JP2021501572A - 新規な人工核酸分子 - Google Patents
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Abstract
Description
[人工核酸分子]
人工核酸分子は、典型的には、自然には存在しない核酸分子、例えば、DNAまたはRNAであると理解され得る。言い換えれば、人工核酸分子は、非天然核酸分子として理解されてもよい。このような核酸分子は、その個々の配列(自然には存在しない配列)のために、および/または自然には存在しないヌクレオチドの他の修飾、例えば、構造修飾のために、非天然であり得る。人工核酸分子は、DNA分子、RNA分子、またはDNA部分およびRNA部分を含むハイブリッド分子であり得る。典型的には、人工核酸分子は、ヌクレオチドの所望の人工配列(異種配列)に対応するように、遺伝子工学的方法によって設計および/または生成され得る。これに関して、人工配列は、通常、天然に生じ得ない配列であり、すなわち、少なくとも1つのヌクレオチドが野生型配列とは異なる。用語「野生型」は、天然に存在する配列として理解され得る。さらに、用語「人工核酸分子」は「単一分子」を意味することに限定されず、典型的には同一の分子の集合を含むと理解される。従って、用語「人工核酸分子」は、アリコート中に含まれる複数の同一の分子に関連し得る。
DNAは、デオキシリボ核酸の慣例的な略語である。DNAは核酸分子である。すなわち、ヌクレオチドからなるポリマーである。これらのヌクレオチドは通常、デオキシ−アデノシン−一リン酸、デオキシ−チミジン−一リン酸、デオキシ−グアノシン−一リン酸およびデオキシ−シチジン−一リン酸モノマーであり、これらは、それ自体、糖部位(デオキシリボース)、塩基部位およびリン酸部位から構成され、特徴的バックボーン構造によって重合する。バックボーン構造は、典型的には、第一のヌクレオチドの糖部位、すなわちデオキシリボースと、隣接するモノマーである第二のリン酸部分との間のリン酸ジエステル結合によって形成される。特定のモノマーの順序(すなわち、糖/リン酸バックボーンに結合している塩基の順序)は、DNA配列と呼ばれる。DNAは一本鎖であっても、二本鎖であってもよい。二本鎖形態では、典型的には、第一鎖のヌクレオチドが、例えば、A/T塩基対形成およびG/C塩基対形成によって、第二鎖のヌクレオチドとハイブリッド形成する。
2つの配列は、それらが同じ遺伝子から引き出せなければ、典型的には「異種」であると理解される。つまり、異種配列は同じ生物から由来し得るが、天然(自然)では同じ核酸分子、例えば同じmRNAには存在しない。
クローニング部位は典型的には核酸配列、例えば、オープンリーディングフレームを含む核酸配列の挿入に適した核酸分子のセグメントであると理解される。挿入は当業者に知られている任意の分子生物学的方法、例えば、制限およびライゲーションによって行うことができる。クローニング部位は、典型的には1つ以上の制限酵素認識部位(制限部位)を含む。これらの1つ以上の制限部位は、これらの部位でDNAを切断する制限酵素によって認識され得る。二つ以上の制限部位を含むクローニング部位は、マルチクローニング部位(MCS)またはポリリンカーとも呼ばれ得る。
核酸分子は、核酸成分を含む、好ましくは核酸成分からなる分子である。核酸分子という用語は、好ましくはDNAまたはRNA分子を指す。当該用語は、好ましくは、用語「ポリヌクレオチド」の同義語として使用される。好ましくは、核酸分子は、糖/リン酸バックボーンのホスホジエステル結合によって互いに共有結合しているヌクレオチドモノマーを含むか、または当該ヌクレオチドモノマーからなるポリマーである。用語「核酸分子」は、塩基修飾、糖修飾またはバックボーン修飾などのDNAまたはRNA分子などの修飾核酸分子も包含する。
本発明に関して、オープンリーディングフレーム(ORF)は典型的にはいくつかのヌクレオチド・トリプレットの配列であり得、これはペプチドまたはタンパク質に翻訳され得る。オープンリーディングフレームは好ましくはその5’末端に続けて、開始コドン、つまり、通常アミノ酸メチオニン(ATG)をコードする3つのヌクレオチドの組み合わせ、およびそれに続く領域を含み、当該領域は、通常、3ヌクレオチドの倍数である長さを示す。ORFは好ましくは停止コドン(例えば、TAA、TAG、TGA)によって終結される。典型的には、これはオープンリーディングフレームの唯一の停止コドンである。したがって、本発明に関しては、オープンリーディングフレームは好ましくは開始コドン(例えば、ATG)で始まり、好ましくは終止コドン(例えば、TAA、TGA、またはTAG)で終わる、3で割ることができる数の多数のヌクレオチドからなるヌクレオチド配列である。オープンリーディングフレームは単離されていてもよいし、より長い核酸配列、例えば、ベクターまたはmRNAに組み込まれていてもよい。オープンリーディングフレームはまた、「(タンパク質)コーディング配列」または好ましくは「コーディング配列」と称されてもよい。
ペプチドまたはポリぺプチドは、典型的にはペプチド結合によって連結されたアミノ酸モノマーのポリマーである。典型的には50モノマー単位未満を含む。それでもやはり、ペプチドという用語は、50モノマー単位を超える分子を除外するものではない。長いペプチドは「ポリペプチド」とも呼ぶ。ポリペプチドは、通常、50〜600のモノマー単位を有している。
タンパク質は、典型的には1つ以上のペプチドまたはポリペプチドを含む。タンパク質は、典型的には、タンパク質がその生物学的機能を発揮するために必要とされ得る三次元的形態に折り畳まれる。
制限酵素認識部位とも呼ばれる制限部位は、制限酵素によって認識されるヌクレオチド配列である。制限部位は、典型的には、短い、好ましくは回文ヌクレオチド配列であり、例えば、4〜8個のヌクレオチドを含む配列である。制限部位は、好ましくは制限酵素によって特異的に認識される。制限酵素は、典型的には、この部位で制限部位を含むヌクレオチド配列を切断する。二本鎖DNA配列などの二本鎖ヌクレオチド配列では、制限酵素は典型的にはヌクレオチド配列の両方の鎖を切断する。
RNAは、リボ核酸の慣例的な略語である。RNAは核酸分子である。すなわち、ヌクレオチドからなるポリマーである。これらのヌクレオチドは、通常、アデノシン一リン酸モノマー、ウリジン一リン酸モノマー、グアノシン一リン酸モノマー、およびシチジン一リン酸モノマーであり、いわゆるバックボーンに沿って、互いに連結されている。バックボーンは、第一のモノマーの糖(すなわちリボース)と、隣接する第二のモノマーのリン酸部位との間の、リン酸ジエステル結合によって形成されている。モノマーの特異的連続は、RNA配列と呼ばれる。通常、RNAは、(例えば、細胞内での)DNA配列の転写によって得られ得る。真核細胞においては、転写は、通常、核内またはミトコンドリア内で行われる。インビボでは、通常、DNAが転写されると、いわゆる未成熟RNAになる。未成熟RNAは、いわゆるメッセンジャーRNA(通常はmRNAと略記される)にプロセシングを受けねばならない。未成熟RNAの(例えば、真核生物における)プロセシングには、種々の異なる転写後修飾が含まれる(例えば、スプライシング、5’キャッピング、ポリアデニル化、核外またはミトコンドリア外への輸送、など)。これらの全過程を、RNAの成熟とも呼ぶ。成熟メッセンジャーRNAは、通常、特定のペプチドまたはタンパク質のアミノ酸配列に翻訳され得る、ヌクレオチド配列を提供する。通常、成熟mRNAは、5’キャップ、5’−UTR、オープンリーディングフレーム、3’−UTR、およびポリ(A)配列を含んでいる。メッセンジャーRNAに加えて、ノンコーディング型のRNAもいくつか存在する。ノンコーディング型のRNAは、転写および/または翻訳の調節に関わり得る。
核酸分子の配列は、典型的には、特定のおよび個々の順序、つまり、そのヌクレオチドの連続であると理解される。タンパク質またはペプチドの配列は、典型的には、そのアミノ酸の順序、つまり連続であると理解される。
二つ以上の配列は、それらがヌクレオチドまたはアミノ酸の同じ長さおよび順序を示す場合、同一である。同一性の割合は典型的には二つの配列が同一である程度を表し、つまり、典型的には、それらの配列位置において基準配列の同一ヌクレオチドに対応するヌクレオチドの割合を表す。同一性の程度(「同一性%」)の決定のために比較される配列は、典型的には同じ長さ、つまり、比較される配列の最も長い配列の長さを示すと考えられる。これは、8個のヌクレオチドからなる第一の配列が、第一の配列を含む10個のヌクレオチドからなる第二の配列と80%同一であることを意味する。換言すれば、本発明に関して、配列の同一性は、好ましくは同じ長さを有する二つ以上の配列において同じ位置を有する配列のヌクレオチドまたはアミノ酸の割合に関連する。具体的には、二つのアミノ酸配列または二つの核酸配列の「同一性%」は、最適な比較のために配列にアライメントを施し(例えば、他方の配列との最良のアライメントのためにいずれかの配列にギャップを挿入してもよい)、対応する位置でアミノ酸またはヌクレオチドを比較することによって決定することができる。ギャップは通常、アライメント中のそれらの実際の位置にかかわらず、同一でない位置とみなされる。「最良のアライメント」は典型的には最高の同一性%をもたらす二つの配列のアライメントである。同一性%は、比較される配列中の同一ヌクレオチドの数によって決定される(つまり、同一性%=同一位置の数/位置の総数×100)。二つの配列間の同一性%の決定は、当業者に知られた数学的アルゴリズムを使用して行うことができる。
安定化核酸分子は、例えば、環境要因または酵素消化(エキソヌクレアーゼまたはエンドヌクレアーゼ分解などによる)によって、改変を含まない核酸分子よりも崩壊または分解に対してより安定であるように改変された核酸分子(好ましくは、DNAまたはRNA分子)である。好ましくは、本発明に関して、安定化核酸分子は、原核細胞または真核細胞などの細胞において、好ましくはヒト細胞などの哺乳類細胞において安定化される。安定化効果は、例えば、安定化核酸分子を含む薬学的組成物の製造プロセスにおいて、細胞外、例えば、緩衝液などにも及ぼされてもよい。
「トランスフェクション」という用語は、DNAまたはRNA(例えば、mRNA)分子などの核酸分子の細胞への、好ましくは真核細胞への導入を指す。本発明に関しては、「トランスフェクション」という用語は、核酸分子を細胞、好ましくは真核細胞(哺乳類細胞など)に導入するための当業者に既知のあらゆる方法を包含する。このような方法は、例えば、エレクトロポレーション法、リポフェクション法(例えば、カチオン性脂質および/またはリポソームに基づくリポフェクション法)、リン酸カルシウム沈殿、ナノ粒子に基づくトランスフェクション、ウイルスに基づくトランスフェクション、またはカチオン性のポリマー(例えば、DEAE−デキストランまたはポリエチレンイミンなど)に基づくトランスフェクションを包含する。好ましくは、導入は、非ウイルス的に行われる。
「ベクター」という用語は、核酸分子、好ましくは人工核酸分子を指す。本発明に関して、ベクターは、所望の核酸配列(例えば、オープンリーディングフレームを含む核酸配列)を組み込むかまたは宿すのに好適である。このようなベクターは、記憶ベクター、発現ベクター、クローニングベクター、移入ベクターなどが挙げられる。記憶ベクターは、核酸分子、例えばmRNA分子の簡便な記憶を可能にするベクターである。したがって、ベクターは、例えば、所望のmRNA配列またはその一部(mRNAのコーディング配列および3’−UTRに対応する配列など)に対応する配列を含み得る。発現ベクターは、RNA、例えば、mRNA、またはペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質などの発現産物の産生のために使用され得る。例えば、発現ベクターは、ベクターの配列延伸(プロモーター配列、例えば、RNAポリメラーゼプロモーター配列など)の転写に必要な配列を含み得る。クローニングベクターは典型的にはクローニング部位を含むベクターであり、これは、核酸配列をベクターに組み込むために使用され得る。クローニングベクターは、例えば、プラスミドベクターまたはバクテリオファージベクターであり得る。移入ベクターは、核酸分子を細胞または生物、例えば、ウイルスベクターに移入するのに好適なベクターであり得る。本発明に関して、ベクターは、例えば、RNAベクターまたはDNAベクターであり得る。好ましくは、ベクターはDNA分子である。好ましくは、本願の意味におけるベクターは、クローニング部位、抗生物質耐性因子などの選択マーカー、および複製起点などのベクターの増殖に好適な配列、を含む。
ビヒクルは、典型的には、化合物(薬学的に活性な化合物など)を保存、運搬、および/または投与するために好適な材料であると理解される。例えば、ビヒクルは、薬学的に活性な化合物を保存、運搬、および/または投与するのに好適な生理学的に許容される液体であってもよい。
<5’−UTR>
本明細書に記載の人工核酸は、本明細書中に示される遺伝子の5’−UTR、またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子を含む。
本発明に係る人工核酸は、17−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ4またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体をコードしている遺伝子の5’−UTRに由来する(好ましくは5’TOPモチーフを欠く)5’−UTR因子を含み得る。
本発明に係る人工核酸は、アシッドセラミダーゼ(ASAH1)またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体をコードしている遺伝子の5’−UTRに由来する5’−UTR因子を含み得る。
本発明に係る人工核酸は、ミトコンドリアATPシンターゼサブユニットアルファ(ATP5A1)またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体をコードしている遺伝子の5’−UTRに由来する5’−UTR因子を含み得るものであり、ここで、上記5’−UTR因子は好ましくは5’TOPモチーフを欠く。
本発明に係る人工核酸は、MP68またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体をコードしている遺伝子の5’−UTRに由来する5’−UTR因子を含み得る。
本発明に係る人工核酸は、シトクロムcオキシダーゼサブユニット(NDUFA4)またはそのホモログ、断片、もしくはバリアントをコードしている遺伝子の5’−UTRに由来する5’−UTR因子を含み得る。
本発明に係る人工核酸は、一酸化窒素シンターゼ相互作用(NOSIP)タンパク質またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体をコードする遺伝子の5’−UTRに由来する5’−UTR因子を含み得る。
本発明に係る人工核酸は、60Sリボソームタンパク質L31またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体をコードしている遺伝子の5’−UTRに由来する5’−UTR因子を含み得るものであり、ここで、上記5’−UTR因子は好ましくは5’TOPモチーフを欠く。
本発明に係る人工核酸は、カチオン性アミノ酸トランスポーター3(溶質担体ファミリー7メンバー3(solute carrier family 7 member 3)、SLC7A3)タンパク質またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体をコードする遺伝子の5’−UTRに由来する5’−UTR因子を含み得る。
本発明に係る人工核酸は、チューブリンベータ−4B鎖(TUBB4B)タンパク質またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体をコードする遺伝子の5’−UTRに由来する5’−UTR因子を含み得る。
本発明に係る人工核酸は、ユビキリン−2(UBQLN2)タンパク質またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体をコードする遺伝子の5’−UTRに由来する5’−UTR因子を含み得る。
本明細書に記載の人工核酸は、本明細書に規定されている遺伝子の3’−UTR、または上記遺伝子のホモログ、バリアント、もしくは断片に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子をさらに含む。用語「3’−UTR」は、オープンリーディングフレームの3’(つまり、「下流」)に位置し、タンパク質に翻訳されない核酸分子の一部を指す。本発明に関して、3’−UTRは、タンパク質をコードしている配列の終止コドン(好ましくは、タンパク質をコードしている配列の終止コドンの3’側のすぐ隣)と、人工核酸(RNA)分子のポリ(A)配列との間に位置する配列に該当する。
本発明に係る人工核酸は、プロテアソームサブユニットベータ3型(PSMB3)タンパク質またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体をコードする遺伝子の3’−UTRに由来する3’−UTR因子を含み得る。
本発明に係る人工核酸は、カスパーゼ−1(CASP1)タンパク質またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体をコードする遺伝子の3’−UTRに由来する3’−UTR因子を含み得る。
本発明に係る人工核酸は、シトクロムcオキシダーゼサブユニット6B1(COX6B1)タンパク質またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体をコードする遺伝子の3’−UTRに由来する3’−UTR因子を含み得る。
本発明に係る人工核酸は、グアニンヌクレオチド結合Gプロテインサブユニットアルファアイソフォーム短鎖(GNAS)タンパク質またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体をコードする遺伝子の3’−UTRに由来する3’−UTR因子を含み得る。
本発明に係る人工核酸は、NADHデヒドロゲナーゼ[ユビキノン]1アルファサブコンプレックスサブユニット1(NDUFA1)タンパク質またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体をコードする遺伝子の3’−UTRに由来する3’−UTR因子を含み得る。
本発明に係る人工核酸は、40Sリボソームタンパク質S9(RPS9)タンパク質またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体をコードする遺伝子の3’−UTRに由来する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる3’−UTR因子を含み得る。
好ましくは、少なくとも1つの5’−UTR因子および少なくとも1つの3’−UTR因子は、上記UTR因子に操作可能に連結された少なくとも1つのコーディング配列の発現を調節、より好ましくは誘導または増進するように相乗的に作用する。本明細書では、本明細書で例示される5’−および3’−UTR因子のそれぞれを、任意の考え得る組み合わせで利用することが想定される。
a−1:HSD17B4遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびPSMB3遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
a−2:NDUFA4遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびPSMB3遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
a−3:SLC7A3遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびPSMB3遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
a−4:NOSIP遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびPSMB3遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
a−5:MP68遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびPSMB3遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
b−1:UBQLN2遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびRPS9遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
b−2:ASAH1遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびRPS9遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
b−3:HSD17B4遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびRPS9遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
b−4:HSD17B4遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびCASP1遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
b−5:NOSIP遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびCOX6B1遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
c−1:NDUFA4遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびRPS9遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
c−2:NOSIP遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびNDUFA1遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
c−3:NDUFA4遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびCOX6B1遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
c−4:NDUFA4遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびNDUFA1遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
c−5:ATP5A1遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびPSMB3遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
d−1:RPL31遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびPSMB3遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
d−2:ATP5A1遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびCASP1遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
d−3:SLC7A3遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびGNAS1遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
d−4:HSD17B4遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびNDUFA1遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
d−5:SLC7A3遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびNDUFA1遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
e−1:TUBB4B遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびRPS9遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
e−2:RPL31遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびRPS9遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
e−3:MP68遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびRPS9遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
e−4:NOSIP遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびRPS9遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
e−5:ATP5A1遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびRPS9遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
e−6:ATP5A1遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびCOX6B1遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
f−1:ATP5A1遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびGNAS遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
f−2:ATP5A1遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびNDUFA1遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
f−3:HSD17B4遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびCOX6B1遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
f−4:HSD17B4遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびGNAS1遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
f−5:MP68遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびCOX6B1遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
g−1:MP68遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびNDUFA1遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
g−2:NDUFA4遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびCASP1遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
g−3:NDUFA4遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびGNAS遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
g−4:NOSIP遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびCASP1遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
g−5:RPL31遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびCASP1遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
h−1:RPL31遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびCOX6B1遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
h−2:RPL31遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびGNAS遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
h−3:RPL31遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびNDUFA1遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
h−4:SLC7A3遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびCASP1遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
h−5:SLC7A3遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびCOX6B1遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
i−1:SLC7A3遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびRPS9遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
i−2:Ndufa4.1遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびCASP1遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子。
本明細書に記載の任意のUTRの組み合わせは、操作可能に連結されたコーディング配列(cds)の発現を調節し、好ましくは誘導し、より好ましくは増進することが想定される。特定の理論に拘束されることは望まないが、本明細書に記載のUTRの組み合わせの一部は、特定のコーディング配列に関連して使用される場合、および/または特定の標的細胞もしくは組織に関連して使用される場合、特に有用であり得る。
いくつかの実施形態では、本発明に係る人工核酸分子は、上記において規定したUTR因子、つまり、a−1(HSD17B4/PSMB3);a−3(SLC7A3/PSMB3);e−2(RPL31/RPS9);a−5(MP68/PSMB3);d−1(RPL31/PSMB3);a−2(NDUFA4/PSMB3);h−1(RPL31/COX6B1);b−1(UBQLN2/RPS9);a−4(NOSIP/PSMB3);c−5(ATP5A1/PSMB3);b−5(NOSIP/COX6B1);d−4(HSD17B4/NDUFA1);i−1(SLC7A3/RPS9);f−3(HSD17B4/COX6B1);b−4(HSD17B4/CASP1);g−5(RPL31/CASP1);c−2(NOSIP/NDUFA1);e−4(NOSIP/RPS9);c−4(NDUFA4/NDUFA1);および/またはd−5(SLC7A3/NDUFA1)を含んでもよい。このような人工核酸分子は、皮膚におけるコードされた目的の(ポリ)ペプチドまたはタンパク質の発現に特に有用であり得る。したがって、このような人工核酸分子は、本明細書において、皮内投与、特に局所、経皮、皮内注入、皮下、または表皮投与または注入に用いられることが特に想定される。さらに、特定の限定を意味することは望まないが、上述のUTRの組み合わせは、それらの少なくとも1つのコーディング領域において、本明細書に記載の治療的(ポリ)ペプチドまたはタンパク質、抗原性またはアレルギー性(ポリ)ペプチドまたはタンパク質(例えば、遺伝病、アレルギー、自己免疫疾患、感染症、新生物、癌、および腫瘍関連疾患、炎症性疾患、血液および血液形成器官の疾患、内分泌、栄養摂取および代謝疾患、神経系の疾患、循環器系の疾患、呼吸器系の疾患、消化器系の疾患、皮膚および皮下組織の疾患、筋骨格系および結合組織の疾患、ならびに、泌尿生殖器系の疾患(遺伝性または後天性である場合は独立して)、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患を治療するのに有用なタンパク質)をコードしている人工核酸に特に有用であり得る。
