KR20160119076A - 피부 도포용, 에너지 흡수 재료를 포함하는 조성물의 사용을 위한 처치 간격 - Google Patents

Abstract

본 발명은 에너지(예를 들어, 광) 흡수 서브-마이크론 입자(예를 들어, 실리카 코어 및 골드 쉘을 포함하는 나노입자)를 포함하는 조성물 및 국소적 도포를 통해 이러한 입자를 전달하는 방법을 제공한다. 이러한 전달은 기계적 교반(예를 들어 마사지), 10 Hz-20 kHz의 범위의 음파 진동, 초음파, 교차 흡입 및 가압, 및 마이크로제트의 적용에 의해 촉진된다. 처치 방법이 수행된 다음, 원하는 임상적 결과에 따라, 처치 반응 간격이 지난 후 반복된다.

Description

피부 도포용, 에너지 흡수 재료를 포함하는 조성물의 사용을 위한 처치 간격{TREATMENT INTERVALS FOR USE OF COMPOSITIONS COMPRISING ENERGY ABSORBING MATERIALS FOR DERMATOLOGICAL APPLICATIONS}

참조에 의한 포함

본 출원은 미국 일련 번호 12/787,655, 미국 특허 출원 공개 번호 2012/0059307, 및 미국 특허 번호 6,183,773에서 기술된 주제와 관련될 수도 있는 주제를 포함하며, 이것들 각각은 그 전문이 본원에 포함된다. 본 명세서에서 언급된 모든 간행물 및 특허 출원은 개개의 간행물 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 나타난 바와 같은 정도로 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

분야

본 출원은 광 기반 치료 방법에서 후속 치료의 시기에 관한 것이다.

여드름(Acne vulgaris)은 면포(comedone), 구진(papule), 결절(nodule), 및 낭포(cyst)의 외관을 특징으로 하는 모낭성 피부 질환이다. 면포는 케라틴 플러그로 막혀 있는 모낭이다. 케라틴 플러그가 가시적인 개방형 면포는 "블랙 헤드(black head)"를 형성하고 페쇄형 면포는 염증성 구진, 결절, 및 낭포로 진행되는 "화이트헤드(whitehead)"를 형성하다. 모낭에서 박테리아의 존재는 백혈구를 모낭으로 끌어들이며, 이는 구진(빨간 혹), 농포(pustule), 및 결절로 보이는 염증 반응을 유발할 수 있다. 여드름은, 단지 소수의 면포 또는 구진이 존재하는 경우, 경증일 수도 있거나, 또는 고도로 염증성이고 흉터를 남길 수도 있다. 따라서, 모낭성 피부 질환, 예를 들어, 여드름을 치료 또는 개선하는 향상된 방법이 필요하다.

본원에서 기술된 한 유형의 치료 메커니즘은 피지성 모낭으로 광 흡수 입자의 전달 후 이어서, 선택적으로, 선택적 가열을 유발하는 펄스식 레이저 조사를 통한 것이다. 세포사는 주로 열 고정 또는 단백질 변성으로 인해 일어나지만 일부는 아폽토시스(apoptosis) 및 돌발적 세포사를 통해서 일어난다. 부수적 피해 및 부작용 없이 단일 처치로 높은 수준의 손상을 달성하는 것이 바람직하다. 단일 처치에서 가능한 입자의 제한된 전달을 포함하는 다양한 이유로 인해, 손상이 제한되며 여드름의 완전한 해결로 이어지지 않을 수도 있다.

단일 처치가 완전한 처치일 수도 있는 한편, 임상적 결과를 더 향상시키기 위한 방법으로 전달된 2회 이상의 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 환자 또는 처치 시나리오가 있을 수도 있다.

하기 기술된 바와 같이, 본 발명은 대상체(예를 들어, 인간)에서 모낭성 피부 질환(예를 들어, 여드름)을 치료 또는 개선하는 방법 및 에너지(예를 들어, 광) 흡수 서브-마이크론 입자(예를 들어, 실리카 코어 및 골드 쉘(gold shell)을 포함하는 나노입자)를 포함하는 조성물 및 상기 방법에 따라 사용되는, 국소적 도포를 통해 이러한 입자를, 예를 들어, 모낭, 피지선 관(sebaceous duct), 및/또는 피지선으로 전달하는 방법을 제공한다.

따라서, 한 양태에서, 본 발명은 대상체에서 모낭성 피부 질환을 치료 또는 개선하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 대상체의 피부에 광 흡수 재료를 포함하는 서브-마이크론 입자를 포함하는 제형을 국소적으로 도포하는 단계; 기계적 교반, 음파 진동, 초음파, 교차 흡입 및 가압, 또는 마이크로제트(microjet)에 의해 피부의 모낭, 피지선, 피지선 관, 또는 누두부로 상기 재료의 전달을 촉진하는 단계; 및 서브-마이크론 입자를 에너지 활성화에 노출하고, 이로 인해 대상체에서 모낭성 피부 질환을 치료 또는 개선하는 단계를 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체의 피부에서 커진 모공의 외관을 개선하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 대상체의 피부에 광 흡수 재료를 포함하는 서브-마이크론 입자를 포함하는 제형을 국소적으로 도포하는 단계; 기계적 교반, 음파 진동, 초음파, 교차 흡입 및 가압, 또는 마이크로제트에 의해 피부의 모낭, 피지선, 피지선 관, 또는 누두부로 상기 재료의 전달을 촉진하는 단계; 및 서브-마이크론 입자를 에너지 활성화에 노출하고, 이로 인해 대상체의 피부에서 커진 모공의 외관을 개선하는 단계를 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체의 지성 피부의 외관을 개선하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 대상체의 피부에 광 흡수 재료를 포함하는 서브-마이크론 입자를 포함하는 제형을 국소적으로 도포하는 단계; 기계적 교반, 음파 진동, 초음파, 교차 흡입 및 가압, 또는 마이크로제트에 의해 피부의 모낭, 피지선, 피지선 관, 또는 누두부에 서브-마이크론 입자의 전달을 촉진하는 단계; 및 서브-마이크론 입자를 에너지 활성화에 노출하고, 이로 인해 대상체의 지성 피부의 외관을 개선하는 단계를 포함한다.

본 발명의 또 다른 양태는 대상체의 체모를 영구적으로 제거하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 대상체의 피부에 광-흡수 재료를 국소적으로 도포하는 단계, 및 상기 재료를 에너지 활성화에 노출하고, 이로 인해 체모를 영구적으로 제거하는 단계를 포함한다. 한 구체예에서, 체모는 광으로 색소 침착되거나 성긴 체모이다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 대상체의 피부에 광-흡수 재료를 국소적으로 도포하고 상기 재료를 에너지 활성화에 노출하기 전에 대상체의 모낭으로부터 제모하는 단계를 더 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 열로 에크린선 또는 그것들의 주변 영역을 손상시킴으로써 다한증(hyperhidrosis)을 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 대상체의 피부에 광-흡수 재료를 국소적으로 도포하는 단계, 및 상기 재료를 에너지 활성화에 노출하고, 이로 인해 분비선을 영구적으로 제거하고 다한증을 치료하는 단계를 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 치료 효과를 달성하기 위해 대상체의 피부 내 표적 대상에 광 흡수 재료의 전달을 촉진하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 대상체의 피부에 광 흡수 재료를 포함하는 제형을 국소적으로 도포하여 상기 재료를 피부 내 레저버(reservoir)에 전달하는 단계; 피부에 제1 일련의 광 펄스를 조사함으로써 대상체의 피부 내 표적 대상에 상기 재료의 전달을 촉진하는 단계; 및 치료 효과를 달성하기 위해 광 흡수 재료를 가열하고 표적 대상을 열로 손상시키도록 광 흡수 재료를 제2 일련의 광 펄스에 노출하는 단계를 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 치료 효과를 달성하기 위해 대상체의 피부 내 표적 대상에 광 흡수 재료의 전달을 촉진하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 대상체의 피부에 광 흡수 재료를 포함하는 제형을 국소적으로 도포하는 단계; 피부에서 기계적 교반에 의해 레저버에 상기 재료의 전달을 촉진하는 단계; 일련의 저에너지 레이저 펄스를 도포함으로써 피부 내 표적 대상에 상기 재료의 전달을 촉진하는 단계로서 각각의 펄스는 상기 재료를 표적 대상으로 유도하기 위해 마이크로초 미만 동안 지속되는 단계; 및 치료 효과를 달성하기 위해 광 흡수 재료를 가열하고 표적 대상을 열로 손상시키도록 광 흡수 재료를 제2 일련의 저에너지 레이저 펄스에 노출하는 단계를 포함한다.

본 발명의 또 다른 양태는 대상체의 모낭성 피부 질환을 치료 또는 개선하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 대상체의 피부에 광 흡수 재료를 포함하는 서브-마이크론 입자를 포함하는 제형을 국소적으로 도포하는 단계; 제형에서 음파에 의해 생성된 마이크로제트에 의해 피부에서 모낭으로 상기 재료의 전달을 촉진하는 단계; 및 서브-마이크론 입자를 에너지 활성화에 노출하고, 이로 인해 모낭성 피부 질환을 치료하는 단계를 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체의 모낭성 피부 질환을 치료 또는 개선하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 대상체의 피부를 광 흡수 재료를 포함하는 서브-마이크론 입자를 포함하는 제형에 노출하는 단계; 모낭에 인접한 피부 표면 근처의 제형 내에서 저주파 초음파 유도된 캐비테이션(cavitation)에 의해 피부에서 모낭으로 상기 재료의 전달을 촉진하는 단계; 및 서브-마이크론 입자를 에너지 활성화에 노출하고, 이로 인해 모낭성 피부 질환을 치료하는 단계를 포함한다.

본 발명의 또 다른 양태는 대상체의 피부 내에서 표적 대상으로 광 흡수 재료의 전달을 촉진하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 대상체의 피부에 광 흡수 재료를 포함하는 제형을 국소적으로 도포하여 상기 재료를 피부의 표적 대상 내 레저버에 전달하는 단계; 실질적으로 모낭 통과 경로를 통해 대상체의 피부 내 표적 대상에 상기 재료의 전달을 촉진하는 단계; 및 치료 효과를 달성하기 위해 광 흡수 재료를 가열하고 표적 대상을 열로 손상시키도록 광 흡수 재료를 일련의 광 펄스에 노출하는 단계를 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체의 모낭성 피부 질환을 치료 또는 개선하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 대상체의 피부에 광 흡수 재료의 입자를 포함하는 제형을 국소적으로 도포하는 단계; 주로 해당 모낭을 통해 피지선으로 제형의 입자의 전달을 선택적으로 촉진하기 위해 제형을 음파로 캐비테이션하는 단계; 및 입자에 광을 조사하여 모낭성 피부 질환을 치료하는 단계를 포함한다.

본 발명의 또 다른 양태는 대상체의 모낭성 피부 질환을 치료 또는 개선하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 대상체의 피부에 광 흡수 재료를 포함하는 서브-마이크론 입자를 포함하는 제형을 국소적으로 도포하는 단계; 실질적으로 모낭 통과 경로를 통해 상기 제형을 하나 이상의 피지선으로 전달하는 단계; 및 서브-마이크론 입자를 에너지 활성화에 노출하고, 이로 인해 모낭성 피부 질환을 치료하는 단계를 포함한다.

본 발명의 또 다른 양태는 대상체의 모낭성 피부 질환을 치료 또는 개선하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 대상체의 피부에 광 흡수 재료를 포함하는 서브-마이크론 입자를 포함하는 제형을 국소적으로 도포하는 단계; 모낭에 인접한 피부 표면 근처에서 저주파 초음파 유도된 캐비테이션에 의해 모낭으로 상기 재료의 전달을 촉진하는 단계; 및 서브-마이크론 입자에 광을 조사함으로써 생성된 열을 사용하여 서브-마이크론 입자에 인접한 모낭성 피부 질환을 치료 또는 개선하는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 기술된 방법 양태 또는 본원에서 기술된 본 발명의 다른 양태는 본원에서 기술된 본 발명의 방법에 일반적으로 적용 가능한 복수의 유용한 구체예를 포함한다.

따라서, 한 구체예에서, 예를 들어, 모낭으로 광 흡수 재료의 전달은 제형 내 초음파-생성된 마이크로제트에 의해 촉진된다.

또 다른 구체예에서, 서브-마이크론 입자를 에너지 활성화하는 단계는 서브-마이크론 입자에 광을 조사하고, 이로 인해 입자를 가열하는 단계를 포함한다.

또 다른 구체예에서, 서브-마이크론 입자는 조사 중에 피지선 내에 있다. 한 구체예에서, 서브-마이크론 입자는 조사 중에 실질적으로 완전히 피지선 내에 있다. 또 다른 구체예에서, 서브-마이크론 입자는 조사 중에 피지선 관 내에 있다. 또 다른 구체예에서, 서브-마이크론 입자는 조사 중에 실질적으로 완전히 피지선 관 내에 있다. 또 다른 구체예에서, 서브-마이크론 입자는 모낭성 피부 질환에 수반된 누두부 내에 있다.

특정 구체예에서, 제형의 광 흡수 재료는 광활성 화합물, 광역학적 치료(PDT) 프로드러그(pro-drug) 또는 PDT 약물을 포함한다.

한 구체예에서, 초음파의 적용은 20 kHz 내지 500 kHz의 범위의 주파수에서 이루어진다. 또 다른 구체예에서, 초음파의 적용은 20 kHz 내지 100 kHz의 범위의 주파수에서 이루어진다. 또 다른 구체예에서, 초음파의 적용은 20 kHz 내지 60 kHz의 범위의 주파수에서 이루어진다. 또 다른 구체예에서, 초음파 에너지의 적용은 30 kHz 내지 50 kHz의 범위의 주파수에서 이루어진다.

