BR112017000550B1 - Composto antiproliferativo, composição farmacéutica que o comprende e método para sintetizar um composto antiproliferativo - Google Patents

Abstract

Os compostos de fórmula (I) para tratamento, prevenção ou gerenciamento de câncer são divulgados. Também são revelados métodos de tratamento, prevenção ou gerenciamento de câncer tais como a leucemia, em que compreende a administração dos compostos. Em certas modalidades, o método de tratamento compreende a administração de um composto fornecido aqui em combinação com um segundo agente. As composições farmacêuticas e formas de unidades de dosagem individuais que compreendem os compostos também são descritos. Na Fórmula (I), R1 é cicloalquil, aril, heteroaril ou heterociclil opcionalmente substituído; e R2 e R3 são, cada um, halogênio.

Description

1. REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido Provisório US No. 62/023.775, depositado em 11 de julho de 2014, cuja divulgação é aqui incorporada por referência na sua totalidade.

2. CAMPO DA INVENÇÃO

[002] São aqui proporcionados compostos para o tratamento, prevenção ou administração de câncer. Também são proporcionadas composições farmacêuticas que compreendem os compostos e métodos de utilização dos compostos e composições. Em certas modalidades, os métodos englobam o tratamento, prevenção ou gestão de câncer, incluindo tumores sólidos e tumores de sangue, utilizando os compostos aqui proporcionados.

3. FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO Patobiologia do Câncer

[003] O câncer é caracterizado principalmente por um aumento no número de células anormais derivadas de um determinado tecido normal, pela invasão dos tecidos adjacentes por estas células anormais ou pela disseminação linfática ou por via sanguínea das células malignas para os nódulos linfáticos regionais e para locais distantes (metástase). Os dados clínicos e estudos de biologia molecular indicam que o câncer é um processo de várias etapas que inicia com alterações pré-neoplásticas menores, que podem, sob determinadas circunstâncias, progredir para neoplasia. A lesão neoplásica pode evoluir clonalmente e desenvolver uma capacidade crescente de invasão, crescimento, metástase e heterogeneidade, especialmente sob condições em que as células neoplásicas escapam à vigilância imunitária do hospedeiro. Roitt, I., Brostoff, J and Kale, D., Immunology, 17,1-17,12 (3rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993).

[004] Há uma enorme variedade de cânceres que são descritos em detalhes na literatura médica. Exemplos incluem câncer de pulmão, cólon, reto, próstata, mama, cérebro e intestino. A incidência de câncer continua a aumentar na medida em que a população geral envelhece, novos cânceres se desenvolvem e as populações suscetíveis (por exemplo, pessoas infectadas com AIDS ou excessivamente expostas à luz solar) aumentam. Por conseguinte, existe uma tremenda procura por novos métodos e composições que possam ser usados para tratar pacientes com câncer.

[005] Muitos tipos de cânceres estão associados com uma nova formação de vasos sanguíneos, processo conhecido como angiogênese. Vários dos mecanismos envolvidos na angiogênese induzida por tumor foram elucidados. O mais direto desses mecanismos é a secreção pelas células tumorais de citocinas com propriedades angiogênicas. Exemplos dessas citocinas incluem o fator de crescimento fibroblástico e acídico (a,b-FGF), angiogenina, fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e TNF-α. Alternativamente, as células tumorais podem liberar os peptídeos angiogênicos através da produção de proteases e a subsequente quebra da matriz extracelular, onde algumas citocinas são armazenados (por exemplo, b-FGF). A angiogênese também pode ser induzida indiretamente através do recrutamento de células inflamatórias (especialmente de macrófagos) e a sua subsequente liberação de citocinas angiogênicas (por exemplo, TNF-α, b-FGF).

[006] Linfoma refere-se a cânceres que se originam no sistema linfático. Linfoma é caracterizado por tumores malignos dos linfócitos—B linfócitos e os linfócitos T (isto é, células B e células T). Linfoma geralmente começa em gânglios linfáticos ou em coleções de tecido linfático em órgãos, incluindo, mas não limitado ao estômago ou intestinos. Linfoma pode envolver a medula óssea e do sangue, em alguns casos. O linfoma pode se espalhar de um sítio para outras partes do corpo.

[007] Os tratamentos de várias formas de linfomas são descritos, por exemplo, na patente US no. 7468363, cuja totalidade é aqui incorporada por referência. Tais linfomas incluem, mas não estão limitados ao linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma cutâneo de células B, linfoma ativado das células B, linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), linfoma das células do manto (MCL), linfoma dos centros foliculares, linfoma transformados, linfoma linfocítico de diferenciação intermédia, linfoma linfocítico intermediário (ILL), linfoma difuso linfocítico pouco diferenciado (PDL), linfoma centrocítico, linfoma difuso de pequenas células clivadas (DSCCL), linfomas de células T periféricas (LPCT), linfoma de células T cutânea e linfoma de zona do manto e linfoma folicular de baixo grau.

[008] O linfoma não-Hodgkin (NHL) é o quinto câncer mais comum para homens e mulheres nos Estados Unidos, com uma estimativa de 63.190 novos casos e 18.660 mortes em 2007. Jemal A, et al., CA Cancer J Clin 2007; 57(1):43- 66. A probabilidade de desenvolver NHL aumenta com a idade e a incidência de NHL em idosos tem vindo a aumentar na última década, causando preocupação com a tendência de envelhecimento da população dos EUA. Id. Clarke C A, et al., Cancer 2002; 94(7):2015-2023.

[009] Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) é responsável por aproximadamente um terço dos linfomas não-Hodgkin. Embora alguns pacientes DLBCL sejam curados com quimioterapia tradicional, o restante morre da doença. Os fármacos anti-cancerígenos causam uma depleção rápida e persistente dos linfócitos, possivelmente por indução da apoptose direto nas células T e B maduras. VerK. Stahnke. et al., Blood 2001, 98:3066-3073. Contagem absoluta de linfócitos (ALC) tem sido demonstrada ser um fator de prognóstico em resultados recentes e linfoma de não-Hodgkin folicular sugeriram que ALC em diagnóstico é um fator importante de prognóstico no linfoma difuso de células B grandes. Ver D. Kim et al., Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 25, No. 18S (June 20 Supplement), 2007: 8082.

[0010] Leucemia refere-se a neoplasias malignas dos tecidos formadores de sangue. Várias formas de leucemias são descritas, por exemplo, na patente US no. 7.393.862 e pedido provisório de patente US no. 60/380.842, depositado em 17 de maio de 2002, a totalidade das quais são aqui incorporadas por referência. Embora os vírus supostamente provoquem várias formas de leucemia em animais, as causas de leucemia nos humanos são em grande parte desconhecidas. The Merck Manual, 944-952 (17^ ed. 1999). Transformação em malignidade ocorre tipicamente numa única célula através de duas ou mais etapas com proliferação subsequente e expansão clonal. Em algumas leucemias, translocações cromossômicas específicas foram identificadas com a morfologia das células leucêmicas consistente e características clínicas especiais (por exemplo, Translocações de 9 e 22 na leucemia mieloide crônica, e de 15 e 17 na leucemia promielocítica aguda). As leucemias agudas são populações de células predominantemente indiferenciadas e leucemias crônicas de formas celulares mais maduras.

[0011] As leucemias agudas estão divididas em linfoblástica (ALL) e os tipos não-linfoblástica (ANLL). The Merck Manual, 946-949 (17th ed. 1999). Eles podem ser subdivididos pela sua morfologia e aparência citoquímica de acordo com a classificação French-American-British (FAB) ou de acordo com o seu tipo e grau de diferenciação. O uso de células B e T específico dos anticorpos monoclonais mieloide-antígeno são mais úteis para a classificação. ALL é predominantemente uma doença da infância que é estabelecida por exames laboratoriais e exame da medula óssea. ANLL, também conhecida como leucemia mieloide aguda ou leucemia mieloblástica aguda (AML), ocorre em todas as idades e é a leucemia aguda mais comum entre adultos; é a forma usualmente associada à radiação como agente causador.

[0012] Leucemias crônicas são descritas como sendo linfocítica (CLL) ou mielocítica (CML). The Merck Manual, 949-952 (17~ ed. 1999). CLL é caracterizada pelo aparecimento de linfócitos maduros no sangue, medula óssea e órgãos linfoides. A característica principal da CLL é sustentada, linfocitose absoluta (> 5000/μL) e um aumento dos linfócitos na medula óssea. A maior parte dos pacientes com CLL têm também expansão clonal dos linfócitos com características de células-B. CLL é uma doença de idade média ou avançada. Na CML, o aspecto característico é a predominância de células granulocíticas de todos os estágios de diferenciação no sangue, medula óssea, fígado, baço e outros órgãos. No paciente sintomático ao diagnóstico, a contagem total de glóbulos brancos (WBC) é geralmente de cerca de 200.000/μL, mas pode chegar a um 1.000.000/μL. A LMC é relativamente fácil de diagnosticar devido à presença do cromossoma Filadélfia.

[0013] Em adição à categorização aguda e crônica, neoplasmas também são classificados com base nas células que dão origem a um tal distúrbio no precursor ou periférico. Ver, por exemplo, A publicação da patente US no. 2008/0051379, a divulgação da qual é aqui incorporada por referência na sua totalidade. As neoplasias precursoras incluem ALLs e linfomas linfoblásticos e ocorrem em linfócitos antes de serem diferenciados nas células T ou B. Neoplasias periféricas são aquelas que ocorrem em linfócitos que foram diferenciados em ambas as células T ou B. Tais neoplasmas periféricos incluem, mas não estão limitados a CLL das células-B, leucemia prolinfocítica de células B, linfoma linfoplasmacítico, linfoma das células do manto, linfoma folicular, linfoma de células B de zona marginal extranodal de tecido linfoide associado à mucosa, linfoma nodal zona marginal, linfoma esplênico de zona marginal, leucemia de células pilosas, plasmacitoma, linfoma de células B grandes difusas e linfoma de Burkitt. Em mais de 95 por cento dos casos de CLL, a expansão clonal de uma linhagem de células B. Ver Cancer: Principles & Practice of Oncology (3rd Edition) (1989) (pp. 1843-1847). Em menos de 5 por cento dos casos de CLL, as células de tumor têm um fenótipo de células T. Não obstante estas classificações, no entanto, o comprometimento patológico da hematopoiese normal é a marca registrada de todas as leucemias.

[0014] O mieloma múltiplo (MM) é um câncer das células plasmáticas da medula óssea. Normalmente, as células do plasma produzem anticorpos e desempenham um papel fundamental na função imunológica. No entanto, o crescimento descontrolado dessas células resulta em dores ósseas e fraturas, anemia, infecções e outras complicações. O mieloma múltiplo é a segunda neoplasia hematológica mais comum, embora as causas exatas do mieloma múltiplo permanecem desconhecidas. O mieloma múltiplo provoca níveis elevados de proteínas no sangue, na urina e nos órgãos, incluindo, sem limitação, a proteína M e outras imunoglobulinas (anticorpos), albumina e beta- 2-microglobulina. A proteína M, abreviação de proteína monoclonal, também conhecida como paraproteína, é uma proteína particularmente anormal produzida pelas células do plasma do mieloma e podem ser encontradas no sangue ou na urina de quase todos os pacientes com mieloma múltiplo.

[0015] Sintomas esqueletais, incluindo dores ósseas, estão entre os sintomas mais relevantes clinicamente do mieloma múltiplo. As células plasmáticas malignas liberam fatores estimulantes de osteoclastos (incluindo IL-1, IL-6 e TNF) que fazem com que o cálcio seja lixiviado a partir dos ossos que causam lesão lítica; a hipercalcemia é um outro sintoma. Os fatores estimulantes de osteoclastos, também referidos como citocinas, podem impedir a apoptose ou a morte das células do mieloma. Cinquenta por cento dos pacientes apresentam lesões esqueletais relacionadas com o mieloma radiologicamente detectável no momento do diagnóstico. Outros sintomas clínicos comuns em caso de mieloma múltiplo incluem polineuropatia, anemia, hiperviscosidade, infecções e insuficiência renal.

[0016] Os tumores sólidos são massas de tecido anormal que podem, mas geralmente não contêm cistos ou áreas líquidas. Os tumores sólidos podem ser benignos (não cancerosos), ou malignos (cancerosos). Diferentes tipos de tumores sólidos são nomeados pelo tipo de células que os formam. Exemplos de tipos de tumores sólidos incluem, mas não estão limitados a melanoma maligno, carcinoma adrenal, carcinoma da mama, câncer de células renais, carcinoma do pâncreas, Carcinoma de pulmão de células não pequenas (NSCLC) e carcinoma primário desconhecido. Fármacos geralmente administrados a pacientes com diversos tipos ou fases de tumores sólidos incluem, mas não estão limitados a Celebrex, etoposídeo, ciclofosfamida, docetaxel, apecitabina, IFN, tamoxifeno, IL-2, GM-CSF, ou uma combinação dos mesmos.

[0017] Enquanto os pacientes que conseguem uma remissão completa após a terapia inicial têm uma boa chance de cura, menos de 10% dos que não respondem ou recaem alcançam uma cura ou uma resposta que dure mais de 3 anos. Ver Cerny T, et al., Ann Oncol 2002; 13 Suppl 4:211-216.

[0018] Sabe-se que o rituximab esgota as células B do hospedeiro normal. VerM. Aklilu et al., Annals of Oncology 15:1109-1114, 2004. Os efeitos imunológicos a longo prazo da depleção de células B com rituximab e as características da reconstituição do pool das células B em pacientes com linfoma não estão bem definidos, apesar do uso generalizado desta terapia. Ver Jennifer H. Anolik et al., Clinical Immunology, vol. 122, issue 2, February 2007, pages 139-145.

[0019] A abordagem para pacientes com doença recidiva ou refratária depende fortemente de tratamentos experimentais seguidos de transplante de células-tronco, que podem não ser apropriados para pacientes com um nível de desempenho baixo ou idade avançada. Portanto, existe uma tremenda procura de novos métodos que podem ser utilizados no tratamento de pacientes com NHL.

[0020] A ligação entre o câncer num metabolismo celular alterado tem sido bem estabelecida. Ver Cairns, R.A., et al. Nature Rev., 2011, 11:85-95. Compreendendo o metabolismo das células do tumor e as alterações genéticas associadas podem conduzir à identificação de métodos melhorados de tratamento de câncer. Id. Por exemplo, a sobrevivência das células tumorais e aumento da proliferação através de metabolismo da glicose tem sido associada à via PIK3, em que mutações em genes supressores de tumor, tais como PTEN ativa o metabolismo das células do tumor. Id. AKT1 (a.k.a., PKB) estimula o metabolismo da glicose associada com crescimento de células tumorais por várias interações com PFKFB3, ENTPD5, mTOR e TSC2 (a.k.a., Tuberina). Id.

[0021] Fatores de transcrição HIF1 e HIF2 são amplamente responsáveis pela resposta celular a condições de baixo oxigênio, muitas vezes associados a tumores. Id. Uma vez ativado, HIF1 promove a capacidade das células tumorais para realizar a glicólise. Id. Assim, a inibição de HIF1 podem retardar ou inverter o metabolismo das células do tumor. A ativação de HIF1 tem sido associada a PI3K, proteínas supressoras de tumor, tais como VHL, succinato desidrogenase (SDH) e fumarato hidratase. Id. O fator de transcrição MYC oncogênica também tem sido associado ao metabolismo da célula tumoral, especificamente a glicólise. Id. MYC também promove a proliferação celular por vias metabólicas de glutamina. Id.

[0022] Proteína quinase ativada por AMP (AMPK) funciona como um ponto de verificação metabólica que células tumorais devem superar para proliferar. Id. Foram identificadas várias mutações que suprimem a sinalização de AMPK nas células tumorais. Ver Shackelford, D.B. & Shaw, R.J., Nature Rev. Cancer, 2009, 9: 563-575. STK11 foi identificado como um gene supressor de tumor relacionado com o papel de AMPK. Ver Cairns, R.A., et al. Nature Rev., 2011, 11:85-95.

[0023] O fator de transcrição p53, um supressor de tumor, também tem um papel importante na regulação do metabolismo celular. Id. A perda de p53 nas células de tumor pode ser um contribuinte significativo para a alterações no metabolismo das células do tumor para a via glicolítica. Id. O fator de transcrição OCT1, um outro alvo potencial para agentes quimioterapêuticos, pode cooperar com p53 na regulação do metabolismo das células tumorais. Id.

[0024] Piruvato kinate M2 (PKM2) promove alterações no metabolismo celular que conferem vantagens metabólicas às células cancerosas, apoiando a proliferação celular. Id. Por exemplo, as células de câncer de pulmão que expressam PKM2 sobre PKM1 foram encontradas para ter essa vantagem. Id. Na clínica, PKM2 foi identificado como sendo sobre- expresso num certo número de tipos de câncer. Id. Assim PKM2 pode ser um biomarcador útil para a detecção precoce de tumores.

[0025] Mutações em desidrogenases de isocitrato IDH1 e IDH2 têm sido associadas a tumorigênese, especificamente, no glioblastoma e leucemia mieloide aguda. Ver Mardis, E.R. et al., N. Engl. J. Med., 2009, 361: 1058-1066; Parsons, D.W. et al., Science, 2008, 321: 1807-1812.

[0026] A incidência de câncer continua a aumentar na medida em que a população geral envelhece, novos cânceres se desenvolvem e as populações suscetíveis (por exemplo, pessoas infectadas com AIDS, os idosos ou excessivamente expostas à luz solar) aumentam. Por conseguinte, existe uma tremenda procura de novos métodos, tratamentos e composições que podem ser usados para tratar pacientes com câncer, incluindo, mas não limitados àqueles com linfoma, NHL, mieloma múltiplo, AML, leucemia, e tumores sólidos.

[0027] Por conseguinte, compostos que podem controlar e/ou inibir a angiogênese indesejada ou inibir a produção de certas citocinas, incluindo o TNF-α, pode ser útil no tratamento e prevenção de várias formas de câncer.

Métodos de Tratamento de Câncer

[0028] As terapias atuais contra o câncer podem envolver cirurgia, quimioterapia, terapia hormonal e/ou tratamento por radiação para erradicar as células neoplásticas em um paciente (ver, por exemplo, Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein e Federman, eds., Caítulo 12, Seção IV). Recentemente, a terapia contra o câncer também poderia envolver uma terapia biológica ou imunoterapia. Todas essas abordagens apresentam desvantagens significativas para o paciente. A cirurgia, por exemplo, pode ser contra-indicada devido à saúde de um paciente ou pode ser inaceitável para o paciente. Além disso, a cirurgia pode não remover completamente o tecido neoplásico. A terapia com radiação só é eficaz quando o tecido neoplásico apresenta uma maior sensibilidade à radiação do que o tecido normal. A terapia com radiação muitas vezes também pode provocar efeitos colaterais graves. A terapia hormonal raramente é administrada como um agente único. Embora a terapia hormonal possa ser eficaz, ela é muitas vezes usada para prevenir ou retardar a recorrência do câncer após outros tratamentos terem removido a maioria das células cancerosas. Certas terapias biológicas e outras terapias são limitadas em número e podem produzir efeitos colaterais, como erupções cutâneas ou inchaços, sintomas semelhantes aos da gripe, incluindo febre, calafrios e fadiga, problemas do aparelho digestivo ou reações alérgicas.

[0029] No que se refere à quimioterapia, existe uma variedade de agentes quimioterapêuticos disponíveis para o tratamento de câncer. Um número de câncer quimioterápicos agem inibindo a síntese de DNA, direta ou indiretamente, pela inibição da biossíntese dos precursores de trifosfato de desoxirribonucleotídeos, a fim de evitar a replicação do DNA e a divisão celular concomitante. Gilman et al., Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed. (McGraw Hill, Nova York).

[0030] Apesar da disponibilidade de uma variedade de agentes quimioterapêuticos, a quimioterapia tem muitos inconvenientes. Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein e Federman, eds., cap. 12, sect. 10, 1998. Quase todos os agentes quimioterapêuticos são tóxicos, e a quimioterapia provoca efeitos colaterais significativos, muitas vezes perigosos, incluindo náuseas, depressão da medula óssea e imunossupressão. Além disso, mesmo com a administração de combinações de agentes quimioterapêuticos, muitas células de tumor são resistentes ou desenvolvem resistência aos agentes quimioterapêuticos. Na verdade, as células resistentes aos agentes quimioterapêuticos particulares usados no protocolo de tratamento muitas vezes mostram-se resistentes a outras drogas, mesmo que esses agentes atuem por diferentes mecanismos dos das drogas utilizadas no tratamento específico. Este fenômeno é referido como resistência a múltiplos fármacos. Por causa da resistência a drogas, muitos cânceres mostram-se refratários aos protocolos de tratamento quimioterapêutico convencionais.

[0031] Existe uma necessidade significativa de compostos e métodos seguros e eficazes para o tratamento, prevenção e administração de câncer, incluindo para cânceres que são refratários a tratamentos convencionais, tais como cirurgia, radioterapia, quimioterapia e terapia hormonal, enquanto reduzindo ou evitando as toxicidades e/ou efeitos colaterais associados com as terapias convencionais.

4. SUMÁRIO

[0032] Fornecidos aqui são compostos, composições farmacêuticas contendo os compostos e métodos de utilização dos mesmos no tratamento do câncer, incluindo tumores sólidos e tumores suportados no sangue. Numa modalidade, os compostos para uso nas composições e métodos aqui proporcionados são de Fórmula I:

ou um enantiômero ou uma mistura de enantiômeros dos mesmos ou um sal farmaceuticamente, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato ou um polimorfo do mesmo, em que: R1 é H, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil, aril, heteroaril ou heterociclil; R2 e R3 são cada um halo; e em que os substituintes em R1, quando presentes, são um a três grupos Q, em que cada Q é independentemente alquil, halo, haloalquil, alcoxialquil, oxo, hidroxil, alcoxil, cicloalquil, cicloalquilalquil, heterociclil, heterociclilalquil, aril, 4 5 4 54 5 4 6 7 4 5 4 4 6 7 heteroarilo -R OR , -R OR -R OR , -R N(R )(R ), -R SR , - R OR N(R )(R ), - R 44 67 9 4 8 OR C(J)N(R )(R ), -C(J)R ou R S(O)tR ; cada R4 representa, independentemente, alquileno, alquenileno ou uma ligação direta; cada R5 é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterociclil ou heterociclilalquil, em que os grupos alquil, haloalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterociclil ou heterociclilalquil em R5 são, cada um, independentemente, opcionalmente substituído com grupos 1-3 Q1, em que cada Q1 é independentemente alquil, haloalquil ou halogênio; R6 e R7 são selecionados como a seguir: i) R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil; ou ii) R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam um anel heterociclil ou heteroaril de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um ou dois grupos halo, alquil ou haloalquil; R8 representa um grupo alquil, haloalquil ou hidroxialquil; R9 é alquil ou aril; J é O ou S; e t é 1 ou 2.

[0033] Fornecidos aqui são compostos, composições farmacêuticas contendo os compostos e métodos de utilização dos mesmos no tratamento do câncer, incluindo tumores sólidos e tumores suportados no sangue.

[0034] Numa modalidade, os compostos para uso nas composições e métodos aqui proporcionados são de Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, em que: R1 é H, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil, aril, heteroaril ou heterociclil; R2 e R3 são cada um halo; e em que os substituintes em R1, quando presentes, são um a três grupos Q, em que cada Q é independentemente alquil, halo, haloalquil, hidroxil, alcoxi, 4 5 4 6 7 45 4 4 67 cicloalquil, cicloalquilalquil, aril -R OR , -R N(R )(R ), -R SR , -R OR N(R )(R ) ou - R4OR4C(J)N(R6)(R7); cada R4 representa, independentemente, alquileno, alquenileno ou uma ligação direta; cada R5 é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil ou hidroxialquil; e R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil.

[0035] Numa modalidade, os compostos para uso nas composições e métodos aqui proporcionados são de Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, em que: R1 é opcionalmente substituído, cicloalquil, aril, heteroaril ou heterociclil; R2 e R3 são cada um halo; e em que os substituintes em R1, quando presentes, são um a três grupos Q, em que cada Q é independentemente alquil, halo, haloalquil, hidroxil, alcoxi, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente 4 5 4 6 7 45 substituído, aril opcionalmente substituído, -R OR , -R N(R )(R ), -R SR , - 44 67 44 67 R OR N(R )(R ) ou -R OR C(J)N(R )(R ); cada R4 representa, independentemente, alquileno, alquenileno ou uma ligação direta; cada R5 é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil ou hidroxialquil; e R6 e R7 são cada um independentemente hidrogênio ou alquil ou R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam um anel heterociclil ou heteroaril de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um ou dois grupos halo, alquil ou haloalquil.

[0036] Numa modalidade, o composto aqui proporcionado é um composto de fórmula I. Numa modalidade, o composto aqui proporcionado um sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula I. Numa modalidade, o composto aqui proporcionado um solvato do composto de fórmula I. Numa modalidade, o composto aqui proporcionado é um hidrato do composto de fórmula I. Numa modalidade, o composto aqui proporcionado um clatrato de o composto da fórmula I.

[0037] Também são proporcionadas composições farmacêuticas formuladas para administração por uma via apropriada e meios contendo concentrações eficazes de um ou mais dos compostos aqui proporcionados, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um seu polimorfo, e opcionalmente compreendendo pelo menos um veículo farmacêutico.

[0038] Numa modalidade, as composições farmacêuticas entregam quantidades eficazes para o tratamento de câncer, incluindo tumores sólidos e tumores suportados no sangue. Numa modalidade, as composições farmacêuticas entregam quantidades eficazes para a prevenção do câncer, incluindo tumores sólidos e tumores suportados no sangue. Numa modalidade, as composições farmacêuticas entregam quantidades eficazes para a melhoria de câncer, incluindo tumores sólidos e tumores suportados no sangue.

[0039] São também aqui proporcionadas terapias de combinação que utilizam um ou mais compostos ou composições aqui proporcionadas, ou um enantiômero ou uma mistura de enantiômeros dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato ou polimorfo em combinação com uma terapia por exemplo, outro agente farmacêutico com atividade contra o câncer ou os seus sintomas. Exemplos de terapias dentro do âmbito dos métodos incluem, mas não estão limitados a cirurgia, quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, terapia biológica, imunoterapia, e suas combinações.

[0040] Os compostos ou composições aqui proporcionadas, ou seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, podem ser administrados em simultâneo com, antes de, ou após a administração de uma ou mais das terapias acima. As composições farmacêuticas contendo um composto aqui proporcionado, e um ou mais dos agentes acima são também fornecidos.

[0041] Em certas modalidades, proporcionam-se aqui métodos para o tratamento, prevenção ou melhoria de câncer, incluindo tumores sólidos e tumores transmitidos pelo sangue, ou um ou mais sintomas ou causas dos mesmos. Em certas modalidades, proporcionam-se aqui métodos de prevenção do câncer, incluindo tumores sólidos e tumores transmitidos pelo sangue, ou um ou mais sintomas ou causas dos mesmos. Em certas modalidades, proporcionam-se aqui métodos de melhoramento do câncer, incluindo tumores sólidos e tumores transmitidos pelo sangue, ou um ou mais sintomas ou causas dos mesmos. Em certas modalidades, o tumor transportado pelo sangue é leucemia. Em certas modalidades, os métodos aqui proporcionados abrangem métodos de tratamento de várias formas de leucemias, tais como a leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda e leucemia mieloblástica aguda. Em certas modalidades, os métodos aqui proporcionados abrangem métodos de prevenção de várias formas de leucemias, tais como a leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda e leucemia mieloblástica aguda. Em certas modalidades, os métodos aqui proporcionados abrangem métodos de gestão de várias formas de leucemias, tais como a leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda e leucemia mieloblástica aguda. Os métodos aqui proporcionados incluem o tratamento de leucemias que são recidivos, refratários ou resistentes. Os métodos aqui proporcionados incluem a prevenção de leucemias que são recidivos, refratários ou resistentes. Os métodos aqui proporcionados incluem a gestão de leucemias que são recidivos, refratários ou resistentes. Numa modalidade, os métodos aqui proporcionados abrangem métodos de tratamento de leucemia mieloide aguda. Numa modalidade, os métodos aqui proporcionados abrangem métodos de prevenção de leucemia mieloide aguda. Numa modalidade, os métodos aqui proporcionados abrangem métodos de gestão de leucemia mieloide aguda.

[0042] Na prática dos métodos, quantidades eficazes dos compostos ou composições contendo concentrações terapeuticamente eficazes dos compostos são administradas a um indivíduo que exibe sintomas da doença ou distúrbio a ser tratado. As quantidades são eficazes para melhorar ou eliminar um ou mais sintomas da doença ou distúrbio.

[0043] É ainda proporcionado um pacote ou kit farmacêutico compreendendo um ou mais recipientes preenchidos com um ou mais dos ingredientes das composições farmacêuticas. Opcionalmente associado com tal (is) recipientes (s) pode estar um aviso na forma prescrita por uma agência governamental que regula a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos ou biológicos, cujo aviso reflete a aprovação pela agência da fabricação, uso ou venda para administração em seres humanos. A embalagem ou kit pode ser marcada com informação sobre o modo de administração, a sequência de administração do fármaco (por exemplo, separadamente, sequencialmente ou simultaneamente), ou outros semelhantes.

[0044] Estes e outros aspectos do assunto aqui descritos tornam-se evidentes após referência à descrição detalhada que se segue.

5. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0045] São aqui fornecidos compostos da fórmula I. É aqui proporcionado um enantiômero dos compostos de fórmula I. É aqui proporcionada uma mistura de enantiômeros de compostos de fórmula I. É aqui proporcionado um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula I. É aqui proporcionado um solvato farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula I. É aqui proporcionado um hidrato farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula I. É aqui proporcionado um co-cristal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula I. É aqui proporcionado um clatrato farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula I é aqui proporcionado um polimorfo farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula I. São ainda proporcionados métodos de tratamento de câncer, incluindo tumores de tumores sólidos transmitidos pelo sangue, e composições farmacêuticas e formas de dosagem úteis para esses métodos. São ainda proporcionados métodos de prevenção do câncer, incluindo tumores sólidos transmitidos pelo sangue tumores, e composições farmacêuticas e formas de dosagem úteis para esses métodos. São ainda proporcionados métodos de melhoramento do câncer, incluindo tumores sólidos transmitidos pelo sangue tumores, e composições farmacêuticas e formas de dosagem úteis para esses métodos. Os compostos, composições e métodos são descritos em detalhe nas secções que se seguem.

A. Definições

[0046] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado como é comumente entendido por uma pessoa versada na técnica. Todas as patentes, os pedidos, pedidos publicados e outras publicações são incorporadas por referência em suas totalidades. No caso de haver uma pluralidade de definições para um termo neste documento, prevalecerão as que estão nesta secção, a menos que indicado em contrário.

[0047] "Alquil" refere-se a um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que consiste apenas de átomos de carbono e hidrogênio, não contendo insaturação, possuindo de um a dez, de um a oito, um a seis ou um a quatro átomos de carbono, e que está ligado ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, metil, etil, n-propil, 1-metiletil (iso-propil), n- butil, n-pentil, 1,1-dimetiletil (t-butil), e semelhantes.

[0048] "Alquileno" e "cadeia alquileno" referem-se a uma cadeia de hidrocarboneto divalente linear ou ramificada consistindo unicamente em carbono e hidrogênio, não contendo insaturação e possuindo de um a oito átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno e semelhantes. A cadeia alquileno pode estar ligada ao resto da molécula através de quaisquer dois átomos de carbono na cadeia.

[0049] "Alquenileno" ou "cadeia alquenileno" refere-se a um radical divalente insaturado de cadeia linear ou ramificada que consiste apenas de átomos de carbono e hidrogênio, possuindo de dois a oito átomos de carbono, em que a insaturação está presente apenas como ligações duplas e em que a ligação dupla pode existir entre quaisquer dois átomos de carbono na cadeia, por exemplo, etenileno, prop-1-enileno, but-2-enileno e similares. A cadeia alquenileno pode ser ligada ao resto da molécula através de quaisquer dois átomos de carbono na cadeia.

[0050] "Alcoxi" refere-se ao grupo com a fórmula -OR, em que R é alquil ou haloalquil. Um "alcoxi opcionalmente substituído" refere-se ao grupo com a fórmula -OR, em que R é um grupo alquil opcionalmente substituído como aqui definido.

[0051] "Amino" refere-se a um radical possuindo a fórmula -NR'R'', em que R 'e R'' são cada um independentemente hidrogênio, alquil ou haloalquil. Um "amino opcionalmente substituído" refere-se a um radical possuindo a fórmula -NR'R'', em que um ou ambos de R'e R''são alquil opcionalmente substituído tal como aqui definido.

[0052] "Aril" refere-se a um grupo de sistema de anel carbocíclico, incluindo sistemas de anel C6-C18 monocíclico, bicíclico, tricíclico, tetracíclico, em que pelo menos um dos anéis é aromático. O aril pode ser totalmente aromático, exemplos dos quais são os grupos fenil, naftil, antracenil, acenaftilenil, azulenil, fluorenil, indenil e pirenil. O aril também pode conter um anel aromático em combinação com um anel não-aromático, exemplos dos quais são acenafeno, indeno e fluoreno.

[0053] "Cicloalquil" refere-se a um grupo hidrocarboneto bicíclico ou monocíclico monovalente estável consistindo apenas de átomos de carbono e hidrogênio, possuindo de três a dez átomos de carbono que é saturado, por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclo-hexil, decalinil, norbornano, norborneno, adamantil, biciclo[2.2.2]octano e semelhantes.

[0054] "Halo," halogênio "ou" halogeneto "refere-se a F, Cl, Br ou I.

[0055] "Haloalquil" refere-se a um grupo alquil, em certas modalidades, grupo alquil C1-6 em que um ou mais dos átomos de hidrogênio são substituídos por halogênio. Tais grupos incluem, mas não estão limitados ao clorometil, trifluorometil 1-cloro-2-fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2-fluoropropil, 2-fluoropropan-2-il, 2,2,2-trifluoroetil, 1,1-difluoroetil, 1,3-difluoro-2- metilpropil, 2,2-difluorociclopropil, (trifluorometil)ciclopropil, 4,4-difluorociclo e 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil.

[0056] "Heterociclo" ou "heterociclil" refere-se a um estábulo de 3 a 15 membros no anel não aromático radical que consiste em átomos de carbono e de um a cinco heteroátomos selecionados a partir de um grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre. Numa modalidade, o sistema de anel heterocíclico pode ser um radical monocíclico, bicíclico ou tricíclico de anel ou sistema de anel tetracíclico, o qual pode incluir sistemas em ponte ou fundidos no anel; e os átomos de nitrogênio ou enxofre no sistema de anel de radical heterocíclico podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado; e o radical heterociclil pode ser saturado, parcialmente ou totalmente. O sistema de anel heterociclil pode ser ligado à estrutura principal em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta na criação de um composto estável. Os radicais heterocíclicos exemplificativos incluem, morfolinil, piperidinil, piperazinil, piranil, pirrolidinil, oxetanil, azetidinil, quinuclidinil, octahidroquinolizinil, decahidroquinolizinil, azabiciclo[3.2.1]octanil, azabiciclo[2.2.2]octanil, isoindolinil, indolinil e outros.

[0057] "Heteroaril" refere-se a um grupo heterociclil como definido acima que é aromático. Os grupos heteroaril incluem, mas não estão limitados aos grupos monociclil, biciclil e triciclil, e pode estar ligado à estrutura principal em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta na criação de um composto estável. Exemplos de tais grupos heteroaril incluem, mas não estão limitados ao: furanil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, pirimidinil, piridinil, piridazinil, tiazolil, tienil, benzimidazolil, imidazo[4,5-b]piridinil, imidazo[1,2- a]piridinil, imidazo[1,2-b]piridazinil, imidazo[1,2-a pirazinil] e outros.

[0058] "IC50" refere-se a uma quantidade, concentração ou dosage de um composto de teste particular que atinja uma inibição de 50% de uma resposta máxima, tal como o crescimento ou proliferação das células, medida através de qualquer um dos in vitro ou um ensaio baseado em células aqui descritos.

[0059] Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados aos sais de amina, tais como mas não se limitando ao N, N' dibenziletilenodiamina, cloroprocaina, colina, amoníaco, dietanolamina e outras hidroxialquilaminas, etilenodiamina, N-metilglucamina, procaina, N- benzilfenetilamina, 1-para-clorobenzil-2-pirrolidin-1'-ilmetil-benzimidazole,dietilamina e outras alquilaminas, piperazina e tris(hidroximetil)aminometano; sais de metais alcalinos, tais como mas não limitados ao lítio, potássio e sódio; sais de metais alcalino-terrosos, tais como mas não limitados ao bário, cálcio e magnésio; sais de metais de transição, tais como mas não limitados ao zinco; e outros sais de metais, tais como, mas não limitados a hidrogenofosfato de sódio e fosfato dissódico; e também incluindo, mas não se limitando aos sais de ácidos minerais, tais como, mas não limitado aos cloridratos e sulfatos; e sais de ácidos orgânicos, tais como, mas não limitados aos acetatos, lactatos, malatos, tartaratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos e fumaratos, sulfonatos orgânicos.

[0060] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "hidrato" significa um composto aqui fornecido ou um seu sal, que inclui ainda uma quantidade estequiométrica ou não-estequiométrica de água ligada por forças intermoleculares não covalentes.

[0061] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "solvato" significa um solvato formado a partir da associação de uma ou mais moléculas de solvente para um composto aqui proporcionado. O termo "solvato" inclui hidratos (por exemplo, mono-hidrato, di-hidrato, tri- hidrato, tetra-hidrato e semelhantes).

[0062] A menos que indicado de outro modo especificamente descrito na especificação, entende-se que a substituição pode ocorrer em qualquer átomo do grupo alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril.

[0063] Quando o número de qualquer substituinte não está especificado (por exemplo, haloalquil), pode haver um ou mais substituintes presentes. Por exemplo, "haloalquil" pode incluir um ou mais dos mesmos ou diferentes átomos de halogênio.

[0064] Quando os grupos aqui descritos, com a excepção do grupo alquil, são ditos para ser "substituído", que pode ser substituído com qualquer substituinte ou substituintes adequados. Exemplos ilustrativos de substituintes são aqueles encontrados nos exemplos de compostos e modalidades aqui reveladas, bem como halogênio (cloro, iodo, bromo, ou flúor); alquil; hidroxil; alcoxi; alcoxialquil; amino; alquilamino; carboxi; nitro; ciano; tiol; tioéter; imina; imida; amidina; guanidina; enamina; aminocarbonil; acilamino; fosfonato; fosfina; tiocarbonil; sulfinil; sulfona; sulfonamida; cetona; aldeído; éster; ureia; uretano; oxima; hidroxilamina; alcoxiamina; ariloxiamina, aralcoxiamina; N- óxido; hidrazina; hidrazida; hidrazona; azida; isocianato; isotiocianato; cianato; tiocianato; oxigênio (=O); B (OH)2, S (alquil) aminocarbonil; cicloalquil, que pode ser monocíclico ou fundido ou não-fundido policíclico (por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ou ciclo-hexil), ou um heterociclil, que pode ser monocíclico ou fundido ou não-fundido policíclico (por exemplo, pirrolidil, piperidil, piperazinil, morfolinil, ou tiazinil); aril policíclico ou heteroaril monocíclico ou fundido ou não-fundido (por exemplo, fenil, naftil, pirrolil, indolil, furanil, tiofenil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, triazolil, tetrazolil, pirazolil, piridinil, quinolinil, isoquinolinil, acridinil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, benzimidazolil, benzotiofenil, ou benzofuranil) ariloxi; aralquiloxi; heterocicliloxil; heterociclil e alcoxi. Quando os grupos alquil aqui descritos são ditos ser "substituído", que pode ser substituído com qualquer substituinte ou substituintes como aqueles encontrados nos exemplos de compostos e modalidades aqui reveladas, bem como halogênio (cloro, iodo, bromo, ou flúor); alquil; hidroxil; alcoxi; alcoxialquilo; amino; alquilamino; carboxi; nitro; ciano; tiol; tioéter; imina; imida; amidina; guanidina; enamina; aminocarbonil; acilamino; fosfonato; fosfina; tiocarbonil; sulfinil; sulfona; sulfonamida; cetona; aldeído; éster; ureia; uretano; oxima; amina hidroxil; alcoxiamina; ariloxiamina, aralcoxiamina; N-óxido; hidrazina; hidrazida; hidrazona; azida; isocianato; isotiocianato; cianato; tiocianato; B (OH)2, ou O (alquil) aminocarbonil.

[0065] A menos que especificamente indicado de outra forma, quando um composto pode assumir formas tautomérica alternativa, regioisoméricas e/ou estereoisoméricas, todos os isômeros alternativos destinam-se a ser englobados dentro do âmbito da matéria reivindicada. Por exemplo, quando um composto é descrito como tendo uma das duas formas tautoméricas, pretende-se que ambos os tautômeros sejam aqui englobados.

[0066] Assim, os compostos aqui proporcionados podem ser enantiomericamente puros, ou ser misturas estereoisoméricas ou diastereoméricas.

[0067] É para ser entendido que os compostos aqui proporcionados podem conter centros quirais. Tais centros quirais podem ser de uma das configurações (R) ou (S), ou pode ser uma sua mistura. É para ser entendido que os centros quirais dos compostos aqui proporcionados podem ser submetidos a epimerização in vivo. Como tal, aquele versado na técnica irá reconhecer que a administração de um composto na sua forma (R) é equivalente, para compostos que passam por epimerização in vivo, a administração do composto na sua forma (S).

[0068] Opticamente ativa (+) e (-), (R) - e (S) -, ou (D) - e (L), isômeros podem ser preparados usando sintões quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais, tais como cromatografia sobre uma fase estacionária quiral.

[0069] Na presente descrição, se houver qualquer discrepância entre uma designação química e estrutura química, os controles de estrutura.

[0070] Como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, os termos utilizados "tratar", "tratando" e "tratamento" referem-se a aliviar ou reduzir a gravidade de um sintoma associado com a doença ou condição a ser tratada.

[0071] O termo "prevenção" inclui a inibição de um sintoma da doença ou desordem em particular. Em algumas modalidades, os pacientes com história familiar de câncer, incluindo tumores sólidos e tumores transmitidos pelo sangue, são candidatos para regimes preventivos. Geralmente, o termo "prevenção" refere-se a administração do fármaco antes do aparecimento dos sintomas, particularmente para pacientes em risco de câncer, incluindo tumores sólidos e tumores no sangue suportados.

[0072] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "gestão" abrange a prevenção da recorrência da doença particular ou distúrbio num paciente que sofreu a partir dele, prolongando o tempo de um paciente que sofria de doença ou distúrbio permanece em remissão, reduzindo a taxa de mortalidade dos pacientes, e/ou a manutenção de uma redução na gravidade ou prevenção de um sintoma associado com a doença ou condição a ser gerida.

[0073] Tal como aqui utilizado, "indivíduo" é um animal, tipicamente um mamífero, incluindo um ser humano, tal como um paciente humano.

[0074] Como usado aqui, o termo "tumor" se refere a todo crescimento e proliferação de células neoplásicas, malignas ou benignas, e a todas as células e tecidos pré-cancerosos e cancerosos. "Neoplásica", tal como aqui utilizado, refere-se a qualquer forma de crescimento celular desregulado ou desregulada, malignas ou benignas, resultando em crescimento de tecido anormal. Assim, "células neoplásicas" incluem células malignas e benignas com o crescimento celular desregulado ou não regulamentado.

[0075] Tal como aqui utilizado, "hematológica malignidade" refere- se ao câncer do sistema de medula óssea e da formação do sangue imune do corpo e tecido linfático. Tais cânceres incluem leucemias, linfomas (Linfoma Não Hodgkin), doença de Hodgkin (também chamado de linfoma de Hodgkin) e mieloma.

[0076] O termo "leucemia" refere-se a neoplasias malignas dos tecidos formadores de sangue. A leucemia inclui, mas não está limitada a leucemia linfocítica crônica, leucemia mielocítica crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, e leucemia mieloblástica aguda. A leucemia pode ser recidiva, refratária ou resistente à terapia convencional.

[0077] Tal como aqui utilizado, "leucemia promielocítica" ou "leucemia promielocítica aguda" refere-se a um tumor maligno da medula óssea em que há uma deficiência de células sanguíneas maduras na linha de células mieloides e de um excesso de células imaturas chamado promielócitos. Geralmente é marcada por uma troca de regiões dos cromossomos 15 e 17.

[0078] Tal como aqui utilizado, "leucemia linfocítica aguda (ALL)", também conhecida como "leucemia linfoblástica aguda" refere-se a uma doença maligna causada pelo crescimento anormal de células e desenvolvimento primeiros não granular brancas do sangue ou linfócitos.

[0079] Tal como aqui utilizado, "leucemia de células T" refere-se a uma doença na qual certas células do sistema linfoide chamado linfócitos T ou células T são malignas. As células T são as células brancas do sangue que normalmente podem atacar as células infectadas com vírus, células estranhas, e células cancerosas e produzem substâncias que regulam a resposta imune.

[0080] O termo "recaída" refere-se a uma situação em que os pacientes que tiveram uma remissão da leucemia após a terapia tem um retorno de células de leucemia na medula e uma diminuição de células sanguíneas normais.

[0081] O termo "refratário ou resistente" refere-se a uma situação em que os pacientes, mesmo após o tratamento intensivo, possuem células leucêmicas residuais na sua medula.

[0082] Tal como é aqui usado, e a menos que especificado de outra forma, os termos "quantidade terapeuticamente eficaz" e "quantidade eficaz" de um composto referem-se a uma quantidade suficiente para proporcionar um benefício terapêutico no tratamento, prevenção e/ou gestão de uma doença, para retardar ou minimizar um ou mais sintomas associados com a doença ou distúrbio a ser tratado. Os termos "quantidade terapeuticamente eficaz" e "quantidade efetiva" pode englobar uma quantidade que melhora a terapia geral, reduz ou evita sintomas ou causas de doenças ou distúrbios, ou aumenta a eficácia terapêutica de outro agente terapêutico.

[0083] Os termos "co-administração" e "em combinação com" incluem a administração de dois agentes terapêutico (por exemplo, um composto aqui proporcionado e um outro agente anti-câncer), quer simultaneamente, concorrentemente ou sequencialmente sem limites de tempo específicos. Numa modalidade, ambos os agentes estão presentes na célula ou no corpo do paciente ao mesmo tempo ou exercem o seu efeito biológico ou terapêutico ao mesmo tempo. Numa modalidade, os dois agentes terapêuticos estão na mesma composição ou forma de dosagem unitária. Numa outra modalidade, os dois agentes terapêuticos estão em composições ou formas de dosagem unitárias separadas.

[0084] O termo "agente de cuidados de suporte" refere-se a qualquer substância que trata, previne ou gere um efeito adverso do tratamento com o composto de Fórmula I.

[0085] O termo "terapia biológica" refere-se à administração de agentes terapêuticos biológicos tais como o sangue do cordão umbilical,células-tronco, fatores de crescimento e similares.

[0086] O termo "cerca de," tal como aqui utilizado, a menos que indicado de outra forma, refere-se a um valor que não é mais do que 10% acima ou abaixo do valor a ser modificado pelo termo. Por exemplo, o termo "cerca de 10 mg/m2" ignifica uma gama de 9 mg/m2 a 11 mg/m2.

[0087] "Agentes anti-câncer" refere-se a anti-metabolitos (por exemplo, 5-fluoro-uracil, metotrexato, fludarabina), agentes antimicrotúbulos (por exemplo, alcaloides da vinca tais como vincristina, vinblastina, taxanos tais como paclitaxel, docetaxel), agentes alquilantes (por exemplo, ciclofosfamida, melfalano, carmustina, nitrosoureias tais como biscloroetilnitrosureia e hidroxiureia), agentes de platina (por exemplo cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, JM-216 ou satraplatina, CI-973), antraciclinas (por exemplo, doxorrubicina, daunorrubicina), antibióticos antitumorais (por exemplo, mitomicina, idarubicina, adriamicina, daunomicina), inibidores da topoisomerase (por exemplo, etoposídeo, camptotecinas), agentes anti- angiogênese (por exemplo Sutent® e bevacizumab), ou quaisquer outros agentes citotóxicos, (fosfato de estramustina, prednimustina), hormonas ou agonistas de hormonas, antagonistas agonistas parciais ou antagonistas parciais, inibidores de quinase, e tratamento de radiação.

[0088] Tal como aqui utilizado, as abreviaturas para quaisquer grupos protetores, aminoácidos e outros compostos, estão, a não ser que indicado de outra forma, de acordo com o seu uso comum, abreviaturas reconhecidas, ou pela Comissão IUPAC-IUB na Nomenclatura Bioquímica (ver, Biochem. 1972, 11:942-944).

B. Compostos

[0089] Em certas modalidades, proporcionam-se aqui compostos da Fórmula I:

ou um enantiômero ou uma mistura de enantiômeros dos mesmos ou um sal farmaceuticamente, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato ou um polimorfo do mesmo, em que: R1 é H, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído ou heterocíclico opcionalmente substituído; R2 e R3 são, cada um, halo; em que os substituintes em R1, quando presentes, são um a três grupos Q, em que cada Q é independentemente alquil, halo, haloalquil, alcoxialquil, oxo, hidroxil, alcoxil, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, 4 5 4 54 5 4 6 7 heteroarilo opcionalmente substituído, -R OR , -R OR -R OR , -R N (R ) (R ), - R45 4 4 6 7 4 4 6 7 9 4 8 SR , - R OR N (R ) (R ), -R OR C (J) N (R ) (R ), -C (J)R ou R S (O)tR ; J é O ou S; cada R4 representa, independentemente, alquileno, alquenileno ou uma ligação direta; cada R5 é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil ou hidroxialquil; e R6 e R7 são selecionados como a seguir: i) R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil; ou ii) R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam um anel heterociclil ou heteroaril de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um ou dois grupos halo, alquil ou haloalquil.

[0090] Em certas modalidades, é aqui proporcionado um composto de Fórmula I, em que: R1 é H, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído ou heterocíclico opcionalmente substituído; R2 e R3 são, cada um, halo; em que os substituintes em R1, quando presentes, são um a três grupos Q, em que cada Q é independentemente alquil, halo, haloalquil, alcoxialquil, oxo, hidroxil, alcoxil, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, 4 5 4 54 5 4 6 7 heteroarilo opcionalmente substituído, -R OR , -R OR -R OR , -R N (R ) (R ), - R45 4 4 6 7 4 4 6 7 9 4 8 SR , - R OR N (R ) (R ), -R OR C (J) N (R ) (R ), -C (J)R ou R S (O)tR ; J é O ou S; cada R4 representa, independentemente, alquileno, alquenileno ou uma ligação direta; cada R5 é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil ou hidroxialquil; e R6 e R7 são selecionados como a seguir: ii) R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil; ou iii) R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam um anel heterociclil ou heteroaril de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um ou dois grupos halo, alquil ou haloalquil.

[0091] Em certas modalidades, é aqui proporcionado um enantiômero de um composto da Fórmula I, em que: R1 é H, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído ou heterocíclico opcionalmente substituído; R2 e R3 são, cada um, halo; em que os substituintes em R1, quando presentes, são um a três grupos Q, em que cada Q é independentemente alquil, halo, haloalquil, alcoxialquil, oxo, hidroxil, alcoxil, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, 4 5 4 54 5 4 6 7 heteroarilo opcionalmente substituído, -R OR , -R OR -R OR , -R N (R ) (R ), - R45 4 4 6 7 4 4 6 7 9 4 8 SR , - R OR N (R ) (R ), -R OR C (J) N (R ) (R ), -C (J)R ou R S (O)tR ; J é O ou S; cada R4 representa, independentemente, alquileno, alquenileno ou uma ligação direta; cada R5 é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil ou hidroxialquil; e R6 e R7 são selecionados como a seguir: iv) R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil; ou v) ) R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam um anel heterociclil ou heteroaril de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um ou dois grupos halo, alquil ou haloalquil.

[0092] Em certas modalidades, é aqui proporcionado é uma mistura de enantiômeros de um composto da Fórmula I, em que: R1 é H, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído ou heterocíclico opcionalmente substituído; R2 e R3 são, cada um, halo; em que os substituintes em R1, quando presentes, são um a três grupos Q, em que cada Q é independentemente alquil, halo, haloalquil, alcoxialquil, oxo, hidroxil, alcoxil, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, 4 5 4 54 5 4 6 7 heteroarilo opcionalmente substituído, -R OR , -R OR -R OR , -R N (R ) (R ), - R45 4 4 6 7 4 4 6 7 9 4 8 SR , - R OR N (R ) (R ), -R OR C (J) N (R ) (R ), -C (J)R ou R S (O)tR ; J é O ou S; cada R4 representa, independentemente, alquileno, alquenileno ou uma ligação direta; cada R5 é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil ou hidroxialquil; e R6 e R7 são selecionados como a seguir: vi) R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil; ou vii) R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam um anel heterociclil ou heteroaril de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um ou dois grupos halo, alquil ou haloalquil.

[0093] Em certas modalidades, é aqui proporcionado um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula I, em que: R1 é H, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído ou heterocíclico opcionalmente substituído; R2 e R3 são, cada um, halo; em que os substituintes em R1, quando presentes, são um a três grupos Q, em que cada Q é independentemente alquil, halo, haloalquil, alcoxialquil, oxo, hidroxil, alcoxil, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, 4 5 4 54 5 4 6 7 heteroarilo opcionalmente substituído, -R OR , -R OR -R OR , -R N (R ) (R ), - R 45 4 4 6 7 4 4 6 7 9 4 8 SR , - R OR N (R ) (R ), -R OR C (J) N (R ) (R ), -C (J)R ou R S (O)tR ; J é O ou S; cada R4 representa, independentemente, alquileno, alquenileno ou uma ligação direta; cada R5 é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil ou hidroxialquil; e R6 e R7 são selecionados como a seguir: i) R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil; ou ii) R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam um anel heterociclil ou heteroaril de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um ou dois grupos halo, alquil ou haloalquil.

[0094] Em certas modalidades, é aqui proporcionado um solvato de um composto de Fórmula I, em que: R1 é H, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído ou heterocíclico opcionalmente substituído; R2 e R3 são, cada um, halo; em que os substituintes em R1, quando presentes, são um a três grupos Q, em que cada Q é independentemente alquil, halo, haloalquil, alcoxialquil, oxo, hidroxil, alcoxil, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, 4 5 4 54 5 4 6 7 heteroarilo opcionalmente substituído, -R OR , -R OR -R OR , -R N (R ) (R ), - R45 4 4 6 7 4 4 6 7 9 4 8 SR , - R OR N (R ) (R ), -R OR C (J) N (R ) (R ), -C (J)R ou R S (O)tR ; J é O ou S; cada R4 representa, independentemente, alquileno, alquenileno ou uma ligação direta; cada R5 é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil ou hidroxialquil; e R6 e R7 são selecionados como a seguir: i) R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil; ou ii) R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam um anel heterociclil ou heteroaril de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um ou dois grupos halo, alquil ou haloalquil.

[0095] Em certas modalidades, é aqui proporcionado um hidrato de um composto de Fórmula I, em que R1 é H, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído ou heterocíclico opcionalmente substituído; R2 e R3 são, cada um, halo; em que os substituintes em R1, quando presentes, são um a três grupos Q, em que cada Q é independentemente alquil, halo, haloalquil, alcoxialquil, oxo, hidroxil, alcoxil, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, 4 5 4 54 5 4 6 7 heteroarilo opcionalmente substituído, -R OR , -R OR -R OR , -R N (R ) (R ), - R45 4 4 6 7 4 4 6 7 9 4 8 SR , - R OR N (R ) (R ), -R OR C (J) N (R ) (R ), -C(J)R ou R S (O)tR ; J é O ou S; cada R4 representa, independentemente, alquileno, alquenileno ou uma ligação direta; cada R5 é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil ou hidroxialquil; e R6 e R7 são selecionados como a seguir: iii) R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil; ou iv) R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam um anel heterociclil ou heteroaril de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um ou dois grupos halo, alquil ou haloalquil.

[0096] Em certas modalidades, é aqui proporcionado um co-cristal de um composto de Fórmula I, em que: R1 é H, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído ou heterocíclico opcionalmente substituído; R2 e R3 são, cada um, halo; em que os substituintes em R1, quando presentes, são um a três grupos Q, em que cada Q é independentemente alquil, halo, haloalquil, alcoxialquil, oxo, hidroxil, alcoxil, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, 4 5 4 54 5 4 6 7 heteroarilo opcionalmente substituído, -R OR , -R OR -R OR , -R N (R ) (R ), - R45 4 4 6 7 4 4 6 7 9 4 8 SR , - R OR N (R ) (R ), -R OR C (J) N (R ) (R ), -C(J)R ou R S (O)tR ; J é O ou S; cada R4 representa, independentemente, alquileno, alquenileno ou uma ligação direta; cada R5 é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil ou hidroxialquil; e R6 e R7 são selecionados como a seguir: v) R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil; ou vi) R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam um anel heterociclil ou heteroaril de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um ou dois grupos halo, alquil ou haloalquil.

[0097] Em certas modalidades, é aqui proporcionado um polimorfo de um composto da Fórmula I, em que: R1 é H, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído ou heterocíclico opcionalmente substituído; R2 e R3 são, cada um, halo; em que os substituintes em R1, quando presentes, são um a três grupos Q, em que cada Q é independentemente alquil, halo, haloalquil, alcoxialquil, oxo, hidroxil, alcoxil, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, 4 5 4 54 5 4 6 7 heteroarilo opcionalmente substituído, -R OR , -R OR -R OR , -R N (R ) (R ), - R45 4 4 6 7 4 4 6 7 9 4 8 SR , - R OR N (R ) (R ), -R OR C (J) N (R ) (R ), -C(J)R ou R S (O)tR ; J é O ou S; cada R4 representa, independentemente, alquileno, alquenileno ou uma ligação direta; cada R5 é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil ou hidroxialquil; e R6 e R7 são selecionados como a seguir: vii) R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil; ou viii) R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam um anel heterociclil ou heteroaril de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um ou dois grupos halo, alquil ou haloalquil.

[0098] Em certas modalidades, proporcionam-se aqui compostos da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um seu sal, solvato, hidrato farmaceuticamente, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, em que: R1 é H, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído ou heterocíclico opcionalmente substituído; R2 e R3 são, cada um, halo; em que os substituintes em R1, quando presentes, são um a três grupos Q, em que cada Q é independentemente alquil, halo, haloalquil, hidroxil, alcoxi, 4 5 45 4 6 7 4 4 6 7 cicloalquil, cicloalquilalquil, -R OR , -R SR , -R N (R ) (R ), R OR N (R ) (R ) ou R4OR4C (J) N (R6) (R7); cada R4 representa, independentemente, alquileno, alquenileno ou uma ligação direta; cada R5 é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil ou hidroxialquil; e R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil.

[0099] Em certas modalidades, proporcionam-se aqui compostos da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um seu sal, solvato, hidrato farmaceuticamente, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, em que: R1 representa cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído ou heterocíclico opcionalmente substituído; R2 e R3 são, cada um, halo; em que os substituintes em R1, quando presentes, são um a três grupos Q, em que cada Q é independentemente alquil, halo, haloalquil, alcoxialquil, oxo, hidroxil, alcoxil, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, 4 5 4 54 5 4 6 7 heteroarilo opcionalmente substituído, -R OR , -R OR -R OR , -R N (R ) (R ), - R45 4 4 6 7 4 4 6 7 9 4 8 SR , - R OR N (R ) (R ), -R OR C (J) N (R ) (R ), -C (J)R ou R S (O)tR ; cada R4 representa, independentemente, alquileno, alquenileno ou uma ligação direta; cada R5 é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterociclil ou heterociclilalquil, em que os grupos alquil, haloalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterociclil ou heterociclilalquil em R5 são, cada um, independentemente, opcionalmente substituído com grupos 1-3 Q1, em que cada Q1 é independentemente alquil, haloalquil ou halogênio; R6 e R7 são selecionados como a seguir: ix) R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil; ou x) ) R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam um anel heterociclil ou heteroaril de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um ou dois grupos halo, alquil ou haloalquil; R8 representa um grupo alquil, haloalquil ou hidroxialquil; R9 é alquil ou aril; J é O ou S; e t é 1 ou 2.

[00100] Em certas modalidades, proporcionam-se aqui compostos da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um seu sal, solvato, hidrato farmaceuticamente, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, em que: R1 representa cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído ou heterocíclico opcionalmente substituído; R2 e R3 são, cada um, halo; em que os substituintes em R1, quando presentes, são um a três grupos Q, em que cada Q é independentemente alquil, halo, haloalquil, alcoxialquil, oxo, hidroxil, alcoxil, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, 4 5 4 54 5 4 6 7 heteroarilo opcionalmente substituído, -R OR , -R OR -R OR , -R N (R ) (R ), - R45 4 4 6 7 4 4 6 7 9 4 8 SR , - R OR N (R ) (R ), -R OR C (J) N (R ) (R ), -C (J)R ou R S (O)tR ; em que os substituintes em Q, quando presentes são um a três grupos Qa, em que cada Qa representa, independentemente, alquil, halo, haloalquil, alcoxialquil, oxo, hidroxil ou alcoxi; cada R4 representa, independentemente, alquileno, alquenileno ou uma ligação direta; cada R5 é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterociclil ou heterociclilalquil, em que os grupos alquil, haloalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterociclil ou heterociclilalquil em R5 são, cada um, independentemente, opcionalmente substituído com grupos 1-3 Q1, em que cada Q1 é independentemente alquil, haloalquil ou halogênio; R6 e R7 são selecionados como a seguir: xi) R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil; ou xii) R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam um anel heterociclil ou heteroaril de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um ou dois grupos halo, alquil ou haloalquil; R8 representa um grupo alquil, haloalquil ou hidroxialquil; R9 é alquil ou aril; J é O ou S; e t é 1 ou 2.

[00101] Em certas modalidades, proporcionam-se aqui compostos da Fórmula I, em que: R1 representa cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído ou heterocíclico opcionalmente substituído; R2 e R3 são, cada um, halo; em que os substituintes em R1, quando presentes, são um a três grupos Q, em que cada Q é independentemente alquil, halo, haloalquil, alcoxialquil, oxo, hidroxil, alcoxil, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, 4 5 4 54 5 4 6 7 heteroarilo opcionalmente substituído, -R OR , -R OR -R OR , -R N (R ) (R ), - R45 4 4 6 7 4 4 6 7 9 4 8 SR , - R OR N (R ) (R ), -R OR C (J) N (R ) (R ), -C (J)R ou R S (O)tR ; em que os substituintes em Q, quando presentes são um a três grupos Qa, em que cada Qa representa, independentemente, alquil, halo, haloalquil, alcoxialquil, oxo, hidroxil ou alcoxi; cada R4 representa, independentemente, alquileno, alquenileno ou uma ligação direta; cada R5 é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterociclil ou heterociclilalquil, em que os grupos alquil, haloalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterociclil ou heterociclilalquil em R5 são, cada um, independentemente, opcionalmente substituído com grupos 1-3 Q1, em que cada Q1 é independentemente alquil, haloalquil ou halogênio; R6 e R7 são selecionados como a seguir: xiii) R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil; ou xiv) R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam um anel heterociclil ou heteroaril de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um ou dois grupos halo, alquil ou haloalquil; R8 representa um grupo alquil, haloalquil ou hidroxialquil; R9 é alquil ou aril; J é O ou S; e t é 1 ou 2.

[00102] Em certas modalidades, é aqui proporcionado um enantiômero de um composto da Fórmula I, em que: R1 representa cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído ou heterocíclico opcionalmente substituído; R2 e R3 são, cada um, halo; em que os substituintes em R1, quando presentes, são um a três grupos Q, em que cada Q é independentemente alquil, halo, haloalquil, alcoxialquil, oxo, hidroxil, alcoxil, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, 4 5 4 54 5 4 6 7 heteroarilo opcionalmente substituído, -R OR , -R OR -R OR , -R N (R ) (R ), - R45 4 4 6 7 4 4 6 7 9 4 8 SR , - R OR N (R ) (R ), -R OR C (J) N (R ) (R ), -C (J)R ou R S (O)tR ; em que os substituintes em Q, quando presentes são um a três grupos Qa, em que cada Qa representa, independentemente, alquil, halo, haloalquil, alcoxialquil, oxo, hidroxil ou alcoxi; cada R4 representa, independentemente, alquileno, alquenileno ou uma ligação direta; cada R5 é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterociclil ou heterociclilalquil, em que os grupos alquil, haloalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterociclil ou heterociclilalquil em R5 são, cada um, independentemente, opcionalmente substituído com grupos 1-3 Q1, em que cada Q1 é independentemente alquil, haloalquil ou halogênio; R6 e R7 são selecionados como a seguir: xv) R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil; ou xvi) R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam um anel heterociclil ou heteroaril de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um ou dois grupos halo, alquil ou haloalquil; R8 representa um grupo alquil, haloalquil ou hidroxialquil; R9 é alquil ou aril; J é O ou S; e t é 1 ou 2.

[00103] Em certas modalidades, é aqui proporcionado é uma mistura de enantiômeros de um composto da Fórmula I, em que: R1 representa cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído ou heterocíclico opcionalmente substituído; R2 e R3 são, cada um, halo; em que os substituintes em R1, quando presentes, são um a três grupos Q, em que cada Q é independentemente alquil, halo, haloalquil, alcoxialquil, oxo, hidroxil, alcoxil, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, 4 5 4 54 5 4 6 7 heteroarilo opcionalmente substituído, -R OR , -R OR -R OR , -R N (R ) (R ), - R45 4 4 6 7 4 4 6 7 9 4 8 SR , - R OR N (R ) (R ), -R OR C (J) N (R ) (R ), -C (J)R ou R S (O)tR ; em que os substituintes em Q, quando presentes são um a três grupos Qa, em que cada Qa representa, independentemente, alquil, halo, haloalquil, alcoxialquil, oxo, hidroxil ou alcoxi; cada R4 representa, independentemente, alquileno, alquenileno ou uma ligação direta; cada R5 é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterociclil ou heterociclilalquil, em que os grupos alquil, haloalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterociclil ou heterociclilalquil em R5 são, cada um, independentemente, opcionalmente substituído com grupos 1-3 Q1, em que cada Q1 é independentemente alquil, haloalquil ou halogênio; R6 e R7 são selecionados como a seguir: xvii) R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil; ou xviii) R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam um anel heterociclil ou heteroaril de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um ou dois grupos halo, alquil ou haloalquil; R8 representa um grupo alquil, haloalquil ou hidroxialquil; R9 é alquil ou aril; J é O ou S; e t é 1 ou 2.

[00104] Em certas modalidades, é aqui proporcionado um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula I, em que: R1 representa cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído ou heterocíclico opcionalmente substituído; R2 e R3 são, cada um, halo; em que os substituintes em R1, quando presentes, são um a três grupos Q, em que cada Q é independentemente alquil, halo, haloalquil, alcoxialquil, oxo, hidroxil, alcoxil, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, 4 5 4 54 5 4 6 7 heteroarilo opcionalmente substituído, -R OR , -R OR -R OR , -R N (R ) (R ), - R45 4 4 6 7 4 4 6 7 9 4 8 SR , - R OR N (R ) (R ), -R OR C (J) N (R ) (R ), -C (J)R ou R S (O)tR ; em que os substituintes em Q, quando presentes são um a três grupos Qa, em que cada Qa representa, independentemente, alquil, halo, haloalquil, alcoxialquil, oxo, hidroxil ou alcoxi; cada R4 representa, independentemente, alquileno, alquenileno ou uma ligação direta; cada R5 é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterociclil ou heterociclilalquil, em que os grupos alquil, haloalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterociclil ou heterociclilalquil em R5 são, cada um, independentemente, opcionalmente substituído com grupos 1-3 Q1, em que cada Q1 é independentemente alquil, haloalquil ou halogênio; R6 e R7 são selecionados como a seguir: xix) R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil; ou xx) R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam um anel heterociclil ou heteroaril de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um ou dois grupos halo, alquil ou haloalquil; R8 representa um grupo alquil, haloalquil ou hidroxialquil; R9 é alquil ou aril; J é O ou S; e t é 1 ou 2.

[00105] Em certas modalidades, é aqui proporcionado um solvato de um composto de Fórmula I, em que: R1 representa cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído ou heterocíclico opcionalmente substituído; R2 e R3 são, cada um, halo; em que os substituintes em R1, quando presentes, são um a três grupos Q, em que cada Q é independentemente alquil, halo, haloalquil, alcoxialquil, oxo, hidroxil, alcoxil, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, 4 5 4 54 5 4 6 7 heteroarilo opcionalmente substituído, -R OR , -R OR -R OR , -R N (R ) (R ), - R45 4 4 6 7 4 4 6 7 9 4 8 SR , - R OR N (R ) (R ), -R OR C (J) N (R ) (R ), -C (J)R ou R S (O)tR ; em que os substituintes em Q, quando presentes são um a três grupos Qa, em que cada Qa representa, independentemente, alquil, halo, haloalquil, alcoxialquil, oxo, hidroxil ou alcoxi; cada R4 representa, independentemente, alquileno, alquenileno ou uma ligação direta; cada R5 é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterociclil ou heterociclilalquil, em que os grupos alquil, haloalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterociclil ou heterociclilalquil em R5 são, cada um, independentemente, opcionalmente substituído com grupos 1-3 Q1, em que cada Q1 é independentemente alquil, haloalquil ou halogênio; R6 e R7 são selecionados como a seguir: xxi) R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil; ou xxii) R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam um anel heterociclil ou heteroaril de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um ou dois grupos halo, alquil ou haloalquil; R8 representa um grupo alquil, haloalquil ou hidroxialquil; R9 é alquil ou aril; J é O ou S; e t é 1 ou 2.

[00106] Em certas modalidades, é aqui proporcionado um hidrato de um composto de Fórmula I, em que: R1 representa cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído ou heterocíclico opcionalmente substituído; R2 e R3 são, cada um, halo; em que os substituintes em R1, quando presentes, são um a três grupos Q, em que cada Q é independentemente alquil, halo, haloalquil, alcoxialquil, oxo, hidroxil, alcoxil, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, 4 5 4 54 5 4 6 7 heteroarilo opcionalmente substituído, -R OR , -R OR -R OR , -R N (R ) (R ), - R45 4 4 6 7 4 4 6 7 9 4 8 SR , - R OR N (R ) (R ), -R OR C (J) N (R ) (R ), -C (J)R ou R S (O)tR ; em que os substituintes em Q, quando presentes são um a três grupos Qa, em que cada Qa representa, independentemente, alquil, halo, haloalquil, alcoxialquil, oxo, hidroxil ou alcoxi; cada R4 representa, independentemente, alquileno, alquenileno ou uma ligação direta; cada R5 é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterociclil ou heterociclilalquil, em que os grupos alquil, haloalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterociclil ou heterociclilalquil em R5 são, cada um, independentemente, opcionalmente substituído com grupos 1-3 Q1, em que cada Q1 é independentemente alquil, haloalquil ou halogênio; R6 e R7 são selecionados como a seguir: i) R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil; ou ii) R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam um anel heterociclil ou heteroaril de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um ou dois grupos halo, alquil ou haloalquil; R8 representa um grupo alquil, haloalquil ou hidroxialquil; R9 é alquil ou aril; J é O ou S; e t é 1 ou 2.

[00107] Em certas modalidades, é aqui proporcionado um Clatrato de um composto de Fórmula I, em que: R1 representa cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído ou heterocíclico opcionalmente substituído; R2 e R3 são, cada um, halo; em que os substituintes em R1, quando presentes, são um a três grupos Q, em que cada Q é independentemente alquil, halo, haloalquil, alcoxialquil, oxo, hidroxil, alcoxil, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, 4 5 4 54 5 4 6 7 heteroarilo opcionalmente substituído, -R OR , -R OR -R OR , -R N (R ) (R ), - R45 4 4 6 7 4 4 6 7 9 4 8 SR , - R OR N (R ) (R ), -R OR C (J) N (R ) (R ), -C (J)R ou R S (O)tR ; em que os substituintes em Q, quando presentes são um a três grupos Qa, em que cada Qa representa, independentemente, alquil, halo, haloalquil, alcoxialquil, oxo, hidroxil ou alcoxi; cada R4 representa, independentemente, alquileno, alquenileno ou uma ligação direta; cada R5 é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterociclil ou heterociclilalquil, em que os grupos alquil, haloalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterociclil ou heterociclilalquil em R5 são, cada um, independentemente, opcionalmente substituído com grupos 1-3 Q1, em que cada Q1 é independentemente alquil, haloalquil ou halogênio; R6 e R7 são selecionados como a seguir: i) R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil; ou ii) R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam um anel heterociclil ou heteroaril de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um ou dois grupos halo, alquil ou haloalquil; R8 representa um grupo alquil, haloalquil ou hidroxialquil; R9 é alquil ou aril; J é O ou S; e t é 1 ou 2.

[00108] Em certas modalidades, é aqui proporcionado um co-cristal de um composto de Fórmula I, em que: R1 representa cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído ou heterocíclico opcionalmente substituído; R2 e R3 são, cada um, halo; em que os substituintes em R1, quando presentes, são um a três grupos Q, em que cada Q é independentemente alquil, halo, haloalquil, alcoxialquil, oxo, hidroxil, alcoxil, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, 4 5 4 54 5 4 6 7 heteroarilo opcionalmente substituído, -R OR , -R OR -R OR , -R N (R ) (R ), - R45 4 4 6 7 4 4 6 7 9 4 8 SR , - R OR N (R ) (R ), -R OR C (J) N (R ) (R ), -C (J)R ou R S (O)tR ; em que os substituintes em Q, quando presentes são um a três grupos Qa, em que cada Qa representa, independentemente, alquil, halo, haloalquil, alcoxialquil, oxo, hidroxil ou alcoxi; cada R4 representa, independentemente, alquileno, alquenileno ou uma ligação direta; cada R5 é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterociclil ou heterociclilalquil, em que os grupos alquil, haloalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterociclil ou heterociclilalquil em R5 são, cada um, independentemente, opcionalmente substituído com grupos 1-3 Q1, em que cada Q1 é independentemente alquil, haloalquil ou halogênio; R6 e R7 são selecionados como a seguir: iii) R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil; ou iv) R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam um anel heterociclil ou heteroaril de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um ou dois grupos halo, alquil ou haloalquil; R8 representa um grupo alquil, haloalquil ou hidroxialquil; R9 é alquil ou aril; J é O ou S; e t é 1 ou 2.

[00109] Em certas modalidades, é aqui proporcionado um polimorfo de um composto da Fórmula I, em que: R1 representa cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído ou heterocíclico opcionalmente substituído; R2 e R3 são, cada um, halo; em que os substituintes em R1, quando presentes, são um a três grupos Q, em que cada Q é independentemente alquil, halo, haloalquil, alcoxialquil, oxo, hidroxil, alcoxil, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, 4 5 4 54 5 4 6 7 heteroarilo opcionalmente substituído, -R OR , -R OR -R OR , -R N (R ) (R ), - R45 4 4 6 7 4 4 6 7 9 4 8 SR , - R OR N (R ) (R ), -R OR C (J) N (R ) (R ), -C (J)R ou R S (O)tR ; em que os substituintes em Q, quando presentes são um a três grupos Qa, em que cada Qa representa, independentemente, alquil, halo, haloalquil, alcoxialquil, oxo, hidroxil ou alcoxi; cada R4 representa, independentemente, alquileno, alquenileno ou uma ligação direta; cada R5 é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterociclil ou heterociclilalquil, em que os grupos alquil, haloalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterociclil ou heterociclilalquil em R5 são, cada um, independentemente, opcionalmente substituído com grupos 1-3 Q1, em que cada Q1 é independentemente alquil, haloalquil ou halogênio; R6 e R7 são selecionados como a seguir: v) R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil; ou vi) R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam um anel heterociclil ou heteroaril de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um ou dois grupos halo, alquil ou haloalquil; R8 representa um grupo alquil, haloalquil ou hidroxialquil; R9 é alquil ou aril; J é O ou S; e t é 1 ou 2.

[00110] Numa modalidade, proporcionam-se aqui compostos da Fórmula II:

ou um enantiômero ou uma mistura de enantiômeros dos mesmos ou um sal farmaceuticamente, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato ou um polimorfo do mesmo, em que: R1 representa cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído ou heterocíclico opcionalmente substituído; em que os substituintes em R1, quando presentes, são um a três grupos Q, em que cada Q é independentemente alquil, halo, haloalquil, hidroxil, alcoxi, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente 4 5 45 4 6 7 4 4 substituído, aril opcionalmente substituído, -R OR , -R SR , -R N (R ) (R ), R OR N 6 7 44 6 7 (R ) (R ) ou R OR C (J) N (R ) (R ); J é O ou S; cada R4 representa, independentemente, alquileno, alquenileno ou uma ligação direta; cada R5 é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil ou hidroxialquil; e R6 e R7 são selecionados como a seguir: vii) R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil; ou viii) R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam um anel heterociclil ou heteroaril de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um ou dois grupos halo, alquil ou haloalquil.

[00111] Numa modalidade, é aqui proporcionado um composto da Fórmula II, em que os substituintes são como descritos acima.

[00112] Numa modalidade, é aqui proporcionado um enenantiômero de um composto da Fórmula II, em que os substituintes são como descritos acima.

[00113] Numa modalidade, é aqui proporcionado uma mistura de enantiômeros de um composto da Fórmula II, em que os substituintes são como descritos acima.

[00114] Numa modalidade, é aqui proporcionado um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula II, em que os substituintes são como descritos acima.

[00115] Numa modalidade, é aqui proporcionado um solvato de um composto da Fórmula II, em que os substituintes são como descritos acima.

[00116] Numa modalidade, é aqui proporcionado um hidrato de um composto da Fórmula II, em que os substituintes são como descritos acima.

[00117] Numa modalidade, é aqui proporcionado um clatrato de um composto da Fórmula II, em que os substituintes são como descritos acima.

[00118] Numa modalidade, é aqui proporcionado um co-cristal de um composto da Fórmula II, em que os substituintes são como descritos acima.

[00119] Numa modalidade, é aqui proporcionado um polimorfo de um composto da Fórmula II, em que os substituintes são como descritos acima.

[00120] Numa modalidade, os compostos têm a Fórmula I ou a Fórmula II, em que R1 é aril opcionalmente substituído;em que os substituintes em R1, quando presentes, são um a três grupos Q, em que cada Q é independentemente alquil, halo, haloalquil, hidroxil, alcoxi, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente 4 5 45 4 6 7 substituído, aril opcionalmente substituído, -R OR , -R SR , -R N (R ) (R ), 44 6 7 44 6 7 R OR N (R ) (R ) ou R OR C (J) N (R ) (R ); cada R4 representa, independentemente, alquileno, alquenileno ou uma ligação direta; cada R5 é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil ou hidroxialquil; e R6 e R7 são selecionados como a seguir: i) R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil; ou ii) R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam um anel heterociclil ou heteroaril de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um ou dois grupos halo, alquil ou haloalquil.

[00121] Numa modalidade, os compostos têm a Fórmula I ou a Fórmula II, em que R1 representa um grupo aril opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, ou heteroaril opcionalmente substituído, onde os substituintes em R1, quando presentes, são um a três grupos Q, onde cada Q é independentemente halo, alquil, cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituido, - R4OR5 ou -R4N (R6) (R7); cada R4 representa, independentemente, uma ligação direta ou alquileno; cada R5 é independentemente hidrogênio, halo, alquil, alcoxi, haloalcoxi ou haloalquil; e R6 e R7 são selecionados como a seguir: i) R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil; ou ii) R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam um anel heterociclil ou heteroaril de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um ou dois grupos halo, alquil ou haloalquil.

[00122] Em uma modalidade o composto tem a Fórmula I ou Fórmula II, em que R1 é fenil opcionalmente substituído, ciclo-hexil opcionalmente substituído, piperidinil opcionalmente substituído ou piridil opcionalmente substituído, em que os substituintes em R1, quando presentes, são um a três grupos Q, em que cada Q é independentemente halo, alquil, -R4OR5 ou -R4N (R6) (R7); cada R4 representa, independentemente, uma ligação direta ou alquileno; cada R5 é independentemente hidrogênio, halo, alquil, alcoxi, haloalcoxi ou haloalquil; e R6 e R7 são selecionados como a seguir: i) R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil; ou ii) R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam um anel heterociclil de 5 ou 6 membros.

[00123] Numa modalidade, os compostos têm a Fórmula I ou a Fórmula II, em que R1 é fenil facultativamente substituído, ciclo-hexil opcionalmente substituo, piperidinil opcionalmente substituído, ou piridil opcionalmente substituído, onde os substituintes em R1, quando presentes, são um a três grupos Q, onde cada Q é, independentemente, cloro, bromo, flúor, metil, isopropil, terc butil, trifluorometil, metoxi, etoxi, isopropiloxi, metoxietoxi, isopropiloxietoxi, trifluorometoxi, metilamino, dimetilamino ou piperidinil.

[00124] Numa modalidade, os compostos têm a Fórmula I ou a Fórmula II, em que R1 é aril, em que os substituintes em R1 opcionalmente substituído, quando presentes, são um a três grupos Q, onde cada Q é 4 5 45 4 4 6 7 independentemente halo, alquil, -R OR , -R SR ou R OR C (O) N (R ) (R ); cada R4 representa, independentemente, uma ligação direta ou alquileno; cada R5 é independentemente hidrogênio, halo, alquil ou haloalquil; e R6 e R7 são cada um independentemente hidrogênio ou alquil.

[00125] Numa modalidade, os compostos têm a Fórmula I ou a Fórmula II, em que R1 é aril, em que os substituintes em R1 opcionalmente substituído, quando presentes, são um a três grupos Q, onde cada Q é independentemente fluoro, cloro, metil, -R4OR5, -R4N (R6) (R7), -R4SR5 ou R4OR4C (O)N (R6) (R7); cada R4 representa, independentemente, uma ligação direta ou metileno; cada R5 é independentemente hidrogênio, metil, etil ou trifluorometil; e R6 e R7 são cada um independentemente hidrogênio ou metil.

[00126] Numa modalidade, os compostos têm a Fórmula I ou a Fórmula II, em que R1 é fenil, em que os substituintes emR1 opcionalmente substituído, quando presentes, são um a três grupos Q, onde cada Q é independentemente fluoro, cloro, metil, terc butil, -R4OR5, -R4N (R6) (R7), -R4SR5 ou R4OR4C (O) N (R6) (R7); cada R4 representa, independentemente, uma ligação direta ou metileno; cada R5 é independentemente hidrogênio, metil, etil ou trifluorometil; e R6 e R7 são cada um independentemente hidrogênio ou metil.

[00127] Numa modalidade, proporcionam-se aqui compostos da Fórmula III:

ou um enantiômero ou uma mistura de enantiômeros dos mesmos ou um sal farmaceuticamente, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato ou um polimorfo do mesmo, em que: cada Q1 representa independentemente alquil, halo, haloalquil, alcoxialquil, hidroxil, alcoxi, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, -R4OR5, -R4SR5, -R4N 6 744 6 7 44 6 7 (R ) (R ), R OR N (R ) (R ) ou R OR C (J) N (R ) (R ); J é O ou S; cada R4 representa, independentemente, alquileno, alquenileno ou uma ligação direta; cada R5 é independentemente hidrogênio, alquil, halo, alcoxi, haloalquil ou hidroxialquil; R6 e R7 são selecionados como a seguir: iii) R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil; ou iv) R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam um anel heterociclil ou heteroaril de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um ou dois grupos halo, alquil ou haloalquil; e n é 0-3.

[00128] Numa modalidade, é aqui proporcionado um composto da Fórmula III, em que os substituintes são como descritos acima.

[00129] Numa modalidade, é aqui proporcionado um enantiômero de um composto da Fórmula III, em que os substituintes são como descritos acima.

[00130] Numa modalidade, é aqui proporcionado uma mistura de enantiômeros de um composto da Fórmula III, em que os substituintes são como descritos acima.

[00131] Numa modalidade, é aqui proporcionado um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula III, em que os substituintes são como descritos acima.

[00132] Numa modalidade, é aqui proporcionado um solvato de um composto da Fórmula III, em que os substituintes são como descritos acima.

[00133] Numa modalidade, é aqui proporcionado um hidrato de um composto da Fórmula III, em que os substituintes são como descritos acima.

[00134] Numa modalidade, é aqui proporcionado um clatrato de um composto da Fórmula III, em que os substituintes são como descritos acima.

[00135] Numa modalidade, é aqui proporcionado um co-cristal de um composto da Fórmula III, em que os substituintes são como descritos acima.

