JP2021121621A - 禿頭症を治療するため、および毛髪の成長を促進するための方法 - Google Patents
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Description
〔技術分野〕
1.前書き
本発明は、対象(例えばヒト)の皮膚の領域を外皮攪乱(integumental perturbation)に供することによって、前記皮膚領域上の禿頭症を治療する、脱毛症を治療する、毛髪の成長を促進する、ならびに/あるいは毛包の成長、および/または活性化を促進する方法に関する。外皮攪乱は、毛髪の成長を促進するための他の処置と組み合わせて使用することができる。本発明は、毛髪の成長を促進するための外皮攪乱用装置を提供し、また毛髪の成長を促進するために外皮攪乱と組み合わせて用いる薬学的組成物を提供する。
〔背景技術〕
2.
成人ヒトの皮膚は、本質的に毛包で覆われ、約500万の毛包を含み、約100,000〜150,000が頭皮を覆っている。目に見える毛髪のないヒトの皮膚の部分は、ほとんどの部分については「軟毛」を生成する毛包を含むが、一方ある特定の他の毛包は、毛髪を含まないか、または生成し得ない(図1を参照)。本質的に、手および足のそれぞれ、手掌側および足底面上の無毛皮膚、ならびに唇および陰唇のみが毛包を欠く。少数のヒト毛包のみが、容易に視認され得る毛髪繊維(「硬毛」)を生成し、これらの特殊化した毛包は皮膚の特定の領域上に局在し、正常な頭皮では、硬毛の毛包は、典型的には、7:1で軟毛の毛包の数を上回る。したがって、ヒトの非無毛皮膚上の目に見える毛髪の存在および不在は共に、特殊化した毛包の活性の調整によって媒介される。
毛包形成は一生に一度(子宮内で)生じ、そのため、哺乳動物、および特にヒトは、定数の毛包を持って生まれ、毛包は、通常、その後増加しないと考えられている。胎児の毛包を再現するための成熟哺乳動物の皮膚の再生能の提案にもかかわらず、最近まで、毛包新生は、発生または毛包新生を示すために必要とされるツールの欠如により証明されなかった(Argyris et al.,1959,Dev.Biol.1:269−80、Miller,1973,J.Invest.Dermatol.58:1−9、およびKligman,1959,Ann NY Acad Sci 83:507−511を参照)。
光顕レベルで、ヒトの皮膚は、本質的には、毛包で覆われている。毛髪が容易に見えないヒト皮膚部分は、ほとんどの部分では、薄く、短い(即ち、長さ2mm未満および/または直径30ミクロン未満)、きめ細かいまたは「微毛のある」外観を有し得、しばしば無色である、「軟毛」を生成する毛包を含有する。ある他の毛包は、毛髪を含有し得ないか、または毛髪を生成し得ない。少数のヒト毛包のみが、目に見えるほどに容易に認識され得る毛髪繊維(「硬毛」)を生成し、これらの特殊化した毛包は皮膚の特定の領域上に局在する。別の毛包型は、「皮脂」毛包であり、これは、その発端から、非常に小さい毛幹を有する毛包、非常に大きい皮脂腺、ならびに大きい管および毛穴である。
男性型脱毛症(MPHL)は、一種の「アンドロゲン性脱毛症」である。アンドロゲン性脱毛症は、50歳までに男性のうちの約50%に生じる遺伝子的に媒介された障害である(Stough et al,2005の概説を参照)。女性では、この状態の組織学的特徴は、男性におけるものと同じであるが、感受性、発病時の年齢、進行速度、および脱毛パターンは、性別間で異なる(Dinh and Sinclair,2007)。
MPHLの進行に加えて、男性および女性の両方は、12歳〜40歳で始まる「菲薄化」と称される前頭部/頭頂部の頭皮におけるびまん性脱毛症を発症する。集合的に、男性および女性におけるMPHLおよびびまん性の菲薄化は、「アンドロゲン性脱毛症」と称される。恐らく、女性は、MPHLに苦しまず、前頭部の生え際を保持し、びまん性脱毛症が女性にとってより目立ち、かつ問題となるため、恐らく、男性よりも女性が、男性よりも中年で進行的にびまん性の毛髪の菲薄化に気づく(それを訴える)。女性において、菲薄化は、「女性型脱毛症(FPHL)」として知られ、アンドロゲンによって生じ得るか、または悪化し得る(Price,2003,J.Investig.Dermatol.Symp.Proc.8:24−27)。
瘢痕性脱毛症脱毛症(cicatricial alopecia)としても知られている瘢痕性脱毛症(scarring alopecia)には、一次性瘢痕性脱毛症(PCA)および二次性瘢痕性脱毛症が含まれる。一次性瘢痕性脱毛症は、それ以外では健常な全ての年齢の男性および女性における、毛包の永久的な破壊および瘢痕化を生じる多様な毛髪疾患の稀な群を説明する(http://www.carfintl.org/faq.html;Price VH,2006,“The medical treatment of cicatricial alopecia,”Semin Cutan Med Surg 25:56−9)。PCAでは、毛包は、皮脂腺および毛包の幹細胞の破壊および繊維状(瘢痕)組織との置換をもたらす毛包を中心とする(folliculocentric)炎症性攻撃の初期標的である。二次性瘢痕性症は、重症感染症、腫瘍、火傷、または放射線被爆に続く毛包単位の偶発的破壊を説明する。
特殊化したヒト毛包の独自の特徴は、皮膚、毛包、または毛包単位を移植するとき、「ドナードミナンス」と称されるドナー部位の特徴を示し続ける(Orentreich N,1959,Ann NY Acad Sci.83:463−479)。この原理は、アンドロゲンで誘発されたMPHLに影響されない領域(例えば後頭部頭皮)から、アンドロゲンの影響下で特殊化した毛包が軟毛を形成し始めるか、または毛髪の生成を停止している領域(例えば、前頭部/側頭部;頭頂もしくは頭頂部の頭皮)に、頭皮の毛髪(皮膚、毛包、または毛包単位)を移植する、男性において一般的に行われている処置の結果により証明されている。移植した毛包は、それらの元の位置からの、プログラム化した硬毛生成の特徴を保持する。しかしながら、より最近の研究は、被移植部が移植した毛髪のいくつかの特徴に影響を及ぼし得ることを示唆している。Hwang et al.,2002,Dermatol.Surg.28:795−799を参照のこと。
ヒト脱毛症は、(1)性特異的毛髪パターニング、(2)病理学的脱毛症、または(3)創傷後の脱毛症に分類することができ、これらは全て、自尊心および自己像への影響と関連し得、多くの個人が彼らの毛髪脱落プロセスを治療することができるかどうか模索している。現在、提供されている治療法は、先在する毛髪を刺激するか、または移植する化学的および外科的アプローチ等の薬剤およびレジメンの限定された選択肢を含む。
〔発明の概要〕
3.
外皮攪乱を用いて、対象、特にヒト対象における毛髪の成長を促進する。外皮攪乱を用いて、毛髪の成長を促進するための装置および方法が、本明細書に提供される。ある特定の態様では、外皮攪乱を用いて、毛髪の成長を促進するために本明細書に提供される方法は、対象の皮膚領域における毛髪の量または厚みの増加をもたらす。ある特定の態様では、外皮攪乱を用いて、毛髪の成長を促進するために本明細書に提供される方法は、対象の皮膚領域における軟毛の増加をもたらす。ある特定の態様では、本明細書に提供される外皮攪乱法は、非閉塞性の局所用薬学的組成物の投与を伴う。ある特定の態様では、外皮攪乱法は、育毛促進剤を含む薬学的組成物の投与を伴う。具体的な態様では、外皮攪乱法は、軟毛の硬毛への移行を促進する薬剤を含む薬学的組成物の投与を伴う。したがって、本発明の一態様では、対象における硬毛の成長を促進するための方法が、本明細書に提供され、その方法は、具体的な一態様では、軟毛の硬毛への移行または休眠しているもしくは休止期の毛包の成長しているもしくは成長期の毛包への移行を促進する薬剤であり得る、1種以上の育毛促進剤の投与を伴う(即ち、前、中、および/または後になされる)、外皮攪乱を含む。ある特定の態様では、1種以上の育毛促進剤と組み合わせて外皮攪乱を用いて、毛髪の成長を促進するために本明細書に提供される方法は、対象の皮膚領域における硬毛の増加をもたらす。ある特定の態様では、外皮攪乱を用いて、その数の軟毛の硬毛への移行を促進し、続いて、そうでなければ、軟毛サイズの毛髪に戻るであろう、攪乱からのこれらの新しい硬毛の大きさを持続および/またはさらに増加させるために、1種以上の育毛促進剤を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。ある特定の態様では、外皮攪乱を用いて、その数の新しい硬毛を増加させ、続いて、そうでなければ、大きさが減少し、軟毛サイズの毛髪になる、攪乱からのこれらの新しい硬毛の大きさを持続および/またはさらに増加させるために、1種以上の育毛促進剤を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。ある特定の態様では、外皮攪乱を用いて、1種以上の育毛促進剤と組みあわて、毛髪の成長を促進するために本明細書に提供される方法は、対象の皮膚領域における毛髪の量または厚みの増加をもたらす。
(a)筺体であって、この筺体の長手方向軸と実質的に整列した第1の開口部と、この長手方向軸に対してある角度で配置される第2の開口部とを有する、筺体と、
(b)この筺体中に配置される伝動ユニットであって、
(i)第1の組の歯車と、
(ii)第1の組の歯車に隣接した連結アセンブリと、
(iii)連結アセンブリに連結した第2の組の歯車と、を備える、伝動ユニットと、(c)削皮ディスクを受容するためのプラットフォームと、を備え、
(d)伝動ユニットは、この削皮ハンドピースの回転運動を、プラットフォームを往復させる往復運動に変換する。
(a)筺体であって、この筺体の長手方向軸と実質的に整列した第1の開口部およびこの長手方向軸に対してある角度で配置される第2の開口部を有する、筺体と、
(b)この筺体中に配置される伝動ユニットであって、
(i)第1の組の歯車と、
(ii)第2の組の歯車と、
(iii)連結アセンブリに連結した第2の組の歯車と、を備える、伝動ユニットと、を備える、伝動ユニットと、
(c)削皮ディスクと、を備え、
(d)伝動ユニットは、この削皮ハンドピースの回転運動を、削皮ディスクを往復させる往復運動に変換し、
(e)削皮ディスクは、この筺体の長手方向軸に対してある角度で配置される。
(a)筺体であって、この筺体の長手方向軸と実質的に整列した第1の開口部と、この長手方向軸に対してある角度で配置される第2の開口部とを有する、筺体と、
(b)この筺体中に配置される伝動ユニットであって、
(i)第1の組のかさ歯車と、
(ii)第1の組の歯車に隣接した連結アセンブリであって、入力駆動輪と、出力駆動輪と、少なくとも1つの連結棒を含む、連結アセンブリと、
(iii)連結アセンブリに連結した第2の組のかさ歯車と、を備える、伝動ユニットと、
(c)削皮ディスクと、を備え、
(d)伝動ユニットは、この削皮ハンドピースの回転運動を、削皮ディスクを往復させる往復運動に変換し、
(e)削皮ディスクは、この筺体の長手方向軸に対してある角度で配置される。
(a)筺体であって、この筺体の長手方向軸と実質的に整列した第1の開口部と、この長手方向軸に対してある角度で配置される第2の開口部とを有する、筺体と、
(b)削皮ハンドピースの回転運動を、往復運動に変換するための手段と、
(c)削皮ディスクと、を備え、
(d)削皮ディスクは、この筺体の長手方向軸に対してある角度で配置される。
(A)制御装置と、
(B)長手方向軸を有するハンドピースであって、
(i)筺体と、
(ii)この筺体中に配置される伝動ユニットであって、
(a)第1の組の歯車と、
(b)第1の組の歯車に隣接した連結アセンブリと、
(c)連結アセンブリに隣接した第2の組の歯車と、を備える、伝動ユニットと、
(iii)削皮ディスクと、を備える、ハンドピースと、
(C)ハンドピースを制御装置に接続するコードと、を備え、
(D)伝動ユニットは、削皮ハンドピースの回転運動を、削皮ディスクを往復させる往復運動に変換し、
(E)削皮ディスクは、ハンドピースの長手方向軸に対してある角度で配置される。
(A)以下の項5.2、5.3、および/または5.4に記載される薬学的組成物と、
(B)使い捨て削皮先端部であって、
(i)筺体であって、この筺体の長手方向軸と実質的に整列した第1の開口部と、この長手方向軸に対してある角度で配置される第2の開口部とを有する、筺体と、
(ii)この筺体中に配置される伝動ユニットであって、
(a)第1の組の歯車と、
(b)第2の組の歯車と、
(c)第1の組の歯車と前記第2の組の歯車との間に配置される連結アセンブリと、を備える、伝動ユニットと、
(iii)削皮ディスクと、を備える、使い捨て削皮先端部と、を備え、
(C)伝動ユニットは、削皮ハンドピースの回転運動を、削皮ディスクを往復させる往復運動に変換し、
(D)削皮ディスクは、この筺体の長手方向軸に対してある角度で配置される。
(A)以下の項5.2、5.3、および/または5.4に記載される薬学的組成物と、
(B)使い捨て削皮先端部であって、
(i)筺体であって、この筺体の長手方向軸と実質的に整列した第1の開口部と、この長手方向軸に対してある角度で配置される第2の開口部とを有する、筺体と、
(ii)削皮ハンドピースの回転運動を、往復運動に変換するための手段と、
(iii)削皮ディスクを受容するためのプラットフォームと、を備える、使い捨て削皮先端部と、を備え、
(C)伝動ユニットは、削皮ハンドピースの回転運動を、プラットフォームを往復させる往復運動に変換し、
(D)このプラットフォームは、この筺体の長手方向軸に対してある角度で配置される。
(i)0日目、削皮術(推定深さ100〜150ミクロン)、
(ii)0日目より、約11日間、ヒドロゲルの局所投与、
(iii)ステップ(ii)の直後、少なくとも3ヶ月間、または別の実施形態では、少なくとも6ヶ月間、ミノキシジル2〜5%の溶液および/またはミノキシジル2〜5%のゲルおよび/またはミノキシジル2〜5%の発泡体の局所投与。
(iv)ある特定の具体的な実施形態では、以下の項5.1に記載されている削皮先端部が、ステップ(i)において使用される。
(v)ある特定の具体的な実施形態では、対象は、0.005%または0.01%または0.1%のラタノプロストを局所的に投与されるさらなる治療を受ける。
(vi)ある特定の具体的な実施形態では、対象は、0.01%または0.03%のビマトプロストを局所的に投与されるさらなる治療を受ける。
(vii)ある特定の具体的な実施形態では、対象は、ステップ(ii)後、ミノキシジルの代わりに0.005%または0.01%または0.1%のラタノプロストを局所的に投与されるさらなる治療を受ける。
(vi)ある特定の具体的な実施形態では、対象は、ステップ(ii)後、ミノキシジルの代わりに0.01%または0.03%のビマトプロストを局所的に投与されるさらなる治療を受ける。
・改善された全体の審美的成果(例えば視覚アナログ尺度(VAS)を用いて)
・毛髪の成長の患者による評価(例えば、質問表に基づいて)
・患者における育毛の主治医の評価(例えば、評定尺度に基づいて)
・写真における育毛の患者の評価
・患者の写真における育毛の主治医の評価
・毛髪の計数の増加(例えば、皮膚の罹患領域における繊維数の増加として新しい毛髪の成長を測定することによって)
・毛髪密度の増加
・毛髪または毛幹の厚みの増加(例えば直径に基づいて)
・毛髪重量の増加
・毛髪の切断
・より長い毛髪
・硬毛量の増加(例えば、皮膚の罹患領域における繊維数の増加、または厚み(例えば直径)の増加、または毛髪繊維の長さとして新しい毛髪の成長を測定することによって)
・軟毛量の増加(例えば、皮膚の罹患領域における繊維数の増加として新しい毛髪の成長を測定することによって)(例えば写真で測定されるように)
・非軟毛、例えば、中間毛または硬毛量の増加
・硬毛と軟毛の比率の増加
・毛芽数の増加
・毛包数の増加(例えば皮膚生検によって評価されるように)
・発達のより成熟段階での毛包数の増加
・3つ以上の毛包を有する毛包単位数の増加
・毛包の分岐の増加
・新しい毛包の形成(「毛包新生」)
・軟毛サイズの毛幹(即ち、直径30ミクロン未満の直径を有する毛幹)を有する新しい毛包の形成
・非軟毛サイズの毛幹(即ち、直径30ミクロン以上の直径を有する毛幹)を有する新しい毛包の形成
・毛包の再生
・存在する毛包の活性化の増加
・毛包数の増加
・活性化した毛包数の増加
・活性化した先在する毛包数の増加
・新遺伝子のような(NL)毛包の存在またはその数の増加(例えば、生検の試験に基づいてまたは共焦点顕微鏡によって、ベースラインもしくは陰性対照と比較して毛包数を評価することによって、および/または毛包の形態を評価することによって)
・先在する毛包の存在またはその数の増加(例えば、生検の試験に基づいてまたは共焦点顕微鏡によって、ベースラインもしくは陰性対照と比較して毛包数を評価することによって、および/または毛包の形態を評価することによって)
・新遺伝子のような(NL)、先在するような(PEL)、および/または先在するような付着した(PELA)毛包構造体等の対象となる初期構造体(SOI)の存在またはその数の増加(例えば、生検の試験に基づいてまたは共焦点顕微鏡によって、ベースラインもしくは陰性対照と比較して毛包数を評価することによって、および/または毛包の形態を評価することによって、例えば以下の項5.8.4に記載されるように)
・対象の皮膚の治療領域における軟毛サイズの毛幹を有する先在する毛包数の増加
・対象の皮膚の治療領域における軟毛サイズの毛幹を有する新遺伝子のような毛包数の増加
・成長期の毛髪量の増加
・休止期の毛髪量の増加
・成長期の毛包の割合の増加または休止期の毛包の割合の減少(即ち、成長期の毛髪の休止期の毛髪に対する比率の増加)(例えば、生検の試験またはフォトトリコグラム法(phototrichogram)に基づいて)
・皮膚乳頭の増殖の増加(例えば生検の試験に基づいて)
・幹細胞の毛包への動員または増殖の増加(例えば生検の試験に基づいて)。
以下の用語は、以下に要約される当該分野で認められる意味と一致して本明細書に使用される。
円形脱毛症:成長期の段階で毛包に対する自己免疫応答によって生じると考える断片的な毛髪脱落;この障害の広範な形態は、全頭型円形脱毛症(全頭皮にわたる毛髪脱落)および汎発型円形脱毛症(全身にわたる毛髪脱落)と呼ばれる。
毛球(Bulb):毛髪を生成する急速に増殖するマトリックス細胞を含有する皮膚乳頭(毛包乳頭としても知られている)を含む毛包の最下部分。
棍毛:完全に角化された死滅下毛髪−休止期における毛包の最終生成物であり、50〜150本の棍毛が正常な頭皮から毎日脱落する。
〔図面の簡単な説明〕
4.
