JP2021107396A - サイクリン依存性キナーゼの阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2015年3月27日に提出された米国仮出願U.S.S.N. 62/139,352に対する35 U.S.C. § 119(e)の優先権を主張し、当該仮出願は、参照によって本明細書において組み込まれる。
この発明は、国立衛生研究所(NIH)により付与された助成金番号1 R01 CA179483-01A1下の政府の支援によりなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
サイクリン依存性キナーゼ(CDK)ファミリーのメンバーは、細胞増殖において重要な調節的役割を果たす。現在20種の既知の哺乳動物CDKが存在する。CDK7〜CDK13が転写に関連付けられている一方で、CDK1、2、4および6が、実証可能な細胞周期との関連性を示す。
サイクリン依存性キナーゼ(CDK)、例えばCDK7、CDK12、およびCDK13は、細胞周期の重要なレギュレーターである。それらの連続的な活性化および不活化は、周期を前向きに駆動する。CDKの活性は、正および負のリン酸化などの複数の機構、サイクリンのような調節的タンパク質の結合、およびCDK阻害剤によって制御される。ほとんどのCDKは、完全なキナーゼ活性を達成するために、Tループにおいて位置するスレオニン残基のリン酸化を必要とする。このスレオニン残基は、細胞周期の制御において機能する全てのCDKにおいて保存されている。そのため、このリン酸化を担当する酵素は、CDK活性化キナーゼまたはCAKと称される。CAK複合体は、CDK7、CDK12、CDK13、サイクリンH、およびMAT1からなることが見出された。そのCAK機能に加えて、CDK7、CDK12、およびCDK13もまた、転写およびおそらくDNA修復において役割を果たす。これは、CDK7、CDK12、およびCDK13酵素複合体が、細胞における複数の機能(例えば細胞周期の制御、アポトーシス、転写の制御、およびDNA修復)に関与することを示唆する。
添付の図面は、本願の一部において組み込まれ、これを構成し、本願のいくつかの態様を説明し、説明と一緒に、本発明の原理を説明するために役立つ。
具体的な官能基および化学用語の定義が下でより詳細に記載される。化学元素はHandbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.内表紙の元素周期表CAS版に従って同定され、具体的な官能基はそこに記載されるどおりに一般に定義される。加えて、有機化学の一般の法則、さらには具体的な官能部分および反応性は、Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999;Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001;Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989;および、Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。本開示は、いかなるやり方によっても、本明細書に記載の置換基の例示列挙で限定されることを意図していない。
Raaのそれぞれは独立してC1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または、2つのRaa基が連結されて3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5つのRdd基によって置換され;
Rbbのそれぞれは独立して水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、SO2N(Rcc)2、SO2Rcc、SO2ORcc、SORaa、C(=S)N(Rcc)2、C(=O)SRcc、C(=S)SRcc、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)2N(Rcc)2、−P(=O)(NRcc)2、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または、2つのRbb基が連結されて3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5つのRdd基によって置換され;ここで、X−は対イオンである;
Rccのそれぞれは独立して水素、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または、2つのRcc基が連結されて3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5つのRdd基によって置換され;
Rddのそれぞれは独立してハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORee、−ON(Rff)2、−N(Rff)2、−N(Rff)3 +X−、−N(ORee)Rff、−SH、−SRee、−SSRee、−C(=O)Ree、−CO2H、−CO2Ree、−OC(=O)Ree、−OCO2Ree、−C(=O)N(Rff)2、−OC(=O)N(Rff)2、−NRffC(=O)Ree、−NRffCO2Ree、−NRffC(=O)N(Rff)2、−C(=NRff)ORee、−OC(=NRff)Ree、−OC(=NRff)ORee、−C(=NRff)N(Rff)2、−OC(=NRff)N(Rff)2、−NRffC(=NRff)N(Rff)2、−NRffSO2Ree、−SO2N(Rff)2、−SO2Ree、−SO2ORee、−OSO2Ree、−S(=O)Ree、−Si(Ree)3、−OSi(Ree)3、−C(=S)N(Rff)2、−C(=O)SRee、−C(=S)SRee、−SC(=S)SRee、−P(=O)2Ree、−P(=O)(Ree)2、−OP(=O)(Ree)2、−OP(=O)(ORee)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、もしくは5つのRgg基によって置換されるか、または、2つのジェミナルRdd置換基が連結されて=Oもしくは=Sを形成し得;ここで、X−は対イオンである;
Reeのそれぞれは独立してC1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、および3〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5つのRgg基によって置換され;
Rffのそれぞれは独立して水素、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、および5〜10員ヘテロアリールから選択されるか、または、2つのRff基が連結されて3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5つのRgg基によって置換され;ならびに、
Rggのそれぞれは独立してハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−OC1〜6アルキル、−ON(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)3 +X−、−NH(C1〜6アルキル)2 +X−、−NH2(C1〜6アルキル)+X−、−NH3 +X−、−N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、−N(OH)(C1〜6アルキル)、−NH(OH)、−SH、−SC1〜6アルキル、−SS(C1〜6アルキル)、−C(=O)(C1〜6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜6アルキル)、−OC(=O)(C1〜6アルキル)、−OCO2(C1〜6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(C1〜6アルキル)2、−OC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)C(=O)(C1〜6アルキル)、−NHCO2(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)NH2、−C(=NH)O(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)OC1〜6アルキル、−C(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−C(=NH)NH(C1〜6アルキル)、−C(=NH)NH2、−OC(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−OC(NH)NH(C1〜6アルキル)、−OC(NH)NH2、−NHC(NH)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=NH)NH2、−NHSO2(C1〜6アルキル)、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−SO2NH(C1〜6アルキル)、−SO2NH2、−SO2C1〜6アルキル、−SO2OC1〜6アルキル、−OSO2C1〜6アルキル、−SOC1〜6アルキル、−Si(C1〜6アルキル)3、−OSi(C1〜6アルキル)3、−C(=S)N(C1〜6アルキル)2、C(=S)NH(C1〜6アルキル)、C(=S)NH2、−C(=O)S(C1〜6アルキル)、−C(=S)SC1〜6アルキル、−SC(=S)SC1〜6アルキル、−P(=O)(OC1〜6アルキル)2、−P(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(OC1〜6アルキル)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリールであるか;または、2つのジェミナルなRgg置換基が連結されて=Oもしくは=Sを形成し得;ここで、X−は対イオンである。
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的中性を保つために、カチオン性第四級アミノ基と結合した負荷電基である。例示的な対イオンは、ハロゲン化物イオン(例えば、F−、Cl−、Br−、I−)、NO3 −、ClO4 −、OH−、H2PO4 −、HSO4 −、スルホン酸イオン(例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、10−カンファースルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ナフタレン−1−スルホン酸−5−スルホン酸、エタン−1−スルホン酸−2−スルホン酸、および同類)、およびカルボン酸イオン(例えば、酢酸、エタン酸、プロパン酸、安息香酸、グリセリン酸、乳酸、酒石酸、グリコール酸、および同類)を含む。例示的な対イオンは、BF4 −、PF4 −、PF6 −、AsF6 −、SbF6 −、B[3,5−(CF3)2C6H3]4]−、B(C6F5)4 −、BPh4 −、Al(OC(CF3)3)4 −、ならびにカルボランアニオン(例えば、CB11H12 −または(HCB11Me5Br6)−)をさらに含む。多価であってもよい例示的な対イオンは、CO3 2−、HPO4 2−、PO4 3−、B4O7 2−、SO4 2−、S2O3 2−、カルボン酸アニオン(例えば、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、グルコン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、サリチル酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、および同類)、ならびにカルボランを含む。
サイクリン依存性キナーゼ(CDK)は、細胞周期の重要な調節因子である。それらの連続的な活性化および不活化が、周期を前向きに駆動する。CDKの活性は、正または負のリン酸化、サイクリンおよびCDK阻害剤などの調節性タンパク質の結合などの複数の機構により制御される。CDK7は、RNAポリメラーゼIIにより媒介されるタンパク質コード遺伝子の転写の制御において重要な役割を果たす。CDK7、CDK12、および/またはCDK13シグナル伝達の妨害は、転写の欠損を引き起こす。しかし、これらの妨害がどのようにして全体的な転写に影響を及ぼすかについての完全な理解は欠如している。さらに、CDK7、CDK12、およびCDK13の選択的阻害剤の不在が、正常および病的な条件下におけるこれらのキナーゼの急性および長期の阻害の、転写的および機能的な結果の研究を妨害してきた。本発明は、基準のキナーゼドメイン(すなわち、CDK7のCys312、CDK12のCys1039、およびCDK13のCys1017)の外側に位置するシステイン残基を共有結合的に修飾する能力を有する、選択的なCDK7、CDK12、および/またはCDK13阻害剤およびアナログを提供する。これらキナーゼの選択的な共有結合的阻害剤は、がんを含む種々の増殖性疾患の処置において有用であり得る。
本開示の側面は、本明細書において記載される化合物に関連する。本明細書において記載される化合物は、対象において増殖性疾患を処置することおよび/または予防すること、対象または生体試料においてタンパク質キナーゼ(例えばCDK)の活性を阻害すること、および細胞のアポトーシスを誘導することにおいて有用である、プリン、ピラゾロ−トリアジン、およびピラゾロ−ピリミジン含有化合物である。ある態様において、本明細書において記載される化合物は、式(I)〜(III)で表されるいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。ある態様において、本明細書において記載される化合物は式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩である。ある態様において、本明細書において記載される化合物は式(II)で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩である。ある態様において、本明細書において記載される化合物は式(III)で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩である。
R1は、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロシクリル、任意置換ヘテロアリール、−NRaRb、−ORb、−SRb、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、または−C(=O)NRaRbであり、ここで、RaおよびRbの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素に付着している場合は窒素保護基、または酸素に付着している場合は酸素保護基、または硫黄に付着している場合は硫黄保護基である;またはRaおよびRbは、連結して、任意置換ヘテロ環式または任意置換ヘテロアリール環を形成する;
R3は、水素、ハロゲン、または任意置換C1〜C6アルキルであり;
R5は、水素、任意置換C1〜C6アルキル、または窒素保護基であり;
L1は、結合、−NRL1−(CH2)t−、−O−、または−S−であり;
RL1は、水素、任意置換C1〜C6アルキル、または窒素保護基であり;
tは、0または1と5との間の整数であり(両端を含む);
環Aは、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;
L2は、結合、任意置換C1−4アルキレン、−C(=O)−、−NRL2−、−C(=O)NRL2−、−NRL2C(=O)−、−O−、または−S−であり、ここで、RL2は、水素、任意置換C1−C6アルキル、または窒素保護基である;
環Bは、不在、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである;および
R2は、式(i−1)〜(i−41):
式中:
