CN110075116A - Sox4的抑制剂的应用及包含sox4的抑制剂的药物 - Google Patents

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CN110075116A CN201910368665.0A CN201910368665A CN110075116A CN 110075116 A CN110075116 A CN 110075116A CN 201910368665 A CN201910368665 A CN 201910368665A CN 110075116 A CN110075116 A CN 110075116A
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龚霞蓉
李瑶
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韩雁冰
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高慧青
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Abstract

本发明提供了一种SOX4的抑制剂的应用及包含SOX4的抑制剂的药物，涉及生物医药工程技术领域，本发明提供了SOX4的抑制剂在制备抑制小胶质细胞介导的炎症反应的产品中的应用，SOX4的抑制剂通过抑制小胶质细胞中SOX4的表达，能够有效降低炎症模型小胶质细胞中促炎因子的表达，提示抑制SOX4可降低小胶质细胞在神经退行性病和神经系统变性疾病的炎症病理过程中的炎性反应。此结果也为临床治疗神经退行性病变和神经系统变性疾病提供新的作用靶点和机制，为新药物的开发提供了理论支持。

Description

SOX4的抑制剂的应用及包含SOX4的抑制剂的药物
技术领域
本发明涉及生物医药工程技术领域，尤其是涉及一种SOX4的抑制剂的应用及包含SOX4的抑制剂的药物。
背景技术
小胶质细胞是中枢神经系统主要的免疫细胞，从数量上小胶质细胞占中枢神经系统中整个胶质细胞数目的5％～20％。正常情况下处于静止状态，缺乏吞噬功能，但具有吞饮功能和一定的迁移能力。受到内源性或外源性刺激时，小胶质细胞快速被激活为活化状态，一方面产生大量致炎性细胞因子和神经元毒性介质，介导脑内慢性炎症反应、细胞凋亡，导致神经元损伤、死亡；另一方面也发挥吞噬作用和分泌神经生长因子。因此小胶质细胞具有损害和保护的双重作用，是一把“双刃剑”。在保留小胶质细胞的保护作用的基础上，抑制其损害作用，可以为设计新药提供靶点，为开发治疗神经退行性病变的新型药物提供理论依据和实验支持，为治疗神经系统变性疾病提供新的思路。
SOX4基因属于单外显子基因，转录的mRNA大小为2761bp，编码一种由474个氨基酸组成的主要定位于细胞核内的蛋白质。SOX4蛋白主要由N端HMG结构域和C端转录激活结构域(TAD)组成，其中HMG结构域(氨基酸aa59-138)是由3个α-螺旋组成L型结构，负责与呈直线的DNA双螺旋小沟结合并使其发生90°弯曲，进而改变染色体的结构，促使转录增强子复合物功能的形成。在胚胎期，SOX4广泛表达于中央及周围神经系统，在胸腺、脾脏、毛囊等发育器官中也发现其表达；在成年组织中，SOX4则表达在特定的细胞类型中，包括小鼠的卵巢、睾丸、乳腺、胸腺和大鼠的前B/T淋巴细胞等。此外，SOX4还与胰岛、骨骼的发育密切相关，SOX4不足的动物表现为胰岛形成缺陷，导致胰岛素分泌受损和葡萄糖耐受；在人类全组基因关联研究中发现，SOX4表达与绝经妇女的骨密度和骨折风险相关，并且SOX4表达降低与骨质疏松易感性增加有关。SOX4在结肠癌、胃癌、黑色素瘤、恶性血液肿瘤、胰腺癌、胆囊癌、膀胱癌和肝细胞癌前列腺癌和肺癌中表达增高，并可作为潜在的预后差的标记基因。现有研究还提示，SOX4在众多人类肿瘤中表达均有上调，这说明SOX4作为转录因子在肿瘤的发展中具有重要作用。然而，SOX4在中枢神经系统小胶质细胞中的作用却尚未见报道。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供SOX4的抑制剂在制备抑制小胶质细胞介导的炎症反应的产品中的应用，以至少缓解现有技术中存在的技术问题之一。
