JP2021011495A - 抗増殖性化合物及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年7月11日出願の米国特許仮出願第62/023,775号の利
益を主張するものであり、その開示全体を参考として本明細書に援用する。
がんを治療し、予防し、または管理するための化合物が本明細書にて提供される。当該
化合物を含む医薬組成物並びに当該化合物及び組成物の使用方法についても提供される。
ある特定の実施形態において、方法は、本明細書にて提供される化合物を用いて、固形腫
瘍及び血液性腫瘍を含むがんを治療し、予防し、または管理することを包含する。
がんは、ある任意の正常組織に由来する異常細胞の数が増加し、これらの異常細胞が隣
接する組織に浸潤するか、または悪性細胞がリンパ液若しくは血液を介して所属リンパ節
及び遠位に広がること(転移)により、主に特徴付けられる。臨床データ及び分子生物学
的研究では、がんが多段階プロセスであり、ある特定の状況下で新形成に進行し得る、新
生物発生前の軽微な変化から開始することが示されている。新生物性病変は、特に新生細
胞が宿主の免疫監視を免れる状況下において、クローン的に進化し、浸潤、増殖、転移及
び不均一性のための能力を強めていくことができる。Roitt,I.,Brostof
f,J及びKale,D.,Immunology,17.1−17.12(第3版、M
osby,St.Louis,Mo.,1993)。
、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、乳癌、脳腫瘍及び腸癌が挙げられる。がんの発生率は、一
般集団の年齢が進み、新たながんが発現し、感受性集団(例えば、AIDS感染者または
日光への過度な曝露を受けた者)が増大するにつれ、上昇し続ける。そのため、がん患者
の治療に使用することができる新しい方法及び組成物に対して、かなり大きな期待が存在
する。
瘍誘発性血管新生に関与する機構のいくつかが解明されている。これらの機構で最も直接
的なものは、血管新生特性を有するサイトカインの腫瘍細胞による分泌である。これらの
サイトカインの例には、酸性及び塩基性線維芽細胞増殖因子(a、b−FGF)、アンギ
オゲニン、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)及びTNF−αが挙げられる。あるいは、
腫瘍細胞は、プロテアーゼの産生と、複数のサイトカイン(例えば、b−FGF)が貯蔵
されている細胞外マトリックスのその後の分解とにより、血管新生ペプチドを放出するこ
とができる。血管新生はまた、炎症性細胞(特にマクロファージ)が動員され、続いて血
管新生サイトカイン(例えば、TNF−α、b−FGF)が放出されることにより、間接
的に誘発され得る。
Tリンパ球(すなわち、B細胞及びT細胞)の悪性新生物によって特徴付けられる。リン
パ腫は、一般に、リンパ節において、あるいは限定するものではないが、胃または腸を含
む器官中のリンパ組織の集合体において開始する。リンパ腫は、場合により、骨髄及び血
液を含み得る。リンパ腫は、身体のある部位から他の部分に広がり得る。
記載されており、この特許全体を参考として本明細書に援用する。このようなリンパ腫に
は、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚B細胞リンパ腫、活性化B細胞リンパ
腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)
、濾胞中心細胞性リンパ腫、形質転換リンパ腫、中分化型リンパ球性リンパ腫、中間型リ
ンパ球性リンパ腫(ILL)、びまん性低分化型リンパ球性リンパ腫(PDL)、中心細
胞性リンパ腫、びまん性小切れ込み核細胞型リンパ腫(DSCCL)、末梢性T細胞リン
パ腫(PTCL)、皮膚T細胞リンパ腫及びマントル帯リンパ腫及び低悪性濾胞性リンパ
腫が挙げられるが、これらに限定されない。
あり、2007年の新症例は63,190件、死亡例は18,660件と推定されている
。Jemal Aら、CA Cancer J Clin 2007;57(1):43
−66。NHLを発症する確率は年齢とともに上昇し、高齢者におけるNHLの発症率は
過去10年で一貫して増加していることから、米国人口の高齢化傾向に帯する懸念が生じ
ている。(同上。)Clarke C Aら、Cancer 2002;94(7):2
015−2023。
の1を占める。一部のDLBCL患者は従来の化学療法で治癒するが、残りは当該疾患に
より死亡する。抗がん薬により、おそらくは、成熟T細胞及びB細胞における直接的なア
ポトーシス誘導によって、リンパ球の急速かつ持続的な枯渇が生じる。K.Stahnk
e.ら、Blood 2001,98:3066−3073を参照されたい。リンパ球絶
対数(ALC)が濾胞性非ホジキンリンパ腫の予後因子であることが示されており、近年
の結果では、診断におけるALCがびまん性大細胞型B細胞リンパ腫の重要な予後因子で
あることが示唆されている。D.Kimら、Journal of Clinical
Oncology,2007 ASCO Annual Meeting Procee
dings Part I.Vol 25,No.18S(6月20日、補遺)、200
7:8082を参照されたい。
国特許第7,393,862号及び米国特許仮出願第60/380,842号(2002
年5月17日出願)に記載されており、これらの全体を参考として本明細書に援用する。
動物ではウイルスが一部の形態の白血病を引き起こすことが報告されているが、ヒトにお
ける白血病の原因は大部分が不明である。The Merck Manual,944−
952(第17版、1999)。悪性腫瘍への形質転換は、典型的には、2つ以上の段階
を通じて1つの細胞中にて生じ、それに続いて増殖及びクローン増大が生じる。いくつか
の白血病では、特定の染色体転座と白血病細胞の形態学及び特有の臨床的特徴との一致が
特定されている(例えば、慢性骨髄性白血病では9番と22番の転座及び急性前骨髄球性
白血病では15番と17番の転座)。急性白血病は大部分が未分化細胞集団であり、慢性
白血病はより成熟した細胞形態である。
られる。The Merck Manual,946−949(第17版、1999)。
これらは、French−American−British(FAB)分類または分化
の種類及び程度に従った、その形態学的及び細胞化学的外観により、更に細分化すること
ができる。分類化には、特定のB細胞及びT細胞と骨髄抗原モノクローナル抗体の使用が
最も役立つ。ALLは主に小児の疾患であり、これは実験結果及び骨髄検査で証明されて
いる。ANLLは、急性骨髄性白血病または急性骨髄芽球性白血病(AML)としても知
られ、全ての年齢で発生し、成人ではより一般的な急性白血病である。ANLLは、原因
物質として通常は放射線が関連付けられている形態である。
e Merck Manual,949−952(第17版、1999)。CLLは、血
液、骨髄及びリンパ系器官中の成熟リンパ球の外観によって特徴付けられる。CLLの特
徴は、持続した絶対的リンパ球増加(>5,000/μL)及び骨髄におけるリンパ球の
増加である。ほとんどのCLL患者は、B細胞の特徴を有するリンパ球のクローン増大も
有している。CLLは、中高年層の疾患である。CMLの場合、その特性は、血液、骨髄
、肝臓、脾臓及び他の器官において、全分化段階の顆粒球細胞が優性になることである。
診断時に症状を示す患者において、総白血球(WBC)数は、通常、約200,000/
μLであるが、1,000,000/μLに達する場合もある。CMLは、フィラデルフ
ィア染色体の存在により、診断が比較的容易である。
させる細胞に基づいて、分類することもできる。例えば、その開示全体を参考として本明
細書に援用する、米国特許出願公開第2008/0051379号を参照されたい。前駆
性新生物には、ALL及びリンパ芽球性リンパ腫が挙げられ、リンパ球にて、リンパ球が
T細胞またはB細胞のいずれかに分化する前に生じる。末梢性新生物は、T細胞またはB
細胞のいずれかに分化したリンパ球にて生じるものである。このような末梢性新生物には
、B細胞CLL、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、マントル細胞
リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織型節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、節性辺
縁帯リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、有毛細胞白血病、形質細胞腫、びまん性大細胞型B
細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。CLL症
例の95%超において、クローン増大は、B細胞系の増大である。Cancer:Pri
nciples&Practice of Oncology(第3版)(1989)(
pp.1843−1847)を参照されたい。CLL症例の5%未満において、腫瘍細胞
は、T細胞の表現型を有する。しかしながら、これらの分類にかかわらず、正常な造血の
病理学機能障害が全ての白血病の特徴である。
抗体を産生し、免疫機能において重要な役割を果たす。しかしながら、これらの細胞が無
秩序に成長すると、骨の痛み及び骨折、貧血、感染症並びに他の合併症に至る。多発性骨
髄腫は、2番目に最も多い血液悪性腫瘍であるが、多発性骨髄腫の正確な原因は依然とし
て不明である。多発性骨髄腫は、限定するものではないが、Mタンパク質及び他の免疫グ
ロブリン(抗体)、アルブミン及びβ2−ミクログロブリンを含むタンパク質のレベルが
血液、尿及び器官中で高くなる。モノクローナルタンパク質の略であるMタンパク質は、
パラプロテインとしても知られるが、骨髄腫形質細胞によって産生される特に異常なタン
パク質であり、ほとんど全ての多発性骨髄腫患者の血液中または尿中に認めることができ
る。
質細胞は、カルシウムを骨から浸出させる破骨細胞刺激因子(IL−1、IL−6及びT
NFを含む)を放出することで、溶解性病変を引き起こす。高カルシウム血症は、別の症
状である。サイトカインとも呼ばれる破骨細胞刺激因子はまた、骨髄腫細胞のアポトーシ
スまたは死を妨げることがある。患者の50%が診断時にX線で検出可能な骨髄腫に関連
する骨病変を有する。多発性骨髄腫に関する他の一般的な臨床症状には、多発性神経障害
、貧血、過粘稠、感染症及び腎不全が挙げられる。
る。固形腫瘍は、良性(がんではない)または悪性(がんである)であり得る。異なる種
類の固形腫瘍は、その腫瘍を形成している細胞の種類から名付けられる。固形腫瘍の種類
の例には、悪性黒色腫、副腎癌、乳癌、腎細胞癌、膵臓癌、非小細胞肺癌(NSCLC)
及び原発不明癌が挙げられるが、これらに限定されない。様々なタイプまたはステージの
固形腫瘍を有する患者に一般的に投与される薬物には、セレブレックス、エトポシド、シ
クロホスファミド、ドセタキセル、アペシタビン(apecitabine)、IFN、
タモキシフェン、IL−2、GM−CSFまたはこれらの組み合わせが挙げられるが、こ
れらに限定されない。
る者では、治癒または3年を超えて継続する応答に達するのは10%未満である。Cer
ny Tら、Ann Oncol 2002;13 Suppl 4:211−216を
参照されたい。
uら、Annals of Oncology 15:1109−1114,2004を
参照されたい。リンパ腫患者における、リツキシマブによるB細胞枯渇の長期的免疫作用
及び再構成B細胞プールの特徴は、この療法が広く使用されているにもかかわらず、十分
に定義されていない。Jennifer H.Anolikら、Clinical Im
munology、第122巻、第2号、2007年2月、139−145頁を参照され
たい。
く依存しており、パフォーマンスステータスが乏しいか、または高齢である患者には適切
でない場合がある。そのため、NHL患者の治療に使用することができる新しい方法に対
して、かなり大きな期待が存在する。
、Nature Rev.,2011,11:85−95を参照されたい。腫瘍細胞の代
謝と、それに関連する遺伝子変化を理解することは、がん治療法の改善の特定につながり
得る。(同上。)例えば、グルコース代謝の増加を介した腫瘍細胞の生存及び増殖は、P
IK3経路と関連付けられており、それにより、PTENなどのがん抑制遺伝子が変異す
ると、腫瘍細胞の代謝が活性化される。(同上。)AKT1(別名、PKB)は、PFK
FB3、ENTPD5、mTOR及びTSC2(別名、ツベリン)との様々な相互作用に
より、腫瘍細胞成長と関連したグルコース代謝を促進する。(同上。)
応答に大きな役割を果たす。(同上。)HIF1は、一旦活性化すると、腫瘍細胞の解糖
を行う能力を向上させる。(同上。)したがって、HIF1を阻害すると、腫瘍細胞の代
謝が遅くなるか、または逆転し得る。HIF1の活性化は、PI3K、VHLなどのがん
抑制タンパク質、コハク酸デヒドロゲナーゼ(SDH)及びフマル酸ヒドラターゼと関連
付けられている。(同上。)腫瘍形成性転写因子MYCもまた、腫瘍細胞の代謝、特に解
糖作用と関連付けられている。(同上。)MYCはまた、グルタミン代謝経路によって細
胞増殖を促進する。(同上。)
ければならない代謝チェックポイントとして機能する。(同上。)腫瘍細胞においてAM
PKシグナル伝達を抑制するいくつかの変異が特定されている。Shackelford
,D.B.&Shaw,R.J.,Nature Rev.Cancer,2009,9
:563−575を参照されたい。STK11がAMPKの役割に関するがん抑制遺伝子
として特定されている。Cairns,R.A.ら、Nature Rev.,2011
,11:85−95を参照されたい。
る。(同上。)腫瘍細胞中のp53の欠失は、腫瘍細胞の代謝を解糖系に変化させる重要
な寄与因子であり得る。(同上。)化学療法の別の潜在的標的である転写因子OCT1は
、腫瘍細胞の代謝の調節において、p53と協働し得る。(同上。)
に代謝優位性を付与するように細胞代謝の変化を促進する。(同上。)例えば、PKM1
よりもPKM2を多く発現する肺癌細胞がこのような優位性を有することがわかっている
。(同上。)クリニックにおいて、PKM2は、多数のがん種で過剰発現していることが
特定されている。(同上。)そのため、PKM2は、腫瘍の早期検出に有用なバイオマー
カーである場合がある。
及び急性骨髄性白血病と関連付けられている。Mardis,E.R.ら、N.Engl
.J.Med.,2009,361:1058−1066;Parsons,D.W.ら
、Science,2008,321:1807−1812を参照されたい。
AIDS感染者、高齢者または日光への過度な曝露を受けた者)が増大するにつれ、上昇
し続ける。そのため、がんを有する患者、例えば、限定するものではないが、リンパ腫、
NHL、多発性骨髄腫、AML、白血病及び固形腫瘍を有する患者を治療するために使用
できる、新しい方法、治療及び組成物に対して、かなり大きな期待が存在する。
のサイトカイン(TNF−αを含む)の産生を阻害することができる化合物が、種々の形
態のがんの治療及び予防に有用であり得る。
現在のがん療法は、患者の新生細胞を根絶するための手術、化学療法、ホルモン療法及び
/または放射線治療を含み得る(例えば、Stockdale,1998,Medici
ne、第3巻、Rubenstein及びFederman編、第12章、セクションI
V参照)。近年、がん治療は、生物学的療法または免疫療法も含み得る。これらのアプロ
ーチの全てが患者に大きな欠点を呈し得る。手術は、例えば、患者の健康上、禁忌である
場合があり、患者にとって容認できない場合もある。更に、手術は、新生物組織を完全に
除去できないこともある。放射線療法は、新生物組織が正常組織よりも高い放射線感受性
を示す場合にのみ有効である。放射線療法は、多くの場合、重い副作用を誘発し得る。ホ
ルモン療法は、単一薬剤で投与されるのはまれである。ホルモン療法は有効であり得るが
、この療法は、他の治療でがん細胞の大部分を除去した後のがんの再発を予防するか、ま
たは遅らせるために使用されることが多い。ある種の生物学的療法及び他の療法は、数が
限られており、発疹または腫脹、風邪様症状(発熱、悪寒及び疲労感を含む)、消化管異
常またはアレルギー反応などの副作用を引き起こし得る。
の多くは、デオキシリボヌクレオチド三リン酸前駆体の生合成を阻害して、DNA複製及
びそれに付随する細胞分裂を妨げることによって、直接的または間接的にDNA合成を阻
害することで作用する。Gilmanら、Goodman and Gilman’s:
The Pharmacological Basis of Therapeutic
s、第10版(McGraw Hill,New York)。
ockdale,Medicine、第3巻、Rubenstein及びFederma
n編、第12章、セクション10、1998。ほとんど全ての化学療法剤が毒性であるた
め、化学療法は、激しい悪心、骨髄抑制及び免疫抑制を含む、重大かつ危険なこともある
副作用を引き起こす。更に、化学療法剤を組み合わせて投与する場合であっても、多くの
腫瘍細胞は、化学療法剤に対して抵抗性であるか、または抵抗性をもつようになる。実際
、治療プロトコールにおいて使用される特定の化学療法剤に対して抵抗性のある細胞は、
他の薬物に対して、これらの他の薬剤が特定治療で使用した薬物の機構とは異なる機構で
作用する場合であっても、抵抗性を示すことが多い。この現象は、多剤耐性とも呼ばれる
。この薬剤耐性のために、多くのがんが標準的な化学療法治療プロトコールに対して抵抗
性を示している。
線療法、化学療法及びホルモン療法などの標準的な治療に抵抗性であるがんを含む、がん
を治療し、予防し、管理するための安全かつ有効な化合物及び方法が大いに必要とされて
いる。
の治療におけるその使用方法が本明細書にて提供される。一実施形態において、本明細書
にて提供される組成物及び方法にて使用するための化合物は、式I:
れる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であり、式中、
R1は、H、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールま
たはヘテロシクリルであり、
R2及びR3はそれぞれハロであり、
ここで、R1上の置換基は、存在する場合、1〜3個のQ基であり、ここで、各Qは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、
アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリ
ルアルキル、アリール、ヘテロアリール、−R4OR5、−R4OR5−R4OR5、−
R4N(R6)(R7)、−R4SR5、−R4OR4N(R6)(R7)、−R4OR
4C(J)N(R6)(R7)、−C(J)R9またはR4S(O)tR8であり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシ
クリルアルキルであり、ここで、R5のアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、
アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまた
はヘテロシクリルアルキル基は、それぞれ独立して、1〜3個のQ1基で任意に置換され
、ここで、各Q1は、独立して、アルキル、ハロアルキルまたはハロであり、
R6及びR7は、以下のように選択され、
i)R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ii)R6及びR7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、5または6員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、1個または2個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換され、
R8は、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R9は、アルキルまたはアリールであり、
Jは、OまたはSであり、
tは、1または2である。
の治療におけるその使用方法が本明細書にて提供される。
物は、式Iの化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、または
その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であ
り、
R1は、H、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールま
たはヘテロシクリルであり、
R2及びR3はそれぞれハロであり、
ここで、R1上の置換基は、存在する場合、1〜3個のQ基であり、ここで、各Qは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、−R4OR5、−R4N(R6)(R7)、−R4SR5、−
R4OR4N(R6)(R7)または−R4OR4C(J)N(R6)(R7)であり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。
物は、式Iの化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、または
その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であ
り、
R1は、任意に置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシク
リルであり、
R2及びR3はそれぞれハロであり、
ここで、R1上の置換基は、存在する場合、1〜3個のQ基であり、ここで、各Qは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−R4OR5、−R4N(R6)(R7)、−R4SR5、−R4OR4N(R6)(
R7)または−R4OR4C(J)N(R6)(R7)であり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいはR6及びR
7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、5または6員ヘテロシクリルまたはヘテ
ロアリール環を形成し、この環は、1個または2個のハロ、アルキルまたはハロアルキル
で任意に置換される。
形態において、本明細書にて提供される化合物は、式Iの化合物の薬学的に許容される塩
である。一実施形態において、本明細書にて提供される化合物は、式Iの化合物の溶媒和
物である。一実施形態において、本明細書にて提供される化合物は、式Iの化合物の水和
物である。一実施形態において、本明細書にて提供される化合物は、式Iの化合物の包接
化合物である。
はエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結
晶、包接化合物若しくは多形体のうちの1つ以上を含有し、かつ少なくとも1つの薬学的
担体を任意に含み、適切な経路及び手段による投与ために製剤化された医薬組成物につい
ても提供される。
な量を送達する。一実施形態において、医薬組成物は、固形腫瘍及び血液性腫瘍を含むが
んの予防に有効な量を送達する。一実施形態において、医薬組成物は、固形腫瘍及び血液
性腫瘍を含むがんの改善に有効な量を送達する。
オマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、
水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を、ある治療法、例えば、がんまたはその症
状に対して活性を有する別の医薬品と組み合わせて使用する、併用療法についても本明細
書にて提供される。当該方法の範囲内である治療法の例には、手術、化学療法、放射線療
法、ホルモン療法、生物学的療法、免疫療法及びこれらの組み合わせが挙げられるが、こ
れらに限定されない。
は、上記の治療法のうちの1つ以上の適用と同時に、適用前に、または適用後に投与する
ことができる。本明細書にて提供される化合物と、上記の薬剤のうちの1つまたは複数と
を含有する医薬組成物についても提供される。
を含むがんまたはその1つ以上の症状若しくは原因を治療し、予防し、または改善する方
法である。ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、固形腫瘍及び血
液性腫瘍を含むがんまたはその1つ以上の症状若しくは原因を予防する方法である。ある
特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、固形腫瘍及び血液性腫瘍を含む
がんまたはその1つ以上の症状若しくは原因を改善する方法である。ある特定の実施形態
において、血液性腫瘍は白血病である。ある特定の実施形態において、本明細書にて提供
される方法は、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄
性白血病及び急性骨髄芽球性白血病などの様々な形態の白血病を治療する方法を包含する
。ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される方法は、慢性リンパ性白血病、
慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽球性白血病な
どの様々な形態の白血病を予防する方法を包含する。ある特定の実施形態において、本明
細書にて提供される方法は、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血
病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽球性白血病などの様々な形態の白血病を管理する方
法を包含する。本明細書にて提供される方法は、再発性、難治性または抵抗性の白血病の
治療を含む。本明細書にて提供される方法は、再発性、難治性または抵抗性の白血病の予
防を含む。本明細書にて提供される方法は、再発性、難治性または抵抗性の白血病の管理
を含む。一実施形態において、本明細書にて提供される方法は、急性骨髄性白血病を治療
する方法を包含する。一実施形態において、本明細書にて提供される方法は、急性骨髄性
白血病を予防する方法を包含する。一実施形態において、本明細書にて提供される方法は
、急性骨髄性白血病を管理する方法を包含する。
を含有する組成物を、治療対象である疾患または障害の症状を呈する個体に投与する。こ
の量は、当該疾患または障害の1つ以上の症状を改善または排除するのに有効である。
薬品パックまたはキットが更に提供される。任意に、このような容器には、医薬品または
生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された形態で、ヒ
トへの投与のための製造、使用または販売に関する当該機関からの承認を示す注意書きを
添付することができる。パックまたはキットは、投与方法、投薬の順序(例えば、別個に
、逐次的にまたは同時に)などに関する情報のラベルを貼り付けてもよい。
ことにより、明らかになるであろう。
Iの化合物のエナンチオマーである。本明細書にて提供されるのは、式Iの化合物のエナ
ンチオマーの混合物である。本明細書にて提供されるのは、式Iの化合物の薬学的に許容
される塩である。本明細書にて提供されるのは、式Iの化合物の薬学的に許容される溶媒
和物である。本明細書にて提供されるのは、式Iの化合物の薬学的に許容される水和物で
ある。本明細書にて提供されるのは、式Iの化合物の薬学的に許容される共結晶である。
本明細書にて提供されるのは、式Iの化合物の薬学的に許容される包接化合物である。本
明細書にて提供されるのは、式Iの化合物の薬学的に許容される多形体である。固形腫瘍
、血液性腫瘍を含むがんを治療する方法、並びに当該方法に有用な医薬組成物及び剤形が
更に提供される。固形腫瘍、血液性腫瘍を含むがんを予防する方法、並びに当該方法に有
用な医薬組成物及び剤形が更に提供される。固形腫瘍、血液性腫瘍を含むがんを改善する
方法、並びに当該方法に有用な医薬組成物及び剤形が更に提供される。当該化合物、方法
及び組成物について、以下のセクションで詳細に説明する。
別途の定義がない限り、本明細書で使用される全ての科学技術用語は、当業者によって一
般的に理解される意味と同一の意味を有する。全ての特許、出願、公開出願及び他の公開
物は、その全体を参考として援用する。本明細書において、ある用語に関して複数の定義
が存在する場合は、別途の指示がない限り、本セクションの定義が優先される。
、1〜8個、1〜6個または1〜4個の炭素原子を有し、単結合により分子の残りの部分
に結合する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指し、例えば、メチル、エチル、n−プロ
ピル、1−メチルエチル(イソプロピル)、n−ブチル、n−ペンチル、1,1−ジメチ
ルエチル(t−ブチル)などである。
ず、1〜8個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指し、例えば
、メチレン、エチレン、プロピレン、n−ブチレンなどである。アルキレン鎖は、鎖中の
任意の2個の炭素を介して分子の残りの部分に結合し得る。
〜8個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価の不飽和基であって、不飽和結合は
二重結合のみが存在し、この二重結合は鎖中の任意の2個の炭素原子の間に存在すること
ができる基を指し、例えば、エテニレン、プロパ−1−エニレン、ブタ−2−エニレンな
どである。アルケニレン鎖は、鎖中の任意の2個の炭素を介して分子の残りの部分に結合
し得る。
キルである。「任意に置換されたアルコキシ」は、式−ORを有する基を指し、式中、R
は、任意に置換され得る、本明細書に定義するアルキルである。
れ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルである。「任意に置換されたアミノ」は
、式−NR’R’’を有する基であって、式中、R’及びR’’のうちの一方または両方
は、任意に置換され得る、本明細書に定義するアルキルである基を指す。
うちの少なくとも1つが芳香族である、炭素環系の基を指す。アリールは、完全に芳香族
であってもよく、その例は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、アセナフチレニル、
アズレニル、フルオレニル、インデニル及びピレニルである。アリールはまた、芳香環と
非芳香族環とを組み合わせて含んでもよく、その例は、アセナフェン(acenaphe
ne)、インデン及びフルオレンである。
し、飽和である、安定した一価の単環式または二環式炭化水素基を指し、例えば、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニル、ノルボルナン
、ノルボルネン、アダマンチル、ビシクロ[2.2.2]オクタンなどである。
つ以上がハロゲンによって置き換えられている、C1〜6アルキル基である。このような
基には、クロロメチル、トリフルオロメチル、1−クロロ−2−フルオロエチル、2,2
−ジフルオロエチル、2−フルオロプロピル、2−フルオロプロパン−2−イル、2,2
,2−トリフルオロエチル、1,1−ジフルオロエチル、1,3−ジフルオロ−2−メチ
ルプロピル、2,2−ジフルオロシクロプロピル、(トリフルオロメチル)シクロプロピ
ル、4,4−ジフルオロシクロヘキシル及び2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチ
ル−エチルが挙げられるが、これらに限定されない。
から選択される1〜5個のヘテロ原子とからなる、安定した3〜15員非芳香族環基を指
す。一実施形態において、複素環系基は、単環式、二環式または三環式環または四環式環
系であってよく、縮合または架橋環系を含み得、複素環系基中の窒素原子または硫黄原子
は、任意に酸化されてもよく、窒素原子は、任意に四級化されてもよく、またヘテロシク
リル基は、部分的にまたは完全に飽和していてもよい。複素環系は、安定した化合物の生
成をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合し得る。例示的な複素環基
には、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、オキセタ
ニル、アゼチジニル、キヌクリジニル、オクタヒドロキノリジニル、デカヒドロキノリジ
ニル、アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザビシクロ[2.2.2]オクタニル
、イソインドリニル、インドリニルなどが挙げられる。
指す。ヘテロアリール基は、限定するものではないが、単環、二環及び三環基を含み、安
定した化合物の生成をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合し得る。
このようなヘテロアリール基の例には、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオ
キサゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チエニル、ベンゾ
イミダゾリル、イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル
、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2−a]ピラジニルなどが挙げ
られるが、これらに限定されない。
介して測定した細胞成長または細胞増殖などの最大応答の50%の阻害率を達成する、特
定の試験化合物の量、濃度または用量を指す。
ジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミン及び他のヒドロ
キシアルキルアミン、エチレンジアミン、N−メチルグルカミン、プロカイン、N−ベン
ジルフェネチルアミン、1−パラ−クロロベンジル−2−ピロリジン−1’−イルメチル
−ベンゾイミダゾール、ジエチルアミン及び他のアルキルアミン、ピペラジン及びトリス
(ヒドロキシメチル)アミノメタンなどのアミン塩;限定するものではないが、リチウム
、カリウム及びナトリウムなどのアルカリ金属塩;限定するものではないが、バリウム、
カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩;限定するものではないが、亜鉛
などの遷移金属塩;並びに限定するものではないが、リン酸水素ナトリウム及びリン酸二
ナトリウムなどの他の金属塩が挙げられるが、これらに限定されず、また限定するもので
はないが、塩酸塩及び硫酸塩などの鉱酸の塩、限定するものではないが、酢酸塩、乳酸塩
、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸
塩、フマル酸塩及び有機スルホン酸塩などの有機酸の塩が挙げられるが、これらに限定さ
れない。
て提供される化合物またはその塩であって、非共有結合性の分子間力によって結合した水
の化学量論的量または非化学量論的量を更に含むものを意味する。
の溶媒分子が本明細書にて提供される化合物に会合することから形成される溶媒和物を意
味する。「溶媒和物」という用語は、水和物(例えば、一水和物、二水和物、三水和物、
四水和物など)を含む。
クロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基のいずれの原子にも生
じ得ることを理解されたい。
基が存在し得る。例えば、「ハロアルキル」は、1つ以上の同じまたは異なるハロゲンを
含み得る。
れらの基は、1つまたは複数の任意の適切な置換基で置換され得る。置換基の説明として
示す例としては、本明細書にて開示される例示的な化合物及び実施形態にて見出される基
の他に、ハロゲン(クロロ、ヨード、ブロモまたはフルオロ);アルキル;ヒドロキシル
;アルコキシ;アルコキシアルキル;アミノ;アルキルアミノ;カルボキシ;ニトロ;シ
アノ;チオール;チオエーテル;イミン;イミド;アミジン;グアニジン;エナミン;ア
ミノカルボニル;アシルアミノ;ホスホネート;ホスフィン;チオカルボニル;スルフィ
ニル;スルホン;スルホンアミド;ケトン;アルデヒド;エステル;ウレア;ウレタン;
オキシム;ヒドロキシルアミン;アルコキシアミン;アリールオキシアミン、アラルコキ
シアミン;N−オキシド;ヒドラジン;ヒドラジド;ヒドラゾン;アジド;イソシアネー
ト;イソチオシアネート;シアネート;チオシアネート;酸素(=O);B(OH)2、
O(アルキル)アミノカルボニル;単環式若しくは縮合若しくは非縮合多環式であってよ
いシクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシク
ロヘキシル)または単環式若しくは縮合若しくは非縮合多環式であってよいヘテロシクリ
ル(例えば、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチアジニル)
;単環式若しくは縮合若しくは非縮合多環式アリールまたはヘテロアリール(例えば、フ
ェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オ
キサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル
、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル
、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニルまたはベンゾフラニル)、ア
リールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロシクリルオキシ;及びヘテロシクリルアルコキ
シである。本明細書に記載されるアルキル基が「置換」されると記載される場合、それら
の基は、本明細書にて開示される例示的な化合物及び実施形態にて見出される基の他に、
ハロゲン(クロロ、ヨード、ブロモまたはフルオロ);アルキル;ヒドロキシル;アルコ
キシ;アルコキシアルキル;アミノ;アルキルアミノ;カルボキシ;ニトロ;シアノ;チ
オール;チオエーテル;イミン;イミド;アミジン;グアニジン;エナミン;アミノカル
ボニル;アシルアミノ;ホスホネート;ホスフィン;チオカルボニル;スルフィニル;ス
ルホン;スルホンアミド;ケトン;アルデヒド;エステル;ウレア;ウレタン;オキシム
;ヒドロキシルアミン;アルコキシアミン;アリールオキシアミン、アラルコキシアミン
;N−オキシド;ヒドラジン;ヒドラジド;ヒドラゾン;アジド;イソシアネート;イソ
チオシアネート;シアネート;チオシアネート;B(OH)2またはO(アルキル)アミ
ノカルボニルなどの任意の1つまたは複数の置換基によって置換され得る。
異性体を取ることができ、全ての代替的異性体は、特許請求する主題の範囲内に包含され
ることが意図される。例えば、化合物が2つの互変異性体のうちの1つを有する旨が記載
される場合、両方の互変異性体が本発明に包含されることが意図される。
たは立体異性体若しくはジアステレオマーの混合物であり得る。
うなキラル中心は、(R)若しくは(S)配置のいずれかであるか、またはその混合物で
あり得る。本明細書にて提供される化合物のキラル中心は、インビボでエピマー化を受け
得ることを理解されたい。したがって、当業者であれば、インビボでエピマー化を受ける
化合物の場合、(R)型の化合物の投与は、(S)型の化合物の投与と等しいことを認識
するであろう。
)−異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を用いて調製することができ、または
キラル固定相上のクロマトグラフィーなどの従来技術を用いて分割することができる。
造が支配する。
治療」という用語は、治療対象の疾患または病態に関連する症状の重症度を緩和または低
減することを指す。
態において、固形腫瘍及び血液性腫瘍を含むがんの家族歴を有する患者が予防レジメンの
候補者である。一般に、「予防すること」という用語は、特に、固形腫瘍及び血液性腫瘍
を含むがんのリスクがある患者に対して、症状が発現する前に薬物を投与することを指す
。
の疾患若しくは障害を有した患者においてその疾患若しくは障害の再発を防ぐこと、疾患
若しくは障害を有した患者の寛解維持時間を長くすること、患者の死亡率を低減すること
、及び/または管理対象の疾患若しくは病態に関連する重症度の低減若しくは症状の回避
を維持することを包含する。
を含む哺乳動物である。
らず、全ての新生細胞の成長及び増殖、並びに全ての前がん性及びがん性の細胞及び組織
を指す。「新生」とは、本明細書で使用するとき、悪性または良性のいずれかにかかわら
ず、異常な組織成長をもたらす、あらゆる形態の調節不全または無秩序な細胞成長を指す
。したがって、「新生細胞」には、調節不全または無秩序な細胞成長を有する、悪性細胞
及び良性細胞が含まれる。
ンパ組織のがんを指す。このようながんには、白血病、リンパ腫(非ホジキンリンパ腫)
、ホジキン病(ホジキンリンパ腫とも呼ばれる)及び骨髄腫が挙げられる。
血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽球
性白血病が挙げられるが、これらに限定されない。白血病は、再発性、難治性または従来
の治療法に抵抗性であり得る。
骨髄細胞系列で成熟血液細胞が欠乏し、前骨髄球と呼ばれる未成熟細胞が過剰に存在する
、骨髄の悪性腫瘍を指す。これは、通常、15番染色体と17番染色体の領域の相互入れ
替えによって特徴付けられる。
性白血病(ALL)」は、初期の非顆粒性白血球またはリンパ球の異常成長及び発達によ
り引き起こされる悪性疾患を指す。
ンパ系の特定の細胞が悪性である疾患を指す。T細胞は、通常、ウイルス感染細胞、外来
細胞及びがん細胞を攻撃し、免疫応答を調節する物質を産生することができる白血球であ
る。
の再発及び正常な血液細胞の減少を有する状況を指す。
した白血病細胞を有する状況を指す。
有効量」という用語は、疾患の治療、予防及び/または管理において、治療上の利益をも
たらし、治療対象の疾患または障害に関連する1つ以上の症状を遅延するか、または最小
限にするのに十分な量を指す。「治療上有効な量」及び「有効量」という用語は、治療全
体を改善し、疾患若しくは障害の症状若しくは原因を減じるか、若しくは回避し、または
別の治療薬の治療的有効性を高める量を包含し得る。
提供される化合物と別の抗がん剤)を、同時に、並行にまたは具体的な時間制限なく逐次
的に投与することを含む。一実施形態において、2つの薬剤は、細胞内若しくは患者の体
内に同時に存在するか、またはその生物学的効果若しくは治療効果を同時に発揮する。一
実施形態において、2つの治療薬剤は、同一の組成物または単位剤形である。別の実施形
態において、2つの治療薬は、個別の組成物または単位剤形である。
または管理する任意の物質を指す。
与を指す。
て修飾される値の上下10%以内である値を指す。例えば、「約10mg/m2」という
用語は、9mg/m2〜11mg/m2の範囲を意味する。
フルダラビン)、微小管阻害薬(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチンなどのビンカ
アルカロイド;パクリタキセル、ドセタキセルなどのタキサン)、アルキル化剤(例えば
、シクロホスファミド、メルファラン、カルムスチン、ビスクロロエチルニトロソウレア
及びヒドロキシウレアなどのニトロソウレア)、白金製剤(例えば、シスプラチン、カル
ボプラチン、オキサリプラチン、JM−216またはサトラプラチン、CI−973)、
アントラサイクリン(例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン)、抗腫瘍抗生物質(例
えば、マイトマイシン、イダルビシン、アドリアマイシン、ダウノマイシン)、トポイソ
メラーゼ阻害薬(例えば、エトポシド、カンプトテシン)、抗血管新生薬(例えば、Su
tent(登録商標)及びベバシズマブ)または任意の他の細胞傷害性薬剤(リン酸エス
トラムスチン、プレドニムスチン)、ホルモン類若しくはホルモン作動薬、拮抗薬、部分
作動薬若しくは部分拮抗薬、キナーゼ阻害薬及び放射線治療を指す。
特に指定のない限り、その一般的な使用法、認知されている略称またはIUPAC−IU
B Commission on Biochemical Nomenclature
(Biochem.1972、11:942−944参照)に従う。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式(I)の化合物:
れる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であり、式中、
R1は、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換
されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリ
ルであり、
R2及びR3はそれぞれハロであり、
ここで、R1上の置換基は、存在する場合、1〜3個のQ基であり、ここで、各Qは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、
アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキ
ル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意
に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−R4OR5、−R4OR5
−R4OR5、−R4N(R6)(R7)、−R4SR5、−R4OR4N(R6)(R
7)、−R4OR4C(J)N(R6)(R7)、−C(J)R9またはR4S(O)t
R8であり、
Jは、OまたはSであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R6及びR7は、以下のように選択され、
i)R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ii)R6及びR7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、5または6員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、1個または2個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される。
中、
R1は、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換
されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリ
ルであり、
R2及びR3はそれぞれハロであり、
ここで、R1上の置換基は、存在する場合、1〜3個のQ基であり、ここで、各Qは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、
アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキ
ル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意
に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−R4OR5、−R4OR5
−R4OR5、−R4N(R6)(R7)、−R4SR5、−R4OR4N(R6)(R
7)、−R4OR4C(J)N(R6)(R7)、−C(J)R9またはR4S(O)t
R8であり、
Jは、OまたはSであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R6及びR7は、以下のように選択され、
i)R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ii)R6及びR7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、5または6員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、1個または2個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される。
オマーであり、式中、
R1は、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換
されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリ
ルであり、
R2及びR3はそれぞれハロであり、
ここで、R1上の置換基は、存在する場合、1〜3個のQ基であり、ここで、各Qは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、
アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキ
ル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意
に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−R4OR5、−R4OR5
−R4OR5、−R4N(R6)(R7)、−R4SR5、−R4OR4N(R6)(R
7)、−R4OR4C(J)N(R6)(R7)、−C(J)R9またはR4S(O)t
R8であり、
Jは、OまたはSであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R6及びR7は、以下のように選択され、
i)R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ii)R6及びR7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、5または6員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、1個または2個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される。
オマーの混合物であり、式中、
R1は、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換
されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリ
ルであり、
R2及びR3はそれぞれハロであり、
ここで、R1上の置換基は、存在する場合、1〜3個のQ基であり、ここで、各Qは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、
アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキ
ル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意
に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−R4OR5、−R4OR5
−R4OR5、−R4N(R6)(R7)、−R4SR5、−R4OR4N(R6)(R
7)、−R4OR4C(J)N(R6)(R7)、−C(J)R9またはR4S(O)t
R8であり、
Jは、OまたはSであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R6及びR7は、以下のように選択され、
i)R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ii)R6及びR7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、5または6員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、1個または2個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される。
許容される塩であり、式中、
R1は、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換
されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリ
ルであり、
R2及びR3はそれぞれハロであり、
ここで、R1上の置換基は、存在する場合、1〜3個のQ基であり、ここで、各Qは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、
アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキ
ル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意
に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−R4OR5、−R4OR5
−R4OR5、−R4N(R6)(R7)、−R4SR5、−R4OR4N(R6)(R
7)、−R4OR4C(J)N(R6)(R7)、−C(J)R9またはR4S(O)t
R8であり、
Jは、OまたはSであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R6及びR7は、以下のように選択され、
i)R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ii)R6及びR7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、5または6員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、1個または2個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される。
であり、式中、
R1は、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換
されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリ
ルであり、
R2及びR3はそれぞれハロであり、
ここで、R1上の置換基は、存在する場合、1〜3個のQ基であり、ここで、各Qは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、
アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキ
ル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意
に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−R4OR5、−R4OR5
−R4OR5、−R4N(R6)(R7)、−R4SR5、−R4OR4N(R6)(R
7)、−R4OR4C(J)N(R6)(R7)、−C(J)R9またはR4S(O)t
R8であり、
Jは、OまたはSであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R6及びR7は、以下のように選択され、
i)R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ii)R6及びR7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、5または6員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、1個または2個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される。
あり、式中、
R1は、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換
されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリ
ルであり、
R2及びR3はそれぞれハロであり、
ここで、R1上の置換基は、存在する場合、1〜3個のQ基であり、ここで、各Qは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、
アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキ
ル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意
に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−R4OR5、−R4OR5
−R4OR5、−R4N(R6)(R7)、−R4SR5、−R4OR4N(R6)(R
7)、−R4OR4C(J)N(R6)(R7)、−C(J)R9またはR4S(O)t
R8であり、
Jは、OまたはSであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R6及びR7は、以下のように選択され、
i)R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ii)R6及びR7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、5または6員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、1個または2個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される。
あり、式中、
R1は、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換
されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリ
ルであり、
R2及びR3はそれぞれハロであり、
ここで、R1上の置換基は、存在する場合、1〜3個のQ基であり、ここで、各Qは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、
アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキ
ル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意
に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−R4OR5、−R4OR5
−R4OR5、−R4N(R6)(R7)、−R4SR5、−R4OR4N(R6)(R
7)、−R4OR4C(J)N(R6)(R7)、−C(J)R9またはR4S(O)t
R8であり、
Jは、OまたはSであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R6及びR7は、以下のように選択され、
i)R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ii)R6及びR7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、5または6員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、1個または2個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される。
あり、式中、
R1は、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換
されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリ
ルであり、
R2及びR3はそれぞれハロであり、
ここで、R1上の置換基は、存在する場合、1〜3個のQ基であり、ここで、各Qは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、
アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキ
ル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意
に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−R4OR5、−R4OR5
−R4OR5、−R4N(R6)(R7)、−R4SR5、−R4OR4N(R6)(R
7)、−R4OR4C(J)N(R6)(R7)、−C(J)R9またはR4S(O)t
R8であり、
Jは、OまたはSであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R6及びR7は、以下のように選択され、
i)R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ii)R6及びR7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、5または6員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、1個または2個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される。
エナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶
媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であり、式中、
R1は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換され
たアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルで
あり、
R2及びR3はそれぞれハロであり、
ここで、R1上の置換基は、存在する場合、1〜3個のQ基であり、ここで、各Qは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、−R4OR5、−R4SR5、−R4N(R6)(R7)、R
4OR4N(R6)(R7)またはR4OR4C(J)N(R6)(R7)であり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。
エナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶
媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であり、式中、
式中、R1は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
R2及びR3はそれぞれハロであり、
ここで、R1上の置換基は、存在する場合、1〜3個のQ基であり、ここで、各Qは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、
アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキ
ル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意
に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−R4OR5、−R4OR5
−R4OR5、−R4N(R6)(R7)、−R4SR5、−R4OR4N(R6)(R
7)、−R4OR4C(J)N(R6)(R7)、−C(J)R9またはR4S(O)t
R8であり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシ
クリルアルキルであり、ここで、R5のアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、
アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまた
はヘテロシクリルアルキル基は、それぞれ独立して、1〜3個のQ1基で任意に置換され
、ここで、各Q1は、独立して、アルキル、ハロアルキルまたはハロであり、
R6及びR7は、以下のように選択され、
i)R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ii)R6及びR7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、5または6員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、1個または2個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換され、
R8は、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R9は、アルキルまたはアリールであり、
Jは、OまたはSであり、
tは、1または2である。
エナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶
媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であり、式中、
式中、R1は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
R2及びR3はそれぞれハロであり、
ここで、R1上の置換基は、存在する場合、1〜3個のQ基であり、ここで、各Qは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、
アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキ
ル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意
に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−R4OR5、−R4OR5
−R4OR5、−R4N(R6)(R7)、−R4SR5、−R4OR4N(R6)(R
7)、−R4OR4C(J)N(R6)(R7)、−C(J)R9またはR4S(O)t
R8であり、
ここで、Q上の置換基は、存在する場合、1〜3個のQa基であり、ここで、各Qaは、
独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル
またはアルコキシであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシ
クリルアルキルであり、ここで、R5のアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、
アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまた
はヘテロシクリルアルキル基は、それぞれ独立して、1〜3個のQ1基で任意に置換され
、ここで、各Q1は、独立して、アルキル、ハロアルキルまたはハロであり、
R6及びR7は、以下のように選択され、
i)R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ii)R6及びR7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、5または6員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、1個または2個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換され、
R8は、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R9は、アルキルまたはアリールであり、
Jは、OまたはSであり、
tは、1または2である。
中、
R1は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換され
たヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
R2及びR3はそれぞれハロであり、
ここで、R1上の置換基は、存在する場合、1〜3個のQ基であり、ここで、各Qは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、
アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキ
ル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意
に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−R4OR5、−R4OR5
−R4OR5、−R4N(R6)(R7)、−R4SR5、−R4OR4N(R6)(R
7)、−R4OR4C(J)N(R6)(R7)、−C(J)R9またはR4S(O)t
R8であり、
ここで、Q上の置換基は、存在する場合、1〜3個のQa基であり、ここで、各Qaは、
独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル
またはアルコキシであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシ
クリルアルキルであり、ここで、R5のアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、
アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまた
はヘテロシクリルアルキル基は、それぞれ独立して、1〜3個のQ1基で任意に置換され
、ここで、各Q1は、独立して、アルキル、ハロアルキルまたはハロであり、
R6及びR7は、以下のように選択され、
i)R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ii)R6及びR7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、5または6員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、1個または2個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換され、
R8は、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R9は、アルキルまたはアリールであり、
Jは、OまたはSであり、
tは、1または2である。
マー(enatiomer)であり、式中、
R1は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換され
たヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
R2及びR3はそれぞれハロであり、
ここで、R1上の置換基は、存在する場合、1〜3個のQ基であり、ここで、各Qは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、
アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキ
ル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意
に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−R4OR5、−R4OR5
−R4OR5、−R4N(R6)(R7)、−R4SR5、−R4OR4N(R6)(R
7)、−R4OR4C(J)N(R6)(R7)、−C(J)R9またはR4S(O)t
R8であり、
ここで、Q上の置換基は、存在する場合、1〜3個のQa基であり、ここで、各Qaは、
独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル
またはアルコキシであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシ
クリルアルキルであり、ここで、R5のアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、
アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまた
はヘテロシクリルアルキル基は、それぞれ独立して、1〜3個のQ1基で任意に置換され
、ここで、各Q1は、独立して、アルキル、ハロアルキルまたはハロであり、
R6及びR7は、以下のように選択され、
i)R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ii)R6及びR7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、5または6員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、1個または2個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換され、
R8は、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R9は、アルキルまたはアリールであり、
Jは、OまたはSであり、
tは、1または2である。
マー(enatiomer)の混合物であり、式中、
R1は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換され
たヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
R2及びR3はそれぞれハロであり、
ここで、R1上の置換基は、存在する場合、1〜3個のQ基であり、ここで、各Qは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、
アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキ
ル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意
に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−R4OR5、−R4OR5
−R4OR5、−R4N(R6)(R7)、−R4SR5、−R4OR4N(R6)(R
7)、−R4OR4C(J)N(R6)(R7)、−C(J)R9またはR4S(O)t
R8であり、
ここで、Q上の置換基は、存在する場合、1〜3個のQa基であり、ここで、各Qaは、
独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル
またはアルコキシであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシ
クリルアルキルであり、ここで、R5のアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、
アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまた
はヘテロシクリルアルキル基は、それぞれ独立して、1〜3個のQ1基で任意に置換され
、ここで、各Q1は、独立して、アルキル、ハロアルキルまたはハロであり、
R6及びR7は、以下のように選択され、
i)R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ii)R6及びR7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、5または6員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、1個または2個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換され、
R8は、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R9は、アルキルまたはアリールであり、
Jは、OまたはSであり、
tは、1または2である。
許容される塩であり、式中、
R1は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換され
たヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
R2及びR3はそれぞれハロであり、
ここで、R1上の置換基は、存在する場合、1〜3個のQ基であり、ここで、各Qは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、
アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキ
ル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意
に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−R4OR5、−R4OR5
−R4OR5、−R4N(R6)(R7)、−R4SR5、−R4OR4N(R6)(R
7)、−R4OR4C(J)N(R6)(R7)、−C(J)R9またはR4S(O)t
R8であり、
ここで、Q上の置換基は、存在する場合、1〜3個のQa基であり、ここで、各Qaは、
独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル
またはアルコキシであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシ
クリルアルキルであり、ここで、R5のアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、
アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまた
はヘテロシクリルアルキル基は、それぞれ独立して、1〜3個のQ1基で任意に置換され
、ここで、各Q1は、独立して、アルキル、ハロアルキルまたはハロであり、
R6及びR7は、以下のように選択され、
i)R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ii)R6及びR7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、5または6員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、1個または2個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換され、
R8は、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R9は、アルキルまたはアリールであり、
Jは、OまたはSであり、
tは、1または2である。
であり、式中、
R1は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換され
たヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
R2及びR3はそれぞれハロであり、
ここで、R1上の置換基は、存在する場合、1〜3個のQ基であり、ここで、各Qは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、
アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキ
ル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意
に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−R4OR5、−R4OR5
−R4OR5、−R4N(R6)(R7)、−R4SR5、−R4OR4N(R6)(R
7)、−R4OR4C(J)N(R6)(R7)、−C(J)R9またはR4S(O)t
R8であり、
ここで、Q上の置換基は、存在する場合、1〜3個のQa基であり、ここで、各Qaは、
独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル
またはアルコキシであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシ
クリルアルキルであり、ここで、R5のアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、
アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまた
はヘテロシクリルアルキル基は、それぞれ独立して、1〜3個のQ1基で任意に置換され
、ここで、各Q1は、独立して、アルキル、ハロアルキルまたはハロであり、
R6及びR7は、以下のように選択され、
i)R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ii)R6及びR7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、5または6員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、1個または2個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換され、
R8は、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R9は、アルキルまたはアリールであり、
Jは、OまたはSであり、
tは、1または2である。
あり、式中、
R1は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換され
たヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
R2及びR3はそれぞれハロであり、
ここで、R1上の置換基は、存在する場合、1〜3個のQ基であり、ここで、各Qは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、
アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキ
ル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意
に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−R4OR5、−R4OR5
−R4OR5、−R4N(R6)(R7)、−R4SR5、−R4OR4N(R6)(R
7)、−R4OR4C(J)N(R6)(R7)、−C(J)R9またはR4S(O)t
R8であり、
ここで、Q上の置換基は、存在する場合、1〜3個のQa基であり、ここで、各Qaは、
独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル
またはアルコキシであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシ
クリルアルキルであり、ここで、R5のアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、
アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまた
はヘテロシクリルアルキル基は、それぞれ独立して、1〜3個のQ1基で任意に置換され
、ここで、各Q1は、独立して、アルキル、ハロアルキルまたはハロであり、
R6及びR7は、以下のように選択され、
i)R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ii)R6及びR7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、5または6員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、1個または2個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換され、
R8は、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R9は、アルキルまたはアリールであり、
Jは、OまたはSであり、
tは、1または2である。
物であり、式中、
R1は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換され
たヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
R2及びR3はそれぞれハロであり、
ここで、R1上の置換基は、存在する場合、1〜3個のQ基であり、ここで、各Qは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、
アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキ
ル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意
に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−R4OR5、−R4OR5
−R4OR5、−R4N(R6)(R7)、−R4SR5、−R4OR4N(R6)(R
7)、−R4OR4C(J)N(R6)(R7)、−C(J)R9またはR4S(O)t
R8であり、
ここで、Q上の置換基は、存在する場合、1〜3個のQa基であり、ここで、各Qaは、
独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル
またはアルコキシであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシ
クリルアルキルであり、ここで、R5のアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、
アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまた
はヘテロシクリルアルキル基は、それぞれ独立して、1〜3個のQ1基で任意に置換され
、ここで、各Q1は、独立して、アルキル、ハロアルキルまたはハロであり、
R6及びR7は、以下のように選択され、
i)R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ii)R6及びR7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、5または6員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、1個または2個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換され、
R8は、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R9は、アルキルまたはアリールであり、
Jは、OまたはSであり、
tは、1または2である。
あり、式中、
R1は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換され
たヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
R2及びR3はそれぞれハロであり、
ここで、R1上の置換基は、存在する場合、1〜3個のQ基であり、ここで、各Qは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、
アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキ
ル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意
に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−R4OR5、−R4OR5
−R4OR5、−R4N(R6)(R7)、−R4SR5、−R4OR4N(R6)(R
7)、−R4OR4C(J)N(R6)(R7)、−C(J)R9またはR4S(O)t
R8であり、
ここで、Q上の置換基は、存在する場合、1〜3個のQa基であり、ここで、各Qaは、
独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル
またはアルコキシであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシ
クリルアルキルであり、ここで、R5のアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、
アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまた
はヘテロシクリルアルキル基は、それぞれ独立して、1〜3個のQ1基で任意に置換され
、ここで、各Q1は、独立して、アルキル、ハロアルキルまたはハロであり、
R6及びR7は、以下のように選択され、
i)R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ii)R6及びR7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、5または6員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、1個または2個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換され、
R8は、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R9は、アルキルまたはアリールであり、
Jは、OまたはSであり、
tは、1または2である。
あり、式中、
R1は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換され
たヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
R2及びR3はそれぞれハロであり、
ここで、R1上の置換基は、存在する場合、1〜3個のQ基であり、ここで、各Qは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、
アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキ
ル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意
に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−R4OR5、−R4OR5
−R4OR5、−R4N(R6)(R7)、−R4SR5、−R4OR4N(R6)(R
7)、−R4OR4C(J)N(R6)(R7)、−C(J)R9またはR4S(O)t
R8であり、
ここで、Q上の置換基は、存在する場合、1〜3個のQa基であり、ここで、各Qaは、
独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル
またはアルコキシであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシ
クリルアルキルであり、ここで、R5のアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、
アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまた
はヘテロシクリルアルキル基は、それぞれ独立して、1〜3個のQ1基で任意に置換され
、ここで、各Q1は、独立して、アルキル、ハロアルキルまたはハロであり、
R6及びR7は、以下のように選択され、
i)R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ii)R6及びR7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、5または6員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、1個または2個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換され、
R8は、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R9は、アルキルまたはアリールであり、
Jは、OまたはSであり、
tは、1または2である。
れる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であり、式中、
R1は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換され
たヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
ここで、R1上の置換基は、存在する場合、1〜3個のQ基であり、ここで、各Qは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−R4OR5、−R4SR5、−R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R
7)またはR4OR4C(J)N(R6)(R7)であり、
Jは、OまたはSであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R6及びR7は、以下のように選択され、
i)R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ii)R6及びR7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、5または6員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、1個または2個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される。
Iの化合物である。
Iの化合物のエナンチオマーである。
Iの化合物のエナンチオマーの混合物である。
Iの化合物の薬学的に許容される塩である。
Iの化合物の溶媒和物である。
Iの化合物の水和物である。
Iの化合物の包接化合物である。
Iの化合物の共結晶である。
Iの化合物の多形体である。
されたアリールであり、
ここで、R1上の置換基は、存在する場合、1〜3個のQ基であり、ここで、各Qは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−R4OR5、−R4SR5、−R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R
7)またはR4OR4C(J)N(R6)(R7)であり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R6及びR7は、以下のように選択され、
i)R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ii)R6及びR7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、5または6員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、1個または2個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される。
されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルま
たは任意に置換されたヘテロアリールであり、ここで、R1上の置換基は、存在する場合
、1〜3個のQ基であり、ここで、各Qは、独立して、ハロ、アルキル、任意に置換され
たシクロアルキル、任意に置換されたアリール、−R4OR5または−R4N(R6)(
R7)であり、各R4は、独立して、直接結合またはアルキレンであり、各R5は、独立
して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはハロアルキルであり、
R6及びR7は、以下のように選択され、
i)R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ii)R6及びR7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、5または6員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、1個または2個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される。
されたフェニル、任意に置換されたシクロヘキシル、任意に置換されたピペリジニルまた
は任意に置換されたピリジルであり、ここで、R1上の置換基は、存在する場合、1〜3
個のQ基であり、ここで、各Qは、独立して、ハロ、アルキル、−R4OR5または−R
4N(R6)(R7)であり、各R4は、独立して、直接結合またはアルキレンであり、
各R5は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはハロア
ルキルであり、R6及びR7は、以下のように選択され、
i)R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ii)R6及びR7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、5または6員ヘテロシ
クリル環を形成する。
されたフェニル、任意に置換されたシクロヘキシル、任意に置換されたピペリジニルまた
は任意に置換されたピリジルであり、ここで、R1上の置換基は、存在する場合、1〜3
個のQ基であり、ここで、各Qは、独立して、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、イソ
プロピル、tertブチル、トリフルロメチル(trifluromethyl)、メト
キシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、メトキシエトキシ、イソプロピルオキシエトキシ
、トリフルオロメトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはピペリジニルである。
されたアリールであり、ここで、R1上の置換基は、存在する場合、1〜3個のQ基であ
り、ここで、各Qは、独立して、ハロ、アルキル、−R4OR5、−R4SR5またはR
4OR4C(O)N(R6)(R7)であり、各R4は、独立して、直接結合またはアル
キレンであり、各R5は、独立して、水素、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり、
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。
されたアリールであり、ここで、R1上の置換基は、存在する場合、1〜3個のQ基であ
り、ここで、各Qは、独立して、フルオロ、クロロ、メチル、−R4OR5、−R4N(
R6)(R7)、−R4SR5またはR4OR4C(O)N(R6)(R7)であり、各
R4は、独立して、直接結合またはメチレンであり、各R5は、独立して、水素、メチル
、エチルまたはトリフルオロメチルであり、R6及びR7は、それぞれ独立して、水素ま
たはメチルである。
されたフェニルであり、ここで、R1上の置換基は、存在する場合、1〜3個のQ基であ
り、ここで、各Qは、独立して、フルオロ、クロロ、メチル、tertブチル、−R4O
R5、−R4N(R6)(R7)、−R4SR5またはR4OR4C(O)N(R6)(
R7)であり、各R4は、独立して、直接結合またはメチレンであり、各R5は、独立し
て、水素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、R6及びR7は、それぞれ
独立して、水素またはメチルである。
れる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であり、式中、
各Q1は、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ
ル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルア
ルキル、任意に置換されたアリール、−R4OR5、−R4SR5、−R4N(R6)(
R7)、R4OR4N(R6)(R7)またはR4OR4C(J)N(R6)(R7)で
あり、
Jは、OまたはSであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキルまたはヒドロキ
シアルキルであり、
R6及びR7は、以下のように選択され、
i)R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ii)R6及びR7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、5または6員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、1個または2個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換され、
nは、0〜3である。
IIの化合物である。
IIの化合物のエナンチオマーである。
IIの化合物のエナンチオマーの混合物である。
IIの化合物の薬学的に許容される塩である。
IIの化合物の溶媒和物である。
IIの化合物の水和物である。
IIの化合物の包接化合物である。
IIの化合物の共結晶である。
IIの化合物の多形体である。
ンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和
物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であり、式中、
各Q1は、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意
に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換さ
れたアリール、−R4OR5、−R4SR5、−R4N(R6)(R7)であり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R6及びR7は、以下のように選択され、
i)R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ii)R6及びR7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、5または6員ヘテロシ
クリルを形成し、
nは、0〜3である。
独立して、水素、Br、Cl、F、メチル、イソプロピル、t−ブチル、イソプロピル、
シクロプロピル、−CF3、OH、−SCH3、−SCF3、−C(CH3)2F、−O
CH3、−OCF3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−OCH2CF3、−
O(CH2)2OCH3、−O(CH2)2OCH(CH3)2、−O(CH2)2O(
CH2)2OCH3、−NHCH3、−N(CH3)2、−O(CH2)2−モルホリニ
ル、ピペリジル、モルホリニル、−CH2−モルホリニル、−O(CH2)2−4,4−
ジフルオロ−1−ピペリジルまたはp−フルオロフェニルである。
れる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であり、式中、
Q2は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換
されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたア
リール、−R4OR5、−R4SR5、−R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6
)(R7)またはR4OR4C(J)N(R6)(R7)であり、
Jは、OまたはSであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。
Vの化合物である。
Vの化合物のエナンチオマーである。
Vの化合物のエナンチオマーの混合物である。
Vの化合物の薬学的に許容される塩である。
Vの化合物の溶媒和物である。
Vの化合物の水和物である。
Vの化合物の包接化合物である。
Vの化合物の共結晶である。
Vの化合物の多形体である。
、ハロ、アルキル、任意に置換されたアリール、−R4OR5または−R4N(R6)(
R7)であり、R4は、独立して、直接結合またはアルキレンであり、R5は、水素、ア
ルキルまたはハロアルキルであり、R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアル
キルである。いくつかの実施形態において、Q2は、水素、Br、Cl、F、メチル、イ
ソプロピル、t−ブチル、イソプロピル、−OCH3、−SCH3、−C(CH3)2F
、−OCH(CH3)2、−O(CH2)2OCH3またはp−フルオロフェニルである
。
れる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であり、式中、
Q3及びQ4は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ
ル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルア
ルキル、−R4OR5、−R4SR5、−R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6
)(R7)またはR4OR4C(J)N(R6)(R7)であり、
Jは、OまたはSであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコ
キシアルキルであり、
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。
の化合物である。
の化合物のエナンチオマーである。
の化合物のエナンチオマーの混合物である。
の化合物の薬学的に許容される塩である。
の化合物の溶媒和物である。
の化合物の水和物である。
の化合物の包接化合物である。
の化合物の共結晶である。
の化合物の多形体である。
、それぞれ独立して水素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキル、−R4OR5または−
R4N(R6)(R7)であり、R4は、直接結合またはアルキレンであり、R5は、水
素、アルキルまたはハロアルキルであり、R6及びR7は、それぞれ独立して、水素また
はアルキルである。いくつかのこのような実施形態において、Q4及びQ3は、それぞれ
独立して水素、F、メチル、−CF3、OH、−OCF3、−OCH2CH3、OCH(
CH3)2、−OCH2CF3または−NHCH3である。
あり、Q3は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキル、−R4N(R6)(R7)
または−R4OR5であり、R4は、直接結合またはアルキレンであり、R5は、水素、
アルキルまたはハロアルキルであり、R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはア
ルキルである。
れる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であり、式中、
Q4及びQ5は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ
ル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルア
ルキル、−R4OR5、−R4SR5、−R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6
)(R7)またはR4OR4C(J)N(R6)(R7)であり、
Jは、OまたはSであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたはヒドロ
キシアルキルであり、
R6及びR7は、以下のように選択され、
i)R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ii)R6及びR7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、5または6員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、1個または2個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される。
Iの化合物である。
Iの化合物のエナンチオマーである。
Iの化合物のエナンチオマーの混合物である。
Iの化合物の薬学的に許容される塩である。
Iの化合物の溶媒和物である。
Iの化合物の水和物である。
Iの化合物の包接化合物である。
Iの化合物の共結晶である。
Iの化合物の多形体である。
は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキル、−R4N(R6)
(R7)または−R4OR5であり、R4は、直接結合またはアルキレンであり、R5は
、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、R6及びR7は、それらが置換している窒
素原子と一緒に、6員ヘテロシクリルを形成する。いくつかのこのような実施形態におい
て、Q4及びQ5は、それぞれ独立して、水素、F、Cl、OH、メチル、−CF3、−
NHCH3、−N(CH3)2、−OCF3、−OCH2CH3、−OCH2CF3、−
OCH(CH3)2、−O(CH2)2OCH3、−O(CH2)2OCH(CH3)2
、−O(CH2)2O(CH2)2OCH3、O(CH2)2−モルホリニル、ピペリジ
ル、モルホリニル、−CH2−モルホリニルまたは−O(CH2)2−4,4−ジフルオ
ロ−1−ピペリジルである。
れる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であり、式中、
Q5は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換
されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、−R4OR5、−R
4SR5、−R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)またはR4OR4
C(J)N(R6)(R7)であり、
Jは、OまたはSであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたはヒドロ
キシアルキルであり、
R6及びR7は、以下のように選択され、
i)R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ii)R6及びR7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、5または6員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、1個または2個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される。
IIの化合物である。
IIの化合物のエナンチオマーである。
IIの化合物のエナンチオマーの混合物である。
IIの化合物の薬学的に許容される塩である。
IIの化合物の溶媒和物である。
IIの化合物の水和物である。
IIの化合物の包接化合物である。
IIの化合物の共結晶である。
IIの化合物の多形体である。
素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキル、−R4N(R6)(R7)または−R4OR
5であり、R4は、直接結合またはアルキレンであり、R5は、水素、アルキルまたはハ
ロアルキルであり、R6及びR7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、6員ヘテ
ロシクリルを形成する。いくつかのこのような実施形態において、Q5は、水素、F、C
l、メチル、ピペリジル、モルホリニル、−CH2−モルホリニル、−N(CH3)2、
−O(CH2)2OCH3、−O(CH2)2OCH(CH3)2、−O(CH2)2O
