JP2021100439A - Dmdのための複数のエキソンスキッピング組成物 - Google Patents
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- C12Q2527/107—Temperature of melting, i.e. Tm
Abstract
Description
本出願は、米国特許法第119条(e)項の、2008年10月24日出願の米国仮特許出願第61/108,416号における利益を主張し、この仮特許出願は、本明細書中でその全体が参考として援用される。
本願と関連する配列表は、紙コピーの代わりにテキスト形式で提供され、これは、それによって参照により本明細書に援用される。配列表を含むテキストの名称は120178_410PC_SEQUENCE_LISTING.txtである。テキストファイルは156KBであり、2009年10月23日に作成され、そしてEFS−Webを経由して電子的に提出されている。
本発明は、ヒトジストロフィン遺伝子におけるエキソンのスキップを容易にするために適切な新規なアンチセンス化合物および組成物に関する。本発明は、本発明の方法における使用のために適合されたアンチセンス組成物を使用してエキソンスキッピングを誘導するための方法もまた提供する。
アンチセンス技術は、種々の異なるレベルで(転写、スプライシング、安定性、翻訳のレベルで)遺伝子発現に影響を与えるために一連の化学を使用して開発されてきた。その研究の多くは、広範な指標における異常なまたは疾患関連の遺伝子を修正するかまたは補償するためのアンチセンス化合物の使用に焦点を当てている。アンチセンス分子は、特異性をもって遺伝子発現を阻害することが可能であり、このために、遺伝子発現の調節因子としてのオリゴヌクレオチドに関連する多くの研究の労力は、標的となる遺伝子の発現またはシス作用性エレメントの機能の阻害に焦点を当ててきた。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、典型的には、あるウイルスRNA標的の場合において、センス鎖(例えば、mRNA)またはマイナス鎖のいずれかのRNAを指向している。特定の遺伝子ダウンレギュレーションの所望の効果を達成するために、オリゴヌクレオチドは、一般的に、標的とされたmRNAの崩壊を促進するか、mRNAの翻訳をブロックするか、またはシス作用性RNAエレメントの機能をブロックするかのいずれかであり、それによって、標的タンパク質のデノボ合成またはウイルスRNAの複製のいずれかを効果的に妨害する。
本発明の実施形態は、一般的に、エキソンスキッピングを誘導するために、選択された標的に結合可能であるアンチセンス化合物、およびエキソンスキッピングを誘導するためのそのアンチセンス化合物の使用方法に関する。特定の実施形態において、単一のまたは複数のエキソンスキッピングを誘導するために本発明の2つ以上のアンチセンスオリゴヌクレオチドを一緒に合わせることが可能である。
ここで:
Y1は−O−、−S−、−NH−、または−CH2−であり;
ZはOまたはSであり;
Pjは、塩基特異的水素結合によって、ポリヌクレオチド中の塩基に結合するために有効であるプリンまたはピリミジン塩基対形成部分であり;そして
Xは、フルオロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたチオアルコキシ、アミノ、任意に置換されたアルキルアミノ、または任意に置換されたヘテロシクリルである。
(a)ヒトジストロフィンのプレプロセスされたmRNAのプロセシングにおけるエキソン44のスキップを生じる際に使用するための、配列番号1〜20、好ましくは配列番号4、8、11、および12、ならびにより好ましくは、配列番号12によって同定される配列のいずれか;
(b)ヒトジストロフィンのプレプロセスされたmRNAのプロセシングにおけるエキソン45のスキップを生じる際に使用するための、配列番号21〜76および612〜624、好ましくは配列番号27、29、34、および39、ならびにより好ましくは、配列番号34によって同定される配列のいずれか;
(c)ヒトジストロフィンのプレプロセスされたmRNAのプロセシングにおけるエキソン46のスキップを生じる際に使用するための、配列番号77〜125、好ましくは配列番号21〜53、ならびにより好ましくは、配列番号82、84〜87、90、96、98、および101によって同定される配列のいずれか;
(d)ヒトジストロフィンのプレプロセスされたmRNAのプロセシングにおけるエキソン47のスキップを生じる際に使用するための、配列番号126〜169、好ましくは配列番号126〜149、ならびにより好ましくは、配列番号126、128〜130、132、144、および146〜149によって同定される配列のいずれか;
(e)ヒトジストロフィンのプレプロセスされたmRNAのプロセシングにおけるエキソン48のスキップを生じる際に使用するための、配列番号170〜224および634、好ましくは配列番号170〜201および634、ならびにより好ましくは、配列番号176、178、181〜183、194、および198〜201によって同定される配列のいずれか;
(f)ヒトジストロフィンのプレプロセスされたmRNAのプロセシングにおけるエキソン49のスキップを生じる際に使用するための、配列番号225〜266、好ましくは配列番号225〜248、ならびにより好ましくは、配列番号227、229、234、236、237、および244〜248によって同定される配列のいずれか;
(g)ヒトジストロフィンのプレプロセスされたmRNAのプロセシングにおけるエキソン50のスキップを生じる際に使用するための、配列番号267〜308、好ましくは配列番号277、287、および290、ならびにより好ましくは、配列番号287によって同定される配列のいずれか;
