JP2021505537A5 - - Google Patents

Claims (28)

1. 式（ＩＩＩ−Ａ）の構造：
   

   

   を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、
   式中、
   Ｒが、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｄ、−ＣＨＤ_２、−ＣＤ_３であり；
   Ｒ^１が、直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル、または直鎖状もしくは分岐鎖状アルケニルであり；
   Ｒ^２が、水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり；
   Ｒ^５が、Ｈ、または直鎖状もしくは分岐鎖状アルキルであり；
   Ｒ^５ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ^５、オキソ、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^５、−Ｎ（Ｒ^５）_２、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、または−Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり；
   ここで、同じまたは隣接する炭素上の２つのＲ^５ａは、３〜６員の縮合もしくはスピロシクロアルキル環または３〜６員の縮合もしくはスパイラル複素環式環を形成でき；
   ｎが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１であり、
   ｐが、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
2. Ｒが、−ＣＨ_３または−ＣＤ_３である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^２がＨである、請求項１または２に記載の化合物。
4. ｎが０、１、２、３、４、５、６、または７である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
5. ｐが０、１、または２である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
6. Ｒ^５ａが、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
7. 式（Ｉ）の化合物：
   

   

   
   またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式中、
   Ｒは、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｄ、−ＣＨＤ_２、または−ＣＤ_３であり；
   Ｒ ^１ 及びＲ ^６ は、一緒になって、それぞれが結合している原子と共に１２〜２５員環を形成するアルキレン基またはアルケニレン基であり、前記アルキレン基または前記アルケニレン基を構成する１、２、３、または４つの−ＣＨ _２ −単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよいが、隣接する−ＣＨ _２ −は置換されないものとし；前記アルキレン基または前記アルケニレン基は、１つ以上のＲ ^４ で置換されていてもよく；
   または代わりに、
   Ｒ^１は、直鎖状または分岐鎖状アルキル、直鎖状または分岐鎖状アルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ^１は、Ｒ^４で置換されていてもよく；かつ、
   Ｒ^６は、Ｈ、直鎖状または分岐鎖状アルキル、または
   

   

   もしくは
   

   

   であり；
   Ｒ^２は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり；
   Ｒ^３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、または−アルキル（ＯＨ）であるか；
   または代わりに、Ｒ^２及びＲ^３は、一緒になって、それらがそれぞれ結合している原子と共に５〜６員環を形成し、５〜６員環は、オキソで置換されていてもよいアルキレン基であり；
   Ｒ^４は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ^５、オキソ、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^５、−Ｎ（Ｒ^５）_２、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、または−Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり；
   Ｒ^５は、直鎖状または分岐鎖状アルキルであり；かつ
   同じまたは隣接する炭素上の２つのＲ^４は、３〜６員の縮合もしくはスピロシクロアルキル環または３〜６員の縮合もしくはスピロ複素環式環を形成できる、前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
8. ａ）Ｒが、−ＣＨ_３ もしくは−ＣＤ_３である;または
   ｂ）Ｒ ^１ が、−Ｃ _６ 〜Ｃ _２０ アルキルもしくは−Ｃ _６ 〜Ｃ _２０ アルケニルである；または
   ｃ）Ｒ ^２ が水素である；または
   ｄ）Ｒ ^３ が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^６ である、
   請求項７に記載の化合物。
9. Ｒ^６及びＲ^１は、一緒になって、それぞれが結合している原子と共に１２〜２５員環を形成するアルキレン基またはアルケニレン基であり、ここで、前記アルキレン基または前記アルケニレン基を構成する１、２、３、または４つの−ＣＨ_２−単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよいが、隣接する−ＣＨ_２−は置換されないものとし；前記アルキレン基または前記アルケニレン基が、１つ以上のＲ^４で置換されていてもよい、請求項７または８に記載の化合物。
10. 前記化合物が、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、Ｎａ_２ＰＯ_４Ｈ塩、塩酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩またはトリクロロ酢酸／２リチウム塩から選択される薬学的に許容される塩である、請求項７〜９のいずれか１項に記載の化合物。
11. 前記化合物が、式（ＩＩ）の構造：
    

    