(CH2)2OCH3または−O(CH2)2−4,4−ジフルオロ−1−ピペリジルで
ある。
れる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であり、式中、
Q2及びQ5は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ
ル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルア
ルキル、任意に置換されたアリール、−R4OR5、−R4SR5、−R4N(R6)(
R7)、R4OR4N(R6)(R7)またはR4OR4C(J)N(R6)(R7)で
あり、
Jは、OまたはSであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいはR6及びR
7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、6員ヘテロシクリルを形成する。
IIIの化合物である。
IIIの化合物のエナンチオマーである。
IIIの化合物のエナンチオマーの混合物である。
IIIの化合物の薬学的に許容される塩である。
IIIの化合物の溶媒和物である。
IIIの化合物の水和物である。
IIIの化合物の包接化合物である。
IIIの化合物の共結晶である。
IIIの化合物の多形体である。
Q5は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキル、任意に置換さ
れたアリールまたは−R4OR5であり、R4は、直接結合またはアルキレンであり、R
5は、水素、アルキルまたはハロアルキルである。いくつかのこのような実施形態におい
て、Q2及びQ5は、それぞれ独立して、水素、F、Br、Cl、メチル、イソプロピル
、t−ブチル、−C(CH3)2F、p−フルオロフェニル、シクロプロピル、−N(C
H3)2、−OCH3、−OCH(CH3)2、O(CH2)2OCH3、−O(CH2
)2OCH(CH3)2、−O(CH2)2OCH3、−O(CH2)2O(CH2)2
OCH3、−OCF3、−O(CH2)2−4,4−ジフルオロ−1−ピペリジル、−S
CF3、モルホリニル、ピペリジルまたはCH2−モルホリニルである。
れる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であり、式中、
各Q1は、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ
ル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル;任意に置換されたシクロアルキルア
ルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、−R4OR5、−R4OR5−R4OR5、
−R4N(R6)(R7)、−R4SR5、−R4OR4N(R6)(R7)、−R4O
R4C(J)N(R6)(R7)、−C(J)R9またはR4S(O)tR8であり、
Jは、OまたはSであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ア
ルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは
ヘテロシクリルアルキルであり、ここで、R5のアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシア
ルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシク
リルまたはヘテロシクリルアルキル基は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキルま
たはハロから選択される1〜3個のQ1基で任意に置換され、
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
R8は、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R9は、アルキルまたはアリールであり、
Jは、OまたはSであり、
tは、1または2であり、
nは、0〜3である。
Xの化合物である。
Xの化合物のエナンチオマーである。
Xの化合物のエナンチオマーの混合物である。
Xの化合物の薬学的に許容される塩である。
Xの化合物の溶媒和物である。
Xの化合物の水和物である。
Xの化合物の包接化合物である。
Xの化合物の共結晶である。
Xの化合物の多形体である。
立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたはハロアルコキ
シアルキルである。いくつかの実施形態において、各Q1は、独立して、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、メチル、イソプロピル、t−ブチル、−CF3、−O−CH2CH3、−O
−CH(CH3)2またはシクロプロピルである。
物動態学(「PK」)、薬力学(「PD」)及び毒性プロファイルを改善するための医薬
品の同位体濃縮(例えば、重水素化)は、いくつかの種類の薬物ですでに実証されている
。例えば、Lijinskyら、Food Cosmet.Toxicol.,20:3
93(1982);Lijinskyら、J.Nat.Cancer Inst.,69
:1127(1982);Mangoldら、Mutation Res.308:33
(1994);Gordonら、Drug Metab.Dispos.,15:589
(1987);Zelloら、Metabolism,43:487(1994);Ga
telyら、J.Nucl.Med.,27:388(1986);Wade D,Ch
em.Biol.Interact.117:191(1999)を参照されたい。
)不必要な代謝産物を低減若しくは排除すること、(2)親薬物の半減期を増大させるこ
と、(3)所望の効果を達成するのに必要な投与回数を減らすこと、(4)所望の効果を
達成するのに必要な投与量を減らすこと、(5)もし何かしら形成されるのであれば、活
性代謝産物の形成を高めること、並びに/または(6)特定組織における有害な代謝産物
の産生を減少させること、及び/または併用療法が意図的であるかそうでないかにかかわ
らず、その併用療法にとってより有効な薬物及び/またはより安全な薬物を生じさせるこ
とに使用することができる。
が変わり得る。この現象は、速度論的同位体効果(「KIE」)として知られている。例
えば、化学反応の律速段階(すなわち、最も高い遷移状態エネルギーを伴う段階)中にC
−H結合が切断される場合、その水素を重水素で置換すると、反応速度の減少が生じ、そ
の進行は減速する。この現象は、重水素速度論的同位体効果(「DKIE」)として知ら
れている(例えば、Fosterら、Adv.Drug Res.、第14巻、pp.1
−36(1985);Kushnerら、Can.J.Physiol.Pharmac
ol.、第77巻、pp.79−88(1999)参照)。
換えた同じ反応との間の比率として表すことができる。DKIEは、約1(同位体効果な
し)から50以上などの非常に大きな数の範囲で変動し得、これは、水素を重水素に置き
換えた場合、反応が50倍以上遅くなり得ることを意味している。特定の理論に制限され
るものではないが、高いDKIE値は、不確定性原理の結果であるトンネル効果として知
られる現象に一因し得る。トンネル効果は、質量の小さい水素原子に起因し、プロトンを
伴う遷移状態が、場合により、必要とされる活性化エネルギーの不在状態で形成されるた
めに生じる。重水素は水素よりも質量が大きいので、統計的に、この現象が起こる可能性
はかなり低い。
置及び放射性医薬品に使用されている。トリチウムは、核に2個の中性子を有し、3に近
い原子量を有する、水素原子である。環境中では極めて低濃度で自然発生し、T2Oとし
て認められることが最も多い。トリチウムは、ゆっくりと減衰し(半減期=12.3年)
、ヒトの皮膚の外層を貫通できない低エネルギーβ粒子を放出する。内部曝露がこの同位
体に関連する主な危険要因であるが、重大な健康リスクが生じるには、大量に摂取しなけ
ればならない。トリチウムは、危険なレベルに達する前に、重水素と比較してより少ない
量が消費されるはずである。水素をトリチウム(「T」)に置き換えると、重水素よりも
なお強い結合が生じ、数値的により大きな同位体効果が得られる。
Cまたは14C、硫黄については33S、34Sまたは36S、窒素については15N、
また酸素については17Oまたは18Oへの置換を含め、同様の速度論的同位体効果がも
たらされる。
現する。このような酵素の例には、シトクロムP450酵素(「CYP」)、エステラー
ゼ、プロテアーゼ、レダクターゼ、デヒドロゲナーゼ及びモノアミンオキシダーゼが挙げ
られ、これらの外来物質と反応し、腎排泄のためにより極性のある中間体または代謝産物
に変換する。最も一般的な医薬化合物の代謝反応のいくつかは、炭素−水素(C−H)結
合の炭素−酸素(C−O)または炭素−炭素(C−C)π結合のいずれかへの酸化反応を
伴う。結果として生じる代謝産物は、生理学的条件下で安定または不安定である場合があ
り、親化合物と比較して、実質的に異なる薬物動態学、薬力学的及び急性かつ長期間の毒
性プロファイルを有し得る。多くの薬物に関して、このような酸化反応は迅速である。そ
の結果、これらの薬物は、1日に複数回またはより高用量の投与を必要とすることが多い
。
有する同様の化合物と比較して、本明細書にて提供される化合物の薬物動態学、薬理学的
及び/または毒物学的プロファイルに影響を与える検出可能なKIEをもたらし得る。一
実施形態において、重水素濃縮は、代謝中にC−H結合が開裂する位置に対して行われる
。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、がんを治療及び予防する方法であり
、この方法は、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Iの化合物、またはそのエナ
ンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和
物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を患者に投与することを含む。
の方法は、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Iの化合物、またはそのエナンチ
オマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、
水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を患者に投与することを含む。
ていない患者を治療する方法についても本明細書にて提供される。本発明はまた、一部の
疾患または障害はある特定の年齢群でより一般的であるが、患者の年齢に関係なく、患者
を治療する方法も包含する。本発明は、問題の疾患または病態を治療するために手術を受
けた患者のみならず、手術を受けていない患者を治療する方法を更に包含する。がん患者
の臨床症状は均一でなく、様々な臨床転帰を有するので、患者に施される治療は、その患
者の予後に応じて変わり得る。臨床医は、過度な実験を行うことなく、個々のがん患者の
治療に効果的に使用することができる、具体的な二次薬剤、手術の種類及び薬物以外の標
準治療の種類を容易に決定できるであろう。
及び血液性腫瘍を含む。「がん」という用語は、皮膚組織、器官、血液及び血管の疾患を
指し、限定するものではないが、膀胱、骨、血液、脳、乳房、子宮頸、胸部、結腸、子宮
内膜、食道、眼、頭部、腎臓、肝臓、リンパ節、肺、口腔、頸部、卵巣、膵臓、前立腺、
直腸、胃、精巣、咽喉及び子宮のがんが挙げられる。具体的ながんとしては、進行悪性腫
瘍、アミロイド症、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管周囲細胞腫、多発性脳転移、多形性膠芽
腫、膠芽腫、脳幹神経膠腫、予後不良の悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、再発性悪性神経膠腫
、退形成性星細胞腫、退形成性乏突起膠腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、デュークスC&
D大腸癌、切除不能大腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、核型急性骨髄芽球性白血病、
ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、皮膚B細胞リンパ腫、び
まん性大細胞型B細胞リンパ腫、低悪性濾胞性リンパ腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫、悪性
胸膜滲出中皮腫症候群、腹膜癌、漿液性乳頭状癌、婦人科肉腫、軟部組織肉腫、強皮症、
皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維異形成症、ホ
ルモン抵抗性前立腺癌、切除後高リスク軟部組織肉腫、切除不能肝細胞癌、ワルデンスト
レームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無症候性骨髄腫、卵管癌、アンドロゲ
ン依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性第IV期非転移性前立腺癌、ホルモン不応性前立
腺癌、化学療法不応性前立腺癌、甲状腺乳頭状癌、甲状腺濾胞癌、甲状腺髄様癌及び平滑
筋腫が挙げられるが、これらに限定されない。
固形腫瘍は転移性である。ある特定の実施形態において、固形腫瘍は薬剤抵抗性である。
ある特定の実施形態において、固形腫瘍は、肝細胞癌、前立腺癌、卵巣癌または膠芽腫で
ある。
、血液性腫瘍は転移性である。ある特定の実施形態において、血液性腫瘍は薬剤抵抗性で
ある。ある特定の実施形態において、がんは白血病である。
またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を投与することによって
、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ芽球性白血
病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)及び急性骨髄芽球性白血病(AML)などの
様々なタイプの白血病を治療し、予防し、または管理することを包含する。
し、予防し、または管理することを包含する。いくつかの実施形態において、急性白血病
は、急性骨髄性白血病(AML)であり、限定するものではないが、未分化型AML(M
0)、骨髄芽球性白血病(M1)、骨髄芽球性白血病(M2)、前骨髄球性白血病(M3
またはM3亜型[M3V])、骨髄単球性白血病(M4または好酸球増加を伴うM4亜型
[M4E])、単球性白血病(M5)、赤白血病(M6)及び巨核芽球性白血病(M7)
を含む。一実施形態において、急性骨髄性白血病は、未分化型AML(M0)である。一
実施形態において、急性骨髄性白血病は、骨髄芽球性白血病(M1)である。一実施形態
において、急性骨髄性白血病は、骨髄芽球性白血病(M2)である。一実施形態において
、急性骨髄性白血病は、前骨髄球性白血病(M3またはM3亜型[M3V])である。一
実施形態において、急性骨髄性白血病は、骨髄単球性白血病(M4または好酸球増加を伴
うM4亜型[M4E])である。一実施形態において、急性骨髄性白血病は、単球性白血
病(M5)である。一実施形態において、急性骨髄性白血病は、赤白血病(M6)である
。一実施形態において、急性骨髄性白血病は、巨核芽球性白血病(M7)である。したが
って、対象の急性骨髄性白血病を治療し、予防し、または管理する方法は、急性骨髄性白
血病を治療し、予防し、または管理するのに有効な量の本明細書にて提供される化合物ま
たはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容され
る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を対象に投与する工程を含
む。いくつかの実施形態において、方法は、本明細書にて提供される化合物またはそのエ
ナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒
和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を、第2の活性薬剤と組み合わせて、
急性骨髄性白血病を治療し、予防し、または管理するのに有効な量で、対象に投与する工
程を含む。
血病(ALL)を治療し、予防し、または管理することを包含する。いくつかの実施形態
において、急性リンパ性白血病は、骨髄(B細胞)、胸腺(T細胞)及びリンパ節の芽細
胞に由来する白血病を含む。急性リンパ性白血病は、French−American−
British(FAB)Morphological Classification
Schemeに従って、L1:成熟様リンパ芽球(T細胞またはプレB細胞)、L2:
未成熟多形性(様々な形状)リンパ芽球(T細胞またはプレB細胞)及びL3:リンパ芽
球(B細胞;バーキット細胞)に分類することができる。一実施形態において、急性リン
パ性白血病は、骨髄の芽細胞(B細胞)に由来する。一実施形態において、急性リンパ性
白血病は、胸腺(T細胞)に由来する。一実施形態において、急性リンパ性白血病は、リ
ンパ節に由来する。一実施形態において、急性リンパ性白血病は、成熟様リンパ芽球(T
細胞またはプレB細胞)を特徴とするL1型である。一実施形態において、急性リンパ性
白血病は、未成熟多形性(様々な形状)リンパ芽球(T細胞またはプレB細胞)を特徴と
するL2型である。一実施形態において、急性リンパ性白血病は、リンパ芽球(B細胞;
バーキット細胞)を特徴とするL3型である。ある特定の実施形態において、急性リンパ
性白血病は、T細胞白血病である。一実施形態において、T細胞白血病は、末梢性T細胞
白血病である。別の実施形態において、T細胞白血病は、T細胞リンパ芽球性白血病であ
る。別の実施形態において、T細胞白血病は、皮膚T細胞白血病である。別の実施形態に
おいて、T細胞白血病は、成人T細胞白血病である。したがって、対象の急性リンパ性白
血病を治療し、予防し、または管理する方法は、急性リンパ性白血病を治療し、予防し、
または管理するのに有効な量の本明細書にて提供される化合物またはそのエナンチオマー
若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物
、共結晶、包接化合物若しくは多形体を、単独で、または第2の活性薬剤と組み合わせて
、対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、方法は、本明細書にて提供
される化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬
学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を、第2の
活性薬剤と組み合わせて、急性リンパ性白血病を治療し、予防し、または管理するのに有
効な量で、対象に投与する工程を含む。
病(CML)を治療し、予防し、または管理することを包含する。方法は、慢性骨髄性白
血病を治療し、予防し、または管理するのに有効な量の本明細書にて提供される化合物ま
たはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容され
る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を対象に投与する工程を含
む。いくつかの実施形態において、方法は、本明細書にて提供される化合物またはそのエ
ナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒
和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を、第2の活性薬剤と組み合わせて、
慢性骨髄性白血病を治療し、予防し、または管理するのに有効な量で、対象に投与する工
程を含む。
血病(CLL)を治療し、予防し、または管理することを包含する。方法は、慢性リンパ
性白血病を治療し、予防し、または管理するのに有効な量の本明細書にて提供される化合
物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を対象に投与する工程
を含む。いくつかの実施形態において、方法は、本明細書にて提供される化合物またはそ
のエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、
溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を、第2の活性薬剤と組み合わせ
て、慢性リンパ性白血病を治療し、予防し、または管理するのに有効な量で、対象に投与
する工程を含む。
疾患を治療し、予防し、及び/または管理する方法である。ある特定の実施形態において
、本明細書にて提供されるのは、腎機能が低下した患者のがんを治療し、予防し、及び/
または管理する方法である。ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは
、限定するものではないが、疾患、加齢または他の患者の因子に起因して腎機能が低下し
た患者に、適切な用量調整を提供する方法である。
むリンパ腫を治療し、予防し、及び/または管理する方法である。いくつかの実施形態に
おいて、本明細書にて提供されるのは、予後因子を用いた、びまん性大細胞型B細胞リン
パ腫(DLBCL)を含むがこれに限定されない非ホジキンリンパ腫(NHL)の治療ま
たは管理のための方法である。
症状を有する患者において、再発性/難治性多発性骨髄腫を含む多発性骨髄腫を治療し、
予防し、及び/または管理する方法であり、この方法は、治療上有効な量の式Iの化合物
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体若しくはラセミ混合物を、腎機能
の低下を伴う再発性/難治性多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む。
〜約1,000mg/日、約0.01〜約500mg/日、約0.01〜約250mg/
日、約0.01〜約100mg/日、約0.1〜約100mg/日、約0.5〜約100
mg/日、約1〜約100mg/日、約0.01〜約50mg/日、約0.1〜約50m
g/日、約0.5〜約50mg/日、約1〜約50mg/日、約0.02〜約25mg/
日、約0.05〜約10mg/日、約0.05〜約5mg/日、約0.1〜約5mg/日
または約0.5〜約5mg/日である。
約0.5、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約15、
約20、約25、約30、約40、約45、約50、約60、約70、約80、約90、
約100または約150mg/日である。いくつかのこのような実施形態において、治療
上または予防上有効な量は、約2、約3、約4、約5、約6または約7mg/日である。
ナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒
和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体の推奨される1日当たりの用量範囲は
、約0.5mg〜約50mg/日の範囲内であり、好ましくは、1日1回の単回用量で投
与されるか、または分割用量で1日を通じて投与される。いくつかの実施形態において、
用量は、約1mg〜約50mg/日の範囲である。他の実施形態において、用量は、約0
.5〜約5mg/日の範囲である。1日当たりの具体的用量としては、0.1、0.2、
0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、
16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、2
9、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42
、43、44、45、46、47、48、49または50mg/日が挙げられる。
、15、20、25または50mg/日であり得る。別の実施形態において、推奨される
開始用量は、0.5、1、2、3、4または5mg/日であり得る。この用量は、15、
20、25、30、35、40、45及び50mg/日に漸増させてもよい。具体的な実
施形態において、化合物は、約25mg/日の量で、AMLを含む白血病を有する患者に
投与することができる。特定の実施形態において、化合物は、約10mg/日の量で、A
MLを含む白血病を有する患者に投与することができる。特定の実施形態において、化合
物は、約5mg/日の量で、AMLを含む白血病を有する患者に投与することができる。
特定の実施形態において、化合物は、約4mg/日の量で、AMLを含む白血病を有する
患者に投与することができる。特定の実施形態において、化合物は、約3mg/日の量で
、AMLを含む白血病を有する患者に投与することができる。
0mg/kg/日、約0.01〜約50mg/kg/日、約0.01〜約25mg/kg
/日、約0.01〜約10mg/kg/日、約0.01〜約9mg/kg/日、0.01
〜約8mg/kg/日、約0.01〜約7mg/kg/日、約0.01〜約6mg/kg
/日、約0.01〜約5mg/kg/日、約0.01〜約4mg/kg/日、約0.01
〜約3mg/kg/日、約0.01〜約2mg/kg/日、約0.01〜約1mg/kg
/日または約0.01〜約0.05mg/kg/日である。
のための用量は、mg/m2/日で表現することができる。当業者は、対象の身長若しく
は体重のいずれかまたは両方が与えられれば、mg/kg/日の用量からmg/m2/日
の用量にどのように変換するのかを容易に認識しているであろう(www.fda.go
v/cder/cancer/animalframe.htm参照)。例えば、65k
gのヒトの1mg/kg/日の用量は、38mg/m2/日にほぼ等しい。
.002〜約200μM、約0.005〜約100μM、約0.01〜約50μM、約1
〜約50μM、約0.02〜約25μM、約0.05〜約20μM、約0.1〜約20μ
M、約0.5〜約20μMまたは約1〜約20μMの範囲である、定常状態における化合
物の血漿中濃度をもたらすのに十分なものである。
約10〜約100nM、約10〜約50nMまたは約50〜約100nMの範囲である、
定常状態における化合物の血漿中濃度をもたらすのに十分なものである。
て提供される化合物、例えば、式Iの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナン
チオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接
化合物若しくは多形体の投与の一定期間後に到達した濃度である。一旦定常状態に到達す
ると、化合物の血漿中濃度の時間依存性曲線上には、小さなピークとトラフがみられる。
.002〜約200μM、約0.005〜約100μM、約0.01〜約50μM、約1
〜約50μM、約0.02〜約25μM、約0.05〜約20μM、約0.1〜約20μ
M、約0.5〜約20μMまたは約1〜約20μMの範囲である、化合物の最高血漿中濃
度(ピーク濃度)をもたらすのに十分なものである。
.002〜約200μM、約0.005〜約100μM、約0.01〜約50μM、約1
〜約50μM、約0.01〜約25μM、約0.01〜約20μM、約0.02〜約20
μM、約0.02〜約20μMまたは約0.01〜約20μMの範囲である、化合物の最
低血漿中濃度(トラフ濃度)をもたらすのに十分なものである。
hr/mL、約1,000〜約50,000ng*hr/mL、約5,000〜約25,
000ng*hr/mLまたは約5,000〜約10,000ng*hr/mLの範囲で
ある、化合物の曲線下面積(AUC)をもたらすのに十分なものである。
患者は、式Iの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、ま
たはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体
の投与前に、抗がん療法の治療を受けたことがない。ある特定の実施形態において、本明
細書にて提供される方法のうちの1つで治療される患者は、式Iの化合物、またはそのエ
ナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒
和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体の投与前に、抗がん療法の治療を受け
たことがある。ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される方法のうちの1つ
で治療される患者は、抗がん療法に対して薬剤耐性をもっている。
れる方法は、患者の年齢に関係なく、患者を治療することを包含する。
しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、
共結晶、包接化合物若しくは多形体は、経口、非経口(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内
、持続静注、大槽内注射または注入、皮下注射、または埋め込み)、吸入、経鼻、経膣、
経直腸、舌下または局所(例えば、経皮的または局部)の投与経路により投与することが
できる。式Iの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、ま
たはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体
は、好適な用量単位で、単独で、または各投与経路に適した薬学的に許容される賦形剤、
担体、補助剤及びビヒクルとともに、製剤化され得る。
ーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物
若しくは多形体は、経口投与される。別の実施形態において、式Iの化合物、またはその
エナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶
媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、非経口投与される。更に別の実
施形態において、式Iの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混
合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しく
は多形体は、静脈内投与される。
の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、例
えば、単回ボーラス注入または経口用錠剤若しくは丸剤などの単回投与にて、あるいは、
例えば、時間をかけた連続注入若しくは時間をかけた分割ボーラス投与にて、送達するこ
とができる。化合物は、必要に応じて、例えば、患者が安定した疾患または低減を感じる
まで、あるいは、患者が疾患の進行または許容できない毒性を感じるまで、繰り返し投与
することができる。例えば、固形腫瘍に関する安定した疾患とは、一般に、測定可能な病
変の垂直方向の直径が、最後の測定から25%以上増大していないことを意味する。Re
sponse Evaluation Criteria in Solid Tumo
rs(RECIST)Guidelines,Journal of the Nati
onal Cancer Institute 92(3):205−216(2000
)。安定した疾患またはその欠如は、患者の症状評価、理学的検査、X線、CAT、PE
TまたはMRIスキャン及び他の一般的に認められている評価モダリティを使用して画像
化した腫瘍の視覚化などの当該技術分野において知られている方法によって判定される。
薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、1日
1回(QD)で投与してもよいし、1日2回(BID)、1日3回(TID)及び1日4
回(QID)などのように1日量を複数回に分けてもよい。更に、投与は、連続的(すな
わち、連続した複数日の間の毎日(daily)または毎日(every day))で
あってもよいし、断続的、例えば、周期的(すなわち、薬物を使用しない休止の日、週ま
たは月を含む)であってもよい。本明細書で使用するとき、「毎日」という用語は、式I
の化合物などの治療用化合物が、例えば、一定期間に、各日1回または2回以上投与され
ることを意味することが意図される。「連続的」という用語は、式Iの化合物などの治療
用化合物が、少なくとも10日〜52週間の中断しない期間に毎日投与されることを意味
することが意図される。本明細書で使用する「断続的」または「断続的に」という用語は
、一定の間隔または不規則な間隔のいずれかでの停止及び開始を意味することが意図され
る。例えば、式Iの化合物の断続的投与は、1〜6日/週での投与、周期的な投与(例え
ば、連続する2〜8週間の毎日の投与、次いで最大1週間の投与なしの休止期間)または
隔日の投与である。本明細書で使用する「サイクル」という用語は、式Iの化合物などの
治療用化合物が、毎日または連続的であるが、休止期間を伴って投与されることを意味す
ることが意図される。いくつかのこのような実施形態において、投与は、1日1回で2〜
6日間、次いで、5〜7日間の投与なしの休止期間でなされる。
ある。ある特定の実施形態において、投与は、1日1回、1日2回、1日3回、1日4回
、2日に1回、週2回、週1回、2週に1回、3週に1回または4週に1回である。一実
施形態において、式Iの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混
合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しく
は多形体は、1日1回投与される。別の実施形態において、式Iの化合物、またはそのエ
ナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒
和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、1日2回投与される。更に別の実
施形態において、式Iの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混
合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しく
は多形体は、1日3回投与される。更に別の実施形態において、式Iの化合物、またはそ
のエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、
溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、1日4回投与される。
ンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包
接化合物若しくは多形体は、1日1回、1日〜6ヶ月、1週間〜3ヶ月、1週間〜4週間
、1週間〜3週間または1週間〜2週間投与される。ある特定の実施形態において、式I
の化合物またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、1日1回、1週間、2週
間、3週間または4週間投与される。一実施形態において、式Iの化合物、またはそのエ
ナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒
和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、1日1回、4日間投与される。一
実施形態において、式Iの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの
混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若し
くは多形体は、1日1回、5日間投与される。一実施形態において、式Iの化合物、また
はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される
塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、1日1回、6日間投与さ
れる。一実施形態において、式Iの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチ
オマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化
合物若しくは多形体は、1日1回、1週間投与される。別の実施形態において、式Iの化
合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に
許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、1日1回、2
週間投与される。更に別の実施形態において、式Iの化合物、またはそのエナンチオマー
若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物
、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、1日1回、3週間投与される。更に別の実施形
態において、式Iの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物
、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多
形体は、1日1回、4週間投与される。
式Iの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその
薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、本明
細書に記載されるがんの治療及び/または予防に有用な他の治療薬と合わせることもでき
、または組み合わせて使用することもできる。
理する方法であり、この方法は、式Iの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナ
ンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包
接化合物若しくは多形体を、1つ以上の第2の活性薬剤と組み合わせて、かつ放射線療法
、輸血または手術と任意に組み合わせて、患者に投与することを含む。第2の活性薬剤の
例は、本明細書にて開示されている(例えば、セクション5.4参照)。
1つ以上の予防薬及び/または治療薬)の使用を包含する。ただし、「組み合わせ」とい
う用語の使用は、治療法(例えば、予防薬及び/または治療薬)が、疾患または障害を有
する患者になされる順番を制限するものではない。第1の治療法(例えば、本明細書にて
提供される化合物、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Iの化合物、またはその
エナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶
媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体などの予防薬または治療薬)は、第
2の治療法(例えば、予防薬または治療薬)の実施の前(例えば、5分、15分、30分
、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間
、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間または12週間
前)、それと同時に、またはその後(例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、
2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間
、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間または12週間後)に患者に対して
行うことができる。三種併用療法もまた本明細書にて企図される。
経路により、同時にまたは連続的に行うことができる。特定の活性薬剤について採用され
る具体的な投与経路の適切性は、活性薬剤自体(例えば、血流に入る前に分解することな
く、経口投与できるかどうか)及び治療対象のがんによって決まるであろう。
て、式Iの化合物は、経口投与される。別の実施形態において、式Iの化合物は、静脈内
投与される。したがって、これらの実施形態によれば、式Iの化合物は、経口または非経
口的に投与され、第2の治療法は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下
、筋肉内、経直腸、口腔内、鼻腔内、リポソーム、吸入、経膣、眼内、カテーテル若しく
はステントによる局所送達、皮下、脂肪内、関節内、髄腔内または持続放出性剤形により
投与することができる。一実施形態において、式Iの化合物及び第2の治療法は、同一の
投与方法で(経口または静脈内)投与される。別の実施形態において、式Iの化合物は、
ある投与方法、例えば、静脈内投与されるのに対し、第2の薬剤(抗がん剤)は、別の投
与方法、例えば、経口により投与される。
、約5〜約500mg、約10〜約350mgまたは約50〜約200mgの量で、静脈
内または皮下投与される。第2の活性薬剤の具体的な量は、使用する具体的な薬剤、治療
または管理対象の疾患タイプ、疾患の重症度及び病期、並びに本明細書にて提供される式
Iの化合物の量及び患者に同時投与される任意選択の追加の活性薬剤の量に依存するであ
ろう。
Iの化合物とともに使用することができる。第2の活性薬剤は、大分子(例えば、タンパ
ク質)または小分子(例えば、合成の無機分子、有機金属分子または有機分子)であって
よい。
クローナル抗体、特に、がん抗原に対する治療用抗体が挙げられるが、これらに限定され
ない。典型的な大分子活性薬剤は、天然または合成または組み換えタンパク質などの生物
学的分子である。本明細書にて提供される方法及び組成物にて特に有用であるタンパク質
は、造血前駆細胞及び免疫学的に活性な形成細胞(poietic cells)の生存
及び/または増殖をインビトロまたはインビボで刺激するタンパク質を包含する。他の有
用なタンパク質は、細胞のなかで赤芽球系にコミットした前駆細胞の分裂及び分化をイン
ビトロまたはインビボで刺激する。具体的なタンパク質には、IL−2(組み換えIL−
II(「rIL2」)及びカナリア痘IL−2を含む)、IL−10、IL−12及びI
L−18などのインターロイキン;インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2
b、インターフェロンα−n1、インターフェロンα−n3、インターフェロンβ−Ia
及びインターフェロンγ−Ibなどのインターフェロン;GM−CF及びGM−CSF;
並びにEPOが挙げられるが、これらに限定されない。
週または6週のサイクルで約5日間、約1〜約750mg/m2/日、約25〜約500
mg/m2/日、約50〜約250mg/m2/日または約50〜約200mg/m2/
日の範囲の量で、皮下投与される。ある特定の実施形態において、GM−CSFは、約6
0〜約500mcg/m2の量で静脈内に2時間かけて投与してもよいし、約5〜約12
mcg/m2/日を皮下投与してもよい。ある特定の実施形態において、G−CSFは、
初めに約1mcg/kg/日の量で皮下投与され得、顆粒球の総数の上昇に応じて調整さ
れ得る。G−CSFの維持投与量については、約300(低年齢の患者)または480m
cgの量が投与され得る。ある特定の実施形態において、EPOは、週3回、10,00
0単位の量で皮下投与され得る。
eupogen(登録商標)(Amgen,Thousand Oaks,CA)で上市
されているフィルグラスチム;米国内で商品名Leukine(登録商標)(Immun
ex,Seattle,WA)で上市されているサルグラモスチム;及び米国内で商品名
Epogen(登録商標)(Amgen,Thousand Oaks,CA)で上市さ
れている組み換えEPOが挙げられるが、これらに限定されない。
393,870号及び同第5,229,496号の記載に従って調製することができ、こ
れらの特許の全てを参考として本明細書に援用する。組み換え型及び変異型のG−CSF
は、米国特許第4,810,643号、同第4,999,291号、同第5,528,8
23号及び同第5,580,755号の記載に従って調製することができ、これらの特許
全体を参考として本明細書に援用する。
合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しく
は多形体と組み合わせて使用するための未変性、天然及び組み換えタンパク質についても
記載する。更に、天然タンパク質の変異体及び誘導体(例えば、修飾型)であって、その
元となるタンパク質の薬理活性のうちの少なくともいくつかをインビボで示すものも包含
される。変異体の例には、タンパク質であって、そのタンパク質の天然型に対応する残基
とは異なる、1つ以上のアミノ酸残基を有するタンパク質が挙げられるが、これらに限定
されない。また、「変異体」という用語には、その天然型には通常存在する炭水化物部分
が欠けているタンパク質(例えば、非グリコシル化型)が含まれる。誘導体の例には、P
EG化誘導体及び融合タンパク質(IgG1またはIgG3を目的のタンパク質またはそ
のタンパク質の活性部分に融合させることによって形成されるタンパク質など)が挙げら
れるが、これらに限定されない。例えば、Penichet,M.L.及びMorris
on,S.L.,J.Immunol.Methods 248:91−101(200
1)を参照されたい。
合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しく
は多形体と組み合わせて使用することができる抗体には、モノクローナル及びポリクロー
ナル抗体が含まれる。抗体の例には、トラスツズマブ(Herceptin(登録商標)
)、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、ベバシズマブ(Avastin(商
標))、ペルツズマブ(Omnitarg(商標))、トシツモマブ(Bexxar(登
録商標))、エドレコロマブ(Panorex(登録商標))及びG250が挙げられる
が、これらに限定されない。本明細書にて提供される化合物またはそのエナンチオマー若
しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、
共結晶、包接化合物若しくは多形体はまた、抗TNF−α抗体及び/または抗EGFR抗
体(例えば、Erbitux(登録商標)またはパニツムマブなど)と合わせることもで
き、または組み合わせて使用することもできる。
、G−CSF及びGM−CSFなどのサイトカインを分泌するか、またはこれらの分泌を
引き起こすワクチンを、提供される方法及び医薬組成物にて使用することができる。例え
ば、Emens,L.A.ら、Curr.Opinion Mol.Ther.3(1)
:77−84(2001)を参照されたい。
マー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水
和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体の投与と関係した有害作用を軽減するために使
用することもできる。ただし、一部の大分子と同様に、その多くは、本明細書にて提供さ
れる化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学
的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体とともに(例
えば、前、後または同時に)投与する場合、相乗効果が得られると考えられている。小分
子の第2の活性薬剤の例には、抗がん剤、抗生物質、免疫抑制剤及びステロイドが挙げら
れるが、これらに限定されない。
FLT3阻害薬またはTORキナーゼ阻害薬である。
クラルビシン;アコダゾール塩酸塩;アクロニン;アドゼレシン;アルデスロイキン;ア
ルトレタミン;アンボマイシン;酢酸アメタントロン;アムサクリン;アナストロゾール
;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾ
トマイシン;バチマスタット;ベンゾデパ;ビカルタミド;ビサントレン塩酸塩;メシル
酸ビスナフィド;ビゼレシン;ブレオマイシン硫酸塩;ブレキナルナトリウム;ブロピリ
ミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド;カルベチマー;カ
ルボプラチン;カルムスチン;カルビシン塩酸塩;カルゼレシン;セデフィンゴール;セ
レコキシブ(COX−2阻害薬);クロラムブシル;シロレマイシン;シスプラチン;ク
ラドリビン;クロファラビン;メシル酸クリスナトール;シクロホスファミド;Ara−
C;ダカルバジン;ダクチノマイシン;ダウノルビシン塩酸塩;デシタビン;デキソルマ
プラチン;デザグアニン;メシル酸デザグアニン;ジアジコン;ドセタキセル;ドキソル
ビシン;ドキソルビシン塩酸塩;ドロロキシフェン;ドロロキシフェンクエン酸塩;プロ
ピオン酸ドロモスタノロン;デュアゾマイシン;エダトレキサート;塩酸エフロルニチン
;エルサミトルシン;エンロプラチン;エンプロマート;エピプロピジン;エピルビシン
塩酸塩;エルブロゾール;エソルビシン塩酸塩;エストラムスチン;リン酸エストラムス
チンナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;リン酸エトポシド;エトプリン;塩酸フ
ァドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フロクスウリジン;フルダラビンリン酸
エステル;フルオロウラシル;フルロシタビン;ホスキドン;ホストリエシンナトリウム
;ゲムシタビン;ゲムシタビン塩酸塩;ヒドロキシウレア;イダルビシン塩酸塩;イホス
ファミド;イルモホシン;イプロプラチン;イリノテカン;塩酸イリノテカン;ランレオ
チド酢酸塩;レトロゾール;リュープロレリン酢酸塩;リアロゾール塩酸塩;ロメトレキ
ソールナトリウム;ロムスチン;ロソキサントロン塩酸塩;マソプロコール;マイタンシ
ン;塩酸メクロレタミン;酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲストロール;メルファラン
;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキサート;メトトレキサートナトリウム;メ
トプリン;メツレデパ;ミチンドミド;ミトカルシン;ミトクロミン;ミトギリン;ミト
マルシン;マイトマイシン;ミトスペル;ミトタン;ミトキサントロン塩酸塩;ミコフェ
ノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オマセタキシン;オルマプラチン;オキシス
ラン;パクリタキセル;ペグアスパラガーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチン;ペプロ
マイシン硫酸塩;ペルホスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;ピロキサントロン
塩酸塩;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン
;プレドニムスチン;プロカルバジン塩酸塩;ピューロマイシン;ピューロマイシン塩酸
塩;ピラゾフリン;リボプリン;サフィンゴール;サフィンゴール塩酸塩;セムスチン;
シムトラゼン;ソラフェニブ;スパルフォセート二ナトリウム;スパルソマイシン;スピ
ロゲルマニウム塩酸塩;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレ
プトゾシン;スロフェヌル;タリソマイシン;テコガランナトリウム;タキソテール;テ
ガフール;テロキサントロン塩酸塩;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テス
トラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;ト
レミフェンクエン酸塩;酢酸トレストロン;リン酸トリシリビン;トリメトレキサート;
グルクロン酸トリメトレキサート;トリプトレリン;ツブロゾール塩酸塩;ウラシルマス
タード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;ビンブラスチン硫酸塩;ビンクリ
スチン硫酸塩;ビンデシン;ビンデシン硫酸塩;ビネピジン硫酸塩;ビングリシナート硫
酸塩;硫酸ビンロイロシン;ビノレルビン酒石酸塩;ビンロシジン硫酸塩;ビンゾリジン
硫酸塩;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;及びゾルビシン塩酸塩が挙げられる
が、これらに限定されない。
ヒドロキシビタミンD3;5−エチニルウラシル;アビラテロン;アクラルビシン;アシ
ルフルベン;アデシペノール;アドゼレシン;アルデスロイキン;ALL−TK拮抗薬;
アルトレタミン;アンバムスチン;アミドックス;アミホスチン;アミノレブリン酸;ア
ムルビシン;アムサクリン;アナグレリド;アナストロゾール;アンドログラホリド;血
管新生阻害薬;拮抗薬D;拮抗薬G;アンタレリックス;抗背側形態形成タンパク質1;
抗アンドロゲン薬、前立腺癌;抗エストロゲン薬;アンチネオプラストン;アンチセンス
オリゴヌクレオチド;アフィジコリングリシン酸塩;アポトーシス遺伝子調節薬;アポト
ーシス制御薬;アプリン酸;ara−CDP−DL−PTBA;アルギニンデアミナーゼ
;アスラクリン;アタメスタン;アトリムスチン;アキシナスタチン1;アキシナスタチ
ン2;アキシナスタチン3;アザセトロン;アザトキシン;アザチロシン;バッカチンI
II誘導体;バラノール;バチマスタット;BCR/ABL拮抗薬;ベンゾクロリン;ベ
ンゾイルスタウロスポリン;βラクタム誘導体;βアレチン;ベタクラマイシンB;ベツ
リン酸;bFGF阻害薬;ビカルタミド;ビスアントレン;ビスアジリジニルスペルミン
;ビスナフィド;ビストラテンA;ビゼレシン;ブレフレート;ブロピリミン;ブドチタ
ン;ブチオニンスルホキシイミン;カルシポトリオール;カルホスチンC;カンプトテシ
ン誘導体;カペシタビン;カルボキサミド−アミノ−トリアゾール;カルボキシアミドト
リアゾール;CaRest M3;CARN 700;軟骨組織由来阻害薬;カルゼレシ
ン;カゼインキナーゼ阻害薬(ICOS);カスタノスペルミン;セクロピンB;セトロ
レリクス;クロリン;クロロキノキサリンスルホンアミド;シカプロスト;cis−ポル
フィリン;クラドリビン;クロミフェン類似体;クロトリマゾール;コリスマイシンA;
コリスマイシンB;コンブレタスタチンA4;コンブレタスタチン類似体;コナゲニン;
クランベシジン816;クリスナトール;クリプトフィシン8;クリプトフィシンA誘導
体;クラシンA;シクロペンタアントラキノン;シクロプラタム;シペマイシン;Ara
−Cオクホスファート;細胞溶解因子;シトスタチン;ダクリズマブ;デシタビン;デヒ
ドロジデムニンB;デスロレリン;デキサメタゾン;デキシホスファミド;デクスラゾキ
サン;デクスベラパミル;ジアジコン;ジデムニンB;ジドックス;ジエチルノルスペル
ミン;ジヒドロ−5−アザシチジン;ジヒドロタキソール、9−;ジオキサマイシン;ジ
フェニルスピロムスチン;ドセタキセル;ドコサノール;ドラセトロン;ドキシフルリジ
ン;ドキソルビシン;ドロロキシフェン;ドロナビノール;デュオカルマイシンSA;エ
ブセレン;エコムスチン;エデルホシン;エドレコロマブ;エフロルニチン;エレメン;
エミテフル;エピルビシン;エプリステリド;エストラムスチン類似体;エストロゲン作
動薬;エストロゲン拮抗薬;エタニダゾール;リン酸エトポシド;エキセメスタン;ファ
ドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フィルグラスチム;フィナステリド;フラ
ボピリドール;フレゼラスチン;フルアステロン;フルダラビン;フルオロダウノルニシ
ン塩酸塩;ホルフェニメクス;ホルメスタン;ホストリエシン;フォテムスチン;ガドリ
ニウムテキサフィリン;硝酸ガリウム;ガロシタビン;ガニレリクス;ゼラチナーゼ阻害
薬;ゲムシタビン;グルタチオン阻害薬;ヘプスルファム;ヘレグリン;ヘキサメチレン
ビスアセトアミド;ヒペリシン;イバンドロン酸;イダルビシン;イドキシフェン;イド
ラマントン;イルモホシン;イロマスタット;イマチニブ(例えば、Gleevec(登
録商標));イミキモド;免疫促進ペプチド;インスリン様成長因子1受容体阻害薬;イ
ンターフェロン作動薬;インターフェロン;インターロイキン;ヨーベングアン;ヨード
ドキソルビシン;イポメアノール、4−;イロプラクト;イルソグラジン;イソベンガゾ
ール;イソホモハリコンドリンB;イタセトロン;ジャスプラキノリド;カハラリドF;
ラメラリン−Nトリアセテート;ランレオチド;レイナマイシン;レノグラスチム;レン
チナン硫酸塩;レプトルスタチン;レトロゾール;白血病阻止因子;白血球αインターフ
ェロン;ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン;リュープロレリン;レバミゾー
ル;リアロゾール;線状ポリアミン類似体;親油性二糖ペプチド;親油性白金化合物;リ
ソクリナミド7;ロバプラチン;ロンブリシン;ロメテレキソール;ロニダミン;ロソキ
サントロン;ロキソリビン;ラルトテカン;ルテチウムテキサフィリン;リソフィリン;
細胞溶解性ペプチド;マイタンシン;マンノスタチンA;マリマスタット;マソプロコー
ル;マスピン;マトリリシン阻害薬;マトリックスメタロプロテナーゼ阻害薬;メノガリ
ル;メルバロン;メテレリン;メチオニン分解酵素;メトクロプラミド;MIF阻害薬;
ミフェプリストン;ミルテホシン;ミリモスチム;ミトグアゾン;ミトラクトール;マイ
トマイシン類似体;ミトナフィド;マイトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン;ミト
キサントロン;モファロテン;モルグラモスチム;Erbitux、ヒト絨毛性ゴナドト
ロピン;モノホスホリル脂質A+マイコバクテリウム(myobacterium)細胞
壁sk;モピダモール;マスタード抗がん薬;マイカペルオキシドB;マイコバクテリア
細胞壁抽出物;ミリアポロン;N−アセチルジナリン;N−置換ベンズアミド;ナファレ
リン;ナグレスチップ;ナロキソン+ペンタゾシン;ナパビン;ナフテルピン;ナルトグ
ラスチム;ネダプラチン;ネモルビシン;ネリドロン酸;ニルタミド;ニサマイシン;一
酸化窒素調節薬;窒素酸化物抗酸化剤;ニトルリン;オブリメルセン(Genasens
e(登録商標));O6−ベンジルグアニン;オクトレオチド;オキセノン;オリゴヌク
レオチド;オナプリストン;オンダンセトロン;オンダンセトロン;オラシン;口腔サイ
トカイン誘導物質;オルマプラチン;オサテロン;オキサリプラチン;オキサウノマイシ
ン;パクリタキセル;パクリタキセル類似体;パクリタキセル誘導体;パラウアミン;パ
ルミトイルリゾキシン;パミドロン酸;パナキシトリオール;パノミフェン;パラバクチ
ン;パゼリプチン;ペグアスパラガーゼ;ペルデシン;ペントサンポリ硫酸ナトリウム;
ペントスタチン;ペントロゾール;ペルフルブロン;ペルホスファミド;ペリリルアルコ
ール;フェナジノマイシン;酢酸フェニル;ホスファターゼ阻害薬;ピシバニール;ピロ
カルピン塩酸塩;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチンA;プラセチンB;プラス
ミノーゲン活性化因子阻害薬;白金錯体;白金化合物;白金−トリアミン錯体;ポルフィ
マーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニゾン;プロピルビス−アクリジン;プロ
スタグランジンJ2;プロテアソーム阻害薬;タンパク質Aに基づく免疫調節薬;プロテ
インキナーゼC阻害薬;プロテインキナーゼC阻害薬、ミクロアルガル;プロテインチロ
シンホスファターゼ阻害薬;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害薬;プルプリン;ピ
ラゾロアクリジン;ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン複合体;raf拮抗
薬;ラルチトレキセド;ラモセトロン;rasファルネシルプロテイントランスフェラー
ゼ阻害薬;ras阻害薬;ras−GAP阻害薬;脱メチル化レテリプチン;レニウムR
e186エチドロン酸塩;リゾキシン;リボザイム;RIIレチンアミド;ロヒツキン;
ロムルチド;ロキニメクス;ルビギノンB1;ルボキシル;サフィンゴール;サイントピ
ン;SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;Sdi 1模倣物質;セム
スチン;老化細胞由来阻害物質1;センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達阻害薬;シ
ゾフィラン;ソブゾキサン;ボロカプテイトナトリウム;フェニル酢酸ナトリウム;ソル
ベロール;ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン;スパルホス酸;スピカマイシンD
;スピロムスチン;スプレノペンチン;スポンジスタチン1;スクアラミン;スチピアミ
ド;ストロメリシン阻害薬;スルフィノシン;超活性血管活性腸管ペプチド拮抗薬;スラ
ジスタ;スラミン;スワインソニン;タリムスチン;タモキシフェンメチオジド;タウロ
ムスチン;タザロテン;テコガランナトリウム;テガフール;テルラピリリウム;テロメ
ラーゼ阻害薬;テモポルフィン;テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テトラゾミン
;タリブラスチン;チオコラリン;トロンボポエチン;トロンボポエチン模倣物質;サイ
マルファシン;チモポエチン受容体作動薬;チモトリナン;甲状腺刺激ホルモン;エチル
エチオプルプリンスズ;チラパザミン;チタノセンビクロリド;トプセンチン;トレミフ
ェン;翻訳阻害薬;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン;トリメトレキ
サート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド;チロシンキナーゼ阻害薬;チ
ロホスチン;UBC阻害薬;ウベニメクス;尿生殖洞由来成長阻害因子;ウロキナーゼ受
容体拮抗薬;バプレオチド;バリオリンB;ベラレソール;ベラミン;ベルジン(ver
dins);ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン;バイタクシン;ボロゾ
ール;ザノテロン;ゼニプラチン;ジラスコルブ;及びジノスタチンスチマラマーが挙げ
られるが、これらに限定されない。
ブリメルセン(Genasense(登録商標))、レミケード、ドセタキセル、セレコ
キシブ、メルファラン、デキサメタゾン(Decadron(登録商標))、ステロイド
、ゲムシタビン、シスプラチナム、テモゾロミド、エトポシド、シクロホスファミド、テ
モダール、カルボプラチン、プロカルバジン、ギリアデル、タモキシフェン、トポテカン
、メトトレキサート、Arisa(登録商標)、タキソール、タキソテール、フルオロウ
ラシル、ロイコボリン、イリノテカン、ゼローダ、CPT−11、インターフェロンα、
PEG化インターフェロンα(例えば、PEG INTRON−A)、カペシタビン、シ
スプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソーム化ダウノルビシン、
Ara−C、ドキセタキソール、パクリタキセル、ビンブラスチン、IL−2、GM−C
SF、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ビアキシン、ブ
スルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソル
ビシン(Doxil(登録商標))、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシ
ン、リン酸エストラムスチンナトリウム(Emcyt(登録商標))、スリンダク及びエ
トポシドが挙げられるが、これらに限定されない。
物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体と組み合わせた第2の
活性薬剤の使用は、本明細書にて提供される化合物またはそのエナンチオマー若しくはエ
ナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、
包接化合物若しくは多形体の投与中または投与のすぐ後に、当業者の判断に応じて適宜変
更してもよいし、遅らせてもよい。ある特定の実施形態において、本明細書にて提供され
る化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的
に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体が単独で、また
は他の治療法と組み合わせて投与される対象は、必要に応じて、制吐薬、骨髄増殖因子及
び血小板輸血などの支持療法を受けてもよい。いくつかの実施形態において、本明細書に
て提供される化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、または
その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体が投
与される対象は、当業者の判断により、第2の活性薬剤として、成長因子が投与され得る
。いくつかの実施形態において、提供されるのは、エリスロポエチンまたはダルベポエチ
ン(Aranesp)と組み合わせた、本明細書にて提供される化合物またはそのエナン
チオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物
、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体の投与である。
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、ゲムシタビン及び
シスプラチナムともに、局所進行性または転移性移行細胞膀胱癌の患者に投与される。
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、次のような第2の
活性成分と組み合わせて投与される。再発性若しくは進行性脳腫瘍または再発神経芽細胞
腫の小児患者にテモゾロミド;再発性または進行性CNSがんにセレコキシブ、エトポシ
ド及びシクロホスファミド;再発性若しくは進行性髄膜腫、悪性髄膜腫、血管周囲細胞腫
、多発性脳転移、再発性脳腫瘍または初発多形性膠芽腫の患者にテモダール;再発性膠芽
腫の患者にイリノテカン;脳幹神経膠腫の小児患者にカルボプラチン;進行性悪性神経膠
腫の小児患者にプロカルバジン;予後不良の悪性脳腫瘍、初発または再発性多形性膠芽腫
の患者にシクロホスファミド;高悪性度の再発性悪性神経膠腫にGliadel(登録商
標);退形成性星細胞腫にテモゾロミド及びタモキシフェン;あるいは神経膠腫、膠芽腫
、退形成性星細胞腫または退形成性乏突起膠腫にトポテカン。
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、メトトレキサート
、シクロホスファミド、タキサン、アブラキサン、ラパチニブ、ハーセプチン、アロマタ
ーゼ阻害薬、選択的エストロゲン調節薬、エストロゲン受容体拮抗薬及び/またはPLX
3397(Plexxikon)とともに、転移性乳癌の患者に投与される。
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、テモゾロミドとと
もに、神経内分泌腫瘍の患者に投与される。
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、ゲムシタビンとと
もに、再発性または転移性の頭部癌または頸部癌の患者に投与される。
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、ゲムシタビンとと
もに、膵臓癌の患者に投与される。
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、ARISA(登録
商標)、アバスチン、タキソール及び/またはタキソテールと組み合わせて、大腸癌の患
者に投与される。
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、カペシタビン及び
/またはPLX4032(Plexxikon)とともに、難治性大腸癌の患者または第
一選択の治療法に失敗したか、若しくは状態の芳しくない結腸若しくは直腸腺癌の患者に
投与される。
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、フルオロウラシル
、ロイコボリン及びイリノテカンと組み合わせて、デュークスC&D大腸癌の患者または
転移性大腸癌の治療を以前に受けたことがある患者に投与される。
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、難治性大腸癌の患
者に、カペシタビン、ゼローダ及び/またはCPT−11と組み合わせて投与される。
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、カペシタビン及び
イリノテカンとともに、難治性大腸癌の患者または切除不能若しくは転移性の大腸癌の患
者に投与される。
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、単独で、またはイ
ンターフェロンα若しくはカペシタビンと組み合わせて、切除不能若しくは転移性の肝細
胞癌の患者に、あるいはシスプラチン及びチオテパとともに、原発性若しくは転移性肝臓
癌の患者に投与される。
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、PEG化インター
フェロンαと組み合わせて、カポジ肉腫の患者に投与される。
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、フルダラビン、カ
ルボプラチン及び/またはトポテカンと組み合わせて、難治性または再発性または高リス
クの急性骨髄性白血病の患者に投与される。
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、リポソーム化ダウ
ノルビシン、トポテカン及び/またはシタラビンと組み合わせて、予後不良核型急性骨髄
芽球性白血病の患者に投与される。
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、ゲムシタビン、ア
ブラキサン、エルロチニブ、ゲフチニブ(geftinib)及び/またはイリノテカン
と組み合わせて、非小細胞肺癌の患者に投与される。
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、カルボプラチン及
びイリノテカンと組み合わせて、非小細胞肺癌の患者に投与される。
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、ドキセタキソール
(doxetaxol)とともに、カルボ/VP16及び放射線治療を以前に受けたこと
がある非小細胞肺癌の患者に投与される。
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、カルボプラチン及
び/若しくはタキソテールと組み合わせて、またはカルボプラチン、パクリタキセル及び
/若しくは胸部放射線治療と組み合わせて、非小細胞肺癌の患者に投与される。
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、タキソテールと組
み合わせて、IIIBまたはIV期の非小細胞肺癌の患者に投与される。
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、オブリメルセン(
Genasense(登録商標))と組み合わせて、小細胞肺癌の患者に投与される。
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、ABT−737(
Abbott Laboratories)及び/またはオバトクラックス(GX15−
070)と組み合わせて、リンパ腫及び他の血液がんの患者に投与される。
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、単独で、またはビ
ンブラスチン若しくはフルダラビンなどの第2の活性成分と組み合わせて、限定するもの
ではないが、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、皮膚B細胞
リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫または再発性若しくは難治性の低悪性濾胞性
リンパ腫を含む、様々なタイプのリンパ腫の患者に投与される。
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、タキソテール、I
L−2、IFN、GM−CSF、PLX4032(Plexxikon)及び/またはダ
カルバジンと組み合わせて、様々なタイプまたはステージの黒色腫の患者に投与される。
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、単独で、またはビ
ノレルビンと組み合わせて、悪性中皮腫または胸膜播種若しくは悪性胸膜滲出中皮腫症候
群のあるIIIB期の非小細胞肺癌の患者に投与される。
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、様々なタイプまた
はステージの多発性骨髄腫の患者に、デキサメタゾン、ゾレドロン酸、パルミトロネート
、GM−CSF、ビアキシン、ビンブラスチン、メルファラン、ブスルファン、シクロホ
スファミド、IFN、パルミドロネート、プレドニゾン、ビスホスホネート、セレコキシ
ブ、三酸化ヒ素、PEG INTRON−A、ビンクリスチンまたはこれらの組み合わせ
と組み合わせて投与される。
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、再発性または難治
性の多発性骨髄腫の患者に、ドキソルビシン(Doxil(登録商標))、ビンクリスチ
ン及び/またはデキサメタゾン(Decadron(登録商標))と組み合わせて投与さ
れる。
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、腹膜癌、漿液性乳
頭状癌、難治性卵巣癌または再発性卵巣癌などの様々なタイプまたはステージの卵巣癌患
者に、タキソール、カルボプラチン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、シスプラチン、ゼ
ローダ、パクリタキセル、デキサメタゾンまたはこれらの組み合わせと組み合わせて投与
される。
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、様々なタイプまた
はステージの前立腺癌患者に、ゼローダ、5FU/LV、ゲムシタビン、イリノテカンと
ゲムシタビン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、デキサメタゾン、GM−CSF、
セレコキシブ、タキソテール、ガンシクロビル、パクリタキセル、アドリアマイシン、ド
セタキセル、エストラムスチン、Emcyt、デンデロン(denderon)またはこ
れらの組み合わせと組み合わせて投与される。
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、様々なタイプまた
はステージの腎細胞癌患者に、カペシタビン、IFN、タモキシフェン、IL−2、GM
−CSF、Celebrex(登録商標)またはこれらの組み合わせと組み合わせて投与
される。
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、様々なタイプまた
はステージの婦人科、子宮または軟部組織の肉腫の患者に、IFN、Celebrex(
登録商標)などのCOX−2阻害薬及び/またはスリンダクと組み合わせて投与される。
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、様々なタイプまた
はステージの固形腫瘍の患者に、セレブレックス、エトポシド、シクロホスファミド、ド
セタキセル、アペシタビン、IFN、タモキシフェン、IL−2、GM−CSFまたはこ
れらの組み合わせと組み合わせて投与される。
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、強皮症または皮膚
血管炎の患者に、セレブレックス、エトポシド、シクロホスファミド、ドセタキセル、ア
ペシタビン、IFN、タモキシフェン、IL−2、GM−CSFまたはこれらの組み合わ
せと組み合わせて投与される。
チオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接
化合物若しくは多形体を投与することを含む、患者に安全かつ効果的に投与することがで
きる抗がん薬物または抗がん剤の用量を増やす方法も包含される。この方法から利益を得
られる患者は、皮膚、皮下組織、リンパ節、脳、肺、肝臓、骨、腸、結腸、心臓、膵臓、
副腎、腎臓、前立腺、乳房、結腸直腸またはこれらの組み合わせの特定のがんを治療する
ための抗がん薬物と関係した有害反応を受けるおそれのある患者である。本明細書にて提
供される化合物、例えば、式Iの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオ
マーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合
物若しくは多形体の投与は、それなしでは抗がん薬物の量を制限しなければならないほど
重いものである有害作用を緩和または軽減する。
そのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩
、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、抗がん薬物の投与に伴う有
害反応が現れる前、その間、またはその後に、約0.1〜約150mg、約1〜約50m
gまたは約2〜約25mgの範囲の量で、患者に毎日経口投与される。ある特定の実施形
態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Iの化合物、またはそのエナン
チオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物
、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、ヘパリン、アスピリン、クマジンまた
はG−CSFなどの特定の薬剤と組み合わせて、抗がん薬物に伴う有害作用、例えば、限
定するものではないが、好中球減少症または血小板減少症を回避するために投与される。
そのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩
、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、好ましくない血管新生に関
係するか、またはこれを特徴とする疾患及び障害の患者に、限定するものではないが、抗
がん薬物、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗生物質及びステロイドを含む、追加の活性成分
と組み合わせて投与される。
くは管理に現在使用されている手術、免疫療法、生物学的療、放射線療法または薬物によ
らない他の治療法を含む、従来の治療法とともに(例えば、その前、その間、またはその
後)、式Iの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、また
はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を
投与することを含む、がんを治療し、予防し、及び/または管理する方法が包含される。
本明細書にて提供される化合物と従来の治療法との併用により、ある特定の患者に予想外
に有効である他にはない治療レジメンが提供され得る。理論に制限されるものではないが
、式Iの化合物は、従来の治療法と同時に投与すると、相加効果または相乗効果をもたら
すことができると考えられる。
療法、放射線療法、ホルモン療法、生物学的療法及び免疫療法を含む、従来の治療法に伴
う有害作用または好ましくない作用を軽減し、治療し、及び/または予防する方法が包含
される。本明細書にて提供される化合物、例えば、式Iの化合物、またはそのエナンチオ
マー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水
和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体及び他の活性成分は、従来の治療法に伴う有害
反応が現れる前、その間、またはその後に患者に投与することができる。
たは約2〜約10mgの範囲の量で、単独で、または本明細書にて開示する第2の活性薬
剤(例えば、セクション5.4参照)と組み合わせて、従来の治療法の前、その間、また
はその後に毎日経口投与することができる。
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体及びドキセタキソール
は、カルボ/VP16及び放射線治療を以前に受けたことがある非小細胞肺癌の患者に投
与される。
本明細書にて提供される式Iの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマ
ーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物
若しくは多形体は、移植片対宿主病(GVHD)のリスクを低減するために使用すること
ができる。したがって、本発明には、移植療法とともに、式Iの化合物、またはそのエナ
ンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和
物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を投与することを含む、がんを治療し、
予防し、及び/または管理する方法が包含される。
が多い。例えば、がんの特定の病期に回避不能な白血病性形質転換が生じた場合、末梢血
幹細胞、造血幹細胞調製物または骨髄の移植が必要になる場合がある。本明細書にて提供
される式Iの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、また
はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体と
移植療法の併用により、他にない予想外の相乗効果がもたらされる。特に、式Iの化合物
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、がん患者に移植療
法と同時に投与すると、相加効果または相乗効果をもたらし得る免疫調節活性を呈する。
の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、移
植療法と併用することにより、移植の侵襲的処置に伴う合併症及びGVHDリスクを低減
することができる。本発明には、臍帯、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物または
骨髄を移植する前、その間、またはその後に、式Iの化合物、またはそのエナンチオマー
若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物
、共結晶、包接化合物若しくは多形体を患者(例えば、ヒト)に投与することを含む、が
んを治療し、予防し、及び/または管理するための方法が包含される。本明細書にて提供
される方法で使用するのに適した幹細胞のいくつかの例は、米国特許第7,498,17
1号に記載されており、その全体を参考として本明細書に援用する。
ーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物
若しくは多形体は、自己由来末梢血前駆細胞を移植する前、その間、又その後に、多発性
骨髄腫の患者に投与される。
ーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物
若しくは多形体は、自己由来末梢血前駆細胞を移植する前、その間、又その後に、NHL
(例えば、DLBCL)の患者に投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される予防薬または治療薬は、患者に
周期的に投与される。サイクル療法は、一定期間にわたる活性薬剤の投与と、それに続く
一定期間の休止を伴い、この順次投与を繰り返すものである。サイクル療法により、複数
の治療法の1つ以上に対する耐性の発現が低減し、複数の治療法のうちの1つの副作用が
回避若しくは軽減し、及び/または治療の有効性が改善し得る。
たはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容され
る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、約1週間または2週間
の休止期間を伴う4〜6週間のサイクルで、単回用量または分割用量にて、毎日投与され
る。サイクル方法により、投薬サイクルの頻度、数及び長さを増やすことが更に可能とな
る。したがって、本発明には、特定の実施形態において、単独で投与されるときの典型的
なサイクル数よりも多いサイクル数で、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Iの
化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的
に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を投与すること
が包含される。ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、
式Iの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその
薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、第2
の活性成分も投与されていない患者にて、通常であれば用量制限毒性を引き起こすであろ
うサイクル数よりも多いサイクル数で投与される。
ーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物
若しくは多形体は、約0.1〜約150mg/日の用量で3週間または4週間にわたって
連続して毎日投与され、その後、1週間または2週間中断される。
マーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合
物若しくは多形体及び第2の活性成分は、4〜6週間のサイクル中、経口投与され、式I
の化合物の投与は、第2の活性成分の30〜60分前に投与される。ある特定の実施形態
において、式Iの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形
体と第2の活性成分との組み合わせは、1サイクルごと約90分にわたる静脈内注入によ
り投与される。ある特定の実施形態において、1サイクルは、約0.1〜約150mg/
日の式Iの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、または
その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体と、
約50〜約200mg/m2/日の第2の活性成分の3〜4週間にわたる毎日の投与と、
1週間または2週間の休止からなる。ある特定の実施形態において、組み合わせ治療が患
者に行われる間のサイクル数は、約1〜約24サイクル、約2〜約16サイクルまたは約
4〜約3サイクルの範囲である。
本明細書にて提供される方法のある特定の実施形態において、対象は動物であり、好まし
くは哺乳動物、より好ましくは非ヒト霊長類である。特定の実施形態において、対象はヒ
トである。対象は、オスまたはメスの対象であり得る。
性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病及び慢性骨髄性白血病を含む、白血病
と診断された人が含まれる。ある特定の実施形態において、対象は、前骨髄球性白血病と
診断されていない。
実施形態において、対象は、少なくとも10%の芽球集団を有する。いくつかの実施形態
において、対象は、10〜15%の芽球集団を有する。いくつかの実施形態において、対
象は、少なくとも15%の芽球集団を有する。いくつかの実施形態において、対象は、1
5〜20%の芽球集団を有する。いくつかの実施形態において、対象は、少なくとも20
%の芽球集団を有する。いくつかの実施形態において、対象は、10〜15%、約15〜
20%または約20〜25%の芽球集団を有する。他の実施形態において、対象は、10
%未満の芽球集団を有する。本明細書に記載の方法との関係において、芽球集団が10%
未満である有用な対象は、当業者の判断に基づく任意の理由により、本明細書にて提供さ
れる化合物を単独で、または第2の活性薬剤と組み合わせて治療する必要のある対象を包
含する。
グループ(ECOG)パフォーマンスステータススコアに基づいて治療がなされる。EC
OGパフォーマンスステータスは、0〜5のスコアで評価することができ、0は無症候性
、1は症候性であるが完全に歩行可能、2は症候性であり就床は日中の50%未満、3は
症候性であり50%を超える就床だが終日就床ではない、4は終日就床、5は死亡である
。いくつかの実施形態において、対象は、0または1のECOGパフォーマンスステータ
ススコアを有する。いくつかの実施形態において、対象は、0のECOGパフォーマンス
ステータススコアを有する。いくつかの実施形態において、対象は、1のECOGパフォ
ーマンスステータススコアを有する。他の実施形態において、対象は、2のECOGパフ
ォーマンスステータススコアを有する。
以前に受けたことがない対象の治療を包含する。いくつかの実施形態において、対象は、
同種異系骨髄移植を受けていない。いくつかの実施形態において、対象は、幹細胞移植を
受けていない。いくつかの実施形態において、対象は、ヒドロキシウレア治療を受けてい
ない。いくつかの実施形態において、対象は、白血病に関する治験薬でのいかなる治療も
受けていない。いくつかの実施形態において、対象は、グルココルチコイドの全身投与に
よる治療を受けていない。
たは現在治療を受けている対象の治療を包含する。例えば、対象は、白血病の標準治療レ
ジメンによる治療を以前に受けたことがあってもよく、または現在治療を受けている。対
象は、当業者に知られている任意の標準的な白血病治療レジメンによる治療を受けたこと
があってもよい。ある特定の実施形態において、対象は、少なくとも1つの導入/再導入
または地固めのAMLレジメンでの治療を以前に受けたことがある。いくつかの実施形態
において、対象は、地固めレジメンの一部として、自己由来骨髄移植または幹細胞移植を
受けたことがある。いくつかの実施形態において、骨髄または幹細胞移植は、本明細書に
て提供される方法による治療の少なくとも3ヶ月前に行われたものである。いくつかの実
施形態において、対象は、ヒドロキシウレア治療を受けたことがある。いくつかの実施形
態において、ヒドロキシウレア治療は、本明細書にて提供される方法による治療前の24
時間以内に行われたものである。いくつかの実施形態において、対象は、シタラビン(A
ra−C)の導入または地固め療法を事前に受けたことがある。いくつかの実施形態にお
いて、対象は、グルココルチコイドの全身投与による治療を受けたことがある。いくつか
の実施形態において、グルココルチコイド治療は、本明細書に記載の方法による治療前の
24時間以内に行われたものである。他の実施形態において、方法は、がん治療を以前に
受けたことがあるが、標準療法に不応性である対象の治療を包含する。
の実施形態において、対象は、世界保健機関(WHO)の定義に基づき、再発性または難
治性のAMLサブタイプであると診断されている。再発性または難治性疾患は、de n
ovo AMLまたは二次性AML、例えば、治療関連AML(t−AML)であり得る
。
えば、慢性骨髄性白血病(CML)を治療するために使用される。したがって、本明細書
にて提供される化合物による治療は、他の治療法に応答しない患者に対して代替法を提供
し得る。いくつかの実施形態において、このような他の治療法には、Gleevec(登
録商標)(イマチニブメシル酸塩)での治療が包含される。いくつかの実施形態において
、本明細書にて提供されるのは、フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病(Ph+
CML)の治療法である。いくつかの実施形態において、本明細書にて提供されるのは、
Gleevec(登録商標)(イマチニブメシル酸塩)に耐性のあるフィラデルフィア染
色体陽性慢性骨髄性白血病(Ph+CML)の治療法である。
関係なく、対象を治療する方法も包含される。いくつかの実施形態において、対象は、少
なくとも18歳である。いくつかの実施形態において、対象は、18、25、35、40
、45、50、55、60、65または70歳超である。他の実施形態において、対象は
、65歳未満である。いくつかの実施形態において、対象は、18歳未満である。いくつ
かの実施形態において、対象は、18、15、12、10、9、8または7歳未満である
。
とができるが、少なくとも50歳の対象における使用を見出すことができる。他の実施形
態において、対象は、少なくとも55歳、少なくとも60歳、少なくとも65歳及び少な
くとも70歳である。別の実施形態において、対象は、有害な細胞遺伝を有している。「
有害な細胞遺伝」とは、任意の非二倍体核型または3つ以上の染色体異常と定義される。
別の実施形態において、対象は、少なくとも60歳であり、有害な細胞遺伝を有する。別
の実施形態において、対象は、60〜65歳であり、有害な細胞遺伝を有する。別の実施
形態において、対象は、65〜70歳であり、有害な細胞遺伝を有する。
治療の3ヶ月以内に心筋梗塞の病歴を有していない。いくつかの実施形態において、対象
は、本明細書にて提供される方法による治療の3ヶ月以内に脳血管発作または一過性虚血
発作の病歴を有していない。いくつかの実施形態において、対象は、本明細書にて提供さ
れる方法による治療の28日以内に、深部静脈血栓症または肺塞栓症を含む血栓塞栓事象
をいかなるものも患っていない。他の実施形態において、対象は、制御不能な播種性血管
内凝固症候群を経験したことがないか、または経験していない。
は、その患者の予後に応じて変わり得る。臨床医は、過度な実験を行うことなく、個々の
がん対象の治療に効果的に使用することができる、具体的な二次薬剤、手術の種類及び薬
物以外の標準治療の種類を容易に決定できるであろう。
上の更なる薬理学活性物質とのあらゆる好適な組み合わせが本明細書にて企図されること
が理解されよう。
本明細書にて提供される医薬組成物は、治療上有効な量の1つ以上の本明細書にて提供さ
れる化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含有する。
徐放性製剤若しくはエリキシル剤などの好適な医薬品、または眼科若しくは非経口的投与
用の滅菌した液剤若しくは懸濁剤、並びに経皮パッチ製剤及びドライパウダー吸入器とし
て製剤化することができる。典型的には、上記の化合物は、当該技術分野においてよく知
られた技術及び手順を使用して、医薬組成物に製剤化される(例えば、Ansel In
troduction to Pharmaceutical Dosage Form
s、第7版、1999参照)。
学的担体またはビヒクルとともに混合される。ある特定の実施形態において、組成物中の
化合物の濃度は、投与すると、固形腫瘍及び血液性腫瘍を含むがんの症状及び/または進
行のうちの1つ以上を治療し、予防し、または改善する量を送達するのに有効なものであ
る。
物の重量分率を、治療すべき病態が軽減または改善するような有効濃度で、選択したビヒ
クル中に溶解、懸濁、分散または別の方法により混合する。本明細書にて提供される化合
物の投与に適した薬学的担体またはビヒクルには、特定の投与方法に適した、当業者に知
られた任意の担体が挙げられる。
の活性成分と合わせてもよい。腫瘍標的リポソームなどの組織標的リポソームを含むリポ
ソーム懸濁剤もまた、薬学的に許容される担体として好適であり得る。これらは、当業者
に知られた方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、当該技術分
野に知られている通りに調製することができる。簡潔に述べれば、多重層小胞(MLV)
などのリポソームは、卵由来ホスファチジルコリンと脳由来ホスファチジルセリン(7:
3のモル比)を乾燥させることによって、フラスコの内側に形成することができる。二価
カチオンを含まないリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中の本明細書にて提供される化合物
の溶液を加え、脂質膜が分散するまでフラスコを振盪させる。得られた小胞を洗浄して封
入されなかった化合物を除去し、遠心分離によりペレット化し、次いで、PBS中に再懸
濁させる。
すのに十分な量で、薬学的に許容される担体中に含まれる。治療的上有効な濃度は、本明
細書に記載されるインビトロ及びインビボ系で化合物を試験することによって実験的に決
定し、次いで、そこからヒトに対する用量を推定することができる。
、化合物の物理化学的特性、投薬スケジュール及び投与量、並びに当業者に既知の他の要
因によって決まるであろう。例えば、送達される量は、固形腫瘍及び血液性腫瘍を含むが
んの症状のうちの1つ以上を改善するのに十分なものである。
00μg/mLの活性成分の血清中濃度をもたらすものである必要がある。一実施形態に
おいて、医薬組成物は、1日当たり約0.001mg〜約2000mg/kg体重の化合
物の用量を提供する。薬剤の単位剤形は、約1mg〜約1000mgを提供するように調
製され、ある特定の実施形態では、単位剤形当たり約10〜約500mgの必須活性成分
または必須成分の組み合わせを提供するように調製される。
もよい。正確な用量及び治療期間は、治療対象の疾患に応じて変化し、既知の試験プロト
コールを用いて実験的に、またはインビボ若しくはインビトロでの試験データからの推測
により決定することができることを理解されたい。濃度及び用量の値もまた、緩和すべき
病態の重症度によって変動し得ることに留意されたい。いかなる特定の対象に関しても、
具体的な投薬レジメンは、個々の必要性及び組成物の投与を管理または指示する人の専門
的判断に従って経時的に調整されるべきであり、また、本明細書に記載する濃度範囲は、
単なる例示であり、特許請求する組成物の範囲または実施を制限することを意図しないこ
とも更に理解されたい。
る塩のうちの1つ以上は、全身、局所または局部投与に適した薬学的担体またはビヒクル
と混合されて、医薬組成物が形成される。化合物は、1つ以上の症状を改善するか、また
は治療、進行遅延若しくは予防するのに有効な量で含まれる。組成物中の活性化合物の濃
度は、活性化合物の吸収、組織分布、失活、排出速度、投薬スケジュール、投与量、具体
的な処方及び他の当業者に既知の要因によって決まるであろう。
適な経路によって投与されることが意図される。経口投与用には、カプセル剤及び錠剤が
処方され得る。組成物は、液体、半液体または固体の形態であり、各投与経路に好適な方
法で処方される。
射用水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール
、ジメチルアセトアミドまたは他の合成溶媒などの滅菌希釈液;ベンジルアルコール及び
メチルパラベンなどの抗菌剤;アスコルビン酸及び亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤
;エチレンジアミン四酢酸(EDTA)などのキレート剤;酢酸塩、クエン酸塩及びリン
酸塩などの緩衝液;並びに塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張度調節のための
剤のいずれかを含めることができる。非経口製剤は、ガラス、プラスチックまたは他の好
適な材料で作られたアンプル、ペン、使い捨てシリンジまたは単回若しくは多用量バイア
ル中に封入することができる。
。このような方法は、当業者に知られており、ジメチルスルホキシド(DMSO)などの
共溶媒の使用、TWEEN(登録商標)などの界面活性剤の使用または重炭酸ナトリウム
水溶液中への溶解が挙げられるが、これらに限定されない。
、懸濁液、乳濁液などになり得る。得られた混合物の形態は、目的の投与方法及び選択し
た担体またはビヒクルへの化合物の溶解度を含む、多数の要因により決定される。有効濃
度は、治療する疾患、障害または病態の症状を改善するのに十分なものであり、経験的に
決定することができる。
許容される塩を含有する、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、滅菌した非経口液剤
または懸濁剤及び経口液剤または懸濁剤、並びに油水乳剤などの単位剤形で提供される。
薬学的に治療上活性のある化合物及びその塩は、単位剤形または多用量剤形に製剤化され
、投与される。本明細書で使用する単位用量形態とは、ヒト及び動物対象に適し、当該技
術分野において知られている通りに個別に包装された、物理的に別個の単位を指す。それ
ぞれの単位用量は、必要とされる薬学的担体、ビヒクルまたは希釈剤とともに、所望の治
療効果をもたらすのに十分な所定の量の治療的活性化合物を含む。単位用量形態の例には
、アンプルとシリンジ及び個別包装された錠剤またはカプセル剤が挙げられる。単位用量
形態は、その分数または倍数で投与することができる。多用量形態は、分離した単位用量
形態で投与される、1つの容器中に包装された複数の同一単位剤形である。多用量形態の
例には、バイアル、錠剤若しくはカプセル剤の瓶、またはパイント若しくはガロンの瓶が
挙げられる。したがって、多用量形態は、包装で分離されていない複数の単位用量である
。
供される化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられ、この
マトリックスが成形物品の形態、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルとなる。徐放
性マトリックスの例には、イオン導入パッチ、ポリエステル、ヒドロゲル(例えば、ポリ
(2−ヒドロキシエチル−メタクリレート)またはポリ(ビニルアルコール))、ポリラ
クチド、L−グルタミン酸とL−グルタミン酸エチルのコポリマー、非分解性エチレン−
酢酸ビニル、LUPRON DEPOT(商標)(乳酸−グリコール酸コポリマー及びリ
ュープロレリン酢酸塩からなる注入可能なミクロスフェア)などの分解性乳酸−グリコー
ル酸コポリマー及びポリ−D−(−)−3−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。エチレン−酢
酸ビニル及び乳酸−グリコール酸などのポリマーは、100日を超えて分子を放出するこ
とができるのに対し、いくつかのヒドロゲルは、より短い期間でタンパク質を放出する。
封入した化合物が体内に長期間残存する場合、37℃の水分に曝される結果として変性ま
たは凝集することがあり、これにより、生物活性を失い、その構造が変化する可能性があ
る。関係する作用機序に応じて、安定化のための合理的な手法を考案することができる。
例えば、凝集のメカニズムがチオ−ジスルフィド交換による分子間S−−S結合形成であ
ることが明らかであれば、スルフヒドリル残基を改変し、酸性溶液から凍結乾燥し、含水
量を調整し、適切な添加剤を使用し、特定のポリマーマトリックス組成物を作ることによ
って安定化することができる。
形または組成物を調製することができる。経口投与の場合、薬学的に許容される非毒性組
成物は、通常使用される賦形剤、例えば、製薬等級のマンニトール、ラクトース、デンプ
ン、ステアリン酸マグネシウム、タルカム、セルロース誘導体、クロスカルメロースナト
リウム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムまたはサッカリンナトリウムなどの
いずれかを組み込むことによって形成される。このような組成物には、液剤、懸濁剤、錠
剤、カプセル剤、散剤及び徐放性製剤、例えば、限定するものではないが、インプラント
及びマイクロカプセル化送達系、並びにコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、
ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーが
挙げられる。これらの組成物の調製方法は、当業者に知られている。企図される組成物は
、約0.001%〜100%の活性成分、ある特定の実施形態において、約0.185%
または約75〜95%の活性成分を含み得る。
うに、体から急速に排出されないように化合物を保護する担体とともに、調製され得る。
明細書にて提供される化合物または本明細書にて記載されるその薬学的に許容される塩は
また、治療または予防目的で、酸化ストレスに関連する疾患などの上述した疾患または医
学的状態のうちの1つ以上を治療するのに有用である一般的な技術分野で知られている別
の薬理学的物質とともに有利に投与することもできる。このような併用療法は、本明細書
にて提供される組成物及び治療方法の更なる態様を構成することを理解されたい。
、例えば、U.S.Pharmocopia(USP)SP(XXI)/NF(XVI)
に列挙されている賦形剤を含有し得る。一般に、ラクトース不含組成物は、活性成分、結
合剤/充填剤、及び潤滑剤を、薬学的に適合性があり、かつ薬学的に許容される量で含有
する。例示的なラクトース不含剤形は、活性成分、微結晶セルロース、アルファ化デンプ
ン及びステアリン酸マグネシウムを含有する。
る。例えば、水の添加(例えば、5%)は、長期保存をシミレーションする手段として、
貯蔵期間または製剤の経時安定性などの特徴を決定するために、薬学分野にて広く受け入
れられている。例えば、Jens T.Carstensen,Drug Stabil
ity:Principles&Practice、第2版、Marcel Dekke
r,NY,NY,1995,pp.379−80を参照されたい。実際、水及び熱は、一
部の化合物の分解を加速する。そのため、水分及び/または湿気は、製剤の製造、取り扱
い、包装、貯蔵、発送及び使用の間に通常遭遇するものであるので、製剤に対する水の影
響は、極めて重要であり得る。
低水分または低湿度条件を用いて調製することができる。ラクトースと、一級または二級
アミンを含む少なくとも1つの活性成分とを含む、医薬組成物及び剤形は、製造、包装及
び/または貯蔵の間に水分及び/または湿気との実質的な接触が予想される場合、無水と
する。
。したがって、無水組成物は、水への曝露を防ぐことが知られている材料を使用して包装
され、これを好適な規定のキット中に含めることができる。好適な包装の例には、密封し
たホイル、プラスチック、単位用量容器(例えば、バイアル)、ブリスターパック及びス
トリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
経口医薬剤形は、固体、ゲルまたは液体のいずれかである。固形剤形は、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤及び混合散剤である。経口錠剤の種類には、圧縮されたチュアブルロゼンジ剤
及び錠剤が挙げられ、これらは、腸溶性コーティング、糖衣またはフィルムコーティング
されていてもよい。カプセル剤は、硬質または軟質のゼラチンカプセル剤であってよく、
顆粒剤及び散剤は、当業者に知られている他の成分と組み合わせて、非発泡性または発泡
性形態で提供され得る。
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、結合剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促
進剤、甘味剤及び風味剤の成分または類似の性質の化合物のいずれかを含み得る。
ム漿、ゼラチン溶液、スクロース及びデンプン糊が挙げられる。潤滑剤には、タルク、デ
ンプン、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、石松子及びステアリン酸が挙げら
れる。希釈剤には、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニ
トール及びリン酸二カルシウムが挙げられる。流動促進剤には、コロイド状二酸化ケイ素
が挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤には、クロスカルメロースナトリウム、
デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、トウモロコシデンプン、ジャガイモデン
プン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天及びカルボキシメチルセルロースが挙げら
れる。着色剤には、例えば、認定許可された水溶性FD及びC色素、その混合物;並びに
アルミナ水和物に懸濁させた非水溶性FD及びC色素のいずれかが含まれる。甘味剤には
、スクロース、ラクトース、マンニトール及びサッカリンなどの人工甘味剤並びに多くの
噴霧乾燥フレーバーが挙げられる。風味剤には、果実などの植物から抽出した天然フレー
バー並びに好ましい感覚をもたらす化合物、限定するものではないが、ペパーミント及び
サリチル酸メチルなどの合成ブレンドが含まれる。湿潤剤には、モノステアリン酸プロピ
レングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコール及び
ポリオキシエチレンラウラル(laural)エーテルが挙げられる。催吐性コーティン
グ材には、脂肪酸、脂肪、ワックス、セラック、アンモニア化セラック及び酢酸フタル酸
セルロースが挙げられる。フィルムコーティング材には、ヒドロキシエチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール4000及び酢酸フタ
ル酸セルロースが挙げられる。
供され得る。例えば、組成物は、胃中ではその完全な状態を維持し、腸内で活性化合物を
放出する腸溶性コーティング中に製剤化することができる。組成物はまた、制酸剤または
他の同様の成分と組み合わせて製剤化してもよい。
を含み得る。さらに、単位剤形は、用量単位の物理的形態を変更する他の様々な材料、例
えば、糖及び他の腸溶物質のコーティング材を含み得る。化合物はまた、エリキシル剤、
懸濁剤、シロップ剤、ウエハー、スプリンクル、チューインガムなどの成分として投与す
ることができる。シロップ剤は、活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロース、ある
種の保存剤、色素及び着色料及び風味料を含み得る。
尿薬などの所望の作用を補足する材料と混合することができる。活性成分は、本明細書に
記載の化合物またはその薬学的に許容される塩である。濃度のより高い、最大約98%ま
での活性成分を含めることができる。
、風味剤及び湿潤剤である。腸溶錠は、腸溶性コーティングのため、胃酸の作用を受けず
、中性またはアルカリ性の腸内で溶解または崩壊する。糖衣錠は、薬学的に許容される物
質が異なる層で適用される圧縮錠である。フィルムコーティング剤は、ポリマーまたは他
の好適なコーティング材でコーティングされた圧縮錠である。多重圧縮錠は、先に言及し
た薬学的に許容される物質を使用して、2回以上の圧縮サイクルにより製造される圧縮錠
である。着色剤も上記の剤形に使用することができる。風味剤及び甘味剤は、圧縮錠、糖
衣錠、多重圧縮錠及び咀嚼錠に使用される。風味剤及び甘味剤は、咀嚼錠及びロゼンジ剤
の形成に特に有用である。
び/または懸濁剤並びに発泡性顆粒剤から再構成される発泡性製剤が挙げられる。水性液
剤には、例えば、エリキシル剤及びシロップ剤が挙げられる。乳剤は、水中油型または油
中水型のいずれかである。
れる薬学的に許容される担体には、溶媒が含まれる。シロップ剤は、糖、例えば、スクロ