한 구체예에서, 초음파 출력 밀도는 약 0.5-50 W/cm²이다. 또 다른 구체예에서, 초음파 혼 페이스 피크 대 피크 진폭 변위(ultrasound horn face peak-to-peak 진폭 displacement)는 0.5 내지 30 마이크론의 범위에 있다.

특정 구체예에서, 입자 또는 광 흡수 재료는 모공으로 및 모공을 따라 들어갈 정도의 크기이다. 한 구체예에서, 입자는 약 1 마이크론 내지 약 5 마이크론의 크기이다. 또 다른 구체예에서, 입자는 직경이 약 50 nm 내지 약 250 nm이다. 또 다른 구체예에서, 입자는 나노쉘(nanoshell)이다.

다른 특정 구체예에서, 본 발명에 따르는 서브-마이크론 입자의 크기는 모낭을 통한 및 모낭의 피지선으로의 통과를 위해 선택된다. 한 구체예에서, 모낭은 말단 모낭이다. 또 다른 구체예에서, 모낭은 연모 모낭이다. 또 다른 구체예에서, 모낭은 피지성 모낭이다.

한 구체예에서, 서브-마이크론 입자 크기는 약 0.01 마이크론 내지 약 1.0 마이크론이다. 또 다른 구체예에서, 서브-마이크론 입자 크기는 약 0.05 내지 약 0.25 마이크론이다.

한 구체예에서, 촉진 단계는 제형 중 기포를 모공과 거의 같은 크기로 생성하기 위한 초음파-생성된 마이크로제트에 대한 특징을 선택하는 단계를 더 포함한다. 또 다른 구체예에서, 촉진 단계는 제형 중 기포를 대략 모낭과 같은 크기로 생성하기 위한 저주파 초음파 유도된 캐비테이션에 대한 특징을 선택하는 단계를 더 포함한다.

다른 구체예에서, 제형 중 초음파-생성된 마이크로제트는 대상체의 피부 표면의 약 50 마이크론 내지 약 100 마이크론 내에 있다.

특정 구체예에서, 광 흡수 물질의 전달은 수침 캐비테이션 단계에 의해 촉진된다. 한 구체예에서, 촉진 단계는 피부 표면의 약 50-100 마이크론 내에서 캐비테이션을 생산한다. 또 다른 구체예에서, 전달 단계에 노출된 대상체의 피부 부분의 각질층(stratum corneum) 부분은 온전하게 유지된다. 다른 특정 구체예에서, 예를 들어, 실질적으로 모낭 통과 경로를 통해, 예를 들어, 하나 이상의 피지선 또는 모낭으로 광 흡수 재료의 전달은 모낭에 인접한 피부 표면 근처에서 저주파 초음파 유도된 캐비테이션에 의해 촉진된다. 한 구체예에서, 유도된 캐비테이션은 피부의 표면으로부터 약 50 마이크론 내지 약 100 마이크론이다. 또 다른 구체예에서, 저주파 초음파의 특성은 피부 표면 근처에서 유도된 캐비테이션이 각질층을 온전하게 남겨두도록 선택된다.

한 구체예에서, 치료되는 모낭성 질환은 다한증이다. 특정 구체예에서, 촉진 단계는 에크린선 관을 통해 입자를 에크린선으로 전달한다.

다른 구체예에서, 치료되는 모낭성 질환은 여드름이다. 다른 구체예에서, 치료되는 모낭성 질환은 피지선 과형성(sebaceous hyperplasia)이다. 다른 구체예에서, 치료되는 모낭성 질환은 다모증(hirsuteness)이다.

한 구체예에서, 서브-마이크론 입자는 PEG로 코팅된다. 또 다른 구체예에서 입자는 700 내지 1,100 nm 광 파장에서 피크인 흡광도를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 서브-마이크론 입자는 약 1.05 내지 약 2.0의 코어 직경에 대한 쉘 직경의 비율을 갖는다.

또 다른 구체예에서, 서브-마이크론 입자는 나노입자 또는 나노쉘이다. 특정 구체예에서, 나노입자 또는 나노쉘은 약 50 내지 약 300 nm(예를 들어, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300 nm)의 직경을 갖는다. 한 구체예에서, 나노입자 또는 나노쉘은 약 50 내지 약 250 nm의 직경을 갖는다. 또 다른 구체예에서, 나노입자는 약 150 nm의 직경을 갖는다.

또 다른 구체예에서, 나노입자는 PEG로 코팅된다.

또 다른 구체예에서, 나노입자는 나노쉘이다. 특정 구체예에서, 나노입자는 실리카 코어 및 골드 쉘을 포함한다.

특정 구체예에서, 서브-마이크론 입자는 제형을 약 0.5% 내지 약 2% 포함한다. 한 구체예에서, 제형은 나노입자를 포함하는 현탁액을 약 0.5 내지 약 2% 포함한다. 또 다른 구체예에서, 제형은 나노 입자를 포함하는 현탁액 약 0.1 내지 약 10%를 포함한다.

한 구체예에서, 제형은 계면활성제를 함유하고 및/또는 친수성이다. 또 다른 구체예에서, 제형은 계면활성제를 함유하고 및/또는 친유성이다. 또 다른 구체예에서, 제형은 계면활성제를 함유하고 및/또는 리포솜성이다. 특정 구체예에서, 계면활성제는 제형의 10% 미만이다.

특정 구체예에서, 제형은 지질을 용해하는 능력을 갖춘 구성요소를 포함한다. 한 구체예에서, 구성요소는 에탄올이다.

한 구체예에서, 제형은 에탄올, 아이소프로필 알콜, 프로필렌 글리콜, 계면활성제, 및/또는 아이소프로필 아디페이트 중 하나 이상을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 제형은 하이드록시프로필셀룰로스(HPC) 및 카복시메틸 셀룰로스(CMC)를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 제형은 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리소르베이트 80, 디아이소프로필 아디페이트, 포스포리폰, 및 농후화제 중 하나 이상을 포함한다.

특정 구체예에서, 제형은 5-500의 광학 밀도를 갖는다. 한 구체예에서, 제형은 약 75의 광학 밀도를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 제형은 약 125의 광학 밀도를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 제형은 약 250의 광학 밀도를 갖는다.

특정 구체예에서, 에너지 활성화, 예를 들어, 광 활성화는 입자에 의해 흡수되는 파장에서 광 에너지를 전달하는 펄스식 레이저 광으로 달성된다. 한 구체예에서, 펄스식 레이저 광은 입자에 의해 우선적으로 흡수되는 파장에서 광 에너지를 전달한다. 또 다른 구체예에서, 에너지 활성화는 입자에 의해 흡수되는 파장에서 광 에너지를 전달하는 연속 레이저로 달성된다.

한 구체예에서, 광 에너지는 약 700 내지 약 1,100 nm의 범위의 파장을 갖는다. 또 다른 구체예에서, 광 에너지는 약 100 J/cm² 미만의 플루언스(fluence)를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 광 에너지는 약 0.5 ms-1,000 ms의 펄스 지속 시간(pulse duration)을 갖는다.

특정 구체예에서, 피부는 가열, 모낭 내용물 제거, 및/또는 제모에 의한 방법에 대하여 준비된다. 한 구체예에서, 모낭 내용물은 모공을 접착성 폴리머와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제거된다.

다른 특정 구체예에서, 국소적으로 도포된 서브-마이크론 입자는 에너지 활성화 이전에 피부에서 닦여진다. 한 구체예에서, 국소적으로 도포된 서브-마이크론 입자는 광학 조사의 적용 이전에, 유동체의 도움으로 피부에서 닦여진다. 또 다른 구체예에서, 유동체는 물, 에탄올 또는 아세톤이다. 또 다른 구체예에서, 유동체는 물, 용매, 계면활성제, 알콜 중 하나 이상으로 구성될 수 있다.

다른 특정 구체예에서, 피부는 국소적 도포 전에, 중에, 또는 후에 모낭 전달을 돕기에 충분한 온도로 가열된다. 한 구체예에서, 가열은 초음파를 통해 달성된다. 또 다른 구체예에서, 가열은 스팀을 통해 달성된다. 또 다른 구체예에서, 가열은 핫팩(hot pack)을 통해 달성된다. 또 다른 구체예에서, 가열은 뜨거운 타월을 통해 달성된다. 일반적으로, 가열은 피부의 통증, 조직 손상, 화상, 또는 다른 열-관련 부 작용을 유발시키지 않을 정도이다. 한 구체예에서, 온도는 약 35-44℃이다. 또 다른 구체예에서, 온도는 약 40-44℃이다. 또 다른 구체예에서, 온도는 약 42℃이다.

특정 구체예에서, 노출 단계는 제형이 대상체의 피부와 접촉되도록 용기에 풍부한 제형을 배치하는 단계를 더 포함한다. 한 구체예에서, 촉진 단계는 초음파 도포용 도구를 용기 내에 배치하여 제형에 담그는 단계를 더 포함한다.

한 구체예에서, 표적 대상은 피지선이고, 표적 대상은 피부 아래의 모낭 내에 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 조성물이 국소적으로 접촉되는 표적 조직 영역에서 열 모듈화(thermomodulation)를 유도하기에 유효한 양으로 미용적으로 허용 가능한 담체 및 복수의 플라스몬 나노입자를 포함하는 조성물을 제공한다.

한 구체예에서, 플라스몬 나노입자는 비선형 여기 표면 플라스몬 공명(surface plasmon resonance) 공급원에서 표적 조직 영역으로 전달된 에너지에 노출됨으로써 활성화된다. 또 다른 구체예에서, 플라스몬 나노입자는 금속, 금속성 합성물, 금속 산화물, 금속 염, 전기 전도체, 전기 초전도체, 전기 반도체, 유전체, 양자점(quantum dot) 또는 이것들의 조합의 합성물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 조성물에 존재하는 플라스몬 입자의 실제적인 양은 기하학적으로 튜닝된(tuned) 나노구조를 포함한다.

한 구체예에서, 플라스몬 입자는 원하는 파장에서 광을 흡수하고 플라스몬 공명을 발생시키는, 현재 공지되어 있거나 생성되는 어떠한 기하학적 형태를 포함하며, 나노플레이트(nanoplate), 고체 나노쉘, 중공 나노쉘, 나노막대(nanorod), 나노라이스(nanorice), 나노스피어(nanosphere), 나노섬유(nanofiber), 나노와이어(nanowire), 나노피라미드(nanopyramid), 나노프리즘(nanoprisms), 나노스타(nanostar) 또는 이것들의 조합을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 플라스몬 입자는 은, 금, 니켈, 구리, 티타늄, 규소, 갈라듐, 팔라듐, 백금, 또는 크롬을 포함한다.

한 구체예에서, 미용적으로 허용 가능한 담체는 첨가제, 착색제, 에멀젼화제, 방향제, 보습제, 중합 가능한 모노머, 안정화제, 용매, 또는 계면활성제를 포함한다. 한 특정 구체예에서는, 계면활성제는 나트륨 라우레쓰 2-설페이트, 나트륨 도데실 설페이트, 암모늄 라우릴 설페이트, 나트륨 옥테크-1/데세쓰-1 설페이트, 지질, 단백질, 펩타이드 또는 이것들의 유도체로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 특정 구체예에서는, 계면활성제는 담체의 약 0.1 내지 약 10.0 중량%의 양으로 조성물에 존재한다.

한 구체예에서, 용매는 물, 프로필렌 글리콜, 알콜, 탄화수소, 클로로포름, 산, 염기, 아세톤, 디에틸-에터, 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 및 에틸아세테이트로 구성된 군으로부터 선택된다.

또 다른 구체예에서, 조성물은 하나 이상의 피크 공명 파장에서 적어도 약 1 O.D.의 광학 밀도를 가진 플라스몬 입자를 포함한다.

또 다른 구체예에서, 플라스몬 입자는 친수성 또는 지방족 코팅을 포함하는데, 상기 코팅은 포유류 대상체의 피부에 실질적으로 흡착하지 않고, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카, 실리카-산화물, 폴리비닐피롤리돈, 폴리스티렌, 단백질 또는 펩타이드를 포함한다.

한 구체예에서, 열 모듈화는 표적 조직 영역에서 손상, 절제, 용해, 변성, 비활성화, 활성화, 염증 유발, 열 충격 단백질의 활성화, 세포 신호전달의 동요 또는 세포 미세환경의 붕괴를 포함한다.

또 다른 구체예에서, 표적 조직 영역은 피지선, 피지선의 구성요소, 세보사이트(sebocyte), 세보사이트의 구성요소, 피지, 또는 모낭 누두부를 포함한다.

특정 구체예에서, 표적 조직 영역은 벌지(bulge), 모구(bulb), 줄기세포, 줄기세포 지위(stem cell niche), 모유두(dermal papilla), 모피질(cortex), 모표피(cuticle), 모 시스(hair sheath), 모수질(medulla), 파일로리 근육(pylori muscle), 헉슬리 층(Huxley layer), 또는 헨레 층(Henle layer)을 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 조직의 표적화된 절제를 수행하여 이를 필요로 하는 포유류 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 i) 상기 기술된 바와 같이 본 발명의 조성물을 대상체의 피부 표면에 국소적으로 투여하는 단계; ii) 피부 표면에서 피부 조직의 구성요소로 플라스몬 입자를 재분배하기 위한 침투 수단을 제공하는 단계; 및 iii) 광에 의한 피부 표면의 조사를 유발하는 단계를 포함한다.

한 구체예에서, 광원은 수은, 제논, 듀테륨, 또는 금속-할라이드의 여기, 인광, 백열광, 발광, 발광 다이오드, 또는 태양광을 포함한다.