(h)ヒトジストロフィンのプレプロセスされたmRNAのプロセシングにおけるエキソン51のスキップを生じる際に使用するための、配列番号309〜371、好ましくは配列番号324、326、および327、ならびにより好ましくは、配列番号327によって同定される配列のいずれか;
(i)ヒトジストロフィンのプレプロセスされたmRNAのプロセシングにおけるエキソン52のスキップを生じる際に使用するための、配列番号372〜415、好ましくは配列番号372〜397、ならびにより好ましくは、配列番号379〜382、384、390、および392〜395によって同定される配列のいずれか;
(j)ヒトジストロフィンのプレプロセスされたmRNAのプロセシングにおけるエキソン53のスキップを生じる際に使用するための、配列番号416〜475および625〜633、好ましくは配列番号428、429、および431、ならびにより好ましくは、配列番号429によって同定される配列のいずれか;
(k)ヒトジストロフィンのプレプロセスされたmRNAのプロセシングにおけるエキソン54のスキップを生じる際に使用するための、配列番号476〜519、好ましくは配列番号476〜499、ならびにより好ましくは、配列番号479〜482、484、489、および491〜493によって同定される配列のいずれか;
(l)ヒトジストロフィンのプレプロセスされたmRNAのプロセシングにおけるエキソン55のスキップを生じる際に使用するための、配列番号520〜569および635、好ましくは配列番号520〜546および635、ならびにより好ましくは、配列番号524〜528、537、539、540、542、および544によって同定される配列のいずれか。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
ヒトジストロフィンのプレプロセスされたmRNAのプロセシングにおいてエキソン44のスキップを生じる際に使用するための組成物であって、該組成物は、
1つのサブユニットのモルホリノ窒素を、隣接するサブユニットの5’環外炭素に結合する、リンを含有するサブユニット間連結によって連結されている20〜35個のモルホリノサブユニットを含有する実質的に電荷を有さないアンチセンス化合物を含み、該化合物は、配列番号1〜20からなる群より選択される配列を含み、かつ該ジストロフィン遺伝子エキソン44における相補mRNA配列とヘテロ二重鎖構造物を形成することが可能であって、該化合物とmRNAの間でのヘテロ二重鎖構造物が少なくとも45℃のTmを有する、組成物。
(項目2)
前記化合物が配列番号8、11、および12からなる群より選択される配列を含有する、項目1に記載の組成物。
(項目3)
前記化合物が、配列番号570〜578からなる群より選択される配列を有するアルギニンリッチペプチドに結合体化されている、項目1に記載の組成物。
(項目4)
ヒトジストロフィンのプレプロセスされたmRNAのプロセシングにおいてエキソン45のスキッピングを生じる際に使用するための組成物であって、該組成物は、
1つのサブユニットのモルホリノ窒素を、隣接するサブユニットの5’環外炭素に結合する、リンを含有するサブユニット間連結によって連結されている20〜35個のモルホリノサブユニットを含有する実質的に電荷を有さないアンチセンス化合物を含み、該化合物は、配列番号21〜76および612〜624からなる群より選択される配列を含み、かつ該ジストロフィン遺伝子エキソン45における相補mRNA配列とヘテロ二重鎖構造物を形成することが可能であって、該化合物とmRNAの間でのヘテロ二重鎖構造物が少なくとも45℃のTmを有する、組成物。
(項目5)
前記化合物が配列番号27、29、34、および39からなる群より選択される配列を含有する、項目4に記載の組成物。
(項目6)
前記化合物が配列番号29および34からなる群より選択される配列を含有する、項目5に記載の組成物。
(項目7)
前記化合物が、配列番号570〜578からなる群より選択される配列を有するアルギニンリッチペプチドに結合体化されている、項目4に記載の組成物。
(項目8)
ヒトジストロフィンのプレプロセスされたmRNAのプロセシングにおいてエキソン46のスキッピングを生じる際に使用するための組成物であって、該組成物は、
1つのサブユニットのモルホリノ窒素を、隣接するサブユニットの5’環外炭素に結合する、リンを含有するサブユニット間連結によって連結されている20〜35個のモルホリノサブユニットを含有する実質的に電荷を有さないアンチセンス化合物を含み、該化合物は、配列番号77〜125からなる群より選択される配列を含み、かつ該ジストロフィン遺伝子エキソン46における相補mRNA配列とヘテロ二重鎖構造物を形成することが可能であって、該化合物とmRNAの間でのヘテロ二重鎖構造物が少なくとも45℃のTmを有する、組成物。
(項目9)
前記化合物が配列番号77〜105からなる群より選択される配列を含有する、項目8に記載の組成物。
(項目10)
前記化合物が配列番号82、84〜87、90、96、98、99、および101からなる群より選択される配列を含有する、項目9に記載の組成物。
(項目11)
前記化合物が、配列番号570〜578からなる群より選択される配列を有するアルギニンリッチペプチドに結合体化されている、項目8に記載の組成物。
(項目12)
ヒトジストロフィンのプレプロセスされたmRNAのプロセシングにおいてエキソン47のスキッピングを生じる際に使用するための組成物であって、該組成物は、
1つのサブユニットのモルホリノ窒素を、隣接するサブユニットの5’環外炭素に結合する、リンを含有するサブユニット間連結によって連結されている20〜35個のモルホリノサブユニットを含有する実質的に電荷を有さないアンチセンス化合物を含み、該化合物は、配列番号126〜169からなる群より選択される配列を含み、かつ該ジストロフィン遺伝子エキソン47における相補mRNA配列とヘテロ二重鎖構造物を形成することが可能であって、該化合物とmRNAの間でのヘテロ二重鎖構造物が少なくとも45℃のTmを有する、組成物。
