ES2607603T3 - Derivado de ácido morfolino nucleico - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado por medio de la siguiente fórmula general (1) o una de sus sales:**Fórmula** en la que R1 representa hidrógeno o un grupo representado por medio de la siguiente fórmula general (2):**Fórmula** (en la que * representa la posición de enlace; R11, R12, R13 son iguales o diferentes y cada uno de ellos representa hidrógeno, alquilo o alcoxi) R2 representa un grupo representado por la siguiente fórmula general (3) o (4):**Fórmula** (en la que * se define como se ha descrito con anterioridad; R4 representa alquilo, arilmetilo o ariloximetilo; R5, R6 son iguales o diferentes y cada uno de ellos representa alquilo) R3 representa un grupo hidroxi que puede estar protegido por trialquilsililo o difenilalquilsililo, o un grupo representado por la siguiente fórmula (5):**Fórmula** (en la que * se define como se ha descrito con anterioridad; X representa O o S; Y representa dialquilamino o alcoxi; Z representa halógeno).
Description
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DESCRIPCION
Derivado de acido morfolino nucleico Campo tecnico
La presente invencion se refiere a la materia objetico de acuerdo con las reivindicaciones.
Tecnica anterior
Una monomero de acido morfolino nucleico cuya resto de base es una guanina (en lo sucesivo denominado "comonomero G") tiene un atomo de ox^geno unido al atomo de carbono de la posicion 6 de la guanina. Por consiguiente, cuando se sintetiza un oligomero de acido morfolino nucleico usando un monomero G cuyo grupo hidroxi de la posicion 6 de la guanina no esta protegido, tiene lugar una reaccion secundaria. Por ejemplo, en un proceso de condensacion, el grupo hidroxi de la posicion 6 de la guanina puede reaccionar con el sitio activado de otro monomero de acido morfolino nucleico para generar una forma fosforilada, que despues puede reaccionar con amomaco usado en un proceso de desproteccion, dando como resultado una conversion desde guanina hasta diaminopurina. Dicha reaccion secundaria sirve como causa sustancial de reduccion del rendimiento de smtesis de una sustancia deseada.
Con el fin de evitar la reaccion secundaria anteriormente mencionada, AVI BioPharma Inc. presento un monomero G cuyo grupo hidroxi de la posicion 6 de la guanina esta protegido por un grupo pivaloiloxibencilo (grupo POB) (por ejemplo, vease el Documento de Patente 1). No obstante, el grupo POB se convierte durante el proceso de desproteccion en 4-metilen-ciclohexan-2,5-dienona, que se anade a un resto NH de la morfolina en el oligomero de acido morfolino nucleico para formar un sub-producto.
Ademas, el Documento de Patente 1 incluye una descripcion de otros grupos protectores para el grupo hidroxi de la posicion 6 de la guanina. Dichos otros grupos protectores divulgados en el Documento de Patente 1 incluyen, por ejemplo, 4-nitrofenetilo, fenilsulfoniletilo y metilsulfoniletilo. Estos grupos protectores, no obstante, experimentan conversion durante el proceso de desproteccion de las especies reactivas tales como 4-nitroestireno, que se anade a un resto NH del oligomero de morfolina o acido morfolino nucleico para formar un sub-producto. Mientras que tambien se conoce un grupo protector de tipo sililo tal como t-butildimetilsililo, se ha presentado que experimenta una reaccion secundaria similar a la del monomero G cuyo grupo hidroxi de la posicion 6 de la guanina no esta protegido, ya que no es estable y tiende a escindirse facilmente en condiciones de smtesis del oligomero de acido morfolino nucleico. Ademas, tambien se conocen un grupo protector de tipo eter femlico y un grupo protector de tipo carbamato, pero se presenta, con respecto a estos grupos protectores, que un desligado del grupo protector resulta imperfecto en el proceso de desproteccion o que la eficiencia de condensacion se vuelve peor en el proceso de condensacion.
Documentos de la tecnica anterior Documentos de patente Documento de Patente 1 WO 2009/064471 A1 Sumario de la invencion
Problema a solucionar por medio de la invencion
Un objetivo principal de la invencion es proporcionar un nuevo derivado de acido morfolino nucleico para sintetizar un oligomero de acido morfolino nucleico de manera eficiente y un material de partida de este derivado.
Medios para solucionar el problema
Los solicitantes han descubierto que un compuesto representado por medio de la siguiente formula general (1) (en lo sucesivo denominado como "compuesto de la invencion") o una de sus sales es util como material de partida para la smtesis de un oligomero de acido morfolino nucleico o un material de partida para obtener dicho material de partida para la smtesis, estableciendo de este modo la presente invencion.
[C. 1]
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en la que R1 representa hidrogeno o un grupo representado por medio de la formula general (2) siguiente.
hidrogeno, alquilo o alcoxi.
R2 representa un grupo representado por la siguiente formula general (3) o (4).
en la que * se define como se ha descrito con anterioridad. R4 representa alquilo, arilmetilo o ariloximetilo.
15 R5, R6 son iguales o diferentes y cada uno de ellos representa alquilo. R3 representa un grupo hidroxi que puede
estar protegido por trialquilsililo o difenilalquilsililo, o un grupo representado por la siguiente formula (5).
Z^O—*
(5)
en la que * se define como se ha descrito con anterioridad. X representa O o S.
20 Y representa dialquilamino o alcoxi.
Z representa halogeno.
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Los que se pueden poner como ejemplos que engloba la presente invencion son los compuestos de la invencion o una de sus sales.
A continuacion, los terminos usados en la presente memoria descriptiva se describen con detalle.
El alquilo puede incluir un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 atomos de carbono. Los ejemplos espedficos pueden incluir metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, n- hexilo, isohexilo, n-heptilo, isoheptilo y n-octilo. Entre otros, se prefiere un alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, y se prefiere mas un alquilo que tiene de 1 a 3 atomos de carbono.
El resto "alquilo" de "trialquilsililo", "difenilalquilsililo" y "dialquilamino se pueden ejemplificar por sf mismos como el "alquilo" anterior.
El resto "arilo" o "arilmetilo", "ariloximetilo" y "arilsulfonilo" puede incluir un arilo que tiene de 6 a 10 atomos de carbono. Los ejemplos espedficos pueden incluir fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo. Entre otros, se prefiere fenilo.
El alcoxi puede incluir un alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 atomos de carbono. Tal como metoxi, etoxi, n- propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentiloxi, n-hexiloxi, n-heptiloxi y n-octiloxi.
El halogeno puede incluir fluor, cloro, bromo y yodo. Entre otros, se prefiere cloro.
El acilo puede incluir un alcanoflo o aroflo lineal o ramificado. Los ejemplos de alcanoflo pueden incluir formilo, acetilo, 2-metilacetilo, 2,2-dimetilacetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoflo, 2,2-dimetilpropionilo y hexanoflo. Los ejemplos de aroflo pueden incluir benzoflo, toluoilo y naftoflo. Opcionalmente, el aroflo puede estar sustituido en posiciones aptas para sustitucion y puede estar sustituido por un alquilo(s).
La nucleobase puede incluir adenina, guanina, hipoxantina, citosina, timina, uracilo y sus bases modificadas. Los ejemplos de dichas nucleobases modificadas pueden incluir, pero sin limitacion, seudouracilo, 3-metiluracilo, dihidrouracilo, 5-alquilcitosinas (por ejemplo, 5-metilcitosina), 5-alquiluracilos (por ejemplo, 5-etiluracilo), 5- halouracilos (5-bromouracilo), 6-aza-pirimidina, 6-alquilpirimidinas (6-metiluracilo), 2-tiouracilo, 4-tiouracilo, 4- acetilcitosina, 5-(carboxihidroximetil)uracilo, 5'-carboximetilaminometil-2-tiouracilo, 5-carboximetilaminometiluracilo, 1-metiladenina, 1-metilhipoxantina, 2,2-dimetilguanina, 3-metilcitosina, 2-metiladenina, 2-metilguanina, N6- metiladenina, 7-metilguanina, 5-metoxiaminometil-2-tiouracilo, 5-metilaminometiluracilo, 5-metilcarbonilmetiluracilo, 5-metiloxiuracilo, 5-metil-2-tiouracilo, 2-metiltio-N6-isopenteniladenina, acido uracil-5-oxiacetico, purina, 2,6- diaminopurina, 2-aminopurina, isoguanina, indol, imidazol y xantina.
Entre el compuesto de la invencion, se prefiere el siguiente compuesto (a) a (c) o una de sus sales.
(a) N9-[(2R, 6S)-6-{(terc-butildimetilsililoxi)metil}-4-tritilmorfolin-2-il]-N2-(fenoxiacetil)-O6-(2-cianoetil)guanina,
(b) N9-[(2R,)-hidroximetil-4-tritilmorfolin-2-il]-N2-(fenoxiacetil)-O6-(2-cianoetil)guanina,
(c) dimetilfosforamidoclorhidato de [(2S, 6R)-6-{N2-(fenoxiacetil)-O6-(2-cianoetil)guanin-9-il}-4-tritilmorfolin-2- il]metilo
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 muestra un diagrama cromatografico de HPLC de un oligomero bruto de acido morfolino nucleico sintetizado usando un monomero CE-G (para definicion, vease Tabla 1). Las ordenadas presentan la intensidad (mAU) mientras que las abscisas representan el tiempo de retencion (minutos).
