CN112672754A - 保留神经和保留性功能的诱导选择性前列腺腺体药物消融的方法 - Google Patents
保留神经和保留性功能的诱导选择性前列腺腺体药物消融的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112672754A CN112672754A CN201980055208.4A CN201980055208A CN112672754A CN 112672754 A CN112672754 A CN 112672754A CN 201980055208 A CN201980055208 A CN 201980055208A CN 112672754 A CN112672754 A CN 112672754A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- trifluoroacetate
- prostate
- comprises administering
- range
- mammal
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 80
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 title claims abstract description 70
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002679 ablation Methods 0.000 title abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 14
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 title description 8
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 title description 3
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 claims abstract description 16
- 230000000762 glandular Effects 0.000 claims abstract description 12
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 26
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 13
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 10
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 claims description 2
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 11
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 claims 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 88
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 39
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 38
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 37
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 35
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 35
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 31
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 27
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 27
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 27
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 27
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 26
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 26
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 24
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 24
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 24
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 23
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 22
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 22
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 22
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 21
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 21
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 21
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 21
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 21
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 21
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 20
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 20
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 20
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 18
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 18
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 18
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 17
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 14
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 13
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 12
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 12
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 10
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 9
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 9
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 9
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 8
- -1 aspartyl Chemical group 0.000 description 7
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 7
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 6
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 6
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 5
- 150000008574 D-amino acids Chemical group 0.000 description 5
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 210000001703 glandular epithelial cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 5
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008575 L-amino acids Chemical group 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 4
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 4
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 4
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 210000005267 prostate cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 4
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 4
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 4
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 3
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 3
- 108010043958 Peptoids Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 229960004607 alfuzosin Drugs 0.000 description 3
- WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N alfuzosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(C)CCCNC(=O)C1CCCO1 WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 3
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 3
- JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N dutasteride Chemical compound O=C([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)N[C@@H]4CC3)C)CC[C@@]21C)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(F)(F)F JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N 0.000 description 3
- 229960004199 dutasteride Drugs 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- BROGCIMRGWLMOO-SJPGHYFNSA-N fexapotide Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BROGCIMRGWLMOO-SJPGHYFNSA-N 0.000 description 3
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 3
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 3
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 3