L3は、結合、または任意置換C1〜4炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の1つ以上の炭素単位は、独立して、−CO−、−O−、−S−、−NRL3a−、−NRL3aC(=O)−、−C(=O)NRL3a−、−SC(=O)−、−C(=O)S−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−NRL3aC(=S)−、−C(=S)NRL3a−、トランス−CRL3b=CRL3b−、シス−CRL3b=CRL3b−、−C≡C−、−S(=O)−、−S(=O)O−、−OS(=O)−、−S(=O)NRL3a−、−NRL3aS(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2O−、−OS(=O)2−、−S(=O)2NRL3a−、または−NRL3aS(=O)2−で置き換えられ、ここで、RL3aは、水素、置換または無置換のC1〜6アルキル、または窒素保護基であり、およびここで、RL3bの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、あるいは2つのRL3b基は、連結して、任意置換の炭素環式または任意置換のヘテロ環式環を形成し;
L4は、結合、または任意置換の分岐状または非分岐状のC1〜6炭化水素鎖であり;
RE1、RE2、およびRE3の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−CN、−CH2OREE、−CH2N(REE)2、−CH2SREE、−OREE、−N(REE)2、−Si(REE)3、および−SREEであり、ここで、REEの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルコキシ、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、あるいは2つのREE基は、連結して、任意置換ヘテロ環式環を形成するか;あるいはRE1とRE3、またはRE2とRE3、またはRE1とRE2とは、連結して、任意置換の炭素環式または任意置換のヘテロ環式環を形成し;
RE4は、脱離基であり;
RE5は、ハロゲンであり;
RE6は、水素、置換または無置換のC1〜6アルキル、または窒素保護基であり;
Yの各々は、独立して、O、SまたはNRE7であり、ここで、RE7は、水素、置換または無置換のC1〜6アルキル、または窒素保護基であり;
aは、1または2であり;ならびに
zの各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、0、1、2、3、4、5または6である;
ただし、化合物は
R1は、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロシクリル、任意置換ヘテロアリール、−NRaRb、−ORb、−SRb、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、または−C(=O)NRaRbであり、ここで、RaおよびRbの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素に付着している場合は窒素保護基、または酸素に付着している場合は酸素保護基、または硫黄に付着している場合は硫黄保護基である;またはRaおよびRbは、連結して、任意置換ヘテロ環式または任意置換ヘテロアリール環を形成する;
R3およびR4の各々は、独立して、水素、ハロゲン、または任意置換C1〜C6アルキルである;
L1は、結合、−NRL1−(CH2)t−、−O−、または−S−である;
RL1は、水素、任意置換C1〜C6アルキル、または窒素保護基である;
Tは、0または1と5との間の整数である(両端を含む);
環Aは、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである;
L2は、結合、任意置換C1〜4アルキレン、−C(=O)−、−NRL2−、−C(=O)NRL2−、−NRL2C(=O)−、−O−、または−S−であり、ここで、RL2は、水素、任意置換C1〜C6アルキル、または窒素保護基である;
環Bは、不在、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである;および
R2は、式(i−1)−(i−41):
式中:
L3は、結合、または任意置換C1−4炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の1つ以上の炭素単位は、独立して、−C=O−、−O−、−S−、−NRL3a−、−NRL3aC(=O)−、−C(=O)NRL3a−、−SC(=O)−、−C(=O)S−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−NRL3aC(=S)−、−C(=S)NRL3a−、トランス−CRL3b=CRL3b−、シス−CRL3b=CRL3b−、−C≡C−、−S(=O)−、−S(=O)O−、−OS(=O)−、−S(=O)NRL3a−、−NRL3aS(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2O−、−OS(=O)2−、−S(=O)2NRL3a−、または−NRL3aS(=O)2−と置き換えられ、ここで、RL3aは、水素、置換または無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基であり、およびここで、RL3bの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、または2つのRL3b基は、連結して、任意置換炭素環式または任意置換ヘテロ環式環を形成する;
L4は、結合、または任意置換、分岐または非分岐のC1〜6炭化水素鎖である;
RE1、RE2、およびRE3の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−CN、−CH2OREE、−CH2N(REE)2、−CH2SREE、−OREE、−N(REE)2、−Si(REE)3、および−SREEであり、ここで、REEの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルコキシ、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、または2つのREE基は、連結して、任意置換ヘテロ環式環を形成する;
または、RE1およびRE3、またはRE2およびRE3、またはRE1およびRE2は、連結して、任意置換炭素環式または任意置換ヘテロ環式環を形成する;
RE4は脱離基である;
RE5はハロゲンである;
RE6は、水素、置換または無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基である;
Yの各々は、独立して、O、S、またはNRE7であり、ここで、RE7は水素、置換または無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基である;
aは1または2である;および
zの各々は、原子価が許容する限りにおいて、独立して、0、1、2、3、4、5、または6である。
R1は、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロシクリル、任意置換ヘテロアリール、−NRaRb、−ORb、−SRb、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、または−C(=O)NRaRbであり、ここで、RaおよびRbの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素に付着している場合は窒素保護基、または酸素に付着している場合は酸素保護基、または硫黄に付着している場合は硫黄保護基である;またはRaおよびRbは、連結して、任意置換ヘテロ環式または任意置換ヘテロアリール環を形成する;
R3およびR4の各々は、独立して、水素、ハロゲン、または任意置換C1〜C6アルキルである;
L1は、結合、−NRL1−(CH2)t−、−O−、または−S−である;
RL1は、水素、任意置換C1〜C6アルキル、または窒素保護基である;
tは、0または1と5との間の整数である(両端を含む);
環Aは、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである;
L2は、結合、任意置換C1−4アルキレン、−C(=O)−、−NRL2−、−C(=O)NRL2−、−NRL2C(=O)−、−O−、または−S−であり、ここで、RL2は、水素、任意置換C1〜C6アルキル、または窒素保護基である;
環Bは、不在、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである;および
R2は、式(i−1)〜(i−41):
式中:
L3は、結合、または任意置換C1〜4炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の1つ以上の炭素単位は、独立して、−CO−、−O−、−S−、−NRL3a−、−NRL3aC(=O)−、−C(=O)NRL3a−、−SC(=O)−、−C(=O)S−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−NRL3aC(=S)−、−C(=S)NRL3a−、トランス−CRL3b=CRL3b−、シス−CRL3b=CRL3b−、−C≡C−、−S(=O)−、−S(=O)O−、−OS(=O)−、−S(=O)NRL3a−、−NRL3aS(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2O−、−OS(=O)2−、−S(=O)2NRL3a−、または−NRL3aS(=O)2−で置き換えられ、ここで、RL3aは、水素、置換または無置換のC1〜6アルキル、または窒素保護基であり、およびここで、RL3bの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、あるいは2つのRL3b基は、連結して、任意置換の炭素環式または任意置換のヘテロ環式環を形成し;
L4は、結合、または任意置換の分岐状または非分岐状のC1〜6炭化水素鎖であり;
RE1、RE2、およびRE3の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−CN、−CH2OREE、−CH2N(REE)2、−CH2SREE、−OREE、−N(REE)2、−Si(REE)3、および−SREEであり、ここで、REEの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルコキシ、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、あるいは、2つのREE基は、連結して、任意置換ヘテロ環式環を形成するか;
あるいはRE1とRE3、またはRE2とRE3、またはRE1とRE2とは、連結して、任意置換の炭素環式または任意置換のヘテロ環式環を形成し;
RE4は、脱離基であり;
RE5は、ハロゲンであり;
RE6は、水素、置換または無置換のC1〜6アルキル、または窒素保護基であり;
Yの各々は、独立して、O、SまたはNRE7であり、ここで、RE7は、水素、置換または無置換のC1〜6アルキル、または窒素保護基であり;
aは、1または2であり;ならびに
zの各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、0、1、2、3、4、5または6である。
R1aの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換C1〜C6アルキル、−N(RN1)2、または−ORO1である;
RN1の各々は、独立して、水素、任意置換C1〜C6アルキル、または窒素保護基である;
RO1は、独立して、水素、任意置換C1〜C6アルキル、または酸素保護基である;および
a1は、0または1と6との間の整数である(両端を含む)。
RNXの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロシクリル、任意置換ヘテロアリール、または窒素保護基である;
R1bの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換C1〜C6アルキル、−N(RN1)2、または−ORO1である;
RN1の各々は、独立して、水素、任意置換C1〜C6アルキル、または窒素保護基である;
RO1は、独立して、水素、任意置換C1〜C6アルキル、または酸素保護基である;および
b1は、原子価が許容する限りにおいて、0または1と6との間の整数である(両端を含む)。
R1bの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換C1〜C6アルキル、−N(RN1)2、または−ORO1である;
RN1の各々は、独立して、水素、任意置換C1〜C6アルキル、または窒素保護基である;
RO1は、独立して、水素、任意置換C1〜C6アルキル、または酸素保護基である;および
b1は0または1と6との間の整数である(両端を含む)。
R1cの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換C1〜C6アルキル、−N(RN1)2、または−ORO1である;
RN1の各々は、独立して、水素、任意置換C1〜C6アルキル、または窒素保護基である;
RO1は、独立して、水素、任意置換C1〜C6アルキル、または酸素保護基である;および
c1は0または1と6との間の整数である(両端を含む)。
R1dの各々は、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロシクリル、任意置換ヘテロアリール、−ORA、−N(RB)2、−SRA、−C(=O)RC、−C(=O)ORA、−OC(=O)RC、−C(=O)N(RB)2、−NRBC(=O)RC、−OC(=O)N(RB)2、−NRBC(=O)ORA、−NRBC(=O)N(RB)2、S(=O)RC、−SO2RC、−NRBSO2RC、または−SO2N(RB)2である;
RAの各々は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、酸素に付着している場合は酸素保護基、または硫黄に付着している場合は硫黄保護基である;
RBの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である、または2つのRB基は、それらの間にある原子とともに、任意置換ヘテロ環式環を形成する;および
d1は0または1と5との間の整数である(両端を含む)。
本明細書において記載される医薬組成物は、対象において、増殖性疾患(例えば、がん(例えば、白血病、急性リンパ芽球性白血病、リンパ腫、バーキットリンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、乳がん、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳のがん、神経芽細胞腫、肺がん、大腸がん)、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫性疾患)を処置および/または予防することにおいて有用である。本明細書において記載される組成物はまた、対象、生体試料、組織、または細胞においてタンパク質キナーゼ(例えばCDK(例えばCDK7、CDK12、および/またはCDK13))の活性を阻害するためにも有用である。本明細書において記載される組成物はまた、細胞においてアポトーシスを誘導するためにも有用である。
本発明はまた、増殖性疾患(例えば、がん(例えば、白血病、急性リンパ芽球性白血病、リンパ腫、バーキットリンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、乳がん、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳のがん、神経芽細胞腫、肺がん、大腸がん)、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫性疾患)の処置または予防のための方法を提供する。