La Figura 2 muestra un diagrama cromatografico de HPJC de un oligomero bruto de acido morfolino nucleico sintetizado usando un monomero POB-G (para definicion, vease la Tabla 1). Las ordenadas representan la intensidad (mAU), mientras que las abscisas representan el tiempo de retencion (minutos).
La Figura 3 muestra un diagrama espectral MS de un oligomero bruto de acido morfolino nucleico sintetizado usando un monomero CE-G. Las ordenadas representan la intensidad ionica (a.u.), mientras que las abscisas representan la relacion masa-carga (m/z).
La Figura 4 muestra un diagrama espectral MS de un oligomero bruto de acido morfolino nucleico sintetizado usando un monomero POB-G. Las ordenadas representan la intensidad ionica (a.u.) y las abscisas representan la relacion masa-carga (m/z).
Descripcion de las realizaciones
A continuacion se describen las realizaciones de la presente invencion.
En el siguiente metodo de produccion, cuando un material de partida tiene un sustituyente que ejerce influencia en la reaccion (por ejemplo, hidroxi, amino, carboxi), normalmente se lleva a cabo la reaccion tras la proteccion preliminar del material de partida con un grupo protector apropiado de acuerdo con un metodo conocido. El grupo protector se puede escindir finalmente de acuerdo con cualquier metodo conocido tal como hidrogenacion catafltica, tratamiento
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alcalino, tratamiento acido.
Metodo de produccion del compuesto de la invencion
El compuesto de la invencion se puede producir a partir de un compuesto conocido o un intermedio que se produce facilmente, por ejemplo por medio del Metodo de Produccion 1 al Metodo de Produccion 3 mostrados a continuacion.
3
Metodo de produccion 1: Cuando R es trialquilsililoxi o difenilalquilsililoxi
R7 representa trialquilsililo o difenilalquilsililo.
R8 representa un arilsulfonilo que puede estar sustituido por 1 a 3 alquilos.
R14 representa el grupo representado por medio de la Formula (2) anteriormente mencionada.
Esta reaccion comprende un producto de condensacion del Compuesto (6) con 2-cianoetanol, y esto se puede llevar a cabo de acuerdo con un metodo conocido de por sr
La cantidad de 2-cianoetanol a usar esta, de manera apropiada, dentro del intervalo de 1 mol a 20 moles por 1 mol del Compuesto (6), preferentemente dentro del intervalo de 1,2 moles a 10 moles por cada 1 mol del Compuesto (6). El disolvente que se usa no esta particularmente limitado con tal de que sea inerte para la reaccion, y puede incluir, por ejemplo, acetonitrilo, diclorometano y N,N-dimetilformamida asf como sus mezclas. Se prefiere especialmente diclorometano. La "base" que se puede usar en esta etapa incluye, por ejemplo, N-metilpirrolidina y 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno asf como tambien sus mezclas. La cantidad de base a usar esta, de manera apropiada, dentro del intervalo de 1 a 20 moles por 1 mol del Compuesto (6), preferentemente dentro del intervalo de 1 mol a 10 moles por 1 mol del Compuesto (6). La temperatura de reaccion esta, de manera apropiada, dentro del intervalo de 0 °C a 150 °C. Aunque el tiempo de reaccion vana dependiendo del tipo de material de partida usado y la temperatura de reaccion, esta, de manera apropiada, dentro de un intervalo de 1 hora a 30 horas.
El Compuesto (6) como compuesto de partida se puede producir de acuerdo con el metodo descrito en la seccion para preparar el Compuesto 4 del Ejemplo 1 en el documento WO 2009/064471.
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Metodo de produccion 2: cuando R es hidroxilo
en la que R2, R7 y R14 son como se ha descrito con anterioridad.
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Esta reaccion comprende una reaccion para escindir R7 del Compuesto (1A), y esto se puede llevar a cabo de acuerdo con un metodo conocido de por sl
Un "reactivo para escindir R7" que se puede usar en esta etapa puede incluir, por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio, una sal de una amina con acido fluorhidrico o una mezcla de una amina y acido fluorhidrico en una relacion apropiada en un disolvente apropiado.
El disolvente apropiado puede incluir, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF), acetonitrilo, diclorometano, tolueno, sulfoxido de dimetilo y N,N-dimetilformamida as^ como tambien sus mezclas de disolventes. Especialmente, se prefieren THF y diclorometano.
Aunque la cantidad del reactivo para escindir R7 que se puede usar en esta etapa puede variar dependiendo del tipo de Compuesto (1A), el reactivo para escindir R7 a usar, el disolvente a usar, esta, de manera apropiada, dentro del intervalo de 1 mol a 10 moles por 1 mol del Compuesto (1A), preferentemente dentro del intervalo de 1,2 moles a 5 moles por 1 mol del Compuesto (1A). La temperatura de reaccion esta, de manera apropiada, dentro del intervalo de 0 °C a 50 °C. Aunque el tiempo de reaccion puede variar dependiendo del tipo de material de partida, la temperatura de reaccion, esta, de manera apropiada, dentro del intervalo de 1 hora a 30 horas.
3
Metodo de produccion 3: cuando R es un grupo representado por la formula siguiente (5)
(5)
en la que X, Y, Z y * son como se descrito con anterioridad.
Esta reaccion comprende una reaccion de fosforamidacion del Compuesto (1B), y esto se puede llevar a cabo de acuerdo con un metodo conocido de por sl
El disolvente a usar no esta particularmente limitado con tal de que sea inerte para la reaccion, y puede incluir, por ejemplo, acetonitrilo, diclorometano y THF.
La cantidad del Compuesto (9) que se puede usar en esta etapa esta, de manera apropiada, dentro del intervalo de 1 mol a 10 moles por 1 mol del Compuesto (1B), preferentemente dentro del intervalo de 1,2 moles a 5 moles por 1 mol del Compuesto (1B).
El "agente de activacion" que se puede usar en esta etapa puede incluir, por ejemplo, 1H-tetrazol, 5-etiltiotetrazol, 4,5-dicloroimidazol, 4,5-dicianoimidazol, N-metilimidazol, 4-dimetilaminopiridina. Se prefiere especialmente N- metilimidazol. La cantidad de "agente de activacion" a usar esta, de manera apropiada, dentro del intervalo de 0,2 a 3 moles por 1 mol del Compuesto (9), preferentemente dentro del intervalo de 0,5 moles a 2 moles por 1 mol del Compuesto (9).
La "base" que se puede usar en esta etapa puede ser por ejemplo N-etilmorfolina. La cantidad de la base a usar esta, de manera apropiada, dentro del intervalo de 0,8 moles a 5 moles por 1 mol del Compuesto (9),
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preferentemente dentro del intervalo de 1 mol a 3 moles por 1 mol del Compuesto (9). La temperature de reaccion esta, de manera apropiada, dentro del intervalo de 0 °C a 80 °C. Aunque el tiempo de reaccion puede variar dependiendo del tipo de material de partida, la temperature de reaccion, esta, de manera apropiada, dentro del intervalo de 1 hora a 30 horas.
1
Metodo de produccion 4: cuando R es hidrogeno
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Esta reaccion comprende una reaccion para la desproteccion de R del Compuesto (1D) y esto se puede llevar a cabo de acuerdo con un metodo conocido de por sf
El "acido" que se puede usar en esta etapa, es decir, el "reactivo para escindir R " puede incluir, por ejemplo, acido acetico, acido clorhfdrico o acido fosforico. La cantidad de acido o base a usar esta, de manera apropiada, dentro del intervalo de 1 mol a 1000 moles por 1 mol del Compuesto (1D), preferentemente dentro del intervalo de 10 moles a 100 moles por 1 mol del Compuesto (1D).
El disolvente a usar no esta particularmente limitado con tal de que sea inerte para la reaccion, y puede incluir, por ejemplo, diclorometano, metanol y agua.
Aunque el tiempo de reaccion puede variar dependiendo del tipo de material de partida, la temperatura de reaccion, esta, de manera apropiada, dentro del intervalo de 0,5 horas a 5 horas.
Metodo de produccion de oligomero de acido morfolino nucleico
Un oligomero de acido morfolino nucleico preferido es un oligomero que tiene un grupo representado por medio de la formula siguiente como bloque constitutivo.
en la que Base representa una base de acido nucleico. X e Y se definen como se ha descrito con anterioridad.
El oligomero de acido morfolino nucleico se puede producir, por ejemplo, de acuerdo con el metodo descrito en el documento WO 1991/009033 o el documento WO 2009/064471. Especialmente, el oligomero de acido morfolino nucleico se puede producir de acuerdo con el metodo descrito en el documento WO 2009/064471, o se puede producir de acuerdo con el metodo mostrado a continuacion.