또 다른 구체예에서, 침투 수단은 고주파수 초음파, 저주파 초음파, 마사지, 이온도입법(iontophoresis), 고압 기류, 고압 수류, 진공, 분별 광열분해(fractionated photothermolysis) 또는 박피술(dermabrasion)의 전처치, 또는 이것들의 조합을 포함한다.

또 다른 구체예에서, 조사는 약 200 nm 내지 약 10,000 nm의 광 파장, 약 1 내지 약 100 줄/cm²의 플루언스, 약 1 펨토초 내지 약 1 초의 펄스 폭, 및 약 1 Hz 내지 약 1 THz의 반복 주파수를 가진 광을 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 조성물이 국소적으로 접촉되는 표적 조직 영역에서 열 손상을 유도하기에 효과적인 양으로 미용적으로 허용 가능한 담체, 나트륨 도데실 설페이트의 유효량, 및 복수의 플라스몬 나노입자를 포함하는 조성물을 제공하는데, 나노입자는 약 810 나노미터 또는 1064 나노미터의 공명 파장에서 적어도 약 1 O.D.의 광학 밀도를 갖고, 플라스몬 입자는 약 5 내지 약 35 나노미터의 실리카 코팅을 포함하고, 허용 가능한 담체는 물 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 기술된 본 발명의 조성물 및 인간 피부에 도포하기에 적합한 플라스몬 에너지의 공급원을 포함하는, 모발 레이저 절제 또는 여드름 치료용 시스템을 제공한다.

상기 중 하나 또는 그것들의 조합을 사용하는 피지선의 선택적 광열분해의 원하는 효과는 최적의 처치 간격을 선택함으로써 향상될 수 있다. 한 양태에서, 처치 간격은 반복된 열 손상에 가장 취약할 때 세포 및 조직을 재처치하는 것으로 선택된다. 한 양태에서, 2차 또는 후속 처치는 최초 처치 또는 직전 처치 후 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일에 일어난다. 한 양태에서, 2차 처치 및 후속 처치와 직전 처치 사이의 간격은 같거나, 선택적으로, 다르다. 한 양태에서, 2차 처치와 후속 처치 사이의 시기는 최종 처치 이후 4-14일의 기간 중에 있다.

본 발명은 단일 처치 중에 또는 원하는 처치 간격으로 2회 이상의 처치를 사용하여 모낭성 피부 질환을 치료하기 위한 조성물, 방법 및 시스템을 제공한다. 본 발명에 의해 한정된 조성물 및 물품들은 하기 제공된 실시예와 관련하여 분리되거나 그렇지 않으면 제조된다. 본 발명의 다른 특징 및 이점은 상세한 설명, 및 청구범위로부터 분명해질 것이다.

도 1은 마사지에 의해 나노쉘 현탁액의 전달 후 모낭 상피 및 피지선 일부의 열 손상을 나타내는 현미경 사진이다.
도 2는 전달이 초음파 촉진된 나노쉘 제형의 도포 후 피부 표면을 나타내는 현미경 사진이다. 과도한 제형은 사진 촬영 전에 피부에서 닦아냈다.
도 3은 초음파 촉진된 전달 후 짙은 색의 나노쉘로 채워진 모낭을 나타내는 현미경 사진이다. 나노쉘이 표피 또는 진피에서 전혀 관찰되지 않았다.
도 4는 나노쉘의 초음파 전달 및 헤마톡실린 및 에오신(H&E 염색)에 의해 가시화된 레이저 조사 후 모낭 및 주위의 피부를 나타내는 현미경 사진이다. 모낭 주위의 선택적 열 손상은 추가된 검은색 윤곽으로 나타난다.
도 5는 피부 표면을 나타내는 사진이다. 모낭에서 나노쉘의 축적이 보인다.
도 6은 나노쉘이 많이 축적된 모낭을 나타내는 현미경 사진이다.
도 7은 H&E 염색을 사용하여 가시화된 피지선을 포함하는 모낭에 국한된 열 손상을 나타내는 현미경 사진이다.
도 8은 등 여드름의 인간 임상 시험에서 나노쉘 전달에 이은 레이저 처치의 효율을 나타내는 표이다.
도 9는 열 손상이 발생한 이후로 시간의 함수로서 열 손상에 대한 세포 및 조직의 생물학적 반응을 일반적인 방법으로 예시한다.
도 10은 원하는 반응 간격에 기초하여 치료를 제공하는 예시적 방법의 흐름도이다.

본 발명은 광/에너지 흡수 재료를 포함하는 조성물 및 모낭성 질환의 치료를 위해 표적(예를 들어, 모낭, 모낭 누두부, 피지선)으로 조성물의 국소적 전달에 유용한 방법을 특징으로 한다.

정의

달리 한정되지 않으면, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속한 업계의 당업자에 의해 흔히 이해되는 의미를 갖는다. 하기 참고문헌들은 당업자에게 본 발명에서 사용된 많은 용어의 일반적인 정의를 제공한다: Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2nd ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991); 및 Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991). 본원에서 사용된, 하기 용어들은 달리 명시되지 않으면 하기 의미를 가진다.

"개선하다"는 피부 질환 또는 질병의 발생 또는 진행을 감소시키거나, 억제하거나, 약화시키거나, 줄이거나, 저지하거나, 안정화하는 것을 의미한다. 한 예시적 피부 질병은 여드름이다.

용어 "화합물" 및 "재료"는 교체 가능하게 사용되고 본 발명에 따르면 활성 모이어티를 말한다.

본원에서, "포함하다", "포함하는", "함유하는" 및 "갖는" 등은 미국 특허법에서 그것들에 주어진 의미를 가질 수 있고 "포함하다", "포함하는", 등을 의미할 수 있으며; "~로 본질적으로 구성되는" 또는 "~로 본질적으로 구성되다"는 유사하게 미국 특허법에서 주어진 의미를 갖고 용어는 제약이 없으며, 열거된 것의 기본적인 또는 새로운 특성이 열거된 것보다 더 많은 것의 존재에 의해 변화되지 않지만 선행 기술의 구체예를 배제하지 않는 한 열거된 것들보다 더 많은 것의 존재를 허용한다.

"검출하다"는 검출되는 분해물질의 존재, 부재 또는 양을 확인하는 것을 말한다.

"유효량"은 미처치된 환자에 비해 질환의 증상을 개선하는데 필요한 것들의 양을 의미한다. 질환의 치료적 처치를 위해 본 발명을 실시하는데 사용된 활성 화합물(들)의 유효량은 투여 방식, 대상체의 나이, 체중, 및 일반적인 건강상태에 따라 다르다. 궁극적으로, 담당의사 또는 수의사는 적절한 양 및 투약 요법을 결정할 것이다. 이러한 양은 "유효량"으로 언급된다.

"에너지 활성화"는 열 또는 화학적 활성을 유발하는 에너지원에 의한 자극을 의미한다. 에너지 활성화는 업계에 공지되어 있는 어떠한 에너지원에 의한 것일 수도 있다. 예시의 에너지원은 레이저, 초음파, 음원, 섬광등, 자외선, 전자파 발생원, 마이크로파, 또는 적외선을 포함한다. 에너지 흡수 재료는 에너지를 흡수하고 열 또는 화학적 활성이 된다.

용어 "광", "광 에너지", "광학 에너지" 및 "광학 조사"는 본원에서 교체 가능하게 사용된다.

본원에서 사용된, "약제를 얻는"에서와 같은 "얻는"은 약제를 합성하거나, 구입하거나, 또는 그렇지 않으면 획득하는 것을 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 약학적으로 허용 가능한 재료, 조성물 또는 비히클(vehicle), 예를 들어, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 재료를 의미하며, 본 발명의 에너지 활성화 가능한 재료가 의도된 기능을 수행할 수 있도록 대상체 내에 또는 대상체에 본 발명의 에너지 활성화 가능한 재료를 운반 또는 수송하는데 수반된다. 각각의 담체는 제형의 다른 성분과 호환성이지만 환자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다. 약학적으로 허용 가능한 담체의 역할을 할 수 있는 재료의 몇몇 예들은 당, 예를 들어, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예를 들어, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스, 및 그것의 유도체, 예를 들어, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 트래거캔쓰(tragacanth) 분말; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예를 들어, 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일, 예를 들어, 땅콩 오일, 면실 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; 글리콜, 예를 들어, 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예를 들어, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스터, 예를 들어, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예를 들어, 마그네슘 하이드록시드 및 알루미늄 하이드록시드; 알긴산; 피로겐 없는 물; 등장성 식염수; 링거 용액; 에틸 알콜; 인산염 완충 용액; 및 약학적 제형에 이용된 다른 비-독성 호환성 물질을 포함한다. 바람직한 담체는 에너지 활성화 가능한 재료가 모공으로 또는 모공 근처로, 예를 들어, 피지선으로, 플러그로, 누두부로 및/또는 피지선 및 누두부로 운반되도록 표면 작용 및 용매 수송에 의해 모공으로 들어갈 수 있는 것들을 포함한다.

"감소시키다"는 적어도 10%, 25%, 50%, 75%, 또는 100%의 음의 변화를 의미한다.

"참조대상"은 표준 또는 대조군 질병을 의미한다.

"대상체"는 포유동물을 의미하며, 인간 또는 비-인간 포유동물, 예를 들어, 소, 말, 개, 양, 또는 고양이를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

본 발명에서 제공된 범위는 범위 내 모든 범위에 대한 약칭인 것으로 간주한다. 예를 들어, 1 내지 50의 범위는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50로 구성된 군의 어떤 숫자, 숫자들의 조합, 또는 부분 범위를 포함하는 것으로 간주한다.

본원에서 사용된, 용어 "치료하다", "치료하는", "치료", 등은 관련된 장애 또는 증상을 감소시키거나 개선하는 것을 말한다. 장애 또는 질병의 치료는 관련된 장애, 질병 또는 증상이 완전히 제거되는 것을 요구하지는 않는 것으로 인정될 것이다.

구체적으로 진술되거나 맥락에서 명백하지 않으면, 본원에서 사용된, 용어 "또는"은 포함하는 것으로 간주한다. 구체적으로 진술되거나 맥락에서 명백하지 않으면, 본원에서 사용된, 용어 "한", "하나", 및 "그"는 단수형 또는 복수형인 것으로 간주한다.

구체적으로 진술되거나 맥락에서 명백하지 않으면, 본원에서 사용된, 용어 "약"은 업계의 정상 허용 범위 이내, 예를 들어, 평균의 2 표준 편차 이내로 간주한다. 약은 표시된 값의 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, 0.05%, 또는 0.01% 이내로 간주할 수 있다. 달리 맥락에서 분명하지 않으면, 본원에서 제공된 모든 수치값은 용어 약으로 변형된다.

본원에서 변수의 어떠한 정의에서도 화학기의 목록의 열거는 단일 기 또는 나열된 기들의 조합으로서 상기 변수의 정의를 포함한다. 본원에서 변수 또는 양태에 대한 구체예의 열거는 어떠한 단일 구체예로서 또는 어떠한 다른 구체예들 또는 이것들의 일부의 조합으로 상기 구체예를 포함한다.

본원에서 제공된 어떠한 조성물 또는 방법도 본원에서 제공된 다른 조성물 및 방법 중 하나 이상과 결합될 수 있다.

모낭성 질환 발병

피지선은 털피지선 단위(pilosebaceous unit)의 구성요소이다. 피지선은 신체 전반에 걸쳐, 특히 얼굴 및 상반신에 위치하고, 피지, 즉, 모발 및 표피 표면을 코팅하는 지질-풍부 분비물을 생산한다. 피지선은 여러 질환의 발병에 수반되며, 가장 흔한 것은 여드름이다. 여드름은 과잉 활성 피지선에 의한 과도한 피지 생성 시 누두부(모낭의 상부)의 비정상적으로 셰딩된(shed) 각질 형성 세포로 만들어진 플러그에 의한 모낭의 폐색을 특징으로 하는 다인성 질환이다.

누두부는 많은 모낭성 질환(예를 들어, 여드름)의 발병에 있어서 중요한 부위이다. 누두 각질 형성 세포의 비정상적인 증식 및 박리는 미세 면포의 형성 및, 그 이후에, 임상적으로 가시적인 모낭 "플러그" 또는 면포의 형성으로 이어진다는 증거가 있다. 누두부의 구조가 여드름의 발병에 있어서 중요하기 때문에, 에너지 활성화 가능한 재료-관련 에너지, 예를 들어, 레이저를 통한 모낭의 이 부위의 선택적 파괴는 병리 부위를 표적화하여 제거하거나 감소시킨다.

광/에너지 흡수 재료의 국소적 전달

본 발명은 국소적 도포를 통해 모낭, 구체적으로 모낭 누두부 및 피지선의 피부 부속물로 광/에너지 흡수 재료의 전달을 제공한다. 한 구체예에서, 이러한 재료는 모낭성 질환, 예를 들어 여드름, 다한증의 치료에 유용하다. 피지선에서 에너지 활성화 가능한 재료의 도입에 이어서 색소포의 흡수 피크에 해당하는 파장을 가진 에너지(광)에 노출은 조직에서 광의 국소적 흡수를 증가시키고 피지선의 선택적 열 손상으로 이어질 것이다.

또 다른 양태에서, 대상체의 피부에 광-흡수 재료를 도포함으로써 에크린선 또는 그것들의 주변 영역을 열 손상시키고, 에크린선 관을 통해 에크린선으로의 전달을 촉진하고 및 상기 재료를 에너지 활성화에 노출함으로써 다한증이 치료된다. 이로 인해 상기 방법은 분비선을 영구적으로 제거한다. 한 양태에서, 모낭성 질환을 치료하는 방법은 다한증의 치료를 위한 것이다.