(項目13)
前記化合物が配列番号126〜149からなる群より選択される配列を含有する、項目12に記載の組成物。
(項目14)
前記化合物が配列番号126、128〜130、132、144、および146〜149からなる群より選択される配列を含有する、項目13に記載の組成物。
(項目15)
前記化合物が、配列番号570〜578からなる群より選択される配列を有するアルギニンリッチペプチドに結合体化されている、項目12に記載の組成物。
(項目16)
ヒトジストロフィンのプレプロセスされたmRNAのプロセシングにおいてエキソン48のスキッピングを生じる際に使用するための組成物であって、該組成物は、
1つのサブユニットのモルホリノ窒素を、隣接するサブユニットの5’環外炭素に結合する、リンを含有するサブユニット間連結によって連結されている20〜35個のモルホリノサブユニットを含有する実質的に電荷を有さないアンチセンス化合物を含み、該化合物は、配列番号170〜224、および634からなる群より選択される配列を含み、かつ該ジストロフィン遺伝子エキソン48における相補mRNA配列とヘテロ二重鎖構造物を形成することが可能であって、該化合物とmRNAの間でのヘテロ二重鎖構造物が少なくとも45℃のTmを有する、組成物。
(項目17)
前記化合物が配列番号170〜201、および634からなる群より選択される配列を含有する、項目16に記載の組成物。
(項目18)
前記化合物が配列番号176、178、181〜183、194、および198〜201からなる群より選択される配列を含有する、項目17に記載の組成物。
(項目19)
前記化合物が、配列番号570〜578からなる群より選択される配列を有するアルギニンリッチペプチドに結合体化されている、項目16に記載の組成物。
(項目20)
ヒトジストロフィンのプレプロセスされたmRNAのプロセシングにおいてエキソン49のスキッピングを生じる際に使用するための組成物であって、該組成物は、
1つのサブユニットのモルホリノ窒素を、隣接するサブユニットの5’環外炭素に結合する、リンを含有するサブユニット間連結によって連結されている20〜35個のモルホリノサブユニットを含有する実質的に電荷を有さないアンチセンス化合物を含み、該化合物は、配列番号225〜266からなる群より選択される配列を含み、かつ該ジストロフィン遺伝子エキソン49における相補mRNA配列とヘテロ二重鎖構造物を形成することが可能であって、該化合物とmRNAの間でのヘテロ二重鎖構造物が少なくとも45℃のTmを有する、組成物。
(項目21)
前記化合物が配列番号225〜248からなる群より選択される配列を含有する、項目20に記載の組成物。
(項目22)
前記化合物が配列番号227、229、234、236、237、および244〜248からなる群より選択される配列を含有する、項目21に記載の組成物。
(項目23)
前記化合物が、配列番号570〜578からなる群より選択される配列を有するアルギニンリッチペプチドに結合体化されている、項目20に記載の組成物。
(項目24)
ヒトジストロフィンのプレプロセスされたmRNAのプロセシングにおいてエキソン50のスキッピングを生じる際に使用するための組成物であって、該組成物は、
1つのサブユニットのモルホリノ窒素を、隣接するサブユニットの5’環外炭素に結合する、リンを含有するサブユニット間連結によって連結されている20〜35個のモルホリノサブユニットを含有する実質的に電荷を有さないアンチセンス化合物を含み、該化合物は、配列番号267〜308からなる群より選択される配列を含み、かつ該ジストロフィン遺伝子エキソン50における相補mRNA配列とヘテロ二重鎖構造物を形成することが可能であって、該化合物とmRNAの間でのヘテロ二重鎖構造物が少なくとも45℃のTmを有する、組成物。
(項目25)
前記化合物が配列番号277、287、290、および291からなる群より選択される配列を含有する、項目24に記載の組成物。
(項目26)
前記化合物が配列番号287からなる配列を含有する、項目25に記載の組成物。
(項目27)
前記化合物が、配列番号570〜578からなる群より選択される配列を有するアルギニンリッチペプチドに結合体化されている、項目24に記載の組成物。
(項目28)
ヒトジストロフィンのプレプロセスされたmRNAのプロセシングにおいてエキソン51のスキッピングを生じる際に使用するための組成物であって、該組成物は、
1つのサブユニットのモルホリノ窒素を、隣接するサブユニットの5’環外炭素に結合する、リンを含有するサブユニット間連結によって連結されている20〜35個のモルホリノサブユニットを含有する実質的に電荷を有さないアンチセンス化合物を含み、該化合物は、配列番号309〜371からなる群より選択される配列を含み、かつ該ジストロフィン遺伝子エキソン51における相補mRNA配列とヘテロ二重鎖構造物を形成することが可能であって、該化合物とmRNAの間でのヘテロ二重鎖構造物が少なくとも45℃のTmを有する、組成物。
(項目29)
前記化合物が配列番号324、326、および327からなる群より選択される配列を含有する、項目28に記載の組成物。
(項目30)
前記化合物が配列番号327からなる配列を含有する、項目29に記載の組成物。
(項目31)
前記化合物が、配列番号570〜578からなる群より選択される配列を有するアルギニンリッチペプチドに結合体化されている、項目28に記載の組成物。
(項目32)
ヒトジストロフィンのプレプロセスされたmRNAのプロセシングにおいてエキソン52のスキッピングを生じる際に使用するための組成物であって、該組成物は、