A modo de realizacion del oligomero de acido morfolino nucleico, se puede ejemplificar un compuesto representado por medio de la formula siguiente (I) (en lo sucesivo denominado como oligomero (I) de acido morfolino nucleico).
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en la que Base, X e Y se definen como se ha descrito anteriormente; n es un numero entero dentro del intervalo de 1 a 99, preferentemente es un numero entero dentro del intervalo de 18 a 28.
El oligomero (I) de acido morfolino nucleico se puede producir de acuerdo con un metodo conocido, y se puede producir, por ejemplo, llevando a cabo los procedimientos de las etapas descritas a continuacion.
Los compuestos y los reactivos a usar en las etapas descritas a continuacion no estan particularmente limitados con tal de que se usen generalmente en la produccion de oligomeros de acidos morfolino nucleicos.
Todas las etapas descritas a continuacion se pueden llevar a cabo por medio de metodos de fase Kquida o metodos de fase solida (usando manuales o un sintetizador automatico de fase solida disponible comercialmente). Cuando se produce un oligomero de acido morfolino nucleico por medio de un metodo de fase solida, entonces resulta deseable un metodo que use un sintetizador automatico a la vista de la simplificacion de los procedimientos operacionales y la precision de smtesis.
(1) Etapa A:
Una etapa para producir un compuesto representado por la siguiente formula (III) (en lo sucesivo denominado Compuesto (III)) permitiendo la actuacion de un acido sobre un compuesto representado por medio de la formula (II) siguiente (en lo sucesivo denominado como Compuesto (II)).
en la que n, X e Y se definen como se ha descrito con anterioridad;
BP representa de forma independiente una base de acido nucleico que puede estar protegida;
R1 representa un grupo tritilo, grupo monometoxitritilo o dimetoxitritilo;
L representa hidrogeno, acilo o un grupo representado por medio de la formula siguiente (IV) (en lo sucesivo denominado "Grupo (IV)").
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[C 13]
La "base de acido nucleico" de acuerdo con BP puede incluir, por ejemplo, una "base de acido nucleico" similar a Base. No obstante, el grupo amino o el grupo hidroxi de la base de acido nucleico de acuerdo con BP puede estar protegido.
El grupo protector para dicho grupo amino no esta particularmente limitado con tal de que se use como grupo protector para un acido nucleico, y los ejemplos normalmente pueden incluir benzoflo, 4-metoxibenzoflo, acetilo, propionilo, butililo, isobutililo, fenilacetilo, fenoxiacetilo, 4-terc-butilfenoxiacetilo, 4-isopropilfenoxiacetilo, (dimetilamino)metileno. El grupo protector para un grupo hidroxi puede incluir, por ejemplo, 2-cianoetilo, 4- nitrofenetilo, fenilsulfoniletilo, metilsulfoniletilo, trimetilsililetilo, fenilo que puede estar sustituido en cualquiera de las posiciones por 1 a 5 grupos de extraccion de electrones, difenilcarbamoflo, dimetilcarbamoflo, dietilcarbamoMo, metilfenilcarbamoflo, 1 -pirrolidinilcarbamoflo, morfolinocarbamoflo, 4-(terc-butilcarboxi)bencilo, 4- [(dimetilamino)carboxi]bencilo, 4-(fenil-carboxi)bencilo (por ejemplo, vease el documento WO 2009/064471).
Entre estos, se prefiere 2-cianoetilo como grupo protector para el grupo hidroxi en la posicion 6 de la guanina.
El "soporte solido" es no esta particularmente limitado con tal de que se pueda usar en una reaccion de fase solida de un acido nucleico, y de manera deseable uno que (i) sea poco soluble en un reactivo que se puede usar en la smtesis de derivados de acido morfolino nucleico (por ejemplo, diclorometano, acetonitrilo, tetrazol, N-metilimidazol, piridina, anhndrido acetico, lutidina, acido trifluoroacetico), (ii) sea estable qmmicamente frente a un reactivo que se puede usar en la smtesis de derivados de acido morfolino nucleico, (iii) se pueda modificar qmmicamente, (iv) permita una carga deseada de un derivado de acido morfolino nucleico, (v) tenga una resistencia suficiente para tolerar una presion elevada ejercida durante el tratamiento, (vi) tenga una distribucion y un intervalo de tamano de partmula constante. Los ejemplos normalmente pueden incluir poliestireno (por ejemplo, resina de aminometil poliestireno 1 % de reticulacion de dibencilbenceno (malla de 200 ~ 400), (2,4 ~ 3,0 mmol/g) (fabricado por Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), resina de poliestireno aminometilada ■ HCl [dibencilbenceno 1 %, 100 ~ 200 malla) (fabricado por Peptide Institute Inc.)), poliestireno no apto para hinchamiento (por ejemplo, Primer Support (fabricado por GE Healthcare Ltd.)), poliestireno de tipo union a cadena-PEG (por ejemplo, resina de NH2-PEG (fabricada por Watanabe Chemical Industries, Lid.) resina TentaGel), vidrio de poro controlado (CPG) (por ejemplo, producto CPG), vidrio de poro controlado oxalilado (por ejemplo, vease, Nucleic Acids Research, Vol. 19, 1527 (1991) Alul et al.). soporte derivatizado con aminopolietilen glicol-soporte de TentaGel (por ejemplo, vease, Tetrahedron Letters, Vol. 34, 3373 (1993) Wright et al.), copolfmero de poro-poliestireno/divinilbenceno.
Como "enlazador", se puede usar cualquiera usado normalmente para enlazar acidos nucleicos o derivados de acido morfolino nucleicos, y pueden incluir 3-aminopropilo, succinilo, 2,2-dietanolsulfonilo y alquilamino de cadena larga (LCAA).
Esta etapa se puede llevar a cabo permitiendo que actue un acido sobre el Compuesto (II).
El "acido" que se puede usar en esta etapa puede incluir, por ejemplo, acido trifluoroacetico, acido dicloroacetico y acido tricloroacetico. La cantidad de acido a usar, de manera apropiada, esta dentro del intervalo de 0,1 moles a 1000 moles por 1 mol del Compuesto (II), preferentemente dentro del intervalo de 1 mol a 100 moles por 1 mol del Compuesto (II).
Tambien es posible usar una amina organica junto con el acido anteriormente mencionado. La amina organica no esta particularmente limitada y puede incluir, por ejemplo, trietilamina. La cantidad de amina organica a usar, de manera apropiada, esta dentro del intervalo de 0,01 moles a 10 moles por 1 mol de acido, preferentemente dentro del intervalo de 0,1 moles a 2 moles por 1 mol del acido.
Cuando se usa una sal o una mezcla de un acido con una amina organica en esta etapa, puede incluir una sal o una mezcla de acido trifluoroacetico con trietilamina, mas normalmente una mezcla de 2 equivalentes de acido trifluoroacetico con 1 equivalente de trietilamina.
El acido que se puede usar en esta etapa se puede usar tambien como diluido con un disolvente apropiado hasta una concentracion dentro del intervalo de un 0,1 a un 30 %. El disolvente no esta particularmente limitado con tal de que sea inerte para la reaccion, y puede incluir diclorometano, acetonitrilo, alcoholes (etanol, isopropanol, trifluoroetanol y similares), agua o sus mezclas.
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La temperatura de reaccion de la reaccion anteriormente mencionada esta, por ejemplo, preferentemente dentro del intervalo de 10 °C a 50 °C, mas preferentemente dentro del intervalo de 20 °C a 40 °C, mas preferentemente dentro del intervalo de 25 °C a 35 °C.
Aunque el tiempo de reaccion puede variar dependiendo del tipo de acido a usar y la temperatura de reaccion, de manera apropiada, esta dentro del intervalo de 0,1 minutos a 24 horas, preferentemente dentro del intervalo de 1 minuto a 5 horas.
Tras completar este proceso, se puede anadir una base si fuese necesario para neutralizar el acido restante en el sistema. La "base" no esta particularmente limitada y puede incluir por ejemplo, diisopropilamina. La base se puede usar diluida con un disolvente apropiado hasta una concentracion dentro del intervalo de un 0,1 % (v/v) a 30 % (v/v).
El disolvente a usar en esta etapa no esta particularmente limitado con tal de que sea inerte a la reaccion, y puede incluir diclorometano, acetonitrilo, alcoholes (etanol, isopropanol, trifluoroetanol y similares), agua o sus mezclas. La temperatura de reaccion, por ejemplo, esta preferentemente dentro del intervalo de 10 °C a 50 °C, mas preferentemente dentro del intervalo de 20 °C a 40 °C, mas preferentemente dentro del intervalo de 25 °C a 35 °C.
Aunque el tiempo de reaccion puede variar dependiendo del tipo de base y la temperatura de reaccion a usar, de manera apropiada, esta dentro del intervalo de 0,1 minutos a 24 horas, preferentemente dentro del intervalo de 1 minuto a 5 horas.