피부 준비

원하는 경우, 피부는 하기 방법들 중 하나 또는 그것들의 조합에 의해 준비된다. 광 흡수 재료의 전달은 제모에 의해 촉진될 수도 있으며, 이것은 광 흡수 재료의 국소적 도포 전에 수행된다.

선택적으로, 피부는 광 흡수 화합물의 도포 전에 탈지된다. 예를 들어, 아세톤 닦음질은 피부를 탈지하기 위해서, 특히 피지 및 모낭 내용물을 제거하기 위해서 피지쉘의 도포 전에 사용된다.

특정 대상체에 대하여, 광 흡수 재료의 도포 전에 막힌 모낭을 감소시키거나 제거함으로써 전달을 촉진시킬 수 있다. 이러한 제거는 나노쉘의 전달을 향상시킬 수 있다. 모낭은, 특히 여드름에 취약한 환자에서, 셰딩된 각질 형성 세포, 피지, 및 박테리아 프로피오니박테리움 아크네스(P. Acnes)에 의해 막힌다. 모낭은 진공의 적용에 의해 비워질 수 있다. 다른 방법은 시아노아크릴레이트 스트리핑(stripping), 구성요소, 예를 들어, 폴리쿼터늄 37(예를 들어, Biore 모공 제거 스트립)로의 스트립이다. 폴리머는 모낭으로 흘러들어가고 시간이 흐름에 따라 건조된다. 건조 폴리머 막이 빠져나올 때, 모낭 내용물이 빠져나오며, 모낭이 비워진다.

선택적으로, 피부는 광 흡수 재료의 도포 이전에 가열될 수도 있다. 가열은 피지의 점성을 감소시키고 피지의 구성요소를 액화시킬 수도 있다. 가열은 모낭에 광 흡수 재료(예를 들어, 나노쉘로서 제형화됨)의 전달을 촉진할 수 있다.

광 흡수 재료의 국소적 전달

광 흡수 재료, 예를 들어, 비-독성 색소(예를 들어, 인도시아닌 그린(indocyanine green) 또는 메틸렌 블루(methyelene blue))는 어떠한 원하는 준비 이후에 피부에 국소적으로 도포된다. 광 흡수 재료를 함유하는 국소적으로 도포된 제형은 에탄올, 프로필렌 글리콜, 계면활성제, 및 아세톤을 포함할 수도 있다. 이러한 추가적인 구성요소는 모낭으로의 전달을 촉진한다.

광 흡수 재료의 전달은 기계적 교반, 예를 들어, 마사지, 10 Hz-20 kHz의 범위의 음파 진동, 초음파, 교차 흡입 및 가압, 및 제트(jet)의 적용에 의해 촉진된다. 한 구체예에서, 광 흡수 재료는 전자기파 스펙트럼의 가시적 및 IR 근처 영역에서 광을 흡수하는 나노입자, 예를 들어, 나노쉘 또는 나노막대로서 전달된다. 또 다른 구체예에서, 광 흡수 재료는 양자점(quantum dot)이다. 바람직하게는, 광 흡수 재료는 모낭 전달을 촉진하는 형태로 국소적 전달을 위해 제형화된다. 한 구체예에서, 이러한 제형은 물, 에탄올, 아이소프로필 알콜, 프로필렌 글리콜, 계면활성제, 및 아이소프로필 아디페이트 및 관련 화합물을 포함한다. 한 구체예에서, 제형은 친수성이고 계면활성제를 함유한다. 또 다른 구체예에서, 제형은 친유성이고 계면활성제를 함유한다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 리포솜성이고 계면활성제를 함유한다. 상기 구체예 중 어느 것에서도, 계면활성제는 제형의 10% 미만이다. 또 다른 구체예에서, 제형은 친수성이다. 또 다른 구체예에서, 제형은 친유성이다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 리포솜성이다.

초음파 촉진된 전달

초음파는 신체에 화합물의 경피성 전달을 달성하는데 사용되었다. 초음파는 피부에서 채널 형성을 유발하는 기포 캐비테이션으로부터 발생한 충격파 및 마이크로-제트를 생성하는 것으로 보이며, 이것들은 원하는 분자의 수송을 제공한다. 선행 기술들은 각질층을 통한 화합물의 전달에 관한 것이었다. 예를 들어, 5 nm 미만의 크기를 가진 작은 분자는 각질층을 통해 전달될 수 있다. 각질층을 통한 전달률은 입자 크기가 증가할수록 크게 내려간다. 예를 들어, 50 nm 이상의 크기를 가진 입자에 대하여, 각질층을 통한 전달률은 매우 낮다. 하지만, 이 크기는 여전히 모낭의 모공 개구부 및 누두부보다 훨씬 더 작다. 예를 들어, 누두의 직경보다 훨씬 더 작은 150 nm 크기의 실리카-코어 및 골드 쉘 구조가 사용되고 있는 한편 각질층을 통해서는 낮은 피부 침착을 나타낸다.

이 발견은 여드름 치료의 근거를 제공하는데, 누두-피지 유닛은 적절한 크기의 광 흡수 재료의 최초 전달 후 펄스식 레이저 조사로 상기 유닛의 선택적 열 손상에 대하여 선택적으로 표적화된다. 본원에서, 초음파는 특이적으로 모낭 구조에 광 흡수 재료의 전달을 촉진한다. 충격파, 마이크로제트 형성, 및 스트리밍(streaming)은 광 흡수 인자를 모낭 누두부 및 관련된 피지선 관 및 피지선으로 전달한다.

초음파는 종종 표적 기관, 피부의 가열을 동반한다. 예를 들어, 약 42℃까지의 가열은 모낭 전달을 도울 수도 있다. 하지만, 과도한 가열은 바람직하지 않으며, 통증, 조직 손상, 및 화상을 유발한다. 한 구체예에서, 과도한 가열은 예를 들어, 피부를 냉각시킴으로써 방지될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 국소적으로 도포된 제형 또는 커플링 겔은 사전 냉각 또는 동시 냉각될 수 있다. 반복된 초음파 펄스 버스트(burst)를 가진 낮은 충격 계수는 과도한 가열을 방지하는데 사용될 수 있으며, 정지 시간 중에, 신체는 초음파 에너지를 받고 있는 피부를 냉각시킨다.

특정 구체예에서, 본 발명은 두 가지 방법의 초음파 전달을 제안한다. 하나는 "접촉 초음파"이고 또 다른 것은 "수침 초음파"이다.

접촉 초음파 방법의 구체예에 따르면 본 발명의 제형은 박층으로 확장시켜서 피부에 국소적으로 도포되고 초음파 주파수에서 혼 진동(horn vibrating)은 제형-커버된 피부와 밀착된다.

수침 초음파 방법의 구체예에 따르면, 제형이 채워진 레저버는 피부 위에 배치되고, 혼(horn)은 약 2 mm 내지 약 30 mm의 범위의 거리에서 피부에 닿지 않으면서 그 안에 수침되고, 그 다음에 초음파 주파수에서 진동된다.

음파 캐비테이션은 종종 액체에서 초음파로 관찰되는 효과이다. 음파 캐비테이션에서, 음파(sound wave)는 용액 중에 존재하는 공동(cavity)에 사인 곡선적으로 다양한 압력을 도입한다. 음압 주기 동안에는, 액체는 `위크 스폿(weak spot)`에서 분리된다. 이러한 위크 스폿은 기존의 기포 또는 고체 핵 형성 부위일 수 있다. 한 구체예에서, 공명 크기로 공지되어 있는 임계 크기에 도달할 때까지 성장하는 기포가 형성된다(Leong et al., Acoustics Australia, 2011--acoustics.asn.au, THE FUNDAMENTALS OF POWER ULTRASOUND--A REVIEW, p 54-63). Mitragotri(Biophys J. 2003; 85(6): 3502-3512)에 따르면, 기포의 구형 붕괴(spherical collapse)는 10 kbar를 초과한 진폭을 가진 충격파를 방출하는 고압 코어를 수득한다(Pecha and Gompf, Phys. Rev. Lett. 2000; 84:1328-1330). 또한 경계, 예를 들어, 피부 근처에서 기포의 비구형 붕괴(aspherical collapse)는 100 m/s 정도의 속도를 가진 마이크로제트를 수득한다(Popinet and Zaleski, 2002; J. Fluid. Mech. 464:137-163). 이러한 기포-붕괴 현상은 피부 부속물, 예를 들어, 모발 및 피지성 모낭으로 재료의 전달을 도울 수 있다. 따라서, 본 발명의 다양한 구체예는 의도된 표적(예를 들어, 피지선, 모낭)으로 광 흡수 재료의 효율적인 전달을 촉진하기 위해 붕괴 전에 기포 크기를 최적화하기 위한 수침 초음파 방법을 제공한다.

기포의 공명 크기는 기포를 생성하는데 사용된 주파수에 따른다. 공명 및 기포 직경 사이의 단순하고, 근접한 관계는 F(Hz 단위) × D(m 단위) = 6 mHz으로 제공되는데, F는 Hz 단위의 주파수이고 D는 m 단위의 기포 직경(크기)이다. 실제로는, 직경은 보통 기포 펄스화(pulsation)의 비선형 성질로 인해 이 방정식에 의해 예측된 직경보다 더 작다.

표 1은 아래에서 주파수의 함수로서 공명의 크기 및 기포의 크기를 제공하며, 상기 관계로부터 계산된다.

F, kHz	10	20	30	40	50	100	200	300	400	500	1,000
D, 마이크론	600	300	200	150	120	60	30	20	15	12	6

기포 진동(bubble oscillation)의 컴퓨터 자극은 기포 크기의 더 정확한 추정치를 제공한다. 예를 들어, Yasui(J. Acoust. Soc. Am. 2002; 112: 1405-1413)의 작업에서, 세 가지 주파수가 심도있게 조사된다. 단일 기포 음파 발광(single bubble sonoluminescencing; SBSL)에 안정한 기포의 크기는 더 작고 그 범위는 하기 표 2에서 제공된다(Yasui, 2002의 도 1, 2, 및 3에서 추정됨)

F, kHz	20	140	1,000
D, 마이크론	0.2 - 200	0.6 - 25	0.2 - 6

캐비테이션 기포를 가진 모낭으로 효율적인 전달을 위해서, 최적의 캐비테이션 기포 크기 범위가 있다. 강력한 캐비테이션 충격파가 필요하며, 이것은 상대적으로 큰 기포로 생성된다. 하지만, 기포 크기가 너무 크면, 강력한 충격파를 생산하며, 피부를 압박하여, 모공 크기를 감소시키고, 표적(예를 들어, 피지선, 모낭)으로의 효율적인 전달을 감소시킬 수도 있다. 예를 들어, 기포 크기가 모낭 개구부보다 훨씬 더 크면, 결과로 생긴 충격파는 모공 개구부, 뿐만 아니라 모공 개구부 주위의 피부도 압박한다. 이것은 모낭 개구부로의 효율적인 전달을 억제한다. 바람직하게는, 기포 크기는 표적 모공과 거의 같은 크기여야 한다. 인간 피부 상에서 모낭의 전형적인 모공 크기는 12-300 마이크론의 범위에 있는 것으로 추정된다. 따라서, 유리한 초음파 주파수 범위는 20 kHz 내지 500 kHz이다. 다른 대안에서는, 초음파 주파수의 적용은 20 kHz 내지 100 kHz, 또는 20 kHz 내지 60 kHz 또는 심지어 30 kHz 내지 50 kHz의 범위에서 이루어진다. 원하는 출력 밀도는 0.5-50 W/cm²의 범위에 있는 것으로 추정된다. 이것은 원하는 크기 범위의 캐비테이션 기포를 생성하는데 충분하다.

본원에서 사용된 바와 같이, "수침 캐비테이션"은 유동체 제형 내 초음파 에너지로 인한 캐비테이션 기포의 형성 및 붕괴로 한정된다.

상기 설명된 광에서, 모공과 거의 같은 크기의 제형에서 기포를 생성하기 위해 음파로 생성된 마이크로제트에 대한 특성을 선택함으로써 모낭으로 광 흡수 재료의 전달을 촉진하는 방법이 또한 제공된다. 상기 특성의 선택은 기포가 말단 모낭, 연모 모낭, 또는 피지성 모낭과 거의 같은 크기인 것을 허용한다. 상기 설명된 광에서 또 다른 대안의 구현예에서, 모낭과 거의 같은 크기의 제형에서 기포를 생성하기 위해 저주파 초음파 유도된 캐비테이션에 대한 특성을 선택함으로써 모낭으로 광 흡수 재료의 전달을 촉진하는 방법이 또한 제공된다. 한 구현예에서, 모낭은 말단 모낭이다. 또 다른 구현예에서, 모낭은 연모 모낭이다. 또 다른 구현예에서, 모낭은 피지성 모낭이다. 다른 양태에서, 초음파 생성된 마이크로제트 또는 저주파 초음파 유도된 캐비테이션은 제형에서 피부 표면의 약 50 마이크론 내지 약 100 마이크론에서 일어난다.

또 다른 구체예에서, 대상체의 모낭성 피부 질환을 치료 또는 개선하는 방법이 또한 제공된다. 상기 방법은 광 흡수 재료를 포함하는 서브-마이크론 입자를 포함하는 제형에 대상체의 피부를 노출하는 단계를 포함한다. 그 다음, 모낭에 인접한 피부 표면 근처의 제형 내에서 저주파 초음파 유도된 캐비테이션에 의해 피부에서 모낭으로 상기 재료의 전달을 촉진하는 단계가 있다. 그 후, 상기 서브-마이크론 입자를 에너지 활성화에 노출하고, 이로 인해 모낭성 피부 질환을 치료하는 단계가 있다. 한 대안으로, 제형이 대상체의 피부와 접촉되도록 용기에 풍부한 제형을 배치함으로써 노출하는 단계가 또한 있다. 추가로, 초음파 도포용 도구를 용기에 배치하여 제형에 수침됨으로써 상기 방법을 촉진하는 단계가 있다.

