JP2021020902A5 - - Google Patents

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  1. ａ） 約７．５ｍｇの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド遊離塩基等価物を送達するために十分な量の（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドまたはそれの薬学的に許容される塩；
    ｂ） 酸性ｐＨ調節剤；および
    ｃ） 放出制御ポリマー
    を含む、徐放固体剤形。
  2. ａ） 約１５ｍｇの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド遊離塩基等価物を送達するために十分な量の（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドまたはそれの薬学的に許容される塩；
    ｂ） 酸性ｐＨ調節剤；および
    ｃ） 放出制御ポリマー
    を含む、徐放固体剤形。
  3. ａ） 約３０ｍｇの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド遊離塩基等価物を送達するために十分な量の（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドまたはそれの薬学的に許容される塩；
    ｂ） 酸性ｐＨ調節剤；および
    ｃ） 放出制御ポリマー
    を含む、徐放固体剤形。
  4. ａ） 約４５ｍｇの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド遊離塩基等価物を送達するために十分な量の（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドまたはそれの薬学的に許容される塩；
    ｂ） 酸性ｐＨ調節剤；および
    ｃ） 放出制御ポリマー
    を含む、徐放固体剤形。
  5. ａ） 約７．５ｍｇの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド遊離塩基等価物を送達するために十分な量の（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
    ｂ） 酸性ｐＨ調節剤；および
    ｃ） 放出制御ポリマー
    を含む、徐放固体剤形。
  6. ａ） 約１５ｍｇの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド遊離塩基等価物を送達するために十分な量の（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
    ｂ） 酸性ｐＨ調節剤；および
    ｃ） 放出制御ポリマー
    を含む、徐放固体剤形。
  7. ａ） 約３０ｍｇの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド遊離塩基等価物を送達するために十分な量の（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
    ｂ） 酸性ｐＨ調節剤；および
    ｃ） 放出制御ポリマー
    を含む、徐放固体剤形。
  8. ａ） 約４５ｍｇの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド遊離塩基等価物を送達するために十分な量の（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
    ｂ） 酸性ｐＨ調節剤；および
    ｃ） 放出制御ポリマー
    を含む、徐放固体剤形。
  9. ａ） 約７．５ｍｇの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド遊離塩基等価物を送達するために十分な量で存在する（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの結晶性半水和物；
    ｂ） 酸性ｐＨ調節剤；および
    ｃ） 放出制御ポリマー
    を含む、徐放固体剤形であって、前記（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの結晶性半水和物は、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に１３．４±０．２、１５．１±０．２、および２１．７±０．２°２θでのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、徐放固体剤形。
  10. ａ） 約１５ｍｇの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド遊離塩基等価物を送達するために十分な量で存在する（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの結晶性半水和物；
    ｂ） 酸性ｐＨ調節剤；および
    ｃ） 放出制御ポリマー
    を含む、徐放固体剤形であって、前記（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの結晶性半水和物は、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に１３．４±０．２、１５．１±０．２、および２１．７±０．２°２θでのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、徐放固体剤形。
  11. ａ） 約３０ｍｇの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド遊離塩基等価物を送達するために十分な量で存在する（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの結晶性半水和物；
    ｂ） 酸性ｐＨ調節剤；および
    ｃ） 放出制御ポリマー
    を含む、徐放固体剤形であって、前記（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの結晶性半水和物は、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に１３．４±０．２、１５．１±０．２、および２１．７±０．２°２θでのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、徐放固体剤形。