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 description 3
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 238000013042 tunel staining Methods 0.000 description 3
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXZZEXZZKAWDSP-UHFFFAOYSA-N 3-(2-(4-Benzamidopiperid-1-yl)ethyl)indole Chemical compound C1CN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1 JXZZEXZZKAWDSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005730 ADP ribosylation Effects 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 2
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 2
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- RHLJLALHBZGAFM-UHFFFAOYSA-N Bunazosinum Chemical compound C1CN(C(=O)CCC)CCCN1C1=NC(N)=C(C=C(OC)C(OC)=C2)C2=N1 RHLJLALHBZGAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 2
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010049175 N-substituted Glycines Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 2
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 2
- 206010065584 Urethral stenosis Diseases 0.000 description 2
- 208000006568 Urinary Bladder Calculi Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 2
- 102000030619 alpha-1 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020004102 alpha-1 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003255 anti-acne Effects 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229960002467 bunazosin Drugs 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 238000000315 cryotherapy Methods 0.000 description 2
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 2
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000006251 gamma-carboxylation Effects 0.000 description 2
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 2
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 2
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 229960002056 indoramin Drugs 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960004953 silodosin Drugs 0.000 description 2
- PNCPYILNMDWPEY-QGZVFWFLSA-N silodosin Chemical compound N([C@@H](CC=1C=C(C=2N(CCCO)CCC=2C=1)C(N)=O)C)CCOC1=CC=CC=C1OCC(F)(F)F PNCPYILNMDWPEY-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 2
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 2
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 201000001988 urethral stricture Diseases 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029592 Activator of apoptosis harakiri Human genes 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000003276 Apios tuberosa Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000010744 Arachis villosulicarpa Nutrition 0.000 description 1
- 208000002109 Argyria Diseases 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 102000052666 B-Cell Lymphoma 3 Human genes 0.000 description 1
- 108700009171 B-Cell Lymphoma 3 Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 102100021971 Bcl-2-interacting killer Human genes 0.000 description 1
- 102100021590 Bcl-2-like protein 10 Human genes 0.000 description 1
- 101000944273 Bos taurus Inward rectifier potassium channel 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000021350 Caspase recruitment domains Human genes 0.000 description 1
- 108091011189 Caspase recruitment domains Proteins 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102100033215 DNA nucleotidylexotransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010008286 DNA nucleotidylexotransferase Proteins 0.000 description 1
- 230000007018 DNA scission Effects 0.000 description 1
- AHCYMLUZIRLXAA-SHYZEUOFSA-N Deoxyuridine 5'-triphosphate Chemical compound O1[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 AHCYMLUZIRLXAA-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- 102100033189 Diablo IAP-binding mitochondrial protein Human genes 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- VEYGCDYMOXHJLS-GVXVVHGQSA-N Gln-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VEYGCDYMOXHJLS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019013 Haemorrhagic infarction Diseases 0.000 description 1
- 101000987827 Homo sapiens Activator of apoptosis harakiri Proteins 0.000 description 1
- 101000970576 Homo sapiens Bcl-2-interacting killer Proteins 0.000 description 1
- 101000971082 Homo sapiens Bcl-2-like protein 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000871228 Homo sapiens Diablo IAP-binding mitochondrial protein Proteins 0.000 description 1
- 101000638161 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000638255 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000638251 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000762805 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 19L Proteins 0.000 description 1
- 101000679903 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Proteins 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- UDLAWRKOVFDKFL-PEFMBERDSA-N Ile-Asp-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N UDLAWRKOVFDKFL-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N Ile-Lys-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N Ipazine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(Cl)=NC(NC(C)C)=N1 OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N Lys-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 208000012266 Needlestick injury Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010038967 Retrograde ejaculation Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- KYKKKSWGEPFUMR-NAKRPEOUSA-N Ser-Arg-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KYKKKSWGEPFUMR-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 102000004393 TNF receptor-associated factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000925 TNF receptor-associated factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004399 TNF receptor-associated factor 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000922 TNF receptor-associated factor 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000003715 TNF receptor-associated factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000008 TNF receptor-associated factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000003714 TNF receptor-associated factor 6 Human genes 0.000 description 1