또 다른 구체예에서, 대상체의 피부 내 표적 대상으로 광 흡수 재료의 전달을 촉진하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 피부의 표적 대상 내 레저버에 재료를 전달하기 위해 대상체의 피부에 광 흡수 재료를 포함하는 제형을 국소적으로 도포하는 단계를 포함한다. 그 다음, 실질적으로 모낭 통과 경로를 통해 대상체의 피부 내 표적 대상에 상기 재료의 전달을 촉진하는 단계가 있다. 그 다음, 치료 효과를 달성하기 위해 광 흡수 재료를 가열하고 표적 대상을 열로 손상시키도록 광 흡수 재료를 일련의 광 펄스에 노출하는 단계가 있다. 한 대안으로, 제형은 5-500의 광학 밀도를 갖는다. 또 다른 대안으로, 제형은 약 75의 광학 밀도를 갖는다. 또 다른 대안으로, 제형은 약 125의 광학 밀도를 갖는다. 또 다른 대안으로, 제형은 약 250의 광학 밀도를 갖는다. 한 양태에서, 표적 대상은 피지선이다. 또 다른 양태에서, 표적 대상은 피부 아래의 모낭 내에 있다.

또 다른 양태에서, 촉진 단계는 수침 캐비테이션 단계를 포함한다. 또 다른 대안으로, 수침 초음파를 사용하여 피지선으로의 전달을 촉진하는 단계가 제공된다. 한 대안으로, 촉진 단계는 제형 내에서 마이크로제트를 형성하는 단계를 포함한다. 한 양태에서, 초음파를 사용하는 촉진 단계는 제형 내에서 및 피부 표면의 약 50 내지 100 마이크론에서 캐비테이션을 생성한다. 상기 기술된 방법 중 어느 것에서도, 주로 해당 모낭을 통해 피지선으로 재형 내 상기 입자의 전달을 선택적으로 촉진하는, 제형을 음파로 캐비테이션하는 단계가 또한 있다. 그 후, 모낭성 피부 질환을 처치하기 위해 광으로 상기 입자를 조사하는 단계가 있다. 한 구체예에서, 입자는 약 1 마이크론 내지 약 5 마이크론의 크기이다. 또 다른 양태에서, 입자는 모공으로 및 모공을 따라 들어갈 정도의 크기이다. 다른 구체예에서, 입자는 직경이 약 50 nm 내지 약 250 nm이다. 또 다른 구체예에서, 입자는 나노쉘이다

에너지(광) 활성화

국소적 도포 및 촉진된 전달(예를 들어, 기계적 교반, 초음파에 의해) 이후, 피부 상부는 나머지 광 흡수 재료를 제거하기 위해 닦여진다. 이어서, 에너지(광) 조사가 수행된다. 광은 모낭 또는 피지선 내부의 재료에 의해 흡수되며 국소화된 가열로 이어진다. 광원은 사용된 흡수체에 따른다. 예를 들어, 800 nm 공명 파장에 맞게 튜닝된 넓은 흡수 스펙트럼을 가진 나노쉘에 대하여, 광원, 예를 들어, 800 nm, 755 nm, 1,064 nm 또는 집중 펄스식 광(IPL)이 적절히 필터링하면서 사용될 수 있다. 한 양태에서, 현탁액 중의 나노 입자는 700 내지 1,100 nm 광 파장의 피크 흡수를 갖는다. 이러한 펄스식 레이저 조사는 재료 주위의 조직에 대한 열 손상으로 이어진다. 한 양태에서, 광 에너지는 약 100 J/cm² 미만의 플루언스를 갖는다. 누두의 모낭 줄기세포 및/또는 피지선에 대한 손상은 모낭성 질병, 예를 들어 여드름의 개선으로 이어진다. 이러한 방법은 현탁액 중 미립자뿐만 아니라 용액 중의 작은 용해된 분자에 또한 사용될 수 있다. 이것들은 의약품, 광역학적 치료(PDT) 프로드러그, 또는 PDT 약물을 포함할 수 있다.

적합한 에너지원은 광-방출 다이오드, 백열등, 제논 아크 등, 레이저 또는 태양광을 포함한다. 지속파 장치의 적합한 예는, 예를 들어, 다이오드를 포함한다. 적합한 섬광등은, 예를 들어, 펄스 색소 레이저(pulse dye laser) 및 알렉산드라이트 레이저(Alexandrite laser)를 포함한다. 피지선이 아닌 표피 및 누두부 내에서, 색소포, 예를 들어, 레이저 민감성 색소에 의해 강력하게 흡수되는 파장을 가진 대표적인 레이저는 단펄스식 적색 색소 레이저(504 및 510 nm), 구리 증기 레이저(511 nm) 및 532 nm의 파장을 가진 녹색 가시광선을 생성하기 위해 칼륨 디포스페이트 결정을 사용하여 2배가 된 주파수일 수 있는 1064 nm의 파장을 가진 Q-스위치된 네오디뮴(Nd):YAG 레이저를 포함한다. 본 공정에서, 에너지원(광원), 예를 들어, 레이저가 선택된 에너지 활성화 가능한 재료, 바람직하게는 색소포 시약의 흡수 스펙트럼에 대한 파장과 일치되는 선택적 광활성화가 이용된다.

피지선 관 및 피지선보다 누두부에서 고농도의 광 흡수 재료를 달성하는 것이 더 쉬우며, 이것은 재료 수송에 대하여 더 높은 저항성을 제공한다. 피지선을 포함하는 모낭은 광 흡수에만 의존하지만 원칙적으로는 누두부의 재료에 의존하여 비가역적으로 손상될 수 있다. 이것은 모낭 상피에서 각질 형성 세포에 대한 손상을 통해 중재된다. 또한, 더 고에너지의 펄스는 외근초(outer root sheath), 벌지, 뿐만 아니라 피지선의 외부 주변부에서 줄기세포를 포함하여 열 손상을 확장하는데 사용될 수 있다. 하지만, 이러한 고에너지가 원치않는 부작용으로 이어져서는 안된다. 이러한 부작용은 표피 냉각 및 수 밀리초 정도의 더 긴 펄스 시간 지속에 의해 완화될 수 있으며, 1,000 ms까지 연장된다.

피지선의 제한된 수반으로 인한 누두부 자체의 열 변화가 여드름을 개선할 수도 있다. 얼굴에 커진 모공의 외관은 다수에게 흔한 문제이다. 이것은 전형적으로 커진 피지선, 커진 누두부, 뿐만 아니라 커진 모공 개구부 때문이다. 조직, 특히 콜라겐의 가열은 조직을 수축시킨다. 상부, 하부 누두부, 뿐만 아니라 피지선을 포함하는 누두부-피지성 유닛에서 나노쉘의 전달 및 이것의 열 표적화는 커진 모공의 외관을 개선할 것이다.

에너지 흡수 재료 제형

본 발명은 국소적 전달을 위한 광/에너지 흡수 재료를 포함하는 조성물을 제공한다. 한 구체예에서, 조성물 중의 입자는 실리카 코어 및 골드 쉘을 포함하는 나노입자이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 실리카 코어 및 골드 쉘(150 nm)을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 사용된 나노쉘은 15 마이크론 두께의 골드 쉘과 함께 120 nm 직경의 실리카 코어로 구성되어, 총 150 nm의 직경을 제공한다.

나노쉘은 5,000 MW PEG 층으로 커버된다. PEG 층은 나노쉘 응집을 방지하고 및/또는 감소시키며, 이로 인해 나노쉘 현탁액의 안정성 및 유통기한을 증가시킨다. 한 구체예에서, 나노입자는 약 50 내지 약 250 nm의 직경을 갖는다. 일부 구체예에서, 본원에서 사용된 입자의 코어 직경에 대한 쉘 직경의 비율은 약 1.5 내지 약 2.0이다. 또 다른 양태에서, 제형 중의 입자는 제형의 약 0.5% 내지 약 2%를 포함한다.

본 발명의 나노입자는 표면 플라스몬 공명을 나타내며, 입사광은 금속에서 표면 플라스몬(진동식 전자)의 광학 공명을 유도한다. 피크 흡수의 파장은 전자기파 스펙트럼의 근적외선(IR) 부분으로 "튜닝"될 수 있다. 상기 나노입자의 서브-마이크론 크기는 표피의 누두부, 피지선 관 및 피지선으로의 진입을 허용하고, 각질층 침투를 최소화한다. 특정 구체예에서, 직경이 ~150-350인 나노입자의 선택적 모낭 통과 침투가 달성된다. 한 양태에서, 대상체의 모낭성 피부 질환을 치료 또는 개선하는 방법이 제공된다. 대상체의 피부에 광 흡수 재료를 포함하는 서브-마이크론 입자를 포함하는 제형을 국소적으로 도포하는 단계가 있다. 그 다음, 실질적으로 모낭 통과 경로를 통해 상기 제형을 하나 이상의 피지선으로 전달하는 단계가 있다. 그 다음, 에너지 활성화에 상기 서브-마이크론 입자를 노출하고, 이로 인해 모낭성 피부 질환을 치료하는 단계가 있다. 한 양태에서, 전달 단계에 노출된 피부의 일부 내에서 각질층의 일부는 온전하게 유지된다. 추가로, 전달 단계는 수침 초음파 단계를 사용하여 완료되고, 이로 인해 전달 단계에 노출된 피부의 일부 내에서 각질층의 일부가 온전하게 유지된다.

원하는 경우, 광/에너지 흡수 재료는 국소적 전달을 위해 제형화된 비히클에서 제공된다. 한 구체예에서, 본 발명의 조성물은, 에탄올, 아이소프로필 알콜, 프로필렌 글리콜, 계면활성제, 예를 들어, 폴리소르베이트 80, 포스포리폰 90, 폴리에틸렌 글리콜 400, 및 아이소프로필 아디페이트 중 하나 이상을 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 모낭 전달을 향상시키는 약제와 함께 제형화된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 제형의 핸들링을 향상시키기 위해, 하이드록시프로필셀룰로스(HPC) 및 카복시메틸 셀룰로스(CMC)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 하나 이상의 농후화제와 함께 제형화된다.

습윤제, 에멀젼화제 및 윤활제, 예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.

본 발명의 조성물의 국소적 투여를 위한 액체 투약 형태는 약학적으로 허용 가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 크림, 로션, 연고, 현탁액 및 시럽을 포함한다. 활성 성분에 더하여, 액체 투약 형태는 업계에서 흔히 사용되는 비활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 에멀젼화제, 예를 들어, 에틸 알콜, 아이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부티렌 글리콜, 오일(특히, 면실 오일, 땅콩 오일, 옥수수 오일, 배아 오일, 올리브 오일, 피마자 오일, 복숭아 오일, 아몬드 오일 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스터, 및 이것들의 혼합물을 함유할 수도 있다.

활성 화합물에 더하여, 현탁액은 현탁화제, 예를 들어, 에톡실화된 아이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스터, 미정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록시드, 벤토나이트, 한천 및 트래거캔쓰, 이것들의 혼합물을 함유할 수도 있다.

연고, 페이스트(paste), 크림 및 겔은, 본 발명의 활성 화합물에 더하여, 부형제, 예를 들어, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔쓰, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 규소, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화 아연, 또는 이것들의 혼합물을 함유할 수도 있다. 용어 "크림"은 업계에 공지되어 있고 오일 및 물 모두를 함유하는 반고체 에멀젼 시스템을 포함하는 것으로 의도된다. 물 크림 중 오일은 물과 혼합 가능하고 피부에 잘 흡수되며, Aqueous Cream BP이다. 오일(유성) 크림 중 물은 물과 혼합 가능하며, 따라서 피부에서 제거하기에 더 어렵다. 이 크림은 진정성, 윤활성 및 보습성이며, 예를 들어, Oily Cream BP이다. 두 시스템 모두는 천연 또는 합성 계면활성제 또는 에멀젼화제의 첨가를 필요로 한다.

용어 "연고"는 업계에 공지되어 있고 연속상으로서 오일 또는 그리스를 갖는 상기 시스템을 포함하는 것으로 의도된다. 연고는 반고체 무수물이고 폐색성, 진정성 및 보호성이다. 연고는 경표피성 물 손실을 제한하며, 따라서 수화성 및 보습성이다. 연고는 두 가지 주요 군--지용성, 예를 들어, 화이트 소프트 파라핀(White soft paraffin)(페트롤라텀, 바셀린), 및 수용성, 예를 들어, Macrogol(폴리에틸렌 글리콜) Oinment BP로 나누어질 수 있다. 용어 "로션"은 업계에 공지되어 있고 전형적으로 피부 도포에 사용되는 액을 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "겔"은 업계에 공지되어 있고 고분자량 폴리머, 예를 들어, 카복시폴리메틸렌(Carbomer BP) 또는 메틸셀룰로스로 겔화된 반고체 퍼뮤테이션(permutation)을 포함하는 것으로 의도되고, 반소성 수성 로션으로 간주될 수 있다. 그것들은 전형적으로 비-지성이고, 물 혼합 가능하며, 도포 및 세척이 쉽고, 신체의 털이 많은 부분을 처치하는데 특히 적합하다.

대상체 모니터링(monitoring)

피부 질환 또는 장애에 걸린 대상체의 질환 상태 또는 치료는 본 발명의 조성물 또는 방법으로 처치 중에 모니터링될 수 있다. 이러한 모니터링은, 예를 들어, 환자에서 특정 약제 또는 치료 요법의 효율을 평가하는데 사용될 수 있다. 피부 건강을 촉진하거나 피부의 외관을 향상시키는 치료제는 본 발명에서 특히 유용한 것으로 간주된다.