いくつかの実施形態では、本発明に係る人工核酸分子は、上記において規定したUTR因子、つまり、a−4(NOSIP/PSMB3);a−1(HSD17B4/PSMB3);a−5(MP68/PSMB3);d−3(SLC7A3/GNAS);a−2(NDUFA4/PSMB3);a−3(SLC7A3/PSMB3);d−5(SLC7A3/NDUFA1);i−1(SLC7A3/RPS9);d−1(RPL31/PSMB3);d−4(HSD17B4/NDUFA1);b−3(HSD17B4/RPS9);f−3(HSD17B4/COX6B1);f−4(HSD17B4/GNAS);h−5(SLC7A3/COX6B1);g−4(NOSIP/CASP1);c−3(NDUFA4/COX6B1);b−1(UBQLN2/RPS9);c−5(ATP5A1/PSMB3);h−4(SLC7A3/CASP1);h−2(RPL31/GNAS);e−1(TUBB4B/RPS9);f−2(ATP5A1/NDUFA1);c−2(NOSIP/NDUFA1);b−5(NOSIP/COX6B1);および/またはe−4(NOSIP/RPS9)を含んでもよい。このような人工核酸分子は、骨格筋、平滑筋または心筋におけるコードされた目的の(ポリ)ペプチドまたはタンパク質の発現に特に有用であり得る。したがって、このような人工核酸分子は、本明細書において、筋肉内投与、より好ましくは筋肉内注入または心臓内注入に使用されることが特に想定される。さらに、特定の限定を意味することは望まないが、上述のUTRの組み合わせは、それらの少なくとも1つのコーディング領域において、本明細書に記載の治療的(ポリ)ペプチドまたはタンパク質、抗原性またはアレルギー性(ポリ)ペプチドまたはタンパク質(例えば、遺伝病、アレルギー、自己免疫疾患、感染症、新生物、癌、および腫瘍関連疾患、炎症性疾患、血液および血液形成器官の疾患、内分泌、栄養摂取および代謝疾患、神経系の疾患、循環器系の疾患、呼吸器系の疾患、消化器系の疾患、皮膚および皮下組織の疾患、筋骨格系および結合組織の疾患、ならびに、泌尿生殖器系の疾患(遺伝性または後天性である場合は独立して)、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患を治療するのに有用なタンパク質)をコードしている人工核酸に特に有用であり得る。
いくつかの実施形態では、本発明に係る人工核酸分子は、上記において規定したUTR因子、つまり、e−1(TUBB4B/RPS9);b−2(ASAH1/RPS9);c−3(NDUFA4/COX6B1);a−1(HSD17B4/PSMB3);c−4(NDUFA4/NDUFA1);b−4(HSD17B4/CASP1);d−2(ATP5A1/CASP1);b−5(NOSIP/COX6B1);a−2(NDUFA4/PSMB3);b−1(UBQLN/RPS9);a−3(SLC7A3/PSMB3);f−4(HSD17B4/GNAS);c−2(NOSIP/NDUFA1);b−3(HSD17B4/RPS9);c−5(ATP5A1/PSMB3);a−4(NOSIP/PSMB3);d−5(SLC7A3/NDUFA1);またはf−3(HSD17B4/COX6B1)を含んでもよい。このような人工核酸分子は、癌腫、肉腫、リンパ腫、白血病、胚細胞腫瘍または芽腫細胞を含む腫瘍または癌細胞におけるコードされた目的の(ポリ)ペプチドまたはタンパク質の発現に特に有用であり得る。したがって、このような人工核酸分子は、本明細書において、腫瘍内、筋肉内、皮下、静脈内、皮内、腹腔内、胸膜内、骨内投与または注入に使用されることが特に想定される。さらに、特定の限定を意味することは望まないが、上述のUTRの組み合わせは、それらの少なくとも1つのコーディング領域において、本明細書に記載の治療的(ポリ)ペプチドまたはタンパク質、抗原性またはアレルギー性(ポリ)ペプチドまたはタンパク質(例えば、癌および腫瘍疾患からなる群から選択される疾患を治療するのに有用なタンパク質)をコードしている人工核酸に特に有用であり得る。
いくつかの実施形態では、本発明に係る人工核酸分子は、上記において規定したUTR因子、つまり、b−2(ASAH1/RPS9);c−1(NDUFA4/RPS9.1);e−3(MP68/RPS9);c−4(NDUFA4/NDUFA1);c−2(NOSIP/NDUFA1);h−2(RPL31/CASP1);d−2(ATP5A1/CASP1);b−3(HSD17B4/RPS9);a−2(NDUFA4/PSMB3);f−4(HSD17B4/GNAS);d−3(SLC7A3/GNAS);g−1(MP68/NDUFA1);c−3(NDUFA4/COX6B1);e−5(ATP5A1/RPS9);h−3(RPL31/NDUFA1);a−1(HSD17B4/PSMB3);a−5(MP68/PSMB3);g−4(NOSIP/CASP1);b−1(UQBLN/RPS9);d−4(HSD17B4/NDUFA1);またはe−2(RPL31/RPS9)を含んでもよい。このような人工核酸分子は、腎臓細胞におけるコードされた目的の(ポリ)ペプチドまたはタンパク質の発現に特に有用であり得る。したがって、このような人工核酸分子は特に、全身投与、特に、静脈内、腹腔内、筋肉内もしくは気管内投与または注射に用いられることが想定され、任意に、本明細書中の腎臓標的化因子と組み合わせて用いられることが想定される。さらに、特定の限定を意味することは望まないが、上述のUTRの組み合わせは、それらの少なくとも1つのコーディング領域において、本明細書に記載の治療的(ポリ)ペプチドまたはタンパク質、抗原性またはアレルギー性(ポリ)ペプチドまたはタンパク質(例えば、遺伝病、アレルギー、自己免疫疾患、感染症、新生物、癌、および腫瘍関連疾患、炎症性疾患、血液および血液形成器官の疾患、内分泌、栄養摂取および代謝疾患、神経系の疾患、循環器系の疾患、呼吸器系の疾患、消化器系の疾患、皮膚および皮下組織の疾患、筋骨格系および結合組織の疾患、ならびに、泌尿生殖器系の疾患(遺伝性または後天性である場合は独立して)、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患を治療するのに有用なタンパク質)をコードしている人工核酸に特に有用であり得る。
−上記HSD17B4遺伝子に由来する5’−UTR因子は、配列番号1に記載のDNA配列、または配列番号1に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するDNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号2に記載のRNA配列、または配列番号2に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するRNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記ASAH1遺伝子に由来する5’−UTR因子は、配列番号3に記載のDNA配列、または配列番号3に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するDNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号4に記載のRNA配列、または配列番号4に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するRNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記ATP5A1遺伝子に由来する5’−UTR因子は、配列番号5に記載のDNA配列、または配列番号5に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するDNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号6に記載のRNA配列、または配列番号6に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するRNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記MP68遺伝子に由来する5’−UTR因子は、配列番号7に記載のDNA配列、または配列番号7に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するDNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号8に記載のRNA配列、または配列番号8に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するRNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記NDUFA4遺伝子に由来する5’−UTR因子は、配列番号9に記載のDNA配列、または配列番号9に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するDNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号10に記載のRNA配列、または配列番号10に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するRNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記NOSIP遺伝子に由来する5’−UTR因子は、配列番号11に記載のDNA配列、または配列番号11に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するDNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号12に記載のRNA配列、または配列番号12に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するRNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記RPL31遺伝子に由来する5’−UTR因子は、配列番号13に記載のDNA配列、または配列番号13に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するDNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号14に記載のRNA配列、または配列番号14に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するRNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記SLC7A3遺伝子に由来する5’−UTR因子は、配列番号15に記載のDNA配列、または配列番号15に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するDNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号16に記載のRNA配列、または配列番号16に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するRNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記TUBB4B遺伝子に由来する5’−UTR因子は、配列番号17に記載のDNA配列、または配列番号17に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するDNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号18に記載のRNA配列、または配列番号18に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するRNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記UBQLN2遺伝子に由来する5’−UTR因子は、配列番号19に記載のDNA配列、または配列番号19に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するDNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号20に記載のRNA配列、または配列番号20に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するRNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記PSMB3遺伝子に由来する3’−UTR因子は、配列番号23に記載のDNA配列、または配列番号23に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するDNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号24に記載のRNA配列、または配列番号24に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するRNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記CASP1遺伝子に由来する3’−UTR因子は、配列番号25に記載のDNA配列、または配列番号25に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するDNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号26に記載のRNA配列、または配列番号26に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するRNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記COX6B1遺伝子に由来する3’−UTR因子は、配列番号27に記載のDNA配列、または配列番号27に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するDNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号28に記載のRNA配列、または配列番号28に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するRNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記GNAS遺伝子に由来する3’−UTR因子は、配列番号29に記載のDNA配列、または配列番号29に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するDNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号30に記載のRNA配列、または配列番号30に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するRNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記NDUFA1遺伝子に由来する3’−UTR因子は、配列番号31に記載のDNA配列、または配列番号31に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するDNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号32に記載のRNA配列、または配列番号32に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するRNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、および/または、
−上記RPS9遺伝子に由来する3’−UTR因子は、配列番号33に記載のDNA配列、または配列番号33に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するDNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号34に記載のRNA配列、または配列番号34に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するRNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなる。
本発明に係る人工核酸は、本明細書に規定されている少なくとも1つの3’−UTR因子および少なくとも1つの5’−UTR因子に操作可能に連結(典型的には隣接)する、少なくとも1つのコーディング領域またはコーディング配列を含む。用語「コーディング配列」または「cds」および「コーディング領域」は、本明細書において交換可能に使用され、目的の(遺伝子)産物をコードする核酸のセグメントまたは一部を指す。遺伝子産物は、遺伝子発現の産物であり、(ポリ)ペプチドおよび核酸((タンパク質)コーディングRNA(mRNAなど)および非(タンパク質)コーディングRNA(tRNA、rRNA、マイクロRNA、siRNAなど))を含む。典型的には、本発明の人工核酸分子の少なくとも1つのコーディング領域は、少なくとも1つの(ポリ)ペプチドまたはタンパク質(以下、「目的の(ポリ)ペプチドまたはタンパク質」と称する)をコードすることができる。コーディング領域は、典型的には、その5’末端の開始コドン(AUGなど)とその3’末端の終止コドン(UAG、UAA、UGAなど)で区切られたエクソンから構成される。本発明の人工核酸分子では、コーディング領域が、本明細書に規定されている少なくとも1つの5’−UTR因子および少なくとも1つの3’−UTR因子によって区切られている。
本発明の人工核酸分子の少なくとも1つのコーディング領域は、少なくとも1つの「治療的(ポリ)ペプチドまたはタンパク質」をコードすることができる。用語「治療的(ポリ)ペプチドまたはタンパク質」は、所望の診断的、予防的または治療的効果を媒介することができ、好ましくは疾病の発見、予防、改善および/または治癒をもたらす(ポリ)ペプチドまたはタンパク質を指す。
LC3B、GLC1B、GLC1C、GLDC、GLI3、GLP1、GLRA1、GLUD1、GM1(fuc−GM1)、GM2A、GM−CSF、GMPR、GNAI2、GNAS、GNAT1、GNB3、GNE、GNPTA、GNRH、GNRH1、GNRHR、GNS、GnT−V、gp100、GP1BA、GP1BB、GP9、GPC3、GPD2、GPDS1、GPI、GP1BA、GPN1LW、GPNMB/m、GPSC、GPX1、GRHPR、GRK1、GROα、GROβ、GROγ、GRPR、GSE、GSM1、GSN、GSR、GSS、GTD、GTS、GUCA1A、GUCY2D、GULOP、GUSB、GUSM、GUST、GYPA、GYPC、GYS1、GYS2、H0KPP2、H0MG2、HADHA、HADHB、HAGE、HAGH、HAL、HAST−2、HB1、HBA2、HBA1、HBB、HBBP1、HBD、HBE1、HBG2、HBG1、HBHR、HBP1、HBQ1、HBZ、HBZP、HCA、HCC−1、HCC−4、HCF2、HCG、HCL2、HCL1、HCR、HCVS、HD、HPN、HER2、HER2/NEU、HER3、HERV−K−MEL、HESX1、HEXA、HEXB、HF1、HFE、HF1、HGD、HHC2、HHC3、HHG、HK1 HLA−A、HLA−A*0201−R170I、HLA−A11/m、HLA−A2/m、HLA−DPB1 HLA−DRA、HLCS、HLXB9、HMBS、HMGA2、HMGCL、HMI、HMN2、HMOX1、HMS1 HMW−MAA、HND、HNE、HNF4A、HOAC、HOMEOBOX NKX3.1、HOM−TES−14/SCP−1、HOM−TES−85、HOXA1 HOXD13、HP、HPC1、HPD、HPE2、HPE1、HPFH、HPFH2、HPRT1、HPS1、HPT、HPV−E6、HPV−E7、HR、HRAS、HRD、HRG、HRPT2、HRPT1、HRX、HSD11B2、HSD17B3、HSD17B4、HSD3B2、HSD3B3、HSN1、HSP70−2M、HSPG2、HST−2、HTC2、HTC1、hTERT、HTN3、HTR2C、HVBS6、HVBS1、HVEC、HV1S、HYAL1、HYR、I−309、IAB、IBGC1、IBM2、ICAM1、ICAM3、iCE、ICHQ、ICR5、ICR1、ICS1、IDDM2、IDDM1、IDS、IDUA、IF、IFNa/b、IFNGR1、IGAD1、IGER、IGF−1R、IGF2R、IGF1、IGH、IGHC、IGHG2、IGHG1、IGHM、IGHR、IGKC、IHG1、IHH、IKBKG、IL1、IL−1RA、IL10、IL−11、IL12、IL12RB1、IL13、IL−13Rアルファ2、IL−15、IL−16、IL−17、IL18、IL−1a、IL−1アルファ、IL−1b、IL−1ベータ、IL1RAPL1、IL2、IL24、IL−2R、IL2RA、IL2RG、IL3、IL3RA、IL4、IL4R、IL4R、IL−5、IL6、IL−7、IL7R、IL−8、IL−9、未成熟ラミニン受容体、IMMP2L、INDX、INFGR1、INFGR2、INFアルファ、IFNベータ、INFガンマ、INS、INSR、INVS、IP−10、IP2、IPF1、IP1、IRF6、IRS1、ISCW、ITGA2、ITGA2B、ITGA6、ITGA7、ITGB2、ITGB3、ITGB4、ITIH1、ITM2B、IV、IVD、JAG1、JAK3、JBS、JBTS1、JMS、JPD、KAL1、KAL2、KALI、KLK2、KLK4、KCNA1、KCNE2、KCNE1、KCNH2、KCNJ1、KCNJ2、KCNJ1、KCNQ2、KCNQ3、KCNQ4、KCNQ1、KCS、KERA、KFM、KFS、KFSD、KHK、ki−67、KIAA0020、KIAA0205、KIAA0205/m、KIF1B、KIT、KK−LC−1、KLK3、KLKB1、KM−HN−1、KMS、KNG、KNO、K−RAS/m、KRAS2、KREV1、KRT1、KRT10、KRT12、KRT13、KRT14、KRT14L1、KRT14L2、KRT14L3、KRT16、KRT16L1、KRT16L2、KRT17、KRT18、KRT2A、KRT3、KRT4、KRT5、KRT6A、KRT6B、KRT9、KRTHB1、KRTHB6、KRT1、KSA、KSS、KWE、KYNU、L0H19CR1、L1CAM、LAGE、LAGE−1、LALL、LAMA2、LAMA3、LAMB3、LAMB1、LAMC2、LAMP2、LAP、LCA5、LCAT、LCCS、LCCS1、LCFS2、LCS1、LCT、LDHA、LDHB、LDHC、LDLR、LDLR/FUT、LEP、LEWISY、LGCR、LGGF−PBP、LGI1、LGMD2H、LGMD1A、LGMD1B、LHB、LHCGR、LHON、LHRH、LHX3、LIF、LIG1、LIMM、LIMP2、LIPA、LIPA、LIPB、LIPC、LIVIN、L1CAM、LMAN1、LMNA、LMX1B、LOLR、LOR、LOX、LPA、LPL、LPP、LQT4、LRP5、LRS1、LSFC、LT−ベータ、LTBP2、LTC4S、LYL1、XCL1、LYZ、M344、MA50、MAA、MADH4、MAFD2、MAFD1、MAGE、MAGE−A1、MAGE−A10、MAGE−A12、MAGE−A2、MAGE−A3、MAGE−A4、MAGE−A6、MAGE−A9、MAGEB1、MAGE−B10、MAGE−B16、MAGE−B17、MAGE−B2、MAGE−B3、MAGE−B4、MAGE−B5、MAGE−B6、MAGE−C1、MAGE−C2、MAGE−C3、MAGE−D1、MAGE−D2、MAGE−D4、MAGE−E1、MAGE−E2、MAGE−F1、MAGE−H1、MAGEL2、MGB1、MGB2、MAN2A1、MAN2B1、MANBA、MANBB、MAOA、MAOB、MAPK8IP1、MAPT、MART−1、MART−2、MART2/m、MAT1A、MBL2、MBP、MBS1、MC1R、MC2R、MC4R、MCC、MCCC2、MCCC1、MCDR1、MCF2、MCKD、MCL1、MC1R、MCOLN1、MCOP、MCOR、MCP−1、MCP−2、MCP−3、MCP−4、MCPH2、MCPH1、MCS、M−CSF、MDB、MDCR、MDM2、MDRV、MDS1、ME1、ME1/m、ME2、ME20、ME3、MEAX、MEB、MEC CCL−28、MECP2、MEFV、MELANA、MELAS、MEN1 MSLN、MET、MF4、MG50、MG50/PXDN、MGAT2、MGAT5、MGC1 MGCR、MGCT、MGI、MGP、MHC2TA、MHS2、MHS4、MIC2、MIC5、MIDI、MIF、MIP、MIP−5/HCC−2、MITF、MJD、MKI67、MKKS、MKS1、MLH1、MLL、MLLT2、MLLT3、MLLT7、MLLT1、MLS、MLYCD、MMA1a、MMP11、MMVP1、MN/CA IX−Antigen、MNG1、MN1、MOC31、MOCS2、MOCS1、MOG、MORC、MOS、MOV18、MPD1、MPE、MPFD、MPI、MPIF−1、MPL、MPO、MPS3C、MPZ、MRE11A、MROS、MRP1、MRP2、MRP3、MRSD、MRX14、MRX2、MRX20、MRX3、MRX40、MRXA、MRX1、MS、MS4A2、MSD、MSH2、MSH3、MSH6、MSS、MSSE、MSX2、MSX1、MTATP6、MTC03、MTCO1、MTCYB、MTHFR、MTM1、MTMR2、MTND2、MTND4、MTND5、MTND6、MTND1、MTP、MTR、MTRNR2、MTRNR1、MTRR、MTTE、MTTG、MTTI、MTTK、MTTL2、MTTL1、MTTN、MTTP、MTTS1、MUC1、MUC2、MUC4、MUC5AC、MUM−1、MUM−1/m、MUM−2、MUM−2/m、MUM−3、MUM−3/m、MUT、mutantp21ras、MUTYH、MVK、MX2、MXI1、MY05A、MYB、MYBPC3、MYC、MYCL2、MYH6、MYH7、MYL2、MYL3、MYMY、MYO15A、MYO1G、MYO5A、MYO7A、MYOC、Myosin/m、MYP2、MYP1、NA88−A、N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ−V、NAGA、NAGLU、NAMSD、NAPB、NAT2、NAT、NBIA1、NBS1、NCAM、NCF2、NCF1、NDN、NDP、NDUFS4、NDUFS7、NDUFS8、NDUFV1、NDUFV2、NEB、NEFH、NEM1、Neo−PAP、neo−PAP/m、NEU1、NEUROD1、NF2、NF1、NFYC/m、NGEP、NHS、NKS1、NKX2E、NM、NME1、NMP22、NMTC、NODAL、NOG、NOS3、NOTCH3、NOTCH1、NP、NPC2、NPC1、NPHL2、NPHP1、NPHS2、NPHS1、NPM/ALK、NPPA、NQO1、NR2E3、NR3C1、NR3C2、NRAS、NRAS/m、NRL、NROB1、NRTN、NSE、NSX、NTRK1、NUMA1、NXF2、NY−CO1、NY−ESO1、NY−ESO−B、NY−LU−12、ALDOA、NYS2、NYS4、NY−SAR−35、NYS1、NYX、OA3、OA1、OAP、OASD、OAT、OCA1、OCA2、OCD1、OCRL、OCRL1、OCT、ODDD、ODT1、OFC1、OFD1、OGDH、OGT、OGT/m、OPA2、OPA1、OPD1、OPEM、OPG、OPN、OPN1LW、OPN1MW、OPN1SW、OPPG、OPTB1、TTD、ORM1、ORP1、OS−9、OS−9/m、OSM LIF、OTC、OTOF、OTSC1、OXCT1、OYTES1、P15、P190マイナーBCR−ABL、P2RY12、P3、P16、P40、P4HB、P−501、P53、P53/m、P97、PABPN1、PAFAH1B1、PAFAH1P1、PAGE−4、PAGE−5、PAH、PAI−1、PAI−2、PAK3、PAP、PAPPA、PARK2、PART−1、PATE、PAX2、PAX3、PAX6、PAX7、PAX8、PAX9、PBCA、PBCRA1、PBT、PBX1、PBXP1、PC、PCBD、PCCA、PCCB、PCK2、PCK1、PCLD、PCOS1、PCSK1、PDB1、PDCN、PDE6A、PDE6B、PDEF、PDGFB、PDGFR、PDGFRL、PDHA1、PDR、PDX1、PECAM1、PEE1、PEO1、PEPD、PEX10、PEX12、PEX13、PEX3、PEX5、PEX6、PEX7、PEX1、PF4、PFBI、PFC、PFKFB1、PFKM、PGAM2、PGD、PGK1、PGK1P1、PGL2、PGR、PGS、PHA2A、PHB、PHEX、PHGDH、PHKA2、PHKA1、PHKB、PHKG2、PHP、PHYH、PI、PI3、PIGA、PIM1−KINASE、PIN1、PIP5K1B、PITX2、PITX3、PKD2、PKD3、PKD1、PKDTS、PKHD1、PKLR、PKP1、PKU1、PLA2G2A、PLA2G7、PLAT、PLEC1、PLG、PLI、PLOD、PLP1、PMEL17、PML、PML/RARアルファ、PMM2、PMP22、PMS2、PMS1、PNKD、PNLIP、POF1、POLA、POLH、POMC、PON2、PON1、PORC、POTE、POU1F1、POU3F4、POU4F3、POU1F1、PPAC、PPARG、PPCD、PPGB、PPH1、PPKB、PPMX、PPOX、PPP1R3A、PPP2R2B、PPT1、PRAME、PRB、PRB3
、PRCA1、PRCC、PRD、PRDX5/m、PRF1、PRG4、PRKAR1A、PRKCA、PRKDC、PRKWNK4、PRNP、PROC、PRODH、PROM1、PROP1、PROS1、PRST、PRP8、PRPF31、PRPF8、PRPH2、PRPS2、PRPS1、PRS、PRSS7、PRSS1、PRTN3、PRX、PSA、PSAP、PSCA、PSEN2、PSEN1、PSG1、PSGR、PSM、PSMA、PSORS1、PTC、PTCH、PTCH1、PTCH2、PTEN、PTGS1、PTH、PTHR1、PTLAH、PTOS1、PTPN12、PTPNIl、PTPRK、PTPRK/m、PTS、PUJO、PVR、PVRL1、PWCR、PXE、PXMP3、PXR1、PYGL、PYGM、QDPR、RAB27A、RAD54B、RAD54L、RAG2、RAGE、RAGE−1、RAG1、RAP1、RARA、RASA1、RBAF600/m、RB1、RBP4、RBP4、RBS、RCA1、RCAS1、RCCP2、RCD1、RCV1、RDH5、RDPA、RDS、RECQL2、RECQL3、RECQL4、REG1A、REHOBE、REN、RENBP、RENS1、RET、RFX5、RFXANK、RFXAP、RGR、RHAG、RHAMM/CD168、RHD、RHO、Rip−1、RLBP1、RLN2、RLN1、RLS、RMD1、RMRP、ROM1、ROR2、RP、RP1、RP14、RP17、RP2、RP6、RP9、RPD1、RPE65、RPGR、RPGRIP1、RP1、RP10、RPS19、RPS2、RPS4X、RPS4Y、RPS6KA3、RRAS2、RS1、RSN、RSS、RU1、RU2、RUNX2、RUNXl、RWS、RYR1、S−100、SAA1、SACS、SAG、SAGE、SALL1、SARDH、SART1、SART2、SART3、SAS、SAX1、SCA2、SCA4、SCA5、SCA7、SCA8、SCA1、SCC、SCCD、SCF、SCLC1、SCN1A、SCN1B、SCN4A、SCN5A、SCNN1A、SCNN1B、SCNN1G、SCO2、SCP1、SCZD2、SCZD3、SCZD4、SCZD6、SCZD1、SDF−1アルファ/ベータ、SDHA、SDHD、SDYS、SEDL、SERPENA7、SERPINA3、SERPINA6、SERPINA1、SERPINC1、SERPIND1、SERPINE1、SERPINF2、SERPING1、SERPINI1、SFTPA1、SFTPB、SFTPC、SFTPD、SGCA、SGCB、SGCD、SGCE、SGM1、SGSH、SGY−1、SH2D1A、SHBG、SHFM2、SHFM3、SHFM1、SHH、SHOX、SI、SIAL、SIALYL LEWISX、SIASD、S11、SIM1、SIRT2/m、SIX3、SJS1、SKP2、SLC10A2、SLC12A1、SLC12A3、SLC17A5、SLC19A2、SLC22A1L、SLC22A5、SLC25A13、SLC25A15、SLC25A20、SLC25A4、SLC25A5、SLC25A6、SLC26A2、SLC26A3、SLC26A4、SLC2A1、SLC2A2、SLC2A4、SLC3A1、SLC4A1、SLC4A4、SLC5A1、SLC5A5、SLC6A2、SLC6A3、SLC6A4、SLC7A7、SLC7A9、SLC11A1、SLOS、SMA、SMAD1、SMAL、SMARCB1、SMAX2、SMCR、SMCY、SM1、SMN2、SMN1、SMPD1、SNCA、SNRPN、SOD2、SOD3、SOD1、SOS1、SOST、SOX9、SOX10、Sp17、SPANXC、SPG23、SPG3A、SPG4、SPG5A、SPG5B、SPG6、SPG7、SPINK1、SPINK5、SPPK、SPPM、SPSMA、SPTA1、SPTB、SPTLC1、SRC、SRD5A2、SRPX、SRS、SRY、βhCG、SSTR2、SSX1、SSX2(HOM−MEL−40/SSX2)、SSX4、ST8、STAMP−1、STAR、STARP1、STATH、STEAP、STK2、STK11、STn/KLH、STO、STOM、STS、SUOX、SURF1、SURVIVIN−2B、SYCP1、SYM1、SYN1、SYNS1、SYP、SYT/SSX、SYT−SSX−1、SYT−SSX−2、TA−90、TAAL6、TACSTD1、TACSTD2、TAG72、TAF7L、TAF1、TAGE、TAG−72、TALI、TAM、TAP2、TAP1、TAPVR1、TARC、TARP、TAT、TAZ、TBP、TBX22、TBX3、TBX5、TBXA2R、TBXAS1、TCAP、TCF2、TCF1、TCIRG1、TCL2、TCL4、TCL1A、TCN2、TCOF1、TCR、TCRA、TDD、TDFA、TDRD1、TECK、TECTA、TEK、TEL/AML1、TELAB1、TEX15、TF、TFAP2B、TFE3、TFR2、TG、TGFアルファ、TGFベータ、TGFベータI、TGFベータ1、TGFベータR2、TGFベータRE、TGFガンマ、TGFベータRII、TGIF、TGM−4、TGM1、TH、THAS、THBD、THC、THC2、THM、THPO、THRA、THRB、TIMM8A、TIMP2、TIMP3、TIMP1、TITF1、TKCR、TKT、TLP、TLR1、TLR10、TLR2、TLR3、TLR4、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLX1、TM4SF1、TM4SF2、TMC1、TMD、TMIP、TNDM、TNF、TNFRSF11A、TNFRSF1A、TNFRSF6、TNFSF5、TNFSF6、TNFアルファ、TNFベータ、TNNI3、TNNT2、TOC、TOP2A、TOP1、TP53、TP63、TPA、TPBG、TPI、TPI/m、TPI1、TPM3、TPM1、TPMT、TPO、TPS、TPTA、TRA、TRAG3、TRAPPC2、TRC8、TREH、TRG、TRH、TRIM32、TRIM37、TRP1、TRP2、TRP−2/6b、TRP−2/INT2、Trp−p8、TRPS1、TS、TSC2、TSC3、TSC1、TSG101、TSHB、TSHR、TSP−180、TST、TTGA2B、TTN、TTPA、TTR、TU M2−PK、TULP1、TWIST、TYH、TYR、TYROBP、TYROBP、TYRP1、TYS、UBE2A、UBE3A、UBE1、UCHL1、UFS、UGT1A、ULR、UMPK、UMPS、UOX、UPA、UQCRC1、URO5、UROD、UPK1B、UROS、USH2A、USH3A、USH1A、USH1C、USP9Y、UV24、VBCH、VCF、VDI、VDR、VEGF、VEGFR−2、VEGFR−1、VEGFR−2/FLK−1、VHL、VIM、VMD2、VMD1、VMGLOM、VNEZ、VNF、VP、VRNI、VWF、VWS、WAS、WBS2、WFS2、WFS1、WHCR、WHN、WISP3、WMS、WRN、WS2A、WS2B、WSN、WSS、WT2、WT3、WT1、WTS、WWS、XAGE、XDH、XIC、XIST、XK、XM、XPA、XPC、XRCC9、XS、ZAP70、ZFHX1B、ZFX、ZFY、ZIC2、ZIC3、ZNF145、ZNF261、ZNF35、ZNF41、ZNF6、ZNF198、およびZWS1、またはこれらのタンパク質のいずれかのアイソフォーム、ホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体から選択され得る。
