KR20200052947A

KR20200052947A - 발프로산을 사용하는 모발 성장의 촉진 방법

Info

Publication number: KR20200052947A
Application number: KR1020207010640A
Authority: KR
Inventors: 제이슨 벤켓 바르드와즈; 스콧 씨. 켈로그; 크레이그 루쏘
Original assignee: 폴리카 인코포레이티드
Priority date: 2017-09-14
Filing date: 2018-09-13
Publication date: 2020-05-15
Also published as: US20200289441A1; WO2019055662A1; EP3681530A1; EP3681530A4

Abstract

본 발명은 대상체(예를 들어 인간)의 피부 영역에 외피 퍼터베이션을 가하고 약학 조성물(예를 들어, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물)을 투여함으로써, 상기 피부 영역에서의 대머리 치료, 탈모 치료, 모발 성장 촉진 및/또는 모낭(hair follicle)의 발달 및/또는 활성화나 자극을 촉진하는 방법에 관한 것이다.

Description

발프로산을 사용하는 모발 성장의 촉진 방법

1. 관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2017년 9월 14일에 출원된 미국 가출원 62/558,778호의 우선권의 이익을 주장하며, 이는 모든 목적을 위해 이것의 전체 내용이 본원에서 참조로 인용된다.

2. 도입

본 발명은 대상체(예를 들어, 인간 대상체)의 피부 영역에 외피 퍼터베이션(integumental perturbation)을 가하고 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염(예를 들어, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 동위원소 변이체 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물)을 상기 영역에 투여함으로써, 상기 피부 영역에서의 대머리 치료, 탈모 치료, 모발 성장 촉진, 및/또는 모낭(hair follicle)의 발달 및/또는 활성화 촉진을 위한 방법에 관한 것이다.

3. 배경기술

모낭 신생(follicular neogenesis)은 출생 후의 새로운 모낭(HF)의 생성으로서 정의된다. 인간은 HF를 충분한 갯수(full complement)로 갖고 태어나는데, 이는 초기 대머리에서와 같이 크기와 성장 특성이 변할 수 있거나 대머리의 말기 단계에서 또는 영구적 반흔성(흉터성) 탈모에서와 같이 결국 퇴화되고 사라질 수 있다. 제한된 효과적인 치료 옵션 때문에, 사람들 사이에서는, 모낭 신생으로 이어져 가시적인 모발을 유발하는 것들을 포함하는, 모발 손실을 위한 신규하고 안전하며 효과적인 치료법에 대한 상당한 관심이 있다.

모발 손실 치료는 가시적인 모발을 유발하는, 모낭 신생으로 이어질 수 있다. 이러한 방법은 예를 들어, 국제특허출원 공개공보 WO 2012/078649에 기재되어 있고, 그의 내용은 그 전체가 참조로서 인용된다.

외피 퍼터베이션을 위한 방법 및 장치는 예를 들어 국제특허출원 공개공보 WO 2017/054009에 기재되어 있으며, 이의 전체 내용은 참조로서 포함된다. 약물 도포기 장치(drug applicator device)는 모발 성장 화합물을 대상체의 피부에 도포하는 것과 같은 다중(multiple) 약물들의 도포 목적을 위해 이용될 수 있다. 또한, 이용될 수 있는 약물 도포기 장치가 국제특허출원 공개공보 WO 2017/054009에도 기재되어 있다.

발프로산은 GSK3베타의 공지된 wnt 작용제 및 억제제이고, 이는 베타 카테닌을 안정화시킨다. Wiltse et al., "Mode of action: inhibition of histone deacetylase, altering wnt-dependent gene expression, and regulation of beta-catenin-developmental effects of valproic acid." Critical Reviews in Toxicology, (2005), 35, 8-9, 727-738을 참조하라. 발프로산은 또한 GABA 수준에 영향을 미치고 전압-게이트 나트륨 채널을 차단하며 히스톤 데아세틸라제를 억제할 수 있다. 국소 발프로산은 총 모발 수를 증가시키는 것으로 밝혀졌다. Jo et al., "Topical valproic acid increases the hair count in male patients with androgenetic alopecia: A randomized, comparative, clinical feasibility study using phototrichogram analysis." Journal of Dermatology, (2014); 41: 285-291를 참조하라.

4. 발명의 요약

하나의 양태에서, 본원은, 모발 성장이 요망되는 인간 대상체의 피부 영역의 외피 퍼터베이션 및 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 동위원소 변이체 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간 대상체에서의 모발 성장 촉진 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 모발 성장이 요망되는 인간 대상체의 피부 영역은 인간 대상체의 두피 또는 인간 대상체의 두피의 일부이다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 조성물의 전체 중량을 기준으로 0.5 내지 30% 중량%의 함량으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 조성물의 전체 중량을 기준으로 2.0 내지 25% 중량%의 함량으로 존재한다. 용어 "조성물", "발프로산 조성물", "약학 조성물", "발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물"은 발프로산 조성물을 지칭하도록 상호교환적으로 이용된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 조성물은 재상피화(reepithelialization)가 완료되었을 때, 또는 외피 퍼터베이션 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16주에 투여된다. 일부 실시양태에서, 발프로산 조성물은 재상피화가 완료되었을 때, 또는 외피 퍼터베이션 후 적어도 2, 4, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24시간에 투여된다. 일부 실시양태에서, 발프로산 조성물은 재상피화가 완료되었을 때, 또는 외피 퍼터베이션 후 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 발프로산 조성물은 외피 퍼터베이션 후 1일 처음 투여된다. 일부 실시양태에서 발프로산 조성물은 외피 퍼터베이션 전후로 투여된다. 일부 실시양태에서 외피 퍼터베이션은 발프로산 조성물 투여의 24시간 이상 이후에 수행된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30주의 기간 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 발프로산 조성물은 1, 2, 3, 4, 5, 6또는 7일의 기간 동안 1, 2, 3 또는 4일 마다 1, 2, 3 또는 4회 투여된다. 일부 실시양태에서, 발프로산 조성물은 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일의 기간 동안 매일 1 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 발프로산 조성물은 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일의 기간 동안 12시간 마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 발프로산 조성물 투여 일정은 1회 이상 반복되고, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 또는 29회 반복된다. 일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16주 동안 일주일에 한 번 수행된다. 일부 실시양태에서, 1, 2, 3 또는 4달 동안 한 주 걸러 한 주로, 예를 들어, 1달에 두 번, 예를 들어 격주로 수행된다. 일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 1, 2, 3 또는 4달 동안 1달에 한 번 수행된다. 이들 실시양태 중 임의의 것에서는, 외피 퍼터베이션이 4달보다 길게 수행된다. 일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션 및 발프로산 조성물 투여 일정/주기 중 임의의 것은 1회 이상 반복되고, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 또는 29회 반복된다.

일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 500 μm 내지 2.5 mm의 깊이까지 피부를 침투한다.

일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 박피술(dermabrasion), 레이저 또는 제어된 외피 퍼터베이션에 의해 수행된다. 일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 박피술에 의해 수행된다. 일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 출혈점(pinpoint bleeding)이 발생할 때까지 수행된다.

일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 니들링 장치 또는 약물 도포기 장치에 의해 수행된다. 일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 마이크로-니들링에 의해 수행된다.

일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션의 최대 깊이는 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400 또는 2500 μm이다. 일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션의 최대 깊이는 700, 800, 900 또는 1000 μm이다. 일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션의 최대 깊이는 800 μm이다.

일부 실시양태에서, 조성물은 경피로 투여된다.

일부 실시양태에서, 조성물은, 대상체의 피부에 피하 또는 외부로 도포되어, 예를 들어, 국소 투여된다.

일부 실시양태에서, 조성물은 경구로 투여된다.

일부 실시양태에서, 조성물은 크림, 겔, 로션, 유화액, 현탁액, 오일, 비-수용액, 수용액, 또는 점적약이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 겔, 히드로겔, 유화액, 용액, 현탁액, 크림, 연고(ointment), 산포제(dusting powder), 드레싱, 엘릭서, 로션, 현탁액, 틴크제, 페이스트, 분말, 결정, 폼 필름, 에어로졸, 이리게이션(irrigation), 스프레이, 좌약, 스틱, 막대, 연고, 붕대, 상처 드레싱(wound dressing), 마이크로박피제 또는 박피 입자, 점적약, 경피 패치 또는 진피 패치이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 수성 제형, 비-수성 제형, 연고 또는 크림이다.

일부 실시양태에서, 조성물은 1, 2 또는 3달 이상 동안 투여된다.

일부 실시양태에서, 조성물은 약물 도포기 장치 또는 카트리지에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 카트리지는 동시 전달을 위한 다중 화합물을 함유한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 제조 물품의 일부로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 제조 물품은 상처 치유용 드레싱(wound healing dressing)이다. 일부 실시양태에서, 상처 치유용 드래싱은 붕대이다.

일부 실시양태에서, 방법은 모발 성장 촉진제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 추가 활성 성분을 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 방법은 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 동이원소 변이체 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물의 투여 전, 후 또는 투여와 동시에 추가 활성 성분을 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션 후 3달에, 대상체의 두피 영역이 외피 퍼터베이션 직전에 비해, 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100% 더 많은 연모(vellus hair)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션 후 3달에, 대상체의 두피 영역이 외피 퍼터베이션 직전에 비해, 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100% 더 많은 비-연모(non-vellus hair)를 갖는다.

일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션 후 3달에, 대상체의 피부 영역, 예를 들어 두피 또는 얼굴은 외피 퍼터베이션 직전에 비해, 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100% 더 큰 모발 성장 또는 모발 굵기를 갖는다.

일부 실시양태에서, 약학 조성물은 외피 퍼터베이션 후 1, 2, 3주 이상 투여된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 외피 퍼터베이션 후 1주 투여된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 외피 퍼터베이션 후 2주 이상 투여된다.

일부 실시양태에서, 니들링 장치는, 니들 어레이(needle array)를 포함하는 외장 조립체(sheath assembly); 및 니들 어레이를 구동하기 위한 모터를 포함하는 메인 유닛을 포함하고, 여기서 메인 유닛의 모든 부분이 외부 환경으로부터 보호되도록, 상기 메인 유닛은 외장 조립체 내에 완전히 캡슐화되도록 구성된다. 일부 실시양태에서, 니들링 장치는, 장방형의 니들 홀더 상에서 두 개의 평행한 또는 실질적으로 평행한 행을 이루며 배열된 니들링 어댑터를 포함한다. 일부 실시양태에서, 니들링 장치는 마이크로펜이다.

하나의 양태에서, 본원은 인간 대상체에서 모발 성장을 촉진시키기 위한 치료 과정을 제공하며, 상기 과정은 본원에 기재된 방법을 1회 이상 수행하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 과정은 1, 2 또는 3달에 걸쳐 일어난다. 일부 실시양태에서, 과정은 4달 이상에 걸쳐 일어난다. 일부 실시양태에서, 과정은 외피 퍼터베이션을 수행하고, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 3, 6 또는 12회 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 과정은 외피 퍼터베이션을 매달, 격주 또는 매주 수행하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 과정은 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일 동안 매일 1, 2, 3 또는 4회 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 과정은 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 1, 2, 3 또는 4주 동안 매일 1 또는 2회 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 과정은 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 1, 2, 3 또는 4일 이상 동안 매일 1 또는 2회 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 과정은 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16주 동안 매일 1 또는 2회 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물은 외피 퍼터베이션에 후속하여 적어도 24시간 후 투여된다. 일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물의 투여에 후속하여 적어도 24시간 후 투여된다.

5. 도면의 간단한 설명
도 1a 및 1b는 본 명세서의 하나의 실시양태인, "모우 더 론(mow the lawn)" 기법에 따라 본원에 개시된 니들링 장치 및/또는 어댑터를 이용하여 처리될 영역이 접촉되는 것을 보여주는 다이어그램을 도시한다. 두 개의 수직 패스가 수행된다(예를 들어, 수평 및 수직). 하나의 구체적인 실시양태에서, 이동 속도(translation speed)는 2 cm/s이다.
도 2는 처리될 영역이 2개의 비-중첩 패스(수평 및 수직)를 이용하여 본 명세서에 기재된 니들링 장치 및/또는 어댑터를 이용하여 접촉되는 본 명세서의 하나의 실시양태의 다이어그램을 도시한다. 상기 다이어그램은 모낭의 균등 간격, 100 mm^2당 100 모낭 클러스터(follicle cluster)에서 모낭 클러스터당 2.2 모낭을 가정한다. 모낭 직경은 250 um이다. 하나의 실시양태에서, 드래그 거리는 76 um이고 깊이는 0.8 mm이다.
도 3은 치료될 영역이 본 명세서에 기재된 니들링 장치 및/또는 어댑터를 이용하여 접촉되는 본 명세서의 방법의 하나의 양태에 관한 다이어그램을 도시하며, 이는 가능성 있는 니들 타격의 3가지 다이어그램을 도시한다. 중간 도면에서는, 장치가 피부에 직각이어서, 요망되는 균등 침투 깊이가 된다. 우측 및 좌측의 도면에서는, 장치가 피부에 수직이 아니어서, 불균등한 침투 깊이를 유발할 수 있다.
도 4는, 처리될 영역이 본원에 기재된 니들링 장치 및/또는 어댑터를 이용하여 접촉되는, 본 명세서의 하나의 실시양태에 관한 개략도를 도시하는데, 이는 패스의 개시를 나타낸다. 상부 패널에서, "면 랜딩(plane landing)" 접근의 결과, 즉 접근을 위한 미끄럼 운동(gliding) 시작을 도시한다. 하부 패널에서, 움직임이 접촉시 즉시 시작되지 않아서, 스트로크 개시 부위에서는 매우 높은 밀도를 유발한다.
도 5는 처리될 영역이 본원에 기재된 니들링 장치 및/또는 어댑터를 이용하여 접촉되는, 본 명세서의 하나의 실시양태에 관한 개략도를 도시하는데, 이는 "허용 범위를 벗어난" 압력에 의해 깊이가 어떻게 영향을 받을 수 있는지를 나타낸다. 일관성 있는, 가벼운 압력이, 장치가 피부 표면을 따라 미끄러지게 한다.

6. 본 발명의 상세한 설명

본 발명의 하나의 이상의 실시양태를 상세하게 설명하기 이전에, 본 발명은 그의 적용에 있어서 이하의 설명에 기재되거나 도면에 도시된 구성요소의 배열 및 구성의 상세사항으로 한정되지는 않는다는 것을 이해해야 한다.

본원은, 인간 대상체에서의 모발 성장 촉진 방법을 개시하는데, 상기 방법은 관심 영역, 예를 들어, 인간 대상체(예를 들어, 섹션 6.4.2에 기재된 바와 같은 인간 대상체)의 대머리 두피의 외피 퍼터베이션(예를 들어, 섹션 6.2에 기재된 바와 같은 외피 퍼터베이션); 및 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 동위원소 변이체 또는 용매화물(예를 들어, 섹션 6.1.2에 기재된 바와 같은 발프로산)을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 섹션 6.2.1에서 보다 상세하게 기재된 바와 같은 마이크로-니들링 장치로 수행된다.

외피 퍼터베이션 및 발프로산의 투여는, 동시에, 서로의 바로 직전 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일; 1, 2 또는 3주, 1, 2 또는 3달 늦게 수행될 수 있다. 예를 들어, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 외피 퍼터베이션의 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일; 1, 2 또는 3주, 1, 2 또는 3달 이내에 투여될 수 있다. 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 투여는 외피 퍼터베이션의 1 내지 3일, 1 내지 5일, 1 내지 2주, 1 내지 3주 이내에 일어난다. 특정 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 치료는 외피 퍼터베이션과 동일한 일자에 시작되고, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일 또는 21일 동안 매일 1, 2, 3, 4 또는 5회 계속된다. 일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 투여는 외피 퍼터베이션 후에 일어난다. 일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 투여는 외피 퍼터베이션 후 적어도 5, 10, 15, 30, 45, 60분; 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 24시간; 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일에 일어난다. 이들 실시양태 중 임의의 것에서는, 외피 퍼터베이션 및 발프로산의 투여 주기/일정이 적어도 한번 반복된다. 일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션 및 발프로산의 투여 주기/일정은 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회, 11회, 12회, 13회, 14회, 15회 또는 16회 반복된다.

또한, 본원은 대상체(예를 들어, 인간)의 피부 영역에서, 모발 성장을 향상, 자극 또는 증가시키거나, 또는 모발 굵기를 향상 또는 증가시키는(일부 실시양태에서는, 총괄하여 모발 성장 또는 모발 굵기를 "촉진하는") 방법을 제공하는데, 상기 방법은 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염(예를 들어, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물)의 투여와 병용으로 외피 퍼터베이션을 피부의 발병된 영역에 가하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 대머리 또는 탈모의 치료 또는 모발 성장이나 모발의 굵기를 촉진시키는 방법은, 치료된 부분에서, 새로운 모낭의 형성("모낭 신생"), 신생-유사 모낭의 형성, 현존(existing) 모낭의 활성화, 현존 모낭의 재구성(reorganization), 연모 개수의 증가, 비-연모(예를 들어, 중간모(intermediate hair) 또는 종모) 개수의 증가 및/또는 종모 개수의 증가를 유발한다.

하나의 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 대상체의 피부 영역에서 모발의 성장을 촉진시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 대상체의 치료된 피부 영역에서 모발의 양 또는 굵기를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 대상체의 치료된 피부 영역에서 연모의 양 증가를 유발한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 대상체의 치료된 피부 영역에서 비-연모의 양 증가를 유발한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 대상체의 치료된 피부 영역에서 종모의 양 증가를 유발한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 대상체의 치료된 피부 영역에서 새로운 모낭의 형성("모낭 신생")을 유발한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 대상체의 치료된 피부 영역에서 증가된 모낭 개수를 유발한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 대상체의 치료된 피부 영역에서, 연모-크기의 모간(hair shaft)(즉, 직경에서, 30미크론 미만의 직경을 갖는 모간)을 갖는 새로운 모낭의 형성을 유발한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 대상체의 치료된 피부 영역에서, 자극되고 활성화된 모낭, 예컨대 기존(pre-existing) 모낭의 증가된 개수를 유발한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 대상체의 치료된 피부 영역에서 연모-크기의 모간을 갖는 기존 모낭의 증가된 개수를 유발한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 (신생-유사(Neogenic-Like)) 모낭 구조(NL), (기존-유사(Pre-Existing-Like)) 모낭 구조(PEL) 및 (기존-유사, 결착된(Pre-Existing-Like, Attached)) 모낭 구조(PELA)인 모낭 구조(follicular structure)의 존재 및/또는 증가된 개수를 유발한다. 다른 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 모낭 신생의 존재 및/또는 증가된 유도, 및/또는 모낭 구조의 자극, 활성화 및/또는 재구성의 개시 및/또는 증가를 유발한다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 외피 퍼터베이션 전후로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 재상피화가 완료되었을 때, 또는 외피 퍼터베이션 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16주에 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30주의 기간 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 정기적으로 투여된다(예를 들어, 매일 1회, 매일 2회, 일주일에 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7회).

일부 실시양태에서, 발프로산 조성물은 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일의 기간 동안 1, 2, 3 또는 4일 마다 1, 2, 3 또는 4회 투여된다. 일부 실시양태에서, 발프로산 조성물은 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일의 기간 동안 매일 1 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 발프로산 조성물은 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일의 기간 동안 12시간 마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 발프로산 조성물 투여 일정은 1회 이상 반복되고, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 또는 29회 반복된다. 일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16주 동안 일주일에 1회 수행된다. 일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 1, 2, 3 또는 4달 동안 격주로, 예를 들어, 한 달에 두 번 수행된다. 일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 1, 2, 3 또는 4달 동안 한 달에 한 번 수행된다. 이들 실시양태 중 임의의 것에서는, 외피 퍼터베이션이 4달보다 긴 기간 동안 수행된다. 일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션 및 발프로산 조성물 투여 일정/주기 중 임의의 것은 1회 이상 반복되고, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 또는 29회 반복된다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물(예를 들어, 섹션 6.1.3에 기재된 바와 같은 약학 조성물)을 경피로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 피하 또는 외부로 대상체의 피부에 도포된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 경구로 투여된다.

일부 실시양태에서, 약학 조성물은 크림, 겔, 로션, 유화액, 현탁액, 오일, 비-수용액, 수용액, 또는 점적약이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 겔, 히드로겔, 유화액, 용액, 현탁액, 크림, 연고, 산포제, 드레싱, 엘릭서, 로션, 현탁액, 틴크제, 페이스트, 분말, 결정, 폼 필름, 에어로졸, 이리게이션, 스프레이, 좌약, 스틱, 막대, 연고, 붕대, 상처 드레싱, 마이크로박피제 또는 박피 입자, 점적약, 경피 패치 또는 진피 패치다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 수성 제형, 비-수성 제형, 연고 또는 크림이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 제조 물품의 일부로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 제조 물품은 상처 치유용 드레싱이다. 일부 실시양태에서, 상처 치유용 드레싱은 붕대다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 외피 퍼터베이션 및 모발 성장을 촉진하도록 의도된 약학 조성물(예를 들어, 발프로산을 포함하는 약학 조성물)의 국소 투여를 포함한다. 기재된 방법은 부가적인 약제(예를 들어, 활성 성분, 예를 들어, 모발 성장-촉진제)의 투여를 포함할 수 있다. 예시적인 부가적인 약제는 섹션 6.5에 상세히 기재되어 있다. 부가적인 약제는 약학 조성물(예를 들어, 발프로산을 포함하는 약학 조성물)의 투여 전 또는 후에 투여될 수 있다. 부가적인 약제는 약학 조성물(예를 들어, 발프로산을 포함하는 약학 조성물)의 투여와 같이(예를 들어 동시에) 투여될 수 있다.

본원에 기재된 방법은 부가적인 약제, 예를 들어 부가적인 활성 성분, 예를 들어, 모발 성장 촉진제를 투여하는 것을 선택적으로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 모발 성장 촉진제는 미녹시딜, 피나스테라이드, 두타스테라이드, 플루리딜, 스피로놀락톤, 사이프로테론 아세테이트, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드, 안드로겐 수용체의 억제제, 안드로겐 길항제 또는 항안드로겐이 아니다. 일부 실시양태에서, 모발 성장 촉진제는 미녹시딜, 피나스테라이드, 두타스테라이드, 플루리딜, 스피로놀락톤, 사이프로테론 아세테이트, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드, 안드로겐 수용체의 억제제, 안드로겐 길항제 또는 항안드로겐이다.

일부 실시양태에서, 기재된 방법의 이용 후 3달에, 대상체의 두피 영역이 기재된 방법의 이용 직전에 비해, 적어도 1-5%, 5-10%, 10-15%, 15-20%, 20-25%, 25-30%, 30-35%, 35-40%, 40-45%, 45-50%, 50-55%, 55-60%, 60-65%, 65-70%, 70-75%, 75-80%, 80-85%, 85-90%, 90-95% 또는 적어도 95-100% 더 많은 연모를 갖는다.

일부 실시양태에서, 기재된 방법의 이용 후 3달에, 대상체의 두피 영역이 기재된 방법의 이용 직전에 비해, 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100% 더 많은 연모를 갖는다.

일부 실시양태에서, 기재된 방법의 이용 후 3달에, 대상체의 두피 영역이 기재된 방법의 이용 직전에 비해, 적어도 1-5%, 5-10%, 10-15%, 15-20%, 20-25%, 25-30%, 30-35%, 35-40%, 40-45%, 45-50%, 50-55%, 55-60%, 60-65%, 65-70%, 70-75%, 75-80%, 80-85%, 85-90%, 90-95% 또는 적어도 95-100% 더 많은 비-연모를 갖는다.

일부 실시양태에서, 기재된 방법의 이용 후 3달에, 대상체의 두피 영역이 기재된 방법의 이용 직전에 비해, 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100% 더 많은 비-연모를 갖는다.

일부 실시양태에서, 기재된 방법의 이용 후 3달에, 대상체의 두피 영역이 기재된 방법의 이용 직전에 비해, 적어도 1-5%, 5-10%, 10-15%, 15-20%, 20-25%, 25-30%, 30-35%, 35-40%, 40-45%, 45-50%, 50-55%, 55-60%, 60-65%, 65-70%, 70-75%, 75-80%, 80-85%, 85-90%, 90-95% 또는 적어도 95-100% 더 많은 종모를 갖는다.

일부 실시양태에서, 기재된 방법의 이용 후 3달에, 대상체의 두피 영역이 기재된 방법의 이용 직전에 비해, 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100% 더 많은 종모를 갖는다.

일부 실시양태에서, 기재된 방법의 이용 후 3달에, 대상체의 두피 영역이 기재된 방법의 이용 직전에 비해, 적어도 1-5%, 5-10%, 10-15%, 15-20%, 20-25%, 25-30%, 30-35%, 35-40%, 40-45%, 45-50%, 50-55%, 55-60%, 60-65%, 65-70%, 70-75%, 75-80%, 80-85%, 85-90%, 90-95% 또는 적어도 95-100% 더 많은 중간모를 갖는다.

일부 실시양태에서, 기재된 방법의 이용 후 3달에, 대상체의 두피 영역이 기재된 방법의 이용 직전에 비해, 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100% 더 많은 중간모를 갖는다.

일부 실시양태에서, 기재된 방법의 이용 후 3달에, 대상체의 두피 영역이 기재된 방법의 이용 직전에 비해, 적어도 1-5%, 5-10%, 10-15%, 15-20%, 20-25%, 25-30%, 30-35%, 35-40%, 40-45%, 45-50%, 50-55%, 55-60%, 60-65%, 65-70%, 70-75%, 75-80%, 80-85%, 85-90%, 90-95% 또는 적어도 95-100% 더 많은 연모 및 비-연모를 갖는다.

