JP2021501572A5 - - Google Patents
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Claims (24)
- ａ．ＨＳＤ１７Ｂ４遺伝子の５’非翻訳領域（５’−ＵＴＲ）またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片またはバリアントに由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子；
ｂ．ＰＳＭＢ３遺伝子の３’非翻訳領域（３’−ＵＴＲ）またはＲＰＳ９遺伝子の３’−ＵＴＲまたはそれらのいずれかの対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片またはバリアントに由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；および、任意に、
ｃ．上記５’−ＵＴＲおよび上記３’−ＵＴＲに操作可能に連結された少なくとも１つのコーディング領域、
を備える、人工核酸分子であって、
ここで、上記５’−ＵＴＲおよび／または上記３’−ＵＴＲは、上記コーディング領域に対して異種である、
人工核酸分子。 - −上記ＨＳＤ１７Ｂ４遺伝子に由来する５’−ＵＴＲ因子は、配列番号１に記載のＤＮＡ配列、または配列番号１に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＤＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号２に記載のＲＮＡ配列、または配列番号２に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＲＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記ＰＳＭＢ３遺伝子に由来する３’−ＵＴＲ因子は、配列番号２３に記載のＤＮＡ配列、または配列番号２３に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＤＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号２４に記載のＲＮＡ配列、または配列番号２４に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＲＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
および／または、
−上記ＲＰＳ９遺伝子に由来する３’−ＵＴＲ因子は、配列番号３３に記載のＤＮＡ配列、または配列番号３３に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＤＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号３４に記載のＲＮＡ配列、または配列番号３４に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＲＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなる、
請求項１に記載の人工核酸分子。 - 上記コーディング領域は、上記５’−ＵＴＲおよび上記３’−ＵＴＲの間に位置し、好ましくは、上記５’−ＵＴＲの下流かつ上記３’−ＵＴＲの上流に位置する、請求項１または２に記載の人工核酸分子。
- 上記少なくとも１つのコーディング領域は、少なくとも１つの目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質、任意に、抗原性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質、アレルゲン性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質、治療的（ポリ）ペプチドまたはタンパク質、抗体、から選択される少なくとも１つの目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質、あるいは上記目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質の断片、バリアント、または誘導体、をコードする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の人工核酸分子。
- 上記少なくとも１つの抗原性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質は、腫瘍抗原、病原性抗原、自己抗原、アロ抗原、またはアレルゲン性抗原から選択され、
上記少なくとも１つの病原性抗原は、好ましくは細菌性、ウイルス性、真菌性または原生動物性抗原から選択される、請求項４に記載の人工核酸分子。 - 上記治療的（ポリ）ペプチドまたはタンパク質は、
−欠如、欠損または変異タンパク質を置換する治療的（ポリ）ペプチドまたはタンパク質；
−遺伝性または後天性疾患、感染症、または新生物（例えば、癌または腫瘍疾患）を治療するのに有利な治療的（ポリ）ペプチドまたはタンパク質；
