RS59619B1 - Antiproliferativna jedinjenja i postupci za njihovu upotrebu - Google Patents

Antiproliferativna jedinjenja i postupci za njihovu upotrebu

Info

Publication number
RS59619B1
RS59619B1 RS20191550A RSP20191550A RS59619B1 RS 59619 B1 RS59619 B1 RS 59619B1 RS 20191550 A RS20191550 A RS 20191550A RS P20191550 A RSP20191550 A RS P20191550A RS 59619 B1 RS59619 B1 RS 59619B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
oxoisoindolin
dioxopiperidin
difluoro
acetamide
Prior art date
Application number
RS20191550A
Other languages
English (en)
Inventor
Joshua Hansen
Matthew Daniel Correa
Raj Raheja
Antonia Lopez-Girona
Hon-Wah Man
George W Muller
Ehab M Khalil
Kyle Macbeth
Brian E Cathers
Michael Pourdehnad
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of RS59619B1 publication Critical patent/RS59619B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Opis
1. UNAKRSNA REFERENCA NA SRODNE PRIJAVE
2. OBLAST
[0001] Ovde su data jedinjenja prema pronalasku za upotrebu u postupcima za lečenje, prevenciju ili upravljanje kancerom. Takođe su date farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja prema pronalasku i upotrebe jedinjenja i kompozicija. U određenim primerima izvođenja, postupci obuhvataju lečenje, prevenciju ili upravljanje kancerom, uključujući solidne tumore i tumore krvi upotrebom jedinjenja koja su ovde data.
3. OSNOVA
Patobiologija kancera
[0002] Kancer je primarno okartakterisan povećanjem broja abnormalnih ćelija poreklom od datog normalnog tkiva, invazijom susednih tkiva od strane ovih abnormalnih ćelija ili limfatičnim ili krvlju-nošenim širenjem malignih ćelija do regionalnih limfnih čvorova i do udaljenih mesta (metastaza). Klinički podaci i molekularno biološke studije pokazuju da je kancer proces od više koraka koji počinje sa manjim preneoplastičnim promenama, koje mogu pod određenim uslovima da napreduju do neoplazije. Neoplastična lezija može da se razvije klonalno i razvije rastući kapacitet za invaziju, rast, metastazu i heterogenost, naročito pod uslovima u kojima neoplastične ćelije izbegavaju nadzor od strane imunog sistema domaćina. Roitt, I., Brostoff, J and Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993).
[0003] Postoji ogromna raznolikost kancera koji su detaljno opisani u medicinskoj literaturi. Primeri obuhvataju kancer pluća, debelog creva, rektuma, prostate, dojke, mozga i creva. Incidenca kancera nastavlja da raste sa starenjem opšte populacije, kako se razvijaju novi kanceri i kako raste podložna populacija (npr., ljudi inficirani SIDA-om ili prekomerno izloženi sunčevom svetlu). Prema tome postoji ogromna potreba za novim postupcima i kompozicijama koji se mogu koristiti za lečenje pacijenata sa kancerom.
[0004] Mnogi tipovi kancera su povezani sa formiranjem novih krvnih sudova, procesom poznatim kao angiogeneza. Objašnjeno je nekoliko mehanizama uključenih u angiogenezu indukovanu tumorom. Najdirektniji od ovih mehanizama je izlučivanje iz ćelija tumora citokina sa angiogenim osobinama. Primeri ovuh citokina obuhvataju kiseli i bazni faktor rasta fibroblasta (a,b-FGF), angiogenin, vaskularni endotelijalni faktor rasta (VEGF) i TNF-α. Alternativno, tumorske ćelije mogu da oslobađaju angiogene peptide preko proizvodnje proteaza i kasnije razlažu ekstracelularni matriks gde su neki citokini uskladišteni (npr., b-FGF). Angiogeneza može takođe biti indukovana indirektno preko regrutovanja inflamatornih ćelija (naročito makrofaga) i njihovog kasnijeg oslobađanja angiogenih citokina (npr., TNF-α, b-FGF).
[0005] Limfom se odnosi na kancere koji potiču iz limfatičkog sistema. Limfom je okarakterisan malignim neoplazmama limfocita, B limfocita i T limfocita (tj., B-ćelija i T-ćelija). Limfom generalno počinje u limfnim čvorovima ili skupinama limfatičnog tkiva u organima uključujući, ali bez ograničenja na, želudac ili creva. Limfom može da obuhvata koštanu srž i krv u nekim slučajevima. Limfom može da se širi od jednog mesta do drugih delova tela.
[0006] Lečenje različitih oblika limfoma je opisano, na primer, u SAD patentu br.
7,468,363. Takvi limfomi obuhvataju, ali bez ograničenja na, Hodgkin-ov limfom, ne-Hodgkin-ov limfom, kutani B-ćelijski limfom, aktivni B-ćelijski limfom, difuzni krupnoćelijski B-ćelijski limfom (DLBCL), limfom mantle ćelija (MCL), limfom folikularnog centra, transformisani limfom, limfocitni limfom intermedijerne diferencijacije, intermedijerni limfocitni limfom (ILL), difuzi slabo diferencirani limfocitni limfom (PDL), centrocitni limfom, difuzni mali-odcepljeni ćelijski limfom (DSCCL), periferne T-ćelijske limfome (PTCL), kutani T-ćelijski limfom i limfom mantle zone i folikularni limfom niskog stadijuma.
[0007] Ne-Hodgkin-ov limfom (NHL) je peti najčešći kancer kod muškaraca i žena u SAD, sa procenjenih 63,190 novih slučajeva i 18,660 smrtnih slučajeva u 2007. Jemal A, et al., CA Cancer J Clin 2007; 57(1):43-66. Verovatnoća odrazvoja NHL raste sa godinama i incidenca NHL kod starih se stabilno povećava tokom poslednje decenije, izazivajući zabrinutost sa trendom starenja populacije SAD-a. Id. Clarke C A, et al., Cancer 2002; 94(7):2015-2023.
[0008] Difuzni krupnoćelijski B-ćelijski limfom (DLBCL) čini približno jednu trećinu ne-Hodgkin-ovih limfoma. Dok su neki DLBCL pacijenti izlečeni tradicionalnom hemoterapijom, ostatak umre od bolesti. Lekovi protiv kancera izazivaju brzo i perzistentno smanjenje broja limfocita, moguće indukcijom direktne apoptoze u zrelim T i B ćelijama. Videti K. Stahnke. et al., Blood 2001, 98:3066-3073. Apsolutan broj limfocita (ALC) je pokazan kao prognostički faktor u folikularnom ne-Hodgkin-ovom limfomu i nedavni rezultati su sugerisali da je ALC pri dijagnozi važan prognostički faktor kod difuznog krupnoćelijskog B-ćelijskog limfoma. Videti D. Kim et al., Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 25, No. 18S (June 20 Supplement), 2007: 8082.
[0009] Leukemija se odnosi na maligne neoplazme tkiva koja formiraju krv. Opisani su različiti oblici leukemija, na primer, u SAD patentu br. 7,393,862 i SAD privremenoj patentnoj prijavi br. 60/380,842, podnetoj 17.5.2002. Iako virusi navodno izazivaju nekoliko oblika leukemije kod životinja, uzroci leukemije kod ljudi su u velikoj meri nepoznati. The Merck Manual, 944-952 (17th ed. 1999). Transformacija u malignitet se tipično javlja u jednoj ćeliji preko dva ili više koraka sa kasnijom proliferacijom i klonalnom ekspanzijom. Kod nekih leukemija, identifikovane su specifične hromozomske translokacije sa konzistentnom leukemijskom ćelijskom morfologijom i specijalnim kliničkim karakteristikama (npr., translokacijama 9 i 22 kod hronične mijelocitne leukemije i 15 i 17 kod akutne promijelocitne leukemije). Akutne leukemije su pretežno nediferencirane ćelijske populacije i hronične leukemije su zreliji oblici ćelija.
[0010] Akutne leukemije su podeljene u limfoblastične (ALL) i ne-limfoblastične (ANLL) tipove. The Merck Manual, 946-949 (17th ed.1999). One mogu biti dalje podeljene prema njihovom morfološkom i citohemijskom izgledu prema francusko-američkoj-britanskoj (FAB) klasifikaciji ili prema njihovom tipu i stepenu diferencijacije. Upotreba specifičnih B- i T-ćelija i monoklonskih antitela mijeloidnog-antigena je najkorisnija za klasifikaciju. ALL je pretežno dečija bolest koja je ustanovljena laboratorijskim nalazima i ispitivanjem koštane srži. ANLL, takođe poznata kao akutna mijelogena leukemija ili akutna mijeloblastna leukemija (AML), javlja se u svim starosnim grupama i među odraslima je češća akutna leukemija; to je oblik koji je obično povezan sa zračenjem kao uzročnim agensom.
[0011] Hronične leukemije su opisane kao limfocitne (CLL) ili mijelocitne (CML). The Merck Manual, 949-952 (17th ed.1999). CLL je okarakterisana pojavom zrelih limfocita u krvi, koštanoj srži i limfoidnim organima. Obeležje CLL je produžena, apsolutna limfocitoza (> 5,000/µL) i rast limfocita u koštanoj srži. Većina CLL pacijenata takođe imaju klonalnu ekspanziju limfocita sa B-ćelijskim karakteristikama. CLL je bolest kod ljudi u srednjem dobu ili kod starih. Kod CML, karakteristično obeležje je predominantnost granulocitnih ćelija svih stadijuma diferencijacije u krvi, koštanoj srži, jetri, slezini i drugim organima. Kod simptomatskog pacijenta pri dijagnozi, ukupan broj belih krvnih zrnaca (WBC) je obično oko 200,000/µL, ali mogu da dostignu 1,000,000/µL. CML je relativno laka za dijagnostifikovanje zbog prisustva Philadelphia hromozoma.
[0012] Pored akutne i hronične kategorizacije, neoplazme su takođe kategorizovane na bazi ćelija koje proizvode takav poremećaj u prekursorske ili periferne. Videti npr., SAD patentnu objavu br. 2008/0051379. Prekursorske neoplazme obuhvataju ALLs i limfoblastične limfome i javljaju se u limfocitima pre njihove diferencijacije u T- ili B-ćelije. Periferne neoplazme su one koje se javljaju u limfocitima koji su se diferencirali u T- ili B-ćelije. Takve periferne neoplazme obuhvataju, ali bez ograničenja na, B-ćelijsku CLL, B-ćelijsku prolifmocitnu leukemiju, limfoplazmacitni limfom, limfom mantle ćelija, folikularni limfom, ekstranodalni B-ćelijski limfom marginalne zone limfoidnog tkiva povezanog sa mukozom, nodalni limfom marginalne zone, limfom marginalne zone slezine, leukemiju dlakavih ćelija, plazmacitom, difuzni krupnoćelijski B-ćelijski limfom i Burkitt limfom. Kod preko 95 procenata CLL slučajeva, klonalna ekspanzija je B ćelijske linije. Videti Cancer: Principles & Practice of Oncology (3rd Edition) (1989) (pp. 1843-1847). Kod manje od 5 procenata CLL slučajeva, tumorske ćelije imaju T-ćelijski fenotip. Bez obzira na ove klasifikacije, međutim, patološko oštećenje normalne hematopoeze je obeležje svih leukemija.
[0013] Multipli mijelom (MM) je kancer plazma ćelija u koštanoj srži. Normalno, plazma ćelije proizvode antitela i imaju ključnu ulogu u imunoj funkciji. Međutim, nekontrolisani rast ovih ćelija dovodi do bola u kostima i fraktura, anemije, infekcija i drugih komplikacija. Multipli mijelom je drugi najčešći hematološki malignitet, iako tačni uzroci multiplog mijeloma ostaju nepoznati. Multipli mijelom izaziva visoke nivoe proteina u krvi, urinu i organima, uključujući, ali bez ograničenja na M-protein i druge imunoglobuline (antitela), albumin i beta-2-mikroglobulin. M-protein, skraćeno za monoklonski protein, takođe poznat kao paraprotein, je naročito abnormalan protein proizveden od strane mijeloma plazma ćelija i može se naći u krvi ili urinu skoro svih pacijenata sa multiplim mijelomom.
[0014] Skeletni simptomi, uključujući bol u kostima, su među klinički najznačajnijim simptomima multiplog mijeloma. Maligne plazma ćelije oslobađaju osteoklast stimulirajuće faktore (uključujući IL-1, IL-6 i TNF) koje izazivaju da kosti gube kalcijum izazivajući litičke lezije; hiperkalcemija je drugi simptom. Osteoklast stimulirajući faktori, takođe označeni kao citokini, mogu da spreče apoptozu, ili smrt mijeloma ćelija. Pedeset procenata pacijenata ima radiološki detektabilne skeletne lezije povezane sa mijelomom prilikom dijagnoze. Drugi uobičajeni klinički simptomi za multipli mijelom obuhvataju polineuropatiju, anemiju, hiperviskozitet, infekcije i bubrežnu insuficijenciju.
[0015] Solidni tumori su abnormalne mase tkiva koje mogu, ali obično ne sadrže ciste ili tečne oblasti. Solidni tumori mogu biti benigni (nije kancer), ili maligni (kancer). Različiti tipovi solidnih tumora su imenovani za tip ćelija koji ih fomira. Primeri tipova solidnih tumora obuhvataju, ali bez ograničenja na maligni melanom, adrenalni karcinom, karcinom dojke, kancer renalnih ćelija, karcinom pankreasa, nesitnoćelijski karcinom pluća (NSCLC) i karcinom nepoznatog primarnog porekla. Lekovi koji se obično primenjuju na pacijente sa različitim tipovima ili stadijumima solidnih tumora obuhvataju, ali bez ograničenja na, celebreks, etoposid, ciklofosfamid, docetaksel, apecitabin, IFN, tamoksifen, IL-2, GM-CSF ili njihovu kombinaciju.
[0016] Dok pacijenti koji postižu kompletnu remisiju posle početne terapije imaju dobru šansu za izlečenje, manje od 10% onih koji nemaju odgovor ili relapsiraju postižu izlečenje ili odgovor koji traje duže od 3 godine. Videti Cerny T, et al., Ann Oncol 2002; 13 Suppl 4:211-216.
[0017] Poznato je da rituksimab vrši depleciju normalnih B ćelija domaćina. Videti M. Aklilu et al., Annals of Oncology 15:1109-1114, 2004. Dugotrajni imunološki efekti deplecije B ćelija sa rituksimabom i karakteristike rekonstitucije pula B ćelija kod pacijenata sa limfomom nisu dobro definisane, uprkos široko rasprostranjenoj upotrebi ove terapije. Videti Jennifer H. Anolik et al., Clinical Immunology, vol. 122, issue 2, February 2007, pages 139-145.
[0018] Pristup za pacijente sa relapsirajućom ili refraktornom bolešću oslanja se jako na eksperimentalne tretmane praćene transplantacijom matičnih ćelija, koji ne mora biti odgovarajući za pacijente sa slabim statusom učinka ili većom starošću. Prema tome, postoji ogromna potreba za novim postupcima koji se mogu koristiti za lečenje pacijenata sa NHL.
[0019] Veza između kancera i promenjenog ćelijskog metabolizma je dobro ustanovljena. Videti Cairns, R.A., et al. Nature Rev., 2011, 11:85-95. Razumevanje metabolizma tumorske ćelije i njihovih povezanih genetičkih promena može da dovede do identifikacije poboljšanih postupaka lečenja kancera. Id. Na primer, preživljavanje i proliferacija tumorske ćelije preko povećanog metabolizma glukoze je povećano za PIK3 put, pri čemu mutacije u tumor supresornim genima kao što je PTEN aktiviraju metabolizam tumorske ćelije. Id. AKT1 (takođe poznat kao, PKB) stimuliše metabolizam glukoze povezan sa rastom tumorske ćelije pomoću različitih interakcija sa PFKFB3, ENTPD5, mTOR i TSC2 (takođe poznat kao, tuberin). Id.
[0020] Transkripcioni faktori HIF1 i HIF2 su većinom odgovorni za ćelijski odgovor na uslove niskog nivoa kiseonika često povezane sa tumorima. Id. Pošto je aktiviran, HIF1 stimuliše kapacitet tumorske ćelije da izvede glikolizu. Id. Na taj način, inhibicija HIF1 može da uspori ili izvrši reverziju metabolizma tumorske ćelije. Aktivacija HIF1 je povezana sa PI3K, tumor supresorni proteini kao što je VHL, sukcinat dehidrogenaza (SDH) i fumarat hidrataza. Id. Onkogeni transkripcioni faktor MYC je takođe povezan sa metabolizmom tumorske ćelije, specifično glikolizom. Id. MYC takođe stimuliše proliferaciju ćelije preko metaboličkih puteva glutamina. Id.
[0021] AMP-aktivirana protein kinaza (AMPK) funkcioniše kao metabolička kontrolna tačka koju tumorske ćelije moraju da prevaziđu da bi proliferisale. Id. Identifikovano je nekoliko mutacija koje suprimiraju AMPK prenos signala u tumorskim ćelijama. Videti Shackelford, D.B. & Shaw, R.J., Nature Rev. Cancer, 2009, 9: 563-575. STK11 je identifikovan kao tumorski supresor gen povezan sa ulogom AMPK. Videti Cairns, R.A., et al. Nature Rev., 2011, 11:85-95.
[0022] Transkripcioni faktor p53, tumorski supresor, takođe ima važnu ulogu u regulaciji ćelijskog metabolizma. Id. Gubitak p53 u tumorskim ćelijama može značajno da doprinose promenama u metabolizmu tumorske ćelije glikolitičkog puta. Id. OCT1 transkripcioni faktor, drugo potencijalno ciljno mesto za hemoterapeutike, može da sarađuje sa p53 u regulaciji metabolizma tumorske ćelije. Id.
[0023] Piruvat kinaza M2 (PKM2) stimuliše promene u ćelijskom metabolizmu koje pružaju metaboličke promene ćelijama kancera podržavajući ćelijsku proliferaciju. Id. Na primer, nađeno je da takvu prednost imaju ćelije kancera pluća koje eksprimiraju PKM2 više od PKM1. Id. U klinici, PKM2 je identifikovan kao prekomerno eksprimiran kod određenog broja tipova kancera. Id. Na taj način PKM2 može biti koristan biomarker za ranu detekciju tumora.
[0024] Mutacije u izocitrat dehidrogenazama IDH1 i IDH2 su povezane sa tumorigenezom, specifično, kod glioblastoma i akutne mijeloidne leukemije. Videti Mardis, E.R. et al., N. Engl. J. Med., 2009, 361: 1058-1066; Parsons, D.W. et al., Science, 2008, 321: 1807-1812.
[0025] Incidenca kancera nastavlja da raste kako opšta populacija stari, kako se razvijaju novi kanceri i kako raste podložna populacija (npr., ljudi inficirani SIDA-om, stari ili prekomerno izloženi sunčevom svetlu). Prema tome postoji ogromna potreba za novim postupcima, tretmanima i kompozicijama koji se mogu koristiti za lečenje pacijenata sa kancerom uključujući, ali bez ograničenja na one sa limfomom, NHL, multiplim mijelomom, AML, leukemijama i solidnim tumorima.
[0026] Prema tome, jedinjenja koja mogu da kontrolišu i/ili inhibiraju neželjenu angiogenezu ili inhibiraju proizvodnju određenih citokina, uključujući TNF-α, mogu biti korisna u lečenju i prevenciji različitih oblika kancera.
Postupci za lečenje kancera
[0027] Trenutna terapija kancera može da obuhvata operaciju, hemoterapiju, hormonsku terapiju i/ili tretman zračenjem da bi se iskorenile neoplastične ćelije kod pacijenta (videti, na primer, Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter 12, Section IV). Nedavno, terapija kancera bi takođe mogla da uključuje biološku terapiju ili imunoterapiju. Svi ovi pristupi mogu da imaju značajne nedostatke za pacijenta. Operacija, na primer, može biti kontraindikovana zbog zdravlja pacijenta ili može biti neprihvatjiva za pacijenta. Dodatno, operacija ne mora potpuno da ukloni neoplastčno tkivo. Terapija zračenjem je efikasna samo kada neoplastično tkivo ispoljava veću osetljivost na zračenje od normalnog tkiva. Terapija zračenjem takođe može često da izazove ozbiljne sporedne efekte. Hormonska terapija se retko daje kao jedan agens. Iako hormonska terapija može biti efikasna, ona se često koristi za prevenciju ili odlaganje ponovne pojave kancera pošto su drugi tretmani uklonili većinu ćelija kancera. Određene biološke i druge terapije su ograničene u broju i mogu da proizvode sporedne efekte kao što su osip ili otok, simptomi slični gripu, uključujući groznicu, drhtavicu i umor, probleme sa digestvinim traktom ili alergijske reakcije.
[0028] U vezi sa hemoterapijom, postoje različita hemoterapeutska sredstva dostupna za lečenje kancera. Određeni broj hemoterapeutika za kancer deluje preko inhibicije sinteze DNK, bilo direktno ili indirektno preko inhibicije biosinteze prekursora deoksiribonukleotid trifosfata, za sprečavanje replikacije DNK i istovremenu ćelijsku deobu. Gilman et al., Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed. (McGraw Hill, New York).
[0029] Uprkos dostupnosti različitih hemoterapeutskih sredstava, hemoterapija ima mnoge nedostatke. Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., ch. 12, sect. 10, 1998. Skoro sva hemopterapeutska sredstva su toksična, i hemoterapija izaziva značajne i često opasne sporedne efekte uključujući tešku mučninu, depresiju koštane srži i imunosupresiju. Pored toga, čak sa primenom kombinacija hemoterapeutskih sredstava, mnoge tumorske ćelije su rezistentne ili razvijaju rezistenciju na hemoterapeutska sredstva. Ustvari, one ćelije koje su rezistentne na određena hemoetrapeutska sredstva korišćena u protokolu lečenja često su dokazane kao rezistentne na druge lekove, čak ako ta sredstva deluju preko različitog mehanizma od onih od lekova korišćenih u specifičnom tretmanu. Ovaj fenomen je označen kao rezistencija na više lekova. Zbog rezistencije na lek, mnogi kanceri su dokazani kao refraktorni na standardne protokole hemoterapeutskog tretmana.
[0030] Postoji značajna potreba za bezbednim i efikasnim jedinjenjima i postupcima za lečenje, prevenciju i upravljanje kancerom, uključujući kancere koji su refraktorni na standardne tretmane, kao što je operacija, radijaciona terapija, hemoterapija i hormonska terapija, uz redukciju ili izbegavanje toksičnosti i/ili sporednih efekata povezanih sa konvencionalnim terapijama.
4. KRATAK OPIS
[0031] Predmetni pronalazak daje jedinjenje formule I:
ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, gde:
R<1>je izborno supstituisan monocikličan cikloalkil, izborno supstituisan monocikličan aril, izborno supstituisan monocikličan heteroaril ili izborno supstituisan monocikličan heterociklil;
R<2>i R<3>are svaki halo;
pri čemu su supstituenti na R<1>, kada su prisutni, jedna do tri grupa Q, gde je svaki Q nezavisno alkil, halo, haloalkil, okso, izborno supstituisan monocikličan cikloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkilalkil, izborno supstituisan monocikličan heterociklil, izborno supstituisan monocikličan heterociklilalkil, izborno supstituisan monocikličan aril, izborno supstituisan monocikličan heteroaril, -R<4>OR<5>, -R<4>O-R<4>OR<5>,-R<4>N(R<6>)(R<7>), -R<4>SR<5>, -R<4>OR<4>N(R<6>)(R<7>), -R<4>OR<4>C(J)N(R<6>)(R<7>), -C(J)R<9>ili R<4>S(O)tR<8>;
pri čemu su supstituenti na Q, kada su prisutne jedna do tri grupa Q<a>, gde je svaki Q<a>nezavisno alkil, halo, haloalkil, alkoksialkil, okso, hidroksil ili alkoksi;
svaki R<4>je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza;
svaki R<5>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, monocikličan cikloalkil, monocikličan aril, monocikličan heteroaril, monocikličan heterociklil ili monocikličan heterociklilalkil, gde su alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil ili heterociklilalkil grupe u R<5>svaka nezavisno izborno supstituisane sa jednom do tri grupe Q<1>, gde je svaka Q<1>nezavisno alkil, haloalkil ili halo; R<6>i R<7>su izabrani na sledeći način :
i) R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili alkil; ili
ii) R<6>i R<7>zajedno sa atomom azota na kome su supstituisani formiraju 5 ili 6-člani heterociklil ili heteroaril prsten, izborno supstituisan sa jednim ili dva halo, alkil ili haloalkil;
R<8>je alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
R<9>je alkil ili aril;
J je O ili S; i
t je 1 ili 2.
[0032] U jednom primeru izvođenja, R<1>je izborno supstituisan monocikličan aril.
[0033] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje ima formulu II:
ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, gde:
R<1>je izborno supstituisan monocikličan cikloalkil, izborno supstituisan monocikličan aril, izborno supstituisan monocikličan heteroaril ili izborno supstituisan monocikličan heterociklil;
pri čemu su supstituenti na R<1>, kada su prisutni, jedna do tri grupa Q, gde je svaki Q nezavisno alkil, halo, haloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkil, izborno
1
supstituisan monocikličan cikloalkilalkil, izborno supstituisan monocikličan aril, -R<4>OR<5>, -R<4>SR<5>, -R<4>N(R<6>)(R<7>), R<4>OR<4>N(R<6>)(R<7>) ili R<4>OR<4>C(J)N(R<6>)(R<7>);
J je O ili S;
svaki R<4>je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza;
svaki R<5>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil ili hidroksialkil; i
R<6>i R<7>su izabrani na sledeći način:
i) R<6>i R<7>are svaki nezavisno vodonik ili alkil; ili
ii) R<6>i R<7>zajedno sa atomom azota na kome su supstituisani formiraju 5 ili 6-člani heterociklil ili heteroaril prsten, izborno supstituisan sa jednim ili dva halo, alkil ili haloalkil.
[0034] U jednom primeru izvođenja, R<1>je izborno supstituisan monocikličan aril; pri čemu su supstituenti na R<1>, kada su prisutni, jedna do tri grupa Q, gde je svaki Q nezavisno alkil, halo, haloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkilalkil, izborno supstituisan monocikličan aril, -R<4>OR<5>, -R<4>SR<5>, -R<4>N(R<6>)(R<7>), R<4>OR<4>N(R<6>)(R<7>) ili R<4>OR<4>C(J)N(R<6>)(R<7>);
J je O ili S;
svaki R<4>je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza;
svaki R<5>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil ili hidroksialkil; i
R<6>i R<7>su izabrani na sledeći način:
i) R<6>i R<7>are svaki nezavisno vodonik ili alkil; ili
ii) R<6>i R<7>zajedno sa atomom azota na kome su supstituisani formiraju 5 ili 6-člani heterociklil ili heteroaril prsten, izborno supstituisan sa jednim ili dva halo, alkil ili haloalkil.