ある態様において、増殖性疾患は急性炎症性疾患である。ある態様において、急性炎症性疾患はリウマチ性関節炎、クローン病、または線維症である。いくつかの態様において、増殖性疾患は、自己炎症性疾患である。本明細書において開示されるか当該分野において公知の全ての型の自己炎症性疾患は、本発明の範囲内であるものとして企図される。いくつかの態様において、増殖性疾患は、自己免疫性疾患である。本明細書において開示されるか当該分野において公知の全ての型の自己免疫性疾患は、本発明の範囲内であるものとして企図される。
本明細書において提供される化合物は、容易に入手可能な出発材料から、以下の一般的方法および手順を用いて、調製することができる。反応は、0.25mmのE. Merckプレコートシリカゲルプレート(60 F254)およびWaters LCMSシステム(Waters 2489 UV/可視光検出器、Waters 3100 Mass、Waters 515 HPLCポンプ、Waters 2545バイナリーグラジエントモジュール、Watersリージェントマネージャ、Waters 2767サンプルマネージャ)による薄層クロマトグラフィー(TLC)により、SunFire(商標)C18カラム(4.6×50mm、5μm粒子サイズ):溶媒勾配=0分において95%のA、5分において0%のA;溶媒A=水中0.5%のTFA;溶媒B=メタノール;流速:1.5mL/分を用いて、モニタリングした。反応生成物の精製は、フラッシュクロマトグラフィーにより、CombiFlash(登録商標)Rfを用いて、Teledyne Isco RediSep(登録商標)Rf High Performance GoldまたはSilicycle SiliaSep(商標)High Performanceカラム(4g、12g、24g、40g、80gまたは120g)により、または、Waters分取HPLCシステムにより、C18カラム:溶媒勾配=0分において100%のA、15分において0%のA;溶媒A=水中0.5%のTFA;溶媒B=メタノール;流速:20mL/分で行った。化合物の純度は、95%より高く、Waters LCMSシステムにより分析した。1H NMRおよび13C NMRスペクトルは、Varian Inova-600または400MHz分光器を用いて得た。化学シフトは、1H NMRについてクロロホルム(δ=7.24)、または1H NMRについてジメチルスルホキシド(δ=2.50)、および、13C NMRについてジメチルスルホキシド(δ=39.51)に対して相対的に報告された。データは、(br=広域、s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線)として報告される。
THZ−4−124−1の合成は、合成スキーム1にしたがう。合成に用いられた試薬および条件は:(1)NMP、DIPEA、100℃ (2)ピリジン、80℃ (3)NMP、135℃ (4)SnCl2、酢酸エチルおよびメタノール (5)塩化アクリル、アセトニトリル、0℃である。
合成スキーム1
N−(3−((2−フルオロ−9−イソプロピル9H−プリン−6−イル)アミノ)フェニル)−4−ニトロベンズアミド
N−(3−((2−(2−(2−ヒドロキシエチル)ピぺリジン−1−イル)−9−イソプロピル9H−プリン−6−イル)アミノ)フェニル)−4−ニトロベンズアミド
4−アミノ−N−(3−((2−(2−(2−ヒドロキシエチル)ピぺリジン−1−イル)−9−イソプロピル9H−プリン−6−イル)アミノ)フェニル)ベンズアミド
4−アクリルアミド−N−(3−((2−(2−(2−ヒドロキシエチル)ピぺリジン−1−イル)−9−イソプロピル9H−プリン−6−イル)アミノ)フェニル)ベンズアミド
合成スキーム2
N−(3−((2−フルオロ−9−イソプロピル9H−プリン−6−イル)アミノ)フェニル)−4−ニトロベンズアミド
N−(3−((2−(((1r,4r)−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)−9−イソプロピル9H−プリン−6−イル)アミノ)フェニル)−4−ニトロベンズアミド
4−アミノ−N−(3−((2−((トランス−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)−9−イソプロピル9H−プリン−6−イル)アミノ)フェニル)ベンズアミド
4−アクリルアミド−N−(3−((2−((トランス−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)−9−イソプロピル9H−プリン−6−イル)アミノ)フェニル)ベンズアミド
合成スキーム3
THZ−4−119−1の合成は合成スキーム4にしたがう。合成に用いられた試薬および条件は:(1)NMP、135℃ (2)SnCl2、酢酸エチルおよび塩化メタノール (3)a)4−ブロモブタ−2−エノイル、CH3CN、NHMe2、0℃−RT b)TFA、CHCl3である。
合成スキーム4
tert−ブチル(1−(6−((3−(4−アミノベンズアミド)フェニル)アミノ)−9−イソプロピル9H−プリン−2−イル)ピぺリジン−3−イル)カルバマート
(E)−N−(3−((2−(3−アミノピぺリジン−1−イル)−9−イソプロピル9H−プリン−6−イル)アミノ)フェニル)−4−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド)ベンズアミド
THZ−4−128−1の合成は合成スキーム5にしたがう。合成に用いられた試薬および条件は:(1)a)NMP、DIPEA、100℃ b)TFA、CHCl3 (2)ピリジン、80℃ (3)NMP、DIPEA、135℃ (4)SnCl2、酢酸エチルおよびメタノール (5)a)塩化4−ブロモブタ−2−エノイル、CH3CN、NHMe2、0℃〜RT b)TFA、CHCl3である。
合成スキーム5
N−(3−((5−クロロ−3−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ)フェニル)−4−ニトロベンズアミド
tert−ブチル(1−(3−エチル−7−((3−(4−ニトロベンズアミド)フェニル)アミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)ピぺリジン−3−イル)カルバマート
tert−ブチル(1−(7−((3−(4−アミノベンズアミド)フェニル)アミノ)−3−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)ピぺリジン−3−イル)カルバマート
(E)−N−(3−((5−(3−アミノピぺリジン−1−イル)−3−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ)フェニル)−4−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド)ベンズアミド
合成スキーム6
SB1−E−23−1(100mg、0.263mmol)、SB1−E−22−1(100mg、0.523mmol)、HATU(200mg、0.526mmol)、DIPEA(0.5mL)およびDMF(5mL)の混合物はr.tで終夜撹拌された。完了後、混合物はprep−TLC(DCM/MeOH=15/1)およびprep−HPLC(C18カラム、CH3CN/H2O、0.05%NH4HCO3を含有する)によって精製され、SB1−E−24(灰白色固体、23mg、16%)を得た。HPLC: 99% (254 nm); LCMS (m/z): 554 [M + H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.45 (s, 1 H), 10.27 (s,1H), 9.63 (bs, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.83 (m, 3 H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J1 = 16.5 Hz, J2 = 10.5 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 5.81 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 3.33-3.43 (m, 2 H), 2.99 (m, 1 H), 2.55-2.60 (m, 2 H), 1.18-1.89 (m, 12 H)。
合成スキーム7
4−イソプロピル1H−ピラゾール−5−アミン(SB1−E−25−2)
3−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5,7(4H,6H)−ジオン(SB1−E−25−3)
5,7−ジクロロ3−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(SB1−E−25−4)
N1−(5−クロロ−3−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)ベンゼン−1,3−ジアミン(SB1−E−25−5)
N7−(3−アミノフェニル)−N5−((1s,4s)−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)−3−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5,7−ジアミン(SB1−E−25−6)
4−アクリルアミド−N−(3−(5−((1r,4r)−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−3−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルアミノ)フェニル)ベンズアミド(SB1−E−25)
合成スキーム8
4−アクリルアミド−N−(3−(5−((1r,4r)−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−3−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルアミノ)フェニル)ベンズアミド(SB1−E−22)
合成スキーム9
DCM(3mL)におけるSB1−E−18−08(70mg、0.18mmol)、4−アクリルアミド安息香酸(52mg、0.27mmol)、HATU(68mg、0.18mmol)およびトリエチルアミン(54mg、0.54mmol)の混合物はr.tで終夜撹拌され、ジクロロメタン(10ml)で希釈され、水(10mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL×2)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過され、真空中で濃縮され、prep−HPLC(C18カラム、CH3CN/H2O、0.05%TFAを含有する)によって精製され、SB1−E−19(本明細書においてE19およびE−19とも言う)(白色の固体、25mg、収率:25%)を得た。HPLC: 100% (254 nm); LCMS (m/z): 555 [M + H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ : 10.45 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.97 (d, J =8.5 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.34 (t, J =8.0 Hz, 1H), 6.48 (dd, J =16.5 ,10 Hz, 1H), 6.32 (d, J =17.0 Hz, 1H), 5.82 (d, J =10.0 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.66 (d, J =10.0 Hz, 1H), 2.91 (t, J =13.0 Hz, 1H), 2.50-2.54 (m, 2H), 1.56-1.71 (m, 8H), 1.38-1.40 (m, 1H), 1.20-1.23 (m, 4H)。
合成スキーム10
(1s,4s)−N1,N1−ジメチルシクロヘキサン−1,4−ジアミン(SB1−E−14−3)
2,6−ジクロロ9−イソプロピル9H−プリン(SB1−E−14−4)
N1−(2−クロロ−9−イソプロピル9H−プリン−6−イル)ベンゼン−1,3−ジアミン(SB1−E−14−5)
N6−(3−アミノフェニル)−N2−((1s,4s)−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)−9−イソプロピル9H−プリン−2,6−ジアミン(SB1−E−14−6)
N−(3−(2−((1s,4s)−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−9−イソプロピル9H−プリン−6−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド(SB1−E−14)
合成スキーム11
tert−ブチル3−(2−((1r,4r)−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−9−イソプロピル9H−プリン−6−イルアミノ)シクロヘキシルカルバマート(SB1−E−15−3)
N6−(3−アミノシクロヘキシル)−N2−((1r,4r)−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)−9−イソプロピル9H−プリン−2,6−ジアミン(SB1−E−15−4)
N−(3−(2−((1r,4r)−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−9−イソプロピル9H−プリン−6−イルアミノ)シクロヘキシル)アクリルアミド(SB1−E−15)
合成スキーム12
tert−ブチル3−(2−((1r,4r)−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−9−イソプロピル9H−プリン−6−イルアミノ)ベンジルカルバマート(SB1−E−16−4)
N6−(3−(アミノメチル)フェニル)−N2−((1r,4r)−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)−9−イソプロピル9H−プリン−2,6−ジアミン(SB1−E−16−5)
N−(3−(2−((1r,4r)−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−9−イソプロピル9H−プリン−6−イルアミノ)ベンジル)アクリルアミド(SB1−E−16)
合成スキーム13
N−(3−((2−(2−(2−ヒドロキシエチル)ピぺリジン−1−イル)−9−イソプロピル9H−プリン−6−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド(THZ−4−134−1)
合成スキーム14
N−(3−(2−((1r,4r)−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−8−エチルピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド(化合物SB1−E−17)
合成スキーム15
8−エチル−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4(1H)−オン(SB1−E−18−02)
8−エチル−2−(メチルチオ)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4(3H)−オン(SB1−E−18−03)
4−クロロ−8−エチル−2−(メチルチオ)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン(SB1−E−18−04)
N1−(8−エチル−2−(メチルチオ)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル)ベンゼン−1,3−ジアミン(SB1−E−18−05)