〔図1〕ヒト毛包の種類。
〔発明を実施するための形態〕
5.
対象(例えばヒト対象)における禿頭症または脱毛症を治療するための方法が、本明細書に提供され、本方法には、皮膚の罹患領域を外皮攪乱に供することが含まれる。また、対象(例えばヒト)の皮膚領域における、育毛を増強、刺激、もしくは増加させる、または毛髪の厚みを増強もしくは増加させる(いくつかの実施形態では、本明細書中では集合的に、育毛または毛髪の厚みを「促進する」と称する)方法も本明細書に提供され、本方法は、皮膚の罹患領域を外皮攪乱に供することが含まれる。ある特定の実施形態では、禿頭症もしくは脱毛症を治療する、または毛髪の成長もしくは毛髪の厚みを促進するための方法は、治療領域において、新しい毛包の形成(「毛包新生」)、新遺伝子のような毛包の形成、既存する毛包の活性化、既存する毛包の再構成、軟毛数の増加、非軟毛(例えば、中間毛もしくは硬毛)数の増加、および/または硬毛数の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、外皮攪乱ステップは、第2の治療ステップと組み合わせて実行され、第2の治療ステップは、本明細書中では「攪乱後治療」と称される。いくつかの実施形態では、外皮攪乱ステップは、単独でまたは攪乱後治療ステップと組み合わせて、1種以上の育毛促進剤による治療を含むステップと組み合わせて実行される。とりわけ、毛髪の成長を促進するために使用され得る、外皮攪乱のための方法および装置もまた、本明細書に提供される。攪乱後のステップに用いる薬学的組成物、および育毛促進剤の治療ステップに用いる薬学的組成物もまた、本明細書に提供される。
本明細書に使用される、外皮攪乱とは、皮膚の創傷清拭、剥離、または創傷、または他の攪乱をもたらす、皮膚および/または外皮系の他の組織の任意の処置を指す。ある特定の実施形態では、外皮攪乱による治療とは、新遺伝子のような(NL)毛包数の増加、先在するような(PEL)または先在するような付着した(PELA)毛包構造体等の刺激を受けたもしくは活性化したもしくは再構成した毛包の数の増加をもたらす任意の処置を指す(これらの用語は、本明細書に記載される通りである;例えば、以下の項5.8.4を参照のこと)。ある特定の実施形態では、外皮攪乱による治療は、軟毛または硬毛または成長期の毛髪の数の増加をもたらす任意の処置を指す。外皮攪乱は、当該技術分野で知られているか、もしくは本明細書に記載される、または例えば、化学的、機械的、物理的、または電磁気的手段等を用いて、将来利用可能になり得る任意の手段によって達成することができる。一実施形態では、外皮攪乱の治療は、外皮に攪乱した皮膚部位に隣接した皮膚の領域におけるNL、PEL、またはPELAの毛包構造体の数を増加させる。別の実施形態では、外皮攪乱の治療は、外皮に攪乱した皮膚部位、例えば外皮攪乱の部位の真下におけるNL、PEL、またはPELAの毛包構造体の数を増加させる。別の実施形態では、外皮攪乱の治療は、外皮に攪乱した皮膚部位、および外皮に攪乱した皮膚部位に隣接した皮膚の領域におけるNL、PEL、またはPELAの毛包構造体の数を増加させる。一実施形態では、外皮攪乱は、対象の皮膚を攪乱すること(例えば、対象の皮膚の再上皮化の誘導をもたらすこと)を含む。いくつかの実施形態では、上皮のある領域は、部分的または全体的に攪乱する。いくつかの実施形態では、上皮および角質層の両方のある領域は、部分的または全体的に攪乱する。皮膚を攪乱し、再上皮化を誘導し、検出するための方法を含む、皮膚の破壊および再上皮化の考察については、PCT公開第WO2008/042216号および第WO2006/105109号を参照されたく、これらのそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれる。外皮攪乱を用いて、例えば、火傷、切除、削皮、全層切除、水膨れ、またはアブレーション(abrasion)もしくは創傷の他の形態を誘発することができる。
特定の実施形態では、外皮攪乱は、皮膚表面修復術(skin resurfacing technique)として数十年間使用されている定評のある皮膚科手術である削皮術(本明細書中では「DA」とも称される)によるものである(Grimes,2005,Microdermabrasion.Dermatol Surg 31:1351−1354)。機械的削皮術の人気が、近年、レーザーベースの処置の出現で減少しているが、削皮術は、にきびおよび他の外傷に起因する顔面の瘢痕を除去するために、今もなお使用されている。小型の携帯用機械的削皮術機器は、異なる皮膚の深さレベルの表皮および真皮を除去するために、異なる回転速度で操作される取替え可能なダイヤモンドフライス(diamond fraise)を使用する。削皮術により処置された成人ヒト皮膚は、5〜7日で完全に再上皮化され、最長数週間、軽度の赤みを伴う。削皮術は、本明細書の他の場所に記載される(例えば実施例に記載されるような)当該技術分野で公知の、または将来入手可能になる任意の技術を用いて実行され得る。例えば、削皮術は、Aseptico Econo−Dermabrader、Advance Microderm DXシステム、またはM2−Tシステムを用いて酸化アルミニウム結晶を有する標準的なDA、およびダイヤモンドフライス、ワイヤーブラシ等を備えたBell Hand Engineを用いる標準的なDAを用いて実行され得る。具体的な実施形態では、削皮術は、点状の毛細血管出血(推定深さ100〜150ミクロン、瘢痕を生じるとは予想されない)を達成するために、標準的なグリットダイヤモンドフライスを備えた手持ち式削皮器を用いて実行され得る。いくつかの実施形態では、削皮法は、アルミナ、シリカ、または氷ベースの削皮術である(例えばWeber、米国特許第6,764,493号、米国特許第6,726,693号、および米国特許第6,306,119号によって記載されるような)。
他の特定の実施形態では、外皮攪乱は、レーザー処置によるものである。外皮攪乱のための例示的なレーザー処置には、フラクショナルレーザー(fractional laser)(例えばFraxel)、レーザーアブレーション、エルビウム−YAGレーザー、エルビウムガラスレーザー、超パルスCO2フラクショナルレーザー、超パルスCO2アブレーションレーザー、スムースピールフル(Smooth Peel Full)アブレーションエルビウムレーザー(Candela)、またはネオジム:イットリウムアルミニウムガーネット(Nd:YAG)レーザーが含まれる。本明細書に記載される、当該技術分野で公知の、または将来記載される任意の他のレーザー処置もまた、本明細書に記載される方法に使用することができる。一実施形態では、達成された外皮攪乱が削皮術(例えば、本明細書に記載される削皮法)によって達成されたものと最も類似しているレーザー処置が選択される。一実施形態では、レーザー処置による外皮攪乱は、フラクショナルレーザーによるものである。例えば、米国仮出願公開第61/262,820号、第61/262,840号、第61/262,831号に記載されるレーザー処置を参照されたく、これらのそれぞれは、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。フラクショナルレーザー処置の一例は、(例えば、Fraxel(登録商標)レーザー(Solta Medical)を用いた)約1540nmまたは約1550nmでのエルビウム−YAGレーザーによる処置である。1540または1550nmでのエルビウム−YAGレーザーによる処置は、一般には、非アブレーションであり、レーザー処置に特有である点状出血は、角質層が無傷で残っているため、観察されない。レーザー処置の進路にある死滅した(表皮および/または真皮)細胞柱は、「凝塊」と称される。別の実施形態では、レーザー処置による外皮攪乱は、例えば、10,600nmでCO2レーザーを用いたフラクショナルレーザーによるものである。10,600nmでのCO2レーザーは、一般には、アブレーションであり、一般に、点状出血の出現をもたらす。別の実施形態では、レーザーは、例えば1550nmで使用されるフラクショナルエルビウムガラスレーザーである。特定の実施形態では、対象は、Lee et al.,2011,Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 25:1450−1454(参照によってその全体が本明細書に組み込まれる)に記載されるように、5〜10mmのチップを用いて、6mJのパルスエネルギー、800spot/cm2密度、および静的モードで、2週間間隔で1550nmのフラクションEr:ガラスレーザーによる1種以上(2〜10またはそれ以上)の治療を受容する。Kim et al.,2011,Dermatol Surg 37:41−51を参照されたく、これは参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
前述の外皮攪乱法は、攪乱の範囲の制御および/または外皮に攪乱した皮膚が治癒する方法の制御を発揮する様式において実行することができる。一実施形態では、外皮攪乱法は、毛髪の成長が望ましい皮膚の領域への表層創傷のみをもたらす。特定の実施形態では、創傷の程度は、攪乱の深さを制御することによって最小限に抑えられる。例えば、本明細書に記載される外皮攪乱の処置は、表皮の一部もしくは全て、角質層の一部もしくは全て、または真皮乳頭層、真皮網状層、および/または下皮により深く、攪乱を制限するように制御され得る。点状出血の発生は、角質層、表皮(またはその一部)、および表層の真皮乳頭層等の真皮の上層の部分の除去を示すであろう。増加した出血の発生は、深層の真皮乳頭層および真皮網状層へのより深い浸透(したがって、攪乱)を示すであろう。
・最初の10〜30μmのこれらの死んだ皮膚細胞の除去による角質層の除去。
・最初の30〜100μmの皮膚を除去することによる、角質層および部分的または全ての表皮の除去。これは、存在する毛包構造体の皮脂腺、バルジ、または毛乳頭を除去するのに十分な深さはない。表皮の除去は、皮膚の光沢のある、滑らかな白っぽい層の出現によって検出することができる。
・角質層、全ての表皮の除去、および真皮乳頭層の攪乱(例えば100μm〜150μmの皮膚)。真皮乳頭層の攪乱は、処置した領域における小さな点状出血によって検出することができる。
・角質層、全表皮、および約200μmまでの真皮の部分の除去。
外皮攪乱後(および任意にその前またはその間)の皮膚への投与のための薬学的組成物が、本明細書に提供される。そのような薬学的組成物は、本明細書に記載される攪乱後治療ステップに使用され得る。ある特定の実施形態では、攪乱後薬学的組成物は、皮膚への局所投与のために製剤化される。特定の実施形態では、攪乱後治療は、本明細書に記載される方法に従って、外皮攪乱する、外皮攪乱している、または外皮攪乱に供された皮膚の領域に投与される。いくつかの実施形態では、攪乱後治療は、非閉塞性創傷被覆材である。いくつかのそのような実施形態では、攪乱後治療は、一次癒合によって外皮攪乱した皮膚を治癒するために投与される。いくつかのそのような実施形態では、攪乱後治療は、二次癒合によって外皮攪乱した皮膚を治癒するために投与される。いくつかのそのような実施形態では、攪乱後治療は、三次癒合によって外皮攪乱した皮膚を治癒するために投与される。いくつかのそのような実施形態では、攪乱後治療は、そのような創傷に通常示されるよりもさらにゆっくりと外皮攪乱した皮膚を治癒するために投与される。これは、傷跡を残さない創傷治癒を増強、および/または皮膚の創傷した領域における毛髪の成長が促進される期間を延長し得る。いくつかのそのような実施形態では、攪乱後治療は、瘢痕のない、または瘢痕を最小にする、創傷治癒を促進する。
一実施形態では、攪乱後薬学的組成物は、水性ヒドロゲルとして製剤化される。一実施形態では、水性ヒドロゲルは、Carbopol 980、メチルパラベン、プロピルパラベン、プロピレングリコール、グリセリン、および水を含む。一実施形態では、ヒドロゲル製剤は、クエン酸、CMC、メチルパラベン、プロピルパラベン、アラントイン、アルギン酸塩、および水を含む。そのような実施形態に従って調製された例示的な製剤が、以下の実施例に提供される。一実施形態では、ヒドロゲルは、グリコール、カルボキシメチルセルロース、アラントイン、アルギン酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、水(適量)、および水酸化ナトリウム(pHを6.5〜7.5に調整)の組成物を有する。ヒドロゲルを製剤化するための方法は、以下の実施例に詳細に記載される。これらの方法は、当該技術分野で公知であり、本明細書に記載される方法を用いて他のヒドロゲル製剤を生成するように適合され得る。
別の特定の実施形態では、局所投与用に製剤化された攪乱後組成物は、例えばクリーム剤等の乳剤の形態である。一実施形態では、クリーム剤は、油/水型乳剤である。
毛髪脱落のための大部分の薬物は、それらの活動周期において存在する毛包を保持すること、または活動周期の成長期まで休止期の毛包を活性化することを目的とする。他の薬物は、軟毛の硬毛への移行を促す。対照的に、それらの活動周期において毛包を保持し得る薬物治療と組み合わせた外皮攪乱治療(「新しい」毛包の成長または存在する毛包の活性化を促し得る)は、禿げつつある個人に著しい価値を提供する。そのような治療は、より有効的で、効率的な、費用効率が高い、利用しやすいものであり得る。例えば、より少ない治療が必要とされ得る。得られる毛髪は、より美容上満足でき、長寿命の、より濃く、より均一で、かつ適切に色素性のある毛髪であり得る。そのような特徴は、軟毛よりむしろ硬毛と関連する。
本明細書に記載される実施形態では、育毛促進剤またはその製剤は、局所的、皮下に、静脈内に、経口等に投与され得る。育毛促進剤送達に使用される投与経路に関わらず、投与レジメンは、潜在的副作用を軽減しつつ、最大利益が達成されるように、調整されるべきである。
続く小節に記載される実施形態では、育毛促進剤は、例えば、上の項5.3に記載される、局所投与用のクリーム、軟膏、懸濁剤、または他の形態として局所的に適用され得る。育毛促進剤は、局所投与用の薬学的組成物として製剤化され得る。
脱毛のための大部分の薬物は、それらの活動周期において存在する毛包を保持すること、または活動周期の成長期まで休止期の毛包を活性化することを目的とする。他の薬物は、軟毛の硬毛への移行を促す。しかしながら、それらの活発に循環する状態において毛包を保持、または軟毛の非軟毛への変換を促進、または新しい硬毛を維持、または新しい硬毛のさらなる成長を増強するものと組み合わせた、新しい毛包の成長および/または軟毛の硬毛への成長(外皮攪乱等)を促す治療は、禿げつつある個人に有意な価値を提供する。治療の併用療法は、それぞれの剤形の交互の治療、または併用治療、または同時治療を含み得る。
いくつかの実施形態では、外皮攪乱(項5.1)および/もしくは攪乱後治療(項5.2)を含む本発明の方法ならびに/または1種以上の育毛促進剤(項5.3)を含む薬学的組成物の投与は、活性成分を含む1種以上のさらなる治療と組み合わせ得る。活性成分を含む1種以上のさらなる治療は、外皮攪乱、攪乱後治療、および/または育毛促進剤の投与のステップのうちの1つ以上の前、その間、またはその後に投与され得る。ある特定の実施形態では、活性成分は、任意に同じ製剤において、攪乱後薬学的組成物と共に投与される。ある特定の実施形態では、活性成分は、任意に同じ製剤において、育毛促進剤と共に投与される。
5.5.1 製剤