[00136] Numa modalidade, é aqui proporcionado um polimorfo de um composto da Fórmula III, em que os substituintes são como descritos acima.

[00137] Em uma modalidade, proporciona-se aqui compostos da Fórmula III, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um seu sal, solvato, hidrato farmaceuticamente, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, em que: cada Q1 é independentemente alquil, halo, haloalquil, hidroxil, alcoxi, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituo, 4 5 45 4 6 7 aril opcionalmente substituído -R OR , -R SR , -R N (R ) (R ); cada R4 representa, independentemente, alquileno, alquenileno ou uma ligação direta; cada R5 é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil ou hidroxialquil; R6 e R7 são selecionados como a seguir: v) R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil; ou vi) R6e7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam um anel heterociclil de 5 ou 6 membros; e n é 0-3.

[00138] Numa modalidade, os compostos aqui são de Fórmula III, em que cada Q1 é independentemente hidrogênio, Br, Cl, F, metil, isopropil, t-butil, isopropil, ciclopropil, -CF3, OH, -SCH3, -SCF3, -C (CH3)2F, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -OCH (CH3)2, -OCH2CF3, -O (CH2)2OCH3, -O (CH2)2OCH (CH3)2, -O (CH2)2O (CH2)2OCH3, -NHCH3, -N (CH3)2, -O (CH2)2-morfolinil, piperidil, morfolinil, -CH2- morfolinil, -O (CH2)2-4,4-difluoro-1-piperidil, ou p-fluorofenil.

[00139] Numa modalidade, proporcionam-se aqui compostos da Fórmula IV:

ou um enantiômero ou uma mistura de enantiômeros dos mesmos ou um sal farmaceuticamente, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato ou um polimorfo do mesmo, em que: Q2 representa hidrogêncio, alquil, halo, haloalquil, hidroxil, alcoxi, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente 4 5 45 4 6 7 4 4 substituído, aril opcionalmente substituído, -R OR , -R SR , -R N (R ) (R ), R OR N 6 7 44 6 7 (R ) (R ) ou R OR C (J)N (R ) (R ); J é O ou S; cada R4 representa, independentemente, alquileno, alquenileno ou uma ligação direta; cada R5 é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil ou hidroxialquil; e R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil.

[00140] Numa modalidade, é aqui proporcionado um composto da Fórmula IV, em que os substituintes são como descritos acima.

[00141] Numa modalidade, é aqui proporcionado um enantiômero de um composto da Fórmula IV, em que os substituintes são como descritos acima.

[00142] Numa modalidade, é aqui proporcionado uma mistura de enantiômeros de um composto da Fórmula IV, em que os substituintes são como descritos acima.

[00143] Numa modalidade, é aqui proporcionado um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula IV, em que os substituintes são como descritos acima.

[00144] Numa modalidade, é aqui proporcionado um solvato de um composto da Fórmula IV, em que os substituintes são como descritos acima.

[00145] Numa modalidade, é aqui proporcionado um hidrato de um composto da Fórmula IV, em que os substituintes são como descritos acima.

[00146] Numa modalidade, é aqui proporcionado um clatrato de um composto da Fórmula IV, em que os substituintes são como descritos acima.

[00147] Numa modalidade, é aqui proporcionado um co-cristal de um composto da Fórmula IV, em que os substituintes são como descritos acima.

[00148] Numa modalidade, é aqui proporcionado um polimorfo de um composto da Fórmula IV, em que os substituintes são como descritos acima.

[00149] Numa modalidade, os compostos aqui são da Fórmula IV, em que Q2 é hidrogênio, halo, alquil, aril opcionalmente substituído, -R4OR5 ou -R4N (R6) (R7); R4representa, independentemente, uma ligação direta ou alquileno; R5 é hidrogênio, alquil ou haloalquil; e R6 e R7 são cada um independentemente hidrogênio ou alquil. Em algumas modalidades, Q2 é hidrogênio, Br, Cl, F, metil, isopropil, t-butil, isopropil, -OCH3, -SCH3, -C (CH3)2F, -OCH (CH3)2, -O (CH2)2OCH3, ou p-fluorofenil.

[00150] Numa modalidade, proporcionam-se aqui compostos da Fórmula V:

ou um enantiômero ou uma mistura de enantiômeros dos mesmos ou um sal farmaceuticamente, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato ou um polimorfo do mesmo, em que: Q3 e Q4 são, cada um, independentemente hidrogênio, alquil, halo, haloalquil, hidroxil, alcoxi, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil 4 5 45 4 6 7 4 4 6 7 opcionalmente substituído, -R OR , -R SR , -R N (R ) (R ), R OR N (R ) (R ) ou R4OR4C (J)N (R6) (R7); J é O ou S; cada R4 representa, independentemente, alquileno, alquenileno ou uma ligação direta; cada R5 é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, hidroxialquil ou alcoxialquil; e R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil.

[00151] Numa modalidade, é aqui proporcionado um composto da Fórmula V, em que os substituintes são como descritos acima.

[00152] Numa modalidade, é aqui proporcionado um enantiômero de um composto da Fórmula V, em que os substituintes são como descritos acima.

[00153] Numa modalidade, é aqui proporcionado uma mistura de enantiômeros de um composto da Fórmula V, em que os substituintes são como descritos acima.

[00154] Numa modalidade, é aqui proporcionado um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula V, em que os substituintes são como descritos acima.

[00155] Numa modalidade, é aqui proporcionado um solvato de um composto da Fórmula V, em que os substituintes são como descritos acima.

[00156] Numa modalidade, é aqui proporcionado um hidrato de um composto da Fórmula V, em que os substituintes são como descritos acima.

[00157] Numa modalidade, é aqui proporcionado um clatrato de um composto da Fórmula V, em que os substituintes são como descritos acima.

[00158] Numa modalidade, é aqui proporcionado um co-cristal de um composto da Fórmula V, em que os substituintes são como descritos acima.

[00159] Numa modalidade, é aqui proporcionado um polimorfo de um composto da Fórmula V, em que os substituintes são como descritos acima.

[00160] Numa modalidade, os compostos aqui são da Fórmula V, em que Q4 e Q3 são cada um independentemente hidrogênio, halo, alquil, alcoxialquil opcionalmente substituído, -R4OR5, ou -R4N (R6) (R7); R4representa uma ligação direta ou alquileno; e R5 é hidrogênio, alquil ou haloalquil; e R6 e R7 são cada um independentemente hidrogênio ou alquil. Em algumas das tais modalidades, Q4 e Q3 são cada uma independentemente hidrogênio, F, metil, - CF3, OH, -OCF3, -OCH2CH3, OCH(CH3)2, -OCH2CF3, ou -NHCH3.

[00161] Numa modalidade, os compostos aqui são da Fórmula V, em que Q4 é hidrogênio, Q3 é hidrogênio, halo, alquil, alcoxialquil, R4N (R6) (R7), ou -R4OR5; R4 é uma ligação direta ou alquileno; R5 é hidrogênio, alquil ou haloalquil; e R6 e R7 são cada um independentemente hidrogênio ou alquil.

[00162] Numa modalidade, proporcionam-se aqui compostos da Fórmula VI:

ou um enantiômero ou uma mistura de enantiômeros dos mesmos ou um sal farmaceuticamente, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato ou um polimorfo do mesmo, em que: Q4 e Q5 são, cada um, independentemente hidrogênio, alquil, halo, haloalquil, hidroxil, alcoxi, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil 4 5 45 4 6 7 4 4 6 7 opcionalmente substituo, -R OR , -R SR , -R N (R ) (R ), R OR N (R ) (R ) ou R4OR4C (J)N (R6) (R7); J é O ou S; cada R4 representa, independentemente, alquileno, alquenileno ou uma ligação direta; cada R5 é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, alcoxialquil ou hidroxialquil; e R6 e R7 são selecionados como a seguir: vii) R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil; ou viii) R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam um anel heterociclil ou heteroaril de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um ou dois grupos halo, alquil ou haloalquil.

[00163] Numa modalidade, é aqui proporcionado um composto da Fórmula VI, em que os substituintes são como descritos acima.

[00164] Numa modalidade, é aqui proporcionado um enantiômero de um composto da Fórmula VI, em que os substituintes são como descritos acima.

[00165] Numa modalidade, é aqui proporcionado uma mistura de enantiômeros de um composto da Fórmula VI, em que os substituintes são como descritos acima.

[00166] Numa modalidade, é aqui proporcionado um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula VI, em que os substituintes são como descritos acima.

[00167] Numa modalidade, é aqui proporcionado um solvato de um composto da Fórmula VI, em que os substituintes são como descritos acima.

[00168] Numa modalidade, é aqui proporcionado um hidrato de um composto da Fórmula VI, em que os substituintes são como descritos acima.

[00169] Numa modalidade, é aqui proporcionado um clatrato de um composto da Fórmula VI, em que os substituintes são como descritos acima.

[00170] Numa modalidade, é aqui proporcionado um co-cristal de um composto da Fórmula VI, em que os substituintes são como descritos acima.

[00171] Numa modalidade, é aqui proporcionado um polimorfo de um composto da Fórmula VI, em que os substituintes são como descritos acima.

[00172] Em uma modalidade, o composto da Fórmula VI, em que Q4 e Q5 são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, alquil, alcoxialquil, R4N (R6) (R7), ou -R4OR5; R4 é uma ligação direta ou alquileno; R5 é hidrogênio, alquil ou haloalquil; e R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam um heterociclil de 6 membros. Em algumas das tais modalidades, Q4 e Q5 são cada uma independentemente hidrogênio, F, Cl, OH, metil, -CF3, -NHCH3, -N (CH3)2, -OCF3, -OCH2CH3, -OCH2CF3, -OCH (CH3)2, -O (CH2)2OCH3, -O (CH2)2OCH (CH3)2, -O (CH2)2O (CH2)2OCH3, O (CH2)2-morfolinil, piperidil, morfolinil, -CH2-morfolinil, ou O (CH2)2-4,4-difluoro 1-piperidil.

[00173] Numa modalidade, proporcionam-se aqui compostos da Fórmula VII:

ou um enantiômero ou uma mistura de enantiômeros dos mesmos ou um sal farmaceuticamente, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato ou um polimorfo do mesmo, em que: Q5 representa hidrogêncio, alquil, halo, haloalquil, hidroxil, alcoxi, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente 4 5 45 4 6 7 4 4 6 7 4 4 6 substituído, -R OR , -R SR , -R N (R ) (R ), R OR N (R ) (R ) ou R OR C (J)N (R ) (R7); J é O ou S; cada R4 representa, independentemente, alquileno, alquenileno ou uma ligação direta; cada R5 é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, alcoxialquil ou hidroxialquil; e R6 e R7 são selecionados como a seguir: ix) R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil; ou x) ) R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam um anel heterociclil ou heteroaril de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um ou dois grupos halo, alquil ou haloalquil.

[00174] Numa modalidade, é aqui proporcionado um composto da Fórmula VII, em que os substituintes são como descritos acima.

[00175] Numa modalidade, é aqui proporcionado um enantiômero de um composto da Fórmula VII, em que os substituintes são como descritos acima.

[00176] Numa modalidade, é aqui proporcionado uma mistura de enantiômeros de um composto da Fórmula VII, em que os substituintes são como descritos acima.

[00177] Numa modalidade, é aqui proporcionado um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula VII, em que os substituintes são como descritos acima.

[00178] Numa modalidade, é aqui proporcionado um solvato de um composto da Fórmula VII, em que os substituintes são como descritos acima.

[00179] Numa modalidade, é aqui proporcionado um hidrato de um composto da Fórmula VII, em que os substituintes são como descritos acima.

[00180] Numa modalidade, é aqui proporcionado um clatrato de um composto da Fórmula VII, em que os substituintes são como descritos acima.

[00181] Numa modalidade, é aqui proporcionado um co-cristal de um composto da Fórmula VII, em que os substituintes são como descritos acima.

[00182] Numa modalidade, é aqui proporcionado um polimorfo de um composto da Fórmula VII, em que os substituintes são como descritos acima.

[00183] Em uma modalidade, o composto da Fórmula VII, em que Q5 é hidrogênio, halo, alquil, alcoxialquil, -R4N (R6) (R7) ou -R4OR5; R4 é uma ligação direta ou alquileno; e R5 é hidrogênio, alquil ou haloalquil; e R6 e R7 conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam um heterociclil de 6 membros. Em algumas das tais modalidades, Q5 é hidrogênio, F, Cl, metil, piperidil, morfolinil, -CH2-morfolinil, -N (CH3)2, -O (CH2)2OCH3, -O (CH2)2OCH (CH3)2, -O (CH2)2O (CH2)2OCH3, ou -O (CH2)2-4,4-difluoro 1-piperidil.

[00184] Numa modalidade, proporcionam-se aqui compostos da Fórmula VIII:

ou um enantiômero ou uma mistura de enantiômeros dos mesmos ou um sal farmaceuticamente, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato ou um polimorfo do mesmo, em que: Q2 e Q5 são, cada um, independentemente hidrogênio, alquil, halo, haloalquil, hidroxil, alcoxi, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, -R4OR5, -R4SR5, -R4N 6 744 6 7 44 6 7 (R ) (R ), R OR N (R ) (R ) ou R OR C (J) N (R ) (R ); J é O ou S; cada R4 representa, independentemente, alquileno, alquenileno ou uma ligação direta; cada R5 é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil ou hidroxialquil; e R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil ou R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam um heterociclil de 6 membros.

[00185] Numa modalidade, é aqui proporcionado um composto da Fórmula VIII, em que os substituintes são como descritos acima.

[00186] Numa modalidade, é aqui proporcionado um enantiômero de um composto da Fórmula VIII, em que os substituintes são como descritos acima.

[00187] Numa modalidade, é aqui proporcionado uma mistura de enantiômeros de um composto da Fórmula VIII, em que os substituintes são como descritos acima.

[00188] Numa modalidade, é aqui proporcionado um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula VIII, em que os substituintes são como descritos acima.

[00189] Numa modalidade, é aqui proporcionado um solvato de um composto da Fórmula VIII, em que os substituintes são como descritos acima.

[00190] Numa modalidade, é aqui proporcionado um hidrato de um composto da Fórmula VIII, em que os substituintes são como descritos acima.

[00191] Numa modalidade, é aqui proporcionado um clatrato de um composto da Fórmula VIII, em que os substituintes são como descritos acima.

[00192] Numa modalidade, é aqui proporcionado um co-cristal de um composto da Fórmula VIII, em que os substituintes são como descritos acima.

[00193] Numa modalidade, é aqui proporcionado um polimorfo de um composto da Fórmula VIII, em que os substituintes são como descritos acima.

[00194] Numa modalidade, os compostos aqui são de Fórmula VIII, em que Q2 e Q5 são cada um independentemente hidrogênio, halo, alquilo, alcoxialquil, aril facultativamente substituído, ou -R4OR5; R4 é uma ligação direta ou alquileno; e R5 é hidrogênio, alquil ou haloalquil. Em algumas das tais modalidades, Q2 e Q5 são cada um independentemente hidrogênio, F, Br, Cl, metil, isopropil, t-butil, -C (CH3)2F, p-fluorofenil, ciclopropil, -N (CH3)2, -OCH3, - OCH (CH3)2, O (CH2)2OCH3, -O(CH2)2OCH (CH3)2, -O (CH2)2OCH3, -O (CH2)2O (CH2)2OCH3, -OCF3, -O (CH2)2-4,4-difluoro 1-piperidil, -SCF3, morfolinil, piperidil, ou CH2-morfolinil.

[00195] Numa modalidade, proporcionam-se aqui compostos da Fórmula IX:

ou um enantiômero ou uma mistura de enantiômeros dos mesmos ou um sal farmaceuticamente, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato ou um polimorfo do mesmo, em que: cada Q1 representa, independentemente, alquilo, halo, haloalquil, alcoxialquil, hidroxil, alcoxi, cicloalquil opcionalmente substituído; cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente 4 5 4 54 5 4 6 7 4 5 4 4 6 7 4 4 substituído -R OR , -R OR -R OR , -R N (R ) (R ), -R SR , -R OR N(R ) (R ), -R OR C (J)N (R6) (R7), -C (J)R9ou R4S (O)tR8; J é O ou S; cada R4 representa, independentemente, alquileno, alquenileno ou uma ligação direta; cada R5 é independentemente hidrogênio, oxo, alquil, haloalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterociclil ou heterociclilalquil, em que os grupos alquil, haloalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterociclil ou heterociclilalquil em R5 são, cada um, independentemente, opcionalmente substituído com grupos 1-3 Q1 selecionados a partir de alquil, haloalquil ou halogênio; R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil; R8 representa um grupo alquil, haloalquil ou hidroxialquil; R9 é alquil ou aril; J é O ou S; t é 1 ou 2; e n é 0-3.

[00196] Numa modalidade, é aqui proporcionado um composto da Fórmula IX, em que os substituintes são como descritos acima.

[00197] Numa modalidade, é aqui proporcionado um enantiômero de um composto da Fórmula IX, em que os substituintes são como descritos acima.

[00198] Numa modalidade, é aqui proporcionado uma mistura de enantiômeros de um composto da Fórmula IX, em que os substituintes são como descritos acima.

[00199] Numa modalidade, é aqui proporcionado um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula IX, em que os substituintes são como descritos acima.

[00200] Numa modalidade, é aqui proporcionado um solvato de um composto da Fórmula IX, em que os substituintes são como descritos acima.

[00201] Numa modalidade, é aqui proporcionado um hidrato de um composto da Fórmula IX, em que os substituintes são como descritos acima.

[00202] Numa modalidade, é aqui proporcionado um clatrato de um composto da Fórmula IX, em que os substituintes são como descritos acima.

[00203] Numa modalidade, é aqui proporcionado um co-cristal de um composto da Fórmula IX, em que os substituintes são como descritos acima.

[00204] Numa modalidade, é aqui proporcionado um polimorfo de um composto da Fórmula IX, em que os substituintes são como descritos acima.

[00205] Numa modalidade, os compostos aqui são de Fórmula IX, em que cada Q1 é independentemente hidrogênio, halo, alquil, haloalquil, alcoxialquil ou haloalcoxialquil. Em algumas modalidades, cada Q1 é independentemente fluoro, cloro, bromo, metil, isopropil, t-butil, -CF3, -O- CH2CH3, -O-CH (CH3)2, ou ciclopropil.

[00206] Em uma modalidade, o composto fornecido aqui é selecionado do grupo consistindo em:

[00207] Numa modalidade, o composto aqui proporcionado é um composto da Tabela 1.

[00208] Também aqui proporcionados são análogos isotopicamente enriquecidos dos compostos aqui proporcionados. Enriquecimento isotópico (por exemplo, deuteração) de medicamentos para melhorar a farmacocinética ("PK"), farmacodinâmica ("DP"), e perfis de toxicidade, tem sido demonstrado anteriormente com algumas classes de fármacos. Ver, por exemplo, Lijinsky et. al., Food Cosmet. Toxicol., 20: 393 (1982); Lijinsky et. al., J. Nat. Cancer Inst., 69: 1127 (1982); Mangold et. al., Mutation Res. 308: 33 (1994); Gordon et. al., Drug Metab. Dispos., 15: 589 (1987); Zello et. al., Metabolism, 43: 487 (1994); Gately et. al., J. Nucl. Med., 27: 388 (1986); Wade D, Chem. Biol. Interact. 117: 191 (1999).

[00209] Sem estar limitado por qualquer teoria em particular, o enriquecimento isotópico de um fármaco pode ser usado, por exemplo, para (1) reduzir ou eliminar metabolitos indesejados, (2) aumentar a semi-vida do fármaco original, (3) diminuir o número de doses necessárias para atingir um efeito desejado, (4) diminuir a quantidade de uma dose necessária para obter um efeito desejado, (5) aumentar a formação de metabólitos ativos, se algum for formado, e/ou (6) diminuir a produção de metabólitos deletérios em tecidos específicos e/ou criar um medicamento mais eficaz e/ou um medicamento mais seguro para a terapia de combinação, se a terapia de combinação é intencional ou não.

[00210] A substituição de um átomo de um dos seus isótopos, muitas vezes, resulta numa mudança na taxa de reação de uma reação química. Este fenômeno é conhecido como o Efeito Isotópico Cinético ("KIE"). Por exemplo, se uma ligação C-H é interrompida durante uma etapa determinante da velocidade numa reação química (isto é, a etapa com a maior energia do estado de transição), a substituição de um hidrogênio de deutério para o que vai causar uma diminuição na velocidade de reação e o processo vai abrandar. Este fenômeno é conhecido como o Efeito Isotópico Cinético do Deutério (DKIE). (Ver, por exemplo, Foster et al., Adv. Drug Res., vol. 14, pp. 1-36 (1985); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., vol. 77, pp. 79-88 (1999)).

[00211] A magnitude do DKIE pode ser expressa como a razão entre as taxas de uma dada reação em que a ligação C-H é quebrada, e a mesma reação onde deutério é substituído por um hidrogênio. O DKIE pode variar de cerca de 1 (sem efeito isotópico) a números muito grandes, tais como 50 ou mais, o que significa que a reação pode ser de cinquenta ou mais vezes mais lenta quando o deutério está substituído por hidrogênio. Sem estar limitado por uma teoria particular, valores elevados DKIE pode ser em parte devido a um fenômeno conhecido como túneis, que é uma consequência do princípio de incerteza. Encapsulamento é atribuído à pequena massa de um átomo de hidrogênio, e ocorre porque os estados de transição envolvendo um próton pode, por vezes, formar na ausência da energia de ativação necessária. Porque o deutério tem mais massa do que o hidrogênio, que estatisticamente tem uma probabilidade muito menor de se submeter a este fenômeno.

[00212] Trítio ("T") é um isótopo radioativo de hidrogênio, utilizado na investigação, reatores de fusão, geradores de nêutrons e de radiofármacos. O trítio é um átomo de hidrogênio que tem 2 nêutrons no núcleo e tem um peso atômico perto de 3. Ela ocorre naturalmente no meio ambiente, em concentrações muito baixas, mais comumente encontradas como T2O. Trítio decai lentamente (semi-vida = 12,3 anos) e emite uma partícula beta energética baixa que não pode penetrar a camada exterior da pele humana. Exposição interna é o principal perigo associado a este isótopo, no entanto, deve ser ingerido em grandes quantidades de constituir um risco significativo para a saúde. Em comparação com deutério, uma menor quantidade de trítio deve ser consumida antes de atingir um nível perigoso. Substituição de trítio ("T") para resultados de hidrogênio em ainda uma ligação mais forte do que o deutério e dá efeitos isótopos numericamente maiores.

[00213] Da mesma forma, a substituição de isótopos de outros elementos, incluindo, mas não se limitando a 13C ou 14C para o carbono, 33S, 34S ou 36 para o enxofre, 15N para nitrogênio e 17O ou 18O para o oxigênio, irá proporcionar efeitos isótopos cinéticos semelhantes.

[00214] O corpo do animal expressa uma variedade de enzimas para a finalidade de eliminar as substâncias estranhas, tais como agentes terapêuticos, a partir do seu sistema de circulação. Exemplos de tais enzimas incluem as enzimas do citocromo P450 ("CYPs"), esterases, proteases,redutases, desidrogenases, oxidases de monoamina, e para reagir com e converter estas substâncias estranhas nos intermediários mais polares ou metabolitos por excreção renal. Algumas das reações metabólicas mais comuns de compostos farmacêuticos envolvem a oxidação de uma ligação carbono- hidrogênio (C-H), quer uma ligação carbono-oxigênio (C-O) ou carbono-carbono (C-C) ligação pi. Os metabólitos resultantes podem ser estáveis ou instáveis sob condições psicológicas, e podem ter perfis farmacocinéticos, farmacodinâmicos, e de toxicidade a longo prazo relativas aos compostos de origem. Para muitos fármacos, tais oxidações são rápidas. Como resultado, estes fármacos exigem frequentemente a administração de doses diárias múltiplas ou elevadas.

[00215] Enriquecimento isotópico em certas posições de um composto aqui proporcionado pode produzir um KIE detectável que afeta a farmacocinética, farmacológico e/ou perfis toxicológicos de um composto aqui proporcionado em comparação com um composto semelhante que tem uma composição isotópica natural. Numa modalidade, o enriquecimento é realizado de deutério no sítio de clivagem da ligação C-H durante o metabolismo.

C. Métodos de Tratamento e Prevenção

[00216] Numa modalidade, é aqui proporcionado um método de tratamento e prevenção do câncer, que compreende administrar a um paciente um composto aqui proporcionado, por exemplo, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo.

[00217] Numa outra modalidade, fornecido neste documento, é o método de gestão de câncer, que compreende administrar a um paciente um composto aqui proporcionado, por exemplo, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo.

[00218] Além disso proporcionam-se aqui métodos para tartar pacientes que tenham sido previamente tratados para o câncer, mas não respondem a terapias convencionais, bem como aqueles que não tenham sido previamente tratados. A invenção também abrange métodos de tratamento de pacientes, independentemente da idade do paciente, embora algumas doenças ou distúrbios são mais comuns em determinados grupos de idade. A invenção abrange ainda métodos para o tratamento de pacientes que tenham sido submetidos a cirurgia, numa tentativa de tratar a doença ou condição em causa, bem como aqueles que não têm. Como os pacientes com câncer têm manifestações clínicas heterogêneas e resultados clínicos diferentes, o tratamento dado a um paciente pode variar, dependendo de sua/seu prognóstico. O médico versado será capaz de determinar prontamente sem experimentação indevida agentes específicos secundários, tipos de cirurgia, e os tipos de terapia padrão não baseados em fármacos que podem ser eficazmente usados para o tratamento de um paciente individual com câncer.

[00219] Tal como aqui utilizado, o termo "câncer" inclui, mas não está limitado aos tumores sólidos e tumores no sangue suportados. O termo "câncero" refere-se a doenças dos tecidos da pele, órgãos, sangue, e vasos, incluindo, mas não se limitando aos cânceres da bexiga, ossos, sangue, cérebro, mama, colo do útero, peito, cólon, endométrio, esófago, olho, cabeça, rim, fígado, nódulos linfáticos, pulmões, boca, do pescoço, ovários, pâncreas, próstata, reto, estômago, testículos, garganta e útero. Cânceres específicos incluem, mas não estão limitados a neoplasia avançada, amiloidose, neuroblastoma, meningioma, hemangiopericitoma, metástase cerebral múltipla, glioblastoma multiforme, glioblastoma, glioma do tronco cerebral, mau prognóstico de tumor cerebral maligno, glioma maligno, giolma maligno recorrente, astrocitoma anaplásico, oligodendroglioma anaplásico, tumor neuroendócrino, adenocarcinoma retal, câncer colorretal Dukes C & D, carcinoma colorretal não operável, carcinoma hepatocelular metastático, sarcoma de Kaposi, leucemia mieloblástica aguda do cariótipo, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma cutâneo de células T, Linfoma cutâneo de células B, linfoma difuso de grandes células B, linfoma de baixo grau folicular, melanoma maligna, mesotelioma maligna, síndrome de derrame pleural mesotelioma maligno, carcinoma peritoneal, carcinoma seroso papilífero, sarcoma ginecológico, sarcoma de tecido mole, esclerodermia, vasculite cutânea, histiocitose das células de Langerhans, leiomiossarcoma, fibrodisplasia ossificante progressiva, hormônio do câncer de próstata refratário, sarcoma de tecido mole de alto risco ressecado, Carcinoma hepatocelular não resecável, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma fumegante, mieloma indolente, câncer de trompas de Falópio, câncer de próstata independente de androgênio, câncer de próstata não metastático em estágio IV androgênico dependente, câncer de próstata insensível à quimioterapia, câncer da próstata insensível à quimioterapia, carcinoma papilífero da tireoide, carcinoma folicular da tireoide, carcinoma medular da tireoide e leiomioma

[00220] Em certas modalidades, o câncer é um tumor sólido. Em certas modalidades, o tumor sólido é metastático. Em certas modalidades, o tumor sólido é resistente aos medicamentos. Em certas modalidades, o tumor sólido é o carcinoma hepatocelular, câncer da próstata, câncer do ovário, ou glioblastoma.

[00221] Em certas modalidades, o câncer é um tumor do sangue suportado. Em certas modalidades, o tumor transportado pelo sangue é metastático. Em certas modalidades, o tumor de sangue suportado é resistente aos medicamentos. Em certas modalidades, o câncer é leucemia.

[00222] Numa modalidade, os métodos aqui proporcionados abrangem o tratamento, prevenção ou gestão de vários tipos de leucemias, tais como a leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mieloide crônica (LMC), leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), e leucemia mieloblástica aguda (AML) por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo.

[00223] Em algumas modalidades, os métodos aqui proporcionados abrangem o tratamento, prevenção ou gestão da leucemia aguda num indivíduo. Em algumas modalidades, a leucemia aguda é a leucemia mieloide aguda (AML), que inclui, mas não está limitada a AML indiferenciada (M0), leucemia mieloblástica (M1), leucemia mieloblástica (M2), leucemia promielocítica (M3 ou M3 variante [M3V]), leucemia mielomonocítica (variante M4 ou M4 com eosinofilia [M4E]), leucemia monocítica (M5), eritroleucemia (M6), e leucemia megacarioblástica (M7). Numa modalidade, a leucemia mieloide aguda indiferenciada é AML (M0). Numa modalidade, a leucemia mieloide aguda é a leucemia mieloblástica (M1). Numa modalidade, a leukemia mieloide aguda é a leucemia mieloblástica (M2). Numa modalidade, a leukemia mieloide aguda é a leucemia promielocítica (M3 ou M3 variante [M3V]). Numa modalidade, a leucemia mieloide aguda é a leucemia mielomonocítica (variante M4 ou M4 com eosinofilia [M4E]). Numa modalidade, a leucemia mieloide aguda é a leucemia monocítica (M5). Numa modalidade, a leucemia mieloide aguda é eritroleucemia (M6). Numa modalidade, a leucemia mieloide aguda é a leucemia megacarioblástica (M7). Assim, os métodos de tratamento, prevenção ou gestão da leucemia mieloide aguda num indivíduo compreende a etapa de administração ao indivíduo de uma quantidade de um composto aqui proporcionado, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo eficaz para tratar, prevenir ou controlar a leucemia mieloide aguda isoladamente ou em combinação. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a etapa de administração ao indivíduo de um composto aqui proporcionado, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou polimorfo do mesmo em combinação com um segundo agente ativo em quantidades eficazes para tratar, prevenir ou controlar a leucemia mieloide aguda.

[00224] Em algumas modalidades, os métodos aqui proporcionados abrangem o tratamento, prevenção ou gestão da leucemia linfocítica aguda (ALL) num indivíduo. Em algumas modalidades, leucemia linfocítica aguda inclui leucemia que se origina nas células blásticas da medula óssea (células B), timo (células T), e nódulos linfáticos. A leucemia linfocítica aguda podem ser classificadas de acordo com o Sistema de Classificação Morfológica Francês- Americano-Britânico (FAB) como L1 - linfoblastos de aparência madura (células T ou células pré-B), L2 Imaturo e pleomórfico (várias formas), e L3 - linfoblastos (células B, células de Burkitt). Numa modalidade, a leucemia linfocítica aguda origina nas células blásticas da medula óssea (células B). Numa modalidade, a leucemia linfocítica aguda origina no timo (células T). Numa modalidade, a leucemia linfocítica aguda origina nos gânglios linfáticos. Numa modalidade, a leucemia linfocítica aguda é de tipo L1 caracterizada por linfoblastos de aparência madura (células T ou células pré-B). Numa modalidade, a leucemia linfocítica aguda é de tipo L2 caracterizada por imaturas e pleomórficas (de várias formas) (células T ou células pré-B). Numa modalidade, a leucemia linfocítica aguda é de tipo L3 caracterizada por linfoblastos (células B, células de Burkitt). Em certas modalidades, a leucemia linfocítica aguda é a leucemia de células T. Numa modalidade, a leucemia de células T é a leucemia de células T periféricas. Numa outra modalidade, a leucemia das células T é a leucemia linfoblástica das células T. Numa outra modalidade, a leucemia das células T é leucemia de células T cutânea. Numa outra modalidade, a leucemia de células T é a leucemia de células T do adulto. Assim, os métodos de tratamento, prevenção ou gestão da leucemia linfocítica aguda num indivíduo compreende a etapa de administração ao indivíduo de uma quantidade de um composto aqui proporcionado, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo eficaz para tratar, prevenir ou controlar a leucemia linfocítica aguda isoladamente ou em combinação com um segundo agente ativo. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a etapa de administração ao indivíduo de um composto aqui proporcionado, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou polimorfo do mesmo em combinação com um segundo agente ativo em quantidades eficazes para tratar, prevenir ou controlar a leucemia linfocítica aguda.

[00225] Em algumas modalidades, os métodos aqui proporcionados abrangem o tratamento, prevenção ou gestão de leucemia mieloide crônica (CML) num indivíduo. Os métodos compreendem a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade de um composto aqui proporcionado, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo eficaz para tratar, prevenir ou controlar leucemia mieloide crônica. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a etapa de administração ao indivíduo de um composto aqui proporcionado, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou polimorfo do mesmo em combinação com um segundo agente ativo em quantidades eficazes para tratar, prevenir ou controlar a leucemia mieloide crônica.

[00226] Em algumas modalidades, os métodos aqui proporcionados abrangem o tratamento, prevenção ou gestão de leucemia linfocítica crônica (CLL) num indivíduo. Os métodos compreendem a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade de um composto aqui proporcionado, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo eficaz para tratar, prevenir ou controlar leucemia linfocítica crônica. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a etapa de administração ao indivíduo de um composto aqui proporcionado, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou polimorfo do mesmo em combinação com um segundo agente ativo em quantidades eficazes para tratar, prevenir ou controlar a leucemia linfocítica crônica.

[00227] Em certas modalidades, proporcionam-se aqui métodos para tratar, prevenir, e/ou gerir a doença em pacientes com função renal debilitada. Em certas modalidades, proporcionam-se aqui métodos para tratar, prevenir, e/ou gerir o câncer em pacientes com função renal debilitada. Em certas modalidades, proporcionam-se aqui métodos de fornecer ajustes adequados da dose para pacientes com insuficiência renal devido a, mas não se limitando a, doença, envelhecimento ou outros fatores do paciente.

[00228] Em certas modalidades, proporcionam-se aqui métodos de tratamento, prevenção e/ou gestão de linfoma, incluindo o linfoma de não- Hodgkin. Em algumas modalidades, proporcionam-se aqui métodos para o tratamento ou gestão de linfoma não-Hodgkin (NHL), incluindo, mas não limitados ao linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), utilizando fatores de prognóstico.

[00229] Em certas modalidades, proporcionam-se aqui métodos de tratamento, prevenção e/ou gestão do mieloma múltiplo, incluindo mieloma múltiplo recidivante/refratário em pacientes com insuficiência renal ou de um sintoma deste, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura de os seus enantiômeros, ou um seu sal, solvato, hidrato, estereoisômero, tautômero farmaceuticamente ou suas misturas racêmicas a um paciente com mieloma múltiplo recaído/refratário com função renal debilitada.

[00230] Em certas modalidades, uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz do composto é de cerca de 0,005 a cerca de 1000 mg por dia, de cerca de 0,01 a cerca de 500 mg por dia, de cerca de 0,01 a cerca de 250 mg por dia, de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg por dia, de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg por dia, de cerca de 0,5 a cerca de 100 mg por dia, desde cerca de 1 até cerca de 100 mg por dia, de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg por dia, de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg por dia, de cerca de 0,5 a cerca de 50 mg por dia, de cerca de 1 a cerca de 50 mg por dia, de cerca de 0,02 a cerca de 25 mg por dia, de cerca de 0,05 a cerca de 10 mg por dia, de cerca de 0,05 a cerca de 5 mg por dia, de cerca de 0,1 a cerca de 5 mg por dia, ou de cerca de 0,5 a cerca de 5 mg por dia.

[00231] Em certas modalidades, a quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz é de cerca de 0,1, cerca de 0,2, cerca de 0,5, cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 40, cerca de 45, cerca de 50, cerca de 60, cerca de 70, cerca de 80, cerca de 90, cerca de 100, ou cerca de 150 mg por dia. Em algumas das tais modalidades, a quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz é de cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6 ou cerca de 7 mg por dia.

[00232] Numa modalidade, o intervalo da dose diária recomendada de um composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um seu sal, solvato, hidrato farmaceuticamente, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, para as condições descritas aqui se encontram dentro da faixa de desde cerca de 0,5 mg a cerca de 50 mg por dia, preferencialmente dada como uma dose única uma vez por dia, ou em doses divididas ao longo do dia. Em algumas modalidades, a dosagem varia entre cerca de 1 mg a cerca de 50 mg por dia. Em outras modalidades, a dosagem varia de cerca de 0,5 a cerca de 5 mg por dia. Doses específicas por dia incluem 0,1, 0,2, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 ou 50 mg por dia.

[00233] Numa modalidade específica, a dosagem inicial recomendada pode ser 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25 ou 50 mg por dia. Numa outra modalidade, a dose inicial recomendada pode ser 0,5, 1, 2, 3, 4, ou 5 mg por dia. A dose pode ser aumentada para 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 e 50 mg/dia. Numa modalidade específica, o composto pode ser administrado numa quantidade de cerca de 25 mg/dia para pacientes com leucemia, incluindo AML. Numa modalidade particular, o composto pode ser administrado numa quantidade de cerca de 10 mg/dia para pacientes com leucemia, incluindo AML. Numa modalidade particular, o composto pode ser administrado numa quantidade de cerca de 5 mg/dia para pacientes com leucemia, incluindo AML. Numa modalidade específica, o composto pode ser administrado numa quantidade de cerca de 4 mg/dia para pacientes com leucemia, incluindo AML. Numa modalidade particular, o composto pode ser administrado numa quantidade de cerca de 3 mg/dia para pacientes com leucemia, incluindo AML.

[00234] Em certas modalidades, a quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz é de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg/kg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg/kg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 25 mg/kg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 9 mg/kg/dia, de 0,01 a cerca de 8 mg/kg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 7 mg/kg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 6 mg/kg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 5 mg/kg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 4 mg/kg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 3 mg/kg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 2 mg/kg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 1 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 a cerca de 0,05 mg/kg/dia.

[00235] A dose administrada pode também ser expressa em unidades que não sejam mg/kg/dia. Por exemplo, as doses para administração parentérica podem ser expressas em mg/m2/dia. Um versado na técnica saberia facilmente como converter doses de mg/kg/dia para mg/m2/dia a dada a altura ou peso de um indivíduo, ou ambos (veja,www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm). Por exemplo, uma dose de 1 mg/kg/dia para um humano 65 kg é aproximadamente igual a 38 mg/m2/dia.

[00236] Em certas modalidades, a quantidade do composto administrado é suficiente para proporcionar uma concentração no plasma do composto no estado de equilíbrio, varia entre cerca de 0,001 a cerca de 500 μM, cerca de 0,002 a cerca de 200 μM, cerca de 0,005 a cerca de 100 μM, cerca de 0,01 a cerca de 50 μM, desde cerca de 1 a cerca de 50 μM, cerca de 0,02 a cerca de 25 μM, de cerca de 0,05 a cerca de 20 μM, desde cerca de 0,1 a cerca de 20 μM, desde cerca de 0,5 a cerca de 20 μM, ou desde cerca de 1 a cerca de 20 μM.

[00237] Em outras modalidades, a quantidade do composto administrado é suficiente para proporcionar uma concentração no plasma do composto no estado de equilíbrio, variando de cerca de 5 a cerca de 100 nM, cerca de 5 a cerca de 50 nM, cerca de 10 a cerca de 100 nM, cerca de 10 a cerca de 50 nM ou de cerca de 50 a cerca de 100 nM.

[00238] Tal como aqui utilizado, o termo "concentração no plasma em estado estacionário" é a concentração atingida após um período de administração de um composto aqui proporcionado, por exemplo, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo. Uma vez que o estado estacionário é atingido, há menores picos e vales da curva dependente do tempo da concentração no plasma do composto.

[00239] Em certas modalidades, a quantidade do composto administrado é suficiente para proporcionar uma concentração máxima no plasma (concentração de pico) do composto, varia entre cerca de 0,001 a cerca de 500 μM, cerca de 0,002 a cerca de 200 μM, cerca de 0,005 a cerca de 100 μM, cerca de 0,01 a cerca de 50 μM, desde cerca de 1 a cerca de 50 μM, cerca de 0,02 a cerca de 25 μM, de cerca de 0,05 a cerca de 20 μM, desde cerca de 0,1 a cerca de 20 μM, desde cerca de 0,5 a cerca de 20 μM, ou desde cerca de 1 a cerca de 20 μM.

[00240] Em certas modalidades, a quantidade do composto administrado é suficiente para proporcionar uma concentração no plasma do composto no estado de equilíbrio, varia entre cerca de 0,001 a cerca de 500 μM, cerca de 0,002 a cerca de 200 μM, cerca de 0,005 a cerca de 100 μM, cerca de 0,01 a cerca de 50 μM, desde cerca de 1 a cerca de 50 μM, cerca de 0,01 a cerca de 25 μM, de cerca de 0,01 a cerca de 20 μM, desde cerca de 0,02 a cerca de 20 μM, desde cerca de 0,02 a cerca de 20 μM, ou desde cerca de 0,01 a cerca de 20 μM.

[00241] Em certas modalidades, a quantidade do composto administrado é suficiente para proporcionar uma área sob a curva (AUC) do composto, variando de cerca de 100 a cerca de 100000 ng*h/mL, desde cerca de 1.000 a cerca de 50.000 ng*h/mL, desde cerca de 5.000 a cerca de 25.000 ng*h/mL, ou desde cerca de 5.000 a cerca de 10.000 ng*h/mL.

[00242] Em certas modalidades, o paciente a ser tratado com um dos métodos aqui proporcionados não tenha sido tratado com a terapia anti-câncer antes da administração do composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo. Em certas modalidades, o paciente a ser tratado com um dos métodos aqui proporcionados tem sido tratado com a terapia anti-câncer antes da administração do composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo. Em certas modalidades, o paciente a ser tratado com um dos métodos aqui proporcionados desenvolveu resistência a drogas para a terapia anti-câncer.

[00243] Os métodos aqui proporcionados abrangem o tratamento de um paciente, independentemente da idade do paciente, embora algumas doenças ou distúrbios são mais comuns em determinados grupos de idade.

[00244] Dependendo da doença a ser tratada e da condição do indivíduo, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura de enantiômeros; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, podem ser administrados por via oral, parentérica (por exemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, CIV, injeção ou infusão intracistêmica, injeção subcutânea ou implante), inalação, nasal, vaginal, retal, sublingual, ou tópica (por exemplo, transdérmica ou locais) vias de administração. O composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura de enantiômeros; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, podem ser formulados, isoladamente ou em conjunto, em unidade de dosagem adequada com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, transportadores, adjuvantes e veículos, apropriados para cada via de administração.

[00245] Numa modalidade, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura de enantiômeros; ou um seu sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou polimorfo farmaceuticamente aceitável, é administrado por via oral. Em outra modalidade, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura de enantiômeros; ou um seu sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou polimorfo farmaceuticamente aceitável, é administrado parentericamente. Em ainda outra modalidade, o composto de Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura de enantiômeros; ou um seu sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou polimorfo farmaceuticamente aceitável, é administrado por via intravenosa.

[00246] O composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura de enantiômeros; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, pode ser fornecido como uma dose única, tal como, por exemplo, uma única injeção de bolus, ou comprimidos ou pílulas orais; ou ao longo do tempo, tal como, por exemplo, infusão contínua ao longo do tempo ou em doses divididas ao longo do tempo de bolus. O composto pode ser administrado várias vezes, se necessário, por exemplo, até que o paciente experimente doença estável ou regressão, ou até que a progressão da doença do paciente ou experiências de toxicidade inaceitável. Por exemplo, a doença estável para tumores sólidos em geral, significa que o diâmetro perpendicular de lesões mensuráveis não aumentou em 25% ou mais desde a última medição. Critérios de avaliação da resposta em tumores sólidos (RECIST), Journal of the National Cancer Institute 92(3): 205-216 (2000). Doença estável ou a falta dela é determinada por métodos conhecidos na técnica, tais como a avaliação dos sintomas do paciente, exame físico, visualização do tumor que foi fotografada usando raios- X, CAT, PET, ou ressonância magnética e outras modalidades de avaliação normalmente aceitáveis.

[00247] O composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura de enantiômeros; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, pode ser administrado uma vez por dia (QD), ou dividida em múltiplas doses diárias, tal como duas vezes por dia (BID), três vezes por dia (TID), e quatro vezes por dia (QID). Além disso, a administração pode ser contínua (isto é, por dia durante dias consecutivos ou todos os dias), intermitentes, por exemplo, em ciclos (isto é, incluindo dias, semanas ou meses de descanso sem drogas). Tal como aqui utilizado, o termo "contínuo" pretende significar que um composto terapêutico, tal como o composto da Fórmula I, é administrado uma vez ou mais do que uma vez por dia, por exemplo, por um período de tempo. O termo "contínuo" pretende significar que um composto terapêutico, tal como o composto da Fórmula I, é administrado diariamente por um período contínuo de pelo menos 10 dias a 52 semanas. O termo "intermitente" ou "intermitentemente" tal como aqui utilizado pretende significar parar e iniciar a intervalos quer regular ou irregular. Por exemplo, a administração intermitente do composto da Fórmula I é a administração de um a seis dias por semana, em ciclos de administração (por exemplo, administração diária de dois a oito semanas consecutivas, em seguida um período de repouso, sem administração de até uma semana), ou administração em dias alternados. O termo "ciclismo", tal como aqui utilizado destina-se a significar que um composto terapêutico, tal como o composto da Fórmula I, é administrado diariamente ou em contínuo, mas com um período de repouso. Em algumas de tais modalidades, a administração é de uma vez por dia durante dois a seis dias, em seguida um período de repouso, sem a administração durante cinco a sete dias.

[00248] Em algumas modalidades a frequência da administração está no intervalo de cerca de uma dose por dia a cerca de uma dose mensal. Em certas modalidades, a administração é de uma vez por dia, duas vezes por dia, três vezes por dia, quatro vezes por dia, uma vez a cada dois dias, duas vezes por semana, uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, ou uma vez a cada quatro semanas. Numa modalidade, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura de enantiômeros; ou um seu sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou polimorfo farmaceuticamente aceitável, é administrado uma vez ao dia. Em outra modalidade, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura de enantiômeros; ou um seu sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou polimorfo farmaceuticamente aceitável, é administrado duas vezes ao dia. Em ainda outra modalidade, o composto de Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura de enantiômeros; ou um seu sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou polimorfo farmaceuticamente aceitável, é administrado três vezes ao dia. Em ainda outra modalidade, o composto de Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura de enantiômeros; ou um seu sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou polimorfo farmaceuticamente aceitável, é administrado quatro vezes ao dia.

[00249] Em certas modalidades, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura de enantiômeros; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, é administrado uma vez por dia desde o primeiro dia a seis meses, desde uma semana até três meses, de uma semana a quatro semanas, de uma semana a três semanas, ou de uma semana a duas semanas. Em certas modalidades, o composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou solvato deste, é administrado uma vez por dia durante uma semana, duas semanas, três semanas ou quatro semanas. Numa modalidade, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura de enantiômeros; ou um seu sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou polimorfo farmaceuticamente aceitável, é administrado uma vez ao dia por 4 dias. Numa modalidade, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura de enantiômeros; ou um seu sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou polimorfo farmaceuticamente aceitável, é administrado uma vez ao dia por 5 dias. Numa modalidade, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura de enantiômeros; ou um seu sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou polimorfo farmaceuticamente aceitável, é administrado uma vez ao dia por 6 dias. Numa modalidade, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura de enantiômeros; ou um seu sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou polimorfo farmaceuticamente aceitável, é administrado uma vez ao dia por uma semana. Numa outra modalidade, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura de enantiômeros; ou um seu sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou polimorfo farmaceuticamente aceitável, é administrado uma vez ao dia por duas semanas. Ainda numa outra modalidade, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura de enantiômeros; ou um seu sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou polimorfo farmaceuticamente aceitável, é administrado uma vez ao dia por três semanas. Ainda numa outra modalidade, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura de enantiômeros; ou um seu sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou polimorfo farmaceuticamente aceitável, é administrado uma vez ao dia por quatro semanas.

C-1. Terapia Combinada com um Segundo Agente Ativo

[00250] O composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura de enantiômeros; ou um seu sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou polimorfo farmaceuticamente aceitável, também pode ser combinado ou utilizado em combinação com outros agentes terapêuticos úteis no tratamento e/ou prevenção do câncer aqui descrito.

[00251] Numa modalidade, é aqui proporcionado um método de tratamento, prevenção, ou na gestão de câncer, compreendendo a administração a um paciente de um composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura de enantiómeros; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou polimorfo deste; em combinação com um ou mais segundos agentes ativos e, opcionalmente, em combinação com a terapia de radiação, transfusões de sangue, ou cirurgia. Exemplos de segundos agentes ativos são aqui revelados (ver, por exemplo, Seção 5.4).

[00252] Tal como aqui utilizado, o termo "em combinação" inclui o uso de mais do que uma terapia (por exemplo, um ou mais agentes profiláticos e/ou terapêuticos). No entanto, o uso do termo "em combinação" não restringe a ordem na qual terapias (por exemplo, agentes profiláticos e/ou terapêuticos) são administrados a um paciente com uma doença ou distúrbio. Uma primeira terapia (por exemplo, um agente profilático ou terapêutico, tal como um composto aqui proporcionado, um composto aqui proporcionado, por exemplo, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo) pode ser administrado antes (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, ou 12 semanas antes), concomitantemente com ou posteriores à (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, ou 12 semanas após) a administração de uma terapia de segunda (por exemplo, um agente profilático ou terapêutico) para o indivíduo. A terapia tripla é também aqui contemplada.

[00253] A administração do composto da Fórmula I e um ou mais dos segundos agentes ativos a um paciente pode ocorrer simultaneamente ou sequencialmente pela mesma ou por diferentes vias de administração. A adequabilidade de uma via particular de administração empregue para um agente ativo particular dependerá do próprio agente ativo (por exemplo, se pode ser administrado oralmente sem se decompor antes de entrar na corrente sanguínea) e do câncer a ser tratado.

[00254] A via de administração do composto da Fórmula I é independente da via de administração de uma segunda terapia. Numa modalidade, o composto da Fórmula I é administrado por via oral. Numa outra modalidade, o composto de Fórmula I é administrado por via intravenosa. Assim, de acordo com estas modalidades, o composto da Fórmula I é administrado por via oral ou por via intravenosa, e a segunda terapia pode ser administrada por via oral, parentérica, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, retal, transbucal, intranasal, lipossomal, por inalação, vaginal, intraocular, administração local por cateter ou stent, por via subcutânea, intra-adiposa, intra-articular, por via intratecal ou numa forma de dosagem de libertação lenta. Numa modalidade, o composto da Fórmula I e uma segunda terapia são administrados pela mesma via de administração, oralmente ou pela via IV. Numa outra modalidade, o composto da Fórmula I é administrado por um modo de administração, por exemplo, por via intravenosa, a etapa que o segundo agente (um agente anti-câncer) é administrado por outro modo de administração, por exemplo, por via oral.

[00255] Em uma modalidade, o segundo agente ativo é administrado por via intravenosa ou por via subcutânea e, uma vez ou duas vezes por dia numa quantidade de desde cerca de 1 a cerca de 1000 mg, cerca de 5 a cerca de 500 mg, desde cerca de 10 a cerca de 350 mg, ou desde cerca de 50 a cerca de 200 mg. A quantidade específica do segundo agente ativo dependerá do agente específico utilizado, do tipo de doença a ser tratada ou gestão, a severidade e estágio da doença, e a quantidade do composto da Fórmula I, desde aqui e quaisquer agentes ativos adicionais opcionais concorrentemente administrado ao paciente.

[00256] Um ou mais segundos ingredientes ativos ou agentes podem ser utilizados em conjunto com o composto da fórmula I nos métodos e composições aqui proporcionados. Segundos agentes ativos podem ser moléculas grandes (por exemplo, proteínas ou moléculas pequenas) (por exemplo, inorgânico sintético, organometálico, ou moléculas orgânicas).

[00257] Exemplos de agentes ativos da grande molécula incluem, mas não estão limitados aos fatores de crescimento hematopoiéticos, citocinas, anticorpos monoclonais e policlonais e, em particular, anticorpos terapêuticos para antígenos do câncer. Agentes ativos de moléculas grandes típicas são moléculas biológicas, tais como proteínas de ocorrência natural ou sintéticas ou recombinantes. As proteínas que são particularmente úteis nos métodos e composições fornecidas aqui incluem proteínas que estimulam a sobrevivência e/ou a proliferação de células precursoras hematopoiéticas e células imunologicamente ativas poiéticas in vitro ou in vivo. Outras proteínas úteis estimulam a divisão e diferenciação de progenitores eritroides comprometidos nas células in vitro ou in vivo. As proteínas particulares incluem, mas não estão limitadas a: interleucinas, tais como IL-2 (incluindo recombinante IL-II ("rIL2") e canarypox IL-2), IL-10, IL-12 e IL-18; interferons, tais como interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-n1, interferon alfa-n3, interferon beta-I a, e interferon gama-I b; GM-CF e GM-CSF; e EPO.

[00258] Em certas modalidades, GM-CSF, G-CSF, SCF ou EPO é administrada subcutaneamente durante cerca de cinco dias de um ciclo de quatro ou seis semanas numa quantidade que varia desde cerca de 1 a cerca de 750 mg/m2/dia, de cerca de 25 a cerca de 500 mg/m2/dia, de cerca de 50 a cerca de 250 mg/m2/dia, ou cerca de 50 a cerca de 200 mg/m2/dia. Numa certa modalidade, o GM-CSF pode ser administrado numa quantidade de desde cerca de 60 a cerca de 500 mcg/m2 por via intravenosa durante 2 horas, ou de cerca de 5 a cerca de 12 mcg/m2/dia por via subcutânea. Numa determinada modalidade, o G-CSF pode ser administrado subcutaneamente numa quantidade de cerca de 1 mcg/kg/dia inicialmente e pode ser ajustado dependendo da subida das contagens totais de granulócitos. A dose de manutenção de G-CSF pode ser administrada numa quantidade de cerca de 300 (em pacientes mais pequenos) ou 480 mcg por via subcutânea. Uma determinada modalidade, a EPO pode ser administrada subcutaneamente numa quantidade de 10.000 Unidade 3 vezes por semana.

[00259] As proteínas particulares que podem ser utilizadas nos métodos e composições incluem, mas não estão limitadas a: filgrastim, que é vendida nos Estados Unidos sob o nome comercial Neupogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA); sargramostim, que é vendida nos Estados Unidos sob o nome comercial Leukine® (Immunex, Seattle, WA); e a EPO recombinante, que é vendida nos Estados Unidos sob o nome comercial Epogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA).

[00260] As formas recombinantes e mutadas de GM-CSF podem ser preparadas como descrito na Patente US Nos 5.391.485; 5.393.870; e 5.229.496; todas as quais são aqui incorporadas por referência. As formas recombinantes e mutadas de G-CSF podem ser preparadas como descrito na Patente US No. 4.810.643; 4.999.291; 5.528.823; e 5.580.755; a totalidade dos quais são aqui incorporados por referência.

[00261] Também fornecido para utilização em combinação com um composto aqui proporcionado, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo são nativas, que ocorre naturalmente, e proteínas recombinantes. Incluem-se ainda mutantes e derivados (por exemplo, formas modificadas) de proteínas que ocorrem naturalmente e que exibem, in vivo, pelo menos, alguma atividade farmacológica das proteínas sobre as quais se baseiam. Os exemplos de mutantes incluem, mas não estão limitados às proteínas que têm um ou mais resíduos de aminoácidos que diferem dos resíduos correspondentes nas formas de ocorrência natural das proteínas. Também englobados pelo termo "mutantes" são proteínas que não possuem porções de carboidrato normalmente presentes nas suas formas de ocorrência natural (por exemplo, formas não glicosiladas). Exemplos de derivados incluem, mas não estão limitados aos derivados peguilados e proteínas de fusão, tais como as proteínas formadas pela fusão de IgG1 ou IgG3 com a proteína ou porção ativa da proteína de interesse. Ver, por exemplo, Penichet, ML e Morrison, SL, J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001).

[00262] Os anticorpos que podem ser utilizados em combinação com um composto aqui proporcionado, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo incluem anticorpos monoclonais e policlonais. Exemplos desses anticorpos incluem, mas não estão limitados a trastuzumab (Herceptin®), rituximab (Rituxan®), bevacizumab (Avastin™), pertuzumab (Omnitarg™), tositumomab (Bexxar®), edrecolomab (Panorex®) e G250. Os compostos aqui proporcionados, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, também pode ser combinado com, ou utilizado em combinação com, anticorpos anti-TNF-α, e/ou anti-EGFR, tal como, por exemplo, Erbitux® ou panitumumab.

[00263] Grandes agentes ativos da molécula que podem ser administrados sob a forma de vacinas contra o câncer. Por exemplo, vacinas que segregam, ou provocam a secreção de citocinas tais como IL-2, G-CSF, e GM-CSF podem ser utilizadas nos métodos e, composições farmacêuticas fornecidas. Ver, por exemplo, Emens, LA, et al., Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1):77- 84 (2001).

[00264] Os segundos agentes ativos que são moléculas pequenas também podem ser utilizados para aliviar os efeitos adversos associados à administração de um composto aqui proporcionado ou um enantiômero ou uma mistura de enantiômeros dos mesmos, ou um seu sal, solvato, hidrato, co- cristal, clatrato, ou seu polimorfo. No entanto, como algumas moléculas grandes, muitos são acreditados para serem capaz de proporcionar um efeito sinérgico quando administrado com (por exemplo, antes, depois ou simultaneamente) um composto aqui proporcionado, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo. Exemplos de segundos agentes ativos de pequenas moléculas incluem, mas não estão limitados aos agentes anticancerígenos, antibióticos, agentes imunossupressores e esteroides.

[00265] Em certas modalidades, o segundo agente é um inibidor de HSP, um inibidor de proteassoma, um inhibitior FLT3 ou um inibidor de quinase TOR.

[00266] Exemplos de agentes anticancerígenos a serem utilizados dentro dos métodos ou composições aqui descritos incluem, mas não estão limitados a: acivicina; Aclarubicina; Cloridrato de acodazole; Acronina; Adozelesina; Aldesleucina; Altretamina; Ambomicina; Acetato de ametantrona; Amsacrina; Anastrozol; Antramicina; Asparaginase; Asperlin; Azacitidina; Azetepa; Azotomicina; Batimastat; Benzodepa; Bicalutamida; Cloridrato de bisantreno; Dimesilato de bisnafida; Bizelesina; Sulfato de bleomicina; Brequinar sódico; Bropirimina; Busulfano; Cactinomicina; Calusterona; Caracemida; Carbetimer; Carboplatina; Carmustina; Cloridrato de carubicina; Carzelesina; Cedefingol; Celecoxib (inibidor de COX-2); Clorambucil; Cirolemicina; Cisplatina; Cladribina; Clofarabina; Mesilato de crisnatol; Ciclofosfamida; Ara-C; Dacarbazina; Dactinomicina; Cloridrato de daunorrubicina; Decitabina; Dexormaplatin; Dezaguanina; Mesilato de dezaguanina; Diaziquona; Docetaxel; Doxorrubicina; Cloridrato de doxorrubicina; Droloxifeno; Citrato de droloxifeno; Propionato de dromostanolona; Duazomicina; Edatrexato; Cloridrato de eflornitina; Elsamitrucina; Enloplatina; Enpromato; Epipropidina; Cloridrato de epirubicina; Erbulozole; Cloridrato de esorubicina; Estramustina; Estramustina fosfato sódico; Etanidazole; Etoposídeo; Fosfato de etoposídeo; Etoprina; Cloridrato de fadrozole; Fazarabina; Fenretinida; Floxuridina; Fosfato de fludarabina; Fluorouracilo; Flurocitabina; Fosquidona; Fostriecina sódica; Gemcitabina; Cloridrato de gemcitabina; Hidroxiureia; Cloridrato de idarubicina; Ifosfamida; Ilmofosina; Iproplatina; Irinotecano; Cloridrato de irinotecano; Lanreótido acetato; Letrozol; Acetato de leuprolide; Cloridrato de liarozole; Lometrexol sódico; Lomustina; Cloridrato de losoxantrona; Masoprocol; Maitansina; Cloridrato de mecloretamina; Acetato de megestrol; Acetato de melengestrol; Melfalano; Menogaril; Mercaptopurina; Metotrexato; Metotrexato de sódio; Metoprina; Meturedepa; Mitindomida; Mitocárcina; Mitocromina; Mitogilina; Mitomalcina; Mitomicina; Mitosper; Mitotano; Cloridrato de mitoxantrona; Ácido micofenólico; Nocodazole; Nogalamicina; Omacetaxina; Ormaplatina; Oxisurano; Paclitaxel; Pegaspargase; Peliomicina; Pentamustina; Sulfato de peplomicina; Perfosfamida; Pipobromano; Piposulfano; Cloridrato de piroxantrona; Plicamicina; Plomestano; Porfimer de sódio; Porfiromicina; Prednimustina; Cloridrato de procarbazina; Puromicina; Cloridrato de puromicina; Pirazofurina; Riboprina; Safingol; Cloridrato de safingol; Semustina; Simtrazeno; Sorafenib; Esparfosato de sódio; Esparsomicina; Cloridrato de espirogermânio; Espiromustina; Espiroplatina; Estreptonigrina; Estreptozocina; Sulofenur; Talisomicina; Tecogalano sódico; Taxotere; Tegafur; Cloridrato de teloxantrona; Temoporfina; Tenipósido; Teroxirona; Testolactona; Tiamiprina; Tioguanina; Tiotepa; Tiazofurina; Tirapazamina; Citrato de toremifeno; Acetato de trestolona; Fosfato de triciribina; Trimetrexato; Glucuronato de trimetrexato; Triptorelina; Cloridrato de tubulozol; Uracil mostarda; Uredepa; Vapreótido; Verteporfina; Sulfato de vinblastina; Sulfato de vincristina; Vindesina; Sulfato de vindesina; Sulfato de vinepidina; Sulfato de vinglicinato; Sulfato de vinleurosina; Tartarato de vinorelbina; Sulfato de vinrosidina; Sulfato de vinzolidina; Vorozol; Zeniplatina; Zinostatina; e cloridrato de zorrubicina.

[00267] Outros fármacos anti-câncer a incluir nos métodos ou composições incluem, mas não estão limitados a: 20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; Abiraterona; Aclarubicina; Acilfulveno; Adecifenol; Adozelesina; Aldesleucina; Antagonistas de ALL-TK; Altretamina; Ambamustina; Amidox; Amifostina; Ácido aminolevulínico; Amrubicina; Amsacrina; Anagrelida; Anastrozol; Andrografolide; inibidores da angiogênese; Antagonista D; Antagonista G; Antarelix; anti-dorsalizante proteína-1 morfogenética; antiandrogênio, carcinoma prostático; Antiestrogênio; Antineoplaston; Oligonucleotídeos antisense; Glicinato de afidicolina; Moduladores do gene da apoptose; Reguladores de apoptose; Ácido apurínico; Ara-CDP-DL-PTBA; Arginina desaminase; Asulacrina; Atamestano; Atrimustina; Axinastatina 1; Axinastatina 2; Axinastatina 3; Azasetron; Azatoxina; Azatirosina; Derivados de bacatina III; Balanol; Batimastat; Antagonistas de BCR/ABL; Benzo-cloro; Benzoilestaurosporina; Derivados de beta-lactama; Beta-aletina; Betaclamicina B; Ácido betulínico; Inibidor de bFGF; Bicalutamida; Bisantreno; Bisaziridinilespermina; Bisnafida; Bistrateno A; Bizelesina; Breflate; Bropirimina; Budotitano; Buti-ionina sulfoximina; Calcipotriol; Calfostina C; Derivados de camptotecina; Capecitabina; Carboxamida-amino-triazol; Carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; Inibidor derivado da cartilagem; Carzelesina; Inibidores da caseína quinase (ICOS); Castanospermina; Cecropina B; Cetrorelix; Cloro; Cloroquinoxalina sulfonamida; Cicaprost; Cis-porfirina; Cladribina; Análogos de clomifene; Clotrimazol; Colismicina A; Colismicina B; Combretastatina A4; Análogo de combretastatina; Conagenina; Crambescidina 816; Crisnatol; Criptoficina 8; Derivados de criptoficina A; Curacin A; Ciclopentantraquinonas; Cicloplatam; Cipemicina; Ocfosfato de Ara-C; Fator citológico; Citostatina; Dacliximab; Decitabina; Desidrodidemnina B; Deslorelina; Dexametasona; Dexifosfamida; Dexrazoxano; Dexverapamil; Diaziquona; Didemnina B; Didox; Dietilnorspermina; Dihidro-5-azacitidina; 9- Dihidrotaxol; Dioxamicina; Difenil-espiromustina; Docetaxel; Docosanol; Dolasetrona; Doxifluridina; Doxorrubicina; Droloxifeno; Dronabinol; Duocarmicina SA; Ebselen; Ecomustina; Edelfosina; Edrecolomab; Eflornitina;Elemene; Emitefur; Epirrubicina; Epristeride; Análogo de estramustina; Agonistas de estrogênio; Antagonistas de estrogênio; Etanidazole; Fosfato de etoposídeo; Exemestano; Fadrozole; Fazarabina; Fenretinida; Filgrastim; Finasterida; Flavopiridol; Flezelastina; Fluasterona; Fludarabina; Cloridrato de fluorodaunorunicina; Forfenimex; Formestano; Fostriecina; Fotemustina; Gadolínio texafirina; Nitrato de gálio; Galocitabina; Ganirelix; Inibidores da gelatinase; Gemcitabina; Inibidores da glutationa; Hepsulfam; Heregulina; Hexametileno bisacetamida; Hipericina; Ácido ibandrônico; Idarubicina; Idoxifeno; Idramantona; Ilmofosina; Ilomastat; Imatinib (por exemplo, Gleevec®); Imiquimod; Peptídeos imunoestimulantes; Inibidor do receptor do fator de crescimento semelhante a insulina 1; Agonistas de interferon; Interferons; Interleucinas; Iobenguano; Iododoxorrubicina; 4-Ipomeanol; Iroplacto; Irsogladina; Isobengazol; Isohomohalicondrina B; Itasetron; Jasplakinolida; Kahalalide F; Triacetato de lamelarina-N; Lanreotídeo; Leinamicina; Lenograstim; Sulfato de lentinano; Leptolestatina; Letrozol; Fator de inibição da leucemia; Leucócito alfa interferon; Leuprolida + estrogênio + progesterona; Leuprorelina; Levamisol; Liarozol; Análogo de poliamina linear; Peptídeo dissacarídeo lipofílico; Compostos de platina lipofílicos; Lissoclinamida 7; Lobaplatina; Lombricina; Lometrexol; Lonidamina; Losoxantrona; Loxoribina; Lurtotecano; Lutetium texafirina; Lisofilina; Peptídeos líticos; Maitansina; Manostatina A; Marimastat; Masoprocol; Maspin; Inibidores de matrilisina; Inibidores de metaloproteinase de matriz; Menogaril; Merbarone; Metelina; Metioninase; Metoclopramida; Inibidor de MIF; Mifepristona; Miltefosina; Mirimostim; Mitoguazona; Mitolactol; Análogos de mitomicina; Mitonafida; Fator de crescimento de fibroblasto de mitotoxina-saporina; Mitoxantrona; Mofaroteno; Molgramostim; Erbitux, gonadotrofina coriónica humana; Monofosforil lípido A + parede celular miobacteria sk; Mopidamol; Agente da mostarda contra o câncer; Micaparóxido B; Extrato de parede celular micobacteriana; Miriaporona; N- acetildinalina; Benzamidas N-substituídas; Nafarelina; Nagrestip; Naloxona + pentazocina; Napavina; Nafterpina; Nartograstim; Nedaplatina; Nemorubicina; Ácido neridrônico; Nilutamida; Nisamicina; Moduladores de óxido nítrico; Nitróxido antioxidante; Nitrulina; Oblimersen (Genasense®); O6-benzilguanina; Octreotida; Okicenona; Oligonucleotídeos; Onapristona; Ondansetrona; Oracina; Indutor oral de citocinas; Ormaplatina; Osaterona; Oxaliplatina; Oxaunomicina; Paclitaxel; Análogos de paclitaxel; Derivados de paclitaxel; Palauamina; Palmitoilrizoxina; Ácido pamidrônico; Panaxitriol; Panomifeno; Parabactina; Pazelliptina; Pegaspargase; Peldesina; Polissulfato de pentosano sódico; Pentostatina; Pentrozol; Perflubron; Perfosfamida; Álcool perílico; Fenazinomicina; Fenilacetato; Inibidores de fosfatase; Picibanil; Cloridrato de pilocarpina; Pirarubicina; Piritrexim; Placetina A; Placetina B; Inibidor do ativador do plasminogênio; Complexo de platina; Compostos de platina; Complexo de platina-triamina; Porfimer de sódio; Porfiromicina; Prednisona; Propil bis-acridona; Prostaglandina J2; Inibidores de proteassoma; Modulador imunitário à base de proteína A; Inibidores da proteína quinase C, microalgal; Inibidores da proteína tirosina fosfatase; Inibidores de nucleosídeo fosforilase de purina; Purpurinas; Pirazoloacridina; Conjugado de polioxietileno de hemoglobina piridoxilada; Antagonistas de raf; Raltitrexed; Ramosetrona; Inibidores da farnesil proteína transferase ras; Inibidores da Ras; Inibidor ras- GAP; Retelliptina desmetilada; Rênio Re 186 etidronato; Rizoxina; Ribozimas; RII retinamida; Rohitukina; Romurtida; Roquinimex; Rubiginona B1; Ruboxilo; Safingol; Saintopina; SarCNU; Sarcófito A; Sargramostim; Sdi 1 miméticos; Semustina; inibidor derivado de senescence 1; Oligonucleotídeos sense; Inibidores da transdução de sinal; Sizofirano; Sobuzoxano; Borocaptato de sódio; Fenilacetato de sódio; Solverol; Proteína de ligação a somatomedina; Sonermin; Ácido esparfósico, Espicamicina D; Espiromustina; Esplenopentina; Espongistatina 1; Esqualamina; Estipiiamida; Inibidores de estromelisina; Sulfinosina; antagonista de peptídeo intestinal vasoativo superativo; Suradista; Suramina; Swainsonina; Tallimustina; Metiodeto de tamoxifeno;; Tauromustina; Tazaroteno; Tecogalano sódico; Tegafur; Tellurapirilio; Inibidores de telomerase; Temoporfina; Teniposídeo; Tetraclorodecaóxido; Tetrazomina; Talibastina; Tiocoralina; Trombopoietina; trombopoietina mimética; Timalfasin; Agonista do receptor da timopoietina; Timotrinano; Hormônio estimulante da tireoide; Etil etiopurpurina de estanho; Tirapazamina; Bicloreto de titanoceno; Topsentina; Toremifeno; Inibidores da tradução; Tretinoína; Triacetiluridina; Triciribina; Trimetrexato; Triptorelina; Tropisetrona; Turosterídeo; Inibidores de tirosina quinase; Tirfostinas; Inibidores de UBC; Ubenimex; inibidor do fator de crescimento derivado do seio urogenital; Antagonistas do receptor de uroquinase; Vapreotídeo; Variolina B; Velaresol; Veramina; Verdins; Verteporfina; Vinorelbina; Vinxaltina; Vitaxina; Vorozol; Zanoterona; Zeniplatina; Zilascorb; e estimulador de zinostatina.

[00268] Os segundos agentes ativos específicos particularmente úteis nos métodos ou composições incluem, mas não estão limitados a rituximab, oblimersen (Genasense®), remicade, docetaxel, celecoxib, melfalano, dexametasona (Decadron®), esteroides, gemcitabina, cisplatina, temozolomida, etoposídeo, ciclofosfamida, temodar, carboplatina, procarbazina Gliadel, tamoxifeno, topotecano, metotrexato, Arisa®, taxol, taxotere, fluorouracilo, leucovorina, irinotecano, xeloda, CPT-11, interferão alfa, interferão alfa peguilado (por exemplo, PEG INTRON-A), capecitabina, cisplatina, tiotepa, fludarabina, Carboplatina, daunorubicina lipossomal, Ara-C, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbazina, vinorelbina, ácido zoledrónico, palmitronato, biaxina, busulfano, prednisona, bifosfonato, trióxido de arsênio, vincristina, doxorrubicina (Doxil®) Paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, fosfato de estramustina e sódio (Emcyt®), sulindac e etoposídeo.

[00269] Em certas modalidades dos métodos aqui proporcionados, o uso de um segundo agente ativo em combinação com um composto aqui proporcionado, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato deste, hidrato, co-cristal, clatrato, ou polimorfo do mesmo pode ser modificado ou retardado durante ou logo após a administração de um composto aqui proporcionado, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, como considerado adequado pelo versado na técnica. Em certas modalidades, os indivíduos sendo administrados a um composto aqui proporcionado, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo sozinho ou em combinação com outras terapias podem receber tratamento de suporte incluindo antieméticos, fatores de crescimento mieloide e transfusões de plaquetas, quando apropriados. Em algumas modalidades, os indivíduos sendo administrados a um composto aqui proporcionado, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo pode ser administrado um fator de crescimento como um segundo agente ativo de acordo com o julgamento do versado na técnica. Em algumas modalidades, é proporcionado a administração de um composto aqui proporcionado, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou polimorfo do mesmo em combinação com eritropoietina ou darbepoetina (Aranesp).

[00270] Em certas modalidades, um composto aqui proporcionado, por exemplo, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, é administrado com gemcitabina e cisplatina para pacientes com câncer da bexiga das células transicionais localmente avançado ou metastático.

[00271] Em certas modalidades, um composto aqui proporcionado, por exemplo, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, é administrado em combinação com um segundo ingrediente ativo como se segue: temozolomida a pacientes pediátricos com recaída ou tumores cerebrais progressivos ou neuroblastoma recorrente; celecoxib, etoposídeo e ciclofosfamida para o câncer CNS recaído ou progressivo; temodar a pacientes com meningioma recorrente ou progressivo, meningioma maligno, hemangiopericitoma, metástases cerebrais múltiplos, tumores cerebrais relapsados ou multiformes de glioblastoma recentemente diagnosticados; irinotecano para pacientes com glioblastoma recorrente; carboplatina para pacientes pediátricos com glioma de tronco encefálico; procarbazina em pacientes pediátricos com gliomas malignos progressivos; ciclofosfamida para pacientes com mau prognóstico de tumores cerebrais malignos, multiformes de glioblastoma recentemente diagnosticados ou recorrentes; Gliadel® para gliomas malignos recorrentes de alto grau; temozolomida e tamoxifeno para astrocitoma anaplásico; ou topotecano para gliomas, glioblastoma, astrocitoma anaplásico ou oligodendroglioma anaplásico.

[00272] Em certas modalidades, um composto aqui proporcionado, por exemplo, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, é administrado com o metotrexato, ciclofosfamida, taxano, abraxane, lapatinib, Herceptina, inibidores da aromatase, moduladores seletivos de estrogênio, antagonistas dos receptores de estrogênio, e/ou PLX3397 (Plexxikon) para pacientes com câncer de mama metastático.

[00273] Em certas modalidades, um composto aqui proporcionado, por exemplo, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou polimorfo, é administrado com a temozolomida a pacientes com tumores neuroendócrinos.

[00274] Em certas modalidades, um composto aqui proporcionado, por exemplo, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, é administrado com gemcitabina para pacientes com câncer da bexiga das células transicionais recorrente ou metastático de cabeça ou pescoço.

[00275] Em certas modalidades, um composto aqui proporcionado, por exemplo, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, é administrado com gemcitabina a pacientes com câncer pancreático.

[00276] Em certas modalidades, um composto aqui proporcionado, por exemplo, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, é administrado a pacientes com câncer do cólon em combinação com ARISA®, avastatin, taxol, e/ou o taxotere.

[00277] Em certas modalidades, um composto aqui proporcionado, por exemplo, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, é administrado com capecitabina e/ou PLX4032 (Plexxikon) para pacientes com câncer colorretal refratário ou pacientes que falham na terapia de primeira linha ou têm mau desempenho no cólon ou reto adenocarcinoma.

[00278] Em certas modalidades, um composto aqui proporcionado, por exemplo, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, é administrado em combinação com fluorouracil, leucovorina, e o irinotecano a pacientes com o câncer colorretal Dukes C & D ou com pacientes que tenham sido previamente tratados para câncer colorretal metastático.

[00279] Em certas modalidades, um composto aqui proporcionado, por exemplo, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, é administrado a pacientes com câncer colorretal refratário em combinação com capecitabina, xeloda e/ou CPT-11.

[00280] Em certas modalidades, um composto aqui proporcionado, por exemplo, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, é administrado com capecitabina e irinotecano a pacientes com câncer colorretal refratário ou a pacientes com carcinoma colorretal irressecável ou metastático.

[00281] Em certas modalidades, um composto aqui proporcionado, por exemplo, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, é administrado sozinho ou em combinação com interferon alfa ou capecitabina para pacientes com carcinoma hepatocelular irressecável ou metastático; ou com cisplatina e tiotepa para pacientes com câncer de fígado primário ou metastático.

[00282] Em certas modalidades, um composto aqui proporcionado, por exemplo, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou polimorfo, é administrado em combinação com interferão alfa peguilado em pacientes com sarcoma de Kaposi.

[00283] Em certas modalidades, um composto aqui proporcionado, por exemplo, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, é administrado em combinação com fludarabina, carboplatina, e/ou o topotecano para pacientes com risco elevado refratário ou recidivo ou leucemia mieloide aguda.

[00284] Em certas modalidades, um composto aqui proporcionado, por exemplo, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, é administrado em combinação com daunorrubicina lipossomal, topotecano e/ou citarabina para pacientes com leucemia mieloblástica aguda cariótica desfavorável.

[00285] Em certas modalidades, um composto aqui proporcionado, por exemplo, o composto da Fórmula I, ou um enantiómero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, é administrado em combinação com gemcitabina, abraxane, erlotinib, gefitinib e/ou irinotecano para pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas.

[00286] Em certas modalidades, um composto aqui proporcionado, por exemplo, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, é administrado em combinação com carboplatina e irinotecano para pacientes com câncer pancreático.

[00287] Em certas modalidades, um composto aqui proporcionado, por exemplo, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, é administrada com doxetaxol para pacientes com câncer do pulmão de células não pequenas do que foram previamente tratados com carbo/VP 16 e radioterapia.

[00288] Em certas modalidades, um composto aqui proporcionado, por exemplo, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, é administrado em combinação com carboplatina e/ou o taxotere, ou em combinação com carboplatina, pacilitaxel e/ou radioterapia torácica de pacientes com câncer de pulmão de células não-pequenas.

[00289] Em certas modalidades, um composto aqui proporcionado, por exemplo, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, é administrado em combinação com câncer do pulmão das células não pequenas do estágio IIIB ou IV.

[00290] Em certas modalidades, um composto aqui proporcionado, por exemplo, o composto da Fórmula I, ou um enantiómero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, é administrado em combinação com oblimersen (Genasense®) para pacientes com câncer de pulmão de pequenas células.

[00291] Em certas modalidades, um composto aqui proporcionado, por exemplo, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, é administrado em combinação com ABT-737 (Abbott Laboratories) e/ou obatoclax (GX15-070) para pacientes com linfoma e outros cânceres do sangue.

[00292] Em certas modalidades, um composto aqui proporcionado, por exemplo, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, é administrado sozinho ou em combinação com um segundo ingrediente ativo, tal como vinblastina ou fludarabina para pacientes com vários tipos de linfoma, incluindo, mas não limitado ao linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma cutâneo de células T, linfoma cutâneo de células B, linfoma difuso de grandes células B folicular ou linfoma folicular de baixo grau recidivado ou refratário.

[00293] Em certas modalidades, um composto aqui proporcionado, por exemplo, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, é administrado em combinação com taxotere, IL-2, IFN, GM -CSF, PLX4032 (Plexxikon) e/ou dacarbazina para pacientes com vários tipos ou fases de melanoma.

[00294] Em certas modalidades, um composto aqui proporcionado, por exemplo, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou polimorfo, é administrado sozinho ou em combinação com vinorelbina para pacientes com mesotelioma maligno ou câncer de pulmão de células não pequenas de estágio IIIB com implantes pleurais ou síndrome de mesotelioma de efusão pleural maligna.

[00295] Em certas modalidades, um composto aqui proporcionado, por exemplo, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, é administrado a pacientes com diversos tipos ou fases do mieloma múltiplo em combinação com dexametasona, ácido zoledrônico, palmitronate, GM-CSF, biaxina, vinblastina, melfalano, bussulfano, ciclofosfamida, IFN, palmidronate, prednisona, bisfosfonato, celecoxib, trióxido de arsênio, PEG INTRON-A, vincristina, ou uma combinação dos mesmos.

[00296] Em certas modalidades, um composto aqui proporcionado, por exemplo, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, é administrado para pacientes com mieloma múltiplo recidivante ou refratário em combinação com doxorrubicina (Doxil®), vincristina e/ou dexametasona (Decadron®).

[00297] Em certas modalidades, um composto aqui proporcionado, por exemplo, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, é administrado a pacientes com diversos tipos ou fases de câncer do ovário tais como carcinoma peritoneal, carcinoma seroso papilar, cancro do ovário refractário ou recorrente do câncer do ovário, em combinação com o taxol, carboplatina, doxorrubicina, gemcitabina, cisplatina, xeloda, paclitaxel, dexametasona, ou uma combinação dos mesmos.

[00298] Em certas modalidades, um composto aqui proporcionado, por exemplo, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, é administrado a pacientes com diversos tipos ou fases do câncer da próstata, em combinação com Xeloda, 5-FU/LV, gemcitabina, irinotecano mais gemcitabina, ciclofosfamida, vincristina, dexametasona, GM-CSF, celecoxib, taxotere, ganciclovir, paclitaxel, adriamicina, docetaxel, estramustina, Emcyt, denderon ou uma combinação dos mesmos.

[00299] Em certas modalidades, um composto aqui proporcionado, por exemplo, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, é administrado para pacientes com diversos tipos ou fases de câncer das células renais, em combinação com capecitabina, IFN, tamoxifeno, IL-2, GM-CSF, Celebrex®, ou uma combinação dos mesmos.

[00300] Em certas modalidades, um composto aqui proporcionado, por exemplo, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, é administrado para pacientes com vários tipos ou estágios de câncer ginecológico, do útero ou de sarcoma de tecido mole em combinação com IFN, um inibidor de COX-2 tal como Celebrex® e/ou sulindac.

[00301] Em certas modalidades, um composto aqui proporcionado, por exemplo, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, é administrado para pacientes com vários tipos ou fases de tumores sólidos em combinação com celebrex, etoposídeo, ciclofosfamida, docetaxel, apecitabina, IFN, tamoxifeno, IL-2, GM-CSF ou uma combinação destes.

[00302] Em certas modalidades, um composto aqui proporcionado, por exemplo, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, é administrado para pacientes com esclerodermia ou vasculite cutânea em combinação com celebrex, etoposídeo, ciclofosfamida, docetaxel, apecitabina, IFN, tamoxifeno, IL-2, GM-CSF, ou uma combinação dos mesmos.

[00303] É também aqui englobado é um método de aumento da dosagem de um fármaco anti-câncer ou agente que pode ser administrado com segurança e eficazmente a um paciente, que compreende a administração ao paciente (por exemplo, um ser humano) ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo. Os pacientes que podem se beneficiar com este método são aqueles propensos a sofrer de um efeito adverso associado com fármacos anti-câncer para o tratamento de um câncer específico da pele, tecido subcutâneo, nódulos linfáticos, cérebro, pulmão, fígado, osso, intestino, cólon, coração, pâncreas, suprarrenal, rim, próstata, mama, colorretal, ou suas combinações. A administração de um composto aqui proporcionado, por exemplo, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, alivia ou reduz os efeitos adversos que são de tal gravidade que de outro modo teria que limitar a quantidade de fármaco anti- câncer.

[00304] Numa modalidade, um composto aqui proporcionado, por exemplo, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, é administrado oralmente e diariamente numa quantidade que varia de cerca de 0,1 a cerca de 150 mg, de cerca de 1 a cerca de 50 mg, ou desde cerca de 2 a cerca de 25 mg, antes, durante, ou após a ocorrência do efeito adverso associado com a administração de um fármaco anti-câncer a um paciente. Em certas modalidades, um composto aqui proporcionado, por exemplo, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, é administrado em combinação com agentes específicos tais como heparina, aspirina, coumadin, ou G-CSF para evitar efeitos adversos que estão associados com fármacos anti-câncer, tais como, mas não limitados a neutropenia ou trombocitopenia.

