CN101400364A - 用基于神经丝状蛋白的肽预防或降低癌症风险或发病率的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及预防或降低哺乳动物组织、腺体、器官或其它细胞团内癌症的风险或发病率的方法，所述方法通过采用含有或基于神经丝状蛋白肽的化合物来除去或破坏其中的有害细胞。

Description

用基于神经丝状蛋白的肽预防或降低癌症风险或发病率的方法
发明背景
1.发明领域
本发明包括通过施用含有或基于下述肽的化合物来预防或降低哺乳动物组织、腺体、器官或其他细胞团内癌症的风险或发病率的方法。所述方法包括，但不限于，肌内、经口、静脉内、腹膜内、脑内(实质内)、脑室内、损伤内(intralesionally)、眼内、动脉内、鞘内、肿瘤内、鼻内、局部、透皮、皮下或皮内单独或与载体联合给予所述化合物。
2.相关技术的描述
癌症是美国的第二大死因。尽管至今为止已经取得了一些进展，但1950年以来每100,000个美国人中癌症的发生率还没有显著降低。许多癌症难以治疗，尤其是如果癌症已经转移的话。癌症最具破坏性的一个方面是恶性肿瘤的细胞有从它们的原发性部位传播并转移到远处器官的倾向。尽管对原发性肿瘤的手术治疗和攻击性疗法取得了一定进步，但大多数癌症患者仍死于转移性疾病。
降低癌症死亡率的一个重要方法是预防和降低风险。因此，迫切需要有预防或降低患癌症风险的方法。
预防或降低患癌症风险的方法可用于普通风险人群或是由于对某种癌症的遗传易感性；生活方式选择如吸烟或饮食习惯；药物治疗如免疫抑制；接触环境中的致癌剂如病毒、化学物质、药物或放射；或者年龄相关因素如激素水平而已鉴定为风险升高的特定亚群。
预防或降低风险对象组织、腺体或器官中患癌症风险的一种方法是除去或减小组织、腺体或器官的体积。例如，携带BRCA1或BRCA2基因的特定遗传突变的妇女发生乳腺癌和卵巢癌的风险升高。对于那些由于这些突变而处于高风险中的妇女，降低其乳腺癌风险的一种方法是通过预防性乳房切除术除去乳房(Plast Reconstr Surg.2005；115：891-909“Prophylactic mastectomy：indications，options，and reconstructive alternatives(预防性乳房切除术：适应症、选项和重建方案)”；Cochrane Database Syst Rev.2004；CD002748“Prophylacticmastectomy for the prevention of breast cancer(用预防性乳房切除术来预防乳腺癌)″)。据信许多人类癌症涉及提高终身患癌症风险的遗传性遗传突变。其他鉴定的遗传突变包括p53和RB1基因的突变。可以合理地预计，将来将鉴定出其他此类遗传突变，同时，对带有这些特定遗传突变的那些个体，除去或减小癌症风险组织的体积将是预防癌症或降低风险的合理方法。
减小组织、腺体或器官体积本身即可降低患癌症的风险。例如，有证据表明，选择性乳房复位术(乳房复位成形术)能降低乳腺癌风险(Plast Reconstr Surg.2004；113：2104-10“Breast reduction surgery and breast cancer risk：does reductionmammaplasty have a role in primary prevention strategies for women at high risk ofbreast cancer？(乳房复位术和乳腺癌风险：乳房复位成形术是乳腺癌高风险妇女的一种早期预防方法吗？)”；Cancer，2001；91：478-83“Breast cancer risk inrelation to amount of tissue removed during breast reduction operations inSweden.(在瑞典，乳腺癌风险与乳房复位术中切除的组织的量有关)”；PlastReconstr Surg.1999；103：1674-81“A cohort study of breast cancer risk in breastreduction patients(对乳房复位术患者乳腺癌风险的定群调查)″)；同时，通过TURP(经尿道前列腺切除术)切除前列腺组织以治疗良性前列腺增生(BPH)能降低前列腺癌风险(Cancer.2003；98：1727-34“Prostate carcinoma risk subsequentto diagnosis of benign prostatic hyperplasia：a population-based cohort study inSweden(诊断出良性前列腺增生后的前列腺癌风险：在瑞典进行的基于人群的定群调查)″)。
明显需要将破坏并因此有助于预防性位点特异性地除去或减小癌症风险组织、腺体或其他细胞团的体积，同时主要具有局部效应而全身毒性最小或没有的有效试剂。这类试剂披露于：待批美国专利申请序列号10/092,934，题为Methods of Treating Tumors and Related Conditions Using Neural ThreadProteins(用神经丝状蛋白治疗肿瘤和相关症状的方法)；序列号10/153,334，题为Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions RequiringThe Removal Or Destruction Of Cells(有效治疗肿瘤和其它需要除去或破坏细胞的病症的肽)；序列号10/198,069，题为Peptides Effective In The Treatment OfTumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells(有效治疗肿瘤和其它需要除去或破坏细胞的病症的肽)；序列号10/198,070，题为Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions RequiringThe Removal Or Destruction Of Cells(有效治疗肿瘤和其它需要除去或破坏细胞的病症的肽)；序列号10/294,891，题为Peptides Effective In The Treatment OfTumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells(有效治疗肿瘤和其它需要除去或破坏细胞的病症的肽)；和序列号10/920,313，题为Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions RequiringThe Removal Or Destruction Of Cells(有效治疗肿瘤和其它需要除去或破坏细胞的病症的肽)；以及待批临时美国专利申请序列号11/680,119，题为PeptidesEffective in the Treatment of Tumors and Other Conditions Requiring the Removalor Destruction of Cells(有效治疗肿瘤和其它需要除去或破坏细胞的病症的肽)，它们各自的内容全部纳入本文供参考。
发明概述
本发明包括预防或降低对象癌症风险的方法，该方法通过给哺乳动物的组织、腺体、器官或其他细胞团施用含有或基于一种或多种本文所述肽(“特定肽”)的化合物以破坏、降低或除去靶组织内的有害细胞。该方法优选降低乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌和扁桃体癌的风险，最优选降低前列腺癌的风险。本发明方法的优选对象是具有患癌症，尤其是乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、扁桃体癌或其组合，风险的人类对象。在一个优选的实施方式中，所述对象是鉴定为具有相对较高前列腺癌风险的男性。高前列腺癌风险可能基于诸如PSA水平等风险因子。
优选实施方式详述
实施方式涉及通过施用含有一种或多种下述的肽(“特定肽”)的化合物来除去或减小癌症风险组织、腺体、器官或其他细胞团的体积从而降低哺乳动物对象癌症风险的方法。文中，降低风险或发病率包括与有关人群(如未治疗的对照人群)或与按照本发明进行治疗之前的相同对象相比，减小适应症、疾病或症状的概率或发病率。风险或发病率降低可包括延迟或预防适应症、疾病或病症的发作。如果适应症、疾病或病症严重性被降至非临床相关水平，则风险或发病率也可被降低。即，适应症、疾病或病症可以存在但其水平不会危及对象的生命、活力和/或健康。例如，小的肿瘤可以消退和消失，或者保持静止。优选不形成肿瘤。一些情况中，在治疗期当中和/或之后，病症发病率被降至对象不出现所述适应症、疾病或病症的任何征兆的程度。
除非另有说明，这里使用的术语和词组如下定义。除非文中另有明确指出，在整篇说明书中，单数形式“一”、“一个”或“该”也包括复数意义。
特定肽
表述“特定肽”是指以下一项或多项美国专利申请中要求权利的肽或其他物质组合：序列号10/092,934，题为Methods of Treating Tumors and RelatedConditions Using Neural Thread Proteins(用神经丝状蛋白治疗肿瘤和相关症状的方法)，序列号10/153,334，题为Peptides Effective In The Treatment Of TumorsAnd Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells(有效治疗肿瘤和其它需要除去或破坏细胞的病症的肽)；序列号10/198,069，题为PeptidesEffective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring TheRemoval Or Destruction Of Cells(有效治疗肿瘤和其它需要除去或破坏细胞的病症的肽)；序列号10/198,070，题为Peptides Effective In The Treatment Of TumorsAnd Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells(有效治疗肿瘤和其它需要除去或破坏细胞的病症的肽)；序列号10/294,891，题为PeptidesEffective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring TheRemoval Or Destruction Of Cells(有效治疗肿瘤和其它需要除去或破坏细胞的病症的肽)；和序列号10/920,313，题为Peptides Effective In The Treatment OfTumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells(有效治疗肿瘤和其它需要除去或破坏细胞的病症的肽)；序列号11/680,119，题为Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions RequiringThe Removal Or Destruction Of Cells(有效治疗肿瘤和其它需要除去或破坏细胞的病症的肽)。这些申请各自的内容全部纳入本文供参考。
本发明的实施方式的前提是应用特定肽，该特定肽能够除去、破坏和/或杀死有害细胞以预防或降低癌症风险。可根据下表提供的所接受的单字母或三字母密码述及本文所述的氨基酸和氨基酸残基。
表1
 
三字母氨基酸 单字母符号 符号
丙氨酸 A Ala
精氨酸 R Arg
天冬酰胺 N Asn
天冬氨酸 D Asp
半胱氨酸 C Cys
谷氨酰胺 Q Gln
谷氨酸 E Glu
甘氨酸 G Gly
组氨酸 H His
异亮氨酸 I Ile
亮氨酸 L Leu
赖氨酸 K Lys
甲硫氨酸 M Met
苯丙氨酸 F Phe
脯氨酸 P Pro
丝氨酸 S Ser
苏氨酸 T Thr
色氨酸 W Trp
酪氨酸 Y Tyr
缬氨酸 V Val
表述“特定肽”还包括以下氨基酸序列代表的特定肽：
1)SEQ ID NO.1：MEFSLLLPRLECNGA或Met-Glu-Phe-Ser-Leu-Leu-Leu-Pro-Arg-Leu-Glu-Cys-Asn-Gly-Ala
2)SEQ ID NO.2：GAISAHRNLRLPGSS或Gly-Ala-Ile-Ser-Ala-His-Arg-Asn-Leu-Arg-Leu-Pro-Gly-Ser-Ser
3)SEQ ID NO.3：DSPASASPVAGITGMCT或Asp-Ser-Pro-Ala-Ser-Ala-Ser-Pro-Val-Ala-Gly-Ile-Thr-Gly-Met-Cys-Thr
4)SEQ ID NO.4：MCTHARLILYFFLVEM或Met-Cys-Thr-His-Ala-Arg-Leu-Ile-Leu-Tyr-Phe-Phe-Leu-Val-Glu-Met
5)SEQ ID NO.5：YFFLVEMEFLH或Tyr-Phe-Phe-Leu-Val-Glu-Met-Glu-Phe-Leu-His
6)SEQ ID NO.6：VGQAGLELPTS或Val-Gly-Gln-Ala-Gly-Leu-Glu-Leu-Pro-Thr-Ser