tert−ブチル3−(8−エチル−2−(メチルチオ)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イルアミノ)フェニルカルバマート(SB1−E−18−06)
tert−ブチル3−(8−エチル−2−(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イルアミノ)フェニルカルバマート(SB1−E−18−07)
2−(1−(4−(3−アミノフェニルアミノ)−8−エチルピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−2−イル)ピぺリジン−2−イル)エタノール(SB1−E−18−08)
N−(3−(8−エチル−2−(2−(2−ヒドロキシエチル)ピぺリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド(SB1−E−18)
合成スキーム16
N−(3−(3−エチル−5−(2−(2−ヒドロキシエチル)ピぺリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド(SB1−E−23)
合成スキーム17
tert−ブチル(1r,4r)−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルバマート(SB1−E−21−2)
(1r,4r)−N1,N1−ジメチルシクロヘキサン−1,4−ジアミン(SB1−E−21−3)
3−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5,7(4H,6H)−ジオン(SB1−E−21−4)
5,7−ジクロロ3−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(SB1−E−21−5)
N1−(5−クロロ−3−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)ベンゼン−1,3−ジアミン(SB1−E−21−6)
N7−(3−アミノフェニル)−N5−((1r,4r)−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)−3−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5,7−ジアミン(SB1−E−21−7)
N−(3−(5−((1r,4r)−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−3−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド(SB1−E−21)
合成スキーム18
CH3CN(5mL)におけるSB1−E−25−6(70mg、0.172mmol)およびDIPEA(0.5mL)の溶液にCH3CN(1mL)における塩化アクリル(30mg、0.331mmol)は加えられ、混合物はr.tで15h撹拌され、完了後、濃縮されて溶媒を除去し、残滓はprep−TLC(DCM/MeOH=10/1)およびprep−HPLC(C18カラム、CH3CN/H2O、0.05%NH4HCO3を含有する)によって精製され、SB1−E−26(本明細書においてE−26およびE26とも言う)(白色の固体、12mg、収率15%)を得た。HPLC: 100% (254 nm); LCMS (m/z): 462 [M + H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.26 (s,1H), 9.06 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.67 (s, H), 7.54 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.45 (dd, J1 = 16.0 Hz, J2 = 9.5 Hz, 1 H), 6.28 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 5.78 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 5.62 (s, 1 H), 3.00 (m, 1 H), 2.18 (s, 7 H), 2.06 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 1.80 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 1.12-1.29 (m, 11 H)。
合成スキーム19
MFH−1−153−1(230mg、0.783mmol)、SM−1−49−3(182mg、1.41mmol)、KF(205mg、3.5235mmol)、K2CO3(194mg、1.41mmol)およびNMP(2mL)の混合物は170℃で48h撹拌された。完了後、残滓はクロロホルム/i−プロパノール(4/1)で抽出され、有機相は鹹水(50mL×2)で洗浄され、Na2SO4で乾燥させた。溶媒の除去後の残滓はシリカゲル(NH3/MeOH(1.75N)/DCM=0−20%)によって精製され、MFH−1−159−1(50mg、収率16.5%)を得た。LCMS (m/z): 387 [M + H]+。
CH3CN(2mL)におけるMFH−1−159−1(25mg、0.06468mmol)およびDIPEA(0.2mL)の溶液にDCM(0.5mL)における塩化アクリロイル(8mg、0.0841mmol)は滴下して加えられた。混合物は0℃で1h撹拌された。完了後、溶媒は除去され、残滓はprep−HPLC(C18カラム、MeOH/H2O、0.05%TFAを含有する)によって精製され、MFH−1−169−1(灰白色の固体、4.8mg、収率16%)を得た。HPLC: 97% (254 nm); LCMS (m/z): 441 [M + H]+ ; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.30 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 17.1, 2.1 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.59 (dd, J = 10.2, 2.1 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.15 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.98 - 3.79 (m, 3H), 3.08 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 1.95 (dd, J = 18.6, 10.5 Hz, 1H), 1.84 (dt, J = 12.9, 7.4 Hz, 2H), 1.79 - 1.57 (m, 10H), 1.56 - 1.44 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
SM−1−49−1(300mg、1.388mmol)、SM−1−175−1(250mg、2.19mmol)、DIPEA(270mg)およびi−PrOH(8mL)の混合物は85℃で1h撹拌された。完了後、溶媒は除去され、残滓はシリカゲル(NH3/MeOH(1.75N)/DCM=0−20%)によって精製され、MFH−1−161−1(230g、収率56%)を得た。LCMS (m/z): 294 [M + H]+。
MFH−1−161−1(230mg、0.783mmol)、SM−1−49−3(182mg、1.41mmol)、KF(205mg、3.5235mmol)、K2CO3(194mg、1.41mmol)およびNMP(2mL)の混合物は170℃で48h撹拌された。完了後、残滓はクロロホルムおよび2−プロパノール(4:1)で抽出され、有機相は鹹水(50mL×2)で洗浄され、Na2SO4で乾燥させた。溶媒の除去後の残滓はシリカゲル(NH3/MeOH(1.75N)/DCM=0−20%)によって精製され、MFH−1−163−1(30mg、収率10%)を得た。LCMS (m/z): 387 [M + H]+。
CH3CN(2mL)におけるMFH−1−163−1(30mg、0.07762mmol)およびDIPEA(0.2mL)の溶液にDCM(0.5mL)における塩化アクリロイル(9mg、0.101mmol)は滴下して加えられた。混合物は0℃で1h撹拌された。完了後、溶媒は除去され、残滓はprep−HPLC(C18カラム、MeOH/H2O、0.05%TFAを含有する)によって精製され、MFH−1−175−1(灰白色の固体、12.8mg、収率37%)を得た。HPLC: 97% (254 nm); LCMS (m/z): 441 [M + H]+ ;. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.24 (dd, J = 17.1, 10.1 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 17.1, 2.2 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 10.1, 2.3 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.14 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.62 - 3.49 (m, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.11 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.57 (dt, J = 9.8, 4.9 Hz, 2H), 2.07 - 1.82 (m, 5H), 1.83 - 1.56 (m, 8H), 1.53 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.39 (td, J = 12.9, 3.6 Hz, 2H), 1.25 - 1.13 (m, 3H)。
SM−1−49−1(500mg、2.314mmol)、SM−1−187−1(520mg、2.5mmol)、DIPEA(898mg)およびi−PrOH(8mL)の混合物は85℃で6h撹拌された。完了後、溶媒は除去され、残滓はシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCM=0−20%)によって精製され、MFH−1−177−1(898g、収率100%)を得た。LCMS (m/z): 388 [M + H]+。
MFH−1−177−1(449mg、1.157mmol)、SM−1−49−3(240mg、1.8512mmol)、KF(303mg、5.2mmol)およびNMP(2mL)の混合物は170℃で10h撹拌された。完了後、溶液はクロロホルムおよび2−プロパノール(4:1)で抽出され、有機相は鹹水(50mL×2)で洗浄され、Na2SO4で乾燥させた。溶媒は除去され、残滓はシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCM=0−20%)によって精製され、MFH−1−183−1(400mg、収率91%)を得た。LCMS (m/z): 381 [M + H]+。
CH3CN(2mL)におけるMFH−1−183−1(80mg、0.21mmol)およびDIPEA(0.2mL)の溶液にDCM(0.5mL)における塩化アクリロイル(25mg、0.273mmol)は滴下して加えられた。混合物は0℃で1h撹拌された。完了後、溶媒は除去され、残滓はprep−HPLC(C18カラム、MeOH/H2O、0.05%TFAを含有する)によって精製され、MFH−1−187−1(灰白色の固体、33.6mg、収率36.8%)を得た。HPLC: 96% (254 nm); LCMS (m/z): 435 [M + H]+ ; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.26 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.76 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.46 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H), 5.84 - 5.68 (m, 2H), 4.42 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.32 (ddd, J = 10.9, 8.2, 4.9 Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 24.6, 11.8 Hz, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 1.90 (td, J = 13.5, 5.1 Hz, 1H), 1.76 - 1.51 (m, 6H), 1.49 - 1.33 (m, 1H), 1.27 - 1.17 (m, 3H)。
MeOH(100mL)におけるSM−2−67−1(2.0g、17.5mmol)の溶液にMeOH(60mL)における(Boc)2O(1.1g、5.04mmol)の溶液は滴下して30min加えられた。混合物は室温で終夜撹拌された。完了後、溶媒は除去され、残滓にH2O(50mL)は加えられ、さらに室温で20min撹拌され、次いでろ過された。ろ過液は酢酸エチル(120mL×2)で抽出され、有機相は鹹水(50mL×2)で洗浄され、Na2SO4で乾燥させた。溶液は次いで減圧下で濃縮され、MFH−2−61−1(灰白色の固体、900mg、収率83%)を得た。
MeOH(30mL)におけるMFH−2−61−1(850mg、3.97mmol)およびHCHO(600mg、20.0mmol)の溶液にNaBH3CN(1.1g、17.5mmol)は加えられ、混合物は室温で終夜撹拌された。完了後、溶媒は除去され、残滓は酢酸エチル(100mL×4)で抽出され、有機相は鹹水(50mL×2)で洗浄され、Na2SO4で乾燥させた。溶媒の除去後の残滓はシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1、5/1)によって精製され、MFH−2−62−1(薄い茶色の固体、800mg、収率83%)を得た。LCMS (m/z): 243 [M + H]+。
メタノール(5mL)における化合物MFH−2−62−1(350mg、1.44mmol)の混合物に4N HCl/ジオキサン(10mL)は加えられ、室温で3h撹拌された。混合物は濃縮され、粗混合物は次のステップにおいて直接的に用いられた。LCMS (m/z): 143 [M + H]+。
アセトニトリル(5mL)におけるMFH−2−34−1(220mg、0.962mmol)、tert−ブチル3−(アミノメチル)フェニルカルバマート(214mg、0.962mmol)およびNaHCO3(121mg、1.443mmol)の撹拌された混合物は75℃で終夜加熱され、次いで室温まで冷却された。溶液はろ過され、減圧下で濃縮された。残滓はシリカゲルクロマトグラフィー(PE/酢酸エチル=3:1〜1:1)によって精製され、MFH−2−55−1(白色の固体、210mg、収率:52%)を与えた。LCMS (m/z): 415 [M + H]+。
DCM(3mL)におけるMFH−2−55−1(110mg、0.2654mmol)の溶液に3−クロロ過安息香酸(137mg、0.7961mmol)は室温で一部加えられ、1h撹拌された。反応混合物は飽和Na2S2O3溶液(10mL)で消され、DCM(50mL)で希釈され、飽和水性NaCl(3×50mL)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過され、濃縮され、MFH−2−65−1(黄色の固体、118mg、収率:100%)を与え、これは次のステップにおいて直接的に用いられた。LCMS (m/z): 447 [M + H]+。