키트

본 발명은 피부 질환 또는 장애, 또는 이것들의 증상의 치료 또는 예방용 키트를 제공한다. 한 구체예에서, 키트는 광/에너지 흡수 재료(예를 들어, 실리카 코어 및 골드 쉘(150 nm)을 가진 나노쉘)의 유효량을 포함하는 제약 팩을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 단위 투약 형태로 존재한다. 일부 구체예에서, 키트는 치료적 또는 예방적 조성물을 함유하는 멸균 용기를 포함한다; 이러한 용기는 박스, 앰플, 병, 바이알, 튜브, 가방, 파우치, 블리스터 팩(blister-pack), 또는 업계에 공지된 다른 적합한 용기 형태일 수 있다. 이러한 용기는 플라스틱, 유리, 라미네이트지(laminated paper), 금속 호일, 또는 의약을 담는데 적합한 다른 재료로 만들어질 수 있다.

원하는 경우, 본 발명의 조성물 또는 이것들의 조합은 피부 질환 또는 장애에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 대상체에게 그것들을 투여하기 위한 설명서와 함께 제공된다. 설명서는 일반적으로 피부 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 조성물의 사용에 대한 정보를 포함할 것이다. 다른 구체예에서, 설명서는 다음 중 적어도 하나를 포함한다:

화합물 또는 화합물의 조합의 설명; 투약 일정 및 여드름, 피부염(dermatitis), 건선(psoriasis), 또는 염증 또는 박테리아 감염을 특징으로 하는 어떠한 다른 피부 질병에 관련된 피부 질병, 또는 이것들의 증상의 치료를 위한 투여; 예방책; 경고; 징후; 반대-징후; 과다 복용 정보; 부작용; 동물 약리학; 임상 연구; 및/또는 참고문헌. 설명서는 용기(존재할 때)에 직접, 또는 용기에 적용된 라벨로서, 또는 용기 내에 또는 용기와 함께 공급된 별도의 시트, 팜플렛, 카드, 또는 폴더로서 인쇄될 수도 있다.

본원에서 변수의 어떠한 정의에서도 화학기의 목록의 열거는 단일 기 또는 나열된 기들의 조합으로서 상기 구체예를 포함한다. 본원에서 변수 또는 양태에 대한 구체예의 열거는 어떠한 단일 구체예로서 또는 어떠한 다른 구체예들 또는 이것들의 일부의 조합으로 상기 구체예를 포함한다.

하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위해서 제공되지만, 그것을 제한하지는 않는다. 당업자들은 하기 제공된 구체적인 구성이 다양한 방법으로 변할 수도 있으며, 상기 기술된 본 발명과 일치하는 한편 화합물 또는 이것들의 조합의 임계 특성을 유지함을 이해할 수 있을것이다.

레이저 모발 제거

본 발명은, 특히 밝은 색의 모발에서, 레이저 모발 제거에 유용한 조성물 및 방법을 특징으로 한다. 레이저 모발 제거에서, 표적화된 조직에 대하여 최적의 효과를 얻으면서 주위 조직에 대하여 최소한의 효과를 얻기 위해 특이적 광 파장 및 펄스 지속 시간이 사용된다. 레이저는 어두운 표적 재료인 멜라닌을 선택적으로 가열하는 한편, 피부의 나머지를 가열하지 않으면서 모낭에 대하여 국소화된 손상을 유발할 수 있다. 레이저가 멜라닌을 표적화하기 때문에, 멜라닌의 수준이 감소된 밝은 색 모발, 백발, 및 미세한 또는 얇은 모발은 기존의 레이저 모발 제거 방법으로는 효과적으로 표적화되지 않는다. 다양한 광 흡수 재료, 예를 들어, 탄소 입자, 상업적으로 멜라딘으로 공지되어 있는 오징어 먹물의 추출물, 또는 색소를 모낭으로 전달하기 위한 노력이 이루어졌다. 그러나, 이 방법들은 대체로 비효율적이었다.

본 발명은 상기 본원에서 기술된 바와 같이 피부 준비 이후 국소적으로 도포되는 현탁액 형태의 극미립자를 제공한다. 특히, 피부는 모간(hair shaft)의 제모로 준비되며 광 흡수 재료가 모낭으로 전달된다. 바람직하게는, 제형은 일정 기간 동안 기계적 교반으로 모낭 전달에 최적화된다. 피부의 상부로부터 제형을 닦아낸 후, 바람직하게는 표면 냉각과 함께, 레이저 조사가 수행된다. 레이저는 펄스식이며, 펄스 지속 시간은 입자 또는 나노쉘에 의해 흡수되는 파장을 사용하여 대략 0.5 ms-400 ms이거나 또는, 대안으로, 0.5 ms-1,000 ms이다. 이 방법은 줄기세포 및 모낭의 벌지 및 모구 영역에 있는, 모발 성장의 다른 조직체를 파괴함으로써 색소 침착되지 않은 또는 광으로 색소 침착된 모발을 영구적으로 제거할 것이다.

본 발명의 실시는, 달리 지시되지 않으면, 분자 생물학(재조합 기술 포함), 미생물학, 세포 생물학, 생화학 및 면역학의 통상적인 기술을 이용하며, 이것들은 당업자의 범위 내에 있다. 이러한 기술들은 문헌, 예를 들어, "Molecular Cloning: A Laboratory Manual", second edition (Sambrook, 1989); "Oligonucleotide Synthesis" (Gait, 1984); "Animal Cell Culture" (Freshney, 1987); "Methods in Enzymology" "Handbook of Experimental Immunology" (Weir, 1996); "Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells" (Miller and Calos, 1987); "Current Protocols in Molecular Biology" (Ausubel, 1987); "PCR: The Polymerase Chain Reaction", (Mullis, 1994); "Current Protocols in Immunology" (Coligan, 1991)에서 충분히 설명된다. 이 기술들은 본 발명의 폴리뉴클레오타이드 및 폴리펩타이드의 생산에 적용 가능하며, 본 발명을 완성하고 실시하는데 있어서 고려될 수도 있다. 특정 구체예에 특히 유용한 기술은 다음 섹션에서 논의될 것이다.

하기 실시예는 본 발명의 검정, 스크리닝, 및 치료적 방법을 만들고 사용하는 방법의 완벽한 개시 및 기술 내용을 당업자에게 제공하기 위해서 제시되지만, 발명자들이 본 발명으로 간주하는 것들의 범위를 제한하려는 의도는 아니다.

실시예

실시예 1

모낭성 질환의 치료를 위한, 모낭 상피에 나노쉘의 국소적 전달

모낭 전달의 기계적 수단으로서 마사지의 예가 기술된다. 800 nm로 튜닝된 나노쉘 현탁액을 생체 내에서 살아있는 돼지의 제모된 돼지 피부에 마사지하였다. 피부의 상부에서 현탁액을 닦아낸 후 레이저 에너지를 동시 접촉 냉각과 함께 적용하였다. 생체 조직을 채취하여, 일상적인 조직 검사을 수행하였다. 조직 검사의 현미경 사진은 도 1에서 나타난다. 모낭 상피 및 피지선 일부에 대한 열 손상이 관찰된다. 이러한 손상은 모낭성 질환, 예를 들어, 여드름의 치료에 또는 대상체의 지성 피부의 외관을 개선하는데 유용하다.

상기 한 예시적 처치 방법은 광 흡수 재료를 포함하는 서브-마이크론 입자를 포함하는 제형을 대상체의 피부에 국소적으로 도포하는 단계를 포함한다. 그 다음, 기계적 교반, 음파 진동, 초음파, 교차 흡입 및 가압, 또는 마이크로제트에 의해 피부의 모낭, 피지선, 피지선 관, 또는 누두부에 상기 재료의 전달을 촉진하는 단계가 있다. 그 후, 상기 서브-마이크론 입자를 에너지 활성화에 노출하고, 이로 인해 모낭성 피부 질환을 치료하는 단계가 있다.

실시예 2

레이저 모발 제거를 위한, 모낭 상피에 나노쉘의 국소적 전달

레이저 모발 제거를 위한 준비에서, 돼지 측면을 왁싱하여 제모하였다. 그 이후 피부를 가열하고, 진공을 적용하여 피부의 모낭 내용물을 비웠다. PEG 코팅된, 대략 0.150 마이크로미터 직경 크기의 실리카 코어: 골드 쉘 극미립자를 마사지로 전달하였다. 피부의 상부로부터 상기 재료를 제거하기 위해 피부를 닦아냈다. 이어서, 800 nm에서 펄스식 레이저 조사를 수행했다. 샘플을 잘라내서, 포르말린에서 고정하였고, 일상적인 조직 검사(H&E 염색)를 진행하였다. 조직 검사를 통해 모낭 구조에 대한 열 손상이 관찰되었다.

실시예 3

광-펄스 유도된 압력 펄스 촉진 전달

광-흡수 재료를 함유하는 제형이 피부의 상부에 도포된다. 이것은 업계에 공지된 방법에 의해 누두-피지 유닛의 누두부로 이동하며, 공지된 방법은 수동 확산, 가열, 기계적 지원, 예를 들어, 압력 펄스, 진동, 음파 코일, 초음파, 노즐 또는 상기의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 그 다음에, 피부에 가압될 수 있는 통합 냉각판이 장착된 핸드피스(handpiece)로 광 펄스를 적용한다. 광의 첫 번째 펄스(들)는 재료를 가열하며, 스팀 기포를 형성하거나 형성하지 않으면서, 확장을 초래한다. 이로 인해 압력 펄스가 생성된다. 압력은 압력 펄스 중에 판에 의해 피부에 적용된다. 압력이 피부에서 빠져나갈 수 없기 때문에, 재료들은 피부 내에서 저저항 채널, 예를 들어, 피지선 관을 통과하여 피지선에 도달한다. 이 펄스는 전형적으로, 예를 들어, 스팀 기포 형성을 통해, 압력 펄스의 크기를 최대화하기 위해 짧은 펄스 지속 시간, 예를 들어, 1 ns-1 ms, 바람직하게는, 10 ns-100 마이크로초를 갖는다. 재료가 표적 피지선 내에 있으면, 광은 표적화되는 피지선의 크기에 적절한 펄스 지속 시간 및 방사 조사량으로 적용된다. 광 흡수 재료가 가열되면, 피지선에 열 손상을 유발하고, 따라서 그것을 비활성화시키고, 여드름 및 피지선의 존재 또는 활성과 관련된 다른 모낭성 질환 및 질병의 개선을 유발한다.

관련된 접근법에서, 펄스 지속 시간, 바람직하게는 펄스 반복률에 대한 음파 범위가 1 마이크로초 미만인, 일련의 저에너지 레이저 펄스가 입자를 활성화하는데 사용된다. 이 활성화는 격렬하게 입자를 '교반'하며, 이것들 중 일부는 누두부에서 피지선으로 보내진다.

실시예 4

모낭 및 피지선에 광 흡수 재료를 전달하기 위한 초음파의 사용

돼지 귀 피부를 얼려두었다가, 실험 전에, 녹였다. 왁싱으로 제모하였고 정방향의 피부를 가진 돼지 귀 조각을 컵 바닥에 두었다. 컵을 대략 250의 광학 밀도로 150 nm 직경 실리카-코어/골드-쉘 나노쉘(Sebacia, Inc., Duluth, Ga.)의 제형으로 채웠다. 소닉스(sonics), 20 kHz 디바이스 혼을 피부의 상부에서 혼의 먼 표면 사이의 거리가 대략 5 mm가 되도록 제형에 담갔다. 혼 직경은 13 mm이었고 파워 출력은 대략 6 W였다. 따라서, 작동 중에 출력 밀도는 4.5 W/cm²였다. 디바이스를 50% 충격 계수로 켰으며, 주기 당 작동 시간 및 정지 시간은 5 s 및 5 s였다. 네 번의 주기를 적용하였다. 과도한 제형을 제거하기 위해 피부를 닦아낸 후, 피부에 9 mm × 9 mm 스폿, 대략 50 J/cm² 총 방사 조사량, 및 30 ms 펄스 지속 시간으로 800 m 파장의 레이저 광을 조사하였다.

피부를 해부 현미경을 통해 관찰하였고 사진을 촬영하였다(도 2). 피부 표면에 직각인 절편을 모낭 개구부를 통해 만들었고 절편 표면을 광학 현미경을 통해 관찰하였다(도 3). 일부 샘플을 10% 완충된 포르말린 용액에 두었고 일상적인 조직 검사를 통해 관찰하였다(도 4).

모낭 개구부에서 점상 반흔이 관찰되었다는 점을 제외하고는 피부는 온전하고 섭동하지 않았다(도 2). 절제 및 현미경을 통한 관찰시, 어두운 나노쉘의 존재를 모낭 누두부 내, 뿐만 아니라 피지선에서 관찰하였다(도 3). 나노쉘은 모낭 주위의 표피 또는 진피에서는 보이지 않았다. 유사하게, 조직 검사는 모낭 누두부 및 피지선에 대한 열 손상을 나타냈다(도 4). 모낭 주위의 표피 및 진피에 대하여는 손상이 없거나 최소한의 손상만이 있었다.

한 대안의 양태에서, 수침 초음파에 사용된 초음파 혼을 이용하는 방법에 있어서, 초음파 혼 페이스 피크 대 피크 진폭 변위는 0.5 내지 30 마이크론의 범위에 있다.

다른 양태에서, 모낭을 통해 및 모낭의 피지선으로 통과하기 위한 서브-마이크론 입자 크기가 선택되었다. 한 구체예에서, 모낭은 말단 모낭이다. 또 다른 구체예에서, 모낭은 연모 모낭이다. 또 다른 구체예에서, 모낭은 피지성 모낭이다. 본원에서 기술된 본 발명의 방법의 추가의 구현예에서, 서브-마이크론 입자 크기는 약 0.01 마이크론 내지 약 1.0 마이크론이다. 또 다른 예시의 구현예에서, 서브-마이크론 입자 크기는 약 0.05 내지 약 0.25 마이크론이다.