7)SEQ ID NO.7：DDPSVSASQSARYRTGH或Asp-Asp-Pro-Ser-Val-Ser-Ala-Ser-Gln-Ser-Ala-Arg-Tyr-Arg-Thr-Gly-His
8)SEQ ID NO.8：TGHHARLCLANFCG或Thr-Gly-His-His-Ala-Arg-Leu-Cys-Leu-Ala-Asn-Phe-Cys-Gly
9)SEQ ID NO.9：ANFCGRNRVSLMCPSWS或Ala-Asn-Phe-Cys-Gly-Arg-Asn-Arg-Val-Ser-Leu-Met-Cys-Pro-Ser-Trp-Ser
10)SEQ ID NO.10：PELKQSTCLSLPKCWDYRR或Pro-Glu-Leu-Lys-Gln-Ser-Thr-Cys-Leu-Ser-Leu-Pro-Lys-Cys-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg
11)SEQ ID NO.11：LKQSTCLSLPKCWDYRR或Leu-Lys-Gln-Ser-Thr-Cys-Leu-Ser-Leu-Pro-Lys-Cys-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg
12)SEQ ID NO.12：STCLSLPKCWDYRR或Ser-Thr-Cys-Leu-Ser-Leu-Pro-Lys-Cys-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg
13)SEQ ID NO.13：LSLPKCWDYRR或Leu-Ser-Leu-Pro-Lys-Cys-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg
14)SEQ ID NO.14：KCWDYRRAAVPGL或Lys-Cys-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg-Ala-Ala-Val-Pro-Gly-Leu
15)SEQ ID NO.15：KCWDYRRAAVPGLFILFFL或Lys-Cys-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg-Ala-Ala-Val-Pro-Gly-Leu-Phe-Ile-Leu-Phe-Phe-Leu
16)SEQ ID NO.16：KCWDYRRAAVPGLFILFFLRHRCP或Lys-Cys-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg-Ala-Ala-Val-Pro-Gly-Leu-Phe-Ile-Leu-Phe-Phe-Leu-Arg-His-Arg-Cys-Pro
17)SEQ ID NO.17：KCWDYRRAAVPGLFILFFLRHRCPTLTQDEVQWCDHSS或Lys-Cys-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg-Ala-Ala-Val-Pro-Gly-Leu-Phe-Ile-Leu-Phe-Phe-Leu-Arg-His-Arg-Cys-Pro-Thr-Leu-Thr-Gln-Asp-Glu-Val-Gln-Trp-Cys-Asp-His-Ser-Ser
18)SEQ ID NO.18：WDYRR或Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg
19)SEQ ID NO.19：FILFFLRHRCPTL或Phe-Ile-Leu-Phe-Phe-Leu-Arg-His-Arg-Cys-Pro-Thr-Leu
20)SEQ ID NO.20：FILFFLRHRCPTLTQDEVQWCDHSS或Phe-Ile-Leu-Phe-Phe-Leu-Arg-His-Arg-Cys-Pro-Thr-Leu-Thr-Gln-Asp-Glu-Val-Gln-Trp-Cys-Asp-His-Ser-Ser
21)SEQ ID NO.21：HRCPTLTQDEVQWCDHSSLQPSTPEIKHP或His-Arg-Cys-Pro-Thr-Leu-Thr-Gln-Asp-Glu-Val-Gln-Trp-Cys-Asp-His-Ser-Ser-Leu-Gln-Pro-Ser-Thr-Pro-Glu-Ile-Lys-His-Pro
22)SEQ ID NO.22：PASASQVAGTKDMH或Pro-Ala-Ser-Ala-Ser-Gln-Val-Ala-Gly-Thr-Lys-Asp-Met-His
23)SEQ ID NO.23：DMHHYTWLIFIFIFNFLR或Asp-Met-His-His-Tyr-Thr-Trp-Leu-Ile-Phe-Ile-Phe-Ile-Phe-Asn-Phe-Leu-Arg
24)SEQ ID NO.24：HYTWLIFIFIFNFLRQSLN或His-Tyr-Thr-Trp-Leu-Ile-Phe-Ile-Phe-Ile-Phe-Asn-Phe-Leu-Arg-Gln-Ser-Leu-Asn
25)SEQ ID NO.25：SVTQAGVQWRNLGSLQPLPPGFKLFSCPSLLSSWDYRRPPRLANF或Ser-Val-Thr-Gln-Ala-Gly-Val-Gln-Trp-Arg-Asn-Leu-Gly-Ser-Leu-Gln-Pro-Leu-Pro-Pro-Gly-Phe-Lys-Leu-Phe-Ser-Cys-Pro-Ser-Leu-Leu-Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg-Pro-Pro-Arg-Leu-Ala-Asn-Phe
26)SEQ ID NO.26：PGFKLFSCPSLLSSWDYRR或Pro-Gly-Phe-Lys-Leu-Phe-Ser-Cys-Pro-Ser-Leu-Leu-Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg
27)SEQ ID NO.27：FKLFSCPSLLSSWDYRRPPRLANF或Phe-Lys-Leu-Phe-Ser-Cys-Pro-Ser-Leu-Leu-Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg-Pro-Pro-Arg-Leu-Ala-Asn-Phe
28)SEQ ID NO.28：FSCPSLLSSWDYRR或Phe-Ser-Cys-Pro-Ser-Leu-Leu-Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg
29)SEQ ID NO.29：SLLSSWDYRR或Ser-Leu-Leu-Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg
30)SEQ ID NO.30：SSWDY或Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr
31)SEQ ID NO.31：SSWDYRR或Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg
32)SEQ ID NO.32：SSWDYRRPPRLANFFVFLVEMGFTM或Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg-Pro-Pro-Arg-Leu-Ala-Asn-Phe-Phe-Vat-Phe-Leu-Val-Glu-Met-Gly-Phe-Thr-Met
33)SEQ ID NO.33：FVFLVEMGFTM或Phe-Val-Phe-Leu-Val-Glu-Met-Gly-Phe-Thr-Met
34)SEQ ID NO.34：MGFTMFARLILISGPCDLPASAS或Met-Gly-Phe-Thr-Met-Phe-Ala-Arg-Leu-Ile-Leu-Ile-Ser-Gly-Pro-Cys-Asp-Leu-Pro-Ala-Ser-Ala-Ser
35)SEQ ID NO.35：ISGPC或Ile-Ser-Gly-Pro-Cys
36)SEQ ID NO.36：DLPASASQSAGITGVSH或Asp-Leu-Pro-Ala-Ser-Ala-Ser-Gln-Ser-Ala-Gly-Ile-Thr-Gly-Val-Ser-His
37)SEQ ID NO.37：GVSHHARLIFNFCLFEM或Gly-Val-Ser-His-His-Arg-Leu-Ile-Phe-Asn-Phe-Cys-Leu-Phe-Glu-Met
38)SEQ ID NO.38：NFCLFEMESH或Asn-Phe-Cys-Leu-Phe-Glu-Met-Glu-Ser-His
39)SEQ ID NO.39：SVTQAGVQWPNLGSLQPLPPGLKRFSCLSLPSSWDYGHLPPHPANF或Ser-Val-Thr-Gln-Ala-Gly-Val-Gln-Trp-Pro-Asn-Leu-Gly-Ser-Leu-Gln-Pro-Leu-Pro-Pro-Gly-Leu-Lys-Arg-Phe-Ser-Cys-Leu-Ser-Leu-Pro-Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Gly-His-Leu-Pro-Pro-His-Pro-Ala-Asn-Phe
40)SEQ ID NO.40：PPGLKRFSCLSLPSSWDYG或Pro-Pro-Gly-Leu-Lys-Arg-Phe-Ser-Cys-Leu-Ser-Leu-Pro-Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Gly
41)SEQ ID NO.41：FSCLSLPSSWDYGH或Phe-Ser-Cys-Leu-Ser-Leu-Pro-Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Gly-His
42)SEQ ID NO.42：LSLPSSWDY或Leu-Ser-Leu-Pro-Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Gly
43)SEQ ID NO.43：SSWDYGHLPPHPANFCIFIRGGVSPYLSGWSQTPDLR或Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Gly-His-Leu-Pro-Pro-His-Pro-Ala-Asn-Phe-Cys-Ile-Phe-Ile-Arg-Gly-Gly-Val-Ser-Pro-Tyr-Leu-Ser-Gly-Trp-Ser-Gln-Thr-Pro-Asp-Leu-Arg
44)SEQ ID NO.44：PGFFKLFSCPSLLSSWDYRR或Pro-Gly-Phe-Phe-Lys-Leu-Phe-Ser-Cys-Pro-Ser-Leu-Leu-Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg
45)SEQ ID NO.45：PELKQSTCLSLPKCWDYRR或Pro-Glu-Leu-Lys-Gln-Ser-Thr-Cys-Leu-Ser-Leu-Pro-Lys-Cys-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg
46)SEQ ID NO.46：PPGLKRFSCLSLPSSWDYG或Pro-Pro-Gly-Leu-Lys-Arg-Phe-Ser-Cys-Leu-Ser-Leu-Pro-Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Gly
47)SEQ ID NO.47：FSCLSLPSSWDYGH或Phe-Ser-Cys-Leu-Ser-Leu-Pro-Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Gly-His
48)SEQ ID NO.48：STCLSLPKCWDYRR或Ser-Thr-Cys-Leu-Ser-Leu-Pro-Lys-Cys-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg
49)SEQ ID NO.49：FSCPSLLSSWDYRR或Phe-Ser-Cys-Pro-Ser-Leu-Leu-Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg
50)SEQ ID NO.50：LSLPSSWDY或Leu-Ser-Leu-Pro-Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Gly
51)SEQ ID NO.51：LSLPKCWDYRR或Leu-Ser-Leu-Pro-Lys-Cys-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg
52)SEQ ID NO.52：SLLSSWDYRR或Ser-Leu-Leu-Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg
53)SEQ ID NO.53：LPSSWDYRR或Leu-Pro-Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg
54)SEQ ID NO.54：SSWDYRR或Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg
55)SEQ ID NO.55：SSWDY或Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr
56)SEQ ID NO.56：SSWDYRRFIlLFFL或Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg-Phe-Ile-Leu-Phe-Phe-Leu
57)SEQ ID NO.57：WDYRRFIFNFL或Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg-Phe-Ile-Phe-Asn-Phe-Leu
58)SEQ ID NO.58：FNFCLF或Phe-Asn-Phe-Cys-Leu-Phe
59)SEQ ID NO.59：FIFNFL或Phe-Ile-Phe-Asn-Phe-Leu
60)SEQ ID NO.60：PASASPVAGITGM或Pro-Ala-Ser-Ala-Ser-Pro-Val-Ala-Gly-Ile-Thr-Gly-Met
61)SEQ ID NO.61：PASASQVAGTKDM或Pro-Ala-Ser-Ala-Ser-Gln-Val-Ala-Gly-Thr-Lys-Asp-Met
62)SEQ ID NO.62：PASASQSAGITGV或Pro-Ala-Ser-Ala-Ser-Gln-Ser-Ala-Gly-Ile-Thr-Gly-Val
63)SEQ ID NO.63：PASASPVAG或Pro-Ala-Ser-Ala-Ser-Pro-Val-Ala-Gly
64)SEQ ID NO.64：FFLVEM或Phe-Phe-Leu-Val-Glu-Met
65)SEQ ID NO.65：SVTQAGVQW或Ser-Val-Thr-Gln-Ala-Gly-Val-Gln-Trp
66)SEQ ID NO.66：IDQQVLSRIKLEIKRCL或Ile-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys-Arg-Cys-Leu
67)SEQ ID NO.67：LSRIKLEIK或Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys
68)SEQ ID NO.68：GDHGRPNLSRLKLAIKYEVKKM或Gly-Asp-His-Gly-Arg-Pro-Asn-Leu-Ser-Arg-Leu-Lys-Leu-Ala-Ile-Lys-Tyr-Glu-Val-Lys-Lys-Met
69)SEQ ID NO.69：QQSIAVKFLAVFGVSI或Gln-Gln-Ser-Ile-Ala-Val-Lys-Phe-Leu-Ala-Val-Phe-Gly-Val-Ser-Ile
70)SEQ ID NO.70：GLLFPVFSVCYLIAPKSPLGL或Gly-Leu-Leu-Phe-Pro-Val-Phe-Ser-Val-Cys-Tyr-Leu-Ile-Ala-Pro-Lys-Ser-Pro-Leu-Gly-Leu
71)SEQ ID NO.71：MMVCWNREGKWVYFI或Met-Met-Val-Cys-Trp-Asn-Arg-Phe-Gly-Lys-Trp-Val-Tyr-Phe-Ile
72)SEQ ID NO.72：SAIFNFGPRYLYHGV或Ser-Ala-Ile-Phe-Asn-Phe-Gly-Pro-Arg-Tyr-Leu-Tyr-His-Gly-Val
73)SEQ ID NO.73：PFYFLILVRIISFLI或Pro-Phe-Tyr-Phe-Leu-Ile-Leu-Val-Arg-Ile-Ile-Ser-Phe-Leu-Ile
74)SEQ ID NO.74：GDMEDVLLNCTLLKR或Gly-Asp-Met-Glu-Asp-Val-Leu-Leu-Asn-Cys-Thr-Leu-Leu-Lys-Arg
75)SEQ ID NO.75：SSRFREWGALVCSMD或Ser-Ser-Arg-Phe-Arg-Phe-Trp-Gly-Ala-Leu-Val-Cys-Ser-Met-Asp
76)SEQ I D NO.76：SCRFSRVAVTYRFIT或Ser-Cys-Arg-Phe-Ser-Arg-Val-Ala-Val-Thr-Tyr-Arg-Phe-Ile-Thr
77)SEQ ID NO.77：LLNIPSPAVWMARNT或Leu-Leu-Asn-Ile-Pro-Ser-Pro-Ala-Val-Trp-Met-Ala-Arg-Asn-Thr
78)SEQ ID NO.78：MAQSRLTATSASRVQ或Met-Ala-Gln-Ser-Arg-Leu-Thr-Ala-The-Ser-Ala-Ser-Arg-Val-Gln
79)SEQ ID NO.79：AILLSQPPKQLGLRA或Ala-Ile-Leu-Leu-Ser-Gln-Pro-Pro-Lys-Gln-Leu-Gly-Leu-Arg-Ala
80)SEQ ID NO.80：PANTPLIFVFSLEAG或Pro-Ala-Asn-Thr-Pro-Leu-Ile-Phe-Val-Phe-Ser-Leu-Glu-Ala-Gly
81)SEQ ID NO.81：FHHICQAGLKLLTSG或Phe-His-His-Ile-Cys-Gln-Ala-Gly-Leu-Lys-Leu-Leu-Thr-Ser-Gly
82)SEQ ID NO.82：DPPASAFQSAGITGV或Asp-Pro-Pro-Ala-Ser-Ala-Phe-Gln-Ser-Ala-Gly-Ile-Thr-Gly-Val
83)SEQ ID NO.83：SHLTQPANLDKKICS或Ser-His-Leu-Thr-Gln-Pro-Ala-Asn-Leu-Asp-Lys-Lys-Ile-Cys-Ser
84)SEQ ID NO.84：NGGSCYVAQAGLKLLASCNPSK或Asn-Gly-Gly-Ser-Cys-Tyr-Val-Ala-Gln-Ala-Gly-Leu-Lys-Leu-Leu-Ala-Ser-Cys-Asn-Pro-Ser-Lys
85)SEQ ID NO.85：MWTLKSSLVLLLCLT或Met-Trp-Thr-Leu-Lys-Ser-Ser-Leu-Val-Leu-Leu-Leu-Cys-Leu-Thr
86)SEQ ID NO.86：CSYAFMFSSLRQKTS或Cys-Ser-Tyr-Ala-Phe-Met-Phe-Ser-Ser-Leu-Arg-Gln-Lys-Thr-Ser
87)SEQ ID NO.87：EPQGKVPCGEHFRTR或Glu-Pro-Gln-Gly-Lys-Val-Pro-Cys-Gly-Glu-His-Phe-Arg-Ile-Arg
88)SEQ ID NO.88：QNLPEHTQGWLGSKW或Gln-Asn-Leu-Pro-Glu-His-Thr-Gln-Gly-Trp-Leu-Gly-Ser-Lys-Trp
89)SEQ ID NO.89：LWLLFAVVPFVILKC或Leu-Trp-Leu-Leu-Phe-Ala-Val-Val-Pro-Phe-Val-Ile-Leu-Lys-Cys
90)SEQ ID NO.90：QRDSEKNKVRMAPFF或Gln-Arg-Asp-Ser-Glu-Lys-Asn-Lys-Val-Arg-Met-Ala-Pro-Phe-Phe
91)SEQ ID NO.91：LHHIDSISGVSGKRMF或Leu-His-His-Ile-Asp-Ser-Ile-Ser-Gly-Val-Ser-Gly-Lys-Arg-Met-Phe
92)SEQ ID NO.92：EAYYTMLHLPTTNRP或Glu-Ala-Tyr-Tyr-Thr-Met-Leu-His-Leu-Pro-Thr-Thr-Asn-Arg-Pro
93)SEQ ID NO.93：KIAHCILFNQPHSPR或Lys-Ile-Ala-His-Cys-Ile-Leu-Phe-Asn-Gln-Pro-His-Ser-Pro-Arg
94)SEQ ID NO.94：SNSHSHPNPLKLHRR或Ser-Asn-Ser-His-Ser-His-Pro-Asn-Pro-Leu-Lys-Leu-His-Arg-Arg
95)SEQ ID NO.95：SHSHNRPRAYILITI或Ser-His-Ser-His-Asn-Arg-Pro-Arg-Ala-Tyr-Ile-Leu-Ile-Thr-Ile
96)SEQ ID NO.96：LPSKLKLRTHSQSHH或Leu-Pro-Ser-Lys-Leu-Lys-Leu-Arg-Thr-His-Ser-Gln-Ser-His-His
97)SEQ ID NO.97：NPLSRTSNSTPTNSFLMTSSKPR或Asn-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Ser-Asn-Ser-Thr-Pro-Thr-Asn-Ser-Phe-Leu-Met-Thr-Ser-Ser-Lys-Pro-Arg
98)SEQ ID NO.98：SSSLGLPKCWDYRHF或Ser-Ser-Ser-Leu-Gly-Leu-Pro-Lys-Cys-Trp-Asp-Tyr-Arg-His-Glu
99)SEQ ID NO.99：LLSLALMINFRVMAC或Leu-Leu-Ser-Leu-Ala-Leu-Met-Ile-Asn-Phe-Arg-Val-Met-Ala-Cys
100)SEQ ID NO.100：TFKQHIELRQKISIV或Thr-Phe-Lys-Gln-His-Ile-Glu-Leu-Arg-Gln-Lys-Ile-Ser-Ile-Val
101)SEQ ID NO.101：PRKLCCMGPVCPVKI或Pro-Arg-Lys-Leu-Cys-Cys-Met-Gly-Pro-Val-Cys-Pro-Val-Lys-Ile
102)SEQ ID NO.102：ALLTINGHCTWLPAS或Ala-Leu-Leu-Thr-Ile-Asn-Gly-His-Cys-Thr-Trp-Leu-Pro-Ala-Ser
103)SEQ ID NO.103：MFVFCLILNREKIKG或Met-Phe-Val-Phe-Cys-Leu-Ile-Leu-Asn-Arg-Glu-Lys-Ile-Lys-Gly
104)SEQ ID NO.104：GNSSFFLLSFFFSFQ或Gly-Asn-Ser-Ser-Phe-Phe-Leu-Leu-Ser-Phe-Phe-Phe-Ser-Phe-Gln
105)SEQ ID NO.105：NCCQCFQCRTTEGYA或Asn-Cys-Cys-Gln-Cys-Phe-Gln-Cys-Arg-Thr-Thr-Glu-Gly-Tyr-Ala
106)SEQ ID NO.106：VFCFYCLVDKAAFECWWFYSFDT或Val-Glu-Cys-Phe-Tyr-Cys-Leu-Val-Asp-Lys-Ala-Ala-Phe-Glu-Cys-Trp-Trp-Phe-Tyr-Ser-Phe-Asp-Thr
107)SEQ ID NO.107：MEPHTVAQAGVPQHD或Met-Glu-Pro-His-Thr-Val-Ala-Gln-Ala-Gly-Val-Pro-Gln-His-Asp
108)SEQ ID NO.108：LGSLQSLLPRFKRFS或Leu-Gly-Ser-Leu-Gln-Ser-Leu-Leu-Pro-Arg-Phe-Lys-Arg-Phe-Ser
109)SEQ ID NO.109：CLILPKIWDYRNMNT或Cys-Leu-Ile-Leu-Pro-Lys-Ile-Trp-Asp-Tyr-Arg-Asn-Met-Asn-Thr
110)SEQ ID NO.110：ALIKRNRYTPETGRKS或Ala-Leu-Ile-Lys-Arg-Asn-Arg-Tyr-Thr-Pro-Glu-Thr-Gly-Arg-Lys-Ser
111)SEQ ID NO.111：IDQQVLSRI或Ile-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-Ile
112)SEQ ID NO.112：KLEIKRCL或Lys-Leu-Glu-Ile-Lys-Arg-Cys-Leu
113)SEQ ID NO.113：VLSRIK或Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys
114)SEQ ID NO.114：RIKLEIK或Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys
115)SEQ ID NO.115：VLSRIKLEIKRCL或Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys-Arg-Cys-Leu；和
116)SEQ ID NO.116：IDQQVLSRIKLEI或Ile-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile.