ースの濃縮水溶液であり、保存剤を含み得る。乳剤は、二相系であり、一方の液体が他方
の液体全体に小さな球の形で分散しているものである。乳剤に使用される薬学的に許容さ
れる担体は、非水性液体、乳化剤及び保存剤である。懸濁剤は、薬学的に許容される懸濁
化剤及び保存剤を使用する。液体経口剤形に再構成される非発泡性顆粒剤に使用される薬
学的に許容される物質には、希釈剤、甘味剤及び湿潤剤が挙げられる。液体経口剤形に再
構成される発泡性顆粒剤に使用される薬学的に許容される物質には、有機酸及び二酸化炭
素源が挙げられる。着色剤及び風味剤は、上述剤形の全てに使用される。
保存剤の例には、グリセリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、安息香酸
ナトリウム及びアルコールが挙げられる。乳剤に使用される非水性液体の例には、鉱油及
び綿実油が挙げられる。乳化剤の例には、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナ
イト及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの界面活性剤が挙げられる。
懸濁化剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビー
ガム及びアカシアが挙げられる。希釈剤には、ラクトース及びスクロースが挙げられる。
甘味剤には、スクロース、シロップ、グリセリン及びサッカリンなどの人工甘味剤が挙げ
られる。湿潤剤には、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタ
ン、モノラウリン酸ジエチレングリコール及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙
げられる。有機酸には、クエン酸及び酒石酸が挙げられる。二酸化炭素源には、重炭酸ナ
トリウム及び炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤には、認定許可された水溶性FD及び
C色素並びにこれらの混合物のいずれかが含まれる。風味剤には、果実などの植物から抽
出した天然フレーバー及び好ましい味覚を生じる化合物の合成ブレンドが含まれる。
は懸濁液をゼラチンカプセルに封入する。このような溶液並びにその調製及びカプセル化
については、米国特許第4,328,245号、同第4,409,239号及び同第4,
410,545号に開示されている。液体剤形の場合、例えば、ポリエチレングリコール
中の溶液を、投与のために簡単に計量される十分な量の薬学的に許容される液体担体、例
えば、水で希釈することができる。
、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル(例えば、炭酸プロピレン)及び他の
類似の担体中に溶解または分散させ、これらの溶液または懸濁液を硬質または軟質ゼラチ
ンカプセルシェル中に封入することにより調製することができる。他の有用な製剤には、
本明細書にて提供される化合物と、限定するものではないが、1,2−ジメトキシメタン
、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−350−ジメチルエ
ーテル、ポリエチレングリコール−550−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール
−750−ジメチルエーテル(350、550及び750は、ポリエチレングリコールの
おおよその平均分子量を示す)を含むジアルキル化モノ−またはポリ−アルキレングリコ
ールと、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BH
A)、没食子酸プロピル、ビタミンE、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノール
アミン、レシチン、ケファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チ
オジプロピオン酸及びそのエステル並びにジチオカルバメートなどの1つ以上の抗酸化剤
とを含むものが挙げられるが、これらに限定されない。
が、これらに限定されない。これらの製剤に使用されるアルコールは、1つ以上のヒドロ
キシル基を有する、任意の薬学的に許容される水混和性溶媒であり、限定するものではな
いが、プロピレングリコール及びエタノールが挙げられる。アセタールには、アセトアル
デヒドジエチルアセタールなどの低級アルキルアルデヒドのジ(低級アルキル)アセター
ルが挙げられるが、これらに限定されない。
、または持続させるために、当業者に知られている通りにコーティングされてもよい。し
たがって、例えば、サリチル酸フェニル、ワックス及び酢酸フタル酸セルロースなどの腸
内で消化可能な従来のコーティング材で被覆されてもよい。
非経口的投与は、一般に、皮下、筋肉内または静脈内のいずれかでの注入を特徴とし、こ
れもまた本明細書にて企図される。注射剤は、液体の溶液若しくは懸濁液、注入前に液体
中に溶解若しくは懸濁するのに適した固体形態、または乳濁液のいずれかの従来の形態で
調製することができる。好適な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グ
リセロールまたはエタノールである。加えて、投与される医薬組成物は、所望により、少
量の非毒性補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤、安定剤、溶解度向上剤
及び他の類似の剤、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸ト
リエタノールアミン及びシクロデキストリンなどを含んでもよい。一定レベルの用量が維
持されるような持続放出性または徐放性システムの埋め込みもまた本明細書にて意図され
る。簡潔に述べれば、本明細書にて提供される化合物を固体の内側マトリックス、例えば
、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化されたまたは可塑化さ
れていないポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然
ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−
酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネ
ートコポリマー、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなどの親水性ポリ
マー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール及び部分的に加水分解した架橋ポリ酸酢ビ
ニル中に分散し、外側のポリマー膜、例えば、体液に不要であるポリエチレン、ポリプロ
ピレン、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/アクリル酸エチルコポリマー、エ
チレン/酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレン
ゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン及
びプロピレンとの塩化ビニルコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチ
ルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢
酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー並びにエチレン/ビニルオキシエタノールコポ
リマーによって取り囲む。化合物は、放出速度が制御された段階で、外側のポリマー膜を
通って拡散する。このような非経口組成物中に含有される活性化合物のパーセンテージは
、その具体的な性質のみならず、化合物の活性及び対象の必要性に大きく左右される。
めの製剤には、すぐに注入可能な滅菌液剤、使用前に溶媒と合わせればすぐに注入可能な
凍結乾燥粉末などの滅菌乾燥可溶性製品(皮下注入用錠剤を含む)、すぐに注入可能な滅
菌懸濁剤、使用前にビヒクルと合わせればすぐに注入可能な滅菌乾燥不溶性製品及び滅菌
乳剤が挙げられる。溶液は、水性または非水性のいずれでもよい。
BS)並びにグルコース、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール及びこ
れらの混合物などの粘稠化剤及び可溶化剤を含有する溶液が挙げられる。
、抗菌剤、等張化剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁化剤、分散剤、乳化剤、金属
イオン封鎖剤またはキレート剤及び他の薬学的に許容される物質が挙げられる。
、滅菌水注射液、ブドウ糖加乳酸リンゲル注射液が挙げられる。非水性非経口ビヒクルに
は、直物由来の固形油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油及びピーナッツ油が挙げられる
。多用量容器中に包装される非経口製剤には、静菌または静真菌濃度の抗菌剤を添加しな
ければならず、これらには、フェノールまたはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール
、クロロブタノール、pヒドロキシ安息香酸のメチルエステル及びプロピルエステル、チ
メロサール、塩化ベンザルコニウム並びに塩化ベンゼトニウムが挙げられる。等張化剤に
は、塩化ナトリウム及びデキストロースが挙げられる。緩衝剤には、リン酸塩及びクエン
酸塩が挙げられる。抗酸化剤には、重硫酸ナトリウムが挙げられる。局所麻酔剤には、プ
ロカイン塩酸塩が挙げられる。懸濁化剤及び分散剤には、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンが挙げられる
。乳化剤には、ポリソルベート80(TWEEN(登録商標)80)が挙げられる。金属
イオン封鎖剤または金属イオンキレート剤には、EDTAが挙げられる。薬学的担体には
また、水混和性ビヒクルのためのエチルアルコール、ポリエチレングリコール及びプロピ
レングリコール並びにpH調整のための水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸または乳酸も
含まれる。
提供するように調整される。正確な用量は、当該技術分野において知られている通り、患
者または動物の年齢、体重及び病態に左右される。
非経口投与用の全ての製剤は、当該技術分野において知られ実施されている通り、滅菌状
態でなければならない。
与方法である。別の実施形態は、所望の薬理作用をもたらすために必要に応じて注入され
る活性物質を含有する滅菌した水性または油性の溶液または懸濁液である。
、治療される組織に対して、少なくとも約0.1%w/wから約90%w/w以上まで、
例えば1%w/wを超える濃度の活性化合物を含むように処方される。活性成分は、一度
に投与してもよいし、時間間隔で投与される多数の小用量に分割してもよい。正確な用量
及び治療期間は、治療対象の組織に応じて変化し、既知の試験プロトコールを用いて実験
的に、またはインビボ若しくはインビトロでの試験データからの推測により決定すること
ができることを理解されたい。濃度及び用量の値もまた、治療される個体の年齢によって
変動し得ることに留意されたい。いかなる特定の対象に関しても、具体的な投薬レジメン
は、個々の必要性及び製剤の投与を管理または指示する人の専門的判断に従って経時的に
調整されるべきであり、また、本明細書に記載する濃度範囲は、単なる例示であり、特許
請求する製剤の範囲または実施を制限することを意図しないことも更に理解されたい。
ある活性製品の作製若しくはプロドラッグの作製のために誘導体化してもよい。得られた
混合物の形態は、目的の投与方法及び選択した担体またはビヒクルへの化合物の溶解度を
含む、多数の要因により決定される。有効濃度は、病態の症状を改善するのに十分なもの
であり、実験的に決定することができる。
溶液、乳濁液及び他の混合物として投与するために再構成することができる、凍結乾燥粉
末もまた本発明の対象である。これらは、再構成され、固体またはゲルとして製剤化され
てもよい。
を好適な溶媒中に溶解することによって調製される。溶媒は、粉末またはその粉末から調
製して再構成される溶液の安定性または他の薬理学的成分を改善する賦形剤を含有しても
よい。使用することができる賦形剤には、デキストロース、ソルビタール(sorbit
al)、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スク
ロースまたは他の好適な剤が挙げられるが、これらに限定されない。溶媒はまた、クエン
酸塩、リン酸ナトリウム若しくはカリウムなどの緩衝剤または当業者に知られた他の類似
の緩衝剤を含んでもよく、一実施形態において、ほぼ中性のpHである。その後、溶液を
滅菌濾過し、次いで、当業者に知られた標準条件下で凍結乾燥すると、所望の製剤が得ら
れる。一般に、得られた溶液は、凍結乾燥用のバイアル中に分配される。各バイアルは、
一回用量(限定するものではないが、10〜1000mgまたは100〜500mg)ま
たは複数回用量の化合物を含有する。凍結乾燥粉末は、約4℃〜室温などの適切な条件下
で保存することができる。
る。再構成には、約1〜50mg、約5〜35mgまたは約9〜30mgの凍結乾燥粉末
が滅菌水または他の好適な担体1mL当たり添加される。正確な量は、選択する化合物に
よる。このような量は、実験的に決定することができる。
局所用混合物は、局所投与及び全身投与に関しての記載の通りに調製することができる。
得られる混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液などであってよく、クリーム剤、ゲル剤、軟膏
剤、乳剤、液剤、エリキシル剤、ローション剤、懸濁剤、チンキ剤、パスタ剤、発泡剤、
エアゾール剤、洗浄剤、噴霧剤、坐剤、絆創膏、経皮パッチ剤または局所投与に適した任
意の他の製剤として製剤化される。
として製剤化され得る(例えば、米国特許第4,044,126号、同第4,414,2
09号及び同第4,364,923号参照;炎症性疾患、特に喘息の治療に有用なステロ
イドを送達するためのエアゾール剤について記載されている)。気道に投与するためのこ
れらの製剤は、単独またはラクトースなどの不活性担体と組み合わせた、エアゾール剤若
しくはネブライザのための液剤の形態または吹入のための超微粒子粉末であってよい。こ
のような場合、製剤の粒子の直径は、50マイクロメートル未満または10マイクロメー
トル未満である。
の適用などのために、ゲル剤、クリーム剤及びローション剤の形態で、また眼への適用ま
たは大槽内若しくは髄腔内適用のために製剤化され得る。局所投与は、経皮的送達につい
ても企図され、眼若しくは粘膜への投与または吸入療法も企図される。活性化合物単独ま
たは他の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた経鼻溶液もまた投与することができる
。
張溶液(pH約5〜7)として製剤化され得る。
局所適用、経皮パッチ剤及び直腸投与などの他の投与経路もまた本明細書にて企図される
。
剤である。本明細書にて使用される肛門坐剤とは、直腸へ挿入するための固形体であって
、体温で溶けるか、または軟化し、1つ以上の薬理活性または治療活性成分を放出するも
のを意味する。肛門坐剤に使用される薬学的に許容される物質は、基剤またはビヒクル及
び融点を挙げるための剤である。基剤の例には、カカオバター(カカオ脂)、グリセリン
ゼラチン、カーボワックス(ポリオキシエチレングリコール)並びに脂肪酸のモノ、ジ及
びトリグリセリドの適切な混合物が挙げられる。様々な基剤の組み合わせを用いることが
できる。坐剤の融点を上げるための剤には、鯨蝋及びワックスが挙げられる。肛門坐剤は
、圧縮方法または成形のいずれかにより調製することができる。肛門坐剤の例示的な重量
は、約2〜3グラムである。
質を使用して、経口投与用製剤と同じ方法によって製造される。
本明細書にて提供される活性成分は、当業者によく知られた制御放出手段または送達デバ
イスによって投与することができる。例としては、米国特許第3,845,770号、同
第3,916,899号、同第3,536,809号、同第3,598,123号及び同
第4,008,719号、同第5,674,533号、同第5,059,595号、同第
5,591,767号、同第5,120,548号、同第5,073,543号、同第5
,639,476号、同第5,354,556号、同第5,639,480号、同第5,
733,566号、同第5,739,108号、同第5,891,474号、同第5,9
22,356号、同第5,972,891号、同第5,980,945号、同第5,99
3,855号、同第6,045,830号、同第6,087,324号、同第6,113
,943号、同第6,197,350号、同第6,248,363号、同第6,264,
970号、同第6,267,981号、同第6,376,461号、同第6,419,9
61号、同第6,589,548号、同第6,613,358号、同第6,699,50
0号及び同第6,740,634号に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない
。これらの各特許は、参考として本明細書に援用する。このような剤形は、所望の放出プ
ロファイルをもたらす、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリ
ックス、ゲル、透過性膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、ミクロ
スフェアまたはこれらの組み合わせを様々な比率で使用して、1つ以上の活性成分の徐放
または制御放出を提供するために使用することができる。当業者に知られている好適な制
御放出製剤は、本明細書に記載のものも含め、本明細書にて提供される活性成分とともに
使用するために、容易に選択することができる。
り改善するという共通の目標を持つ。一実施形態において、医療処置における最適に設計
された制御放出製剤の使用は、最少量の薬剤物質を使用して最小限の時間で病態を治療ま
たは制御することを特徴とする。ある特定の実施形態において、制御放出製剤の利点には
、薬物活性の延長、投薬頻度の減少及び患者コンプライアンスの向上が挙げられる。加え
て、制御放出製剤を使用すると、作用の開始時間または薬物の血中濃度などの他の特徴に
変化をもたらすことができ、これにより、副作用(例えば、有害作用)の発現に影響を与
えることができる。
)を放出した後、この治療または予防効果レベルを長期間にわたって維持する他の量の薬
物を徐々にかつ絶えず放出するように設計される。この薬物の一定濃度を体内で維持する
ために、代謝されて体内から排出される薬物の量を置き換える速度で、剤形から薬物が放
出される必要がある。活性成分の制御放出は、限定するものではないが、pH、温度、酵
素、水または他の生理学的条件若しくは化合物を含む、様々な条件によって刺激すること
ができる。
皮パッチ剤、リポソームまたは他の投与方法を使用して投与してもよい。一実施形態にお
いて、ポンプが使用され得る(Sefton,CRC Crit.Ref.Biomed
.Eng.14:201(1987);Buchwaldら、Surgery 88:5
07(1980);Saudekら、N.Engl.J.Med.321:574(19
89)参照)。別の実施形態においては、ポリマー材料を使用することができる。更に別
の実施態様において、制御放出システムを治療標的の近くに置くことができ、すなわち、
これにより、全身投与用量の何分の1の用量しか必要とならない(例えば、Goodso
n,Medical Applications of Controlled Rel
ease、第2巻、pp.115−138(1984)参照)。
部位の近くに、対象に導入される。他の制御放出システムについては、Langerによ
る報告にて考察されている(Science 249:1527−1533(1990)
。活性成分を固体の内側マトリックス、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチル
メタクリレート、可塑化されたまたは可塑化されていないポリ塩化ビニル、可塑化ナイロ
ン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン
、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、
ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、アクリル酸及びメタクリ
ル酸のエステルのヒドロゲルなどの親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコ
ール及び部分的に加水分解した架橋ポリ酸酢ビニル中に分散することができ、外側のポリ
マー膜、例えば、体液に不要であるポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレ
ンコポリマー、エチレン/アクリル酸エチルコポリマー、エチレン/酢酸ビニルコポリマ
ー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、
ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレンとの塩化ビニル
コポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴ
ム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコール
ターポリマー並びにエチレン/ビニルオキシエタノールコポリマーによって取り囲む。こ
れにより、放出速度が制限された段階で、活性成分が外側のポリマー膜を通って拡散する
。このような非経口組成物中に含有される活性成分のパーセンテージは、その具体的な性
質のみならず、対象の必要性に大きく左右される。
本明細書にて提供される化合物またはその薬学的に許容される塩はまた、特定の組織、受
容体または治療する対象の体の他の領域に対して標的化するように製剤化することもでき
る。このような標的化方法は、多数、当業者によく知られている。本組成物にて使用する
ためのこのような標的化方法の全てが本明細書にて企図される。標的化方法の非限定的な
例は、例えば、米国特許第6,316,652号、同第6,274,552号、同第6,
271,359号、同第6,253,872号、同第6,139,865号、同第6,1
31,570号、同第6,120,751号、同第6,071,495号、同第6,06
0,082号、同第6,048,736号、同第6,039,975号、同第6,004
,534号、同第5,985,307号、同第5,972,366号、同第5,900,
252号、同第5,840,674号、同第5,759,542号及び同第5,709,
874号を参照されたい。
懸濁剤もまた、薬学的に許容される担体として好適であり得る。これらは、当業者に知ら
れた方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、米国特許第4,5
22,811号の記載に従って調製することができる。簡潔に述べれば、多重層小胞(M
LV)などのリポソームは、卵由来ホスファチジルコリンと脳由来ホスファチジルセリン
(7:3のモル比)を乾燥させることによって、フラスコの内側に形成することができる
。二価カチオンを含まないリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中の本明細書にて提供される
化合物の溶液を加え、脂質膜が分散するまでフラスコを振盪させる。得られた小胞を洗浄
して封入されなかった化合物を除去し、遠心分離によりペレット化し、次いで、PBS中
に再懸濁させる。
化合物または薬学的に許容される塩は、パッケージ材料と、固形腫瘍及び血液性腫瘍を含
むがんの1つ以上の症状または進行の治療、予防または改善のために使用される、本明細
書にて提供される化合物またはその薬学的に許容される塩と、当該化合物またはその薬学
的に許容される塩が固形腫瘍及び血液性腫瘍を含むがんの1つ以上の症状または進行の治
療、予防または改善のために使用されることを示すラベルとを含む、製造品としてパッケ
ージ化することができる。
用されるパッケージ材料は、当業者によく知られている。例えば、米国特許第5,323
,907号、同第5,052,558号及び同第5,033,252号を参照されたい。
医薬品パッケージ材料の例には、ブリスターパック、瓶、チューブ、吸入器、ポンプ、バ
ッグ、バイアル、容器、シリンジ、ペン、瓶、並びに選択する製剤及び目的の投与方法及
び治療方法に適した任意のパッケージ材料が挙げられるが、これらに限定されない。本明
細書にて提供される化合物及び組成物の幅広い製剤が企図される。
所望の抗増殖活性を有する化合物を特定するための化合物の試験については、標準的な生
理学的、薬理学的及び生化学的手順を使用することができる。
細胞系アッセイなどの生化学的アッセイが挙げられる。
本明細書にて提供される化合物は、当業者に知られた方法により、また本明細書の実施例
のセクションに記載の手順と類似の手順及びその慣用的変更に従って、調製することがで
きる。
のではないことを理解されたい。開示する実施形態に対する様々な変更及び修正について
は、当業者には明白であろう。かかる変更及び修正は、限定するものではないが、本明細
書にて提供される化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、配合及び/または使用方法
に関するものも含め、本発明の主旨及び範囲から逸脱することなく、行うことができる。
本明細書にて参照する米国特許及び公開物は、参考として援用される。
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド
の合成
465.02mmol)、濃硫酸(52mL)をメタノール(1L)中で合わせ、65℃
まで18時間、加熱した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(500mL)で希釈し、
飽和重炭酸ナトリウム溶液(150mL)、水(200mL)、ブライン(250mL)
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を減圧下で濃縮し、高真空下で更に乾燥
させて、4−ブロモ−2−メチル安息香酸メチル(102g、445.27mmol、収
率95%)を赤色液体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1
) δ 7.78 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.45 − 7.30 (m, 2
H), 3.88 (s, 3H), 2.57 (s, 3H).
息香酸メチル(102g、445.27mmol)、NBS(79.2g、445.27
mmol)、アゾ−イソブチロニトリル(2.58g、16mmol)をアセトニトリル
(600mL)中で合わせ、85℃で18時間還流させた。混合物を濃縮し、残渣にジク
ロロメタン(150mL)を加えた。得られた固体を濾過により除去した。濾液を濃縮し
、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜4%EtOAc/ヘキサン)により精製し
た。生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮し、高真空下で更に乾燥させて、メチ
ル−4−ブロモ−2−(ブロモメチル)ベンゾエート(100g、324.70mmol
、収率72.9%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (300 MHz, ジ
メチルスルホキシド−d6) δ 7.88 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.8
2 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.72 − 7.64 (m, 1H
), 5.00 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
ン:メチル−4−ブロモ−2−(ブロモメチル)ベンゾエート(100g、324.70
mmol)、3−アミノピペリジン−2,6−ジオン・塩酸塩(53.2g、324.7
0mmol)、トリエチルアミン(113.29mL、811.75mmol)及び乾燥
ジメチルホルムアミド(400mL)を合わせ、室温で不活性雰囲気下にて18時間攪拌
した。反応物を5℃まで冷却し、水(400mL)、酢酸(115mL)、ジエチルエー
テル(300mL)で希釈し、室温で2時間、攪拌し続けた。得られた固体を濾過し、エ
ーテル(100mL)で洗浄し、高真空下で更に乾燥させて、3−(5−ブロモ−1−オ
キソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン(46g、142.35m
mol、収率43.8%)を薄青色固体として得た。MS (ESI) m/z 325.
0 [M+1]+.
ルボニトリル:3−(5−ブロモ−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−
2,6−ジオン(46g、142.35mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフ
ィノ)フェロセン(788mg、1.423mmol)、シアン化亜鉛(25g、213
.52mmol)、酢酸亜鉛(7.83g、42.7mmol)及び乾燥ジメチルホルム
アミド(360mL)を合わせ、脱気後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウ
ム(0)(0.364g、0.398mmol)を加えた。混合物を排気し、アルゴンで
3回置換し、次いで、120℃で20時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、
シリカカラムクロマトグラフィー(0〜5%メタノール/ジクロロメタン)により精製し
た。生成物を含有するフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去し、次いで、高真空下
で更に乾燥させて、2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソイ
ンドリン−5−カルボニトリル(22g、81.78mmol、収率57.2%)を茶色
固体として得た。MS (ESI) m/z 268.0 [M−H+].
,6−ジオン:2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインド
リン−5−カルボニトリル(10g、37.13mmol)、メタンスルホン酸(2.6
mL、40.85mmol)、10%乾燥パラジウム炭素(4g)及びジメチルアセトア
ミド(320mL)を合わせ、水素添加容器中で振盪させ、50Psi、40℃で20時
間保持した。水素雰囲気を排気し、混合物をセライトパッドに通して濾過し、水(100
mL)で洗浄し、濃縮した。得られた残渣に1%メタノール−ジクロロメタンを加えた後
、濾過し、高真空下で乾燥させて、3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインド
リン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン(5.6g、15.17mmol、収率4
0%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 272.0 [M−1]
.
−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミ
ド。DMF(3mL)中の3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2
−イル)ピペリジン−2,6−ジオンメタンスルホン酸塩(.200g、0.541mm
ol)に、HATU(0.226g、0.596mmol)、2,2−ジフルオロ−2−
(4−メトキシフェニル)酢酸(0.109g、0.541mmol)、続けて、N−エ
チル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.262mL、1.624mmol)
を加えた。25℃で16時間攪拌した。水30mLを加え、濾過した。EtOAcですす
ぎ、真空下で乾燥させて、N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1
−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−メトキ
シフェニル)アセトアミド(0.080g、0.175mmol、収率32.3%)を白
色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 10
.98 (s, 1 H) 9.57 (t, J=6.15 Hz, 1 H) 7.69 (d
, J=7.88 Hz, 1 H) 7.48 − 7.57 (m, 2 H) 7.34 −
7.45 (m, 2 H) 7.07 (m, J=8.83 Hz, 2 H) 5.11 (
dd, J=13.24, 5.36 Hz, 1 H) 4.38 − 4.50 (m, 3
H) 4.23 − 4.36 (m, 1 H) 3.81 (s, 3 H) 2.85 − 2
.98 (m, 1 H) 2.56 − 2.68 (m, 1 H) 2.39 (dd, J=
12.93, 4.73 Hz, 1 H) 1.95 − 2.07 (m, 1 H).MS
(ESI) m/z 458.2 [M+1]+.
2−(3−クロロフェニル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)
−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロアセトアミドの
合成
−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロアセトアミド。
DMF(3mL)中の3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イ
ル)ピペリジン−2,6−ジオンメタンスルホン酸塩(.200g、0.541mmol
)に、HATU(0.226g、0.596mmol)、2−(3−クロロフェニル)−
2,2−ジフルオロ酢酸(0.112g、0.541mmol)、続けて、N−エチル−
N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.262mL、1.624mmol)を加え
た。25℃で16時間攪拌した。水30mLを加え、濾過した。EtOAcですすぎ、真
空下で乾燥させて、2−(3−クロロフェニル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペ
リジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフル
オロアセトアミド(.090g、0.195mmol、収率36.0%)を白色固体とし
て得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 10.98 (s
, 1 H) 9.70 (t, J=5.99 Hz, 1 H) 7.53 − 7.71 (m
, 5 H) 7.32 − 7.45 (m, 2 H) 5.11 (dd, J=13.40
, 5.20 Hz, 1 H) 4.39 − 4.51 (m, 3 H) 4.25 − 4.
38 (m, 1 H) 2.85 − 2.99 (m, 1 H) 2.55 − 2.68 (
m, 1 H) 2.40 (dd, J=13.08, 4.57 Hz, 1 H) 1.95
− 2.05 (m, 1 H).MS (ESI) m/z 462.2 [M+1]+.
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド
の合成
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド
。DMF(3mL)中の3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−
イル)ピペリジン−2,6−ジオンメタンスルホン酸塩(.200g、0.541mmo
l)にHATU(0.226g、0.596mmol)、2,2−ジフルオロ−2−(4
−フルオロフェニル)酢酸(0.103g、0.541mmol)、続けて、N−エチル
−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.262mL、1.624mmol)を加
えた。25℃で16時間攪拌した。水30mLを加え、濾過した。EtOAcですすぎ、
真空下で乾燥させて、N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オ
キソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフ
ェニル)アセトアミド(0.100g、0.225mmol、収率41.5%)を白色固
体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 10.9
8 (br. s., 1 H) 9.66 (t, J=5.99 Hz, 1 H) 7.58
− 7.73 (m, 3 H) 7.29 − 7.47 (m, 4 H) 5.11 (dd,
J=13.40, 5.20 Hz, 1 H) 4.38 − 4.53 (m, 3 H) 4
.24 − 4.36 (m, 1 H) 2.81 − 3.00 (m, 1 H) 2.56
− 2.67 (m, 1 H) 2.40 (qd, J=13.19, 4.57 Hz, 1
H) 1.91 − 2.07 (m, 1 H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(p−トリル)アセトアミドの合成
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(p−トリル)アセトアミド。DMF(
3mL)中の3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペ
リジン−2,6−ジオンメタンスルホン酸塩(.200g、0.541mmol)に、H
ATU(0.226g、0.596mmol)、2,2−ジフルオロ−2−(p−トリル
)酢酸(0.101g、0.541mmol)、続けて、N−エチル−N−イソプロピル
プロパン−2−アミン(0.262mL、1.624mmol)を加えた。25℃で16
時間攪拌した。水30mLを加え、濾過した。EtOAcですすぎ、真空下で乾燥させて
、N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン
−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(p−トリル)アセトアミド(.11
0g、0.249mmol、収率46.0%)を白色固体として得た。1H NMR (5
00 MHz, DMSO−d6) δ ppm 10.98 (s, 1 H) 9.59 (t
, J=6.15 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 7.
48 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 7.26 − 7.43 (m, 4 H) 5.
11 (dd, J=13.24, 5.04 Hz, 1 H) 4.37 − 4.50 (m
, 3 H) 4.22 − 4.34 (m, 1 H) 2.84 − 2.99 (m, 1 H
) 2.56 − 2.67 (m, 1 H) 2.31 − 2.45 (m, 4 H) 1.
93 − 2.07 (m, 1 H).MS (ESI) m/z 442.2 [M+1]+
.
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−
イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロアセトア
ミドの合成
イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロアセトア
ミド。DMF(3mL)中の3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−
2−イル)ピペリジン−2,6−ジオンメタンスルホン酸塩(.200g、0.541m
mol)に、HATU(0.226g、0.596mmol)、2−(3,4−ジクロロ
フェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸(0.130g、0.541mmol)、続けて、
N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.262mL、1.624mm
ol)を加えた。25℃で16時間攪拌した。水30mLを加え、濾過した。EtOAc
ですすぎ、真空下で乾燥させて、2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−((2−(2
,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル
)−2,2−ジフルオロアセトアミド(.110g、0.222mmol、収率40.9
%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ pp
m 10.98 (s, 1 H) 9.71 (t, J=5.99 Hz, 1 H) 7.7
9 − 7.88 (m, 2 H) 7.69 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 7.5
9 (dd, J=8.51, 2.21 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.
38 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 5.11 (dd, J=13.08, 5.
20 Hz, 1 H) 4.39 − 4.51 (m, 3 H) 4.26 − 4.37 (
m, 1 H) 2.86 − 2.98 (m, 1 H) 2.61 (d, J=18.92
Hz, 1 H) 2.39 (dd, J=13.40, 4.89 Hz, 1 H) 1.9
5 − 2.06 (m, 1 H).MS (ESI) m/z 498.0 [M+1]+.
2−(2−クロロフェニル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)
−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロアセトアミドの
合成
−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロアセトアミド。
DMF(3mL)中の3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イ
ル)ピペリジン−2,6−ジオンメタンスルホン酸塩(0.200g、0.541mmo
l)に、HATU(0.226g、0.596mmol)、2−(2−クロロフェニル)
−2,2−ジフルオロ酢酸(0.112g、0.541mmol)、続けて、N−エチル
−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.262mL、1.624mmol)を加
えた。25℃で16時間攪拌した。水30mLを加え、濾過した。EtOAcですすぎ、
真空下で乾燥させて、2−(2−クロロフェニル)−N−((2−(2,6−ジオキソピ
ペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフ
ルオロアセトアミド(.090g、0.195mmol、収率36.0%)を白色固体と
して得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 10.98 (
s, 1 H) 9.68 (t, J=6.31 Hz, 1 H) 7.68 − 7.79 (
m, 2 H) 7.56 − 7.63 (m, 2 H) 7.49 − 7.56 (m, 2
H) 7.46 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 5.12 (dd, J=13.2
4, 5.36 Hz, 1 H) 4.40 − 4.56 (m, 3 H) 4.27 − 4
.38 (m, 1 H) 2.92 (ddd, J=17.50, 13.71, 5.36
Hz, 1 H) 2.61 (d, J=16.71 Hz, 1 H) 2.32 − 2.4
6 (m, 1 H) 1.94 − 2.10 (m, 1 H).MS (ESI) m/z 4
62.0 [M+1]+.
2−(4−クロロフェニル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)
−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロアセトアミドの
合成
−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロアセトアミド。
DMF(3mL)中の3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イ
ル)ピペリジン−2,6−ジオンメタンスルホン酸塩(.200g、0.541mmol
)に、HATU(0.226g、0.596mmol)、2−(4−クロロフェニル)−
2,2−ジフルオロ酢酸(0.112g、0.541mmol)、続けて、N−エチル−
N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.262mL、1.624mmol)を加え
た。25℃で16時間攪拌した。水30mLを加え、濾過した。EtOAcですすぎ、真
空下で乾燥させて、2−(4−クロロフェニル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペ
リジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフル
オロアセトアミド(.080g、0.173mmol、収率32.0%)を白色固体とし
て得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 10.98 (s
, 1 H) 9.68 (t, J=6.15 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=7.
88 Hz, 1 H) 7.58 − 7.66 (m, 4 H) 7.33 − 7.44 (
m, 2 H) 5.11 (dd, J=13.24, 5.04 Hz, 1 H) 4.39
− 4.50 (m, 3 H) 4.24 − 4.35 (m, 1 H) 2.85 − 2.
98 (m, 1 H) 2.61 (dd, J=15.29, 2.05 Hz, 1 H)
2.39 (dd, J=12.93, 4.73 Hz, 1 H) 1.95 − 2.07
(m, 1 H).MS (ESI) m/z 462.0 [M+1]+.
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル
)アセトアミドの合成
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル
)アセトアミド。DMF(3mL)中の3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソイ
ンドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオンメタンスルホン酸塩(.200g、0
.541mmol)に、HATU(0.226g、0.596mmol)、2,2−ジフ
ルオロ−2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(0.130g、0.541
mmol)、続けて、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.262
mL、1.624mmol)を加えた。25℃で16時間攪拌した。水30mLを加え、
濾過した。EtOAcですすぎ、真空下で乾燥させて、N−((2−(2,6−ジオキソ
ピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジ
フルオロ−2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド(.080g、0
.161mmol、収率29.8%)を白色固体として得た。1H NMR (500 M
Hz, DMSO−d6) δ ppm 10.98 (s, 1 H) 9.70 (t, J=
6.15 Hz, 1 H) 7.66 − 7.81 (m, 3 H) 7.47 − 7.59
(m, 3 H) 7.44 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 5.12 (dd, J
=13.40, 5.20 Hz, 1 H) 4.40 − 4.54 (m, 3 H) 4.
27 − 4.38 (m, 1 H) 2.85 − 3.00 (m, 1 H) 2.57 −
2.67 (m, 1 H) 2.35 − 2.45 (m, 1H) 1.94 − 2.07
(m, 1 H).
2−(4−(tert−ブチル)フェニル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジ
ン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ
アセトアミドの合成
ン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ
アセトアミド。DMF(3mL)中の3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソイン
ドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオンメタンスルホン酸塩(0.200g、0
.541mmol)に、HATU(0.226g、0.596mmol)、2−(4−(
tert−ブチル)フェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸(0.124g、0.541m
mol)、続けて、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.262m
L、1.624mmol)を加えた。25℃で16時間攪拌した。水30mLを加え、濾
過した。EtOAcですすぎ、真空下で乾燥させて、2−(4−(tert−ブチル)フ
ェニル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソイ
ンドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロアセトアミド(0.095g、0.
196mmol、収率36.3%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MH
z, DMSO−d6) δ ppm 10.98 (s, 1 H) 9.61 (t, J=5
.99 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 7.49 − 7
.60 (m, 4 H) 7.33 − 7.44 (m, 2 H) 5.11 (dd, J=
13.24, 5.04 Hz, 1 H) 4.37 − 4.50 (m, 3 H) 4.2
4 − 4.35 (m, 1 H) 2.86 − 2.98 (m, 1 H) 2.57 − 2
.67 (m, 1 H) 2.38 (dd, J=13.40, 4.57 Hz, 1 H)
1.92 − 2.06 (m, 1 H) 1.22 − 1.36 (m, 9 H).MS
(ESI) m/z 484.0 [M+1]+.
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−フェニルアセトアミドの合成
ン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−フェニルアセトアミド。3−(5−
(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン
・メシル酸(0.050g、0.135mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(
1.0mL)、2,2−ジフルオロ−2−フェニル酢酸(0.023g、0.135mm
ol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.071mL、0.406mmol)及び1−
[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピ
リジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(0.057g、0.149mmo
l)とともにバイアル中にいれた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を
ジメチルスルホキシド中に取り、逆相セミ分取HPLC(5〜100%アセトニトリル+
0.1%ギ酸/水+0.1%ギ酸、20分)を用いて精製した。所望の生成物を含有する
フラクションを合わせ、揮発性有機物質を減圧下で除去し、N−((2−(2,6−ジオ
キソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2
−ジフルオロ−2−フェニルアセトアミド(0.039g、0.091mmol、収率6
7.4%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)
δ 11.00 (s, 1H), 9.67 (t, J = 6.25 Hz, 1H), 7
.67 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 7.50 − 7.62 (m, 5H)
, 7.34 − 7.42 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 5.08, 13
.28 Hz, 1H), 4.38 − 4.47 (m, 3H), 4.24 − 4.31
(m, 1H), 2.86 − 2.97 (m, 1H), 2.55 − 2.64 (m
, 1H), 2.32 − 2.45 (m, 1H), 1.99 (dtd, J = 2.
34, 5.25, 12.55 Hz, 1H).MS (ESI) m/z 428.2 [
M+1]+.
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジ
ン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ
アセトアミドの合成
リジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフル
オロアセトアミド。3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル
)ピペリジン−2,6−ジオン・メシル酸(0.050g、0.135mmol)を、N
,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)、2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル
)−2,2−ジフルオロ酢酸(0.030g、0.135mmol)、ジイソプロピルエ
チルアミン(0.071mL、0.406mmol)及び1−[ビス(ジメチルアミノ)
メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘ
キサフルオロホスフェート(0.057g、0.149mmol)とともにバイアル中に
いれた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド中に
取り、逆相セミ分取HPLC(5〜100%アセトニトリル+0.1%ギ酸/水+0.1
%ギ酸、20分)を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、揮
発性有機物質を減圧下で除去し、2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−((
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル
)メチル)−2,2−ジフルオロアセトアミドを白色固体として得た。1H NMR (4
00 MHz, DMSO−d6) δ 11.01 (s, 1H), 9.72 (t, J
= 6.05 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 1.76, 7.23 Hz,
1H), 7.69 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 7.58 − 7.65 (
m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.35 − 7.39 (m, 1H), 5.
11 (dd, J = 5.08, 13.28 Hz, 1H), 4.40 − 4.48
(m, 3H), 4.26 − 4.34 (m, 1H), 2.92 (ddd, J =
5.47, 13.77, 17.48 Hz, 1H), 2.56 − 2.64 (m,
1H), 2.31 − 2.45 (m, 1H), 1.95 − 2.04 (m, 1H)
.MS (ESI) m/z 480.0 [M+1]+.
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3
−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロアセト
アミドの合成
−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロア
セトアミド。3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペ
リジン−2,6−ジオン・メシル酸(0.050g、0.135mmol)を、N,N−
ジメチルホルムアミド(1.0mL)、2−(2,6−ジフルオロフェニル)−2,2−
ジフルオロ酢酸(0.028g、0.135mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(
0.071mL、0.406mmol)及び1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−
1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロ
ホスフェート(0.057g、0.149mmol)とともにバイアル中にいれた。反応
混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド中に取り、逆相セ
ミ分取HPLC(5〜100%アセトニトリル+0.1%ギ酸/水+0.1%ギ酸、20
分)を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、揮発性有機物質
を減圧下で除去し、2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−((2−(2,6−ジオ
キソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2
−ジフルオロアセトアミド(0.039g、0.084mmol、収率62.2%)を白
色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 10.98
(s, 1H), 9.73 (t, J = 5.99 Hz, 1H), 7.65 − 7.
73 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.88 H
z, 1H), 7.27 (dd, J = 8.67, 9.62 Hz, 2H), 5.1
1 (dd, J = 5.20, 13.40 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5
.99 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 17.34 Hz, 1H), 4.29
− 4.35 (m, 1H), 2.91 (ddd, J = 5.36, 13.71,
17.50 Hz, 1H), 2.57 − 2.63 (m, 1H), 2.40 (qd
, J = 4.57, 13.19 Hz, 1H), 2.01 (dtd, J = 2.3
6, 5.26, 12.65 Hz, 1H).MS (ESI) m/z 464.2 [M
+1]+.
2−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジ
ン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ
アセトアミドの合成
リジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフル
オロアセトアミド。3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル
)ピペリジン−2,6−ジオン・メシル酸(0.050g、0.135mmol)を、N
,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)、2−(5−クロロ−2−メトキシフェニル
)−2,2−ジフルオロ酢酸(0.032g、0.135mmol)、ジイソプロピルエ
チルアミン(0.071mL、0.406mmol)及び1−[ビス(ジメチルアミノ)
メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘ
キサフルオロホスフェート(0.057g、0.149mmol)とともにバイアル中に
いれた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド中に
取り、逆相セミ分取HPLC(5〜100%アセトニトリル+0.1%ギ酸/水+0.1
%ギ酸、20分)を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、揮
発性有機物質を減圧下で除去し、2−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−((
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル
)メチル)−2,2−ジフルオロアセトアミド(0.044g、0.089mmol、収
率66.1%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6
) δ 10.97 (s, 1H), 9.41 (t, J = 5.99 Hz, 1H),
7.73 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2.84
, 8.83 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.52 Hz, 1H), 7.
48 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.57 Hz, 1H), 7.17 (
d, J = 8.83 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.20, 13.4
0 Hz, 1H), 4.43 − 4.49 (m, 3H), 4.29 − 4.35 (
m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.91 (ddd, J = 5.36, 13
.71, 17.50 Hz, 1H), 2.57 − 2.63 (m, 1H), 2.4
0 (qd, J = 4.26, 13.08 Hz, 1H), 2.00 (dtd, J
= 2.52, 5.32, 12.69 Hz, 1H).MS (ESI) m/z 492
.2 [M+1]+.
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル
)アセトアミドの合成
ン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(5−フルオロ−2−メトキシフェ
ニル)アセトアミド。3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イ
ル)ピペリジン−2,6−ジオン・メシル酸(0.050g、0.135mmol)を、
N,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)、2,2−ジフルオロ−2−(5−フルオ
ロ−2−メトキシフェニル)酢酸(0.030g、0.135mmol)、ジイソプロピ
ルエチルアミン(0.071mL、0.406mmol)及び1−[ビス(ジメチルアミ
ノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシ
ドヘキサフルオロホスフェート(0.057g、0.149mmol)とともにバイアル
中にいれた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド
中に取り、逆相セミ分取HPLC(5〜100%アセトニトリル+0.1%ギ酸/水+0
.1%ギ酸、20分)を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ
、揮発性有機物質を減圧下で除去し、N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−
イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(
5−フルオロ−2−メトキシフェニル)アセトアミド(0.043g、0.090mmo
l、収率66.8%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO
−d6) δ 10.97 (s, 1H), 9.40 (t, J = 5.99 Hz, 1
H), 7.73 (d, J = 7.57 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H),
7.44 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.36 − 7.41 (m, 2H
), 7.13 − 7.18 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 5.20, 1
3.40 Hz, 1H), 4.43 − 4.50 (m, 3H), 4.29 − 4.3
5 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.92 (ddd, J = 5.52,
13.64, 17.42 Hz, 1H), 2.57 − 2.63 (m, 1H), 2
.40 (qd, J = 4.10, 13.24 Hz, 1H), 2.01 (dtd,
J = 2.21, 5.34, 12.65 Hz, 1H).MS (ESI) m/z 4
76.0 [M+1]+.
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(o−トリル)アセトアミドの合成
ン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(o−トリル)アセトアミド。3−
(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−
ジオン・メシル酸(0.050g、0.135mmol)を、N,N−ジメチルホルムア
ミド(1.0mL)、2,2−ジフルオロ−2−(o−トリル)酢酸(0.025g、0
.135mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.071mL、0.406mmo
l)及び1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4
,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(0.057g、0.
149mmol)とともにバイアル中にいれた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。
反応混合物をジメチルスルホキシド中に取り、逆相セミ分取HPLC(5〜100%アセ
トニトリル+0.1%ギ酸/水+0.1%ギ酸、20分)を用いて精製した。所望の生成
物を含有するフラクションを合わせ、揮発性有機物質を減圧下で除去し、N−((2−(
2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチ
ル)−2,2−ジフルオロ−2−(o−トリル)アセトアミド(0.038g、0.08
6mmol、収率63.6%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz,
DMSO−d6) δ 10.97 (s, 1H), 9.59 (t, J = 5.99 H
z, 1H), 7.69 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 7.50 − 7.5
3 (m, 1H), 7.39 − 7.46 (m, 3H), 7.28 − 7.34 (
m, 2H), 5.10 (dd, J = 5.36, 13.24 Hz, 1H), 4.
41 − 4.49 (m, 3H), 4.27 − 4.33 (m, 1H), 2.87
− 2.95 (m, 1H), 2.57 − 2.63 (m, 1H), 2.39 (qd
, J = 4.41, 13.24 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.00
(dtd, J = 2.21, 5.32, 12.69 Hz, 1H).MS (ESI
) m/z 442.2 [M+1]+.
2−(4−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエトキシ)フェニル)−N−((2−
(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メ
チル)−2,2−ジフルオロアセトアミドの合成
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル
)メチル)−2,2−ジフルオロアセトアミド。3−(5−(アミノメチル)−1−オキ
ソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン・メシル酸(0.050g、
0.135mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)、2−(4−(
2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエトキシ)フェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸(
0.037g、0.135mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.071mL、
0.406mmol)及び1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3
−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(0
.057g、0.149mmol)とともにバイアル中にいれた。反応混合物を室温で1
8時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド中に取り、逆相セミ分取HPLC(
5〜100%アセトニトリル+0.1%ギ酸/水+0.1%ギ酸、20分)を用いて精製
した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、揮発性有機物質を減圧下で除去し
、2−(4−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエトキシ)フェニル)−N−((2
−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)
メチル)−2,2−ジフルオロアセトアミド(0.021g、0.040mmol、収率
29.4%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6)
δ 10.97 (s, 1H), 9.56 (t, J = 6.15 Hz, 1H), 7
.67 (dd, J = 0.63, 7.57 Hz, 1H), 7.46 − 7.50
(m, 2H), 7.35 − 7.38 (m, 2H), 7.00 − 7.04 (m,
2H), 5.10 (dd, J = 5.20, 13.40 Hz, 1H), 4.89
(s, 2H), 4.39 − 4.46 (m, 3H), 4.26 − 4.31 (m
, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.87 − 2.95 (m, 1H), 2.8
4 (s, 3H), 2.57 − 2.62 (m, 1H), 2.33 − 2.43 (
m, 1H), 2.00 (dtd, J = 2.36, 5.18, 12.49 Hz,
1H).MS (ESI) m/z 529.2 [M+1]+.
2−(2,5−ジメトキシフェニル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3
−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロアセト
アミドの合成
−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロア
セトアミド。3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペ
リジン−2,6−ジオン・メシル酸(0.050g、0.135mmol)を、N,N−
ジメチルホルムアミド(1.0mL)、2−(2,5−ジメトキシフェニル)−2,2−
ジフルオロ酢酸(0.031g、0.135mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(
0.071mL、0.406mmol)及び1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−
1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロ
ホスフェート(0.057g、0.149mmol)とともにバイアル中にいれた。反応
混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド中に取り、逆相セ
ミ分取HPLC(5〜100%アセトニトリル+0.1%ギ酸/水+0.1%ギ酸、20
分)を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、揮発性有機物質
を減圧下で除去し、2−(2,5−ジメトキシフェニル)−N−((2−(2,6−ジオ
キソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2
−ジフルオロアセトアミド(0.043g、0.088mmol、収率65.2%)を白
色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 10.97
(s, 1H), 9.33 (t, J = 5.99 Hz, 1H), 7.72 (d,
J = 7.88 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42 − 7.46 (
m, 1H), 7.04 − 7.10 (m, 3H), 5.11 (dd, J = 5.
20, 13.40 Hz, 1H), 4.43 − 4.49 (m, 3H), 4.29
− 4.35 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2
.91 (ddd, J = 5.52, 13.56, 17.50 Hz, 1H), 2.
57 − 2.64 (m, 1H), 2.40 (qd, J = 4.73, 13.24
Hz, 1H), 2.00 (dtd, J = 2.36, 5.30, 12.57 Hz
, 1H).MS (ESI) m/z 488.2 [M+1]+.
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(2−フルオロフェニル)アセトアミド
の合成
ン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(2−フルオロフェニル)アセトア
ミド。3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン
−2,6−ジオン・メシル酸(0.050g、0.135mmol)を、N,N−ジメチ
ルホルムアミド(1.0mL)、2,2−ジフルオロ−2−(2−フルオロフェニル)酢
酸(0.026g、0.135mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.071m
L、0.406mmol)及び1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2
,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート
(0.057g、0.149mmol)とともにバイアル中にいれた。反応混合物を室温
で18時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド中に取り、逆相セミ分取HPL
C(5〜100%アセトニトリル+0.1%ギ酸/水+0.1%ギ酸、20分)を用いて
精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、揮発性有機物質を減圧下で除
去し、N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインド
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(2−フルオロフェニル)アセト
アミド(0.030g、0.067mmol、収率49.8%)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 10.97 (s, 1H), 9
.69 (t, J = 6.15 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.20 Hz
, 1H), 7.61 − 7.67 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.4
0 − 7.44 (m, 1H), 7.34 − 7.40 (m, 2H), 5.11 (
dd, J = 5.20, 13.40 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 6.3
1 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 17.34 Hz, 1H), 4.29 −
4.34 (m, 1H), 2.91 (ddd, J = 5.52, 13.64, 17
.42 Hz, 1H), 2.57 − 2.63 (m, 1H), 2.40 (qd, J
= 4.73, 13.24 Hz, 1H), 2.01 (dtd, J = 2.36,
5.26, 12.65 Hz, 1H).MS (ESI) m/z 446.2 [M+1
]+.
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2−(2−エトキシフェニル)−2,2−ジフルオロアセトアミド
の合成
ン−5−イル)メチル)−2−(2−エトキシフェニル)−2,2−ジフルオロアセトア
ミド。3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン
−2,6−ジオン・メシル酸(0.050g、0.135mmol)を、N,N−ジメチ
ルホルムアミド(1.0mL)、2−(2−エトキシフェニル)−2,2−ジフルオロ酢
酸(0.029g、0.135mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.071m
L、0.406mmol)及び1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2
,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート
(0.057g、0.149mmol)とともにバイアル中にいれた。反応混合物を室温
で18時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド中に取り、逆相セミ分取HPL
C(5〜100%アセトニトリル+0.1%ギ酸/水+0.1%ギ酸、20分)を用いて
精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、揮発性有機物質を減圧下で除
去し、N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインド
リン−5−イル)メチル)−2−(2−エトキシフェニル)−2,2−ジフルオロアセト
アミド(0.045g、0.095mmol、収率70.5%)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 10.97 (s, 1H), 9
.31 (t, J = 6.15 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.88 Hz
, 1H), 7.55 (dd, J = 1.58, 7.57 Hz, 1H), 7.47
− 7.52 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 7.
11 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 0.79, 7
.49 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.20, 13.40 Hz, 1H
), 4.42 − 4.48 (m, 3H), 4.28 − 4.34 (m, 1H),
3.99 (q, J = 6.94 Hz, 2H), 2.87 − 2.96 (m, 1H
), 2.57 − 2.63 (m, 1H), 2.40 (qd, J = 4.41, 1
3.24 Hz, 1H), 2.00 (dtd, J = 2.21, 5.08, 12.
53 Hz, 1H), 1.13 (t, J = 6.94 Hz, 3H).MS (ESI
) m/z 472.2 [M+1]+.
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニ
ル)アセトアミドの合成
ン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(2−(トリフルオロメトキシ)フ
ェニル)アセトアミド。3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−
イル)ピペリジン−2,6−ジオン・メシル酸(0.050g、0.135mmol)を
、N,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)、2,2−ジフルオロ−2−(2−(ト
リフルオロメトキシ)フェニル)酢酸(0.035g、0.135mmol)、ジイソプ
ロピルエチルアミン(0.071mL、0.406mmol)及び1−[ビス(ジメチル
アミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オ
キシドヘキサフルオロホスフェート(0.057g、0.149mmol)とともにバイ
アル中にいれた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキ
シド中に取り、逆相セミ分取HPLC(5〜100%アセトニトリル+0.1%ギ酸/水
+0.1%ギ酸、20分)を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合
わせ、揮発性有機物質を減圧下で除去し、N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−
3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2
−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド(0.047g、0.092
mmol、収率67.9%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, D
MSO−d6) δ 10.97 (s, 1H), 9.69 (t, J = 5.83 Hz
, 1H), 7.77 (dd, J = 1.58, 7.88 Hz, 1H), 7.68
− 7.74 (m, 2H), 7.48 − 7.56 (m, 3H), 7.43 (d
, J = 7.88 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.04, 13.24
Hz, 1H), 4.49 (d, J = 6.31 Hz, 2H), 4.44 (d,
J = 17.34 Hz, 1H), 4.28 − 4.33 (m, 1H), 2.91
(ddd, J = 5.36, 13.79, 17.42 Hz, 1H), 2.57 −
2.63 (m, 1H), 2.40 (qd, J = 4.26, 13.19 Hz, 1
H), 2.00 (dtd, J = 2.36, 5.26, 12.65 Hz, 1H)
.MS (ESI) m/z 512.2 [M+1]+.
2−(3−ブロモ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−N−((2−(2,6−
ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2
,2−ジフルオロアセトアミドの合成
6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)
−2,2−ジフルオロアセトアミド。3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソイン
ドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン・メシル酸(0.050g、0.135
mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)、2−(3−ブロモ−4−
(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸(0.045g、0.1
35mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.071mL、0.406mmol)
及び1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5
−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(0.057g、0.14
9mmol)とともにバイアル中にいれた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応
混合物をジメチルスルホキシド中に取り、逆相セミ分取HPLC(5〜100%アセトニ
トリル+0.1%ギ酸/水+0.1%ギ酸、20分)を用いて精製した。所望の生成物を
含有するフラクションを合わせ、揮発性有機物質を減圧下で除去し、2−(3−ブロモ−
4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン
−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロア
セトアミド(0.048g、0.081mmol、収率60.1%)を白色固体として得
た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 10.99 (s, 1H),
9.75 (t, J = 6.15 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.89
Hz, 1H), 7.73 − 7.78 (m, 2H), 7.69 (d, J = 7.
57 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.88 H
z, 1H), 5.11 (dd, J = 5.04, 13.24 Hz, 1H), 4.
41 − 4.49 (m, 3H), 4.28 − 4.34 (m, 1H), 2.92
(ddd, J = 5.36, 13.71, 17.50 Hz, 1H), 2.58 −
2.64 (m, 1H), 2.39 (qd, J = 4.41, 13.24 Hz, 1
H), 2.01 (dtd, J = 2.21, 5.20, 12.61 Hz, 1H)
.MS (ESI) m/z 592.0 [M+2]+.
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロプロパンアミドの合成
ン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロプロパンアミド。3−(5−(アミノメチ
ル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン・メシル酸(
0.050g、0.135mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)
、2,2−ジフルオロプロパン酸(0.015g、0.135mmol)、ジイソプロピ
ルエチルアミン(0.071mL、0.406mmol)及び1−[ビス(ジメチルアミ
ノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシ
ドヘキサフルオロホスフェート(0.057g、0.149mmol)とともにバイアル
中にいれた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド
中に取り、逆相セミ分取HPLC(5〜100%アセトニトリル+0.1%ギ酸/水+0
.1%ギ酸、20分)を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ
、揮発性有機物質を減圧下で除去し、N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−
イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロプロパン
アミド(0.016g、0.044mmol、収率32.4%)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 10.98 (s, 1H), 9
.36 (t, J = 5.99 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.88 Hz
, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.88 Hz, 1H
), 5.12 (dd, J = 5.20, 13.40 Hz, 1H), 4.43 −
4.49 (m, 3H), 4.30 − 4.35 (m, 1H), 2.92 (ddd
, J = 5.52, 13.64, 17.42 Hz, 1H), 2.58 − 2.64
(m, 1H), 2.40 (qd, J = 4.57, 13.19 Hz, 1H),
2.01 (dtd, J = 2.21, 5.16, 12.69 Hz, 1H), 1.
74 − 1.84 (m, 3H).MS (ESI) m/z 366.2 [M+1]+.
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2,3,3−テトラフルオロプロパンアミドの合成
ン−5−イル)メチル)−2,2,3,3−テトラフルオロプロパンアミド。3−(5−
(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン
・メシル酸(0.050g、0.135mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(
1.0mL)、2,2,3,3−テトラフルオロプロパン酸(0.020g、0.135
mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.071mL、0.406mmol)及び
1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b
]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(0.057g、0.149m
mol)とともにバイアル中にいれた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合
物をジメチルスルホキシド中に取り、逆相セミ分取HPLC(5〜100%アセトニトリ
ル+0.1%ギ酸/水+0.1%ギ酸、20分)を用いて精製した。所望の生成物を含有
するフラクションを合わせ、揮発性有機物質を減圧下で除去し、N−((2−(2,6−
ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2
,2,3,3−テトラフルオロプロパンアミド(0.013g、0.032mmol、収
率23.93%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d
6) δ 10.97 (s, 1H), 9.92 (t, J = 5.99 Hz, 1H)
, 7.71 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.
41 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 6.64 − 6.89 (m, 1H),
5.11 (dd, J = 5.04, 13.24 Hz, 1H), 4.50 (d,
J = 6.31 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 17.34 Hz, 1H),
4.29 − 4.34 (m, 1H), 2.87 − 2.95 (m, 1H), 2.5
7 − 2.63 (m, 1H), 2.39 (qd, J = 4.73, 13.24 H
z, 1H), 2.00 (dtd, J = 2.21, 5.24, 12.53 Hz,
1H).MS (ESI) m/z 402.0 [M+1]+.
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロブタンアミドの合成
ン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロブタンアミド。3−(5−(アミノメチル
)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン・メシル酸(0
.050g、0.135mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)、
2,2−ジフルオロブタン酸(0.017g、0.135mmol)、ジイソプロピルエ
チルアミン(0.071mL、0.406mmol)及び1−[ビス(ジメチルアミノ)
メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘ
キサフルオロホスフェート(0.057g、0.149mmol)とともにバイアル中に
いれた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド中に
取り、逆相セミ分取HPLC(5〜100%アセトニトリル+0.1%ギ酸/水+0.1
%ギ酸、20分)を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、揮
発性有機物質を減圧下で除去し、N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル
)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロブタンアミド
(0.027g、0.071mmol、収率52.6%)を白色固体として得た。1H
NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 10.97 (s, 1H), 9.37
(t, J = 5.99 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.88 Hz, 1
H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.88 Hz, 1H),
5.10 (dd, J = 5.20, 13.40 Hz, 1H), 4.42 − 4.4
8 (m, 3H), 4.28 − 4.34 (m, 1H), 2.91 (ddd, J
= 5.36, 13.64, 17.58 Hz, 1H), 2.57 − 2.63 (m
, 1H), 2.39 (qd, J = 4.57, 13.29 Hz, 1H), 1.9
7 − 2.14 (m, 3H), 0.92 (t, J = 7.41 Hz, 3H).M
S (ESI) m/z 380.2 [M+1]+.
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブタンアミドの
合成
ン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブタンアミ
ド。3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−
2,6−ジオン・メシル酸(0.050g、0.135mmol)を、N,N−ジメチル
ホルムアミド(1.0mL)、2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン
酸(0.021g、0.135mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.071m
L、0.406mmol)及び1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2
,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート
(0.057g、0.149mmol)とともにバイアル中にいれた。反応混合物を室温
で18時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド中に取り、逆相セミ分取HPL
C(5〜100%アセトニトリル+0.1%ギ酸/水+0.1%ギ酸、20分)を用いて
精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、揮発性有機物質を減圧下で除
去し、N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインド
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブタンア
ミド(0.049g、0.120mmol、収率88%)を白色固体として得た。1H
NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 10.97 (s, 1H), 9.07
(t, J = 5.99 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.20 Hz, 1
H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.25 Hz, 1H),
5.46 (br. s., 1H), 5.10 (dd, J = 5.04, 13.24
Hz, 1H), 4.41 − 4.46 (m, 3H), 4.27 − 4.33 (m,
1H), 2.86 − 2.96 (m, 1H), 2.57 − 2.63 (m, 1H
), 2.39 (qd, J = 4.57, 13.19 Hz, 1H), 2.00 (d
td, J = 2.36, 5.26, 12.65 Hz, 1H), 1.24 (s, 6
H).MS (ESI) m/z 410.2 [M+1]+.
2−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン
−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロア
セトアミド
クロロ−4−メチルベンゾニトリル(3g、19.86mmol)の攪拌溶液にヨウ化メ
チルマグネシウム(6.6mL、19.86mmol、ジエチルエーテル中3M)を室温
で加え、80℃で8時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、6N塩酸(2
5mL)を加え、80℃で6時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(
3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×20mL)、ブライン(20mL
)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、1−(3−クロロ−4−メチルフェ
ニル)エタノン(2g、11.90mmol、収率60%)をオフホワイト固体として得
た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.93 (d, J = 1.
8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.
51 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2
.40 (s, 3H).
mL)中の1−(3−クロロ−4−メチルフェニル)エタノン(500mg、2.97m
mol)の攪拌溶液に二酸化セレン(660mg、5.95mmol)を加え、100℃
で12時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、セライトパッ
ドに通して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル(2mL)を0℃で加え、室温で2時間攪
拌した。反応混合物を1N塩酸で酸性化し(pH4まで)、酢酸エチル(3×10mL)
で抽出した。合わせた有機層を水(2×5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濃縮して、2−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−2−オキソ
酢酸エチル(300mg、1.32mmol、45%)を茶色液体として得た。1H N
MR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.99 (dd, J = 5.5, 1.
7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.
59 (dd, J = 11.6, 7.9 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.
1 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz,
3H).
(3−クロロ−4−メチルフェニル)−2−オキソ酢酸エチル(300mg、1.32m
mol)に三フッ化ジエチルアミノ硫黄(2mL)を加え、室温で12時間攪拌した。反
応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し(pH8まで)、酢酸エチル(3×10
mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×5mL)、ブライン(10mL)で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−2
,2−ジフルオロ酢酸エチル(200mg、0.804mmol、61%)を茶色液体と
して得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.63 − 7.52
(m, 2H), 7.47 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 4.3
2 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.23 (t,
J = 7.1 Hz, 4H).
/テトラヒドロフラン/水(10mL、1:1:1)中の2−(3−クロロ−4−メチル
フェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(200mg、0.806mmol)の冷(
0℃)攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(169mg、4.03mmol)を加え、室
温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を10%塩酸水溶液(10mL)で中和
し、酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2−(3−クロロ−4−メチルフェニル
)−2,2−ジフルオロ酢酸(150mg、0.68mmol、収率84%)を茶色半固
体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.61 − 7.
50 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 2
.39 (s, 3H).
リジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフル
オロアセトアミド。N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の3−(5−(アミノ
メチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオンメタンス
ルホン酸塩(200mg、0.619mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に2−(3−クロ
ロ−4−メチルフェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸(150mg、0.68mmol)
、続けて、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(240mg、1.85mmol)、1
−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]
ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(352mg、0.92mmol
)を加え、室温で12時間攪拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチ
ル(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物をReveleris C−18逆相カ
ラムにより、70%アセトニトリル/ギ酸水溶液(0.1%)を使用して精製し、2−(
3−クロロ−4−メチルフェニル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−
イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロアセトア
ミド(40mg、0.08mmol、収率14%)をオフホワイト固体として得た。MS
(ESI) m/z 476.18 [M+1]+.1H NMR (300 MHz, DM
SO−d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.66 (t, J = 6.0 Hz,
1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 − 7.50 (m
, 2H), 7.49 − 7.33 (m, 3H), 5.10 (dd, J = 13.
3, 5.0 Hz, 1H), 4.51 − 4.12 (m, 4H), 2.98−2.
83 (m, 1H), 2.65−2.55 (m, 1H), 2.46 − 2.27 (
m, 4H), 2.06−1.93 (m, 1H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−(トリフルオロメチルチオ)フェ
ニル)アセトアミド
スコ中にリン酸カリウム(19.38g、91.44mmol)、モレキュラーシーブ(
5g、4Å)、硫黄−8(2.92g、91.44mmol)、炭酸銀(16.80g、
60.96mmol)、(4−アセチルフェニル)ボロン酸(5g、30.48mmol
)、チオシアン酸銅(1)(370mg、3.04mmol)及び1,10−フェナント
ロリン(1.09g、6.09)を取った。乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(50m
L)中の(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(21.67g、152.43mmo
l)を丸底フラスコに加え、室温で12時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通
して濾過し、冷水(20mL)を加え、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせ
た有機層を水(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)に
より、10%酢酸エチル/石油エーテルを使用して精製し、1−(4−(トリフルオロメ
チルチオ)フェニル)エタノン(2.8g、13.20mmol、45%)を薄黄色液体
として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 − 7.89
(m, 2H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.80 − 2.4
2 (m, 3H).
ジン(50mL)中の1−(4−(トリフルオロメチルチオ)フェニル)エタノン(2.