일부 실시양태에서, 기재된 방법의 이용 후 3달에, 대상체의 두피 영역이 기재된 방법의 이용 직전에 비해, 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100% 더 많은 연모 및 비-연모 또는 종모를 갖는다.

일부 실시양태에서, 기재된 방법의 이용 후 3달에, 대상체의 두피 부분에서 비-연모 대 연모의 비율은 기재된 방법의 이용 직전에 비해, 적어도 1-5%, 5-10%, 10-15%, 15-20%, 20-25%, 25-30%, 30-35%, 35-40%, 40-45%, 45-50%, 50-55%, 55-60%, 60-65%, 65-70%, 70-75%, 75-80%, 80-85%, 85-90%, 90-95% 또는 적어도 95-100% 증가된다.

일부 실시양태에서, 기재된 방법의 이용 후 3달에, 대상체의 두피 부분에서 비-연모 대 연모의 비율은 기재된 방법의 이용 직전에 비해, 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100% 더 많은 연모 및 비-연모 또는 종모 증가된다.

일부 실시양태에서, 기재된 방법의 이용 후 2주에서, 대상체의 두피 영역이 기재된 방법의 이용 직전에 비해, 적어도 1-5%, 5-10%, 10-15%, 15-20%, 20-25%, 25-30%, 30-35%, 35-40%, 40-45%, 45-50%, 50-55%, 55-60%, 60-65%, 65-70%, 70-75%, 75-80%, 80-85%, 85-90%, 90-95% 또는 적어도 95-100% 더 많은, 발달하는 신생모낭(neofollicle)을 갖는다.

일부 실시양태에서, 기재된 방법의 이용 후 2주에서, 대상체의 두피 영역이 기재된 방법의 이용 직전에 비해, 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100% 더 많은, 발달하는 신생모낭을 갖는다.

일부 실시양태에서, 기재된 방법의 이용 후 1, 2 또는 3주에서, 대상체의 두피 영역이 기재된 방법의 이용 직전에 비해, 적어도 1-5%, 5-10%, 10-15%, 15-20%, 20-25%, 25-30%, 30-35%, 35-40%, 40-45%, 45-50%, 50-55%, 55-60%, 60-65%, 65-70%, 70-75%, 75-80%, 80-85%, 85-90%, 90-95% 또는 적어도 95-100% 더 많은, 발달하는 신생모낭을 갖는다.

일부 실시양태에서, 기재된 방법의 이용 후 1, 2 또는 3주에서, 대상체의 두피 영역이 기재된 방법의 이용 직전에 비해, 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100% 더 많은, 발달하는 신생모낭을 갖는다.

일부 실시양태에서, 기재된 방법의 이용 후 1, 2 또는 3주에서, 대상체의 두피 영역이 기재된 방법의 이용 직전에 비해, 적어도 1-5%, 5-10%, 10-15%, 15-20%, 20-25%, 25-30%, 30-35%, 35-40%, 40-45%, 45-50%, 50-55%, 55-60%, 60-65%, 65-70%, 70-75%, 75-80%, 80-85%, 85-90%, 90-95% 또는 적어도 95-100% 더 많은, 자극되고 활성화되고 재구성된 모낭(예를 들어, 분지된) 구조를 갖는다.

일부 실시양태에서, 기재된 방법의 이용 후 1, 2 또는 3주에서, 대상체의 두피 영역이 기재된 방법의 이용 직전에 비해, 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100% 더 많은 자극되고 활성화되고 재구성된 모낭(예를 들어, 분지된) 구조를 갖는다.

일부 실시양태에서, 기재된 방법의 이용 후 3달에, 대상체의 두피 영역이 기재된 방법의 이용 직전에 비해, 적어도 1-5%, 5-10%, 10-15%, 15-20%, 20-25%, 25-30%, 30-35%, 35-40%, 40-45%, 45-50%, 50-55%, 55-60%, 60-65%, 65-70%, 70-75%, 75-80%, 80-85%, 85-90%, 90-95% 또는 적어도 95-100% 더 많은, 자극되고 활성화되고 재구성된 모낭(예를 들어, 분지된) 구조를 갖는다.

일부 실시양태에서, 기재된 방법의 이용 후 3달에, 대상체의 두피 영역이 기재된 방법의 이용 직전에 비해, 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100% 더 많은, 자극되고 활성화되고 재구성된 모낭(예를 들어, 분지된) 구조를 갖는다.

일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션 후 3달에, 대상체의 피부 영역은 외피 퍼터베이션 직전에 비해, 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100% 더 큰 모발 성장 또는 모발 굵기를 갖는다.

또한, 본원에서 사용된 용어 및 전문어는 설명의 목적을 위한 것이며 한정사항으로 간주되어서는 안된다는 것을 이해해야 한다. 예를 들어, 단수형 용어의 사용은 항목 수를 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 또한 비제한적으로 "상부", "하부", "좌측", "우측", "상부", "하부", "아래로", "위로", "옆으로"와 같은 관계형 용어는 도면에 대한 구체적인 참조에서 명확성을 위한 설명에 사용되되, 본 발명 또는 첨부된 청구항의 범위를 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 나아가, 본 발명의 특징 중 임의의 하나가 다른 특징과 조합하여, 또는 별도로 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명의 다른 시스템, 방법, 특징 및 이점은 도면 및 상세한 설명을 검토할 때 당업자에게 명백하거나 명백해질 것이다. 이러한 모든 부가적 시스템, 방법, 특징 및 이점은 본 설명 내에 포함되고 본 발명의 범위 내에 있으며 첨부된 청구항에 의해 보호되도록 의도된다.

특정 실시양태에서, 본원은 대머리 치료 또는 모발 성장을 촉진하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 발프로산의 투여가 섹션 6.1에 기재된 바와 같이 투여되고/되거나 하기 섹션 6.1.3에 기재된 바와 같이 제형화되는 것을 포함한다. 더욱 구체적인 실시양태에서, 이러한 방법은 외피 퍼터베이션을 포함하지 않는다.

특허 보호를 추구하는 발명을 만들고 사용하도록 임의의 당업자에게 교시하기 위해서, 기재된 설명이 제공된다. 본 발명은 다른 실시양태가 가능하며 다양한 방식으로 실시 및 이행될 수 있다. 당업자라면 상업적 실시양태의 모든 특징이 명확성 및 이해를 위해 개시하는 것은 아니라는 점을 이해할 것이다. 당업자는 또한 본 발명의 양태들을 포함하는 실제 상업적 실시양태의 개발이, 상업적 실시양태에 대한 개발자의 궁극적인 목표를 달성하기 위해 수많은 실행-특이적 결정을 요구할 것임을 이해할 것이다. 이러한 노력은 복잡하면서 시간-소모적일 수 있으나, 그럼에도 불구하고 이러한 노력이 본 명세서의 유용성을 가진 당업자에게는 일상적인 과제일 것이다.

본 발명은 본원에 기재된 특정 실시양태에 의해 범위가 한정되지 않아야 한다. 실제로, 기재된 것들에 더해, 본 발명의 다양한 변형이 전술한 설명 및 첨부 도면으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구항의 범위 내에 속하도록 의도된다.

본원에 인용된 모든 참조문헌은, 각각의 개별적인 공개문헌 또는 특허나 특허 출원이 모든 목적을 위해 그의 전체가 참조로 인용되도록 구체적으로 그리고 개별적으로 나타내는 바와 같이, 동일한 정도로 그의 전체가 모든 목적을 위해 본원에 참조로서 포함된다.

6.1 발프로산의 투여

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 연모, 비-연모, 중간모, 종모를 포함하는 모발의 성장 촉진, 모발 굵기 증가, 감염 방지 및/또는 퍼터베이션된 피부(perturbed skin)의 치유, 예를 들어, 무-반흔 치유를 촉진시키고자 하는, 발프로산(예를 들어, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 동위원소 변이체 또는 용매화물)의 투여(예를 들어, 국소 투여)를 포함한다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약학 조성물의 총 중량을 기준으로 0.5-30% 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약학 조성물의 총 중량을 기준으로 2.0-25% 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약학 조성물의 총 중량을 기준으로 0.5-1, 1-1.5, 1.5-2, 2-2.5, 2.5-3, 3-4, 4-5, 5-6, 6-7, 7-8, 8-9, 9-10, 10-11, 11-12, 12-13, 13-14, 14-15, 15-16, 16-17, 17-18, 18-19, 19-20, 20-21, 21-22, 22-23, 23-24, 24-25 또는 25% 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약학 조성물의 총 중량을 기준으로 0.5-1, 1-2, 2-3, 3-4, 4-5, 5-6, 6-7, 7-8, 8-9, 9-10, 10-15, 15-20 또는 20 % 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약학 조성물의 총 중량을 기준으로 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25% 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약학 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15 또는 20 % 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약학 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 0.5% 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약학 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 1% 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약학 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 5% 중량%의 양으로 존재한다.

일부 실시양태에서, 약학 조성물은 국소 투여를 위해 제형화된다. 특정 실시양태에서. 국소 투여를 위해 제형화된 약학 조성물은 비-폐색성(non-occlusive)이다. 일부 실시양태에서, 국소 투여를 위해 제형화된 비-폐색성 약학 조성물은 수성 제형(예를 들어, 히드로겔), 비-수성 제형, 연고, 현탁액 또는 크림(예를 들어, 유화액)이다. 특정 실시양태에서, 상처 치유용 겔은 외피 퍼터베이션 직후 그리고 약 일주일 동안 매일 도포된다.

본원에 기재된 방법은 섹션 6.4.1에 기재된 하나 또는 둘 이상의 생물학적 성과를 달성하는 데에 적합하다. 이론에 얽매이지 않고, 본원에 기재된 방법은 모낭 신생을 유도할 수 있고, 또한 모발 성장을 촉진시키기 위해, 모낭 구조를 자극, 활성화 및 재구성할 수 있다. 모발 성장 촉진을 위한 많은 통상적인 약리학적 치료(예를 들어, 하기 섹션 6.5에 기재된 약제)는 연모로부터 비-연모 또는 종모로의 전환을 촉진한다. 구체적인 실시양태예에서, 본원에 기재된 방법은 비-연모 또는 종모가 아닌 경우, 증가된 연모와 연관성이 있는 자극되고 활성화되고 재구성된 모낭 구조의 형성을 촉진하는 데에 적합하다. 자극 및 활성화된 모낭 및 연모나 종모의 수를 증가시킴으로써, 본원에 기재된 방법은 이들 약리학적 치료의 작용을 위한 추가적인 기질을 제공하는 데에 적합할 수 있다. 따라서, 특정 양태에서, 본원에 기재된 방법은 모발 증가, 모발 굵기 증가 및/또는 더 오래 지속되는 모발을 수득하는 데에 적합하다. 따라서, 이러한 치료는, 약리학적 치료 단독에 비해, 보다 효과적이고 효율적이며 비용-효율이 높고 사용자 친화적일 수 있다. 예를 들어, 더 적은 치료가 필요할 수 있다. 생성되는 모발은 보다 미용적으로 만족스럽고, 더 오래 지속되며, 더 두껍고, 더 균일하며, 더 길고, 적절하게 착색된 모발일 수 있다.

예를 들어, 특정 양태에서, 본원에 기재된 방법은 약리적 치료 단독을 사용하는 치료에 비해, 섹션 6.4.1에 기재된 하나 이상의 생물학적 성과에서 0.25 내지 0.5 배, 0.5 내지 1 배, 1 내지 1.25 배, 1.25 내지 1.5 배, 1.5 내지 2 배, 2 내지 2.5 배, 2.5 내지 3 배, 3 내지 3.5 배, 또는 3.5 내지 4 배 이상 증가하는 데에 적합하다. 예를 들어, 특정 양태에서, 본원에 기재된 방법은 약리적 치료 단독을 사용하는 치료에 비해, 섹션 6.4.1에 기재된 하나 이상의 생물학적 성과에서 0.25 배 0.5 배, 1.25 배, 1.5 배, 2 배, 2.5 배, 3 배, 3.5 배 또는 4 배 이상 증가하는 데에 적합하다. 하나의 실시양태에서, 외피 퍼터베이션(예를 들어, 본원에 기재된 니들링 장치 및/또는 어댑터에 의한 것) 및 약리학적 치료(예를 들어, 하기 섹션 6.1.2에 기재된 바와 같은 발프로산 또는 약학적으로 허용가능한 염)의 투여를 포함하는 본원에 기재된 치료 방법은, 발프로산 또는 약학적으로 허용가능한 염 단독(즉, 외피 퍼터베이션 단계 없이)을 이용한 치료에 비해, 섹션 6.4.1에 기재된 하나 이상의 생물학적 성과에서, 0.25 내지 0.5 배, 0.5 내지 1 배, 1 내지 1.25 배, 1.25 내지 1.5 배, 1.5 내지 2 배, 2 내지 2.5 배, 2.5 내지 3 배, 3 내지 3.5 배 또는 3.5 내지 4 배 이상 증가한다. 예를 들어, 구체적인 실시양태에서, 외피 퍼터베이션(예를 들어, 본원에 기재된 니들링 장치 및/또는 어댑터에 의한 것) 및 약리학적 치료(예를 들어, 하기 섹션 6.1.2에 기재된 바와 같은 발프로산 또는 약학적으로 허용가능한 염)의 투여를 포함하는 본원에 기재된 방법은, 발프로산 또는 약학적으로 허용가능한 염 단독(즉, 외피 퍼터베이션 단계 없이)을 이용하는 치료에 비해, 섹션 6.4.1에 기재된 하나 이상의 생물학적 성과에서, 0.25 배, 0.5 배, 1 배, 1.25 배, 1.5 배, 2 배, 2.5 배, 3 배, 3.5 배 또는 4 배 이상 증가한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 대조군 방법이 하나 이상의 생물학적 성과를 달성하기 위해 요구되는 시간의 적어도 1 내지 5%, 5 내지 10%, 10 내지 20%, 20 내지 30%, 30 내지 40%, 40 내지 50%, 50 내지 60%, 60 내지 70%, 70 내지 80%, 80 내지 90% 또는 90 내지 98% 이상에서, 섹션 6.4.1에 기재된 하나 이상의 생물학적 성과를 얻기에 적합하다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은, 대조군 방법이 하나 이상의 생물학적 성과를 달성하기 위해 요구되는 시간의 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 98%에서, 섹션 6.4.1에 기재된 하나 이상의 생물학적 성과를 얻기에 적합하다. 하나의 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은, 대조군 방법이 하나 이상의 생물학적 성과를 달성하기 위해 요구되는 시간의 최대 1 내지 5%, 5 내지 10%, 10 내지 20%, 20 내지 30%, 30 내지 40%, 40 내지 50%, 50 내지 60%, 60 내지 70%, 70 내지 80%, 80 내지 90% 또는 90 내지 98%로, 섹션 6.4.1에 기재된 하나 이상의 생물학적 성과를 얻기에 적합하다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은, 대조군 방법이 하나 이상의 생물학적 성과를 달성하기 위해 요구되는 시간의 최대 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 98%로 섹션 6.4.1에 기재된 하나 이상의 생물학적 성과를 얻기에 적합하다. 구체적인 실시양태에서, 대조군 방법은 마이크로박피제, 및 발프로산 또는 약학적으로 허용가능한 염(예를 들어, 하기 섹션 6.1.2에 기재된 바와 같은 발프로산 또는 약학적으로 허용가능한 염)의 투여를 포함하는 방법이다. 본원에 기재된 바와 같은 외피 퍼터베이션과 발프로산 또는 약학적으로 허용가능한 염의 투여의 상승 효과는 발프로산 또는 약학적으로 혀용가능한 염을 받으면서 외피 퍼터베이션을 받지 않은 대조군 대상체(또는 동일한 대상체의 대조군 피부 부위)에 대한 개선으로 평가될 수 있다.

6.1.1 용량

본원에서 제공되는 방법에 따라 이용되는 발프로산 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용량은 잠재적인 부작용을 저감하면서 최대의 이익을 달성하도록 조정되어야 한다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 약학적으로 허용가능한 염의 목표 농도는 적어도 1일; 적어도 2일; 적어도 3일; 적어도 4일; 적어도 5일; 적어도 6일; 적어도 7일; 적어도 8일; 적어도 9일; 적어도 10일; 적어도 11일; 적어도 12일; 적어도 13일; 적어도 14일; 적어도 15일; 적어도 16일; 적어도 19일; 또는 적어도 21일; 및 특정 실시양태에서, 28일 이하 동안 피부 또는 혈액, 바람직하게는 피부에서 유지되어야 한다. 특정 실시양태에서, 발프로산 또는 약학적으로 허용가능한 염의 목표 농도는 1달 이상, 2달 이상, 3달 이상, 3 내지 6달 이상 또는 6 내지 12달 이상 동안 피부 또는 혈액, 바람직하게는 피부에서 유지된다. 이는 예를 들어, 발프로산 또는 약학적으로 허용가능한 염의 반복적 도포, 또는 서방성 약제(sustained release agent) 또는 연장 방출제(extended release agent) 제형의 단일 도포를 이용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 개질된 방출 형태는 더 짧은 유지 기간(즉, 적어도 1, 2 또는 3일) 동안 발프로산 또는 약학적으로 허용가능한 염의 목표 농도를 달성하기 위해 사용될 수 있다. 3일보다 긴 유지 기간은 약제 치료의 반복 도포를 요구할 수 있다. 일부 실시양태에서, 발프로산 또는 약학적으로 허용되는 염의 농도가 투여량 사이에서 감소되도록 하는 것이 바람직하다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염(예를 들어, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물)은 1, 2, 3달 이상 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 3달 초과 동안 투여된다.

독성을 피하기 위해 주의를 기울여야 한다. 이와 관련하여, 독성을 최소화하면서 효능을 최대화하는 투여량을 선택해야 한다. 표준 임상적 실무에 따르면 환자는 독성 부작용에 대해 모니터링되어야 한다. 일부 실시양태에서, 발프로산 또는 약학적으로 허용가능한 염 용량은 약제의 최종 투여 후 12 또는 24시간에 (관례상) 채혈된 혈액 농도(혈청 또는 혈장)에 기초하여 조정되어야 한다. 단일 시험 용량의 투여 결과, 이어서, 피크 농도 시간에서의 피부 및/또는 혈액 샘플 분석(혈장 또는 혈청); 이어서 12시간 또는 24시간 최저(trough) 농도에서; 및 대조군 값을 제공하는 24 또는 48 또는 96시간(모발 성장 촉진제가 일반적으로 제거될 때) 후의 독성을 모니터링하기 위한 혈액 샘플 분석에 기초하여, 개별 환자에 대한 투여량 요구사항을 예측하는 것이 가능할 수 있다. 환자에 대한 용량이 확립되면, 독성에 대한 정례적인 모니터링이 권장된다.

다른 실시양태에서, 발프로산 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용량은 섹션 6.4.1에 기재된 하나 이상의 생물학적 성과를 달성하기에 충분한 용량이다.

6.1.2 발프로산

본원은 대상체의 피부 영역에 외피 퍼터베이션을 행하고 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 동위원소 변이체 또는 용매화물, 예를 들어, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 동위원소 변이체 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물의 투여에 의해 모발 성장을 촉진하는 방법을 개시한다. 발프로산은 발레르산 또는 발레리안으로부터 유도될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제공되는 방법은 발레리안, 발레르산 또는 이들(예를 들어 발프로산)의 추출물, 제품 또는 유도체의 투여를 포함한다.

발프로산은 2-프로필펜탄산, 디프로필아세트산, 디프로필 아세테이트, 칼슘 발프로에이트, 세미나트륨 발프로에이트, 나트륨 발프로에이트, 발프로에이트, 마그네슘 발프로에이트, 컨벌소핀, 에르제닐, 프로필이소프로필아세트산, 데파코트, 디발프로엑스, 디발프로엑스 나트륨 및 부프랄로도 지칭된다. 발프로산은 또한 앱세너, 컨벌렉스, 데파켄, 데파킨, 데프라킨, 데팔렙트, 엔코레이트, 에피발, 에필림, 스타브조르, 발코트 및 발파킨으로 지칭되고 있다. 발프로산은 하기 구조로 도시될 수 있다:

발프로산은 144.214 g/mol의 분자량을 갖는다.

6.1.3 약학 제형

본원에 기재된 약학 조성물은 섹션 6.1.2에 기재된 바와 같은 발프로산 또는 약학적으로 허용가능한 염, 동위원소 변이체 또는 용매화물 및 약학적으로 허용 가능한 담체(약학적으로 허용가능한 부형제로도 지칭됨), 즉, 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 용매, 캡슐화 물질 또는 착화제를 포함한다. 본원에 기재된 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체(약학적으로 허용가능한 부형제로도 지칭됨), 즉, 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 용매, 캡슐화 물질 또는 착화제를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 각각의 구성성분은 인간 및 동물의 생물학적 조직 또는 장기에 접촉할 때 합당한 유용성/위험성 비율에 비례하여, 과도한 독성, 과민성, 알러지성 반응, 면역원성 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 약학 제형의 다른 성분과 화학적으로 혼화성이고 생체-적합성이라는 의미에서 "약학적으로 허용가능"하다. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 2005, 21st ed., Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; Rowe et al., eds., 2005, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th ed., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association; Ash & Ash eds., 2007, Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed., Gower Publishing Company; Gibson ed., 2009, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed., Boca Raton, FL: CRC Press LLC을 참고하고, 이들 각각은 참조로서 본원에 인용된다.

적합한 부형제는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 적합한 부형제의 비-제한적인 예가 본원에서 제공된다. 특정 부형제가 약학 조성물 또는 투여 형태에 도입되기에 적합한지의 여부는 비제한적으로 투여 방법을 포함하는, 당업계에 잘 알려진 다양한 인자에 좌우된다. 예를 들어, 크림과 같은 국소 투여를 위한 형태는 경피 또는 정맥 내 투여에 사용하기에 적합하지 않은 부형제를 함유할 수 있다. 특정한 부형제의 적합성은 투여 형태내 특이적인 활성 성분에 좌우된다. 본원에 기재된 발프로산 제형에 사용하기 위한 예시적인 비-제한적인 약학적으로 허용가능한 담체는, 전체 내용이 본원에 참조로 포함되는, 국제특허출원 공개공보 WO 2005/120451에서 제공된 미용적으로 허용가능한 비히클이다.

본원에 개시된 약학 조성물은, 비제한적으로, 물, 식염수(saline), 생리 식염수 또는 완충 식염수(예를 들어, 인산염 완충 식염수(PBS)), 주사용 염화나트륨, 주사용 링거, 주사용 등장성 덱스트로스, 주사용 멸균수, 주사용 텍스트로스 젖산 링거, 중탄산나트륨 또는 주사용 알부민을 포함하는, 적절한 수성 비히클을 포함하도록 제형화될 수 있다. 적합한 비-수성 비히클은 비제한적으로 식물성 기원의 고정유, 피마자 오일, 옥수수 오일, 면실 오일, 올리브 오일, 땅콩 오일, 페퍼민트 오일, 잇꽃 오일(safflower oil), 참기름, 대두 오일, 수소화된 식물성 오일, 수소화된 대두 오일, 및 코코넛 오일, 라놀린 오일, 라놀린 알코올, 리놀레산, 리놀렌산 및 팜 씨 오일의 중쇄 트리글리세리드를 포함한다. 적합한 물-혼화성 비히클은 비제한적으로 에탄올, 울 알코올, 1,3-부탄디올, 액체 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 300 및 폴리에틸렌 글리콜 400), 프로필렌 글리콜, 글리세린, N-메틸-2-피롤리돈(NMP), N,N-디메틸아세트아미드(DMA) 및 디메틸 설폭사이드(DMSO)를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 물-혼화성 비히클은 DMSO가 아니다.

적합한 등장화제는 비제한적으로 염화나트륨, 글리세린 및 덱스트로스를 포함한다. 적합한 완충제는 비제한적으로 포스페이트, 글루타메이트 및 시트레이트를 포함한다. 적합한 현탁제 및 분산제는 비제한적으로 나트륨 카복시메틸셀룰로오스(CMC), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐 알코올(PVA) 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 포함한다. 적합한 유화제는 비제한적으로 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트 80 및 트리에탄올아민 올리에이트를 포함한다. 적합한 봉쇄제 또는 킬레이트제는 비제한적으로 EDTA를 포함한다. 적합한 pH 조절제는 비제한적으로 나트륨 하이드록사이드, 염산, 시트르산 및 락트산을 포함한다. 적합한 착화제는 비제한적으로 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린 및 술포부틸에테르 7-β-시클로덱스트린(CAPTISOL^®, CyDex, Lenexa, KS)을 포함하는, 시클로덱스트린을 포함한다.

두피 또는 얼굴에 도포하기 위한 제품은, 용이한 세척성, 최소의 피부/눈 자극성을 갖고, 현존 모발에 대한 손상이 없으며, 염기성 환경이 모발 케라틴에서 디설파이드 결합을 끊음으로써 모발을 약화시키기 때문에 약 산성의 pH(pH 7 미만)를 갖고, 두꺼운 및/또는 크림같은 느낌, 기분좋은 향기, 낮은 독성 및 우수한 생분해성을 갖도록 추가로 제형화될 수 있다.