表述“特定肽”在文中用来指上面列出的肽，并包括这些肽的同源物、衍生物、变体、融合蛋白和肽模拟物，文中另有说明除外。表述“特定肽”还包括(但不限于)美国专利申请序列号10/092,934、序列号10/153334、序列号10/198,069、序列号10/198,070、序列号10/294,891、序列号10/920,313和序列号11/680,119中特别列出的肽。
术语“片段”是指由蛋白质或肽的氨基酸序列的连续亚序列构成的蛋白质或多肽，包括天然产生的片段，如剪接变体以及体内蛋白酶活性天然产生的片段。这种片段可在氨基末端、羧基末端和/或中间(如自然剪接)截短。可将这种片段制备成含或不含氨基末端甲硫氨酸。术语“片段”包括来自相同蛋白质或肽的片段，可以相同或不同，共有或没有毗连的氨基酸序列，直接或通过接头连在一起。技术人员利用文中列出的指导和方法能够选择合适的片段用于本发明。
术语“变体”指与某种蛋白或肽的氨基酸序列相比，其中存在一个或多个氨基酸取代、缺失和/或插入的蛋白质或多肽，并包括天然产生的蛋白或肽的等位基因变体或者旁路剪接变体。术语“变体”包括用一个或多个类似或同源氨基酸或一个或多个不相似氨基酸置换肽序列中的一个或多个氨基酸。可根据许多标准将氨基酸分为类似或同源的。(Gunnar von Heijne，Sequence Analysis inMolecular Biology(分子生物学的序列分析)，第123-39页，Academic Press(学术出版社)，纽约，纽约州，1987)。优选的变体包括一个或多个氨基酸位置的丙氨酸取代。其它优选的取代包括对蛋白质的整体净电荷、极性或疏水性影响小或没有影响的保守性取代。保守性取代列于下表2中。
表2-保守性氨基酸取代
 
碱性： 精氨酸赖氨酸组氨酸
酸性： 谷氨酸天冬氨酸
未带电极性： 谷氨酰胺天冬酰胺丝氨酸苏氨酸酪氨酸  
非极性： 苯丙氨酸色氨酸半胱氨酸甘氨酸丙氨酸缬氨酸脯氨酸甲硫氨酸亮氨酸异亮氨酸
表3列出氨基酸取代的另一种方案：
表3
 
原始残基 取代
丙氨酸 甘氨酸；丝氨酸
精氨酸 赖氨酸
天冬酰胺 谷氨酰胺；组氨酸
天冬氨酸 谷氨酸
半胱氨酸 丝氨酸
谷氨酰胺 天冬酰胺
谷氨酸 天冬氨酸
甘氨酸 丙氨酸；脯氨酸
组氨酸 天冬酰胺；谷氨酰胺
异亮氨酸 亮氨酸；缬氨酸
亮氨酸 异亮氨酸；缬氨酸
赖氨酸 精氨酸；谷氨酰胺；谷氨酸
甲硫氨酸 亮氨酸；酪氨酸；异亮氨酸
苯丙氨酸 甲硫氨酸；亮氨酸；酪氨酸
丝氨酸 苏氨酸
苏氨酸 丝氨酸
色氨酸 酪氨酸
酪氨酸 色氨酸；苯丙氨酸
缬氨酸 异亮氨酸；亮氨酸
其它变体可由保守性较小的氨基酸取代组成，如选择的残基在它们维持(a)取代区域中多肽主链的结构，例如片层或螺旋构型，(b)分子靶位点的电荷或疏水性，(c)侧链大小的作用中差异更为显著。通常预期对功能有更显著作用的取代是(a)甘氨酸和/或脯氨酸被另一种氨基酸取代或缺失或插入；(b)亲水性残基如丝氨酰或苏氨酰取代(或被)疏水性残基，如亮氨酰、异亮氨酰、苯丙氨酰、缬氨酰或丙氨酰(取代)；(c)半胱氨酸残基取代(或被)任何其它残基(取代)；(d)具有正电荷侧链的残基如赖氨酰、精氨酰或组氨酰取代(或被)具有负电荷的残基如谷氨酰或天冬氨酰(取代)；或(e)具有大侧链的残基如苯丙氨酸取代(或被)没有这种侧链的残基如甘氨酸(取代)。其它变体包括设计为产生新的糖基化和/或磷酸化位点的，或设计为缺失现有糖基化和/或磷酸化位点的那些残基。变体包括糖基化位点、蛋白酶切割位点和/或半胱氨酸残基处的至少一个氨基酸取代。变体还包括在接头肽上该蛋白或肽氨基酸序列之前或之后具有其它氨基酸残基的蛋白或肽。例如，可将半胱氨酸残基加在特定肽的氨基和羧基末端以形成二硫键从而使该肽环化。术语“变体”还包括具有特定肽的氨基酸序列以及在该肽的3’或5’末端侧接有至少1个和至多达25个或更多额外氨基酸的多肽。
术语“衍生物”指化学修饰的蛋白质或多肽，它们通过天然过程如加工和其它翻译后修饰而被化学修饰，也可通过化学修饰技术如加入一个或多个聚乙二醇分子、糖、磷酸盐和/或其它这种分子，其中这类分子不是天然结合于野生型蛋白或特定肽的分子。衍生物包括盐。这种化学修饰描述可见基础教材和更详细的专论以及大量研究文献中，它们是本领域技术人员所熟知的。应该知道，给定蛋白质或多肽的一些位点上可以存在程度相同或不同的相同类型的修饰。同样，给定蛋白质或多肽可包含许多种类的修饰。修饰可发生在蛋白质或多肽的任何地方，包括肽主链、氨基酸侧链和氨基或羧基末端。修饰包括例如乙酰化、酰化、ADP-核糖基化、酰胺化、黄素的共价结合、血红素部分的共价结合、核苷酸或核苷酸衍生物的共价结合、脂质或脂质衍生物的共价结合、磷脂酰肌醇的共价结合、交联、环化、二硫键形成、脱甲基化、形成共价交联、形成半胱氨酸、形成焦谷氨酸、甲酰化、γ-羧基化、糖基化、GPI锚(anchor)形成、羟基化、碘化、甲基化、豆蔻酰化、氧化、蛋白酶解加工、磷酸化、异戊二烯化、外消旋化、糖基化、脂质结合、硫酸化、谷氨酸残基的γ-羧基化、羟基化和ADP-核糖基化、硒基化(selenoylation)、转运RNA介导氨基酸加入蛋白质，如精氨酰化和泛素化。参见例如Proteins-Structure And Molecular Properties(蛋白质-结构和分子性质)，第二版，T.E.Creighton，W.H.Freeman andCompany(WHF公司)，纽约(1993)和Wold，F.，Posttranslational ProteinModifcation：Perspective and Prospects(翻译后蛋白质修饰：观点和前景)，刊于Posttranslational Convalent Modification of Proteins(蛋白质的翻译后共价修饰)，1-12页，B.C.Johnson编，学术出版社，纽约(1983)；Seifter等，Meth.Enzymol.182：626-646(1990)和Rattan等，Posttranslational Modifcation and Aging(蛋白质合成：翻译后修饰和衰老)，Ann.N.Y.Acad.Sci.663：48-62(1992)。术语“衍生物”包括化学修饰导致蛋白质或多肽变成分支状或者有或没有分支的环状。环状、分支状和分支环状蛋白质或多肽可能由翻译后天然加工产生，也完全可经合成方法产生。
术语“同源物”指根据常用于比较两种多肽的氨基酸位置相似性的标准方法测定到其氨基酸序列与特定肽的氨基酸序列至少有60％相同的蛋白质。两种蛋白质之间的相似性或相同性程度不难用已知方法计算，包括但不限于以下所描述的那些方法：Computational Molecular Biology(计算分子生物学)，Lesk，A.M.编，Oxford University Press(牛津大学出版社)，纽约，1988；Biocomputing：Informatics and Genome Projiects(生物计算：信息学和基因组计划)，Smith，D.W.编，学术出版社，纽约，1993；Computer Analysis of Sequence Data(序列数据的计算机分析)，第I部分，Griffin，A.M.和Griffin，H.G.编，Humana Press(休玛纳出版社)，新泽西州，1994；Sequence analysis in Molecular Biology(分子生物学序列分析)，von Heinje，G.，学术出版社，纽约，1987；Sequence analysisPrimery(序列分析引物)，Gribskov，M.和Devereux，J.编，M Stockton Press(MS出版社)，纽约，1991；Carillo H.和Lipman，D.，SIAM，J.Applied Math.，48：1073(1988)。测定同一性的优选方法被设计成用来得到待测序列之间的最大匹配。测定同一性和相似性的方法被汇编成公众可获得的计算机程序。
用于确定两种序列之间相同性和相似性的优选计算机程序方法包括但不限于GCG程序包(Devereux，J.等，Nucleic Acids Research，12(1)：387(1984))，BLASTP，BLASTN和FASTA，Atschul，S.F.等，J.Molec.Biol.，215：403-410(1990)。公众可从NCBI和其它来源获得BLASTX程序(BLAST手册，Altschul，S.等，NCBI NLMNIH Bethesda，Md.20894；Altschul，S.等，J.Mol.Biol.，215：403-410(1990)。例如采用计算机算法如GAP(Genetic Computer Group，University of Wisconsin，Madison，Wis.(威斯康星州麦迪逊威斯康星州大学的遗传学计算机组)，排列对比两种待测定的蛋白质或多肽的序列相同性百分比用于最佳匹配它们各自的氨基酸(算法确定的“匹配范围”)。
空位开放罚分(gap opening penalty)(计算为3x平均对角线；“平均对角线”是所用比较矩阵的对角线平均值；“对角线”是通过特定比较矩阵赋予各优选氨基酸的评分或数值)和空位延伸罚分(gap extension penalty)(通常是空位开放罚分的1/10)以及比较矩阵例如PAM250或BLOSUM 62可与此算法结合使用。算法也可使用标准比较矩阵(PAM250比较矩阵参见Dayhoff等，Atlas of ProteinSequence and Structure(蛋白质序列和结构图谱集)，第5卷，增补本3；BLOSUM62比较矩阵参见Henikoff等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，89：10915-10919)。然后用该算法计算相同性百分比。同源物与对照蛋白或肽相比，通常具有一个或多个氨基酸取代、缺失和/或插入，视情况而定。