本发明的第二个目的在于提供一种药物，该药物能够有效抑制小胶质细胞介导的炎症反应及神经退行性病变。
本发明提供了SOX4的抑制剂在制备抑制小胶质细胞介导的炎症反应的产品中的应用。
进一步地，所述SOX4的抑制剂通过抑制小胶质细胞产生促炎因子来抑制小胶质细胞介导的炎症反应。
进一步地，所述促炎因子包括iNOS。
进一步地，所述炎症反应为脑内慢性炎症反应。
本发明还提供了SOX4的抑制剂在制备抑制小胶质细胞介导的神经退行性病变的产品中的应用。
进一步地，所述SOX4的抑制剂通过抑制小胶质细胞产生神经元毒性介质来抑制小胶质细胞介导的神经元损伤。
进一步地，所述SOX4的抑制剂包括如下(a)或(b)：
(a)通过RNA干扰抑制SOX4基因表达的双链核糖核酸；
(b)用于抑制SOX4蛋白活性的蛋白质。
进一步地，所述抑制SOX4基因表达的双链核糖核酸具有如SEQ ID NO.1、SEQ IDNO.2或SEQ ID NO.3中的一种或多种所示的核苷酸序列。
进一步地，所述产品为药物。
另外，本发明还提供了一种药物，所述药物包括SOX4的抑制剂及药学上可接受的载剂或辅料。
进一步地，所述药物的给药方式包括口服给药或注射给药。
本发明的发明人通过实验发现，SOX4的抑制剂通过抑制小胶质细胞中SOX4的表达，能够有效降低炎症模型小胶质细胞中促炎因子的表达，提示抑制SOX4可降低小胶质细胞在神经退行性病和神经系统变性疾病的炎症病理过程中的炎性反应。此结果也为临床治疗神经退行性病变和神经系统变性疾病提供新的作用靶点和机制，为新药物的开发提供了理论支持。
本发明提供的药物包含SOX4的抑制剂，将该药物导入体内，对神经退行性病变和神经系统变性疾病具有预防及治疗作用。因此，包含SOX4的抑制剂的药物可作为一种新型的药物，对神经退行性病变和神经系统变性疾病具有潜在的预防和/或治疗价值。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例2提供的SOX4在SD大鼠胼胝体区小胶质细胞中表达的免疫组织化学荧光染色结果图；
图2为本发明实施例2提供的BV-2小胶质细胞在LPS刺激不同时间后SOX4表达的免疫组织化学荧光染色结果图；
图3为本发明实施例2提供的原代培养小胶质细胞在LPS刺激不同时间后SOX4表达免疫组织化学荧光染色结果图；
图4A为本发明实施例3提供的SOX4在SD大鼠胼胝体区小胶质细胞中的表达的Western blot结果图；
图4B为本发明实施例3提供的SOX4在SD大鼠胼胝体区小胶质细胞中的表达的Western blot的灰度图；
图5A为本发明实施例3提供的BV-2小胶质细胞在LPS刺激不同时间后SOX4表达的Western blot结果图；
图5B为本发明实施例3提供的BV-2小胶质细胞在LPS刺激不同时间后SOX4表达的Western blot灰度图；
图6A为本发明实施例3提供的原代培养小胶质细胞在LPS刺激不同时间后SOX4表达Western blot结果图；
图6B为本发明实施例3提供的原代培养小胶质细胞在LPS刺激不同时间后SOX4表达Western blot灰度图；
图7A为本发明实施例4提供的shSOX4干扰BV-2小胶质细胞中SOX4表达的免疫组织化学荧光染色结果图；
图7B为本发明实施例4提供的shSOX4干扰BV-2小胶质细胞中SOX4表达的Westernblot结果图；
图7C为本发明实施例4提供的shSOX4干扰BV-2小胶质细胞中SOX4表达的Westernblot灰度图。
图8A为本发明实施例3提供的BV-2小胶质细胞在LPS刺激不同时间后iNOS表达的Western blot结果图；
图8B为本发明实施例3提供的BV-2小胶质细胞在LPS刺激不同时间后iNOS表达的Western blot灰度图；
图8C为本发明实施例4提供的shSOX4干扰BV-2小胶质细胞后iNOS表达的结果图；
图8D为本发明实施例4提供的shSOX4干扰BV-2小胶质细胞后iNOS表达的Westernblot灰度图；
图8E为本发明实施例4提供的shSOX4干扰BV-2小胶质细胞后iNOS表达的免疫组织化学荧光染色结果图；
图9为本发明提供的慢病毒载体图谱。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
需要说明的是：