5g、11.79mmol)の攪拌溶液に二酸化セレン(2.61g、23.58mmo
l)を加え、100℃で4時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(50mL)で希
釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液にジクロロメタン(30mL)、続けて、
クロロギ酸エチル(5mL)を0℃で加え、2時間攪拌した。反応混合物のpHを1N塩
酸でpH4に調整し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2
×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。
得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により、10%酢酸
エチル/石油エーテルを使用して精製し、2−オキソ−2−(4−(トリフルオロメチル
チオ)フェニル)酢酸エチル(2.0g、7.19mmol、62%)を液体として得た
。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 − 8.04 (m, 2H
), 7.84 − 7.72 (m, 2H), 4.61 − 4.33 (m, 2H),
1.49 − 1.34 (m, 3H).
ル。2−オキソ−2−(4−(トリフルオロメチルチオ)フェニル)酢酸エチル(2.0
g、7.19mmol)に三フッ化ジエチルアミノ硫黄(1.4mL、10.79mmo
l)を加え、室温で12時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和
し(pH8まで)、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×
10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2
,2−ジフルオロ−2−(4−(トリフルオロメチルチオ)フェニル)酢酸エチル(2.
0g、6.66mmol、95%)を液体として得た。1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.32 (q, J
= 7.1 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
タノール水溶液(10mL、80%)中の2,2−ジフルオロ−2−(4−(トリフルオ
ロメチルチオ)フェニル)酢酸エチル(1.5g、5.0mmol)の攪拌冷(0℃)溶
液に水酸化ナトリウム(0.4g、10.0mmol)を加え、室温で6時間攪拌した。
反応混合物を濃縮し、残渣を10%塩酸水溶液(10mL)で中和し、酢酸エチル(2×
20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(4−(トリフルオロメチルチオ)
フェニル)酢酸(1g、3.67mmol、収率73%)を茶色固体として得た。MS
(ESI) m/z 271.22 [M−1]+.
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−(トリフルオロメチルチオ
)フェニル)アセトアミド。N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の3−(5−
(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン
メタンスルホン酸塩(500mg、1.61mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に2,2−
ジフルオロ−2−(4−(トリフルオロメチルチオ)フェニル)酢酸(520mg、1.
94mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.86mL、4.8mmol
)、続けて、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ
[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(920mg、2
.4mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈
し、沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させ、Reveleris C−18逆相カラ
ムにより、70%アセトニトリル/ギ酸水溶液(0.1%)を使用して精製し、N−((
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル
)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−(トリフルオロメチルチオ)フェニル)ア
セトアミド(60mg、0.11mmol、収率7%)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI) m/z 528.07 [M+1]+.1H NMR (400 MHz,
DMSO−d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.76 (t, J = 6.1 Hz
, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.81 − 7.61 (
m, 3H), 7.53 − 7.21 (m, 2H), 5.10 (dd, J = 13
.4, 5.1 Hz, 1H), 4.57 − 4.10 (m, 4H), 2.85−2
.93 (m, 1H), 2.72 − 2.56 (m, 1H), 2.42 − 2.26
(m, 1H), 2.10 − 1.94 (m, 1H).
2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジ
ン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ
アセトアミド
5mL)中の1−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)エタノン(2g、10.83m
mol)の攪拌溶液に二酸化セレン(3g、27.08mmol)を室温で加えた。反応
混合物を100℃で16時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ジ
クロロメタン(30mL)で洗浄した。クロロギ酸エチル(6mL)を濾液に0℃で加え
、室温で4時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタン(3×25m
L)で抽出した。合わせた有機層を1N塩酸塩溶液(20mL)及びブライン(20mL
)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−(3−クロロ−4−メ
トキシフェニル)−2−オキソ酢酸エチル(1.45g、5.98mmol、収率55%
)を無色液体として得た。MS (ESI) m/z 242.1 [M]+.
−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−オキソ酢酸エチル(1.45g、5.9
9mmol)を三フッ化ジエチルアミノ硫黄(2.35mL)に0℃で分割して加え、室
温で16時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル
(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー(100〜200シリカゲル、10%酢酸エチル/石油エーテル)により精製し
て、2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(1g
、3.78mmol、収率63%)を無色液体として得た。MS (ESI) m/z 2
64.1 [M]+.
ドロフラン:エタノール:水(15mL、1:1:1)中の2−(3−クロロ−4−メト
キシフェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(1g、3.78mmol)の攪拌溶液
に水酸化リチウム一水和物(480mg、11.36mmol)を加え、室温で16時間
攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水(20mL)中に溶解させ、
酢酸エチル(2×15mL)で洗浄した。水層を1N塩酸塩溶液で酸性化し、酢酸エチル
(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−
2,2−ジフルオロ酢酸(550mg、2.32mmol、収率61%)を半固体化合物
として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.57 − 7.5
2 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.92 (s,
3H).
ペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフ
ルオロアセトアミド。乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中の3−(5−(ア
ミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸
塩(300mg、0.97mmol)の攪拌溶液に2−(3−クロロ−4−メトキシフェ
ニル)−2,2−ジフルオロ酢酸(252mg、1.07mmol)、続けて、1−[ビ
ス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジ
ニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(442mg、1.16mmol)及び
ジイソプロピルエチルアミン(375mg、2.91mmol)を0℃で加え、室温で1
6時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水(15mL)中に溶解
させ、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をRevele
ris C−18逆相Graceカラムクロマトグラフィー(45〜55%アセトニトリ
ル/0.1%ギ酸水溶液)により精製して、2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)
−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン
−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロアセトアミド(58mg、11.7mmol
、収率12%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 492.47
[M+1]+.1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.98 (s
, 1H), 9.62 (t, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H)
, 7.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 H
z, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H
), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.
2, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.4
2 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.9 Hz,
1H), 3.91 (s, 3H), 2.96 − 2.86 (m, 1H), 2.64
− 2.55 (m, 1H), 2.47 − 2.25 (m, 1H), 2.08 − 1
.94 (m, 1H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(m−トリル)アセトアミド
エタノン(3.0g、22.37mmol)の攪拌溶液に二酸化セレン(4.96g、4
4.74mmol)を加え、100℃で16時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン
(50mL)で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル(6
mL)を0℃で加え、2時間攪拌した。反応混合物を1N塩酸で中和し(pH4まで)、
酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×100mL)、ブ
ライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を
カラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により、10%酢酸エチル/石油エ
ーテルを使用して精製し、2−オキソ−2−m−トリル酢酸エチル(2.0g、10.4
1mmol、46.6%)を液体として得た。GC−MS (ESI) m/z 192.
2.
酸エチル(2.0g、10.41mmol)の攪拌溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄(
3.41mL、26.02mmol)を反応させ、室温で12時間攪拌した。反応混合物
を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し(pH8まで)、酢酸エチル(3×50mL)で
抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−m−トリル酢酸エチル(1
.2g、5.60mmol、52.4%)を液体として得た。GC−MS (ESI) m
/z 214.1.
の溶媒混合液(45mL、1:1:1)中の2,2−ジフルオロ−2−m−トリル酢酸エ
チル(1.2g、7.47mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に水酸化リチウム(1.85
g、44.84mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を
10%塩酸水溶液(10mL)で中和し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わ
せた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2
、2−ジフルオロ−2−m−トリル酢酸(900mg、4.83mmol、収率86.5
%)を茶色固体として得た。MS (ESI) m/z 185.21 [M−1]−.
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(m−トリル)アセトアミド。ピ
リジン(10mL)中の2,2−ジフルオロ−2−m−トリル酢酸(216.6mg、0
.970mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に三塩化リン(0.3mL、2.912mmo
l)を加え、0℃〜5℃で1時間攪拌した。反応混合物に(300mg、2.40mmo
l)を0℃で加え、室温で1時間、攪拌し続けた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水
溶液で中和し(pH8まで)、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層
を水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃
縮した。粗生成物をReveleris C−18逆相Graceカラムクロマトグラフ
ィーにより、45%アセトニトリル/ギ酸水溶液(0.1%)を使用して精製し、N−(
(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イ
ル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(m−トリル)アセトアミド(63mg、0.
147mmol、収率14.7%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m
/z 442.25 [M+1]+.1H NMR (300 MHz, DMSO−d6)
δ 10.98 (s, 1H), 9.61 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.
68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 − 7.32 (m, 6H), 5
.10 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.49 − 4.22 (
m, 4H), 2.98 − 2.82 (m, 1H), 2.64 − 2.53 (m,
1H), 2.45 − 2.24 (m, 4H), 2.05 − 1.93 (m, 1H)
.
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−イソプロポキシフェニル)アセト
アミド
1−(4−ヒドロキシフェニル)エタノン(2.5g、18.38mmol)の攪拌溶液
に炭酸カリウム(6.34g、45.95mmol)、続けて、ヨウ化イソプロピル(4
.59g、27.57mmol)を0℃で加え、次いで、100℃で16時間加熱した。
反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機
層をブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得
られた粗製化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル、
20%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、1−(4−イソプロポキシフェニル
)エタノン(2g、11.23mmol、収率61%)を液体として得た。MS (ES
I) m/z 179.13 [M+H]+.
L)中の1−(4−イソプロポキシフェニル)エタノン(3g、16.85mmol)の
攪拌溶液に二酸化セレン(4.67g、42.1mmol)を室温で加え、100℃で1
6時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ジクロロメタン(30m
L)で洗浄した。濾液を0℃まで冷却し、クロロギ酸エチル(6mL)で処理し、室温で
4時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタン(3×30mL)で抽
出した。合わせた有機層を1N塩酸塩溶液(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−(4−イソプロポキシフェニル)
−2−オキソ酢酸エチル(3g、12.76mmol、収率75%)を無色液体として得
た。MS (ESI) m/z 236.2 [M]+.
−イソプロポキシフェニル)−2−オキソ酢酸エチル(3g、12.76mmol)に三
フッ化ジエチルアミノ硫黄(4.9mL)を0℃で加え、室温で16時間攪拌した。反応
混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した
。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し
、濃縮した。得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シ
リカゲル、10%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、2,2−ジフルオロ−2
−(4−イソプロポキシフェニル)酢酸エチル(2g、7.75mmol、収率61%)
を無色液体として得た。MS (ESI) m/z 258.2 [M+H]+.
ラン:エタノール:水(20mL、1:1:1)中の2,2−ジフルオロ−2−(4−イ
ソプロポキシフェニル)酢酸エチル(2g、7.75mmol)の攪拌溶液に水酸化リチ
ウム一水和物(1.6g、38.75mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応
混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水(20mL)中に溶解させ、酢酸エチル(2
×20mL)で洗浄した。水層を1N塩酸塩溶液で酸性化し、酢酸エチル(3×20mL
)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過し、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(4−イソプロポキシフェニル)酢
酸(1.2g、5.21mmol、収率67%)を半固体化合物として得た。1H NM
R (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2
H), 7.03 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.71 − 4.63 (m, 1H
), 1.28 (d, J = 6 Hz, 6H).
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−イソプロポキシフェニル)
アセトアミド。ピリジン(6mL)中の2,2−ジフルオロ−2−(4−イソプロポキシ
フェニル)酢酸(267mg、1.16mmol)の氷冷溶液に塩化ホスホリル(0.2
7mL、2.91mmol)を滴加し、0〜5℃で1時間攪拌した。次いで、3−(5−
(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン
塩酸塩(300mg、0.97mmol)を反応混合物に加え、室温で30分間攪拌した
。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し(pH8まで)、酢酸エチル(3×
15mL)で抽出した。合わせた有機層を水(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をReveleris
C−18逆相カラムクロマトグラフィー(45〜55%アセトニトリル/ギ酸水溶液0
.1%)により精製して、N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1
−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−イソプ
ロポキシフェニル)アセトアミド(27mg、0.05mmol、収率6%)をオフホワ
イト固体として得た。MS (ESI) m/z 486.09 [M+1]+.1H NM
R (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.56 (
t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H),
7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 − 7.33 (m, 2H)
, 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.10 (dd, J = 13.3
, 5.2 Hz, 1H), 4.74 − 4.62 (m, 1H), 4.49 − 4.
27 (m, 4H), 3.02 − 2.83 (m, 1H), 2.69 − 2.58
(m, 1H), 2.39 − 2.28 (m, 1H), 2.05 − 1.95 (m,
1H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
2−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3
−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロアセト
アミド
)中の1−(3,4−ジフルオロフェニル)エタノン(1g、6.4mmol)の攪拌溶
液に二酸化セレン(1.7g、16.01mmol)を室温で加えた。反応混合物を10
0℃で16時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ジクロロメタン
(30mL)で洗浄した。クロロギ酸エチル(4mL)を濾液に0℃で加え、室温で4時
間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタン(3×25mL)で抽出し
た。合わせた有機層を1N塩酸塩溶液(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−(3,4−ジフルオロフェニル)−2
−オキソ酢酸エチル(750mg、3.50mmol、収率55%)を無色液体として得
た。MS (ESI) m/z 214.1 [M]+.
,4−ジフルオロフェニル)−2−オキソ酢酸エチル(750mg、3.5mmol)を
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(1.37mL)に窒素雰囲気下、0℃で加え、室温で16
時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×2
0mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー
(100〜200シリカゲル、10%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、2−
(3,4−ジフルオロフェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(520mg、2.2
0mmol、収率63%)を無色液体として得た。MS (ESI) m/z 236.1
[M]+.
ラン:エタノール:水(15mL、1:1:1)中の2−(3,4−ジフルオロフェニル
)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(500mg、2.11mmol)の攪拌溶液に水酸
化リチウム一水和物(267mg、6.35mmol)を加え、室温で16時間攪拌した
。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた粗製物を水(15mL)中に溶解させ、酢酸エ
チル(2×10mL)で洗浄した。水層を1N塩酸塩溶液で酸性化し、酢酸エチル(3×
15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−(3,4−ジフルオロフェニル)−2,2−ジフ
ルオロ酢酸(300mg、1.44mmol、収率68%)を半固体化合物として得た。
MS (ESI) m/z 208.1 [M]+.
ン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ
アセトアミド。乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中の3−(5−(アミノメ
チル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(3
00mg、0.97mmol)の攪拌溶液に2−(3,4−ジフルオロフェニル)−2,
2−ジフルオロ酢酸(222mg、1.07mmol)、続けて、1−[ビス(ジメチル
アミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オ
キシドヘキサフルオロホスフェート(442mg、1.16mmol)及びジイソプロピ
ルエチルアミン(0.5mL、2.91mmol)を0℃で加え、室温で16時間攪拌し
た。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗製物を水(10mL)中に溶解させ、酢酸
エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製化合物をReveleris C−
18逆相Graceカラムクロマトグラフィー(45〜55%アセトニトリル/0.1%
ギ酸水溶液により精製して、2−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−((2−(2,
6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)
−2,2−ジフルオロアセトアミド(75mg、0.16mmol、収率17%)をオフ
ホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 463.99 [M+1]+.1H
NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.69
(t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.72 − 7.62 (m, 2H), 7.
61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 − 7.44 (m, 1H), 7
.43 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.10 (
dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.4 H
z, 2H), 4.43 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.29 (d, J
= 17.1 Hz, 1H), 2.98 − 2.87 (m, 1H), 2.65 − 2
.56 (m, 1H), 2.45 − 2.29 (m, 1H), 2.08 − 1.90
(m, 1H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)アセトアミド
1−(3−フルオロフェニル)エタノン(2g、14.48mmol)の攪拌溶液に二酸
化セレン(4.01g、36.19mmol)を室温で加えた。反応混合物を100℃で
16時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ジクロロメタン(30
mL)で洗浄した。クロロギ酸エチル(6mL)を濾液に0℃で加え、室温で4時間攪拌
した。反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。合
わせた有機層を1N塩酸塩溶液(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−(3−フルオロフェニル)−2−オキソ酢酸
エチル(1.5g、7.65mmol、収率53%)を無色液体として得た。MS (E
SI) m/z 196.1 [M]+.
オロフェニル)−2−オキソ酢酸エチル(1.5g、7.65mmol)を三フッ化ジエ
チルアミノ硫黄(3mL)に0℃で加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物を重炭酸
ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機
層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得
られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル、10
%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、2,2−ジフルオロ−2−(3−フルオ
ロフェニル)酢酸エチル(850mg、3.89mmol、収率90%)を無色液体とし
て得た。MS (ESI) m/z 218.1 [M]+.
エタノール:水(15mL、1:1:1)中の2,2−ジフルオロ−2−(3−フルオロ
フェニル)酢酸エチル(850mg、3.89mmol)の攪拌溶液に水酸化リチウム一
水和物(491mg、11.69mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応混合
物を減圧下で濃縮し、得られた粗製物を水(15mL)中に溶解させ、酢酸エチル(2×
10mL)で洗浄した。水層を1N塩酸塩溶液で酸性化し、酢酸エチル(3×15mL)
で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)酢酸(50
0mg、2.63mmol、収率67%)を半固体化合物として得た。MS (ESI)
m/z 190.1 [M]+.
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)アセト
アミド。乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中の3−(5−(アミノメチル)
−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(203m
g、1.07mmol)の攪拌溶液に2,2−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル
)酢酸(300mg、0.97mmol)、続けて、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチ
レン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサ
フルオロホスフェート(442mg、1.16mmol)及びN,N−ジイソプロピルエ
チルアミン(375mg、2.91mmol)を0℃で加え、室温で16時間攪拌した。
反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗製物を水(10mL)中に溶解させ、酢酸エチ
ル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製化合物をReveleris
C−18逆相カラムクロマトグラフィー(45〜55%アセトニトリル/0.1%ギ酸水
溶液)により精製して、N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−
オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−フルオロ
フェニル)アセトアミド(45mg、0.1mmol、収率10%)をオフホワイト固体
として得た。MS (ESI) m/z 446.04 [M+1]+.1H NMR (30
0 MHz, DMSO−d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.68 (t, J =
5.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (
dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H), 7.47 − 7.41 (m, 4H
), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.
3, 5.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.4
2 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.4 Hz,
1H), 2.96 − 2.86 (m, 1H), 2.65 − 2.54 (m, 1H)
, 2.46 − 2.28 (m, 1H), 2.05 − 1.92 (m, 1H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン
−2−イル)アセトアミド
ン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−(トリフルオロメチル)ピリ
ジン−2−イル)アセトアミド。3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリ
ン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン・メシル酸(0.050g、0.135mm
ol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)、2,2−ジフルオロ−2−(
3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)酢酸(0.033g、0.135mm
ol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.071mL、0.406mmol)及び1−
[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピ
リジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(0.057g、0.149mmo
l)とともにバイアル中にいれた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を
ジメチルスルホキシド中に取り、逆相セミ分取HPLC(5〜100%アセトニトリル+
0.1%ギ酸/水+0.1%ギ酸、20分)を用いて精製した。所望の生成物を含有する
フラクションを合わせ、揮発性有機物質を減圧下で除去し、N−((2−(2,6−ジオ
キソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2
−ジフルオロ−2−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(
0.033g、0.066mmol、収率49.1%)を白色固体として得た。1H N
MR (500 MHz, DMSO−d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.59
(t, J = 6.15 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 4.73 Hz, 1H
), 8.47 (dd, J = 1.26, 8.20 Hz, 1H), 7.88 (dd
, J = 4.73, 8.20 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.57 Hz
, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 0.63, 7.88
Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 5.20, 13.40 Hz, 1H),
4.55 (d, J = 6.31 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 17.34
Hz, 1H), 4.32 − 4.37 (m, 1H), 2.88 − 2.97 (m,
1H), 2.58 − 2.64 (m, 1H), 2.36 − 2.46 (m, 1H
), 2.02 (dtd, J = 2.21, 5.16, 12.69 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 497.4 [M+1]+.
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−イソプロピルフェニル)アセトア
ミド
中の1−(4−イソプロピルフェニル)エタノン(2.0g、12.33mmol)の攪
拌溶液に二酸化セレン(3.42g、30.82mmol)を加え、100℃で16時間
攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、セライトパッドに通して
濾過した。濾液にクロロギ酸エチル(6mL)を0℃で加え、2時間攪拌した。反応混合
物を水(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた
有機層を水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濃縮して、2−(4−イソプロピルフェニル)−2−オキソ酢酸エチル(2.0g、
9.09mmol、収率74%)を得た。MS (ESI) m/z 221.29 [M+
1]+.
イソプロピルフェニル)−2−オキソ酢酸エチル(1.0g、4.27mmol)に三フ
ッ化ジエチルアミノ硫黄(3mL)を0℃で加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物
を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し(pH8まで)、酢酸エチル(3×50mL)で
抽出した。合わせた有機層を水(2×25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(4−イソプロピルフェニ
ル)酢酸エチル(1.0g、4.13mmol、収率91%)を得た。GCMS (m/
z) 242.2 [M]+.
ン:メタノール:水(30mL、1:1:1)中の2,2−ジフルオロ−2−(4−イソ
プロピルフェニル)酢酸エチル(1.0g、4.13mmol)の攪拌溶液に水酸化リチ
ウム(868mg、20.66mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物を
濃縮し、残渣を飽和重硫酸カリウム(20mL)で中和し、酢酸エチル(2×25mL)
で抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(4−イソプロピルフェニル)酢酸(700m
g、3.27mmol、収率79%)を茶色液体として得た。MS (ESI) m/z
213.33 [M−1]+.
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−イソプロピルフェニル)ア
セトアミド。ピリジン(20mL)中の2,2−ジフルオロ−2−(4−イソプロピルフ
ェニル)酢酸(200mg、0.93mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に塩化ホスホリル
(429mg、2.80mmol)を滴加し、0〜5℃で1時間攪拌した。次いで、この
反応混合物に3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペ
リジン−2,6−ジオン塩酸塩(290mg、0.93mmol)を加え、室温で30分
間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し(pH8まで)、酢酸エ
チル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)、ブライン(5
0mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をRevele
ris C−18逆相カラムクロマトグラフィーにより、50〜55%アセトニトリル/
ギ酸水溶液(0.1%)を使用して精製し、N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン
−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−
2−(4−イソプロピルフェニル)アセトアミド(85mg、0.18mmol、収率1
9%)を淡黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 470.21 [M+1]+.
1H NMR (300MHz, DMSO−d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.
60 (t, J=6.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.1 Hz, 1H)
, 7.57 − 7.47 (m, 2H), 7.45 − 7.30 (m, 4H), 5
.10 (dd, J=5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.48 − 4.22 (m
, 4H), 3.02 − 2.84 (m, 2H), 2.74 − 2.54 (m, 1
H), 2.46 − 2.30 (m, 1H), 2.05 − 1.93 (m, 1H),
1.3−1.12 (m, 6H).
2−(2,4−ジクロロフェニル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−
イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロアセトア
ミド
中の1−(2,4−ジクロロフェニル)エタノン(3.0g、15.87mmol)の攪
拌溶液に二酸化セレン(3.5g、31.74mmol)を加え、100℃で16時間攪
拌した。反応混合物をジクロロメタン(30mL)で希釈し、セライトパッドに通して濾
過した。濾液にクロロギ酸エチル(6mL)を0℃で加え、室温で3時間攪拌した。反応
混合物を1N塩酸で中和し(pH4まで)、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。
合わせた有機層を水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濃縮して、2−(2,4−ジクロロフェニル)−2−オキソ酢酸エチル(3
.0g、12.19mmol、収率76%)を得た。1HNMRは合致する。1H NM
R (400MHz, DMSO−d6) δ 7.88 − 7.82 (m, 2H), 7
.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.37 (q, J=7.0 Hz, 2H
), 1.30 (t, J=7.0 Hz, 3H),
4−ジクロロフェニル)−2−オキソ酢酸エチル(1.0g、4.58mmol)及び三
フッ化ジエチルアミノ硫黄(3.7g、22.89mmol)の溶液を室温で16時間攪
拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し(pH8まで)、酢酸エチル
(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×30mL)、ブライン(30m
L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2−(2,4−ジクロロフェニル
)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(1.0g、3.73mmol、収率92%)を得た
。GCMS (m/z) 268 [M]+.
ン:メタノール:水の混合液(30mL、1:1:1)中の2−(2,4−ジクロロフェ
ニル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(1.0g、3.73mmol)の攪拌溶液に水
酸化リチウム一水和物(940.2mg、22.38mmol)を加え、室温で2時間攪
拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を10%塩酸(10mL)で中和し、酢酸エチル(2
×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濃縮して、2−(2,4−ジクロロフェニル)−2,2−ジフルオロ酢
酸(800mg、3.33mmol、収率89%を得た。MS (ESI) m/z 24
1 [M+2]+.
−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロア
セトアミド。ピリジン(10mL)中の2−(2,4−ジクロロフェニル)−2,2−ジ
フルオロ酢酸(279.6mg、1.165mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に塩化ホス
ホリル(0.3mL、2.91mmol)を加え、0〜5℃で30分間攪拌した。次いで
、この反応混合物に3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル
)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(300mg、0.97mmol)を加え、室温で
1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し(pH8まで)、酢
酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を水(25mL)、ブライン(2
5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をRevele
ris C−18逆相Graceカラムクロマトグラフィーにより、50〜55%アセト
ニトリル/ギ酸水溶液(0.1%)を使用して精製し、2−(2,4−ジクロロフェニル
)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリ
ン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロアセトアミド(60mg、0.12mmo
l、収率12%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 496.0
3 [M+1]+.1H NMR (300MHz, DMSO−d6) δ 10.99 (
m, 1H), 9.70 (t, J=6.3 Hz, 1H), 7.84 − 7.65 (
m, 3H), 7.66 − 7.57 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.50 (
s, 1H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1H),, 5.11 (dd, J
=5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.49 (br d, J=5.5 Hz, 2H
), 4.43 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.28 (s, 1H),
2.99 − 2.84 (m, 1H), 2.60 − 2.57 (m, 1H), 2.4
4 − 2.31 (m, 1H), 2.05 − 1.94 (m, 1H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(2−メトキシフェニル)アセトアミド
1−(2−メトキシフェニル)エタノン(2.0g、13.32mmol)の攪拌溶液に
二酸化セレン(3.7g、33.29mmol)を加え、100℃で16時間攪拌した。
反応混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。
濾液にクロロギ酸エチル(6mL)を0℃で加え、2時間攪拌した。反応混合物を水(3
0mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2
×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、
2−(2−メトキシフェニル)−2−オキソ酢酸エチル(2.0g、9.62mmol、
収率72%)を得た。GCMS (m/z) 208.2 [M]+.
キシフェニル)−2−オキソ酢酸エチル(1.0g、4.81mmol)に三フッ化ジエ
チルアミノ硫黄(3mL)を0℃で加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物を飽和重
炭酸ナトリウム水溶液で中和し(pH8まで)、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した
。合わせた有機層を水(2×25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(2−メトキシフェニル)酢酸エチ
ル(1.0g、4.35mmol、収率90%)を得た。GCMS (m/z) 230.
2 [M+].
メタノール:水の混合液(30mL、1:1:1)中の2,2−ジフルオロ−2−(2−
メトキシフェニル)酢酸エチル(1.0g、4.35mmol)の攪拌溶液に水酸化リチ
ウム一水和物(913mg、21.74mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応
混合物を濃縮し、残渣を飽和重硫酸カリウム(20mL)で中和し、酢酸エチル(2×2
5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(2−メトキシフェニル)酢酸(70
0mg、3.46mmol、収率79%)を得た。MS (ESI) m/z 201.2
9 [M−1]+.
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(2−メトキシフェニル)アセト
アミド。ピリジン(20mL)中の2,2−ジフルオロ−2−(2−メトキシフェニル)
酢酸(200mg、0.99mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に塩化ホスホリル(454
mg、0.99mmol)を滴加し、0〜5℃で1時間攪拌し、次いで、3−(5−(ア
ミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸
塩(306mg、0.99mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物を飽
和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し(pH8まで)、酢酸エチル(3×50mL)で抽出
した。合わせた有機層を水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をReveleris C−18逆相カラム
クロマトグラフィーにより、50〜55%アセトニトリル/ギ酸水溶液(0.1%)を使
用して精製し、N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイ
ソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(2−メトキシフェニル
)アセトアミド(80mg、0.17mmol、収率17%)をオフホワイト固体として
得た。MS (ESI) m/z 458.15 [M+1]+.1H NMR (300MH
z, DMSO−d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.37 (t, J=5.9
Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.59 − 7.41
(m, 4H), 7.17 − 7.03 (m, 2H), 5.11 (dd, J=5.
0, 13.0 Hz, 1H), 4.53 − 4.26 (m, 4H), 3.66 (s
, 3H), 3.01 − 2.85 (m, 1H), 2.74 − 2.54 (m, 1
H), 2.45 − 2.29 (m, 1H), 2.09 − 1.90 (m, 1H)
2−(4−シクロプロピルフェニル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3
−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロアセト
アミド
、50mL)中の1−(4−ブロモフェニル)エタノン(1g、5.02mmol)の攪
拌脱気溶液にシクロプロピルボロン酸(519mg、6.02mmol)、続けて、リン
酸カリウム(3.2g、15.07mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィ
ノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(205mg、0.2
5mmol)を加えた。反応混合物を10分間脱気し、100℃で8時間加熱した。反応
混合物を室温まで冷却し、セライトパッドに通して濾過した。濾液に冷水(50mL)を
加え、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)、
ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を
カラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により、20%酢酸エチル/石油エ
ーテルを使用して精製し、1−(4−シクロプロピルフェニル)エタノン(700mg、
4.37mmol、収率87%)を得た。GCMS (m/z) 160.2 [M]+.
L)中の1−(4−シクロプロピルフェニル)エタノン(700mg、4.37mmol
)の攪拌溶液に二酸化セレン(1.2g、10.93mmol)を加え、100℃で16
時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、セライトパッドに通
して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル(2mL)を0℃で加え、室温で3時間攪拌した
。反応混合物を1N塩酸で中和し(pH4まで)、酢酸エチル(2×60mL)で抽出し
た。合わせた有機層を水(2×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濃縮して、2−(4−シクロプロピルフェニル)−2−オキソ酢酸エチ
ル(890mg、4.08mmol、収率93%)を得た。GCMS (m/z) 218
.2 [M]+
−シクロプロピルフェニル)−2−オキソ酢酸エチル(890mg、4.08mmol)
及び三フッ化ジエチルアミノ硫黄(3.7g、22.89mmol)の溶液を室温で16
時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し(pH8まで)、酢酸
エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×30mL)、ブライン(
30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2−(4−シクロプロピル
フェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(920mg、3.83mmol、収率94
%)を得た。GCMS (m/z) 240.2 [M]+
ラン−メタノール−水(30mL、1:1:1)中の2−(4−シクロプロピルフェニル
)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(920mg、3.83mmol)の攪拌溶液に水酸
化リチウム一水和物(483mg、11.49mmol)を加え、室温で2時間攪拌した
。反応混合物を濃縮し、残渣を10%塩酸水溶液(10mL)で中和し、酢酸エチル(2
×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濃縮して、2−(4−シクロプロピルフェニル)−2,2−ジフルオロ
酢酸(750mg、3.53mmol、収率92%)を得た。GCMS (m/z) 21
2.1 [M]+.
ン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ
アセトアミド。ピリジン(10mL)中の2−(4−シクロプロピルフェニル)−2,2
−ジフルオロ酢酸(200mg、0.943mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に塩化ホス
ホリル(0.4mL、2.830mmol)を加え、0〜5℃で30分間攪拌した。次い
で、この反応混合物に3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イ
ル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(359mg、1.16mmol)を加え、室温
で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し(pH8まで)、
酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を水(25mL)、ブライン(
25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をRevel
eris C−18逆相カラムクロマトグラフィーにより、40〜45%アセトニトリル
/ギ酸水溶液(0.1%)を使用して精製し、2−(4−シクロプロピルフェニル)−N
−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5
−イル)メチル)−2,2−ジフルオロアセトアミド(90mg、0.192mmol、
収率20.0%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 468.1
3 [M+1]+.1H NMR (300MHz, DMSO−d6) δ 10.99 (
s, 1H), 9.58 (t, J=5.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8
.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.39 − 7.
31 (m, 2H), 7.21 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.10 (dd
, J=5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.49 − 4.21 (m, 4H), 3
.00 − 2.81 (m, 1H), 2.67 − 2.56 (m, 1H), 2.45
− 2.29 (m, 1H), 2.07 − 1.92 (m, 2H), 1.04 − 0
.97 (m, 2H), 0.55 − 0.77 (m, 2H).
2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジ
ン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ
アセトアミド
0mL)中の1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)エタノン(2.0g、11.5
88mmol)の攪拌溶液に二酸化セレン(2.57g、23.176mmol)を加え
、100℃で16時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(30mL)で希釈し、セ
ライトパッドに通して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル(4mL)を0℃で加え、2時
間攪拌した。反応混合物に水(30mL)を加え、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し
た。合わせた有機層を水(2×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(100〜200
シリカ)により、5〜10%酢酸エチル/石油エーテルを使用して精製し、2−(4−ク
ロロ−2−フルオロフェニル)−2−オキソ酢酸エチル(1.71g、7.434mmo
l、収率64%)を無色液体として得た。MS (ESI) m/z.230.1.
−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−オキソ酢酸エチル(1.71g、7.4
34mmol)を三フッ化ジエチルアミノ硫黄(2.45mL、18.585mmol)
と反応させ、室温で12時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和
し(pH8まで)、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×
10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2
−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(1.0g、
4.087mmol、収率55%)を無色液体として得た。MS (ESI) m/z.2
52.1.
ドロフラン:エタノール:水の混合液(30mL、1:1:1)中の2−(4−クロロ−
2−メチルフェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(1.0g、4.087mmol
)の冷(0℃)攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(0.85g、20.436mmol
)を加え、室温で6時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を10%塩酸(10mL)
で中和し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20m
L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2−(4−クロロ−2−フルオロ
フェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸(550mg、2.455mmol、収率62%)
を茶色固体として得た。MS (ESI) m/z.224.0.
ペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフ
ルオロアセトアミド。ピリジン中の2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2,2
−ジフルオロ酢酸(217mg、0.968mmol)の冷(0℃)攪拌溶液にオキシ塩
化リン(0.27mL、2.906mmol)を滴加し、0〜5℃で1時間攪拌した。こ
の反応混合物に3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピ
ペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(300mg、0.968mmol)を加え、室温で3
0分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し(pH8まで)、酢
酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×10mL)、ブライン
(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をReve
leris C−18逆相カラムクロマトグラフィーにより、40〜55%アセトニトリ
ル/ギ酸水溶液(0.1%)を使用して精製し、2−(4−クロロ−2−フルオロフェニ
ル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインド
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロアセトアミド(59mg、0.123m
mol、収率12%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 480
.07 [M+1]+.1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.9
9 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 11.1,
7.8 Hz, 3H), 7.55 − 7.29 (m, 3H), 5.16−5.09
(dd, J = 5.1 Hz, 1H), 4.52 − 4.27 (m, 4H), 3.
00 − 2.84 (m, 1H), 2.66−2.55 (m, 1H), 2.41−2
.30 (m, 1H), 2.04−1.94 (m, 1H).
2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジ
ン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ
アセトアミド
0mL)中の1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)エタノン(2.0g、11.6
2mmol)の攪拌溶液に二酸化セレン(2.5g、23.25mmol)を加え、10
0℃で16時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(30mL)で希釈し、セライト
パッドに通して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル(6mL)を0℃で加え、室温で3時
間攪拌した。反応混合物を1N塩酸水溶液で中和し(pH4まで)、酢酸エチル(2×1
00mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)、ブライン(50mL)で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2−(4−クロロ−3−フルオロフェニ
ル)−2−オキソ酢酸エチル(2.0g、8.69mmol、収率75%)を得た。GC
MS (m/z) 230 [M]+.
−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−オキソ酢酸エチル(1.0g、4.34
mmol)及び三フッ化ジエチルアミノ硫黄(3.7g、22.89mmol)の溶液を
室温で16時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し(pH8ま
で)、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×30mL)、
ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2−(4−クロ
ロ−3−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(900mg、3.57m
mol、収率82%)を得た。GCMS (m/z) 252.1 [M]+.
ドロフラン:メタノール:水の混合液(20mL、1:1:1)中の2−(4−クロロ−
3−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(800mg、3.17mmo
l)の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(798mg、19.04mmol)を加え、
室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を10%塩酸水溶液(10mL)で中
和し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2−(4−クロロ−3−フルオロフェ
ニル)−2,2−ジフルオロ酢酸(600mg、2.67mmol、収率84%)を得た
。MS (ESI) m/z 223.1 [M−1]+.
ペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフ
ルオロアセトアミド。ピリジン(10mL)中の2−(4−クロロ−3−フルオロフェニ
ル)−2,2−ジフルオロ酢酸(261mg、1.165mmol)の冷(0℃)攪拌溶
液に塩化ホスホリル(0.3mL、2.91mmol)を加え、0〜5℃で30分間攪拌
した。次いで、この反応混合物に3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリ
ン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(300mg、0.97mmol)を
加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し(pH
8まで)、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を水(25mL)、
ブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を
Reveleris C−18逆相Graceカラムクロマトグラフィーにより、50〜
55%アセトニトリル/ギ酸水溶液(0.1%)を使用して精製し、2−(4−クロロ−
3−フルオロフェニル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1
−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロアセトアミド(50
mg、0.10mmol、収率11%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI
) m/z 480.05 [M+1]+.1H NMR (300MHz, DMSO−d6
) δ 10.99 (s, 1H), 9.70 (br s, 1H), 7.81 (br
t, J=7.9 Hz, 1H), 7.71 − 7.60 (m, 2H), 7.49 −
7.32 (m, 3H), 5.10 (br dd, J=5.1, 13.2 Hz, 1
H), 4.49 − 4.38 (m, 3H), 4.34 − 4.25 (m, 1H),
2.99 − 2.83 (m, 1H), 2.63 − 2.56 (br s, 1H),
2.44 − 2.26 (m, 1H), 2.06 −1.94 (m, 1H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)
アセトアミド
−フルオロ−2−メチルベンゾニトリル(3g、22.22mmol)の攪拌溶液にヨウ
化メチルマグネシウム(9.0mL、26.64mmol、ジエチルエーテル中3M)を
0℃で加え、80℃で8時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、6N塩酸
(25mL)を加え、80℃に加熱して、8時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し
、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×100mL)、
ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、1−(3−フ
ルオロ−2−メチルフェニル)エタノン(920mg、6.05mmol、収率27%)
を得た。GCMS (m/z) 152.2 [M]+
25mL)中の1−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)エタノン(900mg、5.
91mmol)の攪拌溶液に二酸化セレン(1.7g、14.79mmol)を加え、1
00℃で12時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、セライ
トパッドに通して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル(3mL)を0℃で加え、室温で2
時間攪拌した。反応混合物を1N塩酸水溶液で中和し(pH4まで)、酢酸エチル(3×
50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)、ブライン(50mL)で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2−(3−フルオロ−2−メチルフェニ
ル)−2−オキソ酢酸エチル(1.2g、5.71mmol、96%)を得た。GCMS
(m/z) 210.2 [M]+
−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−オキソ酢酸エチル(1.2g、5.71
mmol)及び三フッ化ジエチルアミノ硫黄(4.3g、26.67mmol)の溶液を
室温で16時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し(pH8ま
で)、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)、
ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2,2−ジフル
オロ−2−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)酢酸エチル(1.0g、4.31mm
ol、76%)を茶色液体として得た。GCMS (m/z) 232.2 [M]+
ル:テトラヒドロフラン:水(1:1:1、30mL)中の2,2−ジフルオロ−2−(
3−フルオロ−2−メチルフェニル)酢酸エチル(1.0g、4.31mmol)の冷(
0℃)攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(543mg、12.93mmol)を加え、
室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を10%塩酸水溶液(10mL)で中
和し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(3−フル
オロ−2−メチルフェニル)酢酸(800mg、3.92mmol、収率91%)を得た
。GCMS (m/z) 204.1 [M]+
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−フルオロ−2−メチルフェ
ニル)アセトアミド。ピリジン(10mL)中の2,2−ジフルオロ−2−(3−フルオ
ロ−2−メチルフェニル)酢酸(200mg、0.98mmol)の冷(0℃)攪拌溶液
に塩化ホスホリル(0.3mL、2.94mmol)を滴加し、0〜5℃で30分間攪拌
した。次いで、この反応混合物に3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリ
ン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(303mg、0.98mmol)を
加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し(pH
8まで)、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を水(25mL)、
ブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を
Reveleris C−18逆相カラムクロマトグラフィーにより、40〜45%アセ
トニトリル/ギ酸水溶液(0.1%)を使用して精製し、N−((2−(2,6−ジオキ
ソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−
ジフルオロ−2−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)アセトアミド(80mg、0.
17mmol、収率18.0%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/
z 460.10 [M+1]+.1H NMR (300MHz, DMSO−d6) δ
10.98 (s, 1H), 9.68 (t, J=5.9 Hz, 1H), 7.70
(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.49 − 7.31 (m, 5H), 5.10
(dd, J=4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.52 − 4.22 (m, 4H
), 3.00 − 2.82 (m, 1H), 2.67 − 2.54 (m, 1H),
2.46 − 2.30 (m, 1H), 2.21 (br s, 3H), 2.09 −
1.92 (m, 1H).
2−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン
−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロア
セトアミド
クロロ−2−メチルベンゾニトリル(2.0g、13.245mmol)の攪拌溶液にヨ
ウ化メチルマグネシウム(3M)ジエチルエーテル溶液(5.3mL、15.89mmo
l)を0℃で加え、75℃で16時間攪拌した。反応混合物を6N塩酸溶液(20mL)
で0℃にて処理し、75℃で4時間攪拌した。反応混合物を水(50mL)でクエンチし
、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×20mL)、ブラ
イン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラ
ムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により、5〜8%酢酸エチル/石油エー
テルを使用して精製し、1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)エタノン(1.4g、
8.333mmol、収率63%)を無色液体として得た。GCMS (ESI) m/z
.168.1.
0mL)中の1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)エタノン(1.4g、8.333
mmol)の0℃攪拌溶液に二酸化セレン(1.85g、16.666mmol)を加え
、100℃で16時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(30mL)で希釈し、セ
ライトパッドに通して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル(3mL)を0℃で加え、2時
間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合
わせた有機層を水(2×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ
)により、5〜10%酢酸エチル/石油エーテルを使用して精製し、2−(3−クロロ−
2−メチルフェニル)−2−オキソ酢酸エチル(1.1g、4.867mmol、収率5
8.5%)を無色液体として得た。GCMS (ESI) m/z.226.1.
(3−クロロ−2−メチルフェニル)−2−オキソ酢酸エチル(1.1g、4.867m
mol)に三フッ化ジエチルアミノ硫黄(1.6mL、12.168mmol)を加え、
室温で12時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し(pH8ま
で)、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×10mL)、
ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2−(3−クロ
ロ−2−メチルフェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(710mg、2.862m
mol、収率58%)を無色液体として得た。GCMS (ESI) m/z.248.1
.
ロフラン:エタノール:水の混合液(30mL、1:1:1)中の2−(3−クロロ−2
−メチルフェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(710mg、2.862mmol
)の冷(0℃)攪拌溶液に水酸化リチウム(0.6g、14.314mmol)を加え、
室温で6時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を10%塩酸水溶液(10mL)で中
和し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2−(3−クロロ−2−メチルフェニ
ル)−2,2−ジフルオロ酢酸(382g、1.736mmol、収率60%)を固体と
して得た。MS (ESI) m/z 219.17 [M−1]−.
リジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフル
オロアセトアミド。ピリジン中の2−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−2,2−ジ
フルオロ酢酸(213mg、0.968mmol)の冷(0℃)攪拌溶液にオキシ塩化リ
ン(0.27mL、2.906mmol)を滴加し、0〜5℃で1時間攪拌し、次いで、
3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,
6−ジオン塩酸塩(300mg、0.968mmol)を加え、室温で30分間攪拌した
。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し(pH8まで)、酢酸エチル(3×
50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×10mL)、ブライン(10mL)で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をReveleris C
−18逆相カラムクロマトグラフィーにより、40〜55%アセトニトリル/ギ酸水溶液
(0.1%)を使用して精製し、2−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−N−((2
−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)
メチル)−2,2−ジフルオロアセトアミド(62mg、0.130mmol、収率13
%)を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 476.07 [M+1]+.1H
NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.6
8 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 15.3, 7.9 Hz, 2H), 7
.55 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.44 −
7.34 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H)
, 4.52 − 4.27 (m, 4H), 3.00 − 2.84 (m, 1H), 2
.66−2.55 (m, 1H), 2.43−2.30 (m, 4H), 2.04−1
.94 (m, 1H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメ
チル)フェニル)アセトアミド
酢酸エチル。ジメチルスルホキシド(5.2mL)中の4−フルオロ−1−ヨード−2−
(トリフルオロメチル)ベンゼン(500mg、1.72mmol)の攪拌溶液に銅(3
29mg、5.17mmol)及び2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(418
mg、2.07mmol)を室温で加え、55℃で16時間攪拌した。反応混合物を飽和
塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有
機層を水(2×25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フ
ェニル)酢酸エチル(300mg、1.05mmol、61%)を得た。1H NMR (
400 MHz, CDCl3) δ 7.87 − 7.83 (m, 1H), 7.51 −
7.48 (m, 1H), 7.39 − 7.34 (m, 1H), 4.35 − 4.
30 (m, 2H), 1.30 (t, J = 5.1 Hz, 3H).
)酢酸。テトラヒドロフラン:メタノール:水の混合液(15mL、1:1:1)中の2
,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸エ
チル(300mg、1.05mmol)の攪拌溶液に水酸化リチウム(132mg、3.
15mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和重硫酸
カリウム(20mL)で中和し、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機
層をブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2,2−ジ
フルオロ−2−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(220m
g、0.85mmol、収率81%)を得た。MS (ESI) m/z 257.1 [M
−1]+.
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロ−2−(トリフル
オロメチル)フェニル)アセトアミド。ピリジン(20mL)中の2,2−ジフルオロ−
2−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(200mg、0.7
8mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に塩化ホスホリル(356mg、2.32mmol)
を滴加し、0〜5℃で1時間攪拌し、次いで、3−(5−(アミノメチル)−1−オキソ
イソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(302mg、0.78
mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液
で中和し(pH8まで)、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水
(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し
た。得られた残渣をReveleris C−18逆相カラムクロマトグラフィーにより
、55〜60%アセトニトリル/ギ酸水溶液(0.1%)を使用して精製し、N−((2
−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)
メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェ
ニル)アセトアミド(75mg、0.17mmol、収率21%)を白色固体として得た
。MS (ESI) m/z 514.07 [M+1]+.1H NMR (300MHz,
DMSO−d6) δ = 10.98 (s, 1H), 9.73 − 9.62 (m,
1H), 7.96 − 7.82 (m, 2H), 7.78 − 7.67 (m, 2H)
, 7.49 − 7.37 (m, 2H), 5.11 (dd, J=4.8, 13.2
Hz, 1H), 4.53 − 4.26 (m, 4H), 3.00 − 2.82 (m,
1H), 2.77 − 2.54 (m, 1H), 2.44 − 2.23 (m, 1H
), 2.08 − 1.93 (m, 1H)
2−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン
−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロア
セトアミド
クロロ−2−メチルベンゾニトリル(2.0g、13.193mmol)の攪拌溶液にヨ
ウ化メチルマグネシウム(3M)ジエチルエーテル溶液(5.27mL、15.83mm
ol)を0℃で加え、75℃で16時間攪拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、6N塩
酸溶液(20mL)でクエンチし、75℃で4時間、攪拌し続けた。反応混合物を水でク
エンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×20mL
)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残
渣をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により、5〜10%酢酸エチル
/石油エーテルを使用して精製し、1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)エタノン(
1.5g、8.928mmol、収率67%)を無色液体として得た。GCMS (ES
I) m/z.168.1.
0mL)中の1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)エタノン(1.5g、8.928
mmol)の攪拌溶液に二酸化セレン(2g、17.857mmol)を加え、100℃
で16時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン(30mL)で希釈
し、セライトパッドに通して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル(3mL)を0℃で加え
、2時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し
た。合わせた有機層を水(2×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(100〜200
シリカ)により、5〜10%酢酸エチル/石油エーテルを使用して精製し、2−(4−ク
ロロ−2−メチルフェニル)−2−オキソ酢酸エチル(1.1g、4.867mmol、
収率54%)を無色液体として得た。MS (ESI) m/z.226.2.
(4−クロロ−2−メチルフェニル)−2−オキソ酢酸エチル(1.1g、4.867m
mol)に三フッ化ジエチルアミノ硫黄(1.6mL、12.168mmol)を加え、
室温で12時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し(pH8ま
で)、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×10mL)、
ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2−(4−クロ
ロ−2−メチルフェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(692mg、2.790m
mol、収率57%)を無色液体として得た。GCMS (ESI) m/z.248.1
.
ロフラン:エタノール:水の混合液(30mL、1:1:1)中の2−(4−クロロ−2
−メチルフェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(692mg、2.790mmol
)の冷(0℃)攪拌溶液に水酸化リチウム(585mg、13.951mmol)を加え
、室温で6時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を10%塩酸水溶液(10mL)で
中和し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL
)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2−(4−クロロ−2−メチルフェ
ニル)−2,2−ジフルオロ酢酸(446g、2.027mmol、収率72%)を茶色
液体として得た。MS (ESI) m/z 219.29 [M−1]−.
リジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフル
オロアセトアミド ピリジン中の2−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−2,2−ジ
フルオロ酢酸(213mg、0.968mmol)の冷(0℃)攪拌溶液にオキシ塩化リ
ン(0.27mL、2.906mmol)を滴加し、0〜5℃で1時間攪拌し、次いで、
3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,
6−ジオン塩酸塩(300mg、0.968mmol)を加え、室温で30分間攪拌した
。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し(pH8まで)、酢酸エチル(3×
50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×10mL)、ブライン(10mL)で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をReveleris C
−18逆相カラムクロマトグラフィーにより、40〜60%アセトニトリル/ギ酸水溶液
(0.1%)を使用して精製し、2−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−N−((2
−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)
メチル)−2,2−ジフルオロアセトアミド(90mg、0.189mmol、収率19
.5%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 476.09 [M+
1]+.1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.99 (s, 1H
), 9.65 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8
Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 − 7.3
1 (m, 4H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4
.52 − 4.25 (m, 4H), 3.00 − 2.85 (m, 1H), 2.65
−2.55 (m, 1H), 2.45−2.31 (m, 4H), 2.08 − 1.
94 (m, 1H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)
アセトアミド
−フルオロ−2−メチルベンゾニトリル(2.0g、14.803mmol)の攪拌溶液
にヨウ化メチルマグネシウム(3M)ジエチルエーテル溶液(5.92mL、17.76
4mmol)を0℃で加え、75℃で16時間攪拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、
6N塩酸溶液(20mL)でクエンチし、75℃で4時間、攪拌し続けた。反応混合物を
水でクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×2
0mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得ら
れた残渣をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により、5〜10%酢酸
エチル/石油エーテルを使用して精製し、1−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)エ
タノン(1.6g、10.526mmol、収率71%)を無色液体として得た。GCM
S (ESI) m/z.152.2.
30mL)中の1−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)エタノン(1.6g、10.
526mmol)の攪拌溶液に二酸化セレン(2.3g、21.052mmol)を加え
、100℃で16時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン(30m
L)で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル(3.2mL
)を0℃で加え、2時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(3×50
mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(
100〜200シリカ)により、5〜10%酢酸エチル/石油エーテルを使用して精製し
、2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−オキソ酢酸エチル(1.37g、6
.523mmol、収率62%)を無色液体として得た。GCMS (ESI) m/z.
210.1.
−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−2−オキソ酢酸エチル(1.37g、6.52
3mmol)に三フッ化ジエチルアミノ硫黄(2.1mL、16.307mmol)を加
え、室温で12時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し(pH
8まで)、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×20mL
)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2,2−ジ
フルオロ−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)酢酸エチル(860mg、3.7
06mmol、収率57%)を無色液体として得た。GCMS (ESI) m/z.23
2.2.
ドロフラン:エタノール:水の混合液(30mL、1:1:1)中の2−(4−クロロ−
2−メチルフェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(860mg、3.706mmo
l)の冷(0℃)攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(933mg、22.241mmo
l)を加え、室温で6時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を10%塩酸水溶液(1
0mL)で中和し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン
(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2
−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)酢酸(684g、2.948mmol、収率7
2%)を茶色液体として得た。LCMS (ESI) m/z 203.37 [M−1]−
ve.
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロ−2−メチルフェ
ニル)アセトアミド。ピリジン中の2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロ−2−メチ
ルフェニル)酢酸(197mg、0.968mmol)の冷(0℃)攪拌溶液にオキシ塩
化リン(0.27mL、2.906mmol)を滴加し、0〜5℃で1時間攪拌した。次
いで、この反応混合物に3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−
イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(300mg、0.968mmol)を加え、
室温で30分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し(pH8ま
で)、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×10mL)、
ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を
Reveleris C−18逆相カラムクロマトグラフィーにより、50〜60%アセ
トニトリル/ギ酸水溶液(0.1%)を使用して精製し、N−((2−(2,6−ジオキ
ソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−
ジフルオロ−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)アセトアミド(79mg、0.
172mmol、収率18%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z
460.10 [M+1]+.1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ
10.99 (s, 1H), 9.63 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70
(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.7, 5.8 H
z, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H
), 7.25 − 7.11 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5
.0 Hz, 1H), 4.50 − 4.27 (m, 4H), 2.98−2.86 (
m, 1H), 2.68 − 2.55 (m, 1H), 2.46−2.28 (m, 4
H), 2.08−1.94 (m, 1H).
2−(4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((2−(2,6−ジ
オキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,
2−ジフルオロアセトアミド
酸エチル。ジメチルスルホキシド(15mL)中の4−クロロ−1−ヨード−2−(トリ
フルオロメチル)ベンゼン(1.0g、3.26mmol)の攪拌溶液に銅(539mg
、8.48mmol)及び2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(994mg、4
.89mmol)を室温で加え、55℃で16時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アン
モニウム水溶液で中和し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を
水(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濃縮して、2−(4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,2−ジフル
オロ酢酸エチル(900mg、2.98mmol、91%)を得た。GCMS (m/z
) 302.0 [M]+.
酢酸。テトラヒドロフラン:メタノール:水(15mL、1:1:1)中の2−(4−ク
ロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(900
mg、2.98mmol)の攪拌溶液に水酸化リチウム(375mg、8.94mmol
)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和硫酸水素カリウム(
20mL)で中和し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラ
イン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2−(4−クロロ
−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸(700mg、2.
55mmol、収率86%)を得た。GCMS (m/z) 274.1 [M]+.
6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)
−2,2−ジフルオロアセトアミド。ピリジン(10mL)中の2−(4−クロロ−2−
(トリフルオロメチル)フェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸(200mg、0.72m
mol)の冷(0℃)攪拌溶液に塩化ホスホリル(336mg、2.18mmol)を滴
加し、0〜5℃で1時間攪拌し、次いで、3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソ
インドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(226mg、0.72mm
ol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和
し(pH8まで)、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×
50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得
られた残渣をReveleris C−18逆相カラムクロマトグラフィーにより、80
〜90%アセトニトリル/ギ酸水溶液(0.1%)を使用して精製し、2−(4−クロロ
−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン
−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロア
セトアミド(80mg、0.11mmol,収率21%)をオフホワイト固体として得た
。LCMS (ESI) m/z 530.05 [M+1]+.1H NMR (300MH
z, DMSO−d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.70 (br t, J=5
.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 (br d, J=8.4 H
z, 1H), 7.85 (d, J=9 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.7
Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (br d, J=7.7 Hz,
1H), 5.11 (br dd, J=4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.53
− 4.25 (m, 4H), 3.01 − 2.82 (m, 1H), 2.67 − 2
.54 (m, 1H), 2.48 − 2.30 (m, 1H), 2.08 − 1.9
4 (m, 1H)
2−シクロヘキシル−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オ
キソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロアセトアミド
−2−オキソアセテート(1g、5.43mmol)を三フッ化ジエチルアミノ硫黄(2
.5mL)に0℃で加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶
液でクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(
20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた
粗製物をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル、10%酢酸エチル/石
油エーテル)により精製して、2−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(9
00mg、4.36mmol、収率80%)を無色液体として得た。1H NMR (30
0 MHz, CDCl3) 4.32 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.06
− 2.04 (m, 1H), 1.80 − 1.60 (m, 6H), 1.37 − 1
.30 (m, 4H), 1.26 − 1.19 (m, 3H).
:水の混合液(15mL、1:1:1)中の2−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ酢
酸エチル(900mg、4.36mmol)の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(55
0mg、13.10mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で
蒸発させ、得られた残渣を水(15mL)中に溶解させ、酢酸エチル(2×15mL)で
洗浄した。水層を1N塩酸塩水溶液で酸性化し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した
。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し
、溶媒を蒸発させて、2−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ酢酸(550mg、3.
08mmol、収率70%)を半固体化合物として得た。MS (ESI) m/z 17
8 [M]+.
1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロアセトアミド。ピ
リジン(6mL)中の2−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ酢酸(207mg、1.
16mmol)の氷冷溶液にオキシ塩化リン(0.27mL、2.9mmol)を滴加し
、0〜5℃で1時間攪拌した。次いで、反応混合物を3−(5−(アミノメチル)−1−
オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(300mg、0
.97mmol)で処理し、室温で2時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム
水溶液で塩基性化し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を水(1
5mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を
蒸発させた。得られた残渣をReveleris C−18逆相カラムクロマトグラフィ
ー(50〜55%アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液)により精製して、2−シクロヘ
キシル−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソイン
ドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロアセトアミド(53mg、0.122
mmol、収率12%)を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 434.07
[M+1]+.1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.99 (s
, 1H), 9.35 (t, J = 6.0Hz,1H), 7.70 (d, J = 7
.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz
, 1H ), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.4Hz, 1H), 4.45
(d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.6 Hz, 2H)
, 4.31 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.93 − 2.85 (m, 1
H), 2.63 − 2.56 (m, 1H), 2.45 − 2.36 (m, 1H),
2.10 − 1.97 (m, 2H), 1.74 − 1.64 (m, 5H), 1.
23 − 1.08 (m, 5H).
2−(4−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−N−((2−(2,6−
ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2
,2−ジフルオロアセトアミド
液(10mL)中の4−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)アニリン(2g、10.
025mmol)の溶液に、水(2mL)中の亜硝酸ナトリウム(760mg、11.0
27mmol)の溶液を0℃で加え、0℃で20分間攪拌した。次いで、水(1mL)中
の尿素(90mg、1.5mmol)の溶液を0℃で加え、同温度で10分間攪拌した。
次いで、水(5mL)中のヨウ化カリウム(3.49g、21.052mmol)の溶液
を0℃で加え、50℃で2時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(300mL)を加え
、水(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル(100〜200)クロマトグラフィーにより、
溶離液にペンタンを使用して精製し、4−クロロ−1−ヨード−2−(トリフルオロメト
キシ)ベンゼン(2.1g、6.52mmol、収率69%)を無色のシロップとして得
た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.79 (d, J
=8.8 Hz, 1H), 7.32 − 7.26 (m, 1H), 7.05 (dd,
J=2.4, 8.3 Hz, 1H).
ロ酢酸エチル。ジメチルスルホキシド(10mL)中の4−フルオロ−1−ヨード−2−
(トリフルオロメチル)ベンゼン(2.1g、6.525mmol)の攪拌溶液に銅粉末
(1.03g、16.31mmol)及び2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(
1.25mL、9.78mmol)を室温で加え、60℃で16時間攪拌した。反応混合
物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合
わせた有機層を水(2×50mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル(100〜200)クロマトグラフィー
により、溶離液に5%ジエチルエーテル/ペンタンを使用して精製し、2−(4−クロロ
−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(1.8g
、5.66mmol、87%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ (ppm) 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44 − 7.32 (
m, 2H), 4.34 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.32 (t, J=7
.1 Hz, 3H).
ロ酢酸。テトラヒドロフラン:メタノール:水の混合液(15mL、1:1:1)中の2
−(4−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸(
1.8g、6.14mmol)の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(774mg、18
.42mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和重硫
酸カリウム(20mL)で中和し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有
機層をブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2−(4
−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸(1.2
g、4.137mmol、収率73%)を得た。MS (ESI) m/z 289.14
[M−1]+.
,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル
)−2,2−ジフルオロアセトアミド。N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の
3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,
6−ジオン塩酸塩(300mg、0.97mmol)及び2−(4−クロロ−2−(トリ
フルオロメトキシ)フェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸(280mg、0.97mmo
l)の冷(0℃)攪拌溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(375mg、2.9
1mmol)、続けて、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−
トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(48
0mg、1.26mmol)を加え、室温で16時間、攪拌し続けた。反応混合物を水(
100mL)で希釈し、得られた固体を濾過し、ジエチルエーテル(20mL)で洗浄し
、乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー(3%メタノール/クロロホルム)を使用し
て精製し、2−(4−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−N−((2−
(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メ
チル)−2,2−ジフルオロアセトアミド(70mg、0.128mmol、収率13%
)を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 545.97 (M+1) +.1H
NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ (ppm) 10.95 (br s,
1H), 9.72 (br t, J=5.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J=9
.2 Hz, 1H), 7.71 − 7.61 (m, 3H), 7.46 (s, 1H)
, 7.41 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.10 (br dd, J=5.1
, 13.2 Hz, 1H), 4.50 − 4.25 (m, 4H), 2.99 − 2
.80 (m, 1H), 2.68 − 2.53 (m, 1H), 2.47 − 2.30
(m, 2H), 2.04 − 1.92 (m, 1H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニ
ル)アセトアミド
ド(20mL)中の3−ヨードフェノール(2g、9.09mmol)の攪拌溶液に炭酸
カリウム(3.13g、22.72mmol)、続けて、1−ブロモ−2−メトキシエタ
ン(1.51g、10.90mmol)を室温で加え、70℃で16時間攪拌した。反応
混合物を氷水(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わ
せた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー(100〜200シ
リカゲル)により、溶離液に15%酢酸エチル/石油エーテルを使用して精製し、1−ヨ
ード−3−(2−メトキシエトキシ)ベンゼン(1.3g、4.69mmol、収率52
%)を無色液体として得た。MS (ESI) m/z 279.04 [M+1]+.
。ジメチルスルホキシド(15mL)中の1−ヨード−3−(2−メトキシエトキシ)ベ
ンゼン(1g、3.6mmol)の攪拌溶液に2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチ
ル(0.69mL、5.41mmol)及び銅(0.59g、9.36mmol)を0℃
で加え、60℃で5時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチして、セライトパッドに
通して濾過し、濾液を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(1
5mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し
て、2,2−ジフルオロ−2−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)酢酸エチル(
0.60g、2.19mmol、61%)を茶色液体として得た。MS (ESI) m/
z 274.1 [M]+.
ノール:テトラヒドロフラン:水の混合液(15mL、1:1:1)中の2,2−ジフル
オロ−2−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)酢酸エチル(800mg、2.9
3mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(370mg、8.79m
mol)を加え、室温で5時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗製物を水(1
0mL)で希釈し、酢酸エチル(2×10mL)で洗浄した。水層を2N塩酸水溶液(1
0mL)で酸性化し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライ
ン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、2,2
−ジフルオロ−2−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)酢酸(600mg、3.
47mmol、収率83%)を茶色半固体として得た。1H NMR (300 MHz,
DMSO−d6) δ 7.37 − 7.33 (m, 1H), 7.22 − 7.15 (
m, 2H), 7.05 − 7.03 (m, 1H), 4.84 (brs, 1H),
4.14 (s, 3H), 3.86 − 3.77 (m, 4H).
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−(2−メトキシエトキシ)
フェニル)アセトアミド。ピリジン(3mL)中の2,2−ジフルオロ−2−(3−(2
−メトキシエトキシ)フェニル)酢酸(285mg、1.16mmol)の冷(0℃)攪
拌溶液に塩化ホスホリル(0.27mL、2.91mmol)を滴加し、0〜5℃で1時
間攪拌し、次いで、3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル
)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(300mg、0.97mmol)を加え、室温で
30分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し(pH8まで
)、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を水(15mL)、ブライ
ン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣
をReveleris C−18逆相カラムクロマトグラフィーにより、50〜55%ア
セトニトリル/ギ酸水溶液(0.1%)を使用して精製し、N−((2−(2,6−ジオ
キソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2
−ジフルオロ−2−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)アセトアミド(48mg
、0.09mmol、収率9%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/
z 501.96 [M+1]+.1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ
10.98 (s, 1H), 9.54 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.67
(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 − 7.35 (m, 3H), 7.
16 − 7.11 (m, 3H), 5.12 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz
, 1H), 4.45 − 4.27 (m, 4H), 4.11 (t, J = 4.2
Hz, 2H), 3.65 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.30 (s, 3
H), 2.91 − 2.80 (m, 1H), 2.63 − 2.57 (m, 1H),
2.44 − 2.36 (m, 1H), 2.08 − 2.05 (m, 1H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェ
ニル)アセトアミド
00mL)中の2−ブロモエタノール(10g、80mmol)の攪拌溶液にtert−
ブチルクロロジメチルシラン(14.5g、96.77mmol)及びイミダゾール(1
0g、161.2mmol)を0℃で加え、室温で12時間攪拌した。反応混合物を重炭
酸ナトリウム水溶液(40mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した
。合わせた有機層を水(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濃縮して、(2−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(8
g、33.61mmol、収率42%)を無色液体として得た。
,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の(2−ブロモエトキシ)(tert−ブチ
ル)ジメチルシラン(5.19g、21.8mmol)の攪拌溶液に炭酸カリウム(6.
27g、45.45mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(1.34g、3.6
3mmol)、続けて、3−ヨードフェノール(4g、18.18mmol)を室温で加
え、70℃で16時間攪拌した。反応混合物を氷水(20mL)でクエンチし、酢酸エチ
ル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(40mL)、ブライン(40mL
)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をカラムク
ロマトグラフィー(100〜200シリカゲル、15%酢酸エチル/石油エーテル)によ
り精製して、tert−ブチル(2−(3−ヨードフェノキシ)エトキシ)ジメチルシラ
ン(3.5g、9.25mmol、収率43%)を無色液体として得た。1H NMR (
300 MHz, CDCl3) δ 7.28 − 7.26 (m, 2H), 6.98 (
t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 − 6.86 (m, 1H), 4.02
− 3.94 (m, 4H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
ル。ジメチルスルホキシド(20mL)中のtert−ブチル(2−(3−ヨードフェノ
キシ)エトキシ)ジメチルシラン(1g、2.64mmol)の攪拌溶液に2−ブロモ−
2,2−ジフルオロ酢酸エチル(0.8g、3.97mmol)及び銅(0.43g、6
.87mmol)を0℃で加え、60℃で5時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチ
し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、合
わせた有機層を水(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過し、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)
フェニル)酢酸メチル(0.2g、0.77mmol、29%)を茶色液体として得た。
MS (ESI) m/z 260.2 [M]+.
タノール:テトラヒドロフラン:水の混合液(15mL、1:1:1)中の2,2−ジフ
ルオロ−2−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)酢酸メチル(200mg、0
.77mmol)の氷冷溶液に水酸化リチウム一水和物(97mg、2.31mmol)
を加え、室温で5時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣を水(6m
L)で希釈し、酢酸エチル(2×5mL)で洗浄した。水層を2N塩酸水溶液(5mL)
で酸性化し、酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL
)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(3−(
2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)酢酸(150mg、0.65mmol、収率84%
)を茶色半固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.49
− 7.43 (m, 1H), 7.19 − 7.05 (m, 3H), 4.05 − 3
.99 (m, 2H), 3.85 (brs, 1H), 3.73 − 3.70 (m,
2H).
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−(2−ヒドロキシエトキシ
)フェニル)アセトアミド。N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の3−(5−
(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン
塩酸塩(300mg、0.97mmol)及び2,2−ジフルオロ−2−(3−(2−ヒ
ドロキシエトキシ)フェニル)酢酸(225mg、0.97mmol)の氷冷溶液にN,
N−ジイソプロピルエチルアミン(0.52mL、2.91mmol)、続けて、1−[
ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリ
ジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(479mg、1.26mmol)を
加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物を氷水(15mL)で希釈し、酢酸エチル(3
×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた粗製物をReveleris C−18逆相
カラム(50%アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液)により精製して、N−((2−(
2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチ
ル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)アセトア
ミド(61mg、0.16mmol、収率16%)をオフホワイト固体として得た。MS
(ESI) m/z 488.08 [M+1]+.1H NMR (300 MHz, DM
SO−d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 7.67 (
d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 − 7.35 (m, 3H), 7.15
− 7.12 (m, 3H), 5.10 (dd, J = 12.6, 4.5 Hz, 1
H), 4.88 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.45 − 4.27 (m,
4H), 4.11 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.71 (q, J = 4
.8 Hz, 2H), 2.91 − 2.87 (m, 1H), 2.62 − 2.56
(m, 1H), 2.41 − 2.35 (m, 1H), 2.02 − 1.97 (m,
1H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニ
ル)アセトアミド
ド(25mL)中の4−ヨードフェノール(2g、9.09mmol)の攪拌溶液に1−
ブロモ−2−メトキシエタン(1.5g、10.90mmol)、ヨウ化テトラブチルア
ンモニウム(670mg,1.818mmol)及び炭酸カリウム(3.13g、22.
72mmol)を室温で加え、70℃で16時間攪拌した。反応混合物を氷冷水(40m
L)でクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×
10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、1
−ヨード−4−(2−メトキシエトキシ)ベンゼン(600mg、2.15mmol、収
率24%)を無色液体として得た。MS (ESI) m/z 277.9 [M+1]+.
。ジメチルスルホキシド(5mL)中の1−ヨード−4−(2−メトキシエトキシ)ベン
ゼン(500mg,1.798mmol)の攪拌溶液に2−ブロモ−2,2−ジフルオロ
酢酸エチル(0.34mL、2.69mmol)、銅(297mg、4.67mmol)
を反応させ、50℃で12時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中
和し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×10mL)、
ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2,2−ジフル
オロ−2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)酢酸エチル(120mg、0.4
37mmol、24%)を茶色液体として得た。GCMS (m/z) 274 [M]+
ノール/テトラヒドロフラン/水の混合液(15mL、1:1:1)中の2,2−ジフル
オロ−2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)酢酸エチルエチル(1g、3.6
4mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(460mg、10.94
mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を10%塩酸水
溶液(10mL)で中和し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を
ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2,2−ジフル
オロ−2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)酢酸(600mg、2.43mm
ol、収率66%)を茶色半固体として得た。粗製化合物を更に精製することなく、次の
工程に使用した。
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ
)フェニル)アセトアミド。ピリジン中の2,2−ジフルオロ−2−(4−(2−メトキ
シエトキシ)フェニル)酢酸(573mg、2.33mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に
オキシ塩化リン(0.54mL、5.82mmol)を滴加し、0〜5℃で1時間攪拌し
、次いで、3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリ
ジン−2,6−ジオン塩酸塩(600mg、1.94mmol)を加え、室温で30分間
攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し(pH8まで)、酢酸エチ
ル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×20mL)、ブライン(20
mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をReveler
is C−18逆相カラムクロマトグラフィーにより、40〜55%アセトニトリル/ギ
酸水溶液(0.1%)を使用して精製し、N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−
3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2
−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)アセトアミド(40mg、0.079mm
ol、収率4%)を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 502.08 [M+
1]+.1H NMR (300MHz , DMSO−d6): δ 10.98 (s, 1
H), 9.57 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.