94/004949/004422/003932/003577/002155/002017/001312/001017/000594;抗HIV_cap256-059-241099/ 207529/205541/188439/187234/187047/186068/182835/176659/172956/171272/168734/155838/149799/148168/144685/140017/137547/131908/116006/115783/114609/113952/113878/113622/109427/109081/107590/107504/099614/098972/097236/091487/089812/088468/088341/086533/086043/084191/082135/079417/076027/075082/072575/071926/069638/069165/068956/068876/067733/067450/065694/065109/065060/064001/063270/061357/059834/059313/057130/050520/049839/048503/045516/044188/044105/042100/040742/040554/039660/039298/037873/037633/036817/032787/032427/029390/027877/026640/026017/024100/023966/020534/019513/012963/010396/008136/006147/005081/005006/004451/003571/003449/002712/001573/001379/001029;抗HIV_cap256-048-165087/158861/158280/ 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M66.6/NIH45-46/PG16/PGT122/PGT123/PGT125/PGT126/PGT127/PGT128/PGT130/PGT131/PGT135/PGT136/PGT137/ PGT141/PGT142/PGT143/PGT144/PGT145/PGT151/PGT152/VRC-CH30/VRC-CH31/VRC-CH32/VRC-CH33/VRC-CH34/VRC-PG04/VRC-PG04b/VRC-PG20/VRC02/VRC03/VRC23/5CCK/5AWN/3QEG/1N0X/3QEH/2B1H/3TNM/3UJJ/3UJI/ 2QSC/3MLZ/3MLX/3MLW/3MLV/3MLU/3MLT/3GO1/4XCY/4YBL/4R4N/4R4B/3JUY/4KG5抗HIV-1/V3/CD4bs/V2/C38-VRC18.02/44-VRC13.02/45;抗HIV_059-188169/183739/182376/182199/169202/155645/151619/146503/136098/ 105516/095709/069468/060026/053668/052864/050968/046422/045120/039932/038595/035082/029204/025235/015192/007060/006953/005953/003725/002618/001522/000731/000634;抗HIV_206-314431;抗HIV_206-247594;抗HIV_206-116890;抗HIV_206-072383;抗HIV_206-037527;抗HIV_206-009095;抗HIV_176-503620;抗HIV_176-478726;抗HIV_176-245056;抗HIV_176-164413;抗HIV_176-094308;抗HIV_176-065321;抗HIV_038-221120;抗HIV_038-197677;抗HIV_038-196765;抗HIV_038-186200;抗HIV_038-126170;抗HIV_038-108545;抗HIV_038-107263;抗HIV_038-104530;抗HIV_038-099169;抗HIV_038-075067;抗HIV_038-072368;抗HIV_038-068503;抗HIV_038-068016;抗HIV_038-063958;抗HIV_038-033733;抗HIV_038-030557;抗HIV_038-024298;抗HIV_038-011154;;抗HIV_5CIN;抗HIV_5CIL;抗HIV_5CIP;抗HIV_4JKP;抗HIV_3TNN;抗HIV_3BQU;抗HIV_IgG;抗HIV_4P9M;抗HIV_4P9H;抗HIV_Ig;抗HIV;抗インフルエンザ;抗インフルエンザ_Apo;抗インフルエンザ-A;および抗OX40、またはこれらの抗体のいずれかのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体からなる群から選択することができる。
本発明の人工核酸分子の少なくとも1つのコーディング領域は、少なくとも1つの「抗原性(ポリ)ペプチドまたはタンパク質」をコードすることができる。用語「抗原性(ポリ)ペプチドまたはタンパク質」、または略して「抗原」は、一般に、適切な条件下で免疫系の構成要素(抗原受容体、例えば、B細胞受容体(BCR)またはT細胞受容体(TCR)を介して抗体または免疫細胞など)と相互作用するか当該構成要素によって認識されることができ、好ましくは(適応)免疫応答を誘発することができる、任意の(ポリ)ペプチドまたはタンパク質を指す。用語「免疫系の構成要素」は、好ましくは免疫細胞、免疫細胞受容体および適応免疫系の抗体を指す。「抗原性ペプチドまたはタンパク質」は、好ましくはその「エピトープ」または「抗原決定因子」を介して免疫系の構成要素と相互作用するか当該構成要素によって認識される。
))、インフルエンザAウイルス(A/インドネシア/CDC699/2006(H5N1))、インフルエンザAウイルス(A/イラン/1/1957(H2N2))、インフルエンザAウイルス(A/メンフィス/13/1978(H1N1))、インフルエンザAウイルス(A/メンフィス/4/1980(H3N2))、インフルエンザAウイルス(A/南昌/58/1993(H3N2))、インフルエンザAウイルス(A/ニューヨーク/232/2004(H3N2))、インフルエンザAウイルス(A/ニューヨーク/15/94(H3N2))、インフルエンザAウイルス(A/ニューヨーク/17/94(H3N2))、インフルエンザAウイルス(A/オハイオ/3/95(H3N2))、インフルエンザAウイルス(A/オタゴ/5/2005(H1N1))、インフルエンザAウイルス(A/プエルトリコ/8/1934(H1N1))、インフルエンザAウイルス(A/山東/5/94(H3N2))、インフルエンザAウイルス(A/ソロモン諸島/3/2006(Egg passage)(H1N1))、インフルエンザAウイルス(A/サウスカロライナ/1/1918(H1N1))、インフルエンザAウイルス(A/ブタ/香港/126/1982(H3N2))、インフルエンザAウイルス(A/ブタ/アイオワ/15/1930(H1N1))、インフルエンザAウイルス(A/シドニー/05/97−like(H3N2))、インフルエンザAウイルス(A/テキサス/1/1977(H3N2))、インフルエンザAウイルス(A/Udorn/307/1972(H3N2))、インフルエンザAウイルス(A/ウルグアイ/716/2007(H3N2))、インフルエンザAウイルス(A/USSR/26/1985(H3N2))、インフルエンザAウイルス(A/ベトナム/1203/2004(H5N1))、インフルエンザAウイルス(A/ベトナム/1194/2004(H5N1))、インフルエンザAウイルス(A/ウェリントン/75/2006(H1N1))、インフルエンザAウイルス(A/ウィルソン・スミス/1933(H1N1))、インフルエンザAウイルス(A/武漢/359/1995(H3N2))、インフルエンザAウイルス(A株/ウマ/ニューマーケット/76)、インフルエンザBウイルス、日本脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス ナカヤマ株、日本脳炎ウイルスVellore P20778、JCポリオーマウイルス、フニンマムアレナウイルス、肺炎桿菌、クムリンゲウイルス、ビクトリア湖マールブルグウイルス−Poppラッサマムアレナウイルス、ラッサウイルスJosiah、リーシュマニア、Leishmania aethiopica、Leishmania braziliensis、Leishmania braziliensis MHOM/BR/75/M2904、Leishmania chagasi、Leishmania donovani、Leishmania infantum、Leishmania major、Leishmania major Friedlin株、Leishmania panamensis、Leishmania pifanoi、Leptospira interrogans、Leptospira interrogans Australis血清型、Leptospira interrogans Copenhageni血清型、Leptospira interrogans Copenhageni血清型Fiocruz L1−130株、Leptospira interrogans Lai血清型、Leptospira interrogans Lai血清型HY−1株、Leptospira interrogans Pomona血清型、リトルチェリーウイルス1、リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス、麻疹ウイルス、麻疹ウイルス Edmonston株、メルケル細胞ポリオーマウイルス、モバラマムアレナウイルス、改造ワクシニアアンカラウイルス、モラクセラカタラーリスO35E、ムパピローマウイルス1、Mus musculus、マイコバクテリウム、Mycobacterium abscessus、Mycobacterium avium、Mycobacterium avium 8血清型、Mycobacterium avium亜種paratuberculosiMycobacterium bovis AN5、Mycobacterium bovis BCG、Mycobacterium bovis BCG Pasteur 1173P2株、Mycobacterium fortuitum亜種fortuitum、Mycobacterium gilvum、Mycobacterium intracellulare、Mycobacterium kansasii、らい菌、らい菌TN、マリナム菌、Mycobacterium neoaurum、Mycobacterium phlei、スメグマ菌、結核菌、結核菌CDC1551、結核菌H37Ra、結核菌H37Rv、Mycobacterium ulcerans、肺炎マイコプラズマ、肺炎マイコプラズマFH、肺炎マイコプラズマM129、アメリカ鉤虫、淋菌、髄膜炎菌B H44/76血清型群、ニパヘニパウイルス、ノロウイルスジェノブループ2 Camberwell 1890、回旋糸状虫、オリエンティア・ツツガムシ、アナウサギ、Pan troglodytes、Paracoccidioides brasiliensis、Paracoccidioides brasiliensis B339、熱帯熱マラリア原虫、熱帯熱マラリア原虫3D7、熱帯熱マラリア原虫7G8、熱帯熱マラリア原虫FC27/パプアニューギニア熱帯熱マラリア原虫FCR−3/ガンビア、熱帯熱マラリア原虫WELLCOME隔離集団、熱帯熱マラリア原虫K1、熱帯熱マラリア原虫LE5、熱帯熱マラリア原虫Mad20/パプアニューギニア、熱帯熱マラリア原虫NF54、熱帯熱マラリア原虫Palo Alto/ウガンダ、熱帯熱マラリア原虫RO−33、チンパンジーマラリア原虫、三日熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫NK、三日熱マラリア原虫Sal−1、三日熱マラリア原虫Belem株、三日熱マラリア原虫様種、Porphyromonas gingivalis、Porphyromonas gingivalis 381、Porphyromonas gingivalis OMZ 409、Prevotella種 oral taxon 472 F0295株、緑膿菌、プーマラオルソハンタウイルス、プーマラウイルス(Umea株/hu)、プーマラウイルスsotkamo/v−2969/81、Pythium insidiosum、Ravnウイルス−Ravn,ケニア,1987、呼吸器系合胞体ウイルス、Rhodococcus fascians、Rhodococcus hoagii、風疹ウイルス、風疹ウイルス株M33、風疹ウイルス株Therien、風疹ウイルスワクチン株RA27/3、Saccharomyces cerevisiae、サイミリガンマヘルペスウイルス2、サルモネラ・エンテリカ亜種エンテリカ血清型チフィ、サルモネラ・グループA、サルモネラ・グループD、サルモネラ種・グループB、サッポロラットウイルス、SARSコロナウイルス、SARSコロナウイルスBJ01、SARSコロナウイルスTJF、SARSコロナウイルスTor2、SARSコロナウイルスUrbani、住血吸虫、住血吸虫japonicum、住血吸虫mansoni、住血吸虫mansoni プエルトリコ、シンノンブレオルソハンタウイルス、シンドビスウイルス、黄色ブドウ球菌、黄色ブドウ球菌亜種aureus COL、黄色ブドウ球菌亜種aureus MRSA252、連鎖球菌、ストレプトコッカス・ミュータンス、ストレプトコッカス・ミュータンスMT 8148、ストレプトコッカス・オラーリス、肺炎レンサ球菌、化膿レンサ球菌、化膿レンサ球菌血清型M24、化膿レンサ球菌血清型M3 D58、化膿レンサ球菌血清型M5、化膿レンサ球菌血清型M6、連鎖球菌種・グループA、Taenia crassiceps、Taenia saginata、有鉤条虫、ダニ媒介性脳炎ウイルス、イヌ蛔虫、トキソプラズマ原虫、トキソプラズマ原虫ME49、トキソプラズマ原虫RH、トキソプラズマ原虫I型、トキソプラズマ原虫II型、トキソプラズマ原虫III型、トキソプラズマ原虫VEG、トレポネーマ・パリダム、トレポネーマ・パリダム亜種パリダムNichols株、膣トリコモナス、Triticum aestivum、トリパノソーマ・ブルセイ・ブルセイ、ガンビアトリパノソーマ、クルーズトリパノソーマ、クルーズトリパノソーマDm28c、クルーズトリパノソーマCL Brener株、ワクシニアウイルス、水疱性口内炎ウイルス、コレラ菌、西ナイルウイルス、西ナイルウイルスNY−99、バンクロフト糸状虫、黄熱病ウイルス17D/Tiantan、腸炎エルシニア、ザイールエボラウイルス、ジカウイルス、またはこれらのタンパク質のいずれかのアイソフォーム、ホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、に由来し得る。
ロビンサブユニットベータ、グリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ、ヒスチジントライアドヌクレオチド結合タンパク質3、ATPシンターゼサブユニットe、ミトコンドリア、10kDa熱ショックタンパク質、ミトコンドリア、細胞腫瘍抗原p53、白血球関連免疫グロブリン様受容体1、チューブリンアルファ−1B鎖、スプライシング因子、プロリンリッチおよびグルタミンリッチ、嗅覚受容体10A4、ヒストンH2B 2−F型、カルモジュリン、RNA結合タンパク質Raly、ホスホイノシチド−3−キナーゼ相互作用タンパク質1、アルファ−2−マクログロブリン、グリコーゲンホスホリラーゼ、脳型、THO複合体サブユニット4、神経芽細胞分化関連タンパク質AHNAK、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ、ミトコンドリア葉酸トランスポーター/担体、セントリン特異的プロテアーゼ3、細胞質Fe−Sクラスターアセンブリ因子NUBP2、ヒストンデアセチラーゼ7、セリン/トレオニン−タンパク質ホスファターゼ2A 55kDa調節サブユニットBアルファアイソフォーム、セリン/トレオニン−タンパク質ホスファターゼ2A調節サブユニットB’’サブユニットアルファ、ゲルゾリン、インスリン様増殖因子II、タイト結合タンパク質ZO−1、Hsc70相互作用タンパク質、FXYDドメイン含有イオン輸送調節因子6、AP−1複合体サブユニットmu−1、シンテニン−1、NADHデヒドロゲナーゼ[ユビキノン]鉄−硫黄タンパク質7、ミトコンドリア、低密度リポタンパク質受容体、LIMドメイン転写因子LMO4、スペクトリンベータ鎖、非赤血球1、ATP結合カセットサブファミリーAメンバー2、NADHデヒドロゲナーゼ[ユビキノン]1サブユニットC2、SPARC様タンパク質1、電子伝達フラビンタンパク質サブユニットアルファ、ミトコンドリア、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ1、ミトコンドリア、コンプレキシン−2、タンパク質−セリンO−パルミトレオイルトランスフェラーゼポーキュピン、プレキシンドメイン含有タンパク質2、トレオニンシンターゼ様2、テスチカン−2、C−X−Cケモカイン受容体1型、アラキドン酸塩5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質、ニューロガイディン、脂肪酸2−ヒドロキシラーゼ、核因子1X型、LanC様タンパク質1、グルタミンシンテターゼ、リソソーム関連膜糖タンパク質1、アポリポタンパク質A−I、アルファ−アデュシン、グアニンヌクレオチド結合プロテインG(I)/G(S)/G(T)サブユニットベータ−3、内在性膜タンパク質GPR137B、ユビキリン−1、アルドースレダクターゼ、クラスリン軽鎖B、V型プロトンATPアーゼサブユニットF、アポリポタンパク質D、40Sリボソームタンパク質SA、Bcl−2関連転写因子1、ホスファチジン酸シチジリルトランスフェラーゼ2、ATPシンターゼ結合因子6、ミトコンドリア、受容体チロシンタンパク質キナーゼerbB−2、棘皮動物微小管関連タンパク質様5、ホスファチジルエタノールアミン結合タンパク質1、Mycボックス依存性相互作用タンパク質1、膜関連ホスファチジルイノシトール移送タンパク質1、40Sリボソームタンパク質S29、小型酸性タンパク質、ガレクチン−3結合タンパク質、脂肪酸シンターゼ、バキュロウイルスIAP反復含有タンパク質5、セプチン−2、cAMP依存性タンパク質キナーゼII型アルファ調節サブユニット、リーリン、アポトーシス促進因子Bcl−2様タンパク質14、ブドウ球菌ヌクレアーゼドメイン含有タンパク質1、メチル−CpG結合ドメインタンパク質2、形質転換/転写ドメイン関連タンパク質、転写因子HES−1、タンパク質運搬タンパク質Sec23B、パラレミン−2、C−Cモチーフケモカイン15、ナトリウム/カリウム運搬ATPアーゼサブユニットアルファ−1、スタスミン、不均一核リボ核タンパク質L−様、節性モジュレーター3、インターフェロン起因性GTP結合タンパク質Mx2、インテグリンアルファ−D、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質5様タンパク質、マクロファージ移動阻害因子、フェリチン軽鎖、ジヒドロピリミジナーゼ関連タンパク質2、ニューロン膜糖タンパク質M6−b、ATP結合カセットサブファミリーAメンバー5、シナプトソーム関連タンパク質25、インスリン様増殖因子I、アンキリン反復ドメイン含有タンパク質29、タンパク質スピンスターホモログ3、ペフリン、コンタクチン−1、細線維関連糖タンパク質3、フォン・ウィルブランド因子、核内低分子リボ核タンパク質G、インターロイキン−12受容体サブユニットベータ−1、エポキシドヒドロラーゼ1、シトクロムb−c1複合体サブユニット10、モノグリセリドリパーゼ、セロトランスフェリン、アルファ−シヌクレイン、細胞質非特異的ジペプチダーゼ、トランスゲリン−2、テスチシン、Fms関連チロシンキナーゼ3リガンド、ノエリン−2、セリン/トレオニン−タンパク質キナーゼDCLK1、インターフェロンアルファ−2、アセチルコリン受容体サブユニットベータ、ヒストンH2A 1型、ベータ−2アドレナリン受容体、プトレッシンアミノトランスフェラーゼ、インターフェロンアルファ−1/13、タンパク質NEDD1、DnaJホモログサブファミリーBメンバー1、チューブリンベータ6鎖、非ヒストン染色体タンパク質HMG−17、ポリタンパク質、エクソソーム成分10、天然細胞毒性誘引受容体3リガンド1、Gagポリタンパク質、バンド3アニオン運搬タンパク質、プロテアーゼ、ヒスチジン−tRNAリガーゼ、細胞質、コラーゲンアルファ−1(XVII)鎖、エンボプラキン、ヒストンH2B 1−C/E/F/G/I型、ジアミノピメリン酸デカルボキシラーゼ、ヒストンH2B 2−E型、シトクロムP450 2D6、2−オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ複合体のジヒドロリポイルリジン残留サクシニルトランスフェラーゼ成分、ヒストンH2B 1−H型、甲状腺ペルオキシダーゼ、プロリンリッチ膜貫通タンパク質2、ペリプラキン、インテグリンアルファ−6、ジストニン、デスモプラキン、ヒストンH2B 1−J型、ヒストンH2B 1−B型、6,7−ジメチル−8−リビチルルマジンシンターゼ、チロトロピン受容体、インテグリンアルファ−IIb、核孔膜糖タンパク質210、タンパク質U2、DSTタンパク質、プレクチン、Sll0397タンパク質、Bos d 10、外側カプシドタンパク質VP4、5,6−ジヒドロキシインドール−2−カルボン酸オキシダーゼ、O−ホスホセリル−tRNA(Sec)セレントランスフェラーゼ、ATP依存性Clpプロテアーゼタンパク分解サブユニット、リンパ球活性化遺伝子3タンパク質、リンタンパク質85、L1タンパク質、アクチン、アルファ骨格筋、ジヒドロリポイルデヒドロゲナーゼ、2−オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ複合体のジヒドロリポイルリジン残留サクシニルトランスフェラーゼ成分、ミトコンドリア、肝臓カルボキシルエステラーゼ1、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体のジヒドロリポイルリジン残留アセチルトランスフェラーゼ成分、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体のアセチルトランスフェラーゼ成分、ピルビン酸デヒドロゲナーゼタンパク質X成分、ミトコンドリア、ジヒドロリポアミドアセチルトランスフェラーゼ、タンパク質ジスルフィド−イソメラーゼA3、フロチリン−2、ベータ−ガラクトシダーゼ、TSHRタンパク質、分枝鎖アルファ−ケト酸デヒドロゲナーゼ複合体のリポアミドアシルトランスフェラーゼ成分、ミトコンドリア、核自己抗原Sp−100、デスモグレイン−1、グルカゴン受容体、膜糖タンパク質US8、ナトリウム/ヨウ化物共輸送体、ORF2、カプシドタンパク質、未同定タンパク質LF3、ホルムイミドイルトランスフェラーゼ−シクロデアミナーゼ、コア−カプシド架橋性タンパク質、神経毒性因子ICP34.5、推定RNA結合タンパク質、コレステロール側鎖開裂酵素、ミトコンドリア、ヒストンH1.0、非ヒストン染色体タンパク質HMG−14、ヒストンH5、60S酸性リボソームタンパク質P1、ピルビン酸デヒドロゲナーゼE1成分サブユニットアルファ、体細胞形態、ミトコンドリア、レイオモジン−1、未同定タンパク質RP382、未同定タンパク質U95、(IV型)ピリ繊毛アセンブリタンパク質PilB、2−スクシニルベンゾアート−CoAリガーゼ、TAZタンパク質、タファジン、推定ラクトース特異的ホスホトランスフェラーゼシステム(PTS)、IIBC成分、クラウディン−17、中心体周辺物質1タンパク質、Yopタンパク質転座タンパク質L、ラミニンサブユニットアルファ−1、トロンボスポンジンモチーフ13を有するジスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼ、ケラチン、I型細胞骨格14、凝固因子VIII、ケラチン、I型細胞骨格17、好中球デフェンシン1、Igアルファ−1鎖C領域、BRCA1関連RINGドメインタンパク質1、トリヌクレオチド反復含有遺伝子6Aタンパク質、トロンボポエチン、プラスミノーゲン結合タンパク質PgbA、ステロイド17−アルファ−ヒドロキシラーゼ/17,20リアーゼ、仁RNAヘリカーゼ2、ヒストンH2B 1−N型、ステロイド21−ヒドロキシラーゼ、UreB、メラニン凝集ホルモン受容体1、血液型Rh(CE)ポリペプチド、HLAクラスII組織適合性抗原、DPベータ1鎖、血小板糖タンパク質Ibアルファ鎖、ムスカリンアセチルコリン受容体M1、外側カプシド糖タンパク質VP7、フィブロネクチン、HLAクラスI組織適合性抗原、B−8アルファ鎖、AhpC、細胞骨格関連タンパク質5、スクラーゼ−イソマルターゼ、腸管、ロイコトリエンB4受容体2、グルタチオンペルオキシダーゼ2、コラーゲンアルファ−1(VII)鎖、ヌクレオソームアセンブリタンパク質1様4、アラニン−tRNAリガーゼ、細胞質、細胞外カルシウム感知受容体、主セントロメア自己抗原B、大外被タンパク質deneddylase、血液型Rh(D)ポリペプチド、キニノゲン−1、ペルオキシレドキシン−2、エズリン、DNA複製・修復タンパク質RecF、ケラチン、II型細胞骨格6C、トリガー因子、セルピンB5、熱ショックタンパク質ベータ−1、タンパク質−アルギニンデイミナーゼ4型、カリウム輸送ATPアーゼアルファ鎖1、カリウム輸送ATPアーゼサブユニットベータ、フォークヘッドボックスタンパク質E3、コンデンシン−2複合体サブユニットD3、ミオトニン−タンパク質キナーゼ、亜鉛トランスポーター8、ABCトランスポーター、基質結合タンパク質、推定、アクアポリン−4、軟骨中間層タンパク質1、HLAクラスII組織適合性抗原、DRベータ5鎖、核内低分子リボ核タンパク質F、核内低分子リボ核タンパク質E、Igカッパ鎖V−V領域L7、Ig重鎖Mem5、Ig重鎖V−III領域J606、ヘモグロビンサブユニットデルタ、コラーゲンアルファ−1(XV)鎖、78kDaグルコース調節タンパク質、60Sリボソームタンパク質L22、アルファ−1−酸糖タンパク質1、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、ミトコンドリア、60Sリボソームタンパク質L8、セリンプロテアーゼHTRA2、ミトコンドリア、60Sリボソームタンパク質L23a、補体C3、コラーゲンアルファ−1(XII)鎖、アンジオテンシノーゲン、タンパク質S100−A9、アネキシンA2、アルファ−アクチニン−4、HLAクラスII組織適合性抗原、DQアルファ1鎖、アポリポタンパク質A−IV、アクチン、大動脈平滑筋、HLAクラスII組織適合性抗原、DPアルファ1鎖、クレアチンキナーゼB型、HLAクラスII組織適合性抗原、DRベータ3鎖、ヒストンH1x、不均一核リボ核タンパク質U様タンパク質2、基底膜特異的ヘパラン硫酸プロテオグリカンコアタンパク質、カドヘリン−5、40Sリボソームタンパク質S13、アルファ−1−アンチトリプシン、マルチメリン−2、セントロメアタンパク質F、40Sリボソームタンパク質S18、40Sリボソームタンパク質S25、Na(+)/H(+)交換調節補因子NHE−RF1、アクチ