1つのサブユニットのモルホリノ窒素を、隣接するサブユニットの5’環外炭素に結合する、リンを含有するサブユニット間連結によって連結されている20〜35個のモルホリノサブユニットを含有する実質的に電荷を有さないアンチセンス化合物を含み、該化合物は、配列番号372〜415からなる群より選択される配列を含み、かつ該ジストロフィン遺伝子エキソン52における相補mRNA配列とヘテロ二重鎖構造物を形成することが可能であって、該化合物とmRNAの間でのヘテロ二重鎖構造物が少なくとも45℃のTmを有する、組成物。
(項目33)
前記化合物が配列番号372〜397からなる群より選択される配列を含有する、項目32に記載の組成物。
(項目34)
前記化合物が配列番号379〜382、384、390、および392〜395からなる群より選択される配列を含有する、項目33に記載の組成物。
(項目35)
前記化合物が、配列番号570〜578からなる群より選択される配列を有するアルギニンリッチペプチドに結合体化されている、項目32に記載の組成物。
(項目36)
ヒトジストロフィンのプレプロセスされたmRNAのプロセシングにおいてエキソン53のスキッピングを生じる際に使用するための組成物であって、該組成物は、
1つのサブユニットのモルホリノ窒素を、隣接するサブユニットの5’環外炭素に結合する、リンを含有するサブユニット間連結によって連結されている20〜35個のモルホリノサブユニットを含有する実質的に電荷を有さないアンチセンス化合物を含み、該化合物は、配列番号416〜475および625〜633からなる群より選択される配列を含み、かつ該ジストロフィン遺伝子エキソン53における相補mRNA配列とヘテロ二重鎖構造物を形成することが可能であって、該化合物とmRNAの間でのヘテロ二重鎖構造物が少なくとも45℃のTmを有する、組成物。
(項目37)
前記化合物が配列番号428、429、および431からなる群より選択される配列を含有する、項目36に記載の組成物。
(項目38)
前記化合物が配列番号429からなる配列を含有する、項目37に記載の組成物。
(項目39)
前記化合物が、配列番号570〜578からなる群より選択される配列を有するアルギニンリッチペプチドに結合体化されている、項目36に記載の組成物。
(項目40)
ヒトジストロフィンのプレプロセスされたmRNAのプロセシングにおいてエキソン54のスキッピングを生じる際に使用するための組成物であって、該組成物は、
1つのサブユニットのモルホリノ窒素を、隣接するサブユニットの5’環外炭素に結合する、リンを含有するサブユニット間連結によって連結されている20〜35個のモルホリノサブユニットを含有する実質的に電荷を有さないアンチセンス化合物を含み、該化合物は、配列番号476〜519からなる群より選択される配列を含み、かつ該ジストロフィン遺伝子エキソン54における相補mRNA配列とヘテロ二重鎖構造物を形成することが可能であって、該化合物とmRNAの間でのヘテロ二重鎖構造物が少なくとも45℃のTmを有する、組成物。
(項目41)
前記化合物が配列番号476〜499からなる群より選択される配列を含有する、項目40に記載の組成物。
(項目42)
前記化合物が配列番号479〜482、484、489、および491〜493からなる群より選択される配列を含有する、項目41に記載の組成物。
(項目43)
前記化合物が、配列番号570〜578からなる群より選択される配列を有するアルギニンリッチペプチドに結合体化されている、項目40に記載の組成物。
(項目44)
ヒトジストロフィン遺伝子のプレプロセスされたmRNA転写物のプロセシングにおいてエキソン55のスキッピングを生じる際に使用するための組成物であって、該組成物は、
1つのサブユニットのモルホリノ窒素を、隣接するサブユニットの5’環外炭素に結合する、リンを含有するサブユニット間連結によって連結されている20〜35個のモルホリノサブユニットを含有する実質的に電荷を有さないアンチセンス化合物を含み、該化合物は、配列番号520〜569、および635からなる群より選択される配列を含み、かつ該ジストロフィン遺伝子エキソン55における相補mRNA配列とヘテロ二重鎖構造物を形成することが可能であって、該化合物とmRNAの間でのヘテロ二重鎖構造物が少なくとも45℃のTmを有する、組成物。
(項目45)
前記化合物が配列番号520〜546、および635からなる群より選択される配列を含有する、項目44に記載の組成物。
(項目46)
前記化合物が配列番号524〜528、537、539、540、542、および544からなる群より選択される配列を含有する、項目45に記載の組成物。
(項目47)
前記化合物が、配列番号570〜578からなる群より選択される配列を有するアルギニンリッチペプチドに結合体化されている、項目44に記載の組成物。
(項目48)
被験体における筋ジストロフィーを治療する方法であって、該方法は、1つのサブユニットのモルホリノ窒素を、隣接するサブユニットの5’環外炭素に結合する、リンを含有するサブユニット間連結によって連結されている20〜35個のモルホリノサブユニットを含有する実質的に電荷を有さないアンチセンス化合物の有効量を該被験体に投与する工程を包含し、該化合物は、配列番号1〜569、および612〜635からなる群より選択される配列を含み、かつジストロフィン遺伝子エキソンにおける相補mRNA配列とヘテロ二重鎖構造物を形成することが可能であって、該化合物とmRNAの間でのヘテロ二重鎖構造物が少なくとも45℃のTmを有し、該エキソンがエキソン44〜55からなる群より選択される、方法。
(項目49)
前記筋ジストロフィーがデュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)である、項目48に記載の方法。