- 108090000009 TNF receptor-associated factor 6 Proteins 0.000 description 1
- 101800001703 Thymopentin Proteins 0.000 description 1
- 102400000160 Thymopentin Human genes 0.000 description 1
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100032100 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100032101 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 9 Human genes 0.000 description 1
- 102100026716 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 19L Human genes 0.000 description 1
- 102100022203 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Human genes 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 239000003082 abrasive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001467 acupuncture Methods 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 210000001943 adrenal medulla Anatomy 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000010516 arginylation Effects 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007849 functional defect Effects 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 1
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L glutamate group Chemical group N[C@@H](CCC(=O)[O-])C(=O)[O-] WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical group 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetone Chemical compound CC(=O)CO XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012145 laser resection Methods 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000010453 lymph node cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000006677 mitochondrial metabolism Effects 0.000 description 1
- 102000035118 modified proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005573 modified proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 230000007498 myristoylation Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012148 non-surgical treatment Methods 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 210000000633 nuclear envelope Anatomy 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000003132 peptidolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000405 phenylalanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000013823 prenylation Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011471 prostatectomy Methods 0.000 description 1
- 238000000164 protein isolation Methods 0.000 description 1
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003007 single stranded DNA break Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- PSWFFKRAVBDQEG-YGQNSOCVSA-N thymopentin Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PSWFFKRAVBDQEG-YGQNSOCVSA-N 0.000 description 1
- 229960004517 thymopentin Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 1
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本发明公开了使用含有基于小肽的化合物和药学上可接受的载剂的组合物来进行选择性腺体药物消融的方法。选择性地破坏前列腺过度生长的方法基本上或完全保留结构上位于消融灶附近的关键神经、基质、血管、结缔组织、尿道肌肉组织和结构件。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年8月23日提交的美国专利申请序列号 16/110,549的优先权权益,该专利申请的内容以引用的方式整体并入本文。
序列表
本申请含有序列表,所述序列表以ASCII格式以电子方式提交, 且在此以全文引用的方式并入。所述ASCII副本创建于2019年8月22日, 被命名为Nymox-0505946-SeqListing.txt,大小为635字节。
背景技术
1.技术领域
实施方案包括使用含有基于小肽的化合物和药学上可接受的载剂 的组合物进行的选择性前列腺腺体药物消融的方法。具体而言,实施方案 包括在保留结构上位于消融灶附近的关键神经、基质、血管、结缔组织、 尿道肌肉组织和结构件的同时,选择性地破坏前列腺过度生长的方法。
2.相关技术描述
许多医学治疗和程序的本质涉及去除或破坏有害或不需要的组织。 此类治疗的实例包括手术去除癌性或癌前生长,通过化学疗法破坏转移性 肿瘤,以及减少腺体(例如前列腺)增生。其它实例包括去除不需要的面 部毛发、去除疣和去除不需要的脂肪组织。
良性前列腺增生(BPH)在老年男性中是常见的,它伴有影响生 活质量的症状,包括干扰活动和幸福感。BPH可以是进行性的,伴随尿潴 留、感染、膀胱结石和肾衰竭的风险。尽管许多患有轻度到中度症状的男 性在没有干预的情况下表现良好,但其他人的恼人的症状和并发症可能会 进展,导致进行药物疗法或手术。
美国和欧洲已经建立了协助内科医生治疗LUTS、BPH和 LUTS/BPH的指南。Oelke M等人,European Association of Urology,Eur.Urol. 2013年7月;64(1):118-40。所述指南讨论了从观察等待(watchful waiting;WW)(针对呈现症状但没有足以需要药物或手术干预的困扰的 男性)到药物治疗,到手术干预变化的治疗选项。药物治疗指南包括α-阻 断剂(α-肾上腺素能拮抗剂)、5-α-还原酶抑制剂(5ARI)、抗毒蕈碱剂 (抗胆碱能药)、PDE5抑制剂(他达拉非)、组合疗法和加压素类似物的 使用。还推荐组合疗法的使用,诸如α-阻断剂与5ARI或抗毒蕈碱剂的组合 疗法。
前列腺手术(诸如经尿道前列腺切除术)适用于患有绝对适应症 或耐药物治疗的BPH、LUTS或急性尿潴留(AUR)的男性。手术适应症 包括严重病症,诸如尿潴留、肉眼血尿、泌尿道感染和膀胱结石。微创治 疗包括经尿道微波疗法和经尿道针刺疗法。对于不适合手术的男性,导管 插入术的替代方法包括前列腺支架。虽然有各种可用的治疗选择,但是仍没有满足对于治疗这些困扰症状的有效和安全药剂的医疗需求,其中一些 症状可以是前列腺增大引起的,这可能导致更严重的问题,诸如慢性泌尿 道感染、失禁、急性和慢性尿潴留和肾功能衰竭。
需要将会破坏并因此促进去除或抑制有害或多余细胞和组织的进 一步生长,但是主要具有局部作用并且具有最小的或没有全身毒性的有效 组合物。即使在用有效组合物治疗之后,也需要减少侵入性手术干预的需 要。
以下专利申请中公开了一些已知能够破坏并且因此促进去除或抑 制有害或不需要的细胞和组织的进一步生长的药剂:2015年7月24日提交 的美国专利申请第14/808,713号,题为:降低罹患良性前列腺增生的患者 的手术需要的方法;2015年1月27日提交的美国专利申请第14/606,683号, 题为:治疗需要破坏或去除细胞的病症的方法,2015年6月12日提交的美 国申请第14/738,551号,题为:用于治疗需要去除或破坏不需要的细胞增 殖的病症的组合组合物(COMBINATION COMPOSITIONS FOR TREATING DISORDERS REQUIRINGREMOVAL OR DESTRUCTION OF UNWANTED CELLULAR PROLIFERATIONS),美国专利申请公开第 2007/0237780号(现已废弃);第2003/0054990号(现为美国专利第 7,172,893号);第2003/0096350号(现为美国专利第6,924,266号);第 2003/0096756号(现为美国专利第7,192,929号);第2003/0109437号(现 为美国专利第7,241,738号);第2003/0166569号(现为美国专利第 7,317,077号);第2005/0032704号(现为美国专利第7,408,021号);和 第2015/0148303号(现为美国专利第9,243,035号),其各自的公开内容以 全文引用的方式并入本文中。
组织的良性过度生长是其中希望从生物体中除去细胞的异常现象。 良性肿瘤是不会在整个身体中转移但是会导致疾病症状的细胞增殖。如果 此类肿瘤位于如大脑等器官中不可接近的区域,则其可能是致命的。存在 良性器官肿瘤,所述器官包括肺、大脑、皮肤、垂体、甲状腺、肾上腺皮 质和髓质、卵巢、子宫、睾丸、结缔组织、肌肉、肠、耳、鼻、喉、扁桃 体、口腔、肝脏、胆囊、胰腺、前列腺、心脏和其他器官。
手术通常是治疗癌症的第一步。手术的目标各不相同。有时将其 用于尽可能多地去除明显的肿瘤,或至少将其“除块”(去除大部分的肿瘤 块,使得需要通过其它手段治疗的较少)。取决于癌症类型和位置,手术 还可以为患者提供一些症状缓解。举例来说,如果外科医生可以去除大部 分扩散的脑肿瘤,则颅骨内的压力会降低,引起患者的症状改善。
然而,并非所有肿瘤都适合手术。有些可能位于身体的某些部位, 使其无法完全去除。这些的实例将是脑干(脑部控制呼吸的一部分)中的 肿瘤或在主要血管内和周围生长的肿瘤。在这些情况下,由于与肿瘤切除 相关的高风险,手术的作用有限。
在一些情况下,不使用手术减灭肿瘤组织,因为这根本没有必要。 一个实例是霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma),一种淋巴结癌症,其对 化学疗法和放射疗法的组合反应非常好。在霍奇金淋巴瘤中,很少需要手 术来实现治愈,但几乎总是用于确诊。
化学疗法是另一种常见的癌症治疗形式。基本上,它涉及使用特 异性攻击全身快速分裂的细胞(例如在肿瘤中发现的细胞)的药剂(通常 通过口服或注射给药)。这使得化学疗法可用于治疗已经转移的癌症,以 及通过血液和淋巴系统传播的可能性高但在原发性肿瘤之外不明显的肿瘤。 化学疗法也可用于增强局部肿瘤对手术和放射疗法的反应。例如,对于头 颈部的一些癌症就是这种情况。
不幸的是,人体中也正常快速分裂的其他细胞(例如胃粘膜和毛 发)也受化学疗法影响。因此,许多化学治疗剂会引起不良副作用,诸如 恶心、呕吐、贫血、脱发或其他症状。这些副作用是暂时的,并且存在可 以帮助减轻许多这些副作用的药剂。随着我们知识的不断增长,研究人员 设计出更新的化学治疗剂,不但能更好地杀伤癌细胞,而且对患者的副作 用更少。
化学疗法以多种方式施用给患者。一些包括丸剂而另一些通过静 脉注射或其他注射施用。对于注射化学疗法,患者去医生办公室或医院接 受治疗。其他化学治疗剂需要每天24小时连续输注到血流中。对于这些类 型的化学疗法,进行小手术以植入患者佩戴的小泵。然后该泵缓慢施用药 剂。在许多情况下,将永久性孔口放置在患者的静脉中以消除重复针刺的 需求。