ン、細胞質2、ヘモグロビンサブユニットガンマ−1、ヘモグロビンサブユニットガンマ−2、タンパク質NipSnapホモログ3A、カテプシンD、1−ホスファチジルイノシトール4,5−ビスリン酸ホスホジエステラーゼイプシロン−1、40Sリボソームタンパク質S17、アポリポタンパク質B−100、ヒストンH2B 1−K型、コラーゲンアルファ−1(I)鎖、コラーゲンアルファ−2(I)鎖、3−ヒドロキシアシル−CoAデヒドロゲナーゼ2型、60Sリボソームタンパク質L27、ヒストンH1.2、ニドゲン−2、カドヘリン−1、60Sリボソームタンパク質L27a、HLAクラスII組織適合性抗原、DRアルファ鎖、ジペプチジルペプチダーゼ1、ユビキチン−40Sリボソームタンパク質S27a、クエン酸シンターゼ、ミトコンドリア、Tax1結合タンパク質1、ミエロペルオキシダーゼ、プレキシンドメイン含有タンパク質1、グリコーゲンシンターゼ、[ピルビン酸デヒドロゲナーゼ[アセチル基転移]−ホスファターゼ1、ミトコンドリア、ホルボール−12−ミリスタート−13−アセタート誘導タンパク質1、ペルオキシレドキシン−5、ミトコンドリア、14−3−3タンパク質ゼータ/デルタ、ATPシンターゼサブユニットd、ミトコンドリア、ビトロネクチン、リポ多糖結合タンパク質、Ig重鎖V−III領域GAL、タンパク質CREG1、60Sリボソームタンパク質L6、スタビリン−1、血漿プロテアーゼC1阻害剤、Igカッパ鎖V−III領域VG、インター−アルファ−トリプシン阻害剤重鎖H4、アルファ−1B−糖タンパク質、酒石酸耐性酸性ホスファターゼ5型、スルフヒドリルオキシダーゼ1、補体成分C6、グリコーゲンホスホリラーゼ、筋肉形態、SH3ドメイン結合グルタミン酸リッチ様タンパク質3、形質転換タンパク質RhoA、アルブミン、アイソフォームCRA_k、V型プロトンATPアーゼサブユニットG1、フラビンレダクターゼ(NADPH)、熱ショック同族71kDaタンパク質、リポタンパク質リパーゼ、プラスミノーゲン、アネキシン、シンタキシン−7、膜貫通糖タンパク質NMB、凝固因子XIIIA鎖、アポリポタンパク質A−II、N−アセチルグルコサミン−6−スルファターゼ、補体C1qサブコンポーネントサブユニットB、タンパク質S100−A10、細線維関連糖タンパク質4、72kDa IV型コラゲナーゼ、コラーゲンアルファ−1(XI)鎖、カテプシンB、パルミトイル−タンパク質チオエステラーゼ1、マクロシアリン、ヒストンH1.1、ヒストンH1.5、フィブロモジュリン、トロンボスポンジン−1、Rho GDP−解離阻害剤2、アルファ−ガラクトシダーゼA、スーパーオキシドジスムターゼ[Cu−Zn]、HLAクラスI組織適合性抗原、アルファ鎖E、ホスファチジルコリン−ステロールアシルトランスフェラーゼ、レグメイン、低親和性免疫グロブリンガンマFc領域受容体II−c、フルクトース−ビスリン酸アルドラーゼA、シトクロムcオキシダーゼサブユニット8A、ミトコンドリア、ピルビン酸キナーゼPKM、エンドグリン、Nesh−SH3の標的、シトクロムcオキシダーゼサブユニット5A、ミトコンドリア、EGF含有フィブリン様細胞外基質タンパク質2、精巣上体分泌性タンパク質E1、カテプシンS、アネキシンA5、同種移植片炎症性因子1、デコリン、補体C1sサブコンポーネント、低親和性免疫グロブリンガンマFc領域受容体II−b、ロイシンリッチアルファ−2−糖タンパク質、リソソームアルファ−グルコシダーゼ、ジスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼドメイン含有タンパク質9、トランスサイレチン、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、細胞質、フィラミン−A、レチノイン酸受容体応答タンパク質1、T細胞表面糖タンパク質CD4、プロコラーゲン−リジン,2−オキソグルタル酸5−ジオキシゲナーゼ1、フィブリノーゲンガンマ鎖、コラーゲンアルファ−2(V)鎖、シスタチン−B、リソソーム保護タンパク質、グラニュリン、コラーゲンアルファ−1(XIV)鎖、C−反応性タンパク質、ベータ−1,4−ガラクトシルトランスフェラーゼ1、プロ低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1、Ig重鎖V−III領域23、ホスホグリセリン酸キナーゼ1、アルファ−2−アンチプラスミン、Vセットおよび免疫グロブリンドメイン含有タンパク質4、推定セリンカルボキシペプチダーゼCPVL、NEDD8、ガングリオシドGM2活性化因子、クラステリン、アルファ−2−HS−糖タンパク質、HLAクラスI組織適合性抗原、B−37アルファ鎖、アデノシン脱アミノ酵素CECR1、HLAクラスII組織適合性抗原、DRB1−11ベータ鎖、単球分化抗原CD14、赤血球バンド7内在性膜タンパク質、プロフィリン−1、E3ユビキチン−タンパク質リガーゼTRIM9、トリパータイトモチーフ含有タンパク質67、TNF受容体関連因子1、アルファ−クリスタリンA鎖、有糸分裂チェックポイントセリン/トレオニン−タンパク質キナーゼBUB1、TATA結合タンパク質関連因子2N、サイクリン−F、セントロメアタンパク質C、アポトーシス調節因子Bcl−2、2−オキソ吉草酸デヒドロゲナーゼサブユニットベータ、ミトコンドリア、コイリン、ヌクレオプラスミン−3、ホメオボックスタンパク質Hox−A1、セリン/トレオニンタンパク質キナーゼChk1、有糸分裂チェックポイントタンパク質BUB3、デオキシリボヌクレアーゼ−1、rRNA2’−O−メチルトランスフェラーゼフィブリラリン、ヒストンH1.3、DNA指向性RNAポリメラーゼIIIサブユニットRPC1、DNA指向性RNAポリメラーゼIIIサブユニットRPC2、セントロメア関連タンパク質E、キネシン様タンパク質KIF11、ヒストンH4様G型タンパク質、チロシン3−モノオキシゲナーゼ、ABCトランスポーター、パーミアーゼ/ATP結合タンパク質、翻訳開始因子IF−1、タンパク質FAN、レチクロン−4受容体、骨髄細胞核分化抗原、グルコース−6−リン酸イソメラーゼ、高親和性免疫グロブリンガンマFc受容体I、トリプトファン5−ヒドロキシラーゼ1、トリプトファン5−ヒドロキシラーゼ2、分泌型ホスホリパーゼA2受容体、アクアポリンTIP4−1、ヒストンH2B F−S型ヒストンH2AX、ヒストンH2A 1−C型、ATP感受性内向き整流カリウムチャネル10、pVII、仮想タンパク質TTV27_gp4、仮想タンパク質TTV25_gp2、アルファ−1Dアドレナリン受容体、アルファ−1Bアドレナリン受容体、パッケージングタンパク質3、仮想タンパク質TTV14_gp2、KRR1小サブユニットプロセソーム成分ホモログ、ベストロフィン−4、アルファ−2Cアドレナリン受容体、未同定ORF3タンパク質、レチノイン酸受容体ベータ、レチノイン酸受容体アルファ、B細胞リンパ腫3タンパク質、炭水化物スルホトランスフェラーゼ8、ハーモニン、プロラクチン放出ペプチド受容体、スフィンゴシン1−リン酸受容体1、アシル−CoA結合ドメイン含有タンパク質5、ORF1、仮想タンパク質TTMV3_gp2、ミトコンドリア輸入内膜トランスロカーゼサブユニットTim17−B、仮想タンパク質TTV2_gp2、黒色腫1タンパク質における欠如、仮想タンパク質TTV28_gp1、仮想タンパク質TTV26_gp2、仮想タンパク質TTV4_gp2、仮想タンパク質TTV28_gp4、中脳星状細胞由来神経栄養因子、仮想タンパク質TTMV7_gp2、仮想タンパク質TTV19_gp2、pORF1、プレヒストン様核タンパク質、仮想タンパク質TTV8_gp4、仮想タンパク質TTV16_gp2、仮想タンパク質TTV15_gp2、ORF2/4タンパク質、P2Xプリン受容体2、膜糖タンパク質E3 CR1−ベータ、D(2)ドーパミン受容体、トール様受容体9、ホスファチジルコリン移送タンパク質、転写因子HIVEP2、推定ペプチジルアルギニンデイミナーゼ、60Sリボソームタンパク質L9、インテグリンベータ−4、ケラチン、II型細胞骨格1、クロモグラニン−A、ヒストンH3.1t、電圧依存性L型カルシウムチャネルサブユニットアルファ−1D、熱ショック70kDaタンパク質1様、ABCトランスポーター関連、UDP−N−アセチルグルコサミンピロホスホリラーゼ、タンパク質GREB1、Aldo/ketoレダクターゼ、TOM(外膜のトランスロカーゼ)複合体の成分、エクシヌクレアーゼABC Cサブユニットドメインタンパク質、ホスホエノールピルビン酸カルボキシラーゼ、アリールアセトアミドデアセチラーゼ様4、ダイニン重鎖10、軸糸、推定ウラシル−DNAグリコシラーゼ、胞子発芽タンパク質PE、テネウリン−1、推定デヒドロゲナーゼ、多糖類生合成タンパク質、VCBS、グルタミン酸/アスパラギン酸輸送系パーミアーゼタンパク質GltK、ノギン、スクレロスチン、HLAクラスI組織適合性抗原、A−30アルファ鎖、HLAクラスI組織適合性抗原、A−69アルファ鎖、HLAクラスI組織適合性抗原、B−15アルファ鎖、イオンチャネル型グルタミン酸受容体、NMDA1、NarH、40Sリボソームタンパク質S21、セルロプラスミン、3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−コエンザイムAレダクターゼ、60Sリボソームタンパク質L30、HLAクラスII組織適合性抗原ガンマ鎖、HLAクラスI組織適合性抗原、Cw−6アルファ鎖、HLAクラスI組織適合性抗原、Cw−16アルファ鎖、リソソームアルファ−マンノシダーゼ、熱ショックタンパク質HSP90−アルファ、ヒストンH3.2、ヒストンH2A.J、電圧依存性T型カルシウムチャネルサブユニットアルファ−1G、シンシチン−1、カテリシジン抗菌ペプチド、チューブリンベータ−3鎖、ストレス−70タンパク質、ミトコンドリア、推定1,4−アルファ−グルカン分岐酵素Rv3031、ヌクレアーゼ感受性エレメント結合タンパク質1、補体因子H関連タンパク質1、グルタレドキシン−1、ガンマ−エノラーゼ、血小板由来成長因子受容体アルファ、コラーゲンアルファ−1(VIII)鎖、マトリクスメタロプロテイナーゼ−25、インターフェロン調節因子5、シトクロムcオキシダーゼサブユニット7c、ミトコンドリア、熱ショック関連70kDaタンパク質2、システインリッチタンパク質1、NADHデヒドロゲナーゼ[ユビキノン]フラビンタンパク質2、ミトコンドリア、グルタチオンS−トランスフェラーゼP、HLAクラスI組織適合性抗原、A−68アルファ鎖、HLAクラスII組織適合性抗原、DMベータ鎖、フルクトース−ビスリン酸アルドラーゼC、ベータ−2−ミクログロブリン、シトクロムcオキシダーゼサブユニット5B、ミトコンドリア、熱ショック70kDaタンパク質13、ATPシンターゼタンパク質8、60Sリボソームタンパク質L13a、TRNAヌクレオチジルトランスフェラーゼファミリー酵素、フェレドキシン依存性グルタミン酸シンターゼ2、アルカリホスファターゼ、組織非特異的アイソザイム、SLAMファミリーメンバー5、Slitホモログ3タンパク質、交換成長因子−ベータ誘導タンパク質ig−h3、マンノース結合タンパク質C、カルパイン−1触媒サブユニット、アクチン、ガンマ−腸平滑筋、クレアチンキナーゼM型、タンパク質THEM6、ヒストン−リジンN−メチルトランスフェラーゼASH1L、C2カルシウム依存性ドメイン含有タンパク質4A、Ras会合ドメイン含有タンパク質10、肝細胞接着分子、ADAMTS様タンパク質5、HLAクラスII組織適合性抗原、DRB1−15ベータ鎖、アノクタミン−2、ホスホグリセリン酸ムターゼ1、Por分泌系タンパク質porV(Pg27、lptO)、ベータ−エノラーゼ、受容体抗原A、3−オキソアシル−[アシル−担体−タンパク質]シンターゼ2、推定熱ショックタンパク質HSP90−ベータ2、ラジキシン、チューブリンベータ−1鎖、液胞タンパク質選別関連タンパク質26A、セリン/トレオニン−タンパク質ホスファターゼ5、カタラーゼ、トランスケトラーゼ、タ
ンパク質S100−A1、アルファ−セントラクチン、チューブリンベータ−4A鎖、ベータ−セントラクチン、推定ホスホグリセリン酸ムターゼ4、ベータ−アクチン様タンパク質2、チューブリンベータ−4B鎖、ホスホグリセリン酸ムターゼ2、アルファ−インターネキシン、チューブリンベータ−2A鎖、ジヒドロピリミジナーゼ関連タンパク質3、推定熱ショックタンパク質HSP90−ベータ−3、フルクトース−ビスリン酸アルドラーゼB、タンパク質P、エンドプラスミン、ATPシンターゼサブユニットO、ミトコンドリア、熱ショック70kDaタンパク質6、グリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ、精巣特異的、新生ポリペプチド関連複合体サブユニットアルファ−2、炭酸アンヒドラーゼ2、アネキシンA6、E3ユビキチン−タンパク質リガーゼRNF13、骨髄由来成長因子、チロシン−タンパク質ホスファターゼ非受容体型基質1、ラミニンサブユニットガンマ−1、トリコヒアリン、トロンボスポンジン−2、シアロアドヘシン、GTPアーゼIMAPファミリーメンバー1、C4b結合タンパク質アルファ鎖、電圧依存性アニオン選択的チャネルタンパク質1、ヘモペキシン、補体C5、FYVE、RhoGEFおよびPHドメイン含有タンパク質2、ハプトグロビン、シトクロムP450 1B1、チチン、骨髄腫過剰発現遺伝子2タンパク質、脂肪細胞エンハンサー結合タンパク質1、タンパク質−グルタミンガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ2、タンパク質Trim21、ADAMTS様タンパク質3、N−アルファ−アセチルトランスフェラーゼ16、NatA補助サブユニット、交換成長因子ベータ−1、エラスチン、タンパク質ジスルフィド−イソメラーゼA5、プラスチン−2、白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーBメンバー1、ヒスタミンH2受容体、延長因子2、カベオリン−1、Igガンマ−2鎖C領域、ロイシンリッチ反復タンパク質を含む免疫グロブリン上科、40Sリボソームタンパク質S9、プロリル4−ヒドロキシラーゼサブユニットアルファ−1、小胞体−ゴルジ中間区画タンパク質1、テトラネクチン、セリンプロテアーゼHTRA1、不均一核リボ核タンパク質A1、ホスデューシン様タンパク質3、Igラムダ鎖V−VI領域EB4、フィブロネクチンIII型ドメイン含有タンパク質1、ケラチン、II型細胞骨格2表皮、フェリチン重鎖、Yボックス結合タンパク質3、補体C4−B、HLAクラスI組織適合性抗原、Cw−15アルファ鎖、HLAクラスI組織適合性抗原、B−42アルファ鎖、コラーゲンアルファ−1(V)鎖、HLAクラスI組織適合性抗原、B−73アルファ鎖、内在性膜タンパク質2B、リソソーム関連膜糖タンパク質3、プロテオグリカン4、リボソームタンパク質S6キナーゼアルファ−6、メタロプロテイナーゼ阻害因子2、HLAクラスII組織適合性抗原、DRB1−12ベータ鎖、ATP感受性内向き整流カリウムチャネル15、ビタミンD結合タンパク質、オステオポンチン、デオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ末端相互作用タンパク質2、嗅覚受容体5K4、ミオシン軽鎖キナーゼ2、骨格/心筋、非POUドメイン含有オクタマー結合タンパク質、ユビキリン−2、HLAクラスI組織適合性抗原、B−51アルファ鎖、マイナー組織適合性抗原H13、グリコホリン−C、好酸球カチオン性タンパク質、SWI/SNF複合体サブユニットSMARCC2、マクロファージマンノース受容体1、tRNAスプライシングリガーゼRtcBホモログ、レチクロカルビン−2、不均一核リボ核タンパク質L、40Sリボソームタンパク質S30、コラーゲンアルファ−3(VI)鎖、マトリクスメタロプロテイナーゼ−14、アンチトロンビン−III、60Sリボソームタンパク質L10a、レチノール結合タンパク質4、不均一核リボ核タンパク質R、リトスタチン−1−アルファ、Retフィンガータンパク質様2、亜鉛−アルファ−2−糖タンパク質、カルボキシペプチダーゼQ、HLAクラスI組織適合性抗原、B−56アルファ鎖、コンドロアドヘリン、システインリッチタンパク質2、プロサポシン、補体成分C9、アポリポタンパク質C−II、プロトカドヘリン−16、白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーBメンバー4、ガラクトキナーゼ、補体因子H、未同定タンパク質YEL014C、グリセロホスホコリンホスホジエステラーゼGPCPD1、棘皮動物微小管関連タンパク質様6、またはこれらのタンパク質のいずれかのアイソフォーム、ホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、に由来するまたはそれらから選択される自己抗原が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の人工核酸分子の少なくとも1つのコーディング領域は、少なくとも1つの「アレルゲン性(ポリ)ペプチドまたはタンパク質」をコードすることができる。用語「アレルゲン性(ポリ)ペプチドまたはタンパク質」または「アレルゲン」は、対象に暴露されたときに、アレルギー反応、つまり、変化した身体反応度(過敏症など)を特徴とする病理学的免疫反応を誘導することができる(ポリ)ペプチドまたはタンパク質を指す。典型的には、「アレルゲン」は「アトピー」、つまり、免疫グロブリンE(IgE)に関連した有害な免疫反応に関与する。したがって、用語「アレルゲン」は、典型的にはアトピーに関与し、IgE抗体を誘導する物質(ここでは(ポリ)ペプチドまたはタンパク質)を意味する。本明細書で想定される典型的なアレルゲンには、タンパク質性甲殻類由来アレルゲン、昆虫由来アレルゲン、哺乳類アレルゲン、軟体動物由来アレルゲン、植物アレルゲンおよび真菌アレルゲンが含まれる。
VアレルゲンPhl p 5.0206前駆体、アレルゲン性タンパク質、主要アレルゲンAni s 1、アレルゲンAna o 2、ENSP様タンパク質、BW 16kDaアレルゲン、アルファ2(I)コラーゲン、コラーゲンa2(I)、1型コラーゲンアルファ2、Cyn d 1、主要花粉アレルゲンAln g 1(アレルゲンAln g I)、アレルゲンLen c 1.0101、ガラクトマンナン、アスパラギン酸プロテアーゼBla g 2、アルコールデヒドロゲナーゼ、脂質輸送タンパク質前駆体、アルファ/ベータグリアジン前駆体、Der f 7アレルゲン、Der p 7アレルゲンポリペプチド、非特異的脂質輸送タンパク質、主要アレルゲンIポリペプチド鎖1、プルニン1前駆体、プルニン2前駆体、11Sレグミンタンパク質、Ara h 7アレルゲン前駆体、ビシリン様タンパク質前駆体、アレルゲンArah6、パルブアルブミン様2、パルブアルブミン様1、カゼインカッパ、リボソーム生物発生タンパク質LAS1L、Pen c 1、SchS21タンパク質、不活性ヒアルロニダーゼB、Mup1タンパク質、マクロファージ移動阻害因子、真核翻訳開始因子2サブユニット3、CR2/CD21/C3d/エプスタイン−バーウイルス受容体前駆体、DNAトポイソメラーゼ2−アルファ、花粉アレルゲンCyn d 23、主要アレルゲンBla g 1.02、ペクチンメチルエステラーゼアレルゲン性タンパク質、主要アレルゲンPha a 5アイソフォーム、2Sアルブミン種子貯蔵タンパク質、アルデヒドデヒドロゲナーゼ(NAD+)、花粉アレルゲンPoa p 5、Bla g 1.02バリアントアレルゲン、部分的、主要花粉アレルゲンLol p 5b、アレルゲンBla g 6.0301、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ、推定マンニトールデヒドロゲナーゼ、花粉アレルゲンLol p 4、アスパラギン酸プロテアーゼpep1、エノラーゼ、IgE結合タンパク質、マイナーアレルゲンAlt a 5、HDMアレルゲン、A鎖、Mbp−Der P 7融合タンパク質の結晶構造、アレルゲンBla g 6.0201、主要アレルゲンBla g 1.0101、アルファ−アミラーゼ、マイナーアレルゲン、リボソームタンパク質P2、メタロプロテアーゼ(MEP)、オートファジーセリンプロテアーゼAlp2、アレルゲン性イソフラボンレダクターゼ様タンパク質Bet v 6.0102、A鎖、抗体およびアレルゲンBla G 2の複合体の結晶構造、マイナーアレルゲン、チオレドキシンTrxA、エノラーゼ、アレルゲンCla h 6、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ、分子シャペロンおよびアレルゲンMod−E/Hsp90/Hsp1、主要アレルゲンAsp F2、ダニアレルゲンDer p 3、B鎖、Aspergillus Fumigatus Mnsodの結晶構造、グルタチオンS−トランスフェラーゼ(GSTクラス−シグマ)(主要アレルゲンBla g 5)、マイナーアレルゲンCla h 7、未知タンパク質、アレルゲン性セラトプラタニンAsp F13、art v 2アレルゲン、ポルカルシンAln g 4、主要アレルゲンおよび細胞毒素AspF1、花粉アレルゲンQue a 1アイソフォーム、トリプシン様セリンプロテアーゼ、ダニグループ6アレルゲンDer p 6、アレルゲンAsp F7、細胞壁タンパク質PhiA、60kDaアレルゲンDer f 18p、hsp70、Sal k 3花粉アレルゲン、酸性リボソームタンパク質P2、B鎖、Cladosporium Herbarum由来Nadp依存性マンニトールデヒドロゲナーゼの結晶構造、Art v 3.0301アレルゲン前駆体、60Sリボソームタンパク質L3、Der p 20アレルゲン、花粉アレルゲンSal k 1、Per a 6アレルゲン、ゲルゾリン様アレルゲンDer f 16、A鎖、主要CatアレルゲンFel D 1の四量体形態の構造的特徴付け、グルタチオンS−トランスフェラーゼ、Fel d 4アレルゲン、主要花粉アレルゲンDac g 4、グループIアレルゲンAnt o I(1型)、花粉、アレルゲンBla g 6.0101、シスタチン、ダニアレルゲンDer p 5、アレルゲンFra e 1、アレルゲンAsp F4、主要抗原様タンパク質、PR5アレルゲンCup s 3.1前駆体、熱ショックタンパク質、アレルゲン前駆体、アルギニンエステラーゼ前駆体、Sal k 4花粉アレルゲン、60S酸性リボソームタンパク質P1、花粉アレルゲンJun o 4、ポルカルシンCyn d 7、グループI花粉アレルゲン、ペプチジル−プロリルシストランスイソメラーゼ/シクロフィリン、推定、プロフィリン2、花粉アレルゲンCyn d 15、Der f 13アレルゲン、Can f 2、ペルオキシソーム様タンパク質、ペプチジルプロリルイソメラーゼ(シクロフィリン)、MHCクラスII抗原、BETV4タンパク質、主要花粉アレルゲンPla l 1、ペプチダーゼ、MPA3アレルゲン、オオバコ花粉主要アレルゲン、Pla l 1.0103、主要アレルゲンBla g 1.0101、部分的、花粉アレルゲンAmb p 5a、Der f 16アレルゲン、花粉アレルゲンDac g 2、IgE結合タンパク質C末端断片(148 AA)、花粉アレルゲンDac g 3、PPIase、rAsp f 9、ダニアレルゲンDer p 7、チオレドキシン、ヒドロラーゼ、主要花粉アレルゲンPha a 1、Der p 13アレルゲン、B鎖、Der P 2のX線構造、主要ハウスダスト・ダニアレルゲン、オレオシン3、ペプチジル−プロリルシストランスイソメラーゼ、A鎖、主要ハウスダスト・ダニアレルゲンの結晶構造、Derf 2、A鎖、主要アレルゲンの結晶構造、ゴキブリ類由来Bla G 4、Amb a 1様タンパク質、D型LMWグルテニンサブユニット、グルタチオンS−トランスフェラーゼ2、酸性Cyn d 1イソアレルゲンアイソフォーム4前駆体、アルブミン種子貯蔵タンパク質前駆体、チロシン3−モノオキシゲナーゼアイソフォームb、N−糖タンパク質、FAD結合オキシドレダクターゼBG60、Blo t 21アレルゲン、ユビキチンD、ヌクレオポリンNup37、非POUドメイン含有オクタマー結合タンパク質、転写延長因子SPT5、主要アレルゲンMal d 1(Ypr10タンパク質)、セルピン−Z2B、Pas n 1アレルゲン前駆体、アルギニンキナーゼ、Lit v 3アレルゲンミオシン軽鎖、筋形質カルシウム結合タンパク質、ベータコングリシニンのアルファサブユニット、プルニン、アレルゲンCry j 2、プレキシン−A4、非特異的脂質輸送タンパク質、低分子量グルテニンサブユニット前駆体、ガンマ−グリアジン、GATA−1の仲間、ウィルムス腫瘍タンパク質、ユビキチン結合酵素E2 C、脂肪酸シンターゼ、ヒストンH4、フルクトース−ビスリン酸アルドラーゼA、オキシドレダクターゼ、ラクトグロブリンベータ、免疫グロブリンガンマ3重鎖定常領域、Phlp5前駆体、ダスト・ダニアレルゲン前駆体、熱ショックタンパク質70、主要アレルゲンIポリペプチド鎖2、アルファ−ラクトアルブミン前駆体タンパク質、30kDa花粉アレルゲン、グループ5アレルゲン前駆体、グループ1アレルゲンDac g 1.01前駆体、未同定タンパク質、未知オオアワガエリタンパク質、カッパ−カゼイン、アルファ−S1カゼイン、SXP/RAL−2ファミリータンパク質、リポカリン−1前駆体、アルファプロチオニン、主要アレルゲンBet v 1.01A、P2タンパク質、オスモチン、主要ピーナッツアレルゲンAra H 2、Der f 3アレルゲン、コングルチン、Ara h 6アレルゲン、カテリシジン抗菌ペプチド、コリンエステラーゼ、Per a 2アレルゲン、顎下腺アンドロゲン調節タンパク質3B、キチナーゼ、部分的、アレルゲンCan f 4前駆体、Can f 4バリアントアレルゲン前駆体、新生ポリペプチド会合複合体サブユニットアルファ−2、ポルカルシンPhl p 7(カルシウム結合花粉アレルゲンPhl p 7)(P7)、Der p IIアレルゲン、主要アレルゲンAra h1、アレルゲンAra h 2.02、脂肪酸結合タンパク質、グルタミン酸受容体、グリシニンA3B4サブユニット、プロフィリンイソアレルゲン2、花粉アレルゲンAmb p 5b、カルシウム結合タンパク質イソアレルゲン2、カルシウム結合タンパク質イソアレルゲン1、システインプロテアーゼ、プロフィリンイソアレルゲン1、Art v 1前駆体のブタクサホモログ、Amb p 5、Art v 1のブタクサホモログ(アイソフォーム1)、部分的、抗原E、推定ペクチン酸リアーゼ前駆体、部分的、花粉アレルゲンAmb a 5、Amb p Vアレルゲン、ヘモシアニンサブユニット6、主要花粉アレルゲンCha o 2、トリコヒアリン、アスパラチルエンドペプチダーゼ、NCRA10、アレルゲンbla g 8、ビテロゲニン、NCRA3、NCRA4、アレルゲンBla g 3アイソフォーム2前駆体、部分的、NCRA2、NCRA13、NCRA8、NCRA1、Bla g 11、活性化タンパク質キナーゼC様の受容体、NCRA5、NCRA14、トリオースリン酸イソメラーゼ、NCRA12、NCRA7、NCRA11、トリプシン、トリオースリン酸イソメラーゼ、部分的、NCRA6、構造タンパク質、NCRA15、NCRA9、NCRA16、Der f 4アレルゲン、Der f 5アレルゲン、Phl p6アレルゲン、Der f Gal d 2アレルゲン、Derp_19830、グルコシルセラミダーゼ、カルボキシペプチダーゼ、Der f 8アレルゲン、部分的、フルクトースビスリン酸アルドラーゼ、ATPシンターゼ、Der f Alt a 10アレルゲン、グルタミンシンテターゼ、Derp_c23425、ミオシン、Der f 8アレルゲン、LytFM、Der f 11アレルゲン、セリンプロテアーゼ、グルタチオントランスフェラーゼmu、トリオース−リン酸イソメラーゼ、ユビキノール−シトクロムcレダクターゼ結合タンパク質様タンパク質、フェリチン、イソメラーゼ、フィラミンC、Der p 5、Mag44、部分的、毒、筋特異的タンパク質、Der f 5.02アレルゲン、Mag44、Derp_c21462、グループ18アレルゲンタンパク質、Derf_c9409、napin型2Sアルブミン1前駆体、napin型2Sアルブミン3、イソフラボンレダクターゼ様タンパク質CJP−6、ペクチン酸リアーゼ1、アレルゲンCry j 2、部分的、主要アレルゲンDau c 1、フィラミン−C、推定、Pis v 5.0101アレルゲン11Sグロブリン前駆体、Pis v 5、48kDa糖タンパク質前駆体、ビシリン、またはこれらのアレルゲンのいずれかのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、に由来するかまたはそれらから選択されるアレルゲンが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の人工核酸(RNA)分子の少なくとも1つのコーディング領域は、少なくとも1つの「レポーター(ポリ)ペプチドまたはタンパク質」をコードし得る。
本発明の人工核酸分子の少なくとも1つのコーディング領域は、好ましくは、少なくとも1つの目的の(ポリ)ペプチドまたはタンパク質に加えて、さらなる(ポリ)ペプチドドメイン、タグ、リンカー、配列または因子をコードし得る。上記の追加のドメイン、タグ、リンカー、配列または因子をコードしている核酸配列は、目的の(ポリ)ペプチドまたはタンパク質をコードしている領域に対してフレームにおいて操作可能に結合しており、それにより、コーディング配列の発現が、好ましくは、追加のドメイン、タグ、リンカー、配列または因子に連結された目的の(ポリ)ペプチドまたはタンパク質の融合産物(または誘導体)を生成する。
「エフェクタードメイン」という用語は、典型的には標的と相互作用すること、例えば、酵素活性、標的(例えば、配位子、受容体、タンパク質、核酸、ホルモン、神経伝達物質小有機分子)結合、シグナル伝達、免疫賦活などによって、生物学的エフェクター機能を付与する(ポリ)ペプチドまたはタンパク質ドメインを指す。
「ペプチドまたはプロテインタグ」は、所望の生物学的機能性または特性を付与するために、目的の(ポリ)ペプチドまたはタンパク質に導入される短いアミノ酸配列である。典型的には、「ペプチドタグ」が特定の所望の生物学的特性または機能性の検出、精製、分別、または付加のために使用され得る。
「核局在化シグナル」または「核局在化配列」(NLS)は、目的の(ポリ)ペプチドまたはタンパク質を核に標的化することができるアミノ酸配列であり、言い換えれば、核局在化シグナルは、核移入のために目的の(ポリ)ペプチドまたはタンパク質を「標識する」。一般に、タンパク質は核外膜を通って核内に入る。核外膜は、同心膜、外膜および内膜からなる。内膜および外膜は複数の部位で連結し、細胞質と核質との間にチャネルを形成している。これらのチャネルは、核膜を横切る運搬を媒介する多タンパク質構造の複合体である核孔複合体(NPC)によって占められる。
用語「シグナルペプチド」(分泌シグナルペプチドまたはSSP、シグナル配列、リーダー配列またはリーダーペプチドと呼ばれることもある)は、典型的には分泌経路に向けられた新たに合成されたタンパク質のN末端に通常存在する短いペプチド(通常、16〜30アミノ酸長)を指す。これらのタンパク質には、ある細胞小器官(小胞体、ゴルジ、エンドソーム)の内部に存在するもの、細胞から分泌されるもの、あるいはほとんどの細胞膜に挿入されるものなどがある。真核細胞において、シグナルペプチドは典型的にはそれが小胞体の膜に転位された直後に、発生期のポリペプチド鎖から切断される。転座は翻訳と同時に起こり、細胞質のタンパク質−RNA複合体(シグナル認識粒子、SRP)に依存している。タンパク質フォールディングおよび特定の翻訳後修飾(例えば、グリコシル化)は、典型的には小胞体(ER)内で起こる。その後、タンパク質は典型的にはゴルジ小胞に輸送され、分泌される。
「ペプチドリンカー」または「スペーサー」は、本明細書に記載のような目的の(ポリ)ペプチドまたはタンパク質(例えば、マルチドメインタンパク質または融合タンパク質)の、ドメイン、一部、または部分を連結する短いアミノ酸配列である。(ポリ)ペプチドもしくはタンパク質、またはそのドメイン、一部もしくは部分は、好ましくは機能的であり、つまり特定の生物学的機能を果たす。
「多量体化因子」または「多量体化ドメイン」という用語は、目的の(ポリ)ペプチドまたはタンパク質の多量体化を誘導または促進することができる(ポリ)ペプチドまたはタンパク質を指す。当該用語は、オリゴマー化因子、四量体化因子、三量体化因子または二量体化因子を含む。
「ウイルス様粒子形成因子」または「VLP−形成因子」という用語は、ウイルス粒子と構造的に類似する非複製および/または非感染ウイルスのような粒子に組み込むことのできる(ポリ)ペプチドまたはタンパク質を指す。VLPは本質的に、感染性および/または複製性のウイルスゲノムまたはゲノム機能を欠いている。典型的には、VLPはウイルスゲノムの複製および感染成分の全部または一部を欠いている。
「膜貫通因子」または「膜貫通ポリペプチド因子」(「膜貫通ドメイン」または「TM」とも呼ばれる)は、細胞血漿膜に組み込まれるかまたは固定されるタンパク質中に存在する。したがって、膜貫通因子は、好ましくは、リン脂質膜の融合(ポリ)ペプチドまたはタンパク質に及ぶことが可能であり、それによって好ましくは固着することが可能な、アミノ酸残基の配列を含むか、またはそれからなる。膜貫通因子は、少なくとも約15個のアミノ酸残基、好ましくは少なくとも18、20、22、24、25、30、35または40個のアミノ酸残基を含み得る。典型的な膜貫通因子は、約20±5個のアミノ酸の長さである。膜貫通因子を構成するアミノ酸残基は、好ましくは非極性の、主に疎水性アミノ酸から選択される。好ましくは、膜貫通因子のアミノ酸の少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%またはそれ以上は疎水性であり、例えば、ロイシン、イソロイシン、チロシン、またはトリプトファンであり得る。膜貫通因子は特に、一連の保存されたセリン、トレオニン、およびチロシン残基を含み得る。典型的な膜貫通因子はアルファヘリックス膜貫通因子である。膜貫通因子は、単一疎水性アルファヘリックスまたはベータバレル構造を含み得る;一方、疎水性アルファヘリックスは通常、膜に固定されたタンパク質(例えば、七個の膜貫通ドメイン受容体)中に存在するタンパク質中に存在し、ベータバレル構造は細孔またはチャネルを生成するタンパク質中に存在することが多い。
「樹状細胞標的化因子」という用語は、樹状細胞(CD)を標的とすることができる(ポリ)ペプチドまたはタンパク質を指す。最も強力な抗原提示細胞(APC)である樹状細胞(DC)は、先天的免疫応答を適応免疫応答に結びつける。それらは病原体/抗原を結合および内部化し、それらの病原体/抗原に対するT細胞応答を刺激するために、(MHC分子を介して)それらの膜上の抗原の断片を提示する。
「免疫学的アジュバント因子」または「アジュバント因子」という用語は、危険応答(例えば、損傷関連分子パターン分子(DAMP))を誘引し、補体系(例えば、古典的補体経路、代替補体経路、およびレクチン経路に関与するペプチド/タンパク質)を活性化し、または先天的免疫応答(例えば、病原体関連分子パターン分子、PAMP)を誘発することによって、免疫応答を増強する(ポリ)ペプチドまたはタンパク質を指す。
「抗原提示促進因子」という用語は、リソソーム/プロテアソームまたはエクソソーム経路への進入の促進、および/または加工された(ポリ)ペプチドまたはタンパク質の主要組織適合性複合体(MHC)分子(MHC−IまたはMHC−II)への装填および提示、および細胞表面上のMHC結合形態における提示、を媒介することができる(ポリ)ペプチドまたはタンパク質を指す。
ウイルスの「2Aペプチド」(「自己切断」ペプチドとも呼ばれる)は、単一のオープンリーディングフレームからの複数タンパク質の発現を可能にする(ポリ)ペプチドまたはタンパク質である。用語「2Aペプチド」および「2A因子」は、本明細書中で交換可能に使用される。1つの転写物から2つのタンパク質を生成するための2A配列による機構は、リボソームスキップによるものであり、つまり、正常なペプチド結合が2Aにおいて損なわれ、それにより、1つの翻訳事象から2つの不連続なタンパク質断片が得られる。
本明細書に記載される目的の(ポリ)ペプチドおよびタンパク質のそれぞれ、ならびに、適用可能な場合には、追加のタグ、配列、リンカー、因子またはドメインのそれぞれはまた、それらのアイソフォーム、ホモログ、バリアント、断片および誘導体を含む。したがって、本発明の人工核酸(RNA)分子は、それらの少なくとも1つのコーディング領域において、少なくとも1つの治療的、抗原性またはアレルゲン性(ポリ)ペプチドまたはタンパク質、および、場合により、本明細書に記載される少なくとも1つの追加のタグ、配列、リンカー、因子もしくはドメイン、またはそれらのアイソフォーム、ホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体をコードし得る。このようなアイソフォーム、ホモログ、バリアント、断片および誘導体は、好ましくは機能的であり、つまり、同じ所望の生物学的特性を示し、および/またはそれぞれの基準(ポリ)ペプチド、タンパク質、タグ、配列、リンカー、因子またはドメインと同じ所望の生物学的機能を発揮することができる。例えば、治療的(ポリ)ペプチドまたはタンパク質のアイソフォーム、ホモログ、バリアント、断片および誘導体は、好ましくは所望の治療的効果を媒介することができる。抗原性またはアレルゲン性(ポリ)ペプチドまたはタンパク質のアイソフォーム、ホモログ、バリアント、断片および誘導体は、好ましくは所望の抗原性またはアレルゲン性効果を媒介することができ、つまり、より好ましくは、免疫応答またはアレルゲン性反応を誘導することができる。