[00305] Numa modalidade, um composto aqui proporcionado, por exemplo, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, é administrado a pacientes com doenças e distúrbios associados com, ou caracterizados por, angiogênese indesejada, em combinação com ingredientes ativos adicionais, incluindo, mas não limitados aos fármacos anti-câncer, anti-inflamatórios, anti- histamínicos, antibióticos e esteroides.

[00306] Numa outra modalidade, aqui englobados é um método de tratamento, prevenção e/ou gestão de câncer, que compreende administrar o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co- cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, em conjugação com o (por exemplo, antes, durante, ou após) a terapia convencional, incluindo, mas não se limitando a cirurgia, imunoterapia, terapia biológica, terapia de radiação, ou outra terapia não baseada em fármacos atualmente utilizada para tratar, prevenir ou controlar o câncer. A utilização combinada do composto aqui proporcionado e terapia convencional podem proporcionar um regime de tratamento único que é inesperadamente eficaz em certos pacientes. Sem ser limitado pela teoria, acredita-se que o composto da Fórmula I pode proporcionar efeitos aditivos ou sinérgicos quando administrados concomitantemente com a terapia convencional.

[00307] Como discutido aqui noutro local, abrangido aqui está um método para reduzir, tratar e/ou prevenir os efeitos adversos ou indesejados associados com a terapia convencional, incluindo, mas não se limitando a cirurgia, quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, terapia biológica e imunoterapia. Um composto aqui proporcionado, por exemplo, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, e outro ingrediente ativo pode ser administrado a um paciente antes, durante, ou após a ocorrência do efeito adverso associado com a terapia convencional.

[00308] Numa modalidade, o composto da Fórmula I pode ser administrado numa quantidade que varia de cerca de 0,1 a cerca de 150 mg, desde cerca de 1 a cerca de 25 mg, ou desde cerca de 2 até cerca de 10 mg por via oral e por dia administrada isoladamente ou em combinação com um segundo agente ativo aqui divulgado (ver, por exemplo, Seção 5.4), antes, durante, ou após o uso da terapia convencional.

[00309] Em certas modalidades, um composto aqui proporcionado, por exemplo, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, e doxetaxol são administrados para pacientes com câncer do pulmão de células não pequenas que são previamente tratados com carbo/VP 16 e radioterapia.

C-2. Uso com terapia de transplante

[00310] O composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, aqui fornecido pode ser usado para reduzir o risco da Doença de Enxerto Versus Hospedeiro (GVHD). Portanto, aqui englobado está um método de tratamento, prevenção e/ou gestão de câncer, que compreende administrar o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, em conjunto com a terapia de transplante.

[00311] Como os versados na técnica estão cientes, o tratamento do câncer é muitas vezes baseado nas fases e mecanismo da doença. Por exemplo, a transformação leucêmica como inevitável se desenvolve em certas fases do câncer, transplante de células-tronco do sangue periférico, a preparação de células-tronco hematopoiéticas ou da medula óssea pode ser necessária. A utilização combinada do composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, aqui proporcionado e a terapia de transplante proporciona um sinergismo único e inesperado. Em particular, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, exibe atividade imunomoduladora que pode proporcionar efeitos aditivos ou sinérgicos quando dado simultaneamente com a terapia de transplante em pacientes com câncer.

[00312] O composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, pode trabalhar em combinação com a terapia de transplante de reduzir as complicações associadas com o procedimento invasivo do transplante e o risco de GVHD. Aqui abrangido está um método de tratamento, prevenção e/ou gestão de câncer que compreende a administração a um paciente (por exemplo, um ser humano) o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, antes, durante, ou depois do transplante de sangue do cordão umbilical, sangue placentário, células-tronco de sangue periférico, preparação de células tronco hematopoiéticas, ou medula óssea. Alguns exemplos das células-tronco adequadas para utilização nos métodos aqui proporcionados são divulgados na patente US no. 7.498.171, cuja divulgação é aqui incorporada por referência na sua totalidade.

[00313] Numa modalidade, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, é administrado para pacientes com mieloma múltiplo antes, durante, ou após o transplante das células progenitoras do sangue periférico autólogos.

[00314] Numa modalidade, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, é administrado para pacientes com NHL (por exemplo, DLBCL) antes, durante ou após o transplante de células progenitoras do sangue periférico autólogos.

C-3. Terapia de ciclismo

[00315] Em certas modalidades, os agentes profiláticos ou terapêuticos aqui proporcionados são ciclicamente administrados a um paciente. Terapia de ciclismo envolve a administração de um agente ativo durante um período de tempo, seguido por um repouso durante um período de tempo e repetindo esta administração sequencial. Terapia de ciclismo pode reduzir o desenvolvimento de resistência a uma ou mais das terapias, evitar ou reduzir os efeitos secundários de uma das terapias, e/ou melhorar a eficácia do tratamento.

[00316] Por conseguinte, em certo modalidades, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou polimorfo, aqui proporcionado é administrado diariamente numa dose única ou em doses divididas num ciclo de quatro a seis semanas com um período de repouso de cerca de uma semana ou duas semanas. O método de ciclismo permite ainda que a frequência, número e comprimento dos ciclos de dosagem seja aumentada. Assim, aqui englobados em determinadas modalidades é a administração de um composto aqui proporcionado, por exemplo, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou polimorfo, para mais ciclos do que é típico quando este é administrado sozinho. Em certas modalidades, um composto aqui proporcionado, por exemplo, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou um polimorfo do mesmo, é administrado durante um maior número de ciclos que normalmente causam dose a toxicidade limitante num paciente a quem um segundo ingrediente ativo não está também a ser administrado.

[00317] Numa modalidade, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou polimorfo, é administrado diariamente e continuamente durante três ou quatro semanas, a uma dose de desde cerca de 0,1 até cerca de 150 mg/dia, seguido por uma pausa de uma ou duas semanas.

[00318] Noutra modalidade, o composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou polimorfo, e um segundo ingrediente ativo, são administrados por via oral, com a administração do composto da Fórmula I que ocorrem 30 a 60 minutos antes de um segundo ingrediente ativo, durante um ciclo de quatro a seis semanas. Em certas modalidades, a combinação do composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou polimorfo, e um segundo ingrediente ativo é administrado por infusão intravenosa ao longo de cerca de 90 minutos em cada ciclo. Em certas modalidades, um ciclo compreende a administração de cerca de 0,1 a cerca de 150 mg/dia do composto da Fórmula I, ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou polimorfo, e desde cerca de 50 a cerca de 200 mg/m2/dia de um segundo ingrediente ativo por dia durante três a quatro semanas e, em seguida, uma ou duas semanas de descanso. Em certas modalidades, o número de ciclos durante os quais o tratamento combinatório é administrado a um paciente é que variam desde cerca de um a cerca de 24 ciclos, a partir de cerca de dois a cerca de 16 ciclos, ou a partir de cerca de quatro a cerca de três ciclos.

D População Paciente

[00319] Em certas modalidades dos métodos aqui proporcionados, o indivíduo é um animal, preferencialmente um mamífero, mais preferivelmente um primata não humano. Em modalidades específicas, o indivíduo é um ser humano. O indivíduo pode ser um indivíduo do sexo masculino ou do sexo feminino.

[00320] Indivíduos particularmente úteis para os métodos aqui proporcionados incluem os pacientes de câncer humano, por exemplo, aqueles que foram diagnosticados com leucemia, incluindo a leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide crônica e leucemia mieloide crônica. Em certas modalidades, o indivíduo não foi diagnosticado com leucemia promielocítica aguda.

[00321] Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma população de explosão superior à normal. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma população de explosão, pelo menos, 10%. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma população explosão de entre 10 e 15%. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma população de explosão, pelo menos, 15%. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma população explosão de entre 15 e 20%. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma população de explosão, pelo menos, 20%. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma população explosão de cerca de 10-15%, cerca de 15-20%, ou cerca de 20-25%. Em outras modalidades, o indivíduo tem uma população de explosão inferior a 10%. No contexto dos processos aqui descritos, os indivíduos úteis possuindo uma população explosão de menos do que 10%, inclui aqueles indivíduos que, por qualquer motivo, de acordo com o julgamento do praticante versado na técnica, estão em necessidade de tratamento com um composto aqui proporcionado, isoladamente ou em combinação com um segundo agente ativo.

[00322] Em algumas modalidades, o indivíduo é tratado com base na pontuação performance status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) do indivíduo para a leucemia. O estatuto de desempenho do ECOG pode ser pontuado numa escala de 0 a 5, sendo 0 assintomático; 1 denotando sintomático, mas completamente ambulante; 2 denotando sintomático e <50% na cama durante o dia; 3 denotando sintomático e > 50% na cama, mas não cama ligada; 4 denotando ligação a cama; e 5 denotando morte. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma pontuação de desempenho de ECOG de 0 ou 1. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma pontuação de desempenho de ECOG de 0. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma pontuação de desempenho de ECOG de 1. Em outras modalidades, o indivíduo tem uma pontuação de desempenho de ECOG de 2.

[00323] Em certas modalidades, os métodos aqui proporcionados abrangem o tratamento de indivíduos que não tenham sido previamente tratados para leucemia. Em algumas modalidades, o indivíduo não foi submetido a transplante de medula óssea alogênica. Em algumas modalidades, o indivíduo não foi submetido a um transplante de células-tronco. Em algumas modalidades, o indivíduo ainda não recebeu tratamento hidroxiureia. Em algumas modalidades, o indivíduo não foi tratado com quaisquer produtos experimentais para a leucemia. Em algumas modalidades, o indivíduo não foi tratado com glucocorticoides sistêmicos.

[00324] Em outras modalidades, os métodos englobam o tratamento de indivíduos que tenham sido previamente tratados ou estão atualmente sendo tratados para leucemia. Por exemplo, o indivíduo pode ter sido previamente tratado ou atualmente está sendo tratado com um regime de tratamento padrão para a leucemia. O indivíduo pode ter sido tratado com um regime de tratamento de leucemia padrão conhecido do médico versado na técnica. Em certas modalidades, o indivíduo foi previamente tratado com, pelo menos, uma indução/reindução ou regime de consolidação de AML. Em algumas modalidades, o indivíduo foi submetido a transplante de medula óssea autólogo, ou transplante de células-tronco, como parte de um regime de consolidação. Em algumas modalidades, a medula óssea ou transplante de células-tronco ocorreu, pelo menos, 3 meses antes do tratamento de acordo com os métodos aqui fornecidos. Em algumas modalidades, o indivíduo foi submetido ao tratamento de hidroxiureia. Em algumas modalidades, o tratamento de hidroxiureia ocorreu no prazo de 24 horas antes do tratamento de acordo com os métodos aqui fornecidos. Em algumas modalidades, o indivíduo foi submetido a indução prévia ou a terapia de consolidação com citarabina (Ara-C). Em algumas modalidades, o indivíduo foi submetido ao tratamento com glucocorticosteroides sistêmicos. Em algumas modalidades, o tratamento de glucocorticosteroide ocorreu no prazo de 24 horas depois do tratamento de acordo com os métodos aqui descritos. Em outras modalidades os métodos englobam o tratamento de indivíduos que tenham sido previamente tratados para o câncer, mas não respondem a terapias convencionais.

[00325] Também englobados estão os métodos de tratamento de indivíduos tendo recaída ou leucemia refratária. Em algumas modalidades, o indivíduo foi diagnosticado com um subtipo de AML recaído ou refratário, tal como definido pela Organização Mundial de Saúde (OMS). A doença recidivante ou refratária pode ser de novo AML ou AML secundária, por exemplo, AML relacionada com a terapia (t-AML).

[00326] Em algumas modalidades, os métodos aqui proporcionados são utilizados para tratar leucemias resistentes a fármacos, como a leucemia mielógena crônica (CML). Assim, o tratamento com um composto aqui proporcionado pode fornecer uma alternativa para os pacientes que não respondem a outros métodos de tratamento. Em algumas modalidades, quaisquer outros métodos de tratamento compreendem o tratamento com Gleevec® (mesilato de imatinib). Em algumas modalidades, aqui proporcionados são métodos de tratamento da leucemia mieloide crônica positiva do cromossoma Filadélfia (Ph + LMC). Em algumas modalidades, proporcionados aqui são métodos de tratamento de leucemia mieloide crônica positiva do cromossoma Filadélfia resistente a Gleevec® (imatinib mesilato) (Ph + CML).

[00327] Também estão abrangidos métodos de tratamento de um indivíduo, independentemente da idade do indivíduo, embora algumas doenças ou distúrbios são mais comuns em determinados grupos de idade. Em algumas modalidades, o indivíduo tem, pelo menos, 18 anos de idade. Em algumas modalidades, o indivíduo tem mais do que 18, 25, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, ou 70 anos de idade. Em outras modalidades, o indivíduo é inferior a 65 anos de idade. Em algumas modalidades, o indivíduo tem menos de 18 anos de idade. Em algumas modalidades, o indivíduo é inferior a 18, 15, 12, 10, 9, 8 ou 7 anos de idade.

[00328] Em algumas modalidades, os métodos podem encontrar utilização em indivíduos, pelo menos, 50 anos de idade, embora indivíduos mais jovens poderiam se beneficiar do método também. Em outras modalidades, os indivíduos têm pelo menos 55, pelo menos 60, pelo menos 65, e pelo menos, 70 anos de idade. Em outra modalidade, os indivíduos têm citogenética adversa. "Citogenética adversa" é definida como qualquer cariótipo não diploide, ou maior do que ou igual a 3 anomalias cromossômicas. Numa outra modalidade, os indivíduos têm pelo menos 60 anos de idade e têm citogenética adversa. Numa outra modalidade, os indivíduos têm 60-65 anos de idade e têm citogenética adversa. Numa outra modalidade, os indivíduos têm 65-70 anos de idade e têm citogenética adversa.

[00329] Em certas modalidades, o indivíduo tratado não tem história de enfarte do miocárdio no prazo de três meses de tratamento de acordo com os métodos aqui fornecidos. Em algumas modalidades, o indivíduo não tem uma história de acidente vascular cerebral ou acidente isquêmico transitório no prazo de três meses de tratamento de acordo com os métodos aqui fornecidos. Em algumas modalidades, o indivíduo não sofreu qualquer evento tromboembólico, incluindo trombose venosa profunda ou êmbolo pulmonar, no prazo de 28 dias de tratamento, de acordo com os métodos aqui fornecidos. Em outras modalidades, o indivíduo não experimentou ou não está experimentando coagulação intravascular disseminada não controlada.

[00330] Como os indivíduos com câncer têm manifestações clínicas heterogêneas e resultados clínicos diferentes, o tratamento dado a um paciente pode variar, dependendo de sua/seu prognóstico. O médico versado será capaz de determinar prontamente sem experimentação indevida agentes específicos secundários, tipos de cirurgia, e os tipos de terapia padrão não baseados em fármacos que podem ser eficazmente usados para o tratamento de um indivíduo particular com câncer.

[00331] Será apreciado que todas as combinações adequadas dos compostos aqui fornecidas com um ou mais dos compostos acima mencionados e opcionalmente uma ou mais substâncias ativas farmacologicamente será aqui contemplada.

E. Formulação de composições farmacêuticas

[00332] As composições farmacêuticas aqui fornecidas contêm quantidades terapeuticamente eficazes de um ou mais dos compostos aqui proporcionados e um transportador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00333] Os compostos podem ser formulados em preparações farmacêuticas adequadas tais como soluções, suspensões, comprimidos, comprimidos dispersáveis, pílulas, cápsulas, pós, formulações de libertação sustentada ou elixires, para administração oral ou em soluções estéreis ou suspensões para administração oftálmica ou parentérica, assim como a preparação do sistema transdérmico e inaladores de pó seco. Tipicamente, os compostos descritos anteriormente são formulados em composições farmacêuticas utilizando técnicas e procedimentos bem conhecidos na técnica (ver, por exemplo, Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Seventh Edition 1999).

[00334] Nas composições, as concentrações eficazes de um ou mais compostos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis é (são) misturado com um transportador ou veículo farmacêutico adequado. Em certas modalidades, as concentrações dos compostos nas composições são eficazes para a entrega de uma quantidade, após administração, que trata, previne, ou melhora um ou mais dos sintomas e/ou progressão de câncer, incluindo tumores sólidos e tumores no sangue suportados.

[00335] Tipicamente, as composições são formuladas para administração de dosagem única. Para formular uma composição, a fração em peso do composto é dissolvida, suspensa, dispersa ou de outro modo misturada num veículo selecionado, a uma concentração eficaz de tal modo que a condição tratada é aliviada ou melhorada. Transportadores ou veículos farmacêuticos adequados para administração dos compostos proporcionados aqui incluem quaisquer tais transportadores conhecidos dos versados na técnica como sendo adequados para o modo particular de administração.

[00336] Além disso, os compostos podem ser formulados como o único ingrediente farmaceuticamente ativo na composição ou podem ser combinados com outros ingredientes ativos. As suspensões lipossomais, incluindo lipossomas direcionados aos tecidos, tais como lipossomas direcionados aos tumores, podem também ser adequados como transportadores farmaceuticamente aceitáveis. Estes podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos dos versados na técnica. Por exemplo, formulações de lipossomas podem ser preparadas como é conhecido na técnica. Resumidamente, lipossomas, tais como vesículas multilamelares (MLV) poderão ser formadas pela secagem de fosfatidilcolina de ovo e fosfatidil serina cerebral (7: 3 razão molar) no interior de um frasco. Uma solução de um composto aqui proporcionado em solução salina tamponada com fosfato sem cátions divalentes (PBS) é adicionada e o frasco agitado até que a película do lipídio é dispersa. As vesículas resultantes são lavadas para remover o composto não encapsulado, peletizado pela centrifugação, e em seguida ressuspenso em PBS.

[00337] O composto ativo é incluído no veículo farmaceuticamente aceitável numa quantidade suficiente para exercer um efeito terapeuticamente útil na ausência de efeitos colaterais indesejáveis no paciente tratado. A concentração terapeuticamente eficaz pode ser determinada empiricamente testando os compostos nos sistemas in vitro e in vivo aqui descritos e depois extrapolada a partir disso para dosagens para seres humanos.

[00338] A concentração de composto ativo na composição farmacêutica dependerá da absorção, distribuição nos tecidos, inativação e taxas de excreção do composto ativo, as características físico-químicas do composto, o esquema de dosagem e da quantidade administrada bem como de outros fatores conhecidos dos versados na técnica. Por exemplo, a quantidade que é entregue é suficiente para melhorar um ou mais dos sintomas de câncer, incluindo tumores sólidos e tumores no sangue suportados.

[00339] Em certas modalidades, uma dosagem terapeuticamente eficaz deverá produzir uma concentração no soro do ingrediente ativo de cerca de 0,1 ng/mL a cerca de 50-100 μg/mL. Numa modalidade, as composições farmacêuticas que proporcionam uma dosagem de desde cerca de 0,001 mg a cerca de 2000 mg de composto por quilograma de peso corporal por dia. As formas de unidade de dosagem farmacêuticas são preparadas para proporcionar desde cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg e, em certas modalidades, desde cerca de 10 até cerca de 500 mg do ingrediente ativo essencial ou uma combinação dos ingredientes essenciais por forma de unidade de dosagem.

[00340] O ingrediente ativo pode ser administrado de uma só vez, ou pode ser dividido num número de doses mais pequenas a serem administradas a intervalos de tempo. Entende-se que a dosagem precisa e a duração do tratamento é uma função da doença a ser tratada e pode ser determinada empiricamente usando protocolos de teste conhecidos ou por extrapolação a partir de dados em testes in vivo ou in vitro. É de notar que as concentrações e valores da dosagem podem também variar com a gravidade da condição a ser aliviada. Deve ser ainda entendido que para qualquer indivíduo particular, os regimes de dosagem específicos devem ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições, e que as faixas de concentração aqui apresentadas são apenas exemplificativas e não se destinam a limitar o âmbito ou prática das composições reivindicadas.

[00341] Assim, as concentrações ou quantidades eficazes de um ou mais dos compostos aqui descritos ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são misturados com um veículo farmacêutico adequado ou veículo para administração sistêmica, tópica ou local para formar composições farmacêuticas. Os compostos são incluídos numa quantidade eficaz para melhorar um ou mais sintomas de, ou para o tratamento, retardamento da progressão ou prevenção. A concentração de composto ativo na composição dependerá da absorção, distribuição nos tecidos, inativação e taxas de excreção do composto ativo, o esquema de dosagem e da quantidade administrada, formulação particular bem como de outros fatores conhecidos dos versados na técnica.

[00342] As composições destinam-se a serem administradas por uma via adequada, incluindo, mas não se limitando a oral, parentérica, retal, tópica e localmente. Para administração oral, cápsulas e comprimidos podem ser formulados. As composições são líquidas, semi-líquidas ou sólidas e são formuladas de uma maneira adequada para cada via de administração.

[00343] As soluções ou suspensões utilizadas para aplicação parentérica, intradérmica, subcutânea ou tópica podem incluir quaisquer dos seguintes componentes: um diluente estéril, tal como água para injeção, solução salina, óleo fixo, polietilenoglicol, glicerina, propileno glicol, dimetilacetamida ou outros solvente sintéticos; agentes antimicrobianos, tal como álcool benzílico e metilparabenos; antioxidantes, tais como ácido ascórbico e bissulfito de sódio; agentes quelantes, tais como ácido etilenodiaminotetra-acético (EDTA); tampões, tais como acetatos, citratos e fosfatos; e agentes para o ajustamento da tonicidade tais como cloreto de sódio ou dextrose. As preparações parentéricas podem ser encerradas em ampolas, canetas, seringas descartáveis ou frascos de doses únicas ou múltiplas, feitas de vidro, plástico ou outro material adequado.

[00344] Nos casos em que os compostos exibem solubilidade insuficiente, podem ser usados métodos para solubilizar os compostos. Tais métodos são conhecidos dos versados nesta técnica, e incluem, mas não estão limitados a utilização de co-solventes, tais como dimetilsulfóxido (DMSO), usando surfactantes tais como TWEEN®, ou dissolução em bicarbonato de sódio aquoso.

[00345] Após mistura ou adição do composto (s), a mistura resultante pode ser uma solução, suspensão, emulsão ou semelhantes. A forma da mistura resultante depende de um número de fatores, incluindo o modo de administração pretendido e a solubilidade do composto no transportador ou veículo selecionado. A concentração eficaz é suficiente para melhorar os sintomas da doença, distúrbio ou condição tratada e pode ser empiricamente determinada.

[00346] As composições farmacêuticas são proporcionadas para administração aos humanos e animais em formas de dosagem unitárias, tais como comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, grânulos, soluções ou suspensões parentéricas estéreis e soluções ou suspensões orais e emulsões água-óleo contendo quantidades adequadas dos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Os compostos farmaceuticamente terapeuticamente ativos e os seus sais são formulados e administrados em formas de unidade de dosagem ou formas de dosagem múltiplas. As formas de dose unitária, tais como aqui utilizadas referem-se a unidades fisicamente discretas adequadas para indivíduos humanos e animais e embaladas individualmente como é conhecido na técnica. Cada unidade de dosagem contém uma quantidade predeterminada do composto terapeuticamente ativo suficiente para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com o transportador farmacêutico, veículo ou diluente necessário. Exemplos de formas de dose unitária incluem ampolas e seringas e comprimidos embalados individualmente ou cápsulas. As formas de dosagem unitárias podem ser administradas em frações ou múltiplos das mesmas. Uma forma de dose múltipla é uma pluralidade de formas de dosagem unitárias idênticas embaladas num único recipiente a serem administrados em forma de dose única segregada. Exemplos de formas de doses múltiplas incluem frascos, frascos de comprimidos ou cápsulas ou garrafas de litros ou galões. Assim, a forma de dose múltipla é um múltiplo de unidades de dosagem que não são segregadas em embalagens.

[00347] Preparações de liberação prolongada podem também ser preparadas. Exemplos adequados de preparações de liberação sustentada incluem matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos contendo o composto fornecido aqui, cujas as matrizes estão na forma de artigos moldados, por exemplo, películas ou microcápsulas. Exemplos de matrizes de liberação sustentada incluem manchas de iontoforese, poliésteres, hidrogéis (por exemplo, poli (2-hidroxietil-metacrilato) ou álcool poli (vinílico), polilactidas, copolímeros de ácido L-glutâmico e glutamato-etil-L, etileno-vinil acetato não degradável, copolímeros de ácido lático ácido glicólico degradável como LUPRON DEPOT™ (microsferas injetáveis compostas de um copolímero de ácido lático ácido-glicólico e acetato de leuprolida) e ácido poli-D- (-)-3- hidroxibutírico. Embora polímeros, tais como etileno-acetato de vinil e ácido lático-ácido glicólico permitam a liberação de moléculas por mais de 100 dias, determinados hidrogéis liberam proteínas por períodos de tempo mais curtos. Quando encapsulados, os compostos permanecem no corpo por um longo tempo, eles podem desnaturar ou se agregar como resultado da exposição à umidade a 37 oC, resultando numa perda de atividade biológica e possíveis alterações nesta estrutura. Estratégias racionais podem ser elaboradas para a estabilização, dependendo do mecanismo da ação envolvida. Por exemplo, se o mecanismo de agregação for descoberto como sendo formação de ligação S- -S intermolecular através do intercâmbio de tio-dissulfeto, a estabilização pode ser alcançada pela modificação dos resíduos de sulfidrila, liofilização de soluções ácidas, controle do teor de umidade, uso de aditivos apropriados e desenvolvimento de composições de matriz de polímero específico.

[00348] As formas de dosagem ou composições contendo ingredient ativo na faixa de 0,005% a 100% com o equilíbrio feito a partir de veículo não tóxico pode ser preparado. Para administração oral, uma composição tóxica farmaceuticamente aceitável não está formada pela incorporação de qualquer um dos excipientes normalmente empregados, tais como, por exemplo graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, talco, derivados de celulose, croscarmelose de sódio, glicose, sacarose, carbonato de magnésio ou sacarina de sódio. Tais composições incluem soluções, suspensões, comprimidos, cápsulas, pós e formulações de libertação sustentada, tais como, mas não limitado aos implantes e sistemas de entrega microencapsulados, e, polímeros biodegradáveis, biocompatíveis, tais como colágeno, etileno acetato de vinil, polianidridos, ácido poliglicólico, poliortoésteres, ácido polilático e outros. Os métodos para a preparação destas composições são conhecidos pelos versados na técnica. As composições contempladas podem conter cerca de 0,001% de ingrediente ativo de 100%, em certas modalidades, cerca de 0,1 a 85% ou cerca de 75-95%.

[00349] Os compostos ativos ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados com transportadores que protegem o composto contra a eliminação rápida a partir do corpo, tal como formulações de libertação no tempo ou revestimentos.

[00350] As composições podem incluir outros compostos ativos para obter combinações desejadas de propriedades. Os compostos aqui proporcionados, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis como descrito aqui, podem também ser vantajosamente administrados para fins terapêuticos ou profiláticos conjuntamente com outro agente farmacológico conhecido na técnica em geral ser de valor no tratamento de uma ou mais das doenças ou condições médicas referidas aqui acima, tais como as doenças relacionadas com o stress oxidativo. É para ser entendido que tal terapia de combinação constitui um outro aspecto das composições e métodos de tratamento aqui proporcionados.

[00351] As composições isentas de lactose aqui proporcionadas podem conter excipientes que são bem conhecidos na técnica e estão listados, por exemplo, nos U.S. Pharmocopia (USP) SP (XXI)/NF (XVI). Em geral, as composições isentas de lactose contêm ingrediente ativo, um aglutinante/preenchimento, e um lubrificante em quantidades farmaceuticamente compatíveis e aceitáveis farmaceuticamente. As formas de dosagem isentas de lactose exemplificativas contêm um estearato de ingrediente ativo, celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado e de magnésio.

[00352] Além disso são englobadas as composições farmacêuticas anidras e formas de dosagem contendo um composto aqui proporcionado. Por exemplo, a adição de água (por exemplo, 5%) é amplamente aceitável nas artes farmacêuticas como um meio de simular a armazenagem a longo prazo de modo a determinar características tais como a vida útil ou a estabilidade das formulações ao longo do tempo. Ver, por exemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 37980. Com efeito, a água e o calor aceleram a decomposição de alguns compostos. Assim, o efeito da água numa formulação pode ter grande significado uma vez que a hidratação e/ou umidade são normalmente encontradas durante a fabricação, manuseamento, embalagem, armazenagem, expedição e utilização das formulações.

[00353] As composições farmacêuticas anidras e formas de dosage aqui proporcionadas podem ser preparadas utilizando umidade anidro ou baixa contendo ingredientes e baixas condições de umidade ou baixa umidade. As composições farmacêuticas e formas de dosagem que compreendem lactose e pelo menos um ingrediente ativo que compreende uma amina primária ou secundária são anidros, se um contato substancial com a hidratação e/ou umidade durante a fabricação, embalagem e/ou armazenamento é esperado.

[00354] Uma composição farmacêutica anidra deve ser preparada e armazenada de modo a que a sua natureza anidra seja mantida. Assim, as composições anidras são embaladas utilizando materiais conhecidos para prevenir a exposição a água, tais que possam ser incluídas em kits de fórmulas apropriadas. Exemplos de embalagens adequadas incluem, mas não estão limitados às folhas hermeticamente seladas, plásticos, recipientes de dose unitária (por exemplo, frascos), embalagens Blister e embalagens de tiras.

E-1. Formas de Dosagem Oral

[00355] As formas de dosagem farmacêutica oral são sólidas, gel ou líquida. As formas de dosagem sólidas são: comprimidos, cápsulas, grânulos e pós a granel. Os tipos de comprimidos orais incluem comprimidos, pastilhas mastigáveis e comprimidos que podem ser revestidos entericamente, revestidos com açúcar ou revestidos com película. As cápsulas podem ser cápsulas de gelatina dura ou mole, enquanto que os grânulos e pós podem ser proporcionados na forma não efervescente ou efervescente com a combinação de outros ingredientes conhecidos dos versados na técnica.

[00356] Em certas modalidades, as formulações são formas de dosagem sólidas, tais como cápsulas ou comprimidos. Os comprimidos, pílulas, cápsulas, hóstias e semelhantes podem conter quaisquer um dos ingredientes seguintes, ou compostos de uma natureza semelhante: um ligante; um diluente; um agente de desintegração; um lubrificante; um deslizante; um agente adoçante; e um agente aromatizante.

[00357] Exemplos de ligantes incluem celulose microcristalina, goma de tragacanta, solução de glicose, mucilagem de goma arábica, solução de gelatina, sacarose e pasta de amido. Os lubrificantes incluem talco, amido, estearato de magnésio ou cálcio, licopódio e ácido esteárico. Os diluentes incluem, por exemplo, lactose, sacarose, amido, caulino, sal, manitol e fosfato dicálcico. Os deslizantes incluem, mas não estão limitados ao dióxido de silício coloidal. Os agentes desintegrantes incluem croscarmelose de sódio, glicolato de amido de sódio, ácido algínico, amido de milho, amido de batata, bentonita, metilcelulose, ágar e carboximetilcelulose. Os agentes corantes incluem, por exemplo, qualquer um dos corantes FD e C aprovados e solúveis em água, misturas destes; e corantes FD e C insolúveis em água suspensos em hidrato de alumina. Os agentes edulcorantes incluem sacarose, lactose, manitol e agentes edulcorantes artificiais tais como sacarina, e qualquer número de sabores secos por pulverização. Os agentes aromatizantes incluem aromas naturais extraídos de plantas tais como frutos e misturas sintéticas de compostos que produzem uma sensação agradável, tal como, mas não limitados a hortelã-pimenta e salicilato de metil. Agentes molhantes incluem monoestearato de propilenoglicol, mono-oleato de sorbitano, monolaurato de dietileno glicol e éter de polioxietileno laural. Revestimentos eméticos incluem ácidos graxos, gorduras, ceras, goma-laca, goma-laca amoniacal e ftalatos de acetato de celulose. Revestimentos peliculares incluem hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose sódica, polietilenoglicol 4000 e ftalato de acetato de celulose.

[00358] Se a administração oral for desejada, o composto pode ser proporcionado numa composição que o proteja do ambiente acídico do estômago. Por exemplo, a composição pode ser formulada num revestimento entérico que mantém a sua integridade no estômago e liberta o composto ativo no intestino. A composição pode também ser formulada em combinação com um antiácido ou outro tal ingrediente.

[00359] Quando a forma de unidade de dosagem for uma cápsula, a mesma poderá conter, além dos aos materiais do tipo acima, um veículo líquido tal como um óleo graxo. Além disso, as formas unitárias de dosagem podem conter vários outros materiais que modificam a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, revestimentos de açúcar e outros agentes entéricos. Os compostos também podem ser administrados como um componente de um elixir, suspensão, xarope, hóstia, aspersão, goma de mascar ou semelhante. Um xarope pode conter, em adição aos compostos ativos, sacarose como agente edulcorante e certos conservantes, pigmentos e corantes e sabores.

[00360] Os materiais ativos podem também ser misturados com outros materiais ativos que não prejudiquem a ação desejada, ou com materiais que suplementem a ação pretendida, como os antiácidos, bloqueadores de H2 e diuréticos. O ingrediente ativo é um sal ou composto farmaceuticamente aceitável tal como aqui descrito. As concentrações mais elevadas, até cerca de 98% por peso do ingrediente ativo podem ser incluídas.

[00361] Veículos farmaceuticamente aceitáveis incluídos nos comprimidos são ligantes, lubrificantes, diluentes, agentes desintegrantes, agentes corantes, agentes aromatizantes, e agentes molhantes. Os comprimidos revestidos entéricos, devido ao revestimento entérico, resistem à ação do ácido do estômago e dissolvem-se ou desintegram-se nos intestinos neutros ou alcalinos. Os comprimidos revestidos com açúcar são comprimidos aos quais são aplicadas diferentes camadas de substâncias farmaceuticamente aceitáveis. Comprimidos revestidos por película são comprimidos prensados que foram revestidos com um polímero ou outro revestimento adequado. Os comprimidos prensados múltiplos são comprimidos prensados produzidos por mais de um ciclo de compressão utilizando as substâncias farmaceuticamente aceitáveis anteriormente mencionados. Os agentes corantes podem também ser utilizados nas formas de dosagem acima. Os agentes aromatizantes e adoçantes são utilizados em comprimidos prensados, revestidos com açúcar, comprimidos prensados e comprimidos mastigáveis. Agentes aromatizantes e edulcorantes são especialmente úteis na formação de comprimidos mastigáveis e pastilhas.

[00362] As formas de dosagem orais líquidas incluem soluções aquosas, emulsões, suspensões, soluções e/ou suspensões reconstituídas a partir de grânulos não efervescentes e preparações efervescentes reconstituídas a partir de grânulos efervescentes. Soluções aquosas incluem, por exemplo, elixires e xaropes. Emulsões são óleo em água ou água em óleo.

[00363] Elixires são preparações hidroalcoólicas ou adoçadas claras. Transportadores farmaceuticamente aceitáveis utilizados em elixires incluem solventes. Xaropes são concentrados em soluções aquosas de um açúcar, por exemplo, sacarose e podem conter um conservante. Uma emulsão é um sistema de duas fases no qual um líquido é disperso na forma de pequenos glóbulos através de outro líquido. Os transportadores farmaceuticamente aceitáveis utilizados em emulsões são líquidos não aquosos, agentes emulsionantes e conservantes. Suspensões utilizam agentes de suspensão farmaceuticamente aceitável e conservantes. Substâncias farmaceuticamente aceitáveis usadas em grânulos não efervescentes, para serem reconstituídas numa forma líquida de dosagem oral, incluem diluentes, adoçantes e agentes molhantes. Substâncias farmaceuticamente aceitáveis usadas em grânulos efervescentes, para serem reconstituídas numa forma líquida de dosagem oral, incluem ácidos orgânicos e uma fonte de dióxido de carbono. Agentes de coloração e aromatizantes são usados em todas as formas de dosagem acima.

[00364] Os solventes incluem glicerina, sorbitol, álcool etílico e xarope. Exemplos de conservantes incluem glicerina, metil e propilparabeno, ácido benzoico, benzoato de sódio e álcool. Exemplos de líquidos não aquosos utilizados em emulsões incluem óleo mineral e óleo de semente de algodão. Exemplos de agentes emulsionantes incluem gelatina, goma arábica, tragacanta, bentonita, e surfactantes tais como mono-oleato de polioxietileno sorbitano. Os produtos farmaceuticamente aceitáveis utilizados em emulsões são líquidos não aquosos, agentes emulsionantes e conservantes. Os diluentes incluem lactose e sacarose. Os agentes edulcorantes incluem sacarose, xaropes, glicerina e agentes edulcorantes artificiais tais como a sacarina. Agentes molhantes incluem monoestearato de propilenoglicol, mono-oleato de sorbitano, monolaurato de dietileno glicol e éter de polioxietileno lauril. Os ácidos orgânicos incluem ácido cítrico e tartárico. Fontes de dióxido de carbono incluem bicarbonato de sódio e carbonato de sódio. Os agentes corantes incluem qualquer um dos corantes FD e C solúveis em água certificado aprovados, e suas misturas. Os agentes aromatizantes incluem aromas naturais extraídos de plantas tais como frutos e misturas sintéticas de compostos que produzem uma sensação de sabor agradável.

[00365] Para uma forma de dosagem sólida, a solução ou suspensão, em por exemplo carbonato de propileno, óleos vegetais ou triglicerídeos, é encapsulada numa cápsula de gelatina. Tais soluções e a mesma preparação e encapsulação, são divulgadas nas Patentes US Nos 4.328.245; 4.409.239; e 4.410.545. Para uma forma de dosagem de líquidos, a solução, por exemplo, em um glicol de polietileno pode ser diluída com uma quantidade suficiente de um transportador líquido farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água para ser facilmente medida para administração.

[00366] Alternativamente, as formulações orais líquidas ou semissólidas podem ser preparadas por dissolução ou dispersão do composto ativo ou sal em óleos vegetais, glicóis, triglicerídeos, ésteres de propileno glicol (por exemplo, carbonato de propileno) e outros tais veículos e encapsulando estas soluções ou suspensões em cápsulas de gelatina duras ou moles. Outras formulações úteis incluem, mas não estão limitados àqueles contendo um composto aqui proporcionado, um mono- ou poli-alquileno glicol dialquilado, incluindo, mas não limitados a 1,2-dimetoximetano, diglima, triglima, tetraglima, polietileno glicol éter 350-dimetil, polietilenoglicol-550-dimetil- éter, polietilenoglicol-750-dimetil-éter, em que 350, 550 e 750 referem-se ao peso molecular médio aproximado do polietilenoglicol, e um ou mais antioxidantes, tais como hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisole butilado (BHA), gaiato de propil, vitamina e, hidroquinona, hidroxicumarinas, etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, ácido tiodipropiônico e seus ésteres, e ditiocarbamatos.

[00367] Outras formulações incluem, mas não estão limitadas a soluções alcoólicas aquosas, incluindo um acetal farmaceuticamente aceitável. Os álcoois utilizados nestas formulações são quaisquer solventes farmaceuticamente aceitáveis miscíveis em água tendo um ou mais grupos hidroxil, incluindo, mas não limitados ao propileno glicol e etanol. Os acetais incluem, mas não estão limitados a di (alquil inferior) acetais de aldeídos de alquil inferior, tais como acetal de acetaldeído-dietil.

[00368] Em todas as modalidades, as formulações de comprimidos e cápsulas podem ser revestidas tal como são conhecidas pelos versados na técnica de modo a modificar ou manter a dissolução do ingrediente ativo. Assim, por exemplo, podem ser revestidos com um revestimento entericamente digerível convencional, tais como fenilsalicilato, ceras e ftalato de acetato de celulose.

E-2. Injetáveis, soluções e emulsões

[00369] A administração parentérica, geralmente caracterizada por meio de injeção, quer subcutaneamente, intramuscularmente ou intravenosamente é também aqui contemplada. Os injetáveis podem ser preparados de formas convencionais, quer como soluções líquidas ou suspensões ou em formas sólidas adequadas para solução ou suspensão em líquido antes da injeção, ou como emulsões. Os excipientes adequados são, por exemplo, água, sal, dextrose, glicerol ou etanol. Além disso, se desejado, as composições farmacêuticas a serem administradas podem também conter quantidades menores de substâncias auxiliares não tóxicas tais como agentes molhantes ou emulsionantes, agentes de tamponamento de pH, estabilizantes, intensificadores de solubilidade, e outros agentes deste tipo, tais como, por exemplo, acetato de sódio, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina e ciclodextrinas. O implante de um sistema de liberação lenta ou liberação sustentada, de modo a que um nível constante de dosagem é mantido, também está aqui contemplada. Resumidamente, um composto aqui proporcionado disperso numa matriz interior sólida, por exemplo, borrachas de polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, cloreto de polivinil plastificado ou não plastificado, nylon plastificado, tereftalato de polietileno plastificado, borracha natural, poli-isopreno, poli-isobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno-acetato de vinil, silicone, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicone, polímeros hidrofílicos, tais como hidrogéis de ésteres de ácido acrílico e metacrílico, colágeno, álcool polivinílico reticulado e de acetato de polivinil parcialmente hidrolisado de ligação cruzada, que é rodeado por uma membrana polimérica exterior, por exemplo, polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etil, copolímeros de etileno/acetato de vinil, borrachas de silicone, siloxanos de polidimetil, borracha de neopreno, polietileno clorado, cloreto de polivinil, copolímeros de cloreto de vinil com acetato de vinil, cloreto de vinilideno, etileno e propileno, ionômero tereftalato de polietileno, borrachas de epicloro-hidrina de borracha de butil, copolímero de etileno/álcool vinílico, etileno/acetato de vinil/álcool vinílico terpolímero, e copolímero de etileno/viniloxietanol, que é insolúvel em fluidos corporais. O composto difunde-se através da membrana polimérica externa numa etapa de controlar a taxa de libertação. A percentagem de composto ativo contido em tais composições parentéricas é altamente dependente da sua natureza específica, assim como da atividade do composto e das necessidades do indivíduo.

[00370] A administração parentérica das composições inclui administração intravenosa, administrações subcutânea e intramuscular. As preparações para administração parentérica incluem soluções estéreis prontas para injeção, produtos solúveis secos estéreis, tais como pós liofilizados, prontos para serem combinados com um solvente imediatamente antes da utilização, incluindo comprimidos hipodérmicos, suspensões estéreis prontas para injeção, produtos insolúveis secos estéreis prontos para serem combinados com um veículo imediatamente antes da utilização e emulsões estéreis. As soluções podem ser aquosas ou não aquosas.

[00371] Se administrado por via intravenosa, os transportadores adequados incluem soro fisiológico ou solução salina tamponada com fosfato (PBS), e soluções contendo agentes espessantes e solubilizantes, tais como glucose, polietilenoglicol, e polipropilenoglicol e suas misturas.

[00372] Transportadores farmaceuticamente aceitáveis usados em preparações parentéricas incluem veículos aquosos, veículos não aquosos, agentes antimicrobianos, agentes de isotonicidade, tampões, antioxidantes, anestésicos locais, agentes de suspensão e dispersão, agentes emulsionantes, ou agentes de sequestro e outras substâncias farmaceuticamente aceitáveis quelante.

[00373] Exemplos de veículos aquosos incluem a Injeção de Cloreto de Sódio, a Injeção de Ringer, a Injeção de Dextrose Isotônica, a Injeção de Água Estéril, a Dextrose e a Injeção de Ringer Lactato. Os veículos parentéricos não aquosos incluem óleos de origem vegetal, óleo de semente de algodão, óleo de milho, óleo de sésamo e óleo de amendoim fixo. Os agentes antimicrobianos em concentrações bacteriostáticas ou fungistáticas devem ser adicionados a preparações parentéricas embaladas em recipientes de dose múltipla que incluem fenóis ou cresóis, mercúrios, álcool benzílico, clorobutanol, ésteres de ácido metil e propil p-hidroxibenzoico, timerosal, cloreto de benzalcônio e cloreto de benzetônio. Os agentes isotônicos incluem cloreto de sódio e dextrose. Tampões incluem fosfato e citrato. Antioxidantes incluem bissulfato de sódio. Os anestésicos locais incluem cloridrato de procaína. Suspensão e dispersão incluem agentes de carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropil metilcelulose e polivinilpirrolidona. Os agentes emulsionantes incluem Polissorbato 80 (TWEEN® 80). Um agente sequestrante ou quelante de íons metálicos inclui EDTA. Os transportadores farmacêuticos também incluem álcool etílico, polietileno-glicol e propileno-glicol para veículos miscíveis em água e hidróxido de sódio, ácido clorídrico, ácido cítrico ou ácido láctico para ajustamento do pH.

[00374] A concentração do composto farmaceuticamente ativo é ajustada de modo que uma injeção fornece uma quantidade eficaz para produzir o efeito farmacológico desejado. A dose exata depende da idade, peso e condição do paciente ou animal como é conhecido na técnica.

[00375] As preparações parentéricas da unidade de dose são embaladas numa ampola, um frasco ou uma seringa com uma agulha. Todas as preparações para administração parentérica devem ser estéreis, como é conhecido e praticado na técnica.

[00376] Ilustrativamente, infusão intravenosa ou intra-arterial de uma solução aquosa estéril contendo um composto ativo é um modo eficaz de administração. Outra modalidade é uma solução aquosa ou oleosa esterilizada ou suspensão contendo um material ativo injetado como necessário para produzir o efeito farmacológico desejado.

[00377] Injetáveis são concebidos para administração local e sistêmica. Tipicamente, uma dosagem terapeuticamente eficaz é formulada para conter uma concentração de pelo menos cerca de 0,1% p/p de até cerca de 90% p/p ou mais, tal como superior a 1% p/p do composto ativo para o tecido tratado (s). O ingrediente ativo pode ser administrado de uma só vez, ou pode ser dividido num número de doses mais pequenas a serem administradas a intervalos de tempo. Entende-se que a dosagem precisa e a duração do tratamento é uma função da doença a ser tratada e pode ser determinada empiricamente usando protocolos de teste conhecidos ou por extrapolação a partir de dados em testes in vivo ou in vitro. É de notar que as concentrações e valores da dosagem podem também variar com a idade do indivíduo tratado. Deve ser ainda entendido que para qualquer indivíduo particular, os regimes de dosagem específicos devem ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das formulações, e que as faixas de concentração aqui apresentadas são apenas exemplificativas e não se destinam a limitar o âmbito ou prática das formulações reivindicadas.

[00378] O composto pode ser suspenso em forma micronizada ou outra adequada ou pode ser derivatizado para produzir um produto ativo mais solúvel ou para produzir um pró-fármaco. A forma da mistura resultante depende de um número de fatores, incluindo o modo de administração pretendido e a solubilidade do composto no transportador ou veículo selecionado. A concentração eficaz é suficiente para melhorar os sintomas da condição tratada e pode ser empiricamente determinada.

E-3. Pós liofilizados

[00379] De interesse são também aqui pós liofilizados, os quais podem ser reconstituídos para administração como soluções, emulsões e outras misturas. Eles também podem ser reconstituídos e formulados como sólidos ou gel.

[00380] O pó estéril liofilizado é preparado por dissolução de um composto aqui proporcionado, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, num solvente adequado. O solvente pode conter um excipiente que melhora a estabilidade ou outro componente farmacológico do pó ou solução reconstituída, preparada a partir do pó. Os excipientes que podem ser utilizados incluem, mas não estão limitados a dextrose, sorbitol, frutose, xarope de milho, xilitol, glicerina, glicose, sacarose ou outro agente adequado. O solvente também pode conter um tampão, tal como citrato, fosfato de sódio ou potássio ou outro tampão conhecido pelos versados na técnica, numa modalidade, cerca de pH neutro. Filtração estéril subsequente da solução seguida de liofilização em condições padrão conhecidas dos versados na técnica proporciona a formulação desejada. Geralmente, a solução resultante vai ser repartida em frascos para liofilização. Cada frasco conterá uma dose única (incluindo, mas não se limitando a 10-1000 mg ou 100-500 mg) ou dosagens múltiplas do composto. O pó liofilizado pode ser armazenado em condições apropriadas, tais como a cerca de 4 oC até à temperatura ambiente.

[00381] A reconstituição deste pó liofilizado com água para injeção proporciona uma formulação para utilização em administração parentérica. Para a reconstituição, cerca de 1-50 mg, cerca de 5-35 mg, ou cerca de 9-30 mg de pó liofilizado, é adicionado por ml de água estéril ou outro transportador adequado. A quantidade precisa depende do composto selecionado. Essa quantidade pode ser determinada empiricamente.

E-4. Administração Tópica

[00382] Misturas tópicas são preparadas como descrito para administração local e sistêmica. A mistura resultante pode ser uma solução, suspensão, emulsão ou semelhante e são formuladas como cremes, géis, pomadas, emulsões, soluções, elixires, loções, suspensões, tinturas, pastas, espumas, aerossóis, irrigações, vaporizadores, supositórios, pensos, emplastros dérmicos ou quaisquer outras formulações adequadas para administração tópica.

[00383] Os compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem ser formulados como aerossóis para aplicação tópica, tal como por inalação (ver, por exemplo, Patentes US Nos. 4.044.126, 4.414.209, e 4.364.923, que descrevem aerossóis para administração de um esteroide útil para o tratamento de doenças inflamatórias, particularmente a asma). Estas formulações para administração ao trato respiratório podem estar na forma de um aerossol ou solução para um nebulizador, ou como um pó microfino para insuflação, sozinho ou em combinação com um veículo inerte tal como lactose. Em tal caso, as partículas da formulação terão diâmetros de menos de 50 mícrons ou inferior a 10 mícrons.

[00384] Os compostos podem ser formulados para aplicação local ou tópica, tal como para aplicação tópica na pele e membranas mucosas, como no olho, sob a forma de géis, cremes, e loções e para aplicação aos olhos ou para aplicação intracisternal ou intraespinal. A administração tópica é contemplada para entrega transdérmica e também para administração aos olhos ou mucosa, ou para terapias de inalação. Soluções nasais de si só ou em combinação com outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, o composto ativo pode também ser administrado.

[00385] Estas soluções, particularmente as que se destinam a uso oftálmico, podem ser formuladas como 0,01% - 10% de soluções isotônicas, de pH cerca de 5-7, com sais apropriados.

E-5. As composições para outras vias de administração

[00386] Outras vias de administração, tais como aplicação tópica, emplastros transdérmicos, e administração retal são também aqui contempladas.

[00387] Por exemplo, formas de dosagem farmacêuticas para administração retal são supositórios retais, cápsulas e comprimidos para efeito sistêmico. Os supositórios retais são aqui utilizados significam corpos sólidos para inserção no reto que fundem ou amolecem à temperatura do corpo libertando um ou mais ingredientes ativos farmacologicamente ou terapeuticamente. As substâncias farmaceuticamente aceitáveis utilizadas em supositórios retais são bases ou veículos e agentes para aumentar o ponto de fusão. Exemplos de bases incluem manteiga de cacau (óleo de teobroma), glicerina gelatina, carbowax (polioxietilenoglicol) e misturas apropriadas de mono-, di- e triglicerídeos de ácidos graxos. Podem ser usadas combinações das várias bases. Agentes para aumentar o ponto de fusão de supositórios incluem spermaceti e cera. Os supositórios retais podem ser preparados quer pelo método de compressão ou por moldagem. Um peso exemplificativo de um supositório retal é de cerca de 2 a 3 gramas.

[00388] Os comprimidos e cápsulas para administração retal são fabricados usando a mesma substância farmaceuticamente aceitável e pelos mesmos métodos como para as formulações para administração oral.

E-6. As composições de libertação sustentada

[00389] Os ingredientes ativos aqui proporcionados podem ser administrados por meios de libertação controlada ou por dispositivos de administração que são bem conhecidos dos versados na técnica. Exemplos incluem, mas não estão limitados a os descritos na Patente US Nos.: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; e 4.008.719, 5.674.533, 5.059.595, 5.591.767, 5.120.548, 5.073.543, 5.639.476, 5.354.556, 5.639.480, 5.733.566, 5.739.108,5.891.474, 5.922.356, 5.972.891, 5.980.945, 5.993.855, 6.045.830, 6.087.324,6.113.943, 6.197.350, 6.248.363, 6.264.970, 6.267.981, 6.376.461, 6.419.961,6589548, 6613358, 6699500 e 6740634, cada uma das quais é aqui incorporado por referência. Essas formas de dosagem podem ser usadas para fornecer liberação lenta ou controlada modificada de um ou mais princípios ativos usando, por exemplo, hidropropilmetil celulose, outras matrizes de polímero, géis, membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentos multicamada, micropartículas, lipossomas, microesferas ou uma combinação destes para prover o perfil de liberação desejado, em proporções variáveis. Formulações adequadas de liberação controlada conhecidas pelos versados ordinariamente na técnica, incluindo aquelas descritas neste documento, podem ser facilmente selecionadas para uso com os ingredientes fornecidos aqui.

[00390] Todos os produtos farmacêuticos de libertação controlada têm um objetivo comum de melhorar a terapia de fármacos em relação à obtida pelas suas contrapartidas não controladas. Em uma modalidade, a utilização de uma preparação de libertação controlada concebida de forma ótima no tratamento médico é caracterizada por um mínimo de substância de fármaco a ser empregado para curar ou controlar a condição num período mínimo de tempo. Em certas modalidades, as vantagens das formulações de libertação controlada incluem uma atividade do fármaco, reduzindo a frequência de dosagem alargada, e aumento da complacência do paciente. Além disso, as formulações de libertação controlada podem ser utilizadas para afetar o tempo de início da ação ou outras características, tais como os níveis sanguíneos do fármaco, e podem, assim, influenciar a ocorrência de lado (por exemplo, efeitos adversos).

[00391] A maioria das formulações de libertação controlada são concebidas para libertar inicialmente uma quantidade de fármaco (ingrediente ativo) que prontamente produz o efeito terapêutico desejado, e gradual e continuamente libertar outras quantidades de fármaco para manter este nível de efeito terapêutico ou profiláctico durante um período prolongado de tempo. De modo a manter este nível constante de fármaco no corpo, o fármaco deve ser libertado da forma de dosagem a uma taxa que irá substituir a quantidade de fármaco a ser metabolizada e excretada do corpo. A libertação controlada de um ingrediente ativo pode ser estimulada por várias condições, incluindo, mas não se limitando ao pH, temperatura, enzimas, água, ou outras condições fisiológicas ou compostos.

[00392] Em determinadas modalidades, o agente pode ser administrado utilizando infusão intravenosa, uma bomba osmótica implantável, um penso transdérmico, lipossomas, ou outros modos de administração. Em uma modalidade, uma bomba pode ser usada (ver Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989). Noutra modalidades, materiais poliméricos podem ser usados. Em outra modalidade, um sistema de liberação controlada pode ser colocado na proximidade para o alvo terapêutico, isto é, exigindo apenas uma fração da dose sistêmica (ver, por exemplo, Goodson, Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp.115-138 (1984).

[00393] Em algumas modalidades, um dispositivo de libertação controlada é introduzido num indivíduo na proximidade do local da ativação imunitária inapropriada ou um tumor. Outros sistemas de liberação controlados são discutidos na revisão por Langer (Science 249:1527-1533 (1990). O ingrediente ativo pode ser disperso numa matriz interior sólida, por exemplo, borrachas de polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, cloreto de polivinil plastificado ou não plastificado, nylon plastificado, tereftalato de polietileno plastificado, borracha natural, poli-isopreno, poli-isobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno-acetato de vinil, silicone, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicone, polímeros hidrofílicos, tais como hidrogéis de ésteres de ácido acrílico e metacrílico, colágeno, álcool polivinílico reticulado e de acetato de polivinil parcialmente hidrolisado de ligação cruzada, que é rodeado por uma membrana polimérica exterior, por exemplo, polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etil, copolímeros de etileno/acetato de vinil, borrachas de silicone, siloxanos de polidimetil, borracha de neopreno, polietileno clorado, cloreto de polivinil, copolímeros de cloreto de vinil com acetato de vinil, cloreto de vinilideno, etileno e propileno, ionômero tereftalato de polietileno, borrachas de epicloro-hidrina de borracha de butil, copolímero de etileno/álcool vinílico, etileno/acetato de vinil/álcool vinílico terpolímero, e copolímero de etileno/viniloxietanol, que é insolúvel em fluidos corporais. O ingrediente ativo difunde-se através da membrana polimérica externa numa etapa de controlar a taxa de libertação. A percentagem do ingrediente ativo contido em tais composições parentéricas é altamente dependente da sua natureza específica, assim como as necessidades do indivíduo.

E-7. Formulações alvo

[00394] Os compostos aqui proporcionados, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, também podem ser formulados para ser direcionado para um determinado tecido, do receptor, ou outra área do corpo do indivíduo a ser tratado. Muitos desses métodos alvo são bem conhecidos para aqueles versados na técnica. Todos esses métodos alvo são aqui contemplados para o uso nas composições da invenção. Para exemplos dos métodos alvo, não limitativo, ver, por exemplo, Patente US Nos. 6.316.652, 6.274.552, 6.271.359, 6.253.872, 6.139.865, 6.131.570, 6.120.751, 6.071.495, 6.060.082, 6.048.736, 6.039.975, 6.004.534, 5.985.307, 5.972.366, 5.900.252, 5.840.674, 5.759.542 e 5.709.874.

[00395] Em uma modalidade, as suspensões lipossomais, incluindo lipossomas direcionados aos tecidos, tais como lipossomas direcionados aos tumores, podem também ser adequados como transportadores farmaceuticamente aceitáveis. Estes podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos dos versados na técnica. Por exemplo, formulações de lipossomas podem ser preparadas como descrito na Patente US No. 4.522.811. Resumidamente, lipossomas, tais como vesículas multilamelares (MLV) poderão ser formadas pela secagem de fosfatidilcolina de ovo e fosfatidil serina cerebral (7:3 razão molar) no interior de um frasco. Uma solução de um composto aqui proporcionado em solução salina tamponada com fosfato sem cátions divalentes (PBS) é adicionada e o frasco agitado até que a película do lipídio é dispersa. As vesículas resultantes são lavadas para remover o composto não encapsulado, peletizado pela centrifugação, e em seguida ressuspenso em PBS.

E-8. Artigos de Fabricação

[00396] Os compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser embalados como artigos de fabricação contendo material de embalagem, um sal aceitável composto ou ponto de vista farmacêutico aqui proporcionado, o qual é utilizado para o tratamento, prevenção ou melhoria de um ou mais sintomas ou progressão de câncer, incluindo tumores sólidos e tumores transmitidos pelo sangue, e uma etiqueta que indica que o composto ou sal farmaceuticamente aceitável é utilizado para o tratamento, prevenção ou melhoria de um ou mais sintomas ou progressão de câncer, incluindo tumores sólidos e tumores no sangue suportados.

[00397] Os artigos de fabricação aqui proporcionados contêm materiais de embalagem. Os materiais de embalagem para uso em embalagens de produtos farmacêuticos são bem conhecidos dos versados na técnica. Ver, por exemplo, Patentes US Nos. 5.323.907, 5.052.558 e 5.033.252. Exemplos de materiais de embalagem farmacêutica incluem, mas não estão limitados a embalagens de blister, frascos, tubos, inaladores, bombas, sacos, ampolas, recipientes, seringas, canetas, garrafas, e qualquer material de embalagem adequado para uma formulação selecionada e pretendida modo de administração e tratamento. Uma grande variedade de formulações dos compostos e composições aqui proporcionados são contemplados.

F. Avaliação da Atividade dos Compostos

[00398] Os procedimentos fisiológicos, farmacológicos e bioquímicos padronizados estão disponíveis para testar os compostos para identificar aqueles que possuem a atividade antiproliferativa desejada.

[00399] Tais ensaios incluem, por exemplo, ensaios bioquímicos, tais como ensaios de ligação, ensaios de incorporação de radioatividade, bem como uma variedade de ensaios baseados nas células.

G. Preparação de compostos

[00400] Os compostos aqui proporcionados podem ser preparados por métodos conhecidos de um versado na técnica e seguindo procedimentos semelhantes aos descritos na secção de Exemplos aqui e modificações de rotina dos mesmos.

[00401] Um esquema de reação exemplar para a preparação de compostos é ilustrado abaixo.

[00402] Entende-se que a descrição anterior detalhada e exemplos que a acompanham são meramente ilustrativos, e não devem ser tomados como limitações ao âmbito do assunto. Várias alterações e modificações nas modalidades divulgadas serão aparentes para os versados na técnica. Tais mudanças e modificações, incluindo sem limitação aquelas relativas às estruturas químicas, substituintes, derivativos, intermediários, sínteses, formulações e/ou métodos de uso fornecidos aqui, podem ser feitos sem se afastar do sentido e escopo desta. Patentes US e publicações aqui mencionadas são incorporadas por referência.

6. EXEMPLOS

[00403] Certas modalidades da invenção são ilustradas pelo seguinte exemplo não limitativo. Exemplo 1 Síntese de N- ((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2,2- difluoro-2- (4-metoxifenil) acetamida

[00404] Metil 4-bromo-2-metilbenzoato: ácido 4-Bromo-2-metilbenzoico (100 g, 465.02 mmol), ácido sulfúrico concentrado (52 mL) em metanol (1L) foram combinados e aquecidos para 65°C por 18 h. A reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com acetato de etila (500 mL), lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio (150 mL), água (200 mL), salmoura (250 mL) e seco sobre sulfato de sódio. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e adicionalmente seca sob alto vácuo para produzir metil 4- bromo-2-metilbenzoato de metil (102 g, 445,27 mmol, 95% de rendimento) como um líquido vermelho. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d1) δ 7,78 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,45 - 7,30 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,57 (s, 3H).

[00405] Metil-4-bromo-2- (bromometil) benzoato: Metil 4-bromo-2-metilbenzoato (102 g, 445,27 mmol), NBS (79,2 g, 445,27 mmol), Azo-isobutironitrila (2,58 g, 16 mmol) em acetonitrila (600 mL) foram combinados e refluxados a 85°C por 18 h. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi adicionado ao diclorometano (150 mL). O sólido resultante foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna flash (0-4% de EtOAc em hexanos). As frações contendo o produto foi concentrado sob pressão reduzida e adicionalmente seca sob alto vácuo para dar metil-4-bromo-2- (bromometil) benzoato de metil (100 g, 324,70 mmol, 72,9% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1 H NMR (300 MHz, Dimetilsulfóxido-d6) δ 7,88 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,82 (dd, J=8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,72 - 7,64 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,88 (s, 3H).

[00406] 3- (5-Bromo-1-oxoisoindolin-2-il) piperidina-2.6-diona: Metil-4-bromo-2- (bromometil) benzoato (100 g, 324,70 mmol), 3- Aminopiperidina-2.6-diona.cloridrato (53,2 g, 324,70 mmol), trietilamina (113,29 mL, 811,75 mmol), e dimetilformamida seca (400 mL) e agitada à temperatura ambiente sob atmosfera inerte durante 18 h. A reação foi arrefecida a 5° C e diluída com água (400 mL), ácido acético (115 mL), éter dietílico (300 mL) com agitação continuada à temperatura ambiente durante 2 h. O sólido resultante foi filtrado, lavado com éter (100 mL) e seco adicionalmente sob alto vácuo para dar 3- (5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (46 g, 142,35 mmol, 43,8% de rendimento) sob a forma de um sólido azul claro. MS (ESI) m/z 325,0 [M+1]+.

[00407] 2- (2.6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolina-5-carbonitrila: 3- (5-Bromo-1-oxoisoindolin-2-il) piperidina-2.6-diona (46 g, 142,35 mmol), 1.1’- Bis (difenilfosfino) ferroceno (788 mg, 1,423 mmol), cianeto de zinco (25 g, 213,52 mmol), acetato de zinco (7,83 g, 42,7 mmol) e dimetilformamida seca (360 mL) e desgaseificada antes da adição de tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (0,364 g, 0,398 mmol). A mistura foi evacuada e substituída por árgon 3 vezes, em seguida, agitada a 120° C durante 20 h. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada e purificada por cromatografia em coluna de sílica (0-5% de metanol em diclorometano). As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente removido sob pressão reduzida e depois ainda seca sob alto vácuo para dar 2- (2.6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolina-5- carbonitrila (22 g, 81,78 mmol, 57,2% de rendimento) como um sólido castanho. MS (ESI) m/z 268,0 [M-H+].

[00408] 3- (5- (aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidina-2.6- diona: 2- (2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolina-5-carbonitrila (10 g, 37,13 mmol), ácido metanessulfonico (2.6 mL, 40,85 mmol), 10% Paládio em carbono seco (4 g) e dimetilacetamida (320 mL) foram combinados e agitados num recipiente de hidrogenação e mantidos sob 50 Psi a 40°C durante 20 h. A atmosfera de hidrogênio foi evacuada e a mistura foi filtrada através de uma almofada de celite, lavada com água (100 mL) e concentrada. Ao resíduo resultante foi adicionado 1% de metanol-diclorometano o qual após filtração e secagem sob alto vácuo deu 3- (5- (aminometil) -1-oxoisoindolin-2-il) piperidina- 2.6-diona (5,6 g, 15,17 mmol, 40% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 272,0 [M-1].

[00409] N- (( 2-(2.6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)- 2.2-difluoro-2- (4-metoxifenil) acetamida. Para 3- (5- (aminometil)-1- oxoisoindolin-2-il) piperidina-2.6-diona metanossulfonato (.200 g, 0,541 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado HATU (0,226 g, 0,596 mmol), 2.2-difluoro-2- (4- metoxifenil) ácido acético (0,109 g, 0,541 mmol) seguido por N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (0,262 mL, 1,624 mmol). Deixou-se agitar a 25°C durante 16 h. Adicionou-se e filtrou-se 30 mL de água. Lavou-se com EtOAc, secou-se sob vácuo para dar N - (( 2- (2.6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolin-5- il) metil) -2.2- difluoro- 2- (4-metoxifenil) acetamida (0,080 g, 0,175 mmol, 32,3% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0 ppm 10.98 (s, 1 H) 9.57 (t, J=6.15 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 7.48 - 7.57 (m, 2 H) 7.34 - 7.45 (m, 2 H) 7.07 (m, J=8.83 Hz, 2 H) 5.11 (dd, J=13.24, 5.36 Hz, 1 H) 4.38 - 4.50 (m, 3 H) 4.23 - 4.36 (m, 1 H) 3.81 (s, 3 H) 2.85 - 2.98 (m, 1 H) 2.56 - 2.68 (m, 1 H) 2.39 (dd, J=12.93, 4.73 Hz, 1 H) 1.95 - 2.07 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 458.2 [M+1]+.Exemplo 2 Síntese de 2- (3-clorofenil)-N- ( ( 2- (2.6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2.2-difluoroacetamida

[00410] 2- (3-clorofenil)-N- ((2-(2.6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2.2-difluoroacetamida. Para 3- (5- (aminometil)-1- oxoisoindolin-2-il) piperidina-2.6-diona metanossulfonato (.200 g, 0,541 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionadoHATU (0,226 g, 0,596 mmol), ácido 2- (3- clorofenil)-2.2-difluoroacético (0,112 g, 0,541 mmol) seguido de N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (0,262 mL, 1,624 mmol). Deixou-se agitar a 25°C durante 16 h. Adicionou-se e filtrou-se 30 mL de água. Lavado com EtOAc, secou sob vácuo para obter 2- (3-clorofenil) -N- ((2- (2.6-dioxopiperidin-3-il) -1- oxoisoindolin-5-il) metil) -2.2- Difluoroacetamida (.090 g, 0,195 mmol, rendimento 36,0%) como um sólido branco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) 0 ppm 10.98 (s, 1 H) 9.70 (t, J=5.99 Hz, 1 H) 7.53 - 7.71 (m, 5 H) 7.32 - 7.45 (m, 2 H) 5.11 (dd, J=13.40, 5.20 Hz, 1 H) 4.39 - 4.51 (m, 3 H) 4.25 - 4.38 (m, 1 H) 2.85 - 2.99 (m, 1 H) 2.55 - 2.68 (m, 1 H) 2.40 (dd, J=13.08, 4.57 Hz, 1 H) 1.95 - 2.05 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 462.2 [M+1]+. Exemplo 3 Síntese de N- (( 2-(2.6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2.2- difluoro-2- (4-fluorofenil) acetamida

[00411] N- ((2-(2.6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2.2-difluoro-2- (4-fluorofenil) acetamida. Para 3- (5- (aminometil)-1- oxoisoindolin-2-il) piperidina-2.6-diona metanossulfonato (.200 g, 0,541 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado HATU (0,226 g, 0,596 mmol), 2.2-difluoro-2- (4- fluorofenil) ácido acético (0,103 g, 0,541 mmol) seguido por N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (0,262 mL, 1,624 mmol). Deixou-se agitar a 25°C durante 16 h. Adicionou-se e filtrou-se 30 mL de água. Lavou-se com EtOAc, secou-se sob vácuo para dar N - (( 2- (2.6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolin-5- il) metil) -2.2- difluoro- 2- (4-fluorofenil) acetamida (0,100 g, 0,225 mmol, 41,5% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0 ppm 10.98 (br. s., 1 H) 9.66 (t, J=5.99 Hz, 1 H) 7.58 - 7.73 (m, 3 H) 7.29 - 7.47 (m, 4 H) 5.11 (dd, J=13.40, 5.20 Hz, 1 H) 4.38 - 4.53 (m, 3 H) 4.24 - 4.36 (m, 1 H) 2.81 - 3.00 (m, 1 H) 2.56 - 2.67 (m, 1 H) 2.40 (qd, J=13.19, 4.57 Hz, 1 H) 1.91 - 2.07 (m, 1 H).Exemplo 4 Síntese de N- (( 2-(2.6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2.2- difluoro-2- (p-tolil) acetamida

[00412] N- ((2-(2.6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)- 2.2-difluoro-2- (p-tolil) acetamida. Para 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidina-2.6-diona metanossulfonato (.200 g, 0,541 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado HATU (0,226 g, 0,596 mmol), 2.2-difluoro-2- (p-tolil) ácido acético (0,101 g, 0,541 mmol) seguido por N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,262 mL, 1,624 mmol). Deixou-se agitar a 25°C durante 16 h. Adicionou-se e filtrou-se 30 mL de água. Lavado com EtOAc, seco sob vacumm para obter N - (( 2- (2.6- dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolin-5-il) metil) -2.2-difluoro-2- (p-tolil) acetamida (.110 g, 0,249 mmol, rendimento 46,0%) como um sólido branco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) 0 ppm 10.98 (s, 1 H) 9.59 (t, J=6.15 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 7.26 - 7.43 (m, 4 H) 5.11 (dd, J=13.24, 5.04 Hz, 1 H) 4.37 - 4.50 (m, 3 H) 4.22 - 4.34 (m, 1 H) 2.84 - 2.99 (m, 1 H) 2.56 - 2.67 (m, 1 H) 2.31 - 2.45 (m, 4 H) 1.93 - 2.07 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 442.2 [M+1]+.Exemplo 5 Síntese de 2- (3,4-diclorofenil)-N- ( ( 2- (2.6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2.2-difluoroacetamida

[00413] 2- (3.4-dichlorofenil)-N- ( (2- (2.6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2.2-difluoroacetamida. Para 3- (5- (aminometil)-1- oxoisoindolin-2-il) piperidina-2.6-diona metanossulfonato (.200 g, 0,541 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado HATU (0,226 g, 0,596 mmol), ácido 2- (3.4- diclorofenil)-2.2-difluoroacético (0,130 g, 0,541 mmol) seguido de N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (0,262 mL, 1,624 mmol). Deixou-se agitar a 25°C durante 16 h. Adicionou-se e filtrou-se 30 mL de água. Lavado com EtOAc, secou sob vácuo para obter 2- (3.4-diclorofenil) -N- ((2- (2.6-dioxopiperidin-3-il) -1- oxoisoindolin-5-il) metil) -2.2- Difluoroacetamida (.110 g, 0,222 mmol, rendimento 40,9%) como um sólido branco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6)00 ppm 10.98 (s, 1 H) 9.71 (t, J=5.99 Hz, 1 H) 7.79 - 7.88 (m, 2 H) 7.69 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=8.51, 2.21 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.38 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 5.11 (dd, J=13.08, 5.20 Hz, 1 H) 4.39 - 4.51 (m, 3 H) 4.26 - 4.37 (m, 1 H) 2.86 - 2.98 (m, 1 H) 2.61 (d, J=18.92 Hz, 1 H) 2.39 (dd, J=13.40, 4.89 Hz, 1 H) 1.95 - 2.06 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 498.0 [M+1]+.Exemplo 6 Síntese de 2- (2-clorofenil)-N- ( ( 2- (2.6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2.2-difluoroacetamida

[00414] 2- (2-clorofenil)-N- ((2-(2.6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2.2-difluoroacetamida. Para 3-(5-(aminometil)-1- oxoisoindolin-2-il) metanossulfonato de piperidina-2.6-diona (0,200 g, 0,541 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado HATU (0,226 g, 0,596 mmol), 2- (2- clorofenil) -2.2-difluoroacético (0,112 g, 0,541 mmol) seguido por N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (0,262 mL, 1,624 mmol). Deixou-se agitar a 25°C durante 16 h. Adicionou-se e filtrou-se 30 mL de água. Lavado com EtOAc, secou sob vácuo para obter 2- (2-clorofenil) -N- ((2- (2.6-dioxopiperidin-3-il) -1- oxoisoindolin-5-il) metil) -2.2- Difluoroacetamida (.090 g, 0,195 mmol, rendimento 36,0%) como um sólido branco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) 0 ppm 10.98 (s, 1 H) 9.68 (t, J=6.31 Hz, 1 H) 7.68 - 7.79 (m, 2 H) 7.56 - 7.63 (m, 2 H) 7.49 - 7.56 (m, 2 H) 7.46 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 5.12 (dd, J=13.24, 5.36 Hz, 1 H) 4.40 - 4.56 (m, 3 H) 4.27 - 4.38 (m, 1 H) 2.92 (ddd, J=17.50, 13.71, 5.36 Hz, 1 H) 2.61 (d, J=16.71 Hz, 1 H) 2.32 - 2.46 (m, 1 H) 1.94 - 2.10 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 462.0 [M+1]+.Exemplo 7 Síntese de 2- (4-clorofenil)-N- ( ( 2- (2.6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2.2-difluoroacetamida

[00415] 2- (4-clorofenil)-N- ((2-(2.6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2.2-difluoroacetamida. Para 3-(5-(aminometil)-1- oxoisoindolin-2-il) piperidina-2.6-diona metanossulfonato (.200 g, 0,541 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionadoHATU (0,226 g, 0,596 mmol), ácido 2- (4- clorofenil)-2.2-difluoroacético (0,112 g, 0,541 mmol) seguido de N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (0,262 mL, 1,624 mmol). Deixou-se agitar a 25°C durante 16 h. Adicionou-se e filtrou-se 30 mL de água. Lavado com EtOAc, secou sob vácuo para obter 2- (4-clorofenil) -N- ((2- (2.6-dioxopiperidin-3-il) -1- oxoisoindolin-5-il) metil) -2.2- Difluoroacetamida (.080 g, 0,173 mmol, rendimento 32,0%) como um sólido branco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 5)0 ppm 10.98 (s, 1 H) 9.68 (t, J=6.15 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 7.58 - 7.66 (m, 4 H) 7.33 - 7.44 (m, 2 H) 5.11 (dd, J=13.24, 5.04 Hz, 1 H) 4.39 - 4.50 (m, 3 H) 4.24 - 4.35 (m, 1 H) 2.85 - 2.98 (m, 1 H) 2.61 (dd, J=15.29, 2.05 Hz, 1 H) 2.39 (dd, J=12.93, 4.73 Hz, 1 H) 1.95 - 2.07 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 462.0 [M+1]+.Exemplo 8 Síntese de N- ((2-(2.6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2.2- difluoro-2- (2- (trifluorometil) fenil) acetamida

[00416] N- ((2-(2.6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2.2-difluoro-2- (2- (trifluorometil) fenil) acetamida. Para 3-(5-(aminometil)-1- oxoisoindolin-2-il) piperidina-2.6-diona metanossulfonato (.200 g, 0,541 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado HATU (0,226 g, 0,596 mmol), 2.2-difluoro-2- (trifluoromethil) fenil) ácido acético (0,130 g, 0,541 mmol) seguido por N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (0,262 mL, 1,624 mmol). Deixou-se agitar a 25°C durante 16 h. Adicionou-se e filtrou-se 30 mL de água. Lavado com EtOAc, seco sob vacumm para obter N - (( 2- (2.6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolin-5-il) metil) -2.2-difluoro-2- (2- (trifluorometil) fenil) acetamida (.080 g, 0,161 mmol, rendimento 29,8%) como um sólido branco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0 ppm 10.98 (s, 1 H) 9.70 (t, J=6.15 Hz, 1 H) 7.66 - 7.81 (m, 3 H) 7.47 - 7.59 (m, 3 H) 7.44 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 5.12 (dd, J=13.40, 5.20 Hz, 1 H) 4.40 - 4.54 (m, 3 H) 4.27 - 4.38 (m, 1 H) 2.85 - 3.00 (m, 1 H) 2.57 - 2.67 (m, 1 H) 2.35 - 2.45 (m, 1H) 1.94 - 2.07 (m, 1 H).Exemplo 9 Síntese de 2- (4- (terc-butil) fenil)-N- ( ( 2- (2.6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il) metil)-2.2-difluoroacetamida

[00417] 2- (4- (terc-butil) fenil)-N- ( ( 2- (2.6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2.2-difluoroacetamida. Para 3-(5-(aminometil)-1- oxoisoindolin-2-il) metanossulfonato de piperidina-2.6-diona (0,200 g, 0,541 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado HATU (0,226 g, 0,596 mmol), 2- (4- (terc- butil) fenil) -2.2-difluoroacético (0,124 g, 0,541 mmol) seguido por N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (0,262 mL, 1,624 mmol). Deixou-se agitar a 25°C durante 16 h. Adicionou-se e filtrou-se 30 mL de água. Enxaguou-se com EtOAc, secou-se sob vacumm para obter 2- (4- (terc-butil) fenil) -N - ((2- (2.6- dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolin-5-il) metil) -2.2- difluoroacetamida (0,095 g, 0,196 mmol, 36,3% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) aappm 10.98 (s, 1 H) 9.61 (t, J=5.99 Hz, 1 H) 7.68 (d, J =7.88 Hz, 1 H) 7.49 - 7.60 (m, 4 H) 7.33 - 7.44 (m, 2 H) 5.11 (dd, J=13.24, 5.04 Hz, 1 H) 4.37 - 4.50 (m, 3 H) 4.24 - 4.35 (m, 1 H) 2.86 - 2.98 (m, 1 H) 2.57 - 2.67 (m, 1 H) 2.38 (dd, J=13.40, 4.57 Hz, 1 H) 1.92 - 2.06 (m, 1 H) 1.22 - 1.36 (m, 9 H). MS (ESI) m/z 484.0 [M+1]+.Exemplo 10Síntese de N- (( 2-(2.6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2.2- difluoro-2-fenilacetamida

[00418] A. N- ((2-(2.6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-yl) metil)-2.2-difluoro-2-fenilacetamida. 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidina-2.6-diona, Ácido mesílico (0,050 g, 0,135 mmol) foi colocado num frasco com N,N-dimetilamina (1,0 mL), 2.2-difluoro-2-fenilacético (0,023 mL, 0,135 mmol), di-isopropiletilamina (0,071 mL, 0,406 mmol), e adicionou-se 1- [bis (dimetilamino-) metileno] -1H-1.2,3-triazolo [4.5-b] piridinio 3-óxido Hexafluorofosfato (0,057 g, 0,149 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi colocada em dimetilsulfóxido e purificada utilizando HPLC de fase reversa semipreparatória (5-100% de acetonitrilo + ácido fórmico em 0,1% em água + 0,1% de ácido fórmico, ao longo de 20 min). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e os orgânicos voláteis foram removidos sob pressão reduzida a fim de gerar N- ((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2,2-difluoro- 2-fenilacetamida (0,039 g, 0,091 mmol, 67,4% de rendimento) na forma de um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0 11.00 (s, 1H), 9.67 (t, J = 6.25 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 7.50 - 7.62 (m, 5H), 7.34 - 7.42 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 5.08, 13.28 Hz, 1H), 4.38 - 4.47 (m, 3H), 4.24 - 4.31 (m, 1H), 2.86 - 2.97 (m, 1H), 2.55 - 2.64 (m, 1H), 2.32 - 2.45 (m, 1H), 1.99 (dtd, J = 2.34, 5.25, 12.55 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 428.2 [M+1]+. Exemplo 11 Síntese de 2- (3-cloro-4-fluorofenil)-N- ( ( 2- (2.6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il) metil)-2.2-difluoroacetamida

[00419] A. 2- (3-cloro-4-fluorofenil)-N- ((2-(2.6-dioxopiperidin-3-il)- 1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2.2-difluoroacetamida. 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidina-2.6-diona, Ácido mesílico (0,050 g, 0,135 mmol) foi colocada num frasco com N,N-Dimetilformamida (1,0 mL), 2- (3-cloro-4- fluorofenil) -2.2-difluoroacético (0,030 g, 0,135 mmol), di-isopropiletilamina (0,071 mL, 0,406 mmol), e 1-[Bis (dimetilamino) metileno]-1H-1.2,3-triazolo[4.5- b] piridínio 3-óxido Hexafluorofosfato (0,057 g, 0,149 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi colocada em dimetilsulfóxido e purificada utilizando HPLC de fase reversa semipreparatória (5-100% de acetonitrilo + ácido fórmico em 0,1% em água + 0,1% de ácido fórmico, ao longo de 20 min). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e compostos orgânicos voláteis foram removidos sob pressão reduzida para dar 2- (3-cloro-4-fluorofenil)-N- ((2-(2.6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2.2-difluoroacetamida como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0 11.01 (s, 1H), 9.72 (t, J = 6.05 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 1.76, 7.23 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 7.58 - 7.65 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.35 - 7.39 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 5.08, 13.28 Hz, 1H), 4.40 - 4.48 (m, 3H), 4.26 - 4.34 (m, 1H), 2.92 (ddd, J = 5.47, 13.77, 17.48 Hz, 1H), 2.56 - 2.64 (m,1H), 2.31 - 2.45 (m, 1H), 1.95 - 2.04 (m, 1H). MS (ESI) m/z 480.0 [M+1]+.Exemplo 12 Síntese de 2- (2,6-difluorofenil)-N- ( ( 2- (2.6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2.2-difluoroacetamida

[00420] A. 2- (2,6-difluorofenil)-N- ( ( 2- (2.6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2.2-difluoroacetamida 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidina-2.6-diona, Ácido mesílico (0,050 g, 0,135 mmol) foi colocada num frasco com N,N-Dimetilformamida (1,0 mL), 2- (2.6-fluorofenil) - 2.2-difluoroacético (0,028 g, 0,135 mmol), di-isopropiletilamina (0,071 mL, 0,406 mmol), e 1-[Bis (dimetilamino) metileno]-1H-1.2,3-triazolo[4.5-b] piridínio 3- óxido Hexafluorofosfato (0,057 g, 0,149 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi colocada em dimetilsulfóxido e purificada utilizando HPLC de fase reversa semipreparatória (5-100% de acetonitrilo + ácido fórmico em 0,1% em água + 0,1% de ácido fórmico, ao longo de 20 min). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e os orgânicos voláteis foram removidos sob pressão reduzida a fim de gerar 2- (2.6-difluorofenil)-N- ((2-(2.6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il) metil)-2.2-difluoroacetamida (0,039 g, 0,084 mmol, 62,2% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0 10.98 (s, 1H), 9.73 (t, J = 5.99 Hz, 1H), 7.65 - 7.73 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.67, 9.62 Hz, 2H), 5.11 (dd, J = 5.20, 13.40 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.99 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 17.34 Hz, 1H), 4.29 - 4.35 (m, 1H), 2.91 (ddd, J = 5.36, 13.71, 17.50 Hz, 1H), 2.57 - 2.63 (m, 1H), 2.40 (qd, J = 4.57, 13.19 Hz, 1H), 2.01 (dtd, J = 2.36, 5.26, 12.65 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 464.2 [M+1]+.Exemplo 13 Síntese de 2- (5-cloro-2-metoxifenil)-N-((2-(2.6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il) metil)-2.2-difluoroacetamida