术语”融合蛋白”指一种蛋白质，其中一种或多种肽重组融合或化学偶联(包括共价或非共价)于一蛋白质，例如(但不限于)抗体或抗体片段，如Fab片段或短链Fv等。术语”融合蛋白”还指肽的多聚体(即二聚体、三聚体、四聚体和更高的多聚体)。这些多聚体包括含有一种肽的同聚多聚体、含有一种以上肽的异聚多聚体及含有至少一种肽和至少一种其他蛋白质的异聚多聚体。这些多聚体可以是疏水、亲水、离子和/或共价结合的作用、键或接头的作用，可以是用接头分子交联形成，或可以通过例如，形成脂质体而间接连接。
术语”肽模拟物”或”模拟物”指能模拟肽或蛋白质的生物活性但在化学性质上不再是肽的生物活性化合物，即它们不再含任何肽键(即氨基酸间的酰胺键)。这里术语肽模拟物用于更广泛含义，包括性质上不再完全是肽的分子如假肽、半肽和拟肽(peptoid)。广泛含义的肽模拟物的例子(其中肽的一部分被缺乏肽键的结构取代)在下面描述。无论完全是或部分是非肽，本发明的肽模拟物提供了反应性化学部分的空间排列，所述部分与肽模拟物所依据的肽中活性基团的三维排列极其相似。由于这种相似的活性位点的几何结构，肽模拟物对生物系统的作用类似于该肽的生物活性。
本发明的肽模拟物优选在三维形状和生物活性上基本上类似于本文所述的肽。在结构上修饰本领域已知的肽以产生肽模拟物的方法的例子包括倒置主链手性中心产生D-氨基酸残基结构，具体是在N-末端，从而增强了对蛋白酶降解的稳定性而不会不利地影响活性。在论文“Tritriated D-ala.sup.1-Peptide TBinding(含氚D-丙氨酸1-肽T结合)”，Smith C.S.等，Drug Development Res.，15，371-379页(1988)中描述了一个例子。第二种方法是改变稳定性所需的环状结构，如N到C链间的二酰亚胺和内酰胺(Ede等，Smith和Rivier编，Peptides：Chemistry and Biology(肽：化学和生物学)，Escom，Leiden，1991，268-270页)。例子见构型限制的胸腺五肽样化合物，如美国专利号4,457,489(1985)，Goldstein，G.等所公开的那样，其内容全部纳入本文供参考。第三种方法是用能赋予蛋白水解抗性的假肽键替换肽中的肽键。
一般不影响肽的结构和生物活性的许多假肽键已见诸描述。此方法的一个例子是取代逆反假肽键(“Biologically active retroinverso analogues ofthymopentin(胸腺五肽的生物活性逆反同源物)”，Sisto A等，Rivier，J.E.和Marshall，G.R.编，“Peptides，Chemistry，Structure and Biology”(肽、化学、结构和生物学)，Escom，Leiden，1990，722-773页)和Dalpozzo等(1993)，Int.J.Peptide Protein Res.，41：561-566，纳入本文供参考)。根据此修饰，肽的氨基酸序列可能与上述肽的序列相同，除了一个或多个肽键被逆反假肽键所取代。优选大部分N-末端肽键被取代，因为这种取代是通过外肽酶作用于N-末端而能赋予蛋白水解抗性。也可用其它类似结构的化学基团替代氨基酸的化学基团作进一步修饰。另一种已知可提高对酶切割稳定性而生物活性没有或很少损失的合适假肽键是还原型等构物(reduced isostere)假肽键(Couder等(1993)，Int.J.Peptide Protein Res.，41：181-184，全部纳入本文供参考)。
因此，这些肽的氨基酸序列可能与特定肽的序列相同，除了一个或多个肽键被等构物假肽键替代外。优选大部分N-末端肽键被取代，因为这种取代能赋予对作用于N-末端的外肽酶蛋白水解的抗性。合成具有一个或多个还原型等构物假肽键的肽是本领域已知的(Couder等(1993)，上面所引用)。另一个例子包括导入酮亚甲基键或甲基硫化物键来替代肽键。
肽的拟肽衍生物代表了另一类肽模拟物，拟肽保留了生物活性的重要结构决定簇，但去除肽键，从而赋予蛋白水解抗性(Simon等，1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，89：9367-9371，全部纳入本文供参考)。拟肽是N-取代甘氨酸的寡聚物。已报道了一些N-烷基基团，各对应于天然氨基酸的侧链(Simon等，1992，上面所引用)。肽的一些或所有氨基酸用对应于替代氨基酸的N-取代甘氨酸所替代。
表述“肽模拟物”或“模拟物”还包括下面定义的反-D肽和对映异构体。
术语“反-D肽”指与肽的L-氨基酸序列相比，由反向顺序排列的D-氨基酸组成的生物活性蛋白质或肽。因此，L-氨基酸肽的羧基末端残基成为D-氨基酸肽的氨基末端，等等。例如，肽ETESH变成HdSdEdTdEd，其中Ed、Hd、Sd和Td是分别对应于L-氨基酸E、H、S和T的D-氨基酸。
术语”对映异构体”指一种生物活性蛋白质或肽，其中肽的氨基酸序列中一个或多个L-氨基酸残基被一个或多个相应的D-氨基酸残基替代。
本文所用的”组合物”广义上指含有列举的肽或氨基酸序列的任何组合物。该组合物可包括干制剂、水溶液或灭菌组合物。可利用含肽的组合物作为杂交探针。该探针可以冻干形式保存，并可以加入稳定剂如碳水化合物。杂交时，该探针可在含盐如NaCl、洗涤剂如十二烷基硫酸钠(SDS)和其它组分，例如Denhardt溶液、奶粉、鲑鱼精子DNA等的水溶液中使用。
癌症
癌是细胞内部调节机制发生的异常，导致不受控制的细胞生长和繁殖。正常细胞构成组织，当这些细胞在称作去分化的过程中失去作为专门化、受控制和协同单元的能力时，这种缺陷会导致细胞群发生混乱。当它发生时，即形成肿瘤。如果不治疗，癌症通常会侵入其他组织、传播并最终导致死亡。通过降低癌症发病率，本发明的实施方式能够防止或降低这种侵入、传播和死亡的可能性。
文中，术语“癌症”包括当不治疗时会生长的任何细胞瘤或细胞团，并包括(例如)肺、乳腺、胃、胰、前列腺、膀胱、骨、卵巢、皮肤、肾、窦、结肠、肠、胃、直肠、食道、血液、大脑和其覆盖物、脊髓和其覆盖物、肌肉、结缔组织、肾上腺、副甲状腺、甲状腺、子宫、睾丸、垂体、生殖器官、肝脏、胆囊、眼、耳、鼻、喉、扁桃腺、口、淋巴结和淋巴系统及其它器官的肿瘤。术语“癌症”还包括人类癌、肉瘤和黑素瘤的所有形式，它们以低度分化、适度分化、高度分化的形式出现。
被鉴定为有癌症风险的对象
造成癌症的原因很多，本发明能有效降低具有下述这类风险因子的对象的癌症风险：遗传倾向、激素水平、年龄增加、癌症家族史、生活方式的选择如吸烟、接触化学致癌剂、免疫抑制治疗、病毒感染或接触辐射。
据信许多癌症涉及能导致例如原癌基因向癌基因转变和/或肿瘤抑制基因功能障碍的遗传突变。例如，本发明可涉及降低携带乳腺癌相关突变如BRCA1或BRCA2基因突变的对象的乳腺癌风险。
前列腺癌
前列腺癌是最常诊断出的癌症，并且是美国的第二大男性癌症死因。美国癌症协会预计，在2006年将有234,460名男性被诊断出前列腺癌并有27,350人将死于该病。
本发明包括给通过风险因子、体检、遗传测试和/或异常生物标记值而鉴定为前列腺癌风险升高的男性施用特定肽的方法。
已经有许多风险因子与男性患前列腺癌的风险升高有关。根据美国癌症协会，这些风险因子包括：
(1)年龄：患前列腺癌的机率随男性年龄增长而提高。每3例前列腺癌中约有2例是在65岁以上男性中发现的。
(2)种族：出于未知原因，相比白人男性，前列腺癌在非裔美国男性中更加常见。且非裔美国男性死于该病的可能性提高了一倍。亚洲男性的前列腺癌发病率通常低于白人。
(3)国籍：前列腺癌在北美和西北欧最为常见。而在亚洲、非洲、中美洲和南美洲比较少见。
(4)家族史：近亲(父亲或兄弟)患有前列腺癌的男性更可能患病，尤其是如果他们的亲属患病时较为年轻。
已有证据显示前列腺癌与雄激素水平较高和胰岛素样生长因子1(IGF-1)的血清水平升高相关联。但还未发现与其他激素有关联。该领域还需要进一步研究。
还可通过诸如前列腺特异性抗原(PSA)和p53、p21、p27及E-钙粘蛋白等生物标记水平异常来测定前列腺癌风险。这些标记可与诸如通过直肠指检(DRE)、经直肠超声检查(TRUS)或其他方法测得的前列腺体积、年龄、以及种族等其他因子联用以预测前列腺癌风险升高。
乳腺癌
除了皮肤癌，乳腺癌是女性中最常见的癌症，并且是继肺癌之后的第二大女性癌症死因。根据美国癌症协会，预计2006年美国将有212,920名妇女患有侵袭性乳腺癌，并有约40,970名妇女将死于该病。
优选实施方式的方法包括将特定肽施用于个体，尤其是通过风险因子、体检、遗传测试和/或异常生物标记值鉴定为乳腺癌风险升高的妇女。
已经有许多风险因子与女性患乳腺癌的风险升高有关。根据美国癌症协会，这些风险因子包括：
(1)性别：有乳腺癌风险的主要是女性。但男性也可能患上该病，女性患上该病的可能性是男性的约100倍。
(2)年龄：患乳腺癌的机率随女性年龄增长而提高。每10例乳腺癌中有近8例是在50岁以上女性中发现的
(3)遗传风险因子：有5—10％的乳腺癌与某些基因的改变(突变)有关。最常见的基因改变是BRCA1和BRCA2基因的变化。具有这些基因改变的女性在其一生中患上乳腺癌的机率高达80％。
(4)家族史：近亲已患有该病的妇女的乳腺癌风险较高。
(5)个人乳腺癌史：一个乳房已经有癌症的女性在另一个乳房中或相同乳房其他部分中再患上新癌症的机率较高。
(6)种族：白人女性患上乳腺癌的可能性略高于非裔美国女性。
(7)早期异常乳房活检：某些类型的异常活检结果可能与乳腺癌风险轻微升高有关。
(8)早期乳房放射：在生命早期对胸部区域进行过放疗的妇女患乳腺癌的风险大大增加。
(9)月经期：月经开始较早(12岁之前)或在55岁之后绝经的妇女患乳腺癌的风险轻微升高。