本発明の人工核酸(RNA)分子は、本明細書に記載の任意の所望の(ポリ)ペプチドまたはタンパク質をコードし得る。具体的には、上記人工核酸(RNA)分子は、配列番号42〜45のいずれか一つに記載のアミノ酸配列、または、そのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体を含むかもしくはそれからなる(ポリ)ペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング領域を含み得るものであり、好ましくは、配列番号42〜45のいずれか一つに対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有すアミノ酸配列、またはこれらの配列のいずれかのバリアントもしくは断片、を有する(ポリ)ペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング領域を含み得る。
「核酸」、「核酸分子」または「人工核酸分子」という用語は、任意のDNA分子またはRNA分子を意味し、ポリヌクレオチドと同義で使用される。本明細書において、特定のタンパク質および/またはペプチドをコードしている核酸または核酸配列に言及する場合、上記核酸または核酸配列はそれぞれ、好ましくは、適当な宿主(例えば、人間)において、その発現、つまり、特定のタンパク質またはペプチドをコードしている核酸配列の転写および/または翻訳を可能にする調節配列も含む。
好ましい実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、モノシストロン性、バイシストロン性、またはマルチシストロン性であってもよい。バイシストロン性またはマルチシストロン性RNAは、典型的には2つ(バイシストロン性)以上(マルチシストロン性)のオープンリーディングフレーム(ORF)を含む。
本発明の人工核酸分子、好ましくはRNAは、修飾核酸の形態で提供され得る。本発明に関して想定される適切な核酸修飾を以下に記載する。
本発明の人工核酸分子は、そのヌクレオチドにおいて、より具体的にはリン酸バックボーン、糖部位または核酸塩基において修飾されてもよい。換言すれば、「修飾された」人工核酸(RNA)分子は、ヌクレオチド/ヌクレオシドアナログ/修飾(修飾ヌクレオチドまたはヌクレオシド)、例えば、バックボーン修飾、糖修飾または核酸塩基修飾を含み得ることが本発明において想定される。
本発明の人工核酸分子はバックボーン修飾、つまり、そのリン酸バックボーンにおいて修飾されたヌクレオチドを含んでもよい。「バックボーン修飾」という用語は、バックボーン修飾された核酸分子を安定化させ得るヌクレオチドのリン酸バックボーンの化学修飾を指す。したがって、「バックボーン修飾」は。上記人工核酸(RNA)分子に含まれるヌクレオチドのバックボーンのリン酸塩を化学的に修飾する修飾と理解される。
本発明の人工核酸分子は糖修飾、つまり、その糖部位が修飾されたヌクレオチドを含み得る。「糖修飾」という用語は、ヌクレオチドの糖部位の化学修飾を意味する。したがって、「糖修飾」は、人工核酸(RNA)分子のヌクレオチドの糖質の化学修飾として理解される。
発明の人工核酸分子は核酸塩基修飾、つまり、その核酸塩基部分が修飾されたヌクレオチドを含み得る。「核酸塩基修飾」という用語はヌクレオチドの核酸塩基部分の化学修飾を指す。したがって、「核酸塩基修飾」は人工核酸(RNA)分子のヌクレオチドの核酸塩基の化学修飾として理解される。その核酸塩基部分(「ヌクレオシドアナログ」または「ヌクレオチドアナログ」とも呼ばれる)が修飾された適切なヌクレオチドまたはヌクレオシドは、有利に、人工核酸(RNA)分子の安定性を増大させ、および/またはその少なくとも1つのコーディング領域によってコードされた(ポリ)ペプチドまたはタンパク質の発現を増進することができる。
さらなる実施形態によれば、本発明の人工核酸分子(RNA)は、少なくとも1つの脂質修飾を含み得る。
好ましい実施形態によれば、本発明の人工核酸分子(RNA、好ましくはmRNA)は、「配列修飾されている」、つまり、以下に記載するような少なくとも1つの配列修飾を含む。特定の理論に拘束されるべきではないが、このような配列修飾は、本発明の人工核酸分子(RNA)の安定性を増大させ、および/または発現を増進し得る。
好ましい実施形態によれば、本発明の人工核酸(RNA)分子、より好ましくはmRNAは、そのグアノシン/シトシン(G/C)含有量を修飾することによって、好ましくは少なくとも1つのコーディング配列のG/C含有量を修飾することによって修飾され、それにより、安定化され得る。換言すれば、人工核酸分子(RNA)は好ましくはG/C修飾されていてもよく、つまり、好ましくは、G/C修飾(コーディング)配列を含んでもよい。
オリジナル配列(野生型RNA)中のThrをコードするすべてのコドンのACC(またはACG)への置換および
Serを元来コードするすべてのコドンのUCC(またはUCGまたはAGC)への置換;オリジナル配列においてIleをコードする全てのコドンをAUCにした置換、および、
元来Lysをコードする全てのコドンをAAGにした置換、および、
元来Tyrをコードする全てのコドンをUACにした置換;オリジナル配列においてValをコードする全てのコドンをGUC(またはGUG)にした置換、および、
元来Gluをコードする全てのコドンをGAGにした置換、および、
元来Alaをコードする全てのコドンをGCC(またはGCG)にした置換、および、
元来Argをコードする全てのコドンをCGC(またはCGG)にした置換;オリジナル配列においてValをコードする全てのコドンをGUC(またはGUG)にした置換、および、
元来Gluをコードする全てのコドンをGAGにした置換、および、
元来Alaをコードする全てのコドンをGCC(またはGCG)にした置換、および、
元来グリシンをコードする全てのコドンをGGC(またはGGG)にした置換、および、
元来Asnをコードする全てのコドンをAACにした置換;オリジナル配列においてValをコードする全てのコドンをGUC(またはGUG)にした置換、および、
元来Pheをコードする全てのコドンをUUCにした置換、および、
元来Cysをコードする全てのコドンをUGCにした置換、および、
元来Leuをコードする全てのコドンをCUG(またはCUC)にした置換、および、
元来Glnをコードする全てのコドンをCAGにした置換、および、
元来Proをコードする全てののコドンをCCC(またはCCG)にした置換;など。
人工核酸分子(RNA)の別の好ましい修飾は、翻訳効率は、細胞におけるtRNAの発生の異なる頻度によっても決定されるという発見に基づく。したがって、いわゆる「レアコドン」が人工核酸分子(RNA)中に増加した程度で存在する場合、対応する修飾核酸(RNA)配列は、比較的「頻出する」tRNAをコードするコドンを含む核酸(RNA)配列よりも低い効果で翻訳される。
さらに好ましい実施形態によれば、本発明の人工核酸分子(RNA)のリボソーム結合部位のまたはその付近のA/U含有量は、それぞれの野生型核酸(RNA)のリボソーム結合部位のまたはその付近のA/U含有量と比較して増加している。リボソーム結合部位の周りのA/U含有量を増加させることによって、好ましくはリボソーム結合効果が向上し得る。リボソーム結合部位(コザック配列)に結合する効果的なリボソームは、好ましくは人工核酸分子(RNA)の効率的な翻訳を促進する。
さらに好ましい実施形態によれば、人工核酸分子(RNA)は、潜在的に不安定化する配列エレメントに対して修飾され得る。特に、上記人工核酸分子(RNA)のコーディング配列および/または5’および/または3’非翻訳領域は、任意の不安定化配列エレメント(DSE)を除去することによって、それぞれの野生型核酸(RNA)と比較して修飾され得るが、修飾された人工核酸分子(RNA)のコードされたアミノ酸配列は好ましくはそのそれぞれの野生型核酸(RNA)と比較して修飾されない。
本発明の人工核酸(RNA)分子のさらに好ましい修飾は、同じアミノ酸をコードしているコドンが典型的には種々の頻度で生じるという知見に基づく。
上述したように、本発明の好ましい実施形態では、比較的まれなtRNAをコードする野生型核酸配列の全てのコドンを、同じアミノ酸を担持する比較的頻出するtRNAを比較的まれなtRNAとしてコードするコドンと交換することができる。
好ましい実施形態によれば、人工核酸分子(RNA)は、特にその少なくとも1つのコーディング配列において、その核酸(RNA)配列のシトシン(C)含有量を変化させる、好ましくは増加させることによって修飾される。
CysをコードするコドンUGUは、同じアミノ酸をコードしているコドンUGCによって交換され得るものであり、および/または
AspをコードするコドンGAUは、同じアミノ酸をコードしているコドンGACによって交換され得るものであり、および/または
PheをコードするコドンUUUは、同じアミノ酸をコードしているコドンUUCによって交換され得るものであり、および/または
GlyをコードするコドンGGG、GGA、GGUのいずれかは、同じアミノ酸をコードしているコドンGGCによって交換され得るものであり、および/または
HisをコードするコドンCAUは、同じアミノ酸をコードしているコドンCACによって交換され得るものであり、および/または
IleをコードするコドンAUA、AUUのいずれかは、コドンAUCによって交換され得るものであり、および/または
LeuをコードするコドンUUG、UUA、CUG、CUA、CUUは、同じアミノ酸をコードしているコドンCUCによって交換され得るものであり、および/または
AsnをコードするコドンAAUは、同じアミノ酸をコードしているコドンAACによって交換され得るものであり、および/または
ProをコードするコドンCCG、CCA、CCUのいずれかは、同じアミノ酸をコードしているコドンCCCによって交換され得るものであり、および/または
ArgをコードするコドンAGG、AGA、CGG、CGA、CGUのいずれかは、同じアミノ酸をコードしているコドンCGCによって交換され得るものであり、および/または
SerをコードするコドンAGU、AGC、UCG、UCA、UCUのいずれかは、同じアミノ酸をコードしているコドンUCCによって交換され得るものであり、および/または
ThrをコードするコドンACG、ACA、ACUのいずれかは、同じアミノ酸をコードしているコドンACCによって交換され得るものであり、および/または
ValをコードするコドンGUG、GUA、GUUは、同じアミノ酸をコードしているコドンGUCによって交換され得るものであり、および/または
TyrをコードするコドンUAUは、同じアミノ酸をコードしているコドンUACによって交換され得る。
Lysをコードしている比較的まれなコドンAAAは、同じアミノ酸をコードしている比較的頻出するコドンAAGによって交換され得るものであり、および/または
Glnをコードしている比較的まれなコドンCAAは、同じアミノ酸をコードしている比較的頻出するコドンCAGによって交換され得る。
上記の配列修飾は、概して、本明細書に記載の核酸(RNA)配列のいずれかに適用され得るものであり、本明細書に規定されている目的の(ポリ)ペプチドまたはタンパク質をコードしている核酸配列を含むかまたはそれらからなるコーディング配列に適用されることが特に想定される。修飾(化学修飾、脂質修飾および配列修飾を含む)は、適切であるかまたは必要であれば、組み合わされた修飾が互いに干渉しないことを条件として、かつ好ましくはコードされた目的の(ポリ)ペプチドまたはタンパク質が好ましくは機能的である、つまり所望の生物学的特性を示すかまたは所望の生物学的機能を発揮することを条件として、任意の組み合わせで互いに組み合わされてもよい。
本発明のさらに好ましい実施形態によれば、修飾人工核酸(RNA)分子は、好ましくは上記人工核酸(RNA)分子を安定化させるいわゆる「5’キャップ」の付加によって修飾される。
さらに好ましい実施形態によれば、本発明の人工核酸(RNA)分子は、ポリ(A)配列を含んでいてもよい。
いくつかの実施形態によれば、人工核酸(RNA)分子は、典型的には約10〜200個のシトシンヌクレオチド、好ましくは約10〜100個のシトシンヌクレオチド、より好ましくは約20〜70個のシトシンヌクレオチド、またはさらにより好ましくは約20〜60個またはさらに10〜40個のシトシンヌクレオチドの3’末端上のポリ(C)テールを含み得る。
いくつかの実施形態によれば、人工核酸(RNA)分子は、ヒストンステムループ配列/構造を含み得る。このようなヒストンステムループ配列は、好ましくはWO2012/019780に開示されるようなヒストンステムループ配列から選択され、その開示は参照により本願に援用される。
式(I)(ステム境界エレメントを有さないステムループ配列):
ステム1またはステム2の境界エレメントN1−6は、1〜6個の、好ましくは2〜6個の、より好ましくは2〜5個の、さらにより好ましくは3〜5個の、最も好ましくは4〜5個または5個のNが連続した配列であり、ここで、それぞれのNは、別のNから独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチドアナログ、から選択され;
ステム1[N0−2GN3−5]は、ステム2のエレメントと逆相補的、または、部分的に逆相補的であり、かつ、5〜7個のヌクレオチドが連続した配列であり;
ここでN0−2は、0〜2個の、好ましくは0〜1個の、より好ましくは1個のNが連続した配列であり、ここで、それぞれのNは、別のNから独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチドアナログ、から選択され;
ここでN3−5は、3〜5個の、好ましくは4〜5個の、より好ましくは4個のNが連続した配列であり、ここで、それぞれのNは、別のNから独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチドアナログ、から選択され、ならびに、
ここでGは、グアノシンまたはその類似物であり、ステム2におけるその相補的なヌクレオチドであるシチジンがグアノシンによって置き換えられている条件の下で、任意にシチジンまたはその類似物によって置換されてもよく;
ループ配列[N0−4(U/T)N0−4]は、ステム1およびステム2のエレメントの間に位置しており、かつ、3〜5個のヌクレオチド、より好ましくは4個のヌクレオチドが連続した配列であり;
ここで、それぞれのN0−4は、別のN0−4から独立して、0〜4個の、好ましくは1〜3個の、より好ましくは1〜2個のNが連続した配列であり、ここで、それぞれのNは、別のNから独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチドアナログ、から選択され;ならびに、
ここで、U/Tは、ウリジン、または任意でチミジンであり;
ステム2[N3−5CN0−2]は、ステム1のエレメントと逆相補的または部分的に逆相補的であり、かつ、5〜7個のヌクレオチドが連続した配列であり;
ここでN3−5は、3〜5個の、好ましくは4〜5個の、より好ましくは4個のNが連続した配列であり、ここで、それぞれのNは、別のNから独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチドアナログ、から選択され、ならびに、
ここでN0−2は、0〜2個の、好ましくは0〜1個の、より好ましくは1個のNが連続した配列であり、ここで、それぞれのNは、別のNから独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチドアナログ、から選択され;
ここでCは、シチジンまたはその類似物であり、ステム1におけるその相補的なヌクレオシドであるグアノシンがシチジンによって置換されている条件の下で、任意でグアノシンまたはその類似物によって置換されてもよく;
ここで、
ステム1およびステム2は、互いに、逆相補的配列である塩基対の形成が可能であり、
ここで、当該塩基対の形成は、例えば、ヌクレオチドAおよびU/TもしくはGおよびCのワトソン−クリック塩基対形成によって、または、非ワトソン−クリック塩基対形成(例えば、ゆらぎ塩基対形成、逆ワトソン−クリック塩基対形成、フーグスティーン型塩基対形成、逆フーグスティーン型塩基対形成)によって、ステム1およびステム2の間で生じ得る。または、ステム1およびステム2は、互いに、部分的に逆相補的配列である塩基対の形成が可能であり、ここで、一方のステムにおける1つ以上の塩基が、他方のステムの逆相補的な配列における相補的な塩基を有していないことに基づいて、不完全な塩基対形成がステム1およびステム2の間で生じる場合がある。
式(Ia)(ステム境界エレメントを有さないステムループ配列):
N、C、G、TおよびUは上記において規定した通りである。
式(Ib)(ステム境界エレメントを有さないステムループ配列):
N、C、G、TおよびUは上記において規定した通りである。
少なくとも1つの5’−UTR因子、少なくとも1つの3’−UTR因子および任意に少なくとも1つの本明細書に規定されているコーディング配列を含む本発明の人工核酸(RNA)分子は、任意に、少なくとも1つのヒストンステムループ、ポリ(A)および/またはポリ(C)配列をさらに含んでもよい。その中において、因子は、人工核酸(RNA)分子の配列に沿って5’から3’までにおいて任意の順序で起こり得る。
5’−コーディング配列−ヒストンステムループ−ポリ(A)/(C)配列−3’;または
5’−コーディング配列−ポリ(A)/(C)配列−ヒストンステムループ−3’;または
5’−コーディング配列−ヒストンステムループ−ポリアデニル化シグナル−3’;または
5’−コーディング配列−ポリアデニル化シグナル−ヒストンステムループ−3’;または
5’−コーディング配列−ヒストンステムループ−ヒストンステムループ−ポリ(A)/(C)配列−3’;または
5’−コーディング配列−ヒストンステムループ−ヒストンステムループ−ポリアデニル化シグナル−3’;または
5’−コーディング配列−安定化配列−ポリ(A)/(C)配列−ヒストンステムループ−3’;または
5’−コーディング配列−安定化配列−ポリ(A)/(C)配列−ポリ(A)/(C)配列−ヒストンステムループ−3’など。
a)5’キャップ構造、好ましくはm7GpppNまたはCap1;
b)本明細書に規定されている5’−UTRに由来する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる5’−UTR因子であって、好ましくは配列番号項1〜22に記載の核酸配列に対応する核酸配列またはそのホモログ、断片もしくはバリアントを含む5’−UTR因子;
c)少なくとも1つの本明細書に規定されているコーディング配列;
d)本明細書に規定されている3’−UTRに由来する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる3’−UTR因子であって、好ましくは配列番号23〜36に記載の核酸配列に対応する核酸配列またはそのホモログ、断片もしくはバリアントを含む3’−UTR因子、
e)任意に、好ましくは10〜1000、10〜500、10〜300、10〜200、10〜100、40〜80または50〜70個のアデノシンヌクレオチドからなるポリ(A)テール、
f)任意に、好ましくは10〜200、10〜100、20〜70、20〜60または10〜40個のシトシンヌクレオチドからなるポリ(C)テール、および
g)任意に、ヒストンステムループ。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、HSD17B4遺伝子の5’−UTRに由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびGNAS遺伝子の3’−UTRに由来する少なくとも1つの3’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み;ここで、上記人工核酸(RNA)分子は、好ましくは配列番号54〜60のいずれか1つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)、少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、またはさらに97%の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、NDUFA4遺伝子の5’−UTRに由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびPSMB3遺伝子の3’−UTRに由来する少なくとも1つの3’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み;ここで、上記人工核酸(RNA)分子は、好ましくは配列番号188〜193のいずれか1つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)、少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、またはさらに97%の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、SLC7A3遺伝子の5’−UTRに由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびPSMB3遺伝子の3’−UTRに由来する少なくとも1つの3’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み;ここで、上記人工核酸(RNA)分子は、好ましくは配列番号313〜319のいずれか1つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)、少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、またはさらに97%の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、NOSIP遺伝子の5’−UTRに由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびPSMB3遺伝子の3’−UTRに由来する少なくとも1つの3’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み;ここで、上記人工核酸(RNA)分子は、好ましくは配列番号229〜235のいずれか1つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)、少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、またはさらに97%の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、NOSIP遺伝子の5’−UTRに由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびGNAS遺伝子の3’−UTRに由来する少なくとも1つの3’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み;ここで、上記人工核酸(RNA)分子は、好ましくは配列番号250〜256のいずれか1つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)、少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、またはさらに97%の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、MP68遺伝子の5’−UTRに由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびPSMB3遺伝子の3’−UTRに由来する少なくとも1つの3’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み;ここで、上記人工核酸(RNA)分子は、好ましくは配列番号145〜151のいずれか1つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)、少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、またはさらに97%の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、MP68遺伝子の5’−UTRに由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびCASP1遺伝子の3’−UTRに由来する少なくとも1つの3’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み;ここで、上記人工核酸(RNA)分子は、好ましくは配列番号152〜158のいずれか1つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)、少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、またはさらに97%の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、MP68遺伝子の5’−UTRに由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびGNAS遺伝子の3’−UTRに由来する少なくとも1つの3’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み;ここで、上記人工核酸(RNA)分子は、好ましくは配列番号166〜172のいずれか1つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)、少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、またはさらに97%の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、UBQLN2遺伝子の5’−UTRに由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびRPS9遺伝子の3’−UTRに由来する少なくとも1つの3’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み;ここで、上記人工核酸(RNA)分子は、好ましくは配列番号362〜368のいずれか1つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)、少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、またはさらに97%の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、ASAH1遺伝子の5’−UTRに由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびRPS9遺伝子の3’−UTRに由来する少なくとも1つの3’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み;ここで、上記人工核酸(RNA)分子は、好ましくは配列番号96〜102のいずれか1つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)、少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、またはさらに97%の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、HSD17B4遺伝子の5’−UTRに由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびRPS9遺伝子の3’−UTRに由来する少なくとも1つの3’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み;ここで、上記人工核酸(RNA)分子は、好ましくは配列番号89〜95のいずれか1つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)、少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、またはさらに97%の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、HSD17B4遺伝子の5’−UTRに由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびCASP1遺伝子の3’−UTRに由来する少なくとも1つの3’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み;ここで、上記人工核酸(RNA)分子は、好ましくは配列番号61〜67のいずれか1つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)、少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、またはさらに97%の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、NOSIP遺伝子の5’−UTRに由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびCOX6B1遺伝子の3’−UTRに由来する少なくとも1つの3’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み;ここで、上記人工核酸(RNA)分子は、好ましくは配列番号243〜249のいずれか1つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)、少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、またはさらに97%の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明に係る人工核酸は、NDUFA4遺伝子の5’−UTRに由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびRPS9遺伝子の3’−UTRに由来する少なくとも1つの3’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み;ここで、上記人工核酸は、配列番号222〜228のいずれか1つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)、少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、またはさらに97%の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、NOSIP遺伝子の5’−UTRに由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびNDUFA1遺伝子の3’−UTRに由来する少なくとも1つの3’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み;ここで、上記人工核酸(RNA)分子は、好ましくは配列番号257〜263のいずれか1つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)、少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、またはさらに97%の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、NDUFA4遺伝子の5’−UTRに由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびCOX6B1遺伝子の3’−UTRに由来する少なくとも1つの3’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み;ここで、上記人工核酸(RNA)分子は、好ましくは配列番号201〜207のいずれか1つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)、少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、またはさらに97%の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、NDUFA4遺伝子の5’−UTRに由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびNDUFA1遺伝子の3’−UTRに由来する少なくとも1つの3’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み;ここで、上記人工核酸(RNA)分子は、好ましくは配列番号215〜221のいずれか1つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)、少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、またはさらに97%の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、ATP5A1遺伝子の5’−UTRに由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびCASP1遺伝子の3’−UTRに由来する少なくとも1つの3’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み;ここで、上記人工核酸(RNA)分子は、好ましくは配列番号110〜116のいずれか1つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)、少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、またはさらに97%の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、SLC7A3遺伝子の5’−UTRに由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびGNAS遺伝子の3’−UTRに由来する少なくとも1つの3’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み;ここで、上記人工核酸(RNA)分子は、好ましくは配列番号334〜340のいずれか1つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)、少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、またはさらに97%の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、HSD17B4遺伝子の5’−UTRに由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびNDUFA1遺伝子の3’−UTRに由来する少なくとも1つの3’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み;ここで、上記人工核酸(RNA)分子は、好ましくは配列番号82〜88のいずれか1つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)、少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、またはさらに97%の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、SLC7A3遺伝子の5’−UTRに由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびNDUFA1遺伝子の3’−UTRに由来する少なくとも1つの3’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み;ここで、上記人工核酸(RNA)分子は、好ましくは配列番号341〜347のいずれか1つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)、少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、またはさらに97%の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、SLC7A3遺伝子の5’−UTRに由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびRPS9遺伝子の3’−UTRに由来する少なくとも1つの3’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み;ここで、上記人工核酸(RNA)分子は、好ましくは配列番号348〜354のいずれか1つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)、少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、またはさらに97%の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、TUBB4B遺伝子の5’−UTRに由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびRPS9遺伝子の3’−UTRに由来する少なくとも1つの3’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み;ここで、上記人工核酸(RNA)分子は、好ましくは配列番号355〜361のいずれか1つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)、少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、またはさらに97%の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、RPL31遺伝子の5’−UTRに由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびRPS9遺伝子の3’−UTRに由来する少なくとも1つの3’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み;ここで、上記人工核酸(RNA)分子は、好ましくは配列番号306〜312のいずれか1つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)、少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、またはさらに97%の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、MP68遺伝子の5’−UTRに由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびRPS9遺伝子の3’−UTRに由来する少なくとも1つの3’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み;ここで、上記人工核酸(RNA)分子は、好ましくは配列番号180〜187のいずれか1つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)、少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、またはさらに97%の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、NOSIP遺伝子の5’−UTRに由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびRPS9遺伝子の3’−UTRに由来する少なくとも1つの3’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み;ここで、上記人工核酸(RNA)分子は、好ましくは配列番号264〜270のいずれか1つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)、少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、またはさらに97%の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、ATP5A1遺伝子の5’−UTRに由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびRPS9遺伝子の3’−UTRに由来する少なくとも1つの3’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み;ここで、上記人工核酸(RNA)分子は、好ましくは配列番号138〜144のいずれか1つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)、少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、またはさらに97%の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、ATP5A1遺伝子の5’−UTRに由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびCOX6B1遺伝子の3’−UTRに由来する少なくとも1つの3’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み;ここで、上記人工核酸(RNA)分子は、好ましくは配列番号117〜123のいずれか1つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)、少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、またはさらに97%の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、ATP5A1遺伝子の5’−UTRに由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびGNAS1遺伝子の3’−UTRに由来する少なくとも1つの3’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み;ここで、上記人工核酸(RNA)分子は、好ましくは配列番号124〜130のいずれか1つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)、少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、またはさらに97%の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、ATP5A1遺伝子の5’−UTRに由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびNDUFA1遺伝子の3’−UTRに由来する少なくとも1つの3’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み;ここで、上記人工核酸(RNA)分子は、好ましくは配列番号131〜137のいずれか1つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)、少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、またはさらに97%の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、ATP5A1遺伝子の5’−UTRに由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびPSMB3遺伝子の3’−UTRに由来する少なくとも1つの3’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み;ここで、上記人工核酸(RNA)分子は、好ましくは配列番号103〜109のいずれか1つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)、少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、またはさらに97%の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、HSD17B4遺伝子の5’−UTRに由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびCOX6B1遺伝子の3’−UTRに由来する少なくとも1つの3’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み;ここで、上記人工核酸(RNA)分子は、好ましくは配列番号68〜74のいずれか1つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)、少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、またはさらに97%の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、HSD17B4遺伝子の5’−UTRに由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびGNAS1遺伝子の3’−UTRに由来する少なくとも1つの3’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み;ここで、上記人工核酸(RNA)分子は、好ましくは配列番号75〜81のいずれか1つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)、少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、またはさらに97%の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、MP68遺伝子の5’−UTRに由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびCOX6B1遺伝子の3’−UTRに由来する少なくとも1つの3’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み;ここで、上記人工核酸(RNA)分子は、好ましくは配列番号159〜165のいずれか1つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)、少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、またはさらに97%の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、MP68遺伝子の5’−UTRに由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびNDUFA1遺伝子の3’−UTRに由来する少なくとも1つの3’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み;ここで、上記人工核酸(RNA)分子は、好ましくは配列番号173〜179のいずれか1つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)、少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、またはさらに97%の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、NDUFA4遺伝子の5’−UTRに由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびCASP1遺伝子の3’−UTRに由来する少なくとも1つの3’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み;ここで、上記人工核酸(RNA)分子は、好ましくは配列番号194〜200のいずれか1つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)、少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、またはさらに97%の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、NDUFA4遺伝子の5’−UTRに由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびGNAS1遺伝子の3’−UTRに由来する少なくとも1つの3’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み;ここで、上記人工核酸(RNA)分子は、好ましくは配列番号208〜214のいずれか1つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)、少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、またはさらに97%の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、NOSIP遺伝子の5’−UTRに由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびCASP1遺伝子の3’−UTRに由来する少なくとも1つの3’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み;ここで、上記人工核酸(RNA)分子は、好ましくは配列番号236〜242のいずれか1つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)、少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、またはさらに97%の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、RPL31遺伝子の5’−UTRに由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびCASP1遺伝子の3’−UTRに由来する少なくとも1つの3’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み;ここで、上記人工核酸(RNA)分子は、好ましくは配列番号278〜284のいずれか1つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)、少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、またはさらに97%の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、RPL31遺伝子の5’−UTRに由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびCOX6B1遺伝子の3’−UTRに由来する少なくとも1つの3’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み;ここで、上記人工核酸(RNA)分子は、好ましくは配列番号285〜291のいずれか1つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)、少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、またはさらに97%の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、RPL31遺伝子の5’−UTRに由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびGNAS1遺伝子の3’−UTRに由来する少なくとも1つの3’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み;ここで、上記人工核酸(RNA)分子は、好ましくは配列番号292〜298のいずれか1つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)、少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、またはさらに97%の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、RPL31遺伝子の5’−UTRに由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびNDUFA1遺伝子の3’−UTRに由来する少なくとも1つの3’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み;ここで、上記人工核酸(RNA)分子は、好ましくは配列番号299〜305のいずれか1つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)、少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、またはさらに97%の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、SLC7A3遺伝子の5’−UTRに由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびCASP1遺伝子の3’−UTRに由来する少なくとも1つの3’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み;ここで、上記人工核酸(RNA)分子は、好ましくは配列番号320〜326のいずれか1つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)、少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、またはさらに97%の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、SLC7A3遺伝子の5’−UTRに由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびCOX6B1遺伝子の3’−UTRに由来する少なくとも1つの3’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み;ここで、上記人工核酸(RNA)分子は、好ましくは配列番号327〜333のいずれか1つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)、少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、またはさらに97%の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、RPL31遺伝子の5’−UTRに由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびPSMB3遺伝子の3’−UTRに由来する少なくとも1つの3’−UTR因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み;ここで、上記人工核酸(RNA)分子は、好ましくは配列番号271〜277のいずれか1つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)、少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、またはさらに97%の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
好ましい実施形態において、本発明の少なくとも1つの人工核酸(RNA)分子は複合形態で提供され得るものであり、つまり、1つ以上の(ポリ)カチオン性化合物、好ましくは(ポリ)カチオン性ポリマー、(ポリ)カチオン性ペプチドまたはタンパク質、例えば、プロタミン、(ポリ)カチオン性多糖類および/または(ポリ)カチオン性脂質と複合体化または会合され得る。これに関して、用語「複合体化された」または「会合された」は、少なくとも1つの人工核酸(RNA)分子と1つ以上の上述の化合物との、より大きな複合体またはアセンブリへの、典型的には共有結合なしの、本質的に安定な組み合わせを指す。
好ましい実施形態によれば、本発明の人工核酸(RNA)分子は脂質(特に、カチオン性および/または中性脂質)と複合体化または会合して、1つ以上のリポソーム、リポプレックス、脂質ナノ粒子、またはナノリポソームを形成する。
いくつかの好ましい実施形態によれば、本発明の人工核酸(RNA)分子は脂質(特に、カチオン性および/または中性脂質)と複合体化または会合して、1つ以上の脂質ナノ粒子を形成する。
LNPは、脂質ナノ粒子を形成するのに好適な任意のカチオン性脂質を含み得る。好ましくは、カチオン性脂質は生理的pH程度の正味の陽電荷を帯びている。
「非カチオン性脂質」は、中性脂質、アニオン性脂質、または両親媒性脂質であってもよい。
ステロールは、好ましくはコレステロールであってもよい。
凝集抑制剤は、凝集を抑制することが可能な脂質であってもよい。
LNPの組成は特に、カチオン性脂質成分の選択、カチオン性脂質飽和度、PEG化の特性、すべての成分の比率、およびその大きさなどの生物物理学的パラメータによって影響され得る。Sempleら(Semple et al. Nature Biotech. 2010 28: 172-176;参照によりその全部が本願に援用される)による一例では、LNP組成物は、57.1%のカチオン性脂質、7.1%のジパルミトイルホスファチジルコリン、34.3%のコレステロール、および1.4%のPEG−c−DMA(Basha et al. Mol Ther. 2011 19:2186-2200;参照によりその全部が本願に援用される)からなる。
いくつかの実施形態では、LNPは、約50nm〜約300nm、例えば約50nm〜約250nm、例えば約50nm〜約200nmの中央径を有する。
LNPは、上記のものに加えて、1つ以上の脂質および/または他の成分をさらに含み得る。
いくつかの実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、リポソームとして調製される。
いくつかの実施形態では、本発明の人工核酸(RNA)分子は、リポプレックス、つまり、核酸層の間に挟まれたカチオン性脂質二重層として配合される。
いくつかの実施形態において、本発明の人工核酸(RNA)分子は、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン(DOPC)ベースのナノリポソーム(Adv Drug Deliv Rev. 2014 Feb; 66: 110-116)などの中性脂質系ナノリポソームとして配合される。
いくつかの実施形態では、本発明の人工核酸(RNA)分子は、エマルジョンとして配合される。他の実施形態では、上記人工核酸(RNA)分子は、エマルジョン粒子が分子をエマルジョン粒子に固定する核酸と相互作用可能なオイルコアおよびカチオン性脂質を含む、カチオン性水中油型エマルジョン中に配合される(国際公開番号WO2012006380参照;参照によりその全部が本願に援用される)。いくつかの実施形態では、上記人工核酸(RNA)分子は、親水性相が分散された連続疎水性相を含む油中水型エマルジョン中に配合される。非限定的な例として、エマルジョンは、国際公開番号WO201087791に記載された方法によって作製され得るものであり、その内容は参照によりその全部が本願に援用される。
好ましい実施形態では、本発明の人工核酸(RNA)分子は、カチオン性またはポリカチオン性の化合物(「(ポリ)カチオン性化合物」)および/またはポリマー担体と複合体化または会合する。
(ポリ)カチオン性化合物は、本発明の人工核酸(RNA)分子の複合体形成または会合のために特に好ましい薬剤であり、プロタミン、ヌクレオリン、スペルミンまたはスペルミジン、あるいはポリ−L−リジン(PLL)、ポリアルギニン、塩基性ポリペプチド、細胞貫通ペプチド(CPP)、(HIV結合ペプチド、HIV−1 Tat(HIV)、Tat由来ペプチド、ペネトラチン、VP22由来ペプチドまたはアナログペプチドを含む)、HSV VP22(単純ヘルペス)、MAP、KALA、またはタンパク質形質導入ドメイン(PTD)、PpT620、プロリンリッチペプチド、アルギニンリッチペプチド、リジンリッチペプチド、MPG−ペプチド、Pep−1、L−オリゴマー、カルシトニンペプチド、アンテナペディア由来ペプチド(特に、ショウジョウバエのアンテナペディア由来)、pAntp、pIsl、FGF、ラクトフェリン、トランスポータン、ブフォリン−2、Bac715−24、SynB、SynB(1)、pVEC、hCT由来ペプチド、SAP、またはヒストン、などの他のカチオン性ペプチドまたはタンパク質、が含まれる。
本発明の人工核酸(RNA)分子と複合体を形成するまたは会合するさらに好ましい(ポリ)カチオン性化合物には、(ポリ)カチオン性多糖類、例えば、キトサン、ポリブレン、カチオン性ポリマー、例えば、ポリエチレンイミン(PEI)が含まれる。
本発明の人工核酸(RNA)分子と複合体を形成するまたは会合するさらに好ましい(ポリ)カチオン性化合物には、(ポリ)カチオン性脂質、例えば、DOTMA:[1−(2,3−シオレイルオキシ)プロピル)]−N,N,N−トリメチルアンモニウム塩化物、DMRIE、ジ−C14−アミジン、DOTIM、SAINT、DC−Chol、BGTC、CTAP、DOPC、DODAP、DOPE:ジオレイルホスファチジルエタノールアミン、DOSPA、DODAB、DOIC、DMEPC、DOGS:ジオクタデシルアミドグリシルスペルミン、DIMRI:ジミリスト−オキシプロピルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム臭化物、DOTAP:ジオレオイルオキシ−3−(トリメチルアンモニオ)プロパン、DC−6−14:O,O−ジテトラデカノイル−N−(アルファ−トリメチルアンモニオアセチル)ジエタノールアミン塩化物、CLIP1:rac−[(2,3−ジオクタデシルオキシプロピル)(2−ヒドロキシエチル)]−ジメチルアンモニウム塩化物、CLIP6:rac−[2(2,3−ジヘキサデシルオキシプロピル−オキシメチルオキシ)エチル]トリメチルアンモニウム、CLIP9:rac−[2(2,3−ジヘキサデシルオキシプロピル−オキシスクシニルオキシ)エチル]−トリメチルアンモニウム、またはオリゴフェクタミン、が含まれる。
本発明の人工核酸(RNA)分子と複合体を形成するまたは会合するさらに好ましい(ポリ)カチオン性化合物には、(ポリ)カチオン性ポリマー(例えば、ベータ−アミノ酸ポリマーまたは逆ポリアミドなどの修飾されたポリアミノ酸、PVP(ポリ(N−エチル−4−ビニルピリジニウム臭化物))などの修飾されたポリエチレン、pDMAEMA(ポリ(ジメチルアミノエチルメチルアクリレート))などの修飾されたアクリレート、pAMAM(ポリ(アミドアミン))などの修飾されたアミドアミン、ジアミン末端修飾1,4ブタンジオールジアクリレート−co−5−アミノ−1−ペンタノールポリマーなどの修飾されたポリベータアミノエステル(PBAE)、ポリプロピルアミンデンドリマーまたはpAMAM系デンドリマーなどのデンドリマー、PEI:ポリ(エチレンイミン)、ポリ(プロピレンイミン)などのポリイミン、ポリアリルアミン、シクロデキストリン系ポリマー、デキストラン系ポリマー、キトサンなどの糖骨格系ポリマー、PMOXA−PDMSコポリマーなどのシラン骨格系ポリマー、または、1つ以上のカチオン性ブロック(例えば、上述のカチオン性ポリマーから選択される)と1つ以上の親水性または疎水性のブロック(例えば、ポリエチレングリコール)との組み合わせからなるブロックポリマー、が含まれる。
好ましい実施形態によれば、本発明の人工核酸(RNA)分子は、ポリマー担体と複合体を形成するか、または会合することができる。
P1およびP3は、互いに異なっているか同一であり、直鎖状または分枝鎖状の親水性ポリマー鎖を表し、P1およびP3のそれぞれは、成分P2と、あるいは(AA)、(AA)x、または[(AA)x]z(これらの成分がP1およびP2間またはP3およびP2間のリンカーとして使用された場合)および/またはさらなる成分(例えば、(AA)、(AA)x、[(AA)x]zまたはL)、と縮合するとジスルフィド結合を形成することができる、少なくとも1つの−SH−部分を示し、直鎖状または分枝鎖状の親水性ポリマー鎖は、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリ−N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド、ポリ−2−(メタクリロイロキシ)エチルホスホリルコリン、ポリ(ヒドロキシアルキルL−アスパラギン)、ポリ(2−(メタクリロイロキシ)エチルホスホリルコリン)、ヒドロキシエチルスターチまたはポリ(ヒドロキシアルキルL−グルタミン)、から互いに独立して選択され、ここで、親水性ポリマー鎖は、約1kDa〜約100kDa、好ましくは、約2kDa〜約25kDa、またはより好ましくは約2kDa〜約10kDa、例えば、約5kDa〜約25kDaまたは5kDa〜約10kDa、の分子量を示し;
P2は、例えば、ジスルフィド架橋されたカチオン性成分によって形成されるポリマー担体用の上記において規定した(ポリ)カチオン性ペプチドまたはタンパク質であり、好ましくは、約3〜約100アミノ酸長、より好ましくは約3〜約50アミノ酸長、さらにより好ましくは約3〜約25アミノ酸長、例えば、約3〜10、5〜15、10〜20または15〜25アミノ酸長、より好ましくは約5〜約20の長さ、およびさらにより好ましくは約10〜約20の長さを有し;または、
P2は、例えば、ジスルフィド架橋されたカチオン性成分によって形成されるポリマー担体用の上記において規定した(ポリ)カチオン性ポリマーであり、典型的には約0.5kDa〜約30kDa、約1kDa〜約20kDa、さらにより好ましくは約1.5kDa〜約10kDa、または約0.5kDa〜約100kDa、約10kDa〜約50kDa、さらにより好ましくは約10kDa〜約30kDa、の分子量を有し;
P2のそれぞれは、さらなる成分P2または成分P1および/またはP3と縮合すると、あるいはさらなる成分(例えば、(AA)、(AA)x、[(AA)x]z)と縮合すると、ジスルフィド結合を形成することができる、少なくとも二つの−SH−部分を示し;
−S−S−は、(可逆的)ジスルフィド結合であり(括弧は読みやすのために省略されている)、ここで、Sは、好ましくは(可逆的)ジスルフィド結合を形成した硫黄または−SHを有する部分を表す。(可逆的)ジスルフィド結合は、好ましくは成分P1およびP2、P2およびP2、またはP2およびP3、または任意に本明細書に規定されているさらなる成分(例えば、L、(AA)、(AA)x、[(AA)x]zなど)のいずれかの−SH−部分の縮合によって形成される;−SH−部分はこれらの成分の構造の一部であってもよく、または以下に規定する改変によって追加されてもよく;