[00421] A. 2- (5-cloro-2-metoxifenil)-N- ((2- (2.6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2.2-difluoroacetamida. 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidina-2.6-diona, Ácido mesílico (0,050 g, 0,135 mmol) foi colocada num frasco com N,N-Dimetilformamida (1,0 mL), 2- (5-cloro-2- metoxifenil) -2.2-difluoroacético (0,032 g, 0,135 mmol), di-isopropiletilamina (0,071 mL, 0,406 mmol), e 1-[Bis (dimetilamino) metileno]-1H-1.2,3-triazolo[4.5- b] piridínio 3-óxido Hexafluorofosfato (0,057 g, 0,149 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi colocada em dimetilsulfóxido e purificada utilizando HPLC de fase reversa semipreparatória (5-100% de acetonitrilo + ácido fórmico em 0,1% em água + 0,1% de ácido fórmico, ao longo de 20 min). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e os orgânicos voláteis foram removidos sob pressão reduzida a fim de gerar 2- (5-cloro-2-metoxifenil)-N- ((2-(2.6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2.2-difluoroacetamida (0,044 g, 0,089 mmol, 66,1% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0 10.97 (s, 1H), 9.41 (t, J = 5.99 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2.84, 8.83 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.52 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.57 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.83 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.20, 13.40 Hz, 1H), 4.43 - 4.49 (m, 3H), 4.29 - 4.35 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.91 (ddd, J = 5.36, 13.71, 17.50 Hz, 1H), 2.57 - 2.63 (m, 1H), 2.40 (qd, J = 4.26, 13.08 Hz, 1H), 2.00 (dtd, J = 2.52, 5.32, 12.69 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 492.2 [M+1]+.Exemplo 14 Síntese de N- ((2-(2.6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2.2- difluoro-2- (5-fluoro-2-metoxifenil) acetamida

[00422] A. N- ((2-(2.6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2.2-difluoro-2- (5-fluoro-2-metoxifenil) acetamida. 3-(5-(aminometil)-1- oxoisoindolin-2-il) piperidina-2.6-diona, Ácido mesílico (0,050 g, 0,135 mmol) foi colocada num frasco com N,N-Dimetilformamida (1,0 mL), 2,2-difluoro-2- (5- fluoro-2-metoxifenil) ácido acético (0,030 g, 0,135 mmol), di-isopropiletilamina (0,071 mL, 0,406 mmol), e 1-[Bis (dimetilamino) metileno]-1H-1.2,3-triazolo[4.5- b] piridínio 3-óxido Hexafluorofosfato (0,057 g, 0,149 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi colocada em dimetilsulfóxido e purificada utilizando HPLC de fase reversa semipreparatória (5-100% de acetonitrilo + ácido fórmico em 0,1% em água + 0,1% de ácido fórmico, ao longo de 20 min). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e os orgânicos voláteis foram removidos sob pressão reduzida a fim de gerar N- ((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin- 5-il) metil)-2,2-difluoro-2- (5-fluoro-2-metoxifenil) acetamida (0,043 g, 0,090 mmol, 66,8% de rendimento) na forma de um sólido branco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0 10.97 (s, 1H), 9.40 (t, J = 5.99 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.57 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.36 - 7.41 (m, 2H), 7.13 - 7.18 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 5.20, 13.40 Hz, 1H), 4.43 - 4.50 (m, 3H), 4.29 - 4.35 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.92 (ddd, J = 5.52, 13.64, 17.42 Hz, 1H), 2.57 - 2.63 (m, 1H), 2.40 (qd, J = 4.10, 13.24 Hz, 1H), 2.01 (dtd, J = 2.21, 5.34, 12.65 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 476.0 [M+1]+.Exemplo 15 Síntese de N- (( 2-(2.6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2.2- difluoro-2- (o-tolil) acetamida

[00423] A. N- ((2-(2.6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2.2-difluoro-2- (o-tolil) acetamida. 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2- il) piperidina-2.6-diona, Ácido mesílico (0,050 g, 0,135 mmol) foi colocado num frasco com N,N-dimetilamina (1,0 mL), 2.2-difluoro-2-(o-tolil) ácido acético (0,025 g, 0,135 mmol), di-isopropiletilamina (0,071 mL, 0,406 mmol), e adicionou-se 1- [bis (dimetilamino-) metileno] -1H-1.2,3-triazolo [4.5-b] piridinio (0,057 g, 0,149 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi colocada em dimetilsulfóxido e purificada utilizando HPLC de fase reversa semipreparatória (5-100% de acetonitrilo + ácido fórmico em 0,1% em água + 0,1% de ácido fórmico, ao longo de 20 min). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e os orgânicos voláteis foram removidos sob pressão reduzida a fim de gerar N- ((2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2,2-difluoro-2- (o-tolil) acetamida (0,038 g, 0,086 mmol, 63,6% de rendimento) na forma de um sólido branco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) a 10.97 (s, 1H), 9.59 (t, J = 5.99 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 7.50 - 7.53 (m, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 3H), 7.28 - 7.34 (m, 2H), 5.10 (dd, J = 5.36, 13.24 Hz, 1H), 4.41 - 4.49 (m, 3H), 4.27 - 4.33 (m, 1H), 2.87 - 2.95 (m, 1H), 2.57 - 2.63 (m, 1H), 2.39 (qd, J = 4.41, 13.24 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.00 (dtd, J = 2.21, 5.32, 12.69 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 442.2 [M+1]+.Exemplo 16 Síntese de 2- (4- (2- (dimetilamino)-2-oxoetoxi) fenil)-N- ((2-(2.6- dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2.2-difluoroacetamida

[00424] A. 2-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi) fenil) -N - ((2- (2,6- dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolin-5-il) metil) - 2,2-difluoroacetamida. 3- (5- (aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidina-2.6-diona, Ácido mesílico (0,050 g, 0,135 mmol) foi colocada num frasco com N,N-Dimetilformamida (1,0 mL), 2(4- (2- (dimetilamino) -2-oxoetoxi)fenil)-2,2- ácido difluoroacético (0,037 g, 0,135 mmol), di-isopropiletilamina (0,071 mL, 0,406 mmol), e 1-[Bis (dimetilamino) metileno]-1H-1.2,3-triazolo[4.5-b] piridínio 3-óxido Hexafluorofosfato (0,057 g, 0,149 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi colocada em dimetilsulfóxido e purificada utilizando HPLC de fase reversa semipreparatória (5-100% de acetonitrilo + ácido fórmico em 0,1% em água + 0,1% de ácido fórmico, ao longo de 20 min). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e os orgânicos voláteis foram removidos sob pressão reduzida a fim de gerar 2-(4-(2-(dimetilamino)-2- oxoetoxi) fenil)-N-((2-(2.6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolin-5-il) metil) -2, 2- difluoroacetamida (0,021 g, 0,040 mmol, 29,4% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0 10.97 (s, 1H), 9.56 (t, J = 6.15 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 0.63, 7.57 Hz, 1H), 7.46 - 7.50 (m, 2H), 7.35 - 7.38 (m, 2H), 7.00 - 7.04 (m, 2H), 5.10 (dd, J = 5.20, 13.40 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.39 - 4.46 (m, 3H), 4.26 - 4.31 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.87 - 2.95 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.57 - 2.62 (m, 1H), 2.33 - 2.43 (m, 1H), 2.00 (dtd, J = 2.36, 5.18, 12.49 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 529.2 [M+1]+.Exemplo 17 Síntese de 2- (2.5-dimetoxifenil)-N- ( ( 2- (2.6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il) metil)-2.2-difluoroacetamida

[00425] A. 2- (2.5-dimetoxifenil)-N- ( ( 2- (2.6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2.2-difluoroacetamida. 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidina-2.6-diona, Ácido mesílico (0,050 g, 0,135 mmol) foi colocada num frasco com N,N-Dimetilformamida (1,0 mL), 2- (2.5-dimetoxifenil) -2.2-ácido difluoroacético (0,031 g, 0,135 mmol), di-isopropiletilamina (0,071 mL, 0,406 mmol), e 1-[Bis (dimetilamino) metileno]-1H-1.2,3-triazolo[4.5-b] piridínio 3-óxido Hexafluorofosfato (0,057 g, 0,149 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi colocada em dimetilsulfóxido e purificada utilizando HPLC de fase reversa semipreparatória (5-100% de acetonitrilo + ácido fórmico em 0,1% em água + 0,1% de ácido fórmico, ao longo de 20 min). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e os orgânicos voláteis foram removidos sob pressão reduzida a fim de gerar 2- (2.5-dimetoxifenil)-N-((2-(2.6-dioxopiperidin- 3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2.2-difluoroacetamida (0,043 g, 0,088 mmol, 65,2% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0 10.97 (s, 1H), 9.33 (t, J = 5.99 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42 - 7.46 (m, 1H), 7.04 - 7.10 (m, 3H), 5.11 (dd, J = 5.20, 13.40 Hz, 1H), 4.43 - 4.49 (m, 3H), 4.29 - 4.35 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.91 (ddd, J = 5.52, 13.56, 17.50 Hz, 1H), 2.57 - 2.64 (m, 1H), 2.40 (qd, J = 4.73, 13.24 Hz, 1H), 2.00 (dtd, J = 2.36, 5.30, 12.57 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 488.2 [M+1]+.Exemplo 18 Síntese de N- (( 2-(2.6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2.2- difluoro-2- (2-fluorofenil) acetamida

[00426] A. N- ((2-(2.6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2.2-difluoro-2- (2-fluorofenil) acetamida. 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidina-2.6-diona, Ácido mesílico (0,050 g, 0,135 mmol) foi colocado num frasco com N,N-dimetilamina (1,0 mL), 2.2-difluoro-2-(2- fluorofenil) ácido acético (0,026 mL, 0,135 mmol), di-isopropiletilamina (0,071 mL, 0,406 mmol), e adicionou-se 1- [bis (dimetilamino-) metileno] -1H-1.2,3- triazolo [4.5-b] piridinio 3-óxido Hexafluorofosfato (0,057 g, 0,149 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi colocada em dimetilsulfóxido e purificada utilizando HPLC de fase reversa semipreparatória (5-100% de acetonitrilo + ácido fórmico em 0,1% em água + 0,1% de ácido fórmico, ao longo de 20 min). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e os orgânicos voláteis foram removidos sob pressão reduzida a fim de gerar N - ((2- (2.6-dioxopiperidin-3-il) -1- oxoisoindolin-5-il) metil) -2.2- difluoro-2- (2-fluorofenil) acetamida (0,030 g, 0,067 mmol, 49,8% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) a 10.97 (s, 1H), 9.69 (t, J = 6.15 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 7.61 - 7.67 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.40 - 7.44 (m, 1H), 7.34 - 7.40 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 5.20, 13.40 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 6.31 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 17.34 Hz, 1H), 4.29 - 4.34 (m, 1H), 2.91 (ddd, J = 5.52, 13.64, 17.42 Hz, 1H), 2.57 - 2.63 (m, 1H), 2.40 (qd, J = 4.73, 13.24 Hz, 1H), 2.01 (dtd, J = 2.36, 5.26, 12.65 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 446.2 [M+1]+.Exemplo 19 Síntese de N - ((2- (2.6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolin-5-il) metil) -2- (2-etoxifenil) -2.2-difluoroacetamida

[00427] A. N- ((2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolin-5-il) metil) -2- (2-etoxifenil) -2,2-difluoroacetamida. 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidina-2.6-diona, Ácido mesílico (0,050 g, 0,135 mmol) foi colocada num frasco com N,N-Dimetilformamida (1,0 mL), 2- (2-etoxifenil) -2.2- difluoroacético (0,029 g, 0,135 mmol), di-isopropiletilamina (0,071 mL, 0,406 mmol), e 1-[Bis (dimetilamino) metileno]-1H-1.2,3-triazolo[4.5-b] piridínio 3- óxido Hexafluorofosfato (0,057 g, 0,149 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi colocada em dimetilsulfóxido e purificada utilizando HPLC de fase reversa semipreparatória (5-100% de acetonitrilo + ácido fórmico em 0,1% em água + 0,1% de ácido fórmico, ao longo de 20 min). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e os orgânicos voláteis foram removidos sob pressão reduzida a fim de gerar N- ((2-(2.6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2-(2- etoxifenil) -2.2-difluoroacetamida (0,045 g, 0,095 mmol, 70,5% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0 10.97 (s, 1H), 9.31 (t, J = 6.15 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 1.58, 7.57 Hz, 1H), 7.47 - 7.52 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 0.79, 7.49 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.20, 13.40 Hz, 1H), 4.42 - 4.48 (m, 3H), 4.28 - 4.34 (m, 1H), 3.99 (q, J = 6.94 Hz, 2H), 2.87 - 2.96 (m, 1H), 2.57 - 2.63 (m, 1H), 2.40 (qd, J = 4.41, 13.24 Hz, 1H), 2.00 (dtd, J = 2.21, 5.08, 12.53 Hz, 1H), 1.13 (t, J = 6.94 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 472.2 [M+1]+.Exemplo 20 Síntese de N- (( 2-(2.6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2.2- difluoro-2- (2-trifluorometoxi) fenil) acetamida

[00428] A. N- ((2-(2.6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2.2-difluoro-2- (2- (trifluorometil) fenil) acetamida. 3-(5-(aminometil)-1- oxoisoindolin-2-il) piperidina-2.6-diona, Ácido mesílico (0,050 g, 0,135 mmol) foi colocado num frasco com N,N-dimetilamina (1,0 mL), 2.2-difluoro-2-(2- trifluorometoxi) fenil) ácido acético (0,035 mL, 0,135 mmol), di- isopropiletilamina (0,071 mL, 0,406 mmol), e adicionou-se 1- [bis (dimetilamino- ) metileno] -1H-1.2,3-triazolo [4.5-b] piridinio 3-óxido Hexafluorofosfato (0,057 g, 0,149 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi colocada em dimetilsulfóxido e purificada utilizando HPLC de fase reversa semipreparatória (5-100% de acetonitrilo + ácido fórmico em 0,1% em água + 0,1% de ácido fórmico, ao longo de 20 min). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e os orgânicos voláteis foram removidos sob pressão reduzida a fim de gerar N - ((2- (2.6-dioxopiperidin-3-il) - 1-oxoisoindolin-5-il) metil) -2.2- difluoro-2- (2-trifluorometoxi) fenil) acetamida (0,047 g, 0,092 mmol, 67,9% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0 10.97 (s, 1H), 9.69 (t, J = 5.83 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 1.58, 7.88 Hz, 1H), 7.68 - 7.74 (m, 2H), 7.48 - 7.56 (m, 3H), 7.43 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.04, 13.24 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 6.31 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.34 Hz, 1H), 4.28 - 4.33 (m, 1H), 2.91 (ddd, J = 5.36, 13.79, 17.42 Hz, 1H), 2.57 - 2.63 (m, 1H), 2.40 (qd, J = 4.26, 13.19 Hz, 1H), 2.00 (dtd, J = 2.36, 5.26, 12.65 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 512.2 [M+1]+. Exemplo 21 Síntese de 2- (3-bromo-4- (trifluorometoxi) fenil)-N- ( ( 2- (2.6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2.2-difluoroacetamida

[00429] A. 2- (3-bromo-4- (trifluorometoxi) fenil)-N- ((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2,2-difluoroacetamida. 3-(5- (aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidina-2.6-diona, Ácido mesílico (0,050 g, 0,135 mmol) foi colocada num frasco com N,N-Dimetilformamida (1,0 mL), 2- (3- bromo-4-trifluorometoxi) fenil) -2.2-ácido difluoroacético (0,045 g, 0,135 mmol), di-isopropiletilamina (0,071 mL, 0,406 mmol), e 1-[Bis (dimetilamino) metileno]- 1H-1.2,3-triazolo [4.5-b] piridínio 3-óxido Hexafluorofosfato (0,057 g, 0,149 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi colocada em dimetilsulfóxido e purificada utilizando HPLC de fase reversa semipreparatória (5-100% de acetonitrilo + ácido fórmico em 0,1% em água + 0,1% de ácido fórmico, ao longo de 20 min). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e os orgânicos voláteis foram removidos sob pressão reduzida a fim de gerar 2- (3- bromo-4- (trifluorometoxi) fenil) -N- ((2- (2.6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolin-5-il) metil) -2, 2-difluoroacetamida (0,048 g, 0,081 mmol, 60,1% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0 10.99 (s, 1H), 9.75 (t, J = 6.15 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.89 Hz, 1H), 7.73 - 7.78 (m, 2H), 7.69 (d, J = 7.57 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.04, 13.24 Hz, 1H), 4.41 - 4.49 (m, 3H), 4.28 - 4.34 (m, 1H), 2.92 (ddd, J = 5.36, 13.71, 17.50 Hz, 1H), 2.58 - 2.64 (m, 1H), 2.39 (qd, J = 4.41, 13.24 Hz, 1H), 2.01 (dtd, J = 2.21, 5.20, 12.61 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 592.0 [M+2]+. Exemplo 22 Síntese de N- (( 2-(2.6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2.2- difluoroproopanamida

[00430] A. N - ((2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolin-5-il) metil) -2,2-difluoropropanamida. 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2.6-diona, Ácido mesílico (0,050 g, 0,135 mmol) foi colocada num frasco com N,N-Dimetilformamida (1,0 mL), 2.2- ácido difluoropropanóico (0,015 g, 0,135 mmol), di-isopropiletilamina (0,071 mL, 0,406 mmol), e 1-[Bis (dimetilamino) metileno]-1H-1.2,3-triazolo[4.5-b] piridínio 3-óxido Hexafluorofosfato (0,057 g, 0,149 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi colocada em dimetilsulfóxido e purificada utilizando HPLC de fase reversa semipreparatória (5-100% de acetonitrilo + ácido fórmico em 0,1% em água + 0,1% de ácido fórmico, ao longo de 20 min). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e os orgânicos voláteis foram removidos sob pressão reduzida a fim de gerar N- ((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2,2-difluoro- propanamida (0,016 g, 0,044 mmol, 32,4% de rendimento) na forma de um sólido branco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) a 10.98 (s, 1H), 9.36 (t, J = 5.99 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 5.20, 13.40 Hz, 1H), 4.43 - 4.49 (m, 3H), 4.30 - 4.35 (m, 1H), 2.92 (ddd, J = 5.52, 13.64, 17.42 Hz, 1H), 2.58 - 2.64 (m, 1H), 2.40 (qd, J = 4.57, 13.19 Hz, 1H), 2.01 (dtd, J = 2.21, 5.16, 12.69 Hz, 1H), 1.74 - 1.84 (m, 3H). MS (ESI) m/z 366.2 [M+1]+.Exemplo 23 Síntese de N- (( 2-(2.6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2.2- tetrafluoropropanamida

[00431] A. N- (( 2-(2.6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2.2.3.3-tetrafluoropropanamida. 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidina-2.6-diona, Ácido mesílico (0,050 g, 0,135 mmol) foi colocada num frasco com N,N-Dimetilformamida (1,0 mL), 2,2,3,3- ácido tetrafluoropropanoico (0,020 g, 0,135 mmol), di-isopropiletilamina (0,071 mL, 0,406 mmol), e 1-[Bis (dimetilamino) metileno]-1H-1.2,3-triazolo[4.5-b] piridínio 3-óxido Hexafluorofosfato (0,057 g, 0,149 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi colocada em dimetilsulfóxido e purificada utilizando HPLC de fase reversa semipreparatória (5-100% de acetonitrilo + ácido fórmico em 0,1% em água + 0,1% de ácido fórmico, ao longo de 20 min). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e os orgânicos voláteis foram removidos sob pressão reduzida a fim de gerar N- ((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2,2,3,3- tetrafluoropropanamida (0,013 g, 0,032 mmol, 23,93% de rendimento) na forma de um sólido branco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0 10.97 (s, 1H), 9.92 (t, J = 5.99 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 6.64 - 6.89 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 5.04, 13.24 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 6.31 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 17.34 Hz, 1H), 4.29 - 4.34 (m, 1H), 2.87 - 2.95 (m, 1H), 2.57 - 2.63 (m, 1H), 2.39 (qd, J = 4.73, 13.24 Hz, 1H), 2.00 (dtd, J = 2.21, 5.24, 12.53 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 402.0 [M+1]+.Exemplo 24 Síntese de N- (( 2-(2.6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2.2- difluorobutanamida

[00432] A. N - ((2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolin-5-il) metil) -2,2-difluoropropanamida. 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidina-2.6-diona, Ácido mesílico (0,050 g, 0,135 mmol) foi colocada num frasco com N,N-Dimetilformamida (1,0 mL), 2.2- ácido difluorobutanoico (0,017 g, 0,135 mmol), di-isopropiletilamina (0,071 mL, 0,406 mmol), e 1-[Bis (dimetilamino) metileno]-1H-1.2,3-triazolo[4.5-b] piridínio 3-óxido Hexafluorofosfato (0,057 g, 0,149 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi colocada em dimetilsulfóxido e purificada utilizando HPLC de fase reversa semipreparatória (5-100% de acetonitrilo + ácido fórmico em 0,1% em água + 0,1% de ácido fórmico, ao longo de 20 min). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e os orgânicos voláteis foram removidos sob pressão reduzida a fim de gerar N- ((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2,2- difluorobutanamida (0,027 g, 0,071 mmol, 52,6% de rendimento) na forma de um sólido branco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0 10.97 (s, 1H), 9.37 (t, J = 5.99 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 5.20, 13.40 Hz, 1H), 4.42 - 4.48 (m, 3H), 4.28 - 4.34 (m, 1H), 2.91 (ddd, J = 5.36, 13.64, 17.58 Hz, 1H), 2.57 - 2.63 (m, 1H), 2.39 (qd, J = 4.57, 13.29 Hz, 1H), 1.97 - 2.14 (m, 3H), 0.92 (t, J = 7.41 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 380.2 [M+1]+.Exemplo 25 Síntese de N- (( 2-(2.6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2.2- difluoro-3-hidroxi-3-metilbutanamida

[00433] A. N- ((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2,2-difluoro-3-hidroxi-3-metilbutanamida. 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidina-2.6-diona, Ácido mesílico (0,050 g, 0,135 mmol) foi colocada num frasco com N,N-Dimetilformamida (1,0 mL), 2.2- difluoro-3- hidroxi-3-ácido metilbutanoico (0,021 g, 0,135 mmol), di-isopropiletilamina (0,071 mL, 0,406 mmol), e 1-[Bis (dimetilamino) metileno]-1H-1.2,3-triazolo[4.5- b] piridínio 3-óxido Hexafluorofosfato (0,057 g, 0,149 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi colocada em dimetilsulfóxido e purificada utilizando HPLC de fase reversa semipreparatória (5-100% de acetonitrilo + ácido fórmico em 0,1% em água + 0,1% de ácido fórmico, ao longo de 20 min). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e os orgânicos voláteis foram removidos sob pressão reduzida a fim de gerar N- ((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin- 5-il) metil)-2,2-difluoro-3-hidroxi-3-metilbutanamida (0,049 g, 0,120 mmol, 88% de rendimento) na forma de um sólido branco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0 10.97 (s, 1H), 9.07 (t, J = 5.99 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.25 Hz, 1H), 5.46 (br. s., 1H), 5.10 (dd, J = 5.04, 13.24 Hz, 1H), 4.41 - 4.46 (m, 3H), 4.27 - 4.33 (m, 1H), 2.86 - 2.96 (m, 1H), 2.57 - 2.63 (m, 1H), 2.39 (qd, J = 4.57, 13.19 Hz, 1H), 2.00 (dtd, J = 2.36, 5.26, 12.65 Hz, 1H), 1.24 (s, 6H). MS (ESI) m/z 410.2 [M+1]+.Exemplo 26 2-(3-cloro-4-metilfenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida

[00434] A. 1- (3-cloro-4-metilfenil) etanona: A uma solução agitada de 3-cloro-4-metilbenzonitrila (3 g, 19,86 mmol) em benzeno (25 mL) foi adicionado iodeto de metil magnésio (6,6 mL, 19,86 mmol, 3 M em éter dietílico) à temperatura ambiente e agitada a 80°C durante 8h. Em seguida, a mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente e adicionada 6N de ácido clorídrico (25 ml), agitada e aquecida a 80°C durante 6h. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e extraiu-se com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 X 20 mL), salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio e concentrada para proporcionar 1- (3-cloro- 4-metilfenil) etanona (2 g, 11,90 mmol, 60% de rendimento) como sólido esbranquiçado. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).

[00435] B. Etil 2- (3-cloro-4-metilfenil)-2-oxoacetato. Para uma solução agitada de 1- etanona (3-cloro-4-metilfenil) (500 mg, 2,97 mmol) em piridina (5 ml) foi adicionado dióxido de selênio (660 mg, 5,95 mmol) e agitada durante 12 h a 100°C. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (20 mL) e filtrada através de almofada de Celite. Ao filtrado foi adicionado etil cloroformato (2 mL) a 0°C e agitado à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi acidificada com ácido clorídrico aquoso de 1 N (até um pH4) e extraída com etil acetato (3 X 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 X 5 mL), salmoura (5 mL), seca sobre sulfato de sódio e concentrada para obter acetato de 2- (3-cloro-4-metilfenil) -2-oxoacetato de metil (300 mg, 1,32 mmol, 45%) como um líquido castanho. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (dd, J = 5.5, 1.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 11.6, 7.9 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

[00436] C. Etil 2-(3-cloro-4-metilfenil)-2,2-difluoroacetato. Para etil 2- (3-cloro-4-metilfenil) -2-oxoacetato (300 mg, 1,32 mmol) foi adicionado trifluoreto de dietil amino enxofre (2 mL) e agitado durante 12 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 X 5 mL), salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio e foi concentrada para obter acetato de 2- (3-cloro- 4-metilfenil) -2-difluoroacetato (200 mg, 0,804 mmol, 61%) como um líquido castanho. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 - 7.52 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 4H).

[00437] D. 2- (3-cloro-4-metilfenil)-2,2-ácido difluoroacético. A uma solução fria (0°C) agitada solução de 2-(3-cloro-4-metilfenil)-2,2-difluoroacetato (200 mg, 0,806 mmol) em metanol/tetra-hidrofurano/água (10 mL, 1: 1: 1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (169 mg, 4,03 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com ácido clorídrico aquoso a 10% (10 mL) e extraída com etil acetato (2 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para proporcionar 2-(3-cloro-4-metilfenil)-2,2-ácido difluoroacético (150 mg, 0,68 mmol, 84% de rendimento) como um semissólido castanho. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H).

[00438] E. 2-(3-cloro-4-metilfenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida. A uma solução fria (0°C) agitada de solução de 3-(5-(amino metil)-1-oxoisoindolino-2-il) piperidina- sulfonato-2,6-diona metano (200 mg, 0,619 mmol) em N, N- dimetilformamida (20 mL) foi adicionada 2- (3-cloro-4-metilfenil) -2,2-ácido difluoroacético (150 mg, 0,68 mmol) seguido por N, N-di-isopropiletilamina (240 mg, 1,85 mmol), 1- [Bis (dimetilamino) metileno] -1H-1,2,3-triazolo [4,5-b] piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (352 mg, 0,92 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 12h. A mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com acetato de etila (2 X 10 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O produto foi purificado por Reveleris C-18, coluna de fase reversa utilizando 70% de acetonitrila em ácido fórmico aquoso (0,1%) para dar 2-(3-cloro-4- metilfenil)-N-(2- (2,6-dioxopiperidin -3-il) -1-oxoisoindolin-5-il) metil) -2,2- difluoroacetamida (40 mg, 0,08 mmol, 14% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 476,18 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.66 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.33 (m, 3H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.51 - 4.12 (m, 4H), 2.98-2.83 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.46 - 2.27 (m, 4H), 2.06-1.93 (m, 1H).Exemplo 27 N- ((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2,2-difluoro-2- (4-(trifluorometiltio) fenil) acetamida

[00439] A. 1- (4-(Trifluorometiltio) fenil) etanona. Num balão de fundo redondo com agitação e evacuação foram tomadas de potássio (19,38 g, 91,44 mmol), peneiras moleculares (5 g, 4Â), enxofre-8 (2,92 g, 91,44 mmol), carbonato de prata (16,80 g, 60,96 mmol), (4-acetilfenil) boro nico (5 g, 30,48 mmol), cobre (1) tiocianato (370 mg, 3,04 mmol) e 1,10-fenantrolina (1,09 g, 6,09). Trimetil (trifluorometil) silano (21,67 g, 152,43 mmol) em N, N- dimetilformamida (50 mL) foi adicionado ao balão de fundo redondo e agitado durante 12 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de almofada de Celite, adicionada água fria (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 10 mL), salmoura (10 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (sílica de 100-200), utilizando 10% acetato de etila em éter de petróleo, para obter 1- (4- (trifluorometiltio) fenil) etanona (2,8 g, 13,20 mmol, 45%) como um líquido amarelo claro. 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8.03 - 7.89 (m, 2H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.80 - 2.42 (m, 3H).

[00440] B. Eti 2-oxo-2- (4- (trifluorometiltio) fenil) acetato. A uma solução agitada de 1- (4- (trifluorometiltio) fenil) etanona (2,5 g, 11,79 mmol) em piridina (50 ml) foi adicionada dióxido de selênio (2,61 g, 23,58 mmol) e agitada durante 4 h a 100°C. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (50 mL) e filtrada através de almofada de Celite. Ao filtrado adicionou-se diclorometano (30 mL) seguido por cloroformato de etil (5 mL) a 0°C e agitado durante 2h. O pH da mistura reacional foi ajustado para pH 4 com ácido clorídrico aquoso 1 N e extraído com acetato de etila (3 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 10 mL), salmoura (10 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (sílica de 100-200), utilizando 10% acetato de etila em éter de petróleo para obter etil de 2-oxo-2- (4- (trifluorometiltio) fenil) acetato (2,0 g, 7,19 mmol, 62%) como um líquido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.12 - 8.04 (m, 2H), 7.84 - 7.72 (m, 2H), 4.61 - 4.33 (m, 2H), 1.49 - 1.34 (m, 3H).

[00441] C. Etil 2,2-difluoro-2- (4-(trifluorometiltio) fenil) acetato. Para etil de 2-oxo-2- (4- (trifluorometiltio) fenil) acetato (2,0 g, 7,19 mmol) Foi adicionado trifluoreto de dietilamino-enxofre(1,4 mL, 10,79 mmol) e agitado durante 12 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (2 x 10 mL), salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio e concentrada para obter etil de 2,2-difluoro- 2- (4- (trifluorometiltio) fenil) acetato (2,0 g, 6,66 mmol, 95%) como um líquido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

[00442] D. ácido 2,2-Difluoro-2- (4- (trifluorometiltio) fenil) acético.A uma solução agitada fria (0°C) de etil 2,2-difluoro-2- (4- (trifluorometiltio) fenil) acetato (1,5 g, 5,0 mmol) em metanol aquoso (10 ml, 80%) foi adicionado hidróxido de sódio (0,4 g, 10,0 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 6 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com ácido clorídrico aquoso a 10% (10 mL) e extraída com etil acetato (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para obter ácido 2,2-difluoro-2- (4- (trifluorometiltio) fenil) acético (1 g, 3,67 mmol, 73% de rendimento) como um sólido castanho. MS (ESI) m/z 271,22 [M-1]+.

[00443] E. N- ((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2,2-difluoro-2- (4- (trifluorometiltio) fenil) acetamida. A uma solução fria (0°C) agitada de solução de 3- (5- (amino metil) -1-oxoisoindolino-2-il) piperidina- sulfonato-2,6-diona metano (500 mg, 1,61 mmol) em N, N- dimetilformamida (20 mL) foi adicionado 2,2-difluoro-2- (4- (trifluorometiltio) fenil) acético (520 mg, 1,94 mmol), N, N-di-isopropiletilamina (0,86 mL, 4,8 mmol) seguida pela 1- [bis (dimetilamino) metileno] -1H-1,2,3-triazolo [4,5-b] piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (920 mg, 2,4 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 12h. A mistura de reação foi diluída com água (100 ml) e o sólido precipitado foi filtrado, seco sob vácuo e purificado por Reveleris C-18, coluna de fase reversa utilizando 70% de acetonitrila em ácido fórmico aquoso (0,1%) para dar N- ((2 - (2,6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolin-5-il) metil) -2,2-difluoro-2- (4- (trifluorometiltio) fenil) acetamida (60 mg, 0,11 mmol, 7% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 528,07 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ) δ 10.98 (s, 1H), 9.76 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.81 - 7.61 (m, 3H), 7.53 - 7.21 (m, 2H), 5.10 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.57 - 4.10 (m, 4H), 2.85-2.93 (m, 1H), 2.72 - 2.56 (m, 1H), 2.42 - 2.26 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 1H).Exemplo 28 2-(3-cloro-4-metoxifenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin- 5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida

[00444] A. Etil 2- (3-cloro-4-metoxifenil)-2-oxoacetato. Para uma solução agitada de 1- etanona (3-cloro-4-metoxifenil) (2 g, 10,83 mmol) em piridina (15 ml) foi adicionada dióxido de selênio (3 g, 27,08 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 100°C por 16 h. A mistura da reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e lavada com diclorometano (30 mL). Etil cloroformato (6 mL) foi adicionado ao filtrado a 0°C e agitado à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reação foi extinta com água gelada e extraída com diclorometano (3 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de cloridrato de 1 N (20 mL), salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para se obter etil 2-(3-cloro-4-metoxifenil)-2-oxoacetato (1,45 g, 5,98 mmol, 55% de rendimento) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 242,1 [M]+.

[00445] B. Etil 2- (3-cloro-4-metoxifenil)-2,2-difluoroacetato. Etil 2-(3-cloro-4-metoxifenil) -2-oxoacetato (1,45 g, 5,99 mmol) foi adicionado numa porção em trifluoreto de dietilaminoenxofre (2,35 mL) a 0°C e agitado à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. Um composto em bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna em flash (100-200 de gel de sílica, 10% etil acetato em éter de petróleo) para se obter etlil 2- (3-cloro-4-metoxifenil) - 2,2-difluoroacetato (1 g, 3,78 mmol, 63% de rendimento) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 264.1 [M]+.

[00446] C. Ácido 2-(3-cloro-4-metoxifenil)-2,2-difluoroacético. A uma solução de etil 2-(3-cloro-4-metoxifenil)-2,2-difluoroacetato (1 g, 3,78 mmol) in tetra-hidrofuran: etanol: água (15 mL, 1:1:1) foi adicionado mono- hidrato de hidróxido de lítio (480 mg, 11,36 mmol) e ela foi agitada à temperatura ambiente durante 16h. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e o resíduo resultante foi dissolvido em água (20 mL) e lavado com etil acetato (2 X 15 mL). A camada aquosa foi acidificada com uma solução de cloridrato de 1 N e extraída com etil acetato (3 x 15 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar 2- (3-cloro-4-metoxifenil)-2,2-difluoroacético (550 mg, 2,32 mmol, 61% de rendimento) como um composto semi-sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H).

[00447] D. 2-(3-Cloro-4-metoxifenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida. A uma solução agitada de cloridrato de 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidine-2,6-diona (300 mg, 0,97 mmol) em N,N-dimetilformamida (6 mL) seca, adicionou-se ácido 2-(3- cloro-4-metoxifenil)-2,2-difluoroacético (252 mg, 1,07 mmol), seguido de 1- [Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridino 3-oxid hexafluorofosfato (442 mg, 1,16 mmol) e di-isopropiletilamina (375 mg, 2,91 mmol) a 0°C e agitado à temperatura ambiente por 16h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em água (15 mL) e extraído com etil acetato (3 X 15 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de Grace de fase reversa de C-18 Reveleris (45-55% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso a 0,1%) para se obter 2-(3-cloro-4-metoxifenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il) metil) -2,2-difluoro- acetamida (58 mg, 11,7 mmol, 12% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 492.47 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.62 (t, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.47 - 2.25 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 1H).Exemplo 29 N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro- 2-(m-tolil)acetamida

[00448] A. Etil 2-oxo-2-m-tolilacetato. A uma solução agitada de 1-m-toliletanona (3,0 g, 22,37 mmol) em piridina (50 ml) foi adicionado dióxido de selênio (4,96 g, 44,74 mmol) e agitada durante 16 h a 100°C. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (50 mL) e filtrada através de uma almofada de Celite. Ao filtrado foi adicionado etil cloroformato (6 mL) a 0°C e agitado durante 2h. A mistura de reação foi neutralizada com ácido clorídrico aquoso de 1 N (até um pH 4) e extraída com etil acetato (2 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 100 mL), salmoura (100 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (sílica de 100-200), utilizando 10% etil acetato em éter de petróleo para se obter acetato de 2-oxo-2-m-tolilacetato (2,0 g, 10,41 mmol, 46,6%) como um líquido. GC-MS (ESI) m/z 192,2.

[00449] B. Etil 2,2-difluoro-2-m-tolilacetato. Uma solução agitada de etil 2-oxo-2-m-toliacetato (2,0 g, 10,41 mmol) foi reagira com dietil amino de trifluoreto de enxofre (3,41 mL, 26,02 mmol) e agitada durante 12 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2,2- difluoro-2-m-tolilacetato (1,2 g, 5,60 mmol, 52,4%) na forma de um líquido. GC- MS (ESI) m/z 214,1.

[00450] C. Ácido 2,2-Difluoro-2-m-tolilacético. A uma solução agitada fria (0°C) de etil 2,2-difluoro-2-m-tolilacetato (1,2 g, 7.47 mmol) em uma mistura de tetrahidrofurano-metanol-solvente de água (45 mL, 1:1:1), adicionou-se hidróxido de lítio (1,85 g, 44,84 mmol) e foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com ácido clorídrico aquoso a 10% (10 mL) e extraída com etil acetato (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para gerar ácido 2, 2-difluoro-2-m- tolilacético (900 mg, 4.83 mmol, 86,5% de rendimento) na forma de um sólido marrom. MS (ESI) m/z 185.21 [M-1]-.

[00451] D. N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(m-tolil)acetamida. A uma solução agitada fria (0°C) de ácido 2,2-difluoro-2-m-tolilacético (216,6 mg, 0,970 mmol) em piridina (10 mL), foi adicionado tricloreto de fósforo (0,3 mL, 2,912 mmol) e ela foi agitada a 0°C- 5°C por 1h. (300 mg, 2,40 mmol) foram adicionados à mistura de reação a 0°C e ela continuou sob agitação à temperatura ambiente por 1h. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia de coluna Grace de fase reversa de C-18 Reveleris utilizando um acetonitrilo de 45% em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolino-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(m-tolil) acetamida (63 mg, 0,147 mmol, 14,7% de rendimento) na forma de um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 442,25 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.61 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 6H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.49 - 4.22 (m, 4H), 2.98 - 2.82 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.45 - 2.24 (m, 4H), 2.05 - 1.93 (m, 1H).Exemplo 30 N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro- 2-(4-isopropoxifenil)acetamida

[00452] A. 1-(4-Isopropoxifenil)etanona. A uma solução agitada de 1- (4-hidroxifenil)etanona (2,5 g, 18,38 mmol) em N,N-dimetilformamida, adicionou-se carbonato de potássio (6,34 g, 45,95 mmol), seguido de iodeto de isopropil (4.59 g, 27,57 mmol) a 0 oC e depois foi aquecida a 100 oC por 16h. A mistura de reação foi extinta com água gelada e extraída com etil acetato (3 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O composto em bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna em flash (100-200 de gel de sílica, 20% de etil acetado/éter de petróleo) para gerar 1-(4- isopropoxifenil)etanona (2 g, 11,23 mmol, 61% de rendimento) na forma de um líquido. MS (ESI) m/z 179,13 [M+H]+.

[00453] B. Etil 2-(4-isopropoxifenil)-2-oxoacetato. A uma solução agitada de 1-(4-isopropoxifenil)etanona (3 g, 16,85 mmol) em piridina (15 ml), foi adicionado dióxido de selênio (4,67 g, 42,1 mmol) à temperatura ambiente e foi agitada a 100 oC durante 16 h. A mistura da reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e lavada com diclorometano (30 mL). O filtrado foi arrefecido a 0 oC, tratado com etil cloroformato (6 mL) e agitado à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reação foi extinta com água gelada e extraída com diclorometano (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de 1 N de cloridrato (30 mL), salmoura (30 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradads e concentradas para se obter etil 2- (4-isopropoxifenil) -2- oxoacetato (3 g, 12,76 mmol, rendimento de 75%) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 236,2 [M]+.

[00454] C. Etil 2,2-difluoro-2-(4-isopropoxifenil)acetato. Adicionou- se ao etil 2- (4-isopropoxifenil)-2-oxoacetato (3 g, 12,76 mmol) trifluoreto de dietilamino enxofre (4,9 ml) a 0o C e foi agitado à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna em flash (gel de sílica de 100-200, 10% de etil acetato/éter de petróleo) para se obter etil 2,2-difluoro-2-(4-isopropoxifenil)acetato (2 g, 7,75 mmol, 61% de rendimento) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 258,2 [M+H]+.

[00455] D. Ácido 2,2-Difluoro-2-(4-isopropoxifenil)acético A uma solução agitada de etil 2,2-difluoro-2-(4-isopropoxifenil)acetato (2 g, 7,75 mmol) em tetrahidrofurano:etanol:água (20 mL, 1:1:1), monoidrato de hidróxido de lítio (1,6 g, 38,75 mmol) e foi agitada à temperatura ambiente por 16h. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e o resíduo resultante foi dissolvido em água (20 mL) e lavado com etil acetato (2 X 20 mL). A camada aquosa foi acidificada com uma solução de cloridrato de 1 N e extraída com etil acetato (3 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar o ácido 2,2- difluoro-2-(4-isopropoxifenil)acético (1,2 mg, 5,21 mmol, 67% de rendimento) como um composto semi-sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.71 - 4.63 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6 Hz, 6H).

[00456] E. N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-isopropoxifenil)acetamida. A uma solução gelada de ácido 2,2- difluoro-2-(4-isopropoxifenil)acético (267 mg, 1,16 mmol) em piridina (6 mL), foi adicionado cloreto de fosforil (0,27 mL, 2,91 mmol) gota a gota e ela foi agitada a 0-5o C durante 1 hora. Em seguida, cloridrato de 3-(5-(aminometil)-1- oxoisoindolin-2-il) piperidina-2,6-diona (300 mg, 0,97 mmol) foi adicionado à mistura de reação e ela foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 15 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (15 mL) e salmoura (15 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna fase reversa de C-18 Reveleris (45-55% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso a 0,1%) para se obter N -((2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolino-5- il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-isopropoxifenil)acetamida (27 mg, 0,05 mmol, 6% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 486,09 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.56 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.74 - 4.62 (m, 1H), 4.49 - 4.27 (m, 4H), 3.02 - 2.83 (m, 1H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 6H). Exemplo 31 2-(3,4-Difluorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida

[00457] A. Etil 2-(3,4-difluorofenil)-2-oxoacetato. A uma solução agitada de 1-(3,4-difluorofenil)etanona (1 g, 6,4 mmol) em piridina (15 ml) foi adicionado dióxido de selênio (1,7 g, 16,01 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 100°C por 16 h. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e lavada com diclorometano (30 mL). O etil cloroformato (4 mL) foi adicionada ao filtrado a 0°C e agitado à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reação foi extinta com água gelada e extraída com diclorometano (3 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de cloridrato de 1 N (20 mL), salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para se obter etil 2- (3,4-difluorofenil)- 2-oxoacetato (750 mg, 3,50 mmol, 55% de rendimento) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 214,1 [M]+.

[00458] B. Etil 2-(3,4-difluorofenil)-2,2-difluoroacetato. Etil 2- (3,4- difluorofenil)-2-oxoacetato (750 mg, 3,5 mmol) foi adicionado a dietilamino trifluoreto de enxofre (1,37 mL) sob atmosfera de nitrogênio a 0°C e agitado à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Um composto em bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna em flash (100-200 de gel de sílica, 10% etil acetato em éter de petróleo) para se obter etlil 2-(3,4-difluorofenil)-2,2-difluoroacetato (520 mg, 2,20 mmol, 63% de rendimento) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 236,1 [M]+.

[00459] C. Ácido 2-(3,4-Difluorofenil)-2,2-difluoroacético. A uma solução agitada de etil 2- (3,4-difluorofenil) -2,2-difluoroacetato (500 mg, 2,11 mmol) em tetra-hidrofurano: etanol: água (15 mL, 1: 1: 1) foi adicionado mono- hidrato de hidróxido de lítio (267 mg, 6,35 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em água (15 mL) e lavado com etil acetato (2 x 10 mL). A camada aquosa foi acidificada com uma solução de cloridrato de 1 N e extraída com etil acetato (3 x 15 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar o ácido 2- (3,4-difluorofenil)-2,2-difluoroacético (300 mg, 1,44 mmol, 68% de rendimento) como um composto semi-sólido. MS (ESI) m/z 208,1 [M]+.

[00460] D. 2-(3,4-Difluorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida. A uma solução agitada de cloridrato de 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (300 mg, 0,97 mmol) em N,N-dimetilformamida (6 mL) seca, adicionou-se ácido 2- (3,4difluorofenil-2,2-difluoroacético (222 mg, 1,07 mmol), seguido de 1- [Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridino 3-oxid hexafluorofosfato (442 mg, 1,16 mmol) e di-isopropiletilamina (0,5 mg, 2,91 mmol) a 0°C e agitado à temperatura ambiente por 16h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em água (10 mL) e extraído com etil acetato (3 X 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O composto em bruto foi purificado por cromatografia de coluna Grace de fase reversa de C-18 Reveleris (45-55% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso a 0,1% para se obter 2- (3,4-difluorofenil) -N - ((2- (2,6- dioxopiperidin-3- il) -1-oxoisoindolin-5-il) metil) -2,2-difluoro- acetamida (75 mg, 0,16 mmol, 17% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 463,99 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dβ) δ 10.98 (s, 1H), 9.69 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.29 (m, 1H), 2.08 - 1.90 (m, 1H).Exemplo 32 N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-fluorofenil)acetamida

[00461] A. Etil 2-(3-fluorofenil)-2-oxoacetato. A uma solução agitada de 1-(3-fluorofenil)etanona (2 g, 14,48 mmol) em piridina (15 ml) foi adicionado dióxido de selênio (4,01 g, 36,19 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 100°C por 16 h. A mistura da reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e lavada com diclorometano (30 mL). Etil cloroformato (6 mL) foi adicionado ao filtrado a 0°C e agitado à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reação foi extinta com água gelada e extraída com diclorometano (3 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de cloridrato de 1 N (20 mL), salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para se obter etil 2- (3-fluorofenil)-2- oxoacetato (1,5 g, 7,65 mmol, 53% de rendimento) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 196,1 [M]+.

[00462] B. Etil 2,2-difluoro-2-(3-fluorofenil)acetato. Etil 2- (3-fluorofenil) -2-oxoacetato (1,5 g, 7,65 mmol) foi adicionado ao trifluoreto de dietilamino de enxofre (3 mL) a 0° C e agitado à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna em flash (100-200 de gel de sílica, 10% de etil acetato em éter de petróleo) para gerar etil 2,2-difluoro-2-(3-fluorofenil)acetato (850 mg, 3,89 mmol, 90% de rendimento) na forma de um líquido incolor. MS (ESI) m/z 218,1 [M]+.

[00463] C. Ácido 2,2-Difluoro-2-(3-fluorofenil)acético. A uma solução agitada de etil 2,2-difluoro-2-(3-fluorofenil)acetato (850 mg, 3,89 mmol) em tetra-hidrofurano:etanol: água (15 mL, 1: 1: 1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (491 mg, 11,69 mmol) e ela foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em água (15 mL) e extraído com etil acetato (2 X 10 mL). A camada aquosa foi acidificada com uma solução de cloridrato de 1 N e extraída com etil acetato (3 x 15 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar o ácido 2,2-difluoro-2-(3-fluorofenil)acético (500 mg, 2,63 mmol, 67% de rendimento) como um composto semi-sólido. MS (ESI) m/z 190,1 [M]+.

[00464] D. N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-fluorofenil)acetamida. A uma solução agitada de cloridrato de 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (203 mg, 1,07 mmol) em N,N-dimetilformamida seca (6 mL), adicionou-se ácido 2,2- difluoro-2-(3-fluorofenil)acético (300 mg, 0,97 mmol), seguida de 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pirídio 3-óxido hexafluorofosfato (442 mg, 1,16 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (375 mg, 2,91 mmol) a 0°C e agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em água (10 mL) e extraído com etil acetato (3 X 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O composto em bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna Grace de fase reversa de C-18 Reveleris (45-55% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso a 0,1% para se obter N-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- fluorofenil)acetamida (45 mg, 0,1 mmol, 10% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 446,04 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.68 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 4H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.46 - 2.28 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 1H).Exemplo 33 N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro- 2-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida

[00465] A. N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida. 3-(5-(Aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, ácido mesílico (0,050 g, 0,135 mmol) foi colocado em um frasco com N,N-dimetilformamida (1,0 mL), ácido 2,2-difluoro- 2-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)acético (0,033 g, 0,135 mmol),diisopropiletilamina (0,071 mL, 0,406 mmol) e 1-[Bis(dimetilamino)metilene]- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pirídio 3-óxido hexafluorofosfato (0,057 g, 0,149 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi colocada em dimetilsulfóxido e purificada utilizando HPLC de fase reversa semipreparatória (5-100% de acetonitrilo + ácido fórmico em 0,1% em água + 0,1% de ácido fórmico, ao longo de 20 min). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e os orgânicos voláteis foram removidos sob pressão reduzida a fim de gerar N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida (0,033 g, 0,066 mmol, 49,1 % de rendimento) na forma de um sólido branco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.59 (t, J = 6.15 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 4.73 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 1.26, 8.20 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 4.73, 8.20 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.57 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 0.63, 7.88 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 5.20, 13.40 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 6.31 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 17.34 Hz, 1H), 4.32 - 4.37 (m, 1H), 2.88 - 2.97 (m, 1H), 2.58 - 2.64 (m, 1H), 2.36 - 2.46 (m, 1H), 2.02 (dtd, J = 2.21, 5.16, 12.69 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 497.4 [M+1]+.Exemplo 34 N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro- 2-(4-isopropoxifenil)acetamida

[00466] A. Etil 2-(4-isopropilfenil)-2-oxoacetato. A uma solução agitada de 1-(4-isopropilfenil)etanona (2,0 g, 12,33 mmol) em piridina (25 mL), adicionou-se dióxido de selênio (3,42 g, 30,82 mmol) e agitada durante 16h a 100°C. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (50 mL) e filtrada através de uma almofada de Celite. Ao filtrado, foi adicionado etil cloroformato (6 mL) a 0°C e agitado durante 2h. A mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com diclorometano (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2-(4-isopropilfenil)-2- oxoacetato (2,0 g, 9,09 mmol, 74% de rendimento). MS (ESI) m/z 221,29 [M+1]+.

[00467] B. Etil 2,2-difluoro-2-(4-isopropilfenil)acetato. Ao etil 2-(4- isopropilfenil)-2-oxoacetato (1,0 g, 4,27 mmol), foi adicionado trifluoreto de enxofre de dietil amino (3 mL) a 0°C e agitado à temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 25 mL), salmoura (25 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2,2-difluoro-2- (4- isopropilfenil)acetato (1,0 g, 4,13 mmol, 91% de rendimento). GCMS (m/z) 242,2 [M]+.

[00468] C. Ácido 2,2-difluoro-2-(4-isopropilfenil)acético. A uma solução agitada de acetato de etila 2,2-difluoro-2-(4-isopropilfenil)acetato (1,0 g, 4,13 mmol) em tetra-hidrofurano:metanol:água (30 mL, 1:1:1), foi adicionado hidróxido de lítio (868 mg, 20,66 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com bissulfato de potássio saturado (20 ml) e extraída com etil acetato (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para gerar ácido 2,2-difluoro-2- (4- isopropilfenil)acético (700 mg, 3,27 mmol, 79% de rendimento) na forma de um líquido marrom. MS (ESI) m/z 213,33 [M-1]+.

[00469] D. N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-isopropoxifenil)acetamida. A uma solução agitada fria (0°C) de ácido 2,2-difluoro-2-(4-isopropilfenil)acético (200 mg, 0,93 mmol) em piridina (20 mL) foi adicionado cloreto de fosforil (429 mg, 2,80 mmol) gota a gota e agitada a 0-5°C durante 1 h. A essa mistura de reação foi adicionado hidrocloreto de 3- (5- (aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (290 mg, 0,93 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa de C-18 Reveleris utilizando 50-55% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter N-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il) -1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-isopropilfenil)acetamida (85 mg, 0,18 mmol, 19% de rendimento) como um sólido amarelo fraco. MS (ESI) m/z 470,21 [M+1]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.60 (t, J=6.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.30 (m, 4H), 5.10 (dd, J=5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.22 (m, 4H), 3.02 - 2.84 (m, 2H), 2.74 - 2.54 (m, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.3-1.12 (m, 6H).Exemplo 35 2-(2,4-Diclorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida

[00470] A. Etil 2-(2,4-diclorofenil)-2-oxoacetato. A uma solução agitada de 1-(2,4-diclorofenil)etanona (3,0 g, 15,87 mmol) em piridina (20 ml) foi adicionado dióxido de selênio (3,5 g, 31,74 mmol) e agitada a 100°C durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (30 mL) e filtrada através de uma almofada de Celite. Ao filtrado foi adicionado etil cloroformato (6 mL) a 0° C e agitado à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi neutralizada com ácido clorídrico aquoso de 1 N (até um pH-4) e extraída com etil acetato (2 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2-(2,4-isopropilfenil)-2-oxoacetato (3,0 g, 12,19 mmol, 76% de rendimento). 1HNMR corresponde. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.88 - 7.82 (m, 2H), 7.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.37 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.30 (t, J=7.0 Hz, 3H),

[00471] B. Etil 2-(2,4-diclorofenil)-2,2-difluoroacetato. Uma solução de etil 2- (2,4-diclorofenil) -2-oxoacetato (1,0 g, 4,58 mmol) e trifluoreto de dietil amino de enxofre (3,7 g, 22,89 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 30 mL), salmoura (30 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2-(2,4- diclorofenil)-2,2-difluoroacetato (1,0 g, 3,73 mmol, 92% de rendimento). GCMS (m/z) 268 [M]+.

[00472] C. Ácido 2-(2,4-Diclorofenil)-2,2-difluoroacético. A uma solução agitada de etil 2- (2,4-diclorofenil) -2,2-difluoroacetato (1,0 g, 3,73 mmol) em uma mistura de tetra-hidrofurano:metanol:água (30 mL, 1:1:1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (940,2 mg, 22,38 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com ácido clorídrico aquoso a 10% (10 mL) e extraída com etil acetato (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para gerar o ácido 2- (2,4-diclorofenil)-2,2-difluoroacético (800 mg, 3,33 mmol, 89% de rendimento. MS (ESI) m/z 241 [M+2]+.

[00473] D. 2-(2,4-Diclorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida A uma solução agitada fria (0°C) de ácido 2- (2,4-diclorofenil) -2,2-difluoroacético (279,6 mg, 1,165 mmol) em piridina (10 mL) agitada foi adicionado cloreto de fosforil (0,3 mL, 2,91 mmol) e agitada a 0-5°C durante 30 min. A essa mistura de reação foi adicionado hidrocloreto de 3- (5- (aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (300 mg, 0,97 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (25 mL), salmoura (25 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna Grace de fase reversa de C-18 Reveleris usando 50-55% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter 2-(2,4-diclorofenil)-N-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2- difluoroacetamida (60 mg, 0,12 mmol, 12% de rendimento) na forma de um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 496.03 [M+1]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (m, 1H), 9.70 (t, J=6.3 Hz, 1H), 7.84 - 7.65 (m, 3H), 7.66 - 7.57 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1H),, 5.11 (dd, J=5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.49 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 4.43 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 2.99 - 2.84 (m, 1H), 2.60 - 2.57 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H).Exemplo 36 N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro- 2-(2-metoxifenil)acetamida

[00474] A. Etil 2-(2-metoxifenil)-2-oxoacetato. A uma solução agitada de 1-(2-metoxifenil)etanona (2,0 g, 13,32 mmol) em piridina (25 mL), adicionou-se dióxido de selênio (3,7 g, 33,29 mmol) e agitada durante 16h a 100°C. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (50 mL) e filtrada através de uma almofada de Celite. Ao filtrado, foi adicionado etil cloroformato (6 mL) a 0°C e agitado durante 2h. A mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com etil acetato (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2-(2-metoxifenil)-2-oxoacetato (2,0 g, 9,62 mmol, 72% de rendimento). GCMS (m/z) 208,2 [M]+.

[00475] B. Etil 2,2-difluoro-2-(2-metoxifenil)acetato. Ao etil 2-(2- metoxifenil)-2-oxoacetato (1,0 g, 4,81 mmol), foi adicionado trifluoreto de enxofre de dietil amino (3 mL) a 0°C e agitado à temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 25 mL), salmoura (25 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2,2-difluoro-2-(2- metoxifenil)acetato (1,0 g, 4,35 mmol, 90% de rendimento). GCMS (m/z) 230,2 [M+].

[00476] C. Ácido 2,2-difluoro-2-(2-metoxifenil)acético. A uma solução agitada de etil 2,2-difluoro-2-(2-metoxifenil)acetato (1,0 g, 4,35mmol) em uma mistura de tetra-hidrofurano:metanol:água (30 mL, 1:1:1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (913 mg, 21,74 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com bissulfato de potássio saturado (20 ml) e extraída com etil acetato (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para gerar ácido 2,2-difluoro-2-(2-metoxifenil)acético (700 mg, 3,46 mmol, 79% de rendimento) na forma de um líquido marrom. MS (ESI) m/z 201.29 [M-1]+.

[00477] D. N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-metoxifenil)acetamida. A uma solução agitada fria (0°C) de 2,2-difluoro-2- (2-metoxifenil) acético (200 mg, 0,99 mmol) em piridina (20 mL) foi adicionado cloreto de fosforil (454 mg, 0,99 mmol) gota a gota e agitada a 0-5°C durante 1 h e, em seguida, foi adicionado cloreto de 3-(5- (aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidina-2,6-diona (306 mg, 0,99 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa de C-18 Reveleris utilizando 50-55% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-metoxifenil)acetamida (80 mg, 0,17 mmol, 17% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 458.15 [M+1]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.37 (t, J=5.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.41 (m, 4H), 7.17 - 7.03 (m, 2H), 5.11 (dd, J=5.0, 13.0 Hz, 1H), 4.53 - 4.26 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.01 - 2.85 (m, 1H), 2.74 - 2.54 (m, 1H), 2.45 - 2.29 (m, 1H), 2.09 - 1.90 (m, 1H) Exemplo 37 2-(4-Ciclopropilfenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida

[00478] A. 1- (4-ciclopropilfenil) etanona. A uma solução agitada e desgaseificada de 1-(4-bromofenil) etanona (1 g, 5,02 mmol) em água: 1,4- dioxano (1:10, 50 mL) foi adicionado ácido ciclopropilborónico (519 mg, 6,02 mmol), seguido de fosfato de potássio (3,2 g, 15,07 mmol), [1,1'- bis(difenilfosfino) ferroceno] dicloropaládio (II) e diclorometano (205 mg, 0,25 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada durante 10 min e aquecida a 100°C durante 8 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de Celite. Ao filtrado, foi adicionada água fria (50 mL) e extraiu-se com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (sílica de 100-200), utilizando 20% de etil acetato em éter de petróleo, para se obter 1-(4-ciclopropilfenil)etanona (700 mg, 4,37 mmol, 87% de rendimento). GCMS (m/z) 160,2 [M]+.

[00479] B. Etil 2-(4-ciclopropilfenil)-2-oxoacetato. A uma solução agitada de 1-(4-ciclopropilfenil)etanona (700 mg, 4,37 mmol) em piridina (10 ml), foi adicionado dióxido de selênio (1,2 g, 10,93 mmol) e agitada a 100°C durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (20 mL) e filtrada através de uma almofada de Celite. Ao filtrado foi adicionado etil cloroformato (2 mL) a 0° C e agitado à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi neutralizada com ácido clorídrico aquoso de 1 N (até um pH-4) e extraída com etil acetato (2 X 60 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 30 mL), salmoura (30 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2-(4-ciclopropilfenil)-2-oxoacetato (890 mg, 4,08 mmol, 93% de rendimento). GCMS (m/z) 218,2 [M]+

[00480] C. Etil 2-(4-ciclopropilfenil)-2,2-difluoroacetato. Uma solução de etil 2-(4-ciclopropilfenil)-2-oxoacetato (890 g, 4,08 mmol) e trifluoreto de dietil amino de enxofre (3,7 g, 22,89 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 30 mL), salmoura (30 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2-(4-ciclopropilfenil)-2,2-difluoroacetato (920 g, 3,83 mmol, 94% de rendimento). GCMS (m/z) 240,2 [M]+

[00481] D. Ácido 2-(4-ciclopropilfenil) -2,2-difluoroacético. A uma solução agitada de etil 2- (4-ciclopropilfenil)-2,2-difluoroacetato (920 mg, 3,83 mmol) em tetra-hidrofurano-metanol-água (30 mL, 1:1:1) monohidrato de hidróxido de lítio foi adicionado (483 mg , 11,49 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com ácido clorídrico aquoso a 10% (10 mL) e extraída com etil acetato (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para gerar o ácido 2-(4-ciclopropilfenil)-2,2-difluoroacético (750 mg, 3,53 mmol, 92% de rendimento. GCMS (m/z) 212,1 [M]+.

[00482] E. 2-(4-Ciclopropilfenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida. A uma solução agitada fria (0°C) de ácido 2-(4-ciclopropilfenil)-2,2-difluoroacético (200 mg, 0,943 mmol) em piridina (10 mL) agitada foi adicionado cloreto de fosforil (0,4 mL, 2,830 mmol) e agitada a 0-5°C durante 30 min. A essa mistura de reação foi adicionado hidrocloreto de 3- (5- (aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (359 mg, 1,16 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (25 mL), salmoura (25 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna Grace de fase reversa de C-18 Reveleris usando 40-45% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter 2-(4-ciclopropilfenil)-N-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida (90 mg, 0,192 mmol, 20% de rendimento) na forma de um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 468.13 [M+1]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.58 (t, J=5.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.21 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.10 (dd, J=5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.49 - 4.21 (m, 4H), 3.00 - 2.81 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.29 (m, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.04 - 0.97 (m, 2H), 0.55 - 0.77 (m, 2H). Exemplo 38 2-(4-Cloro-2-fluorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida

[00483] A. Etil 2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-oxoacetato. A uma solução agitada de 1-(4-cloro-2-fluorofenil)etanona (2,0 g, 11,588 mmol) em piridina (30 ml), foi adicionado dióxido de selênio (2,57 g, 23,176 mmol) e agitada durante 16 h a 100°C. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (30 mL) e filtrada através de almofada de Celite. Ao filtrado foi adicionado etil cloroformato (4 mL) a 0°C e agitado durante 2 h. À mistura de reação adicionou- se água (30 mL) e extraiu-se com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 20 mL), salmoura (20 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (sílica de 100-200) usando 5-10% de etil acetato em éter de petróleo para se obter etil 2- (4-cloro-2-fluorofenil)-2-oxoacetato (1,71 g, 7,434 mmol, rendimento 64%) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z.230,1.

[00484] B. Etil 2- (4-cloro-2-fluorofenil) -2,2-difluoroacetato. Etil 2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-oxoacetato (1,71 g, 7,434 mmol) foi reagido com trifluoreto de dietilamino de enxofre (2,45 mL, 18,585 mmol) e agitado durante 12 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 10 mL), salmoura (10 mL), secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se para se obter etil 2- (4-cloro-2-fluorofenil) -2,2-difluoroacetato (1,0 g, 4,087 mmol, 55% de rendimento) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z.252,1.

[00485] C. Ácido 2-(4-Cloro-2-fluorofenil)-2,2-difluoroacético A uma solução fria agitada (0°C) de etil 2- (4-cloro-2-metilfenil) -2,2-difluoroacetato (1,0 g, 4,087 mmol) em uma mistura de tetra-hidrofurano:etanol:água (30 mL, 1: 1: 1), foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (0,85 g, 20,436 mmol) e ela foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com ácido clorídrico aquoso a 10% (10 mL) e extraída com etil acetato (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas ao ácido 2- (4-cloro-2-fluorofenil) -2,2-difluoroacético (550 mg, 2,455 mmol, 62% de rendimento) como um sólido marrom. MS (ESI) m/z.224,0.

[00486] D. 2-(4-Cloro-2-fluorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida A uma solução fria (0°C) de ácido 2- (4-cloro-2-fluorofenil)-2,2-difluoroacético (217 mg, 0,968 mmol) em piridina agitada, adicionou-se oxicloreto de fósforo (0,27 mL, 2,906 mmol) gota a gota e ela foi agitada a 0-5 oC durante 1h. A essa mistura de reação foi adicionado hidrocloreto de 3- (5- (aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona (300 mg, 0,968 mmol) e agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 10 mL), salmoura (10 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna Grace de fase reversa de C-18 Reveleris usando 4055% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter 2-(4-cloro-2- fluorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2- difluoroacetamida (59 mg, 0,123 mmol, 12% de rendimento) na forma de um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 480.07 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO- de) δ 10.99 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 11.1, 7.8 Hz, 3H), 7.55 - 7.29 (m, 3H), 5.16-5.09 (dd, J = 5.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.27 (m, 4H), 3.00 - 2.84 (m, 1H), 2.66-2.55 (m, 1H), 2.41-2.30 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H). Exemplo 39 2-(4-Cloro-3-fluorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida

[00487] A. Etil 2-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-oxoacetato. A uma solução agitada de 1-(4-cloro-3-fluorofenil)etanona (2,0 g, 11,62 mmol) em piridina (20 ml) foi adicionado dióxido de selênio (2,5 g, 23,25 mmol) e agitada a 100°C durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (30 mL) e filtrada através de uma almofada de Celite. Ao filtrado foi adicionado etil cloroformato (6 mL) a 0° C e agitado à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi neutralizada com ácido clorídrico aquoso de 1 N (até um pH-4) e extraída com etil acetato (2 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-oxoacetato (2,0 g, 8,69 mmol, 75% de rendimento). GCMS (m/z) 230 [M]+.

[00488] B. Etil 2-(4-cloro-3-fluorofenil)-2,2-difluoroacetato. Uma solução de etil 2-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-oxoacetato (1,0 g, 4,34 mmol) e trifluoreto de dietil amino de enxofre (3,7 g, 22,89 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 30 mL), salmoura (30 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2-(4-cloro-3-fluorofenil)-2,2-difluoroacetato (900 g, 3,57 mmol, 82% de rendimento). GCMS (m/z) 252,1 [M]+.

[00489] C. Ácido 2-(4-Cloro-3-fluorofenil)-2,2-difluoroacético. A uma solução agitada de etil 2-(4-cloro-3-fluorofenil)-2,2-difluoroacetato (800 mg, 3,17 mmol) em uma mistura de tetra-hidrofurano:metanol:água (20 mL, 1:1:1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (798 mg, 19,04 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com ácido clorídrico aquoso a 10% (10 mL) e extraída com etil acetato (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas ao ácido 2-(4-cloro-3-fluorofenil)-2,2-difluoacético (600 mg, 2,67 mmol, 84% de rendimento MS (ESI) m/z 223,1 [M-1]+.

[00490] D. 2-(4-Cloro-3-fluorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida. A uma solução agitada fria (0°C) de ácido 2-(4-cloro-3-fluorofenil)-2,2-difluoroacético (261 mg, 1,165 mmol) em piridina (10 mL) agitada foi adicionado cloreto de fosforil (0,3 mL, 2,91 mmol) e agitada a 0-5°C durante 30 min. A essa mistura de reação foi adicionado hidrocloreto de 3- (5- (aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (300 mg, 0,97 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (25 mL), salmoura (25 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna Grace de fase reversa de C-18 Reveleris usando 50-55% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter 2-(4-Cloro-3-fluorofenil)-N-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida (50 mg, 0,10 mmol, 11% de rendimento) na forma de um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 480.05 [M+1]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.70 (br s, 1H), 7.81 (br t, J=7.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 7.49 - 7.32 (m, 3H), 5.10 (br dd, J=5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.49 - 4.38 (m, 3H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 2.99 - 2.83 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (br s, 1H), 2.44 - 2.26 (m, 1H), 2.06 -1.94 (m, 1H). Exemplo 40 N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-fluoro-2-metilfenil)acetamida

[00491] A. 1-(3-Fluoro-2-metilfenil)etanona. A uma solução agitada de 3-fluoro-2-metilbenzonitrilo (3 g, 22,22 mmol) em benzeno (20 mL), foi adicionado iodeto de metil magnésio (9,0 mL, 26,64 mmol, 3 M em éter dietílico) a 0°C e ela foi agitada a 80°C durante 8h. Em seguida, a mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente, adicionaram-se 6 N de ácido clorídrico (25 ml), agitou-se e aqueceu-se a 80°C durante 8h. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e extraiu-se com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 100 mL), salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter 1- (3-fluoro- 2-metilfenil) etanona (920 mg, 6,05 mmol, 27% de rendimento). GCMS (m/z) 152,2 [M]+

[00492] B. Etil 2-(3-fluoro-2-metilfenil)-2-oxoacetato. A uma solução agitada de 1-(3-fluoro-2-metilfenil)etanona (900 mg, 5,91 mmol) em piridina (25 ml), foi adicionado dióxido de selênio (1,7 g, 14,79 mmol) e ela foi agitada durante 12 h a 100°C. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (20 mL) e filtrada através de almofada de Celite. Ao filtrado foi adicionado etil cloroformato (3 mL) a 0°C e agitado durante 2h. A mistura de reação foi neutralizada com ácido clorídrico aquoso de 1 N (até um pH 4) e extraída com etil acetato (3 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter 2-(3-fluoro-2-metilfenil)-2-oxoacetato (1,2 g, 5,71 mmol, 96%). GCMS (m/z) 210,2 [M]+

[00493] C. Etil 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-2-metilfenil)acetato. Uma solução de etil 2-(3-fluoro-2-metilfenil)-2-oxoacetato (1,2 g, 5,71 mmol) e trifluoreto de enxofre de dietil amino (4,3 g, 26,67 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-2-metilfenil)acetato (1,0 g, 4,31 mmol, 76%) como um líquido marrom. GCMS (m/z) 232,2 [M]+

[00494] D. Ácido 2,2-Difluoro-2-(3-fluoro-2-metilfenil)acético. A uma solução fria agitada (0°C) de solução de etil 2,2-difluoro-2- (3-fluoro-2- metilfenil)acetato (1,0 g, 4,31 mmol) em uma mistura de metanol:tetra- hidrofurano: água (1:1:1, 30 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (543 mg, 12,93 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com ácido clorídrico aquoso a 10% (10 mL) e extraída com etil acetato (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para gerar ácido 2,2-difluoro-2-(3-fluoro- 2-metilfenil)acético (800 mg, 3,92 mmol, 91% de rendimento). GCMS (m/z) 204,1 [M]+

[00495] E. N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)- 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-2-metilfenil)acetamida A uma solução agitada fria (0°C) de ácido 2,2-difluoro-2- (3-fluoro-2-metilfenil)acético (200 mg, 0,98 mmol) em piridina (10 mL), foi adicionado cloreto de fosforil (0,3 mL , 2,94 mmol) gota a gota e ela foi agitada a 0-5°C durante 30 min. A essa mistura de reação foi adicionado hidrocloreto de 3- (5- (aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona (303 mg, 0,98 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (25 mL), salmoura (25 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa de C-18 Reveleris utilizando 40-45% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter N-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-fluoro-2- metoxifenil)acetamida (80 mg, 0,17 mmol, 18% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 460.10 [M+1]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.68 (t, J=5.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.31 (m, 5H), 5.10 (dd, J=4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.52 - 4.22 (m, 4H), 3.00 - 2.82 (m, 1H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 1H), 2.21 (br s, 3H), 2.09 - 1.92 (m, 1H).Exemplo 41 2-(3-Cloro-2-metilfenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida

[00496] A. 1-(3-Cloro-2-metilfenil)etanona. A uma solução agitada de 3-cloro-2-metilbenzonitrilo (2,0 g, 13,245 mmol) em benzeno (30 mL) foi adicionado iodeto de metil magnésio (3M) em solução de éter dietílico (5,3 mL, 15,89 mmol) a 0°C e agitada durante 16 horas a 75°C. A mistura de reação foi tratada com uma solução de 6N de ácido clorídrico aquoso (20 mL) a 0°C e agitada durante 4 h a 75°C. A mistura de reação foi extinta com água (50 mL) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 20 mL), salmoura (20 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (sílica de 100-200) usando 5-8% de etil acetato em éter de petróleo para se obter 1- (4- cloro-2-metilfenil) etanona (1,4 g, 8,333 mmol, rendimento 63%) como um líquido incolor. GCMS (ESI) m/z.168,1.

[00497] B. Etil 2-(3-cloro-2-metilfenil)-2-oxoacetato. A uma solução agitada de 1- (4-cloro-2-metilfenil) etanona (1,4 g, 8,333 mmol) em piridina (30 mL) a 0°C, foi adicionado dióxido de selênio (1,85 g, 16,666 mmol) e agitou-se durante 16 h a 100°C. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (30 mL) e filtrada através de almofada de Celite. Ao filtrado, foi adicionado etil cloroformato (3 mL) a 0°C e agitado durante 2h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 20 mL), salmoura (20 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (sílica de 100-200) usando 5-10% de etil acetato em éter de petróleo para gerar 2-(3-cloro-2-metilfenil)-2-oxoacetato (1,1 g, 4,867 mmol, rendimento 58,5%) como um líquido incolor. GCMS (ESI) m/z.226,1.

[00498] C. Etil 2-(3-cloro-2-metilfenil)-2,2-difluoroacetato. Ao 2-(3- cloro-2-metilfenil)-2-oxoacetato (1,1 g, 4,867 mmol) foi adicionado trifluoreto de dietil amino de enxofre (1,6 mL, 12,168 mmol) e agitou-se durante 12 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 10 mL), salmoura (10 mL), secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se para se obter etil 2-(3- cloro-2-metilfenil)-2,2-difluoroacetato (710 mg, 2,862 mmol, 58% de rendimento) como um líquido incolor. GCMS (ESI) m/z.248,1.

[00499] D. Ácido 2-(3-Cloro-2-metilfenil)-2,2-difluoroacético. A uma solução fria (0°C) agitada de etil 2-(3-cloro-2-metilfenil)-2,2-difluoroacetato (710 mg, 2,862 mmol) em uma mistura de tetra-hidrofurano:etanol:água (30 mL, 1:1:1), adicionou-se hidróxido de lítio (0,6 g, 14,314 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 6 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com ácido clorídrico aquoso a 10% (10 mL) e extraída com etil acetato (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para gerar um ácido 2-(3-cloro-2-metilfenil)-2,2-difluoroacético (382 g, 1,736 mmol, 60% de rendimento) como um sólido. MS (ESI) m/z 219,17 [M-1]-.

[00500] E. 2-(3-Cloro-2-metilfenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida. A uma solução fria (0°C) agitada de ácido 2- (3-cloro-2-metilfenil) -2,2-difluoroacético (213 mg, 0,968 mmol) em piridina adicionou-se oxicloreto de fósforo (0,27 mL, 2,906 mmol) gota a gota e agitou-se a 0-5o C durante 1h e, em seguida, adicionou-se hidrocloreto de 3- (5- (aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (300 mg, 0,968 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (2 x 10 mL), salmoura (10 mL) e seca sobre sulfato de sódio e foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna Grace de fase reversa de C-18 Reveleris usando 40-55% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter 2-(4-cloro-2-metilfenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida (62 mg, 0,130 mmol, 13% de rendimento) na forma de um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 476.07 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 15.3, 7.9 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.27 (m, 4H), 3.00 - 2.84 (m, 1H), 2.66-2.55 (m, 1H), 2.432.30 (m, 4H), 2.04-1.94 (m, 1H). Exemplo 42 N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro- 2-(4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)acetamida

[00501] A. Etil 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)acetato. A uma solução agitada de 4-fluoro-1-iodo-2- (trifluorometil)benzeno (500 mg, 1,72 mmol) em dimetilsulfóxido (5,2 mL), adicionou-se cobre (329 mg, 5,17 mmol) e etil 2-bromo-2, 2-difluoroacetato (418 mg, 2,07 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se a 55°C durante 16 h. A mistura de reação foi neutralizada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila (3 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 25 mL), salmoura (25 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2,2-difluoro-2-(4-metil-2- (trifluorometil)fenil)acetato (300 g, 1,05 mmol, 61%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.83 (m, 1H), 7.51 - 7.48 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 4.35 - 4.30 (m, 2H), 1.30 (t, J = 5.1 Hz, 3H).

[00502] B. Ácido 2,2-Difluoro-2-(4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil)acético. A uma solução agitada de etil 2,2-difluoro-2-(4- fluoro-2-(trifluorometil) fenil)acetato (300 mg, 1,05 mmol) em uma mistura de tetra-hidrofurano:metanol:água (15 mL, 1:1:1), hidróxido de lítio (132 mg, 3,15 mmol) foi adicionado e agitado à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com bissulfato de potássio saturado (20 ml) e extraída com etil acetato (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter ácido 2,2-difluoro-2-(4-metil-2- (trifluorometil)fenil)acético (220 mg, 0,85 mmol, rendimento de 81%). MS (ESI) m/z 257,1[M-1]+.

[00503] C. N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)- 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)acetamida. A uma solução agitada fria (0°C) de 2,2-difluoro-2- (4-fluoro-2-metoxifenil) acético (200 mg, 0,78 mmol) em piridina (20 mL) foi adicionado cloreto de fosforil (356 mg, 2,32 mmol) gota a gota e agitada a 0-5 oC durante 1 h e, em seguida, foi adicionado cloreto de 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (302 mg, 0,78 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa de C-18 Reveleris utilizando 55-60% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil)acetamida (75 mg, 0,17 mmol, 21% de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 514.07 [M+1]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 9.73 - 9.62 (m, 1H), 7.96 - 7.82 (m, 2H), 7.78 - 7.67 (m, 2H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 5.11 (dd, J=4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.53 - 4.26 (m, 4H), 3.00 - 2.82 (m, 1H), 2.77 - 2.54 (m, 1H), 2.44 - 2.23 (m, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 1H) Exemplo 43 2-(4-Cloro-2-metilfenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida

[00504] A. 1-(4-Cloro -2-metilfenil)etanona. A uma solução agitada de 4-cloro-2-metilbenzonitrilo (2,0 g, 13,193 mmol) em benzeno (30 mL), foi adicionado iodeto de metil-magnésio (3M) em solução de éter dietílico (5,27 mL, 15,83 mmol) a 0°C e agitada durante 16 horas a 75°C. A mistura de reação foi arrefecida a 0°C e extinta com solução de ácido clorídrico de 6N (20 mL) e continuou a agitar a 75°C durante 4h. A mistura de reação foi extinta com água e extraída com etil acetato (3 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 20 mL), salmoura (20 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (sílica de 100-200) usando 5-10% de etil acetato em éter de petróleo para se obter 1- (4-cloro-2-metilfenil) etanona (1,5 g, 8,928 mmol, rendimento 67%) como um líquido incolor. GCMS (ESI) m/z.168,1.

[00505] B. Etil 2-(4-cloro-2-metilfenil)-2-oxoacetato. A uma solução agitada de 1- (4-cloro-2-metilfenil) etanona (1,5 g, 8,928 mmol) em piridina (30 mL), foi adicionado dióxido de selênio (2 g, 17,857 mmol) e agitou-se durante 16 h a 100°C. A mistura de reação foi refrigerada à temperatura ambiente, diluída com diclorometano (30 mL) e filtrada através de almofada de Celite. Ao filtrado, foi adicionado etil cloroformato (3 mL) a 0°C e agitado durante 2h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 20 mL), salmoura (20 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (sílica de 100-200) usando 5-10% de etil acetato em éter de petróleo para gerar 2-(4-cloro-2-metilfenil)-2-oxoacetato (1,1 g, 4,867 mmol, rendimento de 54%) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z.226,2.

[00506] C. Etil 2-(4-cloro-2-metilfenil)-2,2-difluoroacetato. Ao 2-(4- cloro-2-metilfenil)-2-oxoacetato (1,1 g, 4,867 mmol) foi adicionado trifluoreto de dietil amino de enxofre (1,6 mL, 12,168 mmol) e agitou-se durante 12 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 10 mL), salmoura (10 mL), secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se para se obter etil 2-(4- cloro-2-metilfenil)-2,2-difluoroacetato (692 mg, 2,790 mmol, 57% de rendimento) como um líquido incolor. GCMS (ESI) m/z.248,1.

[00507] D. Ácido 2-(4-Cloro-2-metilfenil)-2,2-difluoroacético. A uma solução fria (0°C) agitada de etil 2-(4-cloro-2-metilfenil)-2,2-difluoroacetato (692 mg, 2,790 mmol) em uma mistura de tetra-hidrofurano:etanol:água (30 mL, 1:1:1), adicionou-se hidróxido de lítio (585 g, 13,951 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 6 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com ácido clorídrico aquoso a 10% (10 mL) e extraída com etil acetato (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para gerar um ácido 2-(4-cloro-2-metilfenil)-2,2-difluoroacético (446 g, 2,027 mmol, 72% de rendimento) como um sólido marrom. MS (ESI) m/z 219,29 [M-1]-.

[00508] E. 2-(4-Cloro-2-metilfenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida. A uma solução fria (0°C) agitada de ácido 2- (4-cloro-2-metilfenil) -2,2-difluoroacético (213 mg, 0,968 mmol) em piridina adicionou-se oxicloreto de fósforo (0,27 mL, 2,906 mmol) gota a gota e agitou-se a 0-5o C durante 1h e, em seguida, adicionou-se hidrocloreto de 3- (5- (aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (300 mg, 0,968 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 10 mL), salmoura (10 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna Grace de fase reversa de C-18 Reveleris usando 40-60% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter 2-(4-cloro-2-metilfenil)-N-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida (90 mg, 0,189 mmol, 19,5% de rendimento) na forma de um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 476.09 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.65 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.31 (m, 4H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.25 (m, 4H), 3.00 - 2.85 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.45-2.31 (m, 4H), 2.08 - 1.94 (m, 1H).Exemplo 44 N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro- 2-(4-fluoro-2-metilfenil)acetamida

[00509] A. 1-(4-Fluoro-2-metilfenil)etanona. A uma solução agitada de 4-cloro-2-metilbenzonitrilo (2,0 g, 14,803 mmol) em benzeno (30 mL), foi adicionado iodeto de metil-magnésio (3M) em solução de éter dietílico (5,92 mL, 17,764 mmol) a 0°C e agitada durante 16 horas a 75°C. A mistura de reação foi arrefecida a 0°C e extinta com solução de ácido clorídrico de 6N (20 mL) e continuou a agitar a 75°C durante 4h. A mistura de reação foi extinta com água e extraída com etil acetato (3 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 20 mL), salmoura (20 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (sílica 100-200) usando 5-10% de acetato de etila em éter de petróleo, para se obter 1- (4-fluoro-2-metilfenil) etanona (1,6 g, 10.526 mmol, rendimento 71%) como um líquido incolor. GCMS (ESI) m/z.152,2.

[00510] B. Etil 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-oxoacetato. A uma solução agitada de 1-(4-fluoro-2-metilfenil)etanona (1,6 g, 10,526 mmol) em piridina (30 ml), foi adicionado dióxido de selênio (2,3 g, 21,052 mmol) e agitou-se durante 16 h a 100°C. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com diclorometano (30 mL) e filtrada através de almofada de Celite. Ao filtrado, foi adicionado etil cloroformato (3,2 mL) a 0°C e agitado durante 2h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 20 mL), salmoura (20 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (sílica de 100-200) usando 5-10% de etil acetato em éter de petróleo para se obter etil 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-2- oxoacetato (1,37 g, 6.523 mmol, rendimento de 62%) como um líquido incolor. GCMS (ESI) m/z.210,1.

[00511] C. Etil 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-metilfenil)acetato. Ao 2-(4- cloro-2-metilfenil)-2-oxoacetato (1,37 g, 6,523 mmol) foi adicionado trifluoreto de dietil amino de enxofre (2,1 mL, 16,307 mmol) e agitou-se durante 12 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 20 mL), salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2,2- difluoro-2- (4-fluoro-2-metilfenil)acetato (860 mg, 3,706 mmol, 57% de rendimento) como um líquido incolor. GCMS (ESI) m/z.232,2.