Se puede producir un compuesto representado por la siguiente formula (IIa) (en lo sucesivo referido como Compuesto (IIa)), en el que n es 1 y L es Grupo (IV) en el Compuesto (II), de acuerdo con el metodo mostrado a continuacion.
en la que BP
R
Etapa 1:
Una etapa para producir un compuesto representado por medio de la formula siguiente (VI) (en lo sucesivo referido como Compuesto (VI)) permitiendo que un agente acilante actue sobre un compuesto representado por medio de la formula siguiente (V).
[C 15]
en la que BP, R1 y el enlazador se definen como se ha descrito con anterioridad; R6 representa un grupo hidroxi, halogeno o amino.
Esta etapa se puede llevar a cabo de acuerdo con una reaccion conocida de introduccion de enlazador usando el Compuesto (V) como material de partida.
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Especialmente, se puede producir un compuesto representado por medio de la formula siguiente (Via) de acuerdo con un metodo conocido como reaction de esterification usando el Compuesto (V) y anhidrido suctinico.
en la que BP y R1 se definen como se ha descrito con anterioridad.
Etapa 2:
Una etapa para producir un Compuesto (iia) permitiendo que un agente de condensation actue sobre el Compuesto (VI) y un soporte solido.
en la que BP, R6, R1, el enlazador y un soporte solido se definen como se ha descrito con anterioridad.
Esta etapa comprende una reaccion de condensacion del Compuesto (VI) con una fase solida y esto se puede llevar a cabo de acuerdo con un metodo conocido como reaccion de condensacion.
Se puede producir un compuesto representado por medio de la siguiente formula (IIa2), en el que n es un numero entero dentro del intervalo de 2 a 99 y L es un Grupo (IV) en el Compuesto (II), por medio del uso del Compuesto (Iia) como material de partida, y repitiendo los procesos de la Etapa A y Etapa B, el numero de veces deseado, de acuerdo con el metodo de production del oligomero de acido morfolino nucleico descrito en la presente memoria descriptiva.
[C 18]
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en la que BP, X, Y, R1, el enlazador y el soporte solido se define como se ha descrito con anterioridad; n' representa un numero entero dentro del intervalo de 1 a 98.
Se puede producir un compuesto representado por medio de la siguiente formula (IIb), en el que n es 1 y L es hidrogeno en el Compuesto (II), por ejemplo de acuerdo con el metodo descrito en el documento WO 1991/009033.
en la que BP y R1 se definen como se ha descrito con anterioridad.
Se puede producir un compuesto representado por medio de la siguiente formula (IIb2), en el que n es un numero entero dentro del intervalo de 2 a 99 y L es hidrogeno en el Compuesto (II), usando el Compuesto (IIb) como material de partida y repitiendo los procesos de la Etapa A y Etapa B, el numero de veces deseado, de acuerdo con el metodo de produccion del oligomero de acido morfolino nucleico descrito en la presente memoria descriptiva.
en la que BP, n', R1, X e Y se definen como se ha descrito con anterioridad.
Se puede producir un compuesto representado por medio de la siguiente formula (IIc), en la que n = 1 y L es acilo en el Compuesto (II), de acuerdo con un metodo conocido como reaccion de acilacion para el Compuesto (IIb).
en la que BP y R1 se definen como se ha descrito con anterioridad. R7 representa acilo.
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Se puede producir un compuesto representado por medio de la formula siguiente (IIc2), en la que n es un numero entero dentro del intervalo de 2 a 99 y L es acilo en el Compuesto (II), usando el Compuesto (TTc) como material de partida y repitiendo los procesos de Etapa A y Etapa 3, el numero de veces deseado, de acuerdo con el metodo de produccion de oligomero de acido morfolino nucleico descrito en la presente memoria descriptiva.
en la que
(2) Etapa B:
Una etapa de produccion de un compuesto representado por medio de la siguiente formula (VII) (en lo sucesivo referido como Compuesto (VII)) permitiendo que un compuesto de monomero de morfolino actue sobre el Compuesto (III) en presencia de una base.
Esta etapa se puede llevar a cabo permitiendo que un compuesto de monomero de morfolino actue sobre el Compuesto (III) en presencia de una base.
El compuesto de monomero de morfolino puede incluir un compuesto representado por medio de la formula siguiente (VIII).
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P 1
en la que B , R , X, Y y Z se definen como se ha descrito con anterioridad.
La "base" que se puede usar en esta etapa puede incluir diisopropilamina, trietilamina o N-etilmorfolina. La cantidad de base a usar, de manera apropiada, esta dentro del intervalo de 1 mol a 1000 mol por 1 mol del Compuesto (III), preferentemente dentro del intervalo de 10 moles a 100 moles por 1 mol del Compuesto (III).
El compuesto de monomero de morfolino y la base que se pueden usar en esta etapa pueden diluirse con un disolvente apropiado hasta concentraciones dentro del intervalo de un 0,1 % (v/v) a 30 % (v/v). El disolvente no esta particularmente limitado con tal de que sea inerte para la reaccion, y puede incluir N,N-dimetilimidazolidona, N- metilpiperidona, DMF, diclorometano, acetonitrilo, tetrahidrofurano o una de sus mezclas.
La temperatura de reaccion esta, por ejemplo, preferentemente dentro del intervalo de 0°C a 100 °C, mas preferentemente dentro del intervalo de 0 °C a 50 °C.
Aunque el tiempo de reaccion puede variar dependiendo del tipo de la base a usar y la temperatura de reaccion esta, de manera apropiada, dentro del intervalo de 1 minuto a 48 horas, preferentemente dentro del intervalo de 30 minutos a 24 horas.
Tambien tras completar este proceso, se puede anadir un agente acilante si fuese necesario. El "agente acilante" puede incluir antndrido acetico, cloruro de acetilo, antndrido fenoxiacetico. El agente acilante se puede diluir con un disolvente apropiado hasta una concentracion dentro del intervalo de un 0,1 % (v/v) a un 30 % (v/v). El disolvente a usar en esta etapa no esta particularmente limitado con tal de que sea inerte para la reaccion, y puede incluir diclorometano, acetonitrilo, alcoholes (etanol, isopropanol, trifluoroetanol y similares), agua o sus mezclas.
Si fuese necesario, es posible usar, junto con el agente acilante, una base tal como una piridina, lutidina, colidina, trietilamina, diisopropilamina, N-etilmorfolina. La cantidad de agente acilante a usar esta preferentemente dentro del intervalo de 0,1 a 1000 moles equivalentes, mas preferentemente de 1 a 1000 moles equivalentes. La cantidad de base a usar, de manera apropiada, esta dentro del intervalo de 0,1 a 100 moles por 1 mol del agente acilante, preferentemente dentro del intervalo de 2 moles a 10 moles por 1 mol del agente acilante.
La temperatura de reaccion esta preferentemente dentro del intervalo de 10 °C a 50 °C, mas preferentemente dentro del intervalo de 10 °C a 50 °C, mas preferentemente dentro del intervalo de 20 °C a 40 °C, mas preferentemente dentro del intervalo de 25 °C a 35 °C. Aunque el tiempo de reaccion puede variar dependiendo del tipo de agente acilante a usar y la temperatura de reaccion, de manera apropiada, esta dentro del intervalo de 0,1 minutos a 24 horas, preferentemente dentro del intervalo de 1 minuto a 5 horas.
(3) Etapa C:
Una etapa para producir un compuesto representado por medio de la formula (IX) permitiendo que un agente de desproteccion actue sobre el Compuesto (VII) producido en la Etapa B, con el fin de desligar el grupo protector.
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en la que Base, BP, L, n, R1, X e Y se definen como se ha descrito con anterioridad.
Esta etapa se puede llevar a cabo permitiendo que el agente de desproteccion actue sobre el Compuesto (VII).
El "agente de desproteccion" puede incluir una solucion acuosa de amonio concentrado y metilamina. El "agente de desproteccion" que se puede usar en esta etapa puede diluirse por ejemplo con agua, metanol, etanol, alcohol isopropflico, acetonitrilo, tetrahidrofurano, DMF, N,N-dimetilimidazolidona, N-metilpiperidona o una de sus mezclas. Entre esos, se prefiere etanol. La cantidad del agente de desproteccion a usar esta, por ejemplo, de manera apropiada, dentro del intervalo de 1 mol a 100000 moles por 1 mol del Compuesto (VII), preferentemente dentro del intervalo de 10 moles a 1000 moles por 1 mol del Compuesto (VII).
La temperatura de reaccion esta, por ejemplo, de manera apropiada, dentro del intervalo de 15 °C a 75 °C, preferentemente dentro del intervalo de 40 °C a 70 °C, mas preferentemente dentro del intervalo de 50 °C a 60 °C. Aunque el tiempo de reaccion de desproteccion puede variar dependiendo del tipo de Compuesto (VII), la temperatura de reaccion, de manera apropiada, esta dentro del intervalo de 10 minutos a 30 horas, preferentemente dentro del intervalo de 30 minutos a 24 horas, mas preferentemente dentro del intervalo de 5 horas a 20 horas.
(4) Etapa D:
Una etapa de production de un oligomero (I) de acido morfolino nucleico permitiendo que un acido actue sobre el Compuesto (IX) producido en la Etapa C.
en la que Base, n, R1, X e Y se definen como se ha descrito con anterioridad.