上の項5.2、5.3、および5.4に記載される薬学的組成物は、薬学的に許容される担体(また、薬学的に許容される賦形剤とも称される)、即ち、薬学的に許容される材料、組成物、または液体もしくは固体充填剤、希釈剤、溶媒、封入材料等のビヒクル、または錯化剤と共に製剤化され得る。一実施形態では、合理的な利益/リスク比に対応して、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、ヒトおよび動物の生物組織または器官に接触するとき、薬学的製剤の他の成分と化学的に適合し、生体適合性であるという意味では、それぞれの成分は、「薬学的に許容される」。Remington:The Science and Practice of Pharmacy,2005,21st ed.,Philadelphia,PA:Lippincott Williams & Wilkins、Rowe et al.,eds.,2005,Handbook of Pharmaceutical Excipients,5th ed.,The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association、Ash & Ash eds.,2007,Handbook of Pharmaceutical Additives,3rd ed.,Gower Publishing Company、Gibson ed.,2009,Pharmaceutical Preformulation and Formulation,2nd ed.,Boca Raton,FL:CRC Press LLCを参照されたく、これらのそれぞれは参照によって本明細書に組み込まれる。
本明細書に開示される薬学的組成物、例えば、項5.2に記載される攪乱後治療に使用される薬学的組成物、項5.3に記載される育毛促進剤、または項5.4に記載される薬学的薬剤は、局所(例えば、皮膚、経皮、または皮内に直接適用される)、皮下、筋肉内、静脈内、あるいは他の非経口手段による、経口投与、舌下投与、または口内投与に適している形態で製剤化され得る。例えば、本明細書に開示される方法および用途に用いる薬学的組成物は、局所(例えば、皮膚、経皮、または皮内に直接適用される)、皮下、筋肉内、静脈内、あるいは他の非経口手段によって、経口投与、舌下投与、または口内投与に適している形態で製剤化され得る。いくつかの実施形態では、局所(例えば、皮膚、経皮、または皮内に直接適用される)投与は、例えば、イオン導入装置等の機械装置を用いて達成される。本明細書に記載される薬学的組成物はまた、遅延、拡張、延長、持続、パルス状、制御、加速、迅速、標的化、プログラム化放出、および胃貯留の剤形を含む調節放出剤形としても製剤化され得る。これらの剤形は、当業者に公知の従来の方法および技術に従って調製することができる(Rathbone et al.,eds.,2008,Remington:The Science and Practice of Pharmacy,上記参照、Modified−Release Drug Delivery Technology,2nd ed.,New York,NY:Marcel Dekker,Inc.を参照のこと)。本明細書に記載される薬学的組成物は、医師によって、または必要に応じて、対象によって投与することができる。いくつかの実施形態では、対象は、彼ら自身に、項5.2に記載される攪乱後治療剤および項5.3に記載される成長促進剤を投与する。
好ましい実施形態では、局所投与は、皮膚表面、経皮、あるいは皮内のいずれかの皮膚へのものである。局所投与は、包帯剤または他の種類の被覆材を用いて封鎖してもよいし、封鎖しなくてもよい。いくつかの実施形態では、局所投与は、開口部または粘膜へのものであるか、または結膜、角膜内、眼球内、眼、耳、鼻、膣内、尿道、呼吸器官、および直腸投与である。局所投与用に使用される製剤は、皮膚において育毛促進剤(または他の活性成分)を保持するか、または系統的に育毛促進剤の用量を送達するように設計され得る。いくつかの実施形態では、育毛促進剤の局所投与は、上の項5.1に記載される外皮攪乱技術等があるが、これに限定されない、本明細書に記載される別の治療と組み合わせられる。
本明細書に開示される薬学的組成物の局所投与の他の手段(例えば、上の項5.2、5.3、および5.4を参照)もまた、企図される。局所投与のこれらの方法のそれぞれは、単独で育毛促進剤を投与しても、または本明細書に記載される1種以上の他の治療剤と組み合わせて投与してもよい。
(A)制御装置と、
(B)フットピースと、
(C)電力モジュールと、
(D)ハンドピースであって、
(i)筺体と、
(ii)第1の接続部分を有する第1のプランジャーと、
(iii)第2の接続部分を有する第2のプランジャーと、を備える、ハンドピースと、
(E)薬物カートリッジであって、
(i)筺体と、
(ii)第1の液体成分を収容する第1のチャンバであって、第1の液体成分が端部に形成される第1の空洞を有する第1のピストンによって後方に閉じ込められる、第1のチャンバと、
(iii)第2の液体成分を収容する第2のチャンバであって、第2の液体成分が端部に形成される第2の空洞を有する第2のピストンによって後方に閉じ込められる、第2のチャンバと、
(iv)静的ミキサーと、
(v)ノズルと、を備える、薬物カートリッジと、を備え、
(F)第1の接続部分は、第1のプランジャーの移動が、第1のチャンバ内の第1のピストンを対応する様式で移動させるように、第1の空洞に係合し、
(G)第2の接続部分は、第2のプランジャーの移動が、第2のチャンバ内の第2のピストンを対応する様式で移動させるように、第2の空洞に係合する。
(A)制御装置と、
(B)フットピースと、
(C)電力モジュールと、
(D)筺体と、接続部分を有するプランジャーと、を含む、ハンドピースと、
(E)薬物カートリッジであって、
(i)前端部および後端部を有する薬物カートリッジ筺体と、
(ii)液体成分を収容する第1のチャンバであって、この液体成分は、第1のピストンによって第1の端部および第1の一方通行弁によって第2の端部で閉じ込められる、第1のチャンバと、
(iii)固体成分を収容する第2のチャンバであって、この固体成分は、その端部に形成される空洞を有する第2のピストンによって第1の端部ならびに第1の一方通行弁および第2の一方通行弁によって第2の端部で閉じ込められる、第2のチャンバと、
(iv)底部チャンバと、
(v)ノズルと、を備える、薬物カートリッジと、を備え、
(F)この接続部分は、プランジャーの移動が第2のチャンバ内の第2のピストンを対応する様式で移動させるように、第2のピストン内の空洞に係合し、
(G)薬物カートリッジ筺体の前端部から離れたピストンの移動が、第2のチャンバ内に陰圧を形成し、
(H)第2のチャンバ内に形成された陰圧は、第1の一方通行弁を通じて液体成分を第2のチャンバに引き込む。
(A)前端部および後端部を有する筺体と、
(B)液体成分を収容する第1のチャンバであって、この液体成分は、第1のピストンによって第1の端部および第1の一方通行弁によって第2の端部で閉じ込められる、第1のチャンバと、
(C)固体成分を収容する第2のチャンバであって、この固体成分は、その端部に形成される空洞を有する第2のピストンによって第1の端部ならびに第1の一方通行弁および第2の一方通行弁によって第2の端部で閉じ込められる、第2のチャンバと、
(D)底部チャンバと、
(E)ノズルと、を備え、
(F)筺体の前端部から離れた第2のピストンの移動が、第2のチャンバ内に陰圧を形成し、
(G)第2のチャンバ内に形成された陰圧は、第1の一方通行弁を通じて液体成分を第2のチャンバに引き込む。
(ii)架橋マイクロスフェアの送達
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される薬物噴霧装置は、高度に疎水性の閉塞マトリックスを使用せずに、薬物、例えば、育毛促進剤または他の活性成分等の持続放出を可能にする。特に、この薬物噴霧装置は、マイクロスフェア(例えばPLGマイクロスフェア)中の薬物の送達を可能し、マイクロスフェアが長期間創傷部位でとどまり、食作用によって迅速に除去されないようになる。長期間は、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または少なくとも20日であり得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される薬物噴霧装置は、薬物、例えば、育毛促進剤または他の活性成分等の持続放出、および痂皮を通じて皮膚による取り込みを可能にする。特に、薬物噴霧装置は、送達系が痂皮に組み込まれるように、育毛促進剤の送達を可能にする。これは、新鮮な創傷上に薄いガーセのような柔軟な生分解性足場を含む育毛促進剤を設置することによって達成され得る。足場の材料特性は、そのようなガーゼが創傷からの血液および他の浸出液を吸収することができるように調節される。ある種のさらに特定の実施形態では、生分解性足場は、血液、フィブリン、およびフィブリノゲンを吸収するための高含量の空間を有する。理論に束縛されることなく、その形成中のフィブリン塊への足場の組み込みは、それを凝固した後、痂皮とも呼ばれる、繊維網へのその組み込みをもたらす。創傷への薬物を含有する生分解性足場の設置後、原位置で架橋結合するヒドロゲルは、創傷被覆材として全部位を覆うように上部に適用され得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される薬物噴霧装置は、異なる溶解特性および/または物理的/化学的な不適合性(例えば、異なる賦形剤の必要条件;互いに2つ以上の薬物との結合および/または反応等)を有する2つ以上の薬物の同時送達を可能にする。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される薬物噴霧装置は、1つの単一装置を用いて洗浄および1種以上の薬物の投与を可能にする。これらの実施形態では、それぞれのチャンバの内容物は、別々に噴霧され得る。一旦チャンバが洗浄溶液を含有し得ると、他のチャンバ内の液体は、育毛促進剤を含有する。当業者に公知のいかなる創傷洗浄溶液は、これらの実施形態と共に使用することができる。
一実施形態では、治療用化合物を噴霧するための装置が本明細書に提供され、
(A)制御装置と、
(B)フットピースと、
(C)電力モジュールと、
(D)ハンドピースであって、
(i)筺体と、
(ii)第1の接続部分を有する第1のプランジャーと、
(iii)第2の接続部分を有する第2のプランジャーと、を備える、ハンドピースと、
(E)薬物カートリッジであって、
(i)筺体と、
(ii)第1の液体成分を収容する第1のチャンバであって、第1の液体成分がその端部に形成される第1の空洞を有する第1のピストンによって後方に閉じ込められる、第1のチャンバと、
(iii)第2の液体成分を収容する第2のチャンバであって、第2の液体成分がその端部に形成される第2の空洞を有する第2のピストンによって後方に閉じ込められる、第2のチャンバと、
(iv)静的ミキサーと、
(v)ノズルと、を備える、薬物カートリッジと、を備え、
(F)第1の接続部分が、第1のプランジャーの移動が、第1のチャンバ内の第1のピストンを対応する様式で移動させるように、第1の空洞に係合し、
(G)第2の接続部分は、第2のプランジャーの移動が、第2のチャンバ内の第2のピストンを移動させるように対応する様式で第2の空洞に係合する。
(A)制御装置と、
(B)フットピースと、
(C)電力モジュールと、
(D)筺体と、接続部分を有するプランジャーと、を含む、ハンドピースと、
(E)薬物カートリッジであって、
(i)前端部および後端部を有する薬物カートリッジ筺体と、
(ii)液体成分を収容する第1のチャンバであって、この液体成分は、第1のピストンによって第1の端部および第1の一方通行弁によって第2の端部で閉じ込められる、第1のチャンバと、
(iii)固体成分を収容する第2のチャンバであって、この固体成分は、その端部に形成される空洞を有する第2のピストンによって第1の端部ならびに第1の一方通行弁および第2の一方通行弁によって第2の端部で閉じ込められる、第2のチャンバと、
(iv)底部チャンバと、
(v)ノズルと、を備える、薬物カートリッジと、を備え、
(F)この接続部分は、プランジャーの移動が、第2のチャンバ内の第2のピストンを対応する様式で移動させるように、第2のピストン内の空洞に係合し、
(G)薬物カートリッジ筺体の前端部から離れたピストンの移動が、第2のチャンバ内に陰圧を形成し、
(H)第2のチャンバ内に形成された陰圧は、第1の一方通行弁を通じて液体成分を第2のチャンバに引き込む。
(A)前端部および後端部を有する筺体と、
(B)液体成分を収容する第1のチャンバであって、この液体成分は、第1のピストンによって第1の端部および第1の一方通行弁によって第2の端部で閉じ込められる、第1のチャンバと、
(C)固体成分を収容する第2のチャンバであって、この固体成分は、その端部に形成される空洞を有する第2のピストンによって第1の端部ならびに第1の一方通行弁および第2の一方通行弁によって第2の端部で閉じ込められる、第2のチャンバと、
(D)底部チャンバと、
(E)ノズルと、を備え、
(F)筺体の前端部から離れた第2のピストンの移動が、第2のチャンバ内に陰圧を形成し、
(G)第2のチャンバ内に形成された陰圧は、第1の一方通行弁を通じて液体成分を第2のチャンバに引き込む。
例えば、上の項5.2、5.3、および5.4における本明細書に記載される薬学的組成物の投与は、局所的または全身投与のために注射、注入、または移植によって非経口的に投与することができる。本明細書で使用される非経口投与は、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内、膀胱内、および皮下投与を含む。非経口投与用組成物は、非経口投与に適している任意の剤形に製剤化することができ、注射前に液体中の溶液または懸濁液に適している、溶液、懸濁液、乳液、ミセル、リポソーム、マイクロスフェア、ナノシステム、および固体の形態を含む。そのような剤形は、医薬科学の当業者に公知の従来の方法に従って調製することができる(Remington:The Science and Practice of Pharmacy、上記参照のこと)。非経口投与用組成物は、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の成長に対する抗菌剤または防腐剤、安定剤、可溶促進剤、等張剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔薬、懸濁化剤および分散剤、湿潤剤または乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤、凍結防止剤、リオプロテクタント(lyoprotectant)、増粘剤、pH調整剤、ならびに不活性ガスが挙げられるが、これらに限定されない、1種以上の薬学的に許容される担体および賦形剤を含むことができる。全てのそのような組成物は、当該技術分野で公知のように滅菌されなければならない。非経口投与用組成物は、埋込みデポ(implanted depot)としての投与のために、懸濁液、固体、半固体、またはチキソトロピー液体として製剤化することができる。一実施形態では、組成物は、固体内側マトリックスに分散し、体液に不溶性である外側の高分子膜によって囲まれるが、薬学的組成物の有効成分が拡散できる。好適な内側マトリックスとしては、ポリメチルメタクリレート、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー、例えば、アクリルおよびメタアクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、ならびに架橋された部分的加水分解化ポリビニルアセテートが挙げられるが、これらに限定されない。好適な外側の高分子膜としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/アクリル酸エチルコポリマー、エチレン/酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、イオノマー ポリエチレンテレフタラート、ブチルゴム エピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、ならびにエチレン/ビニルオキシエタノールコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