[00512] D. Ácido 2,2-Difluoro-2-(4-fluoro-2-metilfenil)acético. A uma solução fria (0°C) agitada de etil 2-(4-cloro-2-metilfenil)-2,2-difluoroacetato (860 mg, 3,706 mmol) em uma mistura de tetra-hidrofurano:etanol:água (30 mL, 1:1:1), adicionou-se hidróxido de lítio (933 g, 22,241 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 6 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com ácido clorídrico aquoso a 10% (10 mL) e extraída com etil acetato (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter ácido 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-metilfenil) acético (684 g, 2,948 mmol, rendimento de 72%) como um líquido marrom. LCMS (ESI) m/z 203,37 [M-1]-ve.

[00513] E. N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)- 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-metilfenil)acetamida. A uma solução agitada fria (0°C) de ácido 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-metilfenil)acético (197 mg, 0,968 mmol) em piridina foi adicionado oxicloreto de fósforo (0,27 mL, 2,906 mmol) gota a gota e agitado a 0-5oC durante 1h. A essa mistura de reação foi adicionado hidrocloreto de 3- (5- (aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (300 mg, 0,968 mmol) e agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 10 mL), salmoura (10 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa de C-18 Reveleris utilizando 50-60% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter N-((2-(2,6- Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2- metilfenil)acetamida (79 mg, 0,172 mmol, 18% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 460.10 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.63 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.7, 5.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.50 - 4.27 (m, 4H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.68 - 2.55 (m, 1H), 2.46- 2.28 (m, 4H), 2.08-1.94 (m, 1H). Exemplo 45 2-(4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida

[00514] A. Etil 2-(4-cloro-2-(trifluorometil)fenil)-2,2-difluoroacetato. A uma solução agitada de 4-cloro-1-iodo-2-(trifluorometil)benzeno (1,0 g, 3,26 mmol) em dimetilsulfóxido (15 mL), adicionou-se cobre (539 mg, 8,48 mmol) e etil 2-bromo-2, 2-difluoroacetato (994 mg, 4,89 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se a 55°C durante 16 h. A mistura de reação foi neutralizada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com etil acetato (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 100 mL), salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2-(4-cloro-2- (trifluorometil) fenil) -2,2-difluoroacetato (900 mg, 2,98 mmol, 91%). GCMS (m/z) 302,0 [M]+.

[00515] B. Ácido 2-(4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil)-2,2-difluoroacético. A uma solução agitada de etil 2- (4-cloro-2-(trifluorometil)fenil)- 2,2-difluoroacetato (900 mg, 2,98 mmol) em uma mistura de tetra- hidrofurano:metanol:água (15 mL, 1:1:1), adicionou-se hidróxido de lítio (375 mg, 8,94 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com sulfato de potássio de hidrogênio (20 ml) e extraída com etil acetato (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para proporcionar 2- (4-cloro-2-(trifluorometil)fenil)-2,2- difluoroacético (700 mg, 2,55 mmol, 86 % de rendimento). GCMS (m/z) 274,1 [M]+.

[00516] C. 2-(4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil)-N-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida. A uma solução fria (0°C) agitada uma solução de ácido 2-(4-cloro-2- (trifluorometil)fenil)-2,2-difluoroacético (200 mg, 0,72 mmol) em piridina (10 mL) foi adicionado cloreto de fosforil ( 336 mg, 2,18 mmol) gota a gota e agitada a 0-5° C durante 1 h. E, em seguida, adicionou-se hidrocloreto de 3-(5- (aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (226 mg, 0,72 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna Grace de fase reversa de C-18 Reveleris usando 80-90% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter 2-(4-cloro-2-metilfenil)-N-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida (80 mg, 0,11 mmol, 21% de rendimento) na forma de um sólido esbranquiçado. LCMS (ESI) m/z 530.05 [M+1]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.70 (br t, J=5.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J=9 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 5.11 (br dd, J=4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.53 - 4.25 (m, 4H), 3.01 - 2.82 (m, 1H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.48 - 2.30 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 1H).Exemplo 46 2-Ciclohexil-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)- 2,2-difluoroacetamida

[00517] A. Etil 2-ciclohexil-2,2-difluoroacetato. Etil-2-ciclo-hexil-2-oxoacetato (1 g, 5,43 mmol) foi adicionado em trifluoreto de dietilamino de enxofre (2,5 mL) a 0°C e agitado à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi evaporado. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica de 100-200, 10% de etil acetato em éter de petróleo) para se obter etil 2-ciclo-hexil-2,2-difluoroacetato (900 mg, 4,36 mmol, 80% de rendimento) como um líquido incolor. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 4.32 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.06 - 2.04 (m, 1H), 1.80 - 1.60 (m, 6H), 1.37 - 1.30 (m, 4H), 1.26 - 1.19 (m, 3H).

[00518] B. Ácido 2-Ciclohexil-2,2-difluoroacético. A uma solução agitada de etil 2-ciclo-hexil-2,2-difluoroacetato (900 mg, 4,36 mmol) em mistura de tetra-hidrofurano:etanol:água (15 mL, 1:1:1), foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (550 mg, 13,10 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 h. Os produtos voláteis foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi dissolvido em água (15 mL) e lavado com etil acetato (2 x 15 mL). A camada aquosa foi acidificada com uma solução aquosa de cloridrato de 1 N e extraída com etil acetato (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi evaporado para proporcionar o ácido 2-ciclo-hexil-2,2- difluoroacético (550 mg, 3,08 mmol, 70% de rendimento) na forma de um composto semi-sólido. MS (ESI) m/z 178 [M]+.

[00519] C. 2-Ciclohexil-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida. A uma solução gelada de ácido 2-ciclo-hexil-2,2-difluoroacético (207 mg, 1,16 mmol) em piridina (6 mL), foi adicionado oxicloreto de fósforo (0,27 mL, 2,9 mmol) gota a gota e agitou-se 0- 5oC durante 1h. Em seguida, a mistura de reação foi tratada com 3-(5- (aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (300 mg, 0,97 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi basificada com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com etil acetato (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 mL), salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi evaporado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna Grace de fase reversa de C-18 Reveleris (50-55% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso a 0,1%) para se obter 2-ciclohexil-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamide (53 mg, 0,122 mmol, 12% de rendimento) na forma de um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 434.07 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.35 (t, J = 6.0Hz,1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H ), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.4Hz, 1H), 4.45 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 5H), 1.23 - 1.08 (m, 5H). Exemplo 47 2-(4-Cloro-2-(trifluorometoxi)fenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida

[00520] A. 4-Cloro-1-iodo-2-(trifluorometoxi)benzeno. A uma solução de 4-cloro-2-(trifluorometoxi)anilina (2 g, 10,025 mmol) em ácido sulfúrico aquoso de 66% (10 mL) foi adicionada uma solução de nitrito de sódio (760 mg, 11,027 mmol) em água (2 ml ) a 0°C e agitada a 0°C durante 20min. Em seguida, uma solução de ureia (90 mg, 1,5 mmol) em água (1 mL) foi adicionada a 0°C e agitada à mesma temperatura durante 10 min. Em seguida, uma solução de iodeto de potássio (3,49 g, 21,052 mmol) em água (5 mL) foi adicionado a 0°C e agitada a 50°C durante 2h. À mistura de reação, adicionou-se etil acetato (300 mL) e ela foi lavada com água (2 X 100 mL), salmoura (100 mL) e seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica (100-200) utilizando pentano como eluente para se obter o 1-iodo-2- 4-cloro benzeno (trifluorometoxi) (2,1 g, 6,52 mmol, 69% de rendimento) como um xarope incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.05 (dd, J=2.4, 8.3 Hz, 1H).

[00521] B. Etil 2-(4-cloro-2-(trifluorometoxi)fenil)-2,2- difluoroacetato. A uma solução em pó a uma solução agitada de 4-fluoro-1-iodo- 2- (trifluorometil) benzeno (2,1 g, 6,525 mmol) em sulfóxido de dimetil (10 mL), adicionou-se cobre (1,03 g, 16,31 mmol) e etil 2-bromo- 2,2-difluoroacetato (1,25 mL, 9,78 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se a 60°C durante 16 h. A mistura de reação foi neutralizada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (25mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica (100-200) usando 5% de éter dietílico em pentano como eluente para se obter etil 2-(4-cloro-2-(trifluorometoxi) fenil) -2,2- difluoroacetato (1,8 g, 5,66 mmol, 87%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 4.34 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.32 (t, J=7.1 Hz, 3H).

[00522] C. Ácido 2-(4-Cloro-2-(trifluorometoxi)fenil)-2,2- difluoroacético. A uma solução agitada de 2- (4-cloro-2- (trifluorometoxi) fenil) - 2,2-difluoroacetato (1,8 g, 6,14 mmol) em uma mistura de tetra- hidrofurano:metanol:água (15 mL, 1: 1: 1), foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (774 mg, 18,42 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com bissulfato de potássio saturado (20 ml) e extraída com etil acetato (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para proporcionar ácido 2- (4-cloro-2- (trifluorometil)fenil)-2,2-difluoroacético (1,2 mg, 4,137 mmol, 73 % de rendimento). MS (ESI) m/z 289,14[M-1]+.

[00523] D. 2-(4-Cloro-2-(trifluorometoxi)fenil)-N-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida. A uma solução fria (0°C) agitada de solução de cloridrato de 3-(5-(aminometil)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (300 mg, 0,97 mmol) e ácido 2-(4-cloro - 2-(trifluorometoxi) fenil) -2,2-difluoroacético (280 mg, 0,97 mmol) em N,N- dimetilformamida (10 mL) foi adicionada N,N-diisopropiletilamina (375 mg, 2,91 mmol) seguida de 1- [bis(dimetilamino)metileno] -1H-1,2,3-triazolo [4,5- b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (480 mg, 1,26 mmol) e continuou a agitação à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com água (100 ml) e o sólido obtido foi filtrado, lavado com éter dietílico (20 mL), secou-se e purificou-se usando cromatografia em gel de sílica (3% de metanol em clorofórmio) para se obter 2- (4-cloro- 2- (trifluorometoxi) fenil) -N - ((2- (2,6- dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolin-5-il) metil) -2,2- difluoroacetamida (70 mg, 0,128 mmol, 13 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 545.97 (M+1)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 10.95 (br s, 1H), 9.72 (br t, J=5.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.10 (br dd, J=5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.50 - 4.25 (m, 4H), 2.99 - 2.80 (m, 1H), 2.68 - 2.53 (m, 1H), 2.47 - 2.30 (m, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 1H). Exemplo 48 N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-metoxietoxi)fenil)acetamida

[00524] A. 1-Iodo-3-(2-metoxietoxi)benzeno. A uma solução agitada de 3-iodofenol (2 g, 9,09 mmol) em N, N-dimetilformamida (20 mL) foi adicionado carbonato de potássio (3,13 g, 22,72 mmol) seguido de 1-bromo-2- metoxietano (1,51 g, 10,90 mmol) à TA e agitou-se a 70°C durante 16 h. A mistura de reação foi extinta com água (30 mL) e extraída com etil acetato (3 X 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL), salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. Um produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, 100-200) utilizando 15% de etil acetato em éter de petróleo foi usado como eluente para se obter 1-iodo-3- (2-metoxietoxi) benzeno (1,3 g, 4,69 mmol, rendimento de 52% de rendimento) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 279,04 [M+1]+.

[00525] B. Etil 2,2-difluoro-2-(3-(2-metoxietoxi)fenil)acetato. A uma solução agitada de 1-iodo-3-(2-metoxietoxi)benzeno (1 g, 3,6 mmol) em dimetilsulfóxido (15 ml), foi adicionado etil 2-bromo-2,2-difluoroacetato (0,69 mL, 5,41 mmol) e cobre (0,59 g, 9,36 mmol) a 0°C e agitou-se a 60°C durante 5h. A mistura de reação foi extinta com água gelada e filtrada através de uma almofada de Celite; o filtrado foi extraído com etil acetato (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 mL), salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para se obter etil 2,2- difluoro-2- (3- (2-metoxietoxi) fenil)acetato ( 0,60 g, 2,19 mmol, 61%) como um líquido marrom. MS (ESI) m/z 274,1 [M]+.

[00526] C. Ácido 2,2-Difluoro-2-(3-(2-metoxietoxi)fenil)acético. A uma solução fria (0°C) agitada de solução de etil 2,2-difluoro-2- (3- (2- metoxietoxi) fenil) acetato (800 mg, 2,93 mmol) em uma mistura de metanol:tetra-hidrofurano:água (15 mL, 1:1:1), foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (370 mg, 8,79 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 5 h. A mistura de reação foi concentrada e o produto bruto obtido foi diluído com água (10 mL) e lavado com etil acetato (2 x 10 mL). A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico aquoso de 2N (10 mL) e extraída com etil acetato (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio e filtradas; o filtrado foi concentrado para produzir ácido 2,2-difluoro-2- (3- (2-metoxietoxi) fenil) acético (600 mg, 3,47 mmol, 83% de rendimento) como um semi-sólido marrom. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,37 - 7,33 (m, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 2H), 7,05 - 7,03 (m, 1H), 4,84 (brs, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,86 - 3,77 (m, 4H).

[00527] D. N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-metoxietoxi)fenil)acetamida. A uma solução agitada fria (0°C) de ácido 2,2-difluoro-2- (3- (2-metoxietoxi) fenil) acético (285 mg, 1,16 mmol) em piridina (3 mL), foi adicionado cloreto de fosforil (0,27 mL, 2,91 mmol) gota a gota e agitou-se a 0-5 oC durante 1 h e, em seguida, foi adicionado hidrocloreto de 3- (5- (aminometil) -1-oxoisoindolin-2-il) piperidina- 2,6-diona (300 mg, 0,97 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura de reação foi basificada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 mL), salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa de C-18 Reveleris utilizando 50-55% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter N-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2- metoxietoxi)fenil)acetamida (48 mg, 0,09 mmol, 9% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 501.96 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.54 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 3H), 7.16 - 7.11 (m, 3H), 5.12 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.45 - 4.27 (m, 4H), 4.11 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.08 - 2.05 (m, 1H). Exemplo 49 N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro- 2-(3-(2-hidroxietoxi)fenil)acetamida

[00528] A. (2-Bromoetoxi)(terc-butil)dimetilsilano. A uma solução agitada de 2-bromoetanol (10 g, 80 mmol) em diclorometano (100 mL) foi adicionado terc-butilclorodimetilsilano (14,5 g, 96,77 mmol) e imidazol (10 g, 161,2 mmol) a 0° C e agitou-se à temperatura ambiente durante 12 h. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa de bicarbonato de sódio (40 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (40 mL), salmoura (40 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter (2-bromoetoxi)(terc-butil)dimetilsilano (8 g, 33,61 mmol, rendimento de 42%) como líquido incolor.

[00529] B. Terc-butil(2-(3-iodofenoxi)etoxi)dimetilsilano. A uma solução agitada de (2-bromoetoxi) (terc-carbonato-butil) dimetilsilano (5,19 g, 21,8 mmol) em N, N-dimetilformamida (20 mL), foi adicionado potássio (6,27 g, 45,45 mmol), iodeto de tetrabutil amônio (1,34 g, 3,63 mmol) seguido de 3- iodofenol (4 g, 18,18 mmol) à TA e agitou-se a 70°C durante 16 h. A mistura de reação foi extinta com água gelada (20 mL) e extraída com etil acetato (3 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (40 mL), salmoura (40 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica de 100-200, 15% de etil acetato em éter de petróleo) para se obter terc-butil(2- (3-iodofenoxi)etoxi)dimetilsilano (3,5 g, 9,25 mmol, 43% de rendimento) como um líquido incolor. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.28 — 7.26 (m, 2H), 6.98 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 - 6.86 (m, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 4H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).

[00530] C. Metil 2,2-difluoro-2-(3-(2-hidroxietoxi)fenil)acetato. A uma solução agitada de terc-butil (2-(3-iodofenoxi) etoxi)dimetilsilano (1 g, 2,64 mmol) em dimetilsulfóxido (20 ml), foi adicionado etil 2-bromo-2,2- difluoroacetato (0,8 g, 3,97 mmol) e cobre (0,43 g , 6,87 mmol) a 0°C e agitados a 60°C durante 5h. A mistura de reação foi extinta com água gelada e filtrou-se através de uma almofada de Celite. O filtrado foi extraído com etil acetato (3 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 mL), salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para se obter metil 2,2-difluoro2-(3-(2-hidroxietoxi)fenil)acetato (0,2 g, 0,77 mmol, 29%) como um líquido marrom. MS (ESI) m/z 260,2 [M]+.

[00531] D. Ácido 2,2-Difluoro-2-(3-(2-hidroxietoxi)fenil)acético. A uma solução gelada de metil 2,2-difluoro-2-(3-(2-hidroxietoxi)fenil) acetato (200 mg, 0,77 mmol) em uma mistura de metanol:água:tetra-hidrofurano (15 mL, 1:1:1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (97 mg, 2,31 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 5 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi dissolvido em água (6 mL) e lavado com acetato de etila (2 x 5 mL). A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico aquoso de 2N (5 mL) e extraída com etil acetato (3 x 5 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (5 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar o ácido 2,2-difluoro-2-(3-(2- hidroxietoxi)fenil)acético (150 mg, 0,65 mmol, 84% de rendimento) como um semi-sólido. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.19 - 7.05 (m, 3H), 4.05 - 3.99 (m, 2H), 3.85 (brs, 1H), 3.73 - 3.70 (m, 2H).

[00532] E. N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)- 2,2-difluoro-2-(3-(2-hidroxietoxi)fenil)acetamida. A uma solução fria em gelo de cloridrato de 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (300 mg, 0,97 mmol) e ácido 2,2-difluoro-2-(3-(2-hidroxietoxi)fenil)acético (225 mg, 0,970 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionada N,N-di- isopropiletilamina (0,52 mL, 2,91 mmol) seguido por 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (479 mg, 1,26 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 4h. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com água gelada (15 ml) e extraída com acetato de etila (3 X 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas, concentradas e o produto em bruto obtido foi purificado por coluna de fase reversa de C-18 Reveleris (50% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso a 0,1%) para gerar N-((2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2- difluoro-2- (etoxi 3-(2-hidroxi)fenil)acetamida (61 mg, 0,16 mmol, 16% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 488.08 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 3H), 7.15 - 7.12 (m, 3H), 5.10 (dd, J = 12.6, 4.5 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.45 - 4.27 (m, 4H), 4.11 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.71 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 2.91 - 2.87 (m, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.41 - 2.35 (m, 1H), 2.02 - 1.97 (m, 1H). Exemplo 50 N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro- 2-(4-(2-metoxietoxi)fenil)acetamida

[00533] A. 1-Iodo-4-(2-metoxietoxi)benzeno. A uma solução agitada de 4-iodofenol (2 g, 9,09mmol) em N, N-dimetilformamida (25 mL), foi adicionado 1-bromo-2-metoxietano (1,5 g, 10,90mmol) de iodeto de tetrabutil- amônio (670 mg, 1,818 mmol) e carbonato de potássio (3,13 g, 22,72 mmol) à TA e agitou-se a 70°C durante 16 h. A mistura de reação foi extinta com água gelada (40 mL) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 10 mL), salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para proporcionar 1-iodo-4- (2-metoxietoxi) benzeno (600 mg, 2,15 mmol, 24% de rendimento) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 277,9 [M+1]+.

[00534] B. Etil 2,2-difluoro-2-(4-(2-metoxietoxi)fenil)acetato. Uma solução agitada de 1-iodo-4-(2-metoxietoxi)benzeno (500 mg, 1,798 mmol) em dimetilsulfóxido (5 mL) foi feita reagir com 2-bromo-2,2-difluoroacetato (0,34 mL, 2,69 mmol), cobre (297 mg, 4,67 mmol) e agitada durante 12 h a 50°C. A mistura de reação foi neutralizada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 10 mL), salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2,2-difluoro-2-(4-(2- metoxietoxi)fenil)acetato (120 mg, 0,437 mmol, 24%) como um líquido marrom. GCMS (m/z) 274 [M]+

[00535] C. Ácido 2,2-Difluoro-2-(4-(2-metoxietoxi)fenil)acético. A uma solução fria (0°C) agitada de etil 2,2-difluoro-2- (4- (2- metoxietoxi)fenil)acetato (1 g, 3,64 mmol) em uma mistura de etanol/ tetra- hidrofurano/água (15 mL, 1:1:1), foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (460 mg, 10,94 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 12h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com ácido clorídrico aquoso a 10 % (10 mL) e extraída com etil acetato (2 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), secada sobre sulfato de sódio e concentrada para se obter o ácido 2,2-difluoro-2-(4-(2- metoxietoxi)fenil)acético (600 mg, 2,43 mmol, 66% de rendimento) como um semi-sólido castanho. Sem mais purificação do composto em bruto utilizado na etapa seguinte.

[00536] D. N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-(2-hidroxietoxi)fenil)acetamida. A uma solução agitada fria (0°C) de ácido 2,2-difluoro-2-(4-(2-metoxietoxi)fenil)acético (573 mg, 2,33 mmol) em piridina foi adicionado oxicloreto de fósforo (0,54 mL, 5,82 mmol) gota a gota e agitou-se a 0-5oC durante 1 h e, em seguida, foi adicionado hidrocloreto de 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (600 mg, 1,94 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (2 x 20 mL), salmoura (20 mL) e seca sobre sulfato de sódio e foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa de C-18 Reveleris utilizando 40-55% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-(2-metoxietoxi)fenil)acetamida (40 mg, 0,079 mmol, 4% de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 502.08 [M+1]+. 1H NMR (300MHz , DMSO-d6): δ 10.98 (s, 1H), 9.57 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.42-7.32 (m, 2H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.10 (dd, J=13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.44 -4.25 (m, 4H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.783.60 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.00-2.83 (m, 1H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.45-2.32 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H).Exemplo 51 N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro- 2-(3-(2-hidroxietil)fenil)acetamida

[00537] A. 2-(3-iodofenil)etanol: A uma solução agitada de 2-(3-iodofenil) em ácido acético (1 g, 3,81 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL), foi adicionado um complexo de dimetil borano-sulfureto (1 mL, 11,45 mmol) a 0°C e agitou-se à temperatura ambiente durante 16h. A mistura de reação foi extinta com ácido clorídrico 4N (15 ml) e extraída com etil acetato (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 mL), salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para proporcionar 2- (3-iodofenil)etanol (0,9 g, 3,63 mmol, 95% de rendimento) como um líquido incolor. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.8, 7.5 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H).

[00538] B. 3-Iodofenetil acetato. A uma solução agitada de 2-(3-iodofenil)etanol (900 mg, 3,62 mmol) em piridina (15 mL) foi adicionado a anidrido acético (1,11 g, 10,88 mmol) a 0°C e agitada a 80°C durante 2h. A mistura de reação foi extinta com cloridrato aquoso de 1N (10 mL) à temperatura ambiente e extraída com etil acetato (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 mL), salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para gerar 3-iodofenetil acetato (700 mg, 2,41 mmol, 66% de rendimento) como um líquido incolor. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.66 (s, 1H), 7.59 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.0 Hz, 7.8 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H).

[00539] C. Etil 2-(3-(2-acetoxietil)fenil)-2,2-difluoroacetato. A uma solução agitada de 3-iodofenetil acetato (1 g, 3,46 mmol) em dimetilsulfóxido (20 ml), foi adicionado etil 2-bromo-2,2-difluoroacetato (1,05 g, 5,19 mmol) seguido de cobre em pó (0,57 g, 8,99 mmol) à temperatura ambiente e agitou- se a 50°C durante 16 h. A mistura de reação foi neutralizada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 mL), salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2- (3- (2- acetoxietil) fenil) -2,2-difluoroacetato (550 mg, 1,92 mmol, 55%) como um líquido marrom. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,49 - 7,46 (m, 2H), 7,41 - 7,34 (m, 2H), 4,31 - 4,27 (m, 4H), 2,98 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,31 (t, J = 6,8 Hz, 3H).

[00540] D. Ácido 2,2-Difluoro-2-(3-(2-hidroxietil)fenil)acético. A uma solução arrefecida em gelo de 2-(3-(2-acetoxietil)fenil)-2,2-difluoroacetato (0,8 g, 2,77 mmol) em uma mistura de etanol/tetra-hidrofurano/água (15 mL, 1:1:1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (349 mg, 8,3 mmol) e agitou- se à temperatura ambiente durante 16 h. Os produtos voláteis foram removidos e o resíduo foi diluído com água (10 mL) e lavados com etil acetato (2 x 10 mL). A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico aquoso de 2N (10 mL) e extraída com etil acetato (3 x 15 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar o ácido 2,2-difluoro-2-(3-(2-hidroxi etil)fenil)acético (450 mg, 2,08 mmol, 75% de rendimento) como um semi-sólido marrom. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 7.56 - 7.39 (m, 4H), 3.62 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.91 (s, 1H).

[00541] E. N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-hidroxietil)fenil)acetamida. A uma solução fria em gelo de cloridrato de 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (300 mg, 0,97 mmol) e 2,2-difluoro-2-(3-(2-hidroxietil)fenil)acético (209 mg, 0,97 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionada N,N-di- isopropiletilamina (0,52 mL, 2,91 mmol) seguido por 1- [Bis(dimetilamino)metilene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]hexafluorofosfato de -3- óxido de piridínio (479 mg, 1,26 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 16h. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com água (15 ml) e extraída com acetato de etila (3 X 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa de C-18 Reveleris (50% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso a 0,1%) para se obter N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)- 2,2-difluoro-2-(3-(2-hidroxietil)fenil)acetamida (50 mg, 0,10 mmol, rendimento de 11%) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 472,11 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.61 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.41 (m, 5H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.8, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 15.3 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.61 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.75 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 1H). Exemplo 52 2-(3-(Dimetilamino)fenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida

[00542] A. 3-Iodo-N,N-dimetilanilina. A uma solução agitada de 3- iodoanilina (300 mg, 1,36 mmol) em etanol (10 mL) foi adicionado formaldeído (82 mg, 2,73 mmol), peneiras moleculares (1 g) e ácido acético (2 mL) a 0°C, agitados à temperatura ambiente durante 8 h. A mistura de reação foi arrefecida a 0°C e tratada com boro-hidreto de ciano de sódio (200 g, 2,73 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e o filtrado foi diluído com água (10 ml) e alcalinizou- se com solução aquosa de bicarbonato de sódio e foi extraído com etil acetato (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL) e salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o composto em bruto. O composto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (30% de etil acetato em éter de petróleo) para se obter 3-iodo-N, N-dimetilanilina (210 mg, 0,85 mmol,74% de rendimento) como um líquido. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,03 - 6,89 (m, 3H), 6,67 - 6,64 (m, 1H), 2,92 (s, 6H).

[00543] B. Etil 2-(3-(dimetilamino)fenil)-2,2-difluoroacetato. A uma solução agitada de 3-iodo-N, N-dimetilanilina (250 mg, 1,01 mmol) em dimetilsulfóxido (10 ml), foi adicionado etil 2-bromo-2,2-difluoroacetato (0,19 mL, 1,52 mmol) seguido de cobre em pó (167 mg, 2,63 mmol) à TA e agitou-se a 55°C durante 5h. A mistura de reação foi diluída com água e filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi basificado com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e extraído com etil acetato (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL), salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas, concentradas para se obter etil 2- (3- (dimetilamino) fenil)-2,2-difluoroacetato (80 mg, 6,99 mmol, 33%) como um líquido marrom. MS (ESI) m/z 243,2 [M]+

[00544] C. Ácido 2-(3-(Dimetilamino)fenil)-2,2-difluoroacético. A uma solução gelada de etil 2-(3-(dimetilamino)fenil) -2,2-difluoroacetato (500 mg, 2,06 mmol) em uma mistura de metanol/tetra-hidrofurano/água (15 mL, 1:1:1), foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (260 mg, 6,17 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo resultante foi diluído com água (10 mL) e lavado com etil acetato (2 x 10 mL). A camada aquosa foi acidificada com bissulfato de potássio aquoso (10 mL) e extraída etil acetato (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para se obter ácido 2-(3-(dimetilamino)fenil) -2,2- difluoroacético (400 mg, 1,86 mmol, 91% de rendimento) como um semi-sólido marrom 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,64-7,55 (m, 3H), 7,38-7,32 (m, 1H), 2,56 (s, 6H).

[00545] D. 2-(3-(Dimetilamino)fenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida. A uma solução fria em gelo de cloridrato de 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (300 mg, 0,97 mmol) e ácido 2-(3-(dimetilamino)fenil)-2,2-difluoroacético (208 mg, 0,97 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionada N,N-di- isopropiletilamina (0,52 mL, 2,91 mmol) seguido de 1- [Bis(dimetilamino)metilene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]hexafluorofosfato de -3- óxido de piridínio (479 mg, 1,26 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 16h. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com água (15 ml) e extraída com acetato de etila (3 X 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa de C-18 Reveleris (50% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso a 0,1%) para se obter 2-(3-(dimetilamino)fenil)-N-((2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il) metil)-2,2-difluoroacetamida (63 mg, 0,13 mmol, 13% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 470.8 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.21 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 4H), 7.32 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.73 - 2.57 (m, 1H), 2.51 - 2.33 (m, 1H), 2.34 (s, 6H), 2.07 - 1.98 (m, 1H). Exemplo 53 N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro- 2-(3-(piperidin-1-il)fenil)acetamida

[00546] A. 1-(3-Iodofenil)piperidina. A uma solução agitada de 3- iodoanilina (5 g, 22,83 mmol) em tolueno (50 mL), foi adicionada N, N- diisopropiletilamina (20 mL, 114,1 mmol) seguido de 1,5-dibromopentano (4,06 ml, 29,68 mmol) a 0°C e agitou-se a 100°C durante 16 h. A mistura de reação foi basificada com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila (3 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (40 mL), salmoura (40 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de flash (25% de etil acetato em éter de petróleo) para proporcionar 1- piperidina (3-iodofenil) (2,8 g, 9,75 mmol, 43% de rendimento) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 287,90 [M+1]+.

[00547] B. Etil 2,2-difluoro-2-(3-(2-(piperidin-1-il)etoxi)fenil)acetato. A uma solução agitada de 1-(3-iodofenil)piperidina (500 mg, 1,74 mmol) em sulfóxido de dimetil (5 mL), foi adicionado etil 2-bromo-2,2-difluoroacetato (690 mg, 2,61 mmol) seguido de cobre em pó (290 mg, 4,53 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se a 55°C durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com água e filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi extraído com acetato de etila (3 x 10 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL), salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto em bruto resultante foi purificado por cromatografia de coluna em flash (25% de etil acetato em éter de petróleo) para se obter etil 2,2-difluoro-2- (3- (piperidin-1-il) fenil)acetato (200 mg, 0,71 mmol, rendimento de 41%) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 283,2 [M]+.

[00548] C. Ácido 2,2-Difluoro-2-(3-(piperidin-1-il)fenil)acético. A uma solução agitada de etil 2,2-difluoro-2-(3-(piperidin-1-il)fenil) acetato (250 mg, 0,88 mmol) em mistura de tetrahidrofurano:metanol: água (5 mL, 1: 1: 1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (110 mg, 2,65 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em água (10 mL) e acetato de etila (2 X 10 mL). A camada aquosa foi acidificada com bissulfato de potássio aquoso e extraída etil acetato (3 x 10 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar o ácido 2,2-difluoro-2-(3-(piperidin-1-il)fenil)acético (200 mg, 0,78 mmol, 88% de rendimento) como um composto semi-sólido. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.8 Hz, 7.6 Hz, 1H), 4.28 (brs, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 4H), 2.12 - 2.08 (m, 4H), 1.69 - 1.65 (m, 2H).

[00549] D. N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(piperidin-1-il)fenil)acetamida. A uma solução gelada de oxicloreto de ácido 2,2-difluoro-2-(3-(piperidin-1-il)fenil)acético (206 mg, 0,81 mmol) em piridina (6 mL), foi adicionado oxicloreto de fósforo (371 mg, 2,43 mmol) gota a gota e agitou-se a 0-5oC durante 1h. Em seguida, cloridrato de 3- (5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidine-2,6-diona (250 mg, 0,81 mmol) foi adicionado à mistura de reação e ela foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi basificada com bicarbonato de sódio saturado aquoso e extraída com etil acetato (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 mL), salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna Grace de fase reversa de C-18 Reveleris (50-55% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso a 0,1%) para se obter N-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(piperidin-1- il)fenil)acetamida (62 mg, 0,12 mmol, 15% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS (ESI) m/z 510.81 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.57 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.31 - 3.11 (m, 4H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 2.01 - 1.97 (m, 1H), 1.57 - 1.54 (m, 5H). Exemplo 54 N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro- 2-(3-morfolinofenil)acetamida

[00550] A. 2,2'-Oxibis(etane-2,1-diil) dimetanossulfonata. A uma solução agitada de 2,2'-oxidietanol (2,0 g, 18,86 mmol) em diclorometano (20 mL), foi adicionado cloreto de sulfonil de metano (2,1 g, 47,16 mmol), trietilamina (13 mL, 94,33 mmol) a 0°C e agitada à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi extinta com água (100 mL) e extraída com diclorometano (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentadas para se obter dimetanossulfonato 2,2'-oxibis (etano-2,1-diil) (4,0 g, 15,26 mmol, 81% de rendimento). GC MS (m/z) 263,1.

[00551] B. 4-(3-Iodofenil)morfolina. A uma solução agitada de 3-iodo anilina (1,0 g, 4,56 mmol) em tolueno (20 mL) foi adicionado 2,2'-oxibis (etano- 2,1-diil) dimetanossulfonato (2,1 g, 9,13 mmol), diisopropiletilamina ( 4 mL, 22,82 mmol) e agitada sob refluxo durante 16 h. A mistura de reação foi extinta com água (100 mL) e extraiu-se com acetato de etila (2 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para gerar 4- morfolina (3-iodofenil) (1,2 g, 4,15 mmol, 91% de rendimento). LCMS (ESI) m/z 290,16[M+1]+.

[00552] C. Etil 2,2-difluoro-2-(3-morfolinofenil)acetato. A uma solução agitada de 4-(3-iodofenil)morfolina (1,2 g, 4,15 mmol) em dimetilsulfóxido (50 ml), foi adicionado etil 2-bromo-2,2-difluoroacetato (0,6 mL, 4,98 mmol), cobre (686 mg , 10,79 mmol) e agitou-se durante 6 horas a 55°C. A mistura de reação foi neutralizada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com etil acetato (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2,2-difluoro-2-(3- morfolinofenil)acetato (700 mg, 2,45 mmol, 59% de rendimento). GC MS (m/z) 285,2.

[00553] D. Ácido 2,2-Difluoro-2-(3-morfolinofenil)acético. A uma solução fria (0°C) agitada de solução de etil 2,2-difluoro-2- (3- morfolinofenil)acetato (700 mg, 2,45 mmol) em mistura de tetra-hidrofurano- metanol-água (20 mL, 1:1:1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (309 mg, 7,36 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com 10% de bissulfato de potássio aquoso (5 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter ácido 2,2-difluoro-2-(3- morfolinofenil)acético (550 mg, 2,14 mmol, 87% de rendimento). LCMS (ESI) m/z 258,12[M+1]+.

[00554] E. N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)- 2,2-difluoro-2-(3-morfolinofenil)acetamida. A uma solução agitada fria (0°C) de ácido 2,2-difluoro-2- (3-morfolinofenil)acético (300 mg, 1,16 mmol) em piridina (5 mL), foi adicionado cloreto de fosforil (0,4 mL, 3,50 mmol) e agitou-se a 0-5°C durante 1 h. A essa mistura de reação foi adicionado hidrocloreto de 3- (5- (aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (361 mg, 1,16 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 mL), salmoura (15 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa de C-18 Reveleris utilizando 40-45% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-morfolinofenil) acetamida (80 mg, 0,15 mmol, 13% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS (ESI) m/z 512.95 [M+1]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 9.58 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.31 (m, 2H), 7.11 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.07 - 6.95 (m, 1H), 5.10 (dd, J=4.9, 13.2 Hz, 1H), 4.51 - 4.26 (m, 4H), 3.77 - 3.66 (m, 4H), 3.14 - 3.03 (m, 4H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H) Exemplo 55 N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro- 2-(4-fluoro-2-isopropoxifenil)acetamida

[00555] A. 1-(4-Fluoro-2-isopropoxiciclohexil)etanona. A uma solução agitada de 1-(4-fluoro-2-hidroxifenil)etanona (3 g, 19,48 mmol) em N,N- dimetilformamida (15 mL), adicionou-se 2-bromopropano (5,94 g, 48,76 mmol), carbonato de potássio (8,06 g 58,44 mmol) e agitou-se durante 16 horas a 90°C. A mistura de reação foi diluída com etil acetato (30 mL) e extraída com etil acetato (2 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL) e secas sobre sulfato de sódio e foi concentrada para se obter 1-(4-fluoro-2-isopropoxifenil)etanona (2,5 g, 12,75 mmol, 65% de rendimento) na forma de um líquido marrom. MS (ESI) m/z 197,33 [M]+

[00556] B. Etil 2-(4-fluoro-2-isopropoxifenil)-2-oxoacetato. A uma solução agitada de 1-(4-fluoro-2-isopropoxifenil)etanona (2,0 g, 10,20 mmol) em piridina (15 ml), foi adicionado dióxido de selênio (2,83 g, 25,51 mmol) e agitada durante 16 h a 100°C. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (30 mL) e filtrada através de almofada de Celite. O filtrado foi tratado com etil cloroformato (6 mL) a 0° C e agitado à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi neutralizada com ácido clorídrico aquoso de 1 N (até um pH-4) e extraída com etil acetato (2 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando uma malha de sílica em gel 100-200 eluindo 10% de etilacetato em hexanos para se obter etil 2- (4-fluoro-2-isopropoxifenil)-2-oxoacetato (800 g, 3,14 mmol, 32% de rendimento) como um líquido marrom. MS (ESI) m/z 255,33 [M]+

[00557] C. Etil 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-isopropoxifenil)acetato. A uma solução agitada de etil 2- (4-fluoro-2-isopropoxifenil)-2-oxoacetato (450 mg, 1,77 mmol) foi adicionado trifluoreto de dietil amino de enxofre (714 mg, 4,42 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi basificada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 30 mL), salmoura (30 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-isopropoxifenil)acetato (200 mg, 0,724 mmol, 40% de rendimento) na forma de um líquido marrom. GC-MS (ESI) m/z 276 [M]+

[00558] D. Ácido 2,2-Difluoro-2-(4-fluoro-2-isopropoxifenil)acético. A uma solução agitada de etil 2,2-difluoro-2- (4-fluoro-2-isopropoxifenil)acetato (350 mg, 1,26 mmol) em mistura de tetra-hidrofurano/metanol/água (30 mL, 1:1:1), foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (160 mg, 3,80 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo obtido foi neutralizado com ácido clorídrico aquoso a 10% (10 mL) e extraída com etil acetato (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter ácido 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-isopropoxifenil)acético (200 mg, 0,806 mmol, rendimento de 63%) como um semi-sólido marrom. GC-MS (ESI) m/z 224.0 [M]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.62 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.19 (brs, 1H), 6.72 (ddd, J = 10.8, 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.65 (brd, J = 10.5 Hz, 1H), 4.58 (sep, J = 5.7 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 6H).

[00559] E. N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)- 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-isopropoxifenil)acetamida A uma solução gelada de 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-isopropoxifenil) em ácido acético (289 mg, 1,165 mmol) em piridina (10 mL), adicionou-se POCl3 (446 mg, 2,91 mmol) e foi agitada a 0-5°C durante 1 h. A mistura de reação foi então tratada com cloridrato de 3- (5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (300 mg, 0,970 mmol) e agitada a 0-30°C durante 1 h. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 10 mL), salmoura (10 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa de C-18 Reveleris (45-55% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso a 0,1%) para se obter N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4- fluoro-2-isopropoxifenil)acetamida (35 mg, 0,069 mmol, rendimento de 7%) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 503.95 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.98 (s, 1 H), 9.32 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.70 Hz, 1 H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.46 (br d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.08 (br d, J = 11.0 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J = 8.7, 6.3 Hz, 1 H), 5.11 (dd, J =13.6, 4.77 Hz, 1 H), 4.68 (sep, J = 6.3 Hz, 1 H), 4.53 - 4.23 (m, 3 H), 3.00 - 2.81 (m, 1 H), 2.68 - 2.49 (m, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 1 H), 2.07 - 1.93 (m, 1 H), 1.11 (dd, J = 4.5 Hz, 0.2 Hz, 6H).Exemplo 56 N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro- 2-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)acetamida

[00560] A. 1-Iodo-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzeno. A uma solução agitada de 2-iodofenol (2 g, 9,09 mmol) em N,N-dimetilformamida (30 mL) foi adicionado 1,1,1-trifluoro-2-iodoetano (1,34 mL, 13,63 mmol), seguido de carbonato de potássio (3,76 g 2,72 mmol) e agitada a 50°C durante 16 h. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com água gelada (40 ml) e extraída com acetato de etila (3 X 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (40 mL), salmoura (40 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para se obter 1-iodo-2- (2,2,2-trifluoroetoxi) benzeno (1,6 g, 5,46 mmol, 58% de rendimento) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 302,0 [M]+.

[00561] B. Etil 2,2-difluoro-2-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)acetato. A uma solução agitada de 1-iodo-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzeno (1,5 g, 5,63 mmol) em dimetilsulfóxido (20 ml) foi adicionado etil 2-bromo-2,2- difluoroacetato (1,1 mL, 8,44 mmol) seguido de cobre (0,92 g, 14,63 mmol) à TA e agitou-se a 55°C durante 6h. A mistura de reação foi basificada com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com etil acetato (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL), salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (20% de etil acetato em éter de petróleo) para se obter etil 2,2-difluoro-2-(2-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil)acetato (410 mg, 1,37 mmol, 24%) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 298,1 [M]+.

[00562] C. Ácido 2,2-Difluoro-2-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)acético. A uma solução agitada de etil 2,2-difluoro-2-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi) fenil)acetato (400 mg, 1,34 mmol) em uma mistura de tetra- hidrofurano:metanol:água (15 mL, 1:1:1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (169 mg, 4,02 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em água (15 mL) e lavado com etil acetato (2 x 10 mL). A camada aquosa foi acidificada com uma solução aquosa de cloridrato de 1 N e extraída com etil acetato (3 x 10 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar o ácido 2,2-difluoro-2-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)acético (270 mg, 1 mmol, 59% de rendimento) como um composto semi-sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (brs, 1H), 4.38 (q, J = 8.1 Hz, 1H).

[00563] D. N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)acetamida. A uma solução gelada de ácido 2,2’-difluoro-2-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)acético (262 mg, 1,16 mmol) em piridina (6mL) foi adicionado oxicloreto de fósforo (0,27 mL, 2,9 mmol) gota a gota e agitado a 0-5°C durante 1 h e, em seguida, adicionado cloridrato de 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidine-2,6-dione (300 mg, 0,97 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi basificada com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com etil acetato (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 mL), salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna Grace de fase reversa de C-18 Reveleris (50-55% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso a 0,1%) para se obter N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-(2,2,2-tri fluoroetoxi)fenil)acetamida (60 mg, 0,11 mmol, 11% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS (ESI) m/z 525.89 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.42 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H),7.18 (dd, J = 7.7, 7.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 4.75 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.42 - 2.37 (m, 1H), 2.02 - 1.98 (m, 1H).Exemplo 57 N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2-(2-etoxi-4- fluorofenil)-2,2-difluoroacetamida

[00564] A. 1-(2-Etoxi-4-fluorofenil)etanona. A uma solução agitada de 1-(4-fluoro-2-hidroxifenil)etanona (3 g, 19,48 mmol) em N,N- dimetilformamida (15 mL), adicionou-se bromopropano (5,30 g, 48,76 mmol), carbonato de potássio (8,06 g 58,44 mmol) e agitou-se durante 16 horas a 100°C. A mistura de reação foi diluída com etil acetato (30 mL) e extraída com etil acetato (2 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para proporcionar 1-(2-etoxi-4-fluorofenil) etanona (2,6 g, 14,28 mmol, 74% de rendimento) como um líquido marrom. MS (ESI) m/z 183,17 [M]+

[00565] B. Etil 2-(2-etoxi-4-fluorofenil)-2-oxoacetato. A uma solução agitada de 1-(2-etoxi-4-fluorofenil)etanona (1,0 g, 5,49 mmol) em piridina (15 ml) foi adicionado dióxido de selênio (1,52 g, 13,73 mmol) e agitou-se durante 16 h a 100°C. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (30 mL) e filtrada através de almofada de Celite. Ao filtrado foi adicionado etil cloroformato (3 mL) a 0°C e agitado durante 3h. A mistura de reação foi neutralizada com ácido clorídrico aquoso de 1 N (até um pH 4) e extraída com etil acetato (2X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O produto em bruto foi purificado com cromatografia em coluna utilizando malha de gel de sílica de 100-200 eluindo 10% de etil acetato-éter de petróleo para obter etil 2-(2-etoxi-4-fluorofenil)-2-oxoacetato (880 g, 3,66 mmol, 67% de rendimento) como um líquido marrom. MS (ESI) m/z 241,14 [M]+

[00566] C. Etil 2-(2-etoxi-4-fluorofenil)-2,2-difluoroacetato. A uma solução agitada de etil 2-(2-etoxi-4-fluorofenil)-2-oxoacetato (800 mg, 3,33 mmol), foi adicionado trifluoreto de dietil amino de enxofre (1,34 g, 8,33 mmol) e agitou-se durante 16 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 30 mL), salmoura (30 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2-(2-etoxi-4-fluorofenil)-2,2-difluoroacetato (450 mg, 1,71 mmol, 51% de rendimento) na forma de um líquido marrom. GC-MS (ESI) m/z 262 [M]+

[00567] D. Ácido 2-(2-Etoxi-4-fluorofenil)-2,2-difluoroacético. A uma solução agitada de etil 2- (2-etoxi-4-fluorofenil)-2,2-difluoroacetato (1 g, 3,81 mmol) em uma mistura de tetra-hidrofurano/metanol/água (30 mL, 1:1:1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (480 mg, 11,45 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com ácido clorídrico aquoso a 10% (10 mL) e extraída com etil acetato (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para proporcionar ácido 2-(2-etoxi-4-fluorofenil)-2,2-difluoroacético (600 mg, 2,56 mmol, 67% de rendimento) como um semi-sólido marrom. O composto bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00568] E. N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)- 2-(2-etoxi-4-fluorofenil)-2,2-difluoroacetamida. A uma solução fria (0°C) de ácido 2-(2-etoxi-4-fluorofenil) -2,2-difluoroacético (181 mg, 0,776 mmol) em piridina (10 mL) agitada foi adicionado cloreto de fosforil (294 mg, 1,93 mmol) e agitou-se a 0-5°C durante 1 h. A essa mistura de reação foi adicionado cloridrato de 3-(5- (aminometil) -1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (200 mg, 0,647 mmol) a 0°C e deixou-se aquecer à temperatura ambiente em agitação ao longo de um período de 1 h. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 10 mL), salmoura (10 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa de C-18 Reveleris usando 45-55% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter N-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolino-5-il)metil)-2-(2-etoxi-4-fluorofenil)-2,2- difluoroacetamida (80 mg, 0,163 mmol, 25% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 489.95 [M+1]+. 1H NMR (300MHz , DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.35 (br t, J=5.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.6, 6.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.05 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 6.88 (td, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J=13.3, 5.3 Hz, 1H), 4.50-4.26 (m, 4H), 4.00 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 1H), 2.44-2.31 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.11 (t, J=6.9 Hz, 3H). Exemplo 58 N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro- 2-(2-isopropoxifenil)acetamida

[00569] A. 1-Iodo-2-isopropoxibenzeno. A uma solução agitada de 2-iodofenol (2 g, 9,09 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL) foi adicionado 2- bromopropano (3,38 mL, 36,3 mmol) seguido de carbonato de potássio (3,76 g, 27,27 mmol) e agitada a 90°C durante 16 h. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com água gelada (25 ml) e extraída com acetato de etila (3 X 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL), salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentadas para se obter 1-iodo- 2-isopropoxibenzeno (2,0 g, 7,63 mmol, 84% de rendimento) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 262,21 [M]+.

[00570] B. Etil 2,2-difluoro-2-(2-isopropoxifenil)acetato. A uma solução agitada de 1-iodo-2-isopropoxibenzeno (2 g, 7,6 mmol) em dimetilsulfóxido (20 ml) foi adicionado etil 2-bromo-2,2-difluoroacetato (1,5 mL, 11,45 mmol) seguido de cobre (1,26 g, 19,84 mmol) à TA e agitou-se a 55°C durante 6h. A mistura de reação foi basificada com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com etil acetato (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL), salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em flash (20% etil acetato em éter de petróleo) para gerar o etil 2,2-difluor-2- (2-isopropoxifenil) (1,3 g, 5,03 mmol, 66%) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 259,23 [M+1]+.

[00571] C. Ácido 2,2-Difluoro-2-(2-isopropoxifenil)acético. A uma solução agitada de etil 2,2-difluoro-2- (2-isopropoxifenil)acetato (1 g, 3,87 mmol) em uma mistura de tetra-hidrofurano:metanol:água (15 mL, 1: 1: 1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (0,49 g, 11,62 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em água (15 mL) e lavado com etil acetato (2 x 10 mL). A camada aquosa foi acidificada com uma solução aquosa de cloridrato de 1 N e extraída com etil acetato (3 x 15 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar o ácido 2,2-difluoro-2-(2-isopropoxifenil)acético (600 mg, 2,60 mmol, 67% de rendimento) como um composto semi-sólido. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75 (brs, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.0, 7.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.66 (Sep, J = 6.0 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H).

[00572] D. N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-isopropoxifenil)acetamida. A uma solução gelada de ácido 2,2-difluoro-2-(2-isopropoxifenil)acético (267 mg, 1,16 mmol) em piridina (6 mL) foi adicionado oxicloreto de fósforo (0,27 mL, 2,9 mmol) gota a gota e agitou-se a 0-5o C durante 1h. Então, cloridrato de 3-(5-(aminometil)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidine-2,6-diona (300 mg, 0,97 mmol) foi adicionado e agitado à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi basificada com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com etil acetato (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 mL), salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna Grace de fase reversa de C-18 Reveleris (50-55% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso a 0,1%) para se obter N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)- 2,2-difluoro-2-(2-isopropoxifenil)acetamida (40 mg, 0,08 mmol, 8% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS (ESI) m/z 485.98 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.26 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 4H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.2, 7.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.46 (Sep, J = 6.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.2, 1H), 4.31 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.57 - 2.49 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H). Exemplo 59 N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro- 2-(2-fluoro-4-isopropoxifenil)acetamida

[00573] A. 1-(2-Fluoro-4-isopropoxifenil)etanona. A uma solução agitada de 1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)etanona (300 mg, 1,95 mmol) em N,N- dimetilformamida (3 mL), foi adicionado iodeto de isopropil (397 mg, 2,33 mmol) seguido de carbonato de potássio ( 672 mg, 4,87 mmol) e agitada a 90°C durante 16 h. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com água gelada (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 X 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL), salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para proporcionar 1-(2-fluoro-4- isopropoxifenil)etanona (300 mg, 1,53 mmol, 79% de rendimento) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 197,2 [M+1]+.

[00574] B. Etil 2-(2-fluoro-4-isopropoxifenil)-2-oxoacetato. A uma solução agitada de 1-(2-fluoro-4-isopropoxifenil)etanona (300 mg, 1,63 mmol) em piridina (3 mL), foi adicionado dióxido de selênio (452 mg, 3,38 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 100oC por 16 h. A mistura da reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e lavada com diclorometano (10 mL). Etil cloroformato (0,64 mL) foi adicionado ao filtrado a 0 oC e agitado à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reação foi extinta com água gelada e extraída com diclorometano (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de cloridrato de 1 N (10 mL), salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para se obter etil 2- (2-fluoro-4-isopropoxifenil)-2-oxoacetato (200 mg, 0,787 mmol, 48% de rendimento) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 255,28 [M+1]+.

[00575] C. Etil 2,2-difluoro-2-(2-fluoro-4-isopropoxifenil)acetato. Etil 2- (2-fluoro-4-isopropoxifenil)-2-oxoacetato (200 mg, 0,787 mmol) foi adicionado em trifluoreto de dietilamino de enxofre (0,4 mL) a 0 oC e agitado à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna em flash (gel de sílica de 100-200, 10% de etil acetato/éter de petróleo) para se obter etil 2,2-difluoro-2-(2-fluoro-4- isopropoxifenil)acetato (200 mg, 0,72 mmol, 92% de rendimento) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 276,1 [M+1]+.

[00576] D. Ácido 2,2-Difluoro-2-(2-fluoro-4-isopropoxifenil)acético. A uma solução agitada de etil 2,2-difluoro-2- (2-fluoro-4-isopropoxifenil)acetato (200 mg, 0,72 mmol) em uma mistura de tetra-hidrofurano:metanol:água (10 mL, 1: 1: 1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (91 mg, 2,17 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e o resíduo resultante foi dissolvido em água (10 mL) e lavado com etil acetato (2 X 10 mL). A camada aquosa foi acidificada com uma solução aquosa de cloridrato de 1 N e extraída com etil acetato (3 x 10 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar o ácido 2,2-difluoro-2-(2- fluoro-4-isopropoxifenil)acético (160 mg, 0,65 mmol, 89% de rendimento) como um composto semi-sólido.

[00577] E. N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)- 2,2-difluoro-2-(2-fluoro-4-isopropoxifenil)acetamida. A uma solução gelada de ácido 2,2-difluoro-2-(2-fluoro-4-isopropoxifenil)acético (289 mg, 1,16 mmol) em piridina (9 mL) foi adicionado oxicloreto de fósforo (0,27 mL, 2,9 mmol) gota a gota e agitou-se a 0-5 oC durante 1h. Em seguida, cloridrato de 3-(5-(aminometil)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidine-2,6-diona (300 mg, 0,97 mmol) foi adicionado à mistura de reação e ela foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi basificada com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com etil acetato (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto em bruto resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa de C-18 Reveleris (50-55% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso a 0,1%) para se obter N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-fluoro-4-isopropoxifenil)acetamida (60 mg, 0,12 mmol, rendimento de 12%) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 503.99 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8, 8.7 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 13.2, 2.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 4.71 (sep, J = 6.0 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.62 - 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.37 (m, 1H), 2.02 - 1.99 (m, 1H), 1.28 (d, J = 5.6 Hz, 6H).Exemplo 60 N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro- 2-(3-(morfolinometil)fenil)acetamida

[00578] A. Etil 2,2-difluoro-2-(3-(morfolinometil)fenil)acetato. A uma solução agitada de etil 2,2-difluoro-2-(3-formilfenil)-acetato (1,2 g, 5,26 mmol) em etanol (25 mL), foi adicionada morfolina (0,91 g, 10,52 mmol), ácido acético (0,63 mL, 10,52 mmol) e agitou-se a 0°C durante 1 h e, em seguida, foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (0,661 g, 10,52 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi extinta com água (50 mL) e extraída com etil acetato (3 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 20 mL), salmoura (30 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2,2-difluoro-2-(3- (morfolinometil)fenil)acetato (0,8 g, 2,67 mmol, 51% de rendimento) como um líquido marrom. LCMS (ESI) m/z 300,0.

[00579] B. Ácido 2,2-Difluoro-2-(3-(morfolinometil)fenil)acético. A uma solução fria (0°C) agitada de etil 2,2-difluoro-2- (3- (morfolinometil)fenil)acetato (0,8 g, 2,67 mmol) em mistura de metanol/ tetra- hidrofurano /água (15 mL, 1:1:1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (337 mg, 8,02 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com bissulfato de potássio aquoso a 10% (20 mL) e extraída com etil acetato (2 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para obter 2,2-difluoro-2-(3- (morfolinometil)fenil)acetic acid (600 mg, 2,21 mmol, 82% de rendimento) como um sólido marrom. LCMS (ESI) m/z 272.

[00580] C. N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(morfolinometil)fenil)acetamida. A uma solução agitada fria (0°C) de ácido 2,2-difluoro-2-(3-(morfolinometil)fenil)acético (290 mg, 1,06 mmol) e 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (300 mg, 0,970 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL), foi adicionada N,N-di- isopropiletilamina (0,6 mL, 3,33 mmol) seguida de 1-[bis(dimetilamino) metileno]-1H-1,2,3-triazolo [4,5-b]piridínio hexafluorofosfato de 3-óxido (553,3 mg, 1,45 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 h. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com água (50 ml) e extraída com etil acetato (2 X 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre sulfato de sódio, concentradas e secas sob vácuo. O produto foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa de C-18 Reveleris utilizando 40% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter sal de cloridrato de N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2- difluoro-2-(3-(morfolinometil)fenil)acetamida (40 mg, 0,06 mmol, 8% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS (ESI) m/z 526.7 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, TFA-d4) δ = 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.83 (br s,1H), 7.72 (br s, 2H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 5.64-5.0 (m,1H), 4.80 (br s, 2H), 4.73 (br s,2H), 4.6 (br s,2H), 4.4(s,2H), 4.08 ( t, J=11.7 Hz, 2H), 3.73 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.51 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.33 - 3.04 (m, 2H), 2.92 - 2.61 (m, 1H), 2.53 ( s, 1H). Exemplo 61 N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro- 2-(4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)acetamida

[00581] A. 1-(4-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etanona. A uma solução agitada de 1-(4-fluoro-2-hidroxifenil)etanona (1 g, 6,48 mmol) em N, N- dimetilformamida (20 mL) foi adicionado 1,1,1-trifluoro-2-iodoetano (0,64 mL, 6,48 mmol) seguido de carbonato de potássio (2,68 g, 19,46 mmol) e agitada a 90°C durante 16 h. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com água gelada (30 ml) e extraída com acetato de etila (3 X 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL), salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi concentrado para se obter 1-(4-fluoro- 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etanona (325 mg, 1,36 mmol, 20% de rendimento) como um líquido incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 6.85 - 6.81 (m, 1H), 6.61 (dd, J = 2.0, 2.4 Hz, 1H), 4.42 - 4.38 (m, 2H), 2.61 (s, 3H).

[00582] B. Etil 2-(4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-2- oxoacetato. A uma solução agitada de 1-(4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroetoxi)fenil) etanona (320 mg, 1,35 mmol) em piridina (10 ml) foi adicionado dióxido de selênio (376 mg, 3,38 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 100oC por 16 h. A mistura da reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e lavada com diclorometano (10 mL). Etil cloroformato (0,64 mL) foi adicionado ao filtrado a 0 oC e agitado à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reação foi extinta com água gelada e extraída com diclorometano (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de cloridrato de 1 N (15 mL), salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para se obter etil 2-(4-fluoro-2-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil)-2-oxoacetato (300 mg, 1,02 mmol, 75% de rendimento) como um líquido incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.99 - 7.95 (m, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 4H), 1.38 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

[00583] C. Etil 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil)acetato. Etil 2-(4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-2- oxoacetato (300 mg, 1,02 mmol) foi adicionado em trifluoreto de dietilamino de enxofre em enxofre (DAST, 0,9 ml) a 0 oC e agitado à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica de 100-200, 10% de etil acetato em éter de petróleo) para se obter etil 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)acetato (250 mg, 0,79 mmol, 77% de rendimento) como um líquido incolor. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.71 - 7.66 (m, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 1H), 6.66 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 4H), 1.33 (t, J = 4.2 Hz, 3H).

[00584] D. Ácido 2,2-Difluoro-2-(4-fluoro-2-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil)acético. A uma solução agitada de etil 2,2-difluoro-2-(4- fluoro-2-(2,2,2-trifluoro etoxi) fenil)acetato (390 mg, 1,23 mmol) em uma mistura de tetra-hidrofurano: metanol: água (12 mL, 1:1:1), adicionou-se mono- hidrato de hidróxido de lítio (155 mg, 3,70 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em água (10 mL) e extraído com etil acetato (2 X 10 mL). A camada aquosa foi acidificada com uma solução aquosa de cloridrato de 1 N e extraída com etil acetato (3 x 10 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar o ácido 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil)acético (280 mg, 0,98 mmol, 79% de rendimento) como um composto semi-sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.72 - 7.69 (m, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 1H), 6.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.57 (brs, 1H), 4.39 - 4.34 (m, 2H).

[00585] E. N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)- 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)acetamida. A uma solução arrefecida em gelo de ácido 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil)acético (280 mg, 0,97 mmol) em piridina (9 mL) foi adicionado oxicloreto de fósforo (0,27 mL, 2,9 mmol) gota a gota e agitou-se a 0-5 oC durante 1h. Em seguida, cloridrato de 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona (300 mg, 0,97 mmol) foi adicionado à mistura de reação e ela foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi basificada com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com etil acetato (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna Grace de fase reversa de C-18 Reveleris (50-55% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso a 0,1%) para se obter N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)- 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)acetamida (45 mg, 0,08, 8% de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 544.03 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.44 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.0, 6.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 11.1, 0.6 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 10.8, 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.81 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.93 - 2.90 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.01 - 1.98 (m, 1H).Exemplo 62 N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4- isopropoxi-2-metilfenil)acetamida

[00586] A. 1-(4-Isopropoxi-2-metilfenil)etanona. A uma solução agitada de 1-(4-hidroxi-2-metilfenil)etanona (2,0 g, 13,333mmol) em N, N- dimetilformamida (20 mL), foi adicionado carbonato de potássio (5,5 g, 49,0 mmol) seguido de iodeto de isopropil ( 2 mL, 20,0 mmol) e agitado a 80°C durante 4h. A mistura de reação foi filtrada e adicionou-se água (20 mL) e extraiu-se com acetato de etila (2 X 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (sílica de 100-200) usando 0-10% de etil acetato em hexanos para proporcionar 1-(4-isopropoxi-2- metilfenil)etanona (1,58 g, 8,229 mmol, 62% de rendimento). MS (ESI) m/z 193,48[M+1]+.

[00587] B. Etil 2-(4-isopropoxi-2-metilfenil)-2-oxoacetato. A uma solução agitada de 1-(4-isopropoxi-2-metilfenil)etanona (1,58 g, 8,229 mmol) em piridina (30 ml), foi adicionado dióxido de selênio (1,82 g, 16,46 mmol) e agitou- se durante 16 h a 100°C. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (40 mL) e filtrada através de almofada de Celite. Ao filtrado foi adicionado etil cloroformato (3 mL) a 0°C e agitado durante 2 h. A mistura de reação foi neutralizada com ácido clorídrico aquoso de 1 N (até um pH-4) e extraída com etil acetato (3X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 10 mL), salmoura (10 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (sílica de 100200), utilizando 10% etil acetato em éter de petróleo para se obter etil 2-(4- isopropoxi-2-metilfenil)-2-oxoacetato (1,0 g, 4,01 mmol, 49%) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 251,40 [M+1]+.

[00588] C. Etil 2,2-difluoro-2-(4-isopropoxi-2-metilfenil)acetato.Uma solução agitada de etil 2-(4-isopropoxi-2-metilfenil)-2-oxoacetato (1,0 g, 4,01 mmol) foi reagida com trifluoreto de dietil amino de enxofre (1,32 mL, 10,025 mmol) e agitou-se durante 12 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (2 x 10 mL), salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2,2-difluoro-2- (4-isopropoxi-2-metilfenil)acetato (990 mg, 3,639 mmol, 91%) como um líquido. GC-MS (m/z) 272,2 [M]+.

[00589] D. Ácido 2,2-Difluoro-2-(4-isopropoxi-2-metilfenil)acético. A uma solução fria (0°C) agitada de etil 2,2-difluoro-2-(4-isopropoxi-2- metilfenil)acetato (990 mg, 3,694 mmol) em uma mistura de tetra- hidrofurano:metanol:água (1:1:1, 10 mL ), adicionou-se hidróxido de lítio (916 mg, 21,838 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com ácido clorídrico aquoso a 10% (10 mL) e extraída com etil acetato (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter ácido 2,2-difluoro-2-(4- fluoro-2-metilfenil) acético (719 g, 2,618 mmol, rendimento de 81%) como um líquido marrom. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,59 (br s, 1 H) 7,49 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 6,58 - 6,85 (m, 2 H) 4,41 - 4,67 (m, 1 H) 2,41 (s, 3 H) 1,34 (m, 6H).

[00590] E. N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)- 2,2-difluoro-2-(4-isopropoxi-2-metilfenil)acetamida. A uma solução agitada de ácido 2,2-difluoro-2-(4-isopropoxi-2-metilfenil)acético (236 mg, 0,968 mmol) em piridina (25 mL), foi adicionado cloreto de fosforil (0,3 mL, 2,16 mmol) gota a gota e agitada a 0-5oC durante 1 h e, em seguida, adicionado cloridrato de 3-(5- (aminometil) -1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (300 mg, 0,968 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL) e seca sobre sulfato de sódio e foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa de C-18 Reveleris utilizando 40-50% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2- difluoro-2-(4-isopropoxi-2-metilfenil)acetamida (79 mg, 0,158 mmol, 16% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 500,2329 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.98 (s, 1 H), 9.51 (br t, J=6.05 Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.70 Hz, 1H), 7.51 - 7.28 (m, 3H), 6.83 (s, 2H), 5.11 (br dd, J=13.20, 5.14 Hz, 1 H), 4.66 (dt, J=12.10, 6.05 Hz, 1 H), 4.51 - 4.25 (m, 4 H), 2.99 - 2.82 (m, 1H), 2.67 - 2.54 (m, 1 H), 2.46 - 2.30 (m, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 2.07 - 1.95 (m, 1 H), 1.26 (m, 6H).Exemplo 63 N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro- 2-(4-isopropoxi-3-metilfenil)acetamida

[00591] A. 1- (4-isopropoxi-3-metilfenil)etanona. A uma solução agitada de 1-(4-hidroxi-3-metilfenil)etanona (3,0 g, 19,97 mmol) em N,N-dimetil formamida (20 mL) foi adicionado carbonato de potássio (8,3 g, 59,91 mmol), iodeto de isopropil ( 4,0 g, 23,96 mmol) à temperatura ambiente e agitado a 100°C durante 4h. A mistura de reação foi extinta com água (150 mL) e extraiu- se com acetato de etila (2 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 100 mL), salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter 1-(4-isopropoxi-3-metilfenil)etanona (3,2 g, 16,66 mmol, 84% de rendimento). LCMS (ESI) m/z 193,3 [M+1]+.

[00592] B. Etil 2-(4-isopropoxi-3-metilfenil)-2-oxoacetato. A uma solução agitada de 1-(4-isopropoxi-3-metilfenil)etanona (3,2 g, 16,66 mmol) em piridina (15 ml), foi adicionado dióxido de selênio (4,6 g, 41,66 mmol) e agitada a 100°C durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (30 mL) e filtrada através de uma almofada de Celite. Ao filtrado foi adicionado etil cloroformato (9 mL) a 0°C e agitado durante 3h. A mistura de reação foi neutralizada com ácido clorídrico aquoso de 1 N (até um pH 4) e extraída com etil acetato (2 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2-(4-isopropoxi-3-metilfenil)-2-oxoacetato (2,5 g, 10,0 mmol, 60% de rendimento). LCMS (ESI) m/z 251,28 [M+1]+.

[00593] C. Etil 2,2-difluoro-2-(4-isopropoxi-3-metilfenil)acetato. Uma solução agitada de etil 2-(4-isopropoxi-3-metilfenil)-2-oxoacetato (500 mg, 2,00 mmol) foi reagida com trifluoreto de dietil amino de enxofre (2,5 g, 15,26 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 30 mL), salmoura (30 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2,2-difluoro-2-(4-isopropoxi-3-metilfenil)acetato (450 mg, 1,65 mmol, 83% de rendimento). GCMS (m/z) 272,2 [M]+.

[00594] D. Ácido 2,2-Difluoro-2-(4-isopropoxi-3-metilfenil)acético. A uma solução agitada de etil 2,2-difluoro-2-(4-isopropoxi-3-metilfenil) acetato (450 mg, 1,65 mmol) em uma mistura de tetra-hidrofurano-metanol-água ( 20 ml, 1:1:1), adicionou-se mono-hidrato de hidróxido de lítio (208 mg, 4,96 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com ácido clorídrico aquoso (5 mL) a 10% e extraída com etil acetato (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para gerar ácido 2,2-difluoro-2-(4-isopropoxi-3-metilfenil)acético (200 mg, 0,81 mmol, 50% de rendimento). LCMS (ESI) m/z 243,34 [M-1]+.

[00595] E. N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)- 2,2-difluoro-2-(4-isopropoxi-3-metilfenil)acetamida. A uma solução agitada fria (0°C) de ácido 2,2-difluoro-2-(4-isopropoxi-3-metilfenil)acético (200 mg, 0,81 mmol) em piridina (5 mL), foi adicionado cloreto de fosforil (0,3 mL, 2,45 mmol) e agitou-se a 0-5°C durante 1 h. Em seguida, adicionou-se cloridrato de 3-(5- (amino metil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (253 mg, 0,81 mmol) e ele foi agitado à temperatura ambiente por 1h. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (25 mL), salmoura (25 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa de C-18 Reveleris utilizando 40-45% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-isopropoxi-3-metilfenil)acetamida (90 mg, 0,18 mmol, 22% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS (ESI) m/z 500.57 [M+1]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 9.52 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.26 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.11 (dd, J=4.9, 13.2 Hz, 1H), 4.72 - 4.60 (m, 1H), 4.50 - 4.20 (m, 4H), 3.00 - 2.83 (m, 1H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.29 (d, J=6.4 Hz, 6H).Exemplo 64 N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro- 2-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)acetamida

[00596] A. 1-(3-Fluoro-4-isopropoxifenil)etanona. A uma solução agitada de 1-(3-fluoro-4-hidroxifenil)etanona (3,0 g, 19,46 mmol) em N,N- dimetilformamida (20 mL), foi adicionado carbonato de potássio (8,0 g, 58,38 mmol), iodeto de isopropil (3,9 g, 23,35 mmol) à temperatura ambiente e agitou- se a 100°C durante 4h. A mistura de reação foi extinta com água (150 mL) e extraiu-se com acetato de etila (2 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 100 mL), salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter 1-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)etanona (3,1 g, 15,81 mmol, 81% de rendimento). LCMS (ESI) m/z 197,3 [M+1]+.

[00597] B. Etil 2-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-2-oxoacetato. A uma solução agitada de 1-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)etanona (3,1 g, 15,81 mmol) em piridina (15 ml), foi adicionado dióxido de selênio (4,6 g, 39,54 mmol) e agitada a 100°C durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (30 mL) e filtrada através de uma almofada de Celite. Ao filtrado foi adicionado etil cloroformato (9 mL) a 0° C e agitado à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi neutralizada com ácido clorídrico aquoso de 1 N (até um pH-4) e extraída com etil acetato (2 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-2- oxoacetato (2,5 g, 9,84 mmol, 62% de rendimento). LCMS (ESI) m/z 255,28 [M+1]+.

[00598] C. Etil 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)acetato. A uma solução agitada de etil 2-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-2-oxoacetato (1,2 g, 4,72 mmol), foi adicionado trifluoreto de dietil amino de enxofre (3,1 g, 19,23 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-4- isopropoxifenil)acetato (900 mg, 3,26 mmol, 69% de rendimento). GCMS (m/z) 276,2 [M]+.

[00599] D. Ácido 2,2-Difluoro-2-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)acético. A uma solução agitada de etil 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)acetato (900 mg, 3,26 mmol) em uma mistura de tetra-hidrofurano-metanol-água ( 20 ml, 1:1:1), adicionou-se mono-hidrato de hidróxido de lítio (410 mg, 9,78 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com ácido clorídrico aquoso (5 mL) a 10% e extraída com etil acetato (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter ácido 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-4- isopropoxifenil)acético (700 mg, 2,82 mmol, 87% de rendimento). LCMS (ESI) m/z 247,52 [M-1]+.

[00600] E. N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)- 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)acetamida. A uma solução agitada fria (0°C) de ácido 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)acético (300 mg, 1,20 mmol) em piridina (10 mL), foi adicionado cloreto de fosforil (0,4 mL, 3,62 mmol) e agitou-se a 0-5°C durante 1 h. Em seguida, adicionou-se cloridrato de 3- (5-(amino metil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (374 mg, 1,20 mmol) e ele foi agitado à temperatura ambiente por 1h. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (25 mL), salmoura (25 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa de C-18 Reveleris utilizando 35-40% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-fluoro-4-isopropoxifenil) acetamida (80 mg, 0,15 mmol, 13% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS (ESI) m/z 504.56 [M+1]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 9.60 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.26 (m, 5H), 5.10 (dd, J=5.1, 13.5 Hz, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.50 - 4.23 (m, 4H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.30 (d, J=5.9 Hz, 6H).Exemplo 65 2-(3-Cloro-4-isopropoxifenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida

[00601] A. 1-(3-Cloro-4-isopropoxifenil)etanona. A uma solução agitada de 1-(3-cloro-4-hidroxifenil)etanona (2,5 g, 14,62 mmol) em N,N- dimetilformamida (30 mL), foi adicionado 2-iodopropano (2,98 g, 17,54 mmol) seguido de carbonato de potássio (5,04 g, 36,55 mmol) e agitada a 90°C durante 16 h. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com água gelada (40 ml) e extraída com acetato de etila (3 X 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (30 mL), salmoura (30 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para proporcionar 1-(3-cloro-4-isopropoxifenil)etanona (2,3 g, 10,84 mmol, 74% de rendimento) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 213,23 [M]+.

[00602] B. Etil 2-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-2-oxoacetato. A uma solução agitada de 1-(3-cloro-4-isopropoxifenil)etanona (2 g, 8,26 mmol) em piridina (30 ml), foi adicionado dióxido de selênio (2,69 g, 24,79 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 100oC por 16 h. A mistura da reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e lavada com diclorometano (30 mL). Etil cloroformato (6 mL) foi adicionado ao filtrado a 0 oC e agitado à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reação foi extinta com água gelada e extraída com diclorometano (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de cloridrato de 1 N (30 mL), salmoura (30 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para se obter etil 2-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-2-oxoacetato (1,8 g, 6,66 mmol, 80 % de rendimento) como um líquido incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.71 (sep, J = 6.2 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

[00603] C. Etil 2-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-2,2-difluoroacetato. Dietilamino trifluoreto de enxofre (1,47 mL) foi adicionado a etil 2-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-2-oxoacetato (1 g, 3,7 mmol) a 0 oC e agitado à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. Um composto em bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna em flash (100-200 de gel de sílica, 10% etil acetato em éter de petróleo) para se obter etlil 2- (3-cloro-4-metoxifenil) -2,2- difluoroacetato (200 mg, 3,08 mmol, 89% de rendimento) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 293,1 [M+1]+.

[00604] D. Ácido 2-(3-Cloro-4-isopropoxifenil)-2,2-difluoroacético. A uma solução agitada de etil 2-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-2,2-difluoroacetato (0,45 g, 1,54 mmol) em uma mistura de tetra-hidrofurano:metanol:água (15 mL, 1:1:1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (195 mg, 4,54 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em água (10 mL) e lavado com acetato de etila (2 x 10 mL). A camada aquosa foi acidificada com uma solução aquosa de cloridrato de 1 N e extraída com etil acetato (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi concentrado para produzir ácido 2-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-2,2-difluoroacético (300 mg, 1,13 mmol, 74% de rendimento) como um composto semi-sólido 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (brs, 1H), 7.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 5.1, 8.7 Hz, 1H), 4.62 (sep, J = 5.7 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 6H).

[00605] E. 2-(3-Cloro-4-isopropoxifenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida A uma solução gelada ácido 2-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-2,2-difluoroacético (235 mg, 0,89 mmol) em piridina (6 mL), foi adicionado oxifloreto de fósforo (0,23 mL, 2,43 mmol) gota a gota e agitou-se a 0-5 oC durante 1h. Então, cloridrato de 3-(5-(aminometil)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidine-2,6-dione (250 mg, 0,81 mmol) foi adicionado e agitado à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi basificada com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com etil acetato (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 mL), salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C-18 Reveleris (50-55% de acetonitril em ácido fórmico aquoso a 0,1%) para gerar 2-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro acetamida (60 mg, 0,11 mmol, 14% de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 520.01 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.62 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.4 Hz, 1H), 4.76 (sep, J = 6.3 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.7, 1H), 2.93 - 2.87 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.31 (d, J = 5.7 Hz, 6H).Exemplo 66 N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro- 2-(2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)acetamida

[00606] A. Etil 2,2-difluoro-2-(2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)acetato. A uma solução agitada de 1-iodo-2-metil-4-(trifluorometoxi)benzeno (1,0 g, 3,31 mmol) em dimetilsulfóxido (13 mL) adicionou-se cobre (546 mg, 8,60 mmol) e etil 2-bromo-2, 2-difluoroacetato (0,638 mL 4,96 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se a 55°C durante 2h. A mistura de reação foi neutralizada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio (50 mL) e extraída com etil acetato (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 100 mL), salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2,2-difluoro-2-(2-metil- 4- (trifluorometoxi) fenil)acetato (900 mg, 3,02 mmol, 91%). 1H NMR (400MHz, CDCh) δ 7,65-7,58 (d, 1H), 7,18-7,02 (m, 2H), 4,41 - 4,25 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,36 - 1,29 (m, 3H). (Traços de etil acetato indicados juntamente com o produto de 1H NMR)

[00607] B. Ácido 2,2-Difluoro-2-(2-metil-4- (trifluorometoxi)fenil)acético. A uma solução agitada de etil 2,2-difluoro-2-(2- metil-4-(trifluorometoxi) fenil)acetato (900 mg, 3,020 mmol) em uma mistura de tetra-hidrofurano:metanol:água (30 mL, 1:1:1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (634 mg, 15,106 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com bissulfato de potássio saturado (25 ml) e extraída com etil acetato (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter o ácido 2,2-difluoro- 2-(2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)acético (450 mg, 1,66 mmol, rendimento de 55%). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.65-7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 2.18 (s, 3H).

[00608] C. N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)acetamida. A uma solução agitada fria (0°C) de ácido 2,2-difluoro-2-(2-metil-4- (trifluorometoxi)fenil)acético (261, 0,968 mmol) em piridina adicionou-se cloreto de fosforil (0,27 mL, 2,906 mmol) gota a gota e foi agitada a 0-5°C durante 1h. A essa mistura de reação, adicionou-se cloridrato de 3-(5-(aminometil)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (300 mg, 0,968 mmol) e foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 10 mL), salmoura (10 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa de C-18 Reveleris utilizando 40-60% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro- 2-(2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)acetamida (60 mg, 0,114 mmol, 11% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 526.52 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.65 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.43 - 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 5.10 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.28 (m, 4H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.68 - 2.53 (m, 1H), 2.47 - 2.31 (m, 4H), 2.08 - 1.94 (m, 1H).Exemplo 67 N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro- 2-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)acetamida

[00609] A. 2-Fluoro-1-iodo-4-(trifluorometoxi)benzeno. O iodeto de sódio a uma solução agitada de 1-bromo-2-fluoro-4- (trifluorometoxi)benzeno (500 mg, 1,93 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi adicionado (579 mg, 3,86 mmol) iodeto de cobre (18 mg, 0,09 mmol) e trans-N,N'-dimetilciclo-hexano-1,2- diamina (30 mg, 0,11 mmol) à temperatura ambiente e, em seguida, aquecida a 110°C durante 16 h. A mistura de reação foi extinta com água (10 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 10mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL), salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para proporcionar 2-fluoro-1-iodo-4- (trifluorometoxi) benzeno (400 mg, 1,3 mmol, rendimento de 68%) como um líquido marrom. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H).

[00610] B. Etil 2,2-difluoro-2-(2-fluoro-4- (trifluorometoxi)fenil)acetato. A uma solução agitada de 2-fluoro-1-iodo-4- (trifluorometoxi)benzeno (1 g, 3,27 mmol) em dimetilsulfóxido (20 ml), foi adicionado etil 2-bromo-2,2-difluoroacetato (0,6 mL, 4,9 mmol) seguido de cobre (0,54 g, 8,49 mmol) à TA e agitou-se a 60°C durante 6h. A mistura de reação foi basificada com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com etil acetato (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 mL), salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia flash (20% de acetato de etila em éter de petróleo) para se obter etil 2,2-difluoro-2- (2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)acetato (800 mg, 2,64 mmol, 81% de rendimento) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 302,1 [M]+.

[00611] C. Ácido 2,2-Difluoro-2-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)acético. A uma solução agitada de etil 2,2-difluoro-2-(2- fluoro-4- (trifluorometoxi)fenil)acetato (800 mg, 2,64 mmol) em mistura de tetra-hidrofurano: metanol:água (15 mL, 1: 1: 1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (333 mg, 7,94 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em água (15 mL) e lavado com etil acetato (2 x 10 mL). A camada aquosa foi acidificada com uma solução aquosa de cloridrato de 1 N e extraída com etil acetato (3 x 10 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar o ácido 2,2-difluoro-2-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)acético (450 mg, 1,64 mmol, 62% de rendimento) como um composto semi-sólido. MS (ESI) m/z 298.1 [M]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (dd, J = 9.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.8 Hz, 1.8 Hz, 1H), 5.02 (brs, 1H).

[00612] D. N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)acetamida A uma solução agitada gelada de ácido 2,2-difluoro-2-(2-fluoro-4- (trifluorometoxi)fenil)acético (274 mg, 1,55 mmol) em piridina (6 mL) foi adicionado oxicloreto de fósforo (0,36 mL, 3,87 mmol) gota a gota e agitou-se a 0-5 oC durante 1h. Em seguida, a mistura de reação foi tratada com 3- (5- (aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (400 mg, 1,29 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi basificada com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com etil acetato (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 mL), salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna Grace de fase reversa de C-18 Reveleris (50-55% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso a 0,1%) para se obter N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)- 2,2-difluoro-2-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)acetamida (60 mg, 0,11 mmol, 9% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS (ESI) m/z 529.6 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.76 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.4, 8.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 - 7.40 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 12.9, 4.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 17.7 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.4, 1H), 2.90 - 2.63 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.42 - 2.27 (m, 1H), 2.02 - 1.98 (m, 1H).Exemplo 68 2-(5-Cloropiridin-2-il)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin- 5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida

[00613] A. Etil 2-(5-cloropiridin-2-il)-2,2-difluoroacetato. A uma solução agitada de 5-cloro-2-iodopiridina (1,0 g, 4,18 mmol) em dimetilsulfóxido (11 mL) adicionou-se cobre (690 mg, 10,86 mmol) e etil 2-bromo-2,2- difluoroacetato (1,01 g, 5,01 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se a 55°C durante 6h. A mistura de reação foi neutralizada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com etil acetato (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2- (5-cloropiridin- 2-il) -2,2-difluoroacetato (700 mg, 2,98 mmol, 70%). GCMS (m/z) 235,1 [M]+.

[00614] B. Ácido 2-(5-Cloropiridin-2-il)-2,2-difluoroacético. A uma solução agitada de acetato de etila 2-(5-cloropiridin-2-il)-2,2-difluoroacetato (800 mg, 3,40 mmol) em mistura de tetra-hidrofurano: metanol:água (30 mL, 1:1:1), foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (429mg, 10,21 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com bissulfato de potássio saturado (20 ml) e extraída com etil acetato (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para proporcionar o ácido 2-(5-cloropiridin-2-il)-2,2- difluoroacético (400 mg, 1,94 mmol, 57% de rendimento) . MS (ESI) m/z 208,30 [M+1]+.

[00615] C. 2-(5-Cloropiridin-2-il)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida. A uma solução fria (0°C) de ácido 2-(5-cloropiridin-2-il)-2,2-difluoroacético (200 mg, 0,96 mmol) em piridina (20 mL) agitada foi adicionado cloreto de fosforilo (443 mg, 2,89 mmol) gota a gota e ela foi agitada a 0-5°C durante 30 min. A essa mistura de reação foi adicionado hidrocloreto de 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona (300 mg, 0,96 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna Grace de fase reversa de C-18 Reveleris usando 40-45% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter 2-(5-cloropiridin- 2-il)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2- difluoroacetamida (65 mg, 0,14 mmol, 14% de rendimento) na forma de um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 462.69 [M+1]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 10.99 (s, 1H), 9.69 (t, J=5.9 Hz, 1H), 8.81 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.11 (dd, J=5.0, 13.0 Hz, 1H), 4.56 - 4.27 (m, 4H), 3.00 - 2.84 (m, 1H), 2.74 - 2.55 (m, 1H), 2.45 - 2.22 (m, 1H), 2.09 - 1.91 (m, 1H). Exemplo 69 N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro- 2-(5-fluoropiridin-2-il)acetamida

[00616] A. 5-Fluoro-2-iodopiridina. A uma solução agitada de 2-bromo-5-fluoropiridina (2,5 g, 14,2 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi adicionado iodeto de sódio (4,26 g, 28,4 mmol), iodeto de cobre (135 mg, 0,71 mmol) seguido de trans-N,N-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (0,24 mL, 1,56 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se a 110°C durante 16 h. A mistura de reação foi extinta com água (30 mL) e extraída com etil acetato (3 X 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (25 mL), salmoura (25 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para proporcionar 5-fluoro-2- iodopiridina (2,2 g, 9,86 mmol, 71% de rendimento) como um líquido castanho marrom. LCMS (m/z) 224,3 [M+].