−アジュバントまたは免疫賦活性治療的（ポリ）ペプチドまたはタンパク質；
−治療的抗体；
−ペプチドホルモン；
−遺伝子編集剤；
−免疫チェックポイント阻害因子；
−Ｔ細胞受容体；
−酵素；および／または
−上記治療的（ポリ）ペプチドまたはタンパク質のいずれかのバリアント、断片、もしくは誘導体、
から選択される、請求項４に記載の人工核酸分子。 - 上記少なくとも１つのコーディング領域は、さらに、
（ａ）少なくとも１つのエフェクタードメイン；
（ｂ）少なくとも１つのペプチドまたはプロテインタグ；
（ｃ）少なくとも１つの局在化シグナルまたは配列；
（ｄ）少なくとも１つの核局在化シグナル（ＮＬＳ）；
（ｅ）少なくとも１つのシグナルペプチド；および／または
（ｆ）少なくとも１つのペプチドリンカー；
（ｇ）分泌シグナルペプチド（ＳＳＰ）、
（ｈ）二量体化因子、三量体化因子、四量体化因子、またはオリゴマー化因子を含む多量体化因子；
（ｉ）ウイルス様粒子（ＶＬＰ）形成因子；
（ｊ）膜貫通因子；
（ｋ）樹状細胞標的化因子；
（ｌ）免疫学的アジュバント因子；
（ｍ）抗原提示促進因子；
（ｎ）２Ａペプチド；
（ｏ）タンパク質半減期を延長する因子；および／または
（ｐ）翻訳後修飾（例えば、グリコシル化）用因子、を
コードし、
上記人工核酸分子は、任意に、少なくとも１つの内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）および／または少なくとも１つのｍｉＲＮＡ結合部位をさらに備える、請求項３〜６のいずれか一項に記載の人工核酸分子。 - 上記人工核酸分子は、ＲＮＡであり、好ましくはｍＲＮＡ、ウイルスＲＮＡ、自己複製ＲＮＡ、またはレプリコンＲＮＡである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の人工核酸分子。
- 上記人工核酸は、修飾核酸、好ましくは安定化核酸であり、または、上記人工核酸は、少なくとも１つの修飾または非天然ヌクレオチド、バックボーン修飾、糖修飾、または塩基修飾を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の人工核酸、好ましくはＲＮＡ。
- −上記人工核酸の上記少なくとも１つのコーディング領域のＧ／Ｃ含有量は、対応する野生型人工核酸の対応するコーディング配列のＧ／Ｃ含有量と比較して増加しており、および／または
−上記人工核酸の上記少なくとも１つのコーディング領域のＣ含有量は、上記対応する野生型人工核酸の上記対応するコーディング配列のＣ含有量と比較して増加しており、および／または
−上記人工核酸の上記少なくとも１つのコーディング領域におけるコドンは、ヒトコドンの使用頻度に適合し、上記コドン適応指数（ＣＡＩ）は好ましくは上記人工核酸の上記少なくとも１つのコーディング配列において増加しているかまたは最大化されており、
−上記人工核酸によってコードされたアミノ酸配列は、好ましくは上記対応する野生型人工核酸によってコードされたアミノ酸配列と比較して修飾されていない、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の人工核酸、好ましくはＲＮＡ。 - ５’キャップ構造、好ましくはｍ７ＧｐｐｐＮまたはＣａｐ１および／または少なくとも１つのヒストンステムループを備える、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の人工核酸、好ましくはＲＮＡ。
- 上記少なくとも１つのヒストンステムループは、以下の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）または（ＩＩａ）に示す核酸配列を有し、
式（Ｉ）（ステム境界エレメントを有さないステムループ配列）：
式（ＩＩ）（ステム境界エレメントを有するステムループ配列）：
式（Ｉａ）（ステム境界エレメントを有さないステムループ配列）：
式（ＩＩａ）（ステム境界エレメントを有するステムループ配列）：
式中、
ステム１またはステム２の境界エレメントＮ １−６ は、１〜６個の、好ましくは２〜６個の、より好ましくは２〜５個の、さらにより好ましくは３〜５個の、最も好ましくは４〜５個または５個のＮが連続した配列であり、ここで、それぞれのＮは、別のＮから独立して、Ａ、Ｕ、Ｔ、ＧおよびＣから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチドアナログ、から選択され；
ステム１［Ｎ ０−２ ＧＮ ３−５ ］は、ステム２のエレメントと逆相補的、または、部分的に逆相補的であり、かつ、５〜７個のヌクレオチドが連続した配列であり；
ここでＮ ０−２ は、０〜２個の、好ましくは０〜１個の、より好ましくは１個のＮが連続した配列であり、ここで、それぞれのＮは、別のＮから独立して、Ａ、Ｕ、Ｔ、ＧおよびＣから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチドアナログ、から選択され；
ここでＮ ３−５ は、３〜５個の、好ましくは４〜５個の、より好ましくは４個のＮが連続した配列であり、ここで、それぞれのＮは、別のＮから独立して、Ａ、Ｕ、Ｔ、ＧおよびＣから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチドアナログ、から選択され、ならびに、