良性肿瘤和畸形也可以通过多种方法治疗,包括手术、放射疗法、 药物疗法、热或电消融、冷冻疗法等。虽然良性肿瘤不会转移,但其会长 大并且会复发。手术摘除良性肿瘤一般具有手术的所有困难和副作用,并 且时常必须对一些良性肿瘤重复进行,如对于垂体腺瘤、脑膜瘤、前列腺 增生等。另外,一些接受非手术治疗以缓解由良性肿瘤引起的症状的患者 仍然需要后续的侵入性手术干预。Lepor,“Medical Treatment of BenignProstatic Hyperplasia,”Reviews in Urology,第13卷,1期,第20-33页 (2011),公开了药物疗法在治疗BPH中的功效的各种研究,以及对后续 侵入性手术治疗的需要。
在这些所有或大多数情况下,需要可以去除、破坏或改善与 BPH、LUTS或AUR相关的不良病症,而没有常规疗法的风险和副作用的 治疗,或者可以更精确地去除、破坏或改善不良病症的治疗。
在很多前列腺疾病中通常需要消除组织过度生长。前列腺癌通过 手术手段和/或放射、化学疗法或局灶治疗来消除。在BPH中,当症状严重 时,可能需要通过手术切除或通过激光、微波、高强度超声、热针放置、 蒸汽或其他破坏移行区组织的方法来消融增大的移行区腺体过度生长。
在破坏组织的消融方法中,组织破坏区域在微观上是非选择性的, 这可以归因于引起坏死的非选择性力(高能传导、放射)。因此,需要能 够有效地产生在微观(组织学)水平上具有结构选择性的组织破坏的治疗, 以避免不期望的毒性和对关键邻近结构的不可恢复的损害。例如,经尿道 切除术,高能激光切除术和其他方法常常会损害前列腺神经、基质、血管 和结缔组织以及尿道肌肉组织,因此常常会发生永久性射精障碍和阳痿, 而很少发生其他不期望的事件,诸如失禁。
在本说明书通篇,包含上文对相关技术的描述,本文所描述的任 何和所有可公开获得的文件,包含任何和所有美国专利公开的专利申请, 均明确地以全文引用的方式并入本文中。相关技术的上述描述不旨在以任 何方式承认本文中所描述的任何文件,包含未决的美国专利申请,是本公 开的现有技术。此外,本文对与所描述的产品、方法和/或设备相关的任何 缺点的描述并非旨在限制实施例。实际上,实施例的各方面可以包含所描 述的产品、方法和/或设备的某些特征而不会遭受其描述的缺点。
发明内容
在本领域中仍然需要新型、毒性较小和频率较低(例如,避免每 日或每周服用药物的需要)的治疗,以便选择性地诱导前列腺组织过度生 长中的细胞凋亡,同时保留前列腺神经、基质、血管和结缔组织以及尿道 肌肉组织。先前针对前列腺组织过度生长的治疗要么集中于前列腺中的选 定位点,从而导致治疗相对不完全,要么如果集中程度较低,从而导致对 邻近组织、神经和肌肉组织造成不可恢复的损害。此外,先前针对前列腺 组织过度生长的治疗采用肽的注射,使用小剂量的肽(约0.25mg/ml),这 些肽集中于前列腺的有限区域内。因此,仍然需要消除前列腺组织过度生 长的治疗,所述治疗可以更普遍地施用于组织,同时保留邻近组织,诸如 前列腺神经、基质、血管和结缔组织以及尿道肌肉组织。本文所述的实施 方案满足这些需要。
本公开部分以下述发现为前提:某些肽,包括以氨基酸序列Ile- Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys-Arg-Cys-Leu描述的特 定肽(菲沙泊肽三氟乙酸盐(Fexapotide Triflutate)或“FT”),能够选择性 地诱导前列腺组织过度生长中的细胞凋亡,同时保留前列腺神经、基质、 血管和结缔组织以及尿道肌肉组织。
本公开还部分以下述发现为前提:FT单独或与另一种活性剂组 合使用可以治疗和/或杀死哺乳动物中不需要的细胞增殖,而不会因与其他 组织的相互作用而产生显著的已知分子不良事件。虽然此前已经使用FT来 破坏不需要的细胞增殖,但是它在诱导凋亡中的选择性仍不了解。因此, 先前使用FT进行的治疗通常涉及在不需要的细胞增殖位点直接注射,以避 免破坏健康细胞,诸如神经、基质、血管和结缔组织以及尿道肌肉组织。 本发明人出乎意料地发现:FT诱导选择性前列腺腺体药物消融,因此,组 合物可以更普遍地施用,并且优选地以更低的侵入性施用,并且可以以显 著更高的剂量施用。根据一个实施方案,提供了一种通过以足以治疗大部 分前列腺的量施用FT来诱导选择性前列腺腺体药物消融的方法。
所述组合物可以肌肉内、口服、静脉内、腹膜内、脑内(脑实质 内)、脑室内、瘤内、病灶内、皮内、鞘内、鼻内、眼内、动脉内、局部、 经直肠、经腹膜、经皮、经气溶胶、输注、弹丸注射、移植装置、持续释 放系统等等施用。或者,可以通过施用表达肽的基因、通过施用诱导这种 产生的疫苗或者通过引入由于遗传修饰或其他原因在体内表达肽的细胞、 细菌或病毒,从而在体内表达FT肽。
在另一个实施方案中,与施用不含有FT的对照组合物相比,施 用包含单独或与至少另一种能够治疗和/或杀死哺乳动物中不需要的细胞增 殖的活性剂组合的FT的组合物,可以使前列腺体积减少最多10%。
前述一般描述和以下详细描述都是示例性和解释性的,且旨在提 供对要求保护的实施例的进一步解释。所属领域的技术人员从以下对实施 例的详细描述显而易知其它目标、优点和特征。
附图说明
图1a是显示在24小时至7天的时间段内施用FT与对照的哺乳 动物的平均前列腺体积的图。
图1b是显示在0至12个月的时间段内施用FT与对照的哺乳动 物的平均前列腺体积的图。
优选实施例的具体实施方式
在描述实施例之前,应了解本发明不限于所描述的特定方法、方 案、细胞系、载体和试剂,因为这些可以改变。还应了解,本文中所使用 的术语仅出于描述特定实施例的目的,且不希望限制将仅通过所附权利要 求书限制的本实施例的范围。
除非另外说明,否则本文使用的术语和短语定义如下。在本说明 书通篇,除非上下文另外明确指出,否则单数形式“一(a/an)”和“所述”包 含复数种指示物。因此,例如,提及“一种宿主细胞”包含多种此类宿主细 胞,且提及“一种抗体”是提及一种或多种抗体和其所属领域的技术人员已 知的等同物,等等。
本文所描述的氨基酸和氨基酸残基可以根据下表中提供的公认的 单字母或三字母代码来指代。
表1
如本文中所使用,三氟非昔布肽(“FT”)表示具有以下氨基酸序 列的17-聚体肽:Ile-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys- Arg-Cys-Leu(SEQ IDNO.1)。FT公开于美国专利第6,924,266号、第 7,241,738号、第7,317,077号、第7,408,021号、第7,745,572号、第 8,067,378号、第8,293,703号、第8,569,446号和第8,716,247号以及美国专 利申请公开第2017/0360885号、第2017/0020957号、第2016/0361380号和 第2016/0215031中。这些专利和所公开申请的公开内容以全文引用的方式 并入本文中。
FT由以下表示:
SEQ ID NO.1:IDQQVLSRIKLEIKRCL或Ile-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser- Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys-Arg-Cys-Leu。
术语“片段”是指蛋白质或由蛋白质或肽的氨基酸序列的连续子序 列组成的多肽,且包含天然存在的片段,例如剪接变体和由天然存在的体 内蛋白酶活性产生的片段。此类片段可以在氨基端、羧基端和/或内部(例 如通过天然剪接)截短。可在有或没有氨基端甲硫氨酸的情况下制备此类 片段。术语“片段”包含来自相同蛋白质或肽的相同或不同的片段,具有共 同或非共同的连续氨基酸序列,直接或通过连接子连接在一起。所属领域的普通技术人员将能够使用本文概述的指南和程序来选择用于实施例的适 合片段而无需过度实验。
术语“变体”是指其中与蛋白质或肽的氨基酸序列相比存在一个或 多个氨基酸取代、缺失和/或插入的蛋白质或多肽,且包含蛋白质或肽的天 然存在的等位基因变体或替代剪接变体。术语“变体”包含用相似或同源的 氨基酸或不相似的氨基酸替换肽序列中的一个或多个氨基酸。有许多标度 可以将氨基酸分为相似或同源的。(Gunnar von Heijne,《分子生物学中的 序列分析(Sequence Analysis in Molecular Biology)》,第123-39,学术出版 社(Academic Press),纽约州纽约市(New York,N.Y.),1987。)优选的 变体包含在一个或多个氨基酸位置处的丙氨酸取代。其它优选的取代包含 对蛋白质的总净电荷、极性或疏水性具有很小影响或没有影响的保守性取 代。保守性取代列于下表2中。
表2 保守性氨基酸取代
表3列出了另一种氨基酸取代方案:
表3
其它变体可以由较不保守的氨基酸取代组成,例如选择在维持以 下方面的作用上更显著不同的残基:(a)取代区域中多肽主链的结构(例 如,折叠或螺旋构象),(b)分子在目标位点的电荷或疏水性,或(c) 侧链体积。一般预期对功能具有更显著影响的取代是以下那些取代:其中 (a)甘氨酸和/或脯氨酸被另一种氨基酸取代或缺失或插入;(b)亲水性 残基,例如丝氨酰基或苏氨酰基,取代疏水性残基(或被疏水性残基取 代),例如亮氨酰基、异亮氨酰基、苯丙氨酰基、缬氨酰基或丙氨酰基; (c)半胱氨酸残基取代任何其它残基(或被任何其它残基取代);(d) 具有电正性侧链的残基,例如赖氨酰基、精氨酰基或组氨酰基,取代具有 电负性电荷的残基(或被具有电负性电荷的残基取代),例如谷氨酰基或 天冬氨酰基;或(e)具有庞大侧链的残基,例如苯丙氨酸,取代不具有此 类侧链的残基(或被具有此类侧链的残基取代),例如甘氨酸。其它变体 包含被设计成产生新颖糖基化和/或磷酸化位点的那些变体,或被设计成删 除现存糖基化和/或磷酸化位点的那些变体。变体包含在糖基化位点、蛋白 水解裂解位点和/或半胱氨酸残基处的至少一个氨基酸取代。变体还包含在 连接肽上的蛋白质或肽氨基酸序列之前或之后具有额外氨基酸残基的蛋白 质和肽。举例来说,可以在FT的氨基端和羧基端添加半胱氨酸残基,以便 允许通过形成二硫键使肽环化。术语“变体”还涵盖具有FT的氨基酸序列, 在肽的3'端或5'端侧翼具有至少一个且至多25个或更多个额外氨基酸的多 肽。
术语“衍生物”是指已经通过自然过程(例如加工和其它转译后修 饰),但还通过化学修饰技术(例如,通过添加一个或多个聚乙二醇分子、 糖、磷酸盐和/或其它此类分子)进行化学修饰的已化学修饰的蛋白质或多 肽,其中所述一个或多个分子不天然连接到野生型蛋白质或FT。衍生物包 含盐。此类化学修饰在基础教科书和更详细的专著以及大量研究文献中有 很好的描述,且其是所属领域的技术人员所熟知的。应了解,可以在给定 蛋白质或多肽中的若干位点处存在相同或不同程度的相同类型的修饰。而 且,给定蛋白质或多肽可含有许多类型的修饰。修饰可以发生在蛋白质或 多肽的任何地方,包含肽主链、氨基酸侧链和氨基端或羧基端。修饰包含 例如乙酰化、酰化、ADP核糖基化、酰胺化、黄素的共价连接、血红素部 分的共价连接、核苷酸或核苷酸衍生物的共价连接、脂质或脂质衍生物的共价连接、磷脂酰肌醇的共价连接、交联、环化、二硫键形成、脱甲基化、 共价交联的形成、半胱氨酸的形成、焦谷氨酸的形成、甲酰化、γ-羧化、糖 基化、GPI锚形成、羟基化、碘化、甲基化、豆蔻酰化、氧化、蛋白酶解 加工、磷酸化、异戊烯化、外消旋化、糖基化、脂质连接、硫酸化、谷氨 酸残基的γ-羧化、羟基化和ADP核糖基化、硒化、硫酸化、转运RNA介 导的向蛋白质添加氨基酸(例如精氨酰化)和泛素化。参见,例如《蛋白 质--结构和分子特性(Proteins--Structure And Molecular Properties)》,第2 版,T.E.Creighton,W.H.Freeman和Company,纽约(1993)和Wold,F., “转译后蛋白质修饰:观点和展望(Posttranslational Protein Modifications: Perspectives and Prospects)”,第1-12页,《蛋白质的转译后共价修饰 (Posttranslational Covalent Modification OfProteins)》,B.C.Johnson编, 学术出版社,纽约(1983);Seifter等人,《酶学方法(Meth.Enzymol.)》 182:626-646(1990)和Rattan等人,“蛋白质合成:转译后修饰和老化(Protein Synthesis:Posttranslational Modifications and Aging)”,《纽约科学 院年鉴(Ann.N.Y.Acad.Sci.)》663:48-62(1992)。术语“衍生物”包含 有或没有支化的情况下引起蛋白质或多肽变成支链或环状的化学修饰。环 状、支链和支链环状蛋白质或多肽可以由转译后的自然过程产生,且也可 以通过完全合成方法制得。
术语“同源物”是指如通过标准方法确定在FT的氨基酸序列中至 少60%相同的蛋白质,所述标准方法通常用于比较两种多肽的氨基酸的位 置的相似性。两种蛋白质之间的相似度或一致性程度可以通过已知方法容 易地计算,包含(但不限于)《计算分子生物学(Computational Molecular Biology)》,Lesk,A.M.编,牛津大学出版社(OxfordUniversity Press),纽 约,1988;《生物计算:信息和基因组项目(Biocomputing:Informatics and Genome Projects,Smith)》,D.W.编,学术出版社,纽约,1993;《序列数据的计算机分析(Computer Analysis of Sequence Data)》,第I部份,Griffin, A.M.和Griffin,H.G.编,胡马纳出版社(Humana Press),新泽西州(New Jersey),1994;《分子生物学中的序列分析(Sequence Analysis in Molecular Biology)》,von Heinje,G.,学术出版社,1987;《序列分析引物 (Sequence Analysis Primer)》,Gribskov,M.和Devereux,J.编,M斯托克顿 出版社(M Stockton Press),纽约,1991;及Carillo H.和Lipman,D.,SIAM,《应用数学杂志(J.Applied Math.)》,48:1073(1988)中描述的那些。设 计用于测定一致性的优选方法以给出测试序列之间的最大匹配。在公开可 用的计算机程序中编码用于测定一致性和相似性的方法。