[00617] B. Etil 2,2-difluoro-2-(5-metoxipiridin-2-il)acetato. A uma solução agitada de 5-fluoro-2-iodopiridina (300 mg, 1,34 mmol) em dimetilsulfóxido (3,4 mL), foi adicionado etil 2-bromo-2,2-difluoroacetato (409 mg, 2,02 mmol) seguido de cobre (22 mg, 3,49 mmol) à TA e agitou-se a 60°C durante 6h. A mistura de reação foi basificada com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com etil acetato (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL), salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (20% de etil acetato em éter de petróleo) para se obter etil 2,2-difluoro-2-(5-fluoropiridin-2-il)acetato (200 mg, 0,72 mmol, rendimento de 54%) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 278 [M]+.

[00618] C. Ácido 2,2-Difluoro-2-(5-fluoropiridin-2-il)acético. A uma solução agitada de etil 2,2-difluoro-2-(5-fluoropiridin-2-il)acetato (250 mg, 1,14 mmol) em uma mistura de mixtue de tetra-hidrofurano: metanol:água (10 mL, 1:1:1), foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (144 mg, 3,42 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em água (10 mL) e lavado com etil acetato (2 x 10 mL). A camada aquosa foi acidificada com uma solução aquosa de cloridrato de 1 N e extraída com etil acetato (3 x 10 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar o ácido 2,2-difluoro-2-(5-fluoropiridin-2-il)acético (150 mg, 0,78 mmol, 69% de rendimento) como um composto semi-sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.37 (brs, 1H), 7.84 (dd, J = 8.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 10.8 Hz, 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H).

[00619] D. N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoro-2-(5-fluoropiridin-2-il)acetamida. A uma solução gelada de 2,2-difluoro-2-(5-fluoropiridin-2-il) ácido acético (221 mg, 1,16 mmol) em piridina (6 mL), foi adicionado oxicloreto de fósforo (0,27 mL, 2,91 mmol) gota a gota e agitou-se a 0-5°C durante 1 h. Então, cloridrato de 3-(5-(aminometil)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidine-2,6-dione (300 mg, 0,97 mmol) foi adicionado e agitado à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi basificada com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com etil acetato (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 mL), salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna Grace de fase reversa de C-18 Reveleris (50-55% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso a 0,1%) para se obter N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5-fluoro piridin-2-il)acetamida (60 mg, 0,11 mmol, 14% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS (ESI) m/z 446.7 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.67 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 - 7.89 (m, 2H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.5, 5.1 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.1, 1H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 1H).Exemplo 70 2-(2,4-difluorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida

[00620] A. Etil 2-(2,4-difluorofenil)-2,2-difluoroacetato. A uma solução agitada de 2,4-difluoro-1-iodobenzeno (800 mg, 3,33 mmol) em dimetilsulfóxido (10 ml), foi adicionado etil 2-bromo-2,2-difluoroacetato (1,01 g, 4,99 mmol), cobre ( 550 mg, 8,65 mmol) e ela foi agitada a 55°C durante 6h. A mistura de reação foi neutralizada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 X 50 mL), salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter 2-(2,4-difluorofenil)-2,2- difluoroacetato (400 mg, 1,69 mmol, 51%) como um líquido marrom. GCMS: 236,1[M]+.

[00621] B. Ácido 2-(2,4-Difluorofenil)-2,2-difluoroacético. A uma solução agitada de etil 2-(2,4-difluorofenil)-2,2-difluoroacetato (400 mg, 1,69 mmol) em uma mistura de etanol:tetra-hidrofurano:água (10 mL, 1: 1: 1), adicionou-se hidróxido de lítio (214 mg, 5,08 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com hidrozenossulfato de potássio saturado (20 ml) e extraída com etil acetato (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 mL), seca sobre sulfato de sódio e concentrada para gerar 2- (2,4- difluorofenil) -2,2-difluoroacético (250 mg, 1,20 mmol, 71% de rendimento). MS (ESI) m/z 207,43 [M-1]+

[00622] C. 2-(2,4-difluorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida. A uma solução agitada fria (0°C) de cloridrato de 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona (300 mg, 0,97 mmol) em N, N-dimetilformamida ( 10 mL), foi adicionado ácido 2- (2,4-difluorofenil) -2,2-difluoroacético (202 mg, 0,97 mmol) seguido de diisopropiletilamina (0,52 mL, 2,91 mmol), 1-[bis (dimetilamino) metileno]-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-b] piridínio de 3-óxido hexafluorofosfato (480 mg, 1,26 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com água (100 ml) e o sólido obtido foi filtrado, lavado com éter dietílico (20 mL), seco e purificado por cromatografia em coluna (sílica de 100-200), utilizando 4% de metanol em diclorometano como eluente para proporcionar 2 -(2,4- difluorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolin-5-il)metil) -2,2- difluoroacetamida (60 mg, 0,129 mmol, rendimento de 13%) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 463.68 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 9.72 (br t, J=5.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 2H), 7.55 - 7.34 (m, 3H), 7.29 - 7.18 (m, 1H), 5.11 (br dd, J=5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.56 - 4.16 (m, 4H), 3.08 - 2.80 (m, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 1H). Exemplo 71 2-(4-Bromofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida

[00623] A. Etil 2-(4-bromofenil)-2,2-difluoroacetato. A uma solução agitada de 1-bromo-4-iodobenzeno (300 mg, 2,81 mmol) em dimetilsulfóxido (3 mL), foi adicionado etil 2-bromo-2,2-difluoroacetato (324 mg, 1,6 mmol) seguido de cobre em pó ( 175 mg, 2,75 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se a 55°C durante 6h. A mistura de reação foi basificada com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com etil acetato (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL), salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (20% etil acetato em éter de petróleo) para se obter etil 2- (4-bromofenil) -2,2-difluoroacetato (200 mg, 0,72 mmol, 25% de rendimento) como um líquido incolor . GCMS (ESI) m/z 278,1 [M]+

[00624] B. Ácido 2-(4-Bromofenil)-2,2-difluoroacético. A uma solução agitada de etil 2-(4-bromofenil)-2,2-difluoroacetato (200 mg, 0,72 mmol) em uma mistura de tetra-hidrofurano:metanol:água (15 mL, 1:1:1) foi adicionada mono-hidrato de hidróxido de lítio (90 mg, 2,15 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em água (15 mL) e lavado com acetato de etila (2 x 10 mL). A camada aquosa foi acidificada com uma solução aquosa de cloridrato de 1 N e extraída com etil acetato (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi concentrado para produzir o ácido 2-(4-bromofenil)-2,2- difluoroacético (150 mg, 0,60 mmol, 84% de rendimento) como um composto semi-sólido. MS (ESI) m/z 251,43 [M-H]+

[00625] C. 2-(4-Bromofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida. A uma solução gelada de ácido 2-(4-bromofenil)-2,2-difluoroacético (291 mg, 1,16 mmol) em piridina (6 mL), foi adicionado oxicloreto de fósforo (0,27 mL, 2,9 mmol) gota a gota e agitou-se 0- 5oC durante 1h. Em seguida, cloridrato de 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (300 mg, 0,97 mmol) foi adicionado à mistura de reação e ela foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi basificada com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com etil acetato (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 mL), salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna Grace de fase reversa de C-18 Reveleris (50-55% 0,1% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso) para se obter 2-(4-bromofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida (50 mg, 0,098 mmol, 10% de rendimento) na forma de um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 505.6 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.68 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.63 - 2.49 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 1H).Exemplo 72 N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro- 2-(2-(2-metoxietoxi)fenil)acetamida

[00626] A. 1-Iodo-2-(2-metoxietoxi)benzeno. A uma solução agitada de 2-iodofenol (1 g, 4,54 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL), foi adicionado carbonato de potássio (1,88 g, 13,64 mmol) seguido de iodeto de potássio (0,07 g, 0,45 mmol) e 1- bromo-2-metoxietano (0,46 mL, 4,99 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se a 70°C durante 16 h. A mistura de reação foi extinta com água (15 mL) e extraída com etil acetato (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 mL), salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para se obter 1-iodo-2-(2-metoxi etoxi)benzeno (0,8 g, 2,87 mmol, 84% de rendimento) como um líquido incolor. GCMS (m/z) 278,1 [M+].

[00627] B. Etil 2,2-difluoro-2-(2-(2-metoxietoxi)fenil)acetato. A uma solução agitada de 1-iodo-2-(2-metoxietoxi) benzeno (800 mg, 2,87 mmol) em dimetilsulfóxido (15 ml) foi adicionado etil 2-bromo-2,2-difluoroacetato (0,42 mL, 4,31 mmol) seguido de pó de cobre (470 mg, 7,46 mmol) à TA e agitou-se a 60°C durante 6h. A mistura de reação foi extinta com água e filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi basificado com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e extraído com etil acetato (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 mL), salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna flash (20% de acetato de etila em éter de petróleo) para se obter etil 2,2-difluoro-2-(2-(2-metoxietoxi)fenil)acetato (460 mg, 1,37 mmol, 24% de rendimento) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 274,2 [M]+.

[00628] C. Ácido 2,2-Difluoro-2-(2-(2-metoxietoxi)fenil)acético. A uma solução agitada de etil 2,2-difluoro-2-(2-(2-metoxietoxi)fenil)acetato (450 mg, 1,64 mmol) em uma mistura de tetra-hidrofurano:metanol:água (15 mL, 1:1:1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (206 mg, 4,92 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em água (10 mL) e lavado com etil acetato (2 x 10 mL). A camada aquosa foi acidificada com uma solução aquosa de cloridrato de 1 N e extraída com etil acetato (3 x 10 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar o ácido 2,2-difluoro-2-(2-(2-metoxietoxi)fenil)acético (290 mg, 1,17 mmol, 72% de rendimento) como um composto semi-sólido. MS (ESI) m/z 247,28 [M+H]+.

[00629] D. N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-(2-metoxietoxi)fenil)acetamida. A uma solução gelada de ácido 2,2-difluoro-2-(2-(2-metoxietoxi)fenil)acético (262 mg, 1,07 mmol) em piridina (9 mL) foi adicionado oxicloreto de fósforo (0,27 mL, 2,9 mmol) gota a gota e agitou-se a 0-5°C durante 1 h. Em seguida, a mistura de reação foi tratada com 3- (5- (aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona (300 mg, 0,97 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi basificada com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com etil acetato (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 mL), salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna Grace de fase reversa de C-18 Reveleris (50-55% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso a 0,1%) para se obter N-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-(2- metoxietoxi)fenil)acetamida (60 mg, 0,12 mmol, 12% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS (ESI) m/z 502.34 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.23 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.6, 1.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.8, 7.2 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.5, 5.1 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H).Exemplo 73 N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(1-hidroxiciclohexil)acetamida

[00630] A. N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(1-hidroxiciclohexil)acetamida. 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidina-2.6-diona, Ácido mesílico (0,050 g, 0,135 mmol) (0,050 g, 0,113 mmol) foi colocado em um frasco com ácido 2,2-difluoro-2-(1- hidroxiciclohexil)acético (0,026 g, 0,135 mmol), di-isopropiletilamina (0,071 mL, 0,406 mmol) e adicionou-se 1-[bis (dimetilamino)metileno]-1H-1.2,3- triazolo[4.5-b]piridinio 3-óxido hexafluorofosfato (0,057 g, 0,149 mmol) e N,N- dimetilformamida (1,0 mL). A mistura de reação foi agitada a 40°C durante 18 h. A mistura de reação foi colocada em dimetilsulfóxido e purificada utilizando HPLC de fase reversa semi-preparatória (5-100% de acetonitrilo + ácido fórmico em 0,1% em água + 0,1% de ácido fórmico, ao longo de 20 min). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e os orgânicos voláteis foram removidos sob pressão reduzida a fim de gerar N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(1-hidroxiciclohexil)acetamida (0,041 g, 0,091 mmol, 67,4 % de rendimento) na forma de um sólido branco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 9.04 (t, J = 6.15 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 5.10 (dd, J = 5.04, 13.24 Hz, 1H), 4.40 - 4.47 (m, 3H), 4.27 - 4.34 (m, 1H), 2.86 - 2.96 (m, 1H), 2.57 - 2.63 (m, 1H), 2.40 (qd, J = 4.57, 13.19 Hz, 1H), 2.00 (dtd, J = 2.05, 5.28, 12.61 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 12.30 Hz, 2H), 1.45 - 1.61 (m, 5H), 1.34 - 1.43 (m, 2H), 1.00 - 1.13 (m, 1H). MS (ESI) m/z 450.2 [M+1]+.Exemplo 74 N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro- 2-(1-hidroxiciclopentil)acetamida

[00631] A. N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(1-hidroxiciclopentil)acetamida 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidina-2.6-diona, Ácido mesílico (0,050 g, 0,135 mmol) (0,050 g, 0,113 mmol) foi colocado em um frasco com ácido 2,2-difluoro-2-(1- hidroxiciclopentil)acético (0,024 g, 0,135 mmol), di-isopropiletilamina (0,071 mL, 0,406 mmol) e adicionou-se 1-[bis (dimetilamino)metileno]-1H-1.2,3- triazolo[4.5-b]piridinio 3-óxido hexafluorofosfato (0,057 g, 0,149 mmol) e N,N- dimetilformamida (1,0 mL). A mistura de reação foi agitada a 40°C durante 18 h. A mistura de reação foi colocada em dimetilsulfóxido e purificada utilizando HPLC de fase reversa semi-preparatória (5-100% de acetonitrilo + ácido fórmico em 0,1% em água + 0,1% de ácido fórmico, ao longo de 20 min). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e os orgânicos voláteis foram removidos sob pressão reduzida a fim de gerar N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(1-hidroxiciclopentil)acetamida (0,044 g, 0,101 mmol, 74,7 % de rendimento) na forma de um sólido branco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 9.10 (t, J = 6.15 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.57 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.10 (dd, J = 5.20, 13.40 Hz, 1H), 4.40 - 4.49 (m, 3H), 4.27 - 4.33 (m, 1H), 2.91 (ddd, J = 5.36, 13.79, 17.42 Hz, 1H), 2.57 - 2.63 (m, 1H), 2.39 (qd, J = 4.57, 13.29 Hz, 1H), 2.00 (dtd, J = 2.36, 5.26, 12.65 Hz, 1H), 1.88 - 1.96 (m, 2H), 1.62 - 1.76 (m, 4H), 1.52 - 1.60 (m, 2H). MS (ESI) m/z 436.2 [M+1]+.Exemplo 75 N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro- 2-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)acetamida

[00632] A. 4-Iodo-2-metil-1-(trifluorometoxi)benzeno. A uma solução agitada de 4-bromo-2-metil-1-(trifluorometoxi)benzeno (1 g, 3,92 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL), foi adicionado iodeto de sódio (1,17 g, 7,84 mmol), iodeto de cobre (37,3 mg, 0,19 mmol), trans-N,N'-dimetilciclo-hexano-1,2- diamina (61,3 mg, 0,43 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se a 110°C durante 16 h. A mistura de reação foi extinta com água (50 mL) e extraída com etil acetato (3 X 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio e concentrada para proporcionar 4-iodo-2-metil-1-(trifluorometoxi)benzeno (1,0 g, 3,31 mmol, 84%) como um líquido marrom. GCMS (m/z) 302[M+].

[00633] B. Etil 2,2-difluoro-2-(3-metil-4- (trifluorometoxi)fenil)acetato. Uma solução agitada de 4-iodo-2-metil-1- (trifluorometoxi)benzeno foi (1,0 g, 3,31 mmol) em dimetilsulfóxido (10 ml) foi reagida com etil 2-bromo-2,2-difluoroacetato (802 mM, 3,97 mmol), cobre (547 mg, 8,61 mmol) e agitada a 55°C durante 6h. A mistura de reação foi neutralizada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL) e seca sobre sulfato de sódio e concentrada para se obter etil 2,2-difluoro-2-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)acetato (700 mg, 2,35 mmol, 70%) como um líquido marrom. GCMS (m/z) 298,1[M]+.

[00634] C. Ácido 2,2-Difluoro-2-(3-metil-4- (trifluorometoxi)fenil)acético. A uma solução agitada de etil 2,2-difluoro-2-(3- metil-4- (trifluorometoxi)fenil)acetato (700 mg, 2,35 mmol) em uma mistura de etanol:tetra-hidrofurano:água (15 mL, 1:1:1) foi adicionado hidróxido de lítio (296 mg, 7,05 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com bissulfato de potássio saturado (20 ml) e extraída com etil acetato (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter o ácido 2,2-difluoro-2-(3-metil-4- (trifluorometoxi)fenil)acético (400 mg, 1,48 mmol, rendimento de 63%). MS (ESI) m/z 269,45 [M-1]+.

[00635] D. N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)acetamida. A uma solução agitada fria (0°C) de 2,2-difluoro-2-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil) acético (200 mg, 0,74 mmol) em piridina (20 mL) foi adicionado cloreto de fosforil (340 mg, 2,22 mmol) gota a gota e agitada a 0-5oC durante 1 h e, em seguida, foi adicionado cloreto de 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (229 mg, 0,74 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL) e seca sobre sulfato de sódio e foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa de C-18 Reveleris utilizando 40-50% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-metil-4- (trifluorometoxi)fenil)acetamida (80 mg, 0,15 mmol, 20% de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 526,26 [M+1]+. 1H NMR (400MHz, DMS)-d6) δ = 10,98 (s, 1H), 9,68 (t, J=6,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,57 - 7,47 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,37 (d, J=7,9 Hz, 1H), 5,10 (dd, J=5,2, 13,4 Hz, 1H), 4,49 - 4,25 (m, 4H), 2,98 - 2,85 (m, 1H), 2,69 - 2,55 (m, 1H), 2,44 - 2,34 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,05 - 1,94 (m, 1H).Exemplo 76 N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2-(3- etoxipiridin-2-il)-2,2-difluoroacetamida

[00636] A. 3-Etoxi-2-iodopiridina. A uma solução agitada de 2- iodopiridin-3-ol (1 g, 4,52 mmol) em N,N-dimetil formamida (20 mL), foi adicionado carbonato de potássio (0,936 g, 6,78 mmol) à temperatura ambiente e ela foi agitada durante 10 min. A essa mistura de reação adicionou-se iodeto de etil (1,41 g, 9,04 mmol) à temperatura ambiente e agitada durante 2 h a 80°C. A mistura de reação extinta com água (50 mL) e extraída com etil acetato (2 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 100 mL), salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel de 100-200) 100% hexano como eluente para se obter 3-etoxi-2-iodopiridina (1 g, 4,0 mmol, 88,8% de rendimento) como um líquido marrom. LCMS (ESI) m/z 251,1 [M]+.

[00637] B. Etil 2-(3-etoxipiridin-2-il)-2,2-difluoroacetato. A uma solução agitada de 3-etoxi-2-iodopiridina (1,0 g, 4,01 mmol) em dimetilsulfóxido (20 ml) foi adicionado etil 2-bromo-2,2-difluoroacetato (1,6 mL, 8,03 mmol), cobre (0,66 g , 10,44 mmol) e ela foi agitada a 55°C durante 16 h. A mistura de reação foi neutralizada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com etil acetato (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 100 mL), salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter acetato de 2-(3-etoxipiridin-2-il)-2,2-difluoroacetato (800 mg, 3,26 mmol, 81%) como um líquido marrom. LCMS (ESI) m/z 246,1[M]+.

[00638] C. Ácido 2-(3-Etoxipiridin-2-il)-2,2-difluoroacético. A uma solução fria (0°C) agitada de etil 2-(3-etoxipiridin-2-il)-2,2-difluoroacetato (800 mg, 3,26 mmol) em uma mistura de metanol:tetra-hidrofurano:água (9 mL, 1:1:1), foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (410 mg, 9,78mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com bissulfato de potássio aquoso a 10% (10 mL) e extraído com etil acetato (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para proporcionar ácido 2-(3-etoxipiridin-2-il)-2,2- difluoroacético (500 mg, 2,13 mmol, 88% de rendimento) como um semi-sólido marrom. A mistura de reação foi levada para a etapa seguinte sem purificação adicional.

[00639] D. N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2-(3-etoxipiridin-2-il)-2,2-difluoroacetamida. A uma solução fria (0°C) de ácido 2-(3-etoxipiridin-2-il)-2,2-difluoroacético (252 mg, 1,16 mmol) em piridina (20 mL) agitada, foi adicionado cloreto de fosforil (446,4mg, 2,91 mmol) gota a gota e ela foi agitada a 0-5°C durante 30 min. A essa mistura de reação foi adicionado hidrocloreto de 3- (5- (aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona (300 mg, 0,97 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna Grace de fase reversa de C-18 Reveleris usando 45-50% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter N-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2-(3-etoxipiridin-2-il)-2,2- difluoroacetamida (60 mg, 0,12 mmol, 13% de rendimento) na forma de um sólido esbranquiçado. LCMS (ESI) m/z 473.29 [M+1]+. 1H NMR (400MHz, DMSO- d6) δ = 10.98 (s, 1H), 9.41 (br t, J=6.3 Hz, 1H), 8.22 (dd, J=1.1, 4.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.48 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J=5.6, 13.2 Hz , 1H), 4.53 - 4.27 (m, 4H), 4.08 (q, J=7.2, 2H), 2.99 - 2.86 (m, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 1H), 2.47 - 2.32 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.19 (t, J=7.2 Hz, 3H). Exemplo 77 N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro- 2-(3-metilpiridin-2-il)acetamida

[00640] A. Etil 2,2-difluoro-2-(3-metilpiridin-2-il)acetato. A uma solução agitada de 2-iodo-3-metilpiridina (0,7 g, 3,19 mmol) em dimetilsulfóxido (20 ml) foi adicionado etil 2-bromo-2,2-difluoroacetato (0,8 mL, 6,39 mmol), cobre (0,52 g, 8,29 mmol) e agitou-se durante 16 horas a 50°C. A mistura de reação foi neutralizada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 10 mL), salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2,2-difluoro-2-(3-isopropoxipiridin-2- il)acetato (500 mg, 2,32 mmol, 73%) como um líquido marrom. GCMS (m/z) 215,2.

[00641] B. Ácido 2,2-Difluoro-2-(3-metilpiridin-2-il)acético. A uma solução fria (0°C) agitada de 2,2-difluoro-2-(3-isopropoxipiridin-2-il)acetato (500 mg, 2,32 mmol) em uma mistura de metanol/tetra-hidrofurano/água (9 mL, 1:1:1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (327 mg, 6,97 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com bissulfato de potássio aquoso a 10% (10 mL) e extraída com etil acetato (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter o ácido 2,2-difluoro-2-(3-metilpiridin-2-il)acético (400 mg, 2,13 mmol, 88% de rendimento) como um semi-sólido castanho. MS (ESI) m/z 188,31.

[00642] C. N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-metilpiridin-2-il)acetamida. A uma solução agitada fria (0°C) de ácido 2,2-difluoro-2-(3-metilpiridin-2-il)acético (300 mg, 1,60 mmol) em piridina (20 mL) foi adicionado cloreto de fosforil (735 mg , 4,80 mmol) gota a gota e foi agitada a 0-5°C durante 30 min. A essa mistura de reação foi adicionado hidrocloreto de 3- (5- (aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona (395 mg, 1,60 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa de C-18 Reveleris utilizando 45-50% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter N-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-metilpiridin-2- il)acetamida (40 mg, 0,09 mmol, 7% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 443.30 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.45 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 8.51 (br d, J=3.9 Hz, 1H), 7.84 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 5.19 - 5.03 (m, 1H), 4.58 - 4.28 (m, 4H), 2.92 - 2.85(m, 1H), 2.68 - 2.54 (m, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 4H), 2.10 - 1.92 (m, 1H).Exemplo 78 N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro- 2-(5-metilpiridin-2-il)acetamida

[00643] A. 2-Iodo-5-metilpiridina. A uma solução agitada de 2- bromo-5-metilpiridina (2 g, 11,63 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) foi adicionado iodeto de sódio (3,4 g, 23,24 mmol), iodeto de cobre (110 mg, 0,58 mmol), trans- N,N’-dimetilciclohexano-1,2-diamina (180 mg, 1,26 mmol) à temperatura ambiente e agitada a 110°C por 16 em um tubo vedado. A mistura de reação foi extinta com água (30 mL) e extraída com etil acetato (3 X 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 20 mL), salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter 2-iodo-5- isopropoxipiridina (1,3 g, 5,93 mmol, 52% de rendimento) como um sólido castanho . 1H NMR (300MHz, CDCI3) δ 8,2 (s, 1H), 7,6 - 7,56 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,18 - 7,12 (m, 1H), 2,3 - 2,25(s, 1H).

[00644] B. Etil 2,2-difluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)acetato. A uma solução agitada de 2-iodo-5-metoxipiridina (1 g, 4,56 mmol) em dimetilsulfóxido (20 ml) foi adicionado etil 2-bromo-2,2-difluoroacetato (1,2 mL, 9,13 mmol), cobre (0,75 g, 11,85 mmol) e agitou-se durante 16 horas a 50°C. A mistura de reação foi neutralizada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 10 mL), salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2,2-difluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)acetato (600 mg, 2,72 mmol, 60%) como um líquido marrom. GCMS (m/z) 215,0

[00645] C. Ácido 2,2-Difluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)acético. A uma solução fria (0°C) agitada de 2,2-difluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)acetato (500 mg, 2,32 mmol) em uma mistura de metanol/ tetra-hidrofurano /água (9 mL, 1:1:1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (327 mg, 6,97 mmol) e agitou- se à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com bissulfato de potássio aquoso a 10% (10 mL) e extraída com etil acetato (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter o ácido 2,2-difluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)acético (350 mg, 1,87 mmol, 87% de rendimento) como um semi-sólido marrom. MS (ESI) m/z 188,39.

[00646] D. N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)acetamida. A uma solução agitada fria (0°C) de ácido 2,2-difluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)acético (180 mg, 0,97 mmol) em piridina (20 mL) foi adicionado cloreto de fosforil (0,2 mL, 2,91 mmol) gota a gota e foi agitada a 0-5°C durante 30 min. A essa mistura de reação foi adicionado cloridrato de 3- (5- (aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (300 mg, 0,97 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa de C-18 Reveleris utilizando 45-50% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)acetamida (64 mg, 0,14 mmol, 13% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 443.30 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.60 (br t, J=5.9 Hz, 1H), 8.55 (bs, 1H), 7.88 - 7.98 (m, 1H), 7.69-7.63 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 5.11 (dd, J=5.1, 13.5 Hz, 1H), 4.59 - 4.21 (m, 4H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.68 - 2.53 (m, 1H), 2.45 - 2.39 (m, 4H), 2.06 - 1.97 (m, 1H).Exemplo 79 N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2-(2-etoxi-6-fluorofenil)-2,2-difluoroacetamida

[00647] A. 1-Etoxi-3-fluoro-2-iodobenzeno. A uma solução agitada de 2-bromo-1-etoxi-3-fluorobenzeno (1 g, 4,58 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL), foi adicionado iodeto de sódio (1,37 g, 9,17 mmol), iodeto de cobre (43,6 mg, 0,22 mmol), trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (71,2 mg, 0,504 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se a 110°C durante 16 h em tubo vedado. A mistura de reação foi extinta com água (100 mL) e extraída com etil acetato (3 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para gerar 1- etoxi-3-f luoro-2-iodobenzeno (1 g, 5,93 mmol, 52% de rendimento) como um líquido marrom. GC-MS (ESI) m/z 266.

[00648] B. Etil 2-(2-etoxi-6-fluorofenil)-2,2-difluoroacetato. A uma solução agitada de 1-etoxi-3-f luoro-2-iodobenzeno (1 g, 3,17 mmol) em dimetilsulfóxido (20 ml) foram adicionados etil 2-bromo-2,2-difluoroacetato (1,53 g, 7,54 mmol) e cobre (0,62 g, 9,80 mmol), e agitados durante 16 horas a 50°C. A mistura de reação foi neutralizada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 20 mL), salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2-(2-etoxi-6-fluorofenil)-2,2- difluoroacetato (800 mg, 3,05 mmol, 81%) como um líquido marrom. GC- MS (ESI) m/z 262,2

[00649] C. Ácido 2-(2-Etoxi-6-fluorofenil)-2,2-difluoroacético. A uma solução fria (0°C) agitada concentrada para se obter etil 2-(2-etoxi-6-fluorofenil)- 2,2-difluoroacetato (500 mg, 2,32 mmol) em uma mistura de etanol/tetra- hidrofurano/água ( 9 mL, 1:1:1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (327 mg, 6,97mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com bissulfato de potássio aquoso a 10% (10 mL) e extraída com etil acetato (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para proporcionar o ácido 2-(2-etoxi-6-fluorofenil)-2,2- difluoroacético (400 mg, 1,70 mmol, 56% de rendimento) como um semi-sólido marrom. LCMS (ESI) m/z 233,4 [M-1]-.

[00650] D. N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)acetamida. A uma solução agitada fria (0°C) de ácido 2,2-difluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)acético (272 mg, 1,16 mmol) em piridina (20 mL) foi adicionado cloreto de fosforil (0,3 mL, 2,91 mmol) gota a gota e foi agitada a 0-5°C durante 30 min. A essa mistura de reação foi adicionado cloridrato de 3- (5- (aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (300 mg, 0,97 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa de C-18 Reveleris utilizando 45-50% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)acetamida (60 mg, 0,12 mmol, 12% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS (ESI) m/z 490.3 [M+1]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 9.36 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 3H), 7.45 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.00 - 6.84 (m, 1H), 5.11 (br dd, J=5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.52 - 4.27 (m, 4H), 3.99 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.04 - 2.82 (m, 1H), 2.71 - 2.54 (m, 1H), 2.46 - 2.28 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.14 (t, J=7.0 Hz, 1H). Exemplo 80 N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4'-fluorobifenil-4-il)acetamida

[00651] A. 1-(4'-Fluorobifenil-4-il)etanona. A uma solução de 1-(4-bromofenil)etanona (2 g, 10,05 mmol) em tolueno/etanol (10 mL, 2:1), foi adicionado ácido 4-fluorofenilborônico (1,68 g, 12,06 mmol) seguido de carbonato de potássio ( 3,46 g, 25,12 mmol), e ela foi desgaseificada durante 10 minutos. A mistura de reação foi carregada adicionalmente com tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (1,16 mg, 1,005 mmol) e desgaseificada durante 10 minutos adicionais e aquecida a 80°C em um tubo vedado durante 6 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi diluído com água fria e extraído com etil acetato (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL), salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica de 100-200, 30% de etil acetato em hexano) para proporcionar 1- (4'- fluorobifenil-4-il)etanona (1 g, 4,67 mmol, 48% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 215,27 [M+1]+.

[00652] B. Etil 2-(4'-fluorobifenil-4-il)-2-oxoacetato. A uma solução agitada de 1-(4'-fluorobifenil-4-il)etanona (1,5 g, 7,009 mmol) em piridina (10 ml) foi adicionado dióxido de selênio (1,94 g, 17,52 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 100°C por 16 h. A mistura da reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e lavada com diclorometano (15 mL). Etil cloroformato (15 mL) foi adicionado ao filtrado a 0°C e agitado à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reação foi extinta com água gelada e extraída com diclorometano (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloridrato de 1N (15 mL), salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para se obter etil 2-(4'-fluorobifenil-4-il)-2-oxoacetato (900 mg, 3,308 mmol, 47% de rendimento) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 273,51 [M+1]+.

[00653] C. Etil 2,2-difluoro-2-(4'-fluorobifenil-4-il)acetato. Etil 2-(4'-fluorobifenil-4-il)-2-oxoacetato (1 g, 3,676 mmol) foi adicionado em uma porção de trifluoreto de dietilaminoenxofre (1,4 ml) a 0°C e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com etil acetato (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna [usando (100-200) de gel de sílica, 10% de etil acetato em éter de petróleo] para se obter etil 2,2-difluoro-2-(4'-fluorobifenil-4- il)acetato (800 mg, 2,72 mmol, 80% de rendimento) como um líquido incolor. GCMS (ESI) m/z 294 [M+1]+.

[00654] D. Ácido 2,2-Difluoro-2-(4'-fluorobifenil-4-il)acético. A uma solução agitada de etil 2,2-difluoro-2-(4'-fluorobifenil-4-il)acetato (900 mg, 3,06 mmol) em uma mistura de tetra-hidrofurano: metanol:água (12 mL, 1:1:1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (385 mg, 9,18 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e o resíduo resultante foi dissolvido em água (10 mL) e lavado com etil acetato (2 X 10 mL). A camada aquosa foi acidificada com uma solução aquosa de cloridrato de 1 N e extraída com etil acetato (3 x 10 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar o ácido 2,2-difluoro-2-(4'-fluorobifenil- 4-il)acético (400 mg, 2,91 mmol, 44% de rendimento) como um composto semi- sólido. O produto em bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação.

[00655] E. N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4'-fluorobifenil-4-il)acetamida. A uma solução gelada de ácido 2,2-difluoro-2-(4'-fluorobifenil-4-il)acético (266 mg, 1,16 mmol) em piridina (15 mL), adicionou-se oxicloreto de fósforo (445 ml, 2,91 mmol) gota a gota e agitou- se a 0-5°C durante 1 h. Em seguida, cloridrato de 3-(5-(aminometil)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (300 mg, 0,97 mmol) foi adicionado à mistura de reação e ela foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi basificada com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com etil acetato (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna Grace de fase reversa de C-18 Reveleris (50-55% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso a 0,1%) para se obter N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoro-2-(4'-fluorobifenil-4-il)acetamida (60 mg, 0,114 mmol, 11% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS (ESI) m/z 522.46 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.98 (s, 1 H), 9.68 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.86 - 7.72 (m, 4H), 7.72 - 7.62 (m, 3H), 7.43 - 7.28 (m, 4H), 5.09 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.00 - 2.81 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.38 - 2.20 (m, 1H), 2.03- 1.90 (m, 1H).Exemplo 81 N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2-(2-etoxi-5- fluorofenil)-2,2-difluoroacetamida

[00656] A. 1-(2-Etoxi-5-fluorofenil)etanona. A uma solução agitada de 1- etanona (5-fluoro-2-hidroxifenil) (500 mg, 3,24 mmol) em N, N- dimetilformamida (15 mL) foi adicionado brometo de etil (607 mg, 3,89 mmol) seguido de carbonato de potássio (1,11 g, 8,10 mmol) e ela foi agitada a 90°C durante 16 h. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com água gelada (15 ml) e extraída com acetato de etila (3 X 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL), salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para proporcionar 1-(2-etoxi-5- fluorofenil)etanona (350 mg, 1,36 mmol, 20% de rendimento) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 183,34 [M+1]+.

[00657] B. Etil 2-(2-etoxi-5-fluorofenil)-2-oxoacetato. A uma solução agitada de 1-(2-etoxi-5-fluorofenil)etanona (2 g, 10,99 mmol) em piridina (10 ml), foi adicionado dióxido de selênio (3,05 g, 27,47 mmol) à temperatura ambiente aqueceu-se a 100°C durante 16h. A mistura da reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e lavada com diclorometano (15 mL). 4 ml de etil cloroformato foram adicionados ao filtrado a 0 oC e agitados à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reação foi extinta com água gelada e extraída com diclorometano (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de cloridrato de 1 N (30 mL), salmoura (30 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para se obter etil 2-(2-etoxi-5- fluorofenil)-2-oxoacetato (1,7 g, 7,08 mmol, 75% de rendimento) como um líquido incolor. Sem purificação adicional utilizada no passo seguinte.

[00658] C. Etil 2-(2-etoxi-5-fluorofenil)-2,2-difluoroacetato. Etil 2-(2- etoxi-5-fluorofenil)-2-oxoacetato(1 g, 4,16 mmol) foi adicionado em trifluoreto de dietilamino enxofre em (2 mL) a 0°C e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. Produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica de 100-200, 10% de acetato de etila em éter de petróleo) para se obter etil 2-(2-etoxi-5-fluorofenil)-2,2-difluoroacetato (800 mg, 3,05 mmol, 73% de rendimento) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 262,2 [M]+.

[00659] D. 2-(2-Etoxi-5-fluorofenil)-2,2-ácido difluoroacético. A uma solução agitada de etil 2-(2-etoxi-5-fluorofenil)-2,2-difluoroacetato (600 mg, 2,29 mmol) em mistura de tetra-hidrofurano: metanol: água (12 mL, 1:1:1) foi adicionada mono-hidrato de hidróxido de lítio (288 mg, 6,87 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em água (10 mL) e lavado com acetato de etila (2 x 10 mL). A camada aquosa foi acidificada com uma solução aquosa de cloridrato de 1 N e extraída com etil acetato (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi concentrado para produzir 2-(2-etoxi-5-fluorofenil)-2,2- ácido difluoroacético (310 mg, 1,32 mmol, rendimento de 87%) na forma de composto semi-sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 11.2, 8.8, 3.2 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.68 (brs, 1H), 1.39 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

[00660] E. N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)- 2-(2-etoxi-5-fluorofenil)-2,2-difluoroacetamida. A uma solução arrefecida em gelo de 2-(2-etoxi-5-fluorofenil)-2,2-ácido difluoroacético (151 mg, 0,65 mmol) em piridina (9 mL) foi adicionado oxicloreto de fósforo (0,18 mL, 1,94 mmol) gota a gota e agitada a 0-5 oC durante 1h. Em seguida, cloridrato de 3-(5-(aminometil)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (200 mg, 0,65 mmol) foi adicionado à mistura de reação e ela foi agitada à temperatura ambiente durante 1h. A mistura de reação foi basificada com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C-18 Reveleris (50-55% de acetonitril em ácido fórmico aquoso a 0,1%) para dar N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin- 5-il)metil)-2-(2-etoxi-5-fluorofenil)-2,2-difluoro acetamida (55 mg, 0,11 mmol, 17% de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 490.1 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.38 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.7, 1H), 3.97 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H). Exemplo 82 2-Ciclopentil-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)- 2,2-difluoroacetamida

[00661] A. Etil 2,2-difluoro-2-(1-hidroxiciclopentil)acetato. A uma solução agitada de ciclopentanona (1 g, 11,90 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi adicionado cloreto de cério(III) anidro (0,06 g, 0,24 mmol) seguido por pó de zinco ativado (0,93 g, 14,28 mmol) e 2-bromo-2,2-difluoroacetato (2,01 mL, 15,47 mmol) a 0°C e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 h. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 X 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL), salmoura (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi concentrado e o produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (30% acetato de etila em éter de petróleo) para se obter etil 2,2-difluoro-2-(1-hidroxiciclopentil)acetato (0,55 g, 2,40 mmol, 22% de rendimento) como um líquido incolor. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.48 (s, 1H), 4.27 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.87 - 1.81 (m, 2H), 1.75 - 1.57 (m, 6H), 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H).

[00662] B. Etil 2-ciclopentenil-2,2-difluoroacetato. A uma solução agitada de etil 2,2-difluoro-2-(1-hidroxiciclopentil)acetato (50 mg, 0,24 mmol) em piridina (1,7 mL) foi adicionado cloreto de tionil (0,17 mL, 2,40 mmol) a 0°C e agitada à temperatura ambiente, durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com água (4 ml) e basificada com solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila (3 x 4 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (4 mL), salmoura (4 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (30% acetato de etila em éter de petróleo) para se obter etil 2-ciclopentenil-2,2-difluoroacetato (25 mg, 0,13 mmol, 45% de rendimento) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 190,1 [M]+.

[00663] C. Etil 2-ciclopentil-2,2-difluoroacetato. A uma solução agitada de etila 2-ciclopentenil-2,2-difluoroacetato (100 mg, 0,52 mmol) em acetato de etila (10 mL) foi adicionada suspensão de hidróxido de paládio a 10% (30 mg) em acetato de etila sob uma corrente de nitrogênio e agitou-se sob pressão de balão de hidrogênio à temperatura ambiente durante 4 h. A atmosfera de hidrogênio foi evacuada e a mistura reaccional foi filtrada através de uma almofada de Celite, o filtrado foi concentrado para se obter etil 2- ciclopentil-2,2-difluoroacetato (60 mg, 0,31 mmol, 59% de rendimento) como um líquido incolor. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 4,32 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,67 - 2,57 (m, 1H), 1,79 - 1,55 (m, 8H), 1,35 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

[00664] D. 2-Ciclopentil-2,2-ácido difluoroacético. A uma solução agitada de etil 2-ciclopentil-2,2-difluoroacetato (450 mg, 2,34 mmol) em mistura de tetra-hidrofurano: água: metanol (15 mL, 1: 1: 1), mono-hidrato de hidróxido de lítio foi adicionado (295 mg, 7,03 mmol) e foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi dissolvido em água (10 mL) e lavado com acetato de etila (2 x 10 mL). A camada aquosa foi acidificada com uma solução aquosa de cloridrato de 1 N e extraída com etil acetato (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para proporcionar 2-ciclopentil-2,2-ácido difluoroacético (280 mg, 1,70 mmol, 72% de rendimento) como um composto semi-sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (brs, 1H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 1.84 - 1.59 (m, 8H).

[00665] E. 2-Ciclopentil-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida. A uma solução arrefecida em gelo de 2-ciclopentil-2,2-ácido difluoroacético (159 mg, 0,97 mmol) em piridina (9 mL) foi adicionado oxicloreto de fósforo (0,27 mL, 2,9 mmol) gota a gota e agitou-se a 0-5 oC durante 1h. Em seguida, cloridrato de 3-(5-(aminometil)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (300 mg, 0,97 mmol) foi adicionado à mistura de reação e ela foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi basificada com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna Grace de fase reversa de C-18 Reveleris (50-55% de acetonitrilo em ácido fórmico aquoso a 0,1%) para se obter 2-ciclopentil-N-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida (50 mg, 0,12 mmol, 12% de rendimento) na forma de um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 420.17 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.36 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.5, 5.1 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.92 - 2.87 (m, 1H), 2.73 - 2.57 (m, 2H), 2.40 - 2.36 (m, 1H), 2.02 - 1.98 (m, 1H), 1.70 - 1.53 (m, 8H). Exemplo 83 N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2- (3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)acetamida

[00666] A. 2-Cloro-4-iodo-1-(trifluorometoxi)benzeno. A uma solução agitada fria (0°C) de 3-cloro-4-(trifluorometoxi)anilina (2,5 g, 11,79 mmol) em H2SO4 aq. (10 mL) foi adicionado nitrito de sódio (894 mg, 12,96 mmol), ureia (106 mg, 1,768 mmol) e iodeto de potássio (4,1 g, 24,75 mmol) a 0°C e foi agitada a 50°C durante 2h. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa de bicarbonato de sódio (40 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 10 mL), salmoura (10 mL), secadas sobre sulfato de sódio e concentradas para proporcionar 2-cloro-4-iodo-1-(trifluorometoxi)benzeno e o produto bruto (2 g, 6,23 mmol, 52% de rendimento) como um líquido incolor que foi utilizado para o passo seguinte sem qualquer purificação.

[00667] B. Etil 2-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2,2-difluoroacetato. Uma solução agitada de 2-cloro-4-iodo-1- (trifluorometoxi)benzeno (1,5 g, 4.56mmol) em dimetilsulfóxido (12 ml) foi reagida com 2-bromo-2,2-difluoroacetato (138 g, 6,84 mmol), cobre (753 mg, 11,85 mmol) e agitada durante 6 horas a 55°C. A mistura de reação foi neutralizada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 10 mL), salmoura (10 mL), secadas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter 2-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2,2-difluoroacetato (1,1 g, 3,45 mmol, rendimento de 78%) como um líquido castanho. MS (ESI) m/z 318 [M+1]+.

[00668] C. 2-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2,2-ácido difluoroacético. A uma solução fria (0°C) agitada de etil 2-(3-cloro-4- (trifluorometoxi)fenil)-2,2-difluoroacetato (2 g, 6,289 mmol) em mistura de metanol/tetra-hidrofurano/água (10 mL, 1: 1: 1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (792 mg, 18,86 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com ácido clorídrico aquoso a 10% (10 mL) em 1,4-dioxano e extraída com etil acetato (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas sobre sulfato de sódio e concentradas para proporcionar 2-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2,2-ácido difluoroacético e o produto bruto (800 mg, 2,75 mmol, 44% de rendimento) como um semi-sólido castanho, o qual foi utilizado para o passo seguinte sem qualquer purificação

[00669] D. 2-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida. A uma solução fria (0°C) agitada de solução de cloridrato de 3-(5-(aminometil)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (250 mg, 0,809 mmol) e 2-(3-cloro-4- (trifluorometoxi)fenil)-2,2-ácido difluoroacético (234 mg, 0,970 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (0,4 mL, 2,42 mmol) seguido por 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5- b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (614 mg, 1,61 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 h. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (2 X 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio, e concentradas sob vácuo. O produto foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa de C-18 Reveleris utilizando 60% de acetonitril em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-(2-hidroxietoxi)fenil)acetamida (35 mg, 0,064 mmol, 8% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 546.26 [M+1]+. 1H NMR (300MHz , DMSO-d6,) δ 10.98 (s, 1H), 9.75 (br t, J=5.9 Hz, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.82 -7.64 (m, 3H), 7.47-7.34 (m, 2H), 5.10 (dd, J=13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.51-4.24 (m, 4H), 2.99-2.84 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 1H), 2.45-2.25 (m, 1H), 2.05-1.93 (m, 1H). Exemplo 84 N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2- (4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil)acetamida

[00670] A. 1-Bromo-4-metoxi-2-(trifluorometil)benzeno. A uma solução agitada de 4-bromo-3-(trifluorometil)fenol (2 g, 8,29 mmol) em N,N- dimetil formamida (20 mL) foi adicionado, de porção em porção, hidreto de sódio (398 mg, 16,59 mmol) a 0°C, e agitou-se durante 30 min à temperatura ambiente. A esta massa de reação foi adicionado iodeto de metil (671 mg, 10,78 mmol) a 0°C e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi extinta com água (50 mL) e extraiu-se com acetato de etila (2 X 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 100 mL), salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel 100-200) 100% hexano como eluente para proporcionar 1-bromo-4-metoxi-2-(trifluorometil)benzeno (1,2 g, 4,72 mmol, 57% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 254,1 [M]+.

[00671] B. 1-Iodo-4-metoxi-2-(trifluorometil)benzeno. A uma solução agitada de 1-bromo-4-metoxi-2-(trifluorometil)benzeno (1 g, 3,93 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi adicionado iodeto de sódio (1,76 g, 11,79 mmol), iodeto de cobre (150 mg, 0,786 mmol) seguido de trans-N,N'-dimetilciclo- hexano-1,2-diamina (168 mg, 1,18 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se a 110°C durante 2 h no microondas. A mistura de reação foi extinta com água (20 mL) e extraiu-se com acetato de etila (3 X 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para render 1-iodo-4-metoxi-2- (trifluorometil)benzeno (800 g, 2,65 mmol, rendimento de 68%) como um líquido castanho. MS (ESI) m/z 302,0 [M]+.

[00672] C. Etil 2,2-difluoro-2-(4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil)acetato. A uma solução agitada de 1-iodo-4-metoxi-2- (trifluorometil)benzeno (800 mg, 2,65 mmol) em dimetilsulfóxido (20 ml) foi adicionado etil 2-iodo-2,2-difluoroacetato (0,62 mL, 3,97 mmol), cobre (438 g, 6,89 mmol) e agitou-se durante 16 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi neutralizada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 10 mL), salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2,2-difluoro-2-(4-metoxi-2- (trifluorometil)fenil)acetato (600 mg, 2,01 mmol, 76%) como um líquido castanho. MS (ESI) m/z 298,1 [M]+.

[00673] D. 2,2-Difluoro-2-(4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil)ácido acético. A uma solução fria (0°C) agitada de 2,2-difluoro-2-(4-metoxi-2- (trifluorometil) fenil)acetato (600 mg, 2,01 mmol) em mistura de metanol/tetra- hidrofurano/água (9 mL, 1: 1: 1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (253 mg, 6,03mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com bissulfato de potássio aquoso a 10% (10 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter 2,2-difluoro-2-(4-metoxi-2- (trifluorometil)fenil)ácido acético (450 mg, 1,66 mmol, rendimento de 83%) como um semi-sólido castanho. MS (ESI) m/z 269,30 [M-1]+.

[00674] E. N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)- 2,2-difluoro-2-(4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil)acetamida. A uma solução agitada fria (0°C) de ácido 2,2-difluoro-2-(4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil)acético (314 mg, 1,16 mmol) em piridina (20 mL) foi adicionado cloreto de fosforil (0,7 mL, 2,91 mmol) gota a gota e foi agitada a 0-5°C durante 30 min. A isso, cloridrato de 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (300 mg, 0,97 mmol) foi adicionado agitou-se à temperatura ambiente durante 1h. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa de C-18 Reveleris utilizando 50-55% de acetonitril em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil)acetamida (35 mg, 0,07 mmol, 7% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 526.21 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.97 (br s, 1 H), 9.59 (br t, J=5.87 Hz, 1 H), 7.81 -7.60 (m, 2 H), 7.56 -7.20 (m, 4 H), 5.11 (br dd, J =13.39, 4.95 Hz, 1 H), 4.56 -4.14 (m, 4 H), 3.89 (s, 3 H), 3.02 - 2.85 (m, 1 H), 2.67 - 2.55 (m, 1 H), 2.46 - 2.30 (m, 1 H), 2.06 - 1.94 (m, 1 H). Exemplo 85 N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2- (2-(2-hidroxietoxi)fenil)acetamida

[00675] A. (2-Bromoetoxi)(terc-butil)dimetilsilano. A uma solução agitada de 2-bromoetanol (10 g, 80 mmol) em diclorometano (100 mL) foi adicionado terc-butilclorodimetilsilano (14,5 g, 96,77 mmol) e imidazol (10 g, 161,2 mmol) a 0°C e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa de bicarbonato de sódio (40 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 10 mL), salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter (2-bromoetoxi)(terc-butil)dimetilsilano (8 g, 33,61 mmol, rendimento de 42%) como líquido incolor.

[00676] B. terc-butil(2-(2-iodofenoxi)etoxi)dimetilsilano. A uma solução agitada de 2-iodofenol (3 g, 13,6 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 ml) foi adicionado (2-bromoetoxi)(terc-butil)dimetilsilano (3,89 g, 16,36 mmol), iodeto de terc-butil de amônio (1 g 2,72 mmol) e carbonato de potássio (4,69 g 34 mmol) a 0°C e foi agitada a 80°C durante 16 h. A mistura de reação foi extinta com água (40 mL) e extraiu-se com acetato de etila (3 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 10 mL), salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter terc-butil(2-(2- iodofenoxi)etoxi)dimetilsilano (2,5 g, 6,613 mmol rendimento, 49%) como líquido incolor.

[00677] C. Etil 2,2-difluoro-2-(2-(2-hidroxietoxi)fenil)acetato. A uma solução agitada de terc-butil(2-(2-iodofenoxi)etoxi)dimetilsilano (3 g, 7,936 mmol) em sulfóxido de dimetil (20 ml) foi adicionado etil 2-bromo-2,2- difluoroacetato (2,41 g 11,90 mmol), pó de cobre (1,3. g, 20,63 mmol) e agitada a 50°C durante 6h. A mistura de reação foi neutralizada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 10 mL), salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2,2- difluoro-2-(2-(2-hidroxietoxi)fenil)acetato (900 mg, 3,406 mmol, 45%) como um líquido castanho.

[00678] D. 2,2-Difluoro-2-(2-(2-hidroxietoxi)fenil)ácido acético. A uma solução gelada de etil 2,2-difluoro-2-(2-(2-hidroxietoxi)fenil)acetato (1,2 g, 3,20 mmol) em mistura de etanol/tetra-hidrofurano/água (15 mL, 1:1:1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (404 mg, 9,62 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 6 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo resultante foi neutralizado com ácido clorídrico aquoso a 10% em 1,4- dioxano (10 mL) e foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), secada sobre sulfato de sódio e concentrada para se obter ácido 2,2-difluoro-2-(2-(2-hidroxietoxi)fenil) acético (650 mg, 2,82 mmol, 65% de rendimento) como um semi-sólido castanho. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.1 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.0, 7.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.38 (brs, 1H), 4.12 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 3.9 Hz, 2H).

[00679] E. N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)- 2,2-difluoro-2-(2-(2-hidroxietoxi)fenil)acetamida. A uma solução fria em gelo de cloridrato de 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (300 mg, 0,970 mmol) e 2,2-difluoro-2-(2-(2-hidroxietoxi)fenil)ácido acético (225 mg, 0,970 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionada N,N-di- isopropiletilamina (0,5 mL, 2,91 mmol) seguido por 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridínio 3-óxidohexafluorofosfato (737 mg, 1,94 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 12h. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (2 X 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio, e concentradas sob vácuo. O produto foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa de C-18 Reveleris (60% de acetonitril em ácido fórmico aquoso a 0,1%) para se obter N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)- 2,2-difluoro-2-(2-(2-hidroxietoxi) fenil)acetamida (40 mg, 0,082 mmol, rendimento de 8%) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 488.12. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 10.98 (s, 1H), 9.29 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J =7.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.39 (m, 4H), 7.16 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.0, 5.0 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.51 - 4.27 (m, 4H), 3.98 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.60 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.00 - 2.82 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H).Exemplo 86 2-(4-cloro-2-etoxifenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida

[00680] A. 1-(4-cloro-2-etoxifenil)etanona. A uma solução agitada de 1-(4-cloro-2-hidroxifenil)etanona (2 g, 11,76 mmol) em N,N-dimetilformamida (15 mL) foi adicionado iodeto de etil (2,8 ml, 29,4 mmol) seguido por carbonato de potássio (4,87 g, 35,29 mmol) e foi agitada a 90°C durante 16 h. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com água gelada (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 X 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL), salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para proporcionar 1-(4-cloro-2-etoxifenil)etanona (1,7 g, 8,58 mmol, 73% de rendimento) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 199,41 [M+1]+.

[00681] B. Etil 2-(4-cloro-2-etoxifenil)-2-oxoacetato. A uma solução agitada de 1-(4-cloro-2-etoxifenil)etanona (1,7 g, 8,58 mmol) em piridina (10 mL) foi adicionado dióxido de selênio (2,38 g, 21,46 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se a 100 oC durante 16 h. A mistura da reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e lavada com diclorometano (15 mL). Etil cloroformato (3,4 mL) foi adicionado ao filtrado a 0 oC e agitado à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reação foi extinta com água gelada e extraída com diclorometano (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de cloridrato de 1 N (20 mL), salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para se obter etil 2-(4-cloro-2-etoxifenil)-2- oxoacetato (1,2 g, 4,68 mmol, rendimento de 54%) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 256,1 [M]+.

[00682] C. Etil 2-(4-cloro-2-etoxifenil)-2,2-difluoroacetato. Etil 2-(4- cloro-2-etoxifenil)-2-oxoacetato(1 g, 3,9 mmol) foi adicionado em trifluoreto de dietilamino enxofre (1,89 g, 11,72 mmol) a 0o C e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. Produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia flash (sílica gel de 100-200, 10% de acetato de etila em éter de petróleo) para se obter etil 2-(4-cloro-2-etoxifenil)-2,2-difluoroacetato (570 mg, 2,05 mmol, 52% de rendimento) como um líquido incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.31 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.05 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

[00683] D. 2-(4-cloro-2-etoxifenil)-2,2-ácido difluoroacético. A uma solução agitada de etil 2-(4-cloro-2-etoxifenil)-2,2-difluoroacetato (470 mg, 1,69 mmol) em tetra-hidrofurano: metanol: água (12 mL, 1: 1: 1) foi adicionado mono- hidrato de hidróxido de lítio (213 mg, 5,07 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em água (10 mL) e lavado com etil acetato (2 x 10 mL). A camada aquosa foi acidificada com uma solução aquosa de cloridrato de 1 N e extraída com etil acetato (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi concentrado para produzir 2-(4-cloro-2-etoxifenil)-2,2-ácido difluoroacético (260 mg, 1,04 mmol, 61% de rendimento) como um composto semi-sólido 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 6.9 Hz, 3H).

[00684] E. 2-(4-cloro-2-etoxifenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida. A uma solução arrefecida em gelo de 2-(4 cloro-2-etoxifenil)-2,2-ácido difluoroacético (178 mg, 0,71 mmol) em piridina (9 mL) foi adicionado oxicloreto de fósforo (0,18 mL, 1,94 mmol) gota a gota e agitada a 0-5 oC durante 1h. Em seguida, cloridrato de 3-(5-(aminometil)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (200 mg, 0,64 mmol) foi adicionado à mistura de reação e ela foi agitada à temperatura ambiente durante 1h. A mistura de reação foi basificada com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna Grace de fase reversa de C-18 Reveleris (50-55% de acetonitrila em ácido fórmico aquoso a 0,1%) para se obter 2-(4-cloro-2-etoxifenil)-N-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida (58 mg, 0,11 mmol, 18% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS (ESI) m/z 506.1 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.38 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 17.4, 1H), 4.03 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.11 (t, J = 6.9 Hz, 3H).Exemplo 87 N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2- (2-hidroxifenil)acetamida

[00685] A. 1-Iodo-2-(metoximetoxi)benzeno. A uma solução agitada de 2-iodofenol (3 g, 13,63 mmol) em dicloro-metano (30 ml) foi adicionada di- isopropiletilamina (7,2 mL, 40,89 mmol) seguido de metiléter de cloro metil (1,63 g, 20,45 mmol) a 0°C e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi extinta com água gelada (30 mL) e extraiu-se com dicloro metano (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (30 mL), salmoura (30), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto em bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (20% acetato de etila em éter de petróleo) para se obter 1-iodo-2- (metoximetoxi)benzeno (2,5 g, 9,61 mmol, 72% de rendimento) na forma de um líquido castanho. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 8.5, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.76 (ddd, J = 8.8, 7.2, 0.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.52 (s, 3H).

[00686] B. Etil 2,2-difluoro-2-(2-(metoximetoxi)fenil)acetato. A uma solução agitada de 1-iodo-2-(metoximetoxi)benzeno (3 g, 8,24 mmol) em dimetilsulfóxido (11,5 mL) foi adicionado etil 2-bromo-2,2-difluoroacetato (2,67 g, 13,18 mmol) seguido de cobre em pó (1,31 g, 20,6 mmol) a 0°C e agitada a 60°C durante 5h. A mistura de reação foi extinta com água gelada (30 mL) e filtrou-se através de uma almofada de Celite. O filtrado foi extraído com acetato de etila (3 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (30 mL), salmoura (30 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia flash (20% de acetato de etila em éter de petróleo para se obter etil 2,2-difluoro-2-(2- (metoximetoxi)fenil)acetato (1,3 g, 5,0 mmol, 62% de rendimento) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 260,2 [M]+.

[00687] C. 2,2-Difluoro-2-(2-(metoximetoxi)fenil)ácido acético. A uma solução agitada de etil 2,2-difluoro-2-(2-(metoximetoxi)fenil)acetato (2 g, 7,69 mmol) numa mistura de metanol: tetra-hidrofurano: água (20 mL, 1: 1: 1) a 0°C foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (970 mg, 23,07 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o produto bruto obtido foi diluído com água (20 mL) e lavado com acetato de etila (2 x 15 mL). A camada aquosa foi acidificada com solução aquosa de bissulfato de potássio e extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentroadas para se obter ácido 2,2- difluoro-2-(2-(metoximetoxi)fenil) acético (1,2 g, 4,87 mmol, 63% de rendimento) como um semi-sólido castanho. MS (ESI) m/z 246,3 [M]+.

[00688] D. N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-hidroxifenil)acetamida. A uma solução gelada de ácido 2,2-difluoro-2-(2-(metoximetoxi)fenil) acético (258 mg, 1,16 mmol) em piridina (9 mL) foi adicionado oxicloreto de fósforo (0,27 mL, 2,9 mmol) gota a gota e agitou-se a 0-5°C durante 1 h. Em seguida, cloridrato de 3-(5-(aminometil)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (300 mg, 0,97 mmol) foi adicionado à mistura de reação e ela foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi basificada com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna Grace de fase reversa de C-18 Reveleris (50-55% de acetonitril em ácido fórmico aquoso a 0,1%) para se obter N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-hidroxifenil) acetamida (33 mg, 0,07 mmol, 8% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS (ESI) m/z 444.35 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 10.24 (bs, 1H), 9.38 (bs, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 7.8, 7.5 Hz, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 13.5, 5.1 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.58 - 2.49 (m, 1H), 2.42 - 2.27 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H).Exemplo 88 N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2- (2-(metilamino)fenil)acetamida

[00689] A. Benzil 2-iodofenilcarbamato. A uma solução agitada de 2-iodoanilina (3 g, 13,69 mmol) em hidróxido de sódio aquoso a 4N (3 mL), água (10 mL) foi adicionado cloroformato de benzil (2,79 g, 16,43 mmol) a 0°C e agitou-se à temperatura ambiente durante 3 h. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (3 X 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (30 mL), salmoura (30 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter benzil 2- iodofenilcarbamato (3 g, 8,49 mmol, 62% de rendimento) como um líquido incolor.

[00690] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 11.8 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 6H), 7.02 (brs, 1H), 6.79 (ddd, J = 8.0, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H).

[00691] B. Benzil 2-iodofenil(metil)carbamato. A uma solução agitada de benzil 2-iodofenilcarbamato (1,5 g, 4,24 mmol) em N,N- dimetilformamida (15 mL) foi adicionado carbonato de césio (4,13 g, 12,72 mmol) seguido por iodo metano (0,9 g, 6,37 mmol) a 0°C e agitada a 60°C durante 5 h. A mistura de reação foi diluída com água (25 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (25 mL), salmoura (25 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando 30% acetato de etila em éter de petróleo, para se obter 2- iodofenil(metil)carbamato (1,2 g, 3,26 mmol, 80% de rendimento) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 368,01 [M+1]+

[00692] C. Etil 2-(2-((benziloxicarbonil)(metil)amino)fenil)-2,2- difluoroacetato. A uma solução agitada de benzil 2-iodofenil(metil)carbamato (1 g, 2,72 mmol) em dimetilsulfóxido (20 ml) foi adicionado etil 2-bromo-2,2- difluoroacetato (0,83 g, 4,08 mmol) seguido de cobre (0,45 g, 7,08 mmol) a 0°C e agitada a 60°C durante 5h. A mistura de reação foi extinta com água gelada e filtrou-se através de uma almofada de Celite. O filtrado foi extraído com acetato de etila (3 x 15 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 mL), salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia flash (20% de acetato de etila em éter de petróleo para se obter etil 2-(2-((benziloxicarbonil) (metil)amino)fenil)-2,2-difluoroacetato (0,72 g, 1,98 mmol, 73% de rendimento) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 363,1 [M]+.

[00693] D. 2-(2-((Benziloxicarbonil)(metil)amino)fenil)-2,2-ácido difluoroacético. A uma solução fria (0°C) agitada de solução de etil 2-(2- ((benziloxicarbonil) (metil) amino)fenil)-2,2-difluoroacetato (700 mg, 1,9 mmol) numa mistura de metanol: tetra-hidrofurano: de água (15 mL, 1: 1: 1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (242 mg, 5,78 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em água (10 mL), lavado com acetato de etila (2 x 10 mL). A camada aquosa foi acidificada com solução aquosa de bissulfato de potássio e extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para proporcionar 2-(2- ((benziloxicarbonil)(metil)amino)fenil)-2,2-ácido difluoroacético (620 mg, 1,85 mmol, 97% de rendimento) como um semi-sólido. MS (ESI) m/z 336,4 [M+1]+.

[00694] E. Benzil 2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metilamino)-1,1-difluoro-2-oxoetil)fenil(metil)carbamato. A uma solução gelada de 2-(2-((benziloxicarbonil)(metil)amino)fenil)-2,2-ácido difluoroacético (325 mg, 0,97 mmol) em piridina (9 mL) foi adicionado oxicloreto de fósforo (0,27 mL, 2,9 mmol) em gota a gota e agitou-se a 0-5 oC durante 1h. Em seguida, cloridrato de 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (300 mg, 0,97 mmol) foi adicionado à mistura de reação e ela foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi basificada com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna Grace de fase reversa de C-18 Reveleris (50-55% de acetonitril em ácido fórmico aquoso a 0,1%) para se obter benzil 2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metilamino)-1,1-difluoro-2-oxoetil)fenil(metil)carbamato (150 mg, 0,25 mmol, 26% de rendimento) como sólido branco. MS (ESI) m/z 591,62 [M+1]+.

[00695] F. N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)- 2,2-difluoro-2-(2-(metilamino)fenil)acetamida. A uma solução agitada de benzil 2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metilamino)-1,1-difluoro- 2-oxoetil)fenil(metil)carbamato (0,1 g, 0,169 mmol) em metanol (15 mL) foi adicionada uma pasta de 10% de hidróxido de paládio (10 mg) em metanol sob uma corrente de nitrogênio e agitada sob pressão de hidrogênio de 60 psi à temperatura ambiente durante 6 h. A atmosfera de hidrogênio foi evacuada e a mistura reaccional foi filtrada através de uma almofada de Celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna Grace de fase reversa de C-18 Reveleris (50-55% de acetonitril em ácido fórmico aquoso a 0,1%) para se obter N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-(metil amino)fenil)acetamida (62 mg, 0,13 mmol, 80% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS (ESI) m/z 457.23 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.56 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 6.70 - 6.65 (m, 2H), 5.43 (q, J = 4.2 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.5, 5.1 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.91 - 2.85 (m, 1H), 2.74 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.62 - 2.50 (m, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.01 - 1.99 (m, 1H). Exemplo 89 N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2- (4-isopropoxi-2-(trifluorometil)fenil)acetamida

[00696] A. 1-Bromo-4-isopropoxi-2-(trifluorometil)benzeno. A uma solução agitada de 4-bromo-3-(trifluorometil)fenol (5 g, 20.83 mmol) in N,N- dimetilformamida (20 mL) foi adicionado carbonato de potássio (8,6 g, 62,49 mmol) seguido por iodeto de isopropil (3,1 mL, 31,24 mmol) e agitada a 80°C durante 4h. A mistura de reação foi filtrada e adicionou-se água (50 mL) e extraiu-se com acetato de etila (2 X 60 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (sílica 100-200) usando 0-10% de acetato de etila em hexanos para se obter 1- bromo-4-isopropoxi-2-(trifluorometil)benzeno (3,5 g, 12,41 mmol, 59% de rendimento). LCMS (ESI) m/z 284,38 [M+2]+.

[00697] B. 1-Iodo-4-isopropoxi-2-(trifluorometil)benzeno. A uma solução agitada de 1-bromo-4-isopropoxi-2-(trifluorometil)benzeno (3,5 g, 12,41 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) foi adicionado iodeto de sódio (5,58 g, 37,23 mmol), iodeto de cobre (471 mg, 2,48 mmol), trans-N,N'-dimetilciclo-hexano- 1,2-diamina (529 mg, 3,72 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se a 110°C durante 16 h em tubo vedado. A mistura de reação foi extinta com água (20 mL) e extraiu-se com acetato de etila (3 X 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para render 1-iodo-4-isopropoxi-2-(trifluorometil)benzeno (3 g, 9,09 mmol, rendimento de 73%) como um líquido castanho. MS (ESI) m/z 331,0 [M]+.

[00698] C. Etil 2,2-difluoro-2-(2-metil-4- (trifluorometoxi)fenil)acetato. A uma solução agitada de 1-iodo-4-isopropoxi-2- (trifluorometil)benzeno (3 g, 9,09 mmol) em sulfóxido de dimetil (25 mL) foi adicionado cobre (1,5 g, 23,63 mmol) e etil 2-ido-2,2-difluoroacetato (2,005 mL, 13,63 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se a 55°C durante 2h. A mistura de reação foi neutralizada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio (50 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 100 mL), salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2,2-difluoro-2-(4- isopropoxi-2-(trifluorometil)fenil)acetato (2,5 g, 7,66 mmol, 84%). GCMS (ESI) m/z 326,2.

[00699] D. 2,2-Difluoro-2-(4-isopropoxi-2-(trifluorometil)fenil)ácido acético. A uma solução fria (0°C) agitada de solução de etil etil 2,2-difluoro-2-(4- isopropoxi-2-(trifluorometil)fenil)acetato (2,5 g, 7,66 mmol) em tetrahidrofurano: metanol: água (30 mL, 1: 1: 1) foi adicionado hidróxido de lítio (1,6 g, 38,34 mmol) e foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com ácido clorídrico aquoso a 10% (10 mL) e extraída com etil acetato (2 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), secou-se sobre sulfato de sódio e concentrada para se obter 2,2-difluoro-2-(4-isopropoxi-2-(trifluorometil)fenil)ácido acético (1,8 g, 6,04 mmol, rendimento de 78%) como um líquido castanho. O produto em bruto foi levado para o passo seguinte sem purificação adicional.

[00700] E. N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)- 2,2-difluoro-2-(4-isopropoxi-2-(trifluorometil)fenil)acetamida. A uma solução agitada fria (0°C) de 2,2-difluoro-2-(4-isopropoxi-2-(trifluorometil)fenil)ácido acético (380 mg, 1,165 mmol) em piridina adicionou-se POCl3 (0,27 mL, 2,91 mmol) gota a gota e foi agitada a 0-5°C durante 1 h e, em seguida, adicionado cloridrato de 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (300 mg, 0,968 mmol) e continuou a agitação à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 10 mL), salmoura (10 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa de C-18 Reveleris utilizando 40-60% de acetonitril em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter N-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-isopropoxi-2- (trifluorometil)fenil)acetamida (48 mg, 0,086 mmol, 10% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 554.03 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO- de) δ 10.99 (s, 1H), 9.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 5.11(dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 5.00 - 4.25 (m, 4H), 3.00 - 2.85 (m, 1H), 2.69 - 2.55 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, J = 2.0 Hz, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 6H).Exemplo 90 N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2- (4-metilciclohexil)acetamida

[00701] A. Etil 2,2-difluoro-2-(1-hidroxi-4-metilciclohexil)acetato. A uma solução agitada de 4-metilciclo-hexanona (1 g, 8,92 mmol) em tetra- hidrofurano (20 mL) foi adicionada uma quantidade catalítica de cloreto de cério(III) anidro (0,22 g, 0,89 mmol), seguido de pó de zinco activado (0,75 g, 11,6 mmol) e etil 2-bromo-2,2-difluoroacetato (1,13 mL, 11,6 mmol) a 0°C e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 h. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 X 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 mL), salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (30% acetato de etila em éter de petróleo) para se obteretil 2,2-difluoro-2-(1-hidroxi-4- metilciclohexil)acetato (0,9 g, 3,81 mmol, rendimento de 41%) como um líquido incolor. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.33 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.37 (dt, J = 13.3, 7.8 Hz, 1H), 2.18 - 2.13 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 4H), 1.48 - 1.39 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.91 (dt, J = 18.8, 5.6 Hz, 3H).

[00702] B. Etil 2,2-difluoro-2-(4-metilciclohex-1-enil)acetato. A uma solução agitada de 2,2-difluoro-2-(1-hidroxi-4-metilciclohexil)acetato (1,8 g, 7,62 mmol) em piridina (18 mL), foi adicionado cloreto de tionil (9 mL, 76,27 mmol) a 0°C e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e basificada com solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL), salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando 20% acetato de etila em éter de petróleo para se obter etil 2,2-difluoro-2-(4-metilciclohex-1- enil)acetato (1 g, 4,23 mmol, rendimento de 62%) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 218,2 [M]+.

[00703] C. Etil 2,2-difluoro-2-(4-metilciclohexil)acetato. A uma solução agitada de 2,2-difluoro-2-(4-metilciclohex-1-enil)acetato (700 mg, 3,21 mmol) em acetato de etila (15 mL) foi adicionada uma suspensão de hidróxido de paládio a 10% (200 mg) em acetato de etila sob uma corrente de nitrogênio e foi agitada sob pressão de balão de hidrogénio à temperatura ambiente durante 4 h. A atmosfera de hidrogênio foi evacuada e a mistura reaccional foi filtrada através de uma almofada de Celite, filtrado foi concentrado para se obter etil 2,2-difluoro-2-(4-metilciclohexil)acetato (500 mg, 1,3 mmol, 37% de rendimento) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 220,2 [M]+.

[00704] D. 2,2-Difluoro-2-(4-metilciclohexil)ácido acético. A uma solução agitada de etil 2,2-difluoro-2-(4-metilciclohexil)acetato (500 mg, 2,27 mmol) em mistura de tetrahidrofurano: metanol: água (15 mL, 1: 1: 1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (286 mg, 6,81 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em água (10 mL) e lavado com acetato de etila (2 x 10 mL). A camada aquosa foi acidificada com cloridrato a 1N e extraída com etil acetato (3 x 10 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar o ácido 2,2-difluoro-2-(4-metilciclohexil)ácido acético (280 mg, 1,45 mmol, 64% de rendimento) como um composto semi-sólido. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.26 (brs, 1H), 2.04 - 2.02 (m, 1H), 1.85 -1.78 (m, 3H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.36 - 1.24 (m, 2H), 1.01 - 0.87 (m, 2H), 0.90 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

[00705] E. N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)- 2,2-difluoro-2-(4-metilciclohexil)acetamida. A uma solução arrefecida em gelo de 2,2-difluoro-2-(4-metilciclohexil)ácido acético (186 mg, 0,97 mmol) em piridina (9 mL) foi adicionado oxicloreto de fósforo (0,27 mL, 2,9 mmol) gota a gota e agitou-se a 0-5 oC durante 1h. Em seguida, cloridrato de 3-(5-(aminometil)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (300 mg, 0,97 mmol) foi adicionado à mistura de reação e ela foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi basificada com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna Grace de fase reversa de C-18 Reveleris (50-55% de acetonitrila em ácido fórmico aquoso a 0,1%) para se obter N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-metilciclohexil) acetamida (45 mg, 0,1, 10% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS (ESI) m/z 448.19 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.35 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.4 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.92 - 2.87 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.41 - 2.36 (m, 1H), 2.02 - 1.98 (m, 2H), 1.68 - 1.65 (m, 3H), 1.48 - 1.42 (m, 3H), 1.24 - 1.15 (m, 2H), 0.99 - 0.86 (m, 1H), 0.87 (dd, J = 6.9, 6.3 Hz, 3H).Exemplo 91 N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2- (3-(2-isopropoxietoxi)fenil)acetamida

[00706] A. Etil 2,2-difluoro-2-(3-(2-isopropoxietoxi)fenil)acetato. A uma solução agitada de etil 2,2-difluoro-2-(3-hidroxifenil)acetato (200 mg, 0,92 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado azodicarboxilato de diisopropil (373 mg, 1,85 mmol) seguido de trifenilfosfina (485 mg, 1,85 mmol) e 2-isopropoxietanol (96,2 mg, 0,92 mmol) a 0°C e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi extinta com água gelada e extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL), salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia flash (20% de acetato de etila em éter de petróleo) para se obter etil 2,2-difluoro-2-(3-(2-isopropoxietoxi)fenil)acetato 100 mg, 0,33 mmol, 36% de rendimento) como um líquido incolor. GCMS (ESI) m/z 302,6 [M]+.

[00707] B. 2,2-Difluoro-2-(3-(2-isopropoxietoxi)fenil)ácido acético. A uma solução gelada em agitação de etil 2,2-difluoro-2-(3-(2-isopropoxi etoxi) fenil)acetato (210 mg, 0,69 mmol) numa mistura de metanol: tetra-hidrofurano: água (10 mL, 1: 1: 1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (87 mg, 2,086 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em água (10 mL), lavado com acetato de etila (2 x 6 mL). A camada aquosa foi acidificada com solução aquosa de bissulfato de potássio e extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar o ácido 2,2-difluoro-2-(3-(2- isopropoxietoxi)fenil)ácido acético (180 mg, 0,65 mmol, 95% de rendimento) como um semi-sólido. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.29 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.75 (sep, J = 6.0 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 5.7 Hz, 6H).

[00708] C. N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-isopropoxietoxi)fenil)acetamida. A uma solução gelada de 2,2-difluoro-2-(3-(2-isopropoxietoxi)fenil)ácido acético (221 mg, 0,81 mmol) em piridina (9 mL) foi adicionado oxicloreto de fósforo (371 mg, 2,47 mmol) em gota a gota e agitada a 0-5°C durante 1 h. Em seguida, cloridrato de 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (250 mg, 0,81 mmol) foi adicionado à mistura de reação e ela foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi basificada com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna Grace de fase reversa de C-18 Reveleris (50-55% de acetonitril em ácido fórmico aquoso a 0,1%) para se obter N-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-isopropoxi etoxi)fenil)acetamida (62 mg, 0,116 mmol, 15% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS (ESI) m/z 529.9 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.60 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 3H), 5.10 (dd, J = 13.5, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.62 (sep, J = 5.7 Hz, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 6H).Exemplo 92 N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2- (3-hidroxifenil)acetamida

[00709] A. 1-Iodo-3-(metoximetoxi)benzeno. A uma solução agitada de 3-iodofenol (1 g, 4,54 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionada N,N- diisopropil etil amina(2,4 mL, 13,63 mmol) seguido de metiléter de cloro metil (0,5 mL, 6,81 mmol) a 0°C e agitou-se à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi extinta com água gelada e extraída com diclorometano (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL), salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para se obter 1-iodo-3-(metoximetoxi)benzeno (1,0 g, 3,78 mmol, 83% de rendimento). GC MS (m/z) 264,0 [M]+.

[00710] B. Etil 2,2-difluoro-2-(3-(metoximetoxi)fenil)acetato. A uma solução agitada de 1-iodo-3-(metoximetoxi)benzeno (800 mg, 3,03 mmol) em dimetilsulfóxido (10 ml) foi adicionado etil 2-bromo-2,2-difluoroacetato (738 mg, 3,97 mmol) seguido de cobre (501 mg, 7,88 mmol) e agitada a 55°C durante 5h. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa de cloreto de amônio e foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL), salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para se obter etil 2,2-difluoro-2-(3-(metoximetoxi)fenil)acetato (700 mg, 2,69 mmol, 89% de rendimento). GC MS (m/z) 260,2 [M]+.

[00711] C. 2,2-Difluoro-2-(3-(metoximetoxi)fenil)ácido acético. A uma solução agitada de etil 2,2-difluoro-2-(3-(metoximetoxi)fenil)acetato (700 mg, 2,69 mmol) em mistura de metanol-tetrahidrofurano-água (15 mL, 1: 1: 1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (339 mg, 8,07 mmol) e agitou- se à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e acidificada com solução aquosa de bissulfato de potássio e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se para se obter2,2-difluoro-2-(3-(metoximetoxi)fenil)ácido acético (400 mg, 1,72 mmol, 64% de rendimento). LCMS (ESI) m/z 231,31 [M-1]-.

[00712] D. N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(metoximetoxi)fenil)acetamida. A uma solução fria (0°C) de 2,2-difluoro-2-(3-(metoximetoxi)fenil)ácido acético (300 mg, 1,29 mmol) em piridina (5 mL) agitada foi adicionado cloreto de fosforil (0,4 mL, 3,87 mmol), gota a gota, e foi agitada a 0-5°C durante 1 hora, e, em seguida, adicionado cloridrato de 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (400 mg, 1,29 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 30 mL), salmoura (30 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(metoximetoxi)fenil)acetamida (250 mg, 0,51 mmol, 40% de rendimento). LCMS (ESI) m/z 488,39 [M+1]+.

[00713] E. N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)- 2,2-difluoro-2-(3-hidroxifenil)acetamida. A uma solução fria (0°C) solução agitada de N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(metoximetoxi)fenil)acetamida (250 mg, 0,51 mmol) em 1,4- dioxano (5 mL) foi adicionado 1,4-dioxano.HCl (2,0 mL) gota a gota e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (2 x 30 mL), salmoura (30 mL) e seca sobre sulfato de sódio e foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa de C-18 Reveleris utilizando 45-50% de acetonitril em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- hidroxifenil)acetamida (75 mg, 0,16 mmol, 33% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS (ESI) m/z 444.13 [M+1]+. 1H NMR (300MHz, dmso) δ = 10.98 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 9.62 - 9.53 (m, 1H), 7.67 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 4H), 7.02 - 6.68 (m, 3H), 5.10 (br dd, J=5.0, 13.4 Hz, 1H), 4.50 - 4.22 (m, 4H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.68 - 2.54 (m, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H). Exemplo 93 N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)acetamida

[00714] A. Etil 2,2-difluoro-2-(3-formilfenil)acetato. A uma solução agitada de 4-iodobenzaldeído (5 g, 21,55 mmol) em dimetilsulfóxido (50 ml) foi adicionado etil 2-bromo-2,2-difluoroacetato (6,0 mL, 43,11 mmol), cobre (4,0 g, 56,03 mmol) e agitada durante 4 h a 55°C. A mistura de reação foi neutralizada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2,2-difluoro-2-(3-formilfenil)acetato (3,5 g, 15,35 mmol, 71%). GC MS (m/z) 228,2.

[00715] B. Etil 2,2-difluoro-2-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)acetato. A uma solução agitada de etil 2,2-difluoro-2-(3- formilfenil)acetato (1,0 g, 4,38 mmol) em etanol (25 mL) foi adicionado 1- metilpiperazina (878 mg, 8,77 mmol), ácido acético (526 mg, 8,77 mmol) e agitou-se a 0°C durante 1h. A esta mistura de reação foi então adicionado cianoboro-hidreto de sódio (551 mg, 8,77 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi extinta com água (100 mL) e extraiu-se com acetato de etila (3 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 100 mL), salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2,2-difluoro-2-(3-((4-metilpiperazin-1- il)metil)fenil)acetato (1,0 g, 3,20 mmol, 74% de rendimento). LCMS (ESI) m/z 313,53[M+1]+

[00716] C. 2,2-Difluoro-2-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)ácido acético. A uma solução fria (0°C) agitada de etil 2,2-difluoro-2-(3-((4- metilpiperazin-1-il)metil)fenil)acetato (1,0 g, 3,20 mmol) em mistura de tetrahidrofurano: água: metanol (1: 1: 1, 30 mL) foi adicionado monohidrato de hidróxido de lítio (403 mg, 5,01 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com bissulfato de potássio aquoso a 10% (10 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para dar 2,2-difluoro-2-(3-((4- metilpiperazin-1-il)metil)fenil)ácido acético (750 mg, 2,64 mmol, 82% de rendimento). LCMS (ESI) m/z 284,9[M+1]+.

[00717] D. N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)acetamida. A uma solução agitada fria (0°C) de 2,2-difluoro-2-(3-((4-metilpiperazin-1- il)metil)fenil)ácido acético (350 mg, 1,23 mmol) em piridina (5 ml) foi adicionado cloreto de fosforil (0,3 mL, 3,69 mmol) e agitou-se a 0-5°C durante 1 h. A essa mistura de reação foi adicionado cloridrato de 3-(5-(aminometil)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (381 mg, 1,23 mmol) e foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 mL), salmoura (15 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa de C-18 Reveleris utilizando 45-50% de acetonitrila em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro- 2-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)acetamida (40 mg, 0,26 mmol, 6% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. LCMS (ESI) m/z 540.40 [M+1]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ10.99 (s, 1H), 9.67 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.87 (br s, 2H), 7.67 - 7.55 (m, 3H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 5.10 (dd, J=4.9, 13.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.24 (m, 6H), 3.65 - 3.03 (m, 8H), 3.01 - 2.82 (m, 4H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.48 - 2.30 (m, 1H), 2.29 - 1.82 (m, 1H). Exemplo 94 N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2- (4-metil-2-(trifluorometil)fenil)acetamida

[00718] A. 1-Iodo-4-metil-2-(trifluorometil)benzeno. A uma solução agitada de 1-bromo-4-metil-2-(trifluorometil)benzeno (1,0 g, 4,18 mmol) em 1,4- dioxano (10 mL) foi adicionado (1,3 g, 8,36 mmol), iodeto de cobre (40 mg, 0,20 mmol), trans-N,N’-dimetilciclohexano-1,2-diamine (66 mg, 0,46 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se a 110°C durante 16 h em tubo vedado. A mistura de reação foi extinta com água (100 mL) e extraiu-se com acetato de etila (3 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para render 1-Iodo-4-metil-2-(trifluorometil)benzeno (900 mg, 3,14 mmol, rendimento de 75%). GCMS (m/z) 286.