[0035] U jednom primeru izvođenja, R<1>is izborno supstituisan fenil, izborno supstituisan cikloheksil, izborno supstituisan piperidinil ili izborno supstituisan piridil, pri čemu su supstituenti na R<1>, kada su prisutni, jedna do tri grupa Q, gde je svaka Q nezavisno halo, alkil, - R<4>OR<5>ili -R<4>N(R<6>)(R<7>); svaki R<4>je nezavisno direktna veza ili alkilen; svaki R<5>je nezavisno vodonik, alkil ili haloalkil; i R<6>i R<7>su izabrani na sledeći način:
i) R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili alkil; ili
ii) R<6>i R<7>zajedno sa atomom azota na kome su supstituisani formiraju 5 ili 6-člani heterociklil prsten.
[0036] U jednom primeru izvođenja R<1>je izborno supstituisan fenil, pri čemu su supstituenti na R<1>, kada su prisutni, su jedna do tri grupe Q, gde je svaki Q nezavisno fluoro, hloro, metil, terc- butil, -R<4>OR<5>, -R<4>SR<5>ili R<4>OR<4>C(J)N(R<6>)(R<7>); svaki R<4>je nezavisno direkta veza ili metilen; svaki R<5>je nezavisno vodonik, metil, etil ili trifluorometil; i R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili metil.
[0037] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje ima formulu III
ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, gde:
svaki Q<1>je nezavisno alkil, halo, haloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkilalkil, izborno supstituisan monocikličan aril, -R<4>OR<5>, -R<4>SR<5>, -R<4>N(R<6>)(R<7>), R<4>OR<4>N(R<6>)(R<7>) ili R<4>OR<4>C(J)N(R<6>)(R<7>);
J je O ili S;
svaki R<4>je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza;
svaki R<5>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
R<6>i R<7>su izabrani na sledeći način:
i) R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili alkil; ili
ii) R<6>i R<7>zajedno sa atomom azota na kome su supstituisani formiraju 5 ili 6-člani heterociklil ili heteroaril prsten, izborno supstituisan sa jednim ili dva halo, alkil ili haloalkil; i
n je 0-3.
[0038] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje ima formulu IV
ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, gde:
Q<2>je vodonik, alkil, halo, haloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkilalkil, izborno supstituisan monocikličan aril, -R<4>OR<5>, -R<4>SR<5>, -R<4>N(R<6>)(R<7>), R<4>OR<4>N(R<6>)(R<7>) ili R<4>OR<4>C(J)N(R<6>)(R<7>);
J je O ili S;
svaki R<4>je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza;
svaki R<5>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil ili hidroksialkil; i
R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili alkil.
[0039] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje ima formulu V
ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, gde:
Q<3>i Q<4>su svaki nezavisno vodonik, alkil, halo, haloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkilalkil, - R<4>OR<5>, -R<4>SR<5>, -R<4>N(R<6>)(R<7>), N(R<6>)(R<7>) ili R<4>OR<4>C(J)N(R<6>)(R<7>);
J je O ili S;
svaki R<4>je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza;
svaki R<5>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil ili alkoksialkil; i
R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili alkil.
[0040] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje ima formulu VI
1
ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, gde:
Q<4>i Q<5>su svaki nezavisno vodonik, alkil, halo, haloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkilalkil, -R<4>OR<5>, -R<4>SR<5>, -R<4>N(R<6>)(R<7>), R<4>OR<4>N(R<6>)(R<7>) ili R<4>OR<4>C(J)N(R<6>)(R<7>);
J je O ili S;
svaki R<4>je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza;
svaki R<5>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, alkoksialkil ili hidroksialkil; i
R<6>i R<7>su izabrani na sledeći način:
i) R<6>i R<7>are svaki nezavisno vodonik ili alkil; ili
ii) R<6>i R<7>zajedno sa atomom azota na kome su supstituisani formiraju 5 ili 6-člani heterociklil ili heteroaril prsten, izborno supstituisan sa jednim ili dva halo, alkil ili haloalkil.
[0041] U jednom primeru izvođenja, Q<4>i Q<5>su svaki nezavisno vodonik, halo, alkil, -R<4>N(R<6>)(R<7>) ili -R<4>OR<5>; R<4>je direktna veza ili alkilen; R<5>je vodonik, alkil ili haloalkil; i R<6>i R<7>zajedno sa atomom azota na kome su supstituisani formiraju 6-člani heterociklil.
[0042] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje ima formulu VII
ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, gde:
Q<5>je vodonik, alkil, halo, haloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkilalkil, -R<4>OR<5>, -R<4>SR<5>, -R<4>N(R<6>)(R<7>), R<4>OR<4>N(R<6>)(R<7>) ili R<4>OR<4>C(J)N(R<6>)(R<7>);
J je O ili S;
svaki R<4>je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza;
svaki R<5>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, alkoksialkil ili hidroksialkil; i
R<6>i R<7>su izabrani na sledeći način:
i) R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili alkil; ili
ii) R<6>i R<7>zajedno sa atomom azota na kome su supstituisani formiraju 5 ili 6-člani heterociklil ili heteroaril prsten, izborno supstituisan sa jednim ili dva halo, alkil ili haloalkil.
[0043] U jednom primeru izvođenja, Q<5>je vodonik, halo, alkil, -R<4>N(R<6>)(R<7>) ili -R<4>OR<5>; R<4>je direktna veza ili alkilen; i R<5>je vodonik, alkil ili haloalkil; i R<6>i R<7>zajedno sa atomom azota na kome su supstituisani formiraju 6-člani heterociklil.
[0044] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje ima formulu VIII
ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, gde:
Q<2>i Q<5>su svaki nezavisno vodonik, alkil, halo, haloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkilalkil, izborno supstituisan monocikličan aril, -R<4>OR<5>, -R<4>SR<5>, -R<4>N(R<6>)(R<7>), R<4>OR<4>N(R<6>)(R<7>) ili R<4>OR<4>C(J)N(R<6>)(R<7>);
J je O ili S;
svaki R<4>je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza;
svaki R<5>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil ili hidroksialkil; i
R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili alkil, ili R<6>i R<7>zajedno sa atomom azota na kome su supstituisani formiraju 6-člani heterociklil.
1
[0045] U jednom primeru izvođenja, Q<2>i Q<5>are svaki nezavisno vodonik, halo, alkil, izborno supstituisan monocikličan aril ili -R<4>OR<5>; R<4>je direktna veza ili alkilen; i R<5>je vodonik, alkil ili haloalkil.
[0046] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje ima formulu IX:
ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, gde:
svaki Q<1>je nezavisno alkil, halo, haloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkil; izborno supstituisan monocikličan cikloalkilalkil, izborno supstituisan monocikličan heterociklil, -R<4>OR<5>, -R<4>O-R<4>OR<5>, -R<4>N(R<6>)(R<7>), -R<4>SR<5>, -R<4>OR<4>N(R<6>)(R<7>), -R<4>OR<4>C(J)N(R<6>)(R<7>), -C(J)R<9>ili R<4>S(O)tR<8>;
svaki R<4>je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza;
svaki R<5>je nezavisno vodonik, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, monocikličan cikloalkil, monocikličan aril, monocikličan heteroaril, monocikličan heterociklil ili monocikličan heterociklilalkil, gde su alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil ili heterociklilalkil grupe u R<5>svaka nezavisno izborno supstituisana sa jednom do tri grupe Q<1>izabrane od alkila, haloalkila ili halo;
R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili alkil;
R<8>je alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
R<9>je alkil ili aril;
J je O ili S;
t je 1 ili 2; i
n je 0-3.
[0047] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje je izabrano od sledećih
2-(3-hloro-4-metilfenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid;
1
2-(4-hlorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-metoksifenil)acetamid;
2-(3-hlorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluorofenil)acetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-ptolilacetamid;
2-(3,4-dihlorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid;
2-(2-hlorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-(trifluorometil)fenil)acetamid;
2-(4-terc-butilfenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-fenilacetamid; 2-(3-hloro-4-fluorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-(trifluorometiltio)fenil)acetamid;
2-(2,6-difluorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-otolilacetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-fluorofenil)acetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2-(2-etoksifenil)-2,2-difluoroacetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-(trifluorometoksi)fenil)acetamid;
1
2-(3-bromo-4-(trifluorometoksi)fenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid;
2-(3-hloro-4-metoksifenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-mtolilacetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-izopropoksifenil)acetamid;
2-(3,4-difluorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-fluorofenil)acetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-izopropilfenil)acetamid;
2-(2,4-dihlorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-metoksifenil)acetamid;
2-(4-ciklopropilfenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid;
2-(4-hloro-2-fluorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid;
2-(4-hloro-3-fluorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-fluoro-2-metilfenil)acetamid;
2-(3-hloro-2-metilfenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)acetamid;
1
2-(4-hloro-2-metilfenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-metilfenil)acetamid;
2-(4-hloro-2-(trifluorometil)fenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid;
2-cikloheksil-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid;
2-(4-hloro-2-(trifluorometoksi)fenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-metoksietoksi)fenil)acetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-hidroksietoksi)fenil)acetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-(2-metoksietoksi)fenil)acetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-hidroksietil)fenil)acetamid;
2-(3-(dimetilamino)fenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(piperidin-1-il)fenil)acetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-morfolinofenil)acetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-izopropoksifenil)acetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)acetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2-(2-etoksi-4-fluorofenil)-2,2-difluoroacetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-izopropoksifenil)acetamid;
1
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-fluoro-4-izopropoksifenil)acetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(morfolinometil)fenil)acetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)acetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-izopropoksi-2-metilfenil)acetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-izopropoksi-3 -metilfenil)acetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)acetamid;
2-(3-hloro-4-izopropoksifenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-metil-4-(trifluorometoksi)fenil)acetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)acetamid;
2-(5-hloropiridin-2-il)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5-fluoropiridin-2-il)acetamid;
2-(2,4-difluorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid;
2-(4-bromofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-(2-metoksietoksi)fenil)acetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(1-hidroksicikloheksil)acetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(1-hidroksiciklopentil)acetamid;
2
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-metil-4-(trifluorometoksi)fenil)acetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2-(3-etoksipiridin-2-il)-2,2-difluoroacetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-metilpiridin-2-il)acetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)acetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2-(2-etoksi-6-fluorofenil)-2,2-difluoroacetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-
fluorobifenil-4-il)acetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2-(2-etoksi-5-fluorofenil)-2,2-difluoroacetamid;
2-ciklopentil-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid;
2-(3-hloro-4-(trifluorometoksi)fenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-metoksi-2-(trifluorometil)fenil)acetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-(2-hidroksietoksi)fenil)acetamid;
2-(4-hloro-2-etoksifenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-hidroksifenil)acetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-(metilamino)fenil)acetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-izopropoksi-2-(trifluorometil)fenil)acetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-metilcikloheksil)acetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-izopropoksietoksi)fenil)acetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-hidroksifenil)acetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)acetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-metil-2-(trifluorometil)fenil)acetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-(2-metoksietoksi)etoksi)fenil)acetamid;
2-(3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5-izopropilpiridin-2-il)acetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-(metilsulfonil)etoksi)fenil)acetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(3-(metilsulfonil)propil)fenil)acetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-(2-fluoropropan-2-il)fenil)acetamid;
2-(1-benzil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5-metoksipiridin-2-il)acetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)acetamid;
2-(5-terc-butilpiridin-2-il)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid;
2-(5-ciklopropilpiridin-2-il)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5-izopropoksipiridin-2-il)acetamid;
2-(5-bromopiridin-2-il)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-(trifluorometoksi)fenil)acetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluorocikloheksil)acetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(metilsulfonil)fenil)acetamid;
2-(2-aminopirimidin-5-il)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5-(trifluorometiltio)piridin-2-il)acetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-(metilamino)etoksi)fenil)acetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)acetamid;
2-(2-aminopirimidin-4-il)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(pirimidin-4-il)acetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-(piperidin-1-il)etoksi)fenil)acetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-morfolinoetoksi)fenil)acetamid;
2-(3-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etoksi)fenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid;
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-4-il)acetamid; i
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)acetamid;
2
ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf.
[0048] Predmetni pronalazak takođe daje jedinjenje za upotrebu kao lek.
[0049] Predmetni pronalazak takođe daje jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje kancera, koji sadrži primenu na sisara koji ima kancer terapeutski efikasne količine jedinjenja. U jednom primeru izvođenja, kancer je leukemija.
[0050] U sledećem primeru izvođenja, leukemija je hronična limfocitna leukemija, hronična mijelocitna leukemija, akutna limfoblastična leukemija ili akutna mijeloidna leukemija.
[0051] U sledećem primeru izvođenja, leukemija je akutna mijeloidna leukemija.
[0052] U sledećem primeru izvođenja, leukemija je replasirana, refraktorna ili rezistentna na uobičajenu terapiju.
[0053] U sledećem primeru izvođenja, postupak dalje sadrži primenu terapeutski efikasne količine sledećeg drugog aktivnog sredstva ili podržavajuće terapije.
[0054] U sledećem primeru izvođenja, sledeće drugo aktivno sredstvo je terapeutsko antitelo koje se specifično vezuje za antigen kancera, hematopoetski faktor rasta, citokin, sredstvo protiv kancera, antibiotik, inhibitor cox-2, imunomodulatorno sredstvo, imunosupresivno sredstvo, kortikosteroid ili farmakološki aktivan mutant ili njegov derivat.
[0055] Ovde su obezbeđena jedinjenja prema pronalasku, farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja prema pronalasku i njihova upotreba u lečenju kancera, uključujući solidne tumore i tumore krvi.
[0056] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje koje je ovde dato je jedinjenje formule I. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje koje je ovde dato je farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule I. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno je solvat jedinjenja formule I. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno je hidrat jedinjenja formule I. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno je klatrat jedinjenja formule I.
[0057] Takođe su obezbeđene farmaceutske kompozicije formulisane za primenu preko odgovarajućeg puta i sredstva koja sadrže efikasne koncentracije jednog ili više od jedinjenja koja su ovde obezbeđena, ili enantiomera ili smeše njihovih enantiomera, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata, ko-kristala, klatrata ili polimorfa, i izborno koje sadrže najmanje jedan farmaceutski nosač.
[0058] U jednom primeru izvođenja, farmaceutske kompozicije isporučuju količine efikasne za lečenje kancera, uključujući solidne tumore i tumore krvi. U jednom primeru izvođenja, farmaceutske kompozicije isporučuju količine efikasne za prevenciju kancera, uključujući solidne tumore i tumore krvi. U jednom primeru izvođenja, farmaceutske kompozicije isporučuju količine efikasne za poboljšaje kancera, uključujući solidne tumore i tumore krvi.
[0059] Ovde su takođe obezbeđeni jedno ili više jedinjenja ili kompozicija koje su ovde obezbeđene, ili njihov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili pčolimorf u kombinaciji sa terapijom npr., drugim farmaceutskim sredstvom sa aktivnošću protiv kancera ili njegovih simptoma za upotrebu u kombinovanim terapijama. Primeri terapija unutar obima upotreba obuhvataju, ali bez ograničenja na, operaciju, hemoterapiju, radijacionu terapiju, hormonsku terapiju, biološku terapiju, imunoterapiju i njihove kombinacije.
[0060] Jedinjenja ili kompozicije koji su ovde dati ili njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati, mogu biti primenjivani istovremeno sa, pre ili posle primene jedne ili više od gore navedenih terapija. Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje koje je ovde obezbeđeno i jedno ili više gore navedenih sredstava su takođe obezbeđeni.
[0061] U određenim primerima izvođenja, ovde su obezbeđena jedinjenja ili kompozicije prema pronalasku za upotrebu u lečenju, prevenciji ili poboljšanju kancera, uključujući solidne tumore i tumore krvi, ili jedan ili više njihovih simptoma ili uzroka. U određenim primerima izvođenja, ovde su obezbeđena jedinjenja ili kompozicije prema pronalasku za upotrebu u postupcima za prevenciju kancera, uključujući solidne tumore i tumore krvi, ili jedan ili više njihovih simptoma ili uzroka. U određenim primerima izvođenja, ovde su obezbeđena jedinjenja ili kompozicije prema pronalasku za upotrebu u postupcima za poboljšanje kancera, uključujući solidne tumore i tumore krvi, ili jedan ili više njihovih simptoma ili uzroka. U određenim primerima izvođenja, tumor krvi je leukemija. U određenim primerima izvođenja, postupci obuhvataju postupke za lečenje različitih oblika leukemija kao što su hronična limfocitna leukemija, hronična mijeloidna leukemija, akutna limfocitna leukemija, akutna mijeloidna leukemija i akutna mijeloblastična leukemija. U određenim primerima izvođenja, postupci obuhvataju postupke za prevenciju različitih oblika leukemija kao što su hronična limfocitna leukemija, hronična mijeloidna leukemija, akutna limfocitna leukemija, akutna mijeloidna leukemija i akutna mijeloblastična leukemija. U određenim primerima izvođenja, postupci obuhvataju postupke za upravljanje
2
različitim oblicima leukemija kao što su hronična limfocitna leukemija, hronična mijeloidna leukemija, akutna limfocitna leukemija, akutna mijeloidna leukemija i akutna mijeloblastična leukemija. U određenim primerima izvođenja, postupci obuhvataju lečenje leukemija koje su relapsirane, refraktorne ili rezistentne. U određenim primerima izvođenja, postupci obuhvataju prevenciju leukemija koje su relapsirane, refraktorne ili rezistentne. U određenim primerima izvođenja, postupci obuhvataju upravljanje leukemijama koje su relapsirane, refraktorne ili rezistentne. U jednom primeru izvođenja, postupci obuhvataju postupke za lečenje akutne mijeloidne leukemije. U jednom primeru izvođenja, postupci obuhvataju postupke za prevenciju akutne mijeloidne leukemije. U jednom primeru izvođenja, postupci obuhvataju postupke za upravljanje akutne mijeloidne leukemije.
[0062] U određenim primerima izvođenja, efikasne količine jedinjenja ili kompozicija koje sadrže terapeutski efikasne koncentracije jedinjenja su primenjivane na individuu koja ispoljava simptome bolesti ili poremećaja koji se leči. Količine su efikasne za ublažavanje ili eliminaciju jednog ili više simptoma bolesti ili poremećaja.
[0063] Dalje je obezbeđeno farmaceutsko pakovanje ili komplet koje sadrži jedan ili više spremnika napunjenih jednim ili više sastojaka farmaceutskih kompozicija prema pronalasku. Izborno povezana sa takvim spremnikom (spremnicima) može biti beleška u obliku propisanom od strane vladine agencije koja reguliše proizvodnju, upotrebu ili prodaju lekova ili bioloških proizvoda, pri čemu ta beleška reflektuje odobrenje od strane agencije za proizvodnju, upotrebu ili prodaju za humanu primenu. Pakovanje ili komplet može biti obeležen informacijom u vezi sa načinom primene, redosledom primene leka (npr., posebno, uzastopno ili istovremeno), ili slično.
[0064] Ovi i drugi aspekti predmeta opisanog ovde postaće očigledni u vezi sa sledećim detaljnim opisom.
5. DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0065] Ovde su obezbeđena jedinjenja formule I. Ovde je obezbeđen enantiomer jedinjenja formule I. Ovde je obezbeđena smeša enantiomera jedinjenja formule I. Ovde je obezbeđena farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule I. Ovde je obezbeđen farmaceutski prihvatljiv solvat jedinjenja formule I. Ovde je obezbeđen farmaceutski prihvatljiv hidrat jedinjenja formule I. Ovde je obezbeđen farmaceutski prihvatljiv kokristal jedinjenja formule I. Ovde je obezbeđen farmaceutski prihvatljiv klatrat jedinjenja
2
formule I. Ovde je obezbeđen farmaceutski prihvatljiv polimorf jedinjenja formule I. Dalje su obezbeđene kompozicije prema pronalasku, njihovi oblici doze i upotrebe u lečenju kancera, uključujući solidne tumore i tumore krvi. Dalje su obezbeđene kompozicije prema pronalasku, njihovi oblici doze i upotrebe u prevenciji kancera, uključujući solidne tumore i tumore krvi. Dalje su obezbeđene kompozicije prema pronalasku, njihovi oblici doze i upotrebe u ublažavanju kancera, uključujući solidne tumore i tumore krvi. Jedinjenja, upotrebe i kompozicije su detaljno opisani u delovima u daljem tekstu.
A. Definicije
[0066] Osim ukoliko je drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini koji su ovde korišćeni imaju isto značenje kao što obično razume stručnjak iz date oblasti tehnike. U slučaju da postoji više definicija za termin koji je ovde dat, definicije date u ovom delu imaju prednost osim ukoliko je naznačeno drugačije.
[0067] "Alkil" označava pravu ili granatu ugljovodoničnu lančanu grupu koja se sastoji samo od atoma ugljenika i vodonika, ne sadrži nezasićenja, ima od jedan do deset, jedan do osam, jedan do šest ili jedan do četiri atoma ugljenika, i koja je vezana za ostatak molekula jednogubom vezom, npr., metil, etil, n-propil, 1-metiletil (izo-propil), n-butil, n-pentil, 1,1-dimetiletil (t-butil) i slično.
[0068] "Alkilen" i "alkilen lanac" označavaju prav ili granat dvovalentni ugljovodonični lanac koji se sastoji samo od ugljenika i vodonika, ne sadrži nezasićenje i ima od jedan do osam atoma ugljenika, npr., metilen, etilen, propilen, n-butilen i slično. Alkilen lanac može biti vezan za ostatak molekula preko bilo koja dva ugljenika unutar lanca.
[0069] "Alkenilen" ili "alkenilen lanac" označava prav ili granat lanac nezasićenog dvovalentnog radikala koji se sastoji samo od atoma ugljenika i vodonika, koji ima od dva do osam atoma ugljenika, pri čemu je nezasićenje prisutno samo kao dvogube veze i pri čemu dvoguba veza može da postoji između bilo koja dva atoma ugljenika u lancu, npr., etenilen, prop-1-enilen, but-2-enilen i slično. Alkenilen lanac može biti vezan za ostatak molekula preko bilo koja dva ugljenika unutar lanca.
[0070] "Alkoksi" označava grupu koja ima formulu –OR, gde R je alkil ili haloalkil. "Izborno supstituisan alkoksi" označava grupu koja ima formulu –OR, gde R je izborno supstituisan alkil kao što je ovde definisan.
[0071] "Amino" označava radikal koji ima formulu -NR’R", gde R’ i R" su svaki nezavisno vodonik, alkil ili haloalkil. "Izborno supstituisan amino" označava radikal koji
2
ima formulu -NR’R", gde su jedan ili oba od R’ i R" izborno supstituisan alkil kao što je ovde definisan.
[0072] "Aril" označava grupu karbocikličnog sistema prstena, uključujući monociklične, biciklične, triciklične, tetraciklične C6-C18sisteme prstena, pri čemu je najmanje jedan od prstenova aromatičan. Aril može biti potpuno aromatičan, ;iji primeri su fenil, naftil, antracenil, acenaftilenil, azulenil, fluorenil, indenil i pirenil. Aril takođe može da sadrži aromatičan prsten u kombinaciji sa nearomatičnim prstenom, čiji primeri su acenafen, inden i fluoren.
[0073] "Cikloalkil" označava stabilnu monovalentnu monocikličnu ili bicikličnu ugljovodoničnu grupu koja se sastoji samo od atoma ugljenika i vodonika, koja ima od tri do deset atoma ugljenika koja je zasićena, npr., ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, dekalinil, norboman, norbornen, adamantil, biciklo[2.2.2]oktan i slično.
[0074] "Halo, "halogen" ili "halogenid" označava F, Cl, Br ili I.
[0075] "Haloalkil" označava alkil grupu, u određenim primerima izvođenja, C1-6alkil grupa u kojoj su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni halogenom. Takve grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, hlorometil, trifluorometil 1-hloro-2-fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2-fluoropropil, 2-fluoropropan-2-il, 2,2,2-trifluoroetil, 1,1-difluoroetil, 1,3-difluoro-2-metilpropil, 2,2-difluorociklopropil, (trifluorometil)ciklopropil, 4,4-difluorocikloheksil i 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil.
[0076] "Heterociklus" ili "heterociklil" označava stabilan 3- do 15-člani nearomatični prsten radikal koji se sastoji od atoma ugljenika i od jednog do pet heteroatoma izabranih iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora. U jednom primeru izvođenja, radikal heterocikličnog sistema prstena može biti monocikličan, bicikličan ili tricikličan prsten ili tetraciklični sistem prstena, koji može da obuhvata fuzionisane ili premošćene sisteme prstena; i atomi azota ili sumpora u radikalu heterocikličnog sistema prstena mogu biti izborno oksidovani; atom azota može biti izborno kvaternizovan; i heterociklil radikal može biti delimično ili potpuno zasićen. Heterocikličan sistem prstena može biti vezan za glavnu strukturu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika što rezultuje u stvaranju stabilnog jedinjenja. Primeri heterocikličnih radikala obuhvataju, morfolinil, piperidinil, piperazinil, piranil, pirolidinil, oksetanil, azetidinil, hinuklidinil, oktahidrohinolizinil, dekahidrohinolizinil, azabiciklo[3.2.1]oktanil, azabiciklo[2.2.2]oktanil, izoindolinil, indolinil i ostale.
2
[0077] "Heteroaril" označava heterociklil grupu kao što je definisana u prethodnom tekstu koja je aromatična. Heteroaril grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na monociklil, biciklil i triciklil grupe, i mogu biti vezane za glavnu strukturu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika što rezultuje u stvaranju stabilnog jedinjenja. Primeri takvih heteroaril grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na: furanil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, pirimidinil, piridinil, piridazinil, tiazolil, tienil, benzimidazolil, imidazo[4,5-b]piridinil, imidazo[1,2-a]piridinil, imidazo[1,2-b]piridazinil, imidazo[1,2-a]pirazinil i ostali.
[0078] "IC50" označava količinu, koncentraciju ili dozu određenog test jedinjenja koje postiže 50% inhibiciju maksimalnog odgovora, kao što je ćelijski rast ili proliferacija, merena preko bilo koje od in vitro analiza ili analiza na bazi ćelija opisanih ovde.
[0079] Farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju, ali bez ograničenja na, soli amina, kao što su, ali bez ograničenja na N,N’-dibenziletilendiamin, hloroprokain, holin, amonijak, dietanolamin i drugi hidroksialkilamini, etilendiamin, N-metilglukamin, prokain, N-benzilfenetilamin, 1-para-hlorobenzil-2-pirolidin-1’-ilmetil-benzimidazol, dietilamin i drugi alkilamini, piperazin i tris(hidroksimetil)aminometan; soli alkalnih metala, kao što su, ali bez ograničenja na litijum, kalijum i natrijum; soli zemnoalkalnih metala, kao što su, ali bez ograničenja na barijum, kalcijum i magnezijum; soli prelaznih metala, kao što je, ali bez ograničenja na cink; i soli ostalih metala, kao što su, ali bez ograničenja na natrijum hidrogen fosfat i dinatrijum fosfat; i takođe uključujući, ali bez ograničenja na, soli mineralnih kiselina, kao što su, ali bez ograničenja na hidrohloride i sulfate; i soli organskih kiselina, kao što su, ali bez ograničenja na acetati, laktati, malati, tartrati, citrati, askorbati, sukcinati, butirati, valerati, fumarati i organski sulfonati.
[0080] Kao što su ovde korišćeni i osim ukoliko je drugačije naznačeno, termin "hidrat" označava jedinjenje koje je ovde dato ili njegovu so, koje dalje obuhvata stehiometrijsku ili nestehiometrijsku količinu vode vezanu nekovalentnim intermolekularnim silama.