用于测定两个序列之间的一致性和相似性的优选计算机程序方法 包含(但不限于)GCG程序包(Devereux,J.等人,《核酸研究(Nucleic Acids Research)》,12(1):387(1984))、BLASTP、BLASTN和 FASTA,Atschul,S.F.等人,《分子生物学杂志(J.Molec.Biol.)》,215: 403-410(1990)。BLAST X程序从NCBI和其它来源公开可用(《BLAST 手册(BLAST Manual)》,Altschul,S.等人,NCBI NLM NIH,马里兰州贝塞 斯达(Bethesda,Md.),,20894;Altschul,S.等人,《分子生物学杂志(J. Mol.Biol.)》,215:403-410(1990)。举例来说,使用例如GAP的计算机 算法(基因计算机组(Genetic ComputerGroup),威斯康星大学 (University of Wisconsin),威斯康星州麦迪逊(Madison,Wis.)),将待 测定其序列一致性百分比的两种蛋白质或多肽进行比对,以使其各自的氨基酸最佳匹配(如通过所述算法确定的“匹配范围(matched span)”)。
空位开放罚分(gap opening penalty)(按平均对角线的3倍计算; “平均对角线(average diagonal)”是所用比较矩阵的对角线的平均值;“对 角线(diagonal)”是通过特定比较矩阵分配给每个完全氨基酸匹配的分数 或数字)和空位扩展罚分(通常是{分数(1/10)}乘以空位开放罚分),以 及例如PAM 250或BLOSUM 62的比较矩阵与所述算法结合使用。标准比 较矩阵(参见Dayhoff等人,载于:《蛋白质序列和结构地图集(Atlas ofProtein Sequence and Structure)》,第5卷,增刊3中的PAM250比较矩阵; 参见Henikoff等人,《美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci USA)》, 89:10915-10919中的BLOSUM62比较矩阵)也可以由所述算法使用。随后 通过所述算法计算一致性百分比。与比较蛋白质或肽相比,同源物通常将 会具有一个或多个氨基酸取代、缺失和/或插入,视情况而定。
术语“融合蛋白”是指其中一种或多种肽与蛋白质(例如(但不限 于)抗体或抗体片段,如Fab片段或短链Fv)以重组方式融合或以化学方 式结合(包含共价结合和非共价结合)的蛋白质。术语“融合蛋白”还指肽 的多聚体(即二聚体、三聚体、四聚体和高级多聚体)。此类多聚体包括 含有一种肽的同聚多聚体、含有超过一种肽的异聚多聚体以及含有至少一 种肽和至少一种其它蛋白质的异聚多聚体。此类多聚体可以是疏水性、亲 水性、离子和/或共价缔合、键或连接的结果,可以使用接头分子通过交联 形成,或者可以通过例如脂质体形成间接连接而成。
术语“肽模拟物”或“模拟物”是指模拟肽或蛋白质的生物活性但在 化学性质上不再是肽的生物活性化合物,也就是说,其不再含有任何肽键 (即,氨基酸之间酰胺键)。在本文中,术语肽模拟物以更广泛的意义使 用以包含在性质上不再完全是肽的分子,例如伪肽、半肽和类肽。下文描 述了这种更广泛意义上的肽模拟物的实例(其中肽的一部分由不具有肽键 的结构替换)。无论是完全还是部分非肽,根据实施例的肽模拟物提供了 反应性化学部分的空间排列,其与肽模拟物所基于的肽中的活性基团的三 维排列非常相似。由于这种相似的活性位点几何结构,肽模拟物对生物系 统具有类似于肽生物活性的作用。
实施例的肽模拟物优选在三维形状和生物活性方面与本文所描述 的肽基本相似。对所属领域中已知的肽进行结构修饰以产生肽模拟物的方 法的实例包含逆转导致D-氨基酸残基结构(具体来说可以在N端处)的主 链手性中心,促使蛋白质降解的稳定性增强而不有害地影响活性。在论文 “含氚D-ala.sup.1-肽T结合(Tritriated D-ala.sup.1-Peptide T Binding)”, Smith C.S.等人,《药物开发研究(Drug Development Res.)》,15,第371- 379页(1988)中给出了一个实例。第二种方法是改变环状结构以获得稳定 性,例如N到C链间酰亚胺和内酰胺(Ede等人,在Smith和Rivier(编), “肽:化学和生物学(Peptides:Chemistry and Biology)”,莱顿艾思康 (Escom,Leiden)(1991),第268-270页中)。此的实例在受构象限制的 胸腺五肽样化合物中给出,例如在Goldstein,G.等人的美国专利第 4,457,489号(1985)中公开的那些,所述专利的公开内容以全文引用的方 式并入本文中。第三种方法是用赋予蛋白水解抗性的伪肽键取代肽中的肽 键。
已经描述了许多伪肽键,其一般不影响肽结构和生物活性。这种 方法的一个实例是取代逆反向伪肽键(“胸腺五肽的生物活性逆反向类似物 (Biologically activeretroinverso analogues of thymopentin)”,Sisto A.等人在 Rivier,J.E.和Marshall,G.R.(编)“肽、化学、结构和生物学(Peptides, Chemistry,Structure and Biology)”,Escom,Leiden(1990),第722-773页 中和Dalpozzo等人,(1993),《国际肽和蛋白质研究杂志(Int.J.Peptide Protein Res.)》,41:561-566,其以引用的方式并入本文中)。根据这种修 饰,肽的氨基酸序列可以与上文所述的肽的序列相同,除了一种或多种肽 键被逆反向伪肽键置换以外。优选地,大多数N端肽键被取代,因为此类 取代将赋予对由作用于N端的肽链端解酶引起的蛋白水解的抗性。还可以 通过用类似结构的其它化学基团置换氨基酸的化学基团来进行进一步修饰。 已知会增强酶促裂解稳定性而没有或几乎没有生物活性损失的另一种适合 的伪肽键是还原的电子等排体伪肽键(Couder等人(1993),《国际肽和蛋 白质研究杂志(Int.J.Peptide Protein Res.)》,41:181-184,其以全文引用的 方式并入本文中)。
因此,这些肽的氨基酸序列可与FT的序列相同,除一个或多个 肽键由电子等排体伪肽键替换以外。优选地,大多数N端肽键被取代,因 为此类取代将赋予对通过作用于N端的肽链端解酶进行蛋白水解的抗性。 具有一个或多个还原的电子等排体伪肽键的肽的合成是所属领域中已知的 (Couder等人(1993),以上引用)。其它实例包含引入酮基亚甲基或甲 基硫醚键来替换肽键。
肽的类肽衍生物代表另一类肽模拟物,其保留生物活性的重要结 构决定因素,但消除肽键,从而赋予对蛋白水解的抗性(Simon等人, 1992,《美国科学学院学报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》,89:9367-9371, 其以全文引用的方式并入本文中)。类肽是N-取代的甘氨酸的寡聚物。已 经描述了许多N-烷基,其各自对应于天然氨基酸的侧链(Simon等人 (1992),以上引用)。肽的一些或所有氨基酸都可以由对应于所替换的 氨基酸的N-取代的甘氨酸替换。
术语“肽模拟物”或“模拟物”还包含如下定义的反-D肽和对映异构 体。
术语“反-D肽”是指由与肽的L-氨基酸序列相比以相反顺序排列 的D-氨基酸组成的生物活性蛋白质或肽。因此,L-氨基酸肽的羧基端残基 变成D-氨基酸肽的氨基端等。例如,肽ETESH变为HdSdEdTdEd,其中Ed、 Hd、Sd和Td是分别对应于L-氨基酸E、H、S和T的D-氨基酸。
术语“对映异构体”是指其中肽的氨基酸序列中的一个或多个L-氨 基酸残基由相对应的D-氨基酸残基替换的生物活性蛋白质或肽。
如本文所用,“组合物”泛指含有FT和任选地另一种活性剂的任 何组合物。组合物可包括无水调配物、水溶液或无菌组合物。包含FT的组 合物可以用作杂交探针。探针可以冻干形式储存,且可与例如碳水化合物 的稳定剂缔合。在杂交时,探针可安放在水溶液中,所述水溶液含有盐(例如,NaCl)、洗涤剂(例如,十二烷基硫酸钠(SDS))和其它组分 (例如,邓哈特溶液(Denhardt's solution)、乳粉、鲑鱼精子DNA等)。
在其中另一种活性剂与FT一起使用的实施方案中,表述“活性剂” 用于表示给有需要的受试者提供治疗作用的任何药剂,并且优选地是能够 消除不需要的细胞增殖和/或组织生长的药剂。合适的活性剂可以包括但不 限于:(i)抗癌活性剂(诸如烷化剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶 II抑制剂、RNA/DNA抗代谢物和抗有丝分裂剂);(ii)用于治疗良性生 长的活性剂,诸如抗痤疮和抗疣活性剂;(iii)抗雄激素化合物,(醋酸 环丙孕酮(1α,2β-亚甲基-6-氯-17α-乙酰氧基-6-脱氢孕酮)他莫昔芬、芳香 酶抑制剂);(iv)α1-肾上腺素能受体阻断剂(坦索罗辛(tamsulosin)、 特拉唑嗪(terazosin)、多沙唑嗪(doxazosin)、哌唑嗪(prazosin)、布 那唑嗪(bunazosin)、吲哚拉明(indoramin)、阿呋唑嗪(alfulzosin)、 西罗多辛(silodosin));(v)5α-还原酶抑制剂(非那雄胺、度他雄胺(dutasteride));(vi)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂(他达拉非 (tadalafil))以及它们的组合。
虽然不希望受任何特定理论或操作的束缚,但是本发明人意外地 发现,FT单独或与另一种活性剂组合施用会导致前列腺腺体上皮中的细胞 凋亡,并且导致广泛但更具选择性的腺体上皮细胞丧失和萎缩。本发明人 还发现,在保留邻近组织(诸如前列腺神经、基质、血管和结缔组织以及 尿道肌肉组织)的同时,实现了选择性腺体上皮细胞丧失和萎缩。
与施用不含FT的对照组合物相比,使用本文所述的组合物治疗 的哺乳动物表现出依赖于单剂量的前列腺收缩,收缩量在约15%至约75%、 或约25%至约50%、或约33%至约48%的范围内。
实施方案包括一种治疗患有前列腺组织过度生长的哺乳动物的方 法,所述方法包括将FT单独或与另一种活性剂的施用组合施用于哺乳动物 一次或多于一次。所述方法包括但不限于将单独或与载剂缀合的包含FT的 组合物肌肉内、口服、静脉内、腹膜内、脑内(脑实质内)、脑室内、病 灶内、眼内、动脉内、鞘内、瘤内、鼻内、局部、经皮、皮下、皮内、经直肠、经腹膜施用。单独或与另一种活性剂组合的包含FT的组合物可以以 足以治疗大部分前列腺的量施用。术语“大部分”旨在意指大多数或全部前 列腺,并且可以包括超过75%的前列腺、或超过80%、或超过85%、或超 过90%、或超过95%、或超过98%或整个前列腺。组合物可以以这样的方 式施用:通过在腺体的一个区域中施用较高的剂量,和/或通过在前列腺的 多于一个、多于两个或最多10个不同的病灶处施用组合物,从而使得剂量 显著高于此前施用的剂量。当以增加的剂量大部分施用于整个腺体时,包 含FT的组合物可以通过更多地进入整个腺体而进一步用于预防较小的癌症。 例如,本文所述的组合物的施用可以导致前列腺癌的发病率显著降低(1%, 通常发病率为约20%)。
任何哺乳动物均可以受益于本发明的使用,包含人类、小鼠、兔、 狗、绵羊和其它家畜,兽医、动物园管理员或野生动物保护员工治疗或可 治疗的任何哺乳动物。优选的哺乳动物是人类、绵羊和狗。在本说明书通 篇,哺乳动物和患者可互换使用。
对于所属领域的技术人员显而易见的是,可以选择FT的其它较 小片段以使得这些肽具有相同或相似的生物活性。本领域的技术人员可以 选择FT的其他片段,以使得这些肽具有相同的或相似的生物学活性。实施 例的肽涵盖这些其它片段。一般来说,实施例的肽具有至少4个氨基酸, 优选至少5个氨基酸,且更优选至少6个氨基酸。
实施方案还涵盖治疗患有前列腺组织过度生长的哺乳动物(或患 者)的方法,所述方法包括将包含FT的组合物与另一种活性剂一起施用, 所述组合物包含两个或更多个连接在一起的FT序列。就FT具有所期望的 生物学活性而言,可以得出以下结论:两个或更多个FT序列也将具有所期 望的生物学活性。
本实施例所涵盖的FT和其片段、变体、衍生物、同源物、融合 蛋白和模拟物可使用所属领域的技术人员已知的方法制备,例如重组DNA 技术、蛋白质合成和分离天然存在的肽、蛋白质、其变体、衍生物和同源 物。FT和其片段、变体、衍生物、同源物、融合蛋白和模拟物可使用所属 领域的技术人员已知的方法由其它肽、蛋白质和其片段、变体、衍生物和 同源物来制备。此类方法包含(但不限于)使用蛋白酶以将肽或蛋白质裂 解成FT。公开于例如美国专利第6,924,266号、第7,241,738号、第 7,317,077号、第7,408,021号、第7,745,572号、第8,067,378号、第 8,293,703号、第8,569,446和第8,716,247以及美国专利申请公开第 2017/0360885号、第2017/0020957号、第2016/0361380和第2016/0215031 号中的任何方法可用于制备本文所描述的FT肽。