例えば、項5.2に記載される攪乱後治療剤に用いるか、または育毛促進剤(項5.3)および/または本明細書に開示される他の活性成分(項5.4)を含む、本明細書に記載される薬学的組成物は、経口投与のために、経口投与のための固体、半固体、または液体剤形で提供することができる。本明細書に使用される、経口投与はまた、頬、舌、および舌下投与を含む。好適な経口剤形は、錠剤、ファストメルト(fastmelt)、咀嚼錠、カプセル、ピル、ストリップ剤、トローチ、ロゼンジ、パステル、カシェ剤、ペレット、医薬用チューインガム、原料粉末、発泡性もしくは非発泡性粉末または顆粒、口腔ミスト剤、溶液、乳液、懸濁液、ウェーハ、粉砂糖、エリキシル、およびシロップが挙げられるが、これらに限定されない。1種または複数の活性成分に加えて、薬学的組成物は、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、着色剤、色素移動阻害剤、甘味剤、香料、乳化剤、懸濁化剤および分散剤、保存剤、溶媒、非水性液体、有機酸、および二酸化炭素の源が挙げられるが、これらに限定されない、1種以上の薬学的に許容される担体または賦形剤を含むことができる。経口投与用組成物はまた、リポソーム、ミセル、マイクロスフェア、またはナノシステムの形態で提供することもできる。ミセル剤形は、米国特許第6,350,458号に記載されるように調製することができる。
本明細書に記載される薬学的組成物はまた、エクスビボで皮膚由来細胞または皮膚組織に投与され得る。例えば、育毛促進剤治療を使用して、新しい創傷へのそれらの移植および瘢痕修正のための培地中の解離された毛包細胞の毛包およびそれらの成長および拡張への再結合を促進させることができる。したがって、いくつかの実施形態では、育毛促進剤治療によって促進された毛包を、外皮攪乱前、その時に、および/またはその後に、皮膚の領域に添加する。これらの方法を用いて、ヒト皮膚移植等の瘢痕修正への伝統的なアプローチを、毛包単位または皮膚からの他のより小さな付属構造体の移植と効率良く置き換えることができる。したがって、毛包は、移動、再構成、刺激、もしくは活性化、もしくは新毛包新生によって、あるいは以下の皮膚要素:全皮膚(異種−;自家移植ヒト)、毛包単位、解離細胞(ドナー優性;受容効果)、エクスビボで拡張した皮膚および/もしくは毛包単位、またはインビボでヒト皮膚同等物(万能ドナー)のうちの1つ以上を移植することによって、創傷に導入することができる。操作されたヒト皮膚または皮膚同等物はまた、毛包の形成および活性化ならびに瘢痕修正プラットフォームのために使用することもできる。
本明細書に開示される育毛促進剤および他の活性成分は、改変放出剤形として製剤化することができる。本明細書で使用される「改変放出」という用語は、同じ経路によって投与されるときに、育毛促進剤または他の活性成分の放出の速度または場所が、即時剤形(immediate dosage form)のものとは異なる剤形を指す。改変放出剤形としては、遅延、拡張、延長、持続、パルス状、制御、加速、迅速、標的化、プログラム化放出、および胃貯留の剤形が挙げられるが、これらに限定されない。改変放出剤形の組成物は、マトリックス制御放出装置、浸透圧制御放出装置、多粒子制御放出手段、イオン交換樹脂、腸溶コーティング、多層コーティング、マイクロスフェア、リポソーム、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない、様々な改変放出装置、および当業者に公知の方法を用いて調製することができる。活性成分の放出速度は、活性成分の粒径および多形を変化させることにより変更することもできる。いくつかの実施形態では、制御放出は、貯留効果を生じる、即ち、活性剤もしくは抗原を徐々に放出させる、アジュバントを用いることによって達成され、標的細胞または組織への長期曝露(例えば、毛包細胞、または免疫活性化アジュバントの場合、免疫系への長期曝露)をもたらす。
改変放出剤形は、当業者に公知のマトリックス制御放出手段を用いて製造することができる。Takada et al.,1999,in Encyclopedia of Controlled Drug Delivery,Mathiowitz E,ed.,Vol.2,Wileyを参照のこと。
改変放出剤形は、一容器系、二容器系、非対称膜技術(AMT)、および押出コア系(extruding core system)(ECS)が挙げられるが、これらに限定されない、浸透圧制御放出手段を用いて製造することができる。一般に、このようなデバイスは、少なくとも2つの成分:(a)活性成分を含むコアと、(b)該コアを封入する、少なくとも1つの送達ポートを有する半透膜とを有する。半透膜は、送達ポートによる押出によって薬剤放出するように、使用の水性環境からコアへの水の流入を制御する。
一実施形態では、上の項5.2、項5.3、および/または項5.4に記載される薬学的組成物は、室温(20〜25℃)およびそれを下回る温度では溶液であるが、32〜37℃の生理学的温度でゲル化する水溶性ポリマーからなるポリマー溶液として製剤化することができる。ある適用では、この溶液は、2〜8℃まで冷却して、鎮静作用を与えることができる、一方、組織表面上の液体スプレーとして噴霧される。一旦噴霧されると、この溶液は、ゲルまで濃くなり、時間をかけてその中に含有する任意の薬物をゆっくりと放出する。これらの熱ゲル化ポリマーの例は、ポリ(イソプロピルアクリルアミド)、ポリ(EO)x−(PO)y−(EO)x、およびポリ(PO)x−(EO)y−(PO)x(式中、EO=エチレンオキシドおよびPO=プロピレンオキシドである)である。他の例としては、PLA−PEO−PLAポリマー(式中、PLA=ポリ乳酸、PEO=ポリエチレンオキシドである)、ポリ(セバシン酸無水物)−ポリ(エチレンオキシド)−ポリ(ステアリン酸塩)、およびポリ(ステアリン酸塩)−ポリ(エチレンオキシド)−ポリ(ステアリン酸塩)が挙げられるが、これらに限定されない。この着想の一変形では、この溶液は、組織内で原位置で蓄積を形成するために、液体として注射することができる。この概念の別の変形では、この溶液は、毛包等の組織の開口部に流動し、その後、ゲルを形成して、MPHL、毛包炎等の毛包に関連する状態、または本明細書に記載される別の状態のために育毛促進剤を放出することができる。ゲル化の温度および時間は、ポリマーを構成するポリマーの濃縮とポリマー遮断の長さに対して相関性があり得る。
改変放出剤形は、直径約10μm〜約3mm、約50μm〜約2.5mm、または約100μm〜約1mmの多数の粒子、顆粒、またはペレットを含む、多粒子制御放出手段として製造することができる。このような多粒子は、マイクロ流動化(microfluidization)、膜が制御された乳化、水中油型、水−油−水型、油中油型乳化、および均質化工程、複合コアセルベーション、湿式または乾式造粒、押出/スフェロニゼーション(spheronization)、ローラー圧縮、溶融凝固、およびスプレーコーティングシードコア(spray−coating seed cores)等の当業者に公知の方法によって製造することができる。例えば、Ghebre−Sellassie,ed.,1994,Multiparticulate Oral Drug Delivery,Marcel Dekke、およびGhebre−Sellassie ed.,1989,Pharmaceutical Pelletization Technology,Marcel Dekkerを参照のこと。
本明細書に使用される薬学的組成物は、作用部位、例えば特定の組織中の毛包に育毛促進剤または他の活性成分を送達する担体と製剤化することができる。このような標的送達は、育毛促進剤もしくは他の活性成分による両方と関連する副作用を減少する、および/または育毛促進剤もしくは他の活性成分が特定の組織の毛包のみに達することを確実にするために、全身投与用の製剤において好適であり得る。担体は、毛包中の特定のタンパク質または細胞型、抗体またはその抗原結合フラグメント、ウイルス、ウイルス様粒子、ビロゾーム、リポソーム、ミセル、ナノ粒子、または任意の他の好適な化合物に標的化されるアプタマーであり得る。
副作用を回避するために、任意の全身投与された薬物の用量が、厳重に制御される。このような副作用が回避され得る別の方法は、毛髪の成長の調節が望ましい部位に局所的に送達することである。
いくつかの実施形態では、外皮攪乱した皮膚における毛包形成の増強は、創傷治癒を促進するために有機細胞外マトリックス(ECM)の形成を増強するための基質としての役割を果たし、それにケラチン生成細胞および上皮細胞の段階的付着を増強し得る事前に設計された生体被覆材と組み合わせて、本明細書に記載される薬学的組み合わせによる治療によって達成される。いかなる理論によって束縛されることなく、有機細胞外マトリックスの形成は、創傷の粒状上皮化の減少をもたらし、したがって、瘢痕化の減少をもたらす。さらに、またはいかなる理論によって束縛されることなく、創傷または攪乱した部位で「足場」の存在は、急速な創傷の収縮を防ぐ。急速な創傷の収縮が起こると、創傷の端部が急速な無計画な様式で収縮し、毛包もしくは汗腺等の任意の付属器の構造体を欠いている粒状のコラーゲンに富むな皮膚を生成し、2次的な意図による急速な創傷収縮は、ほとんどの場合、温度調節、引張、および圧縮強度および関門機能において準最適である線維組織をもたらす。
一実施形態では、足場は、生分解性がある。創傷における3次元生分解性足場の配置は、細胞の付着、成長、および分化を支援する。歴史的に、組織修復は、自己細胞/組織移植術によるものであるが、自家移植片は、ドナー部位の罹患率および限定された有用性を伴う。代替法は、同種移植片であるが、これらは免疫応答の影響を受けやすく、疾病伝播の危険性も伴う。したがって、組織工学は、組織を復元するために単独でまたは組み合わせて、生体材料、細胞、および因子を使用する学際的分野として出現している。組織工学戦略は、概して、患者からの正常細胞の単離、続いて、インビトロでそれらの拡張を伴う。次いで、これらの拡張した細胞を、細胞に対して構造支柱を提供する3次元生分解性フレームワークに播種し、細胞湿潤、付着、増殖、および成長を可能にし、最終的には新しい組織をもたらす。ある意味では、自然創傷治癒も、フィブリン塊という「足場」を利用する。フィブリンネットワークは、プロテアーゼトロンビンが凝固カスケードにおいて活性化するとすぐに、血漿の豊富な構成成分であるフィブリノゲンからの重縮合反応のため、急速に形成される自然ネットワークである。次いで、フィブリン塊は、再上皮化のために付着する細胞のための3次元ネットワークを形成する。
生分解性合成マトリックスは、組織再生のために必要な強化された細胞付着のために細胞外微小環境を模倣するように作製することができる。いくつかの実施形態では、RGDペプチド等の細胞認識モチーフを、細胞が足場に付着するのを促すために組み込んでよい。
合成足場の特性は、3次元形状に、組織型および多孔率とマトリックスの弾性率との合致に依存する。組織型の弾性率が足場の弾性率と一致する場合、分化プロセスを調節することができることが示されている。
さらに、細胞によって形成された微小環境は、その部位に存在する細胞、即ち、皮膚乳頭由来のケラチン生成細胞および幹細胞に最適に高度に生体適合性がある。一実施形態では、これは、水を吸収することができる親水性成分を使用することによって達成することができる。ペトロラタム等の疎水性成分を使用すると閉塞性となり、急速な細胞増殖を妨げる可能性が高い。
いくつかの実施形態では、生分解性の足場は、水、栄養素、酸素、および増殖因子に透過性であり、組織と細胞との間の栄養素の容易な交換を可能にする(例えばASTM D39857を参照)。いくつかの実施形態では、非閉塞性で非透過性のバリアが回避される。
一実施形態では、足場は、深い熱傷において一般的であるように、深い創傷を「埋める」ために使用され、付着、成長、および分化するために細胞のためのマトリックスを提供する。足場の存在は、深い、大きな領域の創傷で通常観察される瘢痕形成を最小限に抑えると思われる。
別の実施形態では、緩い、乾燥した、高度に多孔質のネットワークまたは足場またはメッシュが、創傷の出血部位、または別の方法で外皮攪乱した部位に、その部位で放出された血液および細胞接着タンパク質を優しく吸収するために置かれる。これは、フィブリノゲンおよびトロンビンと組み合わせた3次元足場の組み合わせからなる高度に豊かな環境の生成をもたらし、最終的には、細胞付着および成長に適している高度に生体適合性のあるヒドロゲルをもたらす。いくつかの実施形態では、ネットワークへの血液成分および細胞接着タンパク質の包含は、特に、大きな領域および深い創傷の場合には、連続的な組織内部成長を形成するために必要なECM(細胞外マトリックス)の構築のために重要である。
足場を製造するために使用され得る方法は、当該技術分野で公知であり、その方法にはエレクトロスピニング、微細加工等が含まれる。エレクトロスピニング、ヒドロゲルインプリント技術によって製造されたナノ繊維メッシュを使用して、組織型の超分子構造と一致する3次元微細構造が作成されている。原位置で形成する足場もまた、企図される。
以下に記載される治療のいずれかについても、特定の実施形態では、特定の治療が、第2(または第3の、またはそれ以上の)治療の投与前に、それと同時に、またはその後で投与することができる。ある特定の実施形態では、第2または第3またはその後の治療は、異なる(例えば、一実施形態では、より高い)用量であるが、同じ活性剤による治療を含む。
いくつかの実施形態では、外皮攪乱は、治療されるべき皮膚の部分におけるデピレーション(depilation)(皮膚の表面上の毛髪部分の除去)またはエピレーション(epilation)(皮膚より下の部分を含む全体の毛髪の除去)の1つ以上の技術と組み合わせて行われる。当該技術分野で公知のいかなる形態のエピレーションまたはデピレーションをも使用することができる。使用することができるデピレーションの方法としては、シェービング、研削材、機械的装置の使用、および髪にその強度を与えるタンパク鎖を連結するジスルフィド結合を破壊し、毛髪を分解することによって作用する化学脱毛剤(例えばNair(登録商標)またはチオグリコール酸)の使用が挙げられるが、これらに限定されない。使用することができるエピレーションの方法としては、ピンセットを用いて引き抜くこと、砂糖脱毛、エピレーション装置、糸脱毛(threading)、ホームパルス光、レーザー、電気分解治療が挙げられるが、これらに限定されず、育毛遅延剤(例えばVaniqa(登録商標)(エフロルニチン))の使用を含むことができる。攪乱前に、皮膚を、デピレーションまたはエピレーションを施行することができる。
攪乱後治療は、1回、または時間の間隔を置いて複数回投与することができる。例えば、一実施形態では、攪乱後治療は、1日当たり1回、または1日当たり2回、または1日当たり3回、1週間当たり1回またはそれ以上投与される。治療の正確な用量および持続時間は、治療の種類、治療する患者の年齢、体重、および状態によって異なり得、公知の試験プロトコルを用いて、またはインビボもしくはインビトロ試験もしくは診断データからの外挿法によって経験的に決定され得ることを理解されよう。任意の特定の個人については、特定の投薬レジメンが、個人の必要性、および製剤を投与する、または製剤の投与を監視する者の専門的な判断力に従って時間をかけて調節されなければならないことをさらに理解されよう。