本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有实施方式以及优选实施方法可以相互组合形成新的技术方案。
本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有技术特征以及优选特征可以相互组合形成新的技术方案。
本发明中，如果没有特别的说明，百分数(％)或者份指的是相对于组合物的重量百分数或重量份。
本发明中，如果没有特别的说明，所涉及的各组分或其优选组分可以相互组合形成新的技术方案。
本发明中，除非有其他说明，数值范围“a～b”表示a到b之间的任意实数组合的缩略表示，其中a和b都是实数。例如数值范围“3～30”表示本文中已经全部列出了“3～30”之间的全部实数，“3～30”只是这些数值组合的缩略表示。
本发明所公开的“范围”以下限和上限的形式，可以分别为一个或多个下限，和一个或多个上限。
本发明中，除非另有说明，各个反应或操作步骤可以顺序进行，也可以按照顺序进行。优选地，本文中的反应方法是顺序进行的。
除非另有说明，本文中所用的专业与科学术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法或材料也可应用于本发明中。
本发明提供了SOX4的抑制剂在制备抑制小胶质细胞介导的炎症反应及神经退行性病变的产品中的应用。
本发明的发明人通过实验发现，SOX4的抑制剂通过抑制小胶质细胞中SOX4的表达，能够有效降低炎症模型小胶质细胞中促炎因子的表达，提示抑制SOX4可降低小胶质细胞在神经退行性病和神经系统变性疾病的炎症病理过程中的炎性反应。此结果也为临床治疗神经退行性病变和神经系统变性疾病提供新的作用靶点和机制，为新药物的开发提供了理论支持。
在本发明的一个实施方式中，SOX4基因具有如SEQ ID NO.2所示的核苷酸序列。需要说明的是，SOX4基因可以为：与SEQ ID NO.2所示序列完全相同的序列，或者含有SEQ IDNO.2所示序列的序列，或者SEQ ID NO.2所示序列的生物活性功能片段，或者SEQ ID NO.2所示序列的变体。凡是具备SEQ ID NO.2所示序列功能的序列，都应当理解为本发明的保护范围，而不应当仅理解为与SEQ ID NO.2所示序列完全相同的序列。
在一些优选的实施方式中，所述SOX4的抑制剂通过抑制小胶质细胞产生促炎因子来抑制小胶质细胞介导的炎症反应。
促炎因子是一类主要由免疫系统细胞生成的具有许多生物学效应的内源性多肽，可介导多种免疫反应。其能够引起单核免疫细胞浸润、组织破坏、纤维化、基因组损伤、抑制细胞凋亡等。典型的促炎因子例如为PGE2、TNF、ROS或iNOS等。通过抑制促炎因子，能够有效抑制其导致的不良反应，避免炎症反应的发生。
在一些优选的实施方式中，所述炎症反应为脑内慢性炎症反应。
神经退行性病变是由神经元和(或)其髓鞘的丧失所致，随着时间的推移而恶化，出现的功能障碍。其中，免疫炎症为神经退行性病变的主要病因之一。SOX4的抑制剂能够在抑制小胶质细胞介导的炎症反应的基础上，同时抑制小胶质细胞产生的神经元毒性介质，进一步地有效抑制神经退行性病变。
在一些优选的实施方式中，所述SOX4的抑制剂包括如下(a)或(b)：
(a)通过RNA干扰抑制SOX4基因表达的双链核糖核酸；
(b)用于抑制SOX4蛋白活性的蛋白质。
在本发明中，抑制SOX4基因表达的双链核糖核酸为：
SOX4-RNAi(1)GCTAGAGACGATGTCGCTTTC(SEQ ID NO.1)、
SOX4-RNAi(2)GCATCTCTAACCTGGTCTTCA(SEQ ID NO.2)和
SOX4-RNAi(3)GCGCTATGTTTGATTCCTACA(SEQ ID NO.3)中的一种或多种。
在一个优选的实施方式中，采用慢病毒作为抑制SOX4基因表达的双链核糖核酸的携带者，具体地，该慢病毒载体例如可以为，但不限于pleno-gph，其元件顺序为CMV-MCS-EF1α-GFP-t2a-PURO，具有如图9所示的图谱结构。