7 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.42−7.32
(m, 2H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.10 (dd, J
=13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.44 −4.25 (m, 4H), 4.20
−4.10 (m, 2H), 3.78−3.60 (m, 2H), 3.25 (s, 3
H), 3.00−2.83 (m, 1H), 2.66−2.56 (m, 1H), 2
.45−2.32 (m, 1H), 2.05−1.94 (m, 1H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニ
ル)アセトアミド
(3−ヨードフェニル)酢酸(1g、3.81mmol)の攪拌溶液にボランジメチルス
ルフィド錯体(1mL、11.45mmol)を0℃で加え、室温で16時間攪拌した。
反応混合物を4N塩酸塩酸(15mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×15mL)で抽
出した。合わせた有機層を水(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−(3−ヨードフェニル)エタノール(0.9g
、3.63mmol、収率95%)を無色液体として得た。1H NMR (300 MH
z, DMSO−d6) δ 7.61 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.8
Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (dd,
J = 7.8, 7.5 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 6.6 Hz, 2H)
, 2.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
)エタノール(900mg、3.62mmol)の攪拌溶液に無水酢酸(1.11g、1
0.88mmol)を0℃で加え、80℃で2時間攪拌した。反応混合物を1N塩酸塩水
溶液(10mL)で室温にてクエンチし、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わ
せた有機層を水(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濃縮して、酢酸3−ヨードフェネチル(700mg、2.41mmol、収率66%
)を無色液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.6
6 (s, 1H), 7.59 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.28 (d,
J = 6.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.0 Hz, 7.8 Hz
, 1H), 4.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.85 (t, J =
6.8 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H).
。ジメチルスルホキシド(20mL)中の酢酸3−ヨードフェネチル(1g、3.46m
mol)の攪拌溶液に2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(1.05g、5.1
9mmol)、続けて、銅粉末(0.57g、8.99mmol)を室温で加え、50℃
で16時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル(
3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を水(15mL)、ブライン(15mL)で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2−(3−(2−アセトキシエチル)フ
ェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(550mg、1.92mmol、55%)を
茶色液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.49
− 7.46 (m, 2H), 7.41 − 7.34 (m, 2H), 4.31 − 4
.27 (m, 4H), 2.98 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.03 (
s, 3H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
ノール/テトラヒドロフラン/水の混合液(15mL、1:1:1)中の2−(3−(2
−アセトキシエチル)フェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(0.8g、2.77
mmol)の氷冷溶液に水酸化リチウム一水和物(349mg、8.3mmol)を加え
、室温で16時間攪拌した。揮発性物質を除去し、残渣を水(10mL)で希釈し、酢酸
エチル(2×10mL)で洗浄した。水層を2N塩酸水溶液(10mL)で酸性化し、酢
酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(3−(2
−ヒドロキシエチル)フェニル)酢酸(450mg、2.08mmol、収率75%)を
茶色半固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.56
− 7.39 (m, 4H), 3.62 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.7
8 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.91 (s, 1H).
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−(2−ヒドロキシエチル)
フェニル)アセトアミド。N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の3−(5−(
アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩
酸塩(300mg、0.97mmol)及び2,2−ジフルオロ−2−(3−(2−ヒド
ロキシエチル)フェニル)酢酸(209mg、0.97mmol)の氷冷溶液にN,N−
ジイソプロピルエチルアミン(0.52mL、2.91mmol)、続けて、1−[ビス
(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニ
ウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(479mg、1.26mmol)を加え
、室温で16時間攪拌した。反応混合物を水(15mL)で希釈し、酢酸エチル(3×1
5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をReveleris C−18逆相
カラム(50%アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液)により精製して、N−((2−(
2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチ
ル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)アセトアミ
ド(50mg、0.10mmol、収率11%)をオフホワイト固体として得た。MS
(ESI) m/z 472.11 [M+1]+.1H NMR (300 MHz, DM
SO−d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.61 (t, J = 6.3 Hz,
1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 − 7.41 (m
, 5H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.67 (t, J =
5.1 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.8, 5.1 Hz, 1H),
4.45 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 15.3 H
z, 1H), 4.28 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.61 (q, J
= 5.1 Hz, 2H), 2.96 − 2.83 (m, 1H), 2.75 (t,
J = 6.9 Hz, 2H), 2.67 − 2.54 (m, 1H), 2.46 − 2
.30 (m, 1H), 2.04 − 1.92 (m, 1H).
2−(3−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン
−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロア
セトアミド
ニリン(300mg、1.36mmol)の攪拌溶液にホルムアルデヒド(82mg、2
.73mmol)、モレキュラーシーブ(1g)及び酢酸(2mL)を0℃で加え、室温
で8時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(200
g、2.73mmol)で処理し、室温で16時間攪拌した。反応混合物をセライトパッ
ドに通して濾過し、濾液を水(10mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化
し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)及びブラ
イン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製
化合物を得た。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチ
ル/石油エーテル)により精製して、3−ヨード−N,N−ジメチルアニリン(210m
g、0.85mmol、収率74%)を液体として得た。1H NMR (300 MHz
, CDCl3) δ 7.03 − 6.89 (m, 3H), 6.67 − 6.64 (
m, 1H), 2.92 (s, 6H).
チルスルホキシド(10mL)中の3−ヨード−N,N−ジメチルアニリン(250mg
、1.01mmol)の攪拌溶液に2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(0.1
9mL、1.52mmol)、続けて、銅粉末(167mg、2.63mmol)を室温
で加え、55℃で5時間攪拌した。反応混合物を水で希釈して、セライトパッドに通して
濾過した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル(3×10mL
)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−(3−(ジメチルアミノ)フェニル)−
2,2−ジフルオロ酢酸エチル(80mg、6.99mmol、33%)を茶色液体とし
て得た。MS (ESI) m/z 243.2 [M]+
/テトラヒドロフラン/水の混合液(15mL、1:1:1)中の2−(3−(ジメチル
アミノ)フェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(500mg、2.06mmol)
の氷冷溶液に水酸化リチウム一水和物(260mg、6.17mmol)を加え、室温で
4時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を水(10mL)で希釈し、酢酸エ
チル(2×10mL)で抽出した。水層を重硫酸カリウム水溶液(10mL)で酸性化し
、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−(3−(ジメチルアミノ)フ
ェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸(400mg、1.86mmol、収率91%)を茶
色半固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.64
− 7.55 (m, 3H), 7.38 − 7.32 (m, 1H), 2.56 (s,
6H).
リジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフル
オロアセトアミド。N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の3−(5−(アミノ
メチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(
300mg、0.97mmol)及び2−(3−(ジメチルアミノ)フェニル)−2,2
−ジフルオロ酢酸(208mg、0.97mmol)の氷冷溶液にN,N−ジイソプロピ
ルエチルアミン(0.52mL、2.91mmol)、続けて、1−[ビス(ジメチルア
ミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキ
シドヘキサフルオロホスフェート(479mg、1.26mmol)を加え、室温で16
時間攪拌した。反応混合物を水(15mL)で希釈し、酢酸エチル(3×15mL)で抽
出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、濃縮した。得られた粗製物をReveleris C−18逆相カラム(50%
アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液)により精製して、2−(3−(ジメチルアミノ)
フェニル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソ
インドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロアセトアミド(63mg、0.1
3mmol、収率13%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 4
70.8 [M+1]+.1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.
98 (s, 1H), 9.21 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.72 (d
, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7
.57 − 7.48 (m, 4H), 7.32 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz
, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 4.48
(d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 16.5 Hz, 1H)
, 4.32 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.98 − 2.86 (m, 1
H), 2.73 − 2.57 (m, 1H), 2.51 − 2.33 (m, 1H),
2.34 (s, 6H), 2.07 − 1.98 (m, 1H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−(ピペリジン−1−イル)フェニ
ル)アセトアミド
リン(5g、22.83mmol)の攪拌溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(
20mL、114.1mmol)、続けて、1,5−ジブロモペンタン(4.06mL、
29.68mmol)を0℃で加え、100℃で16時間攪拌した。反応混合物を飽和重
炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた
有機層を水(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(25
%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、1−(3−ヨードフェニル)ピペリジン
(2.8g、9.75mmol、収率43%)を無色液体として得た。MS (ESI)
m/z 287.90 [M+1]+.
。ジメチルスルホキシド(5mL)中の1−(3−ヨードフェニル)ピペリジン(500
mg、1.74mmol)の攪拌溶液に2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(6
90mg、2.61mmol)、続けて、銅粉末(290mg、4.53mmol)を室
温で加え、55℃で16時間攪拌した。反応混合物を水で希釈して、セライトパッドに通
して濾過した。濾液を酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、合わせた有機層を水(10
mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した
。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(25%酢酸エチル/石油エ
ーテル)により精製して、2,2−ジフルオロ−2−(3−(ピペリジン−1−イル)フ
ェニル)酢酸エチル(200mg、0.71mmol、収率41%)を無色液体として得
た。MS (ESI) m/z 283.2 [M]+.
ラヒドロフラン:メタノール:水の混合液(5mL、1:1:1)中の2,2−ジフルオ
ロ−2−(3−(ピペリジン−1−イル)フェニル)酢酸エチル(250mg、0.88
mmol)の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(110mg、2.65mmol)を加
え、室温で16時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水(10m
L)中に溶解させ、酢酸エチル(2×10mL)で洗浄した。水層を重硫酸カリウム水溶
液で酸性化し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1
0mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2,2−ジフルオロ
−2−(3−(ピペリジン−1−イル)フェニル)酢酸(200mg、0.78mmol
、収率88%)を半固体化合物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 8.27 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.
70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.8 Hz,
7.6 Hz, 1H), 4.28 (brs, 1H), 3.49 − 3.39 (m,
4H), 2.12 − 2.08 (m, 4H), 1.69 − 1.65 (m, 2H)
.
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−(ピペリジン−1−イル)
フェニル)アセトアミド。ピリジン(6mL)中の2,2−ジフルオロ−2−(3−(ピ
ペリジン−1−イル)フェニル)酢酸(206mg、0.81mmol)の氷冷溶液にオ
キシ塩化リン(371mg、2.43mmol)を滴加し、0〜5℃で1時間攪拌した。
次いで、3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジ
ン−2,6−ジオン塩酸塩(250mg、0.81mmol)を反応混合物に加え、室温
で2時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル
(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を水(15mL)、ブライン(15mL)
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をRevele
ris C−18逆相カラムクロマトグラフィー(50〜55%アセトニトリル/0.1
%ギ酸水溶液により精製して、N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)
−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−(
ピペリジン−1−イル)フェニル)アセトアミド(62mg、0.12mmol、収率1
5%)を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 510.81 [M+1]+.1
H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.
57 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1
H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7
.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz,
1H), 7.00 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H),
5.10 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J =
6.0 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.27
(d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.31 − 3.11 (m, 4H), 2.
98 − 2.86 (m, 1H), 2.63 − 2.57 (m, 1H), 2.40
− 2.27 (m, 2H), 2.01 − 1.97 (m, 1H), 1.57 − 1
.54 (m, 5H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−モルホリノフェニル)アセトアミ
ド
タン(20mL)中の2,2’−オキシジエタノール(2.0g、18.86mmol)
の攪拌溶液にメタンスルホニルクロリド(2.1g、47.16mmol)、トリエチル
アミン(13mL、94.33mmol)を0℃で加え、室温で2時間攪拌した。反応混
合物を水(100mL)でクエンチし、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。
合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して
、ジメタンスルホン酸2,2’−オキシビス(エタン−2,1−ジイル)(4.0g、1
5.26mmol、収率81%)を得た。GCMS (m/z) 263.1.
ニリン(1.0g、4.56mmol)の攪拌溶液にジメタンスルホン酸2,2’−オキ
シビス(エタン−2,1−ジイル)(2.1g、9.13mmol)、ジイソプロピルエ
チルアミン(4mL、22.82mmol)を加え、還流下で16時間攪拌した。反応混
合物を水(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わ
せた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、4
−(3−ヨードフェニル)モルホリン(1.2g、4.15mmol、収率91%)を得
た。LCMS (ESI) m/z 290.16 [M+1]+.
ホキシド(50mL)中の4−(3−ヨードフェニル)モルホリン(1.2g、4.15
mmol)の攪拌溶液に2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(0.6mL、4.
98mmol)、銅(686mg、10.79mmol)を加え、55℃で6時間攪拌し
た。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル(3×100mL)
で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(3−モルホリノフェニ
ル)酢酸エチル(700mg、2.45mmol、収率59%)を得た。GCMS (m
/z) 285.2.
−メタノール−水(20mL、1:1:1)中の2,2−ジフルオロ−2−(3−モルホ
リノフェニル)酢酸エチル(700mg、2.45mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に水
酸化リチウム一水和物(309mg、7.36mmol)を加え、室温で2時間攪拌した
。反応混合物を濃縮し、残渣を10%重硫酸カリウム水溶液(5mL)で中和し、酢酸エ
チル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(3−モルホリノフェニ
ル)酢酸(550mg、2.14mmol、収率87%)を得た。LCMS (ESI)
m/z 258.12 [M+1]+.
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−モルホリノフェニル)アセ
トアミド。ピリジン(5mL)中の2,2−ジフルオロ−2−(3−モルホリノフェニル
)酢酸(300mg、1.16mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に塩化ホスホリル(0.
4mL、3.50mmol)を加え、0〜5℃で1時間攪拌した。この反応混合物に3−
(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−
ジオン塩酸塩(361mg、1.16mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混
合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し(pH8まで)、酢酸エチル(2×25mL
)で抽出した。合わせた有機層を水(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をReveleris C−18逆相カ
ラムクロマトグラフィーにより、40〜45%アセトニトリル/ギ酸水溶液(0.1%)
を使用して精製し、N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキ
ソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−モルホリノフ
ェニル)アセトアミド(80mg、0.15mmol、収率13%)をオフホワイト固体
として得た。LCMS (ESI) m/z 512.95 [M+1]+.1H NMR (
400MHz, DMSO−d6) δ = 10.98 (s, 1H), 9.58 (br
t, J=6.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.
52 − 7.31 (m, 2H), 7.11 (br d, J=8.3 Hz, 1H),
7.07 −6.95 (m, 1H), 5.10 (dd, J=4.9, 13.2 H
z, 1H), 4.51 − 4.26 (m, 4H), 3.77 − 3.66 (m,
4H), 3.14 − 3.03 (m, 4H), 2.98 − 2.84 (m, 1H)
, 2.66 − 2.55 (m, 1H), 2.45 − 2.30 (m, 1H), 2
.06 − 1.94 (m, 1H)
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロ−2−イソプロポキシフ
ェニル)アセトアミド
チルホルムアミド(15mL)中の1−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)エタ
ノン(3g、19.48mmol)の攪拌溶液に2−ブロモプロパン(5.94g、48
.76mmol)、炭酸カリウム(8.06g58.44mmol)を加え、90℃で1
6時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、酢酸エチル(2×10
0mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、1−(4−フルオロ−2−イソプロポキシ
フェニル)エタノン(2.5g、12.75mmol、収率65%)を茶色液体として得
た。MS (ESI) m/z 197.33 [M]+
リジン(15mL)中の1−(4−フルオロ−2−イソプロポキシフェニル)エタノン(
2.0g、10.20mmol)の攪拌溶液に二酸化セレン(2.83g、25.51m
mol)を加え、100℃で16時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(30mL
)で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液をクロロギ酸エチル(6mL)で0
℃にて処理し、室温で3時間攪拌した。反応混合物を1N塩酸水溶液で中和し(pH4ま
で)、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)
、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物を、1
00〜200メッシュのシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより、10%酢
酸エチル/ヘキサンで溶出して精製し、2−(4−フルオロ−2−イソプロポキシフェニ
ル)−2−オキソ酢酸エチル(800g、3.14mmol、収率32%)を茶色液体と
して得た。MS (ESI) m/z 255.33 [M]+
チル。2−(4−フルオロ−2−イソプロポキシフェニル)−2−オキソ酢酸エチル(4
50mg、1.77mmol)の攪拌溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄(714mg、
4.42mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液でpH8まで塩基性化し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有
機層を水(2×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロ−2−イソプロポキシフェニル)
酢酸エチル(200mg、0.724mmol、収率40%)を茶色液体として得た。G
C−MS (ESI) m/z 276 [M]+
テトラヒドロフラン/メタノール/水の混合液(30mL、1:1:1)中の2,2−ジ
フルオロ−2−(4−フルオロ−2−イソプロポキシフェニル)酢酸エチル(350mg
、1.26mmol)の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(160mg、3.80mm
ol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を10%塩酸
水溶液(10mL)で中和し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層
をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2,2−ジフ
ルオロ−2−(4−フルオロ−2−イソプロポキシフェニル)酢酸(200mg、0.8
06mmol、収率63%)を茶色半固体として得た。GC−MS (ESI) m/z
224.0 [M]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.
62 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.19 (brs, 1H),
6.72 (ddd, J = 10.8, 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.65
(brd, J = 10.5 Hz, 1H), 4.58 (sep, J = 5.7 Hz
, 1H), 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロ−2−イソプロポ
キシフェニル)アセトアミド。ピリジン(10mL)中の2,2−ジフルオロ−2−(4
−フルオロ−2−イソプロポキシフェニル)酢酸(289mg、1.165mmol)の
氷冷溶液にPOCl3(446mg、2.91mmol)を加え、0〜5℃で1時間攪拌
した。次いで、反応混合物を3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−
2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(300mg、0.970mmol)で処
理し、0〜30℃で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し
(pH8まで)、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×1
0mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生
成物をReveleris C−18逆相カラム(45〜55%アセトニトリル/0.1
%ギ酸水溶液)により精製して、N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル
)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−
フルオロ−2−イソプロポキシフェニル)アセトアミド(35mg、0.069mmol
、収率7%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 503.95 [
M+1]+.1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 10.98
(s, 1 H), 9.32 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J
= 7.70 Hz, 1 H), 7.60 − 7.50 (m, 2H), 7.46 (b
r d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.08 (br d, J = 11.0 Hz,
1 H), 6.85 (dd, J = 8.7, 6.3 Hz, 1 H), 5.11 (
dd, J =13.6, 4.77 Hz, 1 H), 4.68 (sep, J = 6.
3 Hz, 1 H), 4.53 − 4.23 (m, 3 H), 3.00 − 2.81
(m, 1 H), 2.68 − 2.49 (m, 1H), 2.44 − 2.30 (m
, 1 H), 2.07 − 1.93 (m, 1 H), 1.11 (dd, J = 4.
5 Hz, 0.2 Hz, 6H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(2−(2,2,2−トリフルオロエト
キシ)フェニル)アセトアミド
ルホルムアミド(30mL)中の2−ヨードフェノール(2g、9.09mmol)の攪
拌溶液に1,1,1−トリフルオロ−2−ヨードエタン(1.34mL、13.63mm
ol)、続けて、炭酸カリウム(3.76g2.72mmol)を加え、50℃で16時
間攪拌した。反応混合物を氷水(40mL)で希釈し、酢酸エチル(3×40mL)で抽
出した。合わせた有機層を水(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、1−ヨード−2−(2,2,2−トリフルオロエト
キシ)ベンゼン(1.6g、5.46mmol、収率58%)を無色液体として得た。M
S (ESI) m/z 302.0 [M]+.
)酢酸エチル。ジメチルスルホキシド(20mL)中の1−ヨード−2−(2,2,2−
トリフルオロエトキシ)ベンゼン(1.5g、5.63mmol)の攪拌溶液に2−ブロ
モ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(1.1mL、8.44mmol)、続けて、銅(0
.92g、14.63mmol)を室温で加え、55℃で6時間攪拌した。反応混合物を
飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合
わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20
%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、2,2−ジフルオロ−2−(2−(2,
2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)酢酸エチル(410mg、1.37mmol
、24%)を無色液体として得た。MS (ESI) m/z 298.1 [M]+.
)酢酸。テトラヒドロフラン:メタノール:水(15mL、1:1:1)中の2,2−ジ
フルオロ−2−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)酢酸エチル(4
00mg、1.34mmol)の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(169mg、4.
02mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた
粗製物を水(15mL)中に溶解させ、酢酸エチル(2×10mL)で洗浄した。水層を
1N塩酸塩水溶液で酸性化し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層
をブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を濃縮して
、2,2−ジフルオロ−2−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)酢
酸(270mg、1mmol、収率59%)を半固体化合物として得た。1H NMR (
400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7
.51 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz,
1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (brs, 1H)
, 4.38 (q, J = 8.1 Hz, 1H).
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(2−(2,2,2−トリフルオ
ロエトキシ)フェニル)アセトアミド。ピリジン(6mL)中の2,2’−ジフルオロ−
2−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)酢酸(262mg、1.1
6mmol)の氷冷溶液にオキシ塩化リン(0.27mL、2.9mmol)を滴加し、
0〜5℃で1時間攪拌し、次いで、3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインド
リン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(300mg、0.97mmol)
を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し
、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を水(15mL)、ブライン
(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を
Reveleris C−18逆相カラムクロマトグラフィー(50〜55%アセトニト
リル/0.1%ギ酸水溶液)により精製して、N−((2−(2,6−ジオキソピペリジ
ン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ
−2−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)アセトアミド(60mg
、0.11mmol、収率11%)を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 5
25.89 [M+1]+.1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10
.98 (s, 1H), 9.42 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.70 (
d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 − 7.52 (m, 2H), 7.49
(s, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J
= 8.1 Hz, 1H),7.18 (dd, J = 7.7, 7.6 Hz, 1H),
5.11 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 4.75 (q, J =
8.7 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.45
(d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 17.4 Hz, 1H)
, 2.92 − 2.86 (m, 1H), 2.63 − 2.57 (m, 1H), 2
.42 − 2.37 (m, 1H), 2.02 − 1.98 (m, 1H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2−(2−エトキシ−4−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオ
ロアセトアミド
ミド(15mL)中の1−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)エタノン(3g、
19.48mmol)の攪拌溶液にブロモエタン(5.30g、48.76mmol)、
炭酸カリウム(8.06g58.44mmol)を加え、100℃で16時間攪拌した。
反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出し
た。合わせた有機層を水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濃縮して、1−(2−エトキシ−4−フルオロフェニル)エタノン(2
.6g、14.28mmol、収率74%)を茶色液体として得た。MS (ESI) m
/z 183.17 [M]+
(15mL)中の1−(2−エトキシ−4−フルオロフェニル)エタノン(1.0g、5
.49mmol)の攪拌溶液に二酸化セレン(1.52g、13.73mmol)を加え
、100℃で16時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(30mL)で希釈し、セ
ライトパッドに通して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル(3mL)を0℃で加え、室温
で3時間攪拌した。反応混合物を1N塩酸水溶液で中和し(pH4まで)、酢酸エチル(
2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)、ブライン(50m
L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物を、100〜200メッシ
ュシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより、10%酢酸エチル−石油エーテ
ルで溶出して精製し、2−(2−エトキシ−4−フルオロフェニル)−2−オキソ酢酸エ
チル(880g、3.66mmol、収率67%)を茶色液体として得た。MS (ES
I) m/z 241.14 [M]+
2−(2−エトキシ−4−フルオロフェニル)−2−オキソ酢酸エチル(800mg、3
.33mmol)の攪拌溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄(1.34g、8.33mm
ol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中
和し(pH8まで)、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2
×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、
2−(2−エトキシ−4−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(450
mg、1.71mmol、収率51%)を茶色液体として得た。GC−MS (ESI)
m/z 262 [M]+
ヒドロフラン/メタノール/水の混合液(30mL、1:1:1)中の2−(2−エトキ
シ−4−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(1g、3.81mmol
)の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(480mg、11.45mmol)を加え、室
温で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を10%塩酸水溶液(10mL)で中和
し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2−(2−エトキシ−4−フルオロフェ
ニル)−2,2−ジフルオロ酢酸(600mg、2.56mmol、収率67%)を茶色
半固体として得た。粗製化合物を更に精製することなく、次の工程に使用した。
リン−5−イル)メチル)−2−(2−エトキシ−4−フルオロフェニル)−2,2−ジ
フルオロアセトアミド。ピリジン(10mL)中の2−(2−エトキシ−4−フルオロフ
ェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸(181mg、0.776mmol)の冷(0℃)攪
拌溶液に塩化ホスホリル(294mg、1.93mmol)を加え、0℃〜5℃で1時間
攪拌した。次いで、この反応混合物に3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソイン
ドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(200mg、0.647mmo
l)を0℃で加え、攪拌しながら1時間かけて室温まで加温した。反応混合物を重炭酸ナ
トリウム飽和水溶液で中和し(pH8まで)、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。
合わせた有機層を水(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をReveleris C−18逆相カラムにより、4
5〜55%アセトニトリル/ギ酸水溶液(0.1%)を使用して精製し、N−((2−(
2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチ
ル)−2−(2−エトキシ−4−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロアセトアミド
(80mg、0.163mmol、収率25%)をオフホワイト固体として得た。MS
(ESI) m/z 489.95 [M+1]+.1H NMR (300MHz , DM
SO−d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.35 (br t, J=5.8 Hz
, 1H), 7.71 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8
.6, 6.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (d, J=7.
7 Hz, 1H), 7.05 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 6.88 (
td, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J=13.3, 5.
3 Hz, 1H), 4.50−4.26 (m, 4H), 4.00 (q, J=6.9
Hz, 2H), 3.00−2.85 (m, 1H), 2.67−2.55 (m, 1
H), 2.44−2.31 (m, 1H), 2.06−1.95 (m, 1H), 1
.11 (t, J=6.9 Hz, 3H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(2−イソプロポキシフェニル)アセト
アミド
L)中の2−ヨードフェノール(2g、9.09mmol)の攪拌溶液に2−ブロモプロ
パン(3.38mL、36.3mmol)、続けて、炭酸カリウム(3.76g、27.
27mmol)を加え、90℃で16時間攪拌した。反応混合物を氷水(25mL)で希
釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブラ
イン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、1−ヨード
−2−イソプロポキシベンゼン(2.0g、7.63mmol、収率84%)を無色液体
として得た。MS (ESI) m/z 262.21 [M]+.
スルホキシド(20mL)中の1−ヨード−2−イソプロポキシベンゼン(2g、7.6
mmol)の攪拌溶液に2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(1.5mL、11
.45mmol)、続けて、銅(1.26g、19.84mmol)を室温で加え、55
℃で6時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチ
ル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL
)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッ
シュクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、2,2−
ジフルオロ−2−(2−イソプロポキシフェニル)酢酸エチル(1.3g、5.03mm
ol、66%)を無色液体として得た。MS (ESI) m/z 259.23 [M+1
]+.
ラン:メタノール:水(15mL、1:1:1)中の2,2−ジフルオロ−2−(2−イ
ソプロポキシフェニル)酢酸エチル(1g、3.87mmol)の攪拌溶液に水酸化リチ
ウム一水和物(0.49g、11.62mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。揮発
性物質を減圧下で除去し、得られた粗製物を水(15mL)中に溶解させ、酢酸エチル(
2×10mL)で洗浄した。水層を1N塩酸塩水溶液で酸性化し、酢酸エチル(3×15
mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(2−イソプロポキシフェニル
)酢酸(600mg、2.60mmol、収率67%)を半固体化合物として得た。1H
NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75 (brs, 1H), 7.65
(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz
, 1H), 7.03 (dd, J = 8.0, 7.2 Hz, 1H), 6.94 (
d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.66 (Sep, J = 6.0 Hz, 1H)
, 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(2−イソプロポキシフェニル)
アセトアミド。ピリジン(6mL)中の2,2−ジフルオロ−2−(2−イソプロポキシ
フェニル)酢酸(267mg、1.16mmol)の氷冷溶液にオキシ塩化リン(0.2
7mL、2.9mmol)を滴加し、0〜5℃で1時間攪拌した。次いで、3−(5−(
アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩
酸塩(300mg、0.97mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を飽
和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わ
せた有機層を水(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をReveleris C−18逆相カラムクロマ
トグラフィー(50〜55%アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液)により精製して、N
−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5
−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(2−イソプロポキシフェニル)アセトア
ミド(40mg、0.08mmol、収率8%)を白色固体として得た。MS (ESI
) m/z 485.98 [M+1]+.1H NMR (300 MHz, DMSO−d
6) δ 10.99 (s, 1H), 9.26 (t, J = 5.8 Hz, 1H),
7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 − 7.45 (m, 4H)
, 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.2,
7.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H)
, 4.46 (Sep, J = 6.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 6.3
Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.2, 1H), 4.31 (d, J =
17.4 Hz, 1H), 2.98 − 2.86 (m, 1H), 2.57 − 2.
49 (m, 1H), 2.43 − 2.30 (m, 1H), 2.04 − 1.94
(m, 1H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.12 (d, J
= 6.0 Hz, 3H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−イソプロポキシフ
ェニル)アセトアミド
ルムアミド(3mL)中の1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)エタノン(3
00mg、1.95mmol)の攪拌溶液にヨウ化イソプロピル(397mg、2.33
mmol)、続けて、炭酸カリウム(672mg、4.87mmol)を加え、90℃で
16時間攪拌した。反応混合物を氷水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL
)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、1−(2−フルオロ−4−イソプロポキシフ
ェニル)エタノン(300mg、1.53mmol、収率79%)を無色液体として得た
。MS (ESI) m/z 197.2 [M+1]+.
リジン(3mL)中の1−(2−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)エタノン(3
00mg、1.63mmol)の攪拌溶液に二酸化セレン(452mg、3.38mmo
l)を室温で加えた。反応混合物を100℃で16時間攪拌した。反応混合物をセライト
パッドに通して濾過し、ジクロロメタン(10mL)で十分洗浄した。クロロギ酸エチル
(0.64mL)を濾液に0℃で加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエ
ンチし、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を1N塩酸塩溶液
(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃
縮して、2−(2−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−2−オキソ酢酸エチル(
200mg、0.787mmol、収率48%)を無色液体として得た。MS (ESI
) m/z 255.28 [M+1]+.
チル。2−(2−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−2−オキソ酢酸エチル(2
00mg、0.787mmol)を三フッ化ジエチルアミノ硫黄(0.4mL)に0℃で
加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢
酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラム
クロマトグラフィー(100〜200シリカゲル、10%酢酸エチル/石油エーテル)に
より精製して、2,2−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル
)酢酸エチル(200mg、0.72mmol、収率92%)を無色液体として得た。M
S (ESI) m/z 276.1 [M+1]+.
テトラヒドロフラン:メタノール:水の混合液(10mL、1:1:1)中の2,2−ジ
フルオロ−2−(2−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)酢酸エチル(200mg
、0.72mmol)の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(91mg、2.17mmo
l)を加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水
(10mL)中に溶解させ、酢酸エチル(2×10mL)で洗浄した。水層を1N塩酸塩
水溶液で酸性化し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン
(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2,2−ジフル
オロ−2−(2−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)酢酸(160mg、0.65
mmol、収率89%)を半固体化合物として得た。
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−イソプロポ
キシフェニル)アセトアミド。ピリジン(9mL)中の2,2−ジフルオロ−2−(2−
フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)酢酸(289mg、1.16mmol)の氷冷
溶液にオキシ塩化リン(0.27mL、2.9mmol)を滴加し、0〜5℃で1時間攪
拌した。次いで、3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)
ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(300mg、0.97mmol)を反応混合物に加
え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢
酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をReveleri
s C−18逆相カラムクロマトグラフィー(50〜55%アセトニトリル/0.1%ギ
酸水溶液)により精製して、N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−
1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(2−フル
オロ−4−イソプロポキシフェニル)アセトアミド(60mg、0.12mmol、収率
12%)を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 503.99 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.99 (s, 1H), 9
.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz,
1H), 7.48 (dd, J = 8.8, 8.7 Hz, 1H), 7.47 (s,
1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J =
13.2, 2.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz,
1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 4.71 (
sep, J = 6.0 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 6.4 Hz, 2H)
, 4.45 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 18.0
Hz, 1H), 2.95 − 2.87 (m, 1H), 2.62 − 2.58 (m
, 1H), 2.41 − 2.37 (m, 1H), 2.02 − 1.99 (m, 1
H), 1.28 (d, J = 5.6 Hz, 6H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−(モルホリノメチル)フェニル)
アセトアミド
ノール(25mL)中の2,2−ジフルオロ−2−(3−ホルミルフェニル)酢酸エチル
(1.2g、5.26mmol)の攪拌溶液にモルホリン(0.91g、10.52mm
ol)、酢酸(0.63mL、10.52mmol)を加え、0℃で1時間攪拌し、次い
で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.661g10.52mmol)を加え、室温で
3時間攪拌した。反応混合物を水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×50mL
)で抽出した。合わせた有機層を水(2×20mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(3−(モルホリノメ
チル)フェニル)酢酸エチル(0.8g、2.67mmol、収率51%)を茶色液体と
して得た。LCMS (ESI) m/z 300.0.
ル/テトラヒドロフラン/水の混合液(15mL、1:1:1)中の2,2−ジフルオロ
−2−(3−(モルホリノメチル)フェニル)酢酸エチル(0.8g、2.67mmol
)の冷(0℃)攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(337mg、8.02mmol)を
加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を10%重硫酸カリウム水溶液
(20mL)で中和し、酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブラ
イン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2,2−ジフルオロ
−2−(3−(モルホリノメチル)フェニル)酢酸(600mg、2.21mmol、収
率82%)を茶色固体として得た。LCMS (ESI) m/z 272.
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−(モルホリノメチル)フェ
ニル)アセトアミド。N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の2,2−ジフルオ
ロ−2−(3−(モルホリノメチル)フェニル)酢酸酸(290mg、1.06mmol
)及び3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン
−2,6−ジオン塩酸塩(300mg、0.970mmol)の冷(0℃)攪拌溶液にN
,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.6mL、3.33mmol)、続けて、1−[
ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリ
ジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(553.3mg、1.45mmol
)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(
2×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、乾燥させた。生成物をReveleris C−1
8逆相カラムにより、40%アセトニトリル/ギ酸水溶液(0.1%)を使用して精製し
、N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン
−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−(モルホリノメチル)フェニル
)アセトアミド(40mg、0.06mmol、収率8%)をオフホワイト固体として得
た。LCMS (ESI) m/z 526.7 [M+1]+.1H NMR (300 M
Hz, TFA−d4) δ = 8.03 − 7.92 (m, 2H), 7.83 (br
s,1H), 7.72 (br s, 2H), 7.64 − 7.54 (m, 2H),
5.64−5.0 (m,1H), 4.80 (br s, 2H), 4.73 (br
s,2H), 4.6 (br s,2H), 4.4(s,2H), 4.08 ( t, J
=11.7 Hz, 2H), 3.73 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.51
(d, J=12.1 Hz, 1H), 3.33 − 3.04 (m, 2H), 2.9
2 − 2.61 (m, 1H), 2.53 ( s, 1H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロ−2−(2,2,2−ト
リフルオロエトキシ)フェニル)アセトアミド
ン。N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の1−(4−フルオロ−2−ヒドロキ
シフェニル)エタノン(1g、6.48mmol)の攪拌溶液に1,1,1−トリフルオ
ロ−2−ヨードエタン(0.64mL、6.48mmol)、続けて、炭酸カリウム(2
.68g、19.46mmol)を加え、90℃で16時間攪拌した。反応混合物を氷水
(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(
20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒
を濃縮して、1−(4−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル
)エタノン(325mg、1.36mmol、収率20%)を無色液体として得た。1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (dd, J = 6.8, 6.
8 Hz, 1H), 6.85 − 6.81 (m, 1H), 6.61 (dd, J =
2.0, 2.4 Hz, 1H), 4.42 − 4.38 (m, 2H), 2.61 (
s, 3H).
−オキソ酢酸エチル。ピリジン(10mL)中の1−(4−フルオロ−2−(2,2,2
−トリフルオロエトキシ)フェニル)エタノン(320mg、1.35mmol)の攪拌
溶液に二酸化セレン(376mg、3.38mmol)を室温で加えた。反応混合物を1
00℃で16時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ジクロロメタ
ン(10mL)で洗浄した。クロロギ酸エチル(0.64mL)を濾液に0℃で加え、室
温で4時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタン(3×10mL)
で抽出した。合わせた有機層を1N塩酸塩溶液(15mL)、ブライン(10mL)で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−(4−フルオロ−2−(2,
2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)−2−オキソ酢酸エチル(300mg、1.
02mmol、収率75%)を無色液体として得た。1H NMR (400 MHz, C
DCl3) δ 7.99 − 7.95 (m, 1H), 6.94 − 6.89 (m,
1H), 6.66 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 4.42 − 4
.35 (m, 4H), 1.38 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
キシ)フェニル)酢酸エチル。2−(4−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエ
トキシ)フェニル)−2−オキソ酢酸エチル(300mg、1.02mmol)を三フッ
化ジエチルアミノ硫黄(DAST、0.9mL)に0℃で加え、室温で16時間攪拌した
。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×10mL)で抽
出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ
ゲル、10%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、2,2−ジフルオロ−2−(
4−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)酢酸エチル(25
0mg、0.79mmol、収率77%)を無色液体として得た。1H NMR (300
MHz, CDCl3) δ 7.71 − 7.66 (m, 1H), 6.91 − 6.
85 (m, 1H), 6.66 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.39 − 4
.28 (m, 4H), 1.33 (t, J = 4.2 Hz, 3H).
キシ)フェニル)酢酸。テトラヒドロフラン:メタノール:水(12mL、1:1:1)
中の2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキ
シ)フェニル)酢酸エチル(390mg、1.23mmol)の攪拌溶液に水酸化リチウ
ム一水和物(155mg、3.70mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応混
合物を減圧下で濃縮し、得られた粗製物を水(10mL)中に溶解させ、酢酸エチル(2
×10mL)で洗浄した。水層を1N塩酸塩水溶液で酸性化し、酢酸エチル(3×10m
L)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過し、溶媒を濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロ−2−(2
,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)酢酸(280mg、0.98mmol、収
率79%)を半固体化合物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.72 − 7.69 (m, 1H), 6.91 − 6.87 (m, 1H), 6
.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.57 (brs, 1H), 4.39
− 4.34 (m, 2H).
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロ−2−(2,2,
2−トリフルオロエトキシ)フェニル)アセトアミド。ピリジン(9mL)中の2,2−
ジフルオロ−2−(4−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル
)酢酸(280mg、0.97mmol)の氷冷溶液にオキシ塩化リン(0.27mL、
2.9mmol)を滴加し、0〜5℃で1時間攪拌した。次いで、3−(5−(アミノメ
チル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(3
00mg、0.97mmol)を反応混合物に加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物
を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。
合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
濃縮した。得られた残渣をReveleris C−18逆相カラムクロマトグラフィー
(50〜55%アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液)により精製して、N−((2−(
2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチ
ル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエト
キシ)フェニル)アセトアミド(45mg、0.08mmol、収率8%)を白色固体と
して得た。MS (ESI) m/z 544.03 [M+1]+.1H NMR (300
MHz, DMSO−d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.44 (t, J =
5.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (
dd, J = 9.0, 6.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.42
(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 11.1, 0.6 H
z, 1H), 7.02 (ddd, J = 10.8, 8.7, 2.4 Hz, 1H)
, 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.81 (q, J
= 8.7 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.44
(d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.1 Hz, 1H
), 2.93 − 2.90 (m, 1H), 2.63 − 2.54 (m, 1H),
2.45 − 2.36 (m, 1H), 2.01 − 1.98 (m, 1H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−イソプロポキシ−2−メチルフェ
ニル)アセトアミド
ムアミド(20mL)中の1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)エタノン(2.
0g、13.333mmol)の攪拌溶液に炭酸カリウム(5.5g、49.0mmol
)、続けて、ヨウ化イソプロピル(2mL、20.0mmol)を加え、80℃で4時間
攪拌した。反応混合物を濾過し、水(20mL)を加え、酢酸エチル(2×40mL)で
抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により
、0〜10%酢酸エチル/ヘキサンを使用して精製し、1−(4−イソプロポキシ−2−
メチルフェニル)エタノン(1.58g、8.229mmol、収率62%)を得た。M
S (ESI) m/z 193.48 [M+1]+.
ジン(30mL)中の1−(4−イソプロポキシ−2−メチルフェニル)エタノン(1.
58g、8.229mmolmmol)の攪拌溶液に二酸化セレン(1.82g、16.
46mmol)を加え、100℃で16時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(4
0mL)で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル(3mL
)を0℃で加え、2時間攪拌した。反応混合物を1N塩酸水溶液で中和し(pH4まで)
、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×10mL)、ブラ
イン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラ
ムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により、10%酢酸エチル/石油エーテ
ルを使用して精製し、2−(4−イソプロポキシ−2−メチルフェニル)−2−オキソ酢
酸エチル(1.0g、4.01mmol、49%)を無色液体として得た。MS (ES
I) m/z 251.40 [M+1]+.
ル。2−(4−イソプロポキシ−2−メチルフェニル)−2−オキソ酢酸エチル(1.0
g、4.01mmol)の攪拌溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄(1.32mL、10
.025mmol)を反応させ、室温で12時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナト
リウム水溶液で中和し(pH8まで)、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせ
た有機層を水(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(4−イソプロポキシ−2−メチルフェニル
)酢酸エチル(990mg、3.639mmol、91%)を液体として得た。GC−M
S (m/z) 272.2 [M]+.
トラヒドロフラン:メタノール:水の混合液(1:1:1、10mL)中の2,2−ジフ
ルオロ−2−(4−イソプロポキシ−2−メチルフェニル)酢酸エチル(990mg、3
.694mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に水酸化リチウム(916mg、21.838
mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を10%塩酸水溶
液(10mL)で中和し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブ
ライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2,2−ジフルオ
ロ−2−(4−イソプロポキシ−2−メチルフェニル)酢酸(719mg、2.618m
mol、収率81%)を茶色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 9.59 (br s, 1 H) 7.49 (d, J=8.80 Hz,
1 H) 6.58 − 6.85 (m, 2 H) 4.41 − 4.67 (m, 1 H)
2.41 (s, 3 H) 1.34 (m, , 6H).
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−イソプロポキシ−2−メチ
ルフェニル)アセトアミド。ピリジン(25mL)中の2,2−ジフルオロ−2−(4−
イソプロポキシ−2−メチルフェニル)酢酸(236mg、0.968mmol)の攪拌
溶液に塩化ホスホリル(0.3mL、2.16mmol)を滴加し、0〜5℃で1時間攪
拌し、次いで、3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピ
ペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(300mg、0.968mmol)を加え、室温で1
時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し(pH8まで)、酢酸
エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)、ブライン(
50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をRevel
eris C−18逆相Graceカラムクロマトグラフィーにより、40〜50%アセ
トニトリル/ギ酸水溶液(0.1%)を使用して精製し、N−((2−(2,6−ジオキ
ソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−
ジフルオロ−2−(4−イソプロポキシ−2−メチルフェニル)アセトアミド(79mg
、0.158mmol、収率16%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI)
m/z 500.2329 [M+1]+.1H NMR (300 MHz, DMSO−d
6) δ ppm 10.98 (s, 1 H), 9.51 (br t, J=6.05 H
z, 1H), 7.69 (d, J=7.70 Hz, 1H), 7.51 − 7.28
(m, 3H), 6.83 (s, 2H), 5.11 (br dd, J=13.20,
5.14 Hz, 1 H), 4.66 (dt, J=12.10, 6.05 Hz, 1
H), 4.51 − 4.25 (m, 4 H), 2.99 − 2.82 (m, 1H)
, 2.67 − 2.54 (m, 1 H), 2.46 − 2.30 (m, 1 H),
2.28 (s, 3 H), 2.07 − 1.95 (m, 1 H), 1.26 (m,
6H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−イソプロポキシ−3−メチルフェ
ニル)アセトアミド
ムアミド(20mL)中の1−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)エタノン(3.
0g、19.97mmol)の攪拌溶液に炭酸カリウム(8.3g、59.91mmol
)、ヨウ化イソプロピル(4.0g、23.96mmol)を室温で加え、100℃で4
時間攪拌した。反応混合物を水(150mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×100m
L)で抽出した。合わせた有機層を水(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、1−(4−イソプロポキシ−3−メチルフ
ェニル)エタノン(3.2g、16.66mmol、収率84%)を得た。LCMS (
ESI) m/z 193.3 [M+1]+.
ジン(15mL)中の1−(4−イソプロポキシ−3−メチルフェニル)エタノン(3.
2g、16.66mmol)の攪拌溶液に二酸化セレン(4.6g、41.66mmol
)を加え、100℃で16時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(30mL)で希
釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル(9mL)を0℃で加
え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を1N塩酸水溶液で中和し(pH4まで)、酢酸
エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)、ブライン
(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2−(4−イソプロポキ
シ−3−メチルフェニル)−2−オキソ酢酸エチル(2.5g、10.0mmol、収率
60%)を得た。LCMS (ESI) m/z 251.28 [M+1]+.
ル。2−(4−イソプロポキシ−3−メチルフェニル)−2−オキソ酢酸エチル(500
mg、2.00mmol)の攪拌溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄(2.5g、15.
26mmol)を反応させ、室温で16時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液で中和し(pH8まで)、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有
機層を水(2×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(4−イソプロポキシ−3−メチルフェニル)酢
酸エチル(450mg、1.65mmol、収率83%)を得た。GCMS (m/z)
272.2 [M]+.
トラヒドロフラン−メタノール−水(20mL、1:1:1)中の2,2−ジフルオロ−
2−(4−イソプロポキシ−3−メチルフェニル)酢酸エチル(450mg、1.65m
mol)の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(208mg、4.96mmol)を加え
、室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を10%塩酸水溶液(5mL)で中
和し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(4−イソ
プロポキシ−3−メチルフェニル)酢酸(200mg、0.81mmol、収率50%)
を得た。LCMS (ESI) m/z 243.34 [M−1]+.
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−イソプロポキシ−3−メチ
ルフェニル)アセトアミド。ピリジン(5mL)中の2,2−ジフルオロ−2−(4−イ
ソプロポキシ−3−メチルフェニル)酢酸(200mg、0.81mmol)の冷(0℃
)攪拌溶液に塩化ホスホリル(0.3mL、2.45mmol)を加え、0〜5℃で1時
間攪拌した。次いで、3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イ
ル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(253mg、0.81mmol)を加え、室温
で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し(pH8まで)、
酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を水(25mL)、ブライン(
25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をRevel
eris C−18逆相カラムクロマトグラフィーにより、40〜45%アセトニトリル
/ギ酸水溶液(0.1%)を使用して精製し、N−((2−(2,6−ジオキソピペリジ
ン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ
−2−(4−イソプロポキシ−3−メチルフェニル)アセトアミド(90mg、0.18
mmol、収率22.0%)をオフホワイト固体として得た。LCMS (ESI) m/
z 500.57 [M+1]+.1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ
= 10.98 (s, 1H), 9.52 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 7
.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.44 − 7.26 (m, 2H), 7
.06 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.11 (dd, J=4.9, 13.2
Hz, 1H), 4.72 − 4.60 (m, 1H), 4.50 − 4.20 (m
, 4H), 3.00 − 2.83 (m, 1H), 2.67 − 2.54 (m, 1
H), 2.44 − 2.29 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.05 −
1.95 (m, 1H), 1.29 (d, J=6.4 Hz, 6H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフ
ェニル)アセトアミド
ルムアミド(20mL)中の1−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)エタノン(
3.0g、19.46mmol)の攪拌溶液に炭酸カリウム(8.0g、58.38mm
ol)、ヨウ化イソプロピル(3.9g、23.35mmol)を室温で加え、100℃
で4時間攪拌した。反応混合物を水(150mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×10
0mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×100mL)、ブライン(100mL)
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、1−(3−フルオロ−4−イソプロポ
キシフェニル)エタノン(3.1g、15.81mmol、収率81%)を得た。LCM
S (ESI) m/z 197.3 [M+1]+.
リジン(15mL)中の1−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)エタノン(
3.1g、15.81mmol)の攪拌溶液に二酸化セレン(4.6g、39.54mm
ol)を加え、100℃で16時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(30mL)
で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル(9mL)を0℃
で加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を1N塩酸水溶液で中和し(pH4まで)、
酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)、ブラ
イン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2−(3−フルオロ
−4−イソプロポキシフェニル)−2−オキソ酢酸エチル(2.5g、9.84mmol
、収率62%)を得た。LCMS (ESI) m/z 255.28 [M+1]+.
チル。2−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−2−オキソ酢酸エチル(1
.2g、4.72mmol)の攪拌溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄(3.1g、19
.23mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム
水溶液で中和し(pH8まで)、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有
機層を水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)
酢酸エチル(900mg、3.26mmol、収率69%)を得た。GCMS (m/z
) 276.2 [M]+.
テトラヒドロフラン−メタノール−水(20mL、1:1:1)中の2,2−ジフルオロ
−2−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)酢酸エチル(900mg、3.2
6mmol)の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(410mg、9.78mmol)を
加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を10%塩酸水溶液(5mL)
で中和し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20m
L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(3−
フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)酢酸(700mg、2.82mmol、収率8
7%)を得た。LCMS (ESI) m/z 247.52 [M−1]+.
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−フルオロ−4−イソプロポ
キシフェニル)アセトアミド。ピリジン(10mL)中の2,2−ジフルオロ−2−(3
−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)酢酸(300mg、1.20mmol)の冷
(0℃)攪拌溶液に塩化ホスホリル(0.4mL、3.62mmol)を加え、0〜5℃
で1時間攪拌した。次いで、3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−
2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(374mg、1.20mmol)を加え
、室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し(pH8ま
で)、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を水(25mL)、ブラ
イン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をRe
veleris C−18逆相カラムクロマトグラフィーにより、35〜40%アセトニ
トリル/ギ酸水溶液(0.1%)を使用して精製し、N−((2−(2,6−ジオキソピ
ペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフ
ルオロ−2−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)アセトアミド(80mg、
0.15mmol、収率13.0%)をオフホワイト固体として得た。LCMS (ES
I) m/z 504.56 [M+1]+.1H NMR (400MHz, DMSO−d
6) δ = 10.98 (s, 1H), 9.60 (br t, J=6.1 Hz, 1
H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.45 − 7.26 (m, 5
H), 5.10 (dd, J=5.1, 13.5 Hz, 1H), 4.73 (m,
1H), 4.50 − 4.23 (m, 4H), 2.98 − 2.85 (m, 1H)
, 2.67 − 2.55 (m, 1H), 2.45 − 2.30 (m, 1H), 2
.04 − 1.95 (m, 1H), 1.30 (d, J=5.9 Hz, 6H).
2−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−N−((2−(2,6−ジオキソピ
ペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフ
ルオロアセトアミド
ムアミド(30mL)中の1−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)エタノン(2.
5g、14.62mmol)の攪拌溶液に2−ヨードプロパン(2.98g、17.54
mmol)、続けて、炭酸カリウム(5.04g、36.55mmol)を加え、90℃
で16時間攪拌した。反応混合物を氷水(40mL)で希釈し、酢酸エチル(3×30m
L)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、1−(3−クロロ−4−イソプロポキシフ
ェニル)エタノン(2.3g、10.84mmol、収率74%)を無色液体として得た
。MS (ESI) m/z 213.23 [M]+.
ジン(30mL)中の1−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)エタノン(2g
、8.26mmol)の攪拌溶液に二酸化セレン(2.69g、24.79mmol)を
室温で加えた。反応混合物を100℃で16時間攪拌した。反応混合物をセライトパッド
に通して濾過し、ジクロロメタン(30mL)で洗浄した。クロロギ酸エチル(6mL)
を濾液に0℃で加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロ
メタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を1N塩酸塩溶液(30mL)、ブ
ライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−(3
−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−2−オキソ酢酸エチル(1.8g、6.66
mmol、収率80%)を無色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDC
l3) δ 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J =
8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4
.71 (sep, J = 6.2 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 6.8 Hz
, 2H), 1.44 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.38 (t, J =
7.2 Hz, 3H).
ル。三フッ化ジエチルアミノ硫黄(1.47mL)を2−(3−クロロ−4−イソプロポ
キシフェニル)−2−オキソ酢酸エチル(1g、3.7mmol)に0℃で加え、室温で
16時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(3
×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー(10
0〜200シリカゲル、10%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、2−(3−
クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(900mg、
3.08mmol、収率89%)を無色液体として得た。MS (ESI) m/z 29
3.1 [M+1]+.
トラヒドロフラン:メタノール:水(15mL、1:1:1)中の2−(3−クロロ−4
−イソプロポキシフェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(0.45g、1.54m
mol)の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(195mg、4.54mmol)を加え
、室温で16時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣を水(10mL
)中に溶解させ、酢酸エチル(2×10mL)で洗浄した。水層を1N塩酸塩溶液で酸性
化し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−(3−クロロ−4−イソ
プロポキシフェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸(300mg、1.13mmol、収率
74%)を半固体化合物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ
8.41 (brs, 1H), 7.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.4
7 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 5.1
, 8.7 Hz, 1H), 4.62 (sep, J = 5.7 Hz, 1H), 1.
40 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
キソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2
−ジフルオロアセトアミド。ピリジン(6mL)中の2−(3−クロロ−4−イソプロポ
キシフェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸(235mg、0.89mmol)の氷冷溶液
にオキシ塩化リン(0.23mL、2.43mmol)を滴加し、0〜5℃で1時間攪拌
した。次いで、3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピ
ペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(250mg、0.81mmol)を加え、室温で2時
間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル(3×
15mL)で抽出した。合わせた有機層を水(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をReveleris
C−18逆相カラムクロマトグラフィー(50〜55%アセトニトリル/0.1%ギ酸
水溶液)により精製して、2−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−N−((
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル
)メチル)−2,2−ジフルオロアセトアミド(60mg、0.11mmol、収率14
%)を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 520.01 [M+1]+.1H
NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.6
2 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H
), 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.7
, 2.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.1
Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.11 (dd,
J = 13.2, 5.4 Hz, 1H), 4.76 (sep, J = 6.3 Hz,
1H), 4.45 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 1
8.0 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.7, 1H), 2.93 − 2
.87 (m, 1H), 2.63 − 2.57 (m, 1H), 2.40 − 2.30
(m, 1H), 2.04 − 1.94 (m, 1H), 1.31 (d, J = 5.
7 Hz, 6H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(2−メチル−4−(トリフルオロメト
キシ)フェニル)アセトアミド
酢酸エチル。ジメチルスルホキシド(13mL)中の1−ヨード−2−メチル−4−(ト
リフルオロメトキシ)ベンゼン(1.0g、3.31mmol)の攪拌溶液に銅(546
mg、8.60mmol)及び2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(0.638
mL4.96mmol)を室温で加え、55℃で2時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化
アンモニウム水溶液(50mL)で中和し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。
合わせた有機層を水(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(2−メチル−4−(トリフルオ
ロメトキシ)フェニル)酢酸エチル(900mg、3.02mmol、91%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.65−7.58 (d, 1H),
7.18−7.02 (m, 2H), 4.41 − 4.25 (m, 2H), 2.43
(s, 3H), 1.36 − 1.29 (m, 3H).(1H NMRでは酢酸エチ
ルの痕跡が生成物とともに示された)
)酢酸。テトラヒドロフラン:メタノール:水の混合液(30mL、1:1:1)中の2
,2−ジフルオロ−2−(2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)酢酸エ
チル(900mg、3.020mmol)の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(634
mg、15.106mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残
渣を飽和重硫酸カリウム(25mL)で中和し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した
。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し
て、2,2−ジフルオロ−2−(2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)
酢酸(450mg、1.66mmol、収率55%)を得た。1H NMR (400MH
z, CDCl3) δ 7.65−7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.
20−7.16 (m, 2H), 2.18 (s, 3H).
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(2−メチル−4−(トリフルオ
ロメトキシ)フェニル)アセトアミド。ピリジン中の2,2−ジフルオロ−2−(2−メ
チル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)酢酸(261mg、0.968mmol
)の冷(0℃)攪拌溶液に塩化ホスホリル(0.27mL、2.906mmol)を滴加
し、0〜5℃で1時間攪拌した。次いで、この反応混合物に3−(5−(アミノメチル)
−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(300m
g、0.968mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液で中和し(pH8まで)、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わ
せた有機層を水(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濃縮した。得られた残渣をReveleris C−18逆相カラムクロマトグ
ラフィーにより、40〜60%アセトニトリル/ギ酸水溶液(0.1%)を使用して精製
し、N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリ
ン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(2−メチル−4−(トリフルオロ
メトキシ)フェニル)アセトアミド(60mg、0.114mmol、収率11%)をオ
フホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 526.52 [M+1]+.1H
NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.6
5 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.73 − 7.63 (m, 2H), 7.
46 (s, 1H), 7.43 − 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H),
7.38 − 7.32 (m, 2H), 5.10 (dd, J = 13.2, 5.1
Hz, 1H), 4.52 − 4.28 (m, 4H), 2.96 − 2.85 (m,
1H), 2.68 − 2.53 (m, 1H), 2.47 − 2.31 (m, 4H
), 2.08 − 1.94 (m, 1H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメ
トキシ)フェニル)アセトアミド
キサン(10mL)中の1−ブロモ−2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベン
ゼン(500mg、1.93mmol)の攪拌溶液にヨウ化ナトリウム(579mg、3
.86mmol)、ヨウ化銅(18mg、0.09mmol)及びtrans−N,N’
−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(30mg、0.11mmol)を室温で
加え、次いで、110℃で16時間加熱した。反応混合物を水(10mL)でクエンチし
、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン
(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−フルオロ−
1−ヨード−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(400mg、1.3mmol、収
率68%)を茶色液体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7
.78 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8
.1, 1.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
ル)酢酸エチル。ジメチルスルホキシド(20mL)中の2−フルオロ−1−ヨード−4
−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(1g、3.27mmol)の攪拌溶液に2−ブロ
モ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(0.6mL、4.9mmol)、続けて、銅(0.
54g、8.49mmol)を室温で加え、60℃で6時間攪拌した。反応混合物を飽和
重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせ
た有機層を水(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(20%酢酸エ
チル/石油エーテル)により精製して、2,2−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−
(トリフルオロメトキシ)フェニル)酢酸エチル(800mg、2.64mmol、収率
81%)を無色液体として得た。MS (ESI) m/z 302.1 [M]+.
ル)酢酸。テトラヒドロフラン:メタノール:水の混合液(15mL、1:1:1)中の
2,2−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)酢
酸エチル(800mg、2.64mmol)の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(33
3mg、7.94mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去
し、得られた粗製物を水(15mL)中に溶解させ、酢酸エチル(2×10mL)で洗浄
した。水層を1N塩酸塩水溶液で酸性化し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合
わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃
縮して、2,2−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェ
ニル)酢酸(450mg、1.64mmol、収率62%)を半固体化合物として得た。
MS (ESI) m/z 298.1 [M]+.1H NMR (400 MHz, CDC
l3) δ 7.70 (dd, J = 9.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.14
(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.8 Hz, 1.8
Hz, 1H), 5.02 (brs, 1H).
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−(トリフル
オロメトキシ)フェニル)アセトアミド。ピリジン(6mL)中の2,2−ジフルオロ−
2−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)酢酸(274mg、1.
55mmol)の氷冷攪拌溶液にオキシ塩化リン(0.36mL、3.87mmol)を
滴加し、0〜5℃で1時間攪拌した。次いで、反応混合物を3−(5−(アミノメチル)
−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(400m
g、1.29mmol)で処理し、室温で2時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナト
リウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を
水(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
濃縮した。得られた残渣をReveleris C−18逆相カラムクロマトグラフィー
(50〜55%アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液により精製して、N−((2−(2
,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル
)−2,2−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル
)アセトアミド(60mg、0.11mmol、収率9%)を白色固体として得た。MS
(ESI) m/z 529.6 [M+1]+.1H NMR (300 MHz, DMS
O−d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.76 (t, J = 5.8 Hz, 1
H), 7.82 (dd, J = 8.4, 8.3 Hz, 1H), 7.70 (d,
J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.
48 (s, 1H), 7.43 − 7.40 (m, 2H), 5.11 (dd, J
= 12.9, 4.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 6.3 Hz, 2H)
, 4.46 (t, J = 17.7 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.4
, 1H), 2.90 − 2.63 (m, 1H), 2.63 − 2.56 (m, 1
H), 2.42 − 2.27 (m, 1H), 2.02 − 1.98 (m, 1H).
2−(5−クロロピリジン−2−イル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−
3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロアセ
トアミド
スルホキシド(11mL)中の5−クロロ−2−ヨードピリジン(1.0g、4.18m
mol)の攪拌溶液に銅(690mg、10.86mmol)及び2−ブロモ−2,2−
ジフルオロ酢酸エチル(1.01g、5.01mmol)を室温で加え、55℃で6時間
攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル(2×50m
L)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2−(5−クロロピリジン−2−イル)−2,
2−ジフルオロ酢酸エチル(700mg、2.98mmol、70%)を得た。GCMS
(m/z) 235.1 [M]+.
フラン:メタノール:水の混合液(30mL、1:1:1)中の2−(5−クロロピリジ
ン−2−イル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(800mg、3.40mmol)の攪
拌溶液に水酸化リチウム一水和物(429mg、10.21mmol)を加え、室温で4
時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和重硫酸カリウム(20mL)で中和し、
酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2−(5−クロロピリジン−2−イル)−2
,2−ジフルオロ酢酸(400mg、1.94mmol、収率57%)を得た。MS (
ESI) m/z 208.30 [M+1]+.
ジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオ
ロアセトアミド。ピリジン(20mL)中の2−(5−クロロピリジン−2−イル)−2
,2−ジフルオロ酢酸(200mg、0.96mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に塩化ホ
スホリル(443mg、2.89mmol)を滴加し、0〜5℃で30分間攪拌した。次
いで、この反応混合物に3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−
イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(300mg、0.96mmol)を加え、室
温で1時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で中和し(pH8まで)
、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)、ブラ
イン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をRe
veleris C−18逆相カラムクロマトグラフィーにより、40〜45%アセトニ
トリル/ギ酸水溶液(0.1%)を使用して精製し、2−(5−クロロピリジン−2−イ
ル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインド
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロアセトアミド(65mg、0.14mm
ol、収率14%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 462.
69 [M+1]+.1H NMR (300MHz, DMSO−d6) δ = 10.9
9 (s, 1H), 9.69 (t, J=5.9 Hz, 1H), 8.81 (d, J
=2.2 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=2.6, 8.4 Hz, 1H),
7.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.1 Hz, 1
H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.
11 (dd, J=5.0, 13.0 Hz, 1H), 4.56 − 4.27 (m,
4H), 3.00 − 2.84 (m, 1H), 2.74 − 2.55 (m, 1H)
, 2.45 − 2.22 (m, 1H), 2.09 − 1.91 (m, 1H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(5−フルオロピリジン−2−イル)ア
セトアミド
モ−5−フルオロピリジン(2.5g、14.2mmol)の攪拌溶液にヨウ化ナトリウ
ム(4.26g、28.4mmol)、ヨウ化銅(135mg、0.71mmol)、続
けて、trans−N,N−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.24mL
、1.56mmol)を室温で加え、110℃で16時間攪拌した。反応混合物を水(3
0mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を水(
25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮
して、5−フルオロ−2−ヨードピリジン(2.2g、9.86mmol、収率71%)
を茶色液体として得た。LCMS (m/z) 224.3 [M+].
チルスルホキシド(3.4mL)中の5−フルオロ−2−ヨードピリジン(300mg、
1.34mmol)の攪拌溶液に2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(409m
g、2.02mmol)、続けて、銅(22mg、3.49mmol)を室温で加え、6
0℃で6時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エ
チル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10m
L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、2
,2−ジフルオロ−2−(5−フルオロピリジン−2−イル)酢酸エチル(200mg、
0.72mmol、収率54%)を無色液体として得た。MS (ESI) m/z 27
8 [M]+.
ロフラン:メタノール:水の混合液(10mL、1:1:1)中の2,2−ジフルオロ−
2−(5−フルオロピリジン−2−イル)酢酸エチル(250mg、1.14mmol)
の攪拌溶液に一水和物(144mg、3.42mmol)を加え、室温で4時間攪拌した
。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた粗製物を水(10mL)中に溶解させ、酢酸エ
チル(2×10mL)で洗浄した。水層を1N塩酸塩水溶液で酸性化し、酢酸エチル(3
×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(5−フルオロピリジン
−2−イル)酢酸(150mg、0.78mmol、収率69%)を半固体化合物として
得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8
.37 (brs, 1H), 7.84 (dd, J = 8.8 Hz, 4.4 Hz,
1H), 7.64 (ddd, J = 10.8 Hz, 8.8 Hz, 2.4 Hz,
1H).
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(5−フルオロピリジン−2−イ
ル)アセトアミド。ピリジン(6mL)中の2,2−ジフルオロ−2−(5−フルオロピ
リジン−2−イル)酢酸(221mg、1.16mmol)の氷冷溶液にオキシ塩化リン
(0.27mL、2.91mmol)を滴加し、0〜5℃で1時間攪拌した。次いで、3
−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6
−ジオン塩酸塩(300mg、0.97mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応
混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出
した。合わせた有機層を水(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をReveleris C−18逆相カ
ラムクロマトグラフィー(50〜55%アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液により精製
して、N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインド
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(5−フルオロピリジン−2−イ
ル)アセトアミド(60mg、0.11mmol、収率14%)を白色固体として得た。
MS (ESI) m/z 446.7 [M+1]+.1H NMR (300 MHz, D
MSO−d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.67 (t, J = 5.7 Hz,
1H), 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 − 7.89 (m
, 2H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H)
, 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.5
, 5.1 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.47
(d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.1, 1H),
2.98 − 2.84 (m, 1H), 2.66 − 2.58 (m, 1H), 2.4
3 − 2.30 (m, 1H), 2.02 − 1.94 (m, 1H).
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3
−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロアセト
アミド
ルホキシド(10mL)中の2,4−ジフルオロ−1−ヨードベンゼン(800mg、3
.33mmol)の攪拌溶液に2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(1.01g
、4.99mmol)、銅(550mg、8.65mmol)を加え、55℃で6時間攪
拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル(3×50mL
)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2,2−
ジフルオロ酢酸エチル(400mg、1.69mmol、51%)を茶色液体として得た
。GCMS:236.1[M]+.
トラヒドロフラン:水(10mL、1:1:1)中の2−(2,4−ジフルオロフェニル
)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(400mg、1.69mmol)の攪拌溶液に水酸
化リチウム(214mg、5.08mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合
物を濃縮し、残渣を飽和硫酸水素カリウム水溶液(20mL)で中和し、酢酸エチル(2
×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濃縮して、2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2,2−ジフルオロ
酢酸(250mg、1.20mmol、収率71%)を得た。MS (ESI) m/z
207.43 [M−1]+
ン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ
アセトアミド。N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の3−(5−(アミノメチ
ル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(30
0mg、0.97mmol)の攪拌冷(0℃)溶液に2−(2,4−ジフルオロフェニル
)−2,2−ジフルオロ酢酸(202mg、0.97mmol)、続けて、ジイソプロピ
ルエチルアミン(0.52mL、2.91mmol)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メ
チレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキ
サフルオロホスフェート(480mg、1.26mmol)を加え、室温で16時間攪拌
した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、得られた固体を濾過し、ジエチルエーテ
ル(20mL)で洗浄し、乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ
)により、溶離液に4%メタノール/ジクロロメタンを使用して精製し、2−(2,4−
ジフルオロフェニル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−
オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロアセトアミド(60m
g、0.129mmol、収率13%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI
) m/z 463.68 [M+1]+.1H NMR (400 MHz, DMSO−d
6) δ = 10.98 (s, 1H), 9.72 (br t, J=5.9 Hz, 1
H), 7.78 − 7.65 (m, 2H), 7.55 − 7.34 (m, 3H),
7.29 − 7.18 (m, 1H), 5.11 (br dd, J=5.1, 13.
2 Hz, 1H), 4.56 − 4.16 (m, 4H), 3.08 − 2.80 (
m, 1H), 2.75 − 2.59 (m, 1H), 2.44 − 2.32 (m,
1H), 2.06 − 1.92 (m, 1H).
2−(4−ブロモフェニル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)
−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロアセトアミド
ド(3mL)中の1−ブロモ−4−ヨードベンゼン(300mg、2.81mmol)の
攪拌溶液に2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(324mg、1.6mmol)
、続けて、銅粉末(175mg、2.75mmol)を室温で加え、55℃で6時間攪拌
した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル(3×10mL)
で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(20%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、2−(4−ブロモフェニ
ル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(200mg、0.72mmol、収率25%)を
無色液体として得た。GCMS (ESI) m/z 278.1 [M]+
タノール:水の混合液(15mL、1:1:1)中の2−(4−ブロモフェニル)−2,
2−ジフルオロ酢酸エチル(200mg、0.72mmol)の攪拌溶液に水酸化リチウ
ム一水和物(90mg、2.15mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。揮発性物質
を減圧下で除去し、得られた残渣を水(15mL)中に溶解させ、酢酸エチル(2×10
mL)で洗浄した。水層を1N塩酸塩水溶液で酸性化し、酢酸エチル(3×10mL)で
抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過し、溶媒を濃縮して、2−(4−ブロモフェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸(1
50mg、0.60mmol、収率84%)を半固体化合物として得た。MS (ESI
) m/z 251.43 [M−H]+
イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロアセトア
ミド。ピリジン(6mL)中の2−(4−ブロモフェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸(
291mg、1.16mmol)の氷冷溶液にオキシ塩化リン(0.27mL、2.9m
mol)を滴加し、0〜5℃で1時間攪拌した。次いで、3−(5−(アミノメチル)−
1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(300mg
、0.97mmol)を反応混合物に加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を飽和重
炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた
有機層を水(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、濃縮した。得られた残渣をReveleris C−18逆相カラムクロマトグ
ラフィー(50〜55%0.1%アセトニトリル/ギ酸水溶液)により精製して、2−(
4−ブロモフェニル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−
オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロアセトアミド(50m
g、0.098mmol、収率10%)を白色固体として得た。MS (ESI) m/z
505.6 [M+1]+.1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10
.99 (s, 1H), 9.68 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.77 (
d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H),
7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.36
(d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.2, 4.8 H
z, 1H), 4.45 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.43 (d, J =
18.1 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.9
6 − 2.86 (m, 1H), 2.63 − 2.49 (m, 1H), 2.41 −
2.30 (m, 1H), 2.07 − 1.94 (m, 1H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(2−(2−メトキシエトキシ)フェニ
ル)アセトアミド
ド(10mL)中の2−ヨードフェノール(1g、4.54mmol)の攪拌溶液に炭酸
カリウム(1.88g、13.64mmol)、続けて、ヨウ化カリウム(0.07g、
0.45mmol)及び1−ブロモ−2−メトキシエタン(0.46mL、4.99mm
ol)を室温で加え、70℃で16時間攪拌した。反応混合物を水(15mL)でクエン
チし、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を水(15mL)、ブラ
イン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、1−ヨード
−2−(2−メトキシエトキシ)ベンゼン(0.8g、2.87mmol、収率84%)
を無色液体として得た。GCMS (m/z) 278.1 [M+].
。ジメチルスルホキシド(15mL)中の1−ヨード−2−(2−メトキシエトキシ)ベ
ンゼン(800mg、2.87mmol)の攪拌溶液に2−ブロモ−2,2−ジフルオロ
酢酸エチル(0.42mL、4.31mmol)、続けて、銅粉末(470mg、7.4
6mmol)を室温で加え、60℃で6時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、セ
ライトパッドに通して濾過した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸
エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を水(15mL)、ブライン(15
mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、
2,2−ジフルオロ−2−(2−(2−メトキシエトキシ)フェニル)酢酸エチル(46
0mg、1.37mmol、収率24%)を無色液体として得た。MS (ESI) m/
z 274.2 [M]+.
ラヒドロフラン:メタノール:水の混合液(15mL、1:1:1)中の2,2−ジフル
オロ−2−(2−(2−メトキシエトキシ)フェニル)酢酸エチル(450mg、1.6
4mmol)の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(206mg、4.92mmol)を
加え、室温で4時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた粗製物を水(10
mL)中に溶解させ、酢酸エチル(2×10mL)で洗浄した。水層を1N塩酸塩水溶液
で酸性化し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10
mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2,2−ジフルオロ−
2−(2−(2−メトキシエトキシ)フェニル)酢酸(290mg、1.17mmol、
収率72%)を半固体化合物として得た。MS (ESI) m/z 247.28 [M+
H]+.