育毛促進剤による治療(「育毛促進剤治療」とも称される)は、1回、または時間の間隔を置いて複数回、投与することができる。例えば、一実施形態では、育毛促進剤治療は、1日当たり1回、または1日当たり2回、または1日当たり3回、または1週間当たり1回またはそれ以上投与される。治療の正確な用量および持続時間は、治療の種類、治療されるべき患者の年齢、体重、および状態によって異なり得、公知の試験プロトコルを用いて、またはインビボもしくはインビトロ試験もしくは診断データからの外挿法によって経験的に決定さえ得ることを理解されよう。任意の特定の個人については、特定の投薬レジメンが、個人の必要性、および製剤を投与する、または製剤の投与を監視する者の専門的な判断力に従って時間をかけて調節されなければならないことをさらに理解されよう。
この項は、頭皮上の毛髪の成長を誘発する例となる方法を提供する。より具体的には、アンドロゲン性脱毛症に罹患している男性または女性対象の頭皮上の毛髪の成長を誘発する方法が、本明細書に提供される。さらにより具体的には、Hamilton−Norwood型3V、4、5、5A、または5V、およびFitzpatrick皮膚型1〜4の、硬毛および小型化した毛髪の両方を有する領域として定義される頭頂部の移行ゾーンの存在下で、アンドロゲン性脱毛症に罹患している男性または女性対象の頭皮上の毛髪の成長を誘発する方法が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、毛髪の成長を誘発するための方法は、(a)外皮攪乱と、(b)上の項5.2に記載される攪乱後治療による任意の期間の治療と、(c)ミノキシジルによる任意の期間の治療とを含む。より具体的には、毛髪の成長を誘発するための方法は、(a)外皮攪乱、(b)上の項5.2に記載される攪乱後治療による任意の期間の治療、および(c)ミノキシジルによる任意の期間の治療の順序で含む。理論によって束縛されることなく、アンドロゲン性脱毛症に罹患している男性または女性対象における毛髪脱落の領域において、削皮術を用いて制御された外皮攪乱は、新遺伝子(neogenic)のような毛包、および/または刺激、活性化、もしくは再構成された先在する毛包をもたらし、ミノキシジルまたは1種または複数の他の育毛促進剤を用いて誘発された新遺伝子のような毛包、および/または刺激、活性化、もしくは再構成された先在する毛包のその後の治療は、より多くの長寿命の、および/またはより濃い毛幹をもたらす。いくつかの実施形態では、アンドロゲン性脱毛症に罹患している男性または女性対象における毛髪脱落の領域において、制御した外皮攪乱前のミノキシジルまたは1種もしくは複数の他の育毛促進剤による治療は、より多くの長寿命の、および/またはより濃い毛幹をもたらす。
(a)0日目、削皮術(推定深さ100ミクロン)、
(b)0日目〜11日目に、1日2回、上の項5.2に記載されるヒドロゲルの局所投与、
(c)12日目〜14日目に、局所治療を行わない期間、
(d)15日目から開始する少なくとも5.5ヶ月間の5%の局所ミノキシジルの局所投与を含む。
(a)0日目、削皮術(推定深さ100ミクロン)、
(b)0日目から開始する約14日間の1日2回の上の項5.2に記載されるヒドロゲルの局所投与、
(c)一晩、局所治療を行わない期間、
(d)ステップ(c)直後、少なくとも5.5ヶ月間の5%の局所ミノキシジルの局所投与を含む。
(a)0日目、削皮術(推定深さ100ミクロン)、
(b)0日目から開始する約14日間の1日2回の上の項5.2に記載されるヒドロゲルの局所投与、
(c)2週間、局所治療を行わない期間、
(d)28日目から開始する少なくとも5.5ヶ月間の5%の局所ミノキシジルの局所投与を含む。
ヒト毛髪パターニングは、対象の人生にわたって生じ、個人間、さらに一般的には、異なる人種および民族的背景のヒト間の程度によって異なる、性特異的変化からなる。思春期前に、男性および女性は、頭皮の毛髪の同様のパターンを有し、彼らの身体の残りの部分は、大部分は目に見えない軟毛で覆われている。前腕および脚は、思春期前でさえ、徐々に薄く、細い硬毛が成長する。男性および女性では、思春期は、腋窩および肛門性器部における硬毛の成長と関連する。思春期中、男性および女性は共に、前腕および脚にわたって硬毛が成長するが、男性は、これらの領域において定量的にさらに成長を有する。思春期後の男性は、口髭/顎髭、胸部、および背部領域にわたって硬毛が成長する。その後、男性は、「MPHL脱毛症」と呼ばれるあるプロセスにおいて、頭皮(頭頂/側頭部、および前頭部/側頭部/頭頂部領域)における異なる度合いの硬毛脱落が現れる。遺伝的感受性を有する男性および女性は共に、「アンドロゲン性脱毛症」と呼ばれるびまん性の頭皮硬毛の菲薄化が現れる。男性は、耳上、鼻の中(鼻孔)、および眉の様々な度合いの硬毛の成長が現れる。更年期後、女性は、口髭/顎髭の毛髪の成長が現れる。男性および女性は共に、年齢と共にびまん性の頭皮毛髪の菲薄化が現れる。遺伝的感受性を有する男性および女性は共に、年齢と共に毛髪の色の変化が現れる。
Norwoodスケールによって記載される;図8を参照のこと)、頭頂、頭頂部、および前頭部/頭頂部領域にわたって頭皮の毛髪を消失し始める。本明細書に記載される方法に従って治療することができるHamilton−Norwoodスケールの異なる段階は以下の通りである:
I型は、青年期または若年期の生え際を示し、実際には禿げていない。青年期の生え際は、概して、上眉のしわにある。
II型は、一部の側頭部の後退を有する上眉のしわ上の指幅(1.5cm)にある成人または老人の生え際への進行を示す。これもまた、禿げていることを意味しない。
III型は、男性の毛髪脱落の最初期段階である。深化する側頭部の後退によって特徴付けられる。
III型の頭頂は、頭頂部(頭頂)において早期毛髪脱落を示す。
IV型は、さらに前頭部の毛髪脱落および頭頂の拡大によって特徴付けられるが、前部と頭頂部を分ける上部にわたって頑丈な毛髪の束がまだある。
V型:前部および頭頂部の禿げた領域は、拡大し続け、2つの領域を分ける毛髪の橋梁の崩壊が始まる。
VI型は、連結する毛髪の橋梁が消失するとき、頭皮の前部および上部の単一の大きな禿げた領域を残す。頭皮の側部にある毛髪は比較的高い状態である。
VII型の患者は、広範囲におよぶ毛髪脱落を有し、わずかに毛髪の冠が頭皮の後部および側部にある状態である。
A型のパターンは、通常のパターンよりもあまり一般的ではない(10%未満)が、毛髪脱落が前部において最も著しいため、毛髪脱落が最小であっても患者が非常に禿げているように見えるという事実により深刻である。
本明細書に記載される1つ以上の方法による治療のための候補対象は、毛髪脱落、毛髪の菲薄化、禿頭症に罹患している、またはそれと関連する疾患もしくは状態を有するもしくは有していた、または毛髪の成長もしくは厚みが向上することを望んでいる任意の対象である。
いくつかの実施形態では、対象は、瘢痕性(scarring、cicatricial)脱毛症を有する。本明細書に記載される方法に従って治療され得る瘢痕性脱毛症の形態は、原発性瘢痕性脱毛症(PCA)および続発性瘢痕性脱毛症を含む。本明細書に記載される方法に従って治療され得る原発性瘢痕性脱毛症には、毛孔性扁平苔癬(LPP)、前頭部硬化性脱毛症(FFA)、中央遠心瘢痕性脱毛症(CCCA)、および萎縮性脱毛症(Brocq)等のリンパ球媒介性PCA;脱毛性毛包炎および房状毛嚢炎等の好中球媒介性PCA;ならびに解離性蜂巣炎および頭部乳頭状皮膚炎で生じるような混合炎症性浸潤を含むPCAが含まれる。
本明細書に記載される毛髪の成長を増強するための併用療法に加えて、以下のものは、瘢痕性脱毛症に罹患している患者において、毛髪の成長を増強するための外皮攪乱および育毛促進剤治療を含む例となる併用療法である。ある特定の実施形態では、併用療法は、特定の亜類型の瘢痕性脱毛症に対して特異的である。
男性および女性の両方が、12歳〜40歳で始まる「菲薄化」と称される前頭部/頭頂部の頭皮におけるびまん性脱毛症を発症する。女性では、菲薄化は、「女性型脱毛症(FPHL)」として知られており、アンドロゲンによって引き起こされるか、または悪化する (Price VH,2003,J Investig Dermatol Symp Proc.8(1):24−7,Androgenetic alopecia in women)。
思春期後、男性は、連続である比較的特徴的なパターンで(例えば、Hamilton Norwoodスケールによって記載される)、頭頂、頭頂部、および前頭部/頭頂部領域にわたって頭皮の毛髪を消失し始める。男性における頭皮の毛髪の消失は、MPHLと呼ばれ、テストステロンのDHTへの変換を阻害するフィナステライドによって阻害され得、ある程度、逆転され得るアンドロゲンのジヒドロテストステロン(DHT)によって決定されるプロセスであることが知られている。ミノキシジルはまた、MPHLを遅延または逆行させることもできる。
ヒトの老化は、プログラム化した毛髪パターニングをもたらす。後頭部頭皮の菲薄化を含むびまん性脱毛症は、老化により生じる。これは、早年からのアンドロゲン性脱毛症(MPHLまたはFPHL)の延長であり得るか、または体内のテストステロンおよびDHTの量が減少しているとき、人生の後期数十年にでさえ始まり得る。
男性および女性の両方における毛髪の色の変化は、徐々に白髪になる(白髪の混在;白色の毛髪および黒色の毛髪)、およびより白髪になる。色の変化は、頭皮の毛髪が顎髭または体毛よりも早く変化するため、パターン化される。顎髭はまた、最終的に均一に白髪に変わる前(一般には、白髪と黒髪の混合)に、口髭ラインを追跡するパターンにおいて色を変化させ得る。これは、(毛包と関連するメラニン細胞により供給される)毛幹のメラニン含有量の減少によるものである。
サイトカインは、毛髪の成長のアンドロゲン調節の標的であると考えられる真皮乳頭の活性を調節する。インターロイキン−1αは、培養された皮膚乳頭細胞中のアンドロゲンに応答する(Boivin et al.,2006,Exp Dermatol.15:784−793)。TGF−β1は、培養において、アンドロゲン受容体を過渡的に発現するアンドロゲン性脱毛症(AGA)対象からのヒト皮膚乳頭細胞(DPC)がケラチン生成細胞(KC)と共培養され、KC成長を阻害したTGF−β1を分泌したため、アンドロゲンに誘発された毛髪の成長の抑制を仲介し得る(Inui et al.,2003,J Investig Dermatol Symp Proc.8:69−71)。
性ステロイドによってヒト毛髪パターニングの調整を考えると、ヒトは、交配および優性等の相互作用における社会的信号を提供するために毛髪のパターニングを進化させると考えられている。しかしながら、現在の流行は、多くの男性に男性MPHLを予防する、遅延させる、または逆転させる動機を与える。
5.8.1 毒性および有効性アッセイ
単独でまたは外皮攪乱と組み合わせた、本明細書に記載される育毛促進剤または他の薬物を含む組成物の毒性および/または有効性は、例えば、LD50(集団の50%が致死する用量)およびED50(集団の50%に治療的に有効な用量)を決定するために、細胞培養または実験動物における標準的薬学的手順によって決定することができる。毒性と治療効果の間の用量比は、治療指数として知られており、LD50/ED50比として表すことができる。大きな治療指数を示す投薬レジメンが好ましい。毒性副作用を示す投薬レジメンを使用してもよいが、他の組織への潜在的な損傷を最小限に抑え、それによって副作用を減少させるために、皮膚上の好ましい部位に本明細書に記載される育毛促進剤または他の薬物(例えば、局所製剤を用いて)を標的にする送達系を設計するように注意を払わなければならない。
皮膚外植片モデル。本明細書に記載される治療の有効性は、例えば、皮膚生検または他の外科的処置から調製された、皮膚外植片を用いて試験され得る。例えば、上記のBallangerらを参照のこと。
ヒト皮膚および毛髪は、陸生哺乳動物の中でも比較的に独特な特長を持っている。第1に、ヒト皮膚の大部分が、肉眼では無毛に見えるが、他の陸生哺乳動物の大半は、本質的には目に見える毛髪で覆われている。第2に、目に見えるヒト毛髪は、空間的および時間的な成分を有するパターンにおいて出現したり、消失したりする。第3に、目に見えるヒト毛髪のパターンは、典型的に、男性および女性で異なる(性二形性を示す)。したがって、他の哺乳動物と比較して、ヒトは、異なる毛髪パターニングを有し、ヒトが毛髪の成長を調節し、ヒト毛髪パターニングを制御する対応する異なる分子、細胞、および組織機構を有することは明らかである。ヒト毛包新生の調節、活性化または再構成された毛包構造体の形成、および毛髪の成長に関与する他のプロセスは、ヒトに特有のものであり、そのため、他の動物は不十分なモデルである場合があり得ることを考慮する必要がある。しかしながら、本明細書に記載される治療は、この項に記載され、当該技術分野で公知の動物モデルを用いてヒトにおけるそれらの可能性のある使用について評価され得ることに留意されたい。例えば、2011年3月17日に公開された国際特許出願公開第WO2011/031990号の、例えば、齧歯動物の削皮術および全層切除モデルを参照のこと。
毛包新生の予備的証拠は、免疫不全SCIDマウスの背部上に移植されたヒト皮膚(顔の持ち上げ手術中に、髪の生え際から得られる)において示されている。このようなヒト皮膚異種移植片モデルは、本明細書に記載される治療の安全性および有効性を試験するのに有用である。
本明細書に記載される治療の安全性および有効性はまた、当該技術分野で公知の方法に従ってヒト対象において測定され得る。例えば、2005年9月15日に公開された国際特許出願公開第WO2005/084621号(この内容は参照によってその全体が本明細書に組み込まれる)を参照のこと。
・毛髪の成長の患者の評価(例えば質問表に基づいて)
・患者における育毛の主治医の評価(例えば、評定尺度に基づいて)
・写真における育毛の患者の評価
患者の写真における育毛の主治医の評価
・毛髪の計数の増加(例えば、皮膚の罹患領域における繊維数の増加として新しい毛髪の成長を測定することによって)
・毛髪密度の増加
・毛髪または毛幹の厚みの増加(例えば直径に基づいて)
・毛髪重量の増加
・毛髪の切断
・より長い毛髪
・写真で検出された毛髪数の増加
・硬毛量の増加(例えば、皮膚の罹患領域における繊維数の増加、または厚み(例えば直径)の増加、または毛髪繊維の長さとして新しい毛髪の成長を測定することによって(例えば、写真で測定されるように))
・軟毛量の増加(例えば、皮膚の罹患領域における繊維数の増加として新しい毛髪の成長を測定することによって)(例えば写真で測定されるように)
・非軟毛、例えば、中間毛または硬毛量の増加(例えば写真で測定されるように)
・硬毛と軟毛の比率の増加
・毛芽数の増加
・毛包数の増加(例えば皮膚生検によって評価されるように)
・発達のより成熟段階での毛包数の増加
・3つ以上の毛包を有する毛包単位数の増加
・毛包の分岐の増加
・新しい毛包の形成(「毛包新生」)
・軟毛サイズの毛幹(即ち、直径30ミクロン未満の直径を有する毛幹)を有する新しい毛包の形成
・非軟毛サイズの毛幹(即ち、直径30ミクロン以上の直径を有する毛幹)を有する新しい毛包の形成
・毛包の再生
・存在する毛包の活性化の増加
・毛包数の増加
・活性化したまたは刺激を受けた毛包数の増加
・活性化したまたは刺激を受けた先在する毛包数の増加
・新遺伝子のような(NL)毛包の存在またはその数の増加(例えば、生検の試験に基づいてまたは共焦点顕微鏡によって、ベースラインもしくは陰性対照と比較して毛包数を評価することによって、および/または毛包の形態を評価することによって)
・先在する毛包の存在またはその数の増加(例えば、生検の試験に基づいてまたは共焦点顕微鏡によって、ベースラインもしくは陰性対照と比較して毛包数を評価することによって、および/または毛包の形態を評価することによって)