실시예 5

초음파 촉진된 전달

Mackeyville, Pa.의 APC International 변환기를 500 Ohm 음원 임피던스(impedance)로 파형 발생기 및 증폭기의 300 Vp-p의 사인파로 구동시켰다. 150 nm 직경 실리카 코어:골드 쉘을 함유하는 250 OD의 제형(F78, Sebacia, Inc.)을 제모된 돼지 귀 피부에 국소적으로 배치하였다. 이어서, 상부 표면을 닦았고 800 nm에서 Lumenis Lightsheer로 레이저 조사하였다. 초음파 적용 후 피부 온도를 관찰하였고, 41℃를 초과하지 않았다.

모낭에서 나노쉘의 상당한 축적이 관찰되었다(도 5). 모낭을 통해 수직 절편을 만들었고 절편 표면을 현미경 하에서 관찰하였다. 예시의 모낭이 도 6에서 나타난다. 누두부 내부 및 외부에 나노쉘의 상당한 축적이 관찰된다.

샘플의 조직학적 분석은 도 7에서 나타난다. 피지선에 대한 열 손상을 포함하는, 모낭에 대한 국소화된 열 손상이 관찰되었다(도 7).

실시예 6

등 여드름에 대해 입증된 인간 임상적 효능

나노쉘 국소적 전달에 이은 레이저 처치의 효능을 등 여드름의 임상 연구에서 평가하였다. 나노쉘을 각 대상체의 등에 국소적으로 도포하였고 상기 본원에서 기술된 바와 같이 레이저 처치를 시작하였다. 이 처치 요법을 각 대상체에 두 번 적용하였다. 결과를 제2 처치 후 12주에 평가하였다. 가중된 염증성 병변 계수에 의해 효능을 결정하였다. 결과는 도 8에서 나타난다. 이 등 여드름 연구는 치료 요법이 임상적으로 효과가 있다는 것을 나타낸다.

실시예 7

피지선 손상에 대해 입증된 인간 임상적 효능

IRB 승인된 인간 임상 연구를 여드름이 난 17명의 대상체(6명의 남성, 11명의 여성)에서 수행하였다. 대상체는 나이가 18-40살(평균 24살) 포토타입 I-IV의 범위에 있다. 처치를 귀 뒤 1 평방 인치 면적(피지성 모낭)에서 수행하였다. 나노쉘을 전달한 후 이어서 레이저를 처치하였으며, 레이저를 나노쉘의 흡수 피크로 튜닝하였다(40-50 J/cm², 30 ms, 9 × 9 mm, LightSheer(800 nm)). 치료적 효능을 31개의 생체 조직에서 조직학적으로 평가하였으며, 각 생체 조직에는 4-7개의 모낭이 존재하였다. 4 mm 펀치 생체 조직을 채취하였고, 순차적으로 절단하였으며, 피지성 모낭에 대한 손상을 H&E 염색으로 가시화하였다. 통증, 홍반(erythema), 부종(edema)을 최소화한다. 피지성 모낭 중 ~60%에서 국소화된 손상을 관찰하였다. 일부 표본에서는, 전체 피지선의 파괴를 관찰하였다. 모낭에서 열 손상의 깊이는 평균 0.47 mm(최대 1.43 mm)였다. 표피 또는 진피에 대한 부가적인 손상은 관찰되지 않았다. 생체 내 조직학 연구에서 누두부, 벌지 및 피지선에 대한 손상을 처치 후에 관찰하였다.

실시예 8

아미노레뷸린산(ALA)을 이용한 광역학적 치료(PDT)의 초음파 촉진된 전달

초음파를 이용한 실험에서, 모낭은 광 흡수 재료의 전달에 대하여 각질층보다 더 쉬운 접근을 제공하였다. 이것은 각질층 및 모낭으로의 수송률의 차이 때문일 수 있다. 이러한 차이는 더 작은 분자의 선택적 전달을 촉진하기 위해 이용될 수 있다. 이 접근법은 광열 처치 요법에서 색소포에 또는 광역학적 효과로 이어지는 화합물 또는 프로드러그로의 광역학적 치료에 사용될 수 있다. 예를 들어, ALA-PDT 처치를 수반하는 통상적인 여드름 치료는 원하는 임상적 효능을 달성하기에 충분한 농도의 ALA를 피지선에 전달하기 위해 긴 배양 기간(3-4시간 정도)이 필요하다.

이 처치는 상당한 부작용을 초래하는데, 이러한 부작용으로는 표피 가피(crusting), 통증 및 지속성 발적이 있다. 연장된 배양 기간은 표피 및 진피의 비-표적 영역으로의 ALA의 전달을 초래한다. 초음파-보조 전달은 긴 배양 기간 없이 달성되는 한편, 표적 누두-피지 유닛의 충분한 농도를 달성할 수 있다. 초음파 전달로 긴 배양 기간이 필요 없게 되기 때문에, ALA는 비-표적 표피 및 진피에 거의 전달되지 않는다. 초음파 전달 후, ALA 제형을 피부 표면에서 제거할 수 있다. 광활성 재료의 농도가 표적 대상에서 충분한 수준에 도달했다는 것을 보장하기에 충분한 시간이 지나면 광 조사를 수행한다. 광열 처치에서, 펄스식 레이저 조사를 전달 직후 시작할 수 있다.

또 다른 구체예에서, 원하는 재료(화합물)를 극미립자에 부착하고 표적 대상에 전달하였다. 재료를 분리하는데 광 조사를 사용하여, 확산 및 후속 작용을 유도할 수 있다. 캐비테이션 기포의 형성은 기포 형성을 "살포"하는 나노입자에 의해 촉진된다. 또한, 전달은 휘발성 구성요소, 예를 들어, 에탄올에 의해 촉진될 수 있다.

실시예 9

제형

다양한 나노쉘 제형을 생체 외 피부 모델에서 테스트하였다. 테스트된 구성요소를 모낭으로의 전달을 향상시키도록 설계하였다. 제형 구성성분은 에탄올, 아이소프로필 알콜, 프로필렌 글리콜, 계면활성제, 예를 들어, 폴리소르베이트 80, 포스포리폰 90, 폴리에틸렌 글리콜 400, 아이소프로필 아디페이트이다. 그 중에서 이것들의 호환성을 테스트하였다. 세 개의 분류를 확인하였다: 친수성, 친유성, 및 리포솜성. 제형의 흡수 계수는 10 내지 1,000 역수 cm의 범위에 있는 것으로 제안된다. 네 개의 예의 제형을 생체 내 돼지 피부 모델에서 테스트하였다; 조성물은 하기 표 3에서와 같이 인간 등 여드름 연구에서 테스트된 제형 중 네 가지를 나타낸다.

구성성분	F74	F76	F78	F80
수중 PEG화된 나노쉘 현탁액 (광학 밀도 ~1,100-1,200)	12%	25%	25%	65%
에틸 알콜 190 프루프	73%	55%	54%	20%
프로필렌 글리콜	5%	10%		5%
폴리소르베이트 80	1%	9%	1%	9%
벤질 알콜	9%	1%		1%
디아이소프로필 아디페이트			20%
합계	100%	100%	100%	100%

상기 기술된 전달 기술, 조성물 또는 제형 중 하나 이상을 사용하여 피지선의 선택적 광열분해의 원하는 효과는 세포 및 조직이 반복된 열 손상에 가장 취약할 때 세포 및 조직을 재처치하여 최적의 처치 간격을 선택함으로써 향상될 수 있다. 상기의 것들 중 하나 또는 그 조합을 사용하여 피지선의 선택적 광열분해의 원하는 효과는 최적의 처치 간격을 선택함으로써 향상될 수 있다. 한 양태에서, 처치 간격은 세포 및 조직이 반복된 열 손상에 가장 취약할 때 세포 및 조직을 재처치함으로써 선택된다. 한 양태에서, 2차 또는 후속 처치는 처음 처치 또는 직전 처치 후 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일에 일어난다. 한 양태에서, 2차 및 후속 처치 또는 직전 처치 사이의 간격은 같거나, 선택적으로, 다르다. 한 양태에서, 2차 또는 후속 처치는 이전 처치 후 4-14일에 일어난다.

한 구체적인 양태에서, 피지성 모낭으로 광 흡수 입자의 전달 후 이어서 선택적 가열을 유발하는 펄스식 레이저 조사를 통한 여드름 치료의 메커니즘을 제공한다. 세포사는 주로 열 고정 또는 단백질 변성 때문에 일어나지만 몇몇은 아폽토시스 및 돌발적 세포사를 통해 일어난다. 부수적 손상 및 부작용 없이 단일 처치로 높은 수준의 손상을 달성하는 것이 바람직하다. 단일 처치에서 입자의 제한된 전달 등의 다양한 이유로 인해, 손상이 제한되어 단일 처치로는 여드름을 완전히 치료하지 못 할 수도 있다. 적절한 처치 간격으로 제공되는 2차 또는 추가적인 후속 처치는 치료의 임상적 개선 및 내구력을 향상시킬 것이다.

도 9는 열 손상이 일어난 이후로 시간의 함수로서 열 손상에 대한 세포 및 조직의 생물학적 반응을 예시한다. 세포는 손상 후 4-14일 이후에 추가의 손상에 가장 취약하다. 제4 일 이전에, 신체 반응은 보호막을 제공하는 열 충격 단백질을 포함하는 다양한 분자의 발현을 수반한다. 열 충격 단백질은 처치 후 34시간에 피크이고 72시간에 크게 감소한다(Laubach, et al., 2006, Skin Responses to Fractional Photothermolysis, Lasers in Surgery and Medicine Laubach Hans-Joachim, Tannous Zeina, Anderson R. Rox, Manstein Dieter, Lasers in Surgery and Medicine, Vol. 38, Issue 2, pages 142-149, February 2006. 참조, 이는 본원에서 참조로 포함됨). 또한, 같은 연구에서, Laubach는 생존력의 상실을 나타낸 세포가 제7 일에는 거의 검출 불가능하다는 것을 알아냈다. 따라서, 대략 제7 일에는, 두 가지 효과가 관찰된다: (1) HSP로 인한 보호막은 최소화되고 (2) 처치로 인한 비-생균은 대부분 사라졌다.

다른 인자들과 함께 이 두 가지 효과는 본 발명의 다양한 양태로 이어져서, 환자의 요구 또는 원하는 임상적 결과에 따라, 다음 처치 또는 일련의 후속 처치를 수행하기 위한 최적의 시간 창을 제공한다. 도 9는 또한 4-14일에, 반치사 손상된 세포가 회복하고 있으며 열 손상으로 인해 새로운 세포가 증식한다는 것을 나타낸다. 두 공정은 이 간격에서 활성이며, 따라서, 새로운 처치가 이 두 주기에서 세포를 손상시킬 것이다. 어떠한 이론으로 결부되는 것은 아니지만, 이 간격에 맞춰진 처치는 처치 효과를 향상시킬 것으로 고려된다.

또한, 다음 처치를 위한 창이 24시간에 시작된다 - 더 높은 에너지는 이미 손상된 세포를 포함하는 조직을 영구적으로 손상시킬 수 있다. 또한, 피지는 대략 24시간에 분출되어 누두부는 상기 시간에 가장 깨끗할 것이다. 이것은 다음 처치 중에 가장 효율적인 전달을 허용할 것이다. 또한, 이전 처치에서 존재하는 잔류 입자가 있을 수도 있고, 24시간에 처치는 빈 누두부에 의해 허용되는 높은 효율로 앞서 전달된 입자, 뿐만 아니라 새로 전달된 입자들을 표적화할 것이다.

이 처치의 제1 세트는 전형적으로 1-5회의 처치로 구성될 것이다. 이것은 8-12개월의 처치 반응을 제공할 것으로 예상된다. 이 기간 이후에, 여드름 증상의 차도를 얻기 위해서는 추가의 처치가 필요하다. 이것은 다시 4-14일의 유사한 간격으로 또 다른 처치 세트를 제공함으로써 얻어질 수 있다.

도 10은 원하는 반응 간격에 기초하여 치료를 제공하는 예시적 방법(100)의 흐름도이다. 처음 단계(105)는 처치 부위에서 환자의 피부에 제형의 국소적 도포이다. 그 다음, 단계(110)에서, 처치 부위의 피부로 재료의 전달을 촉진하는 단계가 있다. 그 후, 처치 부위에서 적절한 에너지 활성화원에 입자의 노출이 있다(단계 115). 이 초기 처치(단계 115) 이후에, 사용자는 원하는 반응 간격이 지나기를 기다린다. 반응 간격은 다양한 방법으로 측정될 수 있다. 한 양태에서, 처치 간격은 시간을 기초로 한다(도 9에서 표시된 일수와 같음). 한 양태에서, 처치 간격은 특정 조직 또는 조직의 조합의 초기, 부분적 또는 완전한 회복의 상태를 기초로 한다(도 9에서 상세히 설명된 바와 같음). 또 다른 양태에서, 처치 간격은 특정 조직 또는 조직의 조합의 초기, 부분적 또는 완전한 생물학적 반응의 상태를 기초로 한다(도 9에서 상세히 설명된 바와 같음).

단계(120)에 대한 대답이 "아니오"이면 사용자는 반응 시간이 지날 때까지 기다린다(단계(125)).