본원은 외피 퍼터베이션에 후속하여(그리고, 선택적으로는 그 전에 또는 그 동안에) 피부에 투여하기 위한 약학 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 피부에 국소 투여되도록 제형화된다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 본원에 기재된 방법에 따라 외피 퍼터베이션될 피부 영역 또는 외피 퍼터베이션이 행해져 있는 피부 영역에 투여된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 비-폐색성 상처 커버링과 함께 투여된다. 일부 이러한 실시양태에서, 약학 조성물은 일차성 유합(intention)에 의해 외피 퍼터베이션된 피부를 치유하기 위해 투여된다. 일부 이러한 실시양태에서, 약학 조성물은 이차성 유합에 의해 외피 퍼터베이션된 피부를 치유하기 위해 투여된다. 일부 이러한 실시양태에서, 약학 조성물은 삼차성 유합에 의해 외피 퍼터베이션된 피부를 치유하기 위해 투여된다. 일부 이러한 실시양태에서, 약학 조성물은, 외피 퍼터베이션된 피부를, 일반적으로 그러한 종류의 상처에 대해 지시되는 것보다 더 느리게 치유하도록 투여된다. 이것은 무반흔 상처 치유를 향상시키고/시키거나 피부의 상처 부위의 모발 성장이 촉진되는 기간을 연장시킬 수 있다. 이러한 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 반흔이 없거나 최소로 상처 치유를 촉진한다.

비-제한적인 실시양태에서, 치료용 약학 조성물은 겔, 히드로겔, 유화액, 용매, 현탁액, 크림, 연고, 산포제, 드레싱, 엘릭서, 로션, 현탁액, 틴크제, 페이스트, 분말, 결정, 폼 필름, 에어로졸, 이리게이션, 스프레이, 좌약, 스틱, 막대, 연고, 붕대, 상처 드레싱, 마이크로박피제 또는 박피 입자, 점적약, 경피 패치 또는 진피 패치로서 국소 투여를 위해 제형화된다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 수성 제형(예를 들어, 히드로겔), 비-수성 제형, 연고 또는 크림(예를 들어, 유화액)이다. 하나의 실시양태에서, 조성물은 히드로겔이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 폐색성이다. 다른 실시양태에서, 조성물은 비-폐색성이다. 조성물은 당업계에 알려진 임의의 국소 수단의 전달을 통해 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 조성물은 섹션 6.1.4 아래에 기재된 바와 같은, 약물 전달 시스템을 이용하여 투여된다.

일부 실시양태에서, 치료용 약학 조성물은 하기 섹션 6.1.2에 기재된 바와 같이, 활성 성분 또는 활성 성분들을 함유한다.

일부 실시양태에서, 치료용 약학 조성물의 제형은 조성물 중 활성 성분(존재하는 경우)의 방출 속도를 제어하기 위해 변한다. 이는, 예를 들어 페트롤라텀(petrolatum) 대 광유 비율을 변화시키는 것과 같이, 그의 소수성을 변화시키지 않고 담체의 분자 유동성을 변화시킴으로써 달성될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 약학 제형은 페트롤라텀, 광유 및 라놀린 알코올을 포함하는 연고이다. 이러한 실시양태에 따라 제조된 예시적인 제형은 하기 실시예에서 제공된다. 또다른 실시양태에서, 활성 성분의 방출은 제형의 소수성/친수성 비율을 변화시킴으로써, 예를 들어 페트롤라텀/물 유화액을 제조함으로써 조절될 수 있다. 이러한 실시양태에 따라 제조된 예시적인 제형은 하기 실시예에서 제공된다.

(I) 히드로겔

하나의 실시양태에서, 발프로산 투여를 위한 약학 조성물은 수성 히드로겔로 제형화된다. 하나의 실시양태에서, 수성 히드로겔은 발프로산에 추가로, 카보폴 980, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 물을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 히드로겔 제형은 시트르산, CMC, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 알란토인, 알기네이트 및 물을 포함한다. 이러한 실시양태에 따라 제조된 예시적인 제형은 하기 실시예에서 제공된다. 하나의 실시양태에서, 히드로겔은 다음의 조성을 갖는다: 글리세롤, 카복시메틸 셀룰로오스, 알란토인, 나트륨 알기네이트, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 물(Q.S.) 및 수산화나트륨(pH 6.5-7.5로 조정됨). 하이드로겔을 제형화하는 방법은 하기 실시예에 상세히 기재되어 있다. 이들 방법은 당업계에 공지되고 본원에 기재된 방법을 사용하여 다른 히드로겔 제형을 생성하도록 조정될 수 있다

특정 실시양태에서, 히드로겔은 대략 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%의 물을 함유한다. 특정 실시양태에서, 히드로겔은 90%의 물을 함유한다. 바람직하게는, 히드로겔은 다음 특성 중 하나 이상 또는 전부를 갖는다: 투명, 무취, 무색, 예를 들어 2,000-10,000 cP, 2,000-8,000 cP 또는 6,000-10,000 cP의 점성(25℃에서) (예를 들어, 레오미터(rheometer)를 사용하여 측정됨)을 갖고, 분석 및 용량 균일성(예를 들어, 불꽃 광도법(flame photometry) 또는 원자 흡착 분광법(AAS)에 의해 측정될 수 있음)을 가지며, 완화성의 "매끄러운 느낌" 질감을 갖고, 피부에 쉽게 도포될 수 있으며, 표면 위로 쉽게 퍼지고, 주변 부위로의 최소 이동성을 가지며, 최소의 유출성(run off)을 갖고, 중성 pH(예를 들어, pH 6.5-7.5)를 가지며, 멸균이고, 예를 들어, 강도, 점도 및 균질성과 관련하여 하나 이상의 온도 조건(예를 들어, 4℃, 25℃ 및 40℃)에서 장기간(예를 들어, 1주 이상, 2주 이상, 4주 이상, 8주 이상, 12주 이상, 4달 이상, 6달 이상, 1년 이상 또는 2년 이상) 동안 안정하다. 하나의 실시양태에서, 히드로겔은 실온에서 4주 이상까지 안정하다. 하나의 실시양태에서, 히드로겔은 실온에서 8주 이상까지 안정하다. 하나의 실시양태에서, 히드로겔은 4℃에서 6달 이상까지 안정하다. 하나의 실시양태에서, 히드로겔은 4℃에서 1년 이상까지 안정하다. 특정 실시양태에서, 히드로겔은 본원에 기재된 방법에 사용하기 위한 국소 제형에 바람직할 수 있는 상기 또는 하기 속성 중 하나 이상에 기여하도록 선택되는 일정량의 활성 성분 및 부형제로 제조된다: 점성(예를 들어, 카복시메틸 셀룰로오스에 의해 부여됨), 표면 습윤성 및 "건조" 방지성(예를 들어, 글리세롤에 의해 부여됨), 방부 효과(예를 들어, 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤에 의해 부여되나, 특정 실시양태에서는, 파라벤이 없는 제형도 생성될 수 있음), pH, 안정성(예를 들어, 히드로겔에 사용되는 계면 활성제의 세기를 변경함으로써 부여됨) 및 약동학적 특성들(예를 들어, 제형으로부터의 활성 성분의 방출 속도, 및 피부 및 혈액에서 활성 성분의 최고 및 최저 농도)의 유지. 상처를 입거나 상처를 입을 수 있는 피부에 제형을 투여하기 위한 것인 실시양태에서, 상처-상용성이고/이거나, 멸균, 상처 치유에 기여하고/하거나 세포 부착능력(cell attachment) 및/또는 세포 증식을 보조하는 부형제, 예를 들어 알란토인 또는 나트륨 알기네이트가 포함될 수 있다.

일부 실시양태에서, 히드로겔은 존재하는 경우, 다양한 비율로, 활성 성분을 방출하도록 제형화된다. 일부 실시양태에서, 대부분의 또는 모든 활성 성분은 2시간 내에, 4시간 내에, 8시간 내에, 10시간 내에, 12시간 내에, 16시간 내에, 24시간 내에, 36시간 내에, 48시간 내에, 3일 내에, 5일 내에, 7일 내에, 10일 내에, 14일 내에, 30일 내에 또는 2달 이상 이내에 제형으로부터 방출된다. 특정 실시양태에서, 대부분의 또는 모든 활성 성분은 12시간 내에 본원에 기재된 히드로겔로부터 방출된다. 하나의 실시양태에서, 모든 활성 성분은 12 시간 내에 히드로겔로부터 방출된다. 다른 실시양태에서, 대부분의 또는 모든 활성 성분은 24시간 이내에 본원에 기재된 히드로겔로부터 방출된다. 하나의 실시양태에서, 제형은 "속방성(immediate release)" 제형, 즉, 투여 첫날 이내에 90-100%의 활성 성분을 방출한다. 다른 실시양태에서, 제형은 "중간 방출성(Intermediate Release)" 제형, 즉, 투여 1 내지 3일 내로 90-100%의 활성 성분을 방출한다. 또다른 실시양태에서, 제형은 "서방성" 제형, 즉, 투여 3 내지 7일 이내에 90-100%의 활성 성분을 방출한다.

(II) 크림

또다른 실시양태에서, 발프로산의 국소 투여를 위해 제형화된 약학 조성물은 유화액, 예를 들어, 크림의 형태이다. 하나의 실시양태에서, 크림은 오일/물 유화액이다.

특정 실시양태에서, 크림은 대략 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%의 물을 함유한다. 특정 실시양태에서, 크림(예를 들어, 분산액, 현탁액, 콜로이드 또는 유화액)은 다음 특성 중 하나 이상 또는 전부를 갖는다: 피부 도포 시에 무색, 무취이고, 예를 들어 2,000-10,000 cP, 2,000-8,000 cP 또는 6,000-10,000 cP의 점성(25℃에서)(예를 들어, 레오미터를 사용하여 측정됨)를 갖고, 분석 및 용량 균일성(예를 들어, 불꽃 광도법 또는 원자 흡착 분광법(AAS)에 의해 측정될 수 있음)을 가지며, 완화성의 "매끄러운 느낌" 질감을 갖고, 피부에 쉽게 도포될 수 있으며, 표면 위로 쉽게 퍼지고, 주변 부위로의 최소 이동성을 가지며, 최소의 유출성을 갖고, 중성 pH(예를 들어, pH 6.5-7.5)를 가지며, 멸균이고, 예를 들어, 강도, 점도 및 균질성과 관련하여 하나 이상의 온도 조건(예를 들어, 4℃, 25℃ 및 40℃)에서 장기간(예를 들어, 1주 이상, 2주 이상, 4주 이상, 8주 이상, 12주 이상, 4달 이상, 6달 이상, 1년 이상 또는 2년 이상) 동안 안정하다. 하나의 실시양태에서, 크림은 실온에서 4주 이상까지 안정하다. 하나의 실시양태에서, 크림은 실온에서 8주 이상까지 안정하다. 하나의 실시양태에서, 크림은 4℃에서 6달 이상까지 안정하다. 하나의 실시양태에서, 크림은 4℃에서 1년 이상까지 안정하다. 특정 실시양태에서, 크림은 본원에 기재된 방법에 사용하기 위한 국소 제형에 바람직할 수 있는, 상기 또는 하기 속성 중 하나 이상에 기여하도록 선택되는 일정량의 활성 성분 및 부형제로 제조된다: 점성, 표면 습윤성 및 "건조" 방지성, 방부 효과, pH의 유지성, 안정성(예를 들어, 크림에 사용된 계면 활성제의 세기를 변경함으로써 부여됨) 및 약동학적 특성들(예를 들어, 제형으로부터의 임의의 활성 성분 방출 속도, 및 피부 및 혈액에서 최고 및 최저 농도). 제형이 상처를 입거나 상처를 입을 수 있는 피부에 투여하기 위한 것인 실시양태에서, 상처-상용성이고/이거나, 상처 치유에 기여하고/하거나 세포부착능력 및/또는 세포 증식을 보조하는 부형제, 예를 들어 알란토인 또는 나트륨 알기네이트가 포함될 수 있다.

크림으로부터의 활성 성분, 예를 들어, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 방출 속도는, 다음 중 하나 이상에 의해 변경될 수 있다: 제형의 상이한 스캐폴드로의 도입, 제형에서의 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 농도의 변경, 또는 부형제의 유형 및 농도의 변경. 예를 들어, 하나의 실시양태에서, 크림 내 친수성 중합체의 농도를 감소시킴으로써 크림으로부터의 활성 성분의 방출 속도가 감소될 수 있다. 일부 실시양태에서, 크림으로부터의 활성 성분의 방출 속도는 세테아릴 알코올, 라놀린 알코올의 농도를 변화시킴으로써 또는 사용되는 수성 또는 비-수성 담체(들), 바람직하게는 비-수성 담체(들)(예를 들어, 실리콘, 광유, 페트롤라텀 등)의 유형을 변화시킴으로써, 변경될 수 있다.

일부 실시양태에서, 대부분의 또는 모든 활성 성분은 2시간 내에, 4시간 내에, 8시간 내에, 10시간 내에, 12시간 내에, 16시간 내에, 24시간 내에, 36시간 내에, 48시간 내에, 3일 내에, 5일 내에, 7일 내에, 10일 내에, 14일 내에, 30일 내에 또는 2달 이상 이내에 제형으로부터 방출된다. 구체적인 실시양태에서, 대부분의 또는 모든 활성 성분은 10 시간 이내에 본원에 기재된 크림으로부터 방출된다. 하나의 실시양태에서, 모든 활성 성분은 10시간 내에 크림으로부터 방출된다. 다른 실시양태에서, 대부분의 또는 모든 활성 성분은 24시간 이내에 본원에 기재된 크림으로부터 방출된다. 하나의 실시양태에서, 제형은 "속방성" 제형, 즉, 투여 첫날 이내에 90-100%의 활성 성분을 방출한다. 다른 실시양태에서, 제형은 "중간 방출성" 제형, 즉, 투여 1 내지 3일 내로 90-100%의 활성 성분을 방출한다. 다른 실시양태에서, 제형은 "서방성" 제형, 즉, 투여 3 내지 7일 내로 90-100%의 활성 성분을 방출한다.

구체적인 실시양태에서, 크림은 속방성 제형이다. 이러한 제형은 2-상 시스템, (i) 임의의 활성 성분 및 친수성 부형제를 용해시키기 위한 수성 상 및 (ii) 소수성 중합체를 용해시키기 위한 비-수성 상을 사용하여 생성될 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 크림은 유중수적형(water-in-oil) 유화액이고, 이는 생체적합성 피부 연화제 뿐만 아니라 임의의 활성 성분의 전달 시스템으로서 작용한다.

또다른 실시양태에서, 크림은 중간 방출성 제형이다. 하나의 실시양태에서, 중간 방출성 크림 제형은, 예를 들어 즉방성 크림 제형에 대해 기재된 바와 같이, 2상의 균질화에 의해 제조된 유화액이다.

다른 실시양태에서, 크림은 서방성 제형이다. 하나의 실시양태에서, 서방성 크림 제형은 예를 들어 상기 속방성 및 중간 방출성 크림 제형에 대해 기재된 바와 같이 2 상(수성 상 및 비-수성 상)의 균질화에 의해 제조되지만, 비-수성 상에서 친수성 중합체의 농도를 감소시킴으로써 제조된다.

국소 투여를 위한 상기 제형은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따라 투여될 수 있다. 예를 들어, 구체적인 실시양태에서, 50kg 환자에게 본원에 기재된 히드로겔의 단일 점적약이 3부위에 매일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 히드로겔은 매일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 히드로겔은 매일 2회 투여된다. 매일 2회 치료 요법의 일부 실시양태에서, 용량은 6시간 간격 또는 7시간 간격 또는 8시간 간격 또는 9시간 간격 또는 11시간 간격 또는 12시간 간격으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 용량은 7 내지 8시간 간격으로 투여된다.

6.1.4 도포기 장치

발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 동위원소 변이체 또는 용매화물의 투여를 포함하는 기재된 방법은, 도포기 장치(유체 또는 약물 도포기)를 사용하여 수행될 수 있다. 본원에 기재된 유체 또는 약물 도포기는 임의의 유형의 유체와 함께 사용될 수 있다. 하나의 예에서, 유체 도포기는 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 대상체의 두피 또는 얼굴에 도포하거나 상이한 화학 물질을 사용하는 다양한 상이한 도포에 사용되는 약물 도포기이다. 약물 또는 유체 도포기의 모든 실시양태와 관련하여, 임의의 유형의 유체가 사용될 수 있으며, 본 발명은 약물의 사용에 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 편의상, 장치는 본 명세서 전체에서 "약물 도포기", "유체 도포기" 또는 단순히 "도포기"로 지칭될 수 있다. 본 출원에 기재된 도포기 장치를 사용하는 방법은 하기 섹션 (ii)에서 보다 상세하게 제공된다.

구체적인 실시양태에서, 도포기와 함께 사용될 수 있는 다른 화합물은 하기 섹션 6.5에 기재된 약제를 포함한다. 구체적인 실시양태에서, 도포기와 함께 사용될 수 있는 화합물(들)은 하기 섹션 6.1.1에 기재된 용량으로 있다.

구체적인 실시양태에서, 본원에 기재된 니들링 장치 및 니들링 어댑터에 의해 수행된 외피 퍼터베이션에 이어서 화합물을 피부에 도포한다.

(I) 도포기 장치의 기재된 실시양태의 양태

전술한 약물 도포기의 모든 실시양태에서, 약물 도포기는 Bluetooth® 또는 다른 무선 통신을 통해 외부 또는 모바일 장치를 사용하여 원격으로 프로그래밍될 수 있다. 하나의 예에서, 총 용량은 치료당 1 ml이고 각각 0.2 ml의 5 펄스(또는 적절한 수의 더 작은 펄스)로 전달된다. 각 펄스는 풀-스트로크 디스펜서 작동이다. 하나의 예에서, 약물 도포기는 1분 동안 마사지+투약 주기(Massage+Dispense cycle)을 수행한 후 5분 동안 마사지 전용 주기를 수행하도록 프로그래밍될 수 있다. 또한, 다수의 상이한 프로그래밍가능한 주기는 사용자에 의해 선택될 수 있다.

다수의 상이한 화합물, 액체 또는 약물이 약물 도포기 및 카트리지와 함께 사용될 수 있고, 카트리지는 다양한 상이한 화합물, 액체 또는 약물을 포함하여 별도로 판매될 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 하나의 실시양태에서, 카트리지는 동시 전달을 위해 다중 화합물들을 함유한다. 섹션 6.1.2에서 상술한 바와 같이, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 이외에, 프로테아좀 억제제, 예컨대, 락타시스틴(lactacystin), 펩티딜 알데히드(peptidyl aldehyde) 또는 펜톡시필린(pentoxyfilline)(PTX) 및 하기 섹션 6.5에 기재된 활성 성분을 포함하는 다수의 상이한 약물 또는 화합물이 사용될 수 있다.

예를 들어, 물 카트리지가 실행에 사용될 수 있거나 치유액을 포함하는 카트리지가 마이크로-니들링 과정을 겪은 이들에 의해 사용될 수 있다. 또한, 다른 유형의 유체 및 점성 물질 카트리지 중에서, 도포기 시스템을 세정하기 위해 특수 세정 카트리지가 제공될 수 있다. 카트리지에 대한 대안적인 디자인 실시양태는 주사기(syringe)를 위한 계량된 투여량과 같이 매일 또는 단위 투여를 제공하는 더 작은 크기의 카트리지를 포함할 수 있다.

하나의 양태에서, 도포기의 이점은, 다른 특징들 중에서도, 화학물질을 분배하면서 모발을 마사지하고 가르는 것, 마사지 헤드의 전-방향성(omni-directional) 움직임, 광 파이프 및 발광 디스플레이로서 작동하는 충전 스테이션, 버튼없는 전원, 원격 제어 및 스마트폰 어플리케이션 제어, 및 모니터링을 포함하는 것임을 이해해야 한다. 도포기는 약물을 피부에 직접 전달하고, 마사지 모드는 약물을 피부 위에 펼쳐서, 보다 일관되고 균등하게 분배된 약물 투여를 제공한다. 다른 장점들 중에서, 기재된 약물 도포기는 약학 조성물(예를 들어, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물)을 대상체의 두피에 도포하는 보다 효과적인 수단을 제공한다.

다른 양태에서, 상기 모든 실시양태에서 기재된 카트리지는, 둘 이상의 약물을 개별적으로 수용하고 투약하는 것 또는 둘 이상의 약물을 혼합하고 둘 이상의 약물을 병용 투약하는 것을 포함할 수 있음을 이해해야 한다. 또 다른 양태에서, 상기 모든 실시양태에 기재된 카트리지는 다중 약물들(즉, 하나 초과의 약물)을 동시에 수용 및 분배하기 위한 단일 챔버 카트리지를 포함할 수 있다. 또한, 전술한 도포기의 모든 실시양태는 RFID 기술을 사용하여 삽입된 카트리지에 제공된 라벨링을 감지함으로써 삽입된 카트리지에 관한 정보를 판독할 수 있는 도포기를 포함한다.

(II) 도포기 장치의 사용법

하나의 예에서, 도포기 장치를 사용하는 방법은, 하우징, 하우징에 의해 운반되는 약물 전달 카트리지 및 하우징 상에 장착되는 마사지 헤드를 포함하는 도포기를 제공하는 것, 도포기의 전원을 키는 것, 마사지 헤드의 움직임과 연관된 투약 메커니즘 또는 임의의 다른 투약 메커니즘에 의해 약물을 자동으로 분배하는 것을 포함한다. 하나의 예에서, 도포기 장치는 의사 또는 임의의 사용자에 의해, 사전-설정된 마사지 전용 또는 마사지 및 투약 주기를 따르도록 프로그래밍되어 있고; 예를 들어, 5분 마사지 주기에 이어 1분 마사지 및 투약 주기가 후속된다. 장치는 장치의 키패드에서 또는 외부 장치를 사용하여 무선으로 프로그래밍될 수 있다.

상기 방법은, 마사지 헤드 및 부착된 약물 전달 카트리지를 제거하는 것; 및 마사지 헤드 및 부착된 약물 전달 카트리지를, 다른 약물 전달 카트리지를 갖는 다른 마사지 헤드 및 상이한 노듈(nodule) 배열을 갖는 다른 마사지 헤드 노듈로 교체하는 것을 포함한다. 상기 방법은 원격 사용자 인터페이스를 사용하여 도포기로부터 통지를 수신하고 도포기와 상호작용하는 것을 더 포함할 수 있다.

구체적인 실시양태에서, 도포기 장치는 섹션 6.3.1에 기재된 치료 방법에 사용된다.

6.2 외피 퍼터베이션

본원에 기재된 방법은 외피 퍼터베이션, 및 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 모발 성장이 요망되는 피부 영역에만 표피 상의 상처를 야기한다. 특정 실시양태에서, 외피 퍼터베이션의 깊이를 제어함으로써 상처의 정도가 최소화된다. 예를 들어, 외피 퍼터베이션은 표피(epidermis) 일부분 또는 전체로, 각질층(stratum corneum) 일부 또는 전체로, 또는 더 깊은 유두진피(papillary dermis), 망상진피(reticular dermis) 및/또는 하피(hypodermis)로 퍼터베이션을 제한하도록 제어될 수 있다. 출혈점의 발생은 각질층, 표피(또는 이의 일부) 및 진피 상부층의 일부, 예컨대 경미한 유두진피의 파열을 나타낼 것이다. 증가된 출혈의 발생은 더 깊은 유두진피 및 망상진피 층으로의 더 깊은 침투(및 이에 따른 파열)를 시사할 것이다.

일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 표피를 제거하지 않는다. 일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 표피의 일부의 제거를 달성한다. 일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 전체 표피를 제거한다. 일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 모든 표피 및 진피의 일부를 제거한다. 일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 각질층의 일부를 제거한다. 일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 각질층을 제거한다. 일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 유두진피의 일부를 제거한다. 일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 보다 깊지 않은 유두진피의 일부를 제거한다. 일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 더 깊은 유두진피의 일부를 제거한다. 일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 유두진피를 제거한다. 일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 망상진피 또는 망상진피의 일부를 제거한다. 외피 퍼터베이션의 깊이는 특정 치료 면적(treatment area)에서의 피부 두께에 좌우된다. 예를 들어, 눈꺼풀의 피부는 두피의 그것보다 상당히 얇다. 출혈점의 발생은 표피 및 진피의 일부가 제거되었음을 나타낸다. 더 깊은 침투는 훨씬 큰 출혈을 야기할 수 있고, 퍼터베이션은 하피만큼 깊어질 수 있다.

구체적인 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 출혈점의 임상적 종점까지 이뤄진다. 일부 실시양태에서, 깊이가 모낭유두의 혈관 수준에 도달한다. 일부 실시양태에서, 깊이가 진피유두, 예를 들어 레테 페그(rete peg) 사이의 유두진피 영역에서 모세혈관 루프(loop)의 혈관 수준보다 깊어지지는 않는다. 일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 진피를 침투하지 않는다. 일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 대부분의 치료된 피부 영역에서 모낭의 전부를 완전히 제거하지 않거나, 일부 실시양태에서는 모낭의 대부분을 제거하지 않는다. 하나의 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 망상진피에 침투하지 않는다. 하나의 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 유두진피를 통해 절반 이상을 침투하지 않는다.

일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 500 내지 2500 μm, 500 내지 2300 μm, 500 내지 2000 μm, 500 내지 1500 μm, 500 내지 1300 μm, 500 내지 1500 μm, 500 내지 1100 μm, 500 내지 1000 μm, 또는 500 내지 750 μm의 깊이까지 피부를 침투한다.

일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 500 μm 내지 2.5 mm의 깊이까지 피부를 침투한다. 일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 박피술, 레이저 또는 제어된 외피 퍼터베이션에 의해 수행된다. 일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 박피술에 의해 수행된다. 일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 출혈점이 발생할 때까지 수행된다. 일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 니들링 장치 또는 약물 도포기 장치에 의해 수행된다.

일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션의 최대 깊이는 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400 또는 2500 μm이다.