本实施方案涉及治疗患有BPH、LUTS、AUR、前列腺癌或者需 要除去或破坏细胞过度生长的其他疾病的方法,其中所述治疗选择性地除 去具有完全或接近完全保留结构上位于治疗的病灶附近的关键神经、基质、 血管、结缔组织、尿道肌肉组织和结构件的腺体组织。这种方法包括将治 疗有效量的FT单独或与另一种活性剂组合以足以治疗大部分前列腺的量施 用于有需要的哺乳动物。有需要的哺乳动物可以是患有BPH、LUTS、AUR或前列腺癌的哺乳动物,而与同样患有良性前列腺增生的哺乳动物无 关。
如果使用,则另外的活性剂可以是一种或多种选自以下的活性剂: (i)抗癌活性剂(如烷化剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、 RNA/DNA抗代谢物和抗有丝分裂剂);(ii)用于治疗良性生长的活性剂, 如抗痤疮和抗疣活性剂(水杨酸);(iii)抗雄激素化合物,(乙酸环丙 孕酮(1α,2β-亚甲基-6-氯-17α-乙酰氧基-6-脱氢孕酮)他莫昔芬、芳香酶抑 制剂);(iv)α1-肾上腺素能受体阻滞剂(坦索罗辛、特拉唑嗪、多沙唑 嗪、哌唑嗪、布那唑嗪、吲哚拉明、阿呋唑嗪、西罗多辛);(v)5α-还 原酶抑制剂(非那雄胺、度他雄胺);(vi)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑 制剂(他达拉非)和其组合。优选地,额外活性剂选自由以下组成的组: 坦索罗辛、非那雄胺、特拉唑嗪、多沙唑嗪、哌唑嗪、他达拉非、阿呋唑 嗪、西洛多辛、度他雄胺、度他雄胺和坦索罗辛的组合,以及其混合物和 组合。
本文所述的治疗组合物可以包含治疗有效量的与药学上可接受的 载剂混合的FT。在一些替代性实施方案中,另一种活性剂可以与FT在相 同的组合物中施用,并且在其他实施方案中,包含FT的组合物作为注射剂 施用,而另一种活性剂配制成口服药剂(凝胶剂、胶囊剂、片剂、液体 等)。载剂物质可以是注射用水,优选补充有用于向哺乳动物施用的溶液 中常见的其他物质。通常,FT将以包含纯化的FT肽以及一种或多种生理 学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂的组合物的形式施用。中性缓冲盐水 或与血清白蛋白混合的盐水是示例性的适当载剂。优选地,使用适当赋形 剂(例如,蔗糖)将产物调配成冻干物。根据需要可以包含其它标准载剂、 稀释剂和赋形剂。实施例的组合物还可包括所属领域的普通技术人员已知 的具有适当pH值范围的缓冲液,包含约pH 7.0-8.5的Tris缓冲液,或约 pH4.0-5.5的乙酸盐缓冲液,其还可以包含山梨糖醇或其合适的替代品。
用于口服投予的固体剂型包含(但不限于)胶囊、片剂、丸剂、 粉剂和粒剂。在此类固体剂型中,另一种活性剂和/或FT可以与下列中的 至少一者混合:(a)一种或多种惰性赋形剂(或载剂),诸如柠檬酸钠或 磷酸二钙;(b)填充剂或增量剂,诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露 糖醇和硅酸;(c)粘合剂,诸如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡 咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶;(d)保湿剂,诸如甘油;(e)崩解剂,诸如 琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠;(f) 溶液缓凝剂,诸如石蜡;(g)吸收促进剂,诸如季铵化合物;(h)润湿 剂,诸如乙酰醇和单硬脂酸甘油酯;(i)吸附剂,诸如高岭土和膨润土; 和(j)润滑剂,诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷 基硫酸钠,或者它们的混合物。对于胶囊、片剂和丸剂,剂型还可包括缓 冲剂。
用于口服投予的液体剂型包含药学上可接受的乳液、溶液、悬浮 液、糖浆和酏剂。除活性化合物外,液体剂型可包括所属领域中常用的惰 性稀释剂,例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂。示例性乳化剂是乙醇、 异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、 二甲基甲酰胺、油(例如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、脱水山梨糖醇的脂肪酸酯,或 这些物质的混合物等。
除此类惰性稀释剂外,组合物还可包含佐剂,例如润湿剂、乳化 剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可以改变实施方案的组合物中的活性成分的实际剂量水平以获得 有效获得针对特定组合物和施用方法的所期望的治疗反应的FT和另一种活 性剂的量。因此,所选剂量水平取决于所需治疗效果、投予途径、所需治 疗持续时间和其它因素。
在包含人的哺乳动物的情况下,可以基于体表面积投予有效量。 对于不同大小、物种的动物和人的剂量相互关系(以mg/M2体表面积计) 由E.J.Freireich等人,CancerChemother.Rep.,50(4):219(1966)描述。 体表面积可以根据个体的身高和体重大致确定(参见例如《科学表 (Scientific Tables)》,盖吉制药(Geigy Pharmaceuticals),纽约州阿兹利 (Ardsley,N.Y.),第537-538页(1970))。
施用于宿主的FT肽和任选地另一种活性剂的总日剂量可以是单 次剂量或分次剂量。剂量单位组合物可含有可用于构成日剂量的此类约数 的此类量。然而,应了解,任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因 素,包含体重、总体健康状况、性别、饮食、投予时间和途径、投予药物 的效力、吸收和排泄率,与其它药物的组合以及所治疗的特定疾病的严重 程度。优选地,组合物仅作为注射剂或输注剂施用一次,或者在另一个优 选的实施方案中,组合物在腺体中的多于一个位置施用。在此实施例中, 组合物施用的间隔时间段可以在2个月到10年,或8个月到4年,或大于 约一年(例如,1到2年)之间变化。
根据实施方案的施用包含FT的组合物的方法包括但不限于通过 肌肉内、口服、静脉内、腹膜内、脑内(脑实质内)、脑室内、瘤内、病 灶内、皮内、鞘内、鼻内、眼内、动脉内、局部、经直肠、经腹膜、经皮、 经气溶胶、输注、弹丸注射、移植装置、持续释放系统等施用组合物。可 以使用例如美国专利号6,924,266;7,241,738;7,317,077;7,408,021; 7,745,572;8,067,378;8,293,703;8,569,446;和8,716,247以及美国专利申 请公开号2017/0360885;2017/0020957;2016/0361380;和2016/0215031 中公开的任何施用方法。
在某些实施方案中,分离的FT肽可以与至少一种活性剂组合施 用,所述活性剂选自由以下项组成的组:(1)5α-还原酶的抑制剂和/或抗 雌激素,(2)5α-还原酶的抑制剂和/或芳香酶抑制剂,(3)5α-还原酶抑 制剂和/或17β-HSD抑制剂,(4)5α-还原酶抑制剂、抗雌激素和芳香酶抑 制剂,(5)5α-还原酶抑制剂、抗雌激素和17β-HSD抑制剂,(6)5α-还 原酶抑制剂、芳香酶抑制剂、抗雌激素和17β-HSD抑制剂,(7)5α-还原 酶抑制剂、抗雄激素和抗雌激素,(8)5α-还原酶抑制剂、抗雄激素和芳 香酶抑制剂,(9)5α-还原酶抑制剂、抗雄激素和17β-HSD抑制剂,(10) 5α-还原酶抑制剂、抗雄激素、抗雌激素和芳香酶抑制剂,(11)5α-还原酶 抑制剂、抗雄激素、芳香酶抑制剂和17β-HSD抑制剂,(12)5α-还原酶抑 制剂、抗雄激素、芳香酶抑制剂、抗雌激素和17β-HSD抑制剂,(13) 17β-HSD抑制剂和抗雌激素,(14)17β-HSD抑制剂和芳香酶抑制剂, (15)17β-HSD抑制剂、芳香酶抑制剂和抗雌激素,(16)17β-HSD抑制 剂、抗雄激素和抗雌激素,(17)17β-HSD抑制剂、抗雄激素和芳香酶抑 制剂,(18)17β-HSD抑制剂、抗雄激素、抗雌激素和芳香酶抑制剂, (19)抗雌激素和芳香酶抑制剂以及(20)抗雌激素、芳香酶抑制剂和抗 雄激素,(21)LHRH激动剂或拮抗剂、5α-还原酶抑制剂和抗雌激素, (22)LHRH激动剂或拮抗剂、5α-还原酶抑制剂和芳香酶抑制剂,(23) LHRH激动剂或拮抗剂、5α还原酶抑制剂和17β-HSD抑制剂,(24) LHRH激动剂或拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、抗雌激素和芳香酶抑制剂, (25)LHRH激动剂或拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、抗雌激素和17β-HSD抑 制剂,(26)LHRH激动剂或拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、芳香酶抑制剂、 抗雌激素和17β-HSD抑制剂,(27)LHRH激动剂或拮抗剂、5α-还原酶抑 制剂、抗雄激素和抗雌激素,(28)LHRH激动剂或拮抗剂、5α-还原酶抑 制剂、抗雄激素和芳香酶抑制剂,(29)LHRH激动剂或拮抗剂、5α-还原 酶抑制剂、抗雄激素和17β-HSD抑制剂,(30)LHRH激动剂或拮抗剂、 5α-还原酶抑制剂、抗雄激素、抗雌激素和芳香酶抑制剂,(31)LHRH激 动剂或拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、抗雄激素、芳香酶抑制剂和17β-HSD抑 制剂,(32)LHRH激动剂或拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、抗雄激素、芳香 酶抑制剂、抗雌激素和17β-HSD抑制剂,(33)LHRH激动剂或拮抗剂、 17β-HSD抑制剂和抗雌激素,(34)LHRH激动剂或拮抗剂、17β-HSD抑 制剂和芳香酶抑制剂,(35)LHRH激动剂或拮抗剂、17β-HSD抑制剂、 芳香酶抑制剂和抗雌激素,(36)LHRH激动剂或拮抗剂、17β-HSD抑制 剂、抗雄激素和抗雌激素,(37)LHRH激动剂或拮抗剂、17β-HSD抑制 剂、抗雄激素和芳香酶抑制剂,(38)LHRH激动剂或拮抗剂、17β-HSD 抑制剂、抗雄激素、抗雌激素和芳香酶抑制剂,(39)LHRH激动剂或拮 抗剂、抗雌激素和芳香酶抑制剂以及(40)LHRH激动剂或拮抗剂、抗雌 激素、芳香酶抑制剂和抗雄激素。
FT是一种新型分子实体,它根据组织培养遗传阵列数据,在体 外刺激半胱天冬酶通路(半胱天冬酶7、8和10、半胱天冬酶募集结构域6、 11和14和DIABLO的活化)、肿瘤坏死因子通路(TNF1、TNFSF6、 TNFSF8、TNFSF9、CD70配体和TNFRSF19L、TNFRSF25、TRAF2、TRAF3、TRAF4、TRAF6受体的活化)以及前列腺腺体上皮细胞中的BCL 通路(BIK、HRK、BCL2L10和BCL3的活化)。FT选择性地导致细胞膜完 整性丧失、线粒体代谢停滞、RNA剔除、DNA裂解和聚集以及细胞片段化 和细胞丧失。细胞凋亡过程导致膜破坏和肿胀的典型超微结构进行性变化、 细胞核内陷逐渐加深,最终导致膜泡形成、细胞死亡以及片段化为凋亡小 体。在组织学上,在治疗后长达数周的时间里,在整个注射区域中存在细 胞凋亡标志物的免疫组织化学正染色的典型凋亡变化。
FT已经在BPH患者和低度(T1c)前列腺癌男性中进行了广泛测 试。在9项人类临床试验中,已经在超过1700种程序中通过经直肠途径施用 了化合物和安慰剂对照。在这些患有BPH的男性的大型长期临床试验中, 以0.25mg/ml的浓度施用FT(2.5mg FT-相当于施用于以体积计约15%-20% 的腺体)。参见例如Shore,等人,“The potential for NX-1207inbenign prostatic hyperplasia:an update for clinicians,”Ther Adv.Chronic Dis.,2(6), pp.377-383(2011)。根据本文所述的实施方案,以及根据以下出乎意料 的发现:FT保留了前列腺神经、基质、血管和结缔组织以及尿道肌肉组织, FT可以以比此前认为显著更多的量施用。在某些实施方案中,对于普通体 重男性(约86kg–转换为约0.04至约4mg/kg体重),FT可以以约3.5mg至约 350mg、或约4.0mg至约250mg、或约5.0mg至约150mg、或约10.0mg至 350mg、或这些范围之间的任何值的量,单独或与另一种活性剂组合施用。 在其他实施方案中,在相同的程序期间,与此前施用相同剂量的FT (2.5mg–以体积计12%-20%的腺体)或更小的剂量,可以施用于前列腺中 的多个位置,或者以从一天至一周的不同的时间间隔(如果需要,重复最 多约8周)施用于相同或不同的位置,以增加上述范围内的总剂量,以及基 本上治疗整个前列腺。本发明人在以FT 0.28-1.6mg/kg体重治疗的比格犬的研究中还发现:在前列腺内单次注射FT治疗后,前列腺重量持续减少(平 均FT治疗的n=8前列腺重量4.36g,平均3.4%的体重;相对于平均对照,n=9, 8.96g,6.4%的体重)。
提供以下实例以说明本实施例。然而,应了解,实施例不限于这 些实例中所描述的特定情况或细节。在说明书通篇,对包含美国专利的公 开可获得文献的任何和所有引用都具体地以引用的方式并入。具体而言, 实施方案以引用的方式明确地并入美国专利号6,924,266;7,241,738; 7,317,077;7,408,021;7,745,572;8,067,378;8,293,703;8,569,446;和 8,716,247,以及美国专利申请公开号2017/0360885;2017/0020957; 2016/0361380;和2016/0215031中包含的实例,这些专利中的每个显示: 其中指定的某些肽是在正常啮齿动物的肌肉组织,皮下结缔组织,真皮和 其他组织中引起细胞死亡的有效药剂。