・NL、PEL、および/またはPELA毛包構造体の存在またはその数の増加(例えば、生検の試験に基づいてまたは共焦点顕微鏡によって、ベースラインもしくは陰性対照と比較して毛包数を評価することによって、および/または毛包の形態を評価することによって、例えば5.8.4.1および5.8.4.2に記載されるように)
・対象の皮膚の治療領域における軟毛サイズの毛幹を有する先在する毛包数の増加
・対象の皮膚の治療領域における軟毛サイズの毛幹を有する新遺伝子のような毛包数の増加
・成長期の毛髪量の増加
・休止期の毛髪量の増加
・成長期の毛包の割合の増加または休止期の毛包の割合の減少(即ち、成長期の毛髪の休止期の毛髪に対する比率の増加)(例えば、生検の試験またはフォトトリコグラム法(phototrichogram)に基づいて)
・皮膚乳頭の増殖の増加(例えば生検の試験に基づいて)
・幹細胞の毛包への動員または増殖の増加(例えば生検の試験に基づいて)。
ある特定の実施形態では、毛包は、対象となる構造体(SOI)について以下の基準に従って特徴付けられる。
生検は、対象の皮膚の治療(および/または対照)部位から採取される。例えば、この生検は、外皮攪乱から14日後に回収され得る。1つまたは2つもしくはそれ以上のパンチ生検が、それぞれ、例えば、1mm、2mm、3mm、4mm、5mmもしくはそれ以上の直径で対象から採取される。特定の実施形態では、このパンチ生検は、直径4mmである。生検は、表皮−真皮の位置付けを無傷に維持するように、パンチ生検の正中線を縦方向に下方に二等分にし、4%のパラホルムアルデヒド中で24時間固定し、1×PBS中の30% スクロースに24時間移し、次いで、OCT(Tissue−Tek)中に二等分した側面を下向きに包埋して、ドライアイスまたは−20℃の冷凍庫のいずれかで冷凍し続ける。それぞれのcryoblockは、逐次に分割される。2つの部分が、H&Eで染色した全て3つのスライドと共にそれぞれのスライド上に収集される。
走査型レーザー共焦点顕微鏡(CM)は、インビボで皮膚を可視化するためにレーザー光線を使用する非侵襲性画像技術である。0日目に開始する治療の進行は、CMを単独で用いてまたは写真撮影と組み合わせてモニタリングされ得る。この顕微鏡浸液は、反射したレーザー光線によって検出されるような組織内の屈折指数の変化を測定するために、油/水の浸水を必要とする。表皮、真皮乳頭層、および表層真皮網状層のリアルタイムの非侵襲性共焦点赤外線画像は、従来の光学顕微鏡検査法に相当する解像度を用いて350μmの最大深さまで可能である。皮膚は、組織学に必要とされる固定、セクショニング、および染色することなくその自然な状態で画像化することができる。したがって、動的プロセスは、長時間にわたって非侵襲的に観察することができる。研究ツールとして、RCMは、いくつかの色素性(Grimes,2005,Microdermabrasion.Dermatol Surg 31:1351−1354)および非色素性皮膚病変のインビボ評価を促進することが報告されている。Curiel−Lewandrowski,et al.,Use of in vivo confocal microscopy in malignant melanoma:an aid in diagnosis and assessment of surgical and nonsurgical therapeutic approaches,Arch Dermatol 140 (2004),pp.1127−1132、Gerger et al.,Diagnostic applicability of in vivo confocal laser scanning microscopy in melanocytic skin tumors,J Invest Dermatol 124 (2005),pp.493−498、Swindells et al.Reflectance confocal microscopy may differentiate acute allergic and irritant contact dermatitis in vivo,J Am Acad Dermatol 50 (2004),pp.220−228、Aghassi,et al.,Time−sequence histologic imaging of laser−treated cherry angiomas with in vivo confocal microscopy,J Am Acad Dermatol 43 (2000),pp.37−41、およびGonzalez et al.Non−invasive (real−time) imaging of histologic margins of a proliferative skin lesion.In Vivo.J Invest Dermatol 1998 111:538−539を参照のこと。この技術は、マウスにおける毛包新生と関連する構造体を含む、毛包を画像化するために首尾よく使用されており、ヒトにおいて同様の実用性を有し得る。本明細書に記載される治療方法へのCM画像化の組み込みはまた、治療皮膚部位の生検の最適な時期を決定するのにも役立ち得る。
瘢痕性脱毛症のための本明細書に記載される治療の安全性および有効性は、本明細書に記載される方法を用いて測定され得る。いくつかの実施形態では、治療の成功は、視覚的または写真で検出された毛髪数の増加として決定される。他の実施形態では、成功した治療は、毛包構造体および瘢痕特性のために皮膚生検によって評価される。他の実施形態では、頭皮の炎症の症状および兆候が制御され、状態の進行が停止するまで治療は継続される。ある特定の実施形態では、頭皮の炎症は、頭皮の生検によって測定される。例えば、いくつかの実施形態では、例えば、かゆみ、ほてり、疼痛、および圧痛がなくなり、頭皮の赤み、落屑、および/または膿疱がもはや存在せず、毛髪脱落が延在されなくなるまで治療は継続される。一般に、瘢痕性脱毛症は、休眠期間後に再活性され得、治療は、状態の症状または兆候の再発で繰り返さなければならない場合がある。
以下のプロトコルの目的は、ヒト皮膚において新遺伝子または新遺伝子のような毛包の形成の誘発における削皮術の効果を決定することである。
それぞれの対象の頭皮における2つの部位は、治療のために特定され、頭頂部領域内の過渡期な禿げ領域(または進行しつつある辺縁部)に両方とも対応する。患者の中には、頭頂部領域内の最も大きな禿げ部位内の治療する者もいる。
この処置は、治療する領域の存在する毛髪を剃り/刈り込み、続いて、消毒洗浄剤を用いて徹底的な洗浄を行う。しびれ薬、例えばリドカインHCL 2%およびエピネフリンを1:100,000で注入して、治療する表面を麻酔する。表皮の除去および真皮乳頭層の破壊(光沢のある白っぽい外観によって検出可能である)を含む削皮術を約100μmの深さまで行い、治療する領域に小さい点状出血を形成する。削皮された部位はそれぞれ、約1.5cm×1.5cmの正方形である。削皮術のために好適な装置は、Tiemann and CompanyからのASEPTICO ECONO−DERMABRADER、Advanced MicrodermからのDXシステム(例えばhttp://www.advancedmicroderm.com/products/tech_specs.htmlを参照)、またはGenesis BiosystemsからのM2−Tシステムである。アルミニウム結晶が眼に侵入することによる合併症(結膜浮腫、羞明、表在性点状角膜炎)を避けるために、粘着性のある眼保護シールドを、処置中患者に装着させて、医師は、安全メガネを装着しなければならない。削皮術ツールを慎重に操作して、所望のレベルに達するまで皮膚の層を慎重に除去する。この処置は、通常、ほんの数分、最長約30分しかかからない。
・担当医にいかなる黄色の痂皮形成または痂皮(これは、感染症の始まりである恐れがある)を知らせる。
・腫れおよび赤みは、数日後から1ヶ月で治まらなければならない。領域の持続的な赤みは、瘢痕を形成する兆候であることがあるため、直ちに担当医に連絡を取る。
・削皮術後から初めの7日間、水泳は許可されない。
・異常な色素沈着を避けるために、一旦新しい皮膚が治癒されたら、太陽を避け、微細削皮術後、少なくとも3ヶ月間、毎日、広域日焼け止め剤を適用する。窓ガラスを通した太陽でさえ、望ましくない色素沈着を促す場合がある。
この処置は、消毒洗浄剤を用いて生検する領域を徹底的な洗浄することから始める。リドカインHCL 2%およびエピネフリン(それぞれの部位に約0.5cc)を1:100,000で注入して、生検する部位を麻酔する。4mmのパンチ生検を行う。2 4.0のエチロン縫合糸を用いて生検部位が、閉塞される。ワセリンおよびバンドエイドが適用される。組織試料は、組織学的分析のためにホルマリン中に保存される。
削皮術後、新しいまたは新遺伝子のような毛包と関連する構造体の組織学的分析。帰無仮説は、ヒトにおける現行の定説であるため、このような構造体が形成されないことである。治療への陽性応答は、4mmのパンチ生検における3つ以上の新遺伝子のような毛包の出現として特徴付けられる。
1)外皮攪乱後のいつが、新しい(または新遺伝子のような)毛包の形成が最も活性であるかを決定すること。
3)攪乱部位の臨床的特徴付け
6.6 結果
上記のプロトコルに従って、臨床研究が実行された。特に、臨床研究の目的は、表皮およびいくつかの真皮乳頭層の除去を含む削皮術がヒト頭皮において毛包を誘発し得るかどうかを試験することであった。
この研究は以下にさらに詳述される。
15人の適任な対象を、無作為化することなく、この試験に採用し、2つの部位(頭皮の左側および右側)への削皮術を受容させた。登録前に、対象を、適格性についてスクリーニングし、この時、併用薬を含む完全な病歴、対象の頭皮の基礎評価、およびバイタルサイン(VS)を含む集中的な健康診断を行った。試験対象患者基準/除外基準を満たした15人の対象を登録した。有害事象および現行の病状の変化を検出するための評価がこの研究を通して行われた。適切な治療後のケアを確実にするために、全ての対象は、ベースラインとなる来院の終了時に創傷ケア指示用紙(Wound Care Instructions Form)が渡された。
安全性は、治療部位での局所反応の臨床的かつ写真による評価を用いて本研究を通して評価され、有害事象が報告された。表5中の、本研究の経過中に生じた報告された8例の有害事象(AE)のうち7例は、試験治療下で発現した有害事象(TEAE)であり、1例は非試験治療下で発現した有害事象(NTEAE)であり、それぞれの事象は異なる対象において生じた。7例のTEAEのうち5例(疼痛2例、炎症2例、創傷感染1例)は、PMDAに関連していると考えられ、2例(自動車事故および副鼻腔ポリープに続発する頭皮裂傷)は、PMDAに関連していないと考えられた。NTEAEの1例は、副鼻腔炎であった。重篤有害事象はなかった。全ての事象は、最後の研究の訪問時にまでには消散した。
PMDAから10〜14日間で、元の15人の対象のうち13人は、診療所に戻って、彼らの右側および左側PMDA部位に4mmのパンチ生検を行った。13人の対象のうち10人の対象はまた、組織学的対照(対照)としての役割を果たす、削皮された領域から1cm離れた削皮されていない領域に第3の生検を有することに同意した。
この研究の目的は、例えば、ヒト皮膚における毛包の活性化、刺激、もしくは再構成、および/または新生によって証明される、毛髪の成長を促進する際の削皮術と比較した外皮攪乱法としての3つのレーザー処置の効果を評価することである。
外皮攪乱前、患者は、処置中コンタクトレンズを装着しない、治療を行う3日前にレチノール、グリコール、または他のヒドロキシ酸、サリチル酸、ベータヒドロキシル酸等の市販の剥離製品の使用を中断する、治療を行う30日前にレチノイドの使用を中断する、治療を行う前の2週間、ボトックスまたはコラーゲン注入を受容しないように求められなければならない。
・担当医にいかなる黄色の痂皮形成または痂皮(これは、感染症の始まりである恐れがある)を知らせる。
・腫れおよび赤みは、数日後から1ヶ月で治まらなければならない。領域の持続的な赤みは、瘢痕を形成する兆候であることがあるため、直ちに担当医に連絡を取る。
・削皮術後から初めの7日間、水泳は許可されない。
・異常な色素沈着を避けるために、一旦新しい皮膚が治癒されたら、太陽を避け、微細削皮術後、少なくとも3ヶ月間、毎日広域日焼け止め剤を適用する。窓ガラスを通した太陽でさえ、望ましくない色素沈着を促す場合がある。
全表皮の除去および真皮乳頭層の攪乱(光沢のある白っぽい外観によって検出可能である)を含む標準的な削皮術を約100μmの深さまで行い、治療領域に小さい点状出血の形成を促す。削皮された部位はそれぞれ、約1.5cm×1.5cmの正方形である。削皮術のために好適な装置は、Tiemann and CompanyからのASEPTICO ECONO−DERMABRADER、Advanced MicrodermからのDXシステム(例えばhttp://www.advancedmicroderm.com/products/tech_specs.htmlを参照)、またはGenesis BiosystemsからのM2−Tシステムである。アルミニウム結晶が眼に侵入することによる合併症(結膜浮腫、羞明、表在性点状角膜炎)を避けるために、粘着性のある眼保護シールドを、処置中患者に装着させて、医師は、安全メガネを装着しなければならない。削皮術ツールを慎重に操作して、所望のレベルに達するまで皮膚の層を慎重に除去する。この処置は、通常、ほんの数分しかかからない。
超パルス(フラクショナル様式)CO2レーザーを用いて、表皮および真皮を約100〜500μmの深さまで破壊する。超パルスレーザーは、削皮術の効果に類似した効果をもたらすが、外皮攪乱は、非瘢痕製フラクショナルアブレーションにおいてより大きなエネルギー量を皮膚のより深い部分に送達する。治療領域は、約1.5cm×1.5cmの正方形である。超パルスは、パターンサイズ8、密度4を用いて、最大350mJ、最大52.5ワットを送達するように設定され、正方形の治療部位を最大5回のパスで満たす。
超パルスCO2レーザー(アブレーション様式)を用いて、表皮および真皮を約100〜500μmの深さまで攪乱する。超パルスレーザーは、削皮術の効果に類似した効果をもたらすが、この外皮攪乱法は、削皮術に類似する非瘢痕性アブレーションにおいてより大きなエネルギー量を皮膚のより深い部分に送達する。治療領域は、約1.5cm×1.5cmの正方形である。超パルスは、1ミリ秒当たり最大500mJ、1ワットまで送達するように設定され、2Hzで3mmのスポットサイズを用いて、正方形の治療部位を満たすためには、最大15回のパスが必要とされ得る。
この処置は、消毒洗浄剤を用いて生検されるべき部位を徹底的な洗浄することから始める。リドカインHCL 2%およびエピネフリン(それぞれの部位に約0.5cc)を1:100,000で注入して、生検する部位を麻酔する。4mmのパンチ生検を行う。2 4.0のエチロン縫合糸を用いて生検部位が、閉塞される。ワセリンおよびバンドエイドが適用される。組織試料は、組織学的分析のためにホルマリン中に保存される。
主要評価項目は、研究14日目に4mmのパンチ生検の組織学的分析によって決定される新遺伝子のような毛包構造体の数である。
1)研究14日目に4mmのパンチ生検において毛包の形態を決定すること。
下の表7に示されるように、全て4つの外皮攪乱モードは、活性化した毛包を生成した。削皮術(Tiemann and CompanyのAseptico Econo削皮器を用いて)は、最大数の活性化した毛包をもたらし、レーザー処置様式の中で、フラクショナルレーザーによる処置は、最大数の活性化した毛包をもたらした。削皮術研究からの例示的な結果を、図23A〜D)に提供し、これは削皮術(「DA」)による外皮攪乱で治療した対象の皮膚領域における毛髪の成長を示す。図23Eは、この削皮術様式直後に得られた点状出血を示す。図23Fは、血管が新生された皮膚乳頭を囲む皮膚の表皮小稜の画像を提供し、これは、例えば100〜150ミクロンの深さへの削皮術による外皮攪乱が、どのように点状出血を生じさせるかを示す補助となり得る。