일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 적어도 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400 또는 2500 μm의 깊이까지 피부를 침투한다.

일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 마이크로-니들링(섹션 6.2.1 참조)을 사용하여 수행되고, 여기서 마이크로니들은, 대략 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400 또는 2500 μm의 깊이까지 피부를 침투한다. 구체적인 실시양태에서, 마이크로니들은 대략 700 내지 900, 750 내지 850 또는 대략 800 μm의 깊이까지 피부를 침투한다.

구체적인 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 이들 죽은 피부 세포의 처음 10-30 μm를 제거한다

구체적인 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 피부의 처음 30-100 μm를 제거함으로써 각질층 및 표피의 일부나 전체를 제거한다. 이것은 현존 모낭 구조의 피부기름샘(sebaceous gland), 팽륜부(bulge) 또는 모유두(hair papilla)를 제거하기에 충분한 깊이가 아니다. 표피의 제거는, 피부의 윤기있고 매끄럽고 하얀 층의 외관에 의해 검출될 수 있다.

구체적인 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 0.8 mm의 깊이(대략 온전한 기존 모낭에서 입모근(arrector pili muscle) 및 피부기름샘의 수준)로 침투한다.

구체적인 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 각질층, 표피의 전부를 제거하고 유두진피를 파열한다(예를 들어, 피부의 100 μm 내지 150 μm). 유두진피의 파괴는 치료된 영역에서 작은 출혈점의 출현에 의해 검출될 수 있다.

구체적인 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 각질층, 전체 표피 및 진피의 일부를 대략 200 μm까지 제거한다.

6.2.1 니들링 장치

특정 실시양태에서, 니들링 장치 및/또는 니들링 어댑터는 대상체에서 외피 퍼터베이션을 수행하기에 적합하다. 본 출원에 기재된 니들링 장치의 장점은 탈착가능한 외장부(sheath) 또는 어댑터를 갖는 재사용가능한 메인 유닛 또는 니들링 장치를 보호하는 것을 포함하여, 다수의 상이한 절차를 위한 니들링 작업을 수행함에 있어서 환자 또는 의사에 의한 사용의 용이성을 제공한다.

특정 양태에서, 니들링 장치 및/또는 어댑터는 외피 퍼터베이션(예를 들어, 대상 피부 퍼터베이션(TCP)) 정도에 대한 제어 및/또는 외피적으로 퍼터베이션된 피부를 치유하는 방식에 대한 제어를 행하는 방식으로 사용된다.

(I) 니들링 장치의 기재된 실시양태의 양태

하나의 양태에서, 상기 모든 실시양태에서 기재된 니들링 장치 및 니들링 어댑터는 피부(예를 들어, 두피)의 대상 피부 퍼터베이션(TCP)을 통해 모낭 신생을 촉진하는 데에 적합하다. 구체적인 실시양태에서, TCP는 하나 이상의 표피층, 예를 들어 기저 및/또는 초기저(suprabasal) 표피층의 외피 퍼터베이션을 지칭한다. 구체적인 실시양태에서, 본원에 기재된 니들링 장치 및 니들링 어댑터에 의해 수행되는 외피 퍼터베이션에 이어서 화합물을 피부에 도포한다. 특정 이론에 의해 얽매이지는 않지만, TCP는 표피 줄기세포(epithelial stem cell)의 유도에 의해 새로운 모낭의 형성을 촉발한다. 예를 들어, 외피 퍼터베이션, 및 니들링 장치 및 니들링 어댑터를 사용하는 방법의 보다 상세한 논의에 대한 섹션 6.2.1을 참조한다. 하나의 예에서, 모든 실시양태의 니들링 장치 및 니들링 어댑터는 조합식의 충전가능한, 배터리 구동되는, 휴대용 기기를 형성할 수 있다. 이 장치는 두피의 안팎으로 니들 어레이를 왕복운동시킴으로써 TCP를 수행하여 두피에 "상처"를 입히기 위해 사용된다. 핸드피스 조립체는, 니들링 장치가 혈액 또는 다른 오염된 물질에 노출되지 않도록 보호 장벽으로서도 작용하는, 내구성이 있고 재사용가능한 니들링 장치 및 일회용 니들링 어댑터를 포함한다.

하나의 예에서, 모든 실시양태의 니들링 장치는 이전에 사용된 니들링 어댑터의 재사용을 허용하지 않도록 니들링 어댑터가 이전에 사용된 니들링 어댑터인지 여부를 검출하기 위한 센서를 포함할 수 있다. 니들링 장치 및/또는 니들링 어댑터는 또한 장치의 전원이 꺼졌을 때를 확인하고 전원이 꺼진 장치에 반응하여 니들을 자동으로 후퇴시키고/후퇴시키거나 니들의 침투 깊이를 가장 후퇴되는 지점으로 조정하기 위한 제어기를 포함할 수 있다. 니들링 장치는 또한 대상체의 모발을 통한 움직임을 지향하기 위해서 니들 어레이 위에 맞는 가이드와 조합되어 사용될 수 있다; 예를 들어, 가이드는 이발기 빗살캡(hair clipper attachment)과 유사할 수 있다. 이것은 니들링 장치의 가로방향 움직임을 제한하면서 직선 스트로크를 사용하는 움직임으로 사용자의 손을 유도한다.

조합된 장치의 상이한 구성요소인, 모든 실시양태의 어댑터는, 니들링 헤드의 니들로부터 니들링 장치의 완전한 절연성을 제공한다. 즉, 어댑터가 교체가능하고, 탈착가능하며 일회용의 외장부이기 때문에, 이는 니들링 장치의 혈액 오염을 방지하고 니들링 장치의 상이한 사용자 간의 교차-오염을 방지한다. 동일하게 중요한, 이러한 장치는, 일단 포장으로부터 제거되면 의사가 사전 멸균된 외장부 또는 어댑터를 수령하고 외장부가 메인 니들링 장치 유닛을 임의의 오염으로부터 보호하여 다른 외장부 또는 어댑터를 사용한 직후에 사용할 수 있기 때문에 니들링 시술을 시작하는 데 필요한 시간을 감소시킨다. 이러한 기능은 장치의 안전하고 용이한 사용을 가능하게 한다.

하나의 예에서, 니들링 속도는 3개의 개별 속도(80Hz, 100Hz, 120Hz)를 포함할 수 있고, 60Hz 내지 140Hz의 범위일 수 있다. 니들링 속도는 적어도 60Hz, 적어도 70Hz, 적어도 80Hz, 적어도 90Hz, 적어도 100Hz, 적어도 110Hz, 적어도 120Hz, 적어도 130Hz, 최대 70Hz, 최대 80Hz, 최대 90Hz, 최대 100Hz, 최대 110Hz, 최대 120Hz, 최대 130Hz 및 최대 140Hz를 포함한다. 또한, 니들 침투 깊이 조정은 증분 니들 침투 깊이 조정(피부 표면 위 0.5 mm - 피부 표면 아래 2.5 mm)을 포함할 수 있다. 이는 대상체의 피부 내에서 니들이 드래그(drag)되는 것을 방지하여, 만약 니들이 피부 위 0.5 mm 후퇴 위치에 있으면, 니들이 완전히 후퇴되고 사용자에 의해 장치가 움직이는 동안에 대상체의 피부 내에서 니들이 드래그되지 않도록 한다. 드래그를 감소하면서 목표 대역을 조명하는 광원을 가지면, 더 높은 품질 절차 및 보다 정밀하고, 더 일관된 니들링이 제공된다.

니들의 침투 깊이 제어와 관련하여, 다양한 상이한 침투 깊이 조정이 이용가능할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 관통 깊이는 후퇴된 위치에서의 0.5 밀리미터 내지 2.5 밀리미터일 수 있다; 그러나, 니들의 침투 깊이는 더 넓은 범위에서 이용 가능하다는 것을 이해해야 한다. 예를 들어, 침투 깊이는 니들이 완전히 후퇴된 위치인 -0.5 밀리미터 내지 5밀리미터 이상의 범위를 포함할 수 있다. 침투 깊이는 적어도 -0.5 밀리미터, 적어도 0 밀리미터, 적어도 0.5 밀리미터, 적어도 1 밀리미터, 적어도 1.5 밀리미터, 적어도 2 밀리미터, 적어도 2.5 밀리미터, 적어도 3 밀리미터, 적어도 3.5 밀리미터, 적어도 4 밀리미터, 적어도 4.5 밀리미터, 최대 0.5 밀리미터, 최대 1 밀리미터, 최대 1.5 밀리미터, 최대 2 밀리미터, 최대 2.5 밀리미터, 최대 3 밀리미터, 최대 3.5 밀리미터, 최대 4 밀리미터, 최대 4.5 밀리미터 또는 최대 5 밀리미터를 포함할 수 있다.

하나의 양태에서, 본원에 기재된 니들링 장치 또는 니들링 어댑터는, 500 μm 내지 2500 μm의 침투 깊이로(예를 들어, 500, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400 또는 2500 μm의 최대 깊이로), 바람직하게는 대략 100-150 μm로 피부를 파열하기에 적합하다. 일부 실시양태에서, 최대 깊이는 500 내지 1000, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400 또는 2500 μm의 범위이다. 하나의 양태에서 본원에 기재된 니들링 장치 또는 니들링 어댑터는 100 μm의 깊이로 피부를 파열하는 데에 적합하다. 하나의 양태에서, 본원에 기재된 니들링 장치 또는 니들링 어댑터는 150 ㎛ 깊이로 피부를 파열하는 데에 적합하다.

하나의 예에서, 니들링 어댑터의 니들은, 장방형 니들 홀더를 가로질러 연장되는 2개의 평행한 또는 실질적으로 평행한 행으로 장방형 니들 홀더 상에 배열된다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "실질적으로 평행한" 것이란, 플러스 또는 마이너스 10%의 범위를 의미한다. 이러한 예에서, 첫 번째 행의 6개 니들 및 두 번째 행의 6 개 니들을 포함한 12개의 니들이 있다. 또한, 첫 번째 행의 니들은 두 번째 행의 니들로부터 오프셋(offset)되어 첫 번째 행의 니들이 두 번째 행의 두 니들 사이에서 등거리로 수평으로 있게 된다. 다른 예에서, 3 개 이상의 행이 이용될 수 있다. 하나의 예에서, 니들은 장방형 배열로 배열되어 하나의 행의 니들에 의해 커버되는 거리가 하나의 열에서 니들로 커버되는 거리보다 길다. 다른 예에서, 니들 홀더는 원형일 수 있고, 니들은 원형 홀더 상에 배열될 수 있다.

장방형 구성으로 배열되는 니들 및 니들 홀더의 장점은 사용자 또는 의사에게 니들링 시술 동안 목표 대역을 보도록 하는 능력을 허용하는 것을 포함한다. 니들 홀더의 형상은 사용자가 중첩되지 않는 일련의 직선의 보다 정밀한 니들링 패턴을 따를 수 있게 하며, 이는 니들의 둥근 배열 또는 원형 니들 어레이와는 대조적으로 더 빠르고 효율적인 니들링 시술을 제공한다.

비-제한적인 예로서, 본 발명의 실시양태와 일관되게, 일부 실시양태에서 마이크로-니들링에 사용되는 마이크로펜일 수 있는, 니들링 장치는, 본체, 전원 인터페이스, 충전 접점, 제1 측정 계기를 포함하는 니들 조정용 제1 다이얼. 제2 측정 계기를 포함하는 니들 조정용 제2 다이얼, 및 마이크로펜의 길이방향 축에 평행한 방향으로 광 경로를 조명하기 위한 광 파이프를 포함한다.

마이크로펜은 마이크로펜 본체의 상부의 충전가능한 배터리 또는 다른 전원 유닛, 제 1 다이얼과 제 2 다이얼 사이의 모터 및 구동 메커니즘, 및 제 1 다이얼 위 및 전원 인터페이스의 영역에서의 인쇄 회로 기판 또는 제어 회로를 포함할 수 있다. 하나의 예에서 광 파이프는 마이크로펜의 하부 표면 상에 포함된다. 이는 광이 어댑터를 통해 광 파이프로부터 투사될 때 사용자 또는 시술자가 니들링 시술 동안에 장치의 니들링 말단부를 볼 수 있도록 한다.

니들링 장치는, 대상체의 피부에 적용되는 니들링 시술 또는 퍼터베이션의 침투 깊이 또는 속도를 제어하기 위한 하나 이상의 버튼, 광이 니들링 장치의 원위 말단부로부터 나가서 퍼터베이션 영역을 조명하게 하는 광 튜브의 전원 제어, 니들링 장치를 위한 온/오프 전원 버튼, 및 전원 버튼과 별개이되, 사용자에 의해 눌렸을 때 니들링 메커니즘의 전원을 켜고 사용자에 의해 눌림이 해제될 때 니들링 메커니즘의 전원을 끄는 트리거 버튼을 포함할 수 있다. 하나의 예에서, 니들 침투 깊이 조정은 마이크로펜 캡 및 모터 섀시(chassis)를 차례로 회전시키는 어댑터 캡을 사용자가 회전시킴으로써 제어된다.

예시적인 니들링 장치는 WO/2017/054009로 공개된 국제특허출원 공개공보 PCT/US16/53972에 기재되어 있으며, 그의 내용은 도면을 포함하여 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

장치를 사용하는 일부 예에서, 다음의 파라미터가 고려되어야만 한다: 속도, 직각도, 연속성, 치료 패스의 개시 및 완료, 압력/접촉 및 장치 배향. 장치가 피부 표면에 수직이 아닌 경우, 침투 깊이가 고르지 않을 수 있다. 이동(translation) 속도는 치료 밀도를 정의한다. 속도가 빠르거나 느리면 시술, 전체 밀도 및 상처 치유가 완료되는 시간에 영향을 미친다(예를 들어 속도가 느리면 상처 치유가 길어질 수 있음). 본 명세서의 일부 실시양태에서, 2 수직 패스(예를 들어, 수평 및 수직)가 수행된다(도 1a-b 및 도 2). 일부 실시양태에서, 2 수직 패스는 1.5 내지 2 cm/s, 2 내지 2.5 cm/s, 2.5 내지 3 cm/s, 3 내지 3.5 cm/s 또는 3.5 내지 4 cm/s 이동 속도로 수행된다. 하나의 실시양태에서, 2 수직 패스는 약 2 cm/s 이동 속도로 수행된다. 하나의 실시양태에서, 2 수직 패스는 약 2 cm/s 이동 속도로 수행된다. 하나의 실시양태에서, 니들 타격은 전체 어레이에 걸쳐 0.8 mm의 일정한 깊이를 갖는다. 일정함을 유지하기 위해 장치를 수직으로 유지하여 0.8 mm의 고른 침투 깊이를 허용한다(도 3). 하나의 실시양태에서, 드래그 거리는 76 um이다. 2 수직 패스가 수행될 때, 니들링되지 않은 부분을 피하면서 처리될 전체 영역의 니들링을 보장하기 위해서, 제2 패스는 제1 패스에 맞게 조정되어야만 한다. 패스를 개시하기 위해서는, 활성 장치가 접촉 지점에서 즉시 두피와 맞물리고 미끄럼 운동이 스트로크 시작시 매우 높은 밀도를 피하기 때문에, 장치는 바람직하게는 작동("면 랜딩", 각 패스에 대한 미끄럼운동 시작) 중에 피부에 접촉해야 한다(도 4). 각 패스의 종료 시 장치가 부드럽게 후퇴되어야 한다. 장치가 피부 표면을 따라 미끄러지도록 하고 피부의 "텐팅(tenting)"을 피하도록, 각 패스 중에 일정한 가벼운 압력을 가해야 한다(도 5 참조). 일관되고 가벼운 압력은 깊이가 일정하게 유지되고 "허용 범위를 벗어나는" 압력에 의해 부정적인 영향을 받지 않으며, 따라서 효능, 내약성 및 상처 치유에 긍정적인 영향을 줄 수 있다. 정확한 장치 배향은 패스 당 두피 커버리지를 최적화하고 최적의 내약성과 상처 치유를 보장한다. 부정확한 배향은 패스당 보다 적은 커버리지, 증가된 밀도를 유발하여, 감소된 내약성과 상처 치유가 유발된다. 일부 예에서, 장치 정렬은 2개 니들의 6개 행(6X2)으로 이루어진 각각의 패스를 유발한다.

마이크로 니들링을 사용하여 외피 퍼터베이션을 달성하는 것과 관련하여, 니들 타격 밀도는, 주요한 치료 성과, 특히 치료 효과 크기, 시술 내약성 및 시술 안전성의 상당한 결정 요인이므로, 이는 치료의 중요한 특성이다. 여러 주요 치료 파라미터가 니들 타격 밀도를 정의하기 위해 상호 작용한다; 이들은 (1) 니들 타격 횟수, (2) 치료 면적 및 (3) 패스 수를 결정하는 것으로 분류될 수 있다. 일반적으로, 목표는 특정된 피부 영역에 대한 타격 간 거리를 최소화하면서 균일한 간격의 니들 타격의 균일한 밀도를 제공하는 니들 타격을 달성하는 것이다. 최적의 타격 밀도는 니들 어레이에서의 니들의 개수, 니들 어레이의 폭, 초당 어레이 진동 횟수, 장치 이동 속도 및 치료 면적으로부터 선택되는 다양한 파라미터 조합을 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 니들 타격 밀도는 cm² 당 1600 니들 타격 또는 cm² 당 약 1600 니들 타격이다.

첫째, (1) 초당 니들 타격 횟수는, 니들 어레이 당 니들 개수(1A)에 초 당 배열 진동 횟수(1B)를 곱하여 계산될 수 있다. 둘째, 초당 커버되는 치료 면적은 치료의 폭(2A)(예를 들어, 니들 어레이의 폭으로 측정됨)에 장치 이동 속도(2B)를 곱하여 계산될 수 있다. 종합하면, 니들 타격 횟수(1)를, 치료 면적(2)으로 나누고, 겹치는 패스 수(3)를 곱하면, 니들 타격 밀도를 얻는다. 동등한 치료 밀도가 달성되는 이들 치료 파라미터의 몇몇 치환이 존재한다.

본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 1, 2, 3, 4 또는 5 패스가 치료 면적을 가로질러 수행된다. 일부 실시양태에서, 1 패스를 수행한다. 일부 실시양태에서, 2 패스를 수행한다. 일부 실시양태에서, 3 패스를 수행한다.

본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 니들 어레이는 4, 8, 12, 16 또는 20개의 니들을 갖는다. 본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 니들 어레이는 5, 10, 15, 20 또는 25개의 니들을 갖는다. 본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 니들 어레이는 6, 12, 18, 24 또는 30개의 니들을 갖는다. 본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 니들 어레이는 7, 14, 21, 28 또는 35개의 니들을 갖는다. 본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 니들 어레이는 8, 16, 24, 32 또는 40개의 니들을 갖는다. 일부 실시양태에서, 니들 어레이는 12개의 니들을 갖는다. 일부 실시양태에서, 니들 어레이는 16개의 니들을 갖는다. 일부 실시양태에서, 니들 어레이는 24개의 니들을 갖는다.

본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 초당 어레이 진동 횟수는 적어도 약 80 내지 90, 90 내지 100, 100 내지 110, 110 내지 115, 115 내지 120, 120 내지 125, 125 내지 130, 130 내지 140 또는 140 내지 150이다. 하나의 실시양태에서, 초당 어레이 진동 횟수는 120이다.

본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 치료의 폭은 적어도 약 0.4 내지0.5 cm, 0.5 내지 0.6 cm, 0.6 내지 0.7 cm, 0.7 내지 0.8 cm, 0.8 내지 0.9 cm, 0.9 내지 1.0 cm, 1.0 내지 1.1 cm, 1.1 내지 1.2 cm, 또는 1.2 내지 1.3 cm이다. 하나의 실시양태에서, 치료의 폭은 적어도 약 0.9 cm이다. 하나의 실시양태에서, 치료의 폭은 0.9 cm 이다.

본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 장치 이동 속도는 1.5 내지 2 cm/s, 2 내지 2.5 cm/s, 2.5 내지 3 cm/s, 3 내지 3.5 cm/s, 또는 3.5 내지 4 cm/s 이다. 본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 장치 이동 속도는 적어도 약 2 cm/s이다. 본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서 장치 이동 속도는 2 cm/s이다.

본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 타격 밀도는 cm^2당 900 내지 1000, 1000 내지 1100, 1100 내지 1200, 1200 내지 1300, 1300 내지 1400, 1400 내지 1500, 1500 내지 1600, 1600 내지 1700, 1700 내지 1800, 1800 내지 1900, 또는 1900 내지 2000 니들 타격이다. 본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 타격 밀도는 cm^2당 1550 내지 1575, 1575 내지 1600, 1600 내지 1625, 1625 내지 1650 또는 1650 내지 1700 니들 타격이다. 본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 타격 밀도는 cm^2 당 1600 니들 타격이다.

예를 들어, cm^2 당 1600 니들 타격의 치료 밀도는 개시된 파라미터의 상이한 조합에 의해 달성될 수 있다.

본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 니들 어레이는 약 12개의 니들을 갖고, 약 2 치료 패스가 수행되며, 여기서 초당 어레이 진동 횟수는 약 120으로 설정되고, 치료 폭은 약 0.9 cm이며, 이동 속도는 약 2.0 cm/s이다. 본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 니들 어레이는 12개의 니들을 갖고 2 치료 패스가 수행되며 여기서 초당 어레이 진동 횟수는 120으로 설정되고, 치료 폭은 0.9 cm이며 이동 속도는 2.0 cm/s이다.

본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 니들 어레이는 약 24개의 니들을 갖고, 약 1 치료 패스가 수행되고 여기서 초당 어레이 진동 횟수는 120으로 설정되고, 치료 폭은 약 0.9 cm이며, 이동 속도는 약 2.0 cm/s이다. 본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 니들 어레이는 24개의 니들을 갖고, 1 치료 패스가 수행되고, 여기서 초당 어레이 진동 횟수는 120으로 설정되고 치료 폭은 0.9 cm이며 이동 속도는 2.0 cm/s이다.

본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 니들 어레이는 약 12개의 니들을 갖고, 약 1 치료 패스가 수행되며, 여기서 초당 어레이 진동 횟수는 120으로 설정되고, 치료 폭은 약 0.9 cm이며, 이동 속도는 약 1 cm/s이다. 본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 니들 어레이는 12개의 니들을 갖고, 1 치료 패스가 수행되며, 여기서 초당 어레이 진동 횟수는 120으로 설정되고 치료 폭은 0.9 cm이며 이동 속도는 1 cm/s이다.

본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 니들 어레이는 약 16개의 니들을 갖고, 약 3 치료 패스가 수행되고, 여기서 초당 어레이 진동 횟수는 약 90으로 설정되고, 치료 폭은 약 1.8 cm이며, 이동 속도는 약 1.5 cm/s이다. 본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 니들 어레이는 16개의 니들을 갖고 3 치료 패스가 수행되며 여기서 초당 어레이 진동 횟수는 90으로 설정되고, 치료 폭은 1.8 cm이고 이동 속도는 1.5 cm/s이다.

(II) 니들링 장치를 사용하는 방법

하나의 예에서, 니들링 장치를 사용하는 방법은, 니들 어레이와 함께 외장 조립체 및 니들 어레이를 구동하기 위한 모터를 포함하는 메인 유닛을 갖는 니들링 장치를 제공하는 것, 외장 조립체를 개방하고 외장 조립체 내에 메인 유닛을 놓아 메인 유닛이 완전히 캡슐화되고 외부 환경으로부터 보호되도록 하는 것; 및 니들링 장치에 전원을 공급하는 것을 포함한다. 방법은 외장 조립체를 제거하는 것 및 상기 외장 조립체를 상이한 니들 어레이를 갖는 다른 외장 조립체로 대체하는 것을 추가로 포함할 수 있다.

예를 들어, 장방형 구성을 갖는 니들 어레이는 모발 성장 적용례를 위한 환자에 대해 의사에 의해 사용되는 제1 외장 어댑터 상에 제공될 수 있다. 사용 후, 제1 어댑터는 상이한 니들 어레이 구성, 예를 들어, 원형 니들 어레이 구성을 갖는 제2 외장 어댑터로 대체될 수 있다. 니들링 장치는, 어댑터 외장 내에서 완전히 캡슐화되어 있기 때문에, 니들링 장치를 청소할 필요없이 한명의 환자의 피부 중 상이한 부분에 사용될 수 있다. 또한 니들링 장치는 상이한 환자에 사용될 수 있다. 예를 들어, 의사는 첫 번째 환자에 대한 장치로 제1 니들링 어댑터를 사용하고, 그 후, 제1 어댑터를 제거하고 이를 두 번째 환자에 사용하기 위한 제2 니들링 어댑터로 대체할 수 있다.

구체적인 실시양태에서, 니들링 장치는 섹션 6.3.1에 기재된 치료 방법에서 사용된다.

6.3 외피 퍼터베이션 및 발프산을 함께 투여하는 방법

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 외피 퍼터베이션과 병용으로 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 프락셀 박피성 레이저(fractional ablative laser)를 사용하는 제어된 외피 퍼터베이션에 이어서 14일 동안 매일 2회 약학 조성물(예를 들어, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물)의 국소 투여를 포함하는, 반흔성 탈모를 갖는 환자에서 모발 성장을 향상시키기 위한 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물(예를 들어, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물)의 투여는 레이저 치료와 동일한 날에 시작된다.