N−メチル−2−ピロリドン(3mL)におけるMFH−2−65−1(118mg、0.2654mmol)およびMFH−2−64−1(98mg、0.4554mmol)の撹拌された混合物にKF(46mg、0.7962mmol)は加えられた。この混合物は170℃で3h加熱され、次いで冷却され、ろ過された。粗混合物はシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCM=0−20%)によって精製され、MFH−2−66−1(黄色の固体、30mg、収率:28%)を与えた。LCMS (m/z): 409 [M + H]+。
CH3CN(2mL)におけるMFH−2−66−1(30mg、0.07343mmol)の溶液に塩化アクリロイル(9mg、0.1mmol)およびDIPEA(0.2mL)は加えられた。反応は室温で2h撹拌された。完了後、反応混合物はジクロロメタン(10ml)で希釈され、水(10mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL×2)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去後の残滓はprep−HPLC(C18カラム、MeOH/H2O、0.05%TFAを含有する)によって精製され、MFH−2−67−1(灰白色の固体、11.3mg、収率28%)を得た。HPLC: 97% (254 nm); LCMS (m/z): 463 [M + H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.16 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.95 (d, J = 40.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.64 - 7.48 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.42 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.31 - 6.14 (m, 1H), 5.75 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.94 - 2.56 (m, 6H), 2.48 (s, 1H), 1.99 (dd, J = 87.3, 31.8 Hz, 4H), 1.51 (s, 2H), 1.39 - 0.96 (m, 6H)。
MFH−2−34−1(220mg、0.96mmol)およびシクロヘキサン−1,3−ジアミン(330mg、2.88mmol)はアセトニトリル(5mL)において溶解させた。混合物は75℃で終夜加熱された。溶媒は次いで減圧下で除去された。粗混合物はシリカゲルクロマトグラフィー(NH3/MeOH(1.75N)/DCM=0−20%)によって精製され、MFH−2−56−1(白色の固体、193mg、収率:65%)を得た。LCMS (m/z): 307 [M + H]+。
MeOH(6mL)におけるMFH−2−56−1(193mg、0.63mmol)の溶液にジ−tert−ブチルジカルボナート(206mg、0.94mmol)およびTEA(191mg、1.89mmol)は加えられた。反応混合物は室温で終夜撹拌された。反応混合物は減圧下で濃縮され、残滓を与え、これはフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM=0−20%)によって精製され、MFH−2−58−1(210mg、収率:82%)を与えた。LCMS (m/z): 407 [M + H]+。
DCM(5mL)におけるMFH−2−58−1(210mg、0.51mmol)の溶液に3−クロロ過安息香酸(268mg、1.55mmol)は加えられた。混合物は室温で1h撹拌され、次いで飽和Na2S2O3溶液(5mL)で消された。反応混合物はDCM(50mL)で抽出され、有機層は飽和水性NaCl(3×50mL)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過され、濃縮され、MFH−2−69−1(226.6mg、収率:100%)を粗生成物として与え、これは次のステップに直接的に用いられた。LCMS (m/z): 439 [M + H]+。
N−メチル−2−ピロリドン(3mL)におけるMFH−2−69−1(226.6mg、0.51mmol)およびMFH−2−64−1(118mg、0.83mmol)の撹拌された混合物にKF(90mg、1.551mmol)は加えられた。この混合物は170℃で3h加熱され、次いで冷却され、ろ過された。粗混合物は次いでシリカゲルクロマトグラフィー(NH3/MeOH(1.75N)/DCM=0−20%)によって精製され、MFH−2−70−1(120mg、収率:47%)を与えた。LCMS (m/z): 501 [M + H]+。
メタノール(5mL)における化合物MFH−2−70−1(60mg、xx mmol)の混合物に4N HCl/ジオキサン(5mL)は加えられ、溶液は室温で3h撹拌された。混合物は減圧下で濃縮され、粗混合物は直接的に次のステップにおいて用いられた。LCMS (m/z): 401 [M + H]+。
CH3CN(2mL)におけるMFH−2−77−1(48mg、0.12mmol)の溶液に塩化アクリロイル(14mg、0.156mmol)およびDIPEA(0.2ml)は加えられた。反応混合物は室温で2h撹拌された。完了後、反応混合物はジクロロメタン(10ml)で希釈され、飽和NaHCO3溶液(10mL×2)で洗浄され、水(10mL)で洗浄された。有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮され、残滓はprep−HPLC(C18カラム、MeOH/H2O、0.05%TFAを含有する)によって精製され、MFH−2−78−1(白色の固体、25.2mg、収率:46%)を与えた。HPLC: 97% (254 nm); LCMS (m/z): 455 [M + H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.51 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.20 (dd, J = 16.9, 9.9 Hz, 1H), 6.15 - 6.03 (m, 1H), 5.58 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.75 (d, J = 4.9 Hz, 6H), 2.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.47 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 2.23 - 1.91 (m, 5H), 1.90 - 1.71 (m, 3H), 1.45 (ddd, J = 45.3, 44.9, 21.3 Hz, 8H), 1.15 (s, 4H)。
SM−1−49−1(400mg、1.85mmol)、SM−1−49−2(452.6mg、2.0364mmol)、DIPEA(718mg)およびi−PrOH(5mL)の混合物は85℃で6h撹拌された。次いで反応混合物は減圧下で濃縮され、残滓はシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=0−50%)によって精製され、MFH−1−39−1(白色の固体、0.66g、収率88.7%)を得た。LCMS (m/z): 402 [M + H]+。
MFH−1−39−1(660mg、1.6422mmol)、SM−1−49−3(318mg、2.4633mmol)、KF(429mg、7.4mmol)およびNMP(2mL)の混合物は170℃で10h撹拌された。完了後、残滓はクロロホルムおよびイソプロパノール(4:1)で抽出され、有機相は鹹水(50mL×2)で洗浄され、Na2SO4で乾燥させた。溶液はろ過され、減圧下で濃縮された。残滓はシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCM=0−20%)によって精製され、MFH−1−43−1(396.3mg、収率61%)を得た。LCMS (m/z): 395 [M + H]+。
CH3CN(2mL)におけるMFH−1−43−1(60mg、0.15mmol)およびDIPEA(0.2mL)の溶液にDCM(0.5mL)における塩化アクリロイル(18mg、0.20mmol)は滴下して加えられた。混合物は次いで0℃で1h撹拌された。反応の完了後、反応は濃縮されて溶媒を除去し、残滓はprep−HPLC(C18カラム、MeOH/H2O、0.05%TFAを含有する)によって精製され、MFH−1−49−1(灰白色の固体、8.6mg、収率12.6%)を得た。HPLC: 96% (254 nm); LCMS (m/z): 449 [M + H]+ ; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.14 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 17.0, 1.7 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.1, 1.7 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.62 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.41 (s, 1H), 3.96 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 1.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.73 - 1.58 (m, 5H), 1.53 (s, 1H), 1.43 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.08 (s, 1H)。
MFH−1−39−1(330mg、0.8211mmol)、SM−1−56−1(248.6mg、1.3884mmol)、KF(242mg、4.1652mmol)およびNMP(1mL)の混合物は170℃で10h撹拌された。完了後、残滓はクロロホルムおよび2−プロパノール(4:1)で抽出された。有機相は鹹水(50mL×2)で洗浄され、Na2SO4で乾燥させた。溶媒は除去され、残滓はシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCM=0−20%)によって精製され、MFH−1−56−1(259mg、収率80%)を得た。LCMS (m/z): 395 [M + H]+。
CH3CN(2mL)におけるMFH−1−47−1(60mg、0.152mmol)およびDIPEA(0.2mL)の溶液にDCM(0.5mL)における塩化アクリロイル(18mg、0.198mmol)は滴下して加えられた。混合物は次いで0℃で1h撹拌された。完了後、溶液は濃縮され、残滓はprep−HPLC(C18カラム、MeOH/H2O、0.05%TFAを含有する)によって精製され、MFH−1−56−1(灰白色の固体、10mg、収率14.6%)を得た。HPLC: 98% (254 nm); LCMS (m/z): 449 [M + H]+ ; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.16 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 17.0, 1.7 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.1, 1.7 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.65 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.42 (s, 1H), 3.98 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 2H), 1.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.76 - 1.60 (m, 5H), 1.58 (s, 1H), 1.44 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.10 (s, 1H)。
SM−1−141−1(250mg、0.869mmol)、SM−1−56−3(168mg、1.3mmol)、KF(227mg、3.9mmol)およびNMP(2mL)の混合物は170℃で10h撹拌された。完了後、残滓はクロロホルムおよび2−プロパノール(4:1)で抽出された。有機相は鹹水(50mL×2)で洗浄され、Na2SO4で乾燥させた。溶媒は除去され、残滓はシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCM=0−20%)によって精製され、MFH−1−43−1(220mg、収率66.5%)を得た。LCMS (m/z): 381 [M + H]+。
CH3CN(2mL)におけるMFH−1−121−1(50mg、0.13141mmol)およびDIPEA(0.2mL)の溶液にDCM(0.5mL)における塩化アクリロイル(15mg、0.17mmol)は滴下して加えられた。混合物は0℃で1h撹拌された。完了後、溶媒は除去され、残滓はprep−HPLC(C18カラム、MeOH/H2O、0.05%TFAを含有する)によって精製され、MFH−1−143−1(灰白色の固体、18mg、収率31.5%)を得た。HPLC: 96% (254 nm); LCMS (m/z): 435 [M + H]+ ; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.29 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 7.92 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.46 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.79 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 3.35 - 3.31 (m, 1H), 3.02 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 1.92 (td, J = 13.6, 5.2 Hz, 1H), 1.76 - 1.60 (m, 5H), 1.58 (s, 1H), 1.44 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.28 - 1.08 (m, 4H)。
SM−1−49−1(300mg、1.388mmol)、SM−1−167−1(500mg、4.442mmol)、DIPEA(270mg)およびi−PrOH(5mL)の混合物は85℃で2h撹拌された。完了後、反応は濃縮されて溶媒を除去し、残滓はシリカゲル(NH3/MeOH(1.75N)/DCM=0−20%)によって精製され、MFH−1−155−1(230g、収率56%)を得た。LCMS (m/z): 294 [M + H]+。
MFH−1−155−1(230mg、0.783mmol)、SM−1−49−3(152mg、1.1745mmol)、KF(205mg、3.5235mmol)およびNMP(2mL)の混合物は170℃で10h撹拌された。完了後、残滓はクロロホルムおよび2−プロパノール(4:1)で抽出され、有機相は鹹水(50mL×2)で洗浄され、Na2SO4で乾燥させた。溶液はろ過され、濃縮されて溶媒を除去し、残滓はシリカゲルクロマトグラフィー(NH3/MeOH(1.75N)/DCM=0−20%)によって精製され、MFH−1−157−1(100mg、収率33%)を得た。LCMS (m/z): 387 [M + H]+。