ここでＧは、グアノシンまたはそのアナログであり、ステム２におけるその相補的なヌクレオチドであるシチジンがグアノシンによって置換されている条件下で、任意にシチジンまたはそのアナログによって置換されてもよく；
ループ配列［Ｎ ０−４ （Ｕ／Ｔ）Ｎ ０−４ ］は、ステム１およびステム２のエレメントの間に位置しており、かつ、３〜５個のヌクレオチド、より好ましくは４個のヌクレオチドが連続した配列であり；
ここで、それぞれのＮ ０−４ は、別のＮ ０−４ から独立して、０〜４個の、好ましくは１〜３個の、より好ましくは１〜２個のＮが連続した配列であり、ここで、それぞれのＮは、別のＮから独立して、Ａ、Ｕ、Ｔ、ＧおよびＣから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチドアナログ、から選択され；ならびに、
ここで、Ｕ／Ｔは、ウリジン、または任意でチミジンであり；
ステム２［Ｎ ３−５ ＣＮ ０−２ ］は、ステム１のエレメントと逆相補的または部分的に逆相補的であり、かつ、５〜７個のヌクレオチドが連続した配列であり；
ここでＮ ３−５ は、３〜５個の、好ましくは４〜５個の、より好ましくは４個のＮが連続した配列であり、ここで、それぞれのＮは、別のＮから独立して、Ａ、Ｕ、Ｔ、ＧおよびＣから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチドアナログ、から選択され、
ここでＮ ０−２ は、０〜２個の、好ましくは０〜１個の、より好ましくは１個のＮが連続した配列であり、ここで、それぞれのＮは、別のＮから独立して、Ａ、Ｕ、Ｔ、ＧおよびＣから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチドアナログ、から選択され；ならびに、
ここでＣは、シチジンまたはそのアナログであり、ステム１におけるその相補的なヌクレオチドであるグアノシンがシチジンによって置換されている条件下で、任意にグアノシンまたはそのアナログによって置換されてもよく；
ここで、
ステム１およびステム２は、互いに、逆相補的配列である塩基対の形成が可能であり、ここで、当該塩基対の形成は、ステム１およびステム２の間で生じ得るものであり、または、
ステム１およびステム２は、互いに、部分的に逆相補的配列である塩基対の形成が可能であり、ここで、不完全な塩基対形成は、ステム１およびステム２の間で生じ得る、
請求項１１に記載の人工核酸、好ましくはＲＮＡ。 - ポリ（Ａ）配列、好ましくは１０個〜２００個、１０個〜１００個、４０個〜８０個、または５０個〜７０個のアデノシンヌクレオチドを含むポリ（Ａ）配列を任意に含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の人工核酸、好ましくはＲＮＡ。
- 好ましくは５’から３’の方向に、以下の因子：
ａ）５’キャップ構造、好ましくはｍ７ＧｐｐｐＮまたはＣａｐ１；
ｂ）請求項１または２に規定されている５’−ＵＴＲに由来する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる５’−ＵＴＲ因子であって、好ましくは配列番号１〜２０に記載の核酸配列に対応する核酸配列またはそのホモログ、断片もしくはバリアントを含む５’−ＵＴＲ因子、
ｃ）請求項３〜７のいずれか一項に規定されている少なくとも１つのコーディング配列；
ｄ）請求項１または２に規定されている３’−ＵＴＲに由来する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる３’−ＵＴＲ因子であって、好ましくは配列番号２３〜３４に記載の核酸配列に対応する核酸配列またはそのホモログ、断片もしくはバリアントを含む３’−ＵＴＲ因子、
ｅ）任意に、ポリ（Ａ）テール、好ましくは１０〜１０００個、１０〜５００個、１０〜３００個、１０〜２００個、１０〜１００個、４０〜８０個または５０〜７０個のアデノシンヌクレオチドからなるポリ（Ａ）テール、
ｆ）任意に、ポリ（Ｃ）テール、好ましくは１０〜２００個、１０〜１００個、２０〜７０個、２０〜６０個または１０〜４０個のシトシンヌクレオチドからなるポリ（Ｃ）テール、および
ｇ）任意に、ヒストンステムループ、
を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の人工核酸、好ましくはＲＮＡ。 - 請求項１〜１４のいずれか一項に記載の少なくとも１つまたは複数の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡと、薬学的に許容される担体および／または賦形剤と、を含む、（薬学的）組成物またはワクチン。
- 上記人工核酸分子、好ましくはＲＮＡは、１つ以上のカチオン性またはポリカチオン性の化合物と、好ましくは、カチオン性またはポリカチオン性のポリマー、カチオン性またはポリカチオン性のペプチドまたはタンパク質、例えば、プロタミン、カチオン性またはポリカチオン性の多糖、および／またはカチオン性またはポリカチオン性の脂質、またはポリマー担体と、複合体を形成する、請求項１５に記載の（薬学的）組成物またはワクチン。