(項目50)
前記筋ジストロフィーがベッカー型筋ジストロフィー(BMD)である、項目48に記載の方法。
(項目51)
前記配列が配列番号1〜20からなる群より選択され、前記エキソンがエキソン44である、項目48に記載の方法。
(項目52)
前記配列が配列番号21〜76および612〜624からなる群より選択され、前記エキソンがエキソン45である、項目48に記載の方法。
(項目53)
前記配列が配列番号77〜125からなる群より選択され、前記エキソンがエキソン46である、項目48に記載の方法。
(項目54)
前記配列が配列番号126〜169からなる群より選択され、前記エキソンがエキソン47である、項目48に記載の方法。
(項目55)
前記配列が配列番号170〜224および634からなる群より選択され、前記エキソンがエキソン48である、項目48に記載の方法。
(項目56)
前記配列が配列番号225〜266からなる群より選択され、前記エキソンがエキソン49である、項目48に記載の方法。
(項目57)
前記配列が配列番号267〜308からなる群より選択され、前記エキソンがエキソン50である、項目48に記載の方法。
(項目58)
前記配列が配列番号309〜371からなる群より選択され、前記エキソンがエキソン51である、項目48に記載の方法。
(項目59)
前記配列が配列番号372〜415からなる群より選択され、前記エキソンがエキソン52である、項目48に記載の方法。
(項目60)
前記配列が配列番号416〜475および625〜633からなる群より選択され、前記エキソンがエキソン53である、項目48に記載の方法。
(項目61)
前記配列が配列番号476〜519からなる群より選択され、前記エキソンがエキソン54である、項目48に記載の方法。
(項目62)
前記配列が配列番号520〜569および635からなる群より選択され、前記エキソンがエキソン55である、項目48に記載の方法。
(項目63)
前記配列が配列番号287を含む、項目48に記載の方法。
(項目64)
前記化合物がアルギニンリッチペプチドに結合体化されている、項目48に記載の方法。(項目65)
前記アルギニンリッチペプチドが配列番号570〜578からなる群より選択される配列を含む、項目64に記載の方法。
冠詞「1つの(「a」および「an」)」は冠詞の文法的な目的の1つまたは1つより多く(すなわち、少なくとも1つ)をいうために本明細書で使用される。例として、「1つのエレメント」は、1つのエレメントまたは1つより多くのエレメントを意味する。
Pathol 84:165−172,2003を参照のこと)。これらおよび他の動物モデルは、種々のジストロフィンタンパク質の機能的活性を測定するために使用できる。本発明の特定のエキソンスキッピングアンチセンス化合物によって産生される型などの短縮型のジストロフィンが含まれる。
リンを含有する骨格連結を有するモルホリノオリゴヌクレオチドの例は図1A〜1Cに図示されている。とりわけ好ましいものは、図1Cに示されるような、ホスホロジアミデート連結モルホリノオリゴヌクレオチドであり、これは、本発明の1つの局面に従うと、その骨格連結の好ましくは10%〜50%で正に荷電した基を含むように修飾されている。アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、電荷を有さない骨格連結を有するモルホリノオリゴヌクレオチドおよびそれらの調製は、例えば、SummertonおよびWeller 1997において、ならびに共有に係る米国特許第5,698,685号、同第5,217,866号、同第5,142,047号、同第5,034,506号、同第5,166,315号、同第5,185,444号、同第5,521,063号、および同第5,506,337号において詳述され、これらのすべては参照により本発明に明確に援用される。
を含み、
ここで:
Wは−S−または−O−、好ましくは、−O−であり、
X=−NR1R2または−OR6、
Y=−O−または−NR7、および
オリゴマー中の各上記連結は以下から選択され:
(a)電荷を有さない連結(a)、ここで、R1、R2、R6、およびR7の各々は、水素および低級アルキルから独立して選択され;
(b1)カチオン性連結(b1)、ここで、X=−NR1R2でありかつY=−O−であり、−NR1R2は任意に置換されたピペラジニル部分を表し、その結果、R1R2=−CHRCHRN(R3)(R4)CHRCHR−であり、ここで:
各Rは独立してHまたは−CH3であり、
R4はH、−CH3、または電子対であり;および
R3は、H、任意に置換された低級アルキル、−C(=NH)NH2、−Z−L−NHC(=NH)NH2、および[−C(=O)CHR’NH]mHであり、ここで、Zは−C(=O)−または直接結合であり、Lは、18原子長まで、好ましくは12原子長まで、およびより好ましくは8原子長までの任意のリンカーであり、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルアミノから選択される結合を有し、R’は天然に存在するアミノ酸またはその1個もしくは2個の炭素ホモログの側鎖であり、mは1〜6であり、好ましくは1〜4であり;
(b2)カチオン性連結(b2)、ここで、X=−NR1R2およびY=−O−、R1=Hまたは−CH3、およびR2=LNR3R4R5であり、ここで、L、R3、およびR4は上記に定義された通りであり、R5は、H、任意に置換された低級アルキル、または任意に置換された低級(アルコキシ)アルキルであり;ならびに
(b3)カチオン性連結(b3)、ここで、Y=−NR7およびX=−OR6、およびR7=−LNR3R4R5であり、ここで、L、R3、R4、およびR5は上記に定義された通りであり、R6は、Hまたは任意に置換された低級アルキルであり;ならびに