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(2−(2−メトキシエトキシ)
フェニル)アセトアミド。ピリジン(9mL)中の2,2−ジフルオロ−2−(2−(2
−メトキシエトキシ)フェニル)酢酸(262mg、1.07mmol)の氷冷溶液にオ
キシ塩化リン(0.27mL、2.9mmol)を滴加し、0〜5℃で1時間攪拌した。
次いで、反応混合物を3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イ
ル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(300mg、0.97mmol)で処理し、室
温で2時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチ
ル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を水(15mL)、ブライン(15mL
)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を濃縮した。得られた残渣をRe
veleris C−18逆相カラムクロマトグラフィー(50〜55%アセトニトリル
/0.1%ギ酸水溶液)により精製して、N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−
3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2
−(2−(2−メトキシエトキシ)フェニル)アセトアミド(60mg、0.12mmo
l、収率12%)を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 502.34 [M+
1]+.1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.99 (s, 1H
), 9.23 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1
Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.6, 1.5 Hz, 1H), 7.52
− 7.48 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.1
5 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.8, 7.2
Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.5, 5.1 Hz, 1H), 4.4
7 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 15.9 Hz, 1
H), 4.31 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 4.
8 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.24 (s,
3H), 2.96 − 2.86 (m, 1H), 2.66 − 2.57 (m, 1H)
, 2.45 − 2.30 (m, 1H), 2.04 − 1.94 (m, 1H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)アセ
トアミド
ン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)
アセトアミド。3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピ
ペリジン−2,6−ジオン・メシル酸(0.050g、0.135mmol)(0.05
0g、0.113mmol)を、2,2−ジフルオロ−2−(1−ヒドロキシシクロヘキ
シル)酢酸(0.026g、0.135mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.
071mL、0.406mmol)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−
1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフ
ェート(0.057g、0.149mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(1.
0mL)とともにバイアル中にいれた。反応混合物を40℃で18時間攪拌した。反応混
合物をジメチルスルホキシド中に取り、逆相セミ分取HPLC(5〜100%アセトニト
リル+0.1%ギ酸/水+0.1%ギ酸、20分)を用いて精製した。所望の生成物を含
有するフラクションを合わせ、揮発性有機物質を減圧下で除去し、N−((2−(2,6
−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−
2,2−ジフルオロ−2−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド(0.041
g、0.091mmol、収率67.4%)を白色固体として得た。1H NMR (50
0 MHz, DMSO−d6) δ 10.97 (s, 1H), 9.04 (t, J =
6.15 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.5
0 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 5.19 (s
, 1H), 5.10 (dd, J = 5.04, 13.24 Hz, 1H), 4.4
0 − 4.47 (m, 3H), 4.27 − 4.34 (m, 1H), 2.86 −
2.96 (m, 1H), 2.57 − 2.63 (m, 1H), 2.40 (qd,
J = 4.57, 13.19 Hz, 1H), 2.00 (dtd, J = 2.05,
5.28, 12.61 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 12.30 Hz,
2H), 1.45 − 1.61 (m, 5H), 1.34 − 1.43 (m, 2H)
, 1.00 − 1.13 (m, 1H).MS (ESI) m/z 450.2 [M+
1]+.
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(1−ヒドロキシシクロペンチル)アセ
トアミド
ン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(1−ヒドロキシシクロペンチル)
アセトアミド。3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピ
ペリジン−2,6−ジオン・メシル酸(0.050g、0.135mmol)(0.05
0g、0.113mmol)を、2,2−ジフルオロ−2−(1−ヒドロキシシクロペン
チル)酢酸(0.024g、0.135mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.
071mL、0.406mmol)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−
1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフ
ェート(0.057g、0.149mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(1.
0mL)とともにバイアル中にいれた。反応混合物を40℃で18時間攪拌した。反応混
合物をジメチルスルホキシド中に取り、逆相セミ分取HPLC(5〜100%アセトニト
リル+0.1%ギ酸/水+0.1%ギ酸、20分)を用いて精製した。所望の生成物を含
有するフラクションを合わせ、揮発性有機物質を減圧下で除去し、N−((2−(2,6
−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−
2,2−ジフルオロ−2−(1−ヒドロキシシクロペンチル)アセトアミド(0.044
g、0.101mmol、収率74.7%)を白色固体として得た。1H NMR (50
0 MHz, DMSO−d6) δ 10.97 (s, 1H), 9.10 (t, J =
6.15 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.57 Hz, 1H), 7.4
9 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 5.35 (s
, 1H), 5.10 (dd, J = 5.20, 13.40 Hz, 1H), 4.4
0 − 4.49 (m, 3H), 4.27 − 4.33 (m, 1H), 2.91 (
ddd, J = 5.36, 13.79, 17.42 Hz, 1H), 2.57 − 2
.63 (m, 1H), 2.39 (qd, J = 4.57, 13.29 Hz, 1H
), 2.00 (dtd, J = 2.36, 5.26, 12.65 Hz, 1H),
1.88 − 1.96 (m, 2H), 1.62 − 1.76 (m, 4H), 1.5
2 − 1.60 (m, 2H).MS (ESI) m/z 436.2 [M+1]+.
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−メチル−4−(トリフルオロメト
キシ)フェニル)アセトアミド
サン(10mL)中の4−ブロモ−2−メチル−1−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン
(1g、3.92mmol)の攪拌溶液にヨウ化ナトリウム(1.17g、7.84mm
ol)、ヨウ化銅(37.3mg、0.19mmol)、trans−N,N’−ジメチ
ルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(61.3mg、0.43mmol)を室温で加え
、110℃で16時間攪拌した。反応混合物を水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル
(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)、ブライン(50m
L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、4−ヨード−2−メチル−1−(
トリフルオロメトキシ)ベンゼン(1.0g、3.31mmol、84%)を茶色液体と
して得た。GCMS (m/z) 302 [M+].
)酢酸エチル。ジメチルスルホキシド(10mL)中の4−ヨード−2−メチル−1−(
トリフルオロメトキシ)ベンゼン(1.0g、3.31mmol)の攪拌溶液に2−ブロ
モ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(802mm、3.97mmol)、銅(547mg
、8.61mmol)を反応させ、55℃で6時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アン
モニウム水溶液で中和し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水
(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し
て、2,2−ジフルオロ−2−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)
酢酸エチル(700mg、2.35mmol、70%)を茶色液体として得た。GCMS
(m/z) 298.1 [M]+.
)酢酸。エタノール:テトラヒドロフラン:水(15mL、1:1:1)中の2,2−ジ
フルオロ−2−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)酢酸エチル(7
00mg、2.35mmol)の攪拌溶液に水酸化リチウム(296mg、7.05mm
ol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和重硫酸カリウム
(20mL)で中和し、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブラ
イン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2,2−ジフルオロ
−2−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)酢酸(400mg、1.
48mmol、収率63%)を得た。MS (ESI) m/z 269.45 [M−1]
+.
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−メチル−4−(トリフルオ
ロメトキシ)フェニル)アセトアミド。ピリジン(20mL)中の2,2−ジフルオロ−
2−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)酢酸(200mg、0.7
4mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に塩化ホスホリル(340mg、2.22mmol)
を滴加し、0〜5℃で1時間攪拌し、次いで、3−(5−(アミノメチル)−1−オキソ
イソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(229mg、0.74
mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液
で中和し(pH8まで)、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水
(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し
た。得られた残渣をReveleris C−18逆相カラムクロマトグラフィーにより
、40〜50%アセトニトリル/ギ酸水溶液(0.1%)を使用して精製し、N−((2
−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)
メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェ
ニル)アセトアミド(80mg、0.15mmol、収率20%)を白色固体として得た
。MS (ESI) m/z 526.26 [M+1]+.1H NMR (400MHz,
DMS)−d6) δ = 10.98 (s, 1H), 9.68 (t, J=6.1 H
z, 1H), 7.68 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H)
, 7.57 − 7.47 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (d,
J=7.9 Hz, 1H), 5.10 (dd, J=5.2, 13.4 Hz, 1H
), 4.49 − 4.25 (m, 4H), 2.98 − 2.85 (m, 1H),
2.69 − 2.55 (m, 1H), 2.44 − 2.34 (m, 1H), 2.3
3 (s, 3H), 2.05 − 1.94 (m, 1H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2−(3−エトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロア
セトアミド
の2−ヨードピリジン−3−オール(1g、4.52mmol)の攪拌溶液に炭酸カリウ
ム(0.936g、6.78mmol)を室温で加え、10分間攪拌した。この反応混合
物にヨウ化エチル(1.41g、9.04mmol)を室温で加え、80℃で2時間攪拌
した。反応混合物を水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出
した。合わせた有機層を水(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲ
ル100〜200)により、溶離液に100%ヘキサンを使用して精製し、3−エトキシ
−2−ヨードピリジン(1g、4.0mmol、収率88.8%)を茶色液体として得た
。LCMS (ESI) m/z 251.1 [M]+.
チルスルホキシド(20mL)中の3−エトキシ−2−ヨードピリジン(1.0g、4.
01mmol)の攪拌溶液に2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(1.6mL、
8.03mmol)、銅(0.66g、10.44mmol)を加え、55℃で16時間
攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル(3×100
mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×100mL)、ブライン(10mL)で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2−(3−エトキシピリジン−2−イル)
−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(800mg、3.26mmol、81%)を茶色液体
として得た。LCMS (ESI) m/z 246.1 [M]+.
:テトラヒドロフラン:水(9mL、1:1:1)中の2−(3−エトキシピリジン−2
−イル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(800mg、3.26mmol)の冷(0℃
)攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(410mg、9.78mmol)を加え、室温で
2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を10%重硫酸カリウム水溶液(10mL)
で中和し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20m
L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2−(3−エトキシピリジン−2
−イル)−2,2−ジフルオロ酢酸(500mg、2.13mmol、収率88%)を茶
色半固体として得た。反応混合物を更に精製することなく、次の工程に用いた。
リン−5−イル)メチル)−2−(3−エトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジフル
オロアセトアミド。ピリジン(20mL)中の2−(3−エトキシピリジン−2−イル)
−2,2−ジフルオロ酢酸(252mg、1.16mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に塩
化ホスホリル(446.4mg、2.91mmol)を滴加し、0〜5℃で30分間攪拌
した。次いで、この反応混合物に3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリ
ン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(300mg、0.97mmol)を
加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し(pH
8まで)、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL
)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残
渣をReveleris C−18逆相Graceカラムクロマトグラフィーにより、4
5〜50%アセトニトリル/ギ酸水溶液(0.1%)を使用して精製し、N−((2−(
2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチ
ル)−2−(3−エトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロアセトアミド(6
0mg、0.12mmol、収率13%)をオフホワイト固体として得た。LCMS (
ESI) m/z 473.29 [M+1]+.1H NMR (400MHz, DMSO
−d6) δ = 10.98 (s, 1H), 9.41 (br t, J=6.3 Hz,
1H), 8.22 (dd, J=1.1, 4.4 Hz, 1H), 7.72 (d,
J=7.9 Hz, 1H), 7.66 − 7.61 (m, 1H), 7.59 − 7.
53 (m, 2H), 7.48 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.12 (dd
, J=5.6, 13.2 Hz , 1H), 4.53 − 4.27 (m, 4H),
4.08 (q, J=7.2, 2H), 2.99 − 2.86 (m, 1H), 2.
70 − 2.56 (m, 1H), 2.47 − 2.32 (m, 1H), 2.05
− 1.96 (m, 1H), 1.19 (t, J=7.2 Hz, 3H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−メチルピリジン−2−イル)アセ
トアミド
スルホキシド(20mL)中の2−ヨード−3−メチルピリジン(0.7g、3.19m
mol)の攪拌溶液に2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(0.8mL、6.3
9mmol)、銅(0.52g、8.29mmol)を加え、50℃で16時間攪拌した
。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル(3×50mL)で抽
出した。合わせた有機層を水(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(3−メチルピリジン−2−
イル)酢酸エチル(500mg、2.32mmol、73%)を茶色液体として得た。G
CMS (m/z) 215.2.
テトラヒドロフラン/水の混合液(9mL、1:1:1)中の2,2−ジフルオロ−2−
(3−メチルピリジン−2−イル)酢酸エチル(500mg、2.32mmol)の冷(
0℃)攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(327mg、6.97mmol)を加え、室
温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を10%重硫酸カリウム水溶液(10m
L)で中和し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1
0mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(
3−メチルピリジン−2−イル)酢酸(400mg、2.13mmol、収率88%)を
茶色半固体として得た。MS (ESI) m/z 188.31.
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−メチルピリジン−2−イル
)アセトアミド。ピリジン(20mL)中の2,2−ジフルオロ−2−(3−メチルピリ
ジン−2−イル)酢酸(300mg、1.60mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に塩化ホ
スホリル(735mg、4.80mmol)を滴加し、0〜5℃で30分間攪拌した。次
いで、反応混合物に3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル
)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(395mg、1.60mmol)を加え、室温で
2時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し(pH8まで)、酢
酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)、ブライン
(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をReve
leris C−18逆相カラムクロマトグラフィーにより、45〜50%アセトニトリ
ル/ギ酸水溶液(0.1%)を使用して精製し、N−((2−(2,6−ジオキソピペリ
ジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオ
ロ−2−(3−メチルピリジン−2−イル)アセトアミド(40mg、0.09mmol
、収率7%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 443.30 [
M+1]+.1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.99 (s,
1H), 9.45 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 8.51 (br d, J
=3.9 Hz, 1H), 7.84 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.7
2 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51 (br d
, J=7.8 Hz, 2H), 5.19 − 5.03 (m, 1H), 4.58 −
4.28 (m, 4H), 2.92 − 2.85(m, 1H), 2.68 − 2.5
4 (m, 1H), 2.45 − 2.30 (m, 4H), 2.10 − 1.92 (
m, 1H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(5−メチルピリジン−2−イル)アセ
トアミド
−5−メチルピリジン(2g、11.63mmol)の攪拌溶液にヨウ化ナトリウム(3
.4g、23.24mmol)、ヨウ化銅(110mg,0.58mmol)、tran
s−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(180mg、1.26mm
ol)を室温で加え、密閉管中、110℃で16時間攪拌した。反応混合物を水(30m
L)でクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×
20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2
−ヨード−5−メチルピリジン(1.3g、5.93mmol、収率52%)を茶色液体
として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.2 (s, 1H),
7.6 − 7.56 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.18 − 7.12 (m,
1H), 2.3 − 2.25(s, 1H).
ルスルホキシド(20mL)中の2−ヨード−5−メチルピリジン(1g、4.56mm
ol)の攪拌溶液に2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(1.2mL、9.13
mmol)、銅(0.75g、11.85mmol)を加え、50℃で16時間攪拌した
。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル(3×50mL)で抽
出した。合わせた有機層を水(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(5−メチルピリジン−2−
イル)酢酸エチルエチル(600mg、2.72mmol、60%)を茶色液体として得
た。GCMS (m/z) 215.0
テトラヒドロフラン/水の混合液(9mL、1:1:1)中の2,2−ジフルオロ−2−
(5−メチルピリジン−2−イル)酢酸エチル(500mg、2.32mmol)の冷(
0℃)攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(327mg、6.97mmol)を加え、室
温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を10%重硫酸カリウム水溶液(10m
L)で中和し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1
0mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(
5−メチルピリジン−2−イル)酢酸(350mg、1.87mmol、収率87%)を
茶色半固体として得た。MS (ESI) m/z 188.39.
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(5−メチルピリジン−2−イル
)アセトアミド。ピリジン(20mL)中の2,2−ジフルオロ−2−(5−メチルピリ
ジン−2−イル)酢酸(180mg、0.97mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に塩化ホ
スホリル(0.2mL、2.91mmol)を滴加し、0〜5℃で30分間攪拌した。次
いで、この反応混合物に3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−
イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(300mg、0.97mmol)を加え、室
温で2時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し(pH8まで)
、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)、ブラ
イン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をRe
veleris C−18逆相カラムクロマトグラフィーにより、45〜50%アセトニ
トリル/ギ酸水溶液(0.1%)を使用して精製し、N−((2−(2,6−ジオキソピ
ペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフ
ルオロ−2−(5−メチルピリジン−2−イル)アセトアミド(64mg、0.14mm
ol、収率13%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 443.
30 [M+1]+.1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.99
(s, 1H), 9.60 (br t, J=5.9 Hz, 1H), 8.55 (bs
, 1H), 7.88 − 7.98 (m, 1H), 7.69−7.63 (t, J=
8.6 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.49 − 7.40 (m, 1H
), 5.11 (dd, J=5.1, 13.5 Hz, 1H), 4.59 − 4.2
1 (m, 4H), 2.98 − 2.85 (m, 1H), 2.68 − 2.53 (
m, 1H), 2.45 − 2.39 (m, 4H), 2.06 − 1.97 (m,
1H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2−(2−エトキシ−6−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオ
ロアセトアミド
)中の2−ブロモ−1−エトキシ−3−フルオロベンゼン(1g、4.58mmol)の
攪拌溶液にヨウ化ナトリウム(1.37g、9.17mmol)、ヨウ化銅(43.6m
g,0.22mmol)、trans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジ
アミン(71.2mg、0.504mmol)を室温で加え、密閉管中、110℃で16
時間攪拌した。反応混合物を水(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×100m
L)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、1−エトキシ−3−フルオロ−2−ヨードベン
ゼン(1g、5.93mmol、収率52%)を茶色液体として得た。GC−MS (E
SI) m/z 266.
ジメチルスルホキシド(20mL)中の1−エトキシ−3−フルオロ−2−ヨードベンゼ
ン(1g、3.17mmol)の攪拌溶液に2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル
(1.53g、7.54mmol)、銅(0.62g、9.80mmol)を加え、50
℃で16時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル
(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×20mL)、ブライン(20m
L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2−(2−エトキシ−6−フルオ
ロフェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(800mg、3.05mmol、81%
)を茶色液体として得た。GC−MS (ESI) m/z 262.2
ール/テトラヒドロフラン/水の混合液(9mL、1:1:1)中の2−(2−エトキシ
−6−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(500mg、2.32mm
ol)の冷(0℃)攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(327mg、6.97mmol
)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を10%重硫酸カリウム水
溶液(10mL)で中和し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を
ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2−(2−エト
キシ−6−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸(400mg、1.70mmo
l、収率56%)を茶色半固体として得た。LCMS (ESI) m/z 233.4 [
M−1]−.
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(5−メチルピリジン−2−イル
)アセトアミド。ピリジン(20mL)中の2,2−ジフルオロ−2−(5−メチルピリ
ジン−2−イル)酢酸(272mg、1.16mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に塩化ホ
スホリル(0.3mL、2.91mmol)を滴加し、0〜5℃で30分間攪拌した。次
いで、この反応混合物に3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−
イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(300mg、0.97mmol)を加え、室
温で2時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し(pH8まで)
、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)、ブラ
イン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をRe
veleris C−18逆相Graceカラムクロマトグラフィーにより、45〜50
%アセトニトリル/ギ酸水溶液(0.1%)を使用して精製し、N−((2−(2,6−
ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2
,2−ジフルオロ−2−(5−メチルピリジン−2−イル)アセトアミド(60mg、0
.12mmol、収率12%)をオフホワイト固体として得た。LCMS (ESI) m
/z 490.3 [M+1]+.1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ
= 10.98 (s, 1H), 9.36 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 7
.71 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.54 − 7.47 (m, 3H), 7
.45 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.00 − 6.84 (m, 1H), 5
.11 (br dd, J=5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.52 − 4.27
(m, 4H), 3.99 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.04 − 2.82
(m, 1H), 2.71 − 2.54 (m, 1H), 2.46 − 2.28 (m,
1H), 2.04 − 1.94 (m, 1H), 1.14 (t, J=7.0 Hz,
1H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4’−フルオロビフェニル−4−イル
)アセトアミド
10mL、2:1)中の1−(4−ブロモフェニル)エタノン(2g、10.05mmo
l)の溶液に4−フルオロフェニルボロン酸(1.68g、12.06mmol)、続け
て、炭酸カリウム(3.46g、25.12mmol)を加え、10分間脱気した。反応
混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.16mg、1.
005mmol)を更に充填し、更に10分間脱気し、密閉管中、80℃で6時間加熱し
た。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を冷水で希釈
し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライ
ン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣
をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル、30%酢酸エチル/ヘキサン
)により精製して、1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)エタノン(1g、4.
67mmol、収率48%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z
215.27 [M+1]+.
(10mL)中の1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)エタノン(1.5g、7
.009mmol)の攪拌溶液に二酸化セレン(1.94g、17.52mmol)を室
温で加えた。反応混合物を100℃で16時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドに
通して濾過し、ジクロロメタン(15mL)で洗浄した。クロロギ酸エチル(15mL)
を濾液に0℃で加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロ
メタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を1N塩酸塩(15mL)、ブライ
ン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−(4’−
フルオロビフェニル−4−イル)−2−オキソ酢酸エチル(900mg、3.308mm
ol、収率47%)を無色液体として得た。MS (ESI) m/z 273.51 [M
+1]+.
2−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−2−オキソ酢酸エチル(1g、3.67
6mmol)を三フッ化ジエチルアミノ硫黄(1.4mL)に0℃で分割して加え、室温
で16時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(
3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー[(
100〜200)シリカゲル、10%酢酸エチル/石油エーテルを使用]により精製して
、2,2−ジフルオロ−2−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)酢酸エチル(80
0mg、2.72mmol、収率80%)を無色液体として得た。GCMS (ESI)
m/z 294 [M+1]+.
ヒドロフラン:メタノール:水の混合液(12mL、1:1:1)中の2,2−ジフルオ
ロ−2−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)酢酸エチル(900mg、3.06m
mol)の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(385mg、9.18mmol)を加え
、室温で4時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水(10mL)
中に溶解させ、酢酸エチル(2×10mL)で洗浄した。水層を1N塩酸塩水溶液で酸性
化し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(
4’−フルオロビフェニル−4−イル)酢酸(400mg、2.91mmol、収率44
%)を半固体化合物として得た。粗製物を更に精製することなく、次の工程に使用した。
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4’−フルオロビフェニル−4
−イル)アセトアミド。ピリジン(15mL)中の2,2−ジフルオロ−2−(4’−フ
ルオロビフェニル−4−イル)酢酸(266mg、1.16mmol)の氷冷溶液にオキ
シ塩化リン(445mL、2.91mmol)を滴加し、0〜5℃で1時間攪拌した。次
いで、3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン
−2,6−ジオン塩酸塩(300mg、0.97mmol)を反応混合物に加え、室温で
1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル(
3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をReveleris C−18逆
相カラムクロマトグラフィー(50〜55%アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液)によ
り精製して、N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソ
インドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4’−フルオロビフェニ
ル−4−イル)アセトアミド(60mg、0.114mmol、収率11%)を白色固体
として得た。MS (ESI) m/z 522.46 [M+1]+.1H NMR (30
0 MHz, DMSO−d6) δ ppm 10.98 (s, 1 H), 9.68 (t
, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.86 − 7.72 (m, 4H), 7.72
− 7.62 (m, 3H), 7.43 − 7.28 (m, 4H), 5.09 (dd
, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.7 Hz,
2H), 4.38 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 1
7.1 Hz, 1H), 3.00 − 2.81 (m, 1H), 2.64 − 2.53
(m, 1H), 2.38 − 2.20 (m, 1H), 2.03− 1.90 (m,
1H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2−(2−エトキシ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオ
ロアセトアミド
ミド(15mL)中の1−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)エタノン(500
mg、3.24mmol)の攪拌溶液にエチルブロミド(607mg、3.89mmol
)、続けて、炭酸カリウム(1.11g、8.10mmol)を加え、90℃で16時間
攪拌した。反応混合物を氷水(15mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出
した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、1−(2−エトキシ−5−フルオロフェニル)エタノ
ン(350mg、1.36mmol、収率20%)を無色液体として得た。MS (ES
I) m/z 183.34 [M+1]+.
(10mL)中の1−(2−エトキシ−5−フルオロフェニル)エタノン(2g、10.
99mmol)の攪拌溶液に二酸化セレン(3.05g、27.47mmol)を室温で
加え、100℃で16時間加熱した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ジク
ロロメタン(15mL)で洗浄した。クロロギ酸エチル4mLを濾液に0℃で加え、室温
で4時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタン(3×30mL)で
抽出した。合わせた有機層を1N塩酸塩溶液(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−(2−エトキシ−5−フルオロ
フェニル)−2−オキソ酢酸エチル(1.7g、7.08mmol、収率75%)を無色
液体として得た。更に精製することなく、次の工程に使用した。
2−(2−エトキシ−5−フルオロフェニル)−2−オキソ酢酸エチル(1g、4.16
mmol)を三フッ化ジエチルアミノ硫黄(2mL)に0℃で加え、室温で16時間攪拌
した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×10mL)
で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー(100〜200シ
リカゲル、10%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、2−(2−エトキシ−5
−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(800mg、3.05mmol
、収率73%)を無色液体として得た。MS (ESI) m/z 262.2 [M]+.
ヒドロフラン:メタノール:水の混合液(12mL、1:1:1)中の2−(2−エトキ
シ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(600mg、2.29m
mol)の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(288mg、6.87mmol)を加え
、室温で16時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣を水(10mL
)中に溶解させ、酢酸エチル(2×10mL)で洗浄した。水層を1N塩酸塩水溶液で酸
性化し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL
)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を濃縮して、2−(2−エトキシ
−5−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸(310mg、1.32mmol、
収率87%)を半固体化合物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.38 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.16 (ddd,
J = 11.2, 8.8, 3.2 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 9.2
, 4.4 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.68
(brs, 1H), 1.39 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
リン−5−イル)メチル)−2−(2−エトキシ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジ
フルオロアセトアミド。ピリジン(9mL)中の2−(2−エトキシ−5−フルオロフェ
ニル)−2,2−ジフルオロ酢酸(151mg、0.65mmol)の氷冷溶液にオキシ
塩化リン(0.18mL、1.94mmol)を滴加し、0〜5℃で1時間攪拌した。次
いで、3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン
−2,6−ジオン塩酸塩(200mg、0.65mmol)を反応混合物に加え、室温で
1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル(
3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をReveleris C−18逆
相カラムクロマトグラフィー(50〜55%アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液)によ
り精製して、N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソ
インドリン−5−イル)メチル)−2−(2−エトキシ−5−フルオロフェニル)−2,
2−ジフルオロアセトアミド(55mg、0.11mmol、収率17%)を白色固体と
して得た。MS (ESI) m/z 490.1 [M+1]+.1H NMR (300
MHz, DMSO−d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.38 (t, J = 5
.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (s
, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 − 7.34 (
m, 2H), 7.19 − 7.11 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13
.2, 5.1 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.
45 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.7, 1H
), 3.97 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.96 − 2.85 (m,
1H), 2.67 − 2.55 (m, 1H), 2.45 − 2.30 (m, 1H)
, 2.04 − 1.94 (m, 1H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H
).
2−シクロペンチル−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オ
キソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロアセトアミド
ドロフラン(20mL)中のシクロペンタノン(1g、11.90mmol)の攪拌溶液
に無水塩化セリウム(III)(0.06g、0.24mmol)、続けて、活性化亜鉛
末(0.93g、14.28mmol)及び2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル
(2.01mL、15.47mmol)を0℃で加え、室温で16時間攪拌した。反応混
合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機
層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
し、溶媒を濃縮し、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%酢酸
エチル/石油エーテル)により精製して、2,2−ジフルオロ−2−(1−ヒドロキシシ
クロペンチル)酢酸エチル(0.55g、2.40mmol、収率22%)を無色液体と
して得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 5.48 (s, 1H
), 4.27 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.87 − 1.81 (m, 2
H), 1.75 − 1.57 (m, 6H), 1.26 (t, J = 6.9 Hz,
3H).
中の2,2−ジフルオロ−2−(1−ヒドロキシシクロペンチル)酢酸エチル(50mg
、0.24mmol)の攪拌溶液に塩化チオニル(0.17mL、2.40mmol)を
0℃で加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物を水(4mL)で希釈し、重炭酸ナト
リウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル(3×4mL)で抽出した。合わせた有機層を水
(4mL)、ブライン(4mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し
た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/石油
エーテル)により精製して、2−シクロペンテニル−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(2
5mg、0.13mmol、収率45%)を無色液体として得た。MS (ESI) m/
z 190.1 [M]+.
の2−シクロペンテニル−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(100mg、0.52mmo
l)の攪拌溶液に、酢酸エチル中の10%水酸化パラジウム(30mg)のスラリーを窒
素流下で加え、水素バルーン圧力下、室温で4時間攪拌した。水素雰囲気を排気し、反応
混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、2−シクロペンチル−2,2
−ジフルオロ酢酸エチル(60mg、0.31mmol、収率59%)を無色液体として
得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.32 (q, J = 7.2
Hz, 2H), 2.67 − 2.57 (m, 1H), 1.79 − 1.55 (m
, 8H), 1.35 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
:水の混合液(15mL、1:1:1)中の2−シクロペンチル−2,2−ジフルオロ酢
酸エチル(450mg、2.34mmol)の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(29
5mg、7.03mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去
し、得られた残渣を水(10mL)中に溶解させ、酢酸エチル(2×10mL)で洗浄し
た。水層を1N塩酸塩水溶液で酸性化し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わ
せた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮
して、2−シクロペンチル−2,2−ジフルオロ酢酸(280mg、1.70mmol、
収率72%)を半固体化合物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d
6) δ 8.68 (brs, 1H), 2.69 − 2.59 (m, 1H), 1.8
4 − 1.59 (m, 8H).
1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロアセトアミド。ピ
リジン(9mL)中の2−シクロペンチル−2,2−ジフルオロ酢酸(159mg、0.
97mmol)の氷冷溶液にオキシ塩化リン(0.27mL、2.9mmol)を滴加し
、0〜5℃で1時間攪拌した。次いで、3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソイ
ンドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(300mg、0.97mmo
l)を反応混合物に加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水
溶液で塩基性化し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン
(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を
Reveleris C−18逆相カラムクロマトグラフィー(50〜55%アセトニト
リル/0.1%ギ酸水溶液)により精製して、2−シクロペンチル−N−((2−(2,
6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)
−2,2−ジフルオロアセトアミド(50mg、0.12mmol、収率12%)を白色
固体として得た。MS (ESI) m/z 420.17 [M+1]+.1H NMR (
300 MHz, DMSO−d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.36 (t,
J = 6.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.4
7 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.11 (dd
, J = 13.5, 5.1 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 17.1 Hz,
1H), 4.44 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 1
7.7 Hz, 1H), 2.92 − 2.87 (m, 1H), 2.73 − 2.57
(m, 2H), 2.40 − 2.36 (m, 1H), 2.02 − 1.98 (m
, 1H), 1.70 − 1.53 (m, 8H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−メチル−4−(トリフルオロメト
キシ)フェニル)アセトアミド
0mL)水溶液中の3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)アニリン(2.5g、1
1.79mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に亜硝酸ナトリウム(894mg、12.96
mmol)、尿素(106mg、1.768mmol)及びヨウ化カリウム(4.1g、
24.75mmol)を0℃で加え、50℃で2時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナト
リウム水溶液(40mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わ
せた有機層を水(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濃縮して、2−クロロ−4−ヨード−1−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン及
び粗製物(2g、6.23mmol、収率52%)を無色液体として得、これをいかなる
精製も行うことなく、次の工程に使用した。
ロ酢酸エチル。ジメチルスルホキシド(12mL)中の2−クロロ−4−ヨード−1−(
トリフルオロメトキシ)ベンゼン(1.5g、4.56mmol)の攪拌溶液に2−ブロ
モ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(138g6.84mmol)、銅(753mg、1
1.85mmol)を反応させ、55℃で6時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモ
ニウム水溶液で中和し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(
2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して
、2−(3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,2−ジフルオロ酢
酸エチル(1.1g、3.45mmol、収率78%)を茶色液体として得た。MS (
ESI) m/z 318 [M+1]+.
ロ酢酸。メタノール/テトラヒドロフラン/水の混合液(10mL、1:1:1)中の2
−(3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸エ
チル(2g、6.289mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(7
92mg、18.86mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し
、残渣を1,4−ジオキサン中の10%塩酸水溶液(10mL)で中和し、酢酸エチル(
2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濃縮して、2−(3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニ
ル)−2,2−ジフルオロ酢酸及び粗製物(800mg、2.75mmol、収率44%
)を茶色半固体として得、これをいかなる精製も行うことなく、次の工程に使用した。
,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル
)−2,2−ジフルオロアセトアミド。N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の
3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,
6−ジオン塩酸塩(250mg、0.809mmol)及び2−(3−クロロ−4−(ト
リフルオロメトキシ)フェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸(234mg、0.970m
mol)の冷(0℃)攪拌溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.4mL、2
.42mmol)、続けて、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,
3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(
614mg、1.61mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物を水(3
0mL)で希釈し、酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン
(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾燥させた。生成物を
Reveleris C−18逆相カラムにより、60%アセトニトリル/ギ酸水溶液(
0.1%)を使用して精製し、N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)
−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(2−(
2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)アセトアミド(35mg、0.064mmol、収
率8%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 546.26 [M+
1]+.1H NMR (300MHz , DMSO−d6,) δ 10.98 (s, 1
H), 9.75 (br t, J=5.9 Hz, 1H), 7.92−7.90 (m,
1H), 7.82 −7.64 (m, 3H), 7.47−7.34 (m, 2H),
5.10 (dd, J=13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.51−4.24 (m
, 4H), 2.99−2.84 (m, 1H), 2.67−2.55 (m, 1H)
, 2.45−2.25 (m, 1H), 2.05−1.93 (m, 1H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−メトキシ−2−(トリフルオロメ
チル)フェニル)アセトアミド
ルホルムアミド(20mL)中の4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェノール(
2g、8.29mmol)の攪拌溶液に水素化ナトリウム(398mg、16.59mm
ol)を0℃で分割して加え、室温で30分間攪拌した。この反応塊にヨウ化メチル(6
71mg、10.78mmol)を0℃で加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を水
(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層
を水(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル100〜200)に
より、溶離液に100%ヘキサンを使用して精製し、1−ブロモ−4−メトキシ−2−(
トリフルオロメチル)ベンゼン(1.2g、4.72mmol、収率57%)をオフホワ
イト固体として得た。MS (ESI) m/z 254.1 [M]+.
キサン(10mL)中の1−ブロモ−4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼ
ン(1g、3.93mmol)の攪拌溶液にヨウ化ナトリウム(1.76g、11.79
mmol)、ヨウ化銅(150mg、0.786mmol)、続けて、trans−N,
N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(168mg、1.18mmol)を
室温で加え、マイクロ波により110℃で2時間攪拌した。反応混合物を水(20mL)
でクエンチし、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×5
0mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、1−
ヨード−4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(800g、2.65mm
ol、収率68%)を茶色液体として得た。MS (ESI) m/z 302.0 [M]
+.
)酢酸エチル。ジメチルスルホキシド(20mL)中の1−ヨード−4−メトキシ−2−
(トリフルオロメチル)ベンゼン(800mg、2.65mmol)の攪拌溶液に2−ヨ
ード−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(0.62mL、3.97mmol)、銅(438
g、6.89mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモ
ニウム水溶液で中和し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(
2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して
、2,2−ジフルオロ−2−(4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)酢
酸エチル(600mg、2.01mmol、76%)を茶色液体として得た。MS (E
SI) m/z 298.1 [M]+.
)酢酸。メタノール/テトラヒドロフラン/水(9mL、1:1:1)中の2、2−ジフ
ルオロ−2−(4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸エチル(60
0mg、2.01mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(253m
g、6.03mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を1
0%重硫酸カリウム水溶液(10mL)で中和し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出し
た。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮
して、2,2−ジフルオロ−2−(4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル
)酢酸(450mg、1.66mmol、収率83%)を茶色半固体として得た。MS
(ESI) m/z 269.30 [M−1]+.
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−メトキシ−2−(トリフル
オロメチル)フェニル)アセトアミド。ピリジン(20mL)中の2,2−ジフルオロ−
2−(4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(314mg、1.1
6mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に塩化ホスホリル(0.7mL、2.91mmol)
を滴加し、0〜5℃で30分間攪拌した。これに、3−(5−(アミノメチル)−1−オ
キソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(300mg、0.
97mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶
液で中和し(pH8まで)、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を
水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮
した。得られた残渣をReveleris C−18逆相カラムクロマトグラフィーによ
り、50〜55%アセトニトリル/ギ酸水溶液(0.1%)を使用して精製し、N−((
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル
)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フ
ェニル)アセトアミド(35mg、0.07mmol、収率7%)をオフホワイト固体と
して得た。MS (ESI) m/z 526.21 [M+1]+.1H NMR (300
MHz, DMSO−d6) δ ppm 10.97 (br s, 1 H), 9.59
(br t, J=5.87 Hz, 1 H), 7.81 −7.60 (m, 2 H),
7.56 −7.20 (m, 4 H), 5.11 (br dd, J=13.39, 4
.95 Hz, 1 H), 4.56 −4.14 (m, 4 H), 3.89 (s, 3
H), 3.02 − 2.85 (m, 1 H), 2.67 − 2.55 (m, 1 H)
, 2.46 − 2.30 (m, 1 H), 2.06 − 1.94 (m, 1 H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)フェ
ニル)アセトアミド
00mL)中の2−ブロモエタノール(10g、80mmol)の攪拌溶液にtert−
ブチルクロロジメチルシラン(14.5g、96.77mmol)及びイミダゾール(1
0g,161.2mmol)を0℃で加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物を重炭
酸ナトリウム水溶液(40mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した
。合わせた有機層を水(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濃縮して、(2−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン
(8g、33.61mmol、収率42%)を無色液体として得た。
,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の2−ヨードフェノール(3g、13.6m
mol)の攪拌溶液に(2−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(3
.89g、16.36mmol)、ヨウ化tert−ブチルアンモニウム(1g2.72
mmol)及び炭酸カリウム(4.69g34mmol)を0℃で加え、80℃で16時
間攪拌した。反応混合物を水(40mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で
抽出した。合わせた有機層を水(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、tert−ブチル(2−(2−ヨードフェノキシ)エ
トキシ)ジメチルシラン(2.5g、6.613mmol、収率49%)を無色液体とし
て得た。
ル。ジメチルスルホキシド(20mL)中のtert−ブチル(2−(2−ヨードフェノ
キシ)エトキシ)ジメチルシラン(3g、7.936mmol)の攪拌溶液に2−ブロモ
−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(2.41g11.90mmol)、銅粉末(1.3.
g、20.63mmol)を加え、50℃で6時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アン
モニウム水溶液で中和し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水
(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し
て、2,2−ジフルオロ−2−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)酢酸エチル
(900mg、3.406mmol、45%)を茶色液体として得た。
タノール/テトラヒドロフラン/水の混合液(15mL、1:1:1)中の2,2−ジフ
ルオロ−2−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)酢酸エチル(1.2g、3.
20mmol)の氷冷溶液に水酸化リチウム一水和物(404mg、9.62mmol)
を加え、室温で6時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を1,4−ジオキサ
ン中の10%塩酸水溶液(10mL)で中和し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した
。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し
て、2,2−ジフルオロ−2−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)酢酸(65
0mg、2.82mmol、収率65%)を茶色半固体として得た。1H NMR (30
0 MHz, DMSO−d6) δ 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7
.46 (dd, J = 8.1 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J
= 8.0, 7.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
6.38 (brs, 1H), 4.12 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.9
9 (t, J = 3.9 Hz, 2H).
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(2−(2−ヒドロキシエトキシ
)フェニル)アセトアミド。N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の3−(5−
(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン
塩酸塩(300mg、0.970mmol)及び2,2−ジフルオロ−2−(2−(2−
ヒドロキシエトキシ)フェニル)酢酸(225mg、0.970mmol)の氷冷溶液に
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL、2.91mmol)、続けて、1−
[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピ
リジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(737mg、1.94mmol)
を加え、室温で12時間攪拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(
2×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾燥させた。生成物をReveleris C−18逆
相カラム(60%アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液)により精製して、N−((2−
(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メ
チル)−2,2−ジフルオロ−2−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)アセト
アミド(40mg、0.082mmol、収率8%)をオフホワイト固体として得た。M
S (ESI) m/z 488.12.1H NMR (300MHz, DMSO−d6)
: δ = 10.98 (s, 1H), 9.29 (t, J = 5.7 Hz, 1H),
7.70 (d, J =7.7 Hz, 1H), 7.60 − 7.39 (m, 4H)
, 7.16 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 − 7.01 (m,
1H), 5.11 (dd, J = 13.0, 5.0 Hz, 1H), 4.72 (
t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.51 − 4.27 (m, 4H), 3.98
(t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.60 (q, J = 5.3 Hz, 1H),
3.00 − 2.82 (m, 1H), 2.63 − 2.54 (m, 1H), 2.
45 − 2.32 (m, 1H), 2.06 − 1.94 (m, 1H).
2−(4−クロロ−2−エトキシフェニル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジ
ン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ
アセトアミド
ド(15mL)中の1−(4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)エタノン(2g、11
.76mmol)の攪拌溶液にヨウ化エチル(2.8mL、29.4mmol)、続けて
、炭酸カリウム(4.87g、35.29mmol)を加え、90℃で16時間攪拌した
。反応混合物を氷水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合
わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過し、濃縮して、1−(4−クロロ−2−エトキシフェニル)エタノン(1.7
g、8.58mmol、収率73%)を無色液体として得た。MS (ESI) m/z
199.41 [M+1]+.
10mL)中の1−(4−クロロ−2−エトキシフェニル)エタノン(1.7g、8.5
8mmol)の攪拌溶液に二酸化セレン(2.38g、21.46mmol)を室温で加
え、100℃で16時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ジクロ
ロメタン(15mL)で洗浄した。クロロギ酸エチル(3.4mL)を濾液に0℃で加え
、室温で4時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタン(3×20m
L)で抽出した。合わせた有機層を1N塩酸塩溶液(20mL)、ブライン(20mL)
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−(4−クロロ−2−エト
キシフェニル)−2−オキソ酢酸エチル(1.2g、4.68mmol、収率54%)を
無色液体として得た。MS (ESI) m/z 256.1 [M]+.
−(4−クロロ−2−エトキシフェニル)−2−オキソ酢酸エチル(1g、3.9mmo
l)を三フッ化ジエチルアミノ硫黄(1.89g、11.72mmol)に0℃で加え、
室温で16時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチ
ル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をフラッシュクロマトグラフ
ィー(100〜200シリカゲル、10%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、
2−(4−クロロ−2−エトキシフェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(570m
g、2.05mmol、収率52%)を無色液体として得た。1H NMR (400 M
Hz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (
dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.31
(q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.05 (q, J = 6.8 Hz, 2H),
1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz
, 3H).
ドロフラン:メタノール:水(12mL、1:1:1)中の2−(4−クロロ−2−エト
キシフェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(470mg、1.69mmol)の攪
拌溶液に水酸化リチウム一水和物(213mg、5.07mmol)を加え、室温で16
時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた粗製物を水(10mL)中に溶解
させ、酢酸エチル(2×10mL)で洗浄した。水層を1N塩酸塩水溶液で酸性化し、酢
酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を濃縮して、2−(4−クロロ−2−エトキ
シフェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸(260mg、1.04mmol、収率61%)
を半固体化合物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58
(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H)
, 6.94 (s, 1H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.3
9 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
ペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフ
ルオロアセトアミド。ピリジン(9mL)中の2−(4クロロ−2−エトキシフェニル)
−2,2−ジフルオロ酢酸(178mg、0.71mmol)の氷冷溶液にオキシ塩化リ
ン(0.18mL、1.94mmol)を滴加し、0〜5℃で1時間攪拌した。次いで、
3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,
6−ジオン塩酸塩(200mg、0.64mmol)を反応混合物に加え、室温で1時間
攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル(3×1
5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をReveleris C−18逆相カラ
ムクロマトグラフィー(50〜55%アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液)により精製
して、2−(4−クロロ−2−エトキシフェニル)−N−((2−(2,6−ジオキソピ
ペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフ
ルオロアセトアミド(58mg、0.11mmol、収率18%)を白色固体として得た
。MS (ESI) m/z 506.1 [M+1]+.1H NMR (300 MHz,
DMSO−d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.38 (t, J = 5.6 Hz
, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J =
8.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.5 H
z, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 7.8, 1.8
Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.4
6 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.7 Hz, 2
H), 4.31 (d, J = 17.4, 1H), 4.03 (q, J = 6.9 H
z, 2H), 2.98 − 2.85 (m, 1H), 2.67 − 2.55 (m,
1H), 2.43 − 2.30 (m, 1H), 2.04 − 1.93 (m, 1H)
, 1.11 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(2−ヒドロキシフェニル)アセトアミ
ド
2−ヨードフェノール(3g、13.63mmol)の攪拌溶液にジイソプロピルエチル
アミン(7.2mL、40.89mmol)、続けて、クロロメチルメチルエーテル(1
.63g、20.45mmol)を0℃で加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物を
氷水(30mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた
有機層を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%酢
酸エチル/石油エーテル)により精製して、1−ヨード−2−(メトキシメトキシ)ベン
ゼン(2.5g、9.61mmol、収率72%)を茶色液体として得た。1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz,
1H), 7.28 (ddd, J = 8.5, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7
.07 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.76 (ddd, J =
8.8, 7.2, 0.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.52 (s
, 3H).
メチルスルホキシド(11.5mL)中の1−ヨード−2−(メトキシメトキシ)ベンゼ
ン(3g、8.24mmol)の攪拌溶液に2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル
(2.67g、13.18mmol)、続けて、銅粉末(1.31g、20.6mmol
)を0℃で加え、60℃で5時間攪拌した。反応混合物を氷水(30mL)でクエンチし
、セライトパッドに通して濾過した。濾液を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、合わ
せた有機層を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(20%酢酸
エチル/石油エーテル)により精製して、2,2−ジフルオロ−2−(2−(メトキシメ
トキシ)フェニル)酢酸エチル(1.3g、5.0mmol、収率62%)を無色液体と
して得た。MS (ESI) m/z 260.2 [M]+.
ル:テトラヒドロフラン:水の混合液(20mL、1:1:1)中の2,2−ジフルオロ
−2−(2−(メトキシメトキシ)フェニル)酢酸エチル(2g、7.69mmol)の
0℃攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(970mg、23.07mmol)を加え、室
温で4時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた粗製物を水(20mL)で
希釈し、酢酸エチル(2×15mL)で洗浄した。水層を重硫酸カリウム水溶液で酸性化
し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(2
−(メトキシメトキシ)フェニル)酢酸(1.2g、4.87mmol、収率63%)を
茶色半固体として得た。MS (ESI) m/z 246.3 [M]+.
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(2−ヒドロキシフェニル)アセ
トアミド。ピリジン(9mL)中の2,2−ジフルオロ−2−(2−(メトキシメトキシ
)フェニル)酢酸(258mg、1.16mmol)の氷冷溶液にオキシ塩化リン(0.
27mL、2.9mmol)を滴加し、0〜5℃で1時間攪拌した。次いで、3−(5−
(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン
塩酸塩(300mg、0.97mmol)を反応混合物に加え、室温で1時間攪拌した。
反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル(3×15mL)で
抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過し、濃縮した。得られた残渣をReveleris C−18逆相カラムクロマト
グラフィー(50〜55%アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液)により精製して、N−
((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−
イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(2−ヒドロキシフェニル)アセトアミド(
33mg、0.07mmol、収率8%)を白色固体として得た。MS (ESI) m/
z 444.35 [M+1]+.1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ
11.00 (s, 1H), 10.24 (bs, 1H), 9.38 (bs, 1H)
, 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.4
7 − 7.44 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 7.8, 7.5 Hz, 1
H), 6.91 − 6.87 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 13.5,
5.1 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.46 (
d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.4 Hz, 1H)
, 2.96 − 2.86 (m, 1H), 2.58 − 2.49 (m, 1H), 2
.42 − 2.27 (m, 1H), 2.07 − 1.98 (m, 1H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(2−(メチルアミノ)フェニル)アセ
トアミド
、水(10mL)中の2−ヨードアニリン(3g、13.69mmol)の攪拌溶液にク
ロロギ酸ベンジル(2.79g、16.43mmol)を0℃で加え、室温で3時間攪拌
した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。
合わせた有機層を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濃縮して、2−ヨードフェニルカルバミン酸ベンジル(3g、8.49mmol
、収率62%)を無色液体として得た。
z, 1H), 7.76 (dd, J = 11.8 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7
.48 − 7.32 (m, 6H), 7.02 (brs, 1H), 6.79 (dd
d, J = 8.0, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H).
ミド(15mL)中の2−ヨードフェニルカルバミン酸ベンジル(1.5g、4.24m
mol)の攪拌溶液に炭酸セシウム(4.13g,12.72mmol)、続けて、ヨー
ドメタン(0.9g、6.37mmol)を0℃で加え、60℃で5時間攪拌した。反応
混合物を水(25mL)で希釈し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有
機層を水(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過し、濃縮した。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、30%
酢酸エチル/石油エーテルを使用して精製し、2−ヨードフェニル(メチル)カルバミン
酸ベンジル(1.2g、3.26mmol、収率80%)を無色液体として得た。MS
(ESI) m/z 368.01 [M+1]+
2−ジフルオロ酢酸エチル。ジメチルスルホキシド(20mL)中の2−ヨードフェニル
(メチル)カルバミン酸ベンジル(1g、2.72mmol)の攪拌溶液に2−ブロモ−
2,2−ジフルオロ酢酸エチル(0.83g、4.08mmol)、続けて、銅(0.4
5g、7.08mmol)を0℃で加え、60℃で5時間攪拌した。反応混合物を氷水で
クエンチし、セライトパッドに通して濾過した。濾液を酢酸エチル(3×15mL)で抽
出し、合わせた有機層を水(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(2
0%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、2−(2−((ベンジルオキシカルボ
ニル)(メチル)アミノ)フェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(0.72g、1
.98mmol、収率73%)を無色液体として得た。MS (ESI) m/z 363
.1 [M]+.
2−ジフルオロ酢酸。メタノール:テトラヒドロフラン:水の混合液(15mL、1:1
:1)中の2−(2−((ベンジルオキシカルボニル)(メチル)アミノ)フェニル)−
2,2−ジフルオロ酢酸エチル(700mg、1.9mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に
水酸化リチウム一水和物(242mg、5.78mmol)を加え、室温で4時間攪拌し
た。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣を水(10mL)中に溶解させ、酢酸エ
チル(2×10mL)で洗浄した。水層を重硫酸カリウム水溶液で酸性化し、酢酸エチル
(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−(2−((ベンジルオキシカルボニル)(
メチル)アミノ)フェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸(620mg、1.85mmol
、収率97%)を半固体として得た。MS (ESI) m/z 336.4 [M+1]+
.
インドリン−5−イル)メチルアミノ)−1,1−ジフルオロ−2−オキソエチル)フェ
ニル(メチル)カルバミン酸ベンジル。ピリジン(9mL)中の2−(2−((ベンジル
オキシカルボニル)(メチル)アミノ)フェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸(325m
g、0.97mmol)の氷冷溶液にオキシ塩化リン(0.27mL、2.9mmol)
を滴加し、0〜5℃で1時間攪拌した。次いで、3−(5−(アミノメチル)−1−オキ
ソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(300mg、0.9
7mmol)を反応混合物に加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナト
リウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を
ブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られ
た残渣をReveleris C−18逆相カラムクロマトグラフィー(50〜55%ア
セトニトリル/0.1%ギ酸水溶液)により精製して、2−(2−((2−(2,6−ジ
オキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチルアミノ)
−1,1−ジフルオロ−2−オキソエチル)フェニル(メチル)カルバミン酸ベンジル(
150mg、0.25mmol、収率26%)を白色固体として得た。MS (ESI)
m/z 591.62 [M+1]+.
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(2−(メチルアミノ)フェニル
)アセトアミド。メタノール(15mL)中の2−(2−((2−(2,6−ジオキソピ
ペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチルアミノ)−1,1
−ジフルオロ−2−オキソエチル)フェニル(メチル)カルバミン酸ベンジル(0.1g
、0.169mmol)の攪拌溶液に、メタノール中の10%水酸化パラジウム(10m
g)のスラリーを窒素流下で加え、60psiの水素圧力下、室温で6時間攪拌した。水
素雰囲気を排気し、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。得ら
れた残渣をReveleris C−18逆相カラムクロマトグラフィー(50〜55%
アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液)により精製して、N−((2−(2,6−ジオキ
ソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−
ジフルオロ−2−(2−(メチルアミノ)フェニル)アセトアミド(62mg、0.13
mmol、収率80%)を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 457.23
[M+H]+.1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.98 (s
, 1H), 9.56 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J =
8.7 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.39 − 7.28 (m, 3H
), 6.70 − 6.65 (m, 2H), 5.43 (q, J = 4.2 Hz, 1
H), 5.10 (dd, J = 13.5, 5.1 Hz, 1H), 4.47 (d,
J = 6.0 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4
.28 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.91 − 2.85 (m, 1H)
, 2.74 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.62 − 2.50 (m, 1H
), 2.43 − 2.34 (m, 1H), 2.01 − 1.99 (m, 1H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−イソプロポキシ−2−(トリフル
オロメチル)フェニル)アセトアミド
ジメチルホルムアミド(20mL)中の4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェノ
ール(5g、20.83mmol)の攪拌溶液に炭酸カリウム(8.6g、62.49m
mol)、続けて、ヨウ化イソプロピル(3.1mL、31.24mmol)を加え、8
0℃で4時間攪拌した。反応混合物を濾過し、水(50mL)を加え、酢酸エチル(2×
60mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(100〜200シ
リカ)により、0〜10%酢酸エチル/ヘキサンを使用して精製し、1−ブロモ−4−イ
ソプロポキシ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(3.5g、12.41mmol、
収率59%)を得た。LCMS (ESI) m/z 284.38 [M+2]+.
−ジオキサン(30mL)中の1−ブロモ−4−イソプロポキシ−2−(トリフルオロメ
チル)ベンゼン(3.5g、12.41mmol)の攪拌溶液にヨウ化ナトリウム(5.
58g、37.23mmol)、ヨウ化銅(471mg、2.48mmol)、tran
s−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(529mg、3.72mm
ol)を室温で加え、密閉管中、110℃で16時間攪拌した。反応混合物を水(20m
L)でクエンチし、酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2
×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、
1−ヨード−4−イソプロポキシ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(3g、9.0
9mmol、収率73%)を茶色液体として得た。MS (ESI) m/z 331.0
[M]+.
)酢酸エチル。ジメチルスルホキシド(25mL)中の1−ヨード−4−イソプロポキシ
−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(3g、9.09mmol)の攪拌溶液に銅(1
.5g、23.63mmol)及び2−ヨード−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(2.0
05mL、13.63mmol)を室温で加え、55℃で2時間攪拌した。反応混合物を
飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)で中和し、酢酸エチル(2×100mL)で抽
出した。合わせた有機層を水(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(4−イソプロポキシ−
2−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸エチル(2.5g、7.66mmol、84
%)を得た。GCMS (ESI) m/z 326.2.
ェニル)酢酸。テトラヒドロフラン:メタノール:水(30mL、1:1:1)中の2,
2−ジフルオロ−2−(4−イソプロポキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)酢
酸エチルエチル(2.5g、7.66mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に水酸化リチウム
(1.6g、38.34mmol)を加え、室温で6時間攪拌した。反応混合物を濃縮し
、残渣を10%塩酸水溶液(10mL)で中和し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出し
た。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮
して、2,2−ジフルオロ−2−(4−イソプロポキシ−2−(トリフルオロメチル)フ
ェニル)酢酸(1.8g、6.04mmol、収率78%)を茶色液体として得た。粗製
物を更に精製することなく、次の工程に用いた。
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−イソプロポキシ−2−(ト
リフルオロメチル)フェニル)アセトアミド。ピリジン中の2,2−ジフルオロ−2−(
4−イソプロポキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(380mg、1.1
65mmol)の冷(0℃)攪拌溶液にPOCl3(0.27mL、2.91mmol)
を滴加し、0〜5℃で1時間攪拌し、次いで、3−(5−(アミノメチル)−1−オキソ
イソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(300mg、0.96
8mmol)を加え、室温で30分間、攪拌し続けた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液で中和し(pH8まで)、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有
機層を水(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濃縮した。得られた残渣をReveleris C−18逆相カラムクロマトグラフィ
ーにより、40〜60%アセトニトリル/ギ酸水溶液(0.1%)を使用して精製し、N
−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5
−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−イソプロポキシ−2−(トリフルオ
ロメチル)フェニル)アセトアミド(48mg、0.086mmol、収率10%)をオ
フホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 554.03 [M+1]+.1H
NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.5
8 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 − 7.64 (m, 2H), 7.
47 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d
, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 − 7.28 (m, 1H), 5.11(
dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 5.00 − 4.25 (m, 4H
), 3.00 − 2.85 (m, 1H), 2.69 − 2.55 (m, 1H),
2.44 − 2.35 (m, J = 2.0 Hz, 1H), 2.05 − 1.95 (
m, 1H), 1.35 − 1.25 (m, 6H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−メチルシクロヘキシル)アセトア
ミド
ル。テトラヒドロフラン(20mL)中の4−メチルシクロヘキサノン(1g、8.92
mmol)の攪拌溶液に触媒量の無水塩化セリウム(III)(0.22g、0.89m
mol)、続けて、活性化亜鉛末(0.75g、11.6mmol)及び2−ブロモ−2
,2−ジフルオロ酢酸エチル(1.13mL、11.6mmol)を0℃で加え、室温で
16時間攪拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×15mL)
で抽出した。合わせた有機層を水(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(30%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、2,2−ジフルオロ−2
−(1−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)酢酸エチル(0.9g、3.81mm
ol、収率41%)を無色液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−
d6) δ 5.33 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.27 (q, J =
7.2 Hz, 2H), 2.37 (dt, J = 13.3, 7.8 Hz, 1H),
2.18 − 2.13 (m, 1H), 1.94 − 1.86 (m, 1H), 1.
78 − 1.70 (m, 4H), 1.48 − 1.39 (m, 2H), 1.26
(t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.91 (dt, J = 18.8, 5.6 H
z, 3H).
ピリジン(18mL)中の2,2−ジフルオロ−2−(1−ヒドロキシ−4−メチルシク
ロヘキシル)酢酸エチル(1.8g、7.62mmol)の攪拌溶液に塩化チオニル(9
mL、76.27mmol)を0℃で加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物を水(
20mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル(3×20mL
)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより、20%酢酸エチル/石油エーテルを使用して精製し、2,2−ジフ
ルオロ−2−(4−メチルシクロヘキサ−1−エニル)酢酸エチル(1g、4.23mm
ol、収率62%)を無色液体として得た。MS (ESI) m/z 218.2 [M]
+.
(15mL)中の2,2−ジフルオロ−2−(4−メチルシクロヘキサ−1−エニル)酢
酸エチル(700mg、3.21mmol)の攪拌溶液に、酢酸エチル中の10%水酸化
パラジウム(200mg)のスラリーを窒素流下で加え、水素バルーン圧力下、室温で4
時間攪拌した。水素雰囲気を排気し、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液
を濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(4−メチルシクロヘキシル)酢酸エチル(50
0mg、1.3mmol、収率37%)を無色液体として得た。MS (ESI) m/z
220.2 [M]+.
ン:メタノール:水の混合液(15mL、1:1:1)中の2,2−ジフルオロ−2−(
4−メチルシクロヘキシル)酢酸エチル(500mg、2.27mmol)の攪拌溶液に
水酸化リチウム一水和物(286mg、6.81mmol)を加え、室温で4時間攪拌し
た。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣を水(10mL)中に溶解させ、酢酸エ
チル(2×10mL)で洗浄した。水層を1N塩酸塩で酸性化し、酢酸エチル(3×10
mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、溶媒を濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(4−メチルシクロヘキ
シル)酢酸(280mg、1.45mmol、収率64%)を半固体化合物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.26 (brs, 1H), 2.
04 − 2.02 (m, 1H), 1.85 −1.78 (m, 3H), 1.60 −
1.52 (m, 2H), 1.36 − 1.24 (m, 2H), 1.01 − 0.
87 (m, 2H), 0.90 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−メチルシクロヘキシル)ア
セトアミド。ピリジン(9mL)中の2,2−ジフルオロ−2−(4−メチルシクロヘキ
シル)酢酸(186mg、0.97mmol)の氷冷溶液にオキシ塩化リン(0.27m
L、2.9mmol)を滴加し、0〜5℃で1時間攪拌した。次いで、3−(5−(アミ
ノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩
(300mg、0.97mmol)を反応混合物に加え、室温で2時間攪拌した。反応混
合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出し
た。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
し、濃縮した。得られた残渣をReveleris C−18逆相カラムクロマトグラフ
ィー(50〜55%アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液)により精製して、N−((2
−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)
メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−メチルシクロヘキシル)アセトアミド(45
mg、0.1mmol、収率10%)を白色固体として得た。MS (ESI) m/z
448.19 [M+1]+.1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 1
0.98 (s, 1H), 9.35 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70
(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (d, J
= 8.1 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.4 Hz, 1H
), 4.45 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.6
Hz, 2H), 4.31 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.92 − 2.
87 (m, 1H), 2.63 − 2.57 (m, 1H), 2.41 − 2.36
(m, 1H), 2.02 − 1.98 (m, 2H), 1.68 − 1.65 (m,
3H), 1.48 − 1.42 (m, 3H), 1.24 − 1.15 (m, 2H
), 0.99 − 0.86 (m, 1H), 0.87 (dd, J = 6.9, 6.
3 Hz, 3H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−(2−イソプロポキシエトキシ)
フェニル)アセトアミド
チル。テトラヒドロフラン(10mL)中の2,2−ジフルオロ−2−(3−ヒドロキシ
フェニル)酢酸エチル(200mg、0.92mmol)の攪拌溶液にアゾジカルボン酸
ジイソプロピル(373mg、1.85mmol)、続けて、トリフェニルホスフィン(
485mg、1.85mmol)及び2−イソプロポキシエタノール(96.2mg、0
.92mmol)を0℃で加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチ
し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライ
ン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製
物をフラッシュクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して
、2,2−ジフルオロ−2−(3−(2−イソプロポキシエトキシ)フェニル)酢酸エチ
ル(100mg、0.33mmol、収率36%)を無色液体として得た。GCMS (
ESI) m/z 302.6 [M]+.
。メタノール:テトラヒドロフラン:水の混合液(10mL、1:1:1)中の2,2−
ジフルオロ−2−(3−(2−イソプロポキシエトキシ)フェニル)酢酸エチル(210
mg、0.69mmol)の氷冷攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(87mg、2.0
86mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた
残渣を水(10mL)中に溶解させ、酢酸エチル(2×6mL)で洗浄した。水層を重硫
酸カリウム水溶液で酸性化し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層
をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2,
2−ジフルオロ−2−(3−(2−イソプロポキシエトキシ)フェニル)酢酸(180m
g、0.65mmol、収率95%)を半固体として得た。1H NMR (300 MH
z, CDCl3) δ 7.29 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7
.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.99 (
d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 5.4 Hz, 2H),
3.82 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.75 (sep, J = 6.0 H
z, 1H), 1.23 (d, J = 5.7 Hz, 6H).
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−(2−イソプロポキシエト
キシ)フェニル)アセトアミド。ピリジン(9mL)中の2,2−ジフルオロ−2−(3
−(2−イソプロポキシエトキシ)フェニル)酢酸(221mg、0.81mmol)の
氷冷溶液にオキシ塩化リン(371mg、2.47mmol)を滴加し、0〜5℃で1時
間攪拌した。次いで、3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イ
ル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(250mg、0.81mmol)を反応混合物
に加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し
、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をReveleri
s C−18逆相カラムクロマトグラフィー(50〜55%アセトニトリル/0.1%ギ
酸水溶液)により精製して、N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−
1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−(2
−イソプロポキシエトキシ)フェニル)アセトアミド(62mg、0.116mmol、
収率15%)を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 529.9 [M+1]+
.1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.98 (s, 1H),
9.60 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz,
1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H),
7.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 − 7.12 (m, 3H)
, 5.10 (dd, J = 13.5, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J
= 5.7 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.2
7 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 4.5 Hz, 2
H), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.62 (sep, J = 5
.7 Hz, 1H), 2.98 − 2.87 (m, 1H), 2.66 − 2.56
(m, 1H), 2.45 − 2.30 (m, 1H), 2.04 − 1.94 (m,
1H), 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−ヒドロキシフェニル)アセトアミ
ド
3−ヨードフェノール(1g、4.54mmol)の攪拌溶液にN,N−ジイソプロピル
エチルアミン(2.4mL、13.63mmol)、続けて、クロロメチルメチルエーテ
ル(0.5mL、6.81mmol)を0℃で加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物
を氷水でクエンチし、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を
水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
濃縮して、1−ヨード−3−(メトキシメトキシ)ベンゼン(1.0g、3.78mmo
l、収率83%)を得た。GCMS (m/z) 264.0 [M]+.
メチルスルホキシド(10mL)中の1−ヨード−3−(メトキシメトキシ)ベンゼン(
800mg、3.03mmol)の攪拌溶液に2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチ
ル(738mg、3.97mmol)、続けて、銅(501mg、7.88mmol)を
加え、55℃で5時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢
酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン(5
0mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2,2−ジフルオロ
−2−(3−(メトキシメトキシ)フェニル)酢酸エチル(700mg、2.69mmo
l、収率89%)を得た。GCMS (m/z) 260.2 [M]+.
ル−テトラヒドロフラン−水の混合液(15mL、1:1:1)中の2,2−ジフルオロ
−2−(3−(メトキシメトキシ)フェニル)酢酸エチル(700mg、2.69mmo
l)の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(339mg、8.07mmol)を加え、室
温で2時間攪拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、重硫酸カリウム水溶液で酸
性化し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL
)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−
(3−(メトキシメトキシ)フェニル)酢酸(400mg、1.72mmol、収率64
%)を得た。LCMS (ESI) m/z 231.31 [M−1]−.
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−(メトキシメトキシ)フェ
ニル)アセトアミド。ピリジン(5mL)中の2,2−ジフルオロ−2−(3−(メトキ
シメトキシ)フェニル)酢酸(300mg、1.29mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に
塩化ホスホリル(0.4mL、3.87mmol)を滴加し、0〜5℃で1時間攪拌し、
次いで、3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジ
ン−2,6−ジオン塩酸塩(400mg、1.29mmol)を加え、室温で1時間攪拌
した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し(pH8まで)、酢酸エチル(
3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×30mL)、ブライン(30mL
)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、N−((2−(2,6−ジオキソピ
ペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフ
ルオロ−2−(3−(メトキシメトキシ)フェニル)アセトアミド(250mg、0.5
1mmol、収率40%)を得た。LCMS (ESI) m/z 488.39 [M+1
]+.
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−ヒドロキシフェニル)アセ
トアミド。1,4−ジオキサン(5mL)中のN−((2−(2,6−ジオキソピペリジ
ン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ
−2−(3−(メトキシメトキシ)フェニル)アセトアミド(250mg、0.51mm
ol)の冷(0℃)攪拌溶液に1,4−ジオキサン・HCl(2.0mL)を滴加し、室
温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し(pH8まで)
、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×30mL)、ブラ
イン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をRe
veleris C−18逆相カラムクロマトグラフィーにより、45〜50%アセトニ
トリル/ギ酸水溶液(0.1%)を使用して精製し、N−((2−(2,6−ジオキソピ
ペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフ
ルオロ−2−(3−ヒドロキシフェニル)アセトアミド(75mg、0.16mmol、
収率33.0%)をオフホワイト固体として得た。LCMS (ESI) m/z 444
.13 [M+1]+.1H NMR (300MHz, dmso) δ = 10.98 (
s, 1H), 9.87 (s, 1H), 9.62 − 9.53 (m, 1H), 7.
67 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.42 − 7.27 (m, 4H), 7.
02 − 6.68 (m, 3H), 5.10 (br dd, J=5.0, 13.4 H
z, 1H), 4.50 − 4.22 (m, 4H), 2.96 − 2.82 (m,
1H), 2.68 − 2.54 (m, 1H), 2.44 − 2.30 (m, 1H)
, 2.05 − 1.93 (m, 1H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−((4−メチルピペラジン−1−
イル)メチル)フェニル)アセトアミド
シド(50mL)中の4−ヨードベンズアルデヒド(5g、21.55mmol)の攪拌
溶液に2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(6.0mL、43.11mmol)
、銅(4.0g、56.03mmol)を加え、55℃で4時間攪拌した。反応混合物を
飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わ
せた有機層を水(2×50mL)、ブライン(50mL)、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(3−ホルミルフェニル)酢酸エチル(3.5g、
15.35mmol、71%)を得た。GCMS (m/z) 228.2.
フェニル)酢酸エチル。エタノール(25mL)中の2,2−ジフルオロ−2−(3−ホ
ルミルフェニル)酢酸エチル(1.0g、4.38mmol)の攪拌溶液に1−メチルピ
ペラジン(878mg、8.77mmol)、酢酸(526mg、8.77mmol)を
加え、0℃で1時間攪拌した。次いで、この反応混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム
(551mg、8.77mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を水(1
00mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を
水(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(3−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチ
ル)フェニル)酢酸エチル(1.0g、3.20mmol、収率74%)を得た。LCM
S (ESI) m/z 313.53 [M+1]+
フェニル)酢酸。テトラヒドロフラン:メタノール:水の混合液(1:1:1、30mL
)中の2,2−ジフルオロ−2−(3−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)
フェニル)酢酸エチル(1.0g、3.20mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に水酸化リ
チウム一水和物(403mg、5.01mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応
混合物を濃縮し、残渣を10%重硫酸カリウム水溶液(10mL)で中和し、酢酸エチル
(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(3−((4−メチルピペラ
ジン−1−イル)メチル)フェニル)酢酸(750mg、2.64mmol、収率82%
)を得た。LCMS (ESI) m/z 284.9 [M+1]+.
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−((4−メチルピペラジン
−1−イル)メチル)フェニル)アセトアミド。ピリジン(5mL)中の2,2−ジフル
オロ−2−(3−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)酢酸(35
0mg、1.23mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に塩化ホスホリル(0.3mL、3.
69mmol)を加え、0〜5℃で1時間攪拌した。次いで、3−(5−(アミノメチル
)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(381
mg、1.23mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナト
リウム水溶液で中和し(pH8まで)、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせ
た有機層を水(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濃縮した。得られた残渣をReveleris C−18逆相カラムクロマトグラフィ
ーにより、45〜50%アセトニトリル/ギ酸水溶液(0.1%)を使用して精製し、N
−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5
−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−((4−メチルピペラジン−1−イ
ル)メチル)フェニル)アセトアミド(40mg、0.26mmol、収率6%)を淡黄
色固体として得た。LCMS (ESI) m/z 540.40 [M+1]+.1H N
MR (300MHz, DMSO−d6) δ10.99 (s, 1H), 9.67 (
t, J=5.8 Hz, 1H), 7.87 (br s, 2H), 7.67 − 7.5
5 (m, 3H), 7.45 − 7.33 (m, 2H), 5.10 (dd, J=4
.9, 13.3 Hz, 1H), 4.48 − 4.24 (m, 6H), 3.65 −
3.03 (m, 8H), 3.01 − 2.82 (m, 4H), 2.66 − 2.
54 (m, 1H), 2.48 − 2.30 (m, 1H), 2.29 − 1.82
(m, 1H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−メチル−2−(トリフルオロメチ
ル)フェニル)アセトアミド
ン(10mL)中の1−ブロモ−4−メチル−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1
.0g、4.18mmol)の攪拌溶液にヨウ化ナトリウム(1.3g、8.36mmo
l)、ヨウ化銅(40mg,0.20mmol)、trans−N,N’−ジメチルシク
ロヘキサン−1,2−ジアミン(66mg、0.46mmol)を室温で加え、密閉管中
、110℃で16時間攪拌した。反応混合物を水(100mL)でクエンチし、酢酸エチ
ル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)、ブライン(5
0mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、1−ヨード−4−メチル−2
−(トリフルオロメチル)ベンゼン(900mg、3.14mmol、収率75%)を得
た。GCMS (m/z) 286.
酢酸エチル。ジメチルスルホキシド(10mL)中の1−ヨード−4−メチル−2−(ト
リフルオロメチル)ベンゼン(900mg、3.14mmol)の攪拌溶液に2−ブロモ
−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(1.3g、6.29mmol)、銅(520mg、8
.18mmol)を加え、55℃で16時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウ
ム水溶液で中和し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×
50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2
,2−ジフルオロ−2−(4−メチル−2−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸エチ
ル(800mg、2.83mmol、90%)を得た。GCMS (m/z) 282.1
.