Esta etapa se puede llevar a cabo por medio de adicion de un acido al Compuesto (IX).
El "acido" que se puede usar en esta etapa puede incluir, por ejemplo, acido trifluoroacetico, acido dicloroacetico, acido acetico, acido fosforico y acido clorhidrico. La cantidad de acido a usar se ajusta, de forma deseable, para permitir que el pH de la solucion se encuentre dentro del intervalo de 0,1 a 4,0, mas preferentemente de 1,0 a 3,0. El disolvente no se encuentra particularmente limitado, con tal de que sea inerte para la reaccion, y puede incluir, acetonitrilo, agua o una de sus mezclas de disolventes.
La temperatura de reaccion esta preferentemente dentro del intervalo de 10 °C a 50 °C, mas preferentemente dentro del intervalo de 20 °C a 40 °C, mas preferentemente dentro del intervalo de 25 °C a 35 °C. El tiempo de reaccion de
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desproteccion puede variar dependiendo del tipo de Compuesto (IX), la temperatura de reaccion y, de manera apropiada, esta dentro del intervalo de 0,1 minutos a 5 horas, preferentemente dentro del intervalo de 1 minuto a 1 hora, mas preferentemente dentro del intervalo de 1 minuto a 30 minutos.
El oligomero (I) de acido morfolino nucleico se puede obtener a partir de la mezcla de reaccion obtenida en esta etapa mediante el uso de un medio de aislamiento y separacion comun, tal como extraccion, concentracion, neutralizacion, filtracion, centrifugacion, recristalizacion, cromatograffa en columna de fase inversa sobre C8 a C18, cromatograffa de intercambio cationico, cromatograffa de intercambio anionico, cromatograffa en columna de filtracion de gel, cromatograffa ffquida de alta presion, dialisis, ultrafiltracion, que se puede llevar a cabo solo o en combinacion, de manera que se afsla y purifica un oligomero (I) de acido morfolino nucleico deseado (por ejemplo, vease el documento WO 1991/09033).
Cuando se usa cromatograffa en fase inversa para purificar el oligomero (I) de acido morfolino nucleico, el disolvente de elucion puede incluir una mezcla de solucion de solucion tampon de trietilamina 20 mM/acido acetico y acetonitrilo.
Cuando se usa cromatograffa de intercambio ionico para purificar el oligomero (I) de acido morfolino nucleico, por ejemplo, se puede usar una mezcla de solucion de una solucion salina 1 M y una solucion acuosa 10 mM de hidroxido de sodio.
Aunque el compuesto de la invencion se puede usar directamente como monomero de partida para la smtesis de un oligomero de acido morfolino nucleico o un material de partida para sintetizar dicho monomero de partida, se puede usar en forma de una sal por medio de un metodo conocido. Por ejemplo, dicha sal puede ser una sal de un acido mineral tal como acido clorfffdrico, acido bromfffdrico, acido sulfurico, acido fosforico y una sal de un acido organico tal como acido acetico, acido cftrico, acido tartarico, acido maleico, acido succmico, acido fumarico, acido p- toluensulfonico, acido bencenosulfonico, acido metanosulfonico.
Entre el compuesto de la invencion una de sus sales, puede existir una que tenga atomos de carbono asimetricos, y los respectivos isomeros opticos y sus mezclas quedan englobados tambien por la presente invencion. Los isomeros opticos se pueden obtener por medio de resolucion optica con un metodo conocido usando un acido opticamente activo (acido tartarico, acido dibenzoiltartarico, acido mandelico, acido 10-alcanforsulfonico y similares) a partir de una forma racemica obtenida como se ha descrito anteriormente al tiempo que utiliza su basicidad, o se puede producir por medio del uso de un compuesto opticamente activo preliminar como material de partida. Por el contrario, una resolucion optica que usa una columna quiral o smtesis asimetrica se puede usar para la produccion.
De igual forma, cuando existen los isomeros geometricos o isomeros tautomericos del compuesto de la invencion o una de sus sales, la presente invencion engloba no solo uno de sus isomeros individuales sino tambien una de sus mezclas.
El compuesto de la invencion o una de sus sales producida de este modo, se pueden separar y purificar por medio de una tecnica conocida de por sf tal como concentracion, conversion de naturaleza ffquida, migracion a disolvente, extraccion con disolvente, cristalizacion, recristalizacion, destilacion fraccionada y cromatograffa.
Ejemplos
A continuacion, la presente invencion se describe con mas detalle con referencia a los Ejemplos de Referencia, Ejemplos, Ejemplos de Produccion y Ejemplos de Ensayo siguientes, pero no se pretende que sean limitantes.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1
p-toluensulfonato de N9-{(2R, 6S)-6-(hidroximetil)morfolin-2-il}-N2-(fenoxiacetil)guanina Etapa 1: Produccion de N2-(fenoxiacetil)guanosina
Se seco guanosina, 100 g, a 80 °C a presion reducida durante 24 horas. Despues, se anadieron 500 ml de piridina (anhidra) y 500 ml de diclorometano (anhidro) a la misma, se anadieron 401 ml de clorotrimetilsilano gota a gota a la mezcla bajo atmosfera de argon a 0 °C, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 3 horas. Se enfrio en hielo de nuevo la mezcla y se anadieron 66,3 g de cloruro de fenoxiacetilo gota a gota a la misma. Con enfriamiento en hielo, se agito la mezcla durante 3 horas adicionales. Se anadieron 500 ml de metanol a la solucion de reaccion, y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Despues, se retiro el disolvente por medio de destilacion a presion reducida. Se anadieron 500 ml de metanol al residuo, y se llevo a cabo la concentracion a presion reducida 3 veces. Se anadieron 4 l de agua al residuo, y se agito la mezcla durante una hora bajo enfriamiento con hielo. Se sacaron los precipitados formados por medio de filtracion, se lavaron secuencialmente con agua y metanol fno y despues se secaron para proporcionar 150,2 del compuesto objetivo (cf.: Org. Lett. (2004), Vol. 6, N°. 15, 2555-2557).
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Etapa 2:
Produccion de p-toluensulfonato de N9-{(2R, 6S)-5-(hidroximetil)morfolin-2-il}-N2-(fenoxiacetil)guanina
Se suspendieron 30 g del compuesto obtenido en la Etapa 1 en 480 ml de etanol, y se anadieron 130 ml de acido clortndrico 2 N a la suspension bajo enfriamiento con hielo. Posteriormente, se anadieron 56,8 g de tetraborato de amonio tetrahidratado y 16,2 g de peryodato de sodio a la mezcla en el orden mencionado y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se enfrio con hielo la solucion de reaccion y se retiraron las materias insolubles por medio de filtracion, seguido de lavado con 100 ml de etanol. Se combinaron el filtrado y el lfquido de lavado y se enfrio la mezcla con hielo. Se anadieron 11,52 g de 2-picolin borano a la mezcla. Tras agitar durante 20 minutos, se anadieron 54,6 g de acido p-toluensulfonico monohidratado lentamente a la mezcla, seguido de agitacion a 4 °C durante la noche. Se sacaron los precipitados por medio de filtracion y se lavaron con 500 ml de metanol fno y se secaron para proporcionar 17,7 g del compuesto objetivo (rendimiento: 43,3 %). RMN 1H (DMSO- d6): 6 9,9-9,2 (2H, a), 8,35 (1H, s), 7,55 (2H, m), 7,35 (2H, m), 7,10 (2H, d, J = 7,82 Hz), 7,00 (3H, m), 5,95 (1H, dd, J = 10,64, 2,42 Hz), 4,85 (2H, s), 4,00 (1H, m), 3,90-3,60 (2H, m), 3,50-3,20 (5H, m), 2,90 (1H, m),2,25 (3H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 2
Produccion de acido 4-{[(2S, 6R)-6-(4-benzamido-2-oxopirimidin-1-il)-4-tritilmorfolin-2-il]metoxi}-4-oxobutanoico cargado sobre resina de aminometilpoliestireno (fabricada por GE Healthcare, Custom Prime Support Amino 200, 28-9229-46).
Bajo atmosfera de argon, se suspendieron 0,46 g de N-{1-[(2R, 6S)-6-(hidroximetil)-4-tritilmorfolin-2-il]-2-oxo-1,2- dihidropirimidin-4-il}benzamida y 0,15 g de 4-dimetilaminopiridina (4-DMAP) en 10 ml de diclorometano y se anadieron 0,12 g de antndrido succmico a la suspension, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadio 1 ml de metanol a la solucion de reaccion, y se concentro la mezcla a presion reducida. Se sometio a extraccion el residuo usando acetato de etilo y una solucion acuosa de dihidrogenofosfato de potasio 0,5 M. Se lavo la fase organica resultante secuencialmente con solucion acuosa de dihidrogenofosfato de potasio 0,5 M, agua y salmuera en el orden mencionado. La fase organica resultante se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida.