少なくとも1つの上記連結はカチオン性連結(b1)、(b2)、および(b3)から選択される。
ここで、Piは塩基対形成部分であり、上記に示された連結は(III)の窒素原子を隣接するサブユニットの5’炭素に接続する。塩基対形成部分Piは、同じかまたは異なっていてもよく、一般的には、標的核酸に結合する配列を提供するように設計される。
上記の構造において、WはSまたはOであり、そして好ましくはOであり;R1およびR2の各々は、独立して、水素および任意に置換された低級アルキルから選択され、そして好ましくはメチルであり;ならびにAは、(b1’)および(b1’’)中の1つ以上の炭素原子上の水素または非干渉置換基(すなわち、その意図される標的にオリゴマーが結合する能力に有害な影響を与えない置換基)を表す。好ましくは、ピペラジン環中の環炭素は置換されていない;しかし、ピペラジン環の環炭素は、メチルまたはフッ素などの非干渉置換基を含んでもよい。好ましくは、最大で1個または2個の炭素原子がそのように置換されている。
本発明のアンチセンス化合物は、細胞への化合物の輸送を増強するために有効なアルギニンリッチペプチド輸送部分に結合体化されたオリゴヌクレオチド部分を含んでもよい。輸送部分は、好ましくは、例えば、図1Bおよび1Cに示されるように、オリゴマーの末端に結合されている。このペプチド輸送部分は、好ましくは、X’サブユニット、Y’サブユニット、およびZ’サブユニットから選択される6〜16個のサブユニットを含み、ここで:
(a)各X’サブユニットは、独立して、リジン、アルギニン、またはアルギニンアナログを表し、上記アナログは、構造R1N=C(NH2)R2の側鎖を含むカチオン性αアミノ酸であり、ここで、R1はHまたはRであり;R2は、R、−NH2、−NHR、または−NR2であり、ここで、Rは任意に置換された低級アルキルまたは任意に置換された低級アルケニルであり;R1およびR2は一緒に結合されて環を形成してもよく;そして側鎖はR1またはR2を介して上記アミノ酸に連結され;
(b)各Y’サブユニットは、独立して、中性アミノ酸−C(=O)−(CHR)n−NH−を表し、ここで、nは2〜7であり、各Rは独立して、Hまたはメチルであり;ならびに
(c)各Z’サブユニットは、独立して、中性アラルキル側鎖を有するαアミノ酸を表し;
ここで、ペプチドは、(X’Y’X’)p、(X’Y’)m、および/または(X’Z’Z’)pの少なくとも1つによって表される配列を含み、ここで、pは2〜5であり、mは2〜8である。特定の実施形態は、(X’Y’X’)p、(X’Y’)m、および/または(X’Z’Z’)pから独立して選択される種々の組み合わせを含み、これには、例えば、配列(X’Y’X’)(X’Z’Z’)(X’Y’X’)(X’Z’Z’)(配列番号637)を有するペプチドが含まれる。
特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されるような、アンチセンスオリゴマーの治療的送達のために適切な製剤または組成物を提供する。従って、特定の実施形態において、本発明は、1種以上の薬学的に受容可能なキャリア(添加物)および/または希釈剤とともに製剤化された、1種以上の本明細書に記載されたオリゴマーの治療有効量を含む、薬学的に受容可能な組成物を提供する。本発明のオリゴマーが単独で投与されることは不可能であるが、薬学的製剤(組成物)としてこの化合物を投与することが好ましい。
Pharm Sci 80(7),712−714,1991)が含まれる。他の利点の中でも、マイクロエマルジョン化は、循環系の代わりに、リンパ系への吸収を優先的に指向することによって、生物学的利用能の増強を提供し、それによって、肝臓をバイパスし、肝胆汁性循環における化合物の破壊を防止する。
細胞および組織培養処理条件
5%DMSO溶液(Sigma)中に保存された少ない継代数のヒト横紋筋肉腫細胞(ATCC,CCL−136;RD細胞)は、氷の銀色(ice sliver)がもはや見えなくなるまで、37℃ウォーターバス中で融解した。細胞は、L−グルタミン(HyClone)、10%ウシ胎仔血清、および1%ペニシリン−ストレプトマイシン抗生物質溶液(CelGro)を補充した24mLの温めたDMEM中、1.5×106細胞/フラスコで、組織培養処理したT75フラスコ(Nunc)に播種した;24時間後、培地を吸引し、細胞は温めたPBSで1回洗浄し、新鮮な培地を加えた。細胞は、37℃インキュベーター中で、5.0%CO2にて、80%コンフルエントまで増殖させた。
培地を吸引し、細胞は温めたPBSですすいだ。RNAは、QuickGene−Mini80システム、QuickGene RNA培養細胞HCキットS、およびMagNAlyserを用いて、セラミックビーズ均質化とともに、製造業者の推奨するプロトコールを使用して、抽出した。手短に述べると、細胞は、350μL LRP(100μL
LRPあたり10μL β−メルカプトエタノールを加えた)溶解緩衝液を有する処理プレート中で溶解した;ホモジネートは、完全な溶解を確実にするために穏やかに摩砕し、MagNAlyserチューブに移した。チューブは、MagNAlyser中で、2800rpmで30秒間、遠心分離して、完全な均質化を確実にし、そして手短に氷冷した。50μL SRP可溶化緩衝液を加え、ホモジネートは15秒間ボルテックスした。170μL>99%エタノールを各チューブに加え、ホモジネートは60秒間ボルテックスした。ホモジネートは手早く遠心分離し、Mini80 RNAカートリッジに移し、サンプルは加圧し、フロースルーは廃棄した。カートリッジは750μL WRP洗浄緩衝液中で洗浄され、加圧された。40μLのDNase溶液(1.25μL Qiagen DNaseI、35μL RDD緩衝液、3.75μL ヌクレアーゼを含まない水)を、カートリッジメンブレンに直接加えた;カートリッジは、室温で4分間インキュベートした。カートリッジは、750μL WRPで2回洗浄し、各洗浄後に加圧した。カートリッジはヌクレアーゼを含まないチューブ上に配置した。50μL CRP溶出緩衝液を各メンブレンに加えた;メンブレンは室温で5分間インキュベートした。カートリッジは加圧し、溶離液を収集した。RNAは、定量を保留して−80℃に保存した。RNAはNanoDrop(商標)2000分光光度計を使用して定量した。