[0081] Kao što je ovde korišćen i osim ukoliko je drugačije naznačeno, termin "solvat" označava solvat formiran vezivanjem jednog ili više molekula rastvarača za jedinjenje koje je ovde obezbeđeno. Termin "solvat" obuhvata hidrate (npr., monohidrat, dihidrat, trihidrat, tetrahidrat i slično).
[0082] Osim ukoliko je navedeno drugačije od specifično opisanog u specifikaciji, razume se da supstitucija može da se javi na bilo kom atomu alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril grupe.
2
[0083] Tamo gde broj bilo kog datog supstituenta nije naznačen (np., haloalkil), tu može biti prisutno jedan ili više supstituenata. Na primer, "haloalkil" može da obuhvata jedan ili više od istih ili različitih halogena.
[0084] Kada su grupe opisane ovde, sa izuzetkom alkil grupe, su navedene kao "supstituisane," one mogu biti supstituisane sa bilo kojim odgovarajućim supstituentom ili supstituentima. Ilustrativni primeri supstituenata su oni koji se nalaze u primerima jedinjenja i primerima izvođenja koji su ovde otkriveni, kao i halogen (hloro, jodo, bromo ili fluoro); alkil; hidroksil; alkoksi; alkoksialkil; amino; alkilamino; karboksi; nitro; cijano; tiol; tioetar; imin; imid; amidin; guanidin; enamin; aminokarbonil; acilamino; fosfonat; fosfin; tiokarbonil; sulfinil; sulfon; sulfonamid; keton; aldehid; estar; urea; uretan; oksim; hidroksil amin; alkoksiamin; ariloksiamin, aralkoksiamin; N-oksid; hidrazin; hidrazid; hidrazon; azid; izocijanat; izotiocijanat; cijanat; tiocijanat; kiseonik (=O); B(OH)2, O(alkil)aminokarbonil; cikloalkil, koji mogu biti monocikličan ili fuzionisan ili nefuzionisan policikličan (npr., ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil), ili heterociklil, koji može biti monocikličan ili fuzionisan ili nefuzionisan policikličan (npr., pirolidil, piperidil, piperazinil, morfolinil ili tiazinil); monocikličan ili fuzionisan ili nefuzionisan policiklični aril ili heteroaril (npr., fenil, naftil, pirolil, indolil, furanil, tiofenil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, triazolil, tetrazolil, pirazolil, piridinil, hinolinil, izohinolinil, akridinil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, benzimidazolil, benzotiofenil, ili benzofuranil) ariloksi; aralkiloksi; heterocikliloksi; i heterociklil alkoksi. Kada je za alkil grupe koje su ovde opisane navedeno da su "supstituisane," one mogu biti supstituisane sa bilo kojim supstituentom ili supstituentima kao što su oni koji se nalaze u primerima jedinjenja i primerima izvođenja koji su ovde otkriveni, kao i halogen (hloro, jodo, bromo ili fluoro); alkil; hidroksil; alkoksi; alkoksialkil; amino; alkilamino; karboksi; nitro; cijano; tiol; tioetar; imin; imid; amidin; guanidin; enamin; aminokarbonil; acilamino; fosfonat; fosfin; tiokarbonil; sulfinil; sulfon; sulfonamid; keton; aldehid; estar; urea; uretan; oksim; hidroksil amin; alkoksiamin; ariloksiamin, aralkoksiamin; N-oksid; hidrazin; hidrazid; hidrazon; azid; izocijanat; izotiocijanat; cijanat; tiocijanat; B(OH)2ili O(alkil)aminokarbonil.
[0085] Osim ukoliko je specifično navedeno drugačije, tamo gde jedinjenje može da ima alternativne tautomerne, regioizomerne i/ili stereoizomerne oblike, svi alternativni izomeri su određeni tako da budu obuhvaćeni unutar obima predmeta za koji se traži zaštita. Na primer, tamo gde je jedinjenje opisano tako da ima jedan od dva tautomerna oblika, određeno je da su oba tautomera obuhvaćena ovde.
[0086] Na taj način, jedinjenja koja su ovde obezbeđena mogu biti enantiomerno čista, ili da budu stereoizomerne ili diastereomerne smeše.
[0087] Potrebno je razumeti da jedinjenja koja su ovde data mogu da sadrže hiralne centre. Takvi hiralni centri mogu biti (R) ili (S) konfiguracije, ili mogu biti njihova smeša. Potrebno je razumeti da hiralni centri jedinjenja koja su ovde obezbeđena mogu da budu podvrgnuta epimerizaciji in vivo. Kao takvi, stručnjak iz date oblasti tehnike će razumeti da je primena jedinjenja u njegovom (R) obliku ekvivalentna, za jedinjenja koja bivaju podvrgnuta epimerizaciji in vivo, za primenu jedinjenja u njegovom (S) obliku.
[0088] Optički aktivni (+) i (-), (R)- i (S)-, ili (D)- i (L)-izomeri mogu biti pripremljeni upotrebom hiralnih sintona ili hiralnih reagenasa, ili razloženi upotrebom uobičajenih tehnika, kao što je hromatografija na hiralnoj stacionarnoj fazi.
[0089] U opisu koji je ovde dat, ako postoji neslaganje između hemijskog naziva i hemijske strukture, struktura ima prioritet.
[0090] Kao što su ovde korišćeni i osim ukoliko je drugačije naznačeno, termini "lečiti," "lečenje" i "tretman" označavaju ublažavanje ili redukciju težine simptoma povezanog sa bolešću ili stanjem koje se leči.
[0091] Termin "prevencija" obuhvata inhibiciju simptoma određene bolesti ili poremećaja. U nekim primerima izvođenja, pacijenti sa porodičnom istorijom kancera, uključujući solidne tumore i tumore krvi, su kandidati za preventivne režime. Generalno, termin "prevencija" označava primenu leka pre početka simptoma, naročito na pacijente koji su u riziku od kancera, uključujući solidne tumore i tumore krvi.
[0092] Kao što je ovdekorišćen i osim ukoliko je drugačije nazančeno, termin "upravljanje" obuhvata prevenciju ponovne pojave određene bolesti ili poremećaja kod pacijenta koji je patio od nje, produžavajući vreme tokom koga pacijent koji je patio od bolesti ili poremećaja ostaje u remisiji, smanjujući stope mortaliteta pacijenata i/ili održavajući redukciju u težini ili izbegavanje simptoma povezanog sa bolešću ili stanjem koje se upravlja.
[0093] Kao što je ovde korišćen, "subjekat" je životinja, tipično sisar, uključujući čoveka, kao što je humani pacijent.
[0094] Kao što je ovde korišćen, termin "tumor," označava sav neoplastični ćelijski rast i proliferaciju, bilo maligni ili benigni, i sve pre-kancerozne i kancerozne ćelije i tkiva.
1
"Neoplastičan," kao što je ovde korišćen, označava bilo koji oblik disregulisanog ili neregulisanog ćelijskog rasta, bilo maligni ili benigni, koji rezultuje u abnormalnom rastu tkiva. Na taj način, "neoplastične ćelije" obuhvataju maligne i benigne ćelije koje imaju disregulisani ili neregulisani ćelijskii rast.
[0095] Kao što je ovde korišćen, "hematološki malignitet" označava kancer tkiva koje formira krv i imunog sistema-koštane srži i limfatičkog tkiva. Takvi kanceri obuhvataju leukemije, limfome (ne-Hodgkin-ov limfom), Hodgkin-ovu bolest (takođe označena kao Hodgkin-ov limfom) i mijelom.
[0096] Termin "leukemija" označava maligne neoplazme tkiva koja formiraju krv. Leukemija obuhvata, ali bez ograničenja na, hroničnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijelocitnu leukemiju, akutnu limfoblastičnu leukemiju, akutnu mijeloidnu leukemiju i akutnu mijeloblastičnu leukemiju. Leukemija može biti relapsirana, refraktorna ili rezistentna na konvencionalnu terapiju.
[0097] Kao što je ovde korišćena, "promijelocitna leukemija" ili "akutna promijelocitna leukemija" označava malignitet koštane srži u kojoj postoji definicijencija zrelih krvih ćelija u mijeloidnoj liniji ćelija i višak nezrelih ćelija označenih kao promijelociti. Obično je naznačena razmenom regiona hromozoma 15 i 17.
[0098] Kao što je ovde korišćena, "akutna limfocitna leukemija (ALL)", takođe poznata kao "akutna limfoblastična leukemija" označava malignu bolest uzrokovanu abnormalnim rastom i razvojem rano negranularnih belih krvnih zrnaca ili limfocita.
[0099] Kao što je ovde korišćena, "T- ćelijska leukemija" označava bolest kod koje su određene ćelije limfoidnog sistema označene kao T limfociti ili T ćelije maligne. T ćelije su bela krvna zrnca koja normalno mogu da privuku ćelije inficirane virusom, strane ćelije i ćelije kancera i proizvode supstance koje regulišu imuni odgovor.
[0100] Termin "relapsiran" označava situaciju gde su pacijenti koji su imali remisiju leukemije posle terapije imali povratak ćelija leukemije u koštanoj srži i smanjenje u normalnom broju krvnih ćelija.
[0101] Termin "refraktoran ili rezistentan" označava situaciju gde pacijenti, čak posle intenzivnog tretmana, imaju rezidualne ćelije leukemije u svojoj koštanoj srži.
[0102] Kao što su ovde korišćeni, i osim ukoliko je drugačije naznačeno, termini "terapeutski efikasna količina" i "efikasna količina" jedinjenja označavaju količinu dovoljnu da obezbedi terapeutsku korist u lečenju, prevenciji i/ili upravljanju bolešću, da bi se odložili ili minimizovali jedan ili više simptoma povezanih sa bolešću ili poremećajem
2
koji se leči. Termini "terapeutski efikasna količina" i "efikasna količina" mogu da obuhvate količinu koja poboljšava ukupnu terapiju, smanjuje ili izbegava simptome ili uzroke bolesti ili poremećaja, ili pojačava terapeutsku efikasnost drugog terapeutskog sredstva.
[0103] Termini "ko-primena" i "u kombinaciji sa" obuhvataju primenu dva terapeutska sredstva (na primer, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno i drugo sredstvo protiv kancera) bilo istovremeno ili uzastopno bez specifičnih vremenskih granica. U jednom primeru izvođenja, oba sredstva su prisutna u ćeliji ili u telu pacijenta u isto vreme ili ispoljavaju njihov biološki ili terapeutski efekat u isto vreme. U jednom primeru izvođenja, dva terapeutska sredstva su u istoj kompoziciji ili u obliku jedinične doze. U sledećem primeru izvođenja, dva terapeutska sredstva su u posebnim kompozicijama ili oblicima jedinične doze.
[0104] Termin "sredstvo za potpornui negu" označava bilo koju supstancu koja leči, sprečava ili upravlja štetnim efektom tretmana sa jedinjenjem formule I.
[0105] Termin "biološka terapija" označava primenu bioloških terapeutika kao što su krv iz pupčane vrpce, matične ćelije, faktori rasta i slično.
[0106] Termin "oko," kao što je ovde korišćen, osim ukoliko je drugačije naznačeno, označava vrednost koja nije više od 10% iznad ili ispod vrednosti koja se modifukuje ovim terminom. Na primer, termin "oko 10 mg/m<2>" označava opseg od 9 mg/m<2>do 11 mg/m<2>.
[0107] "Sredstva protiv kancera" označavaju anti-metabolite (npr., 5-fluoro-uracil, metotreksat, fludarabin), sredstva protiv mikrotubula (npr., alkaloidi vinke kao što su vinkristin, vinblastin; taksani kao što su paklitaksel, docetaksel), alkilaciona sredstva (npr., ciklofosfamid, melfalan, karmustin, nitrozouree kao što je bishloroetilnitrozurea i hidroksiurea), sredstva platine (npr. cisplatin, karboplatin, oksaliplatin, JM-216 ili satraplatin, CI-973), antracikline (npr., doksorubicin, daunorubicin), antitumorske antibiotike (npr., mitomicin, idarubicin, adriamicin, daunomicin), inhibitore topoizomeraze (npr., etoposid, kamptotecini), sredstva protiv angiogeneze (npr. Sutent® i Bevacizumab) ili bilo koja druga citotoksična sredstva, (estramustin fosfat, prednimustin), hormoni ili hormonski agonisti, antagonisti, delimični agonisti ili delimični antagonisti, inhibitori kinaze i tretman zračenjem.
[0108] Kao što su ovde korišćene, skraćenice za bilo koje zaštitne grupe, aminokiseline i druga jedinjenja, su, osim ukoliko je drigačije naznačeno, u skladu sa njihovom uobičajenom upotrebom, priznate skraćenice ili IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (videti, Biochem.1972, 11:942-944).
B. Jedinjenja
[0109] Ovde su data jedinjenja formule I
ili njihov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, gde:
R<1>je izborno supstituisan monocikličan cikloalkil, izborno supstituisan monocikličan aril, izborno supstituisan monocikličan heteroaril ili izborno supstituisan monocikličan heterociklil;
R<2>i R<3>su svaki halo;
pri čemu su supstituenti na R<1>, kada su prisutni, jedna do tri grupa Q, gde je svaki Q nezavisno alkil, halo, haloalkil, okso, izborno supstituisan monocikličan cikloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkilalkil, izborno supstituisan monocikličan heterociklil, izborno supstituisan monocikličan heterociklilalkil, izborno supstituisan monocikličan aril, izborno supstituisan monocikličan heteroaril, -R<4>OR<5>, -R<4>O-R<4>OR<5>, -R<4>N(R<6>)(R<7>), -R<4>SR<5>, -R<4>OR<4>N(R<6>)(R<7>), -R<4>OR<4>C(J)N(R<6>)(R<7>), -C(J)R<9>ili R<4>S(O)tR<8>;
pri čemu su supstituenti na Q, kada su prisutni jedna do tri grupa Q<a>, gde je svaki Q<a>nezavisno alkil, halo, haloalkil, alkoksialkil, okso, hidroksil ili alkoksi;
svaki R<4>je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza;
svaki R<5>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, monocikličan cikloalkil, monocikličan aril, monocikličan heteroaril, monocikličan heterociklil ili monocikličan heterociklilalkil, gde su alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil ili heterociklilalkil grupe u R<5>svaka nezavisno izborno supstituisana sa jednom do tri grupe Q<1>, gde je svaka Q<1>nezavisno alkil, haloalkil ili halo; R<6>i R<7>su izabrani na sledeći način:
i) R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili alkil; ili
4
ii) R<6>i R<7>zajedno sa atomom azota na kome su supstituisani formiraju 5 ili 6-člani heterociklil ili heteroaril prsten, izborno supstituisan sa jednim ili dva halo, alkil ili haloalkil;
R<8>je alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
R<9>je alkil ili aril;
J je O ili S; i
t je 1 ili 2.
[0110] U jednom primeru izvođenja, ovde su obezbeđena jedinjenja formule II:
ili njihov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, gde:
R<1>je izborno supstituisan monocikličan cikloalkil, izborno supstituisan monocikličan aril, izborno supstituisan monocikličan heteroaril ili izborno supstituisan monocikličan heterociklil;
pri čemu su supstituenti na R<1>, kada su prisutni, jedna do tri grupa Q, gde je svaki Q nezavisno alkil, halo, haloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkilalkil, izborno supstituisan monocikličan aril, -R<4>OR<5>, -R<4>SR<5>, -R<4>N(R<6>)(R<7>), R<4>OR<4>N(R<6>)(R<7>) ili R<4>OR<4>C(J)N(R<6>)(R<7>);
J je O ili S;
svaki R<4>je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza;
svaki R<5>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil ili hidroksialkil; i
R<6>i R<7>su izabrani na sledeći način:
i) R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili alkil; ili
ii) R<6>i R<7>zajedno sa atomom azota na kome su supstituisani formiraju 5 ili 6-člani heterociklil ili heteroaril prsten, izborno supstituisan sa jednim ili dva halo, alkil ili haloalkil.
[0111] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja imaju formulu I ili formulu II, gde R<1>je izborno supstituisan monocikličan aril;
pri čemu su supstituenti na R<1>, kada su prisutni, jedna do tri grupa Q, gde je svaka Q nezavisno alkil, halo, haloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkilalkil, izborno supstituisan monocikličan aril, -R<4>OR<5>, -R<4>SR<5>, -R<4>N(R<6>)(R<7>), R<4>OR<4>N(R<6>)(R<7>) ili R<4>OR<4>C(J)N(R<6>)(R<7>);
svaki R<4>je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza;
svaki R<5>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil ili hidroksialkil; i
R<6>i R<7>su izabrani na sledeći način:
i) R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili alkil; ili
ii) R<6>i R<7>zajedno sa atomom azota na kome su supstituisani formiraju 5 ili 6-člani heterociklil ili heteroaril prsten, izborno supstituisan sa jednim ili dva halo, alkil ili haloalkil.
[0112] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja imaju formulu I ili formulu II, gde R<1>je izborno supstituisan monocikličan aril, izborno supstituisan monocikličan cikloalkil, izborno supstituisan monocikličan heterociklil, ili izborno supstituisan monocikličan heteroaril, pri čemu su supstituenti na R<1>, kada su prisutni, jedna do tri grupa Q, gde je svaka Q nezavisno halo, alkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkil, izborno supstituisan monocikličan aril, -R<4>OR<5>ili -R<4>N(R<6>)(R<7>); svaki R<4>je nezavisno direktna veza ili alkilen; svaki R<5>je nezavisno vodonik, alkil ili haloalkil; i
R<6>i R<7>su izabrani na sledeći način:
i) R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili alkil; ili
ii) R<6>i R<7>zajedno sa atomom azota na kome su supstituisani formiraju 5 ili 6-člani heterociklil ili heteroaril prsten, izborno supstituisan sa jednim ili dva halo, alkil ili haloalkil.
[0113] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja imaju formulu I ili formulu II, gde R<1>je izborno supstituisan fenil, izborno supstituisan cikloheksil, izborno supstituisan piperidinil, ili izborno supstituisan piridil, gde su susptituenti na R<1>, kada su prisutni, jedna do tri grupa Q, gde je svaka Q nezavisno halo, alkil, -R<4>OR<5>ili -R<4>N(R<6>)(R<7>); svaki R<4>je nezavisno direktna veza ili alkilen; svaki R<5>je nezavisno vodonik, alkil ili haloalkil; i R<6>i R<7>su izabrani na sledeći način:
i) R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili alkil; ili
ii) R<6>i R<7>zajedno sa atomom azota na kome su supstituisani formiraju 5 ili 6-člani heterociklil prsten.
[0114] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja imaju formulu I ili formulu II, gde R<1>je izborno supstituisan fenil, izborno supstituisan cikloheksil, izborno supstituisan piperidinil, ili izborno supstituisan piridil, gde su supstituenti na R<1>, kada su prisutni, jedna do tri grupa Q, gde je svaka Q nezavisno hloro, bromo, fluoro, metil, izopropil, terc-butil, triflurometil, metoksi, etoksi, izopropiloksi, metoksietoksi, izopropiloksietoksi, trifluorometoksi, metilamino, dimetilamino ili piperidinil.
[0115] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja imaju formulu I ili formulu II, gde R<1>je izborno supstituisan monocikličan aril, pri čemu su supstituenti na R<1>, kada su prisutni, jedna do tri grupa Q, gde je svaki Q nezavisno halo, alkil, -R<4>OR<5>, -R<4>SR<5>ili R<4>OR<4>C(O)N(R<6>)(R<7>); svaki R<4>je nezavisno direktna veza ili alkilen; svaki R<5>je nezavisno vodonik, alkil ili haloalkil; i R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili alkil.
[0116] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja imaju formulu I ili formulu II, gde je monocikličan R<1>izborno supstituisan monocikličan aril, pri čemu su supstituenti na R<1>, kada su prisutni, jedna do tri grupa Q, gde je svaka Q nezavisno fluoro, hloro, metil, -R<4>OR<5>, -R<4>N(R<6>)(R<7>), -R<4>SR<5>ili R<4>OR<4>C(O)N(R<6>)(R<7>); svaki R<4>je nezavisno direktna veza ili metilen; svaki R<5>je nezavisno vodonik, metil, etil ili trifluorometil; i R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili metil.
[0117] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja imaju formulu I ili formulu II, gde R<1>je izborno supstituisan fenil, pri čemu su supstituenti na R<1>, kada su prisutni, jedna do tri grupa Q, gde je svaka Q nezavisno fluoro, hloro, metil, terc-butil, -R<4>OR<5>, -R<4>N(R<6>)(R<7>), -R<4>SR<5>ili R<4>OR<4>C(O)N(R<6>)(R<7>); svaki R<4>je nezavisno direktna veza ili metilen; svaki R<5>je nezavisno vodonik, metil, etil ili trifluorometil; i R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili metil.
[0118] U jednom primeru izvođenja, ovde su data jedinjenja formule III:
ili njihov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, gde:
svaki Q<1>je nezavisno alkil, halo, haloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkilalkil, izborno supstituisan monocikličan aril, -R<4>OR<5>, -R<4>SR<5>, -R<4>N(R<6>)(R<7>), R<4>OR<4>N(R<6>)(R<7>) ili R<4>OR<4>C(J)N(R<6>)(R<7>);
J je O ili S;
svaki R<4>je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza;
svaki R<5>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
R<6>i R<7>su izabrani na sledeći način:
i) R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili alkil; ili
ii) R<6>i R<7>zajedno sa atomom azota na kome su supstituisani formiraju 5 ili 6-člani heterociklil ili heteroaril prsten, izborno supstituisan sa jednim ili dva halo, alkil ili haloalkil; i
n je 0-3.
[0119] U jednom primeru izvođenja, ovde su obezbeena jedinjenja formule III ili njihov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, gde:
svaki Q<1>je nezavisno alkil, halo, haloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkilalkil, izborno supstituisan monocikličan aril, -R<4>OR<5>, -R<4>SR<5>, -R<4>N(R<6>)(R<7>);
svaki R<4>je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza;
svaki R<5>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
R<6>i R<7>su izabrani na sledeći način:
i) R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili alkil; ili
ii) R<6>i R<7>zajedno sa atomom azota na kome su supstituisani formiraju 5 ili 6-člani heterociklil; i
n je 0-3.
[0120] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja ovde su formule III, gde je svaki Q<1>nezavisno Br, Cl, F, metil, izopropil, t-butil, izopropil, ciklopropil, -CF3, OH, -SCH3, -SCF3, -C(CH3)2F, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, - OCH(CH3)2, -OCH2CF3, -O(CH2)2OCH3, -O(CH2)2OCH(CH3)2, -O(CH2)2O(CH2)2OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -O(CH2)2-morfolinil, piperidil, morfolinil, -CH2-morfolinil, -O(CH2)2-4,4-difluoro-1-piperidil ili p-fluorofenil.
[0121] U jednom primeru izvođenja, ovde su obezbeđena jedinjenja formule IV:
ili njihov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, gde:
Q<2>je vodonik, alkil, halo, haloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkilalkil, izborno supstituisan monocikličan aril, -R<4>OR<5>, -R<4>SR<5>, -R<4>N(R<6>)(R<7>), R<4>OR<4>N(R<6>)(R<7>) ili R<4>OR<4>C(J)N(R<6>)(R<7>);
J je O ili S;
svaki R<4>je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza;
svaki R<5>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil ili hidroksialkil; i
R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili alkil.
[0122] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja ovde su formule IV, gde Q<2>je vodonik, halo, alkil, izborno supstituisan monocikličan aril, -R<4>OR<5>ili -R<4>N(R<6>)(R<7>); R<4>je nezavisno direktna veza ili alkilen; R<5>je vodonik, alkil ili haloalkil; i R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili alkil. U nekim primerima izvođenja, Q<2>je vodonik, Br, Cl, F, metil, izopropil, t-butil, izopropil, -OCH3, -SCH3, -C(CH3)2F, -OCH(CH3)2, -O(CH2)2OCH3ili pfluorofenil.
[0123] U jednom primeru izvođenja, ovde su obezbeđena jedinjenja formule V:
ili njihov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, gde:
Q<3>i Q<4>su svaki nezavisno vodonik, alkil, halo, haloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkilalkil, -R<4>OR<5>,-R<4>SR<5>, -R<4>N(R<6>)(R<7>), R<4>OR<4>N(R<6>)(R<7>) ili R<4>OR<4>C(J)N(R<6>)(R<7>);
J je O ili S;
svaki R<4>je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza;
svaki R<5>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil ili alkoksialkil; i
R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili alkil.
[0124] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja ovde su formule V, gde su Q<4>i Q<3>svaki nezavisno vodonik, halo, alkil, -R<4>OR<5>ili -R<4>N(R<6>)(R<7>); R<4>je direktna veza ili alkilen; i R<5>je vodonik, alkil ili haloalkil; i R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili alkil. U nekim takvim primerima izvođenja, Q<4>i Q<3>su svaki nezavisno vodonik, F, metil, -CF3, OH, -OCF3, -OCH2CH3, OCH(CH3)2, -OCH2CF3, ili -NHCH3.
[0125] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja data ovde su formule V, gde Q<4>je vodonik, Q<3>je vodonik, halo, alkil, -R<4>N(R<6>)(R<7>) ili -R<4>OR<5>; R<4>je direktna veza ili alkilen; R<5>je vodonik, alkil ili haloalkil; i R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili alkil.
[0126] U jednom primeru izvođenja, ovde su obezbeđena jedinjenja formule VI:
ili njihov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, gde:
Q<4>i Q<5>su svaki nezavisno vodonik, alkil, halo, haloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkilalkil, -R<4>OR<5>, -R<4>SR<5>, -R<4>N(R<6>)(R<7>), R<4>OR<4>N(R<6>)(R<7>) ili R<4>OR<4>C(J)N(R<6>)(R<7>);
J je O ili S;
svaki R<4>je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza;
svaki R<5>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, alkoksialkil ili hidroksialkil; i
R<6>i R<7>su izabrani na sledeći način:
i) R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili alkil; ili
ii) R<6>i R<7>zajedno sa atomom azota na kome su supstituisani formiraju 5 ili 6-člani heterociklil ili heteroaril prsten, izborno supstituisan sa jednim ili dva halo, alkil ili haloalkil.
[0127] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja data ovde su formule VI, gde su Q<4>i Q<5>svaki nezavisno vodonik, halo, alkil, -R<4>N(R<6>)(R<7>) ili -R<4>OR<5>; R<4>je direktna veza ili alkilen; R<5>je vodonik, alkil ili haloalkil; i R<6>i R<7>zajedno sa atomom azota na kome su
4
supstituisani formiraju 6-člani heterociklil. U nekim takvim primerima izvođenja, Q<4>i Q<5>su svaki nezavisno vodonik, F, Cl, OH, metil, -CF3, -NHCH3, -N(CH3)2, -OCF3, -OCH2CH3, -OCH2CF3, -OCH(CH3)2, -O(CH2)2OCH3, -O(CH2)2OCH(CH3)2, -O(CH2)2O(CH2)2OCH3, O(CH2)2-morfolinil, piperidil, morfolinil, -CH2-morfolinil ili -O(CH2)2-4,4-difluoro-1-piperidil.