この実施例は、例えば、アンドロゲン性脱毛症に罹患している男性対象におけるヒト皮膚における毛包の活性化、刺激、または再構成、および/または新生、ならびに/あるいは軟毛および/もしくは硬毛数の増加、および/または毛幹の厚さの増加によって証明されるように、毛髪の成長を促進するために外皮攪乱の使用を試験する臨床的プロトコルを提供する。使用される2つの方法には、削皮術によるより表面型の外皮攪乱およびパンチ生検を用いたより深い(皮下脂肪のレベルまで延在する)全層皮膚切除が含まれる。
以下のプロトコルは、(i)新遺伝子のようなまたは活性化もしくは刺激を受けた毛包構造体(例えば、上の項5.8.4.1に記載されるNL、PEL、およびPELA)の形成ならびに(ii)毛髪の成長における、削皮術、ならびにヒドロゲル(カルボマー(Carbopol 980)、グリセロール、水酸化ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、および精製水)による攪乱後治療の効果を評価した第IIa相臨床研究を説明する。
主要。削皮術(DA−より表層の外皮攪乱)+ヒドロゲルの局所適用を用いて制御された皮膚攪乱により治療された対象の皮膚の標的分析領域における写真で検出された毛髪数でベースラインから84日目までの変化を評価すること。
制御された皮膚攪乱(削皮術およびパンチ生検)の設定時にヒドロゲルの安全性および耐容性を評価すること。
この研究の治療は、2つの治療様式からなる:
1.物理的攪乱(削皮術および全層切除)
2.薬理学的介入
対象は、31日間ヒドロゲルを受容するように予定される:治療期間1(0日目からパンチ生検1の2日前[11日目])および治療期間2(17日目から治療終了時[35日目])。ヒドロゲルの用量は、2つの部位に1日2回適用される約0.1mLの量であり、合計で意図される量は0.4mLである。液滴サイズの変動のため、これは、実際の合計容量範囲を0.27〜0.88mLに解釈する。
上記のプロトコルに従って、臨床研究が実行された。外皮攪乱および有効成分を含まないヒドロゲルによって治療された対象の人口動態および特徴付けの要約を、表8に示す。
・ベースラインから84日目(3ヶ月)までの、全ての毛髪の標的領域の毛髪数(「TAHC」としても称される)は、統計的に有意である実質的な増加を示す(表9を参照)。ベースラインからの全ての毛髪数のこの変化は、測定の最終日の168日目(6ヶ月、表10を参照)を通して維持され、この変化は、168日目に統計的に有意である。
・ベースラインから84日目(3ヶ月)までの、直径(写真で測定された幅)で30ミクロン以上の毛幹を有する非軟毛サイズの毛髪のみの標的領域の毛髪数は、統計的に有意である実質的な増加を示す(表11を参照)。ベースラインからの非軟毛サイズの毛髪数のこの変化は、測定の最終日の168日目(6ヶ月、表12を参照)を通して維持されない。
ベースラインから84日目(3ヶ月)までの、直径(写真で測定された幅)で30ミクロン未満の毛幹を有する非軟毛サイズの毛髪のみの標的領域の毛髪数は、わずかな増加を示す(表13を参照)。ベースラインから測定の最終日の168日目(6ヶ月)までの、軟毛サイズの毛髪のみの標的領域の毛髪数は、おおきな実質的な増加を示す(表14を参照)。
これらの結果は、外皮攪乱の削皮術の瘢痕化しない方法が、臨床的に毛髪数によって測定して、軟毛および硬毛の成長をもたらすことを示す。軟毛サイズの毛髪は、この研究の6ヶ月のエンドポイントで検出された。加えて、他の研究における削皮しない皮膚と比較して、削皮術により治療された皮膚は、削皮した皮膚試料において、新遺伝子のような(NL)、先存するような(PEL)、および先存する付着した(PELA)毛包数の増加の観察に基づいて、活性化した、刺激を受けた、または再構成した毛包数の増加があったことが見出された。このような構造体は、概して、非創傷皮膚において稀に存在する。写真による順次毛髪数において検出されるように、ベースラインと比較して、攪乱から3ヶ月後の硬毛サイズの毛髪の増加はまた、新しい硬毛が外皮攪乱によって現れるように誘発され得ることを示す。
本実施例は、削皮術(DA)および育毛促進剤(HGPA)または毛髪の成長の薬剤による併用療法のための臨床プロトコルを説明する。プロトコルは、第2a相の非盲検で単一施設の無作為試験として実行され得、この場合、対象は無作為に選ばれ、頭頂部頭皮の右側または左側においてDAを施行する。DA/ヒドロゲル部位+HGPAは実験部位であり、非DA/ヒドロゲル部位+HGPAは対照部位である。したがって、それぞれの対象は、自身の対照としての役割を果たす。プロトコルにおいてこれらの対照を含むための任意のステップが、以下の説明を通して提供される。
育毛促進剤。プロトコル1:市販のミノキシジル発泡体(5%);1日2回2mLの適用;プロトコルは、先行の刺激試験(DA+ミノキシジル)によって支持されるものである。ミノキシジル治療の選択に関しては、Olsen et al.J Am Acad Dermatol 2007;57:767−74およびOlsen et al.,J Am Acad Dermatol 2002;47:377−85(これらのそれぞれは参照によってその全体が本明細書に組み込まれる)を参照として使用してもよい。一変形例では、5%溶液または2%溶液を使用してもよい。5%のミノキシジル溶液は、米国およびドイツでは男性用に認可されているが、女性用には認可されていない。
主要目的/評価項目
DA/ヒドロゲル+HGPA(非DA/ヒドロゲル+HGPA治療との任意の比較を有する)によって治療された対象における写真で検出された毛髪数のベースラインから168日目の変化を評価すること。
副次的目的/評価項目
(i)DA/ヒドロゲル+HGPA(非DA/ヒドロゲル+HGPA治療との任意の比較を有する)によって治療された対象における写真で検出された毛髪数のベースラインから84日目の変化を評価すること。
DA(および対照が存在する場合、非DA)部位に局所的に適用されるHGPAの安全性および耐容性は、治療する頭皮部位の標的とされる試験からのデータ収集物および有害事象の報告書を通してモニタリングされる。
臨床的研究については、主要評価項目(写真によって取り込まれた1cm2当たりの毛髪数のベースラインから168日目までの変化)における試験(DA+ミノキシジル)治療と参照(ミノキシジル)治療との真の差異が、16本の毛髪/cm2である場合、79人の対象は、5%の有意性レベルで、試験治療(DA+ミノキシジル)が参照治療(ミノキシジル)に等しいという帰無仮説を否定するために90%の検出力を提供する。10%のドロップアウト率が予測され得る場合、さらに8人の対象を登録して、有効性の主要評価項目を達することを確実にし、対象の総数を87人にすることができる。
本実施例は、創傷治癒のための治療の一部として、外皮攪乱後の投与、局所用育毛促進剤製剤等の生成のために、使用され得る局所用ヒドロゲルの生成および特徴付けを説明する。
i.ヒドロゲルは、FDA Inactive Ingredients Databaseのように、製剤および局所使用に使用される濃度範囲内で、GRAS(一般に安全と認められる)として分類される賦形剤を用いて、約90%の水で製剤化された。
ii.製剤調製手順−100バッチ、ロット番号TH−003−098b
以下の手順は、100gのバッチのヒドロゲルを調製するためのステップを示す。この製剤を調製するためには4つのステップがある:
a)中和HCl溶液(溶液A)の調製:10.58gの10wt% HClを、撹拌しながら、ビーカーに添加した。11.93gの10wt% NaOH溶液によりこの溶液を中和する。この溶液のpHは、約7である。0.14gのアラントイン、0.11gのアルギン酸ナトリウム、および8.7gのグリセリンを、この溶液に逐次添加した。この溶液を滅菌濾過した。
b)1.5gの滅菌ヒアルロン酸を、この溶液に徐々に添加した。67.04gの水を添加した。得られた分散物は、ポリマーが完全に溶解するまで激しく撹拌した。最終溶液は、透明な外観の単一液体相である。
c)残りの材料の添加:8.7gのグリセリンをこの溶液に添加し、さらに30分間撹拌した。
d)pHの測定 混合物のpHは、約7でなければならない。
e)粘度:ゲル粘度は、Brookfield Viscometryを用いて測定した。室温での粘度は、4093cPであった。
複数の100gのバッチを、上記のプロセスを用いて調製した。バッチは、特性:pH(標的:7.0±0.5℃);粘度(cP、25℃)(標的範囲6,000〜10,000cP)、および外観(標的:透明度)について特徴付けされた。特徴付けデータを表18に概説する。
製剤のせん断粘度は、Brookefield DV−III Ultra Rheometer IV、スピンドルXを用いて測定した。シリコーン油(25Cで12,400cP)を標準品として使用した。最大トルク(>98%)を有する試料は、25Cで溶解した。
上記のヒドロゲル(ヒアルロン酸系)は、表面上に容易に広がる透明で無臭無色の製剤である。周囲の部位への移動および流失は最小限であった。ゲルのpHは、皮膚および創傷の適合性に対して中性(7.0±0.5℃)になるように調節された。ヒドロゲルは室温で保存され得る。
異なる軟膏製剤からのミノキシジルを、その疎水性を変化させることなく担体の分子流動性を変化させることによって異なるものとすることができる。これは、ペトロラタムの鉱油に対する比率を変化させることによって達成される。ペトロラタム製剤1〜4(表20)は、(1)8.6、(2)2.85、(3)0.925、および(4)0.283の比率で鉱油/ペトロラタムを有する。製剤の規模は、10グラムである。それぞれの製剤は、5%のミノキシジルを有した。それぞれの製剤は、皮膚軟化剤および乳化剤として15%のラノリンアルコールを有する。キャップおよび回転棒を備えた4つの20mLのシンチレーションバイヤルを1〜4のラベル表示を付け、それぞれ、0.500グラムのミノキシジルおよび1.500グラムのラノリンアルコールで充填した。この混合物は、流体溶解物に溶解して、容易に撹拌されるまで、80℃まで加熱する。流体溶解物は、代替として、超音波処理を行い、ミノキシジルの均一な懸濁液が得られるまで撹拌する。鉱油およびペトロラタムの成分を、さらに4つのバイアル(「ペトロラタム型1〜4」)に合わせて、80℃まで加熱する。1〜4のラベル表示付きのバイアルの内容物を、ペトロラタム型1〜4のラベル表示付きの内容物と合わせて、80℃で約15分間撹拌する。次いで、バイアルは加熱を停止し、ローラー上に置き、混合物が濃厚になるまで中速で回転させる。製剤を、25℃で一晩均衡になるまで放置する。撹拌してから8〜10時間後、製剤の一部分をへらによって回収し、皮膚感触で2本の指の間で感じられ、「容易に広がる」。製剤は安定した状態である。局所創傷の温度およびpHを模擬実験するために、インビトロ放出実験は、32℃およびpH7.4で設定された溶解チャンバ中で行われる。
本実施例は、エマルジョンクリーム製剤中の疎水性成分と親水性成分の比率を変化させることにより、ミノキシジルの放出を調節することができることを実証する。上記の先の実施例からのワセリン製剤番号2を疎水性の最も高い製剤として選択し、その製剤は、5%のミノキシジル、15%のラノリンアルコール、および2.85の鉱油/ワセリン比率を有する。第2の製剤(60%親水性/40%疎水性)は、40%ワセリン/鉱油/ラノリンアルコール相に乳化された(2%のカーボポール980を含有する)水相の60%を有した。5%のミノキシジルを水相中に溶解する。第3の製剤(100%親水性)は、5%のミノキシジル、1.5%のカーボポール980、10%のグリセロール、および水を含有する100%の水性ゲルから成る。
本実施例は、持続放出送達用のミノキシジルクリーム製剤の生成を報告する。
即時放出製剤は、二相系を用いて生成され、その二相系のうちの一方は親水性賦形剤を溶解する水相であり、他方はミノキシジルおよび疎水性ポリマーを溶解する非水相である。
ミノキシジルの中間放出エマルジョンクリーム製剤を以下の方法で開発する。エマルジョンを、即時放出製剤について上で記載されるように、2つの相の均質化によって調製した。
粘性のある透明なヒドロゲルが水和ゲルとして皮膚に適用される。ヒドロゲルは、レーザー処置、微細削皮術、およびケミカルピーリング等の若返り治療後に適用される。
ヒドロゲルIIは、保湿剤としてこの製剤中の材料としてヒアルロン酸ナトリウムを添加したことを除いては、項6.1.1に記載されるヒドロゲルIと同じ方法で調製した。
ヒドロゲルIIIは、皮膚に優しい(skin−compatible)組織再生剤としてアロエおよびコラーゲンを含有する。このゲルは、若返りゲルとして皮膚に適用される。
エモリエントクリームは、全てが溶解されるまで、表28(第1相)に記載される全ての材料を混合することによって作製される。10%のNaOHを用いたpH。混合は、50℃で維持される容器内で行われる。
従来の局所ミノキシジル製剤は、プロピレングリコール−水−エタノール溶液からなる。しかしながら、これらの製剤の1日2回の適用は、頭皮のかぶれ、火照り、乾燥、赤み、アレルギー性接触皮膚炎等の重篤な有害反応を生じる場合がある。これらの副作用を最小限に抑え、治療効果を増強するために、皮膚において有効荷重(payload)を「堆積する」製剤が好都合である。従来の剤形と比較して、伝統的なリポソーム製剤は、インビトロで高度な皮膚の薬物の蓄積を示す。
Aldrichから購入する。ジセチルリン酸塩(DCP)およびシネオールはAldrichから購入する。トランスクトールおよびラブラゾルはGattefosseから得られる。
本実施例は、硫酸ミノキシジルの可溶性ヒドロゲル製剤を提供する。硫酸ミノキシジルは、ミノキシジルの水溶性塩である。20g/mLの硫酸ミノキシジルは、2%のヒアルロン酸、0.1%のアラントイン、および5%のグリセロールを含有する水溶液中に溶解する。この溶液は、水酸化ナトリウムを用いてpHを中和する。
原材料は、以下の製造業者から得られる。大豆レシチン(SL)はGaleno(Potenza,Italy)から得られ、ラタノプロストはSigma Aldrichから購入する。ジセチルリン酸塩(DCP)およびシネオールはAldrichから購入する。トランスクトールおよびラブラゾルはGattefosseから得られる。
Hamilton−Norwood型VIの男性型脱毛症を有するFitzgeraldのタイプIIの皮膚を有する30歳の白人男性ヒト対象(タイプIが最も白く、タイプVIが最も濃い(Weller et al.,2008,Clinical Dermatology,4th ed.,Malden,MA:Blackwell Publishing,pp.268)を参照のこと)は、局所ミノキシジル発泡体5%および/または1mg/日の経口フィナステライドによる治療にもかかわらず、継続した毛髪脱落の病状を示す。対象の頭皮の禿頭および過渡期な領域は、毛を剃り、1540〜1550nmの発光を有するフラクショナルおよび非アブレーションエルビウム−YAGレーザーによる処置によって調製され(50〜70J/cm2、8〜10の治療レベル、および8回のパスに設定)、対象は、局所ヒドロゲルが与えられ、局所ミノキシジルを中断し、頭皮の治療した領域に1週間ゲルを適用するように指示される。約11日間後、ゲルによる治療は、中断し、局所ミノキシジル発泡体および/またはフィナステライドを再開し、3週間後、評価する。
アブレーションレーザー処置では、任意の攪乱後ゲルの適用は、滅菌されており、任意に、治療領域は、救急絆によって覆われる。例えば、アブレーションレーザー処置は、2940nmでエルビウム−YAGレーザーまたは10,600nmでCO2レーザーを用いて達成され得る。