일부 실시양태에서, 약학 조성물은 외피 퍼터베이션 전후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 재상피화가 완료되었을 때, 또는 외피 퍼터베이션 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16주에 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물은 외피 퍼터베이션 후 1, 2 또는 3주 이상 투여된다. 일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물은 외피 퍼터베이션 후 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24시간; 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일에 투여된다. 예를 들어, 하나의 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물은 외피 퍼터베이션 후 1주 투여된다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30주의 기간 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물은 1, 2, 3 또는 4 주; 1, 2, 3, 4, 5 또는 6달 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물은, 요망되는 생물학적 성과가 달성될 때까지 투여된다(예를 들어, 섹션 6.4.1에 기재된 생물학적 성과).

일부 실시양태에서, 치료 과정은 모발 성장이 요망되는 인간 대상체의 피부 영역의 외피 퍼터베이션; 및 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 동위원소 변이체 또는 용매화물을, 복수회 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 치료 과정은 외피 퍼터베이션을 수행하고 발프로산 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12회 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 과정은 외피 퍼터베이션을 수행하고 발프로산 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물은 3, 6 또는 12회 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 과정은 매월, 격주 또는 매주 외피 퍼터베이션을 수행하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 과정은 1, 2 또는 3달 동안 진행한다. 일부 실시양태에서, 치료 과정은 제1일에 기초선 외피 퍼터베이션을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 과정은 4주 마다의 외피 퍼터베이션을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 치료 과정은 제1, 29 및 57일에 외피 퍼터베이션을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 과정은 2주 마다의 외피 퍼터베이션을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 치료 과정은 제1, 15, 29, 43, 57, 및 71일에 외피 퍼터베이션을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 과정은 매주 외피 퍼터베이션을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 치료 과정은 제1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71, 및 78일에 외피 퍼터베이션을 포함한다.

일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물은 치료의 두 번째 과정 이전 24 시간까지 투여된다. 일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물은 두 번째 외피 퍼터베이션 이전 24시간까지 투여된다. 일부 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 부가적인 약제(예를 들어, 섹션 6.5에 기재된 바와 같은 부가적인 약제, 예를 들어, 미녹시딜)와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 두 번째 치료 과정은 첫 번째 치료 과정 후 적어도 24시간 후에 수행한다.

6.3.1 니들링 장치 및 도포기 장치를 함께 사용하는 방법

모발 성장을 자극하기 위해 니들링 장치 및 약물 도포기를 함께 사용하는 방법은, 니들 어레이를 포함하는 외장 조립체, 및 니들 어레이를 구동하기 위한 모터를 포함하는 메인 유닛을 갖는 니들링 장치를 제공하는 것; 하우징, 하우징에 의해 운반되는 약물 전달 카트리지; 및 대상체의 피부를 마사지하기 위해 하우징 상에 장착되는 마사지 헤드를 포함하는, 약물 전달 및 마사지를 위한 약물 도포기를 제공하는 것; 니들링 장치를 사용하여, 인간 두피층을 파열시키기 위해 목적하는 피부의 퍼터베이션을 수행하는 것; 및 니들링 장치의 사용 후, 손상된 인간 두피층에 약물을 도포하기 위해 약물 도포기를 사용하는 것을 포함할 수 있다.

상기 방법은 섹션 6.1.2에 기재된 바와 같이, 발프로산 또는 약학적으로 허용가능한 염인 도포되는 약물과 함께, 기저 또는 초기저(suprabasal) 표피층인 인간 두피층을 파열하는 것을 추가로 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 니들링 장치 및 도포기 장치는 섹션 6.4에 기재된 치료 방법에 사용된다.

6.4 예방적이고 치료적인 사용 방법

본원은 (a) 이 치료법이 필요한 대상체의 피부 영역을 외피 퍼터베이션하되, 외피 퍼터베이션이 본원에 기재된 니들링 장치 및/또는 어댑터에 의해 수행되는 것; 및 (b) 첫 번째 기간 후, 섹션 6.1.2에 기재된 바와 같은 발프로산 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 제형의 첫 번째 약학적으로 유효한 용량을 대상체에 투여하는 것을 포함하되, 치료 방법이 섹션 6.4.1에 기재된 하나 이상의 생물학적 성과를 달성한다. 구체적인 실시양태에서, 방법은 (c) 두 번째 기간 이후에, 약제 또는 그의 제형의 두 번째 약학적으로 유효한 양을 대상체에 투여하는 것을 추가로 포함한다. 구체적인 실시양태에서, 방법의 단계 (c)는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10회 이상 또는 섹션 6.4.1에 기재된 결과가 달성될 때까지 반복된다. 구체적인 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 섹션 6.2에 기재된다.

구체적인 실시양태에서, 본원은 섹션 6.1.2에 기재된 바와 같은 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 제형을 첫 번째 약학적으로 유효한 용량으로, 치료가 필요한 대상체의 피부 영역에 투여함을 포함하되, 상기 피부 영역이 외피 퍼터베이션되어 있는 것인 치료 방법을 제공한다. 구체적인 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 제형은 첫 번째 기간 후에 대상체에 투여되되, 상기 첫 번째 기간은 피부가 외피 퍼터베이션된 이후의 시간이다. 구체적인 실시양태에서, 상기 방법은 두 번째 기간 이후, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 제형의 두 번째 약학적으로 유효한 양을 대상체에 투여하는 것을 추가로 포함한다. 구체적인 실시양태에서, 상기 방법의 단계 (c)는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10회 이상 또는 섹션 6.4.1에 기재된 결과가 달성될 때까지 반복된다. 구체적인 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 섹션 6.2에 기재된다.

구체적인 실시양태에서, 피부 영역은 모발 성장이 요망되는 대상체의 영역, 예를 들어 두피, 얼굴(예를 들어, 눈썹, 속눈썹, 윗입술, 아랫 입술, 턱, 턱수염 영역 또는 콧수염 영역) 또는 예를 들어, 가슴, 복부, 팔, 겨드랑이(겨드랑이 털 부위), 다리 또는 생식기와 같은 신체의 다른 부분이다. 구체적인 실시양태에서, 피부 영역은 머리이다. 구체적인 실시양태에서, 피부 영역은 두피이다. 일부 실시양태에서, 피부 영역은 대머리 두피이다. 구체적인 실시양태에서, 피부 영역은 얼굴 상에는 없다. 구체적인 실시양태에서, 피부 영역은 일반적으로 오직 또는 거의, 연모로 뒤덮인 피부 영역 상에는 없다. 구체적인 실시양태에서, 피부의 상처나 흉이 생긴 부분에 대한 모발 복원이 요망되고/되거나 흉터 재건이 요망된다. 따라서, 구체적인 실시양태에서, 피부 영역은 피부의 상처나 흉이 생긴 부분이다. 구체적인 실시양태에서, 반흔은 페이스 리프트(face lift), 피부 이식 또는 모발 이식과 같은 수술에 의해 야기된다.

구체적인 실시양태에서, 피부 영역은 임의의 원하는 사이즈, 예를 들어, 0-3 mm의 폭(예를 들어, 1 mm, 2 mm 또는 3 mm 이상) 또는 0-2 cm의 폭(예를 들어, 1 cm, 1.5 cm, 및 2.0 cm) 이상(예를 들어, 대상체 피부의 최대 10%, 30%, 50%, 70%, 90% 또는 100%)의 피부 영역이다. 선택적으로, 피부 영역은 모낭 주위(interfollicular)이다.

구체적인 실시양태에서 첫 번째 기간은 1분, 2분, 3분, 4분, 5분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 45분, 60분, 3시간, 6시간, 12시간, 24시간, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 3주 또는 4주 미만이다. 구체적인 실시양태에서, 첫 번째 기간은 적어도 1분, 2분, 3분, 4분, 5분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 45분, 60분, 3시간, 6시간, 12시간, 24시간, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 3 주 또는 4주이다. 구체적인 실시양태에서, 첫 번째 기간은 많아야 1분, 2분, 3분, 4분, 5분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 45분, 60분, 3시간, 6시간, 12시간, 24시간, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 3주 또는 4주 사이다.

구체적인 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 본원에 기재된 도포기 장치를 통해 대상체에 투여된다.

구체적인 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 니들링 장치를 사용하는 대상체의 피부 영역에 투여된다.

구체적인 실시양태에서, 두 번째 기간은 1분, 2분, 3분, 4분, 5분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 45분, 60분, 3시간, 6시간, 12시간, 24시간, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 3주 또는 4주 미만이다. 구체적인 실시양태에서, 두 번째 기간은 적어도 1분, 2분, 3분, 4분, 5분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 45분, 60분, 3시간, 6시간, 12시간, 24시간, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 3주 또는 4주이다. 구체적인 실시양태에서, 두 번째 기간은 최대 1분, 2분, 3분, 4분, 5분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 45분, 60분, 3시간, 6시간, 12시간, 24시간, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13 일, 14일, 3주 또는 4주이다.

구체적인 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 첫 번째 약학적으로 유용한 용량은 섹션 6.1.1에 기재된 용량이다. 구체적인 실시양태에서, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 두 번째 약학적으로 유효한 용량은 섹션 6.1.1에 기재된 용량이다.

일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 피부 내 상처를 유도한다. 구체적인 실시양태에서, 외피 퍼터베이션된 피부는 상처를 입는다. 일부 이러한 실시양태에서, 상처난 피부는 일차성 유합에 의해 치유된다. 다른 실시양태에서, 상처난 피부는 이차성 유합에 의해 치유된다. 또 다른 실시양태에서, 상처난 피부는 삼차성 유합에 의해 치유된다. 특정 실시양태에서, 상처난 피부는 그러한 종류의 상처에 대해 일반적으로 알려진 것보다 더 느리게 치유된다. 이는 무반흔 상처(scarless wound) 치유를 향상하고/하거나 상처난 피부 영역에서의 모발 성장이 촉진되는 동안의 기간을 연장할 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 방법은 퍼터베이션 후 상처 치유 화합물을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

구체적인 실시양태에서, 대상체는 섹션 6.4.2에 기재된 대상체이다.

6.4.1 생물학적 성과

구체적인 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 하나 이상의 생물학적 성과를 달성하기에 적합하다.

구체적인 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은, 상기 방법이 사용되는 대상체에서, 섹션 6.4.1에 기재된 생물학적 성과의 하나 이상의 비-제한적인 예; 모발 성장 적용을 달성하는 데에 적합하다. 모발 성장 적용의 비-제한적인 예는 대상체의 피부 영역에서의 모발의 양 증가, 모발 굵기의 증가, 모발의 지속성 증가, 모낭 신생의 유도, 대머리 치료, 탈모 치료, 모낭의 발달 및/또는 활성화를 포함한다.

구체적인 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 본 방법이 사용되는 대상체에서 하나 이상의 하기의 비-제한적인 예의 생물학적 성과를 달성하는 데에 적합하다: 새로운 모낭의 생성("모낭 신생") 촉진; 신생-유사(NL) 모낭 구조의 형성 촉진; 기존 모낭의 활성화(아마도 재구성에 의한 것) 촉진; 기존-유사(PEL) 또는 기존-유사, 결착된(PELA) 모낭 구조의 형성 촉진; 모낭의 발달 촉진, 예를 들어, (연모보다 우선적으로) 비-연모의 성장 촉진; (연모보다 우선적으로) 종모의 성장 촉진; (모공 당 모간의 증가된 개수로 여겨지는) 기존 모낭의 분지 촉진; 모낭의 폭 증가(따라서, 증가된 샤프트 폭의 성장 촉진); 모낭 노화의 지연이나 예방.

구체적인 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은, 본 방법이 사용되는 대상체에서 하나 이상의 하기의 비-제한적인 예의 생물학적 성과를 달성하는 데에 적합하다: 모발 성장 촉진; 연모 성장 촉진; 연모에서 비-연모로의 전이 촉진; 연모에서 종모로의 전이 촉진; 성장기(anagen)의 모낭의 양 증가, 성장기 연장, 휴지기 단축; 비-연모의 성장 촉진; 성장기의 모낭의 양 증가, 성장기 연장, 휴지기 단축, 종모의 성장 촉진; 모발의 개수 증가; 모발의 굵기 증가; 및/또는 모발 손실 저감이나 예방.

하나의 실시양태에서, 생물학적 성과는 대상체의 피부 영역에서의 모발 성장이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 성과는 대상체의 치료된 피부 영역에서의 모발의 양이나 굵기 증가이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 성과는 대상체의 치료된 피부 영역에서의 연모의 양 증가이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 성과는 대상체의 치료된 피부 영역에서의 비-연모의 양 증가이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 성과는 비-연모의 성장 유지, 즉, 종모의 소형화 방지를 돕는 것이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 성과는 대상체의 치료된 피부 영역에서 비-연모 대 연모의 비율의 증가이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 성과는 대상체의 치료된 피부 영역에서의 종모의 양 증가이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 성과는 종모 성장의 유지, 즉, 종모의 소형화 방지를 돕는 것이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 성과는 대상체의 치료된 피부 영역에서의 종모 대 연모의 비율 증가이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 성과는 대상체의 치료된 피부 영역에서의 성장기 모발의 양 증가 또는 성장기 성장의 증가이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 성과는 대상체의 치료된 피부 영역에서의 성장기 대 휴지기 모발 비율의 증가이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 성과는 대상체의 치료된 피부 영역에서의 모낭 신생이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 성과는 대상체의 치료된 피부 영역에서의 모낭의 증가된 개수이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 성과는 대상체의 치료된 피부 영역에서의 비-연모-크기의 모간(즉, 직경에서, 30미크론 이상의 직경을 갖는 모간)을 갖는 새로운 모낭의 형성이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 성과는 대상체의 치료된 피부 영역에서 자극 및 활성화된 모낭, 예컨대 기존 모낭의 개수 증가이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 성과는 대상체의 치료된 피부 영역에서의 비-연모-크기의 모간을 갖는 기존 모낭의 증가된 개수이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 성과는 신생-유사(NL) 모낭 구조, 기존-유사(PEL) 및 기존-유사, 결착된(PELA) 모낭 구조의 존재 및/또는 증가된 개수이다

하나 이상의 본원에 기재된 생물학적 성과를 달성하기 위한 방법의 성공 및/또는 본 발명의 방법의 성공은 하기에 의해 평가될 수 있다: (i) 개선된 전반적인 미용적 결과(예를 들어, 시각적 아날로그 척도(Visual Analogue Scale, VAS)를 사용함); (ii) 남/녀 모발 성장의 환자 평가(예를 들어, 설문지에 기초함); (iii) 환자에서의 모발 성장의 조사관 평가(예를 들어, 평정척도(rating scale)에 기초함); (iv) 사진에서의 남/녀 모발 성장의 환자 평가; (v) 환자 사진에서의 모발 성장의 조사관 평가; (vi) 증가된 모발 카운트(예를 들어, 발병된 피부 영역에서 섬유의 증가된 개수로서 새로운 모발 성장을 측정함); (vii) 증가된 모발 밀도; (viii) 증가된 모발 굵기 또는 모간(예를 들어, 직경에 기초함); (ix) 증가된 모발 중량; (x) 모발 커팅; (xi) 더 긴 모발; (xii) 종모의 양 증가(발병된 피부 영역에서 섬유의 증가된 개수 또는 모섬유질의 증가된 굵기(예를 들어, 직경) 또는 길이로서 새로운 모발 성장을 평가함); (xiii) 연모의 양 증가(예를 들어, 발병된 피부 영역에서의 섬유의 증가된 개수로 모발 성장을 평가함)(예를 들어, 사진으로 평가하는 것과 같음); (xiv) 비-연모, 예를 들어, 중간모 또는 종모의 양 증가; (xv) 종모 대 연모의 비율 증가; 비-연모 대 연모의 비율 증가; (xvi) 증가된 모발 배종(hair germ)의 개수; (xvii) 증가된 모낭의 개수(예를 들어, 피부 생검에 의해 평가함); (xviii) 발달 중 더욱 성숙한 단계에서의 증가된 모낭 개수 증가; (xix) 3개 이상의 모낭을 갖는 증가된 모낭 단위 개수; (xx) 증가된 모낭 분지; (xxi) 새로운 모낭의 형성("모낭 신생"); (xxii) 연모-크기의 모간(즉, 직경에 있어서, 30미크론 미만의 직경을 갖는 모간)을 갖는 새로운 모낭의 형성; (xxiii) 비-연모-크기의 모간(즉, 직경에 있어서, 30미크론 이상의 직경을 갖는 모간)을 갖는 새로운 모낭의 형성; (xxiv) 모낭 재생; (xxv) 현존 모낭의 증가된 활성화; (xxvi) 모낭의 증가된 개수; (xxvii) 활성화된 모낭의 증가된 개수; (xxviii) 활성화된 기존 모낭의 증가된 개수; (xxix) 신생형(NL) 모낭의 존재 또는 증가된 개수(예를 들어, 기초선 또는 음성 대조군에 비교하여, 생검 또는 공초점 현미경에 의한, 모낭의 개수 평가에 의한 및/또는 모낭의 형태학 평가에 의한 조사에 기초함); (xxx) 기존 모낭의 존재 또는 증가된 개수(예를 들어, 기초선 또는 음성 대조군에 비교하여, 생검 또는 공초점 현미경에 의한, 모낭의 개수 평가에 의한 및/또는 모낭의 형태학 평가에 의한 조사에 기초함); (xxxi) 관심 초기 구조(primitive structures of interest, SOI), 예컨대 신생-유사(NL), 기존-유사(PEL) 및/또는 기존-유사, 결착된(PELA) 모낭 구조의 존재 또는 증가된 개수(예를 들어, 기초선 또는 음성 대조군에 비교하여, 생검 또는 공초점 현미경에 의한, 모낭의 개수 평가에 의한, 및/또는 모낭의 형태학 평가에 의한 조사에 기초하고, 예를 들어 섹션 5.8.4에서 기재된 바와 같음); (xxxii) 대상체의 치료된 피부 영역에서 연모-크기의 모간을 갖는 기존 모낭의 증가된 개수; (xxxiii) 대상체의 치료된 피부 영역에서 연모-크기의 모간을 갖는 신생-유사 모낭의 증가된 개수; (xxxiv) 성장기 모발의 양 증가; (xxxv) 휴지기 모발의 양 증가; (xxxvi) 성장기의 모낭의 증가된 비율 또는 휴지기의 모낭의 감소된 비율(즉, 성장기 대 휴지기 모발의 비율 증가)(예를 들어, 생검 또는 포토트리코그람(phototrichogram)의 조사에 기초함); (xxxvii) 진피유두의 증가된 증식(예를 들어, 생검 조사에 기초함); 및/또는 (xxxviii) 모낭으로의 줄기세포의 증가된 동원 또는 증식(예를 들어, 생검 조사에 기초함).

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 균일한 외피 퍼터베이션을 달성하는 데에 적합하다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 외피 퍼터베이션의 천공술(perforation)에서 균일성을 달성하는 데에 적합하다. 구체적인 실시양태에서, 균일성은 평방센티미터 당 천공 변화량에 의해 측정된다. 구체적인 실시양태에서, 균일성은 적어도 +/- 1%, 적어도 +/- 3%, 적어도 +/- 5%, 적어도 +/- 10%, 적어도 +/- 15%, 적어도 +/- 20%, 적어도 +/- 30%, 적어도 +/- 50%이다. 구체적인 실시양태에서, 균일성은 최대 +/- 1%, 최대 +/- 3%, 최대 +/- 5%, 최대 +/- 10%, 최대 +/- 15%, 최대 +/- 20%, 최대 +/- 30%, 최대 +/- 50%, 최대 +/- 60%, 최대 +/- 70%, 최대 +/- 80% 또는 최대 90%이다.

특정 실시양태에서, 치료의 성공은 대상체의 피부의 치료된 영역에서 모낭의 조사에 의해 평가된다. 특정 실시양태에서, 모낭은 조직학적으로(histologically), 또는 모낭 발달 또는 형태학의 특정 마커의 존재 또는 부재의 결정에 의해 조사된다. 조사를 위한 피부 영역은 생검, 예컨대 펀치생검(punch biopsy)으로 얻어질 수 있되; 대안적으로 또는 부가적으로, 덜 외과적인 방법에서는, 예를 들어, 공초점 현미경 또는 피부 표면 아래를 이미지화시키는 다른 기법에 의해 피부가 직접적으로 분석될 수 있다.

일부 실시양태에서, 자극되고 활성화되고 재구성된 모낭 구조 또는 새로운 모낭 형성의 증가는 모낭 신생에 관련된 마커의 검출에 대한 면역형광기법을 사용하여 생검 후 평가될 수 있다. 예를 들어, 신생모낭 형성의 알려진 자극자, 예를 들어, WNT 경로 단백질, 예를 들어, 베타-카테닌의 수준은, 모낭 활성화 또는 신생의 개시 또는 진행을 평가하기 위해 분석될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 기재된 방법의 이용 후 1, 2 또는 3주에 관심 영역, 예를 들어, 두피로부터 취해진 생검으로부터 물질의 분석은, 기재된 방법의 이용 직전에 취해진 생검으로부터의 물질과 비교하여, 증가된 WNT 경로 활성(예를 들어, 증가된 베타-카테닌 수준)을 보여준다.

성장기 단계로의 진입은 또한 골형성 단백질(BMP), 소닉 헤지호그(Sonic hedgehog, Shh), 섬유아세포 성장 인자(fibroblast growth factor, FGF) 및 형질전환 성장 인자(transforming growth factor, TGF)-β에 의해 조절된다. 따라서, 일부 실시양태에서, 이들 경로 내 신호화 단백질의 수준은 자극되고 활성화되고 재구성된 모낭 구조 또는 새로운 모낭 형성의 증가를 분석하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 기재된 방법의 이용 후 1, 2 또는 3주에, 관심 영역, 예를 들어, 두피로부터 취해진 생검으로부터의 물질의 분석은, 기재된 방법의 이용 직전에 취해진 생검으로부터의 물질과 비교하여, 증가된 SSH 경로 활성(예를 들어, 증가된 SSH)을 보여준다. 일부 실시양태에서, 기재된 방법의 이용 후 1, 2 또는 3주에, 관심 영역, 예를 들어, 두피로부터 취해진 생검으로부터의 물질의 분석은, 기재된 방법의 이용 직전에 취해진 생검으로부터의 물질과 비교하여, 증가된 FGF 경로 활성(예를 들어, Akt 인산화)을 보여준다. 일부 실시양태에서, 기재된 방법의 이용 후 1, 2 또는 3주에, 관심 영역, 예를 들어, 두피로부터 취해진 생검으로부터의 물질의 분석은, 기재된 방법의 이용 직전에 취해진 생검으로부터의 물질과 비교하여, 증가된 TGF-β 경로 활성(예를 들어, Smad 인산화)을 보여준다.

성장기 단계의 시작에서, 2차 모발생식세포(hair germ cell)는 표피의 모모세포(germinal matrix)에서 빠르게 증식하면서 전이 증폭 세포(transit amplifying cell)를 생성한다. 다음으로, 팽륜부 부위의 줄기세포가 증식하면서 외모근초 세포(outer root sheath cell)를 생성한다. 따라서, 증식 마커는 자극되고 활성화되고 재구성된 모낭 구조 또는 새로운 모낭 형성 증가의 검출에 사용될 수 있다. 면역 염색(immune staining) 기법을 사용하여 검출될 수 있는, 증식 마커의 비-제한적인 예는 Ki67 및 PCNA를 포함한다. 일부 실시양태에서, 기재된 방법의 이용 후 1, 2 또는 3주에, 관심 영역, 예를 들어, 두피로부터 취해진 생검으로부터의 물질의 분석은, 기재된 방법의 이용 직전에 취해진 생검으로부터의 물질과 비교하여, 증가된 증식 마커를 보여준다.

대안적으로, 모낭 줄기세포를 위한 마커, 예를 들어, CD34+, 케라틴 15 및 Sox9가 사용될 수 있다(Woo et al., SnapShot: Hair Follicle Stem Cells Cell. 2011 Jul 22; 146(2): 334-334.e2). 따라서, 일부 실시양태에서, 기재된 방법의 이용 후 1, 2 또는 3주에, 관심 영역, 예를 들어, 두피로부터 취해진 생검으로부터의 물질의 분석은, 기재된 방법의 이용 직전에 취해진 생검으로부터의 물질과 비교하여, 하나 이상의 모낭 줄기세포 마커의 증가를 보여준다.

모발 성장(예를 들어, 자극되고 활성화되고 재구성된 모낭 구조 또는 새로운 모낭 형성)을 위한 몇 가지 다른 마커는, 예를 들어, 진피유두 세포(DP)에서 발현된 단백질(Yang and Cotsarellis, Review of hair follicle dermal cells; J Dermatol Sci. 2010 Jan; 57(1): 2)이 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 알칼리 포스파타아제(alkaline phosphatase)(AP)의 활성은 DP의 존재를 검출하기 위한 마커로서 사용되어 왔고, 모발 유도율에 대한 지표로 간주되며; DP에서의 AP 활성이 초기 성장기에서의 이의 최고 수준에 도달하고 중간-성장기 성장 상(mid-anagen growing phase) 후에 감소한다. 인간 모낭에서, 베르시칸(versican)은 성장기 동안 DP에서 특별하게 발현된 것으로 보고되며 성장기 단계에 대한 적합한 마커로 간주된다. CD133은 모낭을 발달시키는 단계 3-4의 DP에서 강력하게 발현되고, 성장기 단계를 검출하기 위해 조합으로 또는 단독으로 사용될 수 있는 조혈 줄기세포 마커이다. 따라서, 일부 실시양태에서, 기재된 방법의 이용 후 1, 2 또는 3주에, 관심 영역, 예를 들어, 두피로부터 취해진 생검으로부터의 물질의 분석은, 기재된 방법의 이용 직전에 취해진 생검으로부터의 물질과 비교하여, 본원에 기재된 또는 당업계에서 알려진 하나 이상의 DP 마커(예를 들어, AP, 베르시칸 및/또는 CD133)의 증가를 보여준다.