[0128] U jednom primeru izvođenja, ovde su obezbeđena jedinjenja formule VII:
ili njihov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, gde:
Q<5>je vodonik, alkil, halo, haloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkilalkil, -R<4>OR<5>, -R<4>SR<5>, -R<4>N(R<6>)(R<7>), R<4>OR<4>N(R<6>)(R<7>) ili R<4>OR<4>C(J)N(R<6>)(R<7>);
J je O ili S;
svaki R<4>je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza;
svaki R<5>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, alkoksialkil ili hidroksialkil; i
R<6>i R<7>su izabrani na sledeći način:
i) R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili alkil; ili
ii) R<6>i R<7>zajedno sa atomom azota na kome su supstituisani formiraju 5 ili 6-člani heterociklil ili heteroaril prsten, izborno supstituisan sa jednim ili dva halo, alkil ili haloalkil.
[0129] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja data ovde su formule VII, gde Q<5>je vodonik, halo, alkil, -R<4>N(R<6>)(R<7>) ili -R<4>OR<5>; R<4>je direktna veza ili alkilen; i R<5>je vodonik, alkil ili haloalkil; i R<6>i R<7>zajedno sa atomom azota na kome su supstituisani formiraju 6-člani heterociklil. U nekim takvim primerima izvođenja, Q<5>je vodonik, F, Cl, metil, piperidil, morfolinil, -CH2-morfolinil, -N(CH3)2, -O(CH2)2OCH3, -O(CH2)2OCH(CH3)2, -O(CH2)2O(CH2)2OCH3ili -O(CH2)2-4,4-difluoro-1-piperidil.
[0130] U jednom primeru izvođenja, ovde su obezbeđena jedinjenja formule VIII:
ili njihov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, gde:
Q<2>i Q<5>su svaki nezavisno vodonik, alkil, halo, haloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkilalkil, izborno supstituisan monocikličan aril, -R<4>OR<5>, -R<4>SR<5>, -R<4>N(R<6>)(R<7>), R<4>OR<4>N(R<6>)(R<7>) ili R<4>OR<4>C(J)N(R<6>)(R<7>);
J je O ili S;
svaki R<4>je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza;
svaki R<5>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil ili hidroksialkil; i
R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili alkil, ili R<6>i R<7>zajedno sa atomom azota na kome su supstituisani formiraju 6-člani heterociklil.
[0131] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja data ovde su formule VIII, gde su Q<2>i Q<5>svaki nezavisno vodonik, halo, alkil, izborno supstituisan monocikličan aril, ili -R<4>OR<5>; R<4>je direktna veza ili alkilen; i R<5>je vodonik, alkil ili haloalkil. U nekim takvi primerima izvođenja, Q<2>i Q<5>su svaki nezavisno vodonik, F, Br, Cl, metil, izopropil, t-butil, -C(CH3)2F, p-fluorofenil, ciklopropil, -N(CH3)2, -OCH3, -OCH(CH3)2, O(CH2)2OCH3, -O(CH2)2OCH(CH3)2, -O(CH2)2OCH3, -O(CH2)2O(CH2)2OCH3, -OCF3, -O(CH2)2-4,4-difluoro-1-piperidil, -SCF3, morfolinil, piperidil ili CH2-morfolinil.
[0132] U jednom primeru izvođenja, ovde su obezbeđena jedinjenja formule IX:
ili njihov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, gde:
svaki Q<1>je nezavisno alkil, halo, haloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkil; izborno supstituisan monocikličan cikloalkilalkil, izborno supstituisan monocikličan heterociklil, -R<4>OR<5>, -R<4>O-R<4>OR<5>, -R<4>N(R<6>)(R<7>), -R<4>SR<5>, -R<4>OR<4>N(R<6>)(R<7>), -R<4>OR<4>C(J)N(R<6>)(R<7>), -C(J)R<9>ili R<4>S(O)tR<8>;
J je O ili S;
svaki R<4>je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza;
svaki R<5>je nezavisno vodonik, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil monocikličan cikloalkil monocikličan aril, monocikličan heteroaril, monocikličan heterociklil ili monocikličan heterociklilalkil, gde su alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil ili heterociklilalkil grupe u R<5>svaka nezavisno izborno supstituisana sa jednom do tri grupe Q<1>izabrane od alkil, haloalkil ili halo;
R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili alkil;
R<8>je alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
R<9>je alkil ili aril;
J je O ili S;
t je 1 ili 2; i
n je 0-3.
[0133] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja ovde su formule IX, gde je svaki Q<1>nezavisno halo, alkil ili haloalkil. U nekim primerima izvođenja, svaki Q<1>je nezavisno fluoro, hloro, bromo, metil, izopropil, t-butil, -CF3, -O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2ili ciklopropil.
[0134] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno je izabrano iz grupe koja se sastoji od:
4
�
[0135] U jednom primeru izvođenja, ovde obezbeđeno jedinjenje je jedinjenje iz Tabele 1.
[0136] Ovde su takođe obezbeđeni izotopski obogaćeni analozi jedinjenja koja su ovde obezbeđena. Izotopsko obogaćenje (na primer, deuterizacija) lekova za poboljšanje farmakokinetike ("PK"), farmakodinamike ("PD") i profila toksičnosti, pokazano je prethodno sa nekim klasama lekova. Videti, na primer, Lijinsky et. al., Food Cosmet. Toxicol., 20: 393 (1982); Lijinsky et. al.,J. Nat. Cancer Inst., 69: 1127 (1982); Mangold et. al., Mutation Res. 308: 33 (1994); Gordon et. al., Drug Metab. Dispos., 15: 589 (1987); Zello et. al., Metabolism, 43: 487 (1994); Gately et. al., J. Nucl. Med., 27: 388 (1986); Wade D, Chem. Biol. Interact.117: 191 (1999).
[0137] Bez ograničenja bilo kojom određenom teorijom, izotopsko obogaćenje leka se može koristiti, na primer, za (1) redukciju ili eliminaciju neželjenih metabolita, (2) povećanje polu-života ishodnog leka, (3) smanjenje broja doza potrebnih za postizanje željenog efekta, (4) smanjenje količine doze neophodne da se postigne željeni efekat, (5) povećanje formiranja aktivnih metabolita, ukoliko je bilo koji formiran i/ili (6) smanjenje proizvodnje štetnih metabolita u specifičnim tkivima i/ili stvaranje efikasnijeg leka i/ili bezbednijeg leka za kombinovanu terapiju, bez obzira na to da li je kombinovana terapija namerna ili ne.
[0138] Zamena atoma za jedan od njegovih izotopa često će rezultovati u promeni stope hemijske reakcije. Ovaj fenomen je poznat kao kinetički izotopski efekat ("KIE"). Na primer, ako je C-H veza raskinuta u toku koraka određivanja stope u hemijskoj reakciji (tj. koraku sa najvišom energijom prelaznog stanja), supstitucija deuterijuma za taj vodonik će izazvati smanjenje u stopi reakcije i postupak će se usporiti. Ovaj fenomen je poznat kao kinetički izotopski efekat deuterijuma ("DKIE"). (Videti, npr., Foster et al., Adv. Drug Res., vol. 14, pp.1-36 (1985); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., vol.77, pp.79-88 (1999)).
[0139] Veličina DKIE može biti izražena kao odnos između stopa date reakcije u kojoj je C-H veza prekinuta i iste reakcije gde je deuterijum supstituisan za vodonik. DKIE može biti u opsegu od oko 1 (bez izotopskog efekta) do veoma velikih brojeva, kao što je 50 ili više, što znači da reakcija može biti pedest ili više puta sporija kada je deuterijum
4
supstituisan za vodonik. Bez ograničenja određenom teorijom, visoke DKIE vrednosti mogu biti delimično posledica fenomena poznatog kao tunelovanje, koji je posledica principa neizvesnosti. Tunelovanje je pripisano maloj masi atoma vodonika, i javlja se zbog toga što prelazna stanja koja obuhvataju proton mogu nekada da se formiraju u odsustvu potrebne aktivacione energije. Kako deuterijum ima veću masu od vodonika, on statistički ima mnogo nižu verovatnoću da bude podvrgnut ovom fenomenu.
[0140] Tricijum ("T") je radioaktivni izotop vodonika, korišćen u istraživanju, fuzionim reaktorima, neutronskim generatorima i radiofarmaceuticima. Tricijum je atom vodonika koji ima 2 neutrona u jedru i ima atomsku masu blizu 3. On se javlja prirodno u životnoj sredini u veoma niskim koncentracijama, najčešće se nalazi kao T2O. Tricijum se sporo raspada (polu-život = 12.3 godina) i emituje beta čestice niske energije koje ne mogu da prodru kroz spoljašnji sloj ljudske kože. Unutrašnje izlaganje je glavna opasnost povezana sa ovim izotopom, a mora biti ingestiran u velikim količinama predstavljajući značajan rizik za zdravlje. U poređenju sa deuterijumom, manja količina tricijuma mora biti potrošena pre nego što dostigne opasan nivo. Supstitucija tricijuma ("T") za vodonik rezultuje u jačoj vezi od deuterijuma i daje numerički veće izotopske efekte.
[0141] Slično, supstitucija izotopa za druge elemente, uključujući, ali bez ograničenja na,<13>C ili<14>C za ugljenik,<33>S,<34>S ili<36>S za sumpor,<15>N za azot i<17>O ili<18>O za kiseonik, obezbediće slične kinetičke izotopske efekte.
[0142] Životinjsko telo eksprimira različite enzime za svrhu eliminacije stranih supstanci, kao što su terapeutska sredstva, iz njegovog sistema cirkulacije. Primeri takvih enzima obuhvataju enzime citohroma P450 ("CYPs"), esteraze, proteaze, reduktaze, dehidrogenaze i monoamin oksidaze, za reakciju sa i prevođenje ovih stranih supstanci u polarnije intermedijere ili metabolite za bubrežnu ekskreciju. Neke od najčešćih metaboličkih reakcija farmaceutskih jedinjenja obuhvataju oksidaciju veze ugljenik-vodonik (C-H) u pivezu ugljenik-kiseonik (C-O) ili ugljenik-ugljenik (C-C). Rezultujući metaboliti mogu biti stabilni ili nestabilni pod fiziološkim uslovima, i mogu imati značajno različite farmakokinetičke, farmakodinamičke i akutne i dugotrajne profile toksičnosti u odnosu na ishodna jedinjenja. Za mnoge lekove, takve oksidacije su brze. Kao rezultat, ovi lekovi često zahtevaju primenu multiplih ili visokih dnevnih doza.
[0143] Izotopsko obogaćenje na određenim položajima jedinjenja koje je ovde obezbeđeno može da proizvede detektabilni KIE koji utiče na farmakokinetičke, farmakološke i/ili toksikološke profile jedinjenja koje je ovde obezbeđeno u poređenju sa sličnim jedinjenjem
4
koje ima prirodnu izotopsku kompoziciju. U jednom primeru izvođenja, obogaćenje deuterijuma je izvedeno na mestu cepanja C-H veze u toku metabolizma.
C. Postupci za lečenje i prevenciju
[0144] U jednom primeru izvođenja, ovde je obezbeđeno jedinjenje ili kompozicija prema pronalasku za upotrebu u postupku za lečenje i prevenciju kancera, pri čemu postupak sadrži primenu na pacijenta jedinjenja koje je ovde obezbeđeno, npr., jedinjenja formule I, ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera, ili farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata, ko-kristala, klatrata ili polimorfa.
[0145] U sledećem primeru izvođenja, ovde je obezbeđeno jedinjenje ili kompozicija prema pronalasku za upotrebu u postupku za upravljanje kancerom, pri čemu postupak sadrži primenu na pacijenta jedinjenja koje je ovde obezbeđeno, npr., jedinjenja formule I, ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera, ili farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata, ko-kristala, klatrata ili polimorfa.
[0146] Ovde su takođe obezbeđena jedinjenja ili kompozicije prema pronalasku za upotrebu u postupku za lečenje pacijenata koji su prethodno tretirani za kancer, ali su neresponsivni na standardne terapije, kao i onih koji nisu prethodno lečeni. Pronalazak takođe obuhvata jedinjenje ili kompoziciju prema pronalasku za upotrebu u postupcima za lečenje pacijenata bez obzira na starost pacijenta, iako su neke bolesti ili poremećaji češći u određenim starosnim grupama. Pronalazak dalje obuhvata jedinjenje ili kompoziciju prema pronalasku za upotrebu u postupcima za lečenje pacijenata koji su podvrgnuti operaciji u pokušaju za lečenje dotične bolesti ili stanja, kao i onih koji nisu podvrgnuti. Kako pacijenti sa kancerom imaju heterogene kliničke manifestacije i različite kliničke ishode, tretman dat pacijentu može da varira, u zavisnosti od njegove/njene prognoze. Iskusan klinički radnik će biti sposoban da lako odredi bez nepotrebnmog eksperimentisanja specifična sekudarna sredstva, tipove operacije i tipove standardne terapije koja nije bazirana na leku koja se može efikasno koristiti za lečenje individualnog pacijenta sa kancerom.
[0147] Kao što je ovde korišćen, termin "kancer" obuhvata, ali bez ograničenja na, solidne tumore i tumore krvi. Termin "kancer" označava bolest tkiva kože, organa, krvi i krvnih sudova, uključujući, ali bez ograničenja na, kancere bešike, kosti, krvi, mozga, dojke, grlića materice, grudi, debelog creva, endrometrijuma, jednjaka, oka, glave, bubrega, jetre, limfnih čvorova, pluća, usta, vrata, jajnika, pankreasa, prostate, rektuma, želudca, testisa,
4
grla i uterusa. Specifični kanceri obuhvataju, ali bez ograničenja na, uznapredovali malignitet, amiloidozu, neuroblastom, meningiom, hemangiopericitom, višestruku metastazu na mozgu, glioblastom multiforms, glioblastom, gliom moždanog stabla, maligni tumor mozga sa slabom prognozom, maligni gliom, rekurentni maligni gliom, anaplastični astrocitom, anaplastični oligodendrogliom, neuroendokrini tumor, rektalni adenokarcinom, Dukes C & D kolorektalni kancer, neresektabilni kolorektalni karcinom, metastatički hepatoćelijski karcinom, Kaposi-ev sarkom, akutnu mijeloblastičnu leukemiju sa određenim kariotipom, Hodgkin-ov limfom, ne-Hodgkin-ov limfom, kutani T-ćelijski limfom, kutani B-ćelijski limfom, difuzni krupnoćelijski B-ćelijski limfom, folikularni limfom niskog stadijuma, maligni melanom, maligni mezoteliom, sindrom malignog pleuralnog efuzionog mezotelioma, peritonealni karcinom, papilarni serozni karcinom, ginekološki sarkom, sarkom mekog tkiva, sklerodermu, kutani vaskulitis, histiocitozu Langerhansovih ćelija, leiomiosarkom, progresivnu fibrodisplaziju osifikans, hormonski refraktorni kancer prostate, resekovani sarkom mekog tkiva visokog rizika, neresektabilni hepatoćelijski karcinom, Waldenstrom-ovu makroglobulinemiju, tinjajući mijelom, indolentni mijelom, kancer jajovoda, kancer prostate nezavisan od androgena, nemetastatički kancer prostate stadijuma IV zavisan od androgena, kancer prostate neosetljiv na hormon, kancer prostate neosetljiv na hemoterapiju, papilarni tiroidni karcinom, folikularni tiroidni karcinom, medularni tiroidni karcinom i leiomiom.
[0148] U određenim primerima izvođenja, kancer je solidni tumor. U određenim primerima izvođenja, solidni tumor je metastatički. U određenim primerima izvođenja, solidni tumor je rezistentan na lek. U određenim primerima izvođenja, solidni tumor je hepatoćelijski karcinom, kancer prostate, kancer jajnika ili glioblastom.
[0149] U određenim primerima izvođenja, kancer je tumor krvi. U određenim primerima izvođenja, tumor krvi je metastatički. U određenim primerima izvođenja, tumor krvi je rezistentan na lek. U određenim primerima izvođenja, kancer je leukemija.
[0150] U jednom primeru izvođenja, postupci obezbeđeni ovde obuhvataju jedinjenje ili kompoziciju prema pronalasku za upotrebu u lečenju, prevenciji ili upravljanju različitim tipovima leukemija kao što su hronična limfocitna leukemija (CLL), hronična mijelocitna leukemija (CML), akutna limfoblastična leukemija (ALL), akutna mijeloidna leukemija (AML), i akutna mijeloblastična leukemija (AML) primenom terapeutski efikasne količine jedinjenja formule I ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata, ko-kristala, klatrata ili polimorfa.
4
[0151] U nekim primerima izvođenja, postupci obuhvataju lečenje, prevenciju ili upravljanje akutnom leukemijom kod subjekta. U nekim primerima izvođenja, akutna leukemija je akutna mijeloidna leukemija (AML), koja obuhvata, ali bez ograničenja na, nediferenciranu AML (M0), mijeloblastičnu leukemiju (M1), mijeloblastičnu leukemiju (M2), promijelocitnu leukemiju (M3 ili M3 varijantu [M3V]), mijelomonocitnu leukemiju (M4 ili M4 varijantu sa eozinofilijom [M4E]), monocitnu leukemiju (M5), eritroleukemiju (M6) i megakarioblastičnu leukemiju (M7). U jednom primeru izvođenja, akutna mijeloidna leukemija je nediferencirana AML (M0). U jednom primeru izvođenja, akutna mijeloidna leukemija je mijebolastična leukemija (M1). U jednom primeru izvođenja, akutna mijeloidna leukemija je mijeloblastična leukemija (M2). U jednom primeru izvođenja, akutna mijeloidna leukemija je promijelocitna leukemija (M3 ili M3 varijanta [M3V]). U jednom primeru izvođenja, akutna mijeloidna leukemija je mijelomonocitna leukemija (M4 ili M4 varijanta sa eozinofilijom [M4E]). U jednom primeru izvođenja, akutna mijeloidna leukemija je monocitna leukemija (M5). U jednom primeru izvođenja, akutna mijeloidna leukemija je eritroleukemija (M6). U jednom primeru izvođenja, akutna mijeloidna leukemija je megakarioblastična leukemija (M7). Na taj način, u nekim primerima izvođenja, postupci za lečenje, prevenciju ili upravljanje akutnom mijeloidnom leukemijom kod subjekta sadrže korak primene na subjekta količine jedinjenja koje je ovde obezbeđeno ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera, ili farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata, ko-kristala, klatrata ili polimorfa efikasne za lečenje, prevenciju ili upravljanje akutne mijeloidne leukemije pojedinačno ili u kombinaciji. U nekim primerima izvođenja, postupci sadrže korak primene na subjekta jedinjenja koje je ovde obezbeđeno ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera, ili farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata, ko-kristala, klatrata ili polimorfa u kombinaciji sa drugim aktivnim sredstvom u količinama koje su efikasne za lečenje, prevenciju ili upravljanje akutnom mijeloidnom leukemijom.
[0152] U nekim primerima izvođenja, postupci obuhvataju lečenje, prevenciju ili upravljanje akutnom limfocitnom leukemijom (ALL) kod subjekta. U nekim primerima izvođenja, akutna limfocitna leukemija obuhvata leukemiju koja potiče u ćelijama blastima koštane srži (B-ćelijama), timusu (T-ćelijama) i limfnim čvorovima. Akutna limfocitna leukemija može biti kategorizovana prema francusko-američko-britanskoj (FAB) šemi morfološke klasifikacije kao L1 – limfoblasti koji izgledaju zrelo (T-ćelije ili pre-B-ćelije), L2 – nezreli i pleomorfni (različito oblikovani) limfoblasti (T-ćelije ili pre-B-ćelije) i L3 – limfoblasti (B-ćelije; Burkitt-ove ćelije). U jednom primeru izvođenja, akutna limfocitna leukemija potiče od ćelija blasta koštane srži (B-ćelija). U jednom primeru izvođenja, akutna limfocitna leukemija potiče iz timusa (T-ćelije). U jednom primeru izvođenja, akutna limfocitna leukemija potiče iz limfnih čvorova. U jednom primeru izvođenja, akutna limfocitna leukemija je L1 tipa okarakterisana limfoblastima zrelog izgleda (T-ćelije ili pre-B-ćelije). U jednom primeru izvođenja, akutna limfocitna leukemija je L2 tipa okarakterisana nezrelim i pleomorfnim (različitog oblika) limfoblastima (T-ćelije ili pre-B-ćelije). U jednom primeru izvođenja, akutna limfocitna leukemija je L3 tipa okarakterisana limfoblastima (B-ćelijama; Burkitt-ovim ćelijama). U određenim primerima izvođenja, akutna limfocitna leukemija je T-ćelijska leukemija. U jednom primeru izvođenja, T-ćelijska leukemija je periferna T-ćelijska leukemija. U sledećem primeru izvođenja, T-ćelijska leukemija je T-ćelijska limfoblastična leukemija. U sledećem primeru izvođenja, T-ćelijska leukemija je kutana T-ćelijska leukemija. U sledećem primeru izvođenja, T-ćelijska leukemija je adultna T-ćelijska leukemija. Na taj način, u nekim primerima izvođenja, postupci za lečenje, prevenciju ili upravljanje akutnom limfocitnom leukemijom kod subjekta sadrže korak primene na subjekta količine jedinjenja koja je ovde obezbeđena ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera, ili farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata, ko-kristala, klatrata ili polimorfa efikasne za lečenje, prevenciju ili upravljanje akutnom limfocitnom leukemijom pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim aktivnim sredstvom. U nekim primerima izvođenja, postupci sadrže korak primene na subjekta jedinjenja koje je ovde obezbeđeno ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera, ili farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata, ko-kristala, klatrata ili polimorfa u kombinaciji sa drugim aktivnim sredstvom u količinama efikasnim za lečenje, prevenciju ili upravljanje akutnom limfocitnom leukemijom.
[0153] U nekim primerima izvođenja, postupci obuhvataju lečenje, prevenciju ili upravljanje hroničnom mijelogenom leukemijom (CML) kod subjekta. U nekim primerima izvođenja, postupci sadrže korak primene na subjekta količine jedinjenja koje je ovde obezbeđeno ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera, ili farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata, ko-kristala, klatrata ili polimorfa efikasne za lečenje, prevenciju ili upravljanje hroničnom mijelogenom leukemijom. U nekim primerima izvođenja, postupci sadrže korak primene na subjekta jedinjenja koje je ovde obezbeđeno ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera, ili farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata, ko-
1
kristala, klatrata ili polimorfa u kombinaciji sa drugim aktivnim sredstvom u količinama efikasnim za lečenje, prevenciju ili upravljanje hroničnom mijelogenom leukemijom.
[0154] U nekim primerima izvođenja, postupci obuhvataju lečenje, prevenciju ili upravljanje hroničnom limfocitnom leukemijom (CLL) kod subjekta. U nekim primerima izvođenja, postpci sadrže korak primene na subjekta količine jedinjenja koje je ovde obezbeđeno ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera, ili farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata, ko-kristala, klatrata ili polimorfa efikasne za lečenje, prevenciju ili upravljanje hroničnom limfocitnom leukemijom. U nekim primerima izvođenja, postupci sadrže korak primene na subjekta jedinjenja koje je ovde obezbeđeno ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera, ili farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata, kokristala, klatrata ili polimorfa u kombinaciji sa drugim aktivnim sredstvom u količinama efikasnim za lečenje, prevenciju ili upravljanje hroničnom limfocitnom leukemijom.
[0155] U određenim primerima izvođenja, ovde su obezbeđena jedinjenja ili kompozicije prema pronalasku za upotrebu u postupcima za lečenje, prevenciju i/ili upravljanje bolešću kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom. U određenim primerima izvođenja, ovde su obezbeđena jedinjenja ili kompozicije prema pronalasku za upotrebu u postupku za lečenje, prevenciju i/ili upravljanje kancerom kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom. U određenim primerima izvođenja, ovde su obezbeđena jedinjenja ili kompozicije prema pronalasku za upotrebu u postupcima za obezbeđivanje odgovarajućih podešavanje doze za pacijente sa oštećenom bubrežnom funkcijom koja je posledica, ali bez ograničenja na, bolesti, starenja ili drugih faktora vezanih za pacijenta.
[0156] U određenim primerima izvođenja, ovde su obezbeđena jedinjenja ili kompozicije prema pronalasku za upotrebu u postupcima za lečenje, prevenciju i/ili upravljanje limfomom, uključujući ne-Hodgkin-ov limfom. U nekim primerima izvođenja, ovde su obezbeđena jedinjenja ili kompozicije prema pronalasku za upotrebu u postupcima za lečenje ili upravljanje ne-Hodgkin-ovim limfomom (NHL), uključujući, ali bez ograničenja na, difuzni krupnoćelijski limfom B-ćelija (DLBCL), upotrebom prognostičkih faktora.
[0157] U određenim primerima izvođenja, ovde su obezbeđena jedinjenja ili kompozicije prema pronalasku za upotrebu u postupcima za lečenje, prevenciju i/ili upravljanje multiplim mijelomom, uključujući relapsirani/refraktorni multipli mijelom kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom ili njenim simptomom, pri čemu postupci sadrže primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule I, ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera, ili farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata, stereoizomera,
2
tautomera ili njihovih smeša na pacijenta koji ima relapsirani/refraktorni multipli mijelom sa oštećenom bubrežnom funkcijom.
[0158] U određenim primerima izvođenja, terapeutski ili profilaktički efikasna količina jedinjenja je od oko 0.005 do oko 1,000 mg na dan, od oko 0.01 do oko 500 mg na dan, od oko 0.01 do oko 250 mg na dan, od oko 0.01 do oko 100 mg na dan, od oko 0.1 do oko 100 mg na dan, od oko 0.5 do oko 100 mg na dan, od oko 1 do oko 100 mg na dan, od oko 0.01 do oko 50 mg na dan, od oko 0.1 do oko 50 mg na dan, od oko 0.5 do oko 50 mg na dan, od oko 1 do oko 50 mg na dan, od oko 0.02 do oko 25 mg na dan, od oko 0.05 do oko 10 mg na dan, od oko 0.05 do oko 5 mg na dan, od oko 0.1 do oko 5 mg na dan ili od oko 0.5 do oko 5 mg na dan.
[0159] U određenim primerima izvođenja, terapeutski ili profilaktički efikasna količina je oko 0.1, oko 0.2, oko 0.5, oko 1, oko 2, oko 3, oko 4, oko 5, oko 6, oko 7, oko 8, oko 9, oko 10, oko 15, oko 20, oko 25, oko 30, oko 40, oko 45, oko 50, oko 60, oko 70, oko 80, oko 90, oko 100, ili oko 150 mg na dan. U nekim takvim primerima izvođenja, terapeutski ili profilaktički efikasna količina je oko 2, oko 3, oko 4, oko 5, oko 6 ili oko 7 mg na dan.
[0160] U jednom primeru izvođenja, preporučeni opseg dnevne doze jedinjenja formule I, ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata, ko-kristala, klatrata ili polimorfa, za uslove koji su ovde opisani je unutar opsega od oko 0.5 mg do oko 50 mg na dan, poželjno davana kao jedna doza od jednom na dan, ili u podeljenim dozama tokom dana. U nekim primerima izvođenja, doza je u opsegu od oko 1 mg do oko 50 mg na dan. U drugim primerima izvođenja, doza je u opsegu od oko 0.5 do oko 5 mg na dan. Specifične doze na dan obuhvataju 0.1, 0.2, 0.5, 1 ,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 ili 50 mg na dan.