[00719] B. Etil 2,2-difluoro-2-(4-metil-2-(trifluorometil)fenil)acetato. A uma solução agitada de 1-iodo-4-metil-2-(trifluorometil)benzeno (900 mg, 3,14 mmol) em dimetilsulfóxido (10 ml) foi adicionado etil 2-bromo-2,2- difluoroacetato (1,3 g, 6,29 mmol), cobre (520 mg, 8,18 mmol) e agitada a 55°C durante 16 h. A mistura de reação foi neutralizada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2,2-difluoro-2-(4- metil-2-(trifluorometil)fenil)acetato (800 g, 2,83 mmol, 90%). GCMS (m/z) 282,1.

[00720] C. 2,2-Difluoro-2-(4-metil-2-(trifluorometil)fenil)ácido acético. A uma solução fria (0°C) agitada de solução de etil 2,2-difluoro-2-(4- metil-2-(trifluorometil)fenil)acetato (800 mg, 2,83 mmol) em tetrahidrofurano- metanol-água (15 mL, 1: 1: 1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (357 mg, 8,51 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com bissulfato de potássio aquoso a 10% (10 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter 2,2-difluoro-2-(4-metil-2- (trifluorometil)fenil)ácido acético (400 mg, 1,57 mmol, rendimento de 56%). LCMS (ESI) m/z 253,32 [M-1]-.

[00721] D. N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-metil-2-(trifluorometil)fenil)acetamida. A uma solução agitada fria (0°C) de 2,2-difluoro-2-(4-metil-2-(trifluorometil)fenil)ácido acético (400 mg, 1,57 mmol) em piridina (5 mL) foi adicionado cloreto de fosforil (0,4 mL, 4,72 mmol) gota a gota e agitada a 0-5°C durante 1 h. A essa mistura de reação foi então adicionado cloridrato de 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (487 mg, 1,57 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 30 mL), salmoura (30 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa de C-18 Reveleris utilizando 45-50% de acetonitril em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter N-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-metil-2- (trifluorometil)fenil)acetamida (50 mg, 0,09 mmol, 6,0% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS (ESI) m/z 510.28 [M+1]+. 1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 9.62 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 7.78 - 7.60 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 7.41 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, J=5.1, 13.5 Hz, 1H), 4.51 - 4.21 (m, 4H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.47 - 2.31 (m, 4H), 2.04 - 1.96 (m, 1H).Exemplo 95 N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2- (3-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)fenil)acetamida

[00722] A. 1-Iodo-3-(metoximetoxi)benzeno. A uma solução agitada de 3-iodofenol (1 g, 4,54 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionada N,N- diisopropiletilamine (2,4 mL, 13,63 mmol) seguido de metiléter de cloro metil (0,5 mL, 6,81 mmol) a 0°C e agitou-se à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi extinta com água gelada e extraída com diclorometano (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 mL), salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para se obter 1-iodo-3-(metoximetoxi)benzeno (1,0 g, 3,78 mmol, 83% de rendimento). MS (ESI) m/z 264,0 [M]+.

[00723] B. Etil 2,2-difluoro-2-(3-(metoximetoxi)fenil)acetato. A uma solução agitada de 1-iodo-3-(metoximetoxi)benzeno (800 mg, 3,03 mmol) em dimetilsulfóxido (10 ml) foi adicionado etil 2-bromo-2,2-difluoroacetato (738 mg, 3,97 mmol) seguido de cobre (501 mg, 7,88 mmol) e agitada a 55°C durante 5h. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa de cloreto de amônio e foi extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 mL), salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para se obter etil 2,2-difluoro-2-(3- (metoximetoxi)fenil)acetato (700 mg, 2,69 mmol, 89% de rendimento). MS (ESI) m/z 260,2 [M]+.

[00724] C. Etil 2,2-difluoro-2-(3-hidroxifenil)acetato. A uma solução gelada de etil 2,2-difluoro-2-(3-(metoximetoxi)fenil)acetato (1 g, 3,84 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi adicionado 1,4-dioxano^HCl (5 mL) a 0°C e foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna flash (20% acetato de etila em éter de petróleo) para se obter etil 2,2-difluoro-2- (3-hidroxifenil)acetato (0,7 g, 3,24 mmol, 84 % de rendimento) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 216,1 [M]+.

[00725] D. Etil 2,2-difluoro-2-(3-(2-(2- metoxietoxi)etoxi)fenil)acetato. A uma solução agitada de 2,2-difluoro-2-(3- hidroxifenil)acetato (1 g, 4,63 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foram sequencialmente adicionados azodicarboxilato de diisopropil (1,87 g, 9,26 mmol), trifenilfosfina (2,42 g, 9,26 mmol) e 2-(2-metoxietoxi)etanol (0,55 g, 4,63 mmol) a 0°C e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi extinta com água gelada e extraída com etil acetato (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 mL), salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna flash (20% de acetato de etila em éter de petróleo) para se obter etil 2,2-difluoro-2-(3-(2-(2- metoxietoxi)etoxi)fenil)acetato (0,5 g, 1,57 mmol, 34% de rendimento) como um líquido incolor. GCMS (ESI) m/z 318,6 [M]+.

[00726] E. 2,2-Difluoro-2-(3-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)fenil)ácido acético. A uma solução gelada em agitação de etil 2,2-difluoro-2-(3-(2-(2- metoxietoxi) etoxi) fenil) acetato (500 mg, 1,57 mmol) numa mistura de metanol: tetra-hidrofurano: água (15 mL, 1: 1: 1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (198 mg, 4,71 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o produto bruto obtido foi dissolvido em água (10 mL), lavado com acetato de etila (2 x 8 mL). Depois, a camada aquosa foi acidificada com solução aquosa de bissulfato de potássio e extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar o ácido 2,2-difluoro-2-(3-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)fenil)ácido acético(300 mg, 0,65 mmol, 84% de rendimento) como um semi-sólido. MS (ESI) m/z 289,36 [M-1]+.

[00727] F. N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)- 2,2-difluoro-2-(3-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)fenil)acetamida. A uma solução gelada de 2,2-difluoro-2-(3-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)fenil)ácido acético (375 mg, 1,29 mmol) em piridina (9 mL) foi adicionado oxicloreto de fósforo (593 mg, 3,88 mmol) em gota a gota e foi agitada a 0-5°C durante 1 h. Em seguida, cloridrato de 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (400 mg, 1,29 mmol) foi adicionado à mistura de reação e ela foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi basificada com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna Grace de fase reversa de C-18 Reveleris (50-55% de acetonitrila em ácido fórmico aquoso a 0,1%) para se obter N-((2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-(2- metoxietoxi)etoxi)fenil)acetamida (46 mg, 0,08 mmol, 7% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS (ESI) m/z 546.06 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (bs, 1H), 9.60 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.1, 7.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 3H), 5.10 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.98 - 2.83 (m, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H). Exemplo 96 Cloridrato de 2-(3-(2-(Dimetilamino)etoxi)fenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida

[00728] A. 2-(3-Iodofenoxi)-N,N-dimetiletanamina. A uma solução agitada de 3-iodofenol (2 g, 9,09 mmol) em acetona (20 mL) foi adicionado cloridrato de 2-cloro-N,N-dimetiletanamina (1,57 g, 10,90 mmol), carbonato de potássio (5,07 g, 36,36 mmol) e foi agitada durante 16 horas a 55°C. A mistura de reação foi extinta com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (2 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 100 mL), salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel de 100-200) 100% de hexano como um eluente para se obter 2-(3-Iodofenoxi)-N,N- dimetiletanamina (1,5 g, 5,22 mmol, 57% de rendimento) como um líquido castanho. MS (ESI) m/z 291[M]+.

[00729] B. Etil 2-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-2,2-difluoroacetato. A uma solução agitada de 2-(3-Iodofenoxi)-N,N- dimetiletanamina (1,5 g, 5,22 mmol) em dimetilsulfóxido (20 ml) foi adicionado etil 2-bromo-2,2-difluoroacetato (1,36 mL, 10,45 mmol) seguido de cobre (0,86 g, 13,58 mmol) e agitou-se durante 16 horas a 50°C. A mistura de reação foi neutralizada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 100 mL), salmoura (10 mL), seca sobsre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-2,2- difluoroacetato (1,5 g em bruto) como um líquido castanho. MS (ESI) m/z 288,4[M]+.

[00730] C. 2-(3-(2-(Dimetilamino)etoxi)fenil)-2,2-ácido difluoroacético. A uma solução fria (0°C) agitada solução de etil 2-(3-(2- (dimetilamino)etoxi)fenil)-2,2-difluoroacetato (1,0 g, 3,48 mmol) em mistura de metanol/tetra-hidrofurano/água (20 mL, 1: 1: 1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (438,4 mg, 10,44 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com bissulfato de potássio aquoso a 10% (10 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentra pardasa se obter 2-(3-(2- (dimetilamino)etoxi)fenil)-2,2-ácido difluoroacético (600 mg) na forma de um semi-sólido castanho que foi levado para o passo seguinte sem purificação adicional.

[00731] D. Cloridrato de 2-(3-(2-(Dimetilamino)etoxi)fenil)-N-((2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida. A uma solução fria (0°C) de 2-(3-etoxipiridin-2-il)-2,2-ácido difluoroacético (252 mg, 1,16 mmol) em piridina (20 mL) agitada foi adicionado cloreto de fosforil (446,4mg, 2,91 mmol), gota a gota, e agitou-se a 0-5°C durante 30 min. e, em seguida, foi adicionado cloridrato de 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (300 mg, 0,97 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa de C-18 Reveleris usando 45-50% de acetonitril em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter cloridrato de 2-(3- (2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida (50 mg, 0,07 mmol, 7,5% de rendimento) na forma de um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 515.13 [M+11H NMR (400MHz, DMSO-d6) δppm 10.99 (s, 1H), 10.31 (br s, 1H), 9.68 (br t, J=5.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.26 - 7.13 (m, 3H), 5.11 (dd, J=4.9, 13.2 Hz, 1H), 4.50 - 4.34 (m, 4H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 3.00 - 2.87 (m, 1H), 2.83 - 2.70 (br s, 2H), 2.67- 2.55 (m, 1H), 2.45 - 2.25 (m, 7H), 2.05 - 1.94 (m, 1H). Exemplo 97 N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5-isopropilpiridin-2-il)acetamida

[00732] A. 5-(Prop-1-en-2-il)piridin-2-amina. A uma solução agitada e desgaseificada de 5-bromopiridin-2-amina (3,5 g, 20,34 mmol) em 1,4- dioxano.água (1: 1, 40 ml) foi adicionado fosfato de potássio (12,94 g, 61,04 mmol), e desgaseificação continuou durante 10 min. Em seguida, 4,4,5,5- tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (5,21 g, 30,51 mmol) seguido de 1,1‘-bis(difenilfosfino) ferroceno] dicloropaládio(II) (1,47 mg, 2,014 mmol) foi adicionado, desgaseificando por 10 min com agitação, e aqueceu-se a 100°C durante 2h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de uma almofada de Celite. Ao filtrado, foi adicionada água fria e extraiu- se com etil acetato (3 x 200 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com água (2 x 100 mL), salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (100200 de filtro) utilizando 40% de acetato de etila em éter de petróleo, para se obter 5-(prop-1-en-2-il) piridin-2-amina (2,5 g, 18,65 mmol, rendimento de 91%) como um sólido de cor castanha. MS (ESI) m/z 135,18 [M+1]+.

[00733] B. 5-Isopropilpiridin-2-amina. À pasta fluida de hidróxido de paládio a 20% (1 g) em acetato de etila (50 mL) foi adicionada 5-(prop-1-en-2-il) piridin-2-amina (2,5 g, 18,65 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 h sob balão de hidrogênio (1 atm). A mistura de reação foi filtrada através de almofada de Celite, seca sobre sulfato de sódio e concentrada para se obter a 5- isopropilpiridin-2-amina (2 g, 14,70 mmol, 79% de rendimento) na forma de um líquido castanho. MS (ESI) m/z 137,15 [M+1]+.

[00734] C. 2-Bromo-5-isopropilpiridina. A uma solução agitada fria (0°C) de 5-isopropilpiridin-2-amina (2 g, 14,70 mmol) em ácido bromídrico aquoso a 47% (20 mL) foi adicionada uma solução de nitrito de sódio (2,63 g, 38,23 mmol, em 5 mL de água) e agitou-se à mesma temperatura durante 30 min. A esta mistura reaccional bromo (2,27 mL, 44,1 mmol) foi adicionado gota a gota a-5°C e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reação foi neutralizada com solução aquosa de hidróxido de sódio e extraída com diclorometano (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio (100 mL), salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para render 2-bromo-5- isopropilpiridina (1,8 g, 9,04 mmol, 62% de rendimento) como um líquido castanho. MS (ESI) (m/z) 200,23 [M+1]+.

[00735] D. 2-Iodo-5-isopropilpiridina. A uma solução agitada de 2-bromo-5-isopropilpiridina (1,8 g, 9,04 mmol) em acetonitril (20 mL) adicionou-se iodeto de potássio (3,75 g, 22,61 mmol) e cloreto de acetil (1,42 g, 18,08 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se a 85°C durante 16 h. A mistura de reação foi neutralizada com solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de tiossulfato de sódio aquoso saturado (100 mL), salmoura (50 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por sílica-gel (100-200 malhas), cromatografia em coluna, utilizando 5% de acetato de etila em éter de petróleo como eluente para dar 2-bromo-5- isopropilpiridina (850 mg, 3,44 mmol, 39% de rendimento). MS (ESI) (m/z) 248,24 [M+1]+.

[00736] E. Etil 2,2-difluoro-2-(5-isopropilpiridin-2-il)acetato. A uma solução agitada de 2-iodo-5-isopropilpiridina (800 mg, 3,23 mmol) em dimetilsulfóxido (15 ml) foi adicionado etil 2-bromo-2,2-difluoroacetato (0,62 mL, 4,845 mmol) seguido de cobre (534 g, 8,39 mmol) e agitou-se durante 16 horas a 50°C. A mistura de reação foi neutralizada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila (2 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2,2-difluoro-2-(5- isopropilpiridin-2-il)acetato (650 mg, 2,67 mmol, 82%) como um líquido castanho. MS (ESI) m/z 244,28 [M+1]+.

[00737] F. Etil 2,2-difluoro-2-(5-isopropilpiridin-2-il)ácido acético. A uma solução fria (0°C) agitada de solução de etil 2,2-difluoro-2-(5-isopropilpiridin-2-il)acetato (600 mg, 2,46 mmol) em mistura de metanol/tetrahidrofurano/água (9 mL, 1: 1: 1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (310 mg, 7,40 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com bissulfato de potássio aquoso a 10% (10 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2,2-difluoro-2-(5- isopropilpiridin-2-il)ácido acético (450 mg, 2,09 mmol, 85% de rendimento) como um semi-sólido castanho. MS (ESI) m/z 216,30 [M-1]+.

[00738] G. N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5-isopropilpiridin-2-il)acetamida. A uma solução fria (0°C) uma solução de etil 2,2-difluoro-2-(5-isopropilpiridin-2-il)ácido acético (333 mg, 1,54 mmol) em piridina (10 mL) agitada foi adicionado cloreto de fosforil (0,4 mL, 3,87 mmol) gota a gota e foi agitada a 0-5°C durante 30 min. A essa mistura de reação foi então adicionado cloridrato de 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona (400 mg, 1,29 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna, utilizando 3-4% de metanol em diclorometano como eluente, para se obter N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoro-2-(5-isopropilpiridin-2-il)acetamida (65 mg, 0,138 mmol, 11% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 471.10 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.99 (s, 1 H), 9.61 (br t, J=6.05 Hz, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 7.91 (dd, J=8.07, 1.83 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=8.07 Hz, 2 H), 7.52 (s, 1 H), 7.46 (br d, J=7.70 Hz, 1 H), 5.11 (br dd, J =13.57, 5.14 Hz, 1 H), 4.55 - 4.27 (m, 4 H), 3.10 - 3.00 (m, 1 H), 2.95 - 2.85 (m, 1 H), 2.75 - 2.67 - 2.54 (m, 1 H), 2.44 - 2.30 (m, 1 H), 2.07 - 1.93 (m, 1 H), 1.30 - 1.20 (m, 6 H).Exemplo 98 N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2- (3-(2-(metilsulfonil)etoxi)fenil)acetamida

[00739] A. (2-(3-Iodofenoxi)etil)(metil)sulfano. A uma solução agitada de 3-iodofenol (5 g, 22,72 mmol) em tetrahidrofurano (60 mL) foi adicionado azodicarboxilato de diisopropil (8,9 mL, 45,45 mmol) seguido de trifenilfosfina (11,9 g, 45,45 mmol) e 2-(metiltio)etanol (1,97 mL, 22,72 mmol) a 0°C e agitou-se à temperatura ambiente durante 3h. A mistura de reação foi extinta com água gelada (50 mL) e extraída com etil acetato (3 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL), salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia flash (1% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir ((2-(3-Iodofenoxi)etil)(metil)sulfano (2,5 g, 8,503 mmol, 37% de rendimento) como um líquido incolor. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7.33 - 7.24 (m, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 4.12 (t, J=6.8 Hz, 1H), 2.87 (t, J=6.8 Hz, 1H), 2.21 (s, 1H).

[00740] B. 1-Iodo-3-(2-(metilsulfonil)etoxi)benzeno. A uma solução agitada de (2-(3-Iodofenoxi)etil)(metil)sulfano (2,5 g, 8,503 mmol) em diclorometano (25 mL) foi adicionada ácido m-cloroperbenzóico (4,4 g, 25,5 mmol) a 0°C e agitou-se à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi basificada com aq.NaHCO3 (200 mL) e extraída com diclorometano (3 x 50 mL), lavada com salmoura (50 mL) e secada sobre sulfato de sódio, a fase orgânica foi concentrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (sílica 100-200) utilizando 5% de acetato de etila em hexanos para dar 1- iodo-3-(2-(metilsulfonil)etoxi)benzeno (1,2 g, 3,68 mmol, 43% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 349,26 [M+Na]+.

[00741] C. Etil 2,2-difluoro-2-(3-(2-(metilsulfonil)etoxi)fenil)acetato.A uma solução agitada de 1-iodo-3-(2-(metilsulfonil)etoxi)benzeno (1,2 g, 3,68 mmol) em sulfóxido de dimetil (12 mL) adicionou-se cobre (708 mg, 11,04 mmol) e etil 2-iodo-2,2-difluoroacetato (1,1 g, 4,42 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 h. À mistura de reação foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amônio (50 mL) foi e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 100 mL), salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2,2-difluoro-2-(3-(2-(metilsulfonil)etoxi)fenil)acetato (720 mg, 2,23 mmol, 61% de rendimento). MS (ESI) m/z 345,4 [M+Na]+.

[00742] D. 2,2-Difluoro-2-(3-(2-(metilsulfonil)etoxi)fenil)ácido acético. A uma solução agitada de etil 2,2-difluoro-2-(3-(2-(metilsulfonil)etoxi)fenil)acetato (720 mg, 2,23 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) foi adicionado ácido clorídrico aquoso a 4M (15 mL) à temperatura ambiente e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL), lavada com salmoura (50 mL) e seca sobre sulfato de sódio, a fase orgânica foi concentrada para se obter o 2,2-difluoro-2- (3-(2-(metilsulfonil)etoxi)fenil)ácido acético (550 mg, 1,87 mmol, 84% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 293,21 [M+H]+.

[00743] E. N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)- 2,2-difluoro-2-(3-(2-(metilsulfonil)etoxi)fenil)acetamida. A uma solução agitada fria (0°C) de 2,2-difluoro-2-(3-(2-(metilsulfonil)etoxi)fenil)ácido acético (250 mg, 0,85 mmol) em piridina (10 mL) foi adicionado cloreto de fosforil (0,2 ml, 2,55 mmol) gota a gota e agitou-se a 0°C durante 1 h e, em seguida, foi adicionado cloridrato de 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (394 mg, 1,02 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa de C-18 Reveleris utilizando 50-55% de acetonitril em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2- (metilsulfonil)etoxi)fenil)acetamida (50 mg, 0,091 mmol, 11% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 549.81 [M+1]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 10.98 (s, 1H), 9.63 (br t, J=5.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 3H), 5.10 (dd, J=5.1, 13.5 Hz, 1H), 4.45 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 4.40 - 4.22 (m, 4H), 3.64 (t, J=5.4 Hz, 1H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H).Exemplo 99 N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2- (3-(3-(metilsulfonil)propil)fenil)acetamida

[00744] A. Etil 2,2-difluoro-2-(3-formilfenil)acetato. A uma solução agitada de 3-iodobenzaldeído (4 g, 17,24 mmol) em dimetilsulfóxido (20 ml) foi adicionado etil 2-bromo-2,2-difluoroacetato (5,25 g, 25,86 mmol) seguido de cobre em pó (2,84 g, 44,82 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se a 60°C durante 5h. A mistura de reação foi basificada com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila (3 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (40 mL), salmoura (40 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi concentrado e o produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna flash (20% de acetato de etila em éter de petróleo) para se obter etil 2,2-difluoro-2-(3-formilfenil)acetato (2,3 g, 8,27 mmol, 58%) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 228,1 [M]+.

[00745] B. Etil 2,2-difluoro-2-(3-vinilfenil)acetato. A uma solução agitada de brometo de metiltrifenilfosfônio (1,58 g, 4,4 mmol) em mistura de tetra-hidrofurano/éter dietílico (30 mL, 2: 1), foi adicionado n-butil-lítio (1 ml, 2,49 mmol) a-78°C e foi agitada à mesma temperatura durante 30 min. Em seguida, etil 2,2-difluoro-2-(3-formilfenil)acetato (0,5 g, 2,27 mmol) foi adicionado na mistura de reação a-78°C e agitado a 0°C durante 3h. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL), salmoura (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi concentrado e o produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (20% de acetato de etila em éter de petróleo) para se obter 2,2-difluoro-2-(3-vinilfenil)acetato (0.32 g, 1,41 mmol, 64% de rendimento) como um líquido incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7.63 (s, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 17.6, 10.4 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

[00746] C. 3-(Metilsulfonil)prop-1-eno. A uma solução agitada de alil(metil)sulfano (5 g, 56,81 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionado ácido meta-cloroperoxibenzóico (19,65 g, 113,63 mmol) a 0°C e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi basificada com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (40 mL), salmoura (40 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna flash (20% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir 3-(metilsulfonil)prop-1- eno (2,5 g, 20,83 mmol, rendimento de 36%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.98 (ddt, J = 17.2, 14.8, 7.2 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 17.2, 1.2 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H).

[00747] D. (E)-Etil 2,2-difluoro-2-(3-(3-(metilsulfonil)prop-1-enil)fenil)acetato. A uma solução agitada de 2,2-difluoro-2-(3-vinilfenil)acetato (100 mg, 0,44 mmol) em diclorometano (10 mL) adicionou-se 3- (metilsulfonil)prop-1-eno (265 mg, 2,21 mmol) seguido de catalisador de geração II de Grubbs (19 mg, 0,02 mmol) à temperatura ambiente e submetida a refluxo a 40°C durante 16 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna flash (30% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir (E)-etil 2,2-difluoro-2-(3-(3- (metilsulfonil)prop-1-enil)fenil)acetato (60 mg, 0,18 mmol, 42% de rendimento) como um líquido incolor. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.64 (s, 1H), 7.59 - 7.42 (m, 3H), 6.76 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.41 - 6.31 (m, 1H), 4.31 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H).

[00748] E. Etil 2,2-difluoro-2-(3-(3- (metilsulfonil)propil)fenil)acetato. A uma solução agitada de (E)-etil 2,2- difluoro-2-(3-(3-(metilsulfonil)prop-1-enil)fenil)acetato (220 mg, 0,69 mmol) em acetato de etila (10 mL) foi adicionada pasta fluida de 10% de hidróxido de paládio (50 mg) em acetato de etila sob uma corrente de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada sob pressão de balão de hidrogênio à temperatura ambiente durante 16 h. A atmosfera de hidrogênio foi evacuada e a mistura reaccional foi filtrada através de uma almofada de Celite, filtrada e concentrada, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna flash (20% de acetato de etila em éter de petróleo) para se obter etil 2,2-difluoro-2-(3-(3- (metilsulfonil)propil)fenil)acetato (120 mg, 0,37 mmol, 54% de rendimento) como um líquido incolor. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,39 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,1, 7,9 Hz, 1H), 4,31 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,66 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,23 - 2,15 (m, 2H), 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

[00749] F. 2,2-Difluoro-2-(3-(3-(metilsulfonil)propil)fenil)ácido acético. A uma solução agitada de etil 2,2-difluoro-2-(3-(3-(metilsulfonil)propil)fenil)acetato (150 mg, 0,47 mmol) em mistura de tetrahidrofurano: metanol: água (10 mL, 1: 1: 1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (59 mg, 1,41 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o produto bruto obtido foi dissolvido em água (15 mL), lavado com acetato de etila (2 x 6 mL). A camada aquosa foi acidificada com uma solução aquosa de cloridrato de 1 N e extraída com acetato de etila (3 x 8 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (8 ml), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para se obter ácido 2,2-difluoro-2-(3-(3-(metilsulfonil)propil)fenil) acético (130 mg, 0,44 mmol, rendimento de 94%) na forma de composto semi- sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,50 - 7,41 (m, 4H), 3,32 (brs, 1H), 3,12 - 3,09 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,78 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,04 - 1,96 (m, 2H).

[00750] G. N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(3-(metilsulfonil)propil)fenil)acetamida. A uma solução fria em gelo de cloridrato de 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (180 mg, 0,58 mmol) e ácido 2,2-difluoro-2-(3-(3- (metilsulfonil)propil)fenil) acético (136 mg, 0,46 mmol) em N,N- dimetilformamida (10 mL) foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (0,3 mL, 1,74 mmol) seguido por 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (442 mg, 1,16 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 4h. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com água (15 ml) e extraída com acetato de etila (3 X 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa de C-18 Reveleris (50% de acetonitril em ácido fórmico aquoso a 0,1%) para se obter N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(3- (metilsulfonil)propil)fenil)acetamida (40 mg, 0,07 mmol, rendimento de 12%) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 472.11 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.63 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 6H), 5.10 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.7, 1H), 3.11 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.91 - 2.85 (m, 1H), 2.76 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 3H). Exemplo 100 N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2- (4-(2-fluoropropan-2-il)fenil)acetamida

[00751] A. N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-(2-fluoropropan-2-il)fenil)acetamida. A uma solução fria (0°C) agitada de N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)- 2,2-difluoro-2-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)acetamida (170 mg, 0,35 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionado trifluoreto de dietilaminoenxofre (0,06 mL, 0,52 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi diluída com solução de bicarbonato de sódio saturado (20 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 25 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa de C-18 Reveleris utilizando 65% de acetonitrila em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter N- ((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-(2- fluoropropan-2-il)fenil)acetamida (70 mg, 0,16 mmol, 41% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 486.23 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.65 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 1H), 7.40 - 7.38 (m, 4H), 7.37 - 7.32 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.10 (br dd, J=5.1, 13.4 Hz, 1H), 4.54 - 4.38 (m, 3H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 2.99 - 2.84 (m, 1H), 2.69 - 2.55 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.63 (s, 3H).Exemplo 101 2-(1-Benzil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida

[00752] A. 1-Benzil-5-iodopiridin-2(1H)-ona. A uma solução agitada de 5-iodopiridin-2-ol (5 g, 22,62 mmol) em N,N-dimetilformamida seca (50 mL) foi adicionado carbonato de potássio (9,36 g, 67,86 mmol) seguido por brometo de benzil (2,95 mL, 24,88 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se a 70°C durante 4h. A mistura de reação foi extinta com água (100 mL) e extraída com acetato de etila (2 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (sílica de 100-200), utilizando 30% de acetato de etila em hexanos como eluente para se obter 1- benzil-5-iodopiridin-2(1H)-ona (4,5 g, 14,46 mmol, 64% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 311,98 [M+1]+.

[00753] B. 5-Acetil-1-benzilpiridin-2(1H)-ona. A uma solução agitada de 1-benzil-5-iodopiridin-2(1H)-ona (1,2 g, 3,858 mmol) em N,N- dimetilformamida (12 mL) foi adicionado 1-(viniloxi)butano (1,93 g, 19,29 mmol), seguido por carbonato de potássio aquoso a 3M (2,4 mL, 11,57 mmol), Pd(OAc)2 (400 mg, 0,192 mmol) foi adicionado seguido por 1, 3-bis(difenilfosfino)propano (477 mg, 1,157 mmol) e foi agitada a 80°C durante 3h. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e ácido clorídrico aquoso a 1 N (12 mL) foi adicionado e agitado a 40°C durante 2h. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e adicionou-se água (40 mL) e foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL), lavada com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL) e seca sobre sulfato de sódio, a fase orgânica foi concentrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (sílica de 100-200), utilizando 30% de acetato de etila em hexanos para se obter a 5-acetil-1-benzilpiridin-2(1H)-ona (700 mg, 3,08 mmol, 80% de rendimento) na forma de xarope amarelo. MS (ESI) m/z 228,24 [M+H]+.

[00754] C. Etil 2-(1-benzil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-oxoacetato. A uma solução agitada de 5-acetil-1-benzilpiridin-2(1H)-ona (700 mg, 3,08 mmol) em piridina (7 ml) foi adicionado dióxido de selênio (855 mg, 7,709 mmol) e agitada a 100°C durante 3h. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (14 mL) e filtrada através de uma almofada de Celite. Ao filtrado foi adicionado etil cloroformato (2,1 mL) a 0°C e agitado durante 16h. A mistura de reação foi neutralizada com ácido clorídrico aquoso a 1 N (até um pH 4) e extraída com etil acetato (2 X 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL) e seca sobre sulfato de sódio e foi concentrada para dar etil 2-(1-benzil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-oxoacetato (500 mg, 1,75 mmol, 57% de rendimento) como um xarope amarelo. MS (ESI) m/z 286,12 [M+H]+.

[00755] D. Etil 2-(1-benzil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2,2-difluoroacetato. Para etil 2-(1-benzil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-oxoacetato (500 mg, 1,75 mmol) foi adicionado trifluoreto de dietilamino enxofre (1,5 mL) a 0°C e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 25 mL), salmoura (25 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2-(1-benzil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2,2- difluoroacetato (450 mg, 1,46 mmol, 84% de rendimento). MS (ESI) m/z 265,07 [M+1]+.

[00756] E. 2-(1-Benzil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2,2-ácido difluoroacético. A uma solução agitada de etil 2-(1-benzil-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)-2,2-difluoroacetato (400 mg, 1,302 mmol) em mistura de tetrahidrofurano: metanol: água (10 mL, 1: 1: 1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (112 mg, 3,906 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com bissulfato de potássio saturado (20 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter 2-(1-benzil-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)-2,2-ácido difluoroacético (350 mg, 1,254 mmol, 96% de rendimento). MS (ESI) m/z 280,32 [M+1]+.

[00757] F. 2-(1-Benzil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-N-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida. A uma solução fria (0°C) agitada de 2-(1-benzil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2,2-ácido difluoroacético (279 mg, 1,294 mmol) em piridina (10 ml) foi adicionado cloreto de fosforil (0,36 mL, 3,894 mmol) gota a gota e agitou-se a 0°C durante 1 h e, em seguida, foi adicionado cloridrato de 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (400 mg, 1,294 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa de C-18 Reveleris usando 50-55% de acetonitril em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter 2-(1-benzil- 6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida (80 mg, 0,148 mmol, 11% de rendimento) na forma de um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 535.09 [M+1]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 10.99 (s, 1H), 9.62 (br t, J=5.9 Hz, 1H), 8.18 (br s, 1H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=2.7, 9.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 6H), 5.16 (s, 1H), 5.10 (br dd, J=4.9, 13.2 Hz, 1H), 4.46 (br d, J=5.9 Hz, 1H), 4.41 (br d, J=17.6 Hz, 1H), 4.27 (br d, J=17.6 Hz, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.69 - 2.56 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.02 - 1.98 (m, 1H). Exemplo 102 N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2- (5-metoxipiridin-2-il)acetamida

[00758] A. 2-Iodo-5-metoxipiridina. A uma solução agitada de 2- bromo-5-metoxipiridina (2 g, 10,63 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foi adicionado iodeto de sódio (3,3 g, 21,27 mmol), iodeto de cobre (100 mg, 0,53 mmol), trans- N,N’-dimetilciclohexano-1,2-diamine (150 mg, 1,16 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se a 110°C durante 16 h em tubo vedado. A mistura de reação foi extinta com água (20 mL) e extraiu-se com acetato de etila (3 X 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 10 mL), salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para proporcionar 2-iodo- 5-metoxipiridina (1,1 g, 4,46 mmol, 47% de rendimento) como um líquido castanho. GCMS (m/z) 235,0 [M]+.

[00759] B. Etil 2,2-difluoro-2-(5-metoxipiridin-2-il)acetato. A uma solução agitada de 2-iodo-5-metoxipiridina (1 g, 4,32 mmol) em dimetilsulfóxido (20 ml) foi adicionado etil 2-bromo-2,2-difluoroacetato (1,1 mL, 8,65 mmol), cobre (0,73 g, 11,20 mmol) e agitou-se durante 16 horas a 50°C. A mistura de reação foi neutralizada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 10 mL), salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2,2-difluoro-2-(5-metoxipiridin-2- il)acetato (700 mg, 3,03 mmol, 71%) como um líquido castanho. GCMS (m/z) 231,1.

[00760] C. 2,2-Difluoro-2-(5-metoxipiridin-2-il)ácido acético. A uma solução fria (0°C) agitada de solução de etil 2,2-difluoro-2-(5-metoxipiridin-2- il)acetato (600 mg, 2,59 mmol) em mistura de metanol/tetrahidrofurano/água (9 mL, 1: 1: 1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (327 mg, 7,79 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com bissulfato de potássio aquoso a 10% (10 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter 2,2-difluoro-2-(5-metoxipiridin-2-il)ácido acético (450 mg, 2,21 mmol, 85% de rendimento) como um semi-sólido castanho. MS (ESI) m/z 204,23 [M+1]+.

[00761] D. N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoro-2-(5-metoxipiridin-2-il)acetamida. A uma solução agitada fria (0°C) de 2,2-difluoro-2-(5-metoxipiridin-2-il)ácido acético (300 mg, 1,47 mmol) e cloridrato de 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona (360 mg, 1,18 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL) foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (0,8 mL, 2,20 mmol) seguido por 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (670 mg, 4,41 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 h. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com água (70 ml) e extraída com acetato de etila (2 X 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por coluna de fase reversa de C-18 Reveleris utilizando 57% de acetonitril em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro- 2-(5-metoxipiridin-2-il)acetamida (58 mg, 0,12 mmol, 8% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 459.20 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.61 - 9.53 (m, 1H), 8.41 (br d, J=2.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.3, 11.2 Hz, 2H), 7.57 (dd, J=2.9, 8.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 5.11 (br dd, J=4.9, 13.2 Hz, 1H), 4.53 - 4.27 (m, 4H), 3.89 (s, 3H) 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.69 - 2.56 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H). Exemplo 103 N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2- (1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)acetamida

[00762] A. 6-Hidroxi-N-metoxi-N-metilnicotinamida. A uma solução agitada de ácido 6-hidroxinicotínico (10 g, 45,24 mmol) em tetra-hidrofurano (100 mL) foram adicionados EDC.HCl (13,01 g, 67,87 mmol), HOBT (10,39 g, 67,87 mmol), N,O-dimetil-hidroxilamina HCl (5,29 g, 67,87 mmol), N,N- diisopropiletilamina (31,55 mL, 180,99 mmol) sequencialmente e foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com água (100 ml) e extraída com acetato de etila (3 X 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (sílica de 100-200) usando 5% de metanol: diclorometano para proporcionar 6-hidroxi-N-metoxi-N-metilnicotinamida (8 g, 43,95 mmol, 96% de rendimento). LCMS (ESI) m/z 183,0 [M+1]+.

[00763] B. N-Metoxi-N,1-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3- carboxamida. A uma solução agitada de 6-hidroxi-N-metoxi-N- metilnicotinamida (8 g, 43,95 mmol) em N,N-dimetilformamida adicionou-se iodeto de metil (3,01 mL, 48,35 mmol), carbonato de potássio (18,19 g, 131,86 mmol) à temperatura ambiente e foi agitada durante 3h. A mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (sílica de 100-200), utilizando 4% de metanol: diclorometano para proporcionar N-metoxi-N,1-dimetil-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-carboxamida (6 g, 30,61 mmol, 69% de rendimento). LCMS (ESI) m/z 197,29 [M+1]+.

[00764] C. 5-Acetil-1-metilpiridin-2(1H)-ona. A uma solução agitada de N-metoxi-N,1-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida (6 g, 30,61 mmol) em tetra-hidrofurano seco (50 mL) foi adicionado metil-lítio a 1,6 M em dietil éter (2,67 mL), a 0°C durante 3h. A mistura de reação foi extinta com solução saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila (2 X 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (sílica de 100-200) usando 7-10% de metanol: diclorometano para proporcionar 5-acetil-1-metilpiridin-2(1H)-ona (4 g, 26,49 mmol, 86% de rendimento). MS (ESI) m/z 152,14 [M+1]+.

[00765] D. Etil 2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2- oxoacetato. A uma solução agitada de 5-acetil-1-metilpiridin-2(1H)-ona (4 g, 26,49 mmol) em piridina (50 ml) foi adicionado dióxido de selênio (7,35 g, 66,22 mmol) e agitou-se durante 16 horas a 100°C. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (50 mL) e filtrada através de almofada de Celite. Ao filtrado, foi adicionado etil cloroformato (12 mL) a 0°C e agitado durante 2h. À mistura de reação resultante foi adicionada água (30 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 100 mL), salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (sílica de 100200), utilizando 15-20% de acetato de etila em éter de petróleo para se obter etil 2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-oxoacetato (2 g, 9,56 mmol, 36% de rendimento). LCMS (ESI) m/z 210,29 [M+1]+.

[00766] E. Etil 2,2-difluoro-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il)acetato. Para etil 2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-oxoacetato (2 g, 9,56 mmol) foi adicionado trifluoreto de dietilaminoenxofre (3,2 ml, 23,92 mmol) e agitou-se durante 12 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 10 mL), salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2,2-difluoro-2-(1-metil-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)acetato (1 g, 4,32 mmol, 45%) como um líquido. LCMS (ESI) m/z 232,33[M+1]+.

[00767] F. 2,2-Difluoro-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)ácido acético. A uma solução fria (0°C) agitada de solução de etil 2,2-difluoro-2-(1- metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)acetato (1 g, 4,32 mmol) em mistura de tetrahidrofurano: metanol: água (30 mL, 1: 1: 1) foi adicionado hidróxido de lítio (0,909 g, 21,64 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 6 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com ácido clorídrico aquoso a 10% (10 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter 2,2-difluoro-2-(1-metil-6- oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)ácido acético (500 g, 2,46 mmol, 56% de rendimento) na forma de sólido esbranquiçado. LCMS (ESI) m/z 204,35 [M+1]+.

[00768] G. N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)acetamida. A uma solução agitada fria (0°C) de 2,2-difluoro-2-(1-metil-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)ácido acético (196,6 mg, 0,968 mmol) em piridina adicionou- se cloreto de fosforil (0,27 mL, 2,906 mmol) gota a gota e foi agitada a 0-5°C durante 1 h. A essa mistura de reação foi adicionado cloridrato de 3-(5- (aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (300 mg, 0,968 mmol) e agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 10 mL), salmoura (10 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna Grace de fase reversa de C-18 Reveleris utilizando 40-60% de acetonitrila em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il)acetamida (60 mg, 0,131 mmol, 13% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 459.16 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.98 (s, 1 H), 9.58 (br t, J=5.85 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.70 (d, J=7.68 Hz, 1 H), 7.58 - 7.35 (m, 3 H), 6.49 (d, J=9.50 Hz, 1 H), 5.11 (dd, J =13.16, 5.12 Hz, 1 H), 4.5 - 4.35 (m, 3 H), 4.35 - 4.25 (d, 1H), 3.53 - 3.45 (s, 3H), 2.98 - 2.82 (m, 1 H), 2.67 - 2.52 (m, 1 H), 2.45 - 2.30 (m, 1 H), 2.05 - 1.95 (m, 1 H). Exemplo 104 2-(5-Terc-butilpiridin-2-il)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin- 5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida

[00769] A. terc-Butil 5-bromopiridin-2-ilcarbamato. A uma solução agitada fria (0°C) de 5-bromopiridin-2-amina (20 g, 116,30 mmol) em diclorometano (200 mL) foi adicionada trietilamina (34 mL, 255,87 mmol), dicarbonato de di-terc-butil (35 mL, 151,19 mmole) seguido por 4- dimetilaminopiridina (1,4 g, 11,63 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi extinta com água e extraída com diclorometano (2 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 mL), salmoura (200 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna com 5% de acetato de etila em éter de petróleo como eluente, para se obter terc-butil 5-bromopiridin-2-ilcarbamato (25,0 g, 91,91 mmol, 79% de rendimento). LCMS (ESI) m/z 219,08 [M+1]+.

[00770] B. terc-Butil 5-terc-butilpiridin-2-ilcarbamato. Para uma (78°C) solução fria agitada de cianeto de cobre (33 g, 367,64 mmol) em tetra- hidrofurano seco (1200 mL) foi adicionado cloreto de terc-butil magnésio (2,0 M em tetrahidrofurano) (362 mL, 735,29 mmol) lentamente e agitou-se durante 1 h. A esta mistura reaccional foi adicionado terc-butil 5-bromopiridin- 2-ilcarbamato (25,0 g, 91,91 mmol) a-78°C, agitada durante 2 horas e foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa de cloreto de amônio e foi extraída com acetato de etila (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 mL), salmoura (200 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna com o eluente de 10% acetato de etila em éter de petróleo, para se obter terc-butil 5-terc- butilpiridin-2-ilcarbamato (15,0 g, 60,00 mmol, 65% de rendimento). LCMS (ESI) m/z 251,48 [M+1]+.

[00771] C. 2-Bromo-5-terc-butilpiridina. A uma solução fria (0°C) agitada de terc-butil 5-terc-butilpiridin-2-ilcarbamato (13,0 g, 52,00 mmol) em ácido bromídrico aquoso (150 mL) foi adicionado nitrito de sódio (9,3 g, 135,2 mmol) lentamente e agitou-se durante 15 min. A esta mistura reaccional foi adicionado bromo líquido (8,0 ml, 156,00 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa de hidróxido de sódio e foi extraída com acetato de etila (3 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL), salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna com o eluente de 5% de acetato de etila em éter de petróleo para se obter 2-bromo-5-terc-butilpiridina (3,2 g, 15,02 mmol, 29% de rendimento). LCMS (ESI) m/z 214,11 [M+1]+.

[00772] D. 5-terc-Butil-2-iodopiridina. A uma solução agitada de 2-bromo-5-terc-butilpiridina (3,2 g, 15,02 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi adicionado iodeto de sódio (4,5 g, 30,04 mmol), iodeto de cobre (145 mg, 0,75 mmol), trans-N,N'-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (235 mg, 1,65 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se a 100°C durante 16 h em tubo vedado. A mistura de reação foi extinta com água (100 mL) e extraiu-se com acetato de etila (3 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter 5-terc-butil-2-iodopiridina (3,5 g, 13,40 mmol, 89% de rendimento). GCMS (m/z) 261,0.

[00773] E. Etil 2-(5-terc-butilpiridin-2-il)-2,2-difluoroacetato. A uma solução agitada de 5-terc-butil-2-iodopiridina (3,5 g, 13,40 mmol) em dimetilsulfóxido (30 ml) foi adicionado aetil 2-bromo-2,2-difluoroacetato (5,4 g, 26,81 mmol) seguido de cobre (2,2 g, 34,86 mmol) e foi agitada a 55°C durante 5h. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa de cloreto de amônio e foi extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL), salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para se obter 2-(5-terc-butilpiridin-2- il)-2,2-difluoroacetato (2,8 g, 10,89 mmol, 81% de rendimento). LCMS (ESI) m/z 258,17 [M+1]+.

[00774] F. 2-(5-terc-Butilpiridin-2-il)-2,2-ácido difluoroacético. A uma solução agitada de etil 2-(5-terc-butilpiridin-2-il)-2,2-difluoroacetatoo (2,8 g, 10,89 mmol) em mistura de metanol-tetrahidrofurano-água (15 mL, 1: 1: 1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (1,4 g, 32,68 mmol) e agitou- se à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e acidificada com solução aquosa de bissulfato de potássio e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas concentradas para se obter 2-(5-terc-butilpiridin-2-il)-2,2-ácido difluoroacético (2,0 g, 8,73 mmol, rendimento de 80%). LCMS (ESI) m/z 230,32 [M+1]+.

[00775] G. 2-(5-Terc-butilpiridin-2-il)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida. A uma solução fria (0°C) de 2-(5-terc-butilpiridin-2-il)-2,2-ácido difluoroacético (2,0 mg, 8,73 mmol (300 mg, 1,31 mmol) em piridina (5 mL) agitada foi adicionado cloreto de fosforil (0,4 mL, 3,87 mmol), gota a gota, e foi agitada a 0-5°C durante 1 hora, e, em seguida, adicionado cloridrato de 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona (404 mg, 1,31 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 30 mL), salmoura (30 mL) e secas sobre sulfato de sódio e foi concentrada para se obter 2-(5-terc-butilpiridin-2- il)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2- difluoroacetamida (75 mg, 0,15 mmol, 12% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS (ESI) m/z 485.17 [M+1]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (br s, 1H), 9.62 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 8.78 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=2.4, 8.3 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=2.2, 8.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J=4.9, 13.2 Hz, 1H), 4.53 - 4.28 (m, 4H), 2.99 - 2.84 (m, 1H), 2.69 - 2.55 (m, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.35 (s, 9H).Exemplo 105 2-(5-Ciclopropilpiridin-2-il)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida

[00776] A. 5-Ciclopropilpiridin-2-amina. A uma solução agitada e desgaseificada de 5-bromopiridin-2-amina (5 g, 28,90 mmol) em 10% de mistura de água: tolueno (100 mL) foi adicionado ácido ciclopropilborônico (3,73 g, 43,35 mmol) seguido por fosfato de potássio (12,25 g, 57,80 mmol), triciclohexilfosfina (794 mg, 2,89 mmol) e a desgaseificação continuou durante 10 min. Então, acetato de paládio (II) (650 mg, 2,89 mmol) foi adicionado, desgaseificou-se durante 10 min adicionais e aqueceu-se a 110°C durante 3h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de Celite. Ao filtrado, foi adicionada água fria (100 mL) e extraiu- se com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 100 mL), salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para proporcionar 5-ciclopropilpiridin-2-amina (3,0 g, 22,39 mmol, 77% de rendimento). GCMS (m/z) 134,1 [M]+.

[00777] B. 2-Bromo-5-ciclopropilpiridina. A uma solução agitada fria (0°C) de 5-ciclopropilpiridin-2-amina (3,0 g, 22,39 mmol) em 47% de ácido bromídrico aquoso (25 mL) foi adicionada uma solução de nitrito de sódio (4,0 g, 58,21 mmol) e agitada à mesma temperatura durante 30 min. A esta mistura de reação foi, em seguida, adicionou-se bromo (10,75 g, 67,16 mmol) e agitou- se à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi vertida em água (100 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna combi, utilizando 15-20% de acetato de etila em éter de petróleo, para se obter 2-bromo-5-ciclopropilpiridina (1,2 g, 6,09 mmol, 27% de rendimento). GCMS (m/z) 197,0 [M]+.

[00778] C. 5-Ciclopropil-2-iodopiridina. A uma solução agitada de 2- bromo-5-ciclopropilpiridina (1,2 g, 6,09 mmol) em 1,4-dioxano (25 mL) foi adicionado iodeto de sódio (1,83 g, 12,18 mmol), iodeto de cobre (58 mg, 0,30 mmol), trans-N,N'-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (95 mg, 0,67 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se a 110°C durante 16 h. A mistura de reação foi extinta com água (100 mL) e extraiu-se com acetato de etila (3 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 100 mL), salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter 5- ciclopropil-2-iodopiridina (1,2 g, 4,90 mmol, 81%). GCMS (m/z) 245,0[M]+.

[00779] D. Etil 2-(5-ciclopropilpiridin-2-il)-2,2-difluoroacetato. A uma solução agitada de 5-ciclopropil-2-iodopiridina (1,2 g, 4,90 mmol) em sulfóxido de dimetil (12 mL) adicionou-se cobre (809 mg, 12,73 mmol) e 2- bromo-2,2-difluoroacetato (1,48 g, 7,35 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se a 55°C durante 2h. À mistura de reação foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amônio (50 mL) foi e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 100 mL), salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter 2-(5-ciclopropilpiridin-2-il)-2,2-difluoroacetato (1,0 g, 4,15 mmol, 85%). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.44 (br s, 1H), 7.61(br s, 1H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 1H), 1.40 - 1.24 (m, 3H), 1.12 - 1.09 (m, 2H), 0.84 - 0.77 (m, 2H).

[00780] E. 2-(5-Ciclopropilpiridin-2-il)-2,2-ácido difluoroacético. A uma solução agitada de etil 2-(5-ciclopropilpiridin-2-il)-2,2-difluoroacetato (1,0 g, 4,15 mmol) em mistura de tetrahidrofurano: metanol: água (30 mL, 1: 1: 1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (523 mg, 12,45 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com bissulfato de potássio saturado (25 ml) e extraída com etil acetato (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para proporcionar 2-(5-ciclopropilpiridin-2-il)-2,2-ácido difluoroacético (500 mg, 2,35 mmol, 50% de rendimento). MS (ESI) m/z 214,3 [M-1]-ve.

[00781] F. 2-(5-Ciclopropilpiridin-2-il)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida. A uma solução fria (0°C) agitada de 2-(5-ciclopropilpiridin-2-il)-2,2-ácido difluoroacético (300 mg, 1,41 mmol) em piridina (20 mL) foi adicionado cloreto de fosforil (646 mg, 4,22 mmol), gota a gota, e agitou-se a 0-5 oC durante 30 min. A essa mistura de reação foi adicionado cloridrato de 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (435 mg, 1,41 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL), salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna Grace de fase reversa de C-18 Reveleris usando 60-65% de acetonitril em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter 2-(5- ciclopropilpiridin-2-il)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida (140 mg, 0,30 mmol, 21% de rendimento) na forma de um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 469.06 [M+1]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.58 (t, J=6.1 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.71 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.11 (dd, J=4.9, 13.2 Hz, 1H), 4.56 - 4.28 (m, 4H), 3.08 - 2.85 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.13 - 1.03 (m, 2H), 0.89 - 0.79 (m, 2H).Exemplo 106 N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2- (5-isopropoxipiridin-2-il)acetamida

[00782] A. 2-Bromo-5-isopropoxipiridina. A uma solução agitada de 6-bromopiridin-3-ol (2 g, 11,49 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL) foi adicionado 2-iodopropano (1,4 mL, 13,79 mmol), carbonato de potássio (4,7 g, 34,47 mmol) e foi agitada a 80°C durante 6h. A mistura de reação foi extinta com água e extraída com etil acetato (3 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 20 mL), salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter 2-bromo-5-isopropoxipiridina (1,4 g, 6,48 mmol, 58%) como um sólido amarelo pálido. MS (ESI) m/z 216,20

[00783] B. 2-Iodo-5-isopropoxipiridina. A uma solução agitada de 2- bromo-5-isopropoxipiridina (1,4 g, 6,48 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) num tubo vedado, adicionou-se iodeto de sódio (1,9 g, 12,96 mmol), iodeto de cobre (61 mg, 0,32 mmol), trans-N,N'-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (101 mg, 0,71 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se a 110°C durante 16 h. A mistura de reação foi extinta com água (30 mL) e extraída com etil acetato (3 X 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 20 mL), salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter 2-iodo-5- isopropoxipiridina (1 g, 3,83 mmol, 58% de rendimento) como um sólido castanho. GCMS (m/z) 263,0.

[00784] C. Etil 2,2-difluoro-2-(5-isopropoxipiridin-2-il)acetato. A uma solução agitada de 2-iodo-5-isopropoxipiridina (1 g, 3,80 mmol) em dimetilsulfóxido (10 ml) foi adicionado etil 2-bromo-2,2-difluoroacetato (1 mL, 7,60 mmol), cobre (0,6 g, 10,09 mmol) e agitou-se durante 16 horas a 50°C. A mistura de reação foi neutralizada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila (3 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 20 mL), salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2,2-difluoro-2-(5- isopropoxipiridin-2-il)acetato (500 mg, 2,30 mmol, 60 mmol, 82%) como um líquido castanho. MS (m/z) 259,1.

[00785] D. 2,2-Difluoro-2-(5-isopropoxipiridin-2-il)ácido acético. A uma solução fria (0°C) agitada de solução de 2,2-difluoro-2-(5- isopropoxipiridin-2-il)acetato (500 mg, 2,32 mmol) em mistura de metanol/tetrahidrofurano/água (9 mL, 1: 1: 1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (280 mg, 6,91 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com bissulfato de potássio aquoso a 10% (10 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio, concentradas para se obter 2,2- difluoro-2-(5-isopropoxipiridin-2-il)ácido acético (350 mg, 1,51 mmol, 79% de rendimento) como um semi-sólido castanho. MS (ESI) m/z 232,24

[00786] E. N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)- 2,2-difluoro-2-(5-isopropoxipiridin-2-il)acetamida. A uma solução fria (0°C) agitada de solução de cloridrato de 3-(6-((metilamino)metil)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (400 mg, 1,29 mmol) e 2,2-difluoro-2-(5- isopropoxipiridin-2-il)ácido acético (300 mg, 1,29 mmol) em N,N- dimetilformamida (20 mL) foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (0,7 mL, 3,86 mmol) seguido por 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (735 mg, 1,93 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 h. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com água (70 ml) e extraída com acetato de etila (2 X 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por coluna de fase reversa de C-18 Reveleris utilizando 58% de acetonitril em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5-isopropoxi piridin-2-il)acetamida (70 mg, 0,14 mmol, 11% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 487.20 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.55 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.45 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.11 (dd, J=4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.80 - 4.75 (m, 1H), 4.65 - 4.26 (m, 4H), 3.02 - 2.83 (m, 1H), 2.75 - 2.54 (m, 1H), 2.46 - 2.305 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.31 (m, 6H). Exemplo 107 2-(5-Bromopiridin-2-il)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida

[00787] A. Etil 2-(5-bromopiridin-2-il)-2,2-difluoroacetato. A uma solução agitada de 5-bromo-2-iodopiridina (3 g, 10,56 mmol) em dimetilsulfóxido (20 ml) foi adicionado etil 2-bromo-2,2-difluoroacetato (3,13 g, 15,84 mmol) seguido de cobre em pó (1,74 g, 27,46 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se a 55°C durante 6h. A mistura de reação foi basificada com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com etil acetato (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL), salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (20% acetato de etila em éter de petróleo) para se obter etil 2-(5-bromopiridin-2-il)- 2,2-difluoroacetato (1,5 g, 5,35 mmol, 60%) como de um líquido incolor. MS (ESI) m/z 280,2 [M+1]+.

[00788] B. 2-(5-Bromopiridin-2-il)-2,2-ácido difluoroacético. A uma solução agitada de 2-(5-bromopiridin-2-il)-2,2-difluoroacetato (1,5 g, 5,37 mmol) em mistura de tetra-hidrofurano: metanol: água (15 mL, 1: 1: 1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (677 mg, 16,13 mmol) e agitou- se à temperatura ambiente durante 4 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o produto em bruto resultante foi dissolvido em água (15 mL), lavado com acetato de etila (2 x 10 mL). A camada aquosa foi acidificada com uma solução aquosa de cloridrato de 1 N e extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para proporcionar 2-(5- bromopiridin-2-il)-2,2-ácido difluoroacético (900 mg, 3,57 mmol, 69% de rendimento) como composto semi-sólido. MS (ESI) m/z 252,2 [M+H]+.

[00789] C. 2-(5-Bromopiridin-2-il)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida. A uma solução fria de ácido 2- (5-bromopiridin-2-il)-2,2-ácido difluoroacético (243 mg, 0,97 mmol) em piridina (6 mL) foi adicionado oxicloreto de fósforo (1,8 mL, 2,9 mmol) em gota a gota e agitou-se a 0-5°C durante 1 h. Então, cloridrato de 3-(5-(aminometil)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (300 mg, 0,97 mmol) foi adicionado agitou-se à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi basificada com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 mL), salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna Grace de fase reversa de C-18 Reveleris (50-55% de acetonitril em ácido fórmico aquoso a 0,1%) para se obter 2-(5-bromopiridin-2-il)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida (33 mg, 0,065 mmol, 7% de rendimento) na forma de um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 507.8 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.68 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H).Exemplo 108 N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2- (4-fluoro-2-(trifluorometoxi)fenil)acetamida

[00790] A. (2-Fluoro-6-(trifluorometoxi)fenil)trimetilsilano. Para um solução fria agitada (-78°C) de 1-fluoro-3-(trifluorometoxi)benzeno (2,0 g, 11,11 mmol) e TMEDA (1,3 mL, 11,11 mmol) em tetra-hidrofurano seco (20 mL) foi adicionado sec-butil-lítio (1,4 M em ciclo-hexano, 8 ml) e agitou-se durante 2 h. A esta mistura reaccional foi adicionado cloreto de trimetilsilil (1,81 g, 16,66 mmol) a-78°C e foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa de cloreto de amônio e extraída com éter dietílico (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL), salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentra para se obter (2-fluoro-6-(trifluorometoxi)fenil)trimetilsilano (1,8 g, 7,14 mmol, 64% de rendimento). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7,35 (dt, J=6,6, 8,2 Hz, 1H), 7,05 - 7,00 (m, 1H), 6,92 (t, J=8,3 Hz, 1H), 0,41 - 0,33 (m, 9H).

[00791] B. (6-Fluoro-3-iodo-2-(trifluorometoxi)fenil)trimetilsilano. Para uma solução fria (-78°C) agitada de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (897 mg, 6,34 mmol) em tetra-hidrofurano seco (20 mL) foi adicionado n-butil-lítio (2,5 M em n-hexano, 2,5 mL, 6,34 mmol) lentamente, seguido de (2-fluoro-6- (trifluorometoxi)fenil)trimetilsilano (1,6 g, 6,34 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) e agitou-se durante 2 horas à mesma temperatura. O iodo (2,4 g, 9,52 mmol) em tetra-hidrofurano seco (10 mL) foi adicionado a esta mistura de reação a-78°C e foi deixado a agitar a 0°C durante 1h. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa de cloreto de amônio e extraída com éter dietílico (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL), salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentra para se obter (6- fluoro-3-iodo-2-(trifluorometoxi)fenil)trimetilsilano (2,0 g, 5,29 mmol, 84% de rendimento). GCMS (m/z) 378,1.

[00792] C. Etil 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2- (trifluorometoxi)fenil)acetato. A uma solução agitada de (6-fluoro-3-iodo-2- (trifluorometoxi)fenil)trimetilsilano (2,0 g, 5,29 mmol) em sulfóxido de dimetil (30 mL) em tubo vedado foi adicionado etil 2-bromo-2,2-difluoroacetato (2,1 g, 10,58 mmol) seguido de cobre (874 mg, 13,76 mmol) e agitada a 55°C durante 16 h. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa de cloreto de amônio e foi extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL), salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para se obter etil 2,2-difluoro-2-(4- fluoro-2-(trifluorometoxi)fenil)acetato (1,5 g, 4,96 mmol, 94% de rendimento). GCMS (m/z) 302,1.

[00793] D. 2,2-Difluoro-2-(4-fluoro-2-(trifluorometoxi)fenil)ácido acético. A uma solução agitada de 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-(trifluorometoxi)fenil)acetato (1,5 g, 4,96 mmol) emmistura de metanol : tetra: água (15 mL, 1: 1: 1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (1,4 g, 14,90 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi diluída com água (50 mL), acidificada com solução aquosa de bissulfato de potássio e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtrado foi concentrado para se obter 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2- (trifluorometoxi)fenil)ácido acético (1,0 g, 3,64 mmol, 73% de rendimento). LCMS (ESI) m/z 273,26 [M-1]-.

[00794] E. N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-(trifluorometoxi)fenil)acetamida. A uma solução agitada fria (0°C) de 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-(trifluorometoxi)fenil)ácido acético (300 mg, 1,09 mmol) em piridina (5 mL) foi adicionado cloreto de fosforil (0,3 mL, 3,28 mmol) gota a gota e foi agitada a 0-5°C durante 1 h. Cloridrato de 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (338 mg, 1,09 mmol) foi adicionado a essa mistura de reação e ela foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 30 mL), salmoura (30 mL) e seca sobsre sulfato de sódio e concentradas para se obter N-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2- (trifluorometoxi)fenil)acetamida (37 mg, 0,06 mmol, 6% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS (ESI) m/z 530.07 [M+1]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 10.98 (s, 1H), 9.78 (br t, J=5.9 Hz, 1H), 7.82 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.63 (br d, J =11.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.38 (m, 3H), 5.11 (br dd, J=5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.56 - 4.40 (m, 3H), 4.31 (d, J =17.6 Hz, 1H), 3.00 - 2.83 (m, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 1H). Exemplo 109 N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2- (4-fluorociclohexil)acetamida

[00795] A. 8-Fluoro-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-eno. A uma solução agitada de 1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-ona (12 g, 76,92 mmol) em piridina (120 mL) foi adicionado trifluoreto de dietilamino enxofre (37 g, 230 mmol) a 0°C e agitou-se a temperatura ambiente durante 48 h. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. Produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica de 100-200, 10% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir 8-fluoro-1,4- dioxaspiro[4,5]dec-7-eno (6,5 g, 41 mmol, 54% de rendimento) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 158,1 [M]+.

[00796] B. 8-Fluoro-1,4-dioxaspiro[4.5]decano. A uma solução agitada de 8-fluoro-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-eno (1 g, 3,53 mmol) em acetato de etila (15 mL) foi adicionada uma suspensão de paládio a 10% em carvão vegetal (200 mg) em acetato de etila sob uma corrente de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h sob atmosfera de hidrogênio. A atmosfera de hidrogênio foi evacuada e a mistura reaccional foi filtrada através de uma almofada de Celite, filtrado foi concentrado para se obter 8-fluoro-1,4-dioxaspiro[4,5]decano (500 mg, 1,3 mmol, 37% de rendimento) como um líquido incolor líquido. MS (ESI) m/z 160,1 [M]+.

[00797] C. 4-Fluorociclohexanona. A uma solução agitada de 8- fluoro-1,4-dioxaspiro[4.5]decano (3,5 g, 21,87 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) adicionou-se 20 mL de ácido clorídrico aquoso a 4N a 0°C e agitou-se à temperatura ambiente durante 6H. A mistura de reação foi diluída com água (10 ml) e basificada com solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (30 mL), salmoura (30 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter 4-fluorociclohexanona (1,2 g, 10,34 mmol, 48% de rendimento) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 116,1 [M]+.

[00798] D. Etil 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-1-hidroxiciclohexil)acetato. A uma solução agitada de 4-fluorociclohexanona (1,6 g, 13,7 mmol) em tetra- hidrofurano (20 mL) foi adicionado hepta-hidrato de cloreto de cério(III) (340 mg 1,37 mmol), seguido por zinco (1,07 g, 16,55 mmol) eetil 2-bromo-2,2- difluoroacetato (3,35 g, 16,55 mmol) a 0°C e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 h. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 X 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia flash (30% de acetato de etila em éter de petróleo) para se obter etil 2,2-difluoro-2- (4-fluoro-1-hidroxiciclohexil)acetato (1,1 g, 4,58 mmol, 34% de rendimento) como um líquido incolor. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.60 (s, 1H), 4.83 (dt, J = 49.2, 2.7 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.82 - 1.64 (m, 8H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

[00799] E. Etil 2,2-difluoro-2-(4-fluorociclohex-1-enil)acetato. A uma solução agitada de 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-1-hidroxiciclohexil)acetato (0,75 g, 3,12 mmol) em piridina (22,6 mL) foi adicionado cloreto de tionil (3,72 g, 31,25 mmol) a 0°C e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com água (10 ml), basificada com solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 mL), salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (5% de acetato de etila em éter de petróleo) para se obter etil 2,2-difluoro-2-(4- fluorociclohex-1-enil)acetato (0,3 g, 1,35 mmol, rendimento de 43%) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 221,9 [M]+.

[00800] F. Etil 2,2-difluoro-2-(4-fluorociclohexil)acetato. A uma solução agitada de etil 2,2-difluoro-2-(4-fluorociclohex-1-enil)acetato (200 mg, 0,9 mmol) em acetato de etil (10 mL) foi adicionada uma pasta fluida de óxido de platina a 10% (20 mg) em acetato de etila sob uma corrente de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada sob pressão de hidrogênio de 60 psi à temperatura ambiente durante 16 h. A atmosfera de hidrogénio foi evacuada e a mistura reaccional foi filtrada através de uma almofada de Celite, filtrada e concentrada para se obter etil 2,2-difluoro-2-(4-fluorociclohexil)acetato (100 mg, 0,44 mmol, 50% de rendimento) como um líquido incolor. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 4.83 (dt, J = 49.2, 2.7 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.16 - 1.98 (m, 4H), 1.70 - 1.57 (m, 4H), 1.51 - 1.41 (m, 1H), 1.26 (t, J = 6.6 Hz, 3H).

[00801] G. 2,2-Difluoro-2-(4-fluorociclohexil)ácido acético. A uma solução agitada de etil 2,2-difluoro-2-(4-fluorociclohexil)acetato (100 mg, 0,446 mmol) em mistura de tetrahidrofurano: metanol: água (6 mL, 1: 1: 1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (56 mg, 1,34 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o produto bruto obtido foi dissolvido em água (5 mL), lavado com acetato de etila (2 x 5 mL). A camada aquosa foi acidificada com uma solução aquosa de cloridrato de 1 N e extraída com acetato de etila (3 x 5 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (5 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar o ácido 2,2-difluoro-2-(4- fluorociclohexil) acético (50 mg, 0,255 mmol, 59% de rendimento) como um composto semi-sólido. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4,82 (dt, J = 42,2, 6,6 Hz, 1H), 2,18 - 1,20 (m, 10H).

[00802] H. N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluorociclohexil)acetamida. A uma solução gelada de ácido 2,2-difluoro-2-(4-fluorociclohexil) acético (190 mg, 0,97 mmol) em piridina (9 mL) foi adicionado oxicloreto de fósforo (445 mg, 2,91 mmol) gota a gota e agitou-se a 0-5°C durante 1 h. Em seguida, cloridrato de 3-(5- (aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona foi adicionado à mistura de reação e ela foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi basificada com bicarbonato de sódio saturado aquoso e extraída com etil acetato (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna Grace de fase reversa de C-18 Reveleris (50-55% de acetonitril em ácido fórmico aquoso a 0,1%) para se obter N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)- 2,2-difluoro-2-(4-fluorociclohexil)acetamida (33 mg, 0,073 mmol, 8% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS (ESI) m/z 452.15 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.56 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.4 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 48.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.96 - 2.72 (m, 1H), 2.62 - 2.51 (m, 1H), 2.40 - 2.21 (m, 2H), 2.07 - 1.90 (m, 4H), 1.62 - 1.41 (m, 6H). Exemplo 110 N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2- (4-(metilsulfonil)fenil)acetamida

[00803] A. 1-Iodo-4-(metilsulfonil)benzeno. A uma solução agitada de 1-bromo-4-(metilsulfonil)benzeno (2 g, 8,506 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) foi adicionado iodeto de sódio (2,55 g, 17,01 mmol), iodeto de cobre (80 mg, 0,42 mmol), trans-N,N'-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (133 mg, 0,93 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se a 110°C durante 16 h em tubo vedado. A mistura de reação foi extinta com água (50 mL) e extraiu-se com acetato de etila (3 X 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter 1-iodo-3-benzeno(metilsulfonil) (1,8 g, 6,38 mmol, 75% de rendimento) como um sólido castanho. LCMS (ESI) m/z 283,16 [M+H]+.

[00804] B. Etil 2,2-difluoro-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acetato. A uma solução agitada de 1-iodo-4-(metilsulfonil)benzeno (500 mg, 1,77 mmol) em sulfóxido de dimetil (5 mL) foi adicionado etil 2-iodo-2,2-difluoroacetato (0,32 mL, 2.313mmol), cobre (107 mg, 1,68 mmol) e agitou-se durante 16 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi neutralizada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com etil acetato (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por sílica-gel (100-200 de malha, 20% acetato de etila em hexanos) para se obter etil 2,2-difluoro-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acetato (250 mg, 0,899 mmol, 50%) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 279,26 [M+1]+.

[00805] C. 2,2-Difluoro-2-(4-(metilsulfonil)fenil)ácido acético. A uma solução fria (0°C) agitada de solução de etil 2,2-difluoro-2-(4- (metilsulfonil)fenil)acetato (250 mg, 0,899 mmol) em metanol/tetrahidrofurano/água (6 mL, 1: 1: 1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (75 mg, 0,798 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com bissulfato de potássio aquoso a 10% (10 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentra pardasa se obter 2,2-difluoro-2-(4-(metilsulfonil)fenil)ácido acético (180 mg, 0,72 mmol, 80% de rendimento) como um sólido gomoso. MS (ESI) m/z 249,26 [M-1]+.

[00806] D. N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acetamida. A uma solução agitada fria (0°C) de 2,2,2-difluoro-2-(4-(metilsulfonil)fenil)ácido acético (194 mg, 0,776 mmol) em piridina (10 mL) foi adicionado cloreto de fosforil (0,18 mL, 1,94 mmol) gota a gota e agitada a 0-5°C por 30min. A isto, cloridrato de 3-(5- (aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (200 mg, 0,64 mmol) foi adicionado e agitou-se à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de graça usando 52% de ACN em solução aquosa de ácido fórmico a 0,1% como eluente para se obter N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acetamida (70 mg, 0,138 mmol, 21% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 506.06 [M+1]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.78 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 5.10 (dd, J=4.9, 13.2 Hz, 1H), 4.53- 4.37 (m, 3H), 4.28 (d, J =17.2 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.68 - 2.55 (m, 1H), 2.46 - 2.31 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H). Exemplo 111 N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2- (3-(metilsulfonil)fenil)acetamida

[00807] A. 1-Iodo-3-(metilsulfonil)benzeno. A uma solução agitada de 1-bromo-3-(metilsulfonil)benzeno (1 g, 4,25 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) foi adicionado iodeto de sódio (1,92 g, 12,76 mmol), iodeto de cobre (81 mg, 0,425 mmol), trans-N, N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (90 mg, 0,63 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se a 110°C durante 16 h em tubo vedado. A mistura de reação foi extinta com água (50 mL) e extraiu-se com acetato de etila (3 X 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter 1-iodo-3-benzeno(metilsulfonil) (900 g, 3,19 mmol, 75% de rendimento) como um sólido castanho. LCMS (ESI) m/z 282,85 [M+H]+.

[00808] B. Etil 2,2-difluoro-2-(3-(metilsulfonil)fenil)acetato. A uma solução agitada de 1-iodo-3-(metilsulfonil)benzeno (900 mg, 3,19 mmol) em dimetilsulfóxido (15 ml) foi adicionado 2-iodo-2,2-difluoroacetato (0,56 mL, 4,147 mmol), cobre (527 mg, 8,29 mmol) e agitou-se durante 16 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi neutralizada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por sílica-gel (100-200 de filtro, 12% acetato de etila em hexano) para se obter etil 2,2-difluoro-2-(3-(metilsulfonil)fenil)acetato (850 mg, 3,05 mmol, 95%) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 320,32 [M+1]+ (ACN (+41) aduto)

[00809] C. 2,2-Difluoro-2-(3-(metilsulfonil)fenil)ácido acético. A uma solução fria (0°C) agitada de solução de etil 2,2-difluoro-2-(3- (metilsulfonil)fenil)acetato (800 mg, 2,87 mmol) em metanol/tetrahidrofurano/água (10 mL, 1: 1: 1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (361 mg, 8,61 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com bissulfato de potássio aquoso a 10% (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentra pardasa se obter 2,2-difluoro-2-(3-(metilsulfonil)fenil)ácido acético (650 mg, 1,74 mmol, 70 % de rendimento) como um sólido gomoso. MS (ESI) m/z 251,07 [M+1]+.

[00810] D. N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(metilsulfonil)fenil)acetamida. A uma solução agitada fria (0°C) de 2 2,2-difluoro-2-(3-(metilsulfonil)fenil)ácido acético (291 mg, 1,16 mmol) em piridina (10 mL) foi adicionado cloreto de fosforil (0,27 mL, 2,91 mmol) gota a gota e foi agitada a 0-5°C durante 30 min. A essa mistura de reação foi adicionado cloridrato de 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (300 mg, 0,97 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de graça usando 52% de ACN em ácido fórmico em água a 0,1% como eluente para se obter N-((2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(metilsulfonil)fenil)acetamida (72 mg, 0,142 mmol, 15% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 506.01 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.98 (s, 1 H) 9.80 (br t, J=5.85 Hz, 1 H), 8.12 - 8.09 (m, 2 H), 7.96 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.90 - 7.80 (m, 1 H), 7.67 (d, J=7.68 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.36 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 5.10 (dd, J=13.16, 5.12 Hz, 1 H), 4.54 - 4.20 (m, 4 H), 3.30 (d, J=8.04 Hz, 3 H), 3.01 - 2.79 (m, 1 H), 2.67 - 2.55 (m, 1 H), 2.47 - 2.30 (m, 1 H), 2.06 - 1.92 (m, 1 H).Exemplo 112 2-(2-Aminopirimidin-5-il)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida

[00811] A. Etil 2-(2-aminopirimidin-5-il)-2,2-difluoroacetato. Uma solução agitada de 5-iodopirimidina-2-amina (1 g, 4,52 mmol) em dimetilsulfóxido (20 ml) foi reagida com etil 2-bromo-2,2-difluoroacetato (1,1 mL, 9,04 mmol), cobre (0,75 g, 11,76 mmol) e agitou-se durante 16 horas a 50°C. A mistura de reação foi neutralizada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (2 x 10 mL), salmoura (10 mL) e seca sobre sulfato de sódio e foi concentrada para se obter 2-(2-aminopirimidin-5- il)-2,2-difluoroacetato (600 mg, 2,76 mmol, 61%) como um líquido castanho. GCMS (m/z) 217,1.

[00812] B. 2-(2-Aminopirimidin-5-il)-2,2-ácido difluoroacético. A uma solução fria (0°C) agitada de etil 2-(2-aminopirimidin-5-il)-2,2- difluoroacetato (500 mg, 2,30 mmol) em etanol/tetrahidrofurano/água (12 mL, 1: 1: 1) foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (290 mg, 6.91mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com bissulfato de potássio aquoso a 10% (10 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio e concentrada para se obter 2-(2-aminopirimidin-5-il)-2,2-ácido difluoroacético (300 mg, 1,58 mmol, 69% de rendimento) como um semi-sólido castanho. MS (ESI) m/z 190,22. [M+1]+.

[00813] C. 2-(2-Aminopirimidin-5-il)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida. A uma solução fria (0°C) agitada solução de 2-(2-aminopirimidin-5-il)-2,2-ácido difluoroacético (800 mg, 4,23 mmol) e cloridrato de 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona (915 mg, 2,96 mmol) em N,N-dimetilformamida (30 mL) foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (2,3 mL, 12,69 mmol) seguido por 1- [Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pridínio 3-óxido hexafluorofosfato (2,4 g, 6,34 mmol) e agitação à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com água (70 mL) e extraída com acetato de etila (2 X 20 mL) e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre sulfato de sódio e concentrada seca sob vácuo. O produto foi purificado por coluna de fase reversa C-18 Reveleris utilizando 40% de acetonitril em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter 2-(2- aminopirimidin-5-il)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)- 2,2-difluoroacetamida (45 mg, 1,01 mmol, 15 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 445.44 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 10.96 (s, 1H), 9.59 (br t, J=5.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 2H), 7.67 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 5.10 (dd, J= 5.2, 13.4 Hz, 1H), 4.65 - 4.24 (m, 4H), 3.02 - 2.83 (m, 1H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 1H), 2.01 - 1.95 (m, 1H). Exemplo 113 N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2- (5-(trifluorometiltio)piridin-2-il)acetamida

[00814] A. terc-Butil 6-bromopiridin-3-ilcarbamato. A uma solução agitada de 6-bromopiridin-3-amina (7 g, 40,46 mmol) em diclorometano (70 mL) foi adicionado di-terc-butil dicarbonato (10,58 mL, 48,55 mmol) seguido por 4-dimetilaminopiridina (0,99 g, 8,09 mmol), trietilamina (0,99 g, 8,09 mmol) a 0°C e agitou-se à temperatura ambiente durante 6 h. A mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com diclorometano (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (5% de acetato de etila/pet-éter) para se obter terc-butil 6-bromopiridin-3-ilcarbamato (6 g, 22,05 mmol, 54% de rendimento) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 273,22 [M+1]+.

[00815] B. Etil 2-(5-(terc-butoxicarbonilamino)piridin-2-il)-2,2-difluoroacetato. A uma solução agitada de terc-butil 6-bromopiridin-3- ilcarbamato (6 g, 16,08 mmol) em sulfóxido de dimetil (40 ml) foi adicionado etil 2-bromo-2,2-difluoroacetato (4,89 mL, 24,12 mmol) seguido de cobre em pó (2,65 g, 41,73 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se a 60°C durante 6h. A mistura de reação foi diluída com água e filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi extraído com acetato de etila (3 x 50 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (5% de acetato de etila/pet-éter) para se obter etil 2-(5-(terc-butoxicarbonilamino)piridin-2-il)-2,2-difluoroacetato (4 g, 12,65 mmol, 57% de rendimento) como um líquido incolor. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.67 (bs, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

[00816] C. Etil 2,2-difluoro-2-(5-tiocianatopiridin-2-il)acetato. Uma solução agitada de etil 2-(5-(terc-butoxicarbonilamino)piridin-2-il)-2,2- difluoroacetato (4 g, 12,65 mmol) em HCl a 6N (80 mL) a 0°C e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 min. Em seguida, o nitrito de sódio (0,87 g, 12,65 mmol) foi adicionado à mistura reacional seguido de cobre (I), tiocianato (0,77 g, 6,32 mmol), tiocianato de potássio (0,99 g, 8,09 mmol) a-5°C e foi agitada à temperatura ambiente durante 1h. A mistura de reação foi vertida em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila (3 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (5% de acetato de etila/pet-éter) para se obter etil 2,2-difluoro-2-(5- tiocianatopiridin-2-il)acetato (0,7 g, 2,71 mmol, rendimento de 21%) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 259,23 [M+1]+.

[00817] D. Etil 2,2-difluoro-2-(5-(trifluorometiltio)piridin-2-il)acetato. A uma solução agitada de etil 2,2-difluoro-2-(5-tiocianatopiridin-2- il)acetato (700 mg, 2,71 mmol) em tetrahidrofurano (10 mL) adicionou-se trifluorometiltrimetilsilano (770 mg, 5,42 mmol) seguido de tetra-nfluoreto de butilamônio (1,08 mL, 1,08 mmol) a 0°C e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna flash (sílica gel de 100-200, 2% de acetato de etila/pet-éter) para se obter etil 2,2-difluoro-2-(5-(trifluorometiltio)piridin-2- il)acetato (170 mg, 0,56 mmol, 21% de rendimento) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 302,27 [M+1]+.

[00818] E. 2,2-Difluoro-2-(5-(trifluorometiltio)piridin-2-il)ácidoacético. A uma solução agitada de etil 2,2-difluoro-2-(5-(trifluorometiltio)piridin-2-il)acetato (170 mg, 0,56 mmol) em tetra- hidrofurano: etanol: água (5 mL, 1: 1: 1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (71 mg, 1,69 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em água (5 mL) e lavado com acetato de etila (2 x 4 mL). Então, a camada aquosa foi acidificada com bissulfato de potássio aquoso e extraída com acetato de etila (3 x 5 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (5 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar o ácido 2,2-difluoro-2-(5-(trifluorometiltio)piridin-2-il)ácido acético (140 mg, 0,51 mmol, 91% de rendimento) como um composto semi-sólido. MS (ESI) m/z 274,18 [M+1]+.

[00819] F. N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)- 2,2-difluoro-2-(5-(trifluorometiltio)piridin-2-il)acetamida. A uma solução gelada de 2,2-difluoro-2-(5-(trifluorometiltio)piridin-2-il)ácido acético (220 mg, 0,81 mmol) em piridina (5 mL) foi adicionado oxicloreto de fósforo (371 mg, 2,42 mmol) gota a gota e agitada a 0-5°C durante 1 h. Em seguida, cloridrato de 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (250 mg, 0,81 mmol) foi adicionado à mistura de reação e ela foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso e extraída com etil acetato (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa de C-18 Reveleris 50-55% de acetonitril/0,1% de ácido fórmico aquoso) para se obter N-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5- (trifluorometiltio) piridina-2-il)acetamida (45 mg, 0,08 mmol, 10% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 529.03 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.77 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 12.9, 5.1 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.92 - 2.88 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.41 - 2.36 (m, 1H), 2.02 - 2.00 (m, 1H). Exemplo 114 Cloridrato de N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-(metilamino)etoxi)fenil)acetamida

[00820] A. Etil 2-(3-(2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)etoxi)fenil)- 2,2-difluoroacetato. A uma solução agitada de etil 2,2-difluoro-2-(3- hidroxifenil)acetato (2 g, 9,25 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi adicionado terc-butil 2-hidroxietil(metil)carbamato (2,43 g 13,88 mmol), N,N- diisopropil azodicarboxilato (1,87 g 9,25 mmol) seguido de trifenilfosfina (2,4 g, 9,25 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se a 50-55°C durante 16 h. A massa reaccional foi concentrada directamente. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel 100-200) 30% de acetato de etila-hexanos como eluente para se obter etil 2-(3-(2-(terc-butoxicarbonil (metil)amino)etoxi)fenil)-2,2-difluoroacetato (1 g, 4,0 mmol, 29% de rendimento) como um líquido castanho. MS (ESI) m/z 274,2 [M-100]+.

[00821] B. 2-(3-(2-(terc-Butoxicarbonil(metil)amino)etoxi)fenil)-2,2-ácido difluoroacético. A uma solução fria (0°C) solução agitada de etil 2-(3-(2- (terc-butoxicarbonil(metil)amino)etoxi)fenil)-2,2-difluoroacetato (1,0 g, 2,67 mmol) em metanol/tetra-hidrofurano/água (15 mL, 1: 1: 1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (224,5 mg, 5,64 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com bissulfato de potássio aquoso a 10% (10 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio e concentrada para se obter etil 2-(3-(2-(terc-butoxicarbonil (metil)amino)etoxi)fenil)-2,2-ácido difluoroacético (600 mg, 1,73 mmol, 65% de rendimento) como um semi-sólido castanho. MS (ESI) m/z 343,8 [M-1]+.

[00822] C. terc-Butil 2-(3-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metilamino)-1,1-difluoro-2- oxoetil)fenoxi)etil(metil)carbamato. A uma solução de etil 2-(3-(2-(terc- butoxicarbonil(metil)amino)etoxi)fenil)-2,2-ácido difluoroacético (447,8 mg, 1,44 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL) foi adicionado cloridrato de (3- (5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (500 mg, 1,44 mmol) foi adicionada sequencialmente diisopropiletilamina (561,8 mg, 4,34 mmol) e 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (825,9 g, 2,17 mmol) à temperatura ambiente e a reação foi continuada ao ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi vertida em água gelada (40 mL) para sólido esbranquiçado observado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna Grace de fase reversa de C-18 Reveleris usando 45-50% de acetonitril em ácido fórmico aquoso a 0,1%) para se obter terc-butil 2-(3-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metilamino)- 1,1-difluoro-2-oxoetil)fenoxi)etil(metil)carbamato (200 mg, 0,33 mmol, 20% de rendimento) como sólido branco. MS (ESI) m/z 501 [M-100]+ (De Boc mass).