  12. ａ） 約４５ｍｇの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド遊離塩基等価物を送達するために十分な量で存在する（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの結晶性半水和物；
    ｂ） 酸性ｐＨ調節剤；および
    ｃ） 放出制御ポリマー
    を含む、徐放固体剤形であって、前記（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの結晶性半水和物は、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に１３．４±０．２、１５．１±０．２、および２１．７±０．２°２θでのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、徐放固体剤形。
  13. 前記放出制御ポリマーが親水性ポリマーであり、および、前記酸性ｐＨ調節剤が有機酸である、請求項１から１２のいずれか１項に記載の徐放固体剤形。
  14. 前記有機酸が、約１０重量／重量％から約３５重量／重量％の量で存在する、請求項１３に記載の徐放固体剤形。
  15. 前記有機酸が、酒石酸である、請求項１３または請求項１４に記載の徐放固体剤形。
  16. 前記徐放固体剤形が、使用環境に侵入する際に、当該使用環境のｐＨに実質的に依存しない速度での（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドまたはそれの薬学的に許容される塩の放出を提供し、前記使用環境が約１．２から約６．８のｐＨ範囲を有する、請求項１から１５のいずれか１項に記載の徐放固体剤形。
  17. 前記徐放固体剤形が、標準的なＵＳＰ回転羽根装置中３７℃±０．５℃で５０ｍＭ ｐＨ６．８リン酸ナトリウム緩衝剤９００ｍＬを含む試験媒体に加えた場合、その羽根を７５ｒｐｍ±４％で回転させた場合に、約８時間経過後に約５０％から約９０％の（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドまたはそれの薬学的に許容される塩もしくは結晶性半水和物を溶かす、請求項１から１６のいずれか１項に記載の徐放固体剤形。
  18. 単位剤形あたり、１５ｍｇの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド遊離塩基等価物を送達するために十分な量の（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを含む、経口徐放１日１回医薬組成物であって、
    前記経口徐放１日１回医薬組成物の健康な成人対象者への単一用量の投与が、約２２０ｎｇ・時間／ｍＬから約４５０ｎｇ・時間／ｍＬの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの平均ＡＵＣｉｎｆをもたらし、および
    絶食条件下での、前記経口徐放１日１回医薬組成物の健康な成人対象者への単一用量の投与が、約２５ｎｇ／ｍＬから約４０ｎｇ／ｍＬの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの平均Ｃｍａｘをもたらす、経口徐放１日１回医薬組成物。
  19. 絶食条件下での投与が、約２２０ｎｇ・時間／ｍＬから約３２０ｎｇ・時間／ｍＬの平均ＡＵＣｉｎｆをもたらす、請求項１８に記載の組成物。
  20. 摂食条件下での投与が、約２４０ｎｇ・時間／ｍＬから約４５０ｎｇ・時間／ｍＬの平均ＡＵＣｉｎｆをもたらす、請求項１８または請求項１９に記載の組成物。
  21. 摂食条件下対絶食条件下での平均ＡＵＣｉｎｆにおける差が、約３０％以下である、請求項１８から２０のいずれか１項に記載の組成物。
  22. 絶食条件下での投与が、約２５ｎｇ／ｍＬから約３０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘをもたらす、請求項１８から２１のいずれか１項に記載の組成物。
  23. 摂食条件下対絶食条件下での平均Ｃｍａｘにおける差が、約３０％以下である、請求項１８から２２のいずれか１項に記載の組成物。
  24. 前記投与が、約２．０から約４．０時間の（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの平均Ｔｍａｘをもたらす、請求項１８から２３のいずれか１項に記載の組成物。
  25. 絶食条件下での投与が、約３．０時間の平均Ｔｍａｘをもたらす、請求項２４に記載の組成物。
  26. ３０ｍｇの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド遊離塩基等価物を送達するために十分な量の（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを含む、経口徐放固体剤形であって、
    絶食条件下での、前記固体剤形の健康な成人対象者への単一３０ｍｇ用量の経口投与が、約４５３ｎｇ・時間／ｍＬから約６６０ｎｇ・時間／ｍＬの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの平均ＡＵＣｉｎｆをもたらし、および、約５５ｎｇ／ｍＬから約８５ｎｇ／ｍＬの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの平均Ｃｍａｘをもたらす、経口徐放固体剤形。
  27. 前記投与が、約５５ｎｇ／ｍＬから約７０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘをもたらす、請求項２６に記載の載の固体剤形。
  28. 前記投与が、約１．０から約４．０時間の（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドのＴｍａｘをもたらす、請求項２６または請求項２７に記載の固体剤形。
  29. 中央値Ｔｍａｘが約２．０時間である、請求項２８に記載の固体剤形。
  30. 単位剤形あたり、１５ｍｇの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド遊離塩基等価物を送達するために十分な量の（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを含む、経口徐放１日１回医薬組成物であって、
    前記経口徐放１日１回医薬組成物は、
    （ｉ）顆粒内コアにおける、１５．４ｍｇの遊離塩基水和物型Ｃ、４０．０ｍｇの微結晶セルロース、および４．８ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース；