Tras disolver el residuo obtenido en 50 ml de piridina (deshidratada), se anadieron 0,1 g de 4-DMAP y 1,5 g de hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida a la solucion. Despues, se anadieron 5,0 g de resina de aminometil poliestireno (fabricada en GE Healthcare, Custom Primer Support Amino 200, 28-9229-46) y se anadieron 1,7 ml de trietilamina a la mezcla, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 6 dfas. Tras completar la reaccion, la resina se saco por medio de filtracion. Se lavo la resina resultante secuencialmente con piridina, metanol y diclorometano en el orden mencionado, y se seco a presion reducida. Se anadieron 40 ml de tetrahidrofurano (deshidratado) a la resina resultante, 3 ml de antndrido acetico y 3 ml de 2,6-lutidina, y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se saco la resina por medio de filtracion, se lavo secuencialmente con piridina, metanol y diclorometano en el orden mencionado, y se seco a presion reducida para dar 5,0 g del producto.
Se determino la cantidad de carga de producto como la cantidad molar de tritilo por un g de resina midiendo la absorbancia UV a 409 nm usando un metodo conocido. La cantidad de carga de la resina fue de 46,3 pmol/g.
Condiciones de medicion UV
Dispositivo: U-2910 (Hitachi, Ltd.)
Disolvente: acido metanosulfonico Longitud de onda: 265 nm Valor e: 45000
EJEMPLO DE REFERENCIA 3
Produccion de acido 4-{[(2S, 6R)-6-(4-benzamido-2-oxopirimidin-1-il)-4-tritilmorfolin-2-il]metoxi}-4-oxobutanoico cargado sobre Resina de Aminometil Poliestireno reticulada con 1 % de DVB (fabricada por Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., A1543).
Bajo atmosfera de argon, se suspendieron 30 g de N-{1-[(2R, 6S)-6-(hidroximetil)-4-tritilmorfolin-2-il]-2-oxo-1,2- dihidropirimidin-4-il}benzamida y 9,6 g de 4-dimetilaminopiridina (4-DMAP) en 60 ml de dimetilformamida y se anadieron 7,86 g de antndrido succmico a la suspension, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadio una solucion acuosa de dihidrogenofosfato de potasio 1 M, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la fase organica obtenida secuencialmente con solucion acuosa de dihidrogenofosfato de potasio 1 M, agua y salmuera en el orden mencionado. La fase organica resultante se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida para proporcionar 34,0 g de cristal bruto.
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Tras disolver 29,5 del cristal bruto en 300 ml de piridina (deshidratada), se anadieron 5,1 g de 4-DMAP y 20,1 g de hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida a la solucion. Despues, se anadieron 25,0 g de resina de aminoetil poliestireno reticulada con 1 % de DVD (fabricada por Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., A1543) y se anadieron 24 ml de trietilamina a la mezcla, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 3 dfas. Tras completar la reaccion, se saco la resina por medio de filtracion. Se lavo secuencialmente la resina resultante con piridina, metanol y diclorometano en el orden mencionado, y se seco a presion reducida. A la resina obtenida se anadieron 300 ml de tetrahidrofurano (deshidratado), 30 ml de anhfdrido acetico y 30 ml de 2,6-lutidina, y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La resina se saco por medio de filtracion, se lavo secuencialmente con piridina, metanol y diclorometano en el orden mencionado, y se seco a presion reducida para proporcionar 33,2 g de producto.
La cantidad de carga del producto se determino la cantidad molar de tritilo por un gramo de resina midiendo la absorbancia UV a 409 nm usando un metodo conocido. La cantidad de carga de la resina fue de 292,4 pmol/g.
Condiciones de medicion UV
Dispositivo: U-2910 (Hitachi, Ltd.)
Disolvente: acido metanosulfonico Longitud de onda: 265 nm Valor e: 45000
Ejemplo 1
Clorhidrato de [(2S, 6R)-6-{N2-(fenoxiacetil)-O6-(2-cianotil)guanin-9-il}-4-tritilmorfolin-2-il]metil dimetilfosforamida Etapa 1:
Produccion de N9-{(2R, 6S)-6-hidroximetil-4-tritilmorfolin-2-il}-N2-(fenoxiacetil)guanina
En 30 ml de diclorometano se suspendieron 2,0 g de p-toluensulfonato de N9-{(2R, 6S)-6-(hidroximetil)morfolin-2-il}- N2-(fenoxiacetil)guanina (Ejemplo de Referencia 1) y se anadieron 13,9 g de trietilamina y 18,3 g de cloruro de tritilo a la suspension bajo enfriamiento con hielo. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se lavo la solucion resultante con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y despues con agua, y se seco sobre sulfato de sodio. Se concentro la fase organica a presion reducida. Se anadio al residuo 40 ml de tampon de citrato de sodio 0,2 M (pH 3)/metanol (1:4 (v/v)) y se agito la mezcla. Posteriormente, se anadieron 40 ml de agua y se agito la suspension durante una hora bajo enfriamiento con hielo. Se sacaron los precipitados por medio de filtracion, se lavaron con metanol fno y se secaron para proporcionar 1,84 g del compuesto objetivo (rendimiento: 82,0 %).
Etapa 2:
Produccion de N9-{(2R, 6S)-5-{(terc-butildimetilsililoxi)metil}-4-tritilmorfolin-2-il}-N2-(fenoxiacetil)guanina
En 300 ml de diclorometano se disolvieron 38,3 g del compuesto obtenido en la Etapa 1 y se anadieron 4,64 g de imidazol y 9,47 ge cloruro de t-butildimetilsililo a la solucion en el orden mencionado bajo enfriamiento con hielo. Se agito la solucion de reaccion a temperatura ambiente durante una hora. Se lavo la solucion de reaccion con tampon de citrato de sodio 0,2 M (pH 3) y despues con salmuera, y se seco sobre sulfato de magnesio. Se concentro la fase organica a presion reducida para proporcionar 44,1 g del compuesto objetivo como producto bruto.
Etapa 3:
Produccion de N9-{(2R, 6S)-6-{(terc-butildimetilsililoxi)metil}-4-tritilmorfolin-2-il}-N2-(fenoxiacetil)-O6-
triisopropilbenceno sulfonil guanina
En 300 ml de diclorometano se disolvieron 44,1 g del compuesto obtenido en la Etapa 2 y se anadieron 0,64 g de dimetilaminopiridina, 29,2 ml de trietilamina y 19,0 g de cloruro de triisopropilbencenosulfonilo a la solucion en el orden mencionado bajo enfriamiento con hielo. Se agito la solucion de reaccion a temperatura ambiente durante una hora. Se lavo la solucion de reaccion con solucion acuosa de dihidrogenofosfato de sodio 1 M y se seco sobre sulfato de magnesio. Se concentro la fase organica a presion reducida para proporcionar 60,5 g del compuesto objetivo como producto bruto.
Etapa 4:
Produccion de N9-{(2R, 6S)-6-{(terc-butildimetilsililoxi)metil}-4-tritilmorfolin-2-il}-N2-(fenoxiacetil)-O6-(2-cianoetil) guanina
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En 300 ml de diclorometano se disolvieron 60,5 g del compuesto obtenido en la Etapa 3 y se anadieron 54,5 ml de N-metilpirrolidina a la solucion bajo enfriamiento con hielo. Se agito la solucion de reaccion bajo enfriamiento con hielo durante una hora. Despues, se anadieron 37,2 g de etilen cianohidrinas, y se anadieron 11,96 g de 1,8- diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno a la solucion, se agito la solucion bajo enfriamiento con hielo durante 2 horas. Se lavo la solucion de reaccion con una solucion acuosa de dihidrogenofosfato de sodio 1 M y se seco sobre sulfato de magnesio. Se concentro la fase organica a presion reducida para proporcionar 72,4 g del compuesto objetivo como producto bruto.
Etapa 5:
Produccion de N9-{(2R, 6S)-6-hidroximetil-4-tritilmorfolin-2-il}-N2-(fenoxiacetil)-O6-(2-cianoetil) guanina
En 300 ml de diclorometano se disolvieron 72,4 g del compuesto obtenido en la Etapa 4 y se anadieron 21,1 g de trihidrofluoruro de trietilamina a la solucion. Se agito la solucion de reaccion bajo enfriamiento con hielo durante 17 horas. Se vertio la solucion de reaccion en una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio para neutralizar la solucion de reaccion, y despues se seco la fase de diclorometano sobre sulfato de sodio. Se concentro la fase organica a presion reducida. Se purifico el residuo por medio de cromatograffa en columna de gel de sflice (PSQ 100B (fabricado por FUJI SILESIA CHEMICAL LTD. Lo mismo resulta aplicable a continuacion)) para proporcionar 14,3 g del compuesto objetivo (rendimiento de la Etapa 2: 39,2 %).