CH3CN(2mL)におけるMFH−1−157−1(30mg、0.07762mmol)およびDIPEA(0.2mL)の溶液にDCM(0.5mL)における塩化アクリル(9mg、0.101mmol)は滴下して加えられた。混合物は0℃で1h撹拌された。完了後、反応は濃縮されて溶媒を除去し、残滓はprep−HPLC(C18カラム、MeOH/H2O、0.05%TFAを含有する)によって精製され、MFH−1−167−1(灰白色の固体、13mg、収率38%)を得た。HPLC: 96% (254 nm); LCMS (m/z): 441 [M + H]+ ; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.26 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 18.8, 7.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.97 - 7.83 (m, 2H), 6.41 - 6.29 (m, 1H), 6.21 (ddd, J = 17.1, 10.1, 2.0 Hz, 1H), 6.09 (dddd, J = 12.3, 10.2, 3.9, 2.2 Hz, 2H), 5.83 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.69 - 5.51 (m, 3H), 4.49 (s, 2H), 4.12 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.88 - 3.81 (m, 2H), 3.11 (dd, J = 22.2, 12.4 Hz, 2H), 2.60 - 2.56 (m, 2H), 2.01 - 1.96 (m, 2H), 1.69 (d, J = 12.3 Hz, 6H), 1.54 (s, 2H), 1.48 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.10 (dd, J = 24.9, 12.8 Hz, 1H)。
エタノール(50.0mL)におけるSM−2−53−1(2.8g、25.2mmol)の溶液にエトキシカルボニルイソチオシアン酸(3.3g、25.2mL)は室温で一部加えられた。混合物は80℃で終夜撹拌された。反応混合物は減圧下で濃縮され、残滓を与え、これはフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE/酢酸エチル=3:1)によって精製され、MFH−1−113−1(白色の固体、4g、収率:65%)を与えた。LCMS (m/z): 243 [M + H]+。
アセトニトリル(40mL)におけるMFH−1−113−1(3.9g、16.1mmol)の溶液にK2CO3(6.67g、48.3mmol)は室温で一部加えられた。混合物は85℃で終夜加熱され、冷却され、次いでAcOHで酸性化された。結果として得られた固体はろ別され、MFH−1−135−1(黄色の固体、2.1g、収率:66%)を与えた。LCMS (m/z): 197 [M + H]+。
ジオキサン/H2O(30/8mL)におけるMFH−1−135−1(2.1g、10.7mmol)およびNaOH(0.86g、21.4mmol)の撹拌された混合物にヨードメタン(1.52g、10.7mol)は加えられた。この混合物は室温で1h撹拌され、塩酸で酸性化され、濃縮されて溶媒を除去し、残滓はシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=30:1)によって精製され、MFH−1−149−1(白色の固体、2.0g、収率:89%)を与えた。LCMS (m/z): 211 [M + H]+。
アセトニトリル(10mL)におけるMFH−1−149−1(2.0g、9.5mmol)およびN,N−ジメチルアニリン(2.3g、19.0mmol)の撹拌された混合物にアルゴン下でPOCl3(20ml、219mol)は加えられた。この混合物は85℃で終夜加熱された。次いで反応混合物は減圧下で濃縮され、残滓MFH−2−34−1(白色の固体、2.2g、収率:100%、次のステップに直接的に用いられた)を与えた。LCMS (m/z): 229 [M + H]+。
アセトニトリル(25mL)におけるMFH−2−34−1(2.2g、9.5mmol)、tert−ブチル3−アミノフェニルカルバマート(2.37g、11.4mmol)およびNaHCO3(130.4mg、0.95mmol)の撹拌された混合物は75℃で終夜加熱され、次いで室温まで冷却された。溶媒は除去され、残滓はシリカゲルクロマトグラフィー(PE/酢酸エチル=3/1〜1/1)によって精製され、MFH−2−45−1(白色の固体、2.52g、収率:67%)を与えた。LCMS (m/z): 401 [M + H]+。
DCM(15mL)におけるMFH−2−45−1(600mg、1.5mmol)の溶液に3−クロロ過安息香酸(776mg、4.5mmol)は室温で一部加えられ、1h撹拌された。反応混合物は飽和Na2S2O3溶液(10mL)で消され、DCM(50mL)で希釈され、飽和水性NaCl(3×50mL)で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過され、濃縮され、MFH−2−50−1(黄色の固体、620mg、収率:96%)を与え、これは次のステップにおいて直接的に用いられた。LCMS (m/z): 433 [M + H]+。
N−メチル−2−ピロリドン(3mL)におけるMFH−2−50−1(360mg、0.84mmol)および(S)−2−(ピぺリジン−2−イル)エタノール(215mg、1.67mmol)の撹拌された混合物にKF(146mg、2.51mmol)は加えられた。この混合物は170℃で3h加熱され、冷却され、ろ過された。粗混合物はシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCM=0−20%)によって精製され、MFH−2−51−1(黄色の固体、150mg、収率:47%)を与えた。LCMS (m/z): 382 [M + H]+。
THF(2mL)におけるMFH−2−51−1(70mg、0.18mmol)の溶液に塩化アクリロイル(18mg、0.20mmol)およびトリエチルアミン(54mg、0.54mmol)は加えられた。反応は室温で2h撹拌された。完了後、反応混合物はジクロロメタン(10ml)で希釈され、水(10mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL×2)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮され、粗混合物はprep−HPLC(C18カラム、MeOH/H2O、0.05%TFAを含有する)によって精製され、MFH−2−53−1(白色の固体、13mg、収率:16%)を与えた。HPLC: 97% (254 nm); LCMS (m/z): 436 [M + H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ : 10.17 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 6.46 (dd, J =17, 10.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J =17 Hz, 1H), 5.77 (d, J =11.5 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.65 (d, J =13 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 2.88 (t, J =12.5 Hz, 1H), 2.47-2.50 (m, 2H), 1.56-1.88 (m, 8H), 1.36-1.38 (m, 1H), 1.19-1.23 (m, 4H)。
N−メチル−2−ピロリドン(1mL)におけるSM−1−141−1(150mg、0.5213mmol)およびSM−3−140−1(157mg、0.782mmol)の撹拌された混合物にKF(136mg、2.3458mmol)は加えられた。150℃で10h加熱後、反応混合物は冷却され、ろ過された。溶媒の除去後、粗混合物はシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCM=0−20%)によって精製され、MFH−3−130−1(110mg、収率:47%)を与えた。LCMS (m/z): 452 [M + H]+。
CH3CN(2mL)におけるMFH−3−130−1(110mg、0.24mmol)の溶液に塩化アクリロイル(28mg、0.3167mmol)およびDIPEA(0.2ml)は加えられた。反応は室温で2h撹拌され、次いでジクロロメタン(10ml)で希釈された。溶液は飽和NaHCO3(10mL×2)および水(10mL)で洗浄された。有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮された。残滓はprep−HPLC(C18カラム、MeOH/H2O、0.05%TFAを含有する)によって精製され、MFH−3−139−1(56.6mg、収率:46%)を与えた。LCMS (m/z): 506 [M + H]+。
DCM(5mL)における化合物MFH−3−139−1(56.6mg)の混合物にTFA(2mL)は加えられた。反応混合物は室温で1h撹拌された。混合物は減圧下で濃縮され、残滓はprep−HPLC(C18カラム、MeOH/H2O、0.05%TFAを含有する)によって精製され、MFH−3−140−1(20mg、収率:44%)を与えた。LCMS (m/z): 406 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.32 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.80 (dd, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.22 (s, 1H), 3.13 (dd, J = 12.6, 9.2 Hz, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.81 - 1.74 (m, 1H), 1.56 (dd, J = 16.8, 9.0 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
SM−1−141−1(250mg、0.87mmol)、SM−1−49−3(168mg、1.3mmol)、KF(227mg、3.9mmol)およびNMP(2mL)の混合物は170℃で10h撹拌された。完了後、残滓はクロロホルムおよびイソプロパノール(4:1)で抽出された。有機相は鹹水(50mL×2)で洗浄され、Na2SO4で乾燥させた。混合物はろ過され、減圧下で濃縮されて溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCM=0−20%)によって精製され、MFH−1−43−1(250mg、収率75.6%)を得た。LCMS (m/z): 381 [M + H]+。
CH3CN(2mL)におけるMFH−1−119−1(50mg、0.13mmol)およびDIPEA(0.2mL)の溶液にDCM(0.5mL)における塩化アクリロイル(15mg、0.17mmol)は滴下して加えられた。混合物は0℃で1h撹拌された。完了後、反応は減圧下で濃縮され、残滓はprep−HPLC(C18カラム、MeOH/H2O、0.05%TFAを含有する)によって精製され、MFH−1−141−1(灰白色の固体、33.7mg、収率59%)を得た。HPLC: 96% (254 nm); LCMS (m/z): 435 [M + H]+。
プルダウンアッセイ
ジャーカット細胞は、DMSO、1uMまたは200nMの化合物E9、E17、またはジナシクリブ(図2)で処置された。処置の6時間後、細胞は洗浄され、溶解緩衝液(50mM Hepes pH 7.4、150mM NaCl、1% NP−40、5mM EDTA、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤)において再懸濁し、氷上で30分溶解することによって回収された。溶解物は15,000rpmで30分の遠心分離によって清澄化された。ビオチンで標識されたTHZ1は溶解物に1uMまで加えられ、4℃で終夜回転させた。ストレプトアビジン−アガロースビーズは洗浄され、30uLの懸濁液は各溶解物に加えられ、4℃で1時間回転させた。ビーズは溶解緩衝液で5回洗浄され、50uLの2X LDS緩衝液は各試料に加えられた。試料は沸騰させ、等しい体積のタンパク質はゲル上へ負荷された。ゲルはニトロセルロースへ移され、サイクリンKおよびサイクリンHについてブロッティングされた。
ジャーカット細胞は96ウェルプレートにおいて25,000細胞/ウェルの密度で播種された。細胞は、次いで、10pt用量の段階的拡大フォーマット(1nM〜10μM)またはDMSOコントロールにおいて72hr示された化合物で処置された。72hr後、細胞はCellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega)を使用してアッセイされ、(細胞の代謝活性の指針である)各試料の細胞集団において存在するATPの量を測定することによって細胞生存性を決定した。結果は72hrでのDMSOコントロールに対する割合としてグラフで表される。全てのデータ点は生物学的トリプリケートにおいて行われた。エラーバーは+/−SDである。
ジャーカット細胞は1uMの化合物E9、E17、ジナシクリブまたはDMSOコントロールで処置された。処置の4時間後、細胞は処置されなかったか、またはRPMI培地で3回洗浄され、全ての化合物を除去した。細胞は再プレーティングされ、68時間増殖させた。細胞はcelltiter glo(Promega)を使用してアッセイされ、(細胞の代謝活性の指針である)存在するATPの量を測定することによって細胞生存性を決定した。結果は発光値としてグラフで表される(図1)。
ジャーカット細胞は1uMの化合物E9、E17、ジナシクリブまたはDMSOコントロールで処置された(図3)。処置の4時間後、細胞は処置されなかったか、またはRPMI培地で3回洗浄され、全ての化合物を除去した。細胞は再プレーティングされ、6時間増殖させた。細胞は回収され、PBSで3回洗浄され、RIPA緩衝液(25mM Tris−HCl(pH 7.6)、150mM NaCl、1% NP−40、1%デオキシコール酸ナトリウム、0.1% SDS)において再懸濁された。等しい量のタンパク質はゲル上へ負荷され、Pol II Ser2(Millipore 04-1571)、total pol II(Santa Cruz 17798)、チューブリン(Cell Signaling 11H10)またはMCL1(Cell Signaling 4572S)についてブロッティングされた。
ジャーカット細胞は1億細胞/50mLの密度で播種された。細胞はE9(1μM)またはDMSOコントロールで6hr処置された。細胞は冷たいリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で2回洗浄された。PBSで洗浄された細胞ペレットは瞬間冷凍され、KiNativ(商標)キノームプロファイリング(ActivX Biosciences, Inc.)に供し、それらの明細書にしたがい、それらのデスチオビオチン−ATPプローブを使用した。表A4において示されるペプチド配列は表されたキナーゼ(単数または複数)に属し、ストレプトアビジンプルダウンおよびその後のタンパク質分解によるビオチン化タンパク質の濃縮の後にDMSOコントロール条件下で質量分析(MS)によって検出された。反応性デスチオビオチン−ATPプローブによって標識されたキナーゼは、キナーゼがデスチオビオチン−ATPプローブ結合にアクセス可能であったことを表す。示された結果はこれら対のDMSOコントロールに対して正規化され、番号は表されたキナーゼの配列についてのMSシグナル喪失の(DMSOコントロールと比較された)パーセンテージを表し、例えば番号が100%に近づくことは試験化合物がキナーゼへの結合についてデスチオビオチンATPプローブを有効に打ち負かし、このキナーゼを表すペプチドの低減された標識および濃縮をもたらしたことを表す。この結果はジャーカット細胞においてE9がCDK12およびCDK13に優勢に結合することを示唆する(図10)。