이들 실시양태 중 임의의 양태에서, 상기 기재되거나 당업계에 달리 알려진 모발 성장의 바이오마커의 수준 증가는 기재된 방법의 이용 직전과 비교하여 적어도 1-5%, 5-10%, 10-15%, 15-20%, 20-25%, 25-30%, 30-35%, 35-40%, 40-45%, 45-50%, 50-55%, 55-60%, 60-65%, 65-70%, 70-75%, 75-80%, 80-85%, 85-90%, 90-95% 또는 적어도 95-100% 더 크다. 이들 실시양태 중 임의의 양태에서, 상기 기재되거나 당업계에 달리 알려진 모발 성장의 바이오마커의 수준 증가는 기재된 방법의 이용 직전과 비교하여, 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100% 더 크다.

하나의 실시양태에서, 알칼리 포스파타아제의 수준 증가는 기재된 방법의 이용 직전과 비교하여 적어도 1-5%, 5-10%, 10-15%, 15-20%, 20-25%, 25-30%, 30-35%, 35-40%, 40-45%, 45-50%, 50-55%, 55-60%, 60-65%, 65-70%, 70-75%, 75-80%, 80-85%, 85-90%, 90-95% 또는 적어도 95-100% 더 크다. 하나의 실시양태에서, 알칼리 포스파타아제의 수준 증가는 기재된 방법의 이용 직전과 비교하여 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100% 더 크다.

6.4.2 대상체 개체군

본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 대상체에 사용하기에 적합하다. 따라서, 본원에 기재된 방법으로 치료하기 위한 후보 대상체가 본원에 기재된다. 구체적인 실시양태에서, 대상체는 모발 손실, 모발 세선화, 대머리, 또는 이와 관련된 질환 또는 병태를 겪어 왔거나 가진 대상체 또는 모발의 성장 또는 굵기를 향상시키거나 모발 손실을 예방하고자 하는 임의의 대상체이다.

대상체는 임의의 대상체, 바람직하게는 남성, 여성, 중간성(intermediate)/모호한 성(ambiguous)(예를 들어, XO) 및 성전환 대상체를 포함하는, 인간 대상체일 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간 청소년이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 사춘기를 겪고 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 중년의 성인이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 폐경 전(premenopausal) 성인이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 갱년기를 겪고 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 노년이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 1세 이하, 2세 이하, 2세, 5세, 5 내지 10세, 10 내지 15세, 예를 들어, 12세, 15 내지 20세, 20 내지 25세, 25 내지 30세, 30세 또는 그 연상, 30 내지 35세, 35세 또는 그 연상, 35 내지 40세, 40세 또는 그 연상, 40 내지 45세, 45 내지 50세, 50세 또는 그 연상, 50 내지 55세, 55 내지 60세, 60세 또는 그 연상, 60 내지 65세, 예를 들어, 65세, 65 내지 70세, 70 내지 75세, 75 내지 80세, 80 내지 85세, 85 내지 90세, 90 내지 95세 또는 95세 또는 그 연상의 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 20 내지 50세의 남성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 20 내지 60세의 남성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 30 내지 60세의 남성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 40 내지 60세의 남성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 12 내지 40세의 남성 또는 여성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 여성 대상체가 아니다. 일부 실시양태에서, 대상체는 임신하지 않았거나 임신이 예상된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 임신 첫 3달의 임신한 여성이 아니다. 일부 실시양태에서, 대상체는 모유 수유를 하지 않는다.

하나의 실시양태에서, 치료는 모발 성장이 요망되는 영역, 예를 들어 두피, 얼굴 (예를 들어, 눈썹, 속눈썹, 윗입술, 아랫 입술, 턱, 볼, 수염 부분 또는 콧수염 부분) 또는 예를 들어, 가슴, 복부, 팔, 겨드랑이(겨드랑이 털 부위), 다리 또는 생식기와 같은, 신체의 다른 부분에 가해진다. 일부 실시양태에서, 치료는 머리에 가해진다. 일부 실시양태에서, 치료는 두피에 가해진다. 일부 실시양태에서, 치료는 대머리성 두피에 가해진다. 하나의 실시양태에서, 치료는 얼굴에 가해지지 않는다. 하나의 실시양태에서, 치료는 오직 또는 대부분 연모로 일반적으로 덮여있는 피부 영역에 가해지지 않는다. 피부의 상처 또는 반흔 부위에 대한 모발 복원이 바람직하다. 하나의 실시양태에서, 반흔은 페이스 리프트(face lift), 피부 이식 또는 모발 이식과 같은 수술에 의해 야기된다.

대상체는 대머리 또는 모발 손실(모발 세선화 포함)의 질환 또는 장애, 예컨대, 무반흔성(nonscarring)(무흉터) 탈모, 예컨대, 남성형 모발 손실(MPHL) 또는 여성형 모발 손실(FPHL)(예를 들어, 모발의 세선화, 즉, 이마/정수리 두피에서의 확산성 탈모) 또는 안드로겐에 야기되는 임의의 다른 형태의 모발 손실을 포함하는 안드로겐성 탈모(AGA), 독성 탈모, 원형 탈모(전신 탈모 포함), 반흔성(흉터성) 탈모, 병리적 탈모(예를 들어, 투약 치료, 트라우마성 스트레스, 자가면역질환, 영양실조증 또는 내분비 질환으로 야기됨), 발모광(trichotillomania), 빈모증(hypotrichosis)의 형태, 예컨대 선척적 소모증, 모공편평태선(lichen planopilaris), 정수리 개시 원형 탈모(Central Centrifugal Cicatricial Alopecia)(CCCA), 또는 당업계에 알려지거나 아래에 기재된 모발 손실 또는 대머리의 임의의 다른 병태를 가질 수 있다.

일부 실시양태에서, 대상체는 유전성(genetic) 또는 유전적(hereditary) 질환 또는 장애, 예컨대 안드로겐성 탈모로 야기된 모발 손실을 갖는다.

일부 실시양태에서, 대상체는 화학 요법(예를 들어, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴에 의한 화학 요법) 동안에 발생하는 것과 같은 성장기 탈모(anagen effluvium)에 의해 야기된 모발 손실을 갖는다. 또한, 화학 요법 약물 외에도, 성장기 탈모는 다른 독소, 방사선 노출(방사선 과선량 포함), 내분비 질환, 트라우마, 압박감 및 특정 질환, 예컨대, 원형 탈모(성장기 모낭을 공격하는 자가면역 질환)에 의해 발생할 수 있다.

일부 실시양태에서, 대상체는 휴지기 탈모(telogen effluvium)에 의해 야기된 모발 손실을 갖는다. 휴지기 탈모는 리튬과 같은 약물 및 발프로산 및 카르바마제핀과 같은 다른 약물에 의해 자주 야기된다. 정신의학적 약물 외에도, 휴지기 탈모는 출산, 견인, 열병, 수술, 스트레스 또는 영양 부족으로 유발될 수 있다(Merke et al., 2000, Ann. Clin. Psych. 12 : 35-42 참조).

일부 실시양태에서, 대상체는, 약물 치료, 예컨대, 화학 요법(예를 들어, 항암치료 또는 세포독성 약물), 탈륨 화합물, 비타민(예를 들어, 비타민 A), 레티노이드, 항-바이러스 요법 또는 심리요법, 방사선(예컨대, 방사선 과선량으로 야기될 수 있는 밴드 패턴의 두피 탈모), 트라우마, 내분비 질환, 수술, 육체적 트라우마, x-선 위축증, 화상성 또는 다른 부상 또는 상처, 스트레스, 노화, 자가면역 질환 또는 장애, 영양실조, 감염(예컨대, 만성 심층 세균성 또는 진균성 감염을 포함하는, 예를 들어, 진균성, 바이러스성 또는 세균성 감염), 피부염, 건선, 습진, 임신, 알러지, 몇몇 질병(예를 들어, 성홍열(scarlet fever)), 점액수종(myxedema), 뇌하수체 기능저하증(hypopituitarism), 초기매독, 원판상 홍반성 루프스(discoid lupus erythematosus), 전신 홍반성 루프스(cutaneous lupus erythematosus), 편평태선(lichen planus), 심부 인공성 궤양, 육아종(예를 들어, 사르코이드증(sarcoidosis), 매독성 고무종(syphilitic gummas), TB), 염증성 머리 백선(백선종창(kerion), 황선(favus)), 두피의 저성장 종양 또는 다른 피부 종양, 또는 당업계에 알려지거나 아래에 개시된 대머리 또는 탈모를 야기하거나 이에 관련된 임의의 다른 질환이나 장애에 관련되거나 이에 의해 야기되는 탈모를 갖는다.

일부 실시양태에서, 대상체는 모발 이식 또는 모낭 단위 이식을 위한 조직이나 모낭의 공급원으로서 사전 사용에 의해 야기되는 모발 세선화나 "충격 손실(shock loss)" 또는 부분 탈모(bald patch)를 갖는다.

일부 실시양태에서, 후보 대상체는 모발 성장 향상, 예를 들어, 더 많은 모발, 더 빨리 자라는 모발, 더 긴 모발 및/또는 더 굵은 모발을 갖기를 원하는 대상체이다. 일부 실시양태에서, 후보는 모발 색소 증가를 원하는 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 과도한 탈모의 병태가 발생하지 않는다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "환자" 및 "대상체"는 상호교환적으로 사용된다.

(I) 반흔성 탈모

일부 실시양태에서, 대상체는 반흔성(흉터성) 탈모를 갖는다. 본원에 개시된 방법에 따라 치료될 수 있는 반흔성 탈모의 형태는 1차 반흔성 탈모(PCA) 및 2차 반흔성 탈모를 포함한다. 본원에 개시된 방법에 따라 치료될 수 있는 1차 반흔성 탈모는 림프구-매개 PCA, 예컨대, 모공편평태선(LPP), 전두부 섬유화 탈모(FFA), 정수리 개시 원형 탈모(CCCA) 및 위축성 탈모증(Brocq); 호중구-매개 PCA, 예컨대, 탈모성 모낭염 및 터프트 모낭염; 박리연조직염 및 캘로이드성 모낭염에서 발생되는 것과 같은 혼합된 염증성 침윤을 수반하는 PCA를 포함한다.

일부 실시양태에서, 치료를 위한 후보 대상체에서, 반흔성 탈모 발병 영역이 더 이상 증가하지 않는다. 일부 실시양태에서, 치료를 위한 후보 대상체에서, 발병 영역에서의 탈모가 중단되었다. 일부 실시양태에서, 치료를 위한 후보 대상체는 병태와 관련될 수 있는 염증 활성과 관련하여 임상적으로 진행이 중단되었다. 림프구-매개 PCA를 갖는 대상체와 관련한 하나의 실시양태에서, 염증은, 예를 들어, 단일클론 항체를 사용하는 면역과산화효소 세포(immunoperoxidase cell) 표면 염색에 의해, 병변 피부에서 검출된 바와 같은 T 림프구 및/또는 T 림프구 서브세트의 수로서 측정된다. 림프구-매개 PCA를 갖는 대상체와 관련한 다른 실시양태에서, 림프구 염증(괴사성 각질형성세포와 함께 발견될 수 있음)은 두피의 조직학적 검사에 의해 검출된다. 다른 실시양태에서, 직접 면역형광법 염색 기술이 발병된 조직에서의 항체 침착물(antibody deposit)을 검출하기 위해 사용된다. 특정 실시양태에서, 두피의 임상 평가는 염증의 임상적 진행 중단을 결정하기 위해 수행된다. 가려움증, 화상, 통증 또는 압통의 증상은 일반적으로 지속적인 활성을 시사한다. 두피 염증의 징후는 발적, 스케일링 및 농포를 포함한다. 특정 실시양태에서, 활성 염증 또는 그의 부재를 입증하기 위해 두피 생검이 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 모낭이 쉽게 뽑히고 염증이 계속 진행되고 있는 활성 질환의 영역을 식별하기 위해 모발 "당기기 검사(pull test)"가 수행된다. 당겨진 모발은 슬라이드 상에 올려놓을 수 있고 모근구(hair bulb)를 현미경으로 관찰하여 성장모(growing hair)가 얼마나 있고, 정지모(resting hair)가 얼마나 있는지를 결정한다. 또한, 농포가 존재하는 경우, 만약에 있다면, 어떤 미생물이, 염증에 기여할 수 있는지를 식별하기 위해 배양이 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는, 모발이 쉽게 빠질 수 없는 경우, 가려움증, 화상, 통증, 압통, 발적, 스케일링 및/또는 농포가 발병된 영역에 부재한 경우, 임상적으로 진행이 중단된 것이다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 반흔성 탈모를 갖는 환자에서 모발 성장을 향상시키기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, 환자는 2차 흉터성 탈모를 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 1차 흉터성 탈모, 예컨대, 림프구-매개 PCA, 예컨대 모공편평태선(LPP), 전두부 섬유화 탈모(FFA), 정수리 개시 원형 탈모(CCCA) 및 위축성 탈모증(Brocq); 호중구-매개 PCA, 예컨대, 탈모성 모낭염 및 터프트 모낭염; 및 박리연조직염 및 캘로이드성 모낭염에서 발생되는 것과 같은 혼합된 염증성 침윤을 수반하는 PCA를 포함한다.

흉터성 탈모는 모든 연령에서 발생될 수 있지만, 가장 일반적으로 성인인, 남녀 모두에 발병된다. 일반적으로, 그들은 드물다. 한 가족에서 흉터성 탈모 발생에 관한 몇몇 보고가 있어 왔다. 그러나 흉터성 탈모를 갖는 환자의 대다수는 비슷한 병태의 가족력이 없다. 모공편평태선은 중년 여성에 가장 흔하게 발생할 수 있다. 정수리 개시 원형 탈모는 흑인 여성에 가장 흔하게 발생할 수 있다. 전두부 섬유화 탈모는 폐경 후 여성에 가장 흔하게 볼 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 대상체 이외에, 반흔성 탈모 치료를 위한 후보 대상체는 흑인 여성(예를 들어, 아프리카계-아메리카인 혈통), 중년 여성 또는 폐경 후 여성이다.

구체적인 실시양태에서, 본 발명은 프락셀 박피성 레이저를 사용한 제어된 외피 퍼터베이션 후, 14일 동안 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 약학 조성물의 매일 2회 국소 투여함을 포함하는 모공편평태선을 가진 환자에서 모발 성장을 향상시키기 위한 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 발프로산 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물의 투여는 레이저 치료와 같은 날에 시작된다. 특정 실시양태에서, 발프로산 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물의 투여는 외피 퍼터베이션과 같은 날에 시작되고 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일 또는 21일 동안 매일 1회, 2회, 3회, 4회 또는 5회 계속된다.

다른 구체적인 실시양태에서, 본 발명은 프락셀 박피성 레이저를 사용하는 제어된 외피 퍼터베이션 후, 14일 동안 발프로산 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물의 매일 2회 국소 투여함을 포함하는, 전두부 섬유화 탈모를 가진 환자에서 모발 성장을 향상시키기 위한 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 발프로산 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물의 투여는 레이저 치료와 같은 날에 시작된다. 특정 실시양태에서, 발프로산 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물의 투여는 외피 퍼터베이션과 같은 날에 시작되고 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일 또는 21일 동안 매일 1회, 2회, 3회, 4회 또는 5회 계속된다.

예를 들어, 일부 실시양태에서, 피부의 발병 부분은 비발병된 영역으로부터의 모낭으로 이식된다. 일부 실시양태에서, 반흔이 있는 모낭을 포함하는 조직을 비발병된 모낭을 포함하는 피부의 다른 영역(예를 들어, 두피)으로부터의 조직으로 대체하기 위한 외과적 기술이 사용된다. 미용적 이익을 위한 외과적 치료는, 예를 들어, 질환이 1 내지 2년 이상 동안 비활성 후의 일부 경우에서는 선택 사항이다. 이들 경우에서, 모발 복원 수술 또는 두피 축소술이 고려될 수 있다. 따라서 일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 반흔 교정술의 형태, 예컨대, 피부 이식, 주변 피부의 연속 확장술 또는 레이저 치료이다. 일부 실시양태에서, 외피 퍼터베이션은 일차성 유합에 의한 후속 치유를 동반하는 반흔 재-절개술, 스테로이드(예를 들어, 코르티코스테로이드 주사)에 의한 치료, 실리콘 반흔 치료(예를 들어, 디메티콘 실리콘 겔 또는 실리콘 시팅), 포르신(porcine) 필러 또는 기타 미용적 필러(예를 들어, 위축성 반흔 아래에 삽입), 리보솜 6 키나제(RSK) 길항제, 프로-염증성 사이토카인, 예컨대, TGFβ2 또는 TNF의 길항제, 오스테오폰틴(osteopontin) 길항제의 사용, 압박 가먼트(pressure garment), 니들링, 박피술, 콜라겐 주사, 저선량 방사선요법 또는 비타민(예를 들어, 비타민 E, 비타민 C 또는 그의 에스테르)의 사용의 형태이다.

(II) 안드로겐성 탈모

남성과 여성은 모두 12 내지 40세 사이에 시작되는, "세선화"로 지칭되는 이마/정수리 두피에서의 확산성 탈모가 발달한다. 여성에서 세선화는 "여성형 모발 손실(FPHL)"로 알려져 있으며 안드로겐에 의해 야기되거나 악화된다(Price VH, 2003, J Investig Dermatol Symp Proc. 8(1):24-7, Androgenetic alopecia in women).

(III) 남성형 모발 손실(MPHL)

사춘기 후, 남성은 연속체(continuum)인 비교적 특징적인 패턴으로 정수리 두정(vertex), 정수리(crown) 및 이마/두정 영역에서 두피 모발을 잃기 시작한다(Hamilton Norwood scale에 의해 설명됨). 남성의 두피 모발 손실을 MPHL이라 칭하고, 디하이드로테스토스테론(DHT)인 안드로겐에 의해 주도되는 과정으로 알려져 있으며, 이는 테스토스테론의 DHT로의 전환을 억제하는 피나스테라이드에 의해 어느 정도 역전될 수 있다. 미녹시딜 또한, MPHL을 지연시키거나 역전시킬 수 있다.

(IV) 노화

인간의 노화는 프로그래밍된 모발 패터닝을 초래한다. 후두의 두피의 세선화를 포함하는, 확산성 탈모는 노화시에 발생한다. 이것은 어린 시절부터의 안드로겐성 탈모(MPHL 또는 FPHL)의 연장일 수 있으며, 신체의 테스토스테론과 DHT의 양이 감소하는 후기 수십 년의 삶에서 시작될 수도 있다.

폐경 후 여성에서의 모발 손실은 에스트로겐의 손실(및/또는 에스트로겐/안드로겐 비율의 감소)과 관련되는 것으로 여겨진다. 따라서, 일부 실시양태에서, 연령-관련 모발 손실에 대해 본원에 개시된 병용 치료는 하나 이상의 모발 성장 촉진제 및 에스트로겐 대체 요법 또는 안드로겐 억제 요법을 이용한 치료의 병용을 포함한다.

노화는 또한 모낭 주기 제어의 변화를 유래한다. 남성의 경우 눈썹이 길게 성장하고, 외비공(nares)의 털이 길게 성장하며, 휴지기와 성장기의 길이가 더 이상 밀접하게 조절되지 않음을 시사한다. 다시 말해서, 노화에 따라 종모의 성장을 억제하는 기능이 상실된다.

(V) 모발색 변화

남성과 여성 모두의 모발색 변화는 점진적으로 더 회색화(회색 모발; 흰색 모발 및 검은색 모발의 혼합)되면서 흰색화된다. 두피 모발이 신체 수염 모발 또는 체모보다 먼저 변하기 때문에 색 변화는 패턴화된다. 수염 모발은 또한 궁극적으로 균일하게 회색(전형적으로 흰색 및 검은색 모발의 혼합물)으로 변하기 전에, 콧수염 선을 따르는 패턴에서 색이 변할 수 있다. 이것은 모간 내 멜라닌 함량(모낭과 관련된 멜라닌 세포에 의해 공급) 감소 때문이다.

(VI) 모낭 세포의 성 호르몬 감수성을 조절하는 인자

사이토카인은 진피유두의 활성을 조절하며, 이는 모발 성장의 안드로겐 조절의 대상으로 여겨진다. 인터루킨-1 알파는 배양된 진피유두 세포에서 안드로겐에 대한 반응을 감소시킨다(Boivin et al., 2006, Exp Dermatol. 15:784-793). TGF-베타1은, 안드로겐-유도된 모발 성장 억제를 매개할 수 있는데, 그 이유는 배양시에 안드로겐 수용체를 일시적으로 발현하는 안드로겐성 탈모(AGA) 대상체로부터의 인간 진피유두 세포(DPC)가 각질형성세포(KC), 및 KC 성장을 억제하는 분비된 TGF-베타 1와 공동-배양되었기 때문이다(Inui et al., 2003, J Investig Dermatol Symp Proc. 8:69-71).

특정 실시양태에서, 국부 사이토카인의 보조제 및/또는 다른 자극제가 하나 이상의 모발 성장 촉진제를 이용한 치료와 함께 사용된다. 임의의 이론에 얽매이지 않지만, 하나 이상의 모발 성장 촉진제를 이용한 치료와 함께 국부 사이토카인의 보조제 및/또는 다른 자극제를 투여하는 하나의 근거는, 국부 사이토카인의 생성이 모낭 세포 주기의 변화를 유발하면서 모낭에 새로운 FSC를 구성할 수 있다는 점이다.

멜라토닌은 송방울샘(pineal gland)에 의해 분비되는 단백질 호르몬으로서, 많은 종에서 모발 성장, 색소 침착 및/또는 탈피를 조절한다. 성장기의 인간 두피 모낭은 송방울샘 외 멜라토닌 합성의 중요한 부위이다. 멜라토닌은 또한 에스트로겐 수용체-알파 발현을 억제하기 때문에 모낭 주기 제어를 조절할 수 있다(Fischer et al., 2008, Pineal Res. 44:1-15). 이들 치료는 본원에 기재된 방법과 조합하여 투여될 수있다.

(VII) 인간 모발 패턴화를 지연시키거나 역전시키기 위한 치료

성 스테로이드에 의한 모발 패턴화의 조절을 고려하면, 인간은 교배 및 우성화(dominance)와 같은 상호 작용에서 사회적 시그널을 제공하기 위해 모발 패턴화를 진화시킨 것으로 여겨진다. 그러나 현재의 패션은 많은 남성들이 남성 MPHL을 예방, 지연 또는 역전시키기 위한 동기를 부여한다.

여성은 또한 다양한 요인으로 인해 모발 세선화 및 탈모를 겪는다; 예를 들어, 예컨대, 다낭성 난소(polycystic ovary)와 같은 특정 병태는 여성에게 남성형 얼굴 및 체모를 유발하여 그들이 모발을 제거하거나 감소시키도록 동기부여한다. 또한, 많은 여성들은 예를 들어 노화 과정과 같은 다양한 인자로부터 초래될 수 있는, "여성형 대머리"의 예방, 지연 또는 반전을 요구한다.

6.5 부가적인 약제

본원은 기재된 방법(예를 들어, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 투여와 병용으로 외피 퍼터베이션을 포함하는 방법)은 단독으로 또는 부가적인 약제나 활성 성분, 예를 들어, 모발 성장 촉진제의 투여와 함께, 그리고 선택적으로, 본원에 개시된 치료와 함께 이루어진다. 부가적인 약제는, 일부 실시양태에서, 모발 성장 촉진제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 모발 성장-촉진제는 모낭의 발달 및 성장을 촉진하여, 비-연모, 예를 들어 피부 영역 상의 중간모나 종모로의 전이를 유발한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 모발 성장-촉진제는 외피 퍼터베이션법과 함께 상승작용적으로 작용하여 모발 성장을 촉진시킨다. 각각의 치료가 제공하는 효과는 부가적 또는 상승적 개선, 또는 두 개의 상이한 생물학적으로 정의된 효과의 조합인 바, 원하는 최종 결과를 달성할 수 있다.

일부 실시양태에서, 모발 성장-촉진제는 과도한 모발 손실과 관련된 질환 또는 병태를 치료하고/하거나 모발 성장을 촉진시키는 치료이다. 당업계에 공지되어 있거나 아직 개발되지 않은, 과도한 모발 손실과 관련된 질환이나 병태를 치료하고/하거나 모발 성장을 촉진하는 임의의 치료가 이들 실시양태에 따라 사용되도록 고려된다. 본원에서 사용되는 용어 "모발 성장 촉진제"는, 모발 성장 또는 모발 두께를 촉진시키거나 그러한 목적을 위해 의도되고/되거나 탈모와 관련된 질환 또는 병태를 치료하거나, 이러한 목적을 위해 의도된 임의의 약제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 모발 성장-촉진제는 연모에서 비-연모로의 전이를 촉진시키거나 촉진시키도록 의도되는 약제이다. 일부 실시양태에서, 모발 성장-촉진제는 연모에서 종모로의 전이를 촉진시키거나 촉진시키도록 의도되는 약제이다. 일부 실시양태에서, 모발 성장-촉진제는 연모 성장을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 모발 성장-촉진제는 비-연모 성장을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 모발 성장-촉진제는 종모 성장을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 모발 성장-촉진제는 대상체의 피부 영역 상에서 비-연모 대 연모의 비율을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 모발 성장-촉진제는 대상체의 피부 영역 상에서 종모 대 연모의 비율을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 모발 성장-촉진제는 비-연모 성장을 유지시킨다. 일부 실시양태에서, 모발 성장-촉진제는 종모 성장을 유지시키며, 즉, 종모의 소형화(miniaturization)를 방지하는데 도움을 준다. 일부 실시양태에서, 모발 성장-촉진제는 성장기 모발의 개수를 증가시키거나 성장기 모발 성장을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 모발 성장-촉진제는 대상체의 피부 영역에서 성장기 대 휴지기 모발의 비율을 증가시킨다.