涉及的抑制SOX4基因表达的双链核糖核酸可以为：与SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.2或SEQ ID NO.3所示序列完全相同的序列，或者含有SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.2或SEQ IDNO.3所示序列的序列，或者SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.2或SEQ ID NO.3所示序列的生物活性功能片段，或者SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.2或SEQ ID NO.3所示序列的变体。凡是具备SEQID NO.1、SEQ ID NO.2或SEQ ID NO.3所示序列功能的序列，都应当理解为本发明的保护范围，而不应当仅理解为与SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.2或SEQ ID NO.3所示序列完全相同的序列。
另外，本发明还提供了一种药物，所述药物包括SOX4的抑制剂及药学上可接受的载剂或辅料。
本发明提供的药物包含SOX4的抑制剂，将该药物导入体内，对神经退行性病变和神经系统变性疾病具有预防及治疗作用。因此，包含SOX4的抑制剂的药物可作为一种新型的药物，对神经退行性病变和神经系统变性疾病具有潜在的预防和/或治疗价值。
其中，载剂例如可以为，但不限于壳聚糖、胆固醇、脂质体和纳米颗粒中的一种或多种。
在一些优选的实施方式中，所述药物的给药方式包括口服给药或注射给药。
其中，注射给药的方式例如可以为，但不限于静脉注射、肌肉注射、或直接胃内注射。
为了有助于更清楚的理解本发明的内容，现结合具体的实施例详细介绍如下。
实施例1动物及分组
SPF级健康新生3天雄性SD(Sprague Dawley)大鼠100只，由昆明医科大学实验动物中心提供，分笼饲养于室温22±2℃，自由摄食和饮水，各组间暴露因素无差异。对动物的处置符合实验动物伦理要求。
采用LPS(1mg/kg)对大鼠进行腹腔注射，构建炎症模型，空白组给予等剂量生理盐水，并分别于2,4,8h进行处置，分为2h组、4h组、8h组和空白组。
体外实验培养BV-2和原代小胶质细胞，LPS(1μg/ml)分别刺激1,3,6h，构建炎症模型，分别分为1h组、3h组和6h组，模拟神经退行性病变和神经系统变性疾病的炎性病理过程。
实施例2免疫组织化学荧光染色
各组大鼠在相应时间点，用注射器经心尖部穿刺，缓慢推入生理盐水灌流后，给予4％多聚甲醛缓冲液(PFA)，取全脑置于4％PFA中后固定，30％蔗糖溶液中脱水直至沉底。用冷冻切片机(Leica，CM1950)切冠状位片，片厚10μm，随机选取每组各一张切片，PBST漂洗，10％的山羊血清室温封闭2h。一抗孵育2h，PBST漂洗(以下步骤避光)，加免疫荧光二抗孵育2h，PBST漂洗，含DAPI的封片液封片。阴性对照用PBS代替一抗，其余步骤相同。尼康正置荧光显微镜观察，同一条件拍片。重复3次。
SOX4在SD大鼠胼胝体区小胶质细胞中表达的免疫组织化学荧光染色结果如图1所示，从图中可以看出，LPS刺激大鼠2,4,8h，SD大鼠胼胝体区小胶质细胞中SOX4的表达增加，4h达高峰，并且促炎因子iNOS的表达出现不同程度增加。
BV-2小胶质细胞在LPS刺激不同时间后SOX4表达的免疫组织化学荧光染色结果如图2所示，从图中可以看出，LPS刺激BV-2小胶质细胞1,3,6h后，促炎因子iNOS和SOX4的表达均明显增加，免疫荧光染色显示在3h组，转录因子SOX4出现高峰及明显核转位。
原代培养小胶质细胞在LPS刺激不同时间后SOX4表达免疫组织化学荧光染色结果如图3所示，从图中可以看出，LPS刺激原代培养小胶质细胞1,3,6h后，促炎因子iNOS和SOX4的表达均明显增加，免疫荧光染色显示在3h组，转录因子SOX4出现高峰及明显核转位。
实施例3Western blot
BCA蛋白定量试剂盒进行蛋白定量，SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳，半干转印至PVDF膜，在TBST配制的5％脱脂牛奶中室温封闭2h，加入一抗，4℃孵育过夜；TBST溶液漂洗后加入标有辣根酶过氧化物酶的IgG二抗，室温摇床摇动孵育90min，TBST漂洗，免疫印迹化学发光试剂(ECL,millipore)反应5min，胶片显影，成像，扫描。应用Image J图像灰度分析系统对条带进行光密度(optical density，OD)分析。重复3次。