[0161] U specifičnom primeru izvođenja, preporučena početna doza može biti 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25 ili 50 mg na dan. U sledećem primeru izvođenja, preporučena početna doza može biti 0.5, 1, 2, 3, 4 ili 5 mg na dan. Doza može biti povišena do 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 i 50 mg/dan. U specifičnom primeru izvođenja, jedinjenje se može primenjivati u količini od oko 25 mg/dan na pacijente sa leukemijom, uključujući AML. U posebnom primeru izvođenja, jedinjenje se može primenjivati u količini od oko 10 mg/dan na pacijente sa leukemijom, uključujući AML. U posebnom primeru izvođenja, jedinjenje se može primenjivati u količini od oko 5 mg/dan na pacijente sa leukemijom, uključujući AML. U posebnom primeru izvođenja, jedinjenje se može primenjivati u količini od oko 4 mg/dan na pacijente sa leukemijom, uključujući AML. U posebnom primeru izvođenja, jedinjenje se može primenjivati u količini od oko 3 mg/dan na pacijente sa leukemijom, uključujući AML.
[0162] U određenim primerima izvođenja, terapeutski ili profilaktički efikasna količina je od oko 0.001 do oko 100 mg/kg/dan, od oko 0.01 do oko 50 mg/kg/dan, od oko 0.01 do oko 25 mg/kg/dan, od oko 0.01 do oko 10 mg/kg/dan, od oko 0.01 do oko 9 mg/kg/dan, 0.01 do oko 8 mg/kg/dan, od oko 0.01 do oko 7 mg/kg/dan, od oko 0.01 do oko 6 mg/kg/dan, od oko 0.01 do oko 5 mg/kg/dan, od oko 0.01 do oko 4 mg/kg/dan, od oko 0.01 do oko 3 mg/kg/dan, od oko 0.01 do oko 2 mg/kg/dan, od oko 0.01 do oko 1 mg/kg/dan ili od oko 0.01 do oko 0.05 mg/kg/dan.
[0163] Primenjena doza takođe može biti izraćena u jedinicama osim mg/kg/dan. Na primer, doze za parenteralnu primenu mogu biti izražene kao mg/m<2>/dan. Stručnjak iz date oblasti tehnike će lako znati kako prevesti doze iz mg/kg/dan u mg/m<2>/dan za datu visinu ili težinu subjekta ili oba (videti, www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm). Na primer, doza od 1 mg/kg/dan za čoveka telesne težine 65 kg je približno jednaka 38 mg/m<2>/dan.
[0164] U određenim primerima izvođenja, primenjena količina jedinjenja je dovoljna da obezbedi koncentraciju jedinjenja u plazmi u stanju mirovanja, u opsegu od oko 0.001 do oko 500 µM, oko 0.002 do oko 200 µM, oko 0.005 do oko 100 µM, oko 0.01 do oko 50 µM, od oko 1 do oko 50 µM, oko 0.02 do oko 25 µM, od oko 0.05 do oko 20 µM, od oko 0.1 do oko 20 µM, od oko 0.5 do oko 20 µM ili od oko 1 do oko 20 µM.
[0165] U drugim primerima izvođenja, primenjena količina jedinjenja je dovoljna da obezbedi koncentraciju jedinjenja u plazmi u stanju mirovanja, u opsegu od oko 5 do oko 100 nM, oko 5 do oko 50 nM, oko 10 do oko 100 nM, oko 10 do oko 50 nM ili od oko 50 do oko 100 nM.
[0166] Kao što je ovde korišćen, termin "koncentracija u plazmi u stanju mirovanja" je koncentracija koja se dostiže posle perioda primene jedinjenja koji je ovde obezbeđen, npr., jedinjenja formule I, ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata, ko-kristala, klatrata ili polimorfa. Kada je postignuto stanje mirovanja, na krivoj koncentracije jedinjenja u plazmi koja je zavisna od vremena postoje manji pikovi i udubljenja.
[0167] U određenim primerima izvođenja, primenjena količina jedinjenja je dovoljna da se obezbedi maksimalna koncentracija jedinjenja u plazmi (koncentracija pika), u opsegu od oko 0.001 do oko 500 µM, oko 0.002 do oko 200 µM, oko 0.005 do oko 100 µM, oko 0.01
4
do oko 50 µM, od oko 1 do oko 50 µM, oko 0.02 do oko 25 µM, od oko 0.05 do oko 20 µM, od oko 0.1 do oko 20 µM, od oko 0.5 do oko 20 µM ili od oko 1 do oko 20 µM.
[0168] U određenim primerima izvođenja, primenjena količina jedinjenja je dovoljna da se obezbedi minimalna koncentracija jedinjenja u plazmi (koncentracija udubljenja), u opsegu od oko 0.001 do oko 500 µM, oko 0.002 do oko 200 µM, oko 0.005 do oko 100 µM, oko 0.01 do oko 50 µM, od oko 1 do oko 50 µM, oko 0.01 do oko 25 µM, od oko 0.01 do oko 20 µM, od oko 0.02 do oko 20 µM, od oko 0.02 do oko 20 µM ili od oko 0.01 do oko 20 µM.
[0169] U određenim primerima izvođenja, primenjena količina jedinjenja je dovoljna da se obezbedi površina ispod krive (AUC) jedinjenja, u opsegu od oko 100 do oko 100,000 ng*hr/mL, od oko 1,000 do oko 50,000 ng*hr/mL, od oko 5,000 do oko 25,000 ng*hr/mL, ili od oko 5,000 do oko 10,000 ng*hr/mL.
[0170] U određenim primerima izvođenja, pacijent koji će da se leči nije lečen terapijom protiv kancera pre primene jedinjenja formule I, ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera, ili farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata, ko-kristala, klatrata ili polimorfa. U određenim primerima izvođenja, pacijent koji će da se leči je lečen terapijom protiv kancera pre primene jedinjenja formule I, ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata, ko-kristala, klatrata ili polimorfa. U određenim primerima izvođenja, pacijent koji će da se leči je razvio rezistenciju na terapiju protiv kancera.
[0171] U određenim primerima izvođenja, postupci obuhvataju lečenje pacijenta bez obzira na pacijenta, iako su neke bolesti ili poremećaji češći u određenim starosnim grupama.
[0172] U zavisnosti od bolesti koja se leči i stanja subjekta, jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat, ili polimorf, može se primenjivati preko oralnih, parenteralnih (npr., intramuskularnih, intraperitonealnih, intravenskih, CIV, intracisternalne injekcije ili infuzije, subkutane injekcije ili implanta), inhalacionih, nazalnih, vaginalnih, rektalnih, sublingvalnih ili topikalnih (npr., transdermalnih ili lokalnih) puteva primene. Jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat, ili polimorf, može se formulisati pojedinačno ili zajedno, u pogodnj jedinici doze sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima, nosačima, ađuvansima i vehikulumima, odgovarajućim za svaki put primene.
[0173] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat, ili polimorf primenjuje se oralno. U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat, ili polimorf primenjuje se parenteralno. U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat, ili polimorf primenjuje se intravenski.
[0174] Jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat, ili polimorf, može se isporučiti kao jedna doza kao što je, npr., jedna bolus injekcija, ili oralne tablete ili pilule; ili tokom vremena, kao što je, npr., kontinuirana infuzija tokom vremena ili u podeljenim bolus dozama tokom vremena. Jedinjenje se može primenjivati više puta ako je neophodno, na primer, sve dok pacijent ima stabilnu bolest ili regresiju, ili sve dok pacijent ima napredovanje bolesti ili neprihvatljivu toksičnost. Na primer, stabilna bolest za solidne tumore generalno označava da se vertikalni prečnik merljivih lezija nije povećao za 25% ili više od poslednjeg merenja. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Guidelines, Journal of the National Cancer Institute 92(3): 205-216 (2000). Stabilna bolest ili njen nedostatak je određen pomoću postupaka poznatih u stanju tehnike kao što je procena simptoma pacijenta, fizički pregled, vizualizacija tumora koji je snimljen upotrebom rentgenskih zraka, CAT, PET ili MRI skeniranja i drugih uobičajeno prihvaćenih modaliteta procene.
[0175] Jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat, ili polimorf, može se primenjivati jednom dnevno (QD), ili podeljen u višestruke dnevne doze kao što je dva puta na dan (BID), tri puta na dan (TID), i četiri puta na dan (QID). Pored toga, primena može biti kontinuirana (tj., dnevna tokom uzastopnih dana ili svaki dan), isprekidana, npr., u ciklusima (tj., uključujući dane, nedelje ili mesece ostatka bez leka). Kao što je ovde korišćen, termin "dnevno" je određen tako označava da se terapeutsko jedinjenje, kao što je jedinjenje formule I, primenjuje jednom ili više od jednom svaki dan, na primer, tokom vremenskog perioda. Termin "kontinuirana" je određen tako da obuhvata da se terapeutsko jedinjenje, kao što je jedinjenje formule I, primenjuje dnevno tokom neprekidnog perioda od najmanje 10 dana do 52 nedelje. Termin "naizmeničan" ili "naizmenično" kao što je ovde korišćen je određen tako da označava zaustavljanje i započinjanje u pravilnim ili nepravilnim intervalima. Na primer, isprekidana primena jedinjenja formule I je primena tokom jednog do šest dana nedeljno, primena u ciklusima (npr., dnevna primena tokom dve do osam uzastopnih nedelja, zatim period odmora bez primene u trajanju do jedne nedelje), ili primena na alternativne dane. Termin "ciklični" kao što je ovde korišćen je odeđen tako da označava da se terapeutsko jedinjenje, kao što je jedinjenje formule I, primenjuje dnevno ili kontinuirano, ali sa periodom odmora. U nekim takvim primerima izvođenja, primena je jednom dnevno u trajanju od dva do šest dana, zatim period odmora bez primene tokom pet do sedam dana.
[0176] U nekim primerima izvođenja, učestalost primene je u opsegu od oko dnevne doze do oko mesečne doze. U određenim primerima izvođenja, primena je jednom na dan, dva puta na dan, tri puta na dan, četiri puta na dan, jednom svaki drugi dan, dva puta nedeljno, jednom svake nedelje, jednom svake dve nedelje, jednom svake tri nedelje ili jednom svake četiri nedelje. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se jednom na dan. U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se dva puta na dan. U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se tri puta na dan. U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se četiri puta na dan.
[0177] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se jednom na dan od jednog dana do šest meseci, od jedne nedelje do tri meseca, od jedne nedelje do četiri nedelje, od jedne nedelje do tri nedelje ili od jedne nedelje do dve nedelje. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, primenjuje se jednom na dan u trajanju od jedne nedelje, dve nedelje, tri nedelje ili četiri nedelje. U jednom primeru izvođenja jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se jednom na dan u trajanju od 4 dana. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se jednom na dan u trajanju od 5 dana. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se jednom na dan u trajanju od 6 dana. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se jednom na dan u trajanju od jedne nedelje. U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se jednom na dan u trajanju od dve nedelje. U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se jednom na dan u trajanju od tri nedelje. U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se jednom na dan u trajanju od četiri nedelje.
C-1. Kombinovana terapija sa drugim aktivnim sredstvom
[0178] Jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf takođe se može kombinovati ili koristiti u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima korisnim u lečenju i/ili prevenciji kancera koji je ovde opisan.
[0179] U jednom primeru izvođenja, ovde je obezbeđeno jedinjenje ili kompozicija prema pronalasku za upotrebu u postupku za lečenje, prevenciju ili upravljanje kancera, pri čemu postupak sadrži primenu na pacijenta jedinjenja formule I, ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera; ili farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata, ko-kristala, klatrata ili polimorfa; u kombinaciji sa jednim ili više drugih aktivnih sredstava, i izborno u kombinaciji sa radijacionom terapijom, transfuzijama krvi ili operacijom. Primeri drugih aktivnih sredstava su otkriveni ovde (videti, npr., deo 5.4).
[0180] Kao što je ovde korišćen, termin "u kombinaciji" obuhvata upotrebu više od jedne terapije (npr., jednog ili više profilaktičkih i/ili terapeutskih sredstava). Međutim, upotreba termina "u kombinaciji" ne ograničava redosled po kome se terapije (npr., profilaktička i/ili terapeutska sredstva) primenjuju na pacijenta sa bolešću ili poremećajem. Prva terapija (npr., profilaktičko ili terapeutsko sredstvo kao što je jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, npr., jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf) može se primenjivati pre (npr., 5 minuta, 15 minuta, 30 minuta, 45 minuta, 1 čas, 2 časa, 4 časa, 6 časova, 12 časova, 24 časa, 48 časova, 72 časa, 96 časova, 1 nedelju, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 8 nedelja ili 12 nedelja pre), istovremeno sa ili posle (npr., 5 minuta, 15 minuta, 30 minuta, 45 minuta, 1 čas, 2 časa, 4 časa, 6 časova, 12 časova, 24 časa, 48 časova, 72 časa, 96 časova, 1 nedelju, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 8 nedelja ili 12 nedelja posle) primene druge terapije (npr., profilaktičko ili terapeutsko sredstvo) na subjekta. Trostruka terapija je takođe ovde razmatrana.
[0181] Primena jedinjenja formule I i jednog ili više drugih aktivnih sredstava na pacijenta može da se javi istovremeno ili uzastopno istim ili različitim putevima primene. Pogodnost određenog puta primene koji je korišćen za određeno aktivno sredstvo zavisiće od samog aktivnog sredstva (npr., bez obzira na to da li može da se primenjuje oralno bez razlaganja pre ulaska u krvotok) i kancera koji se leči.
[0182] Put primene jedinjenja formule I je nezavisan od puta primene druge terapije. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje formule I primenjuje se oralno. U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje formule I primenjuje se intravenski. Na taj način, u skladu sa ovim primerima izvođenja, jedinjenje formule I primenjuje se oralno ili intravenski, i druga terapija se može primenjivati oralno, parenteralno, intraperitonealno, intravenski, intraarterijski, transdermalno, sublingvalno, intramuskularno, rektalno, transbukalno, intranazalno, lipozomalno, preko inhalacije, vaginalno, intraokularno, preko lokalne isporuke preko katetera ili stenta, subkutano, intraadipozno, intraartikularno, intratekalno ili u obliku sa sporim oslobađanjem. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje formule I i druga terapija primenjuju se istim načinom primene, oralno ili preko IV. U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje formule I primenjuje se jednim načinom primene, npr., preko IV, dok se drugo sredstvo (sredstvo protiv kancera) primenjuje drugim načinom primene, npr., oralno.
[0183] U jednom primeru izvođenja, drugo aktivno sredstvo je primenjeno intravenski ili subkutano i jednom ili dva puta na dan u količini od oko 1 do oko 1000 mg, od oko 5 do oko 500 mg, od oko 10 do oko 350 mg ili od oko 50 do oko 200 mg. Specifična količina drugog aktivnog sredstva će zavisiti od specifičnog sredstva koje je korišćeno, tipa bolesti koja se leči ili kojom se upravlja, težine i stadijuma bolesti, i količine jedinjenja formule I koje je ovde obezbeđeno i bilo kojih izbornih dodatnih aktivnih sredstava koja se istovremeno primenjuju na pacijenta.
[0184] Jedno ili više drugih aktivnih sastojaka ili sredstava može biti korišćeno zajedno sa jedinjenjem formule I u postupcima i kompozicijama koji su ovde obezbeđeni. Druga aktivna sredstva mogu biti veliki molekuli (npr., proteini) ili mali molekuli (npr., sintetički neorganski, organometalni ili organski molekuli).
[0185] Primeri velikih molekula aktivnih sredstava obuhvataju, ali bez ograničenja na, hematopoetske faktore rasta, citokine i monoklonska i poliklonska antitela, naročito, terapeutska antitela za antigene kancera. Tipični veliki molekuli aktivna sredstva su biološki molekuli, kao što su prirodni ili sintetički ili rekombinantni proteini. Proteini koji su naročito korisni u postupcima i kompozicijama obezbeđenim ovde obuhvataju proteine koji stimulišu preživljavanje i/ili proliferaciju hematopoetskih prekursorskih ćelija i imunološki aktivnih poetskih ćelija in vitro ili in vivo. Ostali korisni proteini stimulišu deobu i diferencijaciju posvećenih eritroidnih progenitora u ćelijama in vitro ili in vivo. Određeni proteini obuhvataju, ali bez ograničenja na: interleukine, kao što su IL-2 (uključujući rekombinantni IL-II ("rIL2") i kanaripoks IL-2), IL-10, IL-12 i IL-18; interferone, kao što su interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-n1, interferon alfa-n3, interferon beta-I a, i interferon gama-Ib; GM-CF i GM-CSF; i EPO.
[0186] U određenim primerima izvođenja, GM-CSF, G-CSF, SCF ili EPO se primenjuje potkožno tokom oko pet dana u ciklusu od četiri ili šest nedelja u količini u opsegu od oko 1 do oko 750 mg/m<2>/dan, od oko 25 do oko 500 mg/m<2>/dan, od oko 50 do oko 250 mg/m<2>/dan ili od oko 50 do oko 200 mg/m<2>/dan. U određenim primerima izvođenja, GM-CSF se može primenjivati u količini od oko 60 do oko 500 mcg/m<2>intravenski tokom 2 časa ili od oko 5 do oko 12 mcg/m<2>/dan subkutano. U određenim primerima izvođenja, G-CSF se može primenjivati subkutano u količini od oko 1 mcg/kg/dan početno i može se podesiti u zavisnosti od povećanja ukupnog broja granulocita. Održavajuća doza G-CSF može se primenjivati u količini od oko 300 (kod manjih pacijenata) ili 480 mcg subkutano. U određenim primerima izvođenja, EPO se može primenjivati subkutano u količini od 10,000 jedinica 3 puta nedeljno.
[0187] Određeni proteini koji se mogu koristiti u postupcima i kompozicijama obuhvataju, ali bez ograničenja na: filgrastim, koji se prodaje u SAD pod trgovačkim nazivom Ncupogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA); sargramostim, koji se prodaje u SAD pod trgovačkim nazivom Leukine® (Immunex, Seattle, WA); i rekombinantni EPO, koji se prodaje u SAD pod trgovačkim nazviom Epogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA).
[0188] Rekombinantni i mutirani oblici GM-CSF mogu biti pripremljeni kao što je opisano u SAD patentima br. 5,391,485; 5,393,870; i 5,229,496. Rekombinantni i mutirani oblici G-CSF mogu biti pripremljeni kao što je opisano u SAD patentima br. 4,810,643; 4,999,291; 5,528,823; i 5,580,755.
[0189] Takođe obezbeđeni za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjem koje je ovde obezbeđeno ili njegovim enantiomerom ili smešom enantiomera, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, solvatom, hidratom, ko-kristalom, klatratom ili polimorfom su nativni, prirodni i rekombinantni proteini. Dalje su obuhvaćeni mutanti i derivati (npr., modifikovani oblici) prirodnih proteina koji ispoljavaju, in vivo, najmanje izvesnu farmakološku aktivnost proteina na kojoj su oni zasnovani. Primeri mutanata obuhvataju, ali bez ograničenja na, proteine koji imaju jedan ili više aminokiselinskih ostataka koji se razlikuju od odgovarajućih ostataka u prirodnim oblicima proteina. Takođe obuhvaćeni terminom "mutanti" su proteini kojima nedostaju ugljenohidratne grupe normalno prisutne u njihovim prirodnim oblicima (npr., neglikozilovani oblici). Primeri derivata obuhvataju, ali bez ograničenja na, pegilovane derivate i fuzione proteine, kao što su proteini formirani fuzijom IgG1 ili IgG3 za protein ili aktivni deo proteina od interesa. Videti, npr., Penichet, M.L. i Morrison, S.L., J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001).
[0190] Antitela koja se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem koje je obezbeđeno ovde ili njegovim enantiomerom ili smešom enantiomera, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, solvatom, hidratom, ko-kristalom, klatratom ili polimorfom obuhvataju monoklonska i poliklonska antitela. Primeri antitela obuhvataju, ali bez ograničenja na, trastuzumab (Herceptin<®>), rituksimab (Rituxan<®>), bevacizumab (Avastin™), pertuzumab (Omnitarg™), tositumomab (Bexxar<®>), edrekolomab (Panorex<®>) i G250. Jedinjenja koja su ovde obezbeđena ili njihov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf takođe može biti kombinovan sa, ili korišćen u kombinaciji sa, anti-TNF-α antitelima, i/ili anti-EGFR antitelima, kao što je, na primer, Erbitux<®>ili panitumumab.
[0191] Veliki molekuli aktivna sredstva mogu biti primenjivani u obliku vakcina protiv kancera. Na primer, vakcine koje izlučuju, ili izazivaju izlučivanje, citokina kao što su IL-2, G-CSF i GM-CSF mogu se koristiti u postupcima i farmaceutskim kompozicijama koji
1
su obezbeđeni. Videti, npr., Emens, L.A., et al., Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1):77-84 (2001).
[0192] Druga aktivna sredstva koja su mali molekuli takođe se mogu koristiti za ublažavanje štetnih efekata povezanih sa primenom jedinjenja koje je ovde obezbeđeno ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera, ili farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata, ko-kristala, klatrata ili polimorfa. Međutim, kao neki veliki molekuli, za mnoge se veruje da su sposobni u obezbeđivanju sinergističkog efekta kada se primenjuju sa (npr., pre, posle ili istovremeno) jedinjenjem koje je ovde obezbeđeno ili njegovim enantiomerom ili smešom enantiomera, ili farmaceutski prihvatljivom soli, solvatom, hidratom, ko-kristalom, klatratom ili polimorfom. Primeri malih molekula drugih aktivnih sredstava obuhvataju, ali bez ograničenja na, sredstva protiv kancera, antibiotike, imunosupresivna sredstva i steroide.
[0193] U određenim primerima izvođenja, drugo sredstvo je inhibitor HSP, inhibitor proteazoma, inhibitor FLT3 ili inhibitor TOR kinaze.
[0194] Primeri sredstava protiv kancera koja se koriste unutar postupaka ili kompozicija koje su ovde opisane obuhvataju, ali bez ograničenja na: acivicin; aklarubicin; akodazol hidrohlorid; akronin; adozelesin; aldesleukin; altretamin; ambomicin; ametantron acetat; amsakrin; anastrozol; antramicin; asparaginazu; asperlin; azacitidin; azetepa; azotomicin; batimastat; benzodepa; bicalutamid; bisantren hidrohlorid; bisnafid dimezilat; bizelesin; bleomicin sulfat; brekvinar natrijum; bropirimin; busulfan; kaktinomicin; kalusteron; karacemid; karbetimer; karboplatin; karmustin; karubicin hidrohlorid; karzelesin; cedefingol; celekoksib (inhibitor COX-2); hlorambucil; cirolemicin; cisplatin; kladribin; klofarabin; crisnatol mezilat; ciklofosfamid; Ara-C; dakarbazin; daktinomicin; daunorubicin hidrohlorid; decitabin; deksormaplatin; dezaguanin; dezaguanin mezilat; diazikvon; docetaksel; doksorubicin; doksorubicin hidrohlorid; droloksifen; droloksifen citrat; dromostanolon propionat; duazomicin; edatreksat; eflomitin hidrohlorid; elsamitrucin; enloplatin; enpromat; epipropidin; epirubicin hidrohlorid; erbulozol; esorubicin hidrohlorid; estramustin; estramustin fosfat natrijum; etanidazol; etoposid; etoposid fosfat; etoprin; fadrozol hidrohlorid; fazarabin; fenretinid; floksuridin; fludarabin fosfat; fluorouracil; flurocitabin; foskvidon; fostriecin natrijum; gemcitabin; gemcitabine hidrohlorid; hidroksiurea; idarubicin hidrohlorid; ifosfamid; ilmofosin; iproplatin; irinotekan; irinotekan hidrohlorid; lanreotid acetat; letrozol; leuprolid acetat; liarozol hidrohlorid; lometreksol natrijum; lomustin; losoksantron hidrohlorid; masoprokol;
2
majtanzin; mehloretamin hidrohlorid; megestrol acetat; melengestrol acetat; melfalan; menogaril; merkaptopurin; metotreksat; metotreksat natrijum; metoprin; meturedepa; mitindomid; mitokarcin; mitokromin; mitogilin; mitomalcin; mitomicin; mitosper; mitotan; mitoksantron hidrohlorid; mikofenolna kiselina; nokodazol; nogalamicin; omacetaksin; ormaplatin; oksisuran; paklitaksel; pegaspargazu; peliomicin; pentamustin; peplomicin sulfat; perfosfamid; pipobroman; piposulfan; piroksantron hidrohlorid; plikamicin; plomestan; porfimer natrijum; porfiromicin; prednimustin; prokarbazin hidrohlorid; puromicin; puromicin hidrohlorid; pirazofurin; riboprin; safingol; safingol hidrohlorid; semustin; simtrazen; sorafenib; sparfosat natrijum; sparsomicin; spirogermanijum hidrohlorid; spiromustin; spiroplatin; streptonigrin; streptozocin; sulofenur; talisomicin; tekogalan natrijum; taksotere; tegafur; teloksantron hidrohlorid; temoporfin; teniposid; teroksiron; testolakton; tiamiprin; tioguanin; tiotepa; tiazofurin; tirapazamin; toremifen citrat; trestolon acetat; triciribin fosfat; trimetreksat; trimetreksat glukuronat; triptorelin; tubulozol hidrohlorid; uracil iperit; uredepa; vapreotid; verteporfin; vinblastin sulfat; vinkristin sulfat; vindezin; vindezin sulfat; vinepidin sulfat; vinglicinat sulfat; vinleurosin sulfat; vinorelbin tartrat; vinrozidin sulfat; vinzolidin sulfat; vorozol; zeniplatin; zinostatin; i zorubicin hidrohlorid.