Lは存在しても存在しなくてもよい任意のリガンドであり、RGD、トランスフェリン、葉酸塩、シグナルペプチドまたはシグナル配列、局在化シグナルまたは配列、核局在化シグナルまたは配列(NLS)、抗体、細胞貫通ペプチド(例えば、TATまたはKALA)、受容体のリガンド(例えば、サイトカイン、ホルモン、増殖因子など)、小分子(例えば、マンノースまたはガラクトースまたは合成リガンドなどの炭水化物)、小分子アゴニスト、受容体の阻害剤またはアンタゴニスト(例えば、RGDペプチド模倣性の類縁物質)、または本明細書に規定されている任意のさらなるタンパク質、などからそれぞれ独立して選択され得るものであり;
nは、整数であり、典型的には、約1ないし50の範囲から選択され、好ましくは、約1、2または3ないし30の範囲から選択され、より好ましくは、約1、2、3、4または5ないし25の範囲から選択され、または、約1、2、3、4または5ないし20の範囲から選択され、または、約1、2、3、4または5ないし15の範囲から選択され、または、約1、2、3、4または5ないし10の範囲から選択され、または、例えば、約4ないし9、4ないし10、3ないし20、4ないし20、5ないし20または10ないし20の範囲、または、約3ないし15、4ないし15、5ないし15または10ないし15の範囲、または、約6ないし11または7ないし10の範囲を含む。最も好ましくは、nは、約1、2、3、4または5ないし10の範囲であり、より好ましくは、約1、2、3または4ないし9の範囲、約1、2、3または4ないし8の範囲、または約1、2または3ないし7の範囲である。
本発明のいくつかの実施形態では、人工核酸(RNA)分子は、(ポリ)カチオン性化合物またはポリマー担体と会合または複合体化され、ここで、核酸と(ポリ)カチオン性化合物および/またはポリマー担体との重量比率は、任意に、約6:1(w/w)〜約0.25:1(w/w)、より好ましくは約5:1(w/w)〜約0.5:1(w/w)、さらにより好ましくは約4:1(w/w)〜約1:1(w/w)または約3:1(w/w)〜約1:1(w/w)、最も好ましくは約3:1(w/w)〜約2:1(w/w)でから選択され、または、任意に、(ポリ)カチオン性化合物および/またはポリマー担体に対する核酸(RNA)の窒素/リン酸(N/P)比率は、約0.1〜10の範囲であり、好ましくは約0.3〜4または0.3〜1の範囲であり、最も好ましくは約0.5〜1または0.7〜1の範囲であり、さらに最も好ましくは約0.3〜0.9または0.5〜0.9の範囲である。より好ましくは、1つ以上のポリカチオンに対する少なくとも1つの人工核酸(RNA)分子のN/P比率は、約0.1〜10の範囲であり、約0.3〜4、約0.5〜2、約0.7〜2、および約0.7〜1.5の範囲を含む。
いくつかの実施形態では、本発明の人工核酸(RNA)分子(またはそれを含む(薬学的)組成物またはキット)は、目的の生体、組織、または細胞への標的化された運搬に適合される。「標的化された運搬」は、典型的には特定の組織または細胞への人工核酸(RNA)分子の転座を特異的に増進する標的化因子の使用を伴う。
さらなる態様において、本発明は、本発明の人工核酸(RNA)分子、および好ましくは少なくとも1つの薬学的に許容される担体および/または賦形剤を含む組成物を提供する。好ましい実施形態によれば、組成物は薬学的組成物として提供される。さらに好ましい実施形態によれば、(薬学的)組成物は、ワクチンとして提供され得る。「ワクチン」は典型的には少なくとも1つの抗原、好ましくは抗原性ペプチドまたはタンパク質を提供する予防的または治療的材料であると理解される。「少なくとも1つの抗原を提供する」とは、例えば、ワクチンが抗原を含むこと、またはワクチンが、例えば、抗原をコードする分子を含むことを意味する。したがって、本発明のワクチンは、例えば、腫瘍抗原、細菌性、ウイルス性、真菌性または原生動物性抗原、自己抗原、アレルゲン、または同種抗原に由来し得る、本明細書に規定されている少なくとも1つの抗原性(ポリ)ペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも1つの人工核酸(RNA)分子を含み、好ましくは、それが発現して免疫系に提示される場合に、それぞれの抗原に対する免疫応答を誘導するということが、本明細書中で特に想定される。しかしながら、目的の非抗原性(ポリ)ペプチドまたはタンパク質をコードしている人工核酸(RNA)分子もまた、本発明のワクチンにおいて使用され得る。
好ましくは、本発明に係る(薬学的)組成物またはワクチンは、少なくとも1つの薬学的に許容される担体および/または賦形剤を含む。用語「薬学的に許容される」は、1つ以上の活性剤(ここでは人工核酸(RNA)分子および任意に追加の活性剤)と適合性を有し、その/それらの薬学的効果を妨げないおよび/または実質的に減少させない化合物または薬剤を指す。薬学的に許容される担体および賦形剤は、好ましくは治療される対象への投与に好適なものにするために、十分に高い純度および十分に低い毒性を有する。
薬学的に許容される賦形剤は、種々の機能的役割を示し得るものであり、限定されないが、希釈剤、充填剤、増量剤、担体、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、コーティング、溶媒および共溶媒、緩衝剤、防腐剤、アジュバント、酸化防止剤、湿潤剤(wetting agent)、消泡剤、増粘剤、甘味剤、風味剤および湿潤剤(humectant)を包含する。
適切な薬学的に許容される担体および賦形剤は、典型的には(薬学的)組成物の所望の配合に基づいて選択することができる。
好ましい実施形態によれば、本発明の(薬学的)組成物またはワクチンは、少なくとも1つのアジュバントをさらに含んでもよい。
Gは、グアニン、ウラシル、またはグアニンもしくはウラシルのアナログを含むヌクレオチドであり;
Xはグアニン、ウラシル、アデニン、チミン、シトシンまたはそれらのアナログを含むヌクレオチドであり;
lは、1〜40の整数であり、
ここで、
l=1の場合、Gはグアニンまたはそのアナログを含むヌクレオチドであり、
l>1の時、ヌクレオチドの少なくとも50%がグアニンまたはそのアナログを含み;
mは、整数、かつ、少なくとも3であり、
ここで、
m=3の場合、Xはウラシルまたはそのアナログを含むヌクレオチドであり、
m>3の場合、ウラシルまたはウラシルのアナログを含む少なくとも3つの連続したヌクレオチドが生じ;
nは、1〜40の整数であり、
ここで、
n=1の場合、Gはグアニンまたはそのアナログを含むヌクレオチドであり、
n>1の場合、ヌクレオチドの少なくとも50%はグアニンまたはそのアナログを含み;
Cは、シトシン、ウラシル、またはシトシンもしくはウラシルのアナログを含むヌクレオチドであり;
Xはグアニン、ウラシル、アデニン、チミン、シトシンまたはそれらのアナログを含むヌクレオチドであり;
lは、1〜40の整数であり、
ここで、
l=1の場合、Cはシトシンまたはそのアナログを含むヌクレオチドであり、
l>1の場合、ヌクレオチドの少なくとも50%はシトシンまたはそのアナログを含み;
mは、整数、かつ、少なくとも3であり、
ここで、
m=3の場合、Xはウラシルまたはそのアナログを含み、
m>3の場合、少なくとも三つの連続したヌクレオチドはウラシルまたはウラシルのアナログを含み;
nは、1〜40の整数であり、
ここで、
n=1の場合、Cはシトシンまたはそのアナログを含むヌクレオチドであり、
n>1の場合、ヌクレオチドの少なくとも50%はシトシンまたはそのアナログを含む。
Gはグアニン、ウラシルまたはグアニンもしくはウラシルのアナログを含む、好ましくはグアニンまたはそのアナログを含むヌクレオチドであり;
Xはグアニン、ウラシル、アデニン、チミン、シトシン、またはそれらのアナログを含む、好ましくはウラシルまたはそのアナログを含むヌクレオチドであり;
Nは約4〜50個、好ましくは約4〜40個、より好ましくは約4〜30個または4〜20個の核酸の長さを有する核酸配列であり、それぞれのNは、独立して、グアニン、ウラシル、アデニン、チミン、シトシンまたはそれらのアナログを含むヌクレオチドから選択され;
aは、1〜20、好ましくは1〜15、最も好ましくは1〜10の整数であり;
lは、1〜40の整数であり、
ここで、l=1の場合、Gはグアニンまたはそのアナログを含むヌクレオチドであり、
l>1の場合、これらのヌクレオチドの少なくとも50%がグアニンまたはそのアナログを含み;
mは、整数、かつ、少なくとも3であり、
ここで、m=3の場合、Xはウラシルまたはそのアナログを含むヌクレオチドであり、
m>3の場合、ウラシルまたはウラシルのアナログを含む少なくとも三つの連続したヌクレオチドが生じ;
nは、1〜40の整数であり、
ここで、n=1の場合、Gはグアニンまたはそのアナログを含むヌクレオチドであり、
n>1の場合、これらのヌクレオチドの少なくとも50%がグアニンまたはそのアナログを含み;
u、および、vは、互いに独立して、0〜50の整数であり、
好ましくは、u=0の場合、v≧1であり、または、v=0の場合、u≧1であり;
ここで、式(VIII)の核酸分子は、少なくとも50個のヌクレオチドの長さ、好ましくは少なくとも100個のヌクレオチドの長さ、より好ましくは少なくとも150個のヌクレオチドの長さ、さらにより好ましくは少なくとも200個のヌクレオチドの長さ、および最も好まし少なくとも250個のヌクレオチドの長さを有する。
Cは、シトシン、ウラシルまたはシトシンもしくはウラシルのアナログ、好ましくはシトシンまたはそのアナログを含むヌクレオチドであり;
Xはグアニン、ウラシル、アデニン、チミン、シトシンまたはそれらのアナログを含む、好ましくはウラシルまたはそのアナログを含むヌクレオチドであり;
Nはそれぞれ、互いに独立して約4〜50、好ましくは約4〜40個、より好ましくは約4〜30個または4〜20個の核酸の長さを有する核酸配列であり、それぞれのNは独立してグアニン、ウラシル、アデニン、チミン、シトシンまたはそれらのアナログを含むヌクレオチドから選択され;
aは、1〜20、好ましくは1〜15、最も好ましくは1〜10の整数であり;
lは、1〜40の整数であり、
ここで、l=1の場合、Cはシトシンまたはそのアナログを含むヌクレオチドであり、
l>1の場合、これらのヌクレオチドの少なくとも50%がシトシンまたはそのアナログを含み;
mは、整数、かつ、少なくとも3であり、
ここで、m=3の場合、Xはウラシルまたはそのアナログを含むヌクレオチドであり、
m>3の場合、ウラシルまたはウラシルのアナログを含む少なくとも3つの連続したヌクレオチドが生じ;
nは、1〜40の整数であり、
ここで、n=1の場合、Cはシトシンまたはそのアナログを含むヌクレオチドであり、
n>1の場合、これらのヌクレオチドの少なくとも50%がシトシンまたはそのアナログを含み、
uおよびvは互いに独立して、0〜50の整数であってもよく、
好ましくは、u=0の場合、v≧1であり、または、v=0の場合、u≧1であり;
ここで、本発明の式(IX)の核酸分子は、少なくとも50個のヌクレオチド、好ましくは少なくとも100個のヌクレオチド、より好ましくは少なくとも150個のヌクレオチド、さらにより好ましくは少なくとも200個のヌクレオチド、最も好まし少なくとも250個のヌクレオチドの長さを有する。
さらなる態様において、本発明は、本発明の人工核酸(RNA)分子および/または(薬学的)組成物もしくはワクチンを含むキットまたはパーツのキットに関する。
本発明の人工核酸(RNA)分子、または(薬学的)組成物もしくはワクチン、またはキットは、ヒトおよび獣医学的医療目的、好ましくはヒトの医療目的のために使用され得る。
本発明の人工核酸(RNA)分子、(薬学的)組成物もしくはワクチンまたはキットは、例えば、全身的または局所的に投与することができる。
本発明の人工核酸(RNA)分子、(薬学的)組成物もしくはワクチンまたはキットは、一日に数回、毎日、一日おきに、週に一回、または月に一回、その投与を必要とする対象に投与され得るものであり;連続的にまたは同時に投与され得る。
本発明の人工核酸(RNA)分子、(薬学的)組成物もしくはワクチンまたはキットは、好ましくは安全かつ治療的に有効な量で投与され得る。
好ましい実施形態において、人工核酸(RNA)分子、(薬学的)組成物もしくはワクチンまたはキットは、遺伝病の治療または予防のために使用される。
好ましい実施形態において、人工核酸(RNA)分子、(薬学的)組成物もしくはワクチンまたはキットは、癌の治療または予防のために使用される。
好ましい実施形態では、人工核酸(RNA)分子、(薬学的)組成物もしくはワクチンまたはキットは、感染症の治療または予防のために使用される。
好ましい実施形態では、人工核酸(RNA)分子、(薬学的)組成物もしくはワクチンまたはキットは、自己免疫疾患の治療または予防のために使用される。
アジソン病など)、皮膚学的(尋常性天疱瘡)、血液学的(自己免疫性溶血性貧血)、神経的(多発性硬化症)、であり得る局在性症候群、のカテゴリーに分けられ得るが、これらに限定されるものではなく、あるいは、実質的にあらゆる限局性の身体組織の塊を含み得る。本発明に関して、自己免疫疾患は、例えば、多発性硬化症(MS)、慢性関節リウマチ、糖尿病、I型糖尿病(糖尿病1型)、慢性多発性関節炎、バセドウ病、慢性肝炎の自己免疫形態、潰瘍性大腸炎、I型アレルギー疾患、II型アレルギー疾患、III型アレルギー疾患、IV型アレルギー疾患、線維筋痛症、抜け毛、ベヒテレフ病、クローン病、重症筋無力症、神経皮膚炎、リウマチ性多発筋痛、進行性全身性硬化症(PSS)、ライター症候群、慢性関節リウマチ、乾癬、脈管炎、およびII型糖尿病などの、I型自己免疫疾患またはII型自己免疫疾患またはIII型自己免疫疾患またはIV型自己免疫疾患、からなる群から選択され得る。
好ましい実施形態では、人工核酸(RNA)分子、(薬学的)組成物もしくはワクチンまたはキットは、炎症性疾患の治療または予防のために使用される。
好ましい実施形態では、人工核酸(RNA)分子、(薬学的)組成物もしくはワクチンまたはキットは、アレルギーの治療または予防のために使用される。
本発明の人工核酸(RNA)分子、(薬学的)組成物もしくはワクチンまたはキットはまた、併用療法で使用され得る。本明細書中に規定される疾患および病気を治療または予防するために有用な任意の他の治療は、本明細書に記載の使用および方法と組み合わせられ得る。
さらなる態様では、本発明は、適切なUTRの組み合わせ、適切なUTRの組み合わせを有する人工核酸分子を決定および調製することを可能にする有用なインビトロ方法を提供し、好ましくは、操作可能に連結されたコーディング配列の発現効率を増加させることができるインビトロ方法を提供する。
a)それぞれが、請求項3に定義される5’−UTRの1つおよび/または3’−UTRの1つに操作可能に連結された、検出可能なレポーターポリヌクレオチド、好ましくは選択されたルシフェラーゼまたはeGFPをコードしている、「レポーターORF」を含む、人工核酸分子のライブラリー(「試験構成物」)を生成する工程;
b)参照5’および3’−UTR、好ましくは「参照構成物」としてのRPL32およびALB7に操作可能に連結された上記「レポーターORF」を含む人工核酸分子を提供する工程;
c)上記試験構成物および上記参照構成物を、それらの発現を可能にする好適な条件下で、所望の組織または細胞に導入する工程;
d)上記試験構成物および上記参照構成物からの「レポーターORF」からの上記ポリペプチドの発現を検出および定量する工程;
e)上記試験構成物と参照構成物からのポリペプチド発現を比較する工程;を含み、
ここで、参照構成物と比較して増加したポリぺポリペプチド発現によって特徴付けられた試験構成物が、所望の組織または細胞において発現効率を増加させることができると同定される。
細胞を、黒色縁および光学透明底部を有する96ウェルプレート(Nunc Microplate;Thermo Fisher)上に播種した。HeLa細胞またはHDFを24時間播種した後、適合性完全細胞培地(200μl/ウェル中10,000細胞)にトランスフェクションした。HSkMCを48時間播種した後、2%ウマ血清(Gibco)を含む分化培地中でトランスフェクションして、分化(200μl/ウェル中48,000細胞)を誘導した。細胞を37℃、5%CO2で維持した。
細胞を96ウェルプレートに播種した。HDFおよびHepG2(200μl/ウェル中10,000細胞)を24時間播種した後、適合性完全細胞培地にトランスフェクションした。HSkMC(200μl/ウェル中48,000細胞)を48時間播種した後、2%ウマ血清(Gibco)を含む分化培地中でトランスフェクションし、分化を誘導した。細胞を37℃、5%CO2で維持した。
トランスフェクション開始から24時間後、市販のELISAキット(RNDsystems、カタログ番号DEP00)およびHidex Chameleonプレートリーダーを用いて、細胞上清中のHsEpo発現を測定した。
トランスフェクション開始から24時間後、Ppluc発現を細胞溶解液中で測定した。100μlの1倍のパッシブ溶解緩衝液(passive lysis buffer)(Promega、カタログ番号E1941)を少なくとも15分間添加することによって、細胞を溶解した。溶解した細胞を−80℃で少なくとも1時間培養した。溶解した細胞を解凍し、20μlを白色LIA分析プレート(Greiner カタログ番号655075)に添加した。プレートを、ホタルルシフェラーゼの基質を含有するビートルジュース用の注入デバイスを有するHidex Chameleonプレートリーダーに導入した。ウェルあたり100μlのビートルジュースを添加した。Ppluc発光を、Hidex Chameleonプレートリーダーによって測定した。
HeLa、HDFおよびHSkM細胞を、インセルウェスタンブロッティングによって分析した:
細胞を、黒色縁および光学透明底部を有する96ウェルプレート(Nunc Microplate;Thermo Fisher)上に播種した。HeLa細胞またはHDF(200μl/ウェル中10,000細胞)を24時間播種した後、適合性完全細胞培地にトランスフェクションした。HSkMC(200μl/ウェル中48,000細胞)を48時間播種した後、2%ウマ血清(Gibco)を含む分化培地中でトランスフェクションし、分化を誘導した。細胞を37℃、5%CO2で維持した。
細胞を、黒色縁および光学透明底部を有する96ウェルプレート(Nunc Microplate;Thermo Fisher)上に播種した。HeLa細胞(200μl/ウェル中10,000細胞)を24時間播種した後、適合性完全細胞培地にトランスフェクションした。細胞を37℃、5%CO2で維持した。
HEK293T細胞をFACSによって分析した。293T細胞を200000細胞/ウェル(200000細胞/2mL)の密度で6ウェルプレートに播種した。それぞれのRNAを、Opti−MEMで20分間、1/1.5(w/v)の比率で、Lipofectamine2000と複合体化した。次いで、リポコンプレックスされたmRNAを細胞に添加し、総容量500μl中のウェルあたり2μgのRNAとトランスフェクションさせた。トランスフェクション開始から4時間後、トランスフェクション溶液を2000μl/ウェルの完全培地に交換した。細胞を37℃、5%CO2でさらに維持した後、FACS解析を実施した。本実施例で使用した配列を表4Dに示す。
ヒト真皮線維芽細胞(HDF)を24時間播種した後、96ウェルプレート上の適合性完全細胞培地(200μl/ウェル中10,000細胞)にトランスフェクションした。トランスフェクションの日に、完全培地を、無血清Opti−MEM培地(Thermo Fisher)に置き換えた。
・5’−UTRによる発現の増加;
・3’−UTRによる発現の増加;
1つのmRNA分子における5’−UTRと3’−UTRの組み合わせによる発現の増加。
Claims (54)
- a.HSD17B4、ASAH1、ATP5A1、MP68、NDUFA4、NOSIP、RPL31、SLC7A3、TUBB4BおよびUBQLN2からなる群から選択される遺伝子の5’非翻訳領域(5’−UTR)に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子;
b.PSMB3、CASP1、COX6B1、GNAS、NDUFA1およびRPS9からなる群から選択される遺伝子の3’非翻訳領域(3’−UTR)に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;および、任意に、
c.上記5’−UTRおよび上記3’−UTRに操作可能に連結された少なくとも1つのコーディング領域、
を備える、人工核酸分子。 - 上記5’−UTRおよび/または上記3’−UTRは、上記コーディング領域に対して異種である、請求項1に記載の人工核酸分子。
- 上記UTRのそれぞれは、自然界に存在するDNA配列およびそのホモログ、バリアント、断片、および対応するRNA配列を含む、請求項1または2に記載の人工核酸分子。
- a−1:HSD17B4遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびPSMB3遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
a−2:NDUFA4遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびPSMB3遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
a−3:SLC7A3遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびPSMB3遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
a−4:NOSIP遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびPSMB3遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
a−5:MP68遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびPSMB3遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
b−1:UBQLN2遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびRPS9遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
b−2:ASAH1遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびRPS9遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
b−3:HSD17B4遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびRPS9遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
b−4:HSD17B4遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびCASP1遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
b−5:NOSIP遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびCOX6B1遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
c−1:NDUFA4遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびRPS9遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
c−2:NOSIP遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびNDUFA1遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
c−3:NDUFA4遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびCOX6B1遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
c−4:NDUFA4遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびNDUFA1遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
c−5:ATP5A1遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびPSMB3遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
d−1:RPL31遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびPSMB3遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
d−2:ATP5A1遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびCASP1遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
d−3:SLC7A3遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびGNAS1遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
d−4:HSD17B4遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびNDUFA1遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
d−5:SLC7A3遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびNDUFA1遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
e−1:TUBB4B遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびRPS9遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
e−2:RPL31遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびRPS9遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
e−3:MP68遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびRPS9遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
e−4:NOSIP遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびRPS9遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
e−5:ATP5A1遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびRPS9遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
e−6:ATP5A1遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびCOX6B1遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
f−1:ATP5A1遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびGNAS遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
f−2:ATP5A1遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびNDUFA1遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
f−3:HSD17B4遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびCOX6B1遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
f−4:HSD17B4遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびGNAS1遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
f−5:MP68遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびCOX6B1遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
g−1:MP68遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびNDUFA1遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
g−2:NDUFA4遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびCASP1遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
g−3:NDUFA4遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびGNAS遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
g−4:NOSIP遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびCASP1遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
g−5:RPL31遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびCASP1遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
h−1:RPL31遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびCOX6B1遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
h−2:RPL31遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびGNAS遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
h−3:RPL31遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびNDUFA1遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
h−4:SLC7A3遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびCASP1遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
h−5:SLC7A3遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびCOX6B1遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
i−1:SLC7A3遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびRPS9遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子;または
i−2:Ndufa4.1遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの5’−UTR因子、およびCASP1遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも1つの3’−UTR因子、
を備える、請求項1〜3のいずれか一項に記載の人工核酸分子。 - a−1、a−2、a−3、a−4またはa−5、好ましくはa−1に記載のUTR因子を備える、請求項4に記載の人工核酸分子。
- a−2(NDUFA4/PSMB3);a−5(MP68/PSMB3);c−1(NDUFA4/RPS9);a−1(HSD17B4/PSMB3);e−3(MP68/RPS9);e−4(NOSIP/RPS9);a−4(NOSIP/PSMB3);e−2(RPL31/RPS9);e−5(ATP5A1/RPS9);d−4(HSD17B4/NUDFA1);b−5(NOSIP/COX6B1);a−3(SLC7A3/PSMB3);b−1(UBQLN2/RPS9);b−2(ASAH1/RPS9);b−4(HSD17B4/CASP1);e−6(ATP5A1/COX6B1);b−3(HSD17B4/RPS9);g−5(RPL31/CASP1);h−1(RPL31/COX6B1);および/またはc−5(ATP5A1/PSMB3)に記載のUTR因子を備える、請求項4に記載の人工核酸分子。