일부 실시양태에서, 모발 성장-촉진제 치료는, 예를 들어, 미녹시딜(예를 들어, Rogaine 또는 Regaine으로 판매됨), 디아족사이드 또는 페니토인과 같은, 하나 이상의 채널 개방제(예를 들어, 칼륨 채널 개방제, 예를 들어, ATP-감수성 칼륨 채널(KATP 개방제) 또는 이러한 채널의 활성제)를 이용한 치료를 포함한다.

일부 실시양태에서, 모발 성장-촉진제 치료는 하나 이상의 5α-리덕타아제 억제제를 이용한 치료를 포함한다. 5α-리덕타아제 억제제의 비-제한적인 예는 피나스테라이드, 두타스테라이드(예를 들어, Avodart), 튜로스테라이드, 벡슬로스테라이드, 아이존스테라이드, 에프리스테라이드, 에피갈로카테킨, MK-386, 아젤라산, FCE 28260 및 SKF 105,111를 포함한다. 상기 치료에 사용될 수 있는 피나스테라이드의 통상적으로 사용되는 투약 형태는, 예를 들어, 1 mg/일, 경구 피나스테라이드이다. 예를 들어, Physicians' Desk Reference, 2009, 63rd ed., Montvale, NJ: Physicians' Desk Reference Inc., 페이지 2095-2099 및 2102-2106의 Propecia® 및 Proscar®에 대한 도입부를 각각 참조하고, 그의 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 인용된다.

일부 실시양태에서, 모발 성장-촉진제 치료는 예를 들어, 피나스테라이드(예를 들어, Propecia 또는 Proscar로 판매됨), 케토코나졸, 플루코나졸, 스피로놀락톤, 플루타미드, 디아족사이드, 17-알파-히드록시프로게스테론, 11-알파-히드록시프로게스테론, 케토코나졸, RU58841, 두타스테라이드(Avodart로 판매됨), 플루리딜 또는 QLT-7704, 항안드로겐 올리고뉴클레오티드 또는 이의 전문이 참조로서 본원에 포함되는 Poulos & Mirmirani, 2005, Expert Opin. Investig. Drugs 14:177-184에 기재된 것과 같은 하나 이상의 항안드로겐을 이용하는 치료를 포함한다.

일부 실시양태에서, 모발 성장-촉진제 치료는 하나 이상의 프로스타글란딘 F2α 유사체, 프로스타글란딘 유사체 또는 프로스타글란딘을 이용한 치료를 포함한다. 프로스타글란딘 F2α 유사체의 비-제한적인 예는 비마토프로스트(예를 들어, Latisse, Lumigan), 라타노프로스트(상표명 Xalatan), 트라보프로스트(상표명 Travatan), 타플루프로스트, 우노프로스톤, 디노프로스트(상표명 Prostin F2 알파), AS604872, BOL303259X, PF3187207, 카보프로스트(상표명 Hemabate)를 포함한다. 본원에 기재된 방법에 따른 사용을 위한, 예시적인 프로스타글란딘 F2α 유사체 뿐만 아니라 제형, 투여량 및 치료 요법에 대해서는, 예를 들어, 이들 각각의 전체 내용이 참조로서 본원에 인용되는, 미국특허 8,017,655, 5,688,819, 6,403,649, 5,510,383, 5,631,287, 5,849,792, 5,889,052, 6,011,062, 7,163,959, 5,296,504, 5,422,368, 6,429,226 및 6,946,120를 참조하라. 또한, 란타노프로스트와 관련해서는, 그의 전체 내용이 참조로서 본원에 인용되는, Uno et al., 2002, Acta Derm Venereol 82:7-12를 참조하라.

일부 실시양태에서, 치료는 하나 이상의 하기 모발 성장-촉진제를 이용한 치료를 선택적으로 포함한다: 코펙실(예를 들어, 상품 Keranique™), CaCl2, 보틸리늄 톡신 A, 아데노신, 케토코나졸, DoxoRx, Docetaxel, FK506, GP11046, GP11511, LGD 1331, ICX-TRC, MTS-01, NEOSH101, HYG-102440, HYG-410, HYG-420, HYG-430, HYG-440, 스피로놀락톤, CB-03-01, RK-023, Abatacept, Viviscal®, MorrF, ASC-J9, NP-619, AS101, Metron-F-1, PSK 3841, Targretin(예를 들어, 1% 겔), MedinGel, PF3187207, BOL303259X, AS604872, THG11331, PF-277343, PF-3004459, Raptiva, 카페인, 커피. 일부 실시양태에서, 모발 성장-촉진제 치료는 스위치 바이오테크 엘엘씨(SWITCH Biotech LLC)에 의해 개발되고 있는 탈모용 약물을 포함한다.

일부 실시양태에서, 모발 성장-촉진제 치료는 하기 중 하나 이상을 이용하는 치료를 포함한다: 허브(예를 들어, 소 팔메토(saw palmetto), 돌콩(glycine soja), 인삼(Panax ginseng), 유럽밤나무(Castanea Sativa), 아르니카 몬타나(Arnica Montana), 헤데라 헬릭스 게라늄 마쿨라툼(Hedera Helix Geranium Maculatum)), 트리암시놀론 아세토니드(예를 들어, 2.5 내지 5 mg/ml의 주사용 현탁액), 국소 자극원(irritant)(예를 들어, 안트랄린) 또는 증감제(예를 들어, 스콰르산 디부틸에스테르[SADBE] 또는 디페닐 사이클로프로페논[DPCP]), 클로미프라민(clomipramine), 불포화 지방산(예를 들어, 감마 리놀렌산), 지방산 유도체, 증점제(예를 들어, 카보머, 글리콜 디스테아레이트, 세테아릴 알코올), 탈모 컨실러, 니아신, 니코티네이트 에스테르 및 염, 아데노신 및 메티오닌. 일부 실시양태에서, 모발 성장-촉진제 치료는 니트로옥사이드 스핀 표지(예를 들어, TEMPO 및 TEMPOL)를 이용한 치료를 포함한다. 본원에 참조로서 인용되는, 미국특허 5,714,482를 참조하라.

일부 실시양태에서, 모발 성장-촉진제 치료는 두피 모발 성장을 자극하기에 유용한 것으로 밝혀진(Hu LY, et al., 2007, Bioorg Med Chem Lett. 2007 17:5983-5988), 안드로겐 수용체 억제제를 이용한 치료를 포함한다.

일부 실시양태에서, 모발 성장-촉진제 치료는, 바람직하게는 국소적으로 적용되는 구리 펩타이드(들) 또는 과산화물 불균등화 활성(superoxide dismutation activity)을 갖는 다른 화합물을 이용한 치료를 포함한다. 일부 실시양태에서, 모발 성장-촉진제 치료는 산화 질소 생성을 증가시키는 약제(예를 들어, 아르기닌, 시트룰린, 니트로글리세린, 아밀 니트라이트 또는 실데나필(Viagra))를 이용한 치료를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 이러한 화합물은 추가로 카탈라제나 카탈라제 모방제(catalase mimetic) 또는 다른 산화방지제나 프리-라디칼 제거제(scavenger)와 함께 추가로 투여된다.

일부 실시양태에서, 모발 성장-촉진제 치료는 골수-유래 줄기 세포를 동원하는 화합물(예를 들어, G-CSF와 같은 성장 인자 및/또는 플레릭사포(Mozobil®)와 같은 화학 약제); 및/또는 피부의 목표 위치에서 천연 모낭과 상이한 특징을 갖는 특화된 모낭의 출현을 유발할 수 있는, 성별-특이적 특화된 인간 모낭으로의, 이들 줄기 세포의 분화를 조절하는 화합물(예를 들어, 당업계에 알려진, 피나스테라이드, 플루코나졸, 스피로놀락톤, 플루타미드, 디아족사이드, 11-알파-히드록시프로게스테론, 케토코나졸, RU58841, 두타스테라이드, 플루리딜 또는 QLT-7704, 항안드로겐 올리고뉴클레오티드, 사이옥톨, 국소 프로게스테론, 국소 에스트로겐, 사이프로테론 아세테이트, ru58841, 조합 5α-리덕타아제 억제제, 경구 피임약 및 본원에 참조로 인용되는 Poulos & Mirmirani, 2005, Expert Opin. Investig. Drugs 14:177-184의 기타 물질, 또는 임의의 다른 항에스트로겐, 에스트로겐 또는 에스트로겐-유사 약물(단독 또는 줄기 세포 분화유연성(plasticity)을 증가시키는 약제와 함께) 등과 같은 약제를 사용하는 것)을 이용한 치료를 포함한다.

일부 실시양태에서, 모발 성장-촉진제 치료는 노화-관련 모발 세선화 및/또는 모낭 세포 노화에 대응하는 하나 이상의 약제(본원에서 "항-노화제"로도 지칭됨), 예를 들어, 항-산화제, 예컨대, 글루타티온, 아스코르브산, 토코페롤, 요산 또는 폴리페놀 항산화제); 활성산소종(ROS) 발생의 억제제, 예컨대, 과산화물 디스뮤타아제 억제제; ROS 분해성 자극제, 예컨대 셀레늄; mTOR 억제제, 예컨대 라파마이신; 또는 시르투인 또는 그의 활성제, 예컨대 레스베라트롤 또는 기타 SIRT1, SIRT3 활성제 또는 니코틴아마이드 억제제를 이용한 치료를 포함한다.

일부 실시양태에서, 모발 성장-촉진제 치료는, 면역 반응을 유도하거나 염증을 야기하는 하나 이상의 약제, 예를 들어, 파상풍 톡소이드, 국소 비-특이적 자극원(안트랄린) 또는 증감제(스콰르산 디부틸 에스테르[SADBE] 및 디페닐 사이클로프로페논[DPCP])와 같은 하나 이상의 약제를 이용한 치료를 포함한다. 어떠한 이론에도 얽매이지 않고, 이들 약제를 피부에 접촉시킴으로써 림프구 및 모낭 줄기 세포를 피부로 동원할 수 있다고 생각된다. 일부 실시양태에서, 모발 성장-촉진제 치료는 피부에서 염증 과정을 유도하는 화학적 또는 기계적(예컨대, 아래에서 토의된 것) 치료를 이용한 치료를 포함한다. 어떠한 이론에도 얽매이지 않고, 모발 성장이 요망되는 부위에 염증을 유발하는 것은, 새로운 모낭의 형성을 추진하는 조직으로 줄기 세포를 동원하는 데에 도움이 된다.

일부 실시양태에서, 모발 성장-촉진제 치료는 항세포사멸성(antiapoptotic) 화합물을 이용한 치료를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 항세포사멸성 화합물은 Wnt 또는 Wnt 작용제가 아니다.

일부 실시양태에서, 모발 성장-촉진제 치료는 줄기 세포 요법, 모발 복제, 모발 이식, 두피 마사지, 피부 이식, 모발 심기(hair plug), 모낭 단위 추출, 또는 모발 복원을 목표로 하는 임의의 외과적 절차를 이용한 치료를 포함한다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 모발 성장-촉진제는 약제에 대해 당업계에서 알려진 투여량의 범위에서 또는 투여량으로 사용될 수 있다(예를 들어 동봉된 설명서 또는 Physicians' Desk Reference에서 구할 수 있음). 다른 실시양태에서, 모발 성장-촉진제의 정기적 투여량은 본원에 기재된 병용 치료(예를 들어, 외피 퍼터베이션 또는 다른 활성 성분을 이용한 치료)를 최적화하도록 조정된다. 예를 들어, 정기적 투여량은 의사의 지시에 따라 증가 또는 감소될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 다른 치료와 병용의 상승 효과로 인해 더 적은 투여량이 더 짧은 기간에 걸쳐 이용될 수 있다.

특정 실시양태에서, 모발 성장-촉진제는 상업적으로 입수가능한 형태로 사용될 수 있다. 다른 실시양태에서, 모발 성장-촉진제의 형태는 본원에 기재된 병용 치료(예를 들어, 외피 퍼터베이션 또는 다른 활성 성분을 이용한 치료)를 최적화하도록 조정된다. 특정 실시양태에서, 모발 성장-촉진제는 상업적으로 입수가능한 것과는 상이한 염의 형태로 제형화된다. 특정 실시양태에서, 국소 투여를 위한 모발 성장-촉진제는 예를 들어, 아래 섹션 6.1.3에 기재된 치료용 약학 조성물에 포함되어 제형화된다.

일부 실시양태에서, 모발 성장-촉진제는 연모에서 비-연모로의 전환을 향상시킨다. 특정 실시양태에서, 모발 성장-촉진제는 연모에서 종모로의 전환을 향상시킨다. 이들 실시양태에 따라 사용될 수 있는 연모에서 비-연모로의 전환을 촉진시키는 예시적인 모발 성장-촉진제는 프로스타글란딘 F2α 유사체(하나의 양태에서, 란타노프로스트), 미녹시딜 등이다. 일부 실시양태에서, 모발 성장-촉진제는 휴지기 모발에서 성장기 모발로의 전환을 향상시킨다. 특정 실시양태에서, 모발 성장-촉진제는 휴지기 모발에서 성장기 모발로의 전환을 향상시킨다. 이들 실시양태에 따라 사용될 수 있는 휴지기에서 성장기 모발로의 전환을 촉진시키는 예시적인 모발 성장-촉진제는 프로스타글란딘 F2α 유사체(하나의 양태에서, 란타노프로스트), 미녹시딜 등이다.

일부 실시양태에서, 모발 성장-촉진제 치료는 항안드로겐(예를 들어, 5α-리덕타아제 억제제) 및 채널 개방제(예를 들어, 미녹시딜)를 이용한 치료를 포함한다. 하나의 상기 실시양태에서, 5α-리덕타아제 억제제는 미녹시딜과 병용으로 투여된다. 하나의 상기 실시양태에서, 피나스테라이드는 미녹시딜과 병용으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 모발 성장-촉진제 치료는 채널 개방제(예를 들어, 미녹시딜)와 병용으로 프로스타글란딘 F2α 또는 프로스트아마이드 유사체(예를 들어, 란타노프로스트, 비마토프로스트 등)을 이용한 치료를 포함한다. 하나의 상기 실시양태에서, 프로스타글란딘 F2α 또는 프로스트아마이드 유사체는 미녹시딜과 병용으로 투여된다. 하나의 상기 실시양태에서, 란타노프로스트는 미녹시딜과 병용으로 투여된다. 다른 상기 실시양태에서는, 비마토프로스트가 미녹시딜과 병용으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 여성 대상체에서 모발 성장을 촉진하기 위한 본원에 기재된 치료는 피나스테라이드 또는 케토코나졸을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 임신한 여성 대상체에서 모발 성장을 촉진하기 위한 본원에 기재된 치료는 피나스테라이드 또는 케토코나졸이 아니다.

일부 실시양태에서, 모발 성장을 촉진하기 위한 본원에 기재된 치료는 미녹시딜을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 모발 성장을 촉진하기 위한 본원에 기재된 치료는 피나스테라이드를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 모발 성장을 촉진하기 위한 본원에 기재된 치료는 두타스테라이드를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 모발 성장을 촉진하기 위한 본원에 기재된 치료는 플루리딜을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서 모발 성장을 촉진하기 위한 본원에 기재된 치료는 스피로놀락톤을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서 모발 성장을 촉진하기 위한 본원에 기재된 치료는 사이프로테론 아세테이트를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서 모발 성장을 촉진하기 위한 본원에 기재된 치료는 비칼루타미드를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서 모발 성장을 촉진하기 위한 본원에 기재된 치료는 플루타미드를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서 모발 성장을 촉진하기 위한 본원에 기재된 치료는 닐루타미드를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 모발 성장을 촉진하기 위한 본원에 기재된 치료는 안드로겐 수용체의 억제제를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 모발 성장을 촉진하기 위한 본원에 기재된 치료는 안드로겐 길항제를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 모발 성장을 촉진하기 위한 본원에 기재된 치료는 항-안드로겐을 포함하지 않는다.

6.6 키트

하나의 예에서, 본원에 기재된 방법에서 설명된 약학 조성물은 각각 개별적으로 패키징 및 판매되거나, 개별적으로 패키징되고 또다른 패키징으로 함께 판매되거나, 함께 패키징되고 판매될 수 있다.

예를 들어, 상기 기재된 약학 조성물은 약학 조성물(예를 들어, 발프로산 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물) 및 니들링 장치를 포함하는 패키징으로 판매될 수 있다. 패키징은 장방형 니들 어레이를 갖는 어댑터 외장 및 충전 스테이션을 부가적으로 포함할 수 있다. 또한, 니들링 장치는 충전 스테이션 없이 판매될 수 있다. 니들링 장치는, 또한 정밀한 팁(tip)을 제공하기 위한 원형 니들 어레이와 같은 상이한 니들 어레이를 갖는 하나 이상의 부가적인 외장재 또는 니들링 어댑터와 함께 판매될 수 있다.

상기 기재된 바와 같은 니들링 장치 및 구성요소의 실시양태는 유체 또는 약물 도포기와 함께 판매될 수 있다. 약물 도포기는 도포기 장치, 하나 이상의 마사지 헤드, 하나 이상의 마사지 카트리지, 및 도포기 충전 스테이션을 포함할 수 있다.

니들링 장치 및 도포기는, 니들링 장치, 니들링 외장 어댑터, 유체 도포기, 유체 카트리지, 하나 이상의 충전 스테이션, 및 니들링, 마사지 및 유체 투약(dispensing) 주기를 개별적으로 또는 함께 수반하는 시술을 위한 각각의 장치를 함께 및/또는 개별적으로 제어하기 위한 다운로드가능한 모바일 앱이나 소프트웨어를 갖는 시스템으로서 함께 판매될 수 있다.

당업계에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 광범위한 개념으로부터 벗어나지 않고 상기 실시양태를 변경할 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본원에 개시된 본 발명은 개시된 특정 실시양태로 한정되지 않으며, 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같이 본 발명의 진의 및 범위 내에서의 개질을 포함하도록 의도되는 것으로 이해되어야 한다.

6.7 모발 및 모발 성장의 질환에 대한 용어의 용어해설

다음의 용어는 하기에 요약된 당업계에서 허용되는 의미와 일관되게 본원에서 사용된다.

탈모(Alopecia): 비정상적인 모발 손실:

원형 탈모(Alopecia areata): 성장기 단계에서 모낭에 대한 자가면역 반응에 의해 야기되는 것으로 여겨지는, 작은 부분(patch)에서의 모발 손실; 질환의 광범위한 형태는 전두(totalis) 원형 탈모(전체 두피에 걸친 모발 손실) 및 전신성(universalis) 원형 탈모(전신에 걸친 모발 손실)로 지칭된다.

성장기(Anagen): 모낭 주기 중 성장 단계.

성장기 탈모(Anagen effluvium): (예를 들어, 화학요법을 받는 환자에서) 활성 모낭 성장의 중단에 의해 야기되는 모발의 갑작스러운 빠짐(shedding) 현상.

안드로겐성 탈모(AGA): MPHL 패턴(정수리 두정에서의 이마 후퇴 및 세선화) 또는 FPHL 패턴(미약한 이마 모발과 함께 주로 정수리(crown)에 걸친 모발의 손실)으로 유전적-소인의 모낭의 소형화로 인한 대머리.

근구(Bulb): 신속하게 증식하여 모발을 생성하는 기질 세포(matrix cell)를 함유하는, 진피유두(모낭유두로도 알려짐)를 포함하는 모낭의 최하부.

팽륜부(Bulge): 성장기 단계에서 모낭 재생을 전담하는 상피 줄기 세포를 함유하는 것으로 여겨지는, 기모근(arrector pili muscle)의 삽입 영역에 위치된, 모낭의 외모근초(outer-root sheath)의 부분.

퇴행기(Catagen): 모낭의 퇴행 및 퇴축을 특징으로 하는 모발 주기의 단계.

곤봉상모(Club hair): 완전히 각화되어, 죽은 모발-휴지기 단계에서의 모낭의 최종 생성물; 정상 두피로부터 매일 50 내지 150개의 곤봉상모가 빠진다.

여성형 모발 손실(FPHL): 여성에서의 성별 특이적 모발 패턴화의 형태(또한 때때로 여성형 모발 손실로 지칭됨).

모낭 주기(Follicle cycle): 각각의 모낭에서 모발 성장은 다음 단계를 포함하는 사이클로 일어난다: 성장기(성장 단계), 퇴행기(퇴축/퇴행 단계), 휴지기(정지 단계), 탈모기(exogen)(빠짐 단계), 케노겐(kenogen) 및 성장기로의 재진입.

케노겐(Kenogen): 모간(hair shaft)이 빠진 이후의 모발 주기의 잠복 단계로서, 모낭에서 성장은 지연된다.

여성형 다모증(Hirsutism): 여성에서 안드로겐-의존성 영역에서 과도한 모발의 성장.

다모증(Hypertrichosis): 연령, 인종, 성별 및 피부 영역에 따라 정상으로 간주되는 것 이상의 과도한 모발의 성장(보통 확산성)

외피(Integumental): 피부(표피, 진피, 하피(또는 피하)) 및 기원에 관계없이 그 안에 포함된 모든 세포 및 그들의 부속물(예를 들어, 모발 및 손톱)을 포함하는, 피부계통(integumentary system)에 관한 것.

중간모(Intermediate hair): 모간이 전형적으로 30 ㎛ 내지 60 ㎛의 직경이다.

배냇솜털(Lanugo hair): 태아의 몸에 있는 가는 모발로서, 보통 자궁에서 또는 출생 후 몇 주 내에 빠짐.

남성형 모발 손실(MPHL): 남성에서의 성별 특이적 모발 패턴화의 형태(또한 때때로 남성형 모발 손실로 지칭됨).

소형화(Miniaturization): 안드로겐성 탈모의 1차 병리학적 과정으로, 대형 모발(종모)에서 소형 모발(연모)로의 전환을 초래함.

NL(신생-유사) 모낭 구조: 특정 실시양태에서, 다음의 "소형" 특성 중 하나만을 갖는, 비결착된 원초적 모낭 구조: 모간(shaft), 피부기름샘 또는 모공. 진피 채널이 없거나 확실하지 않다. 추가로, NL의 서브 카테고리는 다음을 포함한다: DP(진피유두) 존재/활성 NL, DP 존재/비활성의 NL, DP 부재/활성 NL, 및 DP 부재/비활성의 NL.

비-연모(Non-vellus hair): 비-연모는 연모가 아닌 임의의 모발이다. 그 중에서도 비-연모는 종모 및 중간모를 포함한다.

비-연모성 PEL(기존-유사) 모낭 구조: 특정 실시양태에서, 다음의 "대형" 특성 중 하나 이상 또는 다음의 "소형" 특성 중 둘 이상을 갖는, 비결착된 원초적 모낭 구조: 모간, 피부기름샘 또는 모공. 진피 채널이 존재한다. 추가로, PEL의 서브카테고리는 다음을 포함한다: DP(진피유두) 존재/활성의 PEL, DP 존재/비활성의 PEL, DP 부재/활성의 PEL, 및 DP 부재/비활성의 PEL.

PELA(기존-유사, 결착된) 모낭 구조: 특정 실시양태에서, 표피까지 뻗어있는 더 크고 성숙한 털피지샘의 유닛에 결착된 원초적 모낭 구조.

영구적 탈모: 염증, 외상, 섬유증 또는 알 수 없는 원인으로 인한 모낭 파괴에 의해 발생됨. 예는 모공편평태선 및 원판상 홍반성 루프스를 포함한다. 반흔성 탈모로 지칭되는 질환을 포함한다.

휴지기(Telogen): 모발 주기의 휴식 단계; 곤봉상모는 최종 생성물이며 결국빠진다.

휴지기 탈모(Telogen effluvium): 휴지기 단계로 진입하는 모낭의 증가된 비율로 인한 과도한 모발 빠짐; 일반적인 원인은 약물 및 열을 포함한다.

종모(Terminal hair): 두피 및 몸 위의 대형, 보통 유색(pigmented)의 모발. 모간 직경이 전형적으로 60 ㎛ 이상이다.

연모(Vellus hair): 매우 짧고 종종 무색(unpigmented)인 모발(예를 들어, 종모의 소형화로 인해 대머리 두피 및 얼굴의 턱수염 영역이 아닌 영역에 걸쳐서 널리 발견되는 것들). 특정 실시양태에서, 본원에서 사용되는 바와 같이, "연모"는 길이가 2 mm 미만이고 직경이 30 ㎛ 미만이다. 특정 실시양태에서, 본원에서 사용되는 바와 같이, "연모"는, 모간 직경이 30 ㎛ 미만이고 주위의 내모근초의 두께를 초과하지 않는 것으로 조직학적으로 확인된 모발이다.

4.8 실시예

하기 실시예는 본 명세서의 예시적인 실시양태를 제공한다. 당업자는 본 발명의 진의 또는 범위를 변경하지 않고 수행될 수 있는, 수 많은 수정 및 변형을 인식할 것이다. 이러한 변경 및 변형은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 실시예는 어떠한 방식으로도 본 발명을 한정하지 않는다.