- 上記人工核酸分子、好ましくはＲＮＡは、１つ以上の脂質と複合体を形成し、それにより脂質ナノ粒子、リポプレックス、および／または好ましくはリポソームを形成する、請求項１５または１６に記載の（薬学的）組成物またはワクチン。
- 少なくとも１つのさらなる活性剤および／または少なくとも１つのアジュバントをさらに含む、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の（薬学的）組成物またはワクチン。
- 請求項１〜１４のいずれか一項に記載の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ、または請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の（薬学的）組成物またはワクチン、および、任意に、液体ビヒクルおよび／または任意に上記人工核酸分子または上記（薬学的）組成物もしくはワクチンの用法および用量に関する情報を含む技術的使用説明書、を含む、キット、好ましくはパーツのキット。
- 医薬品として、好ましくはワクチンとして使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の（薬学的）組成物またはワクチン、または請求項１９に記載のキット。
- 遺伝病、癌、感染症、炎症性疾患、（自己）免疫疾患、アレルギーの治療に使用するための、および／または遺伝子治療および／または免疫調節に使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の（薬学的）組成物またはワクチン、または請求項１９に記載のキット。
- 上記人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ、（薬学的）組成物またはワクチンは、肝臓を標的とする送達用に適合化されており、
上記人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ、（薬学的）組成物またはワクチンは、皮下投与、皮内（intracutaneous）投与、皮内（intradermal）投与、局所投与、または経皮投与用に適合化されており、
上記人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ、（薬学的）組成物またはワクチンは、筋肉内投与用に適合化されている、請求項２０または２１に記載の使用のための人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ、（薬学的）組成物またはワクチン、またはキット。 - 好ましくは請求項３〜７のいずれか一項に記載のタンパク質またはペプチドをコードしている少なくとも１つのコーディング領域を備えている人工核酸分子、好ましくはＲＮＡの発現効率を増加させる方法であって、
（ａ）上記コーディング領域を、ＨＳＤ１７Ｂ４遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアントに由来する、少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子と会合させる工程；
（ｂ）上記コーディング領域を、ＰＳＭＢ３遺伝子の３’−ＵＴＲまたはＲＰＳ９遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアントに由来する、少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子と会合させる工程；および
（ｃ）請求項１〜１４のいずれか一項に記載の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡを得る工程、を含む、方法。 - 所望の組織または所望の組織由来の細胞における発現効率を増加させることができる５’−ＵＴＲおよび３’−ＵＴＲの組み合わせを同定する方法であって、
ａ）それぞれが、請求項１または２に定義される５’−ＵＴＲの１つおよび／または３’−ＵＴＲの１つに操作可能に連結された、検出可能なレポーターポリヌクレオチド、好ましくは選択されたルシフェラーゼまたはｅＧＦＰをコードしている、「レポーターＯＲＦ」を含む、人工核酸分子のライブラリー（「試験構成物」）を生成する工程；
ｂ）参照５’および３’−ＵＴＲ、好ましくは「参照構成物」としてのＲＰＬ３２およびＡＬＢ７に操作可能に連結された上記「レポーターＯＲＦ」を含む人工核酸分子を提供する工程；
ｃ）上記試験構成物および上記参照構成物を、それらの発現を可能にする好適な条件下で、所望の組織または細胞に導入する工程；
ｄ）上記試験構成物および上記参照構成物からの「レポーターＯＲＦ」からの上記ポリペプチドの発現を検出および定量する工程；
ｅ）上記試験構成物と参照構成物からのポリペプチド発現を比較する工程；
を含み、
ここで、参照構成物と比較して増加したポリペプチド発現によって特徴付けられた試験構成物が、所望の組織または細胞において発現効率を増加させることができると同定される、方法。
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