- a−1(HSD17B4/PSMB3);a−3(SLC7A3/PSMB3);e−2(RPL31/RPS9);a−5(MP68/PSMB3);d−1(RPL31/PSMB3);a−2(NDUFA4/PSMB3);h−1(RPL31/COX6B1);b−1(UBQLN2/RPS9);a−4(NOSIP/PSMB3);c−5(ATP5A1/PSMB3);b−5(NOSIP/COX6B1);d−4(HSD17B4/NDUFA1);i−1(SLC7A3/RPS9);i−2(Ndufa4.1/CASP1);f−3(HSD17B4/COX6B1);b−4(HSD17B4/CASP1);g−5(RPL31/CASP1);c−2(NOSIP/NDUFA1);e−4(NOSIP/RPS9);c−4(NDUFA4/NDUFA1);および/またはd−5(SLC7A3/NDUFA1)に記載のUTR因子を備える、請求項4に記載の人工核酸分子。
- a−4(NOSIP/PSMB3);a−1(HSD17B4/PSMB3);a−5(MP68/PSMB3);d−3(SLC7A3/GNAS);a−2(NDUFA4/PSMB3);a−3(SLC7A3/PSMB3);d−5(SLC7A3/NDUFA1);i−1(SLC7A3/RPS9);d−1(RPL31/PSMB3);d−4(HSD17B4/NDUFA1);b−3(HSD17B4/RPS9);f−3(HSD17B4/COX6B1);f−4(HSD17B4/GNAS);h−5(SLC7A3/COX6B1);g−4(NOSIP/CASP1);c−3(NDUFA4/COX6B1);b−1(UBQLN2/RPS9);c−5(ATP5A1/PSMB3);h−4(SLC7A3/CASP1);h−2(RPL31/GNAS);e−1(TUBB4B/RPS9);f−2(ATP5A1/NDUFA1);c−2(NOSIP/NDUFA1);b−5(NOSIP/COX6B1);および/またはe−4(NOSIP/RPS9.1)に記載のUTR因子を備える、請求項4に記載の人工核酸分子。
- −上記HSD17B4遺伝子に由来する5’−UTR因子は、配列番号1に記載のDNA配列、または配列番号1に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するDNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号2に記載のRNA配列、または配列番号2に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するRNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記ASAH1遺伝子に由来する5’−UTR因子は、配列番号3に記載のDNA配列、または配列番号3に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するDNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号4に記載のRNA配列、または配列番号4に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するRNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記ATP5A1遺伝子に由来する5’−UTR因子は、配列番号5に記載のDNA配列、または配列番号5に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するDNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号6に記載のRNA配列、または配列番号6に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するRNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記MP68遺伝子に由来する5’−UTR因子は、配列番号7に記載のDNA配列、または配列番号7に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するDNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号8に記載のRNA配列、または配列番号8に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するRNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記NDUFA4遺伝子に由来する5’−UTR因子は、配列番号9に記載のDNA配列、または配列番号9に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するDNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号10に記載のRNA配列、または配列番号10に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するRNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記NOSIP遺伝子に由来する5’−UTR因子は、配列番号11に記載のDNA配列、または配列番号11に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するDNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号12に記載のRNA配列、または配列番号12に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するRNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記RPL31遺伝子に由来する5’−UTR因子は、配列番号13に記載のDNA配列、または配列番号13に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するDNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号14に記載のRNA配列、または配列番号14に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するRNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記SLC7A3遺伝子に由来する5’−UTR因子は、配列番号15に記載のDNA配列、または配列番号15に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するDNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号16に記載のRNA配列、または配列番号16に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するRNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記TUBB4B遺伝子に由来する5’−UTR因子は、配列番号17に記載のDNA配列、または配列番号17に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するDNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号18に記載のRNA配列、または配列番号18に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するRNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記UBQLN2遺伝子に由来する5’−UTR因子は、配列番号19に記載のDNA配列、または配列番号19に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するDNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号20に記載のRNA配列、または配列番号20に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するRNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記PSMB3遺伝子に由来する3’−UTR因子は、配列番号23に記載のDNA配列、または配列番号23に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するDNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号24に記載のRNA配列、または配列番号24に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するRNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記CASP1遺伝子に由来する3’−UTR因子は、配列番号25に記載のDNA配列、または配列番号25に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するDNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号26に記載のRNA配列、または配列番号26に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するRNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記COX6B1遺伝子に由来する3’−UTR因子は、配列番号27に記載のDNA配列、または配列番号27に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するDNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号28に記載のRNA配列、または配列番号28に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するRNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記GNAS遺伝子に由来する3’−UTR因子は、配列番号29に記載のDNA配列、または配列番号29に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するDNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号30に記載のRNA配列、または配列番号30に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するRNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記NDUFA1遺伝子に由来する3’−UTR因子は、配列番号31に記載のDNA配列、または配列番号31に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するDNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号32に記載のRNA配列、または配列番号32に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するRNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、および/または、
−上記RPS9遺伝子に由来する3’−UTR因子は、配列番号33に記載のDNA配列、または配列番号33に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するDNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号34に記載のRNA配列、または配列番号34に記載の核酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有するRNA配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなる、
請求項1〜8のいずれか一項に記載の人工核酸分子。 - 上記コーディング領域は、上記5’−UTRおよび上記3’−UTRの間に位置し、好ましくは、上記5’−UTRの下流かつ上記3’−UTRの上流に位置する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の人工核酸分子。
- 上記少なくとも1つのコーディング領域は、少なくとも1つの目的の(ポリ)ペプチドまたはタンパク質、任意に、抗原性(ポリ)ペプチドまたはタンパク質、アレルゲン性(ポリ)ペプチドまたはタンパク質、治療的(ポリ)ペプチドまたはタンパク質、抗体、から選択される少なくとも1つの目的の(ポリ)ペプチドまたはタンパク質、あるいは上記目的の(ポリ)ペプチドまたはタンパク質の断片、バリアント、または誘導体、をコードする、請求項1〜10のいずれか一項に記載の人工核酸分子。
- 上記少なくとも1つの抗原性(ポリ)ペプチドまたはタンパク質は、腫瘍抗原、病原性抗原、自己抗原、アロ抗原、またはアレルゲン性抗原から選択される、請求項11に記載の人工核酸分子。
- 上記少なくとも1つの病原性抗原は、細菌性、ウイルス性、真菌性または原生動物性抗原から選択される、請求項12に記載の人工核酸分子。
- 上記治療的(ポリ)ペプチドまたはタンパク質は、
−欠如、欠損または変異タンパク質を置換する治療的(ポリ)ペプチドまたはタンパク質;
−遺伝性または後天性疾患、感染症、または新生物(例えば、癌または腫瘍疾患)を治療するのに有利な治療的(ポリ)ペプチドまたはタンパク質;
−アジュバントまたは免疫賦活性治療的(ポリ)ペプチドまたはタンパク質;
−治療的抗体;
−ペプチドホルモン;
−遺伝子編集剤;
−免疫チェックポイント阻害因子;
−T細胞受容体;
−酵素;および/または
−上記治療的(ポリ)ペプチドまたはタンパク質のいずれかのバリアント、断片、もしくは誘導体、
から選択される、請求項11に記載の人工核酸分子。 - 上記少なくとも1つのコーディング領域は、さらに、
(a)少なくとも1つのエフェクタードメイン;
(b)少なくとも1つのペプチドまたはプロテインタグ;
(c)少なくとも1つの局在化シグナルまたは配列;
(d)少なくとも1つの核局在化シグナル(NLS);
(e)少なくとも1つのシグナルペプチド;および/または
(f)少なくとも1つのペプチドリンカー;
(g)分泌シグナルペプチド(SSP)、
(h)二量体化因子、三量体化因子、四量体化因子、またはオリゴマー化因子を含む多量体化因子;
(i)ウイルス様粒子(VLP)形成因子;
(j)膜貫通因子;
(k)樹状細胞標的化因子;
(l)免疫学的アジュバント因子;
(m)抗原提示促進因子;
(n)2Aペプチド;
(o)タンパク質半減期を延長する因子;および/または
(p)翻訳後修飾(例えば、グリコシル化)用因子、を
コードし、
上記人工核酸分子は、任意に、少なくとも1つの内部リボソーム進入部位(IRES)および/または少なくとも1つのmiRNA結合部位をさらに備える、請求項10〜14のいずれか一項に記載の人工核酸分子。 - 上記少なくとも1つのコーディング領域は、配列番号41〜45のいずれか1つに記載のアミノ酸配列、または、配列番号42〜45のいずれか1つに記載のアミノ酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%または99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有すアミノ酸配列、または、これらの配列のいずれかのバリアントもしくは断片、を含むかまたはそれからなる(ポリ)ペプチドまたはタンパク質をコードする、請求項1〜15のいずれか一項に記載の人工核酸分子。
- 上記人工核酸分子の上記少なくとも1つのコーディング領域は、配列番号46〜49のいずれか1つに記載の核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなり;または、上記核酸配列のいずれか1つに対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有する核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなる、請求項1〜15のいずれか一項に記載の人工核酸分子。
- 上記人工核酸分子は、配列番号50〜368のいずれか1つに記載の核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなり、または、上記核酸配列のいずれか1つに対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%(高いものほど好ましい)の配列同一性を有する核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなる、請求項1〜16のいずれか一項に記載の人工核酸分子。
- 上記人工核酸分子は、RNAである、請求項1〜17のいずれか一項に記載の人工核酸分子。
- 上記RNAは、モノシストロン性、バイシストロン性、またはマルチシストロン性である、請求項19に記載のRNA。
- 上記RNAは、mRNA、ウイルスRNA、自己複製RNA、またはレプリコンRNAである、請求項19または20に記載のRNA。
- 上記人工核酸は、修飾核酸、好ましくは安定化核酸であり、または、上記人工核酸は、少なくとも1つの修飾または非天然ヌクレオチド、バックボーン修飾、糖修飾、または塩基修飾を含む、請求項1〜21のいずれか一項に記載の人工核酸、好ましくはRNA。
- −上記人工核酸の上記少なくとも1つのコーディング領域の上記G/C含有量は、上記対応する野生型人工核酸の上記対応するコーディング配列の上記G/C含有量と比較して増加しており、および/または
−上記人工核酸の上記少なくとも1つのコーディング領域の上記C含有量は、上記対応する野生型人工核酸の上記対応するコーディング配列の上記C含有量と比較して増加しており、および/または
−上記人工核酸の上記少なくとも1つのコーディング領域における上記コドンは、ヒトコドンの使用頻度に適合し、上記コドン適応指数(CAI)は好ましくは上記人工核酸の上記少なくとも1つのコーディング配列において増加しているかまたは最大化されており、
−上記人工核酸によってコードされた上記アミノ酸配列は、好ましくは上記対応する野生型人工核酸によってコードされた上記アミノ酸配列と比較して修飾されていない、
請求項1〜22のいずれか一項に記載の人工核酸、好ましくはRNA。 - 5’キャップ構造、好ましくはm7GpppNまたはCap1を備える、請求項1〜23のいずれか一項に記載の人工核酸、好ましくはRNA。
- 少なくとも1つのヒストンステムループを含む、請求項1〜24のいずれか一項に記載の人工核酸、好ましくはRNA。
- 上記少なくとも1つのヒストンステムループは、以下の式(I)または(II)に示す核酸配列を有し、
式(I)(ステム境界エレメントを有さないステムループ配列):
式(II)(ステム境界エレメントを有するステムループ配列):
式中、
ステム1またはステム2の境界エレメントN1−6は、1〜6個の、好ましくは2〜6個の、より好ましくは2〜5個の、さらにより好ましくは3〜5個の、最も好ましくは4〜5個または5個のNが連続した配列であり、ここで、それぞれのNは、別のNから独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチドアナログ、から選択され;
ステム1[N0−2GN3−5]は、ステム2のエレメントと逆相補的、または、部分的に逆相補的であり、かつ、5〜7個のヌクレオチドが連続した配列であり;
ここでN0−2は、0〜2個の、好ましくは0〜1個の、より好ましくは1個のNが連続した配列であり、ここで、それぞれのNは、別のNから独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチドアナログ、から選択され;
ここでN3−5は、3〜5個の、好ましくは4〜5個の、より好ましくは4個のNが連続した配列であり、ここで、それぞれのNは、別のNから独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチドアナログ、から選択され、ならびに、
ここでGは、グアノシンまたはそのアナログであり、ステム2におけるその相補的なヌクレオチドであるシチジンがグアノシンによって置換されている条件下で、任意にシチジンまたはそのアナログによって置換されてもよく;
ループ配列[N0−4(U/T)N0−4]は、ステム1およびステム2のエレメントの間に位置しており、かつ、3〜5個のヌクレオチド、より好ましくは4個のヌクレオチドが連続した配列であり;
ここで、それぞれのN0−4は、別のN0−4から独立して、0〜4個の、好ましくは1〜3個の、より好ましくは1〜2個のNが連続した配列であり、ここで、それぞれのNは、別のNから独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチドアナログ、から選択され;ならびに、
ここで、U/Tは、ウリジン、または任意でチミジンであり;
ステム2[N3−5CN0−2]は、ステム1のエレメントと逆相補的または部分的に逆相補的であり、かつ、5〜7個のヌクレオチドが連続した配列であり;
ここでN3−5は、3〜5個の、好ましくは4〜5個の、より好ましくは4個のNが連続した配列であり、ここで、それぞれのNは、別のNから独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチドアナログ、から選択され、
ここでN0−2は、0〜2個の、好ましくは0〜1個の、より好ましくは1個のNが連続した配列であり、ここで、それぞれのNは、別のNから独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチドアナログ、から選択され;ならびに、
ここでCは、シチジンまたはそのアナログであり、ステム1におけるその相補的なヌクレオチドであるグアノシンがシチジンによって置換されている条件下で、任意にグアノシンまたはそのアナログによって置換されてもよく;
ここで、
ステム1およびステム2は、互いに、逆相補的配列である塩基対の形成が可能であり、ここで、当該塩基対の形成は、ステム1およびステム2の間で生じ得るものであり、または、
ステム1およびステム2は、互いに、部分的に逆相補的配列である塩基対の形成が可能であり、ここで、不完全な塩基対形成は、ステム1およびステム2の間で生じ得る、
請求項25に記載の人工核酸、好ましくはRNA。 - ポリ(A)配列、好ましくは10個〜200個、10個〜100個、40個〜80個、または50個〜70個のアデノシンヌクレオチドを含むポリ(A)配列を任意に含む、請求項1〜27のいずれか一項に記載の人工核酸、好ましくはRNA。
- ポリ(C)配列、好ましくは10個〜200個、10個〜100個、20個〜70個、20個〜60個、または10個〜40個のシトシンヌクレオチドを含むポリ(C)配列を任意に含む、請求項1〜28のいずれか一項に記載の人工核酸、好ましくはRNA。
- 好ましくは5’から3’の方向に、以下の因子:
a)5’キャップ構造、好ましくはm7GpppNまたはCap1;
b)請求項1〜9のいずれか一項に規定されている5’−UTRに由来する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる5’−UTR因子であって、好ましくは配列番号1〜20に記載の核酸配列に対応する核酸配列またはそのホモログ、断片もしくはバリアントを含む5’−UTR因子、
c)請求項10〜18のいずれか一項に規定されている少なくとも1つのコーディング配列;
d)請求項1〜9のいずれか一項に規定されている3’−UTRに由来する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる3’−UTR因子であって、好ましくは配列番号23〜34に記載の核酸配列に対応する核酸配列またはそのホモログ、断片もしくはバリアントを含む3’−UTR因子、
e)任意に、ポリ(A)テール、好ましくは10〜1000個、10〜500個、10〜300個、10〜200個、10〜100個、40〜80個または50〜70個のアデノシンヌクレオチドからなるポリ(A)テール、
f)任意に、ポリ(C)テール、好ましくは10〜200個、10〜100個、20〜70個、20〜60個または10〜40個のシトシンヌクレオチドからなるポリ(C)テール、および
g)任意に、ヒストンステムループ、
を含む、請求項1〜29のいずれか一項に記載の人工核酸、好ましくはRNA。 - 請求項1〜30のいずれか一項に記載の少なくとも1つまたは複数の人工核酸分子、好ましくはRNAと、薬学的に許容される担体および/または賦形剤と、を含む、組成物。
- 上記複数の人工核酸分子の少なくとも2つは、それぞれ、(a)請求項1〜9のいずれか一項に記載のUTR因子の同じまたは異なる組み合わせを有し、および/または(b)任意に、請求項11〜17のいずれか一項に記載のペプチドまたはタンパク質から選択される異なるペプチドまたはタンパク質をコードする、請求項31に記載の組成物。
- 医薬品として使用され、任意に、ワクチンとして使用される、請求項31または32に記載の組成物。
- 好ましくは、請求項6に記載のUTRの組み合わせを有する少なくとも1つの人工核酸分子を含み、上記(薬学的)組成物および/または上記人工核酸分子は、肝臓を標的とする送達用に適合化されている、請求項33に記載の(薬学的)組成物。
- 好ましくは、請求項7に記載のUTRの組み合わせを有する少なくとも1つの人工核酸分子を含み、上記(薬学的)組成物および/または上記人工核酸分子は、皮下投与、皮内(ntracutaneous)投与、皮内(intradermal)投与、局所投与、または経皮投与用に適合化されている、請求項33に記載の(薬学的)組成物。
- 好ましくは、請求項8に記載のUTRの組み合わせを有する少なくとも1つの人工核酸分子を含み、上記(薬学的)組成物および/または上記人工核酸分子は、筋肉内投与用に適合化されている、請求項33に記載の(薬学的)組成物。
- 上記人工核酸分子、好ましくはRNAは、1つ以上のカチオン性またはポリカチオン性の化合物と、好ましくは、カチオン性またはポリカチオン性のポリマー、カチオン性またはポリカチオン性のペプチドまたはタンパク質、例えば、プロタミン、カチオン性またはポリカチオン性の多糖、および/またはカチオン性またはポリカチオン性の脂質、またはポリマー担体と、複合体を形成する、請求項31〜36のいずれか一項に記載の(薬学的)組成物またはワクチン。
- 上記1つ以上のカチオン性またはポリカチオン性のペプチドまたはタンパク質に対する上記人工核酸分子、好ましくはRNAのN/P比率は、約0.1〜10の範囲であり、約0.3〜4、約0.5〜2、約0.7〜2、および約0.7〜1.5の範囲を含む、請求項37に記載の(薬学的)組成物またはワクチン。
- 上記人工核酸分子、好ましくはRNAは、1つ以上の脂質と複合体を形成し、それにより脂質ナノ粒子、リポプレックス、および/または好ましくはリポソームを形成する、請求項31〜38のいずれか一項に記載の(薬学的)組成物またはワクチン。
- 少なくとも1つのさらなる活性剤および/または少なくとも1つのアジュバントをさらに含む、請求項31〜39のいずれか一項に記載の(薬学的)組成物またはワクチン。
- 低分子干渉RNA(siRNA)、アンチセンスRNA(asRNA)、環状RNA(circRNA)、リボザイム、アプタマー、リボスイッチ、免疫賦活性RNA(isRNA)、トランスファーRNA(tRNA)、リボソームRNA(rRNA)、核内低分子RNA(snRNA)、核小体低分子RNA(snoRNA)、マイクロRNA(miRNA)、およびPiwi−結合RNA(piRNA)、からなる群から選択されるノンコーディングRNAをさらに含む、請求項31〜40のいずれか一項に記載の(薬学的)組成物またはワクチン。
- 上記免疫賦活性RNA(isRNA)は、式(III)(GlXmGn)、式(IV)(ClXmCn)、式(V)(NuGlXmGnNv)a、および/または式(VI)(NuClXmCnNv)aに記載の少なくとも1つのRNA配列を含む、請求項41に記載の(薬学的)組成物またはワクチン。
- カチオン性ペプチド、好ましくはジスルフィド架橋されたカチオン性ペプチド、好ましくはCys−Arg12、および/またはCys−Arg12−Cys、およびisRNAを含む、ポリマー担体によって形成されたポリマー担体カーゴ複合体を含む、請求項41または42に記載の(薬学的)組成物またはワクチン。
- 請求項1〜30のいずれか一項に記載の人工核酸分子、好ましくはRNA、または請求項31〜43のいずれか一項に記載の(薬学的)組成物またはワクチン、および、任意に、液体ビヒクルおよび/または任意に上記人工核酸分子または上記(薬学的)組成物もしくはワクチンの用法および用量に関する情報を含む技術的使用説明書、を含む、キット、好ましくはパーツのキット。
- 上記キットは、パーツとして乳酸リンゲル液を含む、請求項44に記載のキット。
- 医薬品として使用するための、請求項1〜30のいずれか一項に記載の人工核酸分子、好ましくはRNA、請求項31〜43のいずれか一項に記載の(薬学的)組成物またはワクチン、または請求項44または45に記載のキット。
- 遺伝病、癌、感染症、炎症性疾患、(自己)免疫疾患、アレルギーの治療に使用するための、および/または遺伝子治療および/または免疫調節に使用するための、請求項1〜30のいずれか一項に記載の人工核酸分子、好ましくはRNA、請求項31〜43のいずれか一項に記載の(薬学的)組成物またはワクチン、または請求項44または45に記載のキット。
- 上記使用は、(a)上記人工核酸分子、好ましくはRNA、上記(薬学的)組成物、または上記キットを、その投与を必要とする患者に投与する事を含む、請求項47に記載の使用のための人工核酸分子、好ましくはRNA、(薬学的)組成物またはワクチン、またはキット。
- 肝臓組織、肝臓細胞、または肝臓細胞系における、上記人工核酸分子の発現効率を上昇させる方法に使用するための、請求項6〜30のいずれか一項に記載の人工核酸分子、好ましくはRNA、請求項6〜30のいずれか一項に記載の人工核酸分子を少なくとも1つ含む請求項31〜43のいずれか一項に記載の(薬学的)組成物またはワクチン、または請求項44または45に記載のキット。
- 皮膚組織、皮膚細胞、または皮膚細胞系における、上記人工核酸分子の発現効率を上昇させる方法に使用するための、請求項7〜30のいずれか一項に記載の人工核酸分子、好ましくはRNA、請求項7〜30のいずれか一項に記載の人工核酸分子を少なくとも1つ含む請求項31〜43のいずれか一項に記載の(薬学的)組成物またはワクチン、または請求項44または45に記載のキット。
- 筋肉組織、筋肉細胞、または筋肉細胞系における、上記人工核酸分子の発現効率を上昇させる方法に使用するための、請求項8〜30のいずれか一項に記載の人工核酸分子、好ましくはRNA、請求項8〜30のいずれか一項に記載の人工核酸分子を少なくとも1つ含む請求項31〜43のいずれか一項に記載の(薬学的)組成物またはワクチン、または請求項44または45に記載のキット。
- 任意に、遺伝病、癌、感染症、炎症性疾患、(自己)免疫疾患、アレルギー、から選択される病気を治療または予防する方法、および/または、遺伝子治療および/または免疫調節に使用する方法であって、請求項1〜30のいずれか一項に記載の人工核酸分子、好ましくはRNA、請求項31〜43のいずれか一項に記載の(薬学的)組成物またはワクチン、または請求項44または45に記載のキットを、その投与を必要とする対象に有効量投与することを含む、方法。
- 好ましくは請求項11〜16のいずれか一項に記載のタンパク質またはペプチドをコードしている少なくとも1つのコーディング領域を備えている人工核酸分子、好ましくはRNAの発現効率を増加させる方法であって、
(a)上記コーディング領域を、HSD17B4、ASAH1、ATP5A1、MP68、NDUFA4、NOSIP、RPL31、SLC7A3、TUBB4BおよびUBQLN2からなる群から選択される遺伝子の5’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアントに由来する、少なくとも1つの5’−UTR因子と会合させる工程;
(b)上記コーディング領域を、PSMB3、CASP1、COX6B1、GNAS、NDUFA1、およびRPS9からなる群から選択される遺伝子の3’−UTR、またはその対応するRNA配列、ホモログ、断片、もしくはバリアントに由来する、少なくとも1つの3’−UTR因子と会合させる工程;および
(c)請求項1〜30のいずれか一項に記載の人工核酸分子、好ましくはRNAを得る工程、を含む、方法。 - 所望の組織または所望の組織由来の細胞における発現効率を増加させることができる5’−UTRおよび3’−UTRの組み合わせを同定する方法であって、
a)それぞれが、請求項3に定義される5’−UTRの1つおよび/または3’−UTRの1つに操作可能に連結された、検出可能なレポーターポリヌクレオチド、好ましくは選択されたルシフェラーゼまたはeGFPをコードしている、「レポーターORF」を含む、人工核酸分子のライブラリー(「試験構成物」)を生成する工程;
b)参照5’および3’−UTR、好ましくは「参照構成物」としてのRPL32およびALB7に操作可能に連結された上記「レポーターORF」を含む人工核酸分子を提供する工程;
c)上記試験構成物および上記参照構成物を、それらの発現を可能にする好適な条件下で、所望の組織または細胞に導入する工程;
d)上記試験構成物および上記参照構成物からの「レポーターORF」からの上記ポリペプチドの発現を検出および定量する工程;
e)上記試験構成物と参照構成物からのポリペプチド発現を比較する工程;
を含み、
ここで、参照構成物と比較して増加したポリぺポリペプチド発現によって特徴付けられた試験構成物が、所望の組織または細胞において発現効率を増加させることができると同定される、方法。
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