プライマー特異的、エキソン特異的、最適化ネステッドRT−PCR増幅を、表1において以下に示されるように各ジストロフィンエキソンについてのプライマー対セットを使用して実施した。
示されたプライマー対は、フォワードまたはリバース(F/R)のいずれかで、そして一次増幅または二次増幅にそれぞれ対応する外部または内部(I/O)のいずれかのプライマー対として、それぞれ示される。プライマー標的の位置は、エキソンカラムに示され、目的は、エキソンスキッピング事象が検出できることを示す。例えば、PS170およびPS176プライマーは、一次増幅において、エキソン48〜53の領域を増幅する。次いで、プライマーPS172およびPS174は、二次増幅において、エキソン49〜52の領域を増幅する。このネステッドPCR反応は、エキソン50および/またはエキソン51の両方のエキソンスキッピングを検出する。特異的ネステッドRT−PCR反応条件は以下に提供される。
10マイクロリットルの5×Ficollローディング色素を、各50マイクロリットルのネステッドRT−PCR反応物に加えた。15マイクロリットルのPCR/色素混合液を、300ボルトで30分間、10% TBEゲル上で泳動した。電気泳動後、ゲルはdiH2O中で少なくとも1時間洗浄し、30分毎に水を交換した。次いで、ゲルはTyphoon Trio Variable Mode Imager(GE Healthcare)上で走査した。エキソン44スキップについては、全長ジストロフィン転写物からのネステッドRT−PCR産物は571bpであり、エキソン44スキップmRNAからは423bpである(エキソン44は148bpである)。エキソン45については、全長ジストロフィン転写物からのネステッドRT−PCR産物は571bpであり、エキソン45スキップmRNAからは395bpである(エキソン45は176bpである)。エキソン53については、全長ジストロフィン転写物からのPCR産物は365bpであり、エキソン53スキップmRNAからは153bpである(エキソン53は212bpである)。
エキソン51スキャン
ヒトジストロフィンエキソン51を標的とする重複する一連のアンチセンスPPMOを設計し、合成し、そしてヒト横紋筋肉腫細胞(RD細胞)または初代ヒト骨格筋細胞のいずれかを処理するために使用した。このストラテジーは「エキソンスキャン」と呼ばれ、以下に記載されるように、いくつかの他のジストロフィンエキソンについて類似して使用した。すべてのPPMOは、CP06062ペプチド(配列番号578)および3’末端PMO連結を使用して、ペプチド結合体化PMO(PPMO)として合成した。エキソン51については、図2Aに示されるように、各々が26塩基長である一連の26個のPPMOを作製した(配列番号:309〜311、314、316、317、319、321、323、324、326、327、329〜331、333、335、336、338〜345)。これらのPPMOは、材料および方法において上記に記載されているように、種々の濃度においてRD細胞を処理することによって、エキソンスキッピング効力について評価した。3種のPPMO(配列番号324、326、および327)を、エキソンスキッピングを誘導する際に有効であると同定し、さらなる評価のために選択した。RD細胞および初代ヒト骨格筋細胞における用量−範囲実験は、これら3種のPPMO配列の相対的効力を確認するために使用した。配列番号327は、図2Bおよび2Cに示されるように、エキソン51スキップを誘導する際に最も有効であることを示した。
エキソン50スキャン
ヒトジストロフィンエキソン50を標的とする重複する一連のアンチセンスPPMOを設計および合成した。エキソン50については、図3Aに示されるように、各々が25塩基長である一連の17個のPPMOを作製した(配列番号267、269、271、273、275、277、279、280、282、および284〜291)。これらのPPMOは、材料および方法において上記に記載されているように、種々の濃度においてRD細胞を処理することによって、エキソンスキッピング効力について評価した。4種のPPMO(配列番号277、287、290、および291)を、エキソンスキッピングを誘導する際に有効であると同定し、さらなる評価のために選択した。RD細胞における用量−範囲実験は、これら4種のPMO配列の相対的効力を確認するために使用した。配列番号584(AVI−5656)および287(AVI−5038)は、図3Bに示されるように、エキソン50スキップを誘導する際に最も有効であることを示した。EC50値は用量−範囲実験から誘導し、これは、エキソン50を含むmRNAから産生されたPCR産物と比較すると、エキソン50を欠くmRNAからはPCR産物の50%であるという計算濃度を表す。他の配列と比較すると(例えば、配列番号584および585は、それぞれ、WO2006/000057における配列番号173および175に対応することを参照のこと)、AVI−5038(配列番号287)は、図3Bに示されるように、RD細胞アッセイにおいて、エキソンスキッピング活性を誘導する際に、等価であるかまたはより良好である。
エキソン53スキャン