    （ｉｉ）顆粒外コアにおける、１２２．５ｍｇの微結晶セルロース、１００．６ｍｇのマンニトール、９６．０ｍｇの酒石酸、９１．２ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース、２．４ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素／シリカ、および７．２ｍｇのステアリン酸マグネシウム；および
    （ｉｉｉ）ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール３３５０、タルク、および酸化鉄を含む１４．４ｍｇのフィルムコート
    からなる経口徐放１日１回フィルムコート錠剤と生物学的に同等である、経口徐放１日１回医薬組成物。
  31. ３０ｍｇの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド遊離塩基等価物を送達するために十分な量の（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを含む、経口徐放固体剤形であって、
    前記固体剤形は、
    （ｉ）顆粒内コアにおける、３０．７ｍｇの遊離塩基水和物型Ｃ、７９．９ｍｇの微結晶セルロース、および９．５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース；
    （ｉｉ）顆粒外コアにおける、６７．２ｍｇの微結晶セルロース、１００．６ｍｇのマンニトール、９６．０ｍｇの酒石酸、８６．５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース、２．４ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素／シリカ、および７．２ｍｇのステアリン酸マグネシウム；および
    （ｉｉｉ）ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール３３５０、タルク、および酸化鉄を含む１４．４ｍｇのフィルムコート
    からなる経口徐放フィルムコート錠剤と生物学的に同等である、経口徐放固体剤形。
  32. １５ｍｇの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物１）遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１を含む、経口徐放錠剤であって、
    前記錠剤は、標準的なＵＳＰ回転羽根装置中、６．８±０．０５のｐＨ、３７℃±０．５℃の温度で５０ｍＭ リン酸ナトリウム緩衝剤９００ｍＬを含む試験媒体に加えた場合、かつ、その羽根を７５ｒｐｍ±４％で回転させた場合に、
    （ｉ）約４時間経過後に約６０％以下の化合物１、
    （ｉｉ）約８時間経過後に約５０％から約８０％の化合物１、
    （ｉｉｉ）約１０時間経過後に約５５％から約９０％の化合物１、および
    （ｉｖ）約２０時間経過後に約７０％から１００％の化合物１
    を放出する、錠剤。
  33. ３０ｍｇの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物１）遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１を含む、経口徐放錠剤であって、
    前記錠剤は、標準的なＵＳＰ回転羽根装置中、６．８±０．０５のｐＨ、３７℃±０．５℃の温度で５０ｍＭ リン酸ナトリウム緩衝剤９００ｍＬを含む試験媒体に加えた場合、かつ、その羽根を７５ｒｐｍ±４％で回転させた場合に、
    （ｉ）約４時間経過後に約６０％以下の化合物１、
    （ｉｉ）約８時間経過後に約５０％から約８０％の化合物１、
    （ｉｉｉ）約１０時間経過後に約５５％から約９０％の化合物１、および
    （ｉｖ）約２０時間経過後に約７０％から１００％の化合物１
    を放出する、錠剤。
  34. 化合物１が一定の速度で放出される、請求項３２または請求項３３に記載の錠剤。
  35. 前記錠剤が、前記試験媒体のｐＨに実質的に依存しない速度での化合物１の放出を提供する、請求項３２から３４のいずれか１項に記載の錠剤。
  36. 標準的なＵＳＰ回転羽根装置中、６．８±０．０５のｐＨ、３７℃±０．５℃の温度で５０ｍＭ リン酸ナトリウム緩衝剤９００ｍＬを含む試験媒体に加えた場合、かつ、その羽根を７５ｒｐｍ±４％で回転させた場合に、約４時間経過後に約４０％から約６０％を放出する、請求項３２から３５のいずれか１項に記載の錠剤。
  37. 標準的なＵＳＰ回転羽根装置中、６．８±０．０５のｐＨ、３７℃±０．５℃の温度で５０ｍＭ リン酸ナトリウム緩衝剤９００ｍＬを含む試験媒体に加えた場合、かつ、その羽根を７５ｒｐｍ±４％で回転させた場合に、約８時間経過後に約６０％から約８０％を放出する、請求項３２から３６のいずれか１項に記載の錠剤。
  38. 標準的なＵＳＰ回転羽根装置中、６．８±０．０５のｐＨ、３７℃±０．５℃の温度で５０ｍＭ リン酸ナトリウム緩衝剤９００ｍＬを含む試験媒体に加えた場合、かつ、その羽根を７５ｒｐｍ±４％で回転させた場合に、約２０時間経過後に約８０％から約１００％を放出する、請求項３２から３７のいずれか１項に記載の錠剤。
  39. 標準的なＵＳＰ回転羽根装置中、約１．２のｐＨ、３７℃±０．５℃の温度で酸性媒体５００ｍＬを含む試験媒体に加えた場合、かつ、その羽根を７５ｒｐｍ±４％で回転させた場合に、約１から約４時間経過後に約１０％から約６０％の化合物１を放出する、請求項３２から３８のいずれか１項に記載の錠剤。
  40. 標準的なＵＳＰ回転羽根装置中、約１．２のｐＨ、３７℃±０．５℃の温度で酸性媒体５００ｍＬを含む試験媒体に加えた場合、かつ、その羽根を７５ｒｐｍ±４％で回転させた場合に、約１０時間経過後に約７０％以上の化合物１を放出する、請求項３２から３９のいずれか１項に記載の錠剤。
  41. 標準的なＵＳＰ回転羽根装置中、約１．２のｐＨ、３７℃±０．５℃の温度で酸性媒体５００ｍＬを含む試験媒体に加えた場合、かつ、その羽根を７５ｒｐｍ±４％で回転させた場合に、約４から約１０時間経過後に約６０％から約９０％の化合物１を放出する、請求項３２から４０のいずれか１項に記載の錠剤。
  42. 標準的なＵＳＰ回転羽根装置中、約１．２のｐＨ、３７℃±０．５℃の温度で酸性媒体５００ｍＬを含む試験媒体に加えた場合、かつ、その羽根を７５ｒｐｍ±４％で回転させた場合に、約２０時間経過後に約９０％以上の化合物１を放出する、請求項３２から４１のいずれか１項に記載の錠剤。
  43. 標準的なＵＳＰ回転羽根装置中、約１．２のｐＨ、３７℃±０．５℃の温度で酸性媒体５００ｍＬを含む試験媒体に加えた場合、かつ、その羽根を７５ｒｐｍ±４％で回転させた場合に、約１０時間から約２０時間経過後に約９０％から約１００％の化合物１を放出する、請求項３２から４２のいずれか１項に記載の錠剤。
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