[00823] D. Cloridrato de N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2- (metilamino)etoxi)fenil)acetamida. Para terc-butil 2-(3-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metilamino)-1,1-difluoro-2- oxoetil)fenoxi)etil(metil)carbamato (160 mg, 0,26 mmol), ácido clorídrico a 4M em dioxano foi (5 mL) foi adicionado e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 h. A solução foi removida por destilação sob pressão reduzida e lavada com éter dietílico para se obter cloridrato de 3-(5-(aminometil)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (60 mg, 0,11 mmol, 42% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 501.59 [M+1]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.99 (s, 1H), 9.87 - 9.58 (m, 1H), 8.98 (br s, 2H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 3H), 5.11 (dd, J=5.1, 13.5 Hz, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 3H), 4.33 - 4.24 (m, 3H), 3.40 - 3.25 (m, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 4H), 2.39 (dq, J=4.4, 13.2 Hz, 4H), 2.05 - 1.94 (m, 1H).Exemplo 115 N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2- (1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)acetamida

[00824] A. 1-terc-Butil 3-etil 2-(6-cloropiridazin-3-il)malonato. 1-Terc-butil etil malonato (26,6 mL, 140,54 mmol) foi adicionado gota a gota a uma suspensão de hidreto de sódio (12,9 g, 324,32 mmol) em dioxano a 10°C. A reação foi agitada a 10°C durante 1 hora e depois deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. 3,6-Dicloropiridazina (20 g, 135,13 mmol) foi então adicionado em porções para a reação a 25°C e submetida a refluxo durante 2h. A mistura de reação foi diluída com água gelada (500 mL), extraída com acetato de etila (5 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (sílica a 100-200) utilizando 6% de EtOAc:hexeno para se obter 1-terc-butil 3-etil 2-(6- cloropiridazin-3-il)malonato (16 g, 53,33 mmol, 39% de rendimento). LCMS (ESI) m/z 301,31 [M+1]+.

[00825] B. 1-terc-Butil 3-etil 2-(6-cloropiridazin-3-il)-2-fluoromalonato. A uma solução de 1-terc-butil 3-etil 2-(6-cloropiridazin-3- il)malonato (16 g, 53,33 mmol) em tetra-hidrofurano (200 mL) foi adicionado hidreto de sódio (2,31 g, 58,133 mmol) a 0°C e agitada durante 15 min. A solução turva de Selectfluor (20,5 g, 58,13 mmol) em N,N-dimetilformamida (40 mL) foi adicionada gota a gota a 0°C ao longo de um período de 20 min e, em seguida, a reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi extinta com cloreto de amônio (200 mL) e extraída com acetato de etila (5 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (sílica a 100-200) utilizando 5% de EtOAc:Hexeno para proporcionar 1-terc-butil 3-etil 2-(6- cloropiridazin-3-il)-2-fluoromalonato (11 g, 34,59 mmol, 64% de rendimento). LCMS (ESI) m/z 219,27 [M+1]+.

[00826] C. Etil 2-(6-cloropiridazin-3-il)-2-fluoroacetato. Uma solução de 1-terc-butil 3-etil 2-(6-cloropiridazin-3-il)-2-fluoromalonato (11 g, 34,54 mmol) em mistura de ácido trifluoroacético: diclorometano (1: 1, 60 mL) foi agitada a 25°C durante 2h e depois concentrada até à secura sobre um evaporador rotativo. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seco sobre sulfato de sódio e depois concentrado até à secura para se obter etil 2- (6-cloropiridazin-3-il)-2-fluoroacetato (6 g, 27,52 mmol, rendimento de 79%),LCMS (ESI) m/z 219,06 [M+1]+. O material foi levado para o passo seguinte sem purificação adicional.

[00827] D. Etil 2-fluoro-2-(6-hidroxipiridazin-3-il)acetato. A uma solução agitada de etil 2-(6-cloropiridazin-3-il)-2-fluoroacetato (6 g, 27,52 mmol) em ácido acético (20 mL) foi adicionado acetato de sódio (22,56 g, 275,52 mmol) e agitou-se durante 16h a 100°C. A mistura de reação foi diluída com água gelada (500 mL), extraída com acetato de etila (5 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (sílica a 100-200), utilizando 30% de acetato de etila em hexanos para se obter etil 2-fluoro-2-(6-hidroxipiridazin-3- il)acetato (4 g, 20,00 mmol, 72% de rendimento). LCMS (ESI) m/z 201,22 [M+1]+.

[00828] E. Etil 2-fluoro-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3- il)acetato. A uma solução agitada de etil 2-fluoro-2-(6-hidroxipiridazin-3- il)acetato (4 g, 20,00 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL) foi adicionado iodeto de metil (1,86 mL, 30,00 mmol), carbonato de potássio (8,28 g, 60,00 mmol) à temperatura ambiente e foi agitada durante 3h. A mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (sílica a 100-200), utilizando 40% acetato de etila em hexanos para se obter etil 2-fluoro-2-(1-metil-6-oxo-1,6- dihidropiridazin-3-il)acetato (3 g, 14,01 mmol, 70% de rendimento). LCMS (ESI) m/z 215,66 [M+1]+.

[00829] F. Etil 2,2-difluoro-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)acetato. A uma solução de etil 2-fluoro-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin- 3-il)acetato (3 g 14,01 mmol) em tetrahidrofurano seco (30 mL) adicionou-se hexametildisilazida de lítio (14 mL, 16,82 mmol) gota a gota a-78°C e agitou-se durante 15 minutos. Para isto, uma suspensão de Selectfluor (5,9 g, 16,8 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionada gota a gota ao longo de um período de 10 min. Após a adição completada, a reação foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente ao longo de um período de 30 min. A reação foi extinta com cloreto de amônio saturado (50 mL) e as fracções orgânicas foram removidas por destilação. O resíduo obtido foi diluído com água gelada (500 mL) e extraiu-se com acetato de etila (5 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna Combi-Flash (100-200 de sílica) usando 42% de acetato de etila em hexanos para se obter etil 2,2-difluoro-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3- il)acetato (1,2 g, 5,17 mmol, 36% de rendimento). LCMS (ESI) m/z 233,33 [M+1]+.

[00830] G. 2,2-Difluoro-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)ácido acético. A uma solução fria (0°C) agitada de solução de etil 2,2-difluoro- 2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)acetato (1,2 g, 5,17 mmol) em mistura de tetrahidrofurano: metanol: água (30 mL, 1: 1: 1) foi adicionado hidróxido de lítio (1,08 g, 25, 86 mmol) e foi agitada à temperatura ambiente por 6h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com ácido clorídrico aquoso a 10% e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter 2,2-difluoro-2-(1-metil-6- oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)ácido acético (700 g, 3,43 mmol, 66% de rendimento) na forma de sólido esbranquiçado. LCMS (ESI) m/z 205,31[M+1]+.

[00831] H. N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoro-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)acetamida. A uma solução agitada fria (0°C) de 2,2-difluoro-2-(1-metil-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)ácido acético (197,6 mg, 0,968 mmol) em piridina adicionou- se cloreto de fosforil (0,27 mL, 2,906 mmol) gota a gota e foi agitada a 0-5oC durante 1h. A essa mistura de reação foi adicionado cloridrato de 3-(5- (aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (300 mg, 0,968 mmol) e continuou-se a agitação à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 10 mL), salmoura (10 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa de C-18 Reveleris utilizando 40-60% de acetonitrila em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3- il)acetamida (70 mg, 0,152 mmol, 15% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 460.52 [M+1]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 9.68 (br t, J=5.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.11 (dd, J=4.9, 13.3 Hz, 1H), 4.58 - 4.27 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 2.99 - 2.83 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.29 (m, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 1H). Exemplo 116 2-(2-aminopirimidin-4-il)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin- 5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida

[00832] A. 4-Iodopirimidina-2-amina. A uma solução gelada de 4- cloropirimidin-2-amina (5 g, 38,5 mmol) em ácido iodídrico (100 mL) foi adicionado iodeto de sódio (17,2 g, 115,7 mmol) a 0°C e agitou-se à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi extinta cuidadosamente com solução aquosa de bicarbonato de sódio a 0°C e extraída com diclorometano (3 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas em água (150 mL), salmoura (150 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para se obter 4-iodopirimidina-2-amina (1,55 g, 7,01 mmol, rendimento de 18%) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 222 [M+H]+.

[00833] B. Etil 2-(2-aminopirimidin-4-il)-2,2-difluoroacetato. A uma solução agitada de 4-iodopirimidina-2-amina (5 g, 22,60 mmol) em sulfóxido de dimetil (10 ml) foi adicionado etil 2-bromo-2,2-difluoroacetato (4.53 mL, 33,92 mmol) seguido de cobre em pó (3,7 g, 58,75 mmol) e agitada a 50°C durante 4h. A mistura de reação foi neutralizada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila (3 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 X 50 mL), salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter 2-(2-aminopirimidin- 4-il)-2,2-difluoroacetato (1,4 mg, 6,45 mmol, 28%) como um líquido castanho. MS (ESI) m/z 218 [M+H]+.

[00834] C. 2-(2-aminopirimidin-4-il)-2,2-ácido difluoroacético. A uma solução fria (0°C) uma solução de etil 2-(2-aminopirimidin-4-il)-2,2- difluoroacetato (700 mg, 3,22 mmol) em tetra-hidrofurano adicionou-se ácido clorídrico a 1N e agitou-se à temperatura ambiente durante 12h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo obtido foi co-destilado com tolueno para se obter 2-(2-aminopirimidin-4-il)-2,2-ácido difluoroacético (550 mg, 2,91 mmol, 82% de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 188 [M-H]+.

[00835] D. 2-(2-aminopirimidin-4-il)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida. A uma solução fria (0°C) de 3-(6-((metilamino)metil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona^cloridrato (683 mg, 2,21 mmol) e 2-(2-aminopirimidin-4-il)-2,2-ácido difluoroacético (500 mg, 2,21 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionada N,N- diisopropiletilamina (1,15 mL, 6,63 mmol) seguido por 1- [Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (1 g, 2,65 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 h. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com água (70 ml) e extraída com acetato de etila (2 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por coluna de fase reversa C18 Reveleris utilizando 58% de acetonitrila em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter 2-(2-aminopirimidin-4-il)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida (52 mg, 11,6 mmol, 5% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 445.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.57 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.71(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.93 - 2.89 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 2.01 - 1.98 (m, 1H).Exemplo 117 N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2- (pirimidin-4-il)acetamida

[00836] A. Etil 2,2-difluoro-2-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)acetato. A uma solução agitada de 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina (5 g, 21,55 mmol) em dimetilsulfóxido (50 ml) foi adicionado etil 2-bromo-2,2-difluoroacetato (8 mL, 62,2 mmol) seguido de cobre em pó (5,93 g, 93,4 mmol) à TA e agitou-se a 60°C durante 6h. A mistura de reação foi basificada com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com etil acetato (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (40 mL), salmoura (40 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi concentrado e o produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 20% de acetato de etila em éter de petróleo) para se obter etil 2,2-difluoro-2- (3-formilfenil)acetato (3 g, 12,00 mmol, 38%) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 249,66 [M+1]+.

[00837] B. Etil 2,2-difluoro-2-(pirimidin-4-il)acetato. Etil 2,2-difluoro- 2-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)acetato (2,8 g, 11,29 mmol) em tetrahidrofurano foi adicionado a trimetilsilano (5,3 mL) a 0°C e adicionou-se 10% de Pd/C (622 mg), em seguida, agitou-se à temperatura ambiente durante 5 h. A mistura de reação foi filtrada através de camada de celite. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica a 100-200, 10% de acetato de etila em éter de petróleo) para se obter etil 2,2-difluoro-2-(pirimidin-4-il)acetato (800 mg, 3,96 mmol, 36% de rendimento) como um líquido incolor, MS (ESI) m/z 203.65 [M+1]+.

[00838] C. 2,2-Difluoro-2-(pirimidin-4-il)ácido acético. A uma solução agitada de etil 2,2-difluoro-2-(pirimidin-4-il)acetato (1 g, 4,95 mmol) em tetra- hidrofurano: etanol: água (15 mL, 1: 1: 1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (624 mg, 14,85 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em água (15 mL) e lavado com etil acetato (2 x 10 mL). A camada aquosa foi acidificada com uma solução de cloridrato de 1 N e extraída com etil acetato (3 x 15 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar o ácido 2,2-difluoro-2-(pirimidin-4-il) acético (800 mg, 4,59 mmol, 92% de rendimento) como um composto semi-sólido. MS (ESI) m/z 175 [M+1]+.

[00839] D. N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoro-2-(pirimidin-4-il)acetamida. A uma solução gelada de ácido 2,2-difluoro-2-(pirimidin-4-il) acético (203 mg, 1,16 mmol) em piridina (10 mL) foi adicionado oxicloreto de fósforo (0,27 mL, 2,91 mmol) gota a gota e agitado a 0-5°C durante 1 h e, em seguida, adicionado cloridrato de 3-(6- (aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (300 mg, 0,97 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso e extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 mL), salmoura (15 mL) e secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa de C-18 Reveleris (50-55% de acetonitril em 0,1% de ácido fórmico aquoso) para se obter N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoro-2-(pirimidin-4-il)acetamida (55 mg, 0,12 mmol, 12% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 430.47 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.81 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.12 (d, J =5.1 Hz ,1H) 7.95 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H) 7.71 (d, J = 7.5 Hz ,1H), 7.52(s, 1H),7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.4 Hz, 1H) 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.43 - 2.38 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H). Exemplo 118 N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2- (3-(2-(piperidin-1-il)etoxi)fenil)acetamida

[00840] A. Metil 2,2-difluoro-2-(3-hidroxifenil)acetato. A uma solução agitada de etil 2,2-difluoro-2-(3-(metoximetoxi)fenil)acetato (13,0 g, 49,98 mmol) em diclorometano (130 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (65 mL) a 0°C e foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. A mistura de reação foi extinta com água (200 mL) e extraída com diclorometano (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 100 mL), salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter metil 2,2-difluoro-2-(3-hidroxifenil)acetato (8,0 g, 37,03 mmol, 74% de rendimento). GCMS (m/z) 216,1.

[00841] B. 1-(2-cloroetil)piperidina. A uma solução agitada de 2-(piperidin-1-il)etanol (4,0 g, 30,95 mmol) em diclorometano (40 mL) foi adicionado cloreto de tionil (7,0 mL, 92,87), a 0°C e agitou-se à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi extinta com água (50 mL) e extraída com diclorometano (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para proporcionar 1-(2-cloroetil)piperidina (1,8 g, 12,24 mmol, 40% de rendimento). GCMS (m/z) 147,1.

[00842] C. Etil 2,2-difluoro-2-(3-(2-(piperidin-1-il)etoxi)fenil)acetato. A uma solução agitada de metil 2,2-difluoro-2-(3-hidroxifenil)acetato (1,0 g, 4,62 mmol) em acetona (15 mL) foi adicionado 1-(2-cloroetil)piperidina (885 mg, 6,01 mmol), carbonato de potássio (1,9 g, 13,88 mmol) e agitou-se a 55°C durante 4h. A mistura de reação foi filtrada com almofada de celite e lavada com acetato de etila (3 x 50 mL). O filtrado foi seco sobre sulfato de sódio e concentrado para se obteretil 2,2-difluoro-2-(3-(2-(piperidin-1-il)etoxi)fenil)acetato (1,4 g, 4,28 mmol, 93% de rendimento). LCMS (ESI) m/z 328,0.

[00843] D. 2,2-Difluoro-2-(3-(2-(piperidin-1-il)etoxi)fenil)ácido acético. A uma solução fria (0°C) agitada de solução de etil 2,2-difluoro-2-(3-(2- (piperidin-1-il)etoxi)fenil)acetato (1,4 g, 4,28 mol) em mistura de metanol- tetrahidrofurano-água (20 mL, 1: 1: 1) monohidrato de hidróxido de lítio foi adicionado (539 mg, 12,84 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com bissulfato de potássio aquoso a 10% (20 mL) e extraiu-se com acetato de etila (2 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter 2,2-difluoro-2- (3-(2-(piperidin-1-il)etoxi)fenil)ácido acético (700 mg, 2,34 mmol, 55% de rendimento). LCMS (ESI) m/z 300,0.

[00844] E. N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)- 2,2-difluoro-2-(3-(2-(piperidin-1-il)etoxi)fenil)acetamida. A uma solução agitada fria (0°C) de 2,2-difluoro-2-(3-(2-(piperidin-1-il)etoxi)fenil)ácido acético (300 mg, 1,00 mmol) e cloridrato de 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (310 mg, 1,00 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL) foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (389 mg, 3,01 mmol) seguido por 1- [Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (572 mg, 1,50 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente por 4h. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (2 X 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre sulfato de sódio, concentradas e secas sob vácuo. O produto foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa de C-18 Reveleris utilizando 40% de acetonitril em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2- difluoro-2-(3-(2-(piperidin-1-il)etoxi)fenil)acetamida (56 mg, 0,09 mmol, 9% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS (ESI) m/z 555.23 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 10.99 (s, 1H), 9.66 (br t, J=5.9 Hz, 1H), 9.47 (br s, 1H), 7.68 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.12 (m, 3H), 5.11 (br dd, J=5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.56 - 4.21 (m, 6H), 3.61 - 3.45 (m, 4H), 3.10 - 2.83 (m, 3H), 2.68 - 2.55 (m, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 1H), 2.08 - 1.91 (m, 1H), 1.90 - 1.60 (m, 5H), 1.50 - 1.30 (m, 1H). Exemplo 119 N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2- (3-(2-morfolinoetoxi)fenil)acetamida

[00845] A. Etil 2,2-difluoro-2-(3-(2-morfolinoetoxi)fenil)acetato. A uma solução agitada de metil 2,2-difluoro-2-(3-hidroxifenil)acetato (2,0 g, 9,25 mmol) em acetona (25 mL) foi adicionado 4-(2-cloroetil)morfolina ácido clorídrico (2,23 g, 12,03 mmol), carbonato de potássio (3,83 g 27,77 mmol) e foi agitada a 55°C durante 16 h. A mistura de reação foi extinta com água (50 mL) e extraída com etil acetato (3 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 20 mL), salmoura (30 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2,2-difluoro-2-(3-(2- morfolinoetoxi)fenil)acetato (1,5 g, 4,55 mmol, 49% de rendimento) como um líquido castanho. LCMS (ESI) m/z 330,0 [M+1]+.

[00846] B. 2,2-Difluoro-2-(3-(2-morfolinoetoxi)fenil)ácido acético. A uma solução fria (0°C) agitada de solução de etil 2,2-difluoro-2-(3-(2- morfolinoetoxi)fenil)acetato (1,5 g, 4,55 mmol) em mistura de metanol/tetra- hidrofurano/água (20 mL, 1: 1: 1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (382 mg, 9,11 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com bissulfato de potássio aquoso a 10% (20 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para obter 2,2-difluoro-2-(3- (morfolinoetoxi)fenil)ácido acético (600 mg, 1,99 mmol, 44% de rendimento) como um sólido castanho. LCMS (ESI) m/z 302,0 [M+1]+.

[00847] C. N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-morfolinoetoxi)fenil)acetamida. A uma solução agitada fria (0°C) de 2,2-difluoro-2-(3-(morfolinoetoxi)fenil)ácido acético (513 mg, 1,66 mmol) e cloridrato de 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (500 mg, 1,66 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL) foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (643,8 mg, 4,98 mmol) seguido por 1- [Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (946, 4 mg, 2,49 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente por 4h. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (2 X 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre sulfato de sódio, concentradas e secas sob vácuo. O produto foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa de C-18 Reveleris utilizando 40% de acetonitril em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter sal de cloridrato de N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(morfolinoetoxi)fenil)acetamida (40 mg, 0,07 mmol, 4,4% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS (ESI) m/z 557.2 [M+1]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.99 (s, 1H), 10.17 (br s, 1H), 9.66 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 3H), 5.11 (dd, J=4.9, 13.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 5H), 4.28 (d, J=17.2 Hz, 1H), 3.98 (br d, J=12.2 Hz, 2H), 3.73 (br t, J=11.7 Hz, 2H), 3.64 - 3.49 (m, 5H), 3.48 - 3.22 (m, 2H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.31 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H). Exemplo 120 2-(3-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)etoxi)fenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida

[00848] A. Etil 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)acetato. A uma solução agitada de 4,4-difluoropiperidina^cloreto de hidrogênio (2 g, 12,048 mmol) em tetrahidrofurano (45 ml) foi adicionado etil 2-bromoacetato (2,83 g, 18,07 mmol), trietilamina (6,51 mL, 48,19 mmol) seguido por iodeto de tetrabutilamônio (2,2 g, 6,024 mmol) à temperatura ambiente e foi deixada a agitar à mesma temperatura durante 16h. A reação foi extinta com água gelada e extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre sulfato de sódio, e concentradas para se obter etil 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)acetato (1,5 g, 7,2 mmol, rendimento 60%) como um líquido incolor. GCMS (ESI) m/z 207 [M]+.

[00849] B. 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etanol: A uma solução agitada de etil 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)acetato (2 g, 9,66 mmol) em tetrahidrofurano (15 mL) foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (9,6 mL, 19,32 mmol) a 0°C e agitou-se à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi arrefecida a 0°C e extinguiu-se com sulfato de Celite /sódio^hidrato (4: 1) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 h. A pasta fluida branca foi filtrada através de uma almofada de Celite e lavou-se exaustivamente com diclorometano (60 mL). O filtrado foi seco sobre sulfato de sódio e concentrado para se obter 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etanol (1 g, 6,06 mmol, rendimento de 62%) como um líquido incolor. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.45 (bs, 1H), 3.50 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.54-2.43 (m, 6H), 2.00 - 1.87 (m, 4H).

[00850] C. 2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)etil metanosulfonato. A uma solução de 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etanol (1 g, 4,8 mmol) em tetrahidrofurano foi adicionado cloreto de metano sulfonil (0,706 mL) a 0°C e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtradas e concentrada para se obter 2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)etil metanossulfonato (800 mg, 3,27 mmol, 54% de rendimento) como um líquido incolor. O composto em bruto foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional.

[00851] D. terc-Butil(3-iodofenoxi)dimetilsilano. A uma solução agitada de 3-iodofenol (5 g, 22,7 mmol) em N,N-dimetilformamida (15 mL, 1: 1: 1) foi adicionado cloreto de terc-butildimetil silil (8,2 mL, 27,24 mmol) a 0°C e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi vertida em água gelada (15 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para se obter terc-butil(3- iodofenoxi)dimetilsilano (10 g, 17,96 mmol, 80% de rendimento) como um composto semi-sólido, o qual foi levado para o passo seguinte sem purificação adicional.

[00852] E. Etil 2,2-difluoro-2-(3-hidroxifenil)acetato. A uma solução agitada de terc-butil(3-iodofenoxi)dimetilsilano (10 g, 22,33 mmol) em dimetilsulfóxido (75 ml) foi adicionado pó de cobre (3,5 g, 55,82 mmol) seguido por 2-bromo-2,2-difluoroacetato (4,3 mL 33,49 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se a 55°C durante 16 h. A mistura de reação foi vertida em água (20 mL) e filtrou-se através de uma almofada de Celite. O filtrado foi extraído com acetato de etila (3 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para se obter etil 2,2-difluoro-2-(3-hidroxifenil)acetato (3.5 g, 16.20 mmol, 54% de rendimento) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 215,34[M-1]+.

[00853] F. Etil 2-(3-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etoxi)fenil)-2,2- difluoroacetato. A uma solução agitada de 2,2-difluoro-2-(3-hidroxifenil)acetato (700 mg, 2,86 mmol) em tolueno (20 mL) foi adicionado 2- (4,4-difluoropiperidin-1-il)etil metanosulfonato (619 mg, 2,86 mmol) seguido por carbonato de potássio (1,59 g, 11,47 mmol), iodeto de tetrabutilamônio (30 mg) à temperatura ambiente e foi deixada a agitar a 110°C durante 16 h. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para se obter etil 2- (3-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etoxi)fenil)-2,2-difluoroacetato (600 mg, 1,65 mmol, 60% de rendimento) como um líquido incolor. MS (ESI) m/z 364,14 [M+1]+.

[00854] G. 2-(3-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)etoxi)fenil)-2,2-ácido difluoroacético. A uma solução agitada de 2-(3-(2-(4,4-difluoropiperidin-1- il)etoxi)fenil)-2,2-difluoroacetato (1 g, 2,75 mmol) em tetra-hidrofurano: metanol: água (15 mL, 1: 1: 1) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (348 mg, 8,26 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 3 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em água (15 mL) e lavado com etil acetato (2 x 10 mL). A camada aquosa foi acidificada com uma solução de cloridrato de 1 N e extraída com etil acetato (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para se obter 2-(3- (2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etoxi)fenil)-2,2-ácido difluoroacético (800 mg, 2,38 mmol, 86% de rendimento) como um composto semi-sólido. MS (ESI) m/z 334,04 [M]+.

[00855] H. 2-(3-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)etoxi)fenil)-N-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida. A uma solução fria (0°C) agitada de solução de cloridrato de 3-(5-(aminometil)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (276 mg, 0,895 mmol) e 2-(3-(2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)etoxi)fenil)-2,2-ácido difluoroacético (300 mg, 0,895 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionada N,N- diisopropiletilamina (0,3 mL, 1,79 mmol) seguido por 1- [Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (408 mg, 1,074 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2h. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (2 X 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O composto em bruto foi purificado por coluna de fase reversa C-18 Reveleris (60% de acetonitril/ácido fórmico aquoso a 0,1%) para se obter 2-(3-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etoxi)fenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida (45 mg, 0,076 mmol, 8% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 591.17. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.61 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 3H), 5.10 (dd, J = 13.2, 5.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.65 - 2.59 (m, 5H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.03 - 1.88 (m, 5H). Exemplo 121 N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2- (1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-il)acetamida

[00856] A. 4,5-Dicloro-2-metilpiridazin-3(2H)-ona. A uma solução agitada de 4,5-dicloropiridazin-3-ol (20 g, 0,121 mol) em carbonato de potássio foi adicionada N,N-dimetilformamida (100 ml) (42 g, 0,303 mol) seguido por iodeto de metil (18,9 g, 0,133 mol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi filtrada, ao filtrado foi adicionada água (100 mL) e extraiu-se com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL), salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (sílica a e 0-200), utilizando 10-20% de acetato de etila em hexanos para se obter 4,5-dicloro-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (15 g, 0,0837 mol, 69% de rendimento). MS (ESI) m/z 179,03 [M+1]+.

[00857] B. 5-Iodo-2-metilpiridazin-3(2H)-ona. Para 4,5-dicloro-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (15 g, 83,79 mmol) foi adicionado 47% de ácido iodídrico aquoso (185 ml) e agitou-se durante 24 h a 140°C. A esta mistura reaccional adicionou-se tiossulfato de sódio aquoso saturado e extraiu-se com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (sílica a 100-200), utilizando 30-40% de acetato de etila em hexanos para se obter 5-iodo-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (8,5 g, 36,016 mmol, 43% de rendimento). MS (ESI) m/z 237,22 [M+1]+.

[00858] C. 1-terc-Butil 3-etil 2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4- il)malonato. A uma suspensão de hidreto de sódio (2,07 g, 86,44 mmol) em 1,4- dioxano (85 mL) a 10°C foi adicionado gota a gota terc-butiletil malonato (7 g, 37,45 mmol) e deixou-se aquecer até 25°C ao longo de 1 h com agitação. 5- iodo-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (8,5 g, 36,016 mmol) foi então adicionada em porções a 25°C e submetida a refluxo durante 2 h. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com água gelada (100 ml) e extraída com acetato de etila (3 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL), salmoura (50 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (sílica a 100-200), utilizando 20-30% de acetato de etila em hexanos para proporcionar 1-terc- butil 3-etil 2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-il)malonato (7 g, 23,64 mmol, 65% de rendimento). MS (ESI) m/z 296,97 [M+1]+.

[00859] D. 1-terc-Butil 3-etil 2-fluoro-2-(1-metil-6-oxo-1,6- dihidropiridazin-4-il)malonato. A uma solução de 1-terc-butil 3-etil 2-(6- cloropiridazin-3-il)malonato (7 g, 23,64 mmol) em tetra-hidrofurano (100 mL) a 0°C foi adicionado hidreto de sódio (1,2 g, 25,77 mmol). A reação foi agitada durante 15 min. Uma solução turva de Selectfluor (9,12 g, 25,77 mmol) em N,N- dimetilformamida (seco 20 ml) foi adicionada gota a gota a 0°C ao longo de um período de 10 min e deixada agitar à temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi extinta com cloreto de amônio (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 X 70 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL), salmoura (50 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (sílica a 100-200), utilizando 25-35% de acetato de etila em hexanos para se obter 1-terc-butil 3- etil 2-fluoro-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-il)malonato (5 g, 15,92 mmol, 67% iield). LCMS (ESI) m/z 315,40 [M+1]+.

[00860] E. Etil 2-fluoro-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4- il)acetato. Uma solução de 1-terc-butil 3-etil 2-fluoro-2-(1-metil-6-oxo-1,6- dihidropiridazin-4-il)malonato (5 g, 15,92 mmol) em 25 mL de ácido trifluoroacético/diclorometano (1: 1) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A esta mistura reaccional foi adicionada solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e foi extraída com acetato de etila (3 X 70 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL), salmoura (50 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (sílica a 100-200), utilizando 25-35% acetato de etila em hexanos para se obter etil 2-fluoro-2-(1-metil-6-oxo-1,6- dihidropiridazin-4-il)acetato (3 g, 32,71 mmol, 88% de rendimento). LCMS (ESI) m/z 215,13 [M+1]+.

[00861] F. Etil 2,2-difluoro-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4- il)acetato. A uma solução de etil 2-fluoro-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin- 4-il)acetato (3 g, 32,71 mmol) em tetra-hidrofurano seco (30 mL) foi adicionada hexametildisililazida de lítio (16,8 mL, 39,25 mmol) gota a gota a -78°C ao longo de um período de 10 min. Depois de se agitar durante 15 min à mesma temperatura, uma solução de Selectfluor (5,9 g, 16,8 mmol) em N,N- dimetilformamida (10 mL) foi adicionada gota a gota durante 10 min. Após adição completa, a reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 30 min com agitação e arrefecida bruscamente com cloreto de amônio saturado (50 mL). Após evaporação das fracções orgânicas em evaporador rotativo, a mistura de reação foi diluída com água gelada (50 mL) e extraiu-se com acetato de etila (5 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (30 mL), salmoura (30 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna Combi-Flash (100-200 de sílica) usando 20-30% de acetato de etila em hexanos para se obter etil 2,2-difluoro-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-il)acetato (1,2 g, 5,17 mmol, 36% de rendimento). LCMS (ESI) m/z 233,39 [M+1]+.

[00862] G. 2,2-Difluoro-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-il)ácido acético. A uma solução fria (0°C) uma solução de etil 2,2-difluoro-2-(1- metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-il)acetato (1,2 g, 5,17 mmol) agitada em 1,4- dioxano (36 mL) foi adicionada uma solução aquosa a 3N de ácido clorídrico (24 mL) a 5°C e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 h. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e extraída com acetato de etila (2 X 30 Ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL), salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter 2,2-difluoro-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-il)ácido acético (700 g, 3,43 mmol, 66% de rendimento) como sólido esbranquiçado. LCMS (ESI) m/z 205,02 [M+1]+.

[00863] H. N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoro-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-il)acetamida. A uma solução agitada fria (0°C) de 2,2-difluoro-2-(1-metil-6-oxo-1,6- dihidropiridin-4-il)ácido acético (197,6 mg, 0,968 mmol) em piridina adicionou- se cloreto de fosforil (0,27 mL, 2,906 mmol) gota a gota e foi agitada a 0-5°C durante 1h. A essa mistura de reação foi então adicionado cloridrato de 3-(5- (aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (300 mg, 0,968 mmol) e agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (até pH 8) e extraída com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 10 mL), salmoura (10 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa de C-18 Reveleris utilizando 40-60% de acetonitril em ácido fórmico aquoso (0,1%) para se obter N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4- il)acetamida (70 mg, 0,152 mmol, 15% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 459.16 [M+1]+.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.98 (s, 1 H) 9.80 (br t, J=5.66 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=7.68 Hz, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.40 (d, J=8.04 Hz, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 5.11 (dd, J = 13.16, 5.12 Hz, 1 H) 4.55 - 4.23 (m, 4 H) 3.69 (s, 1 H) 3.01 - 2.82 (m, 1 H) 2.68 -2.45 (m, 1 H) 2.46 - 2.31 (m, 1 H) 2.06 - 1.93 (m, 1 H). Exemplo 121 N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2- (3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)acetamida

[00864] A. Metil 2-(3-bromofenil)acetato. A uma solução de ácido 2-(3-bromofenil) acético (25 g, 116,27 mmol) em diclorometano (60 ml) foram adicionados cloreto de oxalil (20 mL, 232,25 mmol), seguido por N,N- dimetilformamida (1 mL) a 0°C e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada, a este resíduo resultante foi adicionado metanol (250 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 h. A massa de reação foi concentrada, o resíduo resultante foi extinto com bicarbonato de sódio aquoso saturado (250 mL) e extraiu-se com acetato de etila (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 100 mL), salmoura (200 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para e obter metil 2-(3-bromofenil)acetato (20 g, 87,71 mmol, rendimento de 76%) como um líquido incolor. LCMS (ESI) m/z 270,29[M+42] +.(aduto de ACN).

[00865] B. Etil 2-(3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)acetato. A uma solução desgaseificada de metil 2-(3-bromofenil)acetato (20 g, 87,71 mmol) em tolueno (250 mL) foi adicionada 1-metilpiperazina (10,52 g, 105,52 mmol), carbonato de césio (40 g, 122,79 mmol) e desgaseificada durante 30 minutos. Adicionou-se então a esta mistura reacional 2,2‘-bis(difenilfosfino)-1,1‘- binaftaleno (818 mg, 1,31 mmol), acetato de paládio(II) (590 mg, 0,877 mmol) e agitada a 110°C durante 16 h. A mistura de reação foi filtrada através de almofada de Celite, filtrado foi concentrado, diluído com água (300 mL) e extraiu-se com acetato de etila (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 mL) e salmoura (150 mL), secas sobre sulfato de sódio, a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para se obter resíduo bruto que foi purificado por cromatografia em coluna CombiFlash (100200 de sílica) usando 21-24% de metanol em diclorometano para se obter etil 2-(3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)acetato (4,0 g, 16,12 mmol, 19% de rendimento) como um sólido de cor castanha. LCMS (ESI) m/z 249,26[M+1] +.

[00866] C. Etil 2,2-difluoro-2-(3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)acetato. A uma solução de etil 2-(3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)acetato (4 g, 16,12 mmol) em tetrahidrofurano seco (80 mL) foi adicionada hexametildisilamida (1M em tetrahidrofurano) (24 mL, 24,18 mmol) gota a gota a-78°C e foi agitada durante 15 min. A isso uma solução de N-fluorodibenzenosulfonimida (7,6 g, 24,18 mmol) em tetra-hidrofurano seco (20 mL) foi adicionada gota a gota ao longo de um período de 10 min. Após a adição completada, a reação foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente ao longo de um período de 30 min e agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente. A reação foi extinta com cloreto de amônio saturado (50 ml), diluída com água gelada (100 mL) e extraída com acetato de etila (2 X 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter etil 2,2-difluoro-2-(3-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)acetato (2,2 g, 8,87 mmol) na forma de um sólido de cor castanha clara. LCMS (ESI) m/z 285,40 [M+1]+.

[00867] D. 2,2-Difluoro-2-(3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)ácido acético. A uma solução fria (0°C) agitada de solução de etil 2,2-difluoro-2-(3-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)acetato (2,0 g, 7,04 mmol) em mistura de tetra- hidrofurano: metanol: água (1: 1: 1, 30 mL) foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (504 mg, 21,12 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com água (50 mL) e lavado com éter dietílico (2 x 50 mL). A camada aquosa neutralizada com bissulfato de potássio aquoso a 10% (15 mL) e pôs-se a liofilização para se obter 2,2-difluoro-2-(3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)ácido acético (1,2 g, 4,44 mmol). LCMS (ESI) m/z 270,11[M+1]+.

[00868] E. N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)- 2,2-difluoro-2-(3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)acetamida. A uma solução agitada fria (0°C) de ácido 2,2-difluoro-2-(3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil) acético (524 mg, 1,94 mmol) em piridina (10 mL) foi adicionado cloreto de fosforil (0,45 mL, 4,83 mmol) a 0-5°C e foi agitada à mesma temperatura durante 1 h. Então foi adicionado cloridrato de 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona (500 mg, 1,61 mmol) e foi agitada à temperatura ambiente por 1h. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por meio de PREP-HPLC (coluna Atlantis-T3) utilizando acetonitril-0,1% de bicarbonato de amônio em água como eluente). Após liofilização LCMS indicou 84% do desejado m/z, 16% de anel aberto de m/z foi observada, o qual foi adicionalmente purificado por cromatografia em coluna CombiFlash com 6-7% de metanol em diclorometano para se obter N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-((4-metilpiperazin-1- il)metil)fenil)acetamida (35 mg, 0,067 mmol, 4% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS (ESI) m/z 526.39 [M+1]+. 1H NMR (300MHz, DMSO- de) δ = 11.00 (s, 1H), 9.59 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 3H), 7.11 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.97 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 5.11 (br dd, J=5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.53 - 4.34 (m, 3H), 4.33 - 4.21 (m, 1H), 3.42 - 3.26 (m, 4H), 3.14 (br s, 4H), 3.00 - 2.84 (m, 1H), 2.66 - 2.66 (m, 1H), 2.42 - 2.33 (br dd, J=4.2, 13.0 Hz, 1H), 2.27 (br s, 3H), 2.06 - 1.92 (m, 1H).

Exemplo 123 EFEITOS DOS COMPOSTOS DE TESTES NA PROLIFERAÇAO DE CÉLULAS KG- 1

[00869] A atividade antiproliferativa do composto de teste foi avaliada na linhagem celular KG-1 (American Tipe Culture Collection [ATCC]: número de catálogo ATCC® CCL-246™) às 72 horas pós-tratamento. A densidade de semeadura para KG-1 foi optimizada para garantir a linearidade do ensaio em placas de 384 poços.

[00870] O aumento das concentrações do composto de teste (0,5 nM a 10 μM) foram vistos de uma forma de diluição serial de 10 pontos (diluição de 3-vezes) em duplicado, através de um distribuidor acústico (EDC ATS-100) em uma placa de 384 poços vazia. A concentração de dimetilsulfóxido (DMSO) foi mantida constante para uma concentração final de ensaio de 0,1% de DMSO. Antes do teste, as células KG-1 foram cultivadas em meio RPMI-1640 (Roswell Park Memorial Institute-1640) com 10% de FBS (soro fetal de bovino: Hiclone) e expandidas em frascos de cultura para proporcionar quantidades suficientes de material inicial. As células foram, em seguida, diluídas a 5000 células por poço, num volume de 50 μL e adicionadas directamente às placas de 384 poços manchadas de composto. As células foram deixadas a crescer durante 72 horas em 5% de CO2 a 37°C. No momento em que a exposição de células ao composto começou (t0), o número de células viáveis inicial foi avaliada através de Titer-Gl® Luminescent Cell Viability Assay a uma razão de 1 vol: 2 vol de acordo com as instruções do fabricante (Promega Corporation, Madison, WI) por quantificação do nível de luminescência gerado por adenosina-5'-trifosfato (ATP) presente nas células viáveis. Após 72 horas, a viabilidade celular das células t-tratadas foi avaliada através de Cell Titer-Glo® e lida por luminescência. Os valores de IC50 para os compostos exemplares são fornecidos na Tabela 1.

[00871] Na Tabela 1, valores de IC50 como fornecidos como a seguir: A: < 0,01 μM; B: 0,01 a 0,05 μM; C: > 0,05 μM a 0,1 μM; e D: > 0,1 μM a 10 μM.Tabela 1

[00872] As modalidades descritas acima pretendem ser meramente exemplares, e aqueles versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de determinar usando não mais do que experimentação de rotina, numerosos equivalentes de compostos específicos, materiais e procedimentos. Todos esses equivalentes são considerados como estando dentro do âmbito da invenção e estão englobados pelas reivindicações em anexo.

[00873] Os compostos da invenção são para utilização em medicina.

[00874] Os compostos da invenção são para utilização nos métodos de tratamento aqui proporcionados.

Claims (57)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta Fórmula I:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é cicloalquila C3-10 monocíclica opcionalmente substituída, arila C6-18 monocíclica opcionalmente substituída, heteroarila monocíclica opcionalmente substituída ou heterociclila monocíclica opcionalmente substituída; R2 e R3 são, cada um, halo; em que os substituintes em R1, quando presentes, são um a três grupos Q, em que cada Q é, independentemente, alquila C1-6, halo, haloalquila C1-6, oxo, cicloalquila C3-10 monocíclica opcionalmente substituída, cicloalquil-C3-10-alquila- C1-6 monocíclica opcionalmente substituída, heterociclila monocíclica opcionalmente substituída, heterociclilalquila-C1-6 monocíclica opcionalmente substituída, arila C6-18 monocíclica opcionalmente substituída, heteroarila 4 5 4 4 5 4 6 7 45 monocíclica opcionalmente substituída, -R OR , -R O-R OR , -R N(R )(R ), -R SR , R44 67 44 67 9 4 8 OR N(R )(R ), -R OR C(J)N(R )(R ), -C(J)R ou R S(O)tR ; em que os substituintes em Q, quando presentes, são um a três grupos Qa, em que cada Qa é, independentemente, alquila C1-6, halo, haloalquila C1-6, alcoxi- C1-6-alquila-C1-6, oxo, hidroxila ou alcóxi C1-6; cada R4 é, independentemente, alquileno C1-8, alquenileno C2-8 ou uma ligação direta; cada R5 é, independentemente, hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, hidroxialquila C1-6, alcoxi-C1-6-alquila-C1-6, cicloalquila C3-10 monocíclica, arila C6-18 monocíclica, heteroarila monocíclica, heterociclila monocíclica ou heterociclilalquila C1-6 monocíclica, em que os grupos hidroxialquila C1-6, alcoxi- C1-6-alquila-C1-6, cicloalquila C3-10, arila C6-18 monocíclica, heteroarila, heterociclila ou heterociclilalquila C1-6 em R5 são, cada um, independentemente, opcionalmente substituídos com 1-3 grupos Q1, em que cada Q1 é, independentemente, alquila C1-6, haloalquila C1-6 ou halo; em que a heterociclila em R1, Q e R5 é uma heterociclila de 3 a 15 membros contendo de um a cinco heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre; a heteroarila em R1, Q e R5 é uma heteroarila de 5 a 15 membros contendo de um a cinco heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre; e a heterociclilalquila C1-6 em R1, Q e R5 é uma heterociclilalquila C1-6 contendo de um a cinco heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre; R6 e R7 são selecionados como a seguir: i) R6 e R7 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou alquila C1-6; ou ii) R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam um anel heterociclila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um ou dois de halo, alquila C1-6 ou haloalquila C1-6; R8 é alquila C1-6, haloalquila C1-6 ou hidroxialquila C1-6; R9 é alquila C1-6 ou arila C6-18 monocíclica; J é O ou S; e t é 1 ou 2.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é arila C6-18 monocíclica opcionalmente substituída.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta Fórmula II:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é cicloalquila C3-10 monocíclica opcionalmente substituída, arila C6-18 monocíclica opcionalmente substituída, heteroarila monocíclica opcionalmente substituída ou heterociclila monocíclica opcionalmente substituída; em que os substituintes em R1, quando presentes, são um a três grupos Q, em que cada Q é, independentemente, alquila C1-6, halo, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-10 monocíclica opcionalmente substituída, cicloalquil-C3-10-alquila- C1-6 monocíclica opcionalmente substituída, arila C6-18 monocíclica 4 5 45 4 6 7 4 4 6 7 opcionalmente substituída, -R OR , -R SR , -R N(R )(R ), R OR N(R )(R ) ou R4OR4C(J)N(R6)(R7); J é O ou S; cada R4 é, independentemente, alquileno C1-8, alquenileno C2-8 ou uma ligação direta; cada R5 é, independentemente, hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6 ou hidroxialquila C1-6; e R6 e R7 são selecionados como a seguir: i) R6 e R7 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou alquila C1-6; ou ii) R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam um anel heterociclila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um ou dois de halo, alquila C1-6 ou haloalquila C1-6.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é arila C6-18 monocíclica opcionalmente substituída; em que os substituintes em R1, quando presentes, são um a três grupos Q, em que cada Q é, independentemente, alquila C1-6, halo, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-10 monocíclica opcionalmente substituída, cicloalquil-C3-10-alquila C1-6 monocíclica opcionalmente substituída, arila C6-18 monocíclica 4 5 45 4 6 7 4 4 6 7 opcionalmente substituída, -R OR , -R SR , -R N(R )(R ), R OR N(R )(R ) ou R4OR4C(J)N(R6)(R7); J é O ou S; cada R4 é, independentemente, alquileno C1-8, alquenileno C2-8 ou uma ligação direta; cada R5 é, independentemente, hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6 ou hidroxialquila C1-6; e R6 e R7 são selecionados como a seguir: i) R6 e R7 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou alquila C1-6; ou ii) R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam um anel heterociclila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um ou dois de halo, alquila C1-6 ou haloalquila C1-6.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila opcionalmente substituída, ciclo-hexila opcionalmente substituída, piperidinila opcionalmente substituída ou piridila opcionalmente substituída, em que os substituintes em R1, quando presentes, são um a três grupos Q, em que cada Q é, independentemente, halo, alquila C1-6, -R4OR5 ou - R4N(R6)(R7); cada R4 é, independentemente, uma ligação direta ou alquileno C18; cada R5 é, independentemente, hidrogênio, alquila C1-6 ou haloalquila C1-6; e R6 e R7 são selecionados como a seguir: i) R6 e R7 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou alquila C1-6; ou ii) R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam um anel heterociclila de 5 ou 6 membros.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila opcionalmente substituída, em que os substituintes em R1, quando presentes, são um a três grupos Q, em que cada Q é independentemente, fluoro, cloro, metila, terc butila, -R4OR5, -R4SR5 ou R4OR4C(J)N(R6)(R7); cada R4 é, independentemente, uma ligação direta ou metileno; cada R5 é, independentemente, hidrogênio, metila, etila ou trifluorometila; e R6 e R7 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou metila.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta fórmula III:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: cada Q1 é, independentemente, alquila C1-6, halo, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-10 monocíclica opcionalmente substituída, cicloalquil-C3-10-alquila- C1-6 monocíclica opcionalmente substituída, arila C6-18 monocíclica 4 5 45 4 6 7 4 4 6 7 opcionalmente substituída, -R OR , -R SR , -R N(R )(R ), -R OR N(R )(R ) ou R4OR4C(J)N(R6)(R7); J é O ou S; cada R4 é, independentemente, alquileno C1-8, alquenileno C2-8 ou uma ligação direta; cada R5 é, independentemente, hidrogênio, alquila C1-6, halo, alcóxi C2-6, haloalquila C1-6 ou hidroxialquila C1-6; R6 e R7 são selecionados como a seguir: 1. R6 e R7 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou alquila C1-6; ou R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam um anel heterociclila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um ou dois de halo, alquila C1-6 ou haloalquila C1-6; e n é 0-3.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta fórmula IV:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Q2 é hidrogênio, alquila C1-6, halo, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-10 monocíclica opcionalmente substituída, cicloalquil-C3-10-alquila-C1-6 monocíclica opcionalmente substituída, arila C6-18 monocíclica opcionalmente substituída, - 4 5 45 4 6 7 4 4 6 7 4 4 6 7 R OR , -R SR , -R N(R )(R ), R OR N(R )(R ) ou R OR C(J)N(R )(R ); J é O ou S; cada R4 é, independentemente, alquileno C1-8, alquenileno C2-8 ou uma ligação direta; cada R5 é, independentemente, hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6 ou hidroxialquila C1-6; e R6 e R7 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou alquila C1-6.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta fórmula V:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Q3 e Q4 são, cada um, independentemente, hidrogênio, alquila C1-6, halo, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-10 monocíclica opcionalmente substituída, cicloalquil-C3-10-alquila-C1-6 monocíclica opcionalmente substituída, -R4OR5, - 45 4 6 7 4 4 6 7 4 4 6 7 R SR , -R N(R )(R ), R OR N(R )(R ) ou R OR C(J)N(R )(R ); J é O ou S; cada R4 é, independentemente, alquileno C1-8, alquenileno C2-8 ou uma ligação direta; cada R5 é, independentemente, hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, hidroxialquila C1-6 ou alcoxi-C1-6-alquila-C1-6; e R6 e R7 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou alquila C1-6.

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta fórmula VI:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Q4 e Q5 são, cada um, independentemente, hidrogênio, alquila C1-6, halo, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-10 monocíclica opcionalmente substituída, cicloalquil-C3-10-alquila-C1-6 monocíclica opcionalmente substituída, -R4OR5, - 45 4 6 7 4 4 6 7 4 4 6 7 R SR , -R N(R )(R ), R OR N(R )(R ) ou R OR C(J)N(R )(R ); J é O ou S; cada R4 é, independentemente, alquileno C1-8, alquenileno C2-8 ou uma ligação direta; cada R5 é, independentemente, hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alcoxi-C1-6-alquila-C1-6 ou hidroxialquila C1-6; e R6 e R7 são selecionados como a seguir: i) R6 e R7 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou alquila C1-6; ou ii) R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam um anel heterociclila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um ou dois de halo, alquila C1-6 ou haloalquila C1-6.

11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que Q4 e Q5 são, cada um, independentemente, hidrogênio, halo, alquila C1-6, -R4N(R6)(R7) ou -R4OR5; R4 é uma ligação direta ou alquileno C1-8; R5 é hidrogênio, alquila C1-6 ou haloalquila C1-6; e R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam uma heterociclila de 6 membros.

12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta fórmula VII:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Q5 é hidrogênio, alquila C1-6, halo, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-10 monocíclica opcionalmente substituída, cicloalquil-C3-10-alquila-C1-6 monocíclica 4 5 45 4 6 7 4 4 6 7 opcionalmente substituída, -R OR , -R SR , -R N(R )(R ), R OR N(R )(R ) ou R4OR4C(J)N(R6)(R7); J é O ou S; cada R4 é, independentemente, alquileno C1-8, alquenileno C2-8 ou uma ligação direta; cada R5 é, independentemente, hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alcoxi-C1-6-alquila-C1-6 ou hidroxialquila C1-6; e R6 e R7 são selecionados como a seguir: i) R6 e R7 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou alquila C1-6; ou ii) R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam um anel heterociclila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um ou dois de halo, alquila C1-6 ou haloalquila C1-6.

13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que Q5 é hidrogênio, halo, alquila C1-6, -R4N(R6)(R7) ou-R4OR5; R4 é uma ligação direta ou alquileno C1-8; e R5 é hidrogênio, alquila C1-6 ou haloalquila C1-6; e R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam uma heterociclila de 6 membros.

14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta fórmula VIII:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Q2 e Q5 são, cada um, independentemente, hidrogênio, alquila C1-6, halo, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-10 monocíclica opcionalmente substituída, cicloalquil-C3-10-alquila-C1-6 monocíclica opcionalmente substituída, arila C6-18 4 5 45 4 6 7 monocíclica opcionalmente substituída, -R OR , -R SR , -R N(R )(R ), 44 67 44 67 R OR N(R )(R ) ou R OR C(J)N(R )(R ); J é O ou S; cada R4 é, independentemente, alquileno C1-8, alquenileno C2-8 ou uma ligação direta; cada R5 é, independentemente, hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6 ou hidroxialquila C1-6; e R6 e R7 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou alquila C1-6, ou R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam uma heterociclila de 6 membros.

15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que Q2 e Q5 são, cada um, independentemente, hidrogênio, halo, alquila C1-6, arila C6-18 monocíclica opcionalmente substituída ou -R4OR5; R4 é uma ligação direta ou alquileno C1-8; e R5 é hidrogênio, alquila C1-6 ou haloalquila C1-6.

16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir de: 2-(3-cloro-4-metilfenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida; 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)- 2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4- metoxifenil)acetamida; 2-(3-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)- 2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4- fluorofenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-p- tolilacetamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida; 2-(2-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)- 2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2- (trifluorometil)fenil)acetamida; 2-(4-terc-butilfenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2- fenilacetamida; 2-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4- (trifluorometiltio)fenil)acetamida; 2-(2,6-difluorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-o- tolilacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2- fluorofenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2-(2-etoxifenil)- 2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2- (trifluorometóxi)fenil)acetamida; 2-(3-bromo-4-(trifluorometóxi)fenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida; 2-(3-cloro-4-metoxifenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-m- tolilacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4- isopropoxifenil)acetamida; 2-(3,4-difluorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- fluorofenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- (trifluorometil)piridin-2-il)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4- isopropilfenil)acetamida; 2-(2,4-diclorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2- metoxifenil)acetamida; 2-(4-ciclopropilfenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida; 2-(4-cloro-2-fluorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida; 2-(4-cloro-3-fluorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- fluoro-2-metilfenil)acetamida; 2-(3-cloro-2-metilfenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4- fluoro-2-(trifluorometil)fenil)acetamida; 2-(4-cloro-2-metilfenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4- fluoro-2-metilfenil)acetamida; 2-(4-cloro-2-(trifluorometil)fenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida; 2-ciclohexil-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2- difluoroacetamida; 2-(4-cloro-2-(trifluorometóxi)fenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- (2-metoxietóxi)fenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- (2-hidroxietóxi)fenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4- (2-metoxietóxi)fenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- (2-hidroxietil)fenil)acetamida; 2-(3-(dimetilamino)fenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- (piperidin-1-il)fenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- morfolinofenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4- fluoro-2-isopropoxifenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2- (2,2,2-trifluoroetóxi)fenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2-(2-etóxi-4- fluorofenil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2- isopropoxifenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2- fluoro-4-isopropoxifenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- (morfolinometil)fenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4- fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4- isopropóxi-2-metilfenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4- isopropóxi-3-metilfenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- fluoro-4-isopropoxifenil)acetamida; 2-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2- metil-4-(trifluorometóxi)fenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2- fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil)acetamida; 2-(5-cloropiridin-2-il)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5- fluoropiridin-2-il)acetamida; 2-(2,4-difluorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida; 2-(4-bromofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)- 2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2- (2-metoxietóxi)fenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(1- hidroxiciclohexil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(1- hidroxiciclopentil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- metil-4-(trifluorometóxi)fenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2-(3-etoxipiridin- 2-il)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- metilpiridin-2-il)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5- metilpiridin-2-il)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2-(2-etóxi-6- fluorofenil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2- (4'-fluorobifenil-4-il)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2-(2-etóxi-5- fluorofenil)-2,2-difluoroacetamida; 2-ciclopentil-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2- difluoroacetamida; 2-(3-cloro-4-(trifluorometóxi)fenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4- metóxi-2-(trifluorometil)fenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2- (2-hidroxietóxi)fenil)acetamida; 2-(4-cloro-2-etoxifenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2- hidroxifenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2- (metilamino)fenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4- isopropóxi-2-(trifluorometil)fenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4- metilciclohexil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- (2-isopropoxietóxi)fenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- hidroxifenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- ((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4- metil-2-(trifluorometil)fenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- (2-(2-metoxietoxi)etóxi)fenil)acetamida; 2-(3-(2-(dimetilamino)etóxi)fenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5- isopropilpiridin-2-il)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- (2-(metilsulfonil)etóxi)fenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- (3-(metilsulfonil)propil)fenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4- (2-fluoropropan-2-il)fenil)acetamida; 2-(1-benzil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5- metoxipiridin-2-il)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(1- metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)acetamida; 2-(5-terc-butilpiridin-2-il)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida; 2-(5-ciclopropilpiridin-2-il)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin- 5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5- isopropoxipiridin-2-il)acetamida; 2-(5-bromopiridin-2-il)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4- fluoro-2-(trifluorometóxi)fenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4- fluorociclohexil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4- (metilsulfonil)fenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- (metilsulfonil)fenil)acetamida; 2-(2-aminopirimidin-5-il)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5- (trifluorometiltio)piridin-2-il)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- (2-(metilamino)etóxi)fenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(1- metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)acetamida; 2-(2-aminopirimidin-4-il)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2- (pirimidin-4-il)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- (2-(piperidin-1-il)etóxi)fenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- (2-morfolinoetóxi)fenil)acetamida; 2-(3-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etóxi)fenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(1- metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-il)acetamida; e N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- (4-metilpiperazin-1-il)fenil)acetamida.

17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir de: N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4- metoxifenil)acetamida; 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)- 2,2-difluoroacetamida; 2-(3-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)- 2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4- fluorofenil)acetamida; e 2-(2-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)- 2,2-difluoroacetamida.

18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2- difluoro-2-(4-metoxifenil)acetamida.

19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida.

20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é 2-(3-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida.

21. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2- difluoro-2-(4-fluorofenil)acetamida.

22. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é 2-(2-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida.

23. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22 e um veículo farmaceuticamente aceitável.

24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.

25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de ser para uso em um método de tratamento de câncer, compreendendo administrar o composto a um mamífero que possui câncer.

26. Composto para uso de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o câncer é leucemia.

27. Composto para uso de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a leucemia é leucemia linfocítica crônica, leucemia mielocítica crônica, leucemia linfoblástica aguda ou leucemia mieloide aguda.

28. Composto para uso de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a leucemia é leucemia mieloide aguda.

29. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 26 a 28, caracterizado pelo fato de que a leucemia é recidiva, refratária ou resistente à terapia convencional.

30. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 29, caracterizado pelo fato de que compreende ainda administrar um segundo agente ativo ou uma terapia de cuidados de suporte selecionados a partir do grupo consistindo em IL-2, IL-10, IL-12, IL-18, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-n1, interferon alfa-n3, interferon beta-I a, interferon gama-I b, GM-CF, GM-CSF, EPO, trastuzumab, rituximab, bevacizumab, pertuzumab, tositumomab, edrecolomab, G250, panitumumab, acivicina, aclarubicina, cloridrato de acodazole, acronina, adozelesina, aldesleucina, altretamina, ambomicina, acetato de ametantrona, amsacrina, anastrozol, antramicina, asparaginase, asperlin, azacitidina, azetepa, azotomicina, batimastat, benzodepa, bicalutamida, cloridrato de bisantreno, dimesilato de bisnafida, bizelesina, sulfato de bleomicina, brequinar sódico, bropirimina, busulfano, cactinomicina, calusterona, caracemida, carbetimer, carboplatina, carmustina, cloridrato de carubicina, carzelesina, cedefingol, celecoxib, clorambucil, cirolemicina, cisplatina, cladribina, clofarabina, mesilato de crisnatol, ciclofosfamida, Ara-C, dacarbazina, dactinomicina, cloridrato de daunorrubicina, decitabina, dexormaplatin, dezaguanina, mesilato de dezaguanina, diaziquona, docetaxel, doxorrubicina, cloridrato de doxorrubicina, droloxifeno, citrato de droloxifeno, propionato de dromostanolona, duazomicina, edatrexato, cloridrato de eflornitina, elsamitrucina, enloplatina, enpromato, epipropidina, cloridrato de epirubicina, erbulozole, cloridrato de esorubicina, estramustina, estramustina fosfato sódico, etanidazole, etoposídeo, fosfato de etoposídeo, etoprina, cloridrato de fadrozole, fazarabina, fenretinida, floxuridina, fosfato de fludarabina, fluorouracilo, flurocitabina, fosquidona, fostriecina sódica, gemcitabina, cloridrato de gemcitabina, hidroxiureia, cloridrato de idarubicina, ifosfamida, ilmofosina, iproplatina, irinotecano, cloridrato de irinotecano, lanreótido acetato, letrozole, acetato de leuprolide, cloridrato de liarozole, lometrexol sódico, lomustina, cloridrato de losoxantrona, masoprocol, maitansina, cloridrato de mecloretamina, acetato de megestrol, acetato de melengestrol, melfalano, menogaril, mercaptopurina, metotrexato, metotrexato de sódio, metoprina, meturedepa, mitindomida, mitocárcina, mitocromina, mitogilina, mitomalcina, mitomicina, mitosper, mitotano, cloridrato de mitoxantrona, ácido micofenólico, nocodazole, nogalamicina, omacetaxina, ormaplatina, oxisurano, paclitaxel, pegaspargase, peliomicina, pentamustina, sulfato de peplomicina, perfosfamida, pipobromano, piposulfano, cloridrato de piroxantrona, plicamicina, plomestano, porfimer de sódio, porfiromicina, prednimustina, cloridrato de procarbazina, puromicina, cloridrato de puromicina, pirazofurina, riboprina, safingol, cloridrato de safingol, semustina, simtrazeno, sorafenib, esparfosato de sódio, esparsomicina, cloridrato de espirogermânio, espiromustina, espiroplatina, estreptonigrina, estreptozocina, sulofenur, talisomicina, tecogalano sódico, taxotere, tegafur, cloridrato de teloxantrona, temoporfina, tenipósido, teroxirona, testolactona, tiamiprina, tioguanina, tiotepa, tiazofurina, tirapazamina, citrato de toremifeno, acetato de trestolona, fosfato de triciribina, trimetrexato, glucuronato de trimetrexato, triptorelina, cloridrato de tubulozol, uracil mostarda, uredepa, vapreótido, verteporfina, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vindesina, sulfato de vindesina, sulfato de vinepidina, sulfato de vinglicinato, sulfato de vinleurosina, tartarato de vinorelbina, sulfato de vinrosidina, sulfato de vinzolidina, vorozol, zeniplatina, zinostatina e cloridrato de zorrubicina.

31. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 29, caracterizado pelo fato de que compreende ainda administrar um segundo agente ativo selecionado a partir do grupo consistindo em 20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3, 5-etiniluracilo, abiraterona, aclarubicina, acilfulveno, adecifenol, adozelesina, aldesleucina, antagonistas de ALL-TK, altretamina, ambamustina, amidox, amifostina, ácido aminolevulínico, amrubicina, amsacrina, anagrelida, anastrozol, andrografolide, inibidores da angiogênese, antagonista D, antagonista G, antarelix, anti-dorsalizante proteína-1 morfogenética, antiandrogênio, carcinoma prostático, antiestrogênio, antineoplaston, oligonucleotídeos antisense, glicinato de afidicolina, moduladores do gene da apoptose, reguladores de apoptose, ácido apurínico, ara-CDP-DL-PTBA, arginina desaminase, asulacrina, atamestano, atrimustina, axinastatina 1, axinastatina 2, axinastatina 3, azasetron, azatoxina, azatirosina, derivados de bacatina III, balanol, batimastat, antagonistas de BCR/ABL, benzo- cloro, benzoilestaurosporina, derivados de beta-lactama, beta-aletina, betaclamicina B, ácido betulínico, inibidor de bFGF, bicalutamida, bisantreno, bisaziridinilespermina, bisnafida, bistrateno A, bizelesina, breflate, bropirimina, budotitano, buti-ionina sulfoximina, calcipotriol, calfostina C, derivados de camptotecina, capecitabina, carboxamida-amino-triazol, carboxiamidotriazol, CaRest M3, CARN 700, inibidor derivado da cartilagem, carzelesina, inibidores da caseína quinase (ICOS), castanospermina, cecropina B, cetrorelix, cloro, cloroquinoxalina sulfonamida, cicaprost, cis-porfirina, cladribina, análogos de clomifene, clotrimazol, colismicina A, colismicina B, combretastatina A4, análogo de combretastatina, conagenina, crambescidina 816, crisnatol, criptoficina 8, derivados de criptoficina A, curacin A, ciclopentantraquinonas, cicloplatam, cipemicina, ocfosfato de Ara-C, factor citológico, citostatina, dacliximab, decitabina, desidrodidemnina B, deslorelina, dexametasona, dexifosfamida, dexrazoxano, dexverapamil, diaziquona, didemnina B, didox, dietilnorspermina, dihidro-5-azacitidina, 9-dihidrotaxol, dioxamicina, difenil-espiromustina, docetaxel, docosanol, dolasetrona, doxifluridina, doxorrubicina, droloxifeno, dronabinol, duocarmicina SA, ebselen, ecomustina, edelfosina, edrecolomab, eflornitina, elemene, emitefur, epirrubicina, epristeride, análogo de estramustina, agonistas de estrogênio, antagonistas de estrogênio, etanidazole, fosfato de etoposídeo, exemestano, fadrozole, fazarabina, fenretinida, filgrastim, finasterida, flavopiridol, flezelastina, fluasterona, fludarabina, cloridrato de fluorodaunorunicina, forfenimex, formestano, fostriecina, fotemustina, gadolínio texafirina, nitrato de gálio, galocitabina, ganirelix, inibidores da gelatinase, gemcitabina, inibidores da glutationa, hepsulfam, heregulina, hexametileno bisacetamida, hipericina, ácido ibandrônico, idarubicina, idoxifeno, idramantona, ilmofosina, ilomastat, imatinib, imiquimod, peptídeos imunoestimulantes, inibidor do receptor do fator de crescimento semelhante a insulina 1, agonistas de interferon, interferons, interleucinas, iobenguano, iododoxorrubicina, 4-ipomeanol, iroplacto, irsogladina, isobengazol, isohomohalicondrina B, itasetron, jasplakinolida, kahalalide F, triacetato de lamelarina-N, lanreotídeo, leinamicina, lenograstim, sulfato de lentinano, leptolestatina, letrozol, fator de inibição da leucemia, leucócito alfa interferon, leuprolida + estrogênio + progesterona, leuprorelina, levamisol, liarozol, análogo de poliamina linear, peptídeo dissacarídeo lipofílico, compostos de platina lipofílicos, lissoclinamida 7, lobaplatina, lombricina, lometrexol, lonidamina, losoxantrona, loxoribina, lurtotecano, lutetium texafirina, lisofilina, peptídeos líticos, maitansina, manostatina A, marimastat, masoprocol, maspin, inibidores de matrilisina, inibidores de metaloproteinase de matriz, menogaril, merbarone, metelina, metioninase, metoclopramida, inibidor de MIF, mifepristona, miltefosina, mirimostim, mitoguazona, mitolactol, análogos de mitomicina, mitonafida, fator de crescimento de fibroblasto de mitotoxina- saporina, mitoxantrona, mofaroteno, molgramostim, erbitux, gonadotrofina coriónica humana, monofosforil lípido A + parede celular miobacteria sk, mopidamol, agente da mostarda contra o câncer, micaparóxido B, extrato de parede celular micobacteriana, miriaporona, N-acetildinalina, benzamidas N- substituídas, nafarelina, nagrestip, naloxona + pentazocina, napavina, nafterpina, nartograstim, nedaplatina, nemorubicina, ácido neridrônico, nilutamida, nisamicina, moduladores de óxido nítrico, nitróxido antioxidante, nitrulina, oblimersen, O6-benzilguanina, octreotida, okicenona, oligonucleotídeos, onapristona, ondansetrona, oracina, indutor oral de citocinas, ormaplatina, osaterona, oxaliplatina, oxaunomicina, paclitaxel, análogos de paclitaxel, derivados de paclitaxel, palauamina, palmitoilrizoxina, ácido pamidrônico, panaxitriol, panomifeno, parabactina, pazelliptina, pegaspargase, peldesina, polissulfato de pentosano sódico, pentostatina, pentrozol, perflubron, perfosfamida, álcool perílico, fenazinomicina, fenilacetato, inibidores de fosfatase, picibanil, cloridrato de pilocarpina, pirarubicina, piritrexim, placetina A, placetina B, inibidor do ativador do plasminogênio, complexo de platina, compostos de platina, complexo de platina- triamina, porfimer de sódio, porfiromicina, prednisona, propil bis-acridona, prostaglandina J2, inibidores de proteassoma, modulador imunitário à base de proteína A, inibidores da proteína quinase C, microalgal, inibidores da proteína tirosina fosfatase, inibidores de nucleosídeo fosforilase de purina, purpurinas, pirazoloacridina, conjugado de polioxietileno de hemoglobina piridoxilada, antagonistas de raf, raltitrexed, ramosetrona, inibidores da farnesil proteína transferase ras, inibidores da ras, inibidor ras-GAP, retelliptina desmetilada, rênio Re 186 etidronato, rizoxina, ribozimas, RII retinamida, rohitukina, romurtida, roquinimex, rubiginona B1, ruboxilo, safingol, saintopina, sarCNU, sarcófito A, sargramostim, Sdi 1 miméticos, semustina, inibidor derivado de senescence 1, oligonucleotídeos sense, inibidores da transdução de sinal, sizofirano, sobuzoxano, borocaptato de sódio, fenilacetato de sódio, solverol, proteína de ligação a somatomedina, sonermin, ácido esparfósico, espicamicina D, espiromustina, esplenopentina, espongistatina 1, esqualamina, estipiamida, inibidores de estromelisina, sulfinosina, antagonista de peptídeo intestinal vasoativo superativo, suradista, suramina, swainsonina, tallimustina, metiodeto de tamoxifeno, tauromustina, tazaroteno, tecogalano sódico, tegafur, tellurapirilio, inibidores de telomerase, temoporfina, teniposídeo, tetraclorodecaóxido, tetrazomina, talibastina, tiocoralina, trombopoietina, trombopoietina mimética, timalfasin, agonista do receptor da timopoietina, timotrinano, hormônio estimulante da tireoide, etil etiopurpurina de estanho, tirapazamina, bicloreto de titanoceno, topsentina, toremifeno, inibidores da tradução, tretinoína, triacetiluridina, triciribina, trimetrexato, triptorelina, tropisetrona, turosterídeo, inibidores de tirosina quinase, tirfostinas, inibidores de UBC, ubenimex, inibidor do fator de crescimento derivado do seio urogenital, antagonistas do receptor de uroquinase, vapreotídeo, variolina B, velaresol, veramina, verdins, verteporfina, vinorelbina, vinxaltina, vitaxina, vorozol, zanoterona, zeniplatina, zilascorb e estimulador de zinostatina.

32. Método para sintetizar um composto de Fórmula I:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende contatar

em que R1 é cicloalquila C3-10 monocíclica opcionalmente substituída, arila C6-18 monocíclica opcionalmente substituída, heteroarila monocíclica opcionalmente substituída ou heterociclila monocíclica opcionalmente substituída; R2 e R3 são, cada um, halo; em que os substituintes em R1, quando presentes, são um a três grupos Q, em que cada Q é, independentemente, alquila C1-6, halo, haloalquila C1-6, oxo, cicloalquila C3-10 monocíclica opcionalmente substituída, cicloalquil-C3-10-alquila- C1-6 monocíclica opcionalmente substituída, heterociclila monocíclica opcionalmente substituída, heterociclilalquila C1-6 monocíclica opcionalmente substituída, arila C6-18 monocíclica opcionalmente substituída, heteroarila 4 5 4 4 5 4 6 7 45 monocíclica opcionalmente substituída, -R OR , -R O-R OR , -R N(R )(R ), -R SR , R44 67 44 67 9 4 8 OR N(R )(R ), -R OR C(J)N(R )(R ), -C(J)R ou R S(O)tR ; em que os substituintes em Q, quando presentes, são um a três grupos Qa, em que cada Qa é, independentemente, alquila C1-6, halo, haloalquila C1-6, alcoxi- C1-6-alquila-C1-6, oxo, hidroxila ou alcóxi C1-6; cada R4 é, independentemente, alquileno C1-8, alquenileno C2-8 ou uma ligação direta; cada R5 é, independentemente, hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, hidroxialquila C1-6, alcoxi-C1-6-alquila-C1-6, cicloalquila C3-10 monocíclica, arila C6-18 monocíclica, heteroarila monocíclica, heterociclila monocíclica ou heterociclilalquila C1-6 monocíclica, em que os grupos hidroxialquila C1-6, alcoxi- C1-6-alquila-C1-6, cicloalquila C3-10, arila C6-18 monocíclica, heteroarila, heterociclila ou heterociclilalquila C1-6 em R5 são, cada um, independentemente, opcionalmente substituídos com 1-3 grupos Q1, em que cada Q1 é, independentemente, alquila C1-6, haloalquila C1-6 ou halo; em que a heterociclila em R1, Q e R5 é uma heterociclila de 3 a 15 membros contendo de um a cinco heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre; a heteroarila em R1, Q e R5 é uma heteroarila de 5 a 15 membros contendo de um a cinco heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre; e a heterociclilalquila C1-6 em R1, Q e R5 é uma heterociclilalquila C1-6 contendo de um a cinco heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre; R6 e R7 são selecionados como a seguir: i) R6 e R7 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou alquila C1-6; ou ii) R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam um anel heterociclila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um ou dois de halo, alquila C1-6 ou haloalquila C1-6; R8 é alquila C1-6, haloalquila C1-6 ou hidroxialquila C1-6; R9 é alquila C1-6 ou arila C6-18 monocíclica; J é O ou S; e t é 1 ou 2.

33. Método de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente a redução de

para obte

34. Método de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente contatar

com cianeto de zinco e paládio para obter

35. Método de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente contatar

em que R é alquila C1-6, com

para obter

36. Método de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente a bromação de

para obter

37. Método de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente a esterificação de

para obter

38. Método de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que compreende contatar metanossulfonato de 3-(5-(aminometil)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona com ácido 2-(4-clorofenil)-2,2- difluoroacético para obter 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida.

39. Método de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que a etapa de contato é conduzida na presença de hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridino-3-óxido em um solvente.

40. Método de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o solvente é dimetilformamida.

41. Método de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que a redução é realizada usando ácido metanossulfônico, 10% de paládio seco em carbono em um solvente.

42. Método de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que o solvente é dimetilacetamida seca.

43. Método de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que o contato é realizado na presença de 1,1’ bis(difenilfosfino)ferroceno, cianeto de zinco e acetato de zinco em um solvente, seguido por tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio.

44. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que o solvente é dimetilformamida.

45. Método de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que compreende contatar benzoato de metil-4-bromo-2-(bromometila) com cloridrato de 3-aminopiperidina-2,6-diona para obter 3-(5-bromo-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona.

46. Método de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que a bromação é realizada usando N-bromosuccinato e azo-isobutironitrila.

47. Método de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que a esterificação é realizada pelo contato entre ácido 4-bromo-2- metilbenzoico com metanol na presença de um ácido.

48. Método de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que o ácido é ácido sulfúrico concentrado.

49. Método de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 são, cada um, fluoro.

50. Método de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que: R1 é cicloalquila C3-10 monocíclica opcionalmente substituída, arila C6-18 monocíclica opcionalmente substituída, heteroarila monocíclica opcionalmente substituída ou heterociclila monocíclica opcionalmente substituída; em que os substituintes em R1, quando presentes, são um a três grupos Q, em que cada Q é, independentemente, alquila C1-6, halo, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-10 monocíclica opcionalmente substituída, cicloalquil-C3-10-alquila- C1-6 monocíclica opcionalmente substituída, arila C6-18 monocíclica 4 5 45 4 6 7 4 4 6 7 opcionalmente substituída, -R OR , -R SR , -R N(R )(R ), R OR N(R )(R ) ou R4OR4C(J)N(R6)(R7); J é O ou S; cada R4 é, independentemente, alquileno C1-8, alquenileno C2-8 ou uma ligação direta; cada R5 é, independentemente, hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6 ou hidroxialquila C1-6; e R6 e R7 são selecionados como a seguir: i) R6 e R7 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou alquila C1-6; ou ii) R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam um anel heterociclila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um ou dois de halo, alquila C1-6 ou haloalquila C1-6.

51. Método de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que: cada Q1 é, independentemente, alquila C1-6, halo, haloalquila C1-6, alcoxi-C1- 6-alquila-C1-6, hidroxila, alcóxi C1-6, cicloalquila C3-10 monocíclica opcionalmente substituída, cicloalquilalquila C3-10 monocíclica opcionalmente substituída, arila 4 5 45 4 6 7 C6-18 monocíclica opcionalmente substituída, -R OR , -R SR , -R N(R )(R ), 44 67 44 67 R OR N(R )(R ) ou R OR C(J)N(R )(R ); J é O ou S; cada R4 é, independentemente, alquileno C1-8, alquenileno C2-8 ou uma ligação direta; cada R5 é, independentemente, hidrogênio, alquila C1-6, halo, alcóxi C1-6, haloalquila C1-6 ou hidroxialquila C1-6; R6 e R7 são selecionados como a seguir: i) R6 e R7 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou alquila C1-6; ou ii) R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam um anel heterociclila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um ou dois de halo, alquila C1-6 ou haloalquila C1-6; e n é 0-3.

52. Método de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que: Q2 é hidrogênio, alquila C1-6, halo, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-10 monocíclica opcionalmente substituída, cicloalquil-C3-10-alquila-C1-6 monocíclica opcionalmente substituída, arila C6-18 monocíclica opcionalmente substituída, - 4 5 45 4 6 7 4 4 6 7 4 4 6 7 R OR , -R SR , -R N(R )(R ), R OR N(R )(R ) ou R OR C(J)N(R )(R ); J é O ou S; cada R4 é, independentemente, alquileno C1-8, alquenileno C2-8 ou uma ligação direta; cada R5 é, independentemente, hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6 ou hidroxialquila C1-6; e R6 e R7 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou alquila C1-6.

53. Método de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que: Q3 e Q4 são, cada um, independentemente, hidrogênio, alquila C1-6, halo, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-10 monocíclica opcionalmente substituída, cicloalquil-C3-10-alquila-C1-6 monocíclica opcionalmente substituída, -R4OR5, - 45 4 6 7 4 4 6 7 4 4 6 7 R SR , -R N(R )(R ), R OR N(R )(R ) ou R OR C(J)N(R )(R ); J é O ou S; cada R4 é, independentemente, alquileno C1-8, alquenileno C2-8 ou uma ligação direta; cada R5 é, independentemente, hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, hidroxialquila C1-6 ou alcoxi-C1-6-alquila-C1-6; e R6 e R7 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou alquila C1-6.

54. Método de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que: Q4 e Q5 são, cada um, independentemente, hidrogênio, alquila C1-6, halo, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-10 monocíclica opcionalmente substituída, cicloalquil-C3-10-alquila-C1-6 monocíclica opcionalmente substituída, -R4OR5, - 45 4 6 7 4 4 6 7 4 4 6 7 R SR , -R N(R )(R ), R OR N(R )(R ) ou R OR C(J)N(R )(R ); J é O ou S; cada R4 é, independentemente, alquileno C1-8, alquenileno C2-8 ou uma ligação direta; cada R5 é, independentemente, hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alcoxi-C1-6-alquila-C1-6 ou hidroxialquila; e R6 e R7 são selecionados como a seguir: i) R6 e R7 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou alquila C1-6; ou ii) R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam um anel heterociclila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um ou dois de halo, alquila C1-6 ou haloalquila C1-6.

55. Método de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que: Q5 é hidrogênio, alquila C1-6, halo, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-10 monocíclica opcionalmente substituída, cicloalquil-C3-10-alquila-C1-6 monocíclica 4 5 45 4 6 7 4 4 6 7 opcionalmente substituída, -R OR , -R SR , -R N(R )(R ), R OR N(R )(R ) ou R4OR4C(J)N(R6)(R7); J é O ou S; cada R4 é, independentemente, alquileno C1-8, alquenileno C2-8 ou uma ligação direta; cada R5 é, independentemente, hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alcoxi-C1-6-alquila-C1-6 ou hidroxialquila C1-6; e R6 e R7 são selecionados como a seguir: i) R6 e R7 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou alquila C1-6; ou ii) R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam um anel heterociclila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um ou dois de halo, alquila C1-6 ou haloalquila C1-6.

56. Método de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que: Q2 e Q5 são, cada um, independentemente, hidrogênio, alquila C1-6, halo, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-10 monocíclica opcionalmente substituída, cicloalquil-C3-10-alquila-C1-6 monocíclica opcionalmente substituída, arila C6-18 4 5 45 4 6 7 monocíclica opcionalmente substituída, -R OR , -R SR , -R N(R )(R ), 44 67 44 67 R OR N(R )(R ) ou R OR C(J)N(R )(R ); J é O ou S; cada R4 é, independentemente, alquileno C1-8, alquenileno C2-8 ou uma ligação direta; cada R5 é, independentemente, hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6 ou hidroxialquila C1-6; e R6 e R7 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou alquila C1-6, ou R6 e R7 em conjunto com o átomo de nitrogênio no qual estão substituídos formam uma heterociclila de 6 membros.

57. Método de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula I é selecionado a partir de: 2-(3-cloro-4-metilfenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida; 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)- 2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4- metoxifenil)acetamida; 2-(3-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)- 2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4- fluorofenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-p- tolilacetamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida; 2-(2-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)- 2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2- (trifluorometil)fenil)acetamida; 2-(4-terc-butilfenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2- fenilacetamida; 2-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4- (trifluorometiltio)fenil)acetamida; 2-(2,6-difluorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-o- tolilacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2- fluorofenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2-(2-etoxifenil)- 2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2- (trifluorometóxi)fenil)acetamida; 2-(3-bromo-4-(trifluorometóxi)fenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida; 2-(3-cloro-4-metoxifenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-m- tolilacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4- isopropoxifenil)acetamida; 2-(3,4-difluorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- fluorofenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- (trifluorometil)piridin-2-il)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4- isopropilfenil)acetamida; 2-(2,4-diclorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2- metoxifenil)acetamida; 2-(4-ciclopropilfenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida; 2-(4-cloro-2-fluorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida; 2-(4-cloro-3-fluorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- fluoro-2-metilfenil)acetamida; 2-(3-cloro-2-metilfenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4- fluoro-2-(trifluorometil)fenil)acetamida; 2-(4-cloro-2-metilfenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4- fluoro-2-metilfenil)acetamida; 2-(4-cloro-2-(trifluorometil)fenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida; 2-ciclohexil-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2- difluoroacetamida; 2-(4-cloro-2-(trifluorometóxi)fenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- (2-metoxietóxi)fenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- (2-hidroxietóxi)fenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4- (2-metoxietóxi)fenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- (2-hidroxietil)fenil)acetamida; 2-(3-(dimetilamino)fenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- (piperidin-1-il)fenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- morfolinofenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4- fluoro-2-isopropoxifenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2- (2,2,2-trifluoroetóxi)fenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2-(2-etóxi-4- fluorofenil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2- isopropoxifenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2- fluoro-4-isopropoxifenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- (morfolinometil)fenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4- fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4- isopropóxi-2-metilfenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4- isopropóxi-3-metilfenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- fluoro-4-isopropoxifenil)acetamida; 2-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2- metil-4-(trifluorometóxi)fenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2- fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil)acetamida; 2-(5-cloropiridin-2-il)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5- fluoropiridin-2-il)acetamida; 2-(2,4-difluorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida; 2-(4-bromofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)- 2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2- (2-metoxietóxi)fenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(1- hidroxiciclohexil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(1- hidroxiciclopentil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- metil-4-(trifluorometóxi)fenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2-(3-etoxipiridin- 2-il)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- metilpiridin-2-il)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5- metilpiridin-2-il)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2-(2-etóxi-6- fluorofenil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2- (4'-fluorobifenil-4-il)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2-(2-etóxi-5- fluorofenil)-2,2-difluoroacetamida; 2-ciclopentil-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2- difluoroacetamida; 2-(3-cloro-4-(trifluorometóxi)fenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4- metóxi-2-(trifluorometil)fenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2- (2-hidroxietóxi)fenil)acetamida; 2-(4-cloro-2-etoxifenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2- hidroxifenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2- (metilamino)fenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4- isopropóxi-2-(trifluorometil)fenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4- metilciclohexil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- (2-isopropoxietóxi)fenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- hidroxifenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- ((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4- metil-2-(trifluorometil)fenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- (2-(2-metoxietoxi)etóxi)fenil)acetamida; 2-(3-(2-(dimetilamino)etóxi)fenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5- isopropilpiridin-2-il)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- (2-(metilsulfonil)etóxi)fenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- (3-(metilsulfonil)propil)fenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4- (2-fluoropropan-2-il)fenil)acetamida; 2-(1-benzil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5- metoxipiridin-2-il)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(1- metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)acetamida; 2-(5-terc-butilpiridin-2-il)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida; 2-(5-ciclopropilpiridin-2-il)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin- 5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5- isopropoxipiridin-2-il)acetamida; 2-(5-bromopiridin-2-il)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4- fluoro-2-(trifluorometóxi)fenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4- fluorociclohexil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4- (metilsulfonil)fenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- (metilsulfonil)fenil)acetamida; 2-(2-aminopirimidin-5-il)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5- (trifluorometiltio)piridin-2-il)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- (2-(metilamino)etóxi)fenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(1- metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)acetamida; 2-(2-aminopirimidin-4-il)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2- (pirimidin-4-il)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- (2-(piperidin-1-il)etóxi)fenil)acetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3- (2-morfolinoetóxi)fenil)acetamida; 2-(3-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etóxi)fenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(1- metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-il)acetamida; e N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)acetamida.