(10)用DES治疗：过去，一些妊娠妇女为降低流产率而服用DES药物(己烯雌酚)。最近的研究显示，这些妇女患乳腺癌的风险轻微升高。
(11)不生育：不曾生育或在30岁之后才第一次生育的妇女患乳腺癌的风险轻微升高。
(12)节育药片：研究显示，现在正在使用节育药片的妇女患乳腺癌的风险轻微升高。
(13)激素代替疗法(HRT)：绝经后长期(若干年或更长时间)使用组合HRT(雌激素和孕酮)使乳腺癌风险增加。
(14)酒精：饮酒明显与患乳腺癌的风险轻微升高有关。每天饮酒1次的妇女患病风险轻微升高。每天饮酒2-5次的妇女的患病风险是不饮酒妇女的11/2倍。
(15)节食：超重与乳腺癌风险较高有关，尤其是对于绝经后的妇女以及在成年期体重就开始增加的妇女。
(16)吸烟：尽管未发现吸烟与乳腺癌之间有直接联系，但一些研究显示，吸烟有可能增加乳腺癌风险，尤其是对于在十几岁就开始吸烟的妇女。
这里提供的方法可降低有患乳腺癌风险的妇女患上癌症的可能性从而对她们有益。这里提供的方法可降低各种类型乳腺癌的风险，例如那些由于肿瘤抑制基因如p53、BRCA1、BRCA2等发生遗传突变而造成或相关的癌症。通过本发明所述的方法还可降低偶然原因的乳腺癌或者由于例如年龄增加、癌症家族史、接触化学致癌剂、免疫抑制药物、病毒感染、或诸如放射等物理因素而造成的乳腺癌的风险。
更具体地说，认为需要本发明所述治疗以降低高乳腺癌风险的人群可采用Gail模型(Gail M H，Brinton LA，Byar D P等，1989)和基于风险因子预测癌症风险的其他已知模型来确定。
优选实施方式的方法包括给性激素水平升高从而表明乳腺癌风险升高的个体施用特定肽。据信雌激素在某些乳腺癌的病因学中起作用。例如可参见Cauley J A Lucas F L，Kuller L H，Stone K，Browner W，Cummings S R(1999)。具体地说，血清雌二醇和睾酮浓度升高与乳腺癌高风险有关。“Study ofOsteoporotic Fracture Research Group”(对骨质疏松性骨折研究组的研究).Annals of Inter Med.130:270-277。作者发现，与生物可利用的雌二醇浓度最低的妇女相比，生物可利用的雌二醇浓度最高(≥6.83pmol/L或1.9pg/ml)的妇女患乳腺癌的相对风险是3.6(95％ CI，1.3-10.0)。与游离睾酮浓度最低的妇女相比，游离睾酮浓度最高的妇女患乳腺癌的风险是3.3(CI，1.1-10.3)。对于生物可利用的雌二醇和游离睾酮水平最低的妇女，预测的每1000人-年的乳腺癌发病率为0.4(CI，0.0-1.3)，相比之下，这些激素浓度最高的妇女为6.5(CI，2.7-10.3)
其他癌症，如口咽癌、甲状腺癌、淋巴瘤、肺癌、结肠癌和胃癌的风险因子也是本领域技术人员熟知的，并描述在相关科学和医学文献中。
给药方法
一个实施方式的方法包括将肽直接或间接输注到待治疗的组织、腺体、器官或细胞团中以给予特定肽。这种实施方案的一个例子是直接注射肽到待治疗的组织中。治疗可由单次注射、一段时间多次注射或在几小时、几天、几个月或几年期间内的一系列注射组成，通过活组织检查、成像或其它监控组织生长的方法监控待治疗组织的消退或破坏。注射入待治疗的组织可通过插入孔，如鼻、口、耳、阴道、直肠或尿道中的装置或经切口到达体内的组织，并且可结合成像或光学系统如超声波、光纤镜、x射线、扫描(包括计算机轴向断层成像术(CT)、正电子成象术(PET)和磁共振成象(MRI))和对比度研究以确定注射的合适部位。可利用某种装置将特定肽恒定输注给组织。
特定肽可单独施用；与另一种肽、药物或化合物组合或联合施用；或者与载体或抗体偶联施用。可通过肌内、经口、静脉内、腹膜内、脑内(实质内)、脑室内、肿瘤内、损伤内、真皮内、鞘内、鼻内、眼内、动脉内、局部、透皮、通过气雾剂、灌输、推注、移植装置、缓释系统等来单独、与另一种肽、药物或化合物组合或联合、或者与载体或抗体偶联施用特定肽。
在其他实施方式中，提供的方法包括施用含有一种或多种特定肽的组合物作为症状的治疗方法或手术过程(如除去或减小良性肿瘤的体积)的一部分或与之结合。可施用特定肽的症状也可以是组织增生、肥大或过度生长，所述组织选自：肺、乳房、胃、胰、前列腺、膀胱、骨、卵巢、皮肤、肾、窦、结肠、肠、胃、直肠、食道、血液、大脑和其覆盖物、脊髓和其覆盖物、肌肉、结缔组织、肾上腺、副甲状腺、甲状腺、子宫、睾丸、垂体、生殖器官、肝脏、胆囊、眼、耳、鼻、喉、扁桃腺、口、以及淋巴结和淋巴系统。其他此类病症包病毒、细菌或寄生虫改变的组织，所述组织选自肺、乳房、胃、胰、前列腺、膀胱、骨、卵巢、皮肤、肾、窦、结肠、肠、胃、直肠、食道、血液、大脑和其覆盖物、脊髓和其覆盖物、肌肉、结缔组织、肾上腺、副甲状腺、甲状腺、子宫、睾丸、垂体、生殖器官、肝脏、胆囊、眼、耳、鼻、喉、扁桃腺、口、以及淋巴结和淋巴系统。所述病症也可以是组织畸形或异常，所述组织选自肺、乳房、胃、胰、前列腺、膀胱、骨、卵巢、皮肤、肾、窦、结肠、肠、胃、直肠、食道、血液、大脑和其覆盖物、脊髓和其覆盖物、肌肉、结缔组织、肾上腺、副甲状腺、甲状腺、子宫、睾丸、垂体、生殖器官、肝脏、胆囊、眼、耳、鼻、喉、扁桃腺、口、以及淋巴结和淋巴系统。具体地说，病症可以是扁桃体肥大、前列腺增生、银屑病、湿疹、皮肤病或痔；血管病如动脉粥样硬化或动脉硬化，或者是血管障碍如静脉曲张、动脉或支架的狭窄或再狭窄；或是例如皮肤、眼、耳、鼻、喉、口、肌肉、结缔组织、毛发或乳房组织等组织的美容修饰，包括乳房复位术或乳房缩小成形术。
其他实施方式包括与物理切除、剥除或者杀死或破坏肿瘤或需要或希望除去或破坏其它组织或细胞元件所用的手术或相类似过程结合施用特定肽的方法，其中的特定肽施用给围绕除去肿瘤或组织的区域的紧邻区域，从而破坏或阻止未被该过程除去或破坏的任何肿瘤细胞或其它细胞元件的生长。
采用特定肽的治疗组合物的方法也属于本发明范围。这种组合物可包括与药学上可接受载体混合的治疗有效量的特定肽。载体物质可以是注射用水，优选添加施用给哺乳动物的溶液中常用的其它物质。通常，用于治疗的特定肽以组合物形式使用，组合物包括纯化的肽结合一种或多种生理上可接受载体、赋形剂或稀释剂。中性缓冲盐水或与血清白蛋白混合的盐水是适当载体的范例。优选地，产物用合适赋形剂(如蔗糖)制成冻干物。如果需要可包括其它标准载体、稀释剂和赋形剂。组合物还可包括此领域的一般技术人员已知的pH值范围合适的缓冲液，包括约pH 7.0-8.5的Tris缓冲液、或约pH 4.0-5.5的乙酸缓冲液，缓冲液可进一步包括山梨醇或其合适的替代物。
本发明还包括采用偶联或连接或结合于抗体、抗体片段、抗体样分子，或对特异性组织标记如细胞受体、信号肽或过度表达的酶有高亲和性的分子的特定肽来靶向有害细胞元件的方法。抗体、抗体片段、抗体样分子或对特异性组织标记有高亲和性的分子用于将所述肽偶联物靶向特定细胞或组织靶标，包括未检出的癌性或癌前细胞。例如，有特殊表面抗原或表达抗原的组织、腺体或器官或这种组织、腺体或器官中的癌性或癌前细胞可由抗体、抗体片段、抗体样结合分子靶向并且该细胞可被该肽杀死。这种使用抗体靶向的方法的优点是降低剂量、提高结合和被靶细胞摄入的可能性、提高靶向和治疗较小组织部位或未检出的癌症或癌前症状的效率。
本发明还包括以下方法：采用偶联或连接或结合于蛋白质或其它分子的特定肽以形成组合物，通过位点-特异性酶或蛋白酶或者通过靶向有害细胞的抗体偶联物在有害细胞位置或者附近切割后能在该有害细胞的位置或附近释放该肽。
本发明还包括以下方法：使用偶联或连接或结合于蛋白质或其它分子的特定肽以形成组合物，在待治疗组织接触光(如激光疗法或其它光动力学或光活化疗法)、其它形式电磁辐射，例如红外线辐射、紫外线辐射、x射线或γ射线辐射、局部加热、α或β辐射、超声波射线或其它局部能量源后，组合物释放该肽或该肽的一些生物活性片段。
特定肽可单独使用、与适用于靶向的癌症类型的其它药物组合物一起、组合或结合使用以预防或降低风险，例如他汀类、COX-2抑制剂、非甾类抗炎药(NSAID)、细胞因子、生长因子、抗生素、细胞凋亡诱导剂、抗炎药和/或化疗剂。特定肽可单独使用、与适用于靶向的癌症类型的其它药物组合物、化合物、维生素、营养素或微量元素一起、组合或结合使用以预防或降低风险，例如维生素B6、维生素C、维生素D、维生素E、叶酸、烟酸、Ω-3脂肪酸如二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)、以及硒。
本发明还包括利用使用树状聚体、富勒烯和其它合成分子、聚合物及大分子的特定肽的治疗组合物的方法，其中所述肽和/或其相应DNA分子通过其本身或与其它种类分子如组织特异性标记一起，与上述分子、聚合物或大分子偶联、结合或包含于其中。例如，美国专利号5,714,166《生物活性和/或靶向的树状聚体偶联物》(Bioactive and/or Targeted Dendrimer Conjugates)提供制备和使用树状聚合物偶联物的方法，该偶联物包括至少一个树状聚体和一个或多个导靶物以及至少一种与之偶联的生物活性剂。美国专利5,714,166公开的内容总体纳入本文以供参考。
本发明还包括使用含有特定肽和/或基因及药物递送载体的治疗组合物的方法，所述载体如脂质乳剂、胶束聚合物、聚合物微球、电活化聚合物、水凝胶和脂质体。
本发明还包括将编码特定肽的基因或基因等价物转移到有害细胞的方法。在靶组织内过度表达特定肽可用于诱导组织中的细胞死亡，因而减少组织细胞群。基因或基因同价物转移特定肽以治疗有害细胞元件，预计其优点是所需剂量更少、被传递到靶细胞元件的细胞后代上从而使治疗频率更低、以及总体治疗更少。本发明也包括将编码含特定肽的融合蛋白的基因转移到有害细胞或其邻近细胞，表达基因及产生和/或分泌融合蛋白后，融合蛋白由天然酶或蛋白酶或者前体药物切割以释放该肽到有害细胞处或其附近。