酢酸。テトラヒドロフラン−メタノール−水(15mL、1:1:1)中の2,2−ジフ
ルオロ−2−(4−メチル−2−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸エチル(800
mg、2.83mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(357mg
、8.51mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を10
%重硫酸カリウム水溶液(10mL)で中和し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した
。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し
て、2,2−ジフルオロ−2−(4−メチル−2−(トリフルオロメチル)フェニル)酢
酸(400mg、1.57mmol、収率56%)を得た。LCMS (ESI) m/z
253.32 [M−1]−.
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−メチル−2−(トリフルオ
ロメチル)フェニル)アセトアミド。ピリジン(5mL)中の2,2−ジフルオロ−2−
(4−メチル−2−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(400mg、1.57mm
ol)の冷(0℃)攪拌溶液に塩化ホスホリル(0.4mL、4.72mmol)を滴加
し、0〜5℃で1時間攪拌した。この反応混合物に3−(5−(アミノメチル)−1−オ
キソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(487mg、1.
57mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶
液で中和し(pH8まで)、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を
水(2×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮
した。得られた残渣をReveleris C−18逆相カラムクロマトグラフィーによ
り、45〜50%アセトニトリル/ギ酸水溶液(0.1%)を使用して精製し、N−((
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル
)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−メチル−2−(トリフルオロメチル)フェ
ニル)アセトアミド(50mg、0.09mmol、収率6.0%)をオフホワイト固体
として得た。LCMS (ESI) m/z 510.28 [M+1]+.1H NMR (
400MHz, DMSO−d6) δ = 10.98 (s, 1H), 9.62 (br
t, J=6.1 Hz, 1H), 7.78 − 7.60 (m, 4H), 7.75
(s, 1H), 7.41 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, J
=5.1, 13.5 Hz, 1H), 4.51 − 4.21 (m, 4H), 2.9
8 − 2.85 (m, 1H), 2.65 − 2.54 (m, 1H), 2.47 −
2.31 (m, 4H), 2.04 − 1.96 (m, 1H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−(2−(2−メトキシエトキシ)
エトキシ)フェニル)アセトアミド
3−ヨードフェノール(1g、4.54mmol)の攪拌溶液にN,N−ジイソプロピル
エチルアミン(2.4mL、13.63mmol)、続けて、クロロメチルメチルエーテ
ル(0.5mL、6.81mmol)を0℃で加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物
を氷水でクエンチし、ジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を水
(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃
縮して、1−ヨード−3−(メトキシメトキシ)ベンゼン(1.0g、3.78mmol
、収率83%)を得た。MS (ESI) m/z 264.0 [M]+.
メチルスルホキシド(10mL)中の1−ヨード−3−(メトキシメトキシ)ベンゼン(
800mg、3.03mmol)の攪拌溶液に2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチ
ル(738mg、3.97mmol)、続けて、銅(501mg、7.88mmol)を
加え、55℃で5時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢
酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を水(15mL)、ブライン(1
5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2,2−ジフルオロ
−2−(3−(メトキシメトキシ)フェニル)酢酸エチル(700mg、2.69mmo
l、収率89%)を得た。MS (ESI) m/z 260.2 [M]+.
キサン(5mL)中の2,2−ジフルオロ−2−(3−(メトキシメトキシ)フェニル)
酢酸エチル(1g、3.84mmol)の氷冷溶液に1,4−ジオキサン・HCl(5m
L)を0℃で加え、室温で3時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた粗製
物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/石油エーテル)により精
製して、2,2−ジフルオロ−2−(3−ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(0.7g、
3.24mmol、収率84%)を無色液体として得た。MS (ESI) m/z 21
6.1 [M]+.
ニル)酢酸エチル。テトラヒドロフラン(10mL)中の2,2−ジフルオロ−2−(3
−ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(1g、4.63mmol)の攪拌溶液にアゾジカル
ボン酸ジイソプロピル(1.87g、9.26mmol)、トリフェニルホスフィン(2
.42g、9.26mmol)及び2−(2−メトキシエトキシ)エタノール(0.55
g、4.63mmol)を順に0℃で加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物を氷水
でクエンチし、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を水(15mL
)、ブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得
られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/石油エーテル
)により精製して、2,2−ジフルオロ−2−(3−(2−(2−メトキシエトキシ)エ
トキシ)フェニル)酢酸エチル(0.5g、1.57mmol、収率34%)を無色液体
として得た。GCMS (ESI) m/z 318.6 [M]+.
ニル)酢酸。メタノール:テトラヒドロフラン:水の混合液(15mL、1:1:1)中
の2,2−ジフルオロ−2−(3−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)フェニル
)酢酸エチル(500mg、1.57mmol)の氷冷溶液に水酸化リチウム一水和物(
198mg、4.71mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で
除去し、得られた粗生成物を水(10mL)中に溶解させ、酢酸エチル(2×8mL)で
洗浄した。次いで、水層を重硫酸カリウム水溶液で酸性化し、酢酸エチル(3×10mL
)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過し、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(3−(2−(2−メトキシエトキ
シ)エトキシ)フェニル)酢酸(300mg、0.65mmol、収率84%)を半固体
として得た。MS (ESI) m/z 289.36 [M−1]+.
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−(2−(2−メトキシエト
キシ)エトキシ)フェニル)アセトアミド。ピリジン(9mL)中の2,2−ジフルオロ
−2−(3−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)フェニル)酢酸(375mg、
1.29mmol)の氷冷溶液にオキシ塩化リン(593mg、3.88mmol)を滴
加し、0〜5℃で1時間攪拌した。次いで、3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイ
ソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(400mg、1.29m
mol)を反応混合物に加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブラ
イン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残
渣をReveleris C−18逆相カラムクロマトグラフィー(50〜55%アセト
ニトリル/0.1%ギ酸水溶液)により精製して、N−((2−(2,6−ジオキソピペ
リジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフル
オロ−2−(3−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)フェニル)アセトアミド(
46mg、0.08mmol、収率7%)を白色固体として得た。MS (ESI) m/
z 546.06 [M+1]+.1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ
10.99 (bs, 1H), 9.60 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.6
7 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.1, 7.8
Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1
H), 7.16 − 7.12 (m, 3H), 5.10 (dd, J = 13.2,
5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.41 (
d, J = 18.2 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 17.7 Hz, 1H)
, 4.11 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 4.5 H
z, 2H), 3.58 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.45 (t, J =
5.1 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.98 − 2.83 (m, 1
H), 2.67 − 2.53 (m, 1H), 2.44 − 2.30 (m, 1H),
2.05 − 1.94 (m, 1H).
2−(3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)−N−((2−(2,6−ジ
オキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,
2−ジフルオロアセトアミド塩酸塩
L)中の3−ヨードフェノール(2g、9.09mmol)の攪拌溶液に2−クロロ−N
,N−ジメチルエタンアミン塩酸塩(1.57g,10.90mmol)、炭酸カリウム
(5.07g、36.36mmol)を加え、55℃で16時間攪拌した。反応混合物を
水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機
層を水(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル100〜200)
により、溶離液に100%ヘキサンを使用して精製し、2−(3−ヨードフェノキシ)−
N,N−ジメチルエタンアミン(1.5g、5.22mmol、収率57%)を茶色液体
として得た。MS (ESI) m/z 291 [M]+.
酢酸エチル。ジメチルスルホキシド(20mL)中の2−(3−ヨードフェノキシ)−N
,N−ジメチルエタンアミン(1.5g、5.22mmol)の攪拌溶液に2−ブロモ−
2,2−ジフルオロ酢酸エチル(1.36mL、10.45mmol)、続けて、銅(0
.86g、13.58mmol)を加え、50℃で16時間攪拌した。反応混合物を飽和
塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた
有機層を水(2×100mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濃縮して、2−(3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)−2,2−
ジフルオロ酢酸エチル(粗製1.5g)を茶色液体として得た。MS (ESI) m/z
288.4 [M]+.
酢酸。メタノール/テトラヒドロフラン/水(20mL、1:1:1)中の2−(3−(
2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(1.0
g、3.48mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(438.4m
g、10.44mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を
10%重硫酸カリウム水溶液(10mL)で中和し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出
した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃
縮して、2−(3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)−2,2−ジフルオ
ロ酢酸(600mg)を茶色半固体として得、これを更に精製することなく、次の工程に
用いた。
6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)
−2,2−ジフルオロアセトアミド塩酸塩。ピリジン(20mL)中の2−(3−エトキ
シピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロ酢酸(252mg、1.16mmol)の
冷(0℃)攪拌溶液に塩化ホスホリル(446.4mg、2.91mmol)を滴加し、
0〜5℃で30分間攪拌し、次いで、3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソイン
ドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(300mg、0.97mmol
)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し(
pH8まで)、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50
mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られ
た残渣をReveleris C−18逆相カラムクロマトグラフィーにより、45〜5
0%アセトニトリル/ギ酸水溶液(0.1%)を使用して精製し、2−(3−(2−(ジ
メチルアミノ)エトキシ)フェニル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3
−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロアセト
アミド塩酸塩(50mg、0.07mmol、収率7.5%)をオフホワイト固体として
得た。MS (ESI) m/z 515.13 [M+11H NMR (400MHz,
DMSO−d6) δppm 10.99 (s, 1H), 10.31 (br s, 1H
), 9.68 (br t, J=5.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.8
Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.43 − 7.33
(m, 3H), 7.26 − 7.13 (m, 3H), 5.11 (dd, J=4.
9, 13.2 Hz, 1H), 4.50 − 4.34 (m, 4H), 4.33 −
4.23 (m, 2H), 3.00 − 2.87 (m, 1H), 2.83 − 2.7
0 (br s, 2H), 2.67− 2.55 (m, 1H), 2.45 − 2.25
(m, 7H), 2.05 − 1.94 (m, 1H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(5−イソプロピルピリジン−2−イル
)アセトアミド
水(1:1、40mL)中の5−ブロモピリジン−2−アミン(3.5g、20.34m
mol)の攪拌脱気溶液にリン酸カリウム(12.94g、61.04mmol)を加え
、10分間、脱気し続けた。次いで、4,4,5,5−テトラメチル−2−(プロパ−1
−エン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(5.21g、30.51mmol
)、続けて、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウ
ム(II)(1.47mg、2.014mmol)を加え、攪拌しながら10分間脱気し
、100℃まで2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドに通して
濾過した。濾液に冷水を加え、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。有機層を水(
2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮
した。得られた残渣をシリカゲル(100〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィー
により、40%酢酸エチル/石油エーテルを使用して精製し、5−(プロパ−1−エン−
2−イル)ピリジン−2−アミン(2.5g、18.65mmol、収率91%)を茶色
固体として得た。MS (ESI) m/z 135.18 [M+1]+.
化パラジウム(1g)のスラリーに5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−2−
アミン(2.5g、18.65mmol)を加え、水素バルーン下(1atm)、室温で
2時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濃縮して、5−イソプロピルピリジン−2−アミン(2g、14.70mmol、収
率79%)を茶色液体として得た。MS (ESI) m/z 137.15 [M+1]+
.
の5−イソプロピルピリジン−2−アミン(2g、14.70mmol)の冷(0℃)攪
拌溶液に亜硝酸ナトリウム溶液(2.63g、38.23mmol、水5mL中)を加え
、同温度で30分間攪拌した。この反応混合物に臭素(2.27mL、44.1mmol
)を−5℃で滴加し、室温で4時間攪拌した。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液で中
和し、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナト
リウム水溶液(100mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濃縮して、2−ブロモ−5−イソプロピルピリジン(1.8g、9.04mmol、
収率62%)を茶色液体として得た。MS (ESI) (m/z) 200.23 [M+
1]+.
ロモ−5−イソプロピルピリジン(1.8g、9.04mmol)の攪拌溶液にヨウ化カ
リウム(3.75g、22.61mmol)及び塩化アセチル(1.42g、18.08
mmol)を室温で加え、85℃で16時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水
溶液で中和し、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和チオ
硫酸ナトリウム水溶液(100mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル(100〜200メッシュ)カラムク
ロマトグラフィーにより、溶離液に5%酢酸エチル/石油エーテルを使用して精製し、2
−ブロモ−5−イソプロピルピリジン(850mg、3.44mmol、収率39%)を
得た。MS (ESI) (m/z) 248.24 [M+1]+.
ジメチルスルホキシド(15mL)中の2−ヨード−5−イソプロピルピリジン(800
mg、3.23mmol)の攪拌溶液に2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(0
.62mL、4.845mmol)、続けて、銅(534g、8.39mmol)を加え
、50℃で16時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸
エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)、ブライン
(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2
−(5−イソプロピルピリジン−2−イル)酢酸エチル(650mg、2.67mmol
、82%)を茶色液体として得た。MS (ESI) m/z 244.28 [M+1]+
.
メタノール/テトラヒドロフラン/水の混合液(9mL、1:1:1)中の2,2−ジフ
ルオロ−2−(5−イソプロピルピリジン−2−イル)酢酸エチル(600mg、2.4
6mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(310mg、7.40m
mol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を10%重硫酸カリ
ウム水溶液(10mL)で中和し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有
機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2,2−
ジフルオロ−2−(5−イソプロピルピリジン−2−イル)酢酸エチル(450mg、2
.09mmol、収率85%)を茶色半固体として得た。MS (ESI) m/z 21
6.30 [M−1]+.
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(5−イソプロピルピリジン−2
−イル)アセトアミド。ピリジン(10mL)中の2,2−ジフルオロ−2−(5−イソ
プロピルピリジン−2−イル)酢酸エチル(333mg、1.54mmol)の冷(0℃
)攪拌溶液に塩化ホスホリル(0.4mL、3.87mmol)を滴加し、0〜5℃で3
0分間攪拌した。これに、3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2
−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(400mg、1.29mmol)を加え、
室温で2時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し(pH8まで
)、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)、ブ
ライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカ
ラムクロマトグラフィーにより、溶離液に3〜4%メタノール/ジクロロメタンを使用し
て精製し、N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソイ
ンドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(5−イソプロピルピリジン
−2−イル)アセトアミド(65mg、0.138mmol、収率11%)をオフホワイ
ト固体として得た。MS (ESI) m/z 471.10 [M+1]+.1H NMR
(300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 10.99 (s, 1 H), 9.6
1 (br t, J=6.05 Hz, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 7.91
(dd, J=8.07, 1.83 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=8.07
Hz, 2 H), 7.52 (s, 1 H), 7.46 (br d, J=7.70 H
z, 1 H), 5.11 (br dd, J=13.57, 5.14 Hz, 1 H),
4.55 − 4.27 (m, 4 H), 3.10 − 3.00 (m, 1 H), 2
.95 − 2.85 (m, 1 H), 2.75 − 2.67 − 2.54 (m, 1
H), 2.44 − 2.30 (m, 1 H), 2.07 − 1.93 (m, 1 H)
, 1.30 − 1.20 (m, 6 H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−(2−(メチルスルホニル)エト
キシ)フェニル)アセトアミド
ン(60mL)中の3−ヨードフェノール(5g、22.72mmol)の攪拌溶液にア
ゾジカルボン酸ジイソプロピル(8.9mL、45.45mmol)、続けて、トリフェ
ニルホスフィン(11.9g、45.45mmol)及び2−(メチルチオ)エタノール
(1.97mL、22.72mmol)を0℃で加え、室温で3時間攪拌した。反応混合
物を氷水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた
有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、濃縮した。得られた粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(1%酢酸エチル/
石油エーテル)により精製して、(2−(3−ヨードフェノキシ)エチル)(メチル)ス
ルファン(2.5g、8.503mmol、収率37%)を無色液体として得た。1H
NMR (300MHz, DMSO−d6) δ (ppm) 7.33 − 7.24 (m
, 1H), 7.04 − 6.95 (m, 1H), 6.90 − 6.83 (m, 1
H), 4.12 (t, J=6.8 Hz, 1H), 2.87 (t, J=6.8 H
z, 1H), 2.21 (s, 1H).
ン(25mL)中の(2−(3−ヨードフェノキシ)エチル)(メチル)スルファン(2
.5g、8.503mmol)の攪拌溶液にm−クロロ過安息香酸(4.4g、25.5
mmol)を0℃で加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物をNaHCO3水溶液(2
00mL)で塩基性化し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出し、ブライン(50m
L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を濃縮した。得られた残渣をカラムク
ロマトグラフィー(100〜200シリカ)により、5%酢酸エチル/ヘキサン)により
精製して、1−ヨード−3−(2−(メチルスルホニル)エトキシ)ベンゼン(1.2g
、3.68mmol、収率43%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m
/z 349.26 [M+Na]+.
)酢酸エチル。ジメチルスルホキシド(12mL)中の1−ヨード−3−(2−(メチル
スルホニル)エトキシ)ベンゼン(1.2g、3.68mmol)の攪拌溶液に銅(70
8mg、11.04mmol)及び2−ヨード−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(1.1
g、4.42mmol)を室温で加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化
アンモニウム水溶液(50mL)を加え、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合
わせた有機層を水(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(3−(2−(メチルスルホニル)
エトキシ)フェニル)酢酸エチル(720mg、2.23mmol、収率61%)を得た
。MS (ESI) m/z 345.4 [M+Na]+.
)酢酸。1,4−ジオキサン(30mL)中の2,2−ジフルオロ−2−(3−(2−(
メチルスルホニル)エトキシ)フェニル)酢酸エチル(720mg、2.23mmol)
の攪拌溶液に4M塩酸(15mL)を室温で加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物
を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、有機相を濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(3−(2−(メチルスル
ホニル)エトキシ)フェニル)酢酸(550mg、1.87mmol、収率84%)をオ
フホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 293.21 [M+H]+.
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−(2−(メチルスルホニル
)エトキシ)フェニル)アセトアミド。ピリジン(10mL)中の2,2−ジフルオロ−
2−(3−(2−(メチルスルホニル)エトキシ)フェニル)酢酸(250mg、0.8
5mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に塩化ホスホリル(0.2mL、2.55mmol)
を滴加し、0℃で1時間攪拌し、次いで、3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソ
インドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(394mg、1.02mm
ol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和
し(pH8まで)、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×
50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得
られた残渣をReveleris C−18逆相カラムクロマトグラフィーにより、50
〜55%アセトニトリル/ギ酸水溶液(0.1%)を使用して精製し、N−((2−(2
,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル
)−2,2−ジフルオロ−2−(3−(2−(メチルスルホニル)エトキシ)フェニル)
アセトアミド(50mg、0.091mmol、収率11%)を白色固体として得た。M
S (ESI) m/z 549.81 [M+1]+.1H NMR (300MHz, D
MSO−d6) δ (ppm) 10.98 (s, 1H), 9.63 (br t, J
=5.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.52 −
7.44 (m, 1H), 7.41 − 7.34 (m, 2H), 7.23 − 7.1
3 (m, 3H), 5.10 (dd, J=5.1, 13.5 Hz, 1H), 4.
45 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 4.40 − 4.22 (m, 4H),
3.64 (t, J=5.4 Hz, 1H), 2.97 − 2.84 (m, 1H),
2.63 − 2.57 (m, 1H), 2.44 − 2.33 (m, 1H), 2.
04 − 1.95 (m, 1H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−(3−(メチルスルホニル)プロ
ピル)フェニル)アセトアミド
シド(20mL)中の3−ヨードベンズアルデヒド(4g、17.24mmol)の攪拌
溶液に2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(5.25g、25.86mmol)
、続けて、銅粉末(2.84g、44.82mmol)を室温で加え、60℃で5時間攪
拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル(3×40
mL)で抽出した。合わせた有機層を水(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を濃縮し、得られた粗製物をフラッシュカラム
クロマトグラフィー(20%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、2,2−ジフ
ルオロ−2−(3−ホルミルフェニル)酢酸エチル(2.3g、8.27mmol、58
%)を無色液体として得た。MS (ESI) m/z 228.1 [M]+.
ン/ジエチルエーテル混合液(30mL、2:1)中のメチルトリフェニルホスホニウム
ブロミド(1.58g、4.4mmol)の攪拌溶液にn−ブチルリチウム(1mL、2
.49mmol)を−78℃で加え、同温度で30分間攪拌した。次いで、2,2−ジフ
ルオロ−2−(3−ホルミルフェニル)酢酸エチル(0.5g、2.27mmol)を反
応混合物に−78℃で加え、0℃で3時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム
水溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2
0mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を
濃縮し、得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/石
油エーテル)により精製して、2,2−ジフルオロ−2−(3−ビニルフェニル)酢酸エ
チル(0.32g、1.41mmol、収率64%)を無色液体として得た。1H NM
R (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.53 − 7.4
8 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 (dd
, J = 17.6, 10.4 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 17.6 Hz
, 1H), 5.33 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.30 (q, J
= 7.2 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
リル(メチル)スルファン(5g、56.81mmol)の攪拌溶液にメタ−クロロペル
オキシ安息香酸(19.65g、113.63mmol)を0℃で加え、室温で16時間
攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(3×
50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をフラッシュカラム
クロマトグラフィー(20%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、3−(メチル
スルホニル)プロパ−1−エン(2.5g、20.83mmol、収率36%)を白色固
体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.98 (ddt,
J = 17.2, 14.8, 7.2 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 17
.2, 1.2 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.
88 (s, 3H).
−エニル)フェニル)酢酸エチル。ジクロロメタン(10mL)中の2,2−ジフルオロ
−2−(3−ビニルフェニル)酢酸エチル(100mg、0.44mmol)の攪拌溶液
に3−(メチルスルホニル)プロパ−1−エン(265mg、2.21mmol)、続け
て、第2世代グラブス触媒(19mg、0.02mmol)を室温で加え、40℃で16
時間還流させた。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマ
トグラフィー(30%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、(E)−2,2−ジ
フルオロ−2−(3−(3−(メチルスルホニル)プロパ−1−エニル)フェニル)酢酸
エチル(60mg、0.18mmol、収率42%)を無色液体として得た。1H NM
R (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 7.59 − 7.4
2 (m, 3H), 6.76 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.41 − 6
.31 (m, 1H), 4.31 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.91 (
d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.31 (t, J =
6.9 Hz, 3H).
)酢酸エチル。酢酸エチル(10mL)中の(E)−2,2−ジフルオロ−2−(3−(
3−(メチルスルホニル)プロパ−1−エニル)フェニル)酢酸エチル(220mg、0
.69mmol)の攪拌溶液に、酢酸エチル中の10%水酸化パラジウム(50mg)の
スラリーを窒素流下で加えた。反応混合物を水素バルーン圧力下、室温で16時間攪拌し
た。水素雰囲気を排気し、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾過後濃縮して
得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/石油エーテル
)により精製して、2,2−ジフルオロ−2−(3−(3−(メチルスルホニル)プロピ
ル)フェニル)酢酸エチル(120mg、0.37mmol、収率54%)を無色液体と
して得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 7
.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz
, 1H), 7.32 (dd, J = 8.1, 7.9 Hz, 1H), 4.31 (
q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.5 Hz, 2H),
2.89 (s, 3H), 2.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.23
− 2.15 (m, 2H), 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
)酢酸。テトラヒドロフラン:メタノール:水の混合液(10mL、1:1:1)中の2
,2−ジフルオロ−2−(3−(3−(メチルスルホニル)プロピル)フェニル)酢酸エ
チル(150mg、0.47mmol)の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(59mg
、1.41mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得
られた粗生成物を水(15mL)中に溶解させ、酢酸エチル(2×6mL)で洗浄した。
水層を1N塩酸塩水溶液で酸性化し、酢酸エチル(3×8mL)で抽出した。合わせた有
機層をブライン(8mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2
,2−ジフルオロ−2−(3−(3−(メチルスルホニル)プロピル)フェニル)酢酸(
130mg、0.44mmol、収率94%)を半固体化合物として得た。1H NMR
(300 MHz, DMSO−d6) δ 7.50 − 7.41 (m, 4H), 3.
32 (brs, 1H), 3.12 − 3.09 (m, 2H), 3.04 (s, 3
H), 2.78 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.04 − 1.96 (m,
2H).
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−(3−(メチルスルホニル
)プロピル)フェニル)アセトアミド。N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の
3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,
6−ジオン塩酸塩(180mg、0.58mmol)及び2,2−ジフルオロ−2−(3
−(3−(メチルスルホニル)プロピル)フェニル)酢酸(136mg、0.46mmo
l)の氷冷溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.3mL、1.74mmol
)、続けて、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ
[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(442mg、1
.16mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物を水(15mL)で希釈し
、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をRevele
ris C−18逆相カラム(50%アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液)により精製
して、N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインド
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−(3−(メチルスルホニル
)プロピル)フェニル)アセトアミド(40mg、0.07mmol、収率12%)をオ
フホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 472.11 [M+1]+.1H
NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.6
3 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H
), 7.44 7.36 (m, 6H), 5.10 (dd, J = 13.2, 5.
1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.42 (d,
J = 17.9 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.7, 1H), 3.1
1 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.91 2.
85 (m, 1H), 2.76 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.67 − 2
.55 (m, 1H), 2.45 − 2.30 (m, 1H), 2.06 − 1.92
(m, 3H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−(2−フルオロプロパン−2−イ
ル)フェニル)アセトアミド
ン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−(2−フルオロプロパン−2
−イル)フェニル)アセトアミド。ジクロロメタン(20mL)中のN−((2−(2,
6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)
−2,2−ジフルオロ−2−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)ア
セトアミド(170mg、0.35mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に三フッ化ジエチル
アミノ硫黄(0.06mL、0.52mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混
合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2×25mL)で
抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濃縮した。生成物をReveleris C−18逆相カラムにより、65%アセトニ
トリル/ギ酸水溶液(0.1%)を使用して精製し、N−((2−(2,6−ジオキソピ
ペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフ
ルオロ−2−(4−(2−フルオロプロパン−2−イル)フェニル)アセトアミド(70
mg、0.16mmol、収率41%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI
) m/z 486.23 [M+1]+.1H NMR (400 MHz, DMSO−d
6) δ 10.98 (s, 1H), 9.65 (br t, J=6.1 Hz, 1H)
, 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.64 − 7.54 (m, 1H)
, 7.40 − 7.38 (m, 4H), 7.37 − 7.32 (d, J=8.3
Hz, 2H), 5.10 (br dd, J=5.1, 13.4 Hz, 1H), 4
.54 − 4.38 (m, 3H), 4.31 − 4.23 (m, 1H), 2.99
− 2.84 (m, 1H), 2.69 − 2.55 (m, 1H), 2.43 − 2
.29 (m, 1H), 2.05 − 1.93 (m, 1H), 1.69 (s, 3H
), 1.63 (s, 3H).
2−(1−ベンジル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−N−((2
−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)
メチル)−2,2−ジフルオロアセトアミド
ムアミド(50mL)中の5−ヨードピリジン−2−オール(5g、22.62mmol
)の攪拌溶液に炭酸カリウム(9.36g、67.86mmol)、続けて、ベンジルブ
ロミド(2.95mL、24.88mmol)を室温で加え、70℃で4時間攪拌した。
反応混合物を水(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した
。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し
た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により、溶離液
に30%酢酸エチル/ヘキサンを使用して精製し、1−ベンジル−5−ヨードピリジン−
2(1H)−オン(4.5g、14.46mmol、収率64%)をオフホワイト固体と
して得た。MS (ESI) m/z 311.98 [M+1]+.
ムアミド(12mL)中の1−ベンジル−5−ヨードピリジン−2(1H)−オン(1.
2g、3.858mmol)の攪拌溶液に1−(ビニルオキシ)ブタン(1.93g、1
9.29mmol)、続けて、3M炭酸カリウム水溶液(2.4mL、11.57mmo
l)を加え、Pd(OAc)2(400mg、0.192mmol)、続けて、1,3−
ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(477mg、1.157mmol)を加え、8
0℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、1N塩酸水溶液(12mL)を加
え、40℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(40mL)を加え、酢
酸エチル(3×50mL)で抽出し、水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラ
フィー(100〜200シリカ)により、30%酢酸エチル/ヘキサンを使用して精製し
、5−アセチル−1−ベンジルピリジン−2(1H)−オン(700mg、3.08mm
ol、収率80%)を黄色シロップとして得た。MS (ESI) m/z 228.24
[M+H]+.
オキソ酢酸エチル。ピリジン(7mL)中の5−アセチル−1−ベンジルピリジン−2(
1H)−オン(700mg、3.08mmol)の攪拌溶液に二酸化セレン(855mg
、7.709mmol)を加え、100℃で3時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタ
ン(14mL)で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル(
2.1mL)を0℃で加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物を1N塩酸水溶液で中
和し(pH4まで)、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2
×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、
2−(1−ベンジル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−オキソ
酢酸エチル(500mg、1.75mmol、収率57%)を黄色シロップとして得た。
MS (ESI) m/z 286.12 [M+H]+.
2−ジフルオロ酢酸エチル。2−(1−ベンジル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジ
ン−3−イル)−2−オキソ酢酸エチル(500mg、1.75mmol)に三フッ化ジ
エチルアミノ硫黄(1.5mL)を0℃で加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物を
飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し(pH8まで)、酢酸エチル(3×50mL)で抽
出した。合わせた有機層を水(2×25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濃縮して、2−(1−ベンジル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピ
リジン−3−イル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(450mg、1.46mmol、
収率84%)を得た。MS (ESI) m/z 265.07 [M+1]+.
2−ジフルオロ酢酸。テトラヒドロフラン:メタノール:水の混合液(10mL、1:1
:1)中の2−(1−ベンジル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−
2,2−ジフルオロ酢酸エチル(400mg、1.302mmol)の攪拌溶液に水酸化
リチウム一水和物(112mg、3.906mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。
反応混合物を濃縮し、残渣を飽和重硫酸カリウム(20mL)で中和し、酢酸エチル(2
×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濃縮して、2−(1−ベンジル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジ
ン−3−イル)−2,2−ジフルオロ酢酸(350mg、1.254mmol、収率96
%)を得た。MS (ESI) m/z 280.32 [M+1]+.
((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−
イル)メチル)−2,2−ジフルオロアセトアミド。ピリジン(10mL)中の2−(1
−ベンジル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2,2−ジフルオロ
酢酸(279mg、1.294mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に塩化ホスホリル(0.
36mL、3.894mmol)を滴加し、0℃で1時間攪拌し、次いで、3−(5−(
アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩
酸塩(400mg、1.294mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を
飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し(pH8まで)、酢酸エチル(3×50mL)で抽
出した。合わせた有機層を水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をReveleris C−18逆相カラ
ムクロマトグラフィーにより、50〜55%アセトニトリル/ギ酸水溶液(0.1%)を
使用して精製し、2−(1−ベンジル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イ
ル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインド
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロアセトアミド(80mg、0.148m
mol、収率11%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 535
.09 [M+1]+.1H NMR (300MHz, DMSO−d6) δ (ppm)
10.99 (s, 1H), 9.62 (br t, J=5.9 Hz, 1H), 8.
18 (br s, 1H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.56 (
dd, J=2.7, 9.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 −
7.24 (m, 6H), 5.16 (s, 1H), 5.10 (br dd, J=4
.9, 13.2 Hz, 1H), 4.46 (br d, J=5.9 Hz, 1H),
4.41 (br d, J=17.6 Hz, 1H), 4.27 (br d, J=17
.6 Hz, 1H), 2.97 − 2.85 (m, 1H), 2.69 − 2.56
(m, 1H), 2.43 − 2.30 (m, 1H), 2.02 − 1.98 (m,
1H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(5−メトキシピリジン−2−イル)ア
セトアミド
モ−5−メトキシピリジン(2g、10.63mmol)の攪拌溶液にヨウ化ナトリウム
(3.3g、21.27mmol)、ヨウ化銅(100mg,0.53mmol)、tr
ans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(150mg、1.16
mmol)を室温で加え、密閉管中、110℃で16時間攪拌した。反応混合物を水(2
0mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(
2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して
、2−ヨード−5−メトキシピリジン(1.1g、4.46mmol、収率47%)を茶
色液体として得た。GCMS (m/z) 235.0 [M]+.
チルスルホキシド(20mL)中の2−ヨード−5−メトキシピリジン(1g、4.32
mmol)の攪拌溶液に2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(1.1mL、8.
65mmol)、銅(0.73g、11.20mmol)を加え、50℃で16時間攪拌
した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル(3×50mL)
で抽出した。合わせた有機層を水(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(5−メトキシピリジン
−2−イル)酢酸エチル(700mg、3.03mmol、71%)を茶色液体として得
た。GCMS (m/z) 231.1.
/テトラヒドロフラン/水の混合液(9mL、1:1:1)中の2,2−ジフルオロ−2
−(5−メトキシピリジン−2−イル)酢酸エチル(600mg、2.59mmol)の
冷(0℃)攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(327mg、7.79mmol)を加え
、室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を10%重硫酸カリウム水溶液(1
0mL)で中和し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン
(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2
−(5−メトキシピリジン−2−イル)酢酸(450mg、2.21mmol、収率85
%)を茶色半固体として得た。MS (ESI) m/z 204.23 [M+1]+.
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(5−メトキシピリジン−2−イ
ル)アセトアミド。N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の2,2−ジフルオロ
−2−(5−メトキシピリジン−2−イル)酢酸(300mg、1.47mmol)及び
3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,
6−ジオン塩酸塩(360mg、1.18mmol)の冷(0℃)攪拌溶液にN,N−ジ
イソプロピルエチルアミン(0.8mL、2.20mmol)、続けて、1−[ビス(ジ
メチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム
3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(670mg、4.41mmol)を加え、室
温で16時間攪拌した。反応混合物を水(70mL)で希釈し、酢酸エチル(2×20m
L)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濃縮した。得られた残渣をReveleris C−18逆相カラムにより、5
7%アセトニトリル/ギ酸水溶液(0.1%)を使用して精製し、N−((2−(2,6
−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−
2,2−ジフルオロ−2−(5−メトキシピリジン−2−イル)アセトアミド(58mg
、0.12mmol、収率8%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/
z 459.20 [M+1]+.1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ
10.99 (s, 1H), 9.61 − 9.53 (m, 1H), 8.41 (br
d, J=2.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.3, 11.2 Hz,
2H), 7.57 (dd, J=2.9, 8.8 Hz, 1H), 7.52 (s,
1H), 7.45 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 5.11 (br dd,
J=4.9, 13.2 Hz, 1H), 4.53 − 4.27 (m, 4H), 3.
89 (s, 3H) 2.98 − 2.85 (m, 1H), 2.69 − 2.56 (
m, 1H), 2.44 − 2.31 (m, 1H), 2.06 − 1.95 (m,
1H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジ
ヒドロピリジン−3−イル)アセトアミド
100mL)中の6−ヒドロキシニコチン酸(10g、45.24mmol)の攪拌溶液
にEDC・HCl(13.01g、67.87mmol)、HOBT(10.39g、6
7.87mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミンHCl(5.29g、67.
87mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(31.55mL、180.99
mmol)を順に加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈
し、酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフ
ィー(100〜200シリカ)により、5%メタノール:ジクロロメタンを使用して精製
し、6−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチルニコチンアミド(8g、43.95mm
ol、収率96%)を得た。LCMS (ESI) m/z 183.0 [M+1]+.
カルボキサミド。N,N−ジメチルホルムアミド中の6−ヒドロキシ−N−メトキシ−N
−メチルニコチンアミド(8g、43.95mmol)の攪拌溶液にヨウ化メチル(3.
01mL、48.35mmol)、炭酸カリウム(18.19g、131.86mmol
)を室温で加え、3時間攪拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル
(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(100〜
200シリカ)により、4%メタノール:ジクロロメタンを使用して精製し、N−メトキ
シ−N,1−ジメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(
6g、30.61mmol、収率69%)を得た。LCMS (ESI) m/z 197
.29 [M+1]+.
(50mL)中のN−メトキシ−N,1−ジメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリ
ジン−3−カルボキサミド(6g、30.61mmol)の攪拌溶液に、ジエチルエーテ
ル(2.67mL)中のメチルリチウム1.6Mを0℃で3時間加えた。反応混合物を飽
和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合わ
せた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得
られた残渣をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により、7〜10%メ
タノール:ジクロロメタンを使用して精製し、5−アセチル−1−メチルピリジン−2(
1H)−オン(4g、26.49mmol、収率86%)を得た。MS (ESI) m/
z 152.14 [M+1]+.
キソ酢酸エチル。ピリジン(50mL)中の5−アセチル−1−メチルピリジン−2(1
H)−オン(4g、26.49mmol)の攪拌溶液に二酸化セレン(7.35g、66
.22mmol)を加え、100℃で16時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(
50mL)で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル(12
mL)を0℃で加え、2時間攪拌した。得られた反応混合物に水(30mL)を加え、酢
酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×100mL)、ブラ
イン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカ
ラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により、15〜20%酢酸エチル/石
油エーテルを使用して精製し、2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジ
ン−3−イル)−2−オキソ酢酸エチル(2g、9.56mmol、収率36%)を得た
。LCMS (ESI) m/z 210.29 [M+1]+.
−3−イル)酢酸エチル。2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−
3−イル)−2−オキソ酢酸エチル(2g、9.56mmol)に三フッ化ジエチルアミ
ノ硫黄(3.2mL、23.92mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応混合
物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し(pH8まで)、酢酸エチル(3×50mL)
で抽出した。合わせた有機層を水(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(1−メチル−6−オキ
ソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)酢酸エチル(1g、4.32mmol、45
%)を液体として得た。LCMS (ESI) m/z 232.33 [M+1]+.
−3−イル)酢酸。テトラヒドロフラン:メタノール:水の混合液(30mL、1:1:
1)中の2,2−ジフルオロ−2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジ
ン−3−イル)酢酸エチル(1g、4.32mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に水酸化リ
チウム(0.909g、21.64mmol)を加え、室温で6時間攪拌した。反応混合
物を濃縮し、残渣を10%塩酸水溶液(10mL)で中和し、酢酸エチル(2×20mL
)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒド
ロピリジン−3−イル)酢酸(500g、2.46mmol、収率56%)をオフホワイ
ト固体として得た。LCMS (ESI) m/z 204.35 [M+1]+.
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(1−メチル−6−オキソ−1,
6−ジヒドロピリジン−3−イル)アセトアミド。ピリジン中の2,2−ジフルオロ−2
−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)酢酸(196.6
mg、0.968mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に塩化ホスホリル(0.27mL、2
.906mmol)を滴加し、0〜5℃で1時間攪拌した。この反応混合物に3−(5−
(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン
塩酸塩(300mg、0.968mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応混合
物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し(pH8まで)、酢酸エチル(3×50mL)
で抽出した。合わせた有機層を水(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をReveleris C−18逆相
Graceカラムクロマトグラフィーにより、40〜60%アセトニトリル/ギ酸水溶液
(0.1%)を使用して精製し、N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル
)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(1−
メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)アセトアミド(60mg、
0.131mmol、収率13%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m
/z 459.16 [M+1]+.1H NMR (300 MHz, DMSO−d6)
δ ppm 10.98 (s, 1 H), 9.58 (br t, J=5.85 Hz,
1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.70 (d, J=7.68 Hz, 1 H)
, 7.58 − 7.35 (m, 3 H), 6.49 (d, J=9.50 Hz, 1
H), 5.11 (dd, J=13.16, 5.12 Hz, 1 H), 4.5 4
.35 (m, 3 H), 4.35 − 4.25 (d, 1H), 3.53 − 3.4
5 (s, 3H), 2.98 − 2.82 (m, 1 H), 2.67 − 2.52
(m, 1 H), 2.45 − 2.30 (m, 1 H), 2.05 − 1.95 (m
, 1 H).
2−(5−Tert−ブチルピリジン−2−イル)−N−((2−(2,6−ジオキソピ
ペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフ
ルオロアセトアミド
00mL)中の5−ブロモピリジン−2−アミン(20g、116.30mmol)の冷
(0℃)攪拌溶液にトリエチルアミン(34mL、255.87mmol)、二炭酸ジ−
tert−ブチル(35mL、151.19mmol)、続けて、4−ジメチルアミノピ
リジン(1.4g、11.63mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を
水でクエンチし、ジクロロメタン(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水(
200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した
。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより、溶離液に5%酢酸エチル/石油エー
テルを使用して精製し、5−ブロモピリジン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(
25.0g、91.91mmol、収率79%)を得た。LCMS (ESI) m/z
219.08 [M+1]+.
トラヒドロフラン(1200mL)中のシアン化銅(33g、367.64mmol)の
冷(−78℃)攪拌溶液にtert−ブチルマグネシウムクロリド(テトラヒドロフラン
中2.0M)(362mL、735.29mmol)をゆっくり加え、1時間攪拌した。
この反応混合物に5−ブロモピリジン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(25.
0g、91.91mmol)を−78℃で加え、2時間攪拌し、室温で16時間攪拌した
。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×200mL)で
抽出した。合わせた有機層を水(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより、1
0%酢酸エチル/石油エーテルの溶離液で精製して、5−tert−ブチルピリジン−2
−イルカルバミン酸tert−ブチル(15.0g、60.00mmol、収率65%)
を得た。LCMS (ESI) m/z 251.48 [M+1]+.
の5−tert−ブチルピリジン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(13.0g
、52.00mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に亜硝酸ナトリウム(9.3g、135.
2mmol)をゆっくり加え、15分間攪拌した。この反応混合物に液体臭素(8.0m
L、156.00mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物を水酸化ナトリ
ウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を
水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮
した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより、5%酢酸エチル/石油エーテル
の溶離液で精製して、2−ブロモ−5−tert−ブチルピリジン(3.2g、15.0
2mmol、収率29%)を得た。LCMS (ESI) m/z 214.11 [M+1
]+.
の2−ブロモ−5−tert−ブチルピリジン(3.2g、15.02mmol)の攪拌
溶液にヨウ化ナトリウム(4.5g、30.04mmol)、ヨウ化銅(145mg,0
.75mmol)、trans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン
(235mg、1.65mmol)を室温で加え、密閉管中、100℃で16時間攪拌し
た。反応混合物を水(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出
した。合わせた有機層を水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濃縮して、5−tert−ブチル−2−ヨードピリジン(3.5g、
13.40mmol、収率89%)を得た。GCMS (m/z) 261.0.
ル。ジメチルスルホキシド(30mL)中の5−tert−ブチル−2−ヨードピリジン
(3.5g、13.40mmol)の攪拌溶液に2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エ
チル(5.4g、26.81mmol)、続けて、銅(2.2g、34.86mmol)
を加え、55℃で5時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、
酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)、ブライ
ン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−(5−
tert−ブチルピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(2.8g、1
0.89mmol、収率81%)を得た。LCMS (ESI) m/z 258.17 [
M+1]+.
タノール−テトラヒドロフラン−水の混合液(15mL、1:1:1)中の2−(5−t
ert−ブチルピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(2.8g、10
.89mmol)の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(1.4g、32.68mmol
)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、重硫酸カリウ
ム水溶液で酸性化し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライ
ン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−(5−t
ert−ブチルピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロ酢酸(2.0g、8.73m
mol、収率80%)を得た。LCMS (ESI) m/z 230.32 [M+1]+
.
キソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2
−ジフルオロアセトアミド。ピリジン(5mL)中の2−(5−tert−ブチルピリジ
ン−2−イル)−2,2−ジフルオロ酢酸(2.0g、8.73mmol(300mg、
1.31mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に塩化ホスホリル(0.4mL、3.87mm
ol)を滴加し、0〜5℃で1時間攪拌し、次いで、3−(5−(アミノメチル)−1−
オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(404mg、1
.31mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水
溶液で中和し(pH8まで)、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層
を水(2×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃
縮して、2−(5−tert−ブチルピリジン−2−イル)−N−((2−(2,6−ジ
オキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,
2−ジフルオロアセトアミド(75mg、0.15mmol、収率12%)をオフホワイ
ト固体として得た。LCMS (ESI) m/z 485.17 [M+1]+.1H N
MR (400MHz, DMSO−d6) δ = 10.98 (br s, 1H), 9
.62 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 8.78 (d, J=2.4 Hz,
1H), 8.02 (dd, J=2.4, 8.3 Hz, 1H), 7.71 (dd,
J=2.2, 8.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (d, J
=7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J=4.9, 13.2 Hz, 1H),
4.53 − 4.28 (m, 4H), 2.99 − 2.84 (m, 1H), 2.
69 − 2.55 (m, 1H), 2.45 − 2.30 (m, 1H), 2.06
− 1.94 (m, 1H), 1.35 (s, 9H).
2−(5−シクロプロピルピリジン−2−イル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペ
リジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフル
オロアセトアミド
)中の5−ブロモピリジン−2−アミン(5g、28.90mmol)の攪拌脱気溶液に
シクロプロピルボロン酸(3.73g、43.35mmol)、続けて、リン酸カリウム
(12.25g、57.80mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(794mg、
2.89mmol)を加え、10分間、脱気し続けた。次いで、酢酸パラジウム(II)
(650mg、2.89mmol)を加え、更に10分間脱気し、110℃で3時間加熱
した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドに通して濾過した。濾液に冷水(1
00mL)を加え、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2
×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し
て、5−シクロプロピルピリジン−2−アミン(3.0g、22.39mmol、収率7
7%)を得た。GCMS (m/z) 134.1 [M]+.
中の5−シクロプロピルピリジン−2−アミン(3.0g、22.39mmol)の冷(
0℃)攪拌溶液に亜硝酸ナトリウム溶液(4.0g、58.21mmol)を加え、同温
度で30分間攪拌した。次いで、反応混合物に臭素(10.75g、67.16mmol
)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を水(100mL)中に注ぎ、酢酸エチル
(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をコンビカラムクロマトグラフィーに
より、15〜20%酢酸エチル/石油エーテルを使用して精製し、2−ブロモ−5−シク
ロプロピルピリジン(1.2g、6.09mmol、収率27%)を得た。GCMS (
m/z) 197.0 [M]+.
2−ブロモ−5−シクロプロピルピリジン(1.2g、6.09mmol)の攪拌溶液に
ヨウ化ナトリウム(1.83g、12.18mmol)、ヨウ化銅(58mg、0.30
mmol)、trans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(95
mg、0.67mmol)を室温で加え、110℃で16時間攪拌した。反応混合物を水
(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機
層を水(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濃縮して、5−シクロプロピル−2−ヨードピリジン(1.2g、4.90mmol
、81%)を得た。GCMS (m/z) 245.0 [M]+.
。ジメチルスルホキシド(12mL)中の5−シクロプロピル−2−ヨードピリジン(1
.2g、4.90mmol)の攪拌溶液に銅(809mg、12.73mmol)及び2
−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(1.48g、7.35mmol)を室温で加
え、55℃で2時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)を
加え、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×100mL
)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2−(5
−シクロプロピルピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(1.0g、4
.15mmol、85%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8
.44 (br s, 1H), 7.61(br s, 1H), 7.43 (d, J=8
.0 Hz, 1H), 4.42 − 4.30 (m, 2H), 2.04 − 1.91
(m, 1H), 1.40 − 1.24 (m, 3H), 1.12 − 1.09 (m,
2H), 0.84 − 0.77 (m, 2H).
ラヒドロフラン:メタノール:水の混合液(30mL、1:1:1)中の2−(5−シク
ロプロピルピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(1.0g、4.15
mmol)の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(523mg、12.45mmol)を
加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和重硫酸カリウム(25m
L)で中和し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5
0mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2−(5−シクロプロピルピ
リジン−2−イル)−2,2−ジフルオロ酢酸(500mg、2.35mmol、収率5
0%)を得た。MS (ESI) m/z 214.3 [M−1]−ve.
ソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−
ジフルオロアセトアミド。ピリジン(20mL)中の2−(5−シクロプロピルピリジン
−2−イル)−2,2−ジフルオロ酢酸(300mg、1.41mmol)の冷(0℃)
攪拌溶液に塩化ホスホリル(646mg、4.22mmol)を滴加し、0〜5℃で30
分間攪拌した。次いで、この反応混合物に3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソ
インドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(435mg、1.41mm
ol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和
し(pH8まで)、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(1
00mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。
得られた残渣をReveleris C−18逆相カラムクロマトグラフィーにより、6
0〜65%アセトニトリル/ギ酸水溶液(0.1%)を使用して精製し、2−(5−シク
ロプロピルピリジン−2−イル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イ
ル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロアセトアミ
ド(140mg、0.30mmol、収率21%)をオフホワイト固体として得た。MS
(ESI) m/z 469.06 [M+1]+.1H NMR (400MHz, DM
SO−d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.58 (t, J=6.1 Hz, 1
H), 8.53 (s, 1H), 7.71 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.
66 − 7.60 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (d, J=8
.3 Hz, 1H), 5.11 (dd, J=4.9, 13.2 Hz, 1H), 4
.56 − 4.28 (m, 4H), 3.08 − 2.85 (m, 1H), 2.67
− 2.56 (m, 1H), 2.45 − 2.32 (m, 1H), 2.10 − 1
.96 (m, 2H), 1.13 − 1.03 (m, 2H), 0.89 − 0.79
(m, 2H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(5−イソプロポキシピリジン−2−イ
ル)アセトアミド
L)中の6−ブロモピリジン−3−オール(2g、11.49mmol)の攪拌溶液に2
−ヨードプロパン(1.4mL、13.79mmol)、炭酸カリウム(4.7g、34
.47mmol)を加え、80℃で6時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸
エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×20mL)、ブライン(
20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2−ブロモ−5−イソプロ
ポキシピリジン(1.4g、6.48mmol、58%)を淡黄色固体として得た。MS
(ESI) m/z 216.20
mL)中の2−ブロモ−5−イソプロポキシピリジン(1.4g、6.48mmol)の
攪拌溶液にヨウ化ナトリウム(1.9g、12.96mmol)、ヨウ化銅(61mg,
0.32mmol)、trans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミ
ン(101mg、0.71mmol)を室温で加え、110℃で16時間攪拌した。反応
混合物を水(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせ
た有機層を水(2×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濃縮して、2−ヨード−5−イソプロポキシピリジン(1g、3.83mmol、
収率58%)を茶色固体として得た。GCMS (m/z) 263.0.
。ジメチルスルホキシド(10mL)中の2−ヨード−5−イソプロポキシピリジン(1
g、3.80mmol)の攪拌溶液に2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(1m
L、7.60mmol)、銅(0.6g、10.09mmol)を加え、50℃で16時
間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル(3×40
mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(5−イソプロポ
キシピリジン−2−イル)酢酸エチル(500mg、2.30mmol、60%)を茶色
液体として得た。MS (m/z) 259.1.
ノール/テトラヒドロフラン/水の混合液(9mL、1:1:1)中の2,2−ジフルオ
ロ−2−(5−イソプロポキシピリジン−2−イル)酢酸(500mg、2.32mmo
l)の冷(0℃)攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(280mg、6.91mmol)
を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を10%重硫酸カリウム水溶
液(10mL)で中和し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブ
ライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2,2−ジフルオ
ロ−2−(5−イソプロポキシピリジン−2−イル)酢酸(350mg、1.51mmo
l、収率79%)を茶色半固体として得た。MS (ESI) m/z 232.24
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(5−イソプロポキシピリジン−
2−イル)アセトアミド。N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の3−(6−(
(メチルアミノ)メチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6
−ジオン塩酸塩(400mg、1.29mmol)及び2,2−ジフルオロ−2−(5−
イソプロポキシピリジン−2−イル)酢酸(300mg、1.29mmol)の冷(0℃
)攪拌溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.7mL、3.86mmol)、
続けて、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4
,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(735mg、1.9
3mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物を水(70mL)で希釈し、
酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をReveleris C−1
8逆相カラムにより、58%アセトニトリル/ギ酸水溶液(0.1%)を使用して精製し
、N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン
−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(5−イソプロポキシピリジン−2−
イル)アセトアミド(70mg、0.14mmol、収率11%)をオフホワイト固体と
して得た。MS (ESI) m/z 487.20 [M+1]+.1H NMR (300
MHz, DMSO−d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.55 (br t, J
=6.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.76 −
7.66 (m, 2H), 7.60 − 7.50 (m, 2H), 7.45 (d, J
=8.1 Hz, 1H), 5.11 (dd, J=4.8, 13.2 Hz, 1H),
4.80 − 4.75 (m, 1H), 4.65 − 4.26 (m, 4H), 3.
02 − 2.83 (m, 1H), 2.75 − 2.54 (m, 1H), 2.46
− 2.305 (m, 1H), 2.06 − 1.94 (m, 1H), 1.31 (m
, 6H).
2−(5−ブロモピリジン−2−イル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−
3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロアセ
トアミド
スルホキシド(20mL)中の5−ブロモ−2−ヨードピリジン(3g、10.56mm
ol)の攪拌溶液に2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(3.13g、15.8
4mmol)、続けて、銅粉末(1.74g、27.46mmol)を室温で加え、55
℃で6時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチ
ル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL
)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗製物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(20%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、2−(5−ブ
ロモピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(1.5g、5.35mmo
l、60%)を無色液体として得た。MS (ESI) m/z 280.2 [M+1]+
.
フラン:メタノール:水の混合液(15mL、1:1:1)中の2−(5−ブロモピリジ
ン−2−イル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(1.5g、5.37mmol)の攪拌
溶液に水酸化リチウム一水和物(677mg、16.13mmol)を加え、室温で4時
間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた粗生成物を水(15mL)中に溶解
させ、酢酸エチル(2×10mL)で洗浄した。水層を1N塩酸塩水溶液で酸性化し、酢
酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2−(5−ブロモピリジン−2−イル)−2,
2−ジフルオロ酢酸(900mg、3.57mmol、収率69%)を半固体化合物とし
て得た。MS (ESI) m/z 252.2 [M+H]+.
ジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオ
ロアセトアミド。ピリジン(6mL)中の2−(5−ブロモピリジン−2−イル)−2,
2−ジフルオロ酢酸(243mg、0.97mmol)の冷溶液にオキシ塩化リン(1.
8mL、2.9mmol)を滴加し、0〜5℃で1時間攪拌した。次いで、3−(5−(
アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩
酸塩(300mg、0.97mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を飽
和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせ
た有機層を水(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過し、濃縮した。得られた残渣をReveleris C−18逆相カラムクロマト
グラフィー(50〜55%アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液)により精製して、2−
(5−ブロモピリジン−2−イル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−
イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロアセトア
ミド(33mg、0.065mmol、収率7%)を白色固体として得た。MS (ES
I) m/z 507.8 [M+1]+.1H NMR (400 MHz, DMSO−d
6) δ 10.99 (s, 1H), 9.68 (t, J = 4.5 Hz, 1H),
8.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.4, 2
.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d
, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.44 (d, J =
8.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H),
4.50 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 17.9 H
z, 1H), 4.32 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.95 − 2.8
7 (m, 1H), 2.66 − 2.55 (m, 1H), 2.45 − 2.30 (
m, 1H), 2.05 − 1.96 (m, 1H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメ
トキシ)フェニル)アセトアミド
テトラヒドロフラン(20mL)中の1−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベン
ゼン(2.0g、11.11mmol)及びTMEDA(1.3mL、11.11mmo
l)の冷(−78℃)攪拌溶液にsec−ブチルリチウム(シクロヘキサン中1.4M、
8mL)を加え、2時間攪拌した。この反応混合物にトリメチルシリルクロリド(1.8
1g、16.66mmol)を−78℃で加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を塩
化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジエチルエーテル(2×50mL)で抽出した。合
わせた有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濃縮して、(2−フルオロ−6−(トリフルオロメトキシ)フェニル)トリメチル
シラン(1.8g、7.14mmol、収率64%)を得た。1H NMR (400MH
z, CDCl3) δ (ppm) 7.35 (dt, J=6.6, 8.2 Hz, 1
H), 7.05 − 7.00 (m, 1H), 6.92 (t, J=8.3 Hz, 1
H), 0.41 − 0.33 (m, 9H).
ルシラン。乾燥テトラヒドロフラン(20mL)中の2,2,6,6−テトラメチルピペ
リジン(897mg、6.34mmol)の冷(−78℃)攪拌溶液にn−ブチルリチウ
ム(n−ヘキサン中2.5M、2.5mL、6.34mmol)をゆっくり加え、続けて
、テトラヒドロフラン(5mL)中の(2−フルオロ−6−(トリフルオロメトキシ)フ
ェニル)トリメチルシラン(1.6g、6.34mmol)を加え、同温度で2時間攪拌
した。乾燥テトラヒドロフラン(10mL)中のヨウ素(2.4g、9.52mmol)
をこの反応混合物に−78℃で加え、0℃で1時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニ
ウム水溶液でクエンチし、ジエチルエーテル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機
層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮
して、(6−フルオロ−3−ヨード−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)トリメチ
ルシラン(2.0g、5.29mmol、収率84%)を得た。GCMS (m/z) 3
78.1.
ル)酢酸エチル。密閉管中、ジメチルスルホキシド(30mL)中の(6−フルオロ−3
−ヨード−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)トリメチルシラン(2.0g、5.
29mmol)の攪拌溶液に2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(2.1g、1
0.58mmol)、続けて、銅(874mg、13.76mmol)を加え、55℃で
16時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(3
×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)、ブライン(50mL)
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(
4−フルオロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)酢酸エチル(1.5g、4.9
6mmol、収率94%)を得た。GCMS (m/z) 302.1.
ル)酢酸。メタノール:テトラヒドロフラン:水の混合液(15mL、1:1:1)中の
2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)酢
酸エチル(1.5g、4.96mmol)の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(1.4
g、14.90mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を水(50mL)
で希釈し、重硫酸カリウム水溶液で酸性化し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。
合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメトキシ)フ
ェニル)酢酸(1.0g、3.64mmol、収率73%)を得た。LCMS (ESI
) m/z 273.26 [M−1]−.
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロ−2−(トリフル
オロメトキシ)フェニル)アセトアミド。ピリジン(5mL)中の2,2−ジフルオロ−
2−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)酢酸(300mg、1.
09mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に塩化ホスホリル(0.3mL、3.28mmol
)を滴加し、0〜5℃で1時間攪拌した。3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソ
インドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(338mg、1.09mm
ol)をこの反応混合物に加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液で中和し(pH8まで)、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた
有機層を水(2×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濃縮して、N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイ
ソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロ−2−(
トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド(37mg、0.06mmol、収率6
%)をオフホワイト固体として得た。LCMS (ESI) m/z 530.07 [M+
1]+.1H NMR (300MHz, DMSO−d6) δ (ppm) 10.98
(s, 1H), 9.78 (br t, J=5.9 Hz, 1H), 7.82 (t,
J=8.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.63
(br d, J=11.4 Hz, 1H), 7.51 − 7.38 (m, 3H), 5
.11 (br dd, J=5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.56 − 4.40
(m, 3H), 4.31 (d, J=17.6 Hz, 1H), 3.00 − 2.8
3 (m, 1H), 2.66 − 2.54 (m, 1H), 2.44 − 2.30 (
m, 1H), 2.08 − 1.93 (m, 1H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロシクロヘキシル)アセト
アミド
0mL)中の1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン(12g、76.92
mmol)の攪拌溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄(37g、230mmol)を0℃
で加え、室温で48時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、
酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマ
トグラフィー(100〜200シリカゲル、10%酢酸エチル/石油エーテル)により精
製して、8−フルオロ−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン(6.5g、
41mmol、収率54%)を無色液体として得た。MS (ESI) m/z 158.
1 [M]+.
)中の8−フルオロ−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン(1g、3.5
3mmol)の攪拌溶液に、酢酸エチル中の10%パラジウム炭素(200mg)のスラ
リーを窒素流下で加えた。反応混合物を室温で水素雰囲気下にて4時間攪拌した。水素雰
囲気を排気し、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮し、8−フルオ
ロ−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン(500mg、1.3mmol、収率37
%)を無色液体として得た。MS (ESI) m/z 160.1 [M]+.
ロ−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン(3.5g、21.87mmol)の攪拌
溶液に20mLの4N塩酸水溶液を0℃で加え、室温で6時間攪拌した。反応混合物を水
(10mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル(3×30m
L)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、4−フルオロシクロヘキサノン(1.2g、10.
34mmol、収率48%)を無色液体として得た。MS (ESI) m/z 116.
1 [M]+
エチル。テトラヒドロフラン(20mL)中の4−フルオロシクロヘキサノン(1.6g
、13.7mmol)の攪拌溶液に塩化セリウム(III)七水和物(340mg1.3
7mmol)、続けて、亜鉛(1.07g、16.55mmol)及び2−ブロモ−2,
2−ジフルオロ酢酸エチル(3.35g、16.55mmol)を0℃で加え、室温で1
6時間攪拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で
抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(30%酢酸エ
チル/石油エーテル)により精製して、2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロ−1−
ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸エチル(1.1g、4.58mmol、収率34%)を
無色液体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 5.60
(s, 1H), 4.83 (dt, J = 49.2, 2.7 Hz, 1H), 4.2
9 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.82 − 1.64 (m, 8H), 1.
26 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
。ピリジン(22.6mL)中の2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロ−1−ヒドロ
キシシクロヘキシル)酢酸エチル(0.75g、3.12mmol)の攪拌溶液に塩化チ
オニル(3.72g、31.25mmol)を0℃で加え、室温で16時間攪拌した。反
応混合物を水(10mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル
(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を水(15mL)、ブライン(15mL)
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、2,2−
ジフルオロ−2−(4−フルオロシクロヘキサ−1−エニル)酢酸エチル(0.3g、1
.35mmol、収率43%)を無色液体として得た。MS (ESI) m/z 221
.9 [M]+.
ル(10mL)中の2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロシクロヘキサ−1−エニル
)酢酸エチル(200mg、0.9mmol)の攪拌溶液に、酢酸エチル中の10%酸化
白金(20mg)のスラリーを窒素流下で加えた。反応混合物を60psiの水素圧下、
室温で16時間攪拌した。水素雰囲気を排気し、反応混合物をセライトパッドに通して濾
過し、濾液を濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロシクロヘキシル)酢酸
エチル(100mg、0.44mmol、収率50%)を無色液体として得た。1H N
MR (300 MHz, CDCl3) δ 4.83 (dt, J = 49.2, 2.7
Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.16 − 1.9
8 (m, 4H), 1.70 − 1.57 (m, 4H), 1.51 − 1.41 (
m, 1H), 1.26 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
ラン:メタノール:水の混合液(6mL、1:1:1)中の2,2−ジフルオロ−2−(
4−フルオロシクロヘキシル)酢酸エチル(100mg、0.446mmol)の攪拌溶
液に水酸化リチウム一水和物(56mg、1.34mmol)を加え、室温で4時間攪拌
した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた粗製物を水(5mL)中に溶解させ、酢酸
エチル(2×5mL)で洗浄した。水層を1N塩酸塩水溶液で酸性化し、酢酸エチル(3
×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロシクロヘキシ
ル)酢酸(50mg、0.255mmol、収率59%)を半固体化合物として得た。1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.82 (dt, J = 42.2,
6.6 Hz, 1H), 2.18 − 1.20 (m, 10H).
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロシクロヘキシル)
アセトアミド。ピリジン(9mL)中の2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロシクロ
ヘキシル)酢酸(190mg、0.97mmol)の氷冷溶液にオキシ塩化リン(445
mg、2.91mmol)を滴加し、0〜5℃で1時間攪拌した。次いで、3−(5−(
アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩
酸塩を反応混合物に加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水
溶液で塩基性化し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン
(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を
Reveleris C−18逆相カラムクロマトグラフィー(50〜55%アセトニト
リル/0.1%ギ酸水溶液)により精製して、N−((2−(2,6−ジオキソピペリジ
ン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ
−2−(4−フルオロシクロヘキシル)アセトアミド(33mg、0.073mmol、
収率7%)を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 452.15 [M+1]+
.1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.98 (s, 1H),
9.56 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz,
1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H),
5.11 (dd, J = 13.2, 5.4 Hz, 1H), 4.84 (d, J =
48.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.44
(d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 17.4 Hz, 1H
), 2.96 − 2.72 (m, 1H), 2.62 − 2.51 (m, 1H),
2.40 − 2.21 (m, 2H), 2.07 − 1.90 (m, 4H), 1.6
2 − 1.41 (m, 6H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)
アセトアミド
1−ブロモ−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(2g、8.506mmol)の攪拌溶
液にヨウ化ナトリウム(2.55g、17.01mmol)、ヨウ化銅(80mg,0.
42mmol)、トランス−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(1
33mg、0.93mmol)を室温で加え、密閉管中、110℃で16時間攪拌した。
反応混合物を水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。
合わせた有機層を水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濃縮して、1−ヨード−3−(メチルスルホニル)ベンゼン(1.8g、6
.38mmol、収率75%)を茶色固体として得た。LCMS (ESI) m/z 2
83.16 [M+H]+.
メチルスルホキシド(5mL)中の1−ヨード−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(5
00mg、1.77mmol)の攪拌溶液に2−ヨード−2,2−ジフルオロ酢酸エチル
(0.32mL、2.313mmol)、銅(107mg、1.68mmol)を加え、
室温で16時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチ
ル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)、ブライン(5
0mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル(
100〜200メッシュ、20%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2,2−ジフ
ルオロ−2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)酢酸エチル(250mg、0.89
9mmol、50%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 279
.26 [M+1]+.
ル/テトラヒドロフラン/水(6mL、1:1:1)中の2,2−ジフルオロ−2−(4
−(メチルスルホニル)フェニル)酢酸エチル(250mg、0.899mmol)の冷
(0℃)攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(75mg、0.798mmol)を加え、
室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を10%重硫酸カリウム水溶液(10
mL)で中和し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(
50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−
(4−(メチルスルホニル)フェニル)酢酸(180mg、0.72mmol、収率80
%)をゴム状固体として得た。MS (ESI) m/z 249.26 [M−1]+.
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−(メチルスルホニル)フェ
ニル)アセトアミド。ピリジン(10mL)中の2 2,2−ジフルオロ−2−(4−(
メチルスルホニル)フェニル)酢酸(194mg、0.776mmol)の冷(0℃)攪
拌溶液に塩化ホスホリル(0.18mL、1.94mmol)を滴加し、0〜5℃で30
分間攪拌した。これに、3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−
イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(200mg、0.64mmol)を加え、室
温で2時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し(pH8まで)
、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)、ブラ
イン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をgr
aceカラムクロマトグラフィーにより、溶離液に52%ACN/0.1%ギ酸水溶液を
使用して精製し、N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソ
イソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(4−(メチルスルホ
ニル)フェニル)アセトアミド(70mg、0.138mmol、収率21%)をオフホ
ワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 506.06 [M+1]+.1H N
MR (400MHz, DMSO−d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.78 (
br t, J=6.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.3 Hz, 2H),
7.88 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J=7.8 Hz, 1
H), 7.42 − 7.34 (m, 2H), 5.10 (dd, J=4.9, 13
.2 Hz, 1H), 4.53− 4.37 (m, 3H), 4.28 (d, J=1
7.2 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.98 − 2.87 (m, 1H
), 2.68 − 2.55 (m, 1H), 2.46 − 2.31 (m, 1H),
2.06 − 1.94 (m, 1H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−(メチルスルホニル)フェニル)
アセトアミド
中の1−ブロモ−3−(メチルスルホニル)ベンゼン(1g、4.25mmol)の攪拌
溶液にヨウ化ナトリウム(1.92g、12.76mmol)、ヨウ化銅(81mg,0
.425mmol)、trans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミ
ン(90mg、0.63mmol)を室温で加え、密閉管中、110℃で16時間攪拌し
た。反応混合物を水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×200mL)で抽出し
た。合わせた有機層を水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濃縮して、1−ヨード−3−(メチルスルホニル)ベンゼン(900g
、3.19mmol、収率75%)を茶色固体として得た。LCMS (ESI) m/z
282.85 [M+H]+.
メチルスルホキシド(15mL)中の1−ヨード−3−(メチルスルホニル)ベンゼン(
900mg、3.19mmol)の攪拌溶液に2−ヨード−2,2−ジフルオロ酢酸エチ
ル(0.56mL、4.147mmol)、銅(527mg、8.29mmol)を加え
、室温で16時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エ
チル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)、ブライン(
50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル
(100〜200メッシュ、12%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2,2−ジ
フルオロ−2−(3−(メチルスルホニル)フェニル)酢酸エチル(850mg、3.0
5mmol、95%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 320
.32 [M+1]+(ACN(+41)付加)
ル/テトラヒドロフラン/水(10mL、1:1:1)中の2,2−ジフルオロ−2−(
3−(メチルスルホニル)フェニル)酢酸エチル(800mg、2.87mmol)の冷
(0℃)攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(361mg、8.61mmol)を加え、
室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を10%重硫酸カリウム水溶液(20
mL)で中和し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(
50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−
(3−(メチルスルホニル)フェニル)酢酸(650mg、1.74mmol、収率70
%)をゴム状固体として得た。MS (ESI) m/z 251.07 [M+1]+.
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−(メチルスルホニル)フェ
ニル)アセトアミド。ピリジン(10mL)中の2 2,2−ジフルオロ−2−(3−(
メチルスルホニル)フェニル)酢酸(291mg、1.16mmol)の冷(0℃)攪拌
溶液に塩化ホスホリル(0.27mL、2.91mmol)を滴加し、0〜5℃で30分
間攪拌した。次いで、この反応混合物に3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソイ
ンドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(300mg、0.97mmo
l)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し
(pH8まで)、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×5
0mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得ら
れた残渣をgraceカラムクロマトグラフィーにより、溶離液に52%ACN−0.1
%ギ酸/水を使用して精製し、N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)
−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−(
メチルスルホニル)フェニル)アセトアミド(72mg、0.142mmol、収率15
%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 506.01 [M+1]
+.1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 10.98 (s,
1 H) 9.80 (br t, J=5.85 Hz, 1 H), 8.12 − 8.09
(m, 2 H), 7.96 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.90 − 7.8
0 (m, 1 H), 7.67 (d, J=7.68 Hz, 1 H), 7.41 (s
, 1 H), 7.36 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 5.10 (dd, J=
13.16, 5.12 Hz, 1 H), 4.54 − 4.20 (m, 4 H), 3
.30 (d, J=8.04 Hz, 3 H), 3.01 − 2.79 (m, 1 H)
, 2.67 − 2.55 (m, 1 H), 2.47 − 2.30 (m, 1 H),
2.06 − 1.92 (m, 1 H).
2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン
−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロア
セトアミド
ルスルホキシド(20mL)中の5−ヨードピリミジン−2−アミン(1g、4.52m
mol)の攪拌溶液に2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(1.1mL、9.0
4mmol)、銅(0.75g、11.76mmol)を反応させ、50℃で16時間攪
拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル(3×50mL
)で抽出した。合わせた有機層を水(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−2,
2−ジフルオロ酢酸エチル(600mg、2.76mmol、61%)を茶色液体として
得た。GCMS (m/z) 217.1.
/テトラヒドロフラン/水(12mL、1:1:1)中の2−(2−アミノピリミジン−
5−イル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(500mg、2.30mmol)の冷(0
℃)攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(290mg、6.91mmol)を加え、室温
で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を10%重硫酸カリウム水溶液(10mL
)で中和し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10
mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2−(2−アミノピリミジン−
5−イル)−2,2−ジフルオロ酢酸(300mg、1.58mmol、収率69%)を
茶色半固体として得た。MS (ESI) m/z 190.22.[M+1]+.
リジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフル
オロアセトアミド。N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中の2−(2−アミノピ
リミジン−5−イル)−2,2−ジフルオロ酢酸(800mg、4.23mmol)及び
3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,
6−ジオン塩酸塩(915mg、2.96mmol)の冷(0℃)攪拌溶液にN,N−ジ
イソプロピルエチルアミン(2.3mL、12.69mmol)、続けて、1−[ビス(
ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウ
ム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(2.4g、6.34mmol)を加え、室
温で16時間攪拌した。反応混合物を水(70mL)で希釈し、酢酸エチル(2×20m
L)で抽出し、合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、真空下で濃縮乾燥させた。生成物をReveleris C−18逆相カラムによ
り、40%アセトニトリル/ギ酸水溶液(0.1%)を使用して精製し、2−(2−アミ
ノピリミジン−5−イル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−
1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロアセトアミド(4
5mg、1.01mmol、収率15%)をオフホワイト固体として得た。MS (ES
I) m/z 445.44 [M+1]+.1H NMR (300 MHz, DMSO−
d6) δ 10.96 (s, 1H), 9.59 (br t, J=5.8 Hz, 1H
), 8.36 (s, 2H), 7.67 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.4
3 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 2
H), 5.10 (dd, J= 5.2, 13.4 Hz, 1H), 4.65 − 4.