ジャーカット細胞は5百万細胞/10mLの密度で播種された。細胞は次いで200nMまたは1μMの示された化合物またはDMSOコントロールで6hr処置された。全RNAは5百万細胞からgDNA除去ミニカラムでRNeasy Plus Mini Kit(Qiagen)を使用して抽出され、ゲノムDNAを除去した。mRNAはSuperScript III First-Strand Synthesis Kit(Life Technologies)を使用し、ポリアデニル化mRNAを捕捉するためのオリゴdTプライマーを使用してcDNAへ逆転写された。転写物に特異的なTaqmanプローブ(Applied Biosystems)を使用する定量PCR(qPCR)が使用され、表されたmRNA転写物の発現に対する化合物の処置の効果を評価した。示された全ての実験は生物学的トリプリケートで行われた。各々の個別の生体試料は技術的なデュープリケートでqPCR増幅された。エラーバーは+/−SDである。薬物処置からの発現データはGAPDHプローブに対して正規化された。
ゲノム編集:CRISPR/Cas9系が(CDK12 C1039SおよびCDK13 C1017Sをコードする)内在性CDK12およびCDK13遺伝子座を変異させるために用いられた(これら両方は推定のCDK12/13阻害剤耐性変異体である)。標的特異的なオリゴヌクレオチドはCas9のコドン最適化されたバージョンを運ぶpX330中へクローニングされ、形質移入体を同定するためにGFPを発現するようにさらに改変された。細胞は1)Cas9およびCDK12標的ガイドRNAを発現するpX330および2)1500bpの改変されたCDK12参照ゲノム*(CDK12におけるCRISPR標的部位の周辺を中心とする)を有するpUC57−AMPコンストラクトとコトランスフェクションされた(X-tremeGENE 9(Roche))。トランスフェクションの2日後、細胞はトランスフェクションされた細胞のマーカーとしてのGFPを使用してソーティングされ、細胞は5日間再プレーティングされた。細胞は次いで低密度で再プレーティングされ、個々のクローンの単離を促した。個々のクローンは単離され、増やされ、変異体特異的なPCRプライマーを使用してPCRジェノタイピングされた。初期PCRスクリーニング後に、個々のクローンはサンガーシーケンシングされ、所望の変異の存在を確認した。ウェスタンブロッティングはインタクトなCDK12キナーゼの存在を確認した。プロセスはCas9/sgRNAコンストラクトで順次繰り返され、CDK13遺伝子座を標的とし、置き換えた。その後の実験はCDK12 C1039S/CDK13 C1017Sクローンおよび野生型コントロールクローンを使用して行われ、CRISPRプロトコルの全体を通じて行われたが、サンガーシーケンシングによってCDK12およびCDK13について野生型Tであると確認された。CDK12に向けられ、pX330中にクローニングされたガイドRNAに相補的であり、ゲノム編集実験において用いられるゲノム配列はGGCAGGATTGCCATGAGTTGである。CDK13に向けられたガイドRNAに相補的であり、pX330中にクローニングされ、ゲノム編集実験において用いられるゲノム配列はGGCAAGATTGTCATGAGTTAである。*CDK12およびCDK13 CRISPRについて修復テンプレートとして用いられる参照ゲノム配列は、1)セリンをコードするDNAの導入、2)ガイドRNA修復テンプレートを認識できず、それゆえにCRISPR/Cas9によって切断され得ないように、CRISPR/Cas9によって標的とされたPAM部位(NGG)を除去するか、または十分なゆらぎ(wobble)変異を導入する変異を導入し、3)変異体および野生型特異的なPCR増幅を可能にする変異を導入するように編集された。
クレームにおいて、「a」、「an」および「the」などの冠詞は、1または1より多いことを意味してもよいが、それと反する指示がないか、またはそれとは別に、文脈から明らかでない場合に限る。ある群の1以上のメンバー間に「または」を含むクレームまたは記載は、その群のメンバーのうち、1つ、1つより多いか、または、すべてが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、あるいはそれとは別に、それに関係があるか、を満たすと考えるが、それと反する指示がないか、またはそれとは別に、文脈から明らかでない場合に限る。本発明は、その群のうち、厳密に1つのメンバーが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれとは別に、それに関係がある態様を含む。本発明は、その群のメンバーのうち、1つより多いかまたはすべてが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれとは別に、それに関係がある態様を含む。
Claims (161)
- 式(I):
R1は、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロシクリル、任意置換ヘテロアリール、−NRaRb、−ORb、−SRb、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、または−C(=O)NRaRbであり、ここで、RaおよびRbの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素に付着している場合は窒素保護基、または酸素に付着している場合は酸素保護基、または硫黄に付着している場合は硫黄保護基であり;またはRaおよびRbは、連結して任意置換ヘテロ環式または任意置換ヘテロアリール環を形成する;
R3は、水素、ハロゲン、または任意置換C1〜C6アルキルであり;
R5は、水素、任意置換C1〜C6アルキル、または窒素保護基であり;
L1は、結合、−NRL1−(CH2)t−、−O−、または−S−であり;
RL1は、水素、任意置換C1〜C6アルキル、または窒素保護基であり;
tは、0または1と5との間の整数であり(両端を含む);
環Aは、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;
L2は、結合、任意置換C1〜4アルキレン、−C(=O)−、−NRL2−、−C(=O)NRL2−、−NRL2C(=O)−、−O−、または−S−であり、ここで、RL2は、水素、任意置換C1〜C6アルキル、または窒素保護基である;
環Bは、不在、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;および
R2は、式(i−1)〜(i−41):
ここで:
L3は、結合、または任意置換C1〜4炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の1つ以上の炭素単位は、独立して、−C=O−、−O−、−S−、−NRL3a−、−NRL3aC(=O)−、−C(=O)NRL3a−、−SC(=O)−、−C(=O)S−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−NRL3aC(=S)−、−C(=S)NRL3a−、トランス−CRL3b=CRL3b−、シス−CRL3b=CRL3b−、−C≡C−、−S(=O)−、−S(=O)O−、−OS(=O)−、−S(=O)NRL3a−、−NRL3aS(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2O−、−OS(=O)2−、−S(=O)2NRL3a−、または−NRL3aS(=O)2−と置き換わり、ここで、RL3aは、水素、置換または無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基であり、およびここで、RL3bの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、または2つのRL3b基は、連結して任意置換炭素環式または任意置換ヘテロ環式環を形成する;
L4は、結合、または任意置換、分岐または非分岐のC1〜6炭化水素鎖であり;
RE1、RE2、およびRE3の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−CN、−CH2OREE、−CH2N(REE)2、−CH2SREE、−OREE、−N(REE)2,、−Si(REE)3、および−SREEであり、ここで、REEの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルコキシ、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、または、2つのREE基は、連結して、任意置換ヘテロ環式環を形成する;
または、RE1およびRE3、またはRE2およびRE3、またはRE1およびRE2は、連結して、任意置換炭素環式または任意置換ヘテロ環式環を形成する;
RE4は、脱離基であり;
RE5は、ハロゲンであり;
RE6は、水素、置換または無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基であり;
Yの各々は、独立して、O、S、またはNRE7であり、ここで、RE7は、水素、置換または無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基である;
aは、1または2であり;および
zの各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、0、1、2、3、4、5、または6であり;
ただし、化合物は
前記化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 式(II):
R1は、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロシクリル、任意置換ヘテロアリール、−NRaRb、−ORb、−SRb、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、または−C(=O)NRaRbであり、ここで、RaおよびRbの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素に付着している場合は窒素保護基、または酸素に付着している場合は酸素保護基、または硫黄に付着している場合は硫黄保護基であり;または、RaおよびRbは、連結して、任意置換ヘテロ環式または任意置換ヘテロアリール環を形成する;
R3およびR4の各々は、独立して、水素、ハロゲン、または任意置換C1〜C6アルキルであり;
L1は、結合、−NRL1−(CH2)t−、−O−、または−S−であり;
RL1は、水素、任意置換C1〜C6アルキル、または窒素保護基であり;
tは、0または1と5との間の整数であり(両端を含む);
環Aは、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;
L2は、結合、任意置換C1〜4アルキレン、−C(=O)−、−NRL2−、−C(=O)NRL2−、−NRL2C(=O)−、−O−、または−S−であり、ここで、RL2は、水素、任意置換C1〜C6アルキル、または窒素保護基である;
環Bは、不在、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;および
R2は、式(i−1)〜(i−41):
L3は、結合、または任意置換C1〜4炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の1つ以上の炭素単位は、独立して、−C=O−、−O−、−S−、−NRL3a−、−NRL3aC(=O)−、−C(=O)NRL3a−、−SC(=O)−、−C(=O)S−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−NRL3aC(=S)−、−C(=S)NRL3a−、トランス−CRL3b=CRL3b−、シス−CRL3b=CRL3b−、−C≡C−、−S(=O)−、−S(=O)O−、−OS(=O)−、−S(=O)NRL3a−、−NRL3aS(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2O−、−OS(=O)2−、−S(=O)2NRL3a−、または−NRL3aS(=O)2−と置き換わり、ここで、RL3aは、水素、置換または無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基であり、およびここで、RL3bの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、または2つのRL3b基は、連結して、任意置換炭素環式または任意置換ヘテロ環式環を形成する;
L4は、結合、または任意置換、分岐または非分岐C1−6炭化水素鎖であり;
RE1、RE2、およびRE3の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−CN、−CH2OREE、−CH2N(REE)2、−CH2SREE、−OREE、−N(REE)2、−Si(REE)3、および−SREEであり、ここで、REEの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルコキシ、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、または、2つのREE基は、連結して、任意置換ヘテロ環式環を形成する;
または、RE1およびRE3、またはRE2およびRE3、またはRE1およびRE2は、連結して、任意置換炭素環式または任意置換ヘテロ環式環を形成する;
RE4は、脱離基であり;
RE5は、ハロゲンであり;
RE6は、水素、置換または無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基であり;
Yの各々は、独立して、O、S、またはNRE7であり、ここで、RE7は水素、置換または無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基であり;
aは、1または2であり;および
zの各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、0、1、2、3、4、5、または6である、
前記化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 式(III):
R1は、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロシクリル、任意置換ヘテロアリール、−NRaRb、−ORb、−SRb、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、または−C(=O)NRaRbであり、ここで、RaおよびRbの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素に付着している場合は窒素保護基、または酸素に付着している場合は酸素保護基、または硫黄に付着している場合は硫黄保護基であり;または、RaおよびRbは、連結して、任意置換ヘテロ環式または任意置換ヘテロアリール環を形成する;
R3およびR4の各々は、独立して、水素、ハロゲン、または任意置換C1〜C6アルキルであり;
L1は、結合、−NRL1−(CH2)t−、−O−、または−S−であり;
RL1は、水素、任意置換C1〜C6アルキル、または窒素保護基であり;
tは、0または1と5との間の整数であり(両端を含む);
環Aは、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;
L2は、結合、任意置換C1〜4アルキレン、−C(=O)−、−NRL2−、−C(=O)NRL2−、−NRL2C(=O)−、−O−、または−S−であり、ここで、RL2は、水素、任意置換C1〜C6アルキル、または窒素保護基である;