단계(120)에 대한 대답이 "예"이면 사용자는 처치 계획 또는 임상적 상황이 추가적인 처치를 필요로 하는지를 결정한다. 추가적인 처치가 필요하면(단계 (130))에 대한 대답이 "예"이면), 사용자는 상기 기술된 기술 중 어느 것에 기초하여 단계 (105), (110) 및 (115)를 원하는 만큼 수행한다. 2차 또는 후속 제형, 방법 또는 전달을 촉진하는 방법, 뿐만 아니라 에너지 활성화의 유형 및 노출은 상기 방법의 최초 수행 또는 직전 수행과 같거나 다를 수도 있다.

단계(130)에 대한 대답이 "아니오"이면 사용자는 처치 계획 또는 임상적 상황이 추가적인 처치를 필요로 하지 않는 것으로 결정한다. 처치가 완료된다(단계 (135)).

다른 구체예

본원에 포함된 예 및 예시는, 제한이 아닌 예시의 방법으로, 본 주제가 실시될 수도 있는 특정 구체예를 나타낸다. 한 양태에서, 전달 유동체의 전달을 위한 전달 디바이스의 작동은 원하는 치료이다. 이 경우에, 전달 디바이스의 작동은 완전한 치료용 작동이다. 또 다른 양태에서, 전달 유동체의 전달을 위한 전달 디바이스의 작동은 또 다른 처치 또는 또 다른 원하는 치료에 선행하거나 뒤따른다. 이 경우에, 전달 디바이스의 작동 및 사용은 다중 치료의 한 부분이다. 한 특정 실시예에서, 다중 치료는 처치 또는 전달 부위 내 구조 위에, 상기 구조로 또는 구조 내에 유동체, 제형 입자, 쉘, 약, 리포솜, 다른 치료제 또는 약리학적 재료를 전달한 후 이어서 전달 또는 처치 부위를 추가로 처치하기 위한 전달 시스템의 사용이다. 한 특정 실시예에서 추가의 처치는 유동체, 제형 또는 약리학적 재료에 활성화 에너지를 제공한다. 예시적 유동체, 제형 및 처치는 미국 특허 번호 6,183,773; 미국 특허 번호 6,530,944; 미국 특허 출원 공개 번호 US 2013/0315999 및 미국 특허 출원 공개 번호 US 2012/0059307에서 기술되며, 이것들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 추가적으로 또는 선택적으로, 본원에서 기술된 전달 디바이스 작동 파라미터, 및/또는 전달 시스템의 사용 방법은 사용되는 전달 유동체, 전달 유동체의 구성요소 또는 전달 유동체 내 입자의 하나 이상의 특성에 기초하여 변형될 수도 있다.

상기 언급된 설명으로부터, 본원에서 기술된 본 발명에 대한 변화 및 변형이 이루어져서 다양한 용법 및 조건에 맞게 조정될 수도 있다는 것이 명백해질 것이다. 이러한 구체예는 또한 하기 청구범위의 범위 내에 있다.

본원에서 변수의 어떤 정의에서도 요소들의 목록의 열거는 어떠한 단일 요소 또는 나열된 요소들의 조합(또는 부분조합)으로서 상기 변수의 정의를 포함한다. 본원에서 구체예의 열거는 어떤 단일 구체예로서 또는 어떤 다른 구체예 또는 그것의 일부와 조합으로 상기 구체예를 포함한다.

Claims (47)

1. a. 광 흡수 재료를 포함하는 서브-마이크론 입자를 포함하는 제형을 대상체의 피부에 국소적으로 도포하는 단계;
   b. 기계적 교반, 음파 진동, 초음파, 교차 흡입 및 가압, 또는 마이크로제트에 의해 피부 구조에 상기 광 흡수 재료의 전달을 촉진하는 단계;
   c. 피부 질병을 치료하기 위해 상기 서브-마이크론 입자를 조사하고, 이로 인해 상기 입자를 가열하는 단계; 및
   d. 상기 조사 단계 이후 약 23시간 내지 14일에, 상기 도포, 촉진 및 조사 단계를 반복하는 단계
   를 포함하는, 대상체의 피부 질병을 치료하는 방법.
   
2. 제1 항에 있어서, 상기 피부 구조는 모낭, 피지선, 피지선 관, 누두부, 에크린선, 에크린선 관, 아포크린선, 및 아포크린선 관으로 구성된 군의 적어도 하나의 구성원을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
   
3. 제1 항에 있어서, 상기 2차 조사 단계 이후 상기 도포, 촉진 및 조사 단계를 세 번째 반복하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
   
4. 제3 항에 있어서, 상기 도포, 촉진 및 조사 단계의 상기 3차 발생은 상기 2차 조사 단계 이후 약 23시간 내지 14일에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
   
5. 제3 항에 있어서, 상기 3차 조사 단계 이후 약 23시간 내지 14일에 상기 도포, 촉진 및 조사 단계를 네 번째 반복하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
   
6. 제5 항에 있어서, 상기 4차 조사 단계 이후 약 23시간 내지 14일에 상기 도포, 촉진 및 조사 단계를 다섯 번째 반복하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
   
7. 제3 항에 있어서, 상기 3차 조사 단계 이후 약 7 내지 14개월에 상기 도포, 촉진 및 조사 단계를 반복하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
   
8. 제7 항에 있어서, 상기 제7 항의 조사 단계 이후 약 23시간 내지 14일에 상기 도포, 촉진 및 조사 단계를 반복하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
   
9. 제8 항에 있어서, 상기 제8 항의 조사 단계 이후 약 23시간 내지 14일에 상기 도포, 촉진 및 조사 단계를 반복하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
   
10. 제1 항에 있어서, 상기 2차 조사 단계 이후 약 23시간 내지 14일에, 상기 대상체가 상기 피부 질병에 대한 추가의 치료를 필요로 하는지를 임상적으로 평가하는 단계 및 상기 대상체가 추가의 치료를 필요로 하면 상기 2차 조사 단계 이후로 14일이 지나기 전에 도포, 촉진 및 조사 단계를 반복하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
    
11. a. i. 광 흡수 재료를 포함하는 서브-마이크론 입자를 포함하는 제형을 대상체의 피부에 국소적으로 도포하는 단계;
    ii. 기계적 교반, 음파 진동, 초음파, 교차 흡입 및 가압, 또는 마이크로제트에 의해 피부의 모낭, 피지선, 피지선 관, 누두부, 에크린선, 에크린선 관, 아포크린선, 또는 아포크린선 관에 상기 재료의 전달을 촉진하는 단계;　및
    iii. 피부 질병을 치료하기 위해 상기 서브-마이크론 입자를 조사하고, 이로 인해 상기 입자를 가열하는 단계
    를 포함하는 1차 처치 단계; 및
    b. i. a. 광 흡수 재료를 포함하는 서브-마이크론 입자를 포함하는 제형을 대상체의 피부에 국소적으로 도포하는 단계;
    b. 기계적 교반, 음파 진동, 초음파, 교차 흡입 및 가압, 또는 마이크로제트에 의해 피부의 모낭, 피지선, 피지선 관, 누두부, 에크린선, 에크린선 관, 아포크린선, 또는 아포크린선 관에 상기 재료의 전달을 촉진하는 단계; 및
    c. 피부 질병을 치료하기 위해 상기 서브-마이크론 입자를 조사하고, 이로 인해 상기 입자를 가열하는 단계
    를 포함하는 상기 1차 처치의 상기 조사 단계 이후 약 23시간 내지 14일을 포함하는 2차 처치 단계
    를 포함하는, 대상체의 피부 질병을 치료하는 방법.
    
12. 제11 항에 있어서, 상기 2차 처치 단계 이후 약 23시간 내지 14일에, 제3 차 처치 단계 동안 도포, 촉진 및 조사 단계를 반복하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
    
13. 제12 항에 있어서, 상기 3차 처치 단계 이후 약 23시간 내지 14일에, 제4 차 처치 단계 동안 도포, 촉진 및 조사 단계를 반복하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
    
14. 제13 항에 있어서, 상기 4차 처치 단계 이후 약 23시간 내지 14일에, 제5 차 처치 단계 동안 도포, 촉진 및 조사 단계를 반복하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
    
15. 제12 항에 있어서, 상기 3차 처치 단계 후 약 7 내지 14개월에, 도포, 촉진 및 조사 단계를 반복하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
    
16. 제15 항에 있어서, 제15 항의 상기 처치 단계 이후 약 23시간 내지 14일에, 도포, 촉진 및 조사 단계를 반복하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
    
17. 제16 항에 있어서, 제16 항의 상기 처치 단계 이후 약 23시간 내지 14일에, 도포, 촉진 및 조사 단계를 반복하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
    
18. 제11 항에 있어서, 상기 2차 처치 단계 이후 약 23시간 내지 14일에, 상기 대상체가 상기 피부 질병에 대한 추가의 처치를 필요로 하는지를 임상적으로 평가하는 단계, 및 상기 대상체가 추가의 처치를 필요로 하면 상기 2차 조사 단계 이후로 14일이 지나기 전에 도포, 촉진 및 조사 단계를 반복하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
    
19. 제1 항에 있어서, 서브-마이크론 입자는 조사 중에 피지선 내에 있는 것을 특징으로 하는 방법.
    
20. 제1 항에 있어서, 서브-마이크론 입자는 모낭성 피부 질환에 수반된 누두부 내에 있는 것을 특징으로 하는 방법.
    
21. 제1 항에 있어서, 제형 중의 광 흡수 재료는 광활성 화합물, 광역학적 치료(PDT) 프로드러그 또는 PDT 약물이거나 이것들로부터 형성되는 것을 특징으로 하는 방법.
    
22. 제1 항에 있어서, 제형 중의 광 흡수 재료는 아미노레뷸린산, 또는 이것의 염인 것을 특징으로 하는 방법.
    
23. 제1 항에 있어서, 초음파 에너지의 적용은 20 kHz 내지 500 kHz의 범위의 주파수에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
    
24. 제1 항에 있어서, 초음파 에너지의 적용은 20 kHz 내지 60 kHz의 범위의 주파수에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
    
25. 제9 항에 있어서, 초음파 에너지 출력 밀도는 약 0.5 - 10 W/cm²인 것을 특징으로 하는 방법.
    
26. 제12 항에 있어서, 초음파 혼 페이스 피크 대 피크 진폭 변위는 0.5 내지 20 마이크론의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 방법.
    
27. 제1 항에 있어서, 서브-마이크론 입자 크기는 약 0.01 마이크론 내지 약 1.0 마이크론인 것을 특징으로 하는 방법.
    
28. 제1 항에 있어서, 서브-마이크론 입자 크기는 약 0.05 내지 약 0.25 마이크론인 것을 특징으로 하는 방법.
    
29. 제1 항에 있어서, 촉진 단계는 제형 중 기포를 모공과 거의 같은 크기로 생성하기 위한 음파로 생성된 마이크로제트에 대한 특성을 선택하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
    
30. 제1 항에 있어서, 촉진 단계는 제형 중 기포를 모낭과 거의 같은 크기로 생성하기 위한 저주파 초음파 유도된 캐비테이션에 대한 특성을 선택하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
    
31. 제1 항에 있어서, 제형 중 초음파 생성된 마이크로제트는 피부 표면의 약 50 마이크론 내지 약 100 마이크론에 있는 것을 특징으로 하는 방법.
    
32. 제4 항에 있어서, 상기 도포, 촉진 및 조사 단계의 2차 및 3차 발생 사이의 시간은 약 1일인 것을 특징으로 하는 방법.
    
33. 제4 항에 있어서, 상기 도포, 촉진 및 조사 단계의 2차 및 3차 발생 사이의 시간은 약 2일인 것을 특징으로 하는 방법.
    
34. 제4 항에 있어서, 상기 도포, 촉진 및 조사 단계의 2차 및 3차 발생 사이의 시간은 약 3일인 것을 특징으로 하는 방법.
    
35. 제4 항에 있어서, 상기 도포, 촉진 및 조사 단계의 2차 및 3차 발생 사이의 시간은 약 4일인 것을 특징으로 하는 방법.
    
36. 제4 항에 있어서, 상기 도포, 촉진 및 조사 단계의 2차 및 3차 발생 사이의 시간은 약 5일인 것을 특징으로 하는 방법.
    
37. 제4 항에 있어서, 상기 도포, 촉진 및 조사 단계의 2차 및 3차 발생 사이 시간은 약 6일인 것을 특징으로 하는 방법.
    
38. 제4 항에 있어서, 피부 질병은 모낭성 피부 질환, 커진 모공, 지성 피부, 원치않는 광 색소침착 또는 얇은 모발, 및 다한증으로 구성된 군의 적어도 한 구성원을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
    
39. 제1 항에 있어서, 서브-마이크론 입자는 PEG로 코팅되는 것을 특징으로 하는 방법.
    
40. 제1 항에 있어서, 상기 서브-마이크론 입자는 나노쉘인 것을 특징으로 하는 방법.
    
41. 제1 항에 있어서, 나노입자는 약 50 내지 약 250 nm의 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
    
42. 제1 항에 있어서, 에너지 활성화는 입자에 의해 흡수되는 파장에서 광 에너지를 전달하는 펄스식 레이저 광으로 달성되는 것을 특징으로 하는 방법.
    
43. 제1 항에 있어서, 활성화 단계는 약 700 내지 약 1,100 nm의 범위의 파장에서 광 에너지를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
    
44. 제1 항에 있어서, 광 에너지는 약 100 J/cm² 미만의 플루언스를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
    
45. 제1 항에 있어서, 광 에너지는 약 0.5 ms - 1,000 ms의 펄스 지속 시간을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
    
46. 제1 항에 있어서, 상기 피부는 상기 방법에 대하여 가열, 모낭 내용물의 제거, 및/또는 제모 또는 접착성 폴리머와 모공의 접촉에 의해 준비되는 것을 특징으로 하는 방법.
    
47. 제1 항에 있어서, 제형은 5-500의 광학 밀도를 가진 것을 특징으로 하는 방법.

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