实施例
实验在5年内的不同时间进行,因此每组大鼠的数量虽然类似, 但是并非严格一致。所有方案均按照适用的法规进行,并且由在动物处理 和麻醉以及其他技术方面经过培训的人员执行,以确保无痛操作程序,以 及始终对动物进行人道处理。
实施例1
将两只体重200至300g的两月龄Sprague-Dawley大鼠(n=268)在 室温(24-26℃)下,以每笼2-5只分组,使用标准无限制饮食和水饲养,这 些大鼠用醚麻醉,并且接受开放腹腔镜注射,所述注射使用无菌预防措施 和无菌技术,在无抗生素的情况下,通过附接至无菌注射器的#26号无菌针 头施用溶于磷酸盐缓冲盐水(PBS)pH 7.4的0.3mL FT 0.1-2.0mg/mL。这些 动物接受大约为此前施用于人类的量20倍的“全腺体”注射。对照动物 (n=103)注射0.5mL溶液:(1)单独的PBS媒介物;(2)HCl水溶液pH 3.0-5.0;(3)溶于PBS pH7.4的无活性合成肽(n=8);或者(4)不注射。 每日观察大鼠,并且在24小时至12个月的治疗后间隔后在任一次麻醉下无 痛处死大鼠。
大鼠的子组接受重复注射(2×-8×,每周一次)(表1)。尸体剖 检仅限于前列腺(在大鼠、兔和狗中进行的完全独立毒理学研究在此处未 报道的单独研究中独立进行,这些研究未示出FT的毒性作用)。
将前列腺取出、切成两部分,并且浸入10%福尔马林溶液中,然 后包埋在石蜡中,切片,并且进行以下染色:(1)苏木精-伊红(H&E); (2)针对神经纤维的Bielschowsky银染法;和(3)免疫组织化学TUNEL 染色。TUNEL(末端脱氧核苷酸转移酶(dUTP)切口末端标记)通过标记 细胞凋亡过程中产生的双链DNA断裂中的3'-羟基末端来检测DNA片段化。 前列腺细胞系(PC3和LNCAP)在6、24和48孔板中使用FT 0.001或 0.25mg/mL处理,并且在0、12、24和48小时收获和沉淀。对分解的沉淀 物进行电子显微镜检查(Analytical BiologicalServices,Wilmington,DE;和 Paragon BioServices,Baltimore,MD)。在使用膜联蛋白V免疫荧光法处理 后,在相同的条件下对相同处理的细胞系进行另外的体外染色,在紫外线下观察,并且定量评估体外细胞丧失(Multitox-Fluor,Promega)。膜联蛋 白V结合至磷脂酰丝氨酸,磷脂酰丝氨酸在质膜的外小叶上外化时是细胞 凋亡的标志物。
通过显微镜评估H&E染色切片中的细胞凋亡,包括在24、48 和72小时、4-8天以及1、3、6和12个月后处死的大鼠。来自FT治疗的 大鼠的所有切片均由两名独立的观察者进行检查,他们将每个切片中的萎 缩和细胞凋亡程度、神经是否存在以及神经组织学正常或异常制成表格。 在21只动物中进行TUNEL染色评估(72小时;7天,治疗后)。在所有 动物和所有对照中评估前列腺体积(使用8个垂直直径的平均值(在90度 下每个切片2个垂直直径;针对四个切片)和计算式4/3π(D/2)3通过球 体近似法进行计算)。从测量值中排除切向切割的组织块和切片。
表1显示了根据治疗(治疗化合物的浓度、治疗的频率、治疗后 至处死的间隔)和显微镜获得的体积测量值的动物组汇总。
表1–FT治疗的大鼠和对照的前列腺体积1
1单次施用,除非另有说明,6与单独的媒介物相比,p<.0001,11与 未注射相比,p=.013
2对照媒介物PBS pH 7.4,7与未注射相比,p=.0374,12与重复 媒介物注射相比,p=.0667
3与单独的媒介物相比,p<.05,8与重复注射相比,p=.005,13与所有 对照相比,p<.0001
4与单独的媒介物相比,p=.0012,9与单独的媒介物相比,p=.0055,14与所有≤7天的对照相比,p<.0001
5与单独的媒介物相比,p<.0001,10与单独的媒介物相比,p=.0405,15与所有12个月的重复对照相比,p<.0001
在所有频率、浓度和时间间隔下,FT治疗的大鼠的平均体积为 476.8mm3(SD310.3),而对照的平均体积为717.3mm3(SD 402.4) (p<.0001,CI-317.62至-163.38)。在治疗后<7天(n=157)的所有浓度下, 所有FT治疗的大鼠的平均体积为297.3mm3(SD 106.9),而<7天的对照 (n=64)的平均体积为587.5mm3(SD 292.8)(p<.0001,CI-343.15至-237.31)。
FT 1mg/ml治疗的大鼠与单独的媒介物(PBS)的平均体积如图 1a和b所示。与媒介物对照注射的动物相比,在FT治疗的大鼠中,所有具有 足够功效的单个时间点匹配值在统计学上均显著降低。在0.5-5.0mg/ml范围 内的单剂量之间,体积减少不存在显著一致的差异,并且在以1mg/mL或 2mg/mL的剂量进行的单次和多次FT注射的大鼠之间,也不存在显著的差异。
在对照切片中,偶尔出现可识别的针头插入道的实例(6/92只对 照大鼠)。两只(2/12)HCl pH 3.0-5.0注射的大鼠患有局灶性缺血性或出 血性梗塞和坏死,占<5%的横截面积。其他HCl pH 3.0-5.0治疗的动物具有 微小病灶(<2%的横截面积),伴有局灶性坏死。不存在注射诱导的血 肿>5%的横截面积的其他实例。所有对照均表现出神经存在。在FT治疗的 大鼠前列腺中,对照未显示出以下描述的组织学特征。未经治疗的对照中 的细胞凋亡图是稀疏的(每个100×视野<1)。在未经治疗的对照中或在使 用单独媒介物或溶于PBS的无活性肽治疗的任何对照中,腺体上皮未显示 出显著的持久变化。PBS注射的前列腺在<72小时的时间间隔肿胀。在>7 天的时间间隔,在盐水注射的大鼠前列腺中,未进一步发现可检测的肿胀。
FT治疗的大鼠显示出对照中不存在的以下组织学变化:(1)由 具有非常显著的细胞变化的大区域组成的细胞凋亡变化,所述细胞变化为 染色质较多的致密卷曲细胞核逐渐出现较小的圆形破碎细胞核和凋亡小体, 在24、48、72小时、1周出现颜色较浅的细胞溶解、细胞鬼影和细胞消失, 并且在随后的几周中程度减轻。在6个月和一年,很少或不再出现细胞凋 亡变化;(2)TUNEL阳性:在上文第1点中所述的细胞凋亡变化区域中 观察到深褐色免疫过氧化物酶TUNEL染色;(3)在所有的时间点(包括 6个月和1年)出现正常的神经;以及(4)由前列腺总体积显著减少组成 的萎缩。在组织学上,腺体上皮最初被破坏,然后逐渐脱落,并逐渐消失。 在6个月至1年后,整个前列腺的腺体上皮几乎完全至完全丧失。在所有时间间隔,基质结缔组织得以保留,并且神经和血管均完好无损。因此, FT的施用会引起哺乳动物前列腺腺体上皮中的细胞凋亡,以及广泛但具选 择性的腺体上皮细胞丧失和萎缩。
在24-48小时后体外出现的超微结构变化由以下特征组成:(1) 细胞核变化(超卷曲的电子致密细胞核,具有显著的内陷和折叠);(2) 核膜破裂以及最终出现显著的核泡;(3)细胞器破坏,伴随有囊状肿胀和 破坏;以及(4)进行性细胞破坏、片段化和消失为碎片。在前列腺细胞系 中展示出体外膜联蛋白V阳性。未经处理的对照和使用培养基或PBS媒介物处理的对照孔均为阴性。
RNA的定量测量显示,在24小时后,FT治疗的前列腺细胞系中 出现RNA剔除。与.001mg/mL FT剂量相比,使用0.25mg/mL FT剂量进行 的细胞死亡和丧失的体外定量测定显示出显著的细胞剔除(表2)。在注射 0.5-5.0mg/mL范围内的剂量后,未见体内大鼠前列腺体积的统计学差异。 与单次注射相比,在重复注射后总体上未出现始终存在显著变化。
本文示例的研究表明,FT引起大鼠前列腺腺体上皮中的细胞凋 亡,以及广泛但具选择性的腺体上皮细胞丧失和萎缩。与对照相比,此处 报道的研究中的前列腺体积减少范围为33%至50%。此处报道的研究中的剂 量涉及体积大约等于前列腺体积的输注,从而允许FT达到所有或几乎所有 腺体腺泡上皮细胞群。与人BPH腺相比,大鼠前列腺是高度细胞化的,后 者的结构基质高达50%。此外,人BPH前列腺重达70-100g或更多,与依赖 于前列腺体积实验剂量的大鼠相比,在人类中依赖于前列腺体积剂量的FT 体积(10mL剂量)成比例减小。
在保留神经、基质、血管和结缔组织以及尿道肌肉组织的情况下, 前列腺移行区中的过度生长的前列腺的腺体特异性分子消融是一种新型前 列腺治疗的作用机制,具有重要的有益效果。前列腺执行重要的男性生殖 功能,并且紧邻多个重要骨盆结构(尿道、膀胱、直肠、精囊)定位。在 一定比例的患者中,非特异性消融不可避免地导致重要骨盆结构的不可恢 复的损害,从而导致功能缺陷。已知的消融装置和药剂以及它们的附带损 害毒性的综述表明:一般而言,前列腺神经、基质、血管和结缔组织损害 通常会导致性缺陷(射精功能障碍、阳痿、性欲减退);尿道损害通常会 导致逆行射精和/或尿道狭窄;并且直肠或膀胱损害可以导致失禁、瘘管、 尿道狭窄和/或功能障碍。FT的特异性避免了其他结构的非特异性消融相关 的损害而引起的大量不良事件。
非特异性消融的广泛熟知的毒性作用已经在针对高能传导消融技 术(激光;针消融;微波;冷冻疗法;高强度超声)、辐射(外部束;近 距离放射治疗粒子)的设备研究文献和设备标记中;以及在针对非特异性 研磨剂(石炭酸、醇等)的文献中有所记载。在前述和其他方法中,存在 一定程度的脆弱的邻近结构的非特异性消融和不可避免的永久损害。全身施用的化学疗法能够有效地抵抗癌性组织的快速生长,对具有高基础周转 率的其他脆弱组织或化学疗法共有的受体具有副作用,因此传统化学疗法 通常对其他组织具有不同程度的毒性。例如,5-α还原酶抑制剂(5-ARI) 是睾酮通路阻滞剂,它通过减少单个前列腺腺体细胞体积来减小前列腺尺 寸。5-ARI诱导的细胞收缩是可逆的,并且本身不是消融剂。5ARI不消融前 列腺细胞或任何邻近细胞;然而5ARI对其他组织具有很多可归因于睾酮通路失衡的不需要的副作用(诸如男性乳房发育症、阳痿、性欲减退以及高 度前列腺癌的可能的风险)。
如本文所展示,在在不对邻近和周围组织(包括神经、基质、血 管和结缔组织以及尿道肌肉组织和其他重要结构)造成可辨别的损害的情 况下,FT施用始终会导致显著和选择性前列腺腺体上皮细胞凋亡性细胞丧 失和腺体收缩。FT的选择性性质允许施用比此前施用的剂量更大的剂量, 以及向基本上整个腺体施用,从而引发良性过度生长的完全或接近完全逆 转,并且不需要后续治疗。
序列表
<110> 尼莫克斯股份有限公司(NYMOX CORPORATION)
P·艾弗白克(AVERBACK, Paul)
<120> 保留神经和保留性功能的诱导选择性前列腺腺体药物消融的方法
<130> 063307-0505946
<140> 16/110,549
<141> 2018-08-23
<160> 1
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述:合成
肽
<400> 1
Ile Asp Gln Gln Val Leu Ser Arg Ile Lys Leu Glu Ile Lys Arg Cys
1 5 10 15
Leu
Claims (18)
1.一种选择性地破坏腺体过度生长的方法,所述方法包括将菲沙泊肽三氟乙酸盐以足以治疗大部分前列腺的量施用于对其有需要的患者;以及选择性地破坏腺体过度生长,同时基本上保留结构上位于施用位点附近的神经、基质、血管和结缔组织以及尿道肌肉组织。
2.如权利要求1所述的方法,其中所述方法包括施用如权利要求1所述的菲沙泊肽三氟乙酸盐和载剂。
3.如权利要求1所述的方法,其中所述方法包括施用在每千克哺乳动物体重约0.04至约4mg的范围内的菲沙泊肽三氟乙酸盐。
4.如权利要求3所述的方法,其中所述方法包括施用在每千克哺乳动物体重约0.05至约3mg的范围内的菲沙泊肽三氟乙酸盐。
5.如权利要求3所述的方法,其中所述方法包括施用在每千克哺乳动物体重约0.06至约1.7mg的范围内的菲沙泊肽三氟乙酸盐。
6.如权利要求3所述的方法,其中所述方法包括施用在每千克哺乳动物体重约0.12至约4mg的范围内的菲沙泊肽三氟乙酸盐。
7.如权利要求1所述的方法,其中所述方法包括在所述前列腺中的不同位置处施用菲沙泊肽三氟乙酸盐不止一次。
8.如权利要求1所述的方法,其中所述方法包括施用小于每千克哺乳动物体重约0.04至约4mg的量的菲沙泊肽三氟乙酸盐,每周一次,持续两周至8周的时间段。
9.如权利要求8所述的方法,其中所述方法包括施用小于每千克哺乳动物体重约0.04至约4mg的量的菲沙泊肽三氟乙酸盐,每周一次,持续两周至4周的时间段。
10.如权利要求1所述的方法,其中所述方法包括施用小于每千克哺乳动物体重约0.04至约4mg的量的菲沙泊肽三氟乙酸盐,每月一次,持续两个月至6个月的时间段。
11.如权利要求10所述的方法,其中所述方法包括施用小于每千克哺乳动物体重约0.04至约4mg的量的菲沙泊肽三氟乙酸盐,每月一次,持续两个月至4个月的时间段。
12.如权利要求1所述的方法,其中所述方法包括施用菲沙泊肽三氟乙酸盐不止一次。
13.如权利要求12所述的方法,其中在施用所述菲沙泊肽三氟乙酸盐之间的时间段在约2个月至约10年的范围内。
14.如权利要求13所述的方法,其中在施用所述菲沙泊肽三氟乙酸盐之间的时间段在约8个月至约4年的范围内。
15.如权利要求13所述的方法,其中在施用所述菲沙泊肽三氟乙酸盐之间的时间段在约1年至约2年的范围内。
16.如权利要求1所述的方法,其中菲沙泊肽三氟乙酸盐通过选自由以下项组成的组的方法施用:口服、皮下、皮内、鼻内、静脉内、肌肉内、鞘内、鼻内、瘤内、局部、经直肠、经腹膜和经皮。
17.如权利要求1所述的方法,其中所述方法使所述前列腺体积收缩的量在每单剂量约15%至约75%的范围内。