[0195] Ostali lekovi protiv kancera koji se uključuju unutar upotreba ili kompozicija obuhvataju, ali bez ograničenja na: 20-epi-1,25 dihidroksivitamin D3; 5-etiniluracil; abirateron; aklarubicin; acilfulven; adecipenol; adozelesin; aldesleukin; antagonisti ALL-TK; altretamin; ambamustin; amidoks; amifostin; aminolevulinsku kiselinu; amrubicin; amsakrin; anagrelid; anastrozol; andrografolid; inhibitore angiogeneze; antagonist D; antagonist G; antareliks; anti-dorsalizujući morfogenetski protein-1; antiandrogen, karcinom prostate; antiestrogen; antineoplaston; antisens oligonukleotide; afidikolin glicinat; modulatore gena za apoptozu; regulatore apoptoze; apurinsku kiselinu; ara-CDP-DL-PTBA; arginin deaminazu; asulakrin; atamestan; atrimustin; aksinastatin 1; aksinastatin 2; aksinastatin 3; azasetron; azatoksin; azatirozin; derivate bakcatina III; balanol; batimastat; antagoniste BCR/ABL; benzohlorine; benzoilstaurosporin; derivate beta laktama; beta-aletin; betackamicin B; betulinsku kiselinu; inhibitor bFGF, bikalutamid; bisantren; bisaziridinilspermin; bisnafid; bistraten A; bizelesin; breflat; bropirimin; budotitan; butionin sulfoksimin; kalcipotriol; kalfostin C; derivate kamptotecina; kapecitabin; karboksamid-amino-triazol; karboksiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibitor poreklom iz hrskavice, karzelesin; inhibitore kazein kinaze (ICOS); kastanospermin; cekropin B; cetroreliks; hlorlne; hlorohinoksalin sulfonamid; cikaprost; cis-porfirin; kladribin; analoge klomifena; klotrimazol; kolismicin A; kolismicin B; kombretastatin A4; analog kombretastatina; konagenin; krambescidin 816; krisnatol; kriptoficin 8; derivate kriptoficina A; kuracin A; ciklopentantrahinone; cikloplatam; cipemicin; Ara-C ocfosfat; citolitički faktor; citostatin; dakliksimab; decitabin; dehidrodidemnin B; deslorelin; deksametazon; deksifosfamid; deksrazoksan; deksverapamil; diazikvon; didemnin B; didoks; dietilnorspermin; dihidro-5-azacitidin; dihidrotaksol, 9-; dioksamicin; difenil spiromustin; docetaksel; dokosanol; dolasetron; doksifluridin; doksorubicin; droloksifen; dronabinol; duokarmicin SA; ebselen; ekomustin; edelfosin; edrekolomab; eflornitin; elemen; emitefur; epirubicin; epristerid; analog estramustina; agoniste estrogena; antagoniste estrogena; etanidazol; etoposid fosfat; eksemestan; fadrozol; fazarabin; fenretinid; filgrastim; finasterid; flavopiridol; flezelastin; fluasteron; fludarabin; fluorodaunorunicin hidrohlorid; forfenimeks; formestan; fostriecin; fotemustin; gadolinijum teksafirin; galijum nitrat; galocitabin; ganireliks; inibitore želatinaze; gemcitabin; inhibitore glutationa; hepsulfam; heregulin; heksametilen bisacetamid; hipericin; ibandronsku kiselinu; idarubicin; idoksifen; idramanton; ilmofosin; ilomastat; imatinib (npr., Gleevec<®>); imikvimod; imunostimulantne peptide; inhibitor receptora insulinu-sličnog faktora rasta I, agoniste interferona; interferone; interleukine; jobenguan; jododoksorubicin; ipomeanol, 4-; iroplakt; irsogladin; izobengazol; izohomohalicondrin B; itasetron; jasplakinolid; kahalalid F; lamelarin-N triacetat; lanreotid; leinamicin; lenograstim; lentinan sulfat; leptolstatin; letrozol; faktor inhibicije leukemije; alfa interferon leukocita; leuprolid+estrogen+progesteron; leuprorelin; levamisol; liarozol; linearni poliamin analog; lipofilni disaharid peptid; lipofilna jedinjenja platine; lisoklinamid 7; lobaplatin; lombricin; lometreksol; lonidamin; losoksantron; loksoribin; lurtotekan; lutecijum teksafirin; lisofilin; litičke peptide; majtanzin; manostatin A; marimastat; masoprokol; maspin; inhibitore matrilizina; inhibitore matriksne metaloproteinaze; menogaril; merbaron; meterelin; metioninazu; metoklopramid; inhibitor MIF, mifepriston; miltefosin; mirimostim; mitoguazon; mitolaktol; analoge mitomicina; mitonafid; mitotoksin faktor rasta fibroblasta-saporin; mitoksantron; mofaroten; molgramostim; Erbituks, humani horionski gonadotrophin; monofosforil lipid A+sk ćelijskog zida mikobakterije; mopidamol; iperit sredstvo protiv kancera; micaperoksid B; ekstrakt mikobakterijskog ćelijskog zida; miriaporon; N-acetildinalin; N-supstituisane benzamide; nafarelin; nagrestip; naloksone+pentazocin; napavin; nafterpin; nartograstim;
4
nedaplatin; nemorubicin; neridronsku kiselinu; nilutamid; nizamicin; modulatore azot oksida; nitroksid antioksidant; nitrulin; oblimersen (Genasense<®>); O<6>-benzilguanin; oktreotid; okicenon; oligonukleotidi; onapriston; ondansetron; ondansetron; oracin; oralni citokinski induktor; ormaplatin; osateron; oksaliplatin; oksaunomicin; paklitaksel; analoge paklitaksela; derivate paklitaksela; palauamin; palmitoilrizoksin; pamidronsku kiselinu; panaksitriol; panomifen; parabaktin; pazeliptin; pegaspargazu; peldesin; pentosan polisulfat natrijum; pentostatin; pentrozol; perflubron; perfosfamid; perilil alkohol; fenazinomicin; fenilacetat; inhibitore fosfataze; picibanil; pilokarpin hidrohlorid; pirarubicin; piritreksim; placetin A; placetin B; inhibitor plazminogen aktivatora, kompleks platine; jedinjenja platine; kompleks platine-triamina; porfimer natrijum; porfiromicin; prednizon; propil bis-akridon; prostaglandin J2; inhibitore proteazoma; imuni modulator na bazi proteina A; inhibitor protein kinaze C, inhibitore protein kinaze C, mikroalgal; inhibitore protein tirozin fosfataze; inhibitore purin nukleozid fosforilaze; purpurine; pirazoloakridin; piridoksilovani hemoglobin polioksietilen konjugat; antagoniste raf; raltitreksed; ramosetron; inhibitore ras farnezil protein transferaze; inhibitore ras; inhibitor ras-GAP, demetilovani reteliptin; renijum Re 186 etidronat; rizoksin; ribozme; RII retinamid; rohitukin; romurtid; rokvinimeks; rubiginon B1; ruboksil; safingol; saintopin; SarCNU; sarkofitol A; sargramostim; Sdi 1 mimetike; semustin; inhibitor 1 poreklom od starenja; sens oligonukleotide; inhibitore prenosa signala; sizofiran; sobuzoksan; natrijum borokaptat; natrijum fenilacetat; solverol; somatomedin vezujući protein; sonermin; sparfosinsku kiselinu; spicamicin D; spiromustin; splenopentin; spongistatin 1; skvalamin; stipiamid; inhibitore stromelizin; sulfinozin; superaktivni vazoaktivni antagonist intestinalnog peptida; suradista; suramin; svainsonin; talimustin; tamoksifen metjodid; tauromustin; tazaroten; tekogalan natrijum; tegafur; telurapirilijum; inhibitore telomeraze; temoporfin; teniposid; tetrahlorodekaoksid; tetrazomin; taliblastin; tiokoralin; trombopoietin; mimetik trombopoietina; timalfasin; agonist receptora za timopoietin; timotrinan; tiroidni stimulacioni hormon; kalaj etil etiopurpurin; tirapazamin; titanocen bihlorid; topsentin; toremifen; inhibitore translacije; tretinoin; triacetiluridin; triciribin; trimetreksat; triptorelin; tropisetron; turosterid; inhibitore tirozin kinaze; tirfostine; inhibitore UBC; ubenimeks; urogenitalni poreklom iz sinusa inhibitorni faktor rasta, antagoniste receptora za urokinazu; vapreotid; variolin B; velaresol; veramin; verdine; verteporfin; vinorelbin; vinksaltin; vitaksin; vorozol; zanoteron; zeniplatin; zilaskorb; i zinostatin stimalamer.
[0196] Specifična druga aktivna sredstva naročito korisna u upotrebama ili kompozicijama obuhvataju, ali bez ograničenja na, rituksimab, oblimersen (Genasense<®>), remicad, docetaksel, celekoksib, melfalan, deksametazon (Decadron<®>), steroide, gemcitabin, cisplatinu, temozolomid, etoposid, ciklofosfamid, temodar, karboplatin, prokarbazin, gliadel, tamoksifen, topotekan, metotreksat, Arisa<®>, taksol, taksotere, fluorouracil, leukovorin, irinotekan, kseloda, CPT-11, interferon alfa, pegilovani interferon alfa (npr., PEG INTRON-A), kapecitabin, cisplatin, tiotepa, fludarabin, karboplatin, lipozomalni daunorubicin, Ara-C, doksetaksol, pacilitaksel, vinblastin, IL-2, GM-CSF, dakarbazin, vinorelbin, zoledronsku kiselinu, palmitronat, biaksin, busulfan, prednizon, bisfosfonat, arsen trioksid, vinkristin, doksorubicin (Doxil<®>), paklitaksel, ganciklovir, adriamicin, estramustin natrijum fosfat (Emcyt<®>), sulindak i etoposid.
[0197] U određenim primerima izvođenja upotreba koje su ovde obezbeđene, upotreba drugog aktivnog sredstva u kombinaciji sa jedinjenjem koje je ovde obezbeđeno ili njegovim enantiomerom ili smešom enantiomera, ili farmaceutski prihvatljivom soli, solvatom, hidratom, ko-kristalom, klatratom ili polimorfom može biti modifikovana ili odložena u toku ili kratko posle primene jedinjenja koje je ovde obezbeđeno ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera, ili farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata, kokristala, klatrata ili polimorfa kao što stručnjak iz date oblasti tehnike smatra da je odgovarajuće. U određenim primerima izvođenja, subjekti na koje se primenjuje jedinjenje koje je ovde obezbeđeno ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim terapijama mogu da prime podržavajuću negu uključujući antiemetike, mijeloidne faktore rasta i transfuzije trombocita, kada je to odgovarajuće. U nekim primerima izvođenja, na subjekte na koje je primenjivano jedinjenje koje je ovde obezbeđeno ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf može biti primenjen faktor rasta kao drugo aktivno sredstvo prema proceni stručnjaka iz date oblasti tehnike. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf primenjuje se u kombinaciji sa eritropoietinom ili darbepoetinom (Aranesp).
[0198] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, npr., jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se sa gemcitabinom i cisplatinom na pacijente sa lokalno uznapredovalim ili metastatičkim prolaznim kancerom ćelija bešike.
[0199] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, npr., jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojkom kao što sledi: temozolomid na pedijatrijske pacijente sa relapsiranim ili progresivnim tumorima mozga ili rekurentnim neuroblastomom; celekoksib, etoposid i ciklofosfamid za relapsirani ili progresivni kancer CNS-a; temodar na pacijente sa rekurentnim ili progresivnim meningiomom, malignim meningiomom, hemangiopericitomom, višestrukim metastazama mozga, relapsiranim tumorima mozga ili novo-dijagnostifikovanim glioblastoma multiforms; irinotekan na pacijente sa rekurentnim glioblastomom; karboplatin na pedijatrijske pacijente sa gliomom moždanog stabla; prokarbazin na pedijatrijske pacijente sa progresivnim malignim gliomima; ciklofosfamid na pacijente sa malignim tumorima mozga sa slabom prognozom, novo-dijagnostifikovani ili rekurentni glioblastoma multiforms; Gliadel<®>za rekurentne maligne gliome visokog stadijuma; temozolomid i tamoksifen za anaplastični astrocitom; ili topotekan za gliome, glioblastom, anaplastični astrocitom ili anaplastični oligodendrogliom.
[0200] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, npr., jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se sa metotreksatom, ciklofosfamidom, taksanom, abraksanom, lapatinibom, herceptinom, inhibitorima aromataze, selektivnim modulatorima estrogena, antagonistima receptora za estrogen i/ili PLX3397 (Plexxikon) na pacijente sa metastatičkim kancerom dojke.
[0201] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, npr., jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se sa temozolomidom na pacijente sa neuroendokrinim tumorima.
[0202] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, npr., jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se sa gemcitabinom na pacijente sa rekurentnim ili metastatičkim kancerom glave ili vrata.
[0203] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, npr., jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se sa gemcitabinom na pacijente sa kancerom pankreasa.
[0204] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, npr., jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se na pacijente sa kancerom debelog creva u kombinaciji sa ARISA<®>, avastatinom, taksolom i/ili taksotere.
[0205] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, npr., jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se sa kapecitabinom i/ili PLX4032 (Plexxikon) na pacijente sa refraktornim kolorektalnim kancerom ili pacijente koji nisu imali odgovor na prvu liniju terapije ili koji imaju slab učinak kod adenokarcinoma debelog creva ili rektuma.
[0206] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, npr., jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se u kombinaciji sa fluorouracilom, leukovorinom i irinotekanom na pacijente sa Dukes C & D kolorektalnim kancerom ili na pacijente koji su prethodno tretirani za metastatički kolorektalni kancer.
[0207] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, npr., jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se na pacijente sa refraktornim kolorektalnim kancerom u kombinaciji sa kapecitabinom, kseloda i/ili CPT-11.
[0208] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, npr., jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se sa kapecitabinom i irinotekanom na pacijente sa refraktornim kolorektalnim kancerom ili na pacijente sa neresektabilnim ili metastatičkim kolorektalnim karcinomom.
[0209] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, npr., jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se pojedinačno ili u kombinaciji sa interferonom alfa ili kapecitabinom na pacijente sa neresektabilnim ili metastatičkim hepatocelularnim karcinomom; ili sa cisplatinom i tiotepa na pacijente sa primarnim ili metastatičkim kancerom jetre.
[0210] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, npr., jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se u kombinaciji sa pegilovanim interferonom alfa na pacijente sa Kaposi-evim sarkomom.
[0211] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, npr., jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se u kombinaciji sa fludarabinom, karboplatinom i/ili topotekanom na pacijente sa refraktornom ili relapsiranom ili visoko-rizičnom akutnom mijeloidnom leukemijom.
[0212] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, npr., jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se u kombinaciji sa lipozomalnim daunorubicinom, topotekanom i/ili citarabinom na pacijente sa akutnom mijeloblastičnom leukemijom sa nepoželjnim kariotipom.
[0213] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, npr., jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se u kombinaciji sa gemcitabinom, abraksanom, erlotinibom, geftinibom i/ili irinotekanom na pacijente sa nesitnoćelijskim kancerom pluća.
[0214] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, npr., jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se u kombinaciji sa karboplatinom i irinotekanom na pacijente sa nesitnoćelijskim kancerom pluća.
[0215] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, npr., jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se sa doksetaksolom na pacijente sa nesitnoćelijskim kancerom pluća koji su prethodno tretirani sa karbo/VP 16 i radioterapijom.
[0216] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, npr., jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se u kombinaciji sa karboplatinom i/ili taksotere, ili u kombinaciji sa karboplatinom, pacilitakselom i/ili torakalnom radioterapijom na pacijente sa nesitnoćelijskim kancerom pluća.
[0217] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, npr., jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se u kombinaciji sa taksotere na pacijente sa nesitnoćelijskim kancerom pluća stadijuma IIIB ili IV.
[0218] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, npr., jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se u kombinaciji sa oblimersenom (Genasense<®>) na pacijente sa sitnoćelijskim kancerom pluća.
[0219] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, npr., jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se u kombinaciji sa ABT-737 (Abbott Laboratories) i/ili obatoklaksom (GX15-070) na pacijente sa limfomom i drugim kancerima krvi.
[0220] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, npr., jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojkom kao što je vinblastin ili fludarabin na pacijente sa različitim tipovima limfoma, uključujući, ali bez ograničenja na, Hodgkin-ov limfom, ne-Hodgkin-ov limfom, kožni T-ćelijski limfom, kožni B-ćelijski limfom, difuzni krupnoćelijski limfom B ćelija ili relapsirani ili refraktorni folikularni limfom niskog stadijuma.
[0221] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, npr., jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se u kombinaciji sa taksotere, IL-2, IFN, GM-CSF, PLX4032 (Plexxikon) i/ili dakarbazinom na pacijente sa različitim tipovima ili stadijumima melanoma.
[0222] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, npr., jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se pojedinačno ili u kombinaciji sa vinorelbinom na pacijente sa malignim mezoteliomom ili nesitnoćelijskim kancerom pluća stadijuma IIIB sa pleuralnim implantima ili sindromom mezotelioma sa malignom pleuralnom efuzijom
[0223] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, npr., jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se na pacijente sa različitim tipovima ili stadijumima multiplog mijeloma u kombinaciji sa deksametazonom, zoledronskom kiselinom, palmitronatom, GM-CSF, biaksinom, vinblastinom, melfalanom, busulfanom, ciklofosfamidom, IFN, palmidronatom, prednizonom, bisfosfonatom, celekoksibom, arsen trioksidom, PEG INTRON-A, vinkristinom ili njihovom kombinacijom.
[0224] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, npr., jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se na pacijente sa relapsiranim ili refraktornim multiplim mijelomom u kombinaciji sa doksorubicinom (Doxil<®>), vinkristinom i/ili deksametazonom (Decadron<®>).
[0225] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, npr., jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se na pacijente sa različitim tipovima ili stadijumima kancera jajnika kao što je peritonealni karcinom, papilarni serozni karcinom, refraktorni kancer jajnika ili rekurentni kancer jajnika, u kombinaciji sa taksolom, karboplatinom, doksorubicinom, gemcitabinom, cisplatinom, kselodom, paklitakselom, deksametazonom ili njihovom kombinacijom.
[0226] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, npr., jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se na pacijente sa različitim tipovima ili stadijumima kancera prostate, u kombinaciji sa kselodom, 5 FU/LV, gemcitabinom, irinotekanom plus gemcitabinom, ciklofosfamidom, vinkristinom, deksametazonom, GM-CSF, celekoksibom, taksotere, ganciklovirom, paklitakselom, adriamicinom, docetakselom, estramustinom, Emcitom, denderonom ili njihovom kombinacijom.
[0227] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, npr., jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se na pacijente sa različitim tipovima ili stadijumima kancera renalnih ćelija, u kombinaciji sa
1
kapecitabinom, IFN, tamoksifenom, IL-2, GM-CSF, Celebrex<®>ili njihovom kombinacijom.
[0228] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, npr., jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se na pacijente sa različitim tipovima ili stadijumima ginekološkog sarkoma kancera materice ili mekog tkiva u kombinaciji sa IFN, inhibitorom COX-2 kao što je Celebrex<®>, i/ili sulindakom.
[0229] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, npr., jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se na pacijente sa različitim tipovima ili stadijumima solidnih tumora u kombinaciji sa celebreksom, etoposidom, ciklofosfamidom, docetakselom, apecitabinom, IFN, tamoksifenom, IL-2, GM-CSF ili njihovom kombinacijom.
[0230] U određenim primerima izvođenja, , jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, npr., jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se na pacijente sa sklerodermom ili kožnim vaskulitisom u kombinaciji sa celebreksom, etoposidom, ciklofosfamidom, docetakselom, apecitabinom, IFN, tamoksifenom, IL-2, GM-CSF ili njihovom kombinacijom.
[0231] Ovde je takođe obuhvaćeno jedinjenje ili kompozicija prema pronalasku za upotrebu u postupku za povećanje doze leka ili sredstva protiv kancera koji se može bezbedno i efikasno primenjivati na pacijenta, pri čemu postupak sadrži primenu na pacijenta (npr., čoveka) ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata, ko-kristala, klatrata ili polimorfa. Pacijenti koji mogu da imaju korist od ovog postupka su oni koji verovatno pate od štetnog efekta povezanog sa lekovima protiv kancera za lečenje specifičnog kancera kože, potkožnog tkiva, limfnih čvorova, mozga, pluća, jetre, kostiju, creva, debelog creva, srca, pankreasa, adrenalne žlezde, bubrega, prostate, dojke, kolorektalnog ili njihovih kombinacija. Primena jedinjenja koje je ovde obezbeđeno, npr., jedinjenja formule I, ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata, ko-kristala, klatrata ili polimorfa ublažava ili redukuje štetne efekte koji su takve težine da bi inače ograničili količinu leka protiv kancera.
2
[0232] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, npr., jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se oralno i dnevno u količini u opsegu od oko 0.1 do oko 150 mg, od oko 1 do oko 50 mg, ili od oko 2 do oko 25 mg, pre, u toku ili posle pojave štetnog efekta povezanog sa primenom leka protiv kancera na pacijenta. U određenim primerima izvođenja jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, npr., jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se u kombinaciji sa specifičnim sredstvima kao što je heparin, aspirin, koumadin, ili G-CSF da bi se izbegli štetni efekti koji su povezani sa lekovima protiv kancera kao što su, ali bez ograničenja na, neutropeniju ili trombocitopeniju.
[0233] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, npr., jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se na pacijente sa bolestima i poremećajima pobezanim sa ili okarakterisanim sa, neželjenom angiogenezom u kombinaciji sa dodatnim aktivnim sastojcima, uključujući, ali bez ograničenja na, lekove protiv kancera, anti-inflamatorna sredstva, antihistaminike, antibiotike i steroide.
[0234] U sledećem primeru izvođenja, ovde je obuhvaćeno jedinjenje ili kompozicija prema pronalasku za upotrebu u postupku za lečenje, prevenciju i/ili upravljanje kancerom, pri čemu postupak sadrži primenu jedinjenja formule I, ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera, ili farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata, ko-kristala, klatrata ili polimorfa, zajedno sa (npr. pre, u toku ili posle) konvencionalnom terapijom uključujući, ali bez ograničenja na, operaciju, imunoterapiju, biološku terapiju, radijacionu terapiju ili drugu terapiju koja nije bazirana na leku koja se trenutno koristi za lečenje, prevenciju ili upravljanje kancerom. Kombinovana upotreba jedinjenja koje je ovde obezbeđeno i konvencionalne terapije može da obezbedi jedinstveni režim lečenja koji je neočekivano efikasan kod određenih pacijenata. Bez ograničenja teorijom, veruje se da jedinjenje formule I može da obezbedi aditivne ili sinergističke efekte kada se daje istovremeno sa konvencionalnom terapijom.
[0235] Kao što je razmatrano na drugom mestu ovde, ovde je obuhvaćeno jedinjenje ili kompozicija prema pronalasku za upotrebu u postupku za redukciju, lečenje i/ili prevenciju štetnih ili neželjenih efekata povezanih sa konvencionalnom terapijom uključujući, ali bez ograničenja na, operaciju, hemoterapiju, radijacionu trerapiju, hormonsku terapiju, biološku terapiju i imunoterapiju. Jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, npr., jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, i drugi aktivni sastojak mogu biti primenjivani na pacijenta pre, u toku ili posle pojave štetnog efekta povezanog sa konvencionalnom terapijom.
[0236] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje formule I može biti primenjivano u količini u opsegu od oko 0.1 do oko 150 mg, od oko 1 do oko 25 mg ili od oko 2 do oko 10 mg oralno i dnevno pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim aktivnim sredstvom koje je ovde otkriveno (videti, npr., deo 5.4), pre, u toku ili posle upotrebe konvencionalne terapije.
[0237] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, npr., jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf i doksetaksol primenjuju se na pacijente sa nesitnoćelijskim kancerom pluća koji su prethodno tretirani sa carbo/VP 16 i radioterapijom.
C-2. Upotreba sa transplantacionom terapijom
[0238] Jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, obezbeđeni ovde mogu se koristiti za redukovanje rizika od bolesti transplanta protiv domaćina (GVHD). Prema tome, ovde je obuhvaćeno jedinjenje ili kompozicija prema pronalasku za upotrebu u postupku za lečenje, prevenciju i/ili upravljanje kancerom, koji sadrži primenu jedinjenja formule I, ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera, ili farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata, ko-kristala, klatrata ili polimorfa, zajedno sa transplantacionom terapijom.
[0239] Kako je jasno stručnjacima iz date oblasti tehnike, lečenje kancera je često zasnovano na stadijumima i mehanizmu bolesti. Na primer, kako se neizbežna leukemijska transformacija razvija u određenim stadijumima kancera, može biti neophodna transplantacija matičnih ćelija periferne krvi, preparat hematopoetskih matičnih ćelija ili koštana srž. Kombinovana upotreba jedinjenja formule I, ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera, ili famaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, koji su ovde obezbeđeni i transplantaciona terapija obezbeđuje jedinstven i neočekivani sinergizam. Naročito, jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili
4
polimorf, ispoljava imunomodulatornu aktivnost koja može da obezbedi aditivne ili sinergističke efekte kada se daju istovremeno sa transplantacionom terapijom kod pacijenata sa kancerom.
[0240] Jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili farnaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, može da funkcioniše u kombinaciji sa transplantacionom terapijom redukujući komplikacije povezane sa invazivnom procedurom transplantacije i rizikom od GVHD. Ovde je obuhvaćeno jedinjenje ili kompozicija prema pronalasku za upotrebu u postupku za lečenje, prevenciju i/ili upravljanje kancerom, pri čemu postupak sadrži primenu na pacijenta (npr., čoveka) jedinjenja formule I, ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata, ko-kristala, klatrata ili polimorfa, pre, u toku ili posle transplantacije krvi pupčane vrpce, placentalne krvi, matičnih ćelija periferne krvi, preparata hematopoetske matične ćelije ili koštane srži. Neki primeri matičnih ćelija pogodnih za upotrebu u postupcima koji su ovde obezbeđeni su otkriveni u SAD patentu br. 7,498,171.
[0241] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, je primenjeno na pacijente sa multiplim mijelomom pre, u toku ili posle transplantacije autolognih progenitorskih ćelija periferne krvi.
[0242] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se na pacijente sa NHL (npr., DLBCL) pre, u toku ili posle transplantacije autolognih progenitorskih ćelija periferne krvi.
C-3. Ciklična terapija
[0243] U određenim primerima izvođenja, profilaktička ili terapeutska sredstva koja su ovde obezbeđena ciklično primenjuju na pacijenta. Ciklična terapija obuhvata primenu aktivnog sredstva tokom vremenskog perioda, praćenog odmorom tokom vremenskog perioda i ponavljanjem ove uzastopne primene. Ciklična terapija može da redukuje razvoj rezistencije na jednu ili više terapija, izbegne ili smanji sporedne efekte jedne od terapija i/ili poboljša efikasnost lečenja.
[0244] Posledično, u određenim primerima izvođenja, jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, koji je ovde obezbeđen primenjuje se dnevno u jednoj ili podeljenim dozama u ciklusu od četiri do šest nedelja sa ostatkom perioda od oko nedelju ili dve nedelje. Ciklični postupak dalje omogućava povećanje učestalosti, broja i dužine ciklusa doziranja. Na taj način, ovde je obuhvaćena u određenim primerima izvođenja primena jedinjenja koje je ovde obezbeđeno, npr., jedinjenja formule I, ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata, ko-kristala, klatrata ili polimorfa, tokom više ciklusa nego što je tipično kada se primenjuje pojedinačno. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, npr., jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se tokom većeg broja ciklusa koji bi tipično izazvali toksičnost koja ograničava dozu kod pacijenta na koga se drugo aktivno sredstvo takođe ne primenjuje.
[0245] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, primenjuje se dnevno i kontinuirano tokom tri ili četiri nedelje u dozi od oko 0.1 do oko 150 mg/d praćeno pauzom od jedne ili dve dve nedelje.
[0246] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje formule I, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, i drugi aktivni sastojak primenju se oralno, sa primenom jedinjenja formule I, 30 do 60 minuta pre drugog aktivnog sastojka, u toku ciklusa od četiri do šest nedelja. U određenim primerima izvođenja, kombinacija jedinjenja formule I, ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera, ili farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata, ko-kristala, klatrata ili polimorfa, i drugog aktivnog sastojka primenjuje se intravenskom infuzijom tokom oko 90 minuta svakog ciklusa. U određenim primerima izvođenja, jedan ciklus sadrži primenu od oko 0.1 do oko 150 mg/dan jedinjenja formule I, ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomere, ili farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata, ko-kristala, klatrata ili polimorfa, i od oko 50 do oko 200 mg/m<2>/dan drugog aktivnog sastojka dnevno tokom tri do četiri nedelje i zatim jednu ili dve nedelje ostatka. U određenim primerima izvođenja, broj ciklusa u toku kojih se kombinovani tretman primenjuje na pacijenta je u opsegu od oko jedan do oko 24 ciklusa, od oko dva do oko 16 ciklusa, ili od oko četiri do oko tri ciklusa.