실시예 1: 마우스에서 전체-두께 절제(FTE) 시술 이후의 신생모낭 싹(germ) 영역을 증가시키는 신규한 화합물의 효과에 대한 조사

전체-두께 절제(FTE) 시술 후 발프로산을 도포하였을 때, 발프로산이 마우스에서 새로운 모낭의 성장을 자극할 수 있는 정도를 평가하기 위한 연구를 수행하였다. FTE는, 100% 새로 형성된 모낭 구역을 만들면서 기타 불명확한(clouding) 인자(예를 들어, 상처로의 기존 모낭의 이동)로부터의 노이즈는 제거한다(예를 들어, 그의 내용은 그 전체가 참조로서 인용되는, Ito et. al., Nature, May 2007, "Wnt-dependent de novo hair follicle regeneration in adult mouse skin after wounding"에 개시된 바와 같음). 2개의 아암(arm), (1) 비히클 대조군 및 (2) 8.3% 발프로산; n = 아암 당 21 마우스로 연구를 수행하였다. 딱지가 탈착된 후 발프로산 또는 위약을 4일 동안 매일 2회 도포하였다. 유발되는 데이터를 분석하고 비히클 화합물 대조군 코호트와 비교하였다.

수술

제12일에 C57BL6/J 암컷 마우스 새끼(잭슨 랩스(Jackson Labs))를 케이지에 유지시키고, 수술일까지 고지방 식이를 공급하였다. 21일령 암컷 마우스 새끼의 무게를 측정하였고, >7g의 모든 새끼는 FTE 수술에 적합한 것으로 간주하였다. 연구를 위해 선택된 마우스에 부프레노르핀(BUP, 0.05 mg/kg)을 주사하였다. 1시간 후, 마우스에 케타민(70 mg/kg)-자일라진(8 mg/kg)을 주사하고, 연구 ID를 할당하고, 체중을 기록하였다. 등에 털을 면도하여, 표준화된 1.5x1.5 cm 영역으로 각 동물의 후방 등에 표시하여, 표피 및 진피의 외과적 절제를 위한 가이드로서 이용하였고, 감염을 방지하기 위해 수술 부위를 70% 에탄올로 멸균하였다. 한 쌍의 곡선형 팁을 갖는 겸자를 사용하여 면도된 주변부를 따라서 피부를 위로 집어 올렸다. 뭉툭한 팁 또는 곡선형 팁 가위를 사용하여 박스(box)의 주변부를 따라 동물 피부를 절단하고, 완전한 진피 및 표피를 제거하였다. FTE가 완료된 후, 일반 식품, 딸기 Jello 및 물과 경구 리하이드레이터(rehydrator)(즉, Strawberry Prang)에 접근할 수 있는 예열된 케이지에 마우스를 배치하고 2일 동안 회복하도록 하였다. BUP 진통제(0.05 mg/kg)를 FTE 후 제1일 및 제2일에 AM 및 PM 용량(약 10am 및 5pm) 둘 다를 위해 Jello의 접시에 첨가하였다. 필요에 따라 일반 식품으로 교체되었다. FTE 후 1-2일 이내에 상처 부근에서 딱지가 관찰되었으며, 이는 FTE 후 11-18일 사이에 상당한 탈착(전체 딱지 중 80% 탈착됨)에 도달하였다. 탈착된 영역에서 잔존하는 출혈이나 붉은 반점이 없으면. 영역은 탈착된 것으로 간주하였다.

등측 딱지가 손실시, 동물을 무작위로 투여 요법에 적용하였다. 발프로산(50%(vol/vol) 에탄올, 30% 물 및 20% 프로필렌 글리콜 중 8.3% 발프로산) 또는 비히클 단독(50%(vol/vol) 에탄올, 30% 물 및 20% 프로필렌 글리콜)을 피펫을 사용하여 최근 치유된 상처 영역에 국소 도포하였다. 부피 20uL의 용량을 매일 2회 제공하고 4일의 지속기간 동안 상기 부분을 가로질러 균등하게 도포하였다. 투여 요법(SD1-SD4)의 완료시, 각 동물을 CO₂(SD5)를 통해 안락사시키고 공초점 이미지화를 수행하였다.

공초점 이미지화

공초점 현미경(공초점 스캐닝 레이저 현미경(CSLM)(VivaScope 1500, 미국 뉴욕주 로체스터 소재의 인시드 인코포레이티드(Lucid Inc.))에 의한 이미지화를 사용하고 피부 표면 밑에서 발달하는 초기 모낭의 개수를 계수(counting)하여, 상처 영역에서 신생모낭 싹 형성의 정도를 측정하였다.

모낭의 시인성을 높이기 위해 각질층(SC)의 굴절률과 매칭하도록 인덱스 매칭 유체의 작은 점적약(STE Oil Crystal Plus 500FG)을 상처의 표면에 놓았다. 금속성의 조직 링 홀더를, 일회용 30 mm 의료용 접착성 폴리카보네이트 윈도우(루시드 아이엔씨.)와 함께 상체 및 주변의 털 위로 배치하여, 수계 침지 배지를 유지하는 확실한 웰을 생성하였다. 초음파 투과 겔 침지 배지(Aquasonics, 파커 래보러토리 아이엔씨(Parker Laboratories Inc., 미국 뉴저지주 페어필드))의 점적약을 윈도우 표면의 조직 링 내부에 도포하였다. CSLM을 동물에 부착된 금속성 조직 홀더에 자석의 힘으로 부착하였다. 라이브 스캔을 사용하여 진피/표피 접합을 식별하고 이 수준을 Z=0으로 설정하였다. 이미지를 마우스 당 하나의 이미징 윈도우와 함께 Z = -10μ, 0μ, 10μ, 20μ 및 30μ에서 세팅하였다. 총 64개의 이미지를 조합하여 5층에 걸쳐서 진피 도처에서의 싹을 추적하였다. 이미지 세트를 컴퓨터에 비트맵 이미지로 저장하였다.

공초점 분석

각 대상의 이미지를 위해 ImageJ(이미지 처리 소프트웨어)로 전체 상처 부분을 윤곽처리(outline)하였고, 이로부터 전체 상처 크기(mm²)를 계산하였다. 상처 영역 내에서, 신생모낭 싹 클러스터의 경계를 소프트웨어에서 윤곽처리(mm²)하고 싹 형성 영역(GFR)으로 식별하였다. 전체 표면 비트맵 이미지로부터, GFR에서 신생모낭 싹세포의 수를 계수하고, 스코어링하고, 기록하였다.

조직 수집 및 저장

공초점 이미지화가 완료된 후, 동물로부터 상처 영역 중 1 mm²섹션을 절제하고 48시간 동안 파라포름알데히드 3 ml에 넣어두었다. 조직이 고정되면, 상기 섹션을 배지(Tissue Tek OCT Cryo Gel) 및 용기(Tissue Tek Cryo Mold Intermediate)에 넣고 액체 질소로 동결시켰다. 알칼리성 포스파타제(AP) 염색된 섹션을 추가수단으로서 사용하여, GFR에서 신생모낭 싹 세포의 수를 계수하고 스코어링하였다.

스코어링

언블라이딩(unblinding)하기 전에, 공초점 이미지 및 AP 염색된 섹션에서 신생모낭의 수를 세는 적어도 2명의 개별적인 사람이 독립적으로 계수를 수행하였다. 판정 과정에 이어서 표 1에 나타낸 바와 같이 3개의 카테고리에 샘플을 할당하였다. 스코어링 및 분석 결과를 표 2에 나타내었다. 전체적으로, FTE+비히클로 처리된 대조군과 비교하여, FTE+VPA 처리시 증가된 신생모낭의 개수를 나타내는 강한 경향이 관찰되었다. 1차 1 및 2차 2 카테고리 계수를 합하면, 비히클 대조군 처리된 FTE에 대한 26.3과 비교하여, VPA 처리된 FTE에 대한 평균 계수는 37.1이었다(P(T<= t) 편측(one-tail): 0.066).

[표 1]

[표 2]

실시예 2. 마우스에서 전체-두께 절제(FTE) 시술 이후의 신생모낭 싹 영역 증가에서의 발프로산(VPA)의 효과에 대한 조사

모델의 변산도(variability)를 설명하기 위해 아암 당 동물의 수가 증가한 것을 제외하면, 본질적으로 상기 기재된 바와 같이, 후속 연구를 수행하여, 전체-두께 절제(FTE)시 마우스에서 발프로산이 새로운 모낭의 성장을 자극할 수 있는 정도를 평가하였다.

연구는 2 아암((1) 비히클(50%(vol/vol) 에탄올, 30% 물 및 20% 프로필렌 글리콜) 및 (2) 500 mM 발프로산(비히클 중))으로 연구를 수행하였다. VPA를 위약 아암(n = 아암 당 60 마우스)과 비교하였다. FTE를 상기한 바와 같이 수행하였다. 상기한 바와 같이, 딱지 탈착 후 4일 동안 VPA 또는 위약을 매일 2회 도포하였다. 상기한 바와 같이 공초점 분석을 수행하였다. 공초점 이미지화 후 각각의 마우스로부터, 절제된 진피 및 표피 조직에 대해 각각, 표준 AP 염색 및 형광 염색 둘 다를 수행하였다. 결과 데이터를, 비히클 화합물 대조군 집단과 비교 및 분석하면서 통계적 분석을 수행하였다.

실시예 3. 마이크로 니들링 치료 후 모발 수 증가에서의 발프로산 효과에 대한 임상적 조사

본원에 기재된 마이크로 니들링 장치(예를 들어, 폴리카(Follica) HFN 장치, 예를 들어, 본원의 [0025] 및 본원의 다른 부분에 기재된 것)와 같은 장치를 사용하여, 다음의 마이크로 니들링 절차를 이용하였다. 상기 방법은 두피 평가, 포괄적인 사진술 및 확대 사진술 절차를 포함한다. 먼저, 지정된 사진 사이트(단일 원형 1.9 cm² 영역)를 확인하고 대상 사진 사이트 내의 모발을 1 mm 길이로 자른다. 다음으로, 미래의 배향(future orientation)(임의의 출혈이 멈출 때까지의 압력을 가함)을 위해 대상 사진 사이트의 중앙에 니들스틱 타투(tattoo)를 생성하고 타투 위치를 매핑하고 측정값을 기록하였다. 타투를 기준점으로 사용하여, 접촉판이 없는 첫 번째 기초선 사진을 촬영하였다. 타투를 기준점으로 다시 사용하여 접촉판으로 나머지 기준 사진을 촬영하였다.

0.8 mm의 마이크로 니들링 침투 깊이 설정과 함께, 폴리카 HFN 장치와 같은 마이크로 니들링 장치로 마이크로 니들링 절차를 수행하였다. HFN 장치는 시술되는 피부 영역 위를 2 cm/초의 속도로 미끄럼 운동하면서, 장치가 항상 피부 표면에 수직을 이루도록 하여 0.8 mm 마이크로 니들 깊이의 일정한 니들 타격을 보장한다. 장치의 어레이는 12개의 니들을 가지며 초당 어레이 진동의 횟수가 120으로 설정된다. 치료 폭은 0.9 cm이고 이동 속도는 약 2.0 cm/s이다. 결과적으로, cm^2 당 1600개의 니들 타격이 수행된다. 마이크로 니들링 장치는 발병된 피부 영역을 가로질러 미끄러져, "모우 더 론" 접근법에서, 패스 사이로 피부 간격 없이, 피부 영역을 가로지르는 각 패스가 피부를 가로지른 이전 패스와 정렬되도록 한다. 마이크로 니들링 장치의 각 패스는 미끄럼으로 시작하고 각 패스 후 장치는 피부 영역으로부터 부드럽게 후퇴한다. 마이크로 니들링 장치는 일관되고 가벼운 압력으로 피부 영역에 적용되어, 장치가 피부를 따라 미끄럼 운동할 수 있게 한다. 마이크로 니들링 장치는 2개의 마이크로니들의 6개 행으로 구성된 장치 정렬을 갖는다.

실시예 4. 안드로겐성 탈모를 갖는 대상체에서 모발 성장을 촉진시키는 프로토콜

무작위 연구를 수행하여, 연구 약물(VPA, 500 mM 또는 8.3% VPA, 국소)과 함께 폴리카 HFN 장치가 모발 손실, 예를 들어 안드로겐성 탈모(AGA)를 갖는 성인 남성에게 안전하고 효과적임을 확인하였다. 60명의 피험자를 무작위로 배정한 후, 12주에 걸쳐서 치료를 완료하였다(무작위 배정 당 폴리카 HFN 장치를 이용하여 총 3, 6 또는 12회 치료, 아암 당 n=20). 제85일에 최종 평가를 수행하되, 어떠한 후처리도 요구되지 않는다.

모든 연구 피험자는 무작위 배정 당 치료 기간에 걸쳐서 폴리카 HFN 장치로 일련의 임상적 시술을 받는다: 그룹 1: 4주 마다 폴리카 HFN 장치 치료, 총 3회 시술(대상일자 제1, 29, 57일); 그룹 2: 2주 마다 폴리카 HFN 장치 치료, 총 6회 시술(대상일자 제1, 15, 29, 43, 57, 71일); 그룹 3: 매주 폴리카 HFN 장치 치료, 총 12회 시술(대상일자 제1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71, 78일). 기초선(제0일) 및 대상체의 초기 마이크로 니들링 시술(제1일)을 동일자에 수행하였다.

제2일에 첫 번째 상처봉합 평가 후 연구 약물을 각 피험자에게 제공하였다. 피험자는, 장치로 치료한 후 휴식 기간(최소 24 시간)을 제외하고, 연구 참여 내내 지시에 따라 연구 약물을 도포하도록 지시받았다.

제0일에, 12주 동안 매주(12회 치료), 격주(6회 치료) 또는 매월(3회 치료) 단위로 폴리카 HFN 장치의 치료를 받는 피험자를 1:1:1 비율로 무작위로 정하였다. 폴리카 HFN 장치에 의한 정수리 변이점(전이 영역 포함) 치료는 연구 절차에 따라 제1일에 시작하였다.

피험자 및 임상의 모두에게 독립적으로 확인되는, 상처 봉합의 평가를 위해 피험자를 HFN 장치(24-36 시간)로 치료 후 병상으로 돌려보냈다. 평가로 상처 봉합이 확인되지 않으면, 24-36 시간 후에 추가적인 임검을 예정하였다.

폴리카 HFN 장치로 초기 치료한 후 봉합이 확인되면, 제공된 지침에 따라 도포될 VPA를 피험자에게 제공한다(하기, 적절한 도포 부위를 참조하라). 연구 약물의 맨 처음 도포는 상처 봉합을 확인하는 치료 후 첫 임검(visit) 동안 클리닉에서 수행한다. 사용될 연구 약물은 4일 동안 매일 2회 도포되는 VPA 국소 용액을 포함한다.

제29일 및 제57일 치료에서, 모든 아암에 걸쳐 근무중-임검(in-office visit)도 또한 전체 모발 외관의 반복적인 포괄적인 사진술을 포함한다. 연구 약물의 사용을 확인하고, 임의의 병용 약품 사용 또는 부작용(AE)의 발생을 보고하기 위해, 주 단위로 근무중-임검 동안 피험자에게 전화로 연락을 취하거나 평가를 한다. 폴리카 HFN 장치로 치료하기 전 뿐만 아니라 스크리닝 및 기초선 임검에서 자극 또는 피부 병태(예를 들어: 홍반, 부종, 건조, 스케일링)의 징후에 대해 두피를 평가한다. 모든 AE를 연구 장치 및 연구 약물과의 관련성을 위해 코딩하고 평가한다. 최종 보고서는 각 치료 그룹 내 각 AE의 수와 종류를 포함할 것이다. 제85일에, 근무중-임검은 반복 모발 계수 분석(확대 사진술) 및 전체 모발 외관(포괄적 사진술), 모발 성장의 피험자 평가, 및 연구 관련 AE를 포함한다. 결과를 무작위 아암으로 보고한다. 피험자 당 연구 참여 및 치료의 총 계획된 지속 기간은 99일이며, 이는 14일의 스크리닝 기간(제-14일 내지 제0 일) 및 85일의 치료 및 후속 기간(제1일 내지 제85일)을 포함한다.

Claims

a. 모발 성장이 요망되는 인간 대상체의 피부 영역의 외피 퍼터베이션(integumental perturbation); 및
b. 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 동위원소 변이체 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것
을 포함하는, 인간 대상체에서 모발 성장을 촉진시키는 방법.
제1항에 있어서,
모발 성장이 요망되는 인간 대상체의 피부 영역이 인간 대상체의 두피 또는 인간 대상체의 두피의 일부인, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,
발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 조성물의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 30% 중량%의 양으로 존재하는 것인, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,
발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 조성물의 총 중량을 기준으로 2.0 내지 25% 중량%의 양으로 존재하는 것인, 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
외피 퍼터베이션이 일주일에 한 번 수행되는 것인, 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
외피 퍼터베이션이 한 달에 두 번 수행되는 것인, 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
외피 퍼터베이션이 한 달에 한 번 수행되는 것인, 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
외피 퍼터베이션이 한 달, 두 달, 세 달 또는 네 달의 기간 동안 수행되는 것인, 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
외피 퍼터베이션이 네 달을 초과하는 기간 동안 수행되는 것인, 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물이 재상피화(reepithelialization)가 완료되었을 때, 또는 외피 퍼터베이션 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16주에 투여되는 것인, 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물이 재상피화가 완료되었을 때, 또는 외피 퍼터베이션 후 적어도 2, 4, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24시간에 투여되는 것인, 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물이 외피 퍼터베이션 전후로 투여되는 것인, 방법
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물이 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30주의 기간 동안 투여되는 것인, 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물이 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일의 기간 동안, 1, 2, 3 또는 4일 마다 1, 2, 3 또는 4회 투여되는 것인, 방법.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물이 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일의 기간 동안, 매일 1 또는 2회 투여되는 것인, 방법.
제1항에 있어서,
외피 퍼터베이션이 일주일에 한번 수행되고, 조성물이, 외피 퍼터베이션에 후속하여 적어도 5일 동안 하루에 적어도 한 번 투여되되, 첫 번째 투여가 재상피화가 완료되었을 때 또는 외피 퍼터베이션 후 적어도 24시간에 일어나고, 여기서 외피 퍼터베이션 및 조성물 투여가 12주 또는 16주 동안 계속되는 것인, 방법.
제16항에 있어서,
조성물이 외피 퍼터베이션에 후속하여 6일 동안 하루에 한 번 투여되는 것인, 방법.
제16항에 있어서,
조성물이 외피 퍼터베이션에 후속하여 6일 동안 하루에 두 번 투여되는 것인, 방법.
제1항에 있어서,
외피 퍼터베이션이 격주로 수행되고, 조성물이, 외피 퍼터베이션에 후속하여 적어도 12일 동안 하루에 적어도 한 번 투여되되, 첫 번째 투여가 재상피화가 완료되었을 때 또는 외피 퍼터베이션 후 적어도 24시간에 일어나고, 여기서 외피 퍼터베이션 및 조성물 투여가 12주 또는 16주 동안 계속되는 것인, 방법.
제18항에 있어서,
조성물이 외피 퍼터베이션에 후속하여 13일 동안 하루에 한 번 투여되는 것인, 방법.
제18항에 있어서,
조성물이 외피 퍼터베이션에 후속하여 13일 동안 하루에 두 번 투여되는 것인, 방법.
제1항에 있어서,
외피 퍼터베이션이 한 달에 한 번 수행되고, 조성물이, 외피 퍼터베이션에 후속하여 적어도 26일 동안 하루에 적어도 한 번 투여되되, 첫 번째 투여가 재상피화가 완료되었을 때 또는 외피 퍼터베이션 후 적어도 24시간에 일어나고, 외피 퍼터베이션 및 조성물 투여가 12주 또는 16주 동안 계속되는 것인, 방법.
제22항에 있어서,
조성물이 외피 퍼터베이션에 후속하여 27일 동안 하루에 한 번 투여되는 것인, 방법.
제22항에 있어서,
조성물이 외피 퍼터베이션에 후속하여 27일 동안 하루에 두 번 투여되는 것인, 방법.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
외피 퍼터베이션이 500 μm 내지 2.5 mm의 깊이까지 피부를 침투하는 것인, 방법.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
외피 퍼터베이션이 박피술(dermabrasion), 레이저 또는 제어된 외피 퍼터베이션에 의해 수행되는 것인, 방법.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
외피 퍼터베이션이 박피술에 의해 수행되는 것인, 방법.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
외피 퍼터베이션이 출혈점(pinpoint bleeding)이 발생할 때까지 수행되는 것인, 방법.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
외피 퍼터베이션이 니들링 장치 또는 약물 도포기 장치에 의해 수행되는 것인, 방법.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
외피 퍼터베이션은 마이크로-니들링에 의해 수행되는 것인, 방법.
제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
외피 퍼터베이션의 최대 깊이가 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400 또는 2500 μm인 것인, 방법.
제25항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
외피 퍼터베이션의 최대 깊이가 700, 800, 900 또는 1000 μm인 것인, 방법.
제32항에 있어서,
외피 퍼터베이션의 최대 깊이가 800 μm인 것인, 방법.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물이 경피로 투여되는 것인, 방법.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물이 대상체의 피부에 피하로 투여되거나 외부로 도포되는 것인, 방법.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물이 경구로 투여되는 것인, 방법.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물이 크림, 겔, 로션, 유화액, 현탁액, 오일, 비-수용액, 수용액 또는 점적약인, 방법.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물이 겔, 히드로겔, 유화액, 용액, 현탁액, 크림, 연고(ointment), 산포제(dusting powder), 드레싱, 엘릭서, 로션, 현탁액, 틴크제(tincture), 페이스트, 분말, 결정, 폼 필름(foam film), 에어로졸, 이리게이션(irrigation), 스프레이, 좌약, 스틱, 막대, 연고, 붕대, 상처 드레싱(wound dressing), 마이크로박피제(microdermabrasion) 또는 박피 입자, 점적약, 경피 패치 또는 진피 패치인 것인, 방법.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물이 수성 제형, 비-수성 제형, 연고 또는 크림인 것인, 방법.
제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물이 1, 2, 3달 이상 동안 투여되는 것인, 방법.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물이 약물 도포기 장치 또는 카트리지에 의해 투여되는 것인, 방법.
제41항에 있어서,
카트리지가 동시 전달을 위해 다중 화합물들을 함유하는 것인, 방법.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물이 제조 물품의 일부로서 투여되는 것인, 방법.
제43항에 있어서,
제조 물품이 상처 치유용 드레싱인, 방법.
제44항에 있어서,
상처 치유용 드레싱이 붕대인, 방법.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
방법이 모발 성장 촉진제를 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.
제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
모발 성장 촉진제가 미녹시딜, 피나스테라이드, 두타스테라이드, 플루리딜, 스피로놀락톤, 사이프로테론 아세테이트, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드, 안드로겐 수용체 억제제, 안드로겐 길항제 또는 항안드로겐이 아닌, 방법.
제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
방법이 추가 활성 성분을 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.
제48항에 있어서,
방법이 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 동이원소 변이체 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물의 투여 전, 후 또는 투여와 동시에 추가 활성 성분을 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.
제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
외피 퍼터베이션 후 3달에, 대상체의 두피 영역이 외피 퍼터베이션 직전에 비해, 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100% 더 많은 연모(vellus hair)를 갖는 것인, 방법.
제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
외피 퍼터베이션 후 3달에, 대상체의 두피 영역이 외피 퍼터베이션 직전에 비해, 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100% 더 많은 비-연모(non-vellus hair)를 갖는 것인, 방법.
제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
외피 퍼터베이션 후 3달에, 대상체의 두피 영역이 외피 퍼터베이션 직전에 비해, 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100% 더 많은 종모(terminal hair)를 갖는 것인, 방법.
제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
외피 퍼터베이션 후 2주에서, 대상체의 두피 영역이 기재된 방법의 이용 직전에 비해, 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100% 더 많은, 발달하는 신생모낭(neofollicle)을 갖는 것인, 방법.
제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
약학 조성물이 외피 퍼터베이션 후 1, 2 또는 3주 이상 투여되는 것인, 방법.
제54항에 있어서,
약학 조성물이 외피 퍼터베이션 후 1주에 투여되는 것인, 방법.
제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서,
약학 조성물이 외피 퍼터베이션 전 1주에 투여되는 것인, 방법.
제29항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
니들링 장치가,
a. 니들 어레이를 포함하는 외장 조립체(sheath assembly); 및
b. 니들 어레이를 구동하기 위한 모터를 포함하는 메인 유닛
을 포함하고,
메인 유닛의 모든 부분이 외부 환경으로부터 보호되도록, 상기 메인 유닛이 외장 조립체 내에 완전히 캡슐화되도록 구성된 것인, 방법.
제29항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
니들링 장치가, 장방형의 니들 홀더 상에서 두 개의 평행한 또는 실질적으로 평행한 행으로 배열된 니들링 어댑터를 포함하는 것인, 방법.
제29항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서,
니들링 장치가 마이크로펜(micropen)인, 방법.
제1항의 방법을 1회 이상 수행하는 것을 포함하는, 인간 대상체에서 모발 성장을 촉진시키기 위한 치료 과정.
제60항에 있어서,
과정은 1, 2 또는 3달에 걸쳐 일어나는 것인, 과정.
제60항 또는 제61항에 있어서,
과정은 외피 퍼터베이션을 수행하고, 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 3, 6 또는 12회 투여하는 것을 포함하는 것인, 과정.
제60항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서,
과정은 외피 퍼터베이션을 매달, 격주 또는 매주 수행하는 것을 포함하는 것인, 과정.
제60항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서,
과정은 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일 동안 매일 1, 2, 3 또는 4회 투여하는 것을 포함하는 것인, 과정.
제60항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
과정은 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 1, 2, 3 또는 4주 동안 매일 1 또는 2회 투여하는 것을 포함하는 것인, 과정.
제60항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서,
과정은 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 1, 2, 3 또는 4일 이상 동안 매일 1 또는 2회 투여하는 것을 포함하는 것인, 과정.