Etapa 6:
Produccion de dimetil-fosforamidocloridato de {(2S, 6R)-6-{N2-(fenoxiacetil)-O6-(2-cianoetil)guanin-9-il}-4-
tritilmorfolin-2-il]metilo
Bajo atmosfera de argon, se anadieron 4,03 ml de dicloruro de dimetilaminofosforilo a 86 ml de THF, y se anadieron 3,37 ml de N-metilimidazol a la solucion de reaccion. Se modifico la solucion a una suspension. Cinco minutos mas tarde, se anadieron 11,86 g de compuesto en forma de polvo a la suspension obtenida por medio de la Etapa 5. Se agito la mezcla de reaccion durante 5 minutos. Posteriormente, se anadieron 2,16 ml de N-etilmorfolina a la mezcla, se agito la solucion a temperatura ambiente durante 3 horas.
Se vertio la solucion de reaccion en una solucion acuosa de hidrogenofosfato de sodio 1 M enfriada en hielo, y se sometio a extraccion con 300 ml de acetato de etilo. Se lavo la fase organica con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. Se concentro la fase organica a presion reducida. Se purifico el residuo por medio de cromatograffa en columna de gel de sflice (PSQ100B) para proporcionar 9,9 g del compuesto objetivo (rendimiento: 70,7 %).
RMN 1H (CDCla): 6 8,85 (1H, a), 7,85 (1H, d, J =3,45 Hz), 7,60-7,00 (20H, m), 6,30 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,90-4,70 (4H, m), 4,60-4,40 (1H, m), 4,20-4,00 (1H, m), 3,50 (1H, d, J = 11,28 Hz), 3,25 (1H, d, J = 10,21 Hz), 3,00 (2H, t, J= 6,56 Hz), 2,65 (6H, dd, = 13,89, 4,1 Hz), 1,85-1,55 (2H, m).
La Tabla 1 muestra las estructuras qmmicas y la abreviatura del compuesto monomerico de morfolino usado en los siguientes Ejemplos de Produccion y Ejemplos de Ensayo.
[Tabla 1]
- Estructura Quimica
- V°-j-N'w 0+0 ci , HN-'SkN °o O 0+0 Cl f 0 0+0
- Abreviatura
- AP CP TP
- Estructura Quimica
- Cl , 0"^CN 0+0 ' 0 9' / Q'^0“°v_+ °TNv o ' L j 1 0+0 6
- Abreviatura
- C E-G POB-G
Ejemplo de Produccion 1 5
Sintesis de oligomero de acido morfolino nucleico que tiene la siguiente estructura y secuencia de bases 5'- CAGTGC-3' usando CE-G
10
[Etapa 1]
Se transfirieron 216 mg (10|jmol) de acido 4-{[(2S, 6R)-6-(4-benzamida-2-oxopirimidin-1-il)-4-tritilmorfolin-2- il]metoxi}-4-oxobutanoico sobre un soporte en una resina de aminometilpoliestireno (Ejemplo de Referencia 2) al 15 interior de una columna de sintesis, que se cargo en un maquina de sintesis automatica (Oligopilot 10: fabricada por GE healthcare). Se prepararon otros reactivos requeridos y tambien se cargaron. Se llevo a cabo la sintesis en fase solida a 50 °C (usando un horno de columna) en la condicion que se muestra en la Tabla 2.
[Tabla 2]
- Etapa
- Proceso Solucion Tiempo (principal)
- 1
- Desbloqueo Solucion de desbloqueo 2,0
- 2
- Lavado Acetonitrilo 1,0
- 3
- Acoplamiento Solucion de monomero morfolino (7 eq.) + solucion de activador (*) 90
- 4
- Lavado Acetonitrilo 1,0
- * La solucion monomerica y la solucion de activador se ajustaron a una relacion en volumen de 6:4
5
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20
25
30
35
40
Como solucion de desbloqueo, se uso una solucion de diclorometano que contema un 3% (p/v) de acido tricloroacetico. Como activador, se uso acetonitrilo, una solucion que contema 20 % (v/v) de N,N-diisopropiletilamina y 10% (v/v) de tetrahidrofurano. Como compuestos de monomero de morfolino, se usaron AP, CP, TP y CE-G mostrados en la Tabla 1.
Como solucion de monomero de morfolino, se uso el compuesto de monomero de morfolino anteriormente mencionado disuelto a 0,13 a 0,15 M en tetrahidrofurano (AP, CP: 0,14 M; TP: 0,15 M; CE-G: 0,13 M).
[Etapa 2]
El oligomero de acido morfolino nucleico sobre soporte de resina de aminometilpoliestireno obtenido en la Etapa 1 se saco fuera del recipiente de reaccion, y se seco a presion reducida a temperatura ambiente durante 2 horas o mas. Se colocaron 10 mg de oligomero de acido morfolino nucleico sobre soporte de resina de aminometilpoliestireno seco en el recipiente de reaccion, a los cuales se anadio 1 ml de amomaco acuoso al 28 %/etanol (1/3) y se agito durante 15 horas a 55 °C. Se filtro la resina de aminometilpoliestireno y se lavo con 1 ml de etanol. El filtrado obtenido se combino con 10 ml de eter etflico. Tras la centrifugacion, se desecho el sobrenadante y, tras el secado a presion reducida, se obtuvo la sustancia deseada en forma de precipitado blanco.
MALDI-TOF-MS: Calculado: 1921,66 Encontrado: 1917,69
Ejemplo de Produccion 2
Sintesis de oligomero de acido morfolino nucleico que tiene una secuencia de base 5'-CAGTGC-3' usando POB-G
En lugar de monomero CE-G, se uso clorinato de [(2S, 6R)-6-{N'-(fenoxiacetil)-O6-(pivaloxibencil)guanin-9-il}-4- tritilmorfolin-2-il]metil dimetilfosforamida (vease, el documento WO 2009/064471 A1, en lo sucesivo denominado POG-G (vease Tabla 1)), y se produjo el oligomero de acido morfolino nucleico que tema una secuencia similar a la del Ejemplo de Produccion 1 por medio de metodos similares al de la Etapa 1 y Etapa 2 del Ejemplo de Produccion 1.
Ejemplo de Produccion 3
Sintesis de oligomero de acido morfolino nucleico que tiene una secuencia de base 5'- CCTCCGGTTCTGAAGGTGTT-3'
Se transfirieron 6,02 g (1,75 mmol) de acido 4-{[(2S, 6R)-6-(4-benzamida-2-oxopiridin-1-il)-4-tritilmorfolin-2-il]metoxi)- 4-oxobutanoico sobre una resina de aminometilpoliestireno (Ejemplo de Referencia 3) a un recipiente de reaccion, se anadieron 90 ml de diclorometano al recipiente, y se permitio el reposo durante 30 minutos. Tras la filtracion, se comenzo el ciclo sintetico mostrado en la Tabla 3. Con el fin de obtener el compuesto que tema la secuencia de base disenada, se anadieron los compuestos monomericos de morfolino en los respectivos ciclos de manera apropiada.
[Tabla 3]
- Etapa
- Reactivo Volumen (ml) Tiempo (minutos)
- 1
- Solucion de desbloqueo 90 5,0
- 2
- Solucion de desbloqueo 90 5,0
- 3
- Solucion de desbloqueo 90 5,0
- 4
- Solucion de desbloqueo 90 2,0
- 5
- Solucion de desbloqueo 90 5,0
- 6
- Solucion de desbloqueo 90 5,0
- 7
- Solucion de neutralizacion 90 1,5
- 8
- Solucion de neutralizacion 90 1,5
- 9
- Solucion de neutralizacion 90 1,5
- 10
- Solucion de neutralizacion 90 1,5
- 11
- Solucion de neutralizacion 90 1,5
- 12
- Solucion de neutralizacion 90 1,5
- 13
- Diclorometano 90 0,5
- 14
- Diclorometano 90 0,5
- 15
- Diclorometano 90 0,5
- 16
- Solucion de acoplamiento B 60 0,5
- 17
- Solucion de acoplamiento A 20 -35 *1 90 - 300*2
- 18
- Diclorometano 90 0,5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
- 19
- Diclorometano 90 0,5
- 20
- Diclorometano 90 0,5
- 21
- Solucion de terminacion 90 3,0
- 22
- Solucion de terminacion 90 3,0
- 23
- Diclorometano 90 0,5
- 24
- Diclorometano 90 0,5
- 25
- Diclorometano 90 0,5
- *1 Cantidad minima requerida para permitir que el soporte solido se hinche para permitir la agitacion. *2 90 minutos para 10-mer o menos, 300 minutos para 11 a 21 mer
Como solucion de desbloqueo, se uso una mezcla de acido trifluoroacetico (2 equivalentes) y trietilamina (1 equivalente) disuelto en una solucion de diclorometano al 3 % (p/v) que contiene un 1 % (v/v) de etanol y 10 % (v/v) de 2,2,2-trifluoroetanol. Como solucion de neutralizacion, se uso N,N-diisopropiletilamina disuelto en 5% (v/v) en una solucion de diclorometano que contiene un 25 % (v/v) de 2-propanol.
Como Solucion de Acoplamiento A, se uso un compuesto monomerico de morfolino (AP, CP, TP y CE-G) disuelto en 0,15 M de solucion de 1,3-dimetil-2-imidazolidinona que contiene un 10% (v/v) de N,N-diisopropiletilamina. Como Solucion de Acoplamiento B, se uso N,N-diisopropiletilamina disuelto en un 10% (v/v) en 1,3-dimetil-2- imidazolidinona. Como Solucion de Terminacion, se uso diclorometano que contema un 20% (v/v) de anlmdrido acetico y un 30 % (v/v) de 2,6-lutidina disuelto en el mismo.