SOX4在SD大鼠胼胝体区小胶质细胞中的表达的Western blot结果如图4A所示，灰度图如图4B所示，从图中可以看出，LPS刺激大鼠2,4,8h，SD大鼠胼胝体区小胶质细胞中SOX4的表达增加，4h达高峰，并且促炎因子iNOS的表达出现不同程度增加。
BV-2小胶质细胞在LPS刺激不同时间后SOX4表达的Western blot结果如图5A所示，灰度图如图5B所示；BV-2小胶质细胞在LPS刺激不同时间后iNOS表达的Western blot结果如图8A所示，灰度图如图8B；从图中可以看出，LPS刺激BV-2小胶质细胞1,3,6h后，促炎因子iNOS和SOX4的表达均明显增加，免疫荧光染色显示在3h组，转录因子SOX4出现高峰及明显核转位。
原代培养小胶质细胞在LPS刺激不同时间后SOX4表达Western blot结果如图6A所示，灰度图如图6B所示，从图中可以看出，LPS刺激原代培养小胶质细胞1,3,6h后，促炎因子iNOS和SOX4的表达均明显增加，免疫荧光染色显示在3h组，转录因子SOX4出现高峰及明显核转位。
实施例4慢病毒干扰对BV-2小胶质细胞SOX4的表达的影响
BV-2小胶质细胞以5×103个/孔，接种于96孔板中，每孔培养基的体积为100μl，37℃培养过夜。感染前，从-80℃冰箱取出后在冰浴融化病毒，用含5μg/ml Polybrene的新鲜培养基按不同的MOI值稀释病毒原液，准备3个无菌的EP管，先加入90μl新鲜培养基，吸取10μl的1×108TU/ml的病毒原液加入到第一管中，轻柔混匀，勿产生气泡。从第一管中吸取10μl加入到第二管中，混匀后，吸取10μl加入到第三管中，混匀，这样就得到三个不同梯度的病毒液：原液，10倍稀释，100倍稀释，对应的MOI值分别为100，10，1。换液，荧光显微镜下观察转染效率，估计慢病毒感染目的细胞的效率，最后确定合适的MOI值。通过嘌呤霉素来杀死未转入成功的细胞。免疫组织化学荧光染色和Western blot确定转染效率，并检测加或不加LPS后iNOS的表达变化。如图7A、7B、7C及图8C、8D和8E所示，SOX4的表达显著降低，同时iNOS的表达在LPS刺激BV-2小胶质细胞不同时间后，均有不同程度增加，而采用慢病毒抑制SOX4的表达后，BV-2小胶质细胞中iNOS的表达也明显降低。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (11)

1.SOX4的抑制剂在制备抑制小胶质细胞介导的炎症反应的产品中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述SOX4的抑制剂通过抑制小胶质细胞产生促炎因子来抑制小胶质细胞介导的炎症反应。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述促炎因子包括iNOS。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述炎症反应为脑内慢性炎症反应。
5.SOX4的抑制剂在制备抑制小胶质细胞介导的神经退行性病变的产品中的应用。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述SOX4的抑制剂通过抑制小胶质细胞产生神经元毒性介质来抑制小胶质细胞介导的神经元损伤。
7.根据权利要求1或4所述的应用，其特征在于，所述SOX4的抑制剂包括如下(a)或(b)：
(a)通过RNA干扰抑制SOX4基因表达的双链核糖核酸；
(b)用于抑制SOX4蛋白活性的蛋白质。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述抑制SOX4基因表达的双链核糖核酸具有如SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.2或SEQ ID NO.3中的一种或多种所示的核苷酸序列。
9.根据权利要求1或4所述的应用，其特征在于，所述产品为药物。
10.一种药物，其特征在于，所述药物包括SOX4的抑制剂及药学上可接受的载剂或辅料。
11.根据权利要求9所述的药物，其特征在于，所述药物的给药方式包括口服给药或注射给药。
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