    
    またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物であって、式中、
    Ｒが、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｄ、−ＣＨＤ_２、−ＣＤ_３であり；
    Ｒ^２は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり；
    Ｒ^１は、直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル、または直鎖状もしくは分岐鎖状アルケニルであり、Ｒ^１は、Ｒ^４で置換されていてもよく；
    Ｒ^４は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ^５、オキソ、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^５、−Ｎ（Ｒ^５）_２、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、または−Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり；
    各出現におけるＸは、それぞれ独立して、−Ｃ（Ｒ^５ａ）_２−Ｃ（Ｒ^５ａ）_２−、−ＣＨ（Ｒ^５ａ）−ＣＨ（Ｒ^５ａ）−、−Ｃ（Ｒ^５ａ）＝Ｃ（Ｒ^５ａ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ^５ａ）_２−、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ^５ａ）−、−Ｃ（Ｒ^５ａ）_２−Ｏ−、または−ＣＨ（Ｒ^５ａ）−Ｏ−であり；
    Ｙは、−Ｃ（Ｒ^５ａ）_２−、−ＣＨ（Ｒ^５ａ）−、−Ｃ（Ｒ^５ａ）_２−Ｃ（Ｒ^５ａ）_２−、−ＣＨ（Ｒ^５ａ）−ＣＨ（Ｒ^５ａ）−、−Ｃ（Ｒ^５ａ）＝Ｃ（Ｒ^５ａ）−、−Ｃ（Ｒ^５ａ）_２−Ｏ−、または−ＣＨ（Ｒ^５ａ）−Ｏ−であり；
    ｎは、２、３、４、５、６、７、または８であり、ここで、ｎが２である場合、Ｙは、Ｃ（Ｒ^５ａ）_２−Ｃ（Ｒ^５ａ）_２−、−ＣＨ（Ｒ^５ａ）−ＣＨ（Ｒ^５ａ）−、−Ｃ（Ｒ^５ａ）＝Ｃ（Ｒ^５ａ）−、−Ｃ（Ｒ^５ａ）_２−Ｏ−、または−ＣＨ（Ｒ^５ａ）−Ｏ−であり；Ｒ^５は、Ｈ、または直鎖状もしくは分岐鎖状アルキルであり；
    Ｒ^５ａは、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ^５、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^５、−Ｎ（Ｒ^５）_２、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、または−Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり；ここで、同じまたは隣接する炭素上の２つのＲ^５ａが、３〜６員の縮合もしくはスピロシクロアルキル環または３〜６員の縮合もしくはスピロ複素環式環を形成できる、請求項７に記載の化合物。
12. 前記化合物が、式（Ｉ−Ａ）の構造：
    

    

    
    を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物であって、式中、
    Ｒは、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｄ、−ＣＨＤ_２、または−ＣＤ_３であり；
    Ｒ^２は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり；
    Ｒ^４は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ^５、オキソ、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^５、−Ｎ（Ｒ^５）_２、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、または−Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり；
    Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄは、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ^５、オキソ、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^５、−Ｎ（Ｒ^５）_２、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、または−Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり；
    Ｒ^５は、直鎖状または分岐鎖状アルキルであり；
    Ｒ^６ａ及びＲ^１は、一緒になって、それぞれが結合している原子と共に１２〜２５員環を形成するアルキレン基またはアルケニレン基であり、ここで、前記アルキレン基または前記アルケニレン基を構成する１、２、３、または４つの−ＣＨ_２−単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよいが、隣接する−ＣＨ_２−は置換されないものとし；前記アルキレン基または前記アルケニレン基が、１つ以上のＲ^４で置換されていてもよく；
    Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂまたはＲ^４ｃ及びＲ^４ｄは、一緒になって、３〜６員のスピロシクロアルキル環または３〜６員のスピロ複素環式環を形成できるか；または
    Ｒ^４ｂ及びＲ^４ｃは、一緒になって、３〜６員の縮合シクロアルキル環または３〜６員の縮合複素環式環を形成できる、請求項７に記載の化合物。
13. Ｒ^４ａが、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである、請求項１２に記載の化合物。
14. Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、及びＲ^４ｄがＨである、請求項１２または１３に記載の化合物。
15. 

    

    

    またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
16. 

    
    またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
17. 

    

    
    から選択され；式中、ＦＡは、ギ酸（ＨＣＯＯＨ）である、請求項１に記載の化合物。
18. 

    
    またはその薬学的に許容される塩から選択され、
    式中、Ｒは、−ＣＨ_３または−ＣＤ_３であり、Ｒ^２は、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
19. 

    の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。
20. 前記化合物が、
    

    

    の塩酸塩である、請求項１９に記載の化合物。
21. ａ）
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    ｃ）表Ｓ１又は表Ｓ２；
    から選択される、請求項７に記載の化合物。
    
22. 請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
23. クレアチン欠損症を治療するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
24. 前記クレアチン欠損症は、クレアチントランスポーター欠損症に関連する疾患または状態を含む、請求項２３に記載の使用。
25. 前記クレアチン欠損症は、クレアチン合成障害に関連する疾患または状態を含む、請求項２３に記載の使用。
26. 疾患を治療するための請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用であって、前記疾患が、虚血、酸化的ストレス、神経変性疾患、虚血再灌流傷害、心血管疾患、クレアチンキナーゼ系に影響を与える遺伝性疾患、多発性硬化症、精神病性障害または筋肉疲労である、前記使用。
27. クレアチンキナーゼ系に影響を与える前記遺伝性疾患は、クレアチントランスポーター障害またはクレアチン合成障害である、請求項２６に記載の使用。
28. 前記クレアチントランスポーター障害は、クレアチントランスポーター欠損症である、請求項２７に記載の使用。