El oligomero de acido morfolino nucleico sobre soporte de la resina de aminometilpoliestireno sintetizada como se ha descrito anteriormente se recupero a partir del recipiente de reaccion y se seco a presion reducida a temperatura ambiente durante 2 horas o mas. El oligomero de acido morfolino nucleico sobre soporte de la resina de aminometilpoliestireno seco se coloco en el recipiente de reaccion, al cual se anadieron 350 ml de amomaco acuoso al 28 %/etanol (1/4) y se agito durante 15 horas a 55 °C. Se filtro la resina de aminometilpoliestireno y se lavo con 150 ml de agua/etanol (1/4). Se concentro el filtrado obtenido a presion reducida. Se disolvio el residuo obtenido en 400 ml de mezcla de solucion de tampon 2 CmM acido acetico-trietilamina (tampon TEAA) y acetonitrilo (4/1) y se filtro a traves de un filtro de membrana. Se purifico el filtrado obtenido por medio de HPLC inversa. Las condiciones usadas se muestran en la Tabla 4.
[Tabla 41
- Columna
- XTerra MS18 (Waters, 950x, 100 mm, 1CV =200 ml)
- Caudal
- 60 ml/min
- Temperatura de columna
- temperatura ambiente
- Solucion A
- tampon TEAA 20 mM
- Solucion B
- CH3CN
- Gradiente
- (B) conc. 20 * 50 % /9CV
Se analizo cada fraccion y se recupero la sustancia pretendida y se concentro a presion reducida para obtener un solido amarillo claro. Se suspension el solido obtenido en 200 ml de una solucion acuosa de 10 mM de acido fosforico. Se anadieron 10 ml de una solucion acuosa 2 M de acido fosforico a la suspension y se agito durante 15 minutos. Despues, tambien se anadieron 15 ml de una solucion acuosa de 2 M de hidroxido de sodio para la neutralizacion. Y despues, se anadieron de forma adicional 20 ml de una solucion acuosa 2 M de hidroxido de sodio para basificar la solucion. Despues se filtro la mezcla a traves de un filtro de membrana (0,22 pm) y se aclaro con 180 ml de solucion acuosa 10 mM de hidroxido de sodio para proporcionar una solucion acuosa (400 ml) que contema la sustancia pretendida (5,8 g, rendimiento: 50 %).
MALDI-TOF-MS: Calculado: 6609,62 Encontrado: 6609,09
Ejemplo de Ensayo 1
Comparacion de oligomero de acido morfolino nucleico producido usando el compuesto de la invencion (CE-G) (Ejemplo de Produccion 1) y oligomero de acido morfolino nucleico producido usando el compuesto de la tecnica anterior (POB-G) (Eiemplo de Produccion 2).
(1) Comparacion de la pureza o rendimiento de los oligomeros de acido morfolino nucleico sintetizado
Se trato cada uno de los oligomeros de acido morfolino nucleico sobre las resinas de aminometilpoliestireno obtenida por medio de los procedimientos similares a la Etapa 1 del Ejemplo de Produccion 1 y Etapa 1 del Ejemplo de Produccion 2, con una solucion de mezcla de amomaco acuoso/etanol y se escindieron los oligomeros de acido
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
morfolino nucleico a partir de los soportes de la fase solida. Tras la retirada del soporte solido por medio de filtracion, se anadio un exceso grande eter al filtrado y se sometio a centrifugacion, y se descarto el sobrenadante para recuperar el producto bruto del oligomero relevante en forma de solido. Se seco el solido y despues se disolvio en agua (20 ml), se sacaron 5 pl del mismo y se sometieron a HPLC para medir el contenido designado de acido morfolino nucleico en la mezcla bruta relevante. Los resultados se muestran en los cromatogramas HPLC respectivamente en la Figura 1 y la Figura 2.
Las condiciones de medicion se muestran a continuacion.
Condiciones de medicion:
Instrumento HPLC
Unidad de bombeo: LC-10AT VP (producida por Shimadzu Corporation)
Detector: SPD-10AVP (producido Shimadzu Corporation) columna de HPLC de fase inversa XBrigde [2,5 pm, O 4,65 mm x 50 mm] (producido por Waters)
Temperatura de columna: 60 °C
Fase Movil
Gradiente: gradiente lineal 20 minutos (Solucion B: de 0 a 40 %)
Solucion A: solucion tampon de trietilamina 50 mM - acido acetico Solucion B: acetonitrilo
Caudal de fase movil: 0,75 ml/min
Longitud de onda de deteccion de espectrofotometro UV/Visible: 260 nm
El porcentaje de area (%) y el area de pico (pAU-s) del oligomero de acido morfolino nucleico designado presente en la mezcla bruta obtenida por medio de analisis de los cromatogramas HPLC de la Figura 1 y la Figura 2 se muestran en la Tabla 5.
[Tabla 5]
- Tipo de monomero-G Porcentaje en area (%) Area de pico (pAU-s)
- EJEMPLO DE PRODUCCION 1
- CE-G 67,0 6868358
- EJEMPLO DE PRODUCCION 2
- POB-G 47,8 5364747
Los resultados de la Tabla 5 indican que el porcentaje de area es mayor y el area de pico es mas grande cuando se usa el monomero CE-G en la smtesis de los oligomero de acido morfolino nucleico que cuando se usa el monomero de POB-G. El oligomero de acido morfolino nucleico sintetizado usando el compuesto de la invencion tiene un rendimiento y pureza mas elevada. Es evidente que la presente invencion es superior a la tecnica anterior.
(2) Comparacion del oligomero de acido morfolino nucleico sintetizado por medio de analisis de MS
Se examinaron los respectivos oligomeros de acido morfolino nucleico de la Seccion (1) descritos anteriormente en cuanto a espectro de masas (MALDI-TOF-MS: producido por Autoflex; Bruker Daltonics) para obtener el espectro de masas mostrados respectivamente en la Figura 3 y la Figura 4.
Como resultado de ello, se revelo que cuando se usa el monomero POB-G (Figura 4) se aprecio un sub-producto que no se observo cuando se usa el monomero CE-G (Figura 3). El valor medido del peso molecular de este sub- producto fue mayor en 106 que el pico convencional del oligomero de acido morfolino nucleico designado, lo que sugiere la presencia de un aducto de p-hidroxibencilo que se presento en el documento WO 2009/064471.
P
Por otra parte, cuando se usa el monomero CE-G, el aducto de acrilonitrilo no se encontro, a pesar de la escision p del grupo CE (Figura 3), que indica que el monomero CE-G se comporta de manera excelente en la smtesis del oligomero de acido morfolino nucleico.
Claims (5)
- 510152025REIVINDICACIONES1. Un compuesto representado por medio de la siguiente formula general (1) o una de sus sales:
imagen1 en la que R1 representa hidrogeno o un grupo representado por medio de la siguiente formula general (2):imagen2 (en la que * representa la position de enlace;R11, R12, R13 son iguales o diferentes y cada uno de ellos representa hidrogeno, alquilo o alcoxi) R2 representa un grupo representado por la siguiente formula general (3) o (4):imagen3 (en la que * se define como se ha descrito con anterioridad;R4 representa alquilo, arilmetilo o ariloximetilo;R5, R6 son iguales o diferentes y cada uno de ellos representa alquilo)R3 representa un grupo hidroxi que puede estar protegido por trialquilsililo o difenilalquilsililo, o representado por la siguiente formula (5):imagen4 (en la que * se define como se ha descrito con anterioridad;un grupoX representa O o S;Y representa dialquilamino o alcoxi;Z representa halogeno).5 2. El compuesto o una de sus sales de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que X es O, Y es dialquilamino y Z escloro. - 3. El compuesto o una de sus sales de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R3 es un grupo hidroxi que puede estar protegido por t-butildimetilsililo o t-butildifenilsililo.10
- 4. El compuesto o una de sus sales de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R4 es fenoximetilo.
- 5. El compuesto o una de sus sales de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R1 es tritilo, 4-metoxitritilo, 4- metiltritilo, 4,4'-dimetiltritilo, 4,4'-dimetoxitritilo o 4,4',4"-trimetiltritilo.15
- 6. Un compuesto seleccionado entre los siguientes (1) a (3), o una de sus sales:(1) N9-[(2R,6S)-6-{(terc-butildimetilsililoxi)metil}-4-tritilmorfolin-2-il]-N2-(fenoxiacetil)-O6-(2-cianoetil)guanina,(2) N9-[(2R,6s)-6-hidroximetil-4-tritilmorfolin-2-il]-N2-(fenoxiacetil)-O6-(2-cianoetil)guanina,20 (3) dimetilfosforamidoclorhidato de [(2S,6R)-6-{N2-(fenoxiacetil)-O6-(2-cianoetil)guanin-9-il}-4-tritilmorfolin-2-il]metilo.
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