D. Populacija pacijenata
[0247] U određenim primerima izvođenja, subjekat je životinja, poželjno sisar, poželjnije nehumani primat. U određenim primerima izvođenja, subjekat je čovek. Subjekat može biti muški ili ženski subjekat.
[0248] Naročito korisni subjekti za upotrebe obezbeđene ovde obuhvataju humane pacijente sa kancerom, na primer, one kojima je postavljena dijagnoza leukemije, uključujući akutnu mijeloidnu leukemiju, akutnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijelogenu leukemiju i hroničnu mijelogenu leukemiju. U određenim primerima izvođenja, subjektu nije postavljena dijagnoza akutne promijelocitne leukemije.
[0249] U nekim primerima izvođenja, subjekat ima višu od normalne populaciju blasta. U nekim primerima izvođenja, subjekat ima populaciju blasta od najmanje 10%. U nekim primerima izvođenja, subjekat ima populaciju blasta od između 10 i 15%. U nekim primerima izvođenja, subjekat ima populaciju blasta od najmanje 15%. U nekim primerima izvođenja, subjekat ima populaciju blasta od između 15 i 20%. U nekim primerima izvođenja, subjekat ima populaciju blasta od najmanje 20%. U nekim primerima izvođenja, subjekat ima populaciju blasta od oko 10-15%, oko 15-20% ili oko 20-25%. U drugim primerima izvođenja, subjekat ima populaciju blasta od manje od 10%. U kontekstu postupaka koji su ovde opisani, korisni subjekti koji imaju populaciju blasta od manje od 10% obuhvataju one subjekte koji, iz bilo kog razloga prema proceni stručnjaka iz date oblasti tehnike, imaju potrebu za tretmanom jedinjenjem koje je ovde obezbeđeno, pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim aktivnim sredstvom.
[0250] U nekim primerima izvođenja, subjekat je tretiran na bazi skora statusa učinka prema Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) subjekta za leukemiju. Status učinka ECOG može biti ocenjen na sklai od 0 do 5, gde 0 označava asimptomatski; 1 označava simptomatski, ali poptuno ambulantni; 2 označava simptomatski i <50% u krevetu u toku dana; 3 označava simptomatski i >50% u krevetu, ali nije vezan za krevet; 4 označava vezan za krevet; i 5 označava smrt. U nekim primerima izvođenja, subjekat ima skor statusa učinka ECOG od 0 ili 1. U nekim primerima izvođenja, subjekat ima skor statusa učinka ECOG od 0. U nekim primerima izvođenja, subjekat ima skor statusa učinka ECOG od 1. U drugim primerima izvođenja, subjekat ima skor statusa učinka ECOG od 2.
[0251] U određenim primerima izvođenja, postupci obuhvataju lečenje subjekata koji prethodno nisu lečeni za leukemiju. U nekim primerima izvođenja, subjekat nije podvrgnut alogenoj transplantaciji koštane srži. U nekim primerima izvođenja, subjekat nije podvrgnut transplantaciji matičnih ćelija. U nekim primerima izvođenja, subjekat nije primio tretman hidroksiureom. U nekim primerima izvođenja, subjekat nije lečen nijednim ispitivanim proizvodom za leukemiju. U nekim primerima izvođenja, subjekat nije lečen sistemskim glukokortikoidima.
[0252] U drugim primerima izvođenja, postupci obuhvataju lečenje subjekata koji su prethodno lečeni ili se trenutno leče za leukemiju. Na primer, subjekat može biti prethodno lečen ili je trenutno lečen standardnim režimom lečenja za leukemiju. Subjekat može biti lečen bilo kojim standardnim režimom lečenja za leukemiju koji je poznat stručnjaku iz date oblasti tehnike. U određenim primerima izvođenja, subjekat je prethodno lečen najmanje jednim indukcionim/reindukcionim ili konsolidacionim AML režimom. U nekim primerima izvođenja, subjekat je podvrgnut autolognoj transplantaciji koštane srži ili transplantaciji matičnih ćelija kao deo konsolidacionog režima. U nekim primerima izvođenja, transplantacija koštane srži ili matičnih ćelija izvedena je najmanje 3 meseca pre lečenja prema postupcima koji su ovde obezbeđeni. U nekim primerima izvođenja, subjekat je podvrgnut tretmanu hidroksiureom. U nekim primerima izvođenja, tretman hidroksiureom izveden je ne kasnije od 24 časa pre tretmana prema upotrebama koje su ovde obezbeđene. U nekim primerima izvođenja, subjekat je podvrgnut prethodnoj indukcionoj ili konsolidacionoj terapiji sa citarabinom (Ara-C). U nekim primerima izvođenja, subjekat je podvrgnut lečenju sistemskim glukokortilkosteroidima. U nekim primerima izvođenja, lečenje glukokortikosteroidima izveden je ne kasnije od 24 časa pre lečenja prema upotrebama koje su ovde opisane. U drugim primerima izvođenja, postupci obuhvataju lečenje subjekata koji suprethodno lečeni za kancer, ali su neresponsivni na standardne terapije.
[0253] Takođe su obuhvaćena jedinjenja ili kompozicije prema pronalasku za upotrebu u postpcima za lečenje subjekata koji imaju relapsiranu ili refraktornu leukemiju. U nekim primerima izvođenja, subjektu je postavljena dijagnoza relapsiranog ili refraktornog AML podtipa, kao što je definisan od strane Svetske zdravstvene organizacije (WHO). Relapsirana ili refraktorna bolest može biti de novo AML ili sekundarna AML, npr., AML povezana sa terapijom (t-AML).
[0254] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja ili kompozicije prema pronalasku su za upotrebu u postupcima za lečenje leukemija rezistentnih na lek, kao što je hronična mijelogena leukemija (CML). Na taj način, tretman jedinjenjem koje je ovde obezbeđeno moglo bi da obezbedi alternativu za pacijente koji nemaju odgovor na druge postupke lečenja. U nekim primerima izvođenja, takvi drugi postupci lečenja obuhvataju lečenje sa Gleevec® (imatinib mezilat). U nekim primerima izvođenja, ovde su obezbeđena jedinjenja ili kompozicije prema pronalasku za upotrebu u postupcima za lečenje hronične mijelogene leukemije pozitivne na Filadelfija hromozom (Ph+CML). U nekim primerima izvođenja, ovde su obezbeđena jedinjenja ili kompozicije prema pronalasku za upotrebu u postupcima za lečenje hronične mijelogene leukemije pozitivne na Filadelfija hromozom (Ph+CML) rezistentne na Gleevec® (imatinib mezilat).
[0255] Takođe su obuhvaćena jedinjenja ili kompozicije prema pronalasku za upotrebu u postupcima za lečenje subjekta bez obzira od starosti subjekta, iako neke bolesti ili poremećaji su češći u određenim starosnim grupama. U nekim primerima izvođenja, subjekat je starosti najmanje 18 godina. U nekim primerima izvođenja, subjekat je starosti više od 18, 25, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65 ili 70 godina. U drugim primerima izvođenja, subjekat je starosti manje od 65 godina. U nekim primerima izvođenja, subjekat je starosti manje od 18 godina. U nekim primerima izvođenja, subjekat je starosti manje od 18, 15, 12, 10, 9, 8 ili 7 godina.
[0256] U nekim primerima izvođenja, postupci mogu biti za subjekte starosti najmanje 50 godina, iako bi i mlađi subjekti mogli da imaju koristi od postupka. U drugim primerima izvođenja, subjekti su starosti najmanje 55, najmanje 60, najmanje 65 i najmanje 70 godina. U sledećem primeru izvođenja, subjekti imaju štetnu citogenetiku. "Štetna citogenetika" je definisana kao bilo koji nediploidni kariotip, ili više od ili jednako 3 hromozomska abnormaliteta. U sledećem primeru izvođenja, subjekti su starosti najmanje 60 godina i imaju štetnu citogenetiku. U sledećem primeru izvođenja, subjekti su starosti 60-65 godina i imaju štetnu citogenetiku. U sledećem primeru izvođenja, subjekti su starosti 65-70 godina i imaju štetnu citogenetiku.
[0257] U određenim primerima izvođenja, lečeni subjekat nema istoriju infarkta miokarda u roku od tri meseca lečenja prema upotrebama koje su ovde obezbeđene. U nekim primerima izvođenja, subjekat nema istoriju cerebrovaskularnog akcidenta ili prolaznog ishemičnog napada u roku od tri meseca od lečenja prema upotrebama koje su ovde obezbeđene. U nekim primerima izvođenja, subjekat nije patio od tromboembolijskog događaja, uključujući trombozu dubokih vena ili plućnu emboliju, u roku od 28 dana od lečenja prema upotrebama koje su ovde obezbeđene. U drugim primerima izvođenja, subjekat nije imao ili nema nekontrolisanu diseminovanu intravaskularnu koagulaciju.
[0258] Kako subjekti sa kancerom imaju heterogene kliničke manifestacije i različite kliničke ishode, tretman davan pacijentu može da varira, u zavisnosti od njegove/njene prognoze. Iskusan klinički radnik će biti sposoban da lako odredi bez nepotrebnog eksperimentisanja specifična sekundarna sredstva, tipove operacije i topove standardne terapije koja nije na bazi leka koja se može efikasno koristiti za lečenje kod individualnog subjekta sa kancerom.
[0259] Biće jasno da je svaka pogodna kombinacija jedinjenja koja je ovde obezbeđena sa jednim ili više od gore navedenih jedinjenja i izborno jednom ili više dodatnih farmakološki aktivnih supstanci ovde razmatrana.
E. Formulacija farmaceutskih kompozicija
[0260] Farmaceutske kompozicije koje su ovde obezbeđene sadrže terapeutski efikasne količine jednog ili više jedinjenja koja su ovde obezbeđena i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijens.
[0261] Jedinjenja mogu biti formulisana u pogodnim farmaceutskim preparatima kao što su rastvori, suspenzije, tablete, disperzibilne tablete, pilule, kapsule, praškovi, formulacije sa produženim oslobađanjem ili eliksiri, za oralnu primenu ili u sterilnim rastvorima ili suspenzijama za oftalmičku ili parenteralnu primenu, kao i preparat transdermalnog flastera iinhalatori suvog praška. Tipično jedinjenja koja su opisana u prethodnom tekstu su formulisana u farmaceutskim kompozicijama upotrebom tehnika i postupaka dobro poznatih u stanju tehnike (videti, npr., Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Seventh Edition 1999).
[0262] U kompozicijama, efikasne koncentracije jednog ili više jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivih soli je (su) mešane sa pogodnim farmaceutskim nosačem ili vehikulumom. U određenim primerima izvođenja, koncentracije jedinjenja u kompozicijama su efikasne za isporuku količine, posle primene, koja leči, sprečava ili ublažava jedan ili više simptoma i/ili napredovanje kancera, uključujući solidne tumore i tumore krvi.
[0263] Tipično, kompozicije su formulisane za primenu jedne doze. Za formulaciju kompozicije, težinska frakcija jedinjenja je rastvorena, suspendovana, dispergovana ili na drugi način mešana u izabranom vehikulumu u efikasnoj koncentraciji tako da je tretirano stanje olakšano ili ublaženo. Farmaceutski nosači ili vehikulumi pogodni za primenu jedinjenja koja su ovde obezbeđena obuhvataju bilo koje takve nosače poznate stručnjacima iz date oblasti tehnike kao pogodne za određeni način primene.
[0264] Pored toga, jedinjenja mogu biti formulisana kao jedini farmaceutski aktivni sastojak u kompoziciji ili mogu biti kombinovana sa drugim aktivnim sastojcima.
Lipozomalne suspenzije, uključujući lipozome koji ciljno deluju na tkivo, kao što su lipozomi koji ciljno deluju na tkivo, mogu takođe biti pogodne kao farmaceutski prihvatljivi nosači. One mogu biti pripremljene prema postupcima poznatim stručnjacima iz date oblasti tehnike. Na primer, lipozomske formulacije mogu biti pripremljene kao što je poznato u stanju tehnike. Ukratko, lipozomi kao što su multilamelarne vezikule (MLV’s) mogu biti formirani sušenjem fosfatidil holina iz jajeta i fosfatidil serina iz mozga (7:3 molarni odnos) na unutrašnjosti bočice. Rastvor jedinjenja koje je ovde obezbeđeno u fosfatno puferisanom fiziološkom rastvoru koji nema dvovalentne katjone (PBS) je dodat i bočica je mućkana sve dok lipidni film nije dispergovan. Rezultujuće vezikule su isprane da bi se uklonilo neinkapsulirano jedinjenje, istaloženo centrifugiranjem i zatim resuspendovano u PBS.
[0265] Aktivno jedinjenje je uključeno u farmaceutski prihvatljiv nosač u količini dovoljnoj da se ispolji terapeutski koristan efekat u odsustvu neželjenih sporednih efekata kod tretiranog pacijenta. Terapeutski efikasna koncentracija može biti određena empirijski testiranjem jedinjenja u in vitro i in vivo sistemima opisanim ovde i zatim ekstrapolirana iz njih za doze za ljude.
[0266] Koncentracija aktivnog jedinjenja u farmaceutskoj kompoziciji će zavisiti od apsorpcije, tkivne distribucije, inaktivacije i stopa izlučivanja aktivnog jedinjenja, fizičkohemijskih karakteristika jedinjenja, režima doziranja i primenjene količine kao i drugih faktora poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike. Na primer, količina koja je isporučena je dovoljna za ublažavanje jednog ili više simptoma kancera, uključujući solidne tumore i tumore krvi.
[0267] U određenim primerima izvođenja, terapeutski efikasna doza bi trebalo da proizvodi koncentraciju aktivnog sastojka u serumu od oko 0.1 ng/mL do oko 50-100 µg/mL. U jednom primeru izvođenja, farmaceutske kompozicije obezbeđuju dozu od oko 0.001 mg do oko 2000 mg jedinjenja po kilogramu telesne težine na dan. Farmaceutski oblici jedinične doze su pripremljeni tako da obezbeđuju od oko 1 mg do oko 1000 mg i u određenim primerima izvođenja, od oko 10 do oko 500 mg esencijalnog aktivnog sastojka ili kombinacije esencijalnih sastojaka po obliku jedinične doze.
[0268] Aktivni sastojak može biti primenjen odjednom, ili može biti podeljen u određeni broj manjih doza za primenu u vremenskim intervalima. Razume se da je tačna doza i trajanje tretmana funkcija bolesti koja se leči i može biti određena empirijski upotrebom poznatih protokola testiranja ili ekstrapolacijom iz in vivo ili in vitro test rezultata.
1
Potrebno je primetiti da vrednosti koncentracije i doze mogu takođe da variraju sa težinom stanja koje se ublažava. Dalje je potrebno razumeti da za bilo kog određenog subjekta, specifični režimi doziranja bi trebalo da su podešeni tokom vremena prema individualnim potrebama i profesionalnoj oceni osobe koja vrši primenu ili nadgleda primenu kompozicija, i da su opsezi koncentracija dati ovde u daljem tekstu samo ilustrativni i nije bila namera da ograničavaju obim ili izvođenje kompozicija za koje se traži zaštita.
[0269] Na taj način, efikasne koncentracije ili količine jednog ili više jedinjenja koja su ovde opisana ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli su mešane sa pogodnim farmaceutskim nosačem ili vehikulumom za sistemsku, topikalnu ili lokalnu primenu da bi se formirale farmaceutske kompozicije. Jedinjenja su uključena u količini efikasnoj za ublažavanje jednog ili više simptoma, ili za lečenje, usporavanje napredovanja ili prevenciju. Koncentracija aktivnog jedinjenja u kompoziciji će zavisiti od apsorpcije, tkivne raspodele, inaktivacije, stopa izlučivanja aktivnog jedinjenja, režima doziranja, primenjene količine, određene formulacije kao i drugih faktora poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike.
[0270] Kompozicije su namenjene za primenu pogodnim putem, uključujući, ali bez ograničenja na oralno, parenteralno, rektalno, topikalno i lokalno. Za oralnu primenu, mogu biti formulisane kapsule i tablete. Kompozicije su u tečnom, polu-tečnom ili čvrstom obliku i formulisane su na način pogodan za svaki put primene.
[0271] Rastvori ili suspenzije korišćene za parenteralnu, intradermalnu, subkutanu ili topikalnu primenu mogu da obuhvataju bilo koju od sledećih komponenti: sterilni razblaživač, kao što je voda za injekciju, fiziološki rastvor, masno ulje, polietilen glikol, glicerin, propilen glikol, dimetil acetamid ili drugi sintetički rastvarač; antimikrobijalna sredstva, kao što su benzil alkohol i metil parabeni; antioksidansi, kao što je askorbinska kiselina i natrijum bisulfit; helirajuća sredstva, kao što je etilendiamintetrasirćetna kiselina (EDTA); puferi, kao što su acetati, citrati i fosfati; i sredstva za podešavanje toničnosti kao što je natrijum hlorid ili dekstroza. Parenteralni preparati mogu biti zatvoreni u ampule, olovke, špriceve za jednokratnu upotrebu ili bočice za jednu ili višestruke doze napravljene od stakla, plastike ili drugog pogodnog materijala.
[0272] U slučajevima u kojima jedinjenja ispoljavaju nedovoljnu rastvorljivost, mogu se koristiti postupci za solubilizaciju jedinjenja. Takvi postupci su poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike, i obuhvataju, ali bez ograničenja na, upotrebom korastvarača, kao što
2
je dimetilsulfoksid (DMSO), upotrebom surfaktanata, kao što je TWEEN®, ili rastvaranjem u vodenom rastvoru natrijum bikarbonata.
[0273] Posle mešanja ili dodavanja jedinjenja (jednog ili više), rezultujuća smeša može biti rastvor, suspenzija, emulzija ili slično. Oblik rezultujuće smeše zavisi od broja faktora, uključujući nameravani način primene i rastvorljivost jedinjenja u izabranom nosaču ili vehikulumu. Efikasna koncentracija je dovoljna za ublažavanje simptoma bolesti, poremećaja ili stanja koje se leči i može biti empirijski određena.
[0274] Farmaceutske kompozicije su obezbeđene za primenu na ljude i životinje u oblicima jedinične doze, kao što su tablete, kapsule, pilule, praškove, granule, sterilne parenteralne rastvore ili suspenzije, i oralne rastvore ili suspenzije, i emulzije ulje u vodi koje sadrže pogodne količine jedinjenja ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Farmaceutski terapeutski aktivna jedinjenja i njihove soli su formulisani i primenjuju se u oblicima jedinične doze ili oblicima višestrukih doza. Oblici jedinične doze kao što su ovde korišćeni označavaju fizički odvojene jedinice pogodne za humane i životinjske subjekte ipakovane pojedinačno kao što je poznato u stanju tehnike. Svaka jedinična doza sadrži unapred određenu količinu terapeutski aktivnog jedinjenja dovoljnu da proizvodi željeni terapeutski efekat, zajedno sa traženim farmaceutskim nosačem, vehikulumom ili razblaživačem. Primeri oblika jedinične doze obuhvataju ampule i špriceve i pojedinačno pakovane tablete ili kapsule. Oblici jedinične doze mogu biti primenjivani u njihovim frakcijama ili kao njihovi umnošci. Oblik višestruke doze je množina identičnih oblika jedinične doze pakovanih u jednom spremniku za primenu u odvojenom obliku jedinične doze. Primeri oblika višestruke doze obuhvataju bočice, boce tableta ili kapsula ili boce pinti ili galona. Stoga, oblik višestruke doze je umnožak jediničnih doza koje nisu odvojene u pakovanju.
[0275] Preparati sa produženim oslobađanjem takođe mogu biti pripremljeni. Pogodni primeri preparata sa produženim oslobađanjem obuhvataju polupropustljive matrice čvrstih hidrofobnih polimera koji sadrže jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, pri čemu su te matrice u obliku oblikovanih artikala, npr., filmova ili mikrokapsula. Primeri matrica sa produženim oslobađanjem obuhvataju jontoforetske flastere, poliestre, hidrogelove (na primer, poli(2-hidroksietilmetakrilat), ili poli(vinilalkohol)), polilaktide, kopolimere L-glutaminske kiseline i etil-L-glutamata, ne-razgradivi etilen-vinil acetat, razgradive kopolimere mlečne kiseline-glikolne kiseline kao što je LUPRON DEPOT™ (injektabilne mikrosfere sastavljene od kopolimera mlečne kiseline-glikolne kiseline i leuprolid acetata) i poli-D-(-)-3-hidroksibuterna kiselina. Dok polimeri kao što su etilen-vinil acetat i mlečna kiselina-glikolna kiselina omogućava oslobađanje molekula tokom 100 dana, određeni hidrogelovi oslobađaju proteine tokom kraćih vremenskih perioda. Kada inkapsulirano jedinjenje ostaje u telu tokom dužeg vremena, ono može da se denaturiše ili agregira kao rezultat izlaganja vlazi na 37°C, rezultujući u gubitku biološke aktivnosti i mogućim promenama u njihovoj strukturi. Racionalne strategije mogu biti osmišljene za stabilizaciju u zavisnosti od mehanizma delovanja koji je uključen. Na primer, ako je otkriveno da je mehanizam agregacije formiranje intermolekularne S--S veze preko tio-disulfidne razmene, stabilizacija se može postići modifikacijom sulfhidril ostataka, liofilizacijom iz kiselih rastvora, kontrolisanjem sadržaja vlage, upotrebom odgovarajućih aditiva i razvojem specifičnih polimetrinih matriksnih kompozicijama.
[0276] Mogu biti pripremljeni oblici doze ili kompozicije koji sadrže aktivni sastojak u opsegu od 0.005% do 100% sa ravnotežom napravljenom od netoksičnog nosača. Za oralnu primenu, farmaceutski prihvatljiva netoksična kompozicija je formirana ugradnjom bilo kog od normalno korišćenih ekscipijenasa, kao što su, na primer manitol, laktoza, skrob, magnezijum stearat, talk, derivati celuloze, natrijum kroskarmeloza, glukoza, saharoza, magnezijum karbonat ili natrijum saharin farmaceutskog kvaliteta. Takve kompozicije obuhvataju rastvore, suspenzije, tablete, kapsule, praškove i formulacije sa produženim oslobađanjem, kao što su, ali bez ograničenja na, implanti i mikroinkapsulirani sistemi za isporuku, i biorazgradivi, biokompatibilni polimeri, kao što su kolagen, etilen vinil acetat, polianhidridi, poliglikolna kiselina, poliortoestri, polimlčena kiselina i drugi. Postupci za pripremu ovih kompozicija su poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike. Razmatrane kompozicije mogu da sadrže oko 0.001% 100% aktivnog sastojka, u određenim primerima izvođenja, oko 0.185% ili oko 75-95%.
[0277] Aktivna jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli mogu biti pripremljeni sa nosačima koji štite jedinjenje od brze eliminacije iz tela, kao što su formulacije ili omotači sa vremenskim oslobađanjem.
[0278] Kompozicije mogu da obuhvataju druga aktivna jedinjenja za dobijanje željenih kombinacija osobina. Jedinjenja koja su ovde obezbeđena, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli kao što su ovde opisani, takođe mogu biti povoljno primenjivani za terapeutske ili profilaktičke svrhe zajedno sa drugim farmakološkim sredstvom koje je poznato u opštem stanju tehnike kao korisno u lečenju jedne ili više bolesti ili medicinskih stanja koji su navedeni ovde u prethodnom tekstu, kao što su bolesti povezane sa
4
oksidativnim stresom. Potrebno je razumeti da takva kombinovana terapija čini sledeći aspekt kompozicija i postupaka za lečenje koje su ovde obezbeđene.
[0279] Kompozicije bez laktoze koje su ovde obezbeđene mogu da sadrže ekscipijense koji su dobro poznati u stanju tehnike i navedeni su, na primer, u SAD farmakopeji (USP) SP (XXI)/NF (XVI). Uopšteno, kompozicije bez laktoze sadrže aktivni sastojak, vezujuće sredstvo/punilac i lubrikant u farmaceutski kompatibilnim i farmaceutski prihvatljivim količinama. Primeri oblika doze bez laktoze sadrže aktivni sastojak, mikrokristalnu celulozu, pre-želatinizirani skrob i magnezijum stearat.
[0280] Dalje su obuhvaćene anhidrovane farmaceutske kompozicije i oblici doze koji sadrže jedinjenje koje je ovde obezbeđeno. Na primer, dodavanje vode (npr., 5%) je široko prihvaćeno u farmaceutskoj tehnici kao sredstvo stimulacije dugotrajnog skladištenja da bi se odredile karakteristike kao što je rok trajanja ili stabilnost formulacija tokom vremena. Videti, npr., Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80. Ustvari, voda i toplota ubrzavaju razlaganje nekih jedinjenja. Na taj način, efekat vode na formulaciju može biti od velikog značaja s obzirom da se vlaga i/ili humiditet uobičajeno sreću u toku proizvodnje, rukovanja, pakovanja, skladištenja, prevoza i upotrebe formulacija.
[0281] Anhidrovane farmaceutske kompozicije i oblici doze koji su ovde obezbeđeni mogu biti pripremljeni upotrebom anhidrovanih sastojaka ili sastojaka koji sadrže nizak sadržaj vlage i uslova niskog sadržaja vlage ili niske vlažnosti. Farmaceutske kompozicije i oblici doze koji sadrže laktozu i najmanje jedan aktivni sastojak sadrži primarni ili sekundarni amin su anhidrovani ako se očekuje značajan kontakt sa vlagom i/ili vlažnošću u toku proizvodnje, pakovanja i/ili skladištenja.
[0282] Anhidrovana farmaceutska kompozicija bi trebalo da je pripremljena i skladištena tako da se održava njena anhidrovana priroda. Prema tome, anhidrovane kompozicije su pakovane upotrebom materijala za koje je poznato da sprečavaju izlaganje vodi tako da mogu biti uključene u pogodnom formulacionim kompletima. Primeri pogodnog pakovanja obuhvataju, ali bez ograničenja na, hermetički zatvorene folije, plastiku, spremnike jedinične doze (npr., bočice), blister pakovanja i „strip“ pakovanja.
E-1. Oralni oblici doze
[0283] Oralni oblici farmaceutske doze su čvrsti, gel ili tečni. Čvrsti oblici doze su tablete, kapsule, granule i rasuti praškovi. Tipovi oralnih tableta obuhvataju presovane, lozenge koje se mogu žvakati i tablete koje mogu biti gastrorezistentno obložene, obložene šećerom ili obložene filmom. Kapsule mogu biti tvrde ili mekane želatinske kapsule, dok granule i praškovi mogu biti obezbeđene u obliku koji nije šumeći ili je šumeći sa kombinacijom drugih sastojaka poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike.
[0284] U određenim primerima izvođenja, formulacije su čvrsti oblici doze, kao što su kapsule ili tablete. Tablete, pilule, kapsule, dražeje i slično mogu da sadrže bilo koji od sledećih sastojaka, ili jedinjenja slične prirode: vezujuće sredstvo, razblaživač; sredstvo za raspadanje; lubrikant; klizajuće sredstvo; zaslađivač; i sredstvo za poboljšanje ukusa.