環Bは、不在、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり;および
R2は、式(i−1)〜(i−41):
L3は、結合、または任意置換C1〜4炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の1つ以上の炭素単位は、独立して、−C=O−、−O−、−S−、−NRL3a−、−NRL3aC(=O)−、−C(=O)NRL3a−、−SC(=O)−、−C(=O)S−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−NRL3aC(=S)−、−C(=S)NRL3a−、トランス−CRL3b=CRL3b−、シス−CRL3b=CRL3b−、−C≡C−、−S(=O)−、−S(=O)O−、−OS(=O)−、−S(=O)NRL3a−、−NRL3aS(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2O−、−OS(=O)2−、−S(=O)2NRL3a−、または−NRL3aS(=O)2−と置き換えられ、ここで、RL3aは、水素、置換または無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基であり、およびここで、RL3bの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、または2つのRL3b基は、連結して、任意置換炭素環式または任意置換ヘテロ環式環を形成する;
L4は、結合、または任意置換、分岐または非分岐C1〜6炭化水素鎖であり;
RE1、RE2、およびRE3の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−CN、−CH2OREE、−CH2N(REE)2、−CH2SREE、−OREE、−N(REE)2、−Si(REE)3、および−SREEであり、ここで、REEの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルコキシ、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、または2つのREE基は、連結して、任意置換ヘテロ環式環を形成する;
または、RE1およびRE3、またはRE2およびRE3、またはRE1およびRE2は、連結して、任意置換炭素環式または任意置換ヘテロ環式環を形成する;
RE4は、脱離基であり;
RE5は、ハロゲンであり;
RE6は、水素、置換または無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基であり;
Yの各々は、独立して、O、S、またはNRE7であり、ここで、RE7は、水素、置換または無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基である;
aは、1または2であり;および
zの各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、0、1、2、3、4、5、または6である、
前記化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 環Aが任意置換フェニル環を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Aが任意置換シクロヘキシル環を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Aが任意置換ピぺリジン環を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- L1が−NRL1−である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- L1が−NH−である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- L1が−NRL1−(CH2)t−であり;および、tが1と5との間の整数である(両端を含む)、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- L1が−NRL1−CH2−である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- L1が−NH−CH2−である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- L2が−(C=O)−である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- L2が−NRL2(C=O)−である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- L2が結合である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Bが不在である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Bが任意置換フェニル環である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Bが任意置換ピぺリジン環である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- RaおよびRbの各々が、独立して、水素または任意置換アルキルである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- a1が1である、請求項21に記載の化合物。
- R1aが任意置換C1〜C6アルキルである、請求項22に記載の化合物。
- R1aが置換C1〜C6アルキルである、請求項23に記載の化合物。
- R1aがヒドロキシC1〜C6アルキルである、請求項24に記載の化合物。
- R1aが−CH2CH2OHである、請求項24に記載の化合物。
- R1aが−N(RN1)2である、請求項22に記載の化合物。
- R1aが−NH2である、請求項27に記載の化合物。
- R1aが−N(CH3)2である、請求項27に記載の化合物。
- RaおよびRbが、連結して、任意置換ヘテロ環式または任意置換ヘテロアリール環を形成する、請求項20に記載の化合物。
- b1が1である、請求項31に記載の化合物。
- R1bが任意置換C1〜C6アルキルである、請求項32に記載の化合物。
- R1bが置換C1〜C6アルキルである、請求項33に記載の化合物。
- R1bがヒドロキシルC1〜C6アルキルである、請求項34に記載の化合物。
- R1bが−CH2CH2OHである、請求項35に記載の化合物。
- R1bが−N(RN1)2である、請求項32に記載の化合物。
- R1bが−NH2である、請求項37に記載の化合物。
- R1bが−N(CH3)2である、請求項37に記載の化合物。
- R1が、式(n−4):
R1dの各々は、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロシクリル、任意置換ヘテロアリール、−ORA、−N(RB)2、−SRA、−C(=O)RC、−C(=O)ORA、−OC(=O)RC、−C(=O)N(RB)2、−NRBC(=O)RC、−OC(=O)N(RB)2、−NRBC(=O)ORA、−NRBC(=O)N(RB)2、S(=O)RC、−SO2RC、−NRBSO2RC、または−SO2N(RB)2であり;
RAの各々は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、酸素に付着している場合は酸素保護基、または硫黄に付着している場合は硫黄保護基であり;
RBの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基であり、または2つのRB基は、それらの間にある原子とともに、任意置換ヘテロ環式環を形成し;および
d1は0または1と5との間の整数である(両端を含む)、
請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。 - R2がジメチルアミノ基を含む、請求項1〜99のいずれか一項に記載の化合物。
- 表A1およびA2における化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩の、いずれか1つの化合物。
- 請求項1〜103のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
- 医薬組成物が、それを必要とする対象における増殖性疾患を処置することにおける使用のための治療有効量の化合物を含む、請求項104に記載の医薬組成物。
- 対象に治療有効量の請求項1〜103のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項104または105に記載の医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする対象における増殖性疾患を処置する方法。
- 対象が哺乳類である、請求項106に記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項106に記載の方法。
- 増殖性疾患が、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)の異常な活性に関連している、請求項106〜108のいずれか一項に記載の方法。
- 増殖性疾患が、サイクリン依存性キナーゼの過剰発現に関連している、請求項109に記載の方法。
- CDKがCDK7である、請求項109または110に記載の方法。
- CDKがCDK12である、請求項109または110に記載の方法。
- CDKがCDK13である、請求項109または110に記載の方法。
- 増殖性疾患がアポトーシスの阻害に関連している、請求項106〜108のいずれか一項に記載の方法。
- 増殖性疾患ががんである、請求項106〜114のいずれか一項に記載の方法。
- 増殖性疾患がMycタンパク質の過剰発現に関連している、請求項115に記載の方法。
- 増殖性疾患が白血病である、請求項115に記載の方法。
- 増殖性疾患が慢性リンパ球性白血病(CLL)である、請求項115に記載の方法。
- 増殖性疾患が急性リンパ芽球性白血病(ALL)である、請求項115に記載の方法。
- 増殖性疾患がメラノーマである、請求項115に記載の方法。
- 増殖性疾患がバーキットリンパ腫である、請求項115に記載の方法。
- 増殖性疾患が多発性骨髄腫である、請求項115に記載の方法。
- 増殖性疾患が骨がんである、請求項115に記載の方法。
- 増殖性疾患が大腸がんである、請求項115に記載の方法。
- 増殖性疾患が骨肉腫である、請求項115に記載の方法。
- 増殖性疾患が乳がんである、請求項115に記載の方法。
- 増殖性疾患が三種陰性乳がん(TNBC)である、請求項115に記載の方法。
- 増殖性疾患がユーイング肉腫である、請求項115に記載の方法。
- 増殖性疾患が脳癌である、請求項115に記載の方法。
- 増殖性疾患が神経芽細胞腫である、請求項115に記載の方法。
- 増殖性疾患が肺癌である、請求項115に記載の方法。
- 増殖性疾患が小細胞肺がん(SCLC)である、請求項115に記載の方法。
- 増殖性疾患が非小細胞肺がん(NSCLC)である、請求項115に記載の方法。
- 増殖性疾患が良性新生物である、請求項115に記載の方法。
- 増殖性疾患が血管新生に関連している、請求項106〜108のいずれか一項に記載の方法。
- 増殖性疾患が炎症性疾患である、請求項106〜108のいずれか一項に記載の方法。
- 増殖性疾患がリウマチ性関節炎である、請求項106〜108のいずれか一項に記載の方法。
- 増殖性疾患が自己炎症性疾患である、請求項106〜108のいずれか一項に記載の方法。
- 増殖性疾患が自己免疫性疾患である、請求項106〜108のいずれか一項に記載の方法。
- 治療有効量の請求項1〜103のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項104または105に記載の医薬組成物を、対象に投与すること、または、生体試料に接触させることを含む、生体試料または対象におけるサイクリン依存性キナーゼ(CDK)の活性を阻害する方法。
- サイクリン依存性キナーゼがサイクリン依存性キナーゼ7(CDK7)である、請求項140に記載の方法。
- サイクリン依存性キナーゼがサイクリン依存性キナーゼ12(CDK12)である、請求項140に記載の方法。
- サイクリン依存性キナーゼがサイクリン依存性キナーゼ13(CDK13)である、請求項140に記載の方法。
- 化合物が、CDK7のCys312を共有結合的に修飾することが可能である、請求項141に記載の方法。
- 化合物が、CDK12のCys1039を共有結合的に修飾することが可能である、請求項142に記載の方法。
- 化合物が、CDK13のCys1017を共有結合的に修飾するが可能である、請求項143に記載の方法。
- 治療有効量の請求項1〜103のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項104または105に記載の医薬組成物を、対象に投与すること、または生体試料に接触させることを含む、生体試料または対象において転写を阻害する方法。
- 転写が、MYC、KLF2、E2F2、CDK6、CCND3、E2F3、HNRPDL、TET1、またはIL7Rについて阻害される、請求項142に記載の方法。
- 生体試料または対象において細胞増殖を阻害する方法であって、治療有効量の請求項1〜103のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項104または105に記載の医薬組成物を、対象に投与すること、または、生体試料に接触させることを含む、前記方法。
- 生体試料または対象において細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、治療有効量の請求項1〜103のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項104または105に記載の医薬組成物を、対象に投与すること、または、生体試料に接触させることを含む、前記方法。
- 治療有効量の1つ以上の医薬品を、化合物、その薬学的に許容し得る塩、または医薬組成物と組み合わせて対象に投与することをさらに含む、請求項106〜150のいずれか一項に記載の方法。
- 治療有効量の1つ以上の医薬品を、化合物、その薬学的に許容し得る塩、または医薬組成物と組み合わせて、対象に投与すること、または生体試料に接触させることをさらに含む、請求項106〜150のいずれか一項に記載の方法。
- 医薬品が抗増殖剤である、請求項151または152に記載の方法。
- 医薬品がサイクリン依存性キナーゼ(CDK)の阻害剤である、請求項151または152に記載の方法。
- 医薬品がサイクリン依存性キナーゼ7(CDK7)の阻害剤である、請求項154に記載の方法。
- 医薬品がサイクリン依存性キナーゼ12(CDK12)の阻害剤である、請求項154に記載の方法。
- 医薬品がサイクリン依存性キナーゼ13(CDK13)の阻害剤である、請求項154に記載の方法。
- 医薬品が、CDK7のCys312を共有結合的に修飾することが可能である、請求項155に記載の方法。
- 医薬品が、CDK12のCys1039を共有結合的に修飾することが可能である、請求項156に記載の方法。
- 医薬品が、CDK13のCys1017を共有結合的に修飾することが可能である、請求項157に記載の方法。
- 請求項1〜103のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項104または105に記載の医薬組成物;および
化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または医薬組成物を、対象に投与するため、または、生体試料に接触させるための説明書
を含む、キット。
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