实施方式还包括使用克隆的重组肽-抗体偶联物；克隆的重组肽-抗体片段偶联物；克隆的重组肽-抗体样蛋白偶联物的方法。除了制造和标准化生产克隆的结合分子的优点外，与靶向偶联物相结合的克隆特定肽结合(如抗体、抗体片段、抗体样分子或者对组织特异性受体或其它组织、癌前或癌细胞特异性标记有高亲和性的分子)的优点是这种分子组合上述的靶向优点。
口服施用的固体剂型包括但不限于胶囊、片剂、药丸、粉末和颗粒。在这种固体剂型中，活性化合物与至少一种以下物质混合在一起：(a)一种或多种惰性赋形剂(或载体)，如柠檬酸钠或磷酸二钙；(b)填充剂或膨胀剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(c)粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；(d)保湿剂，如甘油；(e)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠；(f)溶液缓聚剂，如石蜡；(g)吸收加速剂，如季铵化合物；(h)润湿剂，如乙酰醇和甘油单硬脂酸酯；(i)吸收剂，如高岭土和膨润土；(j)滑润剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和它们的混合物。就胶囊、片剂、药丸而言，剂型也可包含缓冲剂。
口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域常用的惰性稀释剂如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂。乳化剂范例是乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺，油，如棉子油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油，甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、山梨聚糖的脂肪酸酯或这些物质的混合物等。
除了这种惰性稀释剂，组合物也可包含佐剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和香味剂。
就具体组合物和施用方法而言，可改变用于本发明方法所用活性成分的实际剂量水平以获得能有效获得所需治疗反应的特定肽的用量。因此选择剂量水平取决于所需治疗效果、施用途径、所需治疗的持续时间以及其它因素。
对于哺乳动物，包括人，可根据体表面积给予本文所述方法使用的有效量。用于不同大小、种类的动物和人的剂量相互关系(根据mg/体表的M2)描述于E.J.Freireich等，Cancer Chemother.Rep.，50(4)：219(1966)。体表面积可从个体高度和重量大致确定(参见例如Scientific Tables(科学表)，GeigyPharmaceuticals(吉格药物公司)，Ardsley(阿德斯雷)，纽约537-538页(1970))。
在本文所述方法中施用给宿主的特定肽的每天总剂量可以是单一或分开的剂量。剂量单位组合物包含构成每天剂量的用量的几分之一。然而应该知道，任何具体病人的特定剂量水平取决于多种因素，包括体重、整体健康、性别、饮食、施用时间和途径、施用药物的效力、吸收和排泄的速度、与其它药物的组合以及所治疗具体病症的严重性。
本发明还包括施用特定肽组合物的方法，包括但不限于肌内、经口、静脉内、腹膜内、大脑内(实质内)、脑室内、肿瘤内、损伤内、真皮内、鞘内、鼻内、眼内、动脉内、局部、透皮、通过气雾剂、输注、推注、移植装置、缓释系统等施用化合物。
本发明还包括通过经真皮或经皮途径施用特定肽的方法。这种实施方案的一个例子是使用贴片。具体是，可在例如二甲亚砜(DMSO)或DMSO与棉子油的混合物中用肽的精细悬浮液制备贴片，使之接触皮肤而远离皮肤囊(skinpouch)内的组织部位。含其它溶剂和固体支持物的其它介质或其混合物也可同样起作用。贴片可包含溶液或悬浮液形式的肽化合物。然后可将贴片应用于病人皮肤，例如将它插入借助针、夹子或其它夹持装置将皮肤折叠和夹持在一起而形成的病人皮肤囊中。应确保囊与皮肤连续接触而不受哺乳动物干扰。除了使用皮肤囊，可使用任何能保证将贴片牢固放置而与皮肤接触的装置。例如，可用粘附绷带将贴片夹持在皮肤上。
本发明还包括通过缓释制剂或制品施用特定肽的方法。缓释制品的合适例子包括成形物品形式的半透性聚合物基质，如薄膜或微胶囊。缓释基质包括聚酯、聚乙二醇及其衍生物、水凝胶、聚交酯(美国3,773,919、EP58,481)、L-谷氨酸和γ乙基-L-谷氨酰胺的共聚物(Sidman等，Biopolymers，22：547-556)、聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)(Langer等，J.Biomed.Mater.Res.，15：167-277和Langer等，Chem.Tech.，12：98-105)、乙烯乙酸乙烯酯(Langer等，同上)或聚-D(-)-3-羟基丁酸(EP133,988)。缓释组合物也可包括脂质体，可由任何本领域已知的一些方法来制备(如Eppstein等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，82：3688-3692；EP 36,676；EP 88,046；EP 143,949)。
其他实施方式包括通过将某装置植入待治疗的组织、腺体、器官或细胞团中而施用特定肽的方法。这种实施方案的一个例子是将含肽的薄片移植到待治疗的组织中。薄片随时间的推移将治疗剂量的肽释放到组织中。另外，可通过将吸收了特定肽的膜、海绵或其它合适物质移植到受影响区域中而局部施用组合物。如果使用移植装置，可将该装置移植到任何合适的组织或器官，递送肽可以是直接通过装置，经推注或经连续施用或经导管采用连续输注。
如其他实施方式所述的另一种方法是将一个或多个拷贝的特定肽编码基因导入靶向的细胞，如果必要，诱导多拷贝的基因开始胞内产生肽。一种可应用基因治疗的方式是使用特定肽-编码基因(基因组DNA、cDNA和/或编码该肽(或其片段、变体、同源物或衍生物)的合成DNA)，它可操作连接于组成型或可诱导启动子以形成“基因治疗DNA构建物。”如果启动子在构建物插入的细胞或组织类型中具有活性，它可与内源性肽-编码基因同源或异源。如果需要，基因治疗DNA构建物的其它成分可任选地包括设计用于位点特异性整合的DNA分子(如用于同源重组的内源性侧翼序列)，组织特异性启动子、一个或多个增强子或一个或多个沉默子，能提供胜过亲代细胞的选择性优势的DNA分子、用于标记以鉴定转化细胞的DNA分子、阴性选择系统、细胞特异结合剂(例如用于细胞靶向)细胞特异性内在化因子、增强载体表达的转录因子以及能使载体生产的因子。
体内或离体递送基因到细胞或组织中的方法包括(但不限于)直接注射裸露DNA、弹道法(ballistic method)、脂质体介导的转移、受体介导的转移(配体-DNA复合体)、电穿孔和磷酸钙沉淀。参见美国专利号4,970,154、WO 96/40958、美国专利号5,679,559、美国专利号5,676,954和美国专利号5,593,875，各自的内容全部纳入本文供参考。将基因体内或离体递送到细胞或组织的方法还包括采用病毒载体，如逆转录病毒、腺病毒、腺相关病毒、痘病毒、慢病毒、乳头瘤病毒或单纯疱疹病毒，采用DNA-蛋白偶联物和采用脂质体。已报道了基因治疗载体的应用，见美国专利5,672,344；5,399,346；5,631,236和5,635,399，这些专利各自的内容整体引入以供参考。
实施方式的方法还包括通过移植将特定肽-编码基因递送到患者某些细胞中，所述细胞已通过例如上文所述方法离体遗传工程改造以表达和分泌特定肽。这种细胞可以是动物或人细胞，可获得自病人自身组织或来自人或非人的另一来源。任选地，细胞可以是无限增殖化或干细胞。为减少免疫应答的可能性，优选将细胞包囊以防止周围组织的渗透。包囊物质一般是生物相容的半透性聚合封闭物或膜，它们能使蛋白产物释放但防止病人免疫系统或来自周围组织的其它有害因素破坏细胞。用于膜包囊细胞的方法是技术人员所熟悉的，可制备包囊的细胞并移植到病人中而不需要过度的实验。参见例如美国专利号4,892,538；5,001,472和5,106,627，它们公布的内容全部纳入本文供参考。包囊活细胞的系统描述于PCT WO 91/10425。制成多种其它持续或受控递送方式的技术是本领域技术人员已知的，如脂质体载体、生物可侵蚀的颗粒或珠，这些技术描述于例如美国专利号5,653,975，其内容全部纳入本文供参考。有或没有包囊的细胞可移植到病人的适当身体组织或器官中。