ヒトジストロフィンエキソン53を標的とする重複する一連のアンチセンスPPMOを設計および合成した。エキソン53については、図4Aに示されるように、各々が25塩基長である一連の24個のPPMOを作製した(配列番号416、418、420、422、424、426、428、429、431、433、434、436、438〜440、および443〜451)。これらのPPMOは、材料および方法において上記に記載されているように、種々の濃度においてRD細胞および初代ヒト骨格筋細胞を処理することによって、エキソンスキッピング効力について評価した。3種のPPMO(配列番号428、429、および431)を、エキソンスキッピングを誘導する際に有効であると同定し、さらなる評価のために選択した。RD細胞における用量−範囲実験は、これら3種のPMO配列の相対的効力を確認するために使用した。配列番号429は、図4B〜Fに示されるように、エキソン53スキップを誘導する際に最も有効であることを示した。しかし、他のエキソン53アンチセンス配列と比較した場合に、配列番号429は、WO2006/000057において配列番号195として列挙されているH53A(+23+47)および本願の配列番号609と同一であることが判明した。他の配列を配列番号429と比較し、これには、H53A(+39+69)およびH53A(−12+10)(それぞれ、WO2006/000057において配列番号193および199と列挙される)およびh53AON1(米国出願11/233,507において配列番号39と列挙される)が含まれ、本願において、それぞれ、配列番号608、611、および610と列挙される。すべての評価された配列は、CP06062ペプチド(配列番号578)を使用して、ペプチド結合体化PMOとして作製した。これは、アンチセンス化学または細胞送達に関わりなく、アンチセンス配列の相対的有効性の直接的比較を可能にした。図4Iおよび4G〜Hに示されるように、配列番号429が、これらの4種の配列の各々よりも優れていることが示された。
エキソン44スキャン
ヒトジストロフィンエキソン44を標的とする重複する一連のアンチセンスPPMOを設計および合成した。エキソン44については、図5Aに示されるように、各々が25塩基長である一連のPPMOを作製した(配列番号1〜20)。これらのPPMOは、材料および方法において上記に記載されているように、種々の濃度においてRD細胞を処理することによって、エキソンスキッピング効力について評価した。5種のPPMO(配列番号4、8、11、12、および13)を、エキソンスキッピングを誘導する際に有効であると同定し、さらなる評価のために選択した。RD細胞における用量−範囲実験は、図5C〜Hに示されるように、これら5種のPPMO配列の相対的効力を確認するために使用した。配列番号8、11、および12は、図5Hに示されるように、エキソン44スキップを誘導する際に最も有効であることを示し、配列番号12が最も高い効力を提供した。
エキソン45スキャン
ヒトジストロフィンエキソン45を標的とする重複する一連のアンチセンスPPMOを設計および合成した。エキソン45については、図6Aに示されるように、各々が25塩基長である一連の22個のPPMOを作製した(配列番号21、23、25、27、29、31、32、34、35、37、39、41、43、および45〜53)。これらのPPMOは、材料および方法において上記に記載されているように、種々の濃度においてRD細胞およびヒト初代骨格筋細胞を処理することによって、エキソンスキッピング効力について評価した。5種のPPMO(配列番号27、29、34、および39)を、エキソンスキッピングを誘導する際に有効であると同定し、さらなる評価のために選択した。RD細胞における用量−範囲実験は、図6C〜Gに示され、図6Hに要約されているように、これら4種のPMO配列の相対的効力を確認するために使用した。配列番号49はこれらの実験において陰性対照として使用した。配列番号29および34は、図6Hに示されるように、エキソン45スキップを誘導する際に最も有効であることを示した。
配列は、DNAについて共通のヌクレオチド塩基記号:A、G、C、およびTを使用して示される。2’−O−メチルなどの他のアンチセンス化学は、Tの代わりにUを使用する。任意の塩基が、とりわけ、3個以上のG残基のストレッチ中では、イノシン(I)で置換されてもよい。
Claims (6)
- 配列CTCCAACATCAAGGAAGATGGCATTTCTAG(配列番号588)を標的とするオリゴマー;およびリンカーを通して該オリゴマーの5’末端で該オリゴマーに結合体化されたトリエチレングリコールを含む、30個のサブユニットを有するホスホロジアミデートモルホリノオリゴマーであって、該リンカーは、必要に応じて置換されたピペラジニル部分である、ホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー。
- 請求項1に記載のホスホロジアミデートモルホリノオリゴマーおよび薬学的に受容可能なキャリア含む、組成物。
- 筋ジストロフィーの治療における使用のための、請求項3に記載の組成物。
- 前記筋ジストロフィーがデュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)である、請求項4に記載の組成物。
- ヒトジストロフィン遺伝子のプレプロセスされたmRNA転写物のエクソン51のスキッピングの誘導における使用のための、請求項1に記載のホスホロジアミデートモルホリノオリゴマーを含む、組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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US10841608P | 2008-10-24 | 2008-10-24 | |
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