24 (m, 4H), 3.02 − 2.83 (m, 1H), 2.67 − 2.54
(m, 1H), 2.46 − 2.30 (m, 1H), 2.01 − 1.95 (m,
1H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(5−(トリフルオロメチルチオ)ピリ
ジン−2−イル)アセトアミド
0mL)中の6−ブロモピリジン−3−アミン(7g、40.46mmol)の攪拌溶液
に二炭酸ジ−tert−ブチル(10.58mL、48.55mmol)、続けて、4−
ジメチルアミノピリジン(0.99g、8.09mmol)、トリエチルアミン(0.9
9g、8.09mmol)を0℃で加え、室温で6時間攪拌した。反応混合物を水(50
mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライ
ン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/石油エーテル)により精製
して、6−ブロモピリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル(6g、22.05
mmol、収率54%)を無色液体として得た。MS (ESI) m/z 273.22
[M+1]+.
2−ジフルオロ酢酸エチル。ジメチルスルホキシド(40mL)中の6−ブロモピリジン
−3−イルカルバミン酸tert−ブチル(6g、16.08mmol)の攪拌溶液に2
−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(4.89mL、24.12mmol)、続け
て、銅粉末(2.65g、41.73mmol)を室温で加え、60℃で6時間攪拌した
。反応混合物を水で希釈して、セライトパッドに通して濾過した。濾液を酢酸エチル(3
×50mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(5%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、2−(5−(tert−ブトキシ
カルボニルアミノ)ピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(4g、12
.65mmol、収率57%)を無色液体として得た。1H NMR (300 MHz,
CDCl3) δ 8.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J
= 6.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.67
(bs, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.53 (s,
9H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
6N HCl(80mL)中の2−(5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピリ
ジン−2−イル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(4g、12.65mmol)の攪拌
溶液を0℃で、室温で30分間攪拌した。次いで、亜硝酸ナトリウム(0.87g、12
.65mmol)を反応混合物に加え、続けて、チオシアン酸銅(I)(0.77g、6
.32mmol)、チオシアン酸カリウム(0.99g、8.09mmol)を−5℃で
加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸
エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(5%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、2,2−ジフルオロ
−2−(5−チオシアナトピリジン−2−イル)酢酸エチル(0.7g、2.71mmo
l、収率21%)を無色液体として得た。MS (ESI) m/z 259.23 [M+
1]+.
)酢酸エチル。テトラヒドロフラン(10mL)中の2,2−ジフルオロ−2−(5−チ
オシアナトピリジン−2−イル)酢酸エチル(700mg、2.71mmol)の攪拌溶
液にトリフルオロメチルトリメチルシラン(770mg、5.42mmol)、続けて、
フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(1.08mL、1.08mmol)を0℃で加
え、室温で16時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸
エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をフラッシュカラムクロ
マトグラフィー(100〜200シリカゲル、2%酢酸エチル/石油エーテル)により精
製して、2,2−ジフルオロ−2−(5−(トリフルオロメチルチオ)ピリジン−2−イ
ル)酢酸エチル(170mg、0.56mmol、収率21%)を無色液体として得た。
MS (ESI) m/z 302.27 [M+1]+.
)酢酸。テトラヒドロフラン:エタノール:水(5mL、1:1:1)中の2,2−ジフ
ルオロ−2−(5−(トリフルオロメチルチオ)ピリジン−2−イル)酢酸エチル(17
0mg、0.56mmol)の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(71mg、1.69
mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた粗製
物を水(5mL)中に溶解させ、酢酸エチル(2×4mL)で洗浄した。水層を重硫酸カ
リウム水溶液で酸性化し、酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブラ
イン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2,2−ジフ
ルオロ−2−(5−(トリフルオロメチルチオ)ピリジン−2−イル)酢酸(140mg
、0.51mmol、収率91%)を半固体化合物として得た。MS (ESI) m/z
274.18 [M+1]+.
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(5−(トリフルオロメチルチオ
)ピリジン−2−イル)アセトアミド。ピリジン(5mL)中の2,2−ジフルオロ−2
−(5−(トリフルオロメチルチオ)ピリジン−2−イル)酢酸(220mg、0.81
mmol)の氷冷溶液にオキシ塩化リン(371mg、2.42mmol)を滴加し、0
〜5℃で1時間攪拌した。次いで、3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインド
リン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(250mg、0.81mmol)
を反応混合物に加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液
で中和し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10m
L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をReve
leris C−18逆相カラムクロマトグラフィー(50〜55%アセトニトリル/0
.1%ギ酸水溶液)により精製して、N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−
イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(
5−(トリフルオロメチルチオ)ピリジン−2−イル)アセトアミド(45mg、0.0
8mmol、収率10%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 5
29.03 [M+1]+.1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10
.99 (s, 1H), 9.77 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 9.01 (
s, 1H), 8.44 (dd, J = 7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.98
(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H),
7.50 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.11
(dd, J = 12.9, 5.1 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 6.3 H
z, 2H), 4.46 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J
= 17.6 Hz, 1H), 2.92 − 2.88 (m, 1H), 2.63 − 2
.57 (m, 1H), 2.41 − 2.36 (m, 1H), 2.02 − 2.00
(m, 1H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−(2−(メチルアミノ)エトキシ
)フェニル)アセトアミド塩酸塩
ェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル。テトラヒドロフラン(20mL)中の2,2
−ジフルオロ−2−(3−ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(2g、9.25mmol)
の攪拌溶液に2−ヒドロキシエチル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(2.43
g13.88mmol)、N,N−ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.87g
9.25mmol)、続けて、トリフェニルホスフィン(2.4g、9.25mmol)
を室温で加え、50〜55℃で16時間攪拌した。反応塊を直接濃縮した。得られた残渣
をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル100〜200)により、溶離液に30%酢酸
エチル−ヘキサンを使用して精製し、2−(3−(2−(tert−ブトキシカルボニル
(メチル)アミノ)エトキシ)フェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(1g、4.
0mmol、収率29%)を茶色液体として得た。MS (ESI) m/z 274.2
[M−100]+.
フェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸。メタノール/テトラヒドロフラン/水(15mL
、1:1:1)中の2−(3−(2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ
)エトキシ)フェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(1.0g、2.67mmol
)の冷(0℃)攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(224.5mg、5.64mmol
)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を10%重硫酸カリウム水
溶液(10mL)で中和し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を
ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2−(3−(2
−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)エトキシ)フェニル)−2,2−
ジフルオロ酢酸エチル(600mg、1.73mmol、収率65%)を茶色半固体とし
て得た。MS (ESI) m/z 343.8 [M−1]+.
ソイソインドリン−5−イル)メチルアミノ)−1,1−ジフルオロ−2−オキソエチル
)フェノキシ)エチル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル。N,N−ジメチルホル
ムアミド(20mL)中の2−(3−(2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)
アミノ)エトキシ)フェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(447.8mg、1.
44mmol)の溶液に(3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2
−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(500mg、1.44mmol)を加え、
ジイソプロピルエチルアミン(561.8mg、4.34mmol)及び1−[ビス(ジ
メチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム
3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(825.9g、2.17mmol)を室温で
順に加え、反応を室温で2時間続けた。反応混合物を氷冷水(40mL)中に注ぐと、オ
フホワイト固体が認められた。得られた残渣をReveleris C−18逆相カラム
クロマトグラフィーにより、45〜50%アセトニトリル/ギ酸水溶液(0.1%)を使
用して精製し、2−(3−(2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−
1−オキソイソインドリン−5−イル)メチルアミノ)−1,1−ジフルオロ−2−オキ
ソエチル)フェノキシ)エチル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(200mg、
0.33mmol、収率20%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/
z 501 [M−100]+(脱Boc質量)。
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−(2−(メチルアミノ)エ
トキシ)フェニル)アセトアミド塩酸塩。2−(3−(2−((2−(2,6−ジオキソ
ピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチルアミノ)−1,
1−ジフルオロ−2−オキソエチル)フェノキシ)エチル(メチル)カルバミン酸ter
t−ブチル(160mg、0.26mmol)に4M塩酸/ジオキサン(5mL)を加え
、室温で4時間攪拌した。溶液を減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテルで洗浄して、3−
(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−
ジオン塩酸塩(60mg、0.11mmol、収率42%)をオフホワイト固体として得
た。MS (ESI) m/z 501.59 [M+1]+.1H NMR (400MHz
, DMSO−d6) δ ppm 10.99 (s, 1H), 9.87 − 9.58 (
m, 1H), 8.98 (br s, 2H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1
H), 7.53 − 7.46 (m, 1H), 7.44 − 7.40 (m, 1H),
7.39 − 7.34 (m, 1H), 7.46 − 7.32 (m, 1H), 7.
24 − 7.16 (m, 3H), 5.11 (dd, J=5.1, 13.5 Hz,
1H), 4.48 − 4.39 (m, 3H), 4.33 − 4.24 (m, 3H
), 3.40 − 3.25 (m, 2H), 2.97 − 2.85 (m, 1H),
2.67 − 2.55 (m, 4H), 2.39 (dq, J=4.4, 13.2 H
z, 4H), 2.05 − 1.94 (m, 1H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジ
ヒドロピリダジン−3−イル)アセトアミド
。マロン酸1−Tert−ブチルエチル(26.6mL、140.54mmol)を、ジ
オキサン中の水素化ナトリウムの懸濁液(12.9g、324.32mmol)に10℃
で滴加した。反応物を10℃で1時間攪拌し、次いで、室温まで加温した。次いで、3,
6−ジクロロピリダジン(20g、135.13mmol)を反応物に25℃で分割して
加え、2時間還流させた。反応混合物を氷冷水(500mL)で希釈し、酢酸エチル(5
×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(100〜20
0シリカ)により、6%EtoAc:ヘキセンを使用して精製し、2−(6−クロロピリ
ダジン−3−イル)マロン酸1−tert−ブチル3−エチル(16g,53.33mm
ol、収率39%)を得た。LCMS (ESI) m/z 301.31 [M+1]+.
ブチル3−エチル。テトラヒドロフラン(200mL)中の2−(6−クロロピリダジン
−3−イル)マロン酸1−tert−ブチル3−エチル(16g、53.33mmol)
の溶液に水素化ナトリウム(2.31g、58.133mmol)を0℃で加え、15分
間攪拌した。乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(40mL)中のSelectFluo
r(20.5g、58.13mmol)の濁った溶液を0℃で20分間にわたって滴加し
、次いで、反応物を室温で2時間攪拌した。反応を塩化アンモニウム(200mL)でク
エンチし、酢酸エチル(5×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50
mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマト
グラフィー(100〜200シリカ)により、5%EtoAc:ヘキサンを使用して精製
し、2−(6−クロロピリダジン−3−イル)−2−フルオロマロン酸1−tert−ブ
チル3−エチル(11g、34.59mmol、収率64%)を得た。LCMS (ES
I) m/z 219.27 [M+1]+.
ロ酢酸:ジクロロメタン混合液(1:1、60mL)中の2−(6−クロロピリダジン−
3−イル)−2−フルオロマロン酸1−tert−ブチル3−エチル(11g、34.5
4mmol)の溶液を25℃で2時間攪拌し、次いで、ロータリーエバポレーターにより
濃縮乾固した。得られた残渣を酢酸エチル(100mL)中に溶解させ、重炭酸ナトリウ
ム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濃縮乾固し、2−(6−ク
ロロピリダジン−3−イル)−2−フルオロ酢酸エチル(6g、27.52mmol、収
率79%)を得た。LCMS (ESI) m/z 219.06 [M+1]+.この物質
を更に精製することなく、次の工程に用いた。
20mL)中の2−(6−クロロピリダジン−3−イル)−2−フルオロ酢酸エチル(6
g、27.52mmol)の攪拌溶液に酢酸ナトリウム(22.56g、275.52m
mol)を加え、100℃で16時間攪拌した。反応混合物を氷冷水(500mL)で希
釈し、酢酸エチル(5×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL
)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラ
フィー(100〜200シリカ)により、30%酢酸エチル/ヘキサンを使用して精製し
、2−フルオロ−2−(6−ヒドロキシピリダジン−3−イル)酢酸エチル(4g、20
.00mmol、収率72%)を得た。LCMS (ESI) m/z 201.22 [M
+1]+.
−イル)酢酸エチル。N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の2−フルオロ−2
−(6−ヒドロキシピリダジン−3−イル)酢酸エチル(4g、20.00mmol)の
攪拌溶液にヨウ化メチル(1.86mL、30.00mmol)、炭酸カリウム(8.2
8g、60.00mmol)を室温で加え、3時間攪拌した。反応混合物を水(50mL
)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5
0mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマ
トグラフィー(100〜200シリカ)により、40%酢酸エチル/ヘキサンを使用して
精製し、2−フルオロ−2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−
3−イル)酢酸エチル(3g、14.01mmol、収率70%)を得た。LCMS (
ESI) m/z 215.66 [M+1]+.
ン−3−イル)酢酸エチル。乾燥テトラヒドロフラン(30mL)中の2−フルオロ−2
−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)酢酸エチル(3
g14.01mmol)の溶液にリチウムヘキサメチルジシラジド(14mL、16.8
2mmol)を−78℃で滴加し、15分間攪拌した。これに、乾燥N,N−ジメチルホ
ルムアミド(10mL)中のSelectFluor(5.9g、16.8mmol)の
懸濁液を10分間にわたって滴加した。添加が完了したら、反応物を30分間かけて室温
まで加温した。反応物を飽和塩化アンモニウム(50mL)でクエンチし、有機フラクシ
ョンを留去した。得られた残渣を氷冷水(500mL)で希釈し、酢酸エチル(5×50
0mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(1
00〜200シリカ)により、42%酢酸エチル/ヘキサンを使用して精製し、2,2−
ジフルオロ−2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)
酢酸エチル(1.2g、5.17mmol、収率36%)を得た。LCMS (ESI)
m/z 233.33 [M+1]+.
ン−3−イル)酢酸。テトラヒドロフラン:メタノール:水の混合液(30mL、1:1
:1)中の2,2−ジフルオロ−2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリ
ダジン−3−イル)酢酸エチル(1.2g、5.17mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に
水酸化リチウム一水和物(1.08g、25.86mmol)を加え、室温で6時間攪拌
した。反応混合物を濃縮し、残渣を10%塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル(2×50m
L)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒ
ドロピリダジン−3−イル)酢酸(700mg、3.43mmol、収率66%)をオフ
ホワイト固体として得た。LCMS (ESI) m/z 205.31 [M+1]+.
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(1−メチル−6−オキソ−1,
6−ジヒドロピリダジン−3−イル)アセトアミド。ピリジン中の2,2−ジフルオロ−
2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)酢酸(197
.6mg、0.968mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に塩化ホスホリル(0.27mL
、2.906mmol)を滴加し、0〜5℃で1時間攪拌した。この反応混合物に3−(
5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジ
オン塩酸塩(300mg、0.968mmol)を加え、室温で30分間、攪拌し続けた
。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し(pH8まで)、酢酸エチル(3×
50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×10mL)、ブライン(10mL)で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をReveleris C
−18逆相カラムクロマトグラフィーにより、40〜60%アセトニトリル/ギ酸水溶液
(0.1%)を使用して精製し、N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル
)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(1−
メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)アセトアミド(70mg
、0.152mmol、収率15%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI)
m/z 460.52 [M+1]+.1H NMR (300MHz, DMSO−d6)
δ = 10.98 (s, 1H), 9.68 (br t, J=5.8 Hz, 1H),
7.79 − 7.69 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (d,
J=7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.11
(dd, J=4.9, 13.3 Hz, 1H), 4.58 − 4.27 (m, 4H
), 3.66 (s, 3H), 2.99 − 2.83 (m, 1H), 2.67 −
2.56 (m, 1H), 2.45 − 2.29 (m, 1H), 2.08 − 1.9
3 (m, 1H).
2−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン
−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロア
セトアミド
リミジン−2−アミン(5g、38.5mmol)の氷冷溶液にヨウ化ナトリウム(17
.2g、115.7mmol)を0℃で加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を重炭
酸ナトリウム水溶液で0℃にて慎重にクエンチし、ジクロロメタン(3×150mL)で
抽出した。合わせた有機層を水(150mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、4−ヨードピリミジン−2−アミン(1.5
5g、7.01mmol、収率18%)を無色液体として得た。MS (ESI) m/z
222 [M+H]+.
チルスルホキシド(10mL)中の4−ヨードピリミジン−2−アミン(5g、22.6
0mmol)の攪拌溶液に2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(4.53mL、
33.92mmol)、続けて、銅粉末(3.7g、58.75mmol)を加え、50
℃で4時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル(
3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)、ブライン(50m
L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2−(2−アミノピリミジン−4
−イル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(1.4mg、6.45mmol、28%)を
茶色液体として得た。MS (ESI) m/z 218 [M+H]+.
ロフラン中の2−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル
(700mg、3.22mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に1N塩酸を加え、室温で12
時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をトルエンで共蒸留して、2−(2−
アミノピリミジン−4−イル)−2,2−ジフルオロ酢酸(550mg、2.91mmo
l、収率82%)を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 188 [M−H]+
.
リジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフル
オロアセトアミド。N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の3−(6−((メチ
ルアミノ)メチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオ
ン・塩酸塩(683mg、2.21mmol)及び2−(2−アミノピリミジン−4−イ
ル)−2,2−ジフルオロ酢酸(500mg、2.21mmol)の冷(0℃)溶液にN
,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.15mL、6.63mmol)、続けて、1−
[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピ
リジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(1g、2.65mmol)を加え
、室温で16時間攪拌した。反応混合物を水(70mL)で希釈し、酢酸エチル(2×5
0mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をReveleris C−18逆相カラムにより
、58%アセトニトリル/ギ酸水溶液(0.1%)を使用して精製し、2−(2−アミノ
ピリミジン−4−イル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1
−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロアセトアミド(52
mg、11.6mmol、収率5%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI)
m/z 445.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)
δ 10.99 (s, 1H), 9.57 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.
46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.71(d, J = 8.0 Hz, 1H
), 7.48 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.
07 (s, 1H), 6.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.11 (d
d, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.2 Hz,
2H), 4.46 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J =
17.2 Hz, 1H), 2.93 − 2.89 (m, 1H), 2.67 − 2.
58 (m, 1H), 2.40 − 2.33 (m, 1H), 2.01 − 1.98
(m, 1H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(ピリミジン−4−イル)アセトアミド
。ジメチルスルホキシド(50mL)中の4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン(
5g、21.55mmol)の攪拌溶液に2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(
8mL、62.2mmol)、続けて、銅粉末(5.93g、93.4mmol)を室温
で加え、60℃で6時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し
、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(40mL)、ブライン
(40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を濃縮し、得られた粗
製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、20%酢酸エチル/石油エーテルを
使用して精製し、2,2−ジフルオロ−2−(3−ホルミルフェニル)酢酸エチル(3g
、12.00mmol、38%)を無色液体として得た。MS (ESI) m/z 24
9.66 [M+1]+.
ラン中の2,2−ジフルオロ−2−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)酢酸エ
チル(2.8g、11.29mmol)をトリメチルシラン(5.3mL)に0℃で加え
、10%Pd/C(622mg)を加え、次いで、室温で5時間攪拌した。反応混合物を
セライトパッドに通して濾過し、合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をフラッシュカラムクロマト
グラフィー(100〜200シリカゲル、10%酢酸エチル/石油エーテル)により精製
して、2,2−ジフルオロ−2−(ピリミジン−4−イル)酢酸エチル(800mg、3
.96mmol、収率36%)を無色液体として得た。MS (ESI) m/z 203
.65 [M+1]+.
エタノール:水(15mL、1:1:1)中の2,2−ジフルオロ−2−(ピリミジン−
4−イル)酢酸エチル(1g、4.95mmol)の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物
(624mg、14.85mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。揮発性物質を減
圧下で除去し、得られた粗製物を水(15mL)中に溶解させ、酢酸エチル(2×10m
L)で洗浄した。水層を1N塩酸塩溶液で酸性化し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出
した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過し、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(ピリミジン−4−イル)酢酸(800mg
、4.59mmol、収率92%)を半固体化合物として得た。MS (ESI) m/z
175 [M+1]+.
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(ピリミジン−4−イル)アセト
アミド。ピリジン(10mL)中の2,2−ジフルオロ−2−(ピリミジン−4−イル)
酢酸(203mg、1.16mmol)の氷冷溶液にオキシ塩化リン(0.27mL、2
.91mmol)を滴加し、0〜5℃で1時間攪拌し、次いで、3−(6−(アミノメチ
ル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(30
0mg、0.97mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸
ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を
水(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
濃縮した。得られた残渣をReveleris C−18逆相カラムクロマトグラフィー
(50〜55%アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液)により精製して、N−((2−(
2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチ
ル)−2,2−ジフルオロ−2−(ピリミジン−4−イル)アセトアミド(55mg、0
.12mmol、収率12%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z
430.47 [M+1]+.1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 1
0.99 (s, 1H), 9.81 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 9.41
(s, 1H), 9.12 (d, J =5.1 Hz ,1H) 7.95 (dd, J
= 5.1, 1.5 Hz, 1H) 7.71 (d, J = 7.5 Hz ,1H),
7.52(s, 1H),7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.11 (
dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 6.3 Hz
, 2H), 4.47 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.32 (d, J
= 17.4 Hz, 1H) 2.96 − 2.88 (m, 1H), 2.63 − 2.
57 (m, 1H), 2.43 − 2.38 (m, 1H), 2.07 − 1.98
(m, 1H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−(2−(ピペリジン−1−イル)
エトキシ)フェニル)アセトアミド
(130mL)中の2,2−ジフルオロ−2−(3−(メトキシメトキシ)フェニル)酢
酸エチル(13.0g、49.98mmol)の攪拌溶液にトリフルオロ酢酸(65mL
)を0℃で加え、室温で5時間攪拌した。反応混合物を水(200mL)でクエンチし、
ジクロロメタン(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×100mL)
、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2,2−ジ
フルオロ−2−(3−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル(8.0g、37.03mmol
、収率74%)を得た。GCMS (m/z) 216.1.
ペリジン−1−イル)エタノール(4.0g、30.95mmol)の攪拌溶液に塩化チ
オニル(7.0mL、92.87)を0℃で加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を
水(50mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有
機層を水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濃縮して、1−(2−クロロエチル)ピペリジン(1.8g、12.24mmol、収
率40%)を得た。GCMS (m/z) 147.1.
ニル)酢酸エチル。アセトン(15mL)中の2,2−ジフルオロ−2−(3−ヒドロキ
シフェニル)酢酸メチル(1.0g、4.62mmol)の攪拌溶液に1−(2−クロロ
エチル)ピペリジン(885mg、6.01mmol)、炭酸カリウム(1.9g、13
.88mmol)を加え、55℃で4時間攪拌した。反応混合物をセライト床)を用いて
濾過し、酢酸エチル(3×50mL)で洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃
縮して、2,2−ジフルオロ−2−(3−(2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ)フ
ェニル)酢酸エチル(1.4g、4.28mmol、収率93%)を得た。LCMS (
ESI) m/z 328.0.
ニル)酢酸。メタノール−テトラヒドロフラン−水の混合液(20mL、1:1:1)中
の2,2−ジフルオロ−2−(3−(2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ)フェニル
)酢酸エチル(1.4g、4.28mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に水酸化リチウム一
水和物(539mg、12.84mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物
を濃縮し、残渣を10%重硫酸カリウム水溶液(20mL)で中和し、酢酸エチル(2×
40mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(3−(2−(ピペリジン−1−イ
ル)エトキシ)フェニル)酢酸(700mg、2.34mmol、収率55%)を得た。
LCMS (ESI) m/z 300.0。
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−(2−(ピペリジン−1−
イル)エトキシ)フェニル)アセトアミド。N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)
中の2,2−ジフルオロ−2−(3−(2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ)フェニ
ル)酢酸(300mg、1.00mmol)及び3−(5−(アミノメチル)−1−オキ
ソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(310mg、1.0
0mmol)の冷(0℃)攪拌溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(389mg
、3.01mmol)、続けて、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,
2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェー
ト(572mg、1.50mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物を水(
50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブライ
ン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、乾燥させた。生
成物をReveleris C−18逆相カラムにより、40%アセトニトリル/ギ酸水
溶液(0.1%)を使用して精製し、N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−
イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(
3−(2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)アセトアミド(56mg、0
.09mmol、収率9%)をオフホワイト固体として得た。LCMS (ESI) m/
z 555.23 [M+1]+.1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ
(ppm) 10.99 (s, 1H), 9.66 (br t, J=5.9 Hz, 1
H), 9.47 (br s, 1H), 7.68 (d, J=7.7 Hz, 1H),
7.51 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (
d, J=7.8 Hz, 1H), 7.27 − 7.12 (m, 3H), 5.11 (
br dd, J=5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.56 − 4.21 (m, 6
H), 3.61 − 3.45 (m, 4H), 3.10 − 2.83 (m, 3H),
2.68 − 2.55 (m, 1H), 2.44 − 2.30 (m, 1H), 2.
08 − 1.91 (m, 1H), 1.90 − 1.60 (m, 5H), 1.50
− 1.30 (m, 1H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−(2−モルホリノエトキシ)フェ
ニル)アセトアミド
。アセトン(25mL)中の2,2−ジフルオロ−2−(3−ヒドロキシフェニル)酢酸
メチル(2.0g、9.25mmol)の攪拌溶液に4−(2−クロロエチル)モルホリ
ン塩酸(2.23g、12.03mmol)、炭酸カリウム(3.83g27.77mm
ol)を加え、55℃で16時間攪拌した。反応混合物を水(50mL)でクエンチし、
酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×20mL)、ブライ
ン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2,2−ジフルオロ−
2−(3−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)酢酸エチル(1.5g、4.55mm
ol、収率49%)を茶色液体として得た。LCMS (ESI) m/z 330.0 [
M+1]+.
タノール/テトラヒドロフラン/水の混合液(20mL、1:1:1)中の2,2−ジフ
ルオロ−2−(3−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)酢酸エチル(1.5g、4.
55mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(382mg、9.11
mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を10%重硫酸カ
リウム水溶液(20mL)で中和し、酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。合わせた
有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2,2
−ジフルオロ−2−(3−(モルホリノエトキシ)フェニル)酢酸(600mg、1.9
9mmol、収率44%)を茶色固体として得た。LCMS (ESI) m/z 302
.0 [M+1]+.
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−(2−モルホリノエトキシ
)フェニル)アセトアミド。N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の2,2−ジ
フルオロ−2−(3−(モルホリノエトキシ)フェニル)酢酸(513mg、1.66m
mol)及び3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペ
リジン−2,6−ジオン塩酸塩(500mg、1.66mmol)の冷(0℃)攪拌溶液
にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(643.8mg、4.98mmol)、続けて
、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−
b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(946.4mg、2.49
mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸
エチル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、乾燥させた。生成物をReveleris
C−18逆相カラムにより、40%アセトニトリル/ギ酸水溶液(0.1%)を使用し
て精製し、N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソイ
ンドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−(モルホリノエトキシ
)フェニル)アセトアミド塩酸塩(40mg、0.07mmol、収率4.4%)をオフ
ホワイト固体として得た。LCMS (ESI) m/z 557.2 [M+1]+.1H
NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 10.99 (s, 1H),
10.17 (br s, 1H), 9.66 (br t, J=6.1 Hz, 1H),
7.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J=8.1 Hz, 1
H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.
25 − 7.15 (m, 3H), 5.11 (dd, J=4.9, 13.2 Hz,
1H), 4.48 − 4.37 (m, 5H), 4.28 (d, J=17.2 Hz
, 1H), 3.98 (br d, J=12.2 Hz, 2H), 3.73 (br t
, J=11.7 Hz, 2H), 3.64 − 3.49 (m, 5H), 3.48 −
3.22 (m, 2H), 2.98 − 2.84 (m, 1H), 2.68 − 2.
56 (m, 1H), 2.45 − 2.31 (m, 1H), 2.05 − 1.95
(m, 1H).
2−(3−(2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロアセトアミド
(45mL)中の4,4−ジフルオロピペリジン・塩化水素(2g、12.048mmo
l)の攪拌溶液に2−ブロモ酢酸エチル(2.83g、18.07mmol)、トリエチ
ルアミン(6.51mL、48.19mmol)、続けて、ヨウ化トラブチルアンモニウ
ム(2.2g、6.024mmol)を室温で加え、同温度で16時間攪拌した。反応物
を氷水でクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライ
ン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2−(4,4−ジフル
オロピペリジン−1−イル)酢酸エチル(1.5g、7.2mmol、収率60%)を無
色液体として得た。GCMS (ESI) m/z 207 [M]+.
ン(15mL)中の2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)酢酸エチル(2g
、9.66mmol)の攪拌溶液に水素化リチウムアルミニウム(9.6mL、19.3
2mmol)を0℃で加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、セラ
イト/硫酸ナトリウム・水和物(4:1)でクエンチし、室温で1時間攪拌した。白色ス
ラリーをセライトパッドに通して濾過し、ジクロロメタン(60mL)で十分洗浄した。
濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1
−イル)エタノール(1g、6.06mmol、収率62%)を無色液体として得た。1
H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 4.45 (bs, 1H), 3.
50 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.54 2.43 (m, 6H), 2.
00 − 1.87 (m, 4H).
ラヒドロフラン中の2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)エタノール(1g
、4.8mmol)の溶液にメタンスルホニルクロリド(0.706mL)を0℃で加え
、室温で1時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチ
ル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、メタンスルホン酸2−(4,4−ジフルオロ
ピペリジン−1−イル)エチル(800mg、3.27mmol、収率54%)を無色液
体として得た。粗製化合物を更に精製することなく、次の工程に使用した。
ルムアミド(15mL、1:1:1)中の3−ヨードフェノール(5g、22.7mmo
l)の攪拌溶液にtert−ブチルジメチルシリルクロリド(8.2mL、27.24m
mol)を0℃で加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物を氷水(15mL)中に注
ぎ、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、tert−ブチル(3−ヨード
フェノキシ)ジメチルシラン(10g、17.96mmol、収率80%)を半固体化合
物として得、これを更に精製することなく、次の工程に用いた。
ホキシド(75mL)中のtert−ブチル(3−ヨードフェノキシ)ジメチルシラン(
10g、22.33mmol)の攪拌溶液に銅粉末(3.5g、55.82mmol)、
続けて、2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(4.3mL33.49mmol)
を室温で加え、55℃で16時間攪拌した。反応混合物を水(20mL)中に注ぎ、セラ
イトパッドに通して濾過した。濾液を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、合わせた有
機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、
2,2−ジフルオロ−2−(3−ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(3.5g、16.2
0mmol、収率54%)を無色液体として得た。MS (ESI) m/z 215.3
4 [M−1]+.
ル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル。トルエン(20mL)中の2,2−ジフルオロ−
2−(3−ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(700mg、2.86mmol)の攪拌溶
液にメタンスルホン酸2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)エチル(619
mg、2.86mmol)、続けて、炭酸カリウム(1.59g、11.47mmol)
、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(30mg)を室温で加え、110℃で16時間攪拌
した。反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有
機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、
2−(3−(2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−
2,2−ジフルオロ酢酸エチル(600mg、1.65mmol、収率60%)を無色液
体として得た。MS (ESI) m/z 364.14 [M+1]+.
ル)−2,2−ジフルオロ酢酸。テトラヒドロフラン:メタノール:水(15mL、1:
1:1)中の2−(3−(2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)エトキシ)
フェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(1g、2.75mmol)の攪拌溶液に水
酸化リチウム一水和物(348mg、8.26mmol)を加え、室温で3時間攪拌した
。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた粗製物を水(15mL)中に溶解させ、酢酸エ
チル(2×10mL)で洗浄した。水層を1N塩酸塩溶液で酸性化し、酢酸エチル(3×
15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−(3−(2−(4,4−ジフルオロピペリジン−
1−イル)エトキシ)フェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸(800mg、2.38mm
ol、収率86%)を半固体化合物として得た。MS (ESI) m/z 334.04
[M]+.
ル)−N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインド
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロアセトアミド。N,N−ジメチルホルム
アミド(10mL)中の3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−
イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(276mg、0.895mmol)及び2−
(3−(2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−2,
2−ジフルオロ酢酸(300mg、0.895mmol)の冷(0℃)攪拌溶液にN,N
−ジイソプロピルエチルアミン(0.3mL、1.79mmol)、続けて、1−[ビス
(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニ
ウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(408mg、1.074mmol)を加
え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(2×4
0mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濃縮した。粗製化合物をReveleris C−18逆相カラム(60%
アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液)により精製して、2−(3−(2−(4,4−ジ
フルオロピペリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−N−((2−(2,6−ジオキ
ソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−
ジフルオロアセトアミド(45mg、0.076mmol、収率8%)をオフホワイト固
体として得た。MS (ESI) m/z 591.17. 1H NMR (400 MHz
, DMSO−d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.61 (t, J = 5.6
Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (dd,
J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (d,
J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 − 7.11 (m, 3H), 5.10 (d
d, J = 13.2, 5.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 6.0 Hz,
2H), 4.42 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.28 (d, J =
17.2 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.9
5 − 2.87 (m, 1H), 2.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2
.65 − 2.59 (m, 5H), 2.45 − 2.35 (m, 1H), 2.03
− 1.88 (m, 5H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジ
ヒドロピリダジン−4−イル)アセトアミド
ルムアミド(100mL)中の4,5−ジクロロピリダジン−3−オール(20g、0.
121mol)の攪拌溶液に炭酸カリウム(42g、0.303mol)、続けて、ヨウ
化メチル(18.9g、0.133mol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物
を濾過し、濾液に水(100mL)を加え、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。
合わせた有機層を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリ
カ)により、10〜20%酢酸エチル/ヘキサンを使用して精製し、4,5−ジクロロ−
2−メチルピリダジン−3(2H)−オン(15g、0.0837mol、収率69%)
を得た。MS (ESI) m/z 179.03 [M+1]+.
メチルピリダジン−3(2H)−オン(15g、83.79mmol)に47%ヨウ化水
素酸水溶液(185mL)を加え、140℃で24時間攪拌した。この反応混合物に飽和
チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた
有機層を水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)によ
り、30〜40%酢酸エチル/ヘキサンを使用して精製し、5−ヨード−2−メチルピリ
ダジン−3(2H)−オン(8.5g、36.016mmol、収率43%)を得た。M
S (ESI) m/z 237.22 [M+1]+.
酸1−tert−ブチル3−エチル。1,4−ジオキサン(85mL)中の水素化ナトリ
ウム(2.07g、86.44mmol)の10℃の懸濁液にマロン酸tert−ブチル
エチル(7g、37.45mmol)を滴加し、攪拌しながら、25℃まで1時間にわた
って加温した。次いで、5−ヨード−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン(8.5
g、36.016mmol)を25℃で分割して加え、2時間還流させた。反応混合物を
氷冷水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有
機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃
縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により、2
0〜30%酢酸エチル/ヘキサンを使用して精製し、2−(1−メチル−6−オキソ−1
,6−ジヒドロピリダジン−4−イル)マロン酸1−tert−ブチル3−エチル(7g
、23.64mmol、収率65%)を得た。MS (ESI) m/z 296.97 [
M+1]+.
−イル)マロン酸1−tert−ブチル3−エチル。テトラヒドロフラン(100mL)
中の2−(6−クロロピリダジン−3−イル)マロン酸1−tert−ブチル3−エチル
(7g、23.64mmol)の0℃溶液に水素化ナトリウム(1.2g、25.77m
mol)を加えた。反応物を15分間攪拌した。N,N−ジメチルホルムアミド(乾燥2
0mL)中のSelectFluor(9.12g、25.77mmol)の濁った溶液
を0℃で10分間にわたって滴加し、室温で2時間攪拌した。反応物を塩化アンモニウム
(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×70mL)で抽出した。合わせた有機層を
水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した
。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により、25〜3
5%酢酸エチル/ヘキサンを使用して精製し、2−フルオロ−2−(1−メチル−6−オ
キソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−イル)マロン酸1−tert−ブチル3−エチ
ル(5g、15.92mmol、収率67%)を得た。LCMS (ESI) m/z 3
15.40 [M+1]+.
−イル)酢酸エチル。25mLのトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(1:1)中の2−
フルオロ−2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−イル)マ
ロン酸1−tert−ブチル3−エチル(5g、15.92mmol)を室温で4時間攪
拌した。この反応混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル(3×70m
L)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(100
〜200シリカ)により、25〜35%酢酸エチル/ヘキサンを使用して精製し、2−フ
ルオロ−2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−イル)酢酸
エチル(3g、32.71mmol、収率88%)を得た。LCMS (ESI) m/z
215.13 [M+1]+.
ン−4−イル)酢酸エチル。乾燥テトラヒドロフラン(30mL)中の2−フルオロ−2
−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−イル)酢酸エチル(3
g、32.71mmol)の溶液にリチウムヘキサメチルジシリルアジド(16.8mL
、39.25mmol)を−78℃で10分間にわたって滴加した。同温度で15分間攪
拌した後、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中のSelectFluor
(5.9g、16.8mmol)の溶液を10分間にわたって滴加した。添加が完了した
ら、反応物を攪拌しながら30分間室温まで加温し、飽和塩化アンモニウム(50mL)
でクエンチした。ロータリーエバポレーターで有機フラクションを蒸発させた後、反応混
合物を氷冷水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(5×50mL)で抽出した。合わせた
有機層を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濃縮した。得られた残渣をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200
シリカ)により、20〜30%酢酸エチル/ヘキサンを使用して精製し、2,2−ジフル
オロ−2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−イル)酢酸エ
チル(1.2g、5.17mmol、収率36%)を得た。LCMS (ESI) m/z
233.39 [M+1]+.
ン−4−イル)酢酸。1,4−ジオキサン(36mL)中の2,2−ジフルオロ−2−(
1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−イル)酢酸エチル(1.2
g、5.17mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に3N塩酸水溶液(24mL)を5℃で加
え、室温で16時間攪拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2×
30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2,2−ジフルオロ−2−(1−メチル−6
−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−イル)酢酸(700mg、3.43mmo
l、収率66%)をオフホワイト固体として得た。LCMS (ESI) m/z 205
.02 [M+1]+.
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(1−メチル−6−オキソ−1,
6−ジヒドロピリダジン−4−イル)アセトアミド。ピリジン中の2,2−ジフルオロ−
2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−イル)酢酸(197
.6mg、0.968mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に塩化ホスホリル(0.27mL
、2.906mmol)を滴加し、0〜5℃で1時間攪拌した。次いで、この反応混合物
に3−(5−(アミノメチル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2
,6−ジオン塩酸塩(300mg、0.968mmol)を加え、室温で30分間攪拌し
た。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し(pH8まで)、酢酸エチル(3
×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×10mL)、ブライン(10mL)
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をReveleris
C−18逆相カラムクロマトグラフィーにより、40〜60%アセトニトリル/ギ酸水溶
液(0.1%)を使用して精製し、N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イ
ル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(1
−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−イル)アセトアミド(70m
g、0.152mmol、収率15%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI
) m/z 459.16 [M+1]+.1H NMR (300 MHz, DMSO−d
6) δ ppm 10.98 (s, 1 H) 9.80 (br t, J=5.66 Hz
, 1 H) 8.06 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=7.
68 Hz, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.40 (d, J=8.04 Hz,
1 H) 7.15 (s, 1 H) 5.11 (dd, J = 13.16, 5.12 H
z, 1 H) 4.55 − 4.23 (m, 4 H) 3.69 (s, 1 H) 3.0
1 − 2.82 (m, 1 H) 2.68 −2.45 (m, 1 H) 2.46 − 2
.31 (m, 1 H) 2.06 − 1.93 (m, 1 H).
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−
5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−(4−メチルピペラジン−1−イ
ル)フェニル)アセトアミド
−ブロモフェニル)酢酸(25g、116.27mmol)の溶液に塩化オキサリル(2
0mL、232.25mmol)、続けて、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)を
0℃で加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、この得られた残渣にメタノー
ル(250mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応塊を濃縮し、得られた残渣を重炭
酸ナトリウム飽和水溶液(250mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×200mL)で
抽出した。合わせた有機層を水(2×100mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2−(3−ブロモフェニル)酢酸メチル(20g
、87.71mmol、収率76%)を無色液体として得た。LCMS (ESI) m/
z 270.29 [M+42]+.(ACN付加)。
(250mL)中の2−(3−ブロモフェニル)酢酸メチル(20g、87.71mmo
l)の脱気溶液に1−メチルピペラジン(10.52g、105.52mmol)、炭酸
セシウム(40g、122.79mmol)を加え、30分間脱気した。次いで、この反
応混合物に2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン(818
mg、1.31mmol)、酢酸パラジウム(II)(590mg、0.877mmol
)を加え、110℃で16時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、
濾液を濃縮し、水(300mL)で希釈し、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。
合わせた有機層を水(200mL)及びブライン(150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮し、粗製残渣を得、これをコンビフラッシュカラム
クロマトグラフィー(100〜200シリカ)により、21〜24%メタノール/ジクロ
ロメタンを使用して精製し、2−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)
酢酸エチル(4.0g、16.12mmol、収率19%)を茶色固体として得た。LC
MS (ESI) m/z 249.26 [M+1]+.
酢酸エチル。乾燥テトラヒドロフラン(80mL)中の2−(3−(4−メチルピペラジ
ン−1−イル)フェニル)酢酸エチル(4g、16.12mmol)の溶液にリチウムヘ
キサメチルジシラミド(テトラヒドロフラン中1M)(24mL、24.18mmol)
を−78℃で滴加し、15分間攪拌した。これに、乾燥テトラヒドロフラン(20mL)
中のN−フルオロジベンゼンスルホンイミド(7.6g、24.18mmol)の溶液を
10分間にわたって滴加した。添加が完了したら、反応物を30分間かけて室温まで加温
し、室温で1時間攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム(50mL)でクエンチし、
氷冷水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有
機層をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2,2
−ジフルオロ−2−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)酢酸エチル(
2.2g、8.87mmol)を薄茶色固体として得た。LCMS (ESI) m/z
285.40 [M+1]+.
酢酸。テトラヒドロフラン:メタノール:水の混合液(1:1:1、30mL)中の2,
2−ジフルオロ−2−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)酢酸エチル
(2.0g、7.04mmol)の冷(0℃)攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(50
4mg、21.12mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残
渣を水(50mL)で希釈し、ジエチルエーテル(2×50mL)で洗浄した。水層を1
0%重硫酸カリウム水溶液(15mL)で中和し、凍結乾燥させて、2,2−ジフルオロ
−2−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)酢酸(1.2g、4.44
mmol)を得た。LCMS (ESI) m/z 270.11 [M+1]+.
リン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−(3−(4−メチルピペラジン−
1−イル)フェニル)アセトアミド。ピリジン(10mL)中の2,2−ジフルオロ−2
−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)酢酸(524mg、1.94m
mol)の冷(0℃)攪拌溶液に塩化ホスホリル(0.45mL、4.83mmol)を
0〜5℃で加え、同温度で1時間攪拌した。次いで、3−(5−(アミノメチル)−1−
オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(500mg、1
.61mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣
をPREP−HPLC((Atlantis−T3カラム)、アセトニトリル−0.1%
重炭酸アンモニウム/水を溶離液として使用)により精製した。凍結乾燥後、LCMSは
、所望のm/zが84%であることを示し、開環のm/zが16%であることが観察され
た。これを、コンビフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、6〜7%メタノール/
ジクロロメタンを使用して更に精製し、N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3
−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)メチル)−2,2−ジフルオロ−2−
(3−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)アセトアミド(35m
g、0.067mmol、収率4%)をオフホワイト固体として得た。LCMS (ES
I) m/z 526.39 [M+1]+.1H NMR (300MHz, DMSO−d
6) δ = 11.00 (s, 1H), 9.59 (br t, J=6.1 Hz, 1
H), 7.67 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.45 − 7.29 (m, 3
H), 7.11 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H),
6.97 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 5.11 (br dd, J=5.
1, 13.2 Hz, 1H), 4.53 − 4.34 (m, 3H), 4.33 −
4.21 (m, 1H), 3.42 − 3.26 (m, 4H), 3.14 (br s
, 4H), 3.00 − 2.84 (m, 1H), 2.66 − 2.66 (m, 1
H), 2.42 − 2.33 (br dd, J=4.2, 13.0 Hz, 1H),
2.27 (br s, 3H), 2.06 − 1.92 (m, 1H).
試験化合物のKG−1細胞増殖に対する効果
ype Culture Collection[ATCC]:カタログ番号ATCC(
登録商標)CCL−246(商標))にて評価した。KG−1の播種密度は、384ウェ
ルプレートにおけるアッセイの直線性を確保するように最適化した。
てデュプリケートで、アコースティックディスペンサー(EDC ATS−100)によ
り、空の384ウェルプレートにスポッティングした。ジメチルスルホキシド(DMSO
)濃度は、最終のアッセイ濃度が0.1%DMSOになるように一定に維持した。試験前
に、KG−1細胞を10%FBS(ウシ胎児血清:HyClone)含有RPMI−16
40(Roswell Park Memorial Institute−1640)
培地中で成長させ、培養フラスコで増殖させて、十分な量の出発物質を得た。次いで、細
胞を50μL体積中5000細胞/ウェルに希釈し、化合物をスポッティングした384
ウェルプレートに直接加えた。細胞を5%CO2中、37℃で72時間成長させた。細胞
の化合物への曝露開始時(t0)に、最初の生細胞数をCell Titer−Glo(
登録商標)Luminescent Cell Viability Assayにより
、1容量:2容量の比で、製造者の説明書(Promega Corporation,
Madison,WI)に従って、生細胞中に存在するアデノシン−5’−トリホスフェ
ート(ATP)が発する発光レベルを定量することによって、評価した。72時間後、t
−処置した細胞の細胞生存率をCell Titer−Glo(登録商標)により評価し
、発光を読み取った。代表的な化合物のIC50値を表1に示す。
を行うだけで、具体的な化合物、材料及び手順の多数の等価物を認識または確認すること
ができよう。このような等価物は全て、本発明の範囲内にあるとみなされ、添付する特許
請求の範囲により包含される。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
(構成1)
式Iの化合物:
(化1)
またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体。
[式中、
R1は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換され
たヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
R2及びR3はそれぞれハロであり、
ここで、R1上の置換基は、存在する場合、1〜3個のQ基であり、ここで、各Qは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、
アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキ
ル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意
に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−R4OR5、−R4OR5
−R4OR5、−R4N(R6)(R7)、−R4SR5、−R4OR4N(R6)(R
7)、−R4OR4C(J)N(R6)(R7)、−C(J)R9またはR4S(O)t
R8であり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシ
クリルアルキルであり、ここで、R5のアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、
アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまた
はヘテロシクリルアルキル基は、それぞれ独立して、1〜3個のQ1基で任意に置換され
、ここで、各Q1は、独立して、アルキル、ハロアルキルまたはハロであり、
R6及びR7は、以下のように選択され、
i)R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ii)R6及びR7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、5または6員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、1個または2個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換され、
R8は、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R9は、アルキルまたはアリールであり、
Jは、OまたはSであり、
tは、1または2である。]
(構成2)
式中、R1は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に
置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルである、構成1に記載
の化合物。
(構成3)
式II:
(化2)
を有する、構成1に記載の化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混
合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しく
は多形体。
[式中、
R1は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換され
たヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
ここで、R1上の置換基は、存在する場合、1〜3個のQ基であり、ここで、各Qは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−R4OR5、−R4SR5、−R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R
7)またはR4OR4C(J)N(R6)(R7)であり、
Jは、OまたはSであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R6及びR7は、以下のように選択され、
i)R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ii)R6及びR7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、5または6員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、1個または2個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される。]
(構成4)
式中、R1は、任意に置換されたアリールであり、
ここで、R1上の置換基は、存在する場合、1〜3個のQ基であり、ここで、各Qは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−R4OR5、−R4SR5、−R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R
7)またはR4OR4C(J)N(R6)(R7)であり、
Jは、OまたはSであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R6及びR7は、以下のように選択され、
i)R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ii)R6及びR7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、5または6員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、1個または2個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される、
構成1に記載の化合物。
(構成5)
式中、R1は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロヘキシル、任意に
置換されたピペリジニルまたは任意に置換されたピリジルであり、ここで、R1上の置換
基は、存在する場合、1〜3個のQ基であり、ここで、各Qは、独立して、ハロ、アルキ
ル、−R4OR5または−R4N(R6)(R7)であり、各R4は、独立して、直接結
合またはアルキレンであり、各R5は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、
ハロアルコキシまたはハロアルキルであり、R6及びR7は、以下のように選択され、
i)R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ii)R6及びR7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、5または6員ヘテロシ
クリル環を形成する、
構成1に記載の化合物。
(構成6)
式中、R1は、任意に置換されたフェニルであり、ここで、R1上の置換基は、存在す
る場合、1〜3個のQ基であり、ここで、各Qは、独立して、フルオロ、クロロ、メチル
、tertブチル、−R4OR5、−R4SR5またはR4OR4C(J)N(R6)(
R7)であり、各R4は、独立して、直接結合またはメチレンであり、各R5は、独立し
て、水素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、R6及びR7は、それぞれ
独立して、水素またはメチルである、構成1に記載の化合物。
(構成7)
式III
(化3)
を有する、構成1に記載の化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混
合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しく
は多形体。
[式中、
各Q1は、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ
ル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルア
ルキル、任意に置換されたアリール、−R4OR5、−R4SR5、−R4N(R6)(
R7)、R4OR4N(R6)(R7)またはR4OR4C(J)N(R6)(R7)で
あり、
Jは、OまたはSであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキルまたはヒドロキ
シアルキルであり、
R6及びR7は、以下のように選択され、
i)R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ii)R6及びR7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、5または6員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、1個または2個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換され、
nは、0〜3である。]
(構成8)
式IV
(化4)
を有する、構成1に記載の化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混
合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しく
は多形体。
[式中、
Q2は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換
されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたア
リール、−R4OR5、−R4SR5、−R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6
)(R7)またはR4OR4C(J)N(R6)(R7)であり、
Jは、OまたはSであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。]
(構成9)
式V
(化5)
を有する、構成1に記載の化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混
合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しく
は多形体。
[式中、
Q3及びQ4は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ
ル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルア
ルキル、−R4OR5、−R4SR5、−R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6
)(R7)またはR4OR4C(J)N(R6)(R7)であり、
Jは、OまたはSであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコ
キシアルキルであり、
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。]
(構成10)
式VI
(化6)
を有する、構成1に記載の化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混
合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しく
は多形体。
[式中、
Q4及びQ5は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ
ル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルア
ルキル、−R4OR5、−R4SR5、−R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6
)(R7)またはR4OR4C(J)N(R6)(R7)であり、
Jは、OまたはSであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたはヒドロ
キシアルキルであり、
R6及びR7は、以下のように選択され、
i)R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ii)R6及びR7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、5または6員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、1個または2個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される。]
(構成11)
式中、Q4及びQ5は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキ
ル、−R4N(R6)(R7)または−R4OR5であり、R4は、直接結合またはアル
キレンであり、R5は、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、R6及びR7は、そ
れらが置換している窒素原子と一緒に、6員ヘテロシクリルを形成する、構成10に記載
の化合物。
(構成12)
式VII
(化7)
を有する、構成1に記載の化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混
合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しく
は多形体。
[式中、
Q5は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換
されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、−R4OR5、−R
4SR5、−R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)またはR4OR4
C(J)N(R6)(R7)であり、
Jは、OまたはSであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたはヒドロ
キシアルキルであり、
R6及びR7は、以下のように選択され、
i)R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ii)R6及びR7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、5または6員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、1個または2個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される。]
(構成13)
式中、Q5は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキル、−R4N(R6)(R7
)または−R4OR5であり、R4は、直接結合またはアルキレンであり、R5は、水素
、アルキルまたはハロアルキルであり、R6及びR7は、それらが置換している窒素原子
と一緒に、6員ヘテロシクリルを形成する、構成12に記載の化合物。
(構成14)
式VIII
(化8)
を有する、構成1に記載の化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混
合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しく
は多形体。
[式中、
Q2及びQ5は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ
ル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルア
ルキル、任意に置換されたアリール、−R4OR5、−R4SR5、−R4N(R6)(
R7)、R4OR4N(R6)(R7)またはR4OR4C(J)N(R6)(R7)で
あり、
Jは、OまたはSであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいはR6及びR
7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、6員ヘテロシクリルを形成する。]
(構成15)
式中、Q2及びQ5は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキ
ル、任意に置換されたアリールまたは−R4OR5であり、R4は、直接結合またはアル
キレンであり、R5は、水素、アルキルまたはハロアルキルである、構成14に記載の化
合物。
(構成16)
表1から選択される、構成1に記載の化合物。
(構成17)
がんを有する哺乳動物に、治療上有効な量の構成1〜16のいずれか一項に記載の化合
物を投与することを含む、がんを治療する方法。
(構成18)
がんを有する哺乳動物に、治療上有効な量の構成16に記載の化合物を投与することを
含む、がんを治療する方法。
(構成19)
前記がんが白血病である、構成17に記載の方法。
(構成20)
前記白血病が、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病また
は急性骨髄性白血病である、構成19に記載の方法。
(構成21)
前記白血病が急性骨髄性白血病である、構成19に記載の方法。
(構成22)
前記白血病が再発性、難治性または従来の治療法に抵抗性である、構成19に記載の方
法。
(構成23)
治療上有効な量の別の第2の活性薬剤または支持療法剤を投与することを更に含む、構
成17に記載の方法。
(構成24)
前記他の第2の活性薬剤が、がん抗原に特異的に結合する治療用抗体、造血成長因子、
サイトカイン、抗がん剤、抗生物質、cox−2阻害薬、免疫調節剤、免疫抑制剤、コル
チコステロイドまたはその薬理活性変異体若しくは誘導体である、構成23に記載の方法
。
(構成25)
薬剤として使用するための構成1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
(構成26)
がんを有する哺乳動物に治療上有効な量の化合物を投与することを含む、がんを治療す
る方法にて使用するための構成1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
(構成27)
前記がんが白血病である、構成26に記載の使用のための化合物。
(構成28)
前記白血病が、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病また
は急性骨髄性白血病である、構成27に記載の使用のための化合物。
(構成29)
前記白血病が急性骨髄性白血病である、構成27に記載の使用のための化合物。
(構成30)
前記白血病が再発性、難治性または従来の治療法に抵抗性である、構成27〜29のい
ずれか一項に記載の使用のための化合物。
(構成31)
治療上有効な量の別の第2の活性薬剤または支持療法剤を投与することを更に含む、構
成26〜30のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
(構成32)
前記他の第2の活性薬剤が、がん抗原に特異的に結合する治療用抗体、造血成長因子、
サイトカイン、抗がん剤、抗生物質、cox−2阻害薬、免疫調節剤、免疫抑制剤、コル
チコステロイドまたはその薬理活性変異体若しくは誘導体である、構成31に記載の使用
のための化合物。
Claims (47)
- 式II:
の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体
[式中、
R1は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換され
たヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
ここで、R1上の置換基は、存在する場合、1〜3個のQ基であり、ここで、各Qは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−R4OR5、−R4SR5、−R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R
7)またはR4OR4C(J)N(R6)(R7)であり、
Jは、OまたはSであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
かつ
R6及びR7は、以下のように選択され、
i)R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ii)R6及びR7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、5または6員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、1個または2個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される。]。 - R1は、任意に置換されたアリールであり、
ここで、R1上の置換基は、存在する場合、1〜3個のQ基であり、ここで、各Qは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−R4OR5、−R4SR5、−R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R
7)またはR4OR4C(J)N(R6)(R7)であり、
Jは、OまたはSであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
かつ
R6及びR7は、以下のように選択され、
i)R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ii)R6及びR7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、5または6員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、1個または2個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される、請求項1に記載の化合物。 - R1は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロヘキシル、任意に置換さ
れたピペリジニルまたは任意に置換されたピリジルであり、ここで、R1上の置換基は、
存在する場合、1〜3個のQ基であり、ここで、各Qは、独立して、ハロ、アルキル、−
R4OR5または−R4N(R6)(R7)であり、各R4は、独立して、直接結合また
はアルキレンであり、各R5は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロア
ルコキシまたはハロアルキルであり、かつR6及びR7は、以下のように選択され、
i)R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ii)R6及びR7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、5または6員ヘテロシ
クリル環を形成する、請求項1に記載の化合物。 - R1は、任意に置換されたフェニルであり、ここで、R1上の置換基は、存在する場合
、1〜3個のQ基であり、ここで、各Qは、独立して、フルオロ、クロロ、メチル、te
rtブチル、−R4OR5、−R4SR5またはR4OR4C(J)N(R6)(R7)
であり、各R4は、独立して、直接結合またはメチレンであり、各R5は、独立して、水
素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、かつR6及びR7は、それぞれ独
立して、水素またはメチルである、請求項1に記載の化合物。 - 式III
混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若し
くは多形体
[式中、
各Q1は、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ
ル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルア
ルキル、任意に置換されたアリール、−R4OR5、−R4SR5、−R4N(R6)(
R7)、R4OR4N(R6)(R7)またはR4OR4C(J)N(R6)(R7)で
あり、
Jは、OまたはSであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキルまたはヒドロキ
シアルキルであり、
R6及びR7は、以下のように選択され、
i)R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ii)R6及びR7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、5または6員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、1個または2個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換され、かつ
nは、0〜3である。]。 - 式IV
混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若し
くは多形体
[式中、
Q2は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換
されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたア
リール、−R4OR5、−R4SR5、−R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6
)(R7)またはR4OR4C(J)N(R6)(R7)であり、
Jは、OまたはSであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
かつ
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。]。 - 式V
混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若し
くは多形体
[式中、
Q3及びQ4は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ
ル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルア
ルキル、−R4OR5、−R4SR5、−R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6
)(R7)またはR4OR4C(J)N(R6)(R7)であり、
Jは、OまたはSであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコ
キシアルキルであり、かつ
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。]。 - 式VI
混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若し
くは多形体
[式中、
Q4及びQ5は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ
ル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルア
ルキル、−R4OR5、−R4SR5、−R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6
)(R7)またはR4OR4C(J)N(R6)(R7)であり、
Jは、OまたはSであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたはヒドロ
キシアルキルであり、かつ
R6及びR7は、以下のように選択され、
i)R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ii)R6及びR7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、5または6員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、1個または2個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される。]。 - Q4及びQ5は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキル、−
R4N(R6)(R7)または−R4OR5であり、R4は、直接結合またはアルキレン
であり、R5は、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、かつR6及びR7は、それ
らが置換している窒素原子と一緒に、6員ヘテロシクリルを形成する、請求項8に記載の
化合物。 - 式VII
混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若し
くは多形体
[式中、
Q5は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換
されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、−R4OR5、−R
4SR5、−R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)またはR4OR4
C(J)N(R6)(R7)であり、
Jは、OまたはSであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたはヒドロ
キシアルキルであり、かつ
R6及びR7は、以下のように選択され、
i)R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ii)R6及びR7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、5または6員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、1個または2個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される。]。 - Q5は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキル、−R4N(R6)(R7)また
は−R4OR5であり、R4は、直接結合またはアルキレンであり、かつR5は、水素、
アルキルまたはハロアルキルであり、かつR6及びR7は、それらが置換している窒素原
子と一緒に、6員ヘテロシクリルを形成する、請求項10に記載の化合物。 - 式VIII
混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若し
くは多形体
[式中、
Q2及びQ5は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ
ル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルア
ルキル、任意に置換されたアリール、−R4OR5、−R4SR5、−R4N(R6)(
R7)、R4OR4N(R6)(R7)またはR4OR4C(J)N(R6)(R7)で
あり、
Jは、OまたはSであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
かつ
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいはR6及びR
7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、6員ヘテロシクリルを形成する。]。 - Q2及びQ5は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキル、任
意に置換されたアリールまたは−R4OR5であり、R4は、直接結合またはアルキレン
であり、かつR5は、水素、アルキルまたはハロアルキルである、請求項12に記載の化
合物。 - 以下:
2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソ
インドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-(4-クロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリ
ン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド;
2-(3-クロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリ
ン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-p-トリルアセトアミド;
2-(3,4-ジクロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソイン
ドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-(2-クロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリ
ン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド;
2-(4-tert-ブチルフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソイン
ドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-フェニルアセトアミド;
2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイ
ソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-(トリフルオロメチルチオ)フェニル)アセトアミド;
2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソイ
ンドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-o-トリルアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2-(2
-エトキシフェニル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド;
2-(3-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イ
ル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイ
ソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-m-トリルアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-イソプロポキシフェニル)アセトアミド;
2-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソイ
ンドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-イソプロピルフェニル)アセトアミド;
2-(2,4-ジクロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソイン
ドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アセトアミド;
2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソ
インドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイ
ソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイ
ソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)アセトアミド;
2-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソ
インドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド;
2-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソ
インドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)アセトアミド;
2-(4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル
)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-シクロヘキシル-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-
イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-(4-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イ
ル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)アセトアミド;
2-(3-(ジメチルアミノ)フェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイ
ソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-モルホリノフェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-フルオロ-2-イソプロポキシフェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2-(2
-エトキシ-4-フルオロフェニル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-イソプロポキシフェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(モルホリノメチル)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-フルオロ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-イソプロポキシ-2-メチルフェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-イソプロポキシ-3-メチルフェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)アセトアミド;
2-(3-クロロ-4-イソプロポキシフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オ
キソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド;
2-(5-クロロピリジン-2-イル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソイ
ンドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド;
2-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソイ
ンドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-(4-ブロモフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリ
ン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-(2-メトキシエトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(1-ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(1-ヒドロキシシクロペンチル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2-(3
-エトキシピリジン-2-イル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(5-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2-(2
-エトキシ-6-フルオロフェニル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4'-フルオロビフェニル-4-イル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2-(2
-エトキシ-5-フルオロフェニル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-シクロペンチル-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-
イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イ
ル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)アセトアミド;
2-(4-クロロ-2-エトキシフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイ
ソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-ヒドロキシフェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-(メチルアミノ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-イソプロポキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-メチルシクロヘキシル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(2-イソプロポキシエトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-ヒドロキシフェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)フェニル)アセトアミド;
2-(3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)
-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(5-イソプロピルピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(3-(メチルスルホニル)プロピル)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-(2-フルオロプロパン-2-イル)フェニル)アセトアミド;
2-(1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジ
ン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アセトアミド;
2-(5-tert-ブチルピリジン-2-イル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソ
イソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-(5-シクロプロピルピリジン-2-イル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキ
ソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(5-イソプロポキシピリジン-2-イル)アセトアミド;
2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソイ
ンドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-フルオロシクロヘキシル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(メチルスルホニル)フェニル)アセトアミド;
2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソ
インドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(5-(トリフルオロメチルチオ)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(2-(メチルアミノ)エトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)アセトアミド;
2-(2-アミノピリミジン-4-イル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソ
インドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(ピリミジン-4-イル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)アセトアミド;
2-(3-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソ
ピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトア
ミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アセトアミド; 及び
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アセトアミド、
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 以下:
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド;
2-(4-クロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリ
ン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-(3-クロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリ
ン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド; 及び
2-(2-クロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリ
ン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド、
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,
2-ジフルオロ-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミドである、請求項1に記載の化合物。 - 2-(4-クロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインド
リン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミドである、請求項1に記載の化合物。 - 2-(3-クロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインド
リン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミドである、請求項1に記載の化合物。 - N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,
2-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミドである、請求項1に記載の化合物。 - 2-(2-クロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインド
リン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミドである、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物を含む、がんを治療するための医薬組成
物。 - 前記がんが白血病である、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記白血病が、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病また
は急性骨髄性白血病である、請求項23に記載の医薬組成物。 - 前記白血病が急性骨髄性白血病である、請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記白血病が再発性、難治性または従来の治療法に抵抗性である、請求項23〜25の
いずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記化合物が別の第2の活性薬剤または支持療法剤と組み合わせて投与されるように用
いられる、請求項22〜26のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記他の第2の活性薬剤が、がん抗原に特異的に結合する治療用抗体、造血成長因子、
サイトカイン、抗がん剤、抗生物質、cox−2阻害薬、免疫調節剤、免疫抑制剤、コル
チコステロイドまたはその薬理活性変異体若しくは誘導体である、請求項27に記載の医
薬組成物。 - 下記化合物
れる塩、溶媒和物、若しくは水和物を合成する方法
[式中、
R1は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換され
たヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
ここで、R1上の置換基は、存在する場合、1〜3個のQ基であり、ここで、各Qは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−R4OR5、−R4SR5、−R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R
7)またはR4OR4C(J)N(R6)(R7)であり、
Jは、OまたはSであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
かつ
R6及びR7は、以下のように選択され、
i)R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ii)R6及びR7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、5または6員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、1個または2個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される。]。 - 3-(5-(アミノメチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンメタン
スルホネートを2-(4-クロロフェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸と反応させて2-(4-クロロフェ
ニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル
)-2,2-ジフルオロアセトアミドを得ることを含む、請求項29に記載の方法。 - 前記反応させる工程を、溶媒中の1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリア
ゾロ[4,5-b]ピリジニウム-3-オキシドヘキサフルオロホスフェートの存在下で実施する、
請求項31に記載の方法。 - 前記溶媒がジメチルホルムアミドである、請求項32に記載の方法。
- 工程(v)において、前記還元を、溶媒中のメタンスルホン酸、10%乾燥パラジウム炭
素を使用して行う、請求項30に記載の方法。 - 前記溶媒が乾燥ジメチルアセトアミドである、請求項34に記載の方法。
- 工程(iv)において、前記接触を、溶媒中の1,1’ ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセ
ン、シアン化亜鉛、及び酢酸亜鉛の存在下で、その後トリス(ジベンジリデンアセトン)ジ
パラジウムを加えて実施する、請求項30に記載の方法。 - 前記溶媒がジメチルホルムアミドである、請求項36に記載の方法。
- 工程(iii)において、メチル-4-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾエートを3-アミノピペ
リジン-2,6-ジオン塩酸塩と接触させて、3-(5-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)
ピペリジン-2,6-ジオンを得ることを含む、請求項30に記載の方法。 - 工程(ii)において、前記臭素化を、N-ブロモスクシネート及びアゾ-イソブチロニトリ
ルを使用して行う、請求項30に記載の方法。 - 工程(i)において、前記反応を、酸の存在下4-ブロモ-2-メチル安息香酸をメタノールと
接触させることにより行う、請求項30に記載の方法。 - 前記酸が濃硫酸である、請求項40に記載の方法。
- 式IVの化合物:
れる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を合成するための請求項
29に記載の方法であって:
Q2は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換
されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたア
リール、−R4OR5、−R4SR5、−R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6
)(R7)またはR4OR4C(J)N(R6)(R7)であり、
Jは、OまたはSであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
かつ
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである、前記方法。 - 式Vの化合物:
れる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を合成するための請求項
29に記載の方法であって:
Q3及びQ4は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ
ル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルア
ルキル、−R4OR5、−R4SR5、−R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6
)(R7)またはR4OR4C(J)N(R6)(R7)であり、
Jは、OまたはSであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコ
キシアルキルであり、かつ
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである、前記方法。 - 式VIの化合物:
れる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を合成するための請求項
29に記載の方法であって:
Q4及びQ5は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ
ル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルア
ルキル、−R4OR5、−R4SR5、−R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6
)(R7)またはR4OR4C(J)N(R6)(R7)であり、
Jは、OまたはSであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたはヒドロ
キシアルキルであり、かつ
R6及びR7は、以下のように選択され、
i)R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ii)R6及びR7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、5または6員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、1個または2個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される、前記方法。 - 式VIIの化合物:
れる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を合成するための請求項
29に記載の方法であって:
Q5は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換
されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、−R4OR5、−R
4SR5、−R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)またはR4OR4
C(J)N(R6)(R7)であり、
Jは、OまたはSであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたはヒドロ
キシアルキルであり、かつ
R6及びR7は、以下のように選択され、
i)R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ii)R6及びR7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、5または6員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、1個または2個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される、前記方法。 - 式VIIIの化合物:
れる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を合成するための請求項
29に記載の方法であって:
Q2及びQ5は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ
ル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルア
ルキル、任意に置換されたアリール、−R4OR5、−R4SR5、−R4N(R6)(
R7)、R4OR4N(R6)(R7)またはR4OR4C(J)N(R6)(R7)で
あり、
Jは、OまたはSであり、
各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各R5は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
かつ
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいはR6及びR
7は、それらが置換している窒素原子と一緒に、6員ヘテロシクリルを形成する、前記方
法。 - 式IIの化合物が:
2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソ
インドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-(4-クロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリ
ン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド;
2-(3-クロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリ
ン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-p-トリルアセトアミド;
2-(3,4-ジクロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソイン
ドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-(2-クロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリ
ン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド;
2-(4-tert-ブチルフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソイン
ドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-フェニルアセトアミド;
2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイ
ソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-(トリフルオロメチルチオ)フェニル)アセトアミド;
2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソイ
ンドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-o-トリルアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2-(2
-エトキシフェニル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド;
2-(3-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イ
ル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイ
ソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-m-トリルアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-イソプロポキシフェニル)アセトアミド;
2-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソイ
ンドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-イソプロピルフェニル)アセトアミド;
2-(2,4-ジクロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソイン
ドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アセトアミド;
2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソ
インドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイ
ソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイ
ソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)アセトアミド;
2-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソ
インドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド;
2-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソ
インドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)アセトアミド;
2-(4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル
)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-シクロヘキシル-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-
イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-(4-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イ
ル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)アセトアミド;
2-(3-(ジメチルアミノ)フェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイ
ソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-モルホリノフェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-フルオロ-2-イソプロポキシフェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2-(2
-エトキシ-4-フルオロフェニル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-イソプロポキシフェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(モルホリノメチル)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-フルオロ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-イソプロポキシ-2-メチルフェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-イソプロポキシ-3-メチルフェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)アセトアミド;
2-(3-クロロ-4-イソプロポキシフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オ
キソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド;
2-(5-クロロピリジン-2-イル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソイ
ンドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド;
2-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソイ
ンドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-(4-ブロモフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリ
ン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-(2-メトキシエトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(1-ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(1-ヒドロキシシクロペンチル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2-(3
-エトキシピリジン-2-イル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(5-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2-(2
-エトキシ-6-フルオロフェニル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4'-フルオロビフェニル-4-イル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2-(2
-エトキシ-5-フルオロフェニル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-シクロペンチル-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-
イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イ
ル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)アセトアミド;
2-(4-クロロ-2-エトキシフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイ
ソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-ヒドロキシフェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-(メチルアミノ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-イソプロポキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-メチルシクロヘキシル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(2-イソプロポキシエトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-ヒドロキシフェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)フェニル)アセトアミド;
2-(3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)
-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(5-イソプロピルピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(3-(メチルスルホニル)プロピル)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-(2-フルオロプロパン-2-イル)フェニル)アセトアミド;
2-(1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジ
ン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アセトアミド;
2-(5-tert-ブチルピリジン-2-イル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソ
イソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-(5-シクロプロピルピリジン-2-イル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキ
ソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(5-イソプロポキシピリジン-2-イル)アセトアミド;
2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソイ
ンドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-フルオロシクロヘキシル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(メチルスルホニル)フェニル)アセトアミド;
2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソ
インドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(5-(トリフルオロメチルチオ)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(2-(メチルアミノ)エトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)アセトアミド;
2-(2-アミノピリミジン-4-イル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソ
インドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(ピリミジン-4-イル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)アセトアミド;
2-(3-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソ
ピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトア
ミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アセトアミド; 及び
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アセトアミド、
から選択される、請求項29に記載の方法。
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