治療領域の既存の毛髪を剃り/刈り込み、続いて、消毒剤で洗浄した後、リドカインHCL2%およびエピネフリンを1:100,000で注入して、治療する領域の表面を麻酔する。超パルス(フラクショナルモード)CO2レーザーを用いて、表皮および真皮を約100〜500μmの深さまで攪乱する。超パルスレーザーは、削皮術の効果に類似した効果をもたらすが、攪乱を引き起こすことで、非瘢痕性フラクショナルアブレーションによってより大きいエネルギーを皮膚のより深い部分に送達する。治療領域は、1.5cm×1.5cmの正方形である。超パルスは、パターンサイズ8、密度4を用いて、最大350mJ、最大52.5ワットを送達するように設定され、正方形の治療部位を最大5回のパスで満たす。
治療領域の既存の毛髪を剃り/刈り込み、続いて、消毒剤で洗浄した後、リドカインHCL2%およびエピネフリンを1:100,000で注入して、治療する領域の表面を麻酔する。超パルスCO2レーザー(アブレーションモード)を用いて、表皮および真皮を約100〜500μmの深さまで攪乱する。超パルスレーザーは、削皮術の効果に類似した効果をもたらすが、攪乱を引き起こすことで、削皮術に似た非瘢痕性アブレーションによってより大きいエネルギーを皮膚のより深い部分に送達する。治療領域は、1.5cm×1.5cmの正方形である。超パルスは、1ミリ秒で最大500mJ、1ワットを送達するように設定され、2Hzで3mmのスポットサイズを用いて、正方形の治療部位を満たすには、最大15回のパスを必要とし得る。
治療領域の既存の毛髪を剃り/刈り込み、続いて、消毒剤で洗浄した後、リドカインHCL2%およびエピネフリンを1:100,000で注入して治療する領域の表面を麻酔する。アブレーションエルビウムレーザーは、最大15回のパスで最大500μMの深さの攪乱を引き起こすように、240ミリ秒で最大5ジュールのエネルギーをレベル3で送達するように設定される。1.5cm×1.5cmの正方形である。
前述の実施例の第8、9、および17項に記載される治療(または上の第5項に記載される任意の他の治療)を、代替的に、レーザー処置の代わりに以下の削皮治療を適用することによって達成することができる。
閉塞性でもある高度に疎水性のマトリックスを使用することなく、持続した濃度の薬物、具体的には、高度に水溶性の薬物を放出する製剤を調製する際にある問題が存在する。疎水性(2超のlog P)の薬物を、水媒体中でのそれらの薬物の緩徐な溶解、ならびに細胞および組織脂質におけるそれらの薬物のその後の抽出の結果、持続した様式で組織に送達することができる。しかしながら、水溶性の高い薬物は、組織区画(皮膚または血液)からの迅速なクリアランスを経験する。薬物の放出を遅延させる方法の1つは、ワセリン/鉱油軟膏等の高度に疎水性のマトリックスの使用を伴う。これらのマトリックスは、保管中に高い安定度を提供することができ、それらを容易に皮膚または真皮創傷に適用することができる。さらに、ワセリンベースの軟膏基剤は、薬物の7〜14日間の持続放出を提供し得る。しかしながら、これらの軟膏ベースの製剤は閉塞性である。閉塞性製剤は、組織に適用した後、酸素と水分の交換を低下させる。創傷治癒プロセス中および育毛プロセス中に表面が「呼吸する」ことが重要である。エマルジョン(油中水型)の閉塞特性をその親水性/疎水性の比率を変化させることによって調節することができるが、これらは、薬物のより迅速な放出をもたらす。
噴霧器の設計は、凍結乾燥された固体成分と液体成分の均一混合を組み入れる。噴霧器の設計はまた、湿気から成分のそれぞれを保護することも組み入れる。噴霧器の材料は、滅菌を可能にするものから選択される。
PEG−AM/PEG−NHSヒドロゲルは、接着防止剤として認可されており、材料のそれぞれは、医薬品グレードで入手できる。さらに、ヒドロゲルは、高度に生体適合性のある創傷被覆材として機能する高い水分含有量を有し、一方、創傷は、その下で治癒する。ヒドロゲルの高い水分含有量はまた、創傷環境で湿潤を維持する。PEG−AMおよびPEG−NHSは、pH6〜8で相互に反応して、生分解性のある共有結合的に架橋されたヒドロゲルネットワークを形成する。それぞれの成分は、4本のアームを持ち、それぞれのアームは反応することができる。PEG−NHSは、反応において求電子剤であり、より高いpHによって活性化する。PEG−NHSは開裂可能な結合を有し、この材料は、乾燥および固体の状態で維持しなければならない。PEG−NHSは、噴霧機のチャンバ1内で凍結乾燥された凝集状態で保存され得る。PEG−AMは、反応において求核試薬である。PEG−NHSのN−ヒドロキシスクシンイミド基は、PEG−AMのアミン基によって求核置換反応を行う。さらに、PEG−NHSは、真皮のタンパク質に存在するアミノ基に反応性があり、それ故に、ヒドロゲルを連結する分子を組織に生じさせることが可能である。これは、その部位でマイクロスフェアを用いてヒドロゲルを隔離する。
・ 二塩基性リン酸ナトリウム、無水、Sigma、カタログ番号S−0876、ロット番号120K0126
・ 一塩基性リン酸ナトリウム、無水、Sigma、カタログ番号S−0751、ロット番号20K0228
・ リン酸二水素カリウム、Alfa Aesar、カタログ番号11594、ロット番号B04V025
・ 塩化ナトリウム、Aldrich、カタログ番号7647−14−5、ロット番号12516HI
装備
・ 温度/RPM制御を備えた磁気撹拌機IKA LabortechnikのRET DVS1
・ Accument pHメーター25
・ 水槽
手順
(1)リン酸緩衝液の調製
0.2Mの一塩基性リン酸ナトリウム(SPM)および0.2Mの二塩基性リン酸ナトリウム(SPD)の原液は、5.0mLの水中に0.139gのSPMおよび10.0mLの水中に0.284gのSPDを溶解することによって調製した。SPMおよびSPDが必要である容積(表31)を混合し、3.0mLの水によって希釈して、pH7.0、pH7.5、またはpH8で0.1Mのリン酸塩を得た。pH値は、pHメーターによって確認され、必要に応じて、必要値に調節した。緩衝液の調製のための配合を表31に提供する。
1×PBSは、1.0Lの水中に8.0gの塩化ナトリウム、0.2gの塩化カリウム、1.44gの二塩基性リン酸ナトリウム、および0.24gの一塩基性リン酸カリウムを溶解することによって調製した。
(a)PEG−AM/PEG−NHSヒドロゲルの調製
この実験では、水中でPEG−AMおよびPEG−NHSを保存する可能性を、ゲル化時間を試験することによって試験した。
二段階のヒドロゲル調製法 この実験は、PEG−AMおよびPEG−NHSを水中で一緒に製剤化し、その後、凍結乾燥させることができるかどうかを試験した。この実験は、PEG−AMおよびPEG−NHSの両方を水中で一緒に溶解し、単一チャンバに凍結乾燥するという製品概念を試験するものである。次いで、もう一方のチャンバは、唯一、再構成溶液としてリン酸緩衝液を含有する。この概念は、PEG−NHSおよびPEG−AMが水中で反応しない(緩衝液を含まずに)場合のみ機能することができる。
全てのゲル化時間の決定については、架橋結合の反応速度の評価基準としてこの試験を標準化するために、ある方法が開発された。固体PEG−NHS(10〜20mg)を、中に置かれた4mmの磁気撹拌棒を用いて4.0mLの透明ガラスバイアルに添加した。固体PEG−NHSを入れたバイアルは、温度制御のために水槽に入れられた。撹拌速度は、300rpmに調節され、水槽内部の温度は、25〜26℃に調節された。PEG−AM溶液を、pH7.0、7.5、または8.0でリン酸緩衝液中に調製し、固体PEG−NHSに添加した。この時点で、ストップウオッチを開始し、溶液が固体と一体化し、その内部に埋め込まれた磁気撹拌棒を用いて1つのものとして継続して回転するとき、停止した。
異なるpHで緩衝化したPEG−AM溶液を固体PEG−NHSに添加した場合のゲル化時間におけるpH効果が実験(08−06−混合の実験、表35)において研究された。5%(50mg/ml)の濃度でのPEG−AM溶液は、pH7.0、7.5、および8.0で、1.0mlの0.1Mのリン酸緩衝液中に50.0mgを溶解することによって調製した。PEG−AM溶液を、5重量%の濃度のそれぞれの試薬を得るために必要とされる量で固体PEG−NHSに添加した。混合物は、300rpmで磁気撹拌機を用いて撹拌し、PEG−NHSの溶解およびゲル形成をもたらした。ゲル化時間は、それぞれのpHに対して三重に測定された。
異なる濃度でPEG−AMを固体PEG−NHSに添加した場合のゲル化時間におけるpH効果が実験(08−23−混合の実験、表36)において研究された。2.5%(25mg/ml)、5.0%(50mg/ml)、および7.5%(75.0mg/ml)の濃度でのPEG−AM溶液は、pH7.5で、0.1Mのリン酸緩衝液中に対応する量を溶解することによって調製された。PEG−AM溶液を、2.5%、5%、および7.5%で、両方の化合物の最終濃度を得るために必要とされる量で固体PEG−NHSに添加した。混合物は、300rpmで磁気撹拌機を用いて撹拌し、PEG−NHSの溶解およびゲル形成をもたらした。ゲル化時間は、それぞれの濃度に対して三重に測定された。
以下の実施例は、PEG−NHS/PEI ヒドロゲルを対象とする。これらのヒドロゲルは、PEG−NHS/ポリエチレンイミンネットワークであり、PEG−AM/PEG−NHS ヒドロゲルへの代替物を提供する。ポリエチレンイミン(PEI)は、高密度のアミン基を有する分岐ポリマーである。これらのポリマーは、真皮で低分子結合を形成し、組織表面からヒドロゲルの層間剥離を防ぐ。PEG−NHS/PEIヒドロゲルの形成は、前述のPEG−NHS/PEG−AMヒドロゲルとして同一の化学反応を利用する。PEIは、噴霧機のチャンバ2内に含有されるPEG−AM溶液に少量で添加することができるか、または完全にPEG−AMと置き換えることができる。PEG−AMの代わりにPEIを用いるか、またはこの材料をPEG−AMに添加して、ヒト皮膚にゲルのより強力な結合をもたらす極めて正荷電を持つイミン基を導入する。
以下の実施例は、PEG−MA/PEG−NHS/キトサンヒドロゲルを対象とする。キトサンは、皮膚へのヒドロゲルの隔離の目的でヒドロゲルへの正電荷の付与のためにPEG−AM/PEG−NHSヒドロゲルに添加することができる。
平衡膨潤は、共有結合的に架橋されたヒドロゲルの架橋密度を測定する。高度に架橋結合したヒドロゲルは、その高メッシュ密度のため、あまり膨潤しない。平衡膨潤を有するヒドロゲルはまた、組織表面から層間剥離することもできる。したがって、組織表面からの層間剥離をふせぐためには、低い平衡膨潤が望ましい。
表39に概説されるように、一般規則として、PEG−AM/PEG−NHSヒドロゲルの膨潤は、水とポリエチレングリコールポリマーの高結合により、それぞれのPEG成分の濃度の増加と共に増加した。
PEG−NHS/PEG−AMヒドロゲル:pH7.5の0.1Mリン酸緩衝液中の5重量%のPEG−AMを固体PEG−NHSに添加した(表41)。この混合物を無傷の皮膚に適用した。液体は粘性の溶液を形成し、それは数分以内に合体して薄膜になり、皮膚にうまく付着した。この膜は、皮膚に数時間付着したままであった。
上述は、生分解性の原位置で架橋結合ヒドロゲルを介して真皮に対して隔離されたPLGマイクロスフェアからの薬物持続放出用の製剤である。薬物送達系が動的な創傷治癒環境に適用され得るため、真皮内への薬物取り込みは、皮膚が治癒し、そのバリア機能を緩徐に再確立するにつれて限定的になり得る。したがって、真皮への薬物の持続的な輸送は、厚い線維性の痂皮が創傷上に形成されるにつれて減退し得る。結果的に、薬物は、ヒドロゲル中に隔離されるマイクロスフェアから放出されるが、痂皮を介する薬物の輸送が制限される可能性が高い。
本実施例において、(a)一方のチャンバに液体を、他方のチャンバに凍結乾燥された固体を含有する2チャンバ型噴霧器、および(b)薬物を含有する生分解性の組立足場を使用する。
足場を新鮮創傷上に設置した後、部位から滲み出る血液をガーゼに染み込ませる。その後、噴霧器に係合して、チャンバ1およびチャンバ2内に含有される2つの成分を混合する。
本実験の目的は、薬物を創傷に送達するために創傷組織上に設置され得る生分解性足場パッチの原型を開発することである。「足場」は、細胞付着のために高表面積を提供し得る三次元構造である。足場マトリックスのポリマー組成物を変化させることで、薬物放出速度を3日間〜14日間に調節することができる。
薬物の溶液を蒸留水中で、50mg/mlの濃度で調製する。12000g/モルの分子量のポリ(ラクチド−コ−グリコリド)(PLG)、30,000g/モルの分子量のポリ(乳酸)(PLA)、およびそれらのブレンドを使用して、線維性足場を調製する。ポリマーブレンドは、それぞれ、100/0のPLA/PLG、50/50のPLA/PLG、25/75のPLA/PLG、および0/100のPLA/PLGである。PLAおよびPLGをPurac,Incから購入した。
時折、複数の薬物を同時に投与する必要がある。真皮適用の場合、一方の薬物に続く他方の薬物の適用が可能であるが、第2の薬物の投与中に第1の薬物を偶発的にこすり落とす等の実践上の問題を有する。これらの薬物を共製剤化することができる場合、組み合わせた製剤の単回適用は、使用および投与の容易さを提供する。この例として、2つの薬物が共製剤化された真皮クリームが挙げることができる。しかしながら、1つの薬物と別の薬物の溶解特性の相違、または共製剤化に起因する物理的/化学的不適合性のいずれかのため、多くの薬物を一緒に製剤化することはできない。例えば、その薬物のうちの一方を安定化または可溶化する賦形剤は、他方の薬物の沈殿を起こし得る。相互に対する薬物のイオン結合は、予測不可能な生物学的利用能、吸収、およびクリアランス等のさらなる問題をもたらし得る。したがって、共製剤化することなく、2つの薬物を標的部位で共投与する薬学的に準拠した方法が必要とされる。正確な量の送達および大規模な部位を均質に被覆する能力が、さらに所望される特性である。
本実験は、2つの形態(例えば、イオン化形態および微粒子化形態)の1つの薬物または2つの薬物を原位置でゲル化系から長時間送達することを対象とし、これは、温度の変化によって引き起こされる。ブロックコポリマーの分子量は、12,600ダルトンであり、それぞれのポリマーセグメントは、約4000ダルトンであった。ベンジルアルコールを防腐剤として使用した。アラントインおよびアルギン酸ナトリウムを創傷治癒補助剤として使用した。
本実験は、蒸留水中で製剤化される一連のポリビニルアルコール溶液を生成し、かつこれらの溶液が噴霧器具から効果的に噴霧することができるかを確定するためにこれらの溶液の粘度を測定するための実験である。
・ポリビニルアルコール(PVA):5、10、15、20、25、30%の溶液−ロット番号D14T017、Alfa Aesar
・蒸留水
・Brookfield Rheometer、DV III
方法
a.適切な量のPVA固体を検量し、それを蒸留水中に溶解して、6個のPVA溶液を調製した。
表42は、PVA溶液によって得られた粘度の範囲を要約し、25℃で測定したとき、最低粘度は約150cP(5重量/容量%のPVA)であり、最高粘度は9900cP(30重量/容量%のPVA)であった。全ての溶液が流動特性を有した。
Claims (1)
- それを必要とするヒト対象における毛髪の成長を促進するための組成物であって、育毛促進剤を含んでおり、
前記ヒト対象の頭皮の領域の外皮攪乱(integumental perturbation)との組み合わせにおいて投与されるためのものであって、当該外皮攪乱が極微針を用いて行われ、
前記外皮攪乱が、500μm〜1000μmの皮膚の深さまでであることを特徴とする組成物。
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