制造蛋白质和肽如所述特定肽的方法是本领域技术人员熟知的。一些方法描述于待批美国专利申请序列号10/153,334，题为Peptides Effective In TheTreatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal OrDestruction Of Cells(有效治疗肿瘤和其它需要除去或破坏细胞的病症的肽)；序列号10/198,069，题为Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And OtherConditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells(有效治疗肿瘤和其它需要除去或破坏细胞的病症的肽)；序列号10/198,070，题为Peptides Effective InThe Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal OrDestruction Of Cells(有效治疗肿瘤和其它需要除去或破坏细胞的病症的肽)；序列号10/294,891，题为Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And OtherConditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells(有效治疗肿瘤和其它需要除去或破坏细胞的病症的肽)；序列号10/920,313，题为Peptides Effective InThe Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal OrDestruction Of Cells(有效治疗肿瘤和其它需要除去或破坏细胞的病症的肽)；和序列号11/680,119，题为Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And OtherConditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells(有效治疗肿瘤和其它需要除去或破坏细胞的病症的肽)；它们各自的内容全部纳入本文供参考。
在包括上述相关领域描述在内的整篇说明书中，本文所述的任何和所有公开文献，包括任何和所有美国专利或专利申请均专门全文纳入本文以供参考。上述相关领域的描述不是以任何方式承认包括待审批美国专利申请在内的任何本文所述文献是本发明的现有技术。此外，本文描述的与这些产品、方法和/和仪器有关的缺点不是为了限制本发明。事实上，本发明的各方面可以包括所述产品、方法和/或仪器的某些特征，而不受其缺点所限。
上述一般描述和随后的详述是示范性和说明性的，是对所宣称发明的进一步说明。从随后的发明详述中，其它目标、优点和特征对于本领域技术人员是显而易见的。
本发明特别包括待批美国专利申请序列号10/092,934：“用神经丝状蛋白治疗肿瘤和相关病症的方法”中记载的实施例以供参考，该份申请显示完整的AD7c-蛋白是在体外胶质瘤和成神经细胞瘤培养物中以及体内正常啮齿动物肌肉组织、皮下结缔组织和真皮以及多种不同人和非人来源的肿瘤(包括啮齿动物模型中的乳腺癌、皮肤癌和乳头状瘤、结肠癌、脑胶质瘤和其它肿瘤)中造成细胞死亡的有效试剂。本发明还特别包括待批美国专利申请序列号10/153,334，题为“有效治疗肿瘤和其它需要除去或破坏细胞的病症的肽”；序列号10/198,069，题为“有效治疗肿瘤和其它需要除去或破坏细胞的病症的肽”；序列号10/198,070，题为“有效治疗肿瘤和其它需要除去或破坏细胞的病症的肽”；序列号10/294,891，题为“有效治疗肿瘤和其它需要除去或破坏细胞的病症的肽”；序列号10/920,313，题为“有效治疗肿瘤和其它需要除去或破坏细胞的病症的肽”；以及序列号11/680,119，题为“有效治疗肿瘤和其它需要除去或破坏细胞的病症的肽”中记载的实施例以供参考，它们各自揭示其中所述的某些肽是在体内正常啮齿动物肌肉组织、皮下结缔组织、真皮和其它组织中造成细胞死亡的有效试剂。
本领域技术人员应理解，可对本发明的方法和组合物作出多种改进和改变而不背离发明的精神或范围。在说明书中，包括美国专利在内的任何和所有公众可得到的文献专门纳入以供参考。
序列表
<110>尼莫克斯股份有限公司(NYMOX CORPORATION)
     P.A.艾弗白克(AVERBACK，PAUL)
     J.杰梅尔(GEMMELL，JACK)
<120>用基于神经丝状蛋白的肽预防或降低癌症风险或发病率的方法
<130>13888-38
<140>PCT/CA2007/000402
<141>2007-03-12
<150>60/780,829
<151>2006-03-10
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<170>PatentIn版本3.3
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Claims (24)

1.一种预防或降低哺乳动物组织、腺体、器官或其它细胞团内癌症的风险或发病率的方法，所述方法包括给予哺乳动物至少一种包含由特定肽构成的分离肽的化合物，所述特定肽选自由SEQ ID NO：1-116中任一氨基酸序列组成的组。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述哺乳动物是人。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述癌症是乳腺癌、前列腺癌、口咽癌、淋巴瘤、甲状腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌、或胃癌。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述哺乳动物患癌症的易感性或风险提高。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述哺乳动物的前列腺癌风险因子增加。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述哺乳动物的前列腺特异性抗原(PSA)水平升高。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述哺乳动物因遗传突变、多态性或病症而患癌症的易感性或风险提高。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述哺乳动物患乳腺癌或卵巢癌的风险提高。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述哺乳动物还具有BRCA1遗传突变。
10.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述哺乳动物还具有BRCA2遗传突变。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述哺乳动物因暴露于、接触或摄入致癌剂而患癌症的易感性或风险提高。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述致癌剂的形式为射线、已知的致癌化学试剂、感染剂或药剂。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物与另一种化合物或药物联合给予。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述癌症是前列腺癌，且其中所述至少一种化合物与硒、维生素C或E、或者二十碳五烯酸(EPA)或二十二碳六烯酸(DHA)联合给予。
15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，根据由SEQ ID NO：1-116中任一氨基酸序列构成的肽的氨基酸序列，所述分离肽包含的氨基酸为反-D顺序。
16.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述分离肽由SEQ ID NO：1-116中任一氨基酸序列构成并在该肽的3’或5’端侧接有至少1个到至多达25个额外的氨基酸。
17.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述分离肽包含至少2个由SEQ ID NO：1-116中任一氨基酸序列构成的肽。
18.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述分离肽包含由SEQ ID NO：1-116中任一氨基酸序列构成的肽的至少2个重复。
19.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述分离肽是由SEQ ID NO：1-116中任一氨基酸序列构成的肽的模拟物。
20.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述分离肽包含与抗体、抗体片段或抗体样分子融合的由SEQ ID NO：1-116中任一氨基酸序列构成的肽。
21.一种预防或降低哺乳动物癌症风险的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的由特定肽构成的分离肽，所述特定肽选自由SEQ ID NO：1-116中任一氨基酸序列组成的组。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述肽通过选自下组的方法给予：经口、皮下、真皮内、鼻内、静脉内、肌内、鞘内、鼻内、肿瘤内、局部、透皮、腹膜内、脑内(实质内)、脑室内、肿瘤内、损伤内、眼内和动脉内。
23.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述肽被施用到有癌症风险的组织、腺体或细胞团之内或其附近。
24.如权利要求21所述的方法，其特征在于，治疗的组织、腺体或器官选自下组：肺、乳房、胃、胰、前列腺、膀胱、骨、卵巢、皮肤、肾、窦、结肠、肠、胃、直肠、食道、心、脾、唾液腺、血液、大脑和其覆盖物、脊髓和其覆盖物、肌肉、结缔组织、肾上腺、副甲状腺、甲状腺、子宫、睾丸、垂体、生殖器官、肝脏、胆囊、眼、耳、鼻、喉、扁桃腺、口、以及淋巴结和淋巴系统。
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