18.如权利要求5所述的方法,其中所述方法使所述前列腺体积收缩的量在约33%至约48%的范围内。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US16/110,549 US20200061150A1 (en) | 2018-08-23 | 2018-08-23 | Method of inducing selective prostate glandular pharmaco-ablation with sparing of nerves and preservation of sexual function |
US16/110,549 | 2018-08-23 | ||
PCT/US2019/047868 WO2020041680A1 (en) | 2018-08-23 | 2019-08-23 | Method of inducing selective prostate glandular pharmaco-ablation with sparing of nerves and preservation of sexual function |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN112672754A true CN112672754A (zh) | 2021-04-16 |
Family
ID=68000063
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201980055208.4A Pending CN112672754A (zh) | 2018-08-23 | 2019-08-23 | 保留神经和保留性功能的诱导选择性前列腺腺体药物消融的方法 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20200061150A1 (zh) |
EP (1) | EP3840768A1 (zh) |
JP (1) | JP7366120B2 (zh) |
KR (1) | KR20210049852A (zh) |
CN (1) | CN112672754A (zh) |
AU (1) | AU2019325622A1 (zh) |
BR (1) | BR112021003335A2 (zh) |
CA (1) | CA3110105A1 (zh) |
IL (1) | IL280866A (zh) |
MX (1) | MX2021002089A (zh) |
WO (1) | WO2020041680A1 (zh) |
ZA (1) | ZA202101080B (zh) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108025037A (zh) * | 2015-07-24 | 2018-05-11 | 尼莫克斯股份有限公司 | 减少良性前列腺增生患者的手术需要的方法 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4457489A (en) | 1981-07-13 | 1984-07-03 | Gilmore Samuel E | Subsea fluid conduit connections for remote controlled valves |
ES2340230T3 (es) | 1998-11-10 | 2010-05-31 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Vectores viricos y sus procedimientos de preparacion y administracion. |
EP1857115A3 (en) | 2001-03-08 | 2008-08-06 | Nymox Pharmaceutical Corporation | Using neural thread proteins to treat tumors and other conditions requiring the removal or destruction of cells |
JP4584573B2 (ja) | 2001-05-25 | 2010-11-24 | ナイモックス コーポレーション | 細胞の除去または破壊を必要とする腫瘍および他の状態の処置に有効なペプチド |
EP1417227B1 (en) | 2001-07-19 | 2007-01-10 | Nymox Corporation | Peptides eefective in the treatment of tumors and other conditions requiring the removal or destruction of cells |
US7317077B2 (en) | 2001-11-16 | 2008-01-08 | Nymox Pharmaceutical Corporation | Peptides effective in the treatment of tumors and other conditions requiring the removal or destruction of cells |
CA2643100A1 (en) | 2006-02-28 | 2007-09-07 | Nymox Corporation | Peptides effective in the treatment of tumors and other conditions requiring the removal or destruction of cells |
CA2643239A1 (en) | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Nymox Corporation | Method of preventing or reducing the risk or incidence of cancer using neural thread protein based peptides |
US9243035B2 (en) | 2013-11-26 | 2016-01-26 | Nymox Corporation | Peptides effective in the treatment of conditions requiring the removal or destruction of cells |
US20160215031A1 (en) | 2015-01-27 | 2016-07-28 | Nymox Pharnaceutical Corporation | Method of treating disorders requiring destruction or removal of cells |
US20160361380A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Nymox Corporation | Combination compositions for treating disorders requiring removal or destruction of unwanted cellular proliferations |
US10183058B2 (en) | 2016-06-17 | 2019-01-22 | Nymox Corporation | Method of preventing or reducing the progression of prostate cancer |
-
2018
- 2018-08-23 US US16/110,549 patent/US20200061150A1/en active Pending
-
2019
- 2019-08-23 CN CN201980055208.4A patent/CN112672754A/zh active Pending
- 2019-08-23 AU AU2019325622A patent/AU2019325622A1/en active Pending
- 2019-08-23 WO PCT/US2019/047868 patent/WO2020041680A1/en active Search and Examination
- 2019-08-23 BR BR112021003335-1A patent/BR112021003335A2/pt unknown
- 2019-08-23 EP EP19773217.5A patent/EP3840768A1/en active Pending
- 2019-08-23 JP JP2021507930A patent/JP7366120B2/ja active Active
- 2019-08-23 MX MX2021002089A patent/MX2021002089A/es unknown
- 2019-08-23 KR KR1020217008369A patent/KR20210049852A/ko unknown
- 2019-08-23 CA CA3110105A patent/CA3110105A1/en active Pending
-
2021
- 2021-02-15 IL IL280866A patent/IL280866A/en unknown
- 2021-02-17 ZA ZA2021/01080A patent/ZA202101080B/en unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108025037A (zh) * | 2015-07-24 | 2018-05-11 | 尼莫克斯股份有限公司 | 减少良性前列腺增生患者的手术需要的方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
NEAL SHORE AND BARRETT COWAN: "The potential for NX-1207 in benign prostatic hyperplasia: an update for cliniscian", THER ADV CHRONIC DIS, pages 377 * |
NYMOX PHARMACEUTICAL CORPORATION: "Nymox Announces Prostate Cancer Clinical Trial Results From Completed 18 Month Endpoint Study", pages 1 - 2, Retrieved from the Internet <URL:Nymox Announces Prostate Cancer Clinical Trial Results From(globenewswire.com)> * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2019325622A1 (en) | 2021-03-18 |
JP2022512535A (ja) | 2022-02-07 |
ZA202101080B (en) | 2022-08-31 |
MX2021002089A (es) | 2021-09-14 |
CA3110105A1 (en) | 2020-02-27 |
EP3840768A1 (en) | 2021-06-30 |
IL280866A (en) | 2021-04-29 |
BR112021003335A2 (pt) | 2021-05-25 |
KR20210049852A (ko) | 2021-05-06 |
US20200061150A1 (en) | 2020-02-27 |
WO2020041680A1 (en) | 2020-02-27 |
JP7366120B2 (ja) | 2023-10-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR20080108530A (ko) | 신경 쓰레드 단백질 기초 펩티드를 사용하여 암 위험 또는 발병을 예방 또는 감소시키는 방법 | |
CN112672754A (zh) | 保留神经和保留性功能的诱导选择性前列腺腺体药物消融的方法 | |
US11231421B2 (en) | Methods of treating multifocal cancer | |
RU2776047C1 (ru) | Способ индуцирования селективной медикаментозной абляции предстательной железы без повреждения нервов и с сохранением половой функции | |
RU2820132C2 (ru) | Способ улучшения симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей | |
US12090191B2 (en) | Method of enhancing the therapeutic efficacy of fexapotide triflutate in treating LUTS | |
US11331374B2 (en) | Focal treatment of prostate cancer | |
WO2020231690A1 (en) | Method of improving lower urinary tract symptoms | |
AU2020274001A1 (en) | Method of treating Lower Urinary Tract Symptoms with fexapotide triflutate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40045746 Country of ref document: HK |