[0285] Primeri vezujućih sredstava obuhvataju mikrokristalnu celulozu, tragantovu gumu, rastvor glukoze, sluz iz akacije, rastvor želatina, saharozu i skrobnu pastu. Lubrikanti obuhvataju talk, skrob, magnezijum ili kalcijum stearat, likopodijum i stearinsku kiselinu. Razblaživači obuhvataju, na primer, laktozu, saharozu, skrob, kaolin, so, manitol i dikalcijum fosfat. Klizajuća sredstva obuhvataju, ali bez ograničenja na, koloidni silicijum dioksid. Sredstva za raspadanje obuhvataju kroskarmelozu natrijum, natrijum skrob glikolat, alginsku kiselinu, kukuruzni skrob, skrob od krompira, bentonit, metilcelulozu, agar i karboksimetilcelulozu. Sredstva za bojenje obuhvataju, na primer, bilo koju od odobrenih sertifikovanih FD i C boja koje su rastvorljive u vodi, njihove smeše; i FD i C boje rastvorljive u vodi suspendovane na aluminijum hidratu. Zaslađivači obuhvataju saharozu, laktozu, manitol i veštačke zaslađivače kao što su saharin, i bilo koji broj sredstava za poboljšanje ukusa osušenih raspršivanjem. Sredstva za poboljšanje ukusa obuhvataju prirodna sredstva za poboljšanje ukusa ekstrahovana iz biljaka kao što je voće i sintetičke mešavine jedinjenja koja proizvode prijatnu senzaciju, kao što je, ali bez ograničenja na pepermint i metil salicilat. Sredstva za vlaženje obuhvataju propilen glikol monostearat, sorbitan monooleat, dietilen glikol monolaurat i polioksietilen laural etar. Emetički omotači obuhvataju masne kiseline, masti, voskove, šelak, amonijačni šelak i celuloza acetat ftalati. Filmski omotači obuhvataju hidroksietilcelulozu, natrijum karboksimetilcelulozu, polietilen glikol 4000 i celulozu acetat ftalat.
[0286] Ako je poželjna oralna primena, jedinjenje bi moglo biti obezbeđeno u kompoziciji koja ga štiti od kisele sredine u želudu. Na primer, kompozicija može biti formulisana u gastrorezistentnom omotaču koji održava celovitost u želudcu i oslobađa aktivno jedinjenje u crevima. Kompozicija takođe može biti formulisana u kombinaciji sa antacidom ili drugim takvim sastojkom.
[0287] Kada je oblik jedinične doze kapsula, ona može da sadrži, pored materijala gore navedenog tipa, tečni nosač kao što je masno ulje. Pored toga, oblici jedinične doze mogu da sadrže različite druge materijale koji modifikuju fizički oblik jedinice doze, na primer, omotače od šećera i drugih gastrorezistentnih sredstava. Jedinjenja takođe mogu biti primenjivana kao komponenta eliksira, suspenzije, sirupa, vafl, sredstvo za prskanje, guma za žvakanje ili slično. Sirup može da sadrži, pored aktivnih jedinjenja, saharozu kao zaslađivač i određene konzervanse, boje i boje i arome.
[0288] Aktivni materijali mogu biti takođe mešani sa drugim aktivnim materijalima koji ne oštećuju željeno delovanje, ili sa materijalima koji dopunjuju željeno delovanje, kao što su antacidi, blokatori H2 i diuretici. Aktivni sastojak je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao što su ovde opisani. Mogu biti uključene više koncentracije, do oko 98 težinskih % aktivnog sastojka.
[0289] Farmaceutski prihvatljivi nosači uključeni u tablete su vezujuća sredstva, lubrikanti, razblaživači, sredstva za raspadanje, boje, sredstva za poboljšanje ukusa i sredstva za vlaženje. Gastrorezistentno obložene tablete, zbog gastrorezistentnog omotrača, su rezistentne na delovanje želudačne kiseline i rastvaraju se ili raspadaju u neutralnim ili alkalinim crevima. Šećerom obložene tablete su presovane tablete na koje su naneti različiti slojevi farmaceutski prihvatljivih supstanci. Filmom obložene tablete su presovane tablete koje su obložene polimerom ili drugim pogodnim omotačem. Višestruke presovane tablete su presovane tablete pripremljene pomoću više od jednog ciklusa presovanja upotrebom farmaceutski prihvatljivih supstanci koje su prethodno navedene. Boje takođe mogu biti korišćene u gore navedenim oblicima. Sredstva za poboljšanje ukusa i zaslađivači su korišćeni u presovanim tabletama, šećerom obloženim, višestrukim presovanim i tabletama za žvakanje. Sredstva za poboljšanje ukusa i zaslađivači su naročito korisni u formiranju tableta i lozengi za žvakanje.
[0290] Tečni oralni oblici doze obuhvataju vodene rastvore, emulzije, suspenzije, rastvore i/ili suspenzije rekonstituisane iz nešumećih granula i šumećih preparata rekonstituisanih iz šumećih granula. Vodeni rastvori obuhvataju, na primer, eliksire i sirupe. Emulzije su ulje u vodi ili voda u ulju.
[0291] Eliksiri su bistri, zaslađeni, hidroalkoholni preparati. Farmaceutski prihvatljivi nosači korišćeni u eliksirima obuhvataju rastvarače. Sirupi su koncentrovani vodeni rastvori šećera, na primer, saharoze, i mogu da sadrže konzervans. Emulzija je dvofazni sistem u kome je jedna tečnost dispergovana u obliku malih globula u drugoj tečnosti.
Farmaceutski prihvatljivi nosači korišćeni u emulzijama su nevodene tečnosti, emulgujuća sredstva i konzervansi. Suspenzije koriste farmaceutski prihvatljiva suspendujuća sredstva i konzervanse. Farmaceutski prihvatljive supstance korišćene u nešumećim granulama, za rekonstituciju u tečni oralni oblik doze, obuhvataju rastvarače, zaslađivače i sredstva za vlaženje. Farmaceutski prihvatljive supstance korišćene u šumećim granulama, za rekonstituciju u tečni oralni oblik doze, obuhvataju organske kiseline i izvor ugljen dioksida. Boje i sredstva za poboljšanje ukusa su korišćeni u svim od gore navedenim oblicima.
[0292] Rastvarači obuhvataju glicerin, sorbitol, etil alkohol i sirup. Primeri konzervanasa obuhvataju glicerin, metil i propilparaben, benzojevu kiselinu, natrijum benzoat i alkohol. Primeri nevodenih tečnosti korišćenih u emulzijama obuhvataju mineralno ulje i ulje od semena pamuka. Primeri emulgujućih sredstava obuhvataju želatin, akaciju, tragant, bentonit i surfaktante kao što je polioksietilen sorbitan monooleat. Suspendujuća sredstva obuhvataju natrijum karboksimetilcelulozu, pektin, tragant, Veegum i akaciju. Razblaživači obuhvataju laktozu i saharozu. Zaslađivači obuhvataju saharozu, sirupe, glicerin i veštačke zaslađivače kao što je saharin. Sredstva za vlaženje obuhvataju propilen glikol monostearat, sorbitan monooleat, dietilen glikol monolaurat i polioksietilen lauril etar. Organske kiseline obuhvataju limunsku i vinsku kiselinu. Izvori ugljen dioksida obuhvataju natrijum bikarbonat i natrijum karbonat. Boje obuhvataju bilo koju od odobrenih sertifikovanih FD i C boja koje su rastvorljive u vodi i njihove smeše. Sredstva za poboljšanje ukusa obuhvataju prirodna sredstva za poboljšanje ukusa ekstrahovana iz biljaka kao što je voće, i sintetičke mešavine jedinjenja koja proizvode prijatnu senzaciju ukusa.
[0293] Za čvrsti oblik doze, rastvor ili suspenzija, u na primer propilen karbonatu, biljnim uljima ili trigliceridima, je inakapsuliran(a) u želatinsku kapsulu. Takvi rastvori, i njihova priprema i inkapsulacija, su objavljeni u SAD patentima br. 4,328,245; 4,409,239; i 4,410,545. Za tečni oblik doze, rastvor, npr., na primer, u polietilen glikoli, može biti razblažen dovoljnom količinom farmaceutski prihvatljivog tečnog nosača, npr., vode, da bi se lako merio za primenu.
[0294] Alternativno, tečne ili polu-čvrste oralne formulacije mogu biti pripremljene rastvaranjem ili dispergovanjem aktivnog jedinjenja ili soli u biljnim uljima, glikolima, trigliceridima, propilen glikol estrima (npr., propilen karbonatu) i drugim takvim nosačima, i inkapsulacijom ovih rastvora ili suspenzija u tvrdim ili mekim želatinskim ljuskama kapsule. Druge korisne formulacije obuhvataju, ali bez ograničenja na, one koje sadrže jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, dialkilovani mono- ili polialkilen glikol, uključujući, ali bez ograničenja na, 1,2-dimetoksimetan, diglim, triglim, tetraglim, polietilen glikol-350-dimetil etar, polietilen glikol-550-dimetil etar, polietilen glikol-750-dimetil etar, gde 350, 550 i 750 označavaju približne prosečne molekulske mase polietilen glikola, i jednog ili više antioksidanasa, kao što su butilovani hidroksitoluen (BHT), butilovani hidroksianizol (BHA), propil galat, vitamin E, hidrohinon, hidroksikumarini, etanolamin, lecitin, cefalin, askorbinska kiselina, jabučna kiselina, sorbitol, fosforna kiselina, tiodipropionska kiselina i njeni estri, i ditiokarbamati.
[0295] Ostale formulacije obuhvataju, ali bez ograničenja na, vodene alkoholne rastvore uključujući farmaceutski prihvatljiv acetal. Alkoholi korišćeni u ovim formulacijama su bilo koji farmaceutski prihvatljivi rastvarači koji se mešaju sa vodom koji imaju jednu ili više hidroksil grupa, uključujući, ali bez ograničenja na, propilen glikol i etanol. Acetali obuhvataju, ali bez ograničenja na, di(niži alkil) acetali nižih alkil aldehida kao što je acetaldehid dietil acetal.
[0296] U svim primerima izvođenja, formulacije tableta i kapsula mogu biti obložene kao što je poznato stručnjacima iz date oblasti tehnike u cilju modifikacije ili održavanja rastvaranja aktivnog sastojka. Na taj način, na primer, oni mogu biti obloženi uobičajenim enterički razloživim omotačem, kao što je fenilsalicilat, voskovi i celuloza acetat ftalat.
E-2. Injektabilni preparati, rastvori i emulzije
[0297] Parenteralna primena, generalno okarakterisana inkektiranjem, bilo subkutanim, intramuskularnim ili intravenskim takođe je ovde razmatrana. Injektabilni preparati mogu biti pripremljeni u uobičajenim oblicima, bilo kao tečni rastvori ili suspenzije, čvrsti oblici pogodni za rastvor ili suspenziju u tečnosti pre injekcije ili kao emulzije. Pogodni ekscipijensi su, na primer, voda, fiziološki rastvor, dekstroza, glicerol ili etanol. Pored toga, ako je poželjno, farmaceutske kompozicije za primenu takođe mogu da sadrže manje količine netoksičnih pomoćnih supstanci kao što su sredstva za vlaženje ili emulgatori, pH puferujuća sredstva, stabilizatori, pojačivači rastvorljivosti i druga takva sredstva, kao što su na primer, natrijum acetat, sorbitan monolaurat, trietanolamin oleat i ciklodekstrini. Ovde je takođe razmatrana implantacija sistema za sporo oslobađanje ili produženo oslobađanje, tako da se održava konstantan nivo doze. Ukratko, jedinjenje koje ovde obezbeđeno je dispergovano u čvrstom unutrašnjem matriksu, npr., polimetilmetakrilatu, polibutilmetakrilatu, plastificiranom ili neplastificiranom polivinilhloridu, plastificiranom najlonu, plasitificiranom polietilentereftalatu, prirodnoj gumi, poliizoprenu, poliizobutilenu, polibutadienu, polietilenu, etilen-vinilacetat kočolimerima, silikonskim gumama, polidimetilsiloksanima, silikon karbonatnim kopolimerima, hidrofilnim polimerima kao što su hidrogelovi estara aktilne i metakrilne kiseline, kolagenu, unakrsno vezanom polivinilalkoholu i unakrsno vezanom delimično hidrolizovanom polivinil acetatu, koji je okružen spoljašnjom polimernom membranom, npr., polietilenom, polipropilenom, etilen/propilen kopolimerima, etilen/etil akrilat kopolimerima, etilen/vinilacetat kopolimerima, silikonskim gumama, polidimetil siloksanima, neopren gumama, hlorisanim polietilenom, polivinilhloridom, vinilhloridnim kopolimerima sa vinil acetatom, viniliden hloridom, etilenom i propilenom, jonomer polietilen tereftalatom, butil gumom, epihlorohidrin gumama, etilen/vinil alkohol kopolimerom, etilen/vinil acetat/vinil alkohol terpolimerom i etilen/viniloksietanol kopolimerom, koji je nerastvorljiv u telesnim tečnostima. Jedinjenje difunduje kroz spoljašnju polimernu membranu u koraku kontrolisanja stope oslobađanja. Procenat aktivnog jedinjenja sadržan u takvim parenteralnim kompozicijama je visoko zavisan od njegove specifične prirode, kao i aktivnosti jedinjenja i potreba subjekta.
[0298] Parenteralna primena kompozicija obuhvata intravenske, sunkutane i intramuskularne primene. Preparati za parenteralnu primenu obuhvataju sterilne rastvore spremne za injekciju, sterilne suve rastvorljive proizvode, kao što su liofilizovani praškovi, spremni za kombinovanje sa rastvaračem neposredno pre upotrebe, uključujući hipodermne tablete, sterilne suspenzije spremne za injektiranje, sterilne suve nerastvorljive proizvode spremne za kombinovanje sa vehikulumom neposredno pre upotrebe i sterilne emulzije. Rastvori mogu biti vodeni ili nevodeni.
[0299] Ako su primenjivani intravenski, pogodni nosači obuhvataju fiziološki rastvor ili fosfatno puferisani fiziološki rastvor (PBS) i rastvore koji sadrže sredstva za zgušnjavanje i solubilizaciju, kao što su glukoza, polietilen glikol i polipropilen glikol i njihove smeše.
[0300] Farmaceutski prihvaljivi nosači korišćeni u parenteralnim preparatima obuhvataju vodene vehikulume, nevodene vehikulume, antimikrobijalna sredstva, izotonična sredstva, pufere, antioksidante, lokalne anestetike, suspendujuća i dispergujuća sredstva, emulgujuća sredstva, sekvestirajuća ili helatirajuća sredstva i druge farmaceutski prihvatljive supstance.
[0301] Primeri vodenih vehikuluma obuhvataju injekciju natrijum hlorida, injekciju Ringerovog rastvora, injekciju izotonične dekstroze, injekciju sterilne vode, injekciju dekstroze i Ringerovog rastvora sa laktatom. Nevodeni parenteralni vehikulumi obuhvataju masna ulja biljnog porekla, ulje od semena pamuka, kukuruzno ulje, susamovo ulje i ulje od kikirikija. Antimikrobijalna sredstva u bakteriostatičkim ili fungistatičkim koncentracijama moraju se dodati u parenteralne preparate pakovane u spremnicima za višestruke doze koji obuhvataju fenole ili krezole, sredstva koja sadrže merkur, benzil alkohol, hlorobutanol, metil i propil p estri hidroksibenzojeve kiseline, timerosal, benzalkonijum hlorid i benzetonijum hlorid. Izotonična sredstva obuhvataju natrijum hlorid i desktrozu. Puferi obuhvataju fosfat i citrat. Antioksidanti obuhvataju natrijum bisulfat. Lokalni anestetici obuhvataju prokain hidrohlorid. Suspendujuća i dispergujuća sredstva obuhvataju natrijum karboksimetilcelulozu, hidroksipropil metilcelulozu i polivinilpirolidon. Emulgujuća sredstva obuhvataju Polysorbate 80 (TWEEN® 80). Sekvestirajuće ili helatirajuće sredstvo jona metala obuhvata EDTA. Farmaceutski nosači takođe obuhvataju etil alkohol, polietilen glikol i propilen glikol za vehikulume koji se mešaju sa vodom i natrijum hidroksid, hlorovodoničnu kiselinu, limunsku kiselinu ili mlečnu kiselinu za podešavanje pH.
[0302] Koncentracija farmaceutski aktivnog jedinjenja je podešena tako da injekcija obezbeđuje efikasnu količinu za proizvodnju željenog farmakološkog efekta. Tačna doza zavisi od starosti, težine i stanja pacijenta ili životinje kao što je poznato u stanju tehnike.
[0303] Parenteralni preparati u jedniničnoj dozi su pakovani u ampuli, bočici ili špricu sa iglom. Svi preparati za parenteralnu primenu moraju biti sterilni, kao što je poznato i izvođeno u stanju tehnike.
[0304] Ilustrativno, intravenska ili intraarterijska infuzija sterilnog vodenog rastvora koji sadrži aktivno jedinjenje je efikasan način primene. Sledeći primer izvođenja je sterilni vodeni ili uljani rastvor ili suspenzija koja sadrži aktivni materijal injektiran kako je neophodno da bi se proizveo željeni farmakološki efekat.
[0305] Injektabilni preparati su dizajnirani za lokalnu i sistemsku primenu. Tipično terapeutski efikasna doza je formulisana tako da sadrži koncentraciju od najmanje oko 0.1% tež./tež. do oko 90% tež./tež. ili više, kao što je više od 1% tež./tež. aktivnog jedinjenja za tretirano tkivo (tkiva). Aktivni sastojak može se primeniti odjednom, ili može biti podeljen u određeni broj manjih doza za primenu u vremenskim intervalima. Razume se da je tačna doza i trajanje tretmana funkcija tkiva koje se leči i može biti određena
1
empirijski upotrebom poznatih protokola testiranja ili ekstrapolacijom iz in vivo ili in vitro test rezultata. Potrebno je naglasiti da vrednosti koncentracije i doze mogu takođe da variraju sa starošću individue koja se leči. Dalje je potrebno razumeti da za bilo kog određenog subjekta, specifični režimi doze bi trebalo da su podešeni tokom vremena prema individualnim potrebama i profesionalnom mišljenju osobe koja vrši primenu ili nadgleda primenu formulacija, i da su opsezi koncentracija navedeni ovde u daljem tekstu samo ilustrativni i nije bila namera da ograničavaju obim ili izvođenje formulacija za koje se traži zaštita.
[0306] Jedinjenje može biti suspendovano u mikronizovanom ili drugom pogodnom obliku ili može biti derivatizovano tako da proizvodi rastvorljiviji aktivni proizvod ili da proizvodi prolek. Oblik rezultujuće smeše zavisi od broja faktora, uključujući nameravani način primene i rastvorljivost jedinjenja u izabranom nosači ili vehikulumu. Efikasna koncentracija je dovoljna za ublažavanje simptoma stanja i može se empirijski odrediti.
E-3. Liofilizovani praškovi
[0307] Ovde su od interesa takođe liofilizovani praškovi, koji mogu biti rekonstituisani za primenu kao rastvori, emulzije i druge smeše. Oni takođe mogu biti rekonstituisani i formulisani kao čvrste supstance ili gelovi.
[0308] Sterilan, liofilizovani prašak je pripremljen rastvaranjem jedinjenja koje je ovde obezbeđeno, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u pogodnom rastvaraču. Rastvarač može da sadrži ekscipijens koji poboljšava stabilnost ili drugu farmakološku komponentu praška ili rekonstituisanog rastvora, pripremljen od praška. Ekscipijensi koji se mogu koristiti obuhvataju, ali bez ograničenja na, dekstrozu, sorbital, fruktozu, kukuruzni sirup, ksilitol, glicerin, glukozu, saharozu ili drugo pogodno sredstvo. Rastvarač može takođe da sadrži pufer, kao što je citrat, natrijum ili kalijum fosfat ili drugi takav pufer poznat stručnjacima iz date oblasti tehnike, u jednom primeru izvođenja, oko neutralne pH. Kasnija sterilna filtracija rastvora praćena liofilizacijom pod standardnim uslovima poznata stručnjacima iz date oblasti tehnike daje željenu formulaciju. Generalno, rezultujući rastvor će biti podeljen u bočice za liofilizaciju. Svaka bočica će da sadrži jednu dozu (uključujući, ali bez ograničenja na 10-1000 mg ili 100-500 mg) ili višestruke doze jedinjenja. Liofilizovani prašak može biti čuvan pod odgovarajućim uslovima, kao što je na oko 4°C do sobne temperature.
2
[0309] Rekonstitucija ovog liofilizovanog praška sa vodom za injekciju daje formulaciju za upotrebu u parenteralnoj primeni. Za rekonstituciju, oko 1-50 mg, oko 5-35 mg, ili oko 9-30 mg liofilizovanog praška, dodaje se po mL sterilne vode ili drugog pogogdnog nosača. Tačna količina zavisi od izabranog jedinjenja. Takva količina može biti empirijski određena.
E-4. Topikalna primena
[0310] Topikalne smeše su pripremljene kao što je opisano za lokalnu i sistemsku primenu. Dobijena smeša može biti rastvor, suspenzija, emulzija ili slično i formulisane su kao kreme, gelovi, masti, emulzije, rastvori, eliksiri, losioni, suspenzije, tinkture, paste, pene, aerosolovi, sredstva za ispiranje, sprejevi, supozitorije, zavojo, dermalni flasteri ili bilo koje drge formulacije pogodne za topikalnu primenu.
[0311] Jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti formulisani kao aerosolovi za topikalnu primenu, kao što je inhalacijom (videti, npr., SAD patente br.
4,044,126, 4,414,209, i 4,364,923, koji opisuju aerosolove za isporuku steroida korisnog za lečenje inflamatornih bolesti, naročito astme). Ove formulacije za primenu na respiratorni trakt mogu biti u obliku aerosola ili rastvora za nebulizator, ili kao mikrofini prašak za insuflaciju, pojedinačno ili u kombinaciji sa inertnim nosačem kao što je laktoza. U takvom slučaju, čestice formulacije će imati prečnike manje od 50 mikrona ili manje od 10 mikrona.
[0312] Jedinjenja mogu biti formulisana za lokalnu ili topikalnu primenu, kao što je za topikalnu primenu na kožu i mukozne membrane, kao što je u oko, u obliku gelova, krema i losiona i za primenu na oko ili za intracisternalnu ili intraspinalnu primenu. Topikalna primena je razmatrana za transdermalnu isporuku i takođe za primenu na oči ili mukozu, ili za inhalacione terapije. Nazalni rastvori aktivnog jedinjenja pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima takođe mogu biti primenjeni.
[0313] Ovi rastvori, naročito oni namenjeni za oftalmičku upotrebu, mogu biti formulisani kao 0.01% - 10% izotonični rastvori, pH oko 5-7, sa odgovarajućim solima.
E-5. Kompozicije za druge puteve primene
[0314] Drugi putevi primene, takva topikalna primena, transdermalni flasteri i rektalna primena su takođe razmatrani ovde.
[0315] Na primer, farmaceutski oblici doze za rektalnu primenu su rektalne supozitorije, kapsule i tablete za sistemski efekat. Rektalne supozitorije koje su korišćene ovde označavaju čvrsta tela za inserciju u rektum koje se tope ili omekšavaju na telesnoj temperaturi oslobađajući jedan ili više farmakološki ili terapeutski aktivnih sastojaka. Farmaceutski prihvatljive supstance korišćene u rektalnim supozitorijama su baze ili vehikulumi i sredstva za povećanje tačke topljenja. Primeri baza obuhvataju kakao puter (teobroma ulje), glicerin želatin, „carbowax“ (polioksietilen glikol) i odgovarajuće smeše mono, di i triglicerida masnih kiselina. Mogu se koristiti kombinacije različitih baza. Sredstva za povećanje tačke topljenja supozitorija obuhvataju spermaceti i vosak. Rektalne supozitorije mogu biti pripremljene bilo pomoću postupka presovanja ili kalupljenjem. Primer težine rektalne supozitorije je oko 2 do 3 grama.
[0316] Tablete i kapsule za rektalnu primenu se proizvode upotrebom iste farmaceutski prihvatljive supstance i pomoću istih postupaka kao za formulacija za oralnu primenu.
E-6. Kompozicije sa produženim oslobađanjem
[0317] Aktivni sastojci koji su ovde obezbeđeni mogu biti primenjivani pomoću sredstava za kontrolisano oslobađanje ili pomoću uređaja za isporuku koji su poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike. Primeri obuhvataju, ali bez ograničenja na, one opisane u SAD patentima br.: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; i 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, 5,639,480, 5,733,566, 5,739,108, 5,891,474, 5,922,356, 5,972,891, 5,980,945, 5,993,855, 6,045,830, 6,087,324, 6,113,943, 6,197,350, 6,248,363, 6,264,970, 6,267,981, 6,376,461, 6,419,961, 6,589,548, 6,613,358, 6,699,500 i 6,740,634. Takvi oblici doze mogu se koristiti za obezbeđivanje sporog ili kontrolisanog oslobađanja jednog ili više aktivnih sastojaka upotrebom, na primer, hidropropilmetil celuloze, drugih polimernih matrica, gelova, permeabilnih membrana, osmotskih sistema, višeslojnih omotača, mikročestica, lipozoma, mikrosfera ili njihove kombinacije za obezbeđivanje željenog profila oslobađanja u različitim proporcijama. Pogodne formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem poznate stručnjacima iz date oblasti tehnike, uključujući one opisane ovde, mogu se lako izabrati za upotrebu sa aktivnim sastojcima koji su ovde obezbeđeni.
[0318] Svi farmaceutski proizvodi sa kontrolisanim oslobađanjem imaju zajednički cilj poboljšanja terapije lekom u odnosu na ono koje se postiže pomoću njihovih parnjaka bez kontrolisanog oslobađanja. U jednom primeru izvođenja, upotreba optimalno dizajniranog
4
preparata sa kontrolisanim oslobađanjem u medicinskom tretmanu je okarakterisana minimumom supstance leka koja se koristi za lečenje ili kontrolu stanja tokom minimalne količine vremena. U određenim primerima izvođenja, prednosti formulisacija sa kontrolisanim oslobađanjem obuhvataju produženu aktivnost leka, sniženu učestalost doziranja i povećan komplajans pacijenta. Pored toga, formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem mogu se koristiti za delovanje na vreme početka aktivnosti ili druge karakteristike, kao što su nivoi leka u krvi i na taj način mogu da deluju na pojavu sproednih (npr., štetnih) efekata.
[0319] Većina formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem su dizajnirane za početno oslobađanje količine leka (aktivnog sastojka) koja odmah proizvodi željeni terapeutski efekat, i postepeno i kontinuirano oslobađa druge količine leka za održavanje ovog nivoa terapeutskog ili profilaktičkog efekta tokom dužeg vremenskog perioda. U cilju održavanja ovog konstantnog nivoa leka u telu, lek mora biti oslobođen iz oblika doze pri stopi koja će zameniti količinu leka koji se metabolizuje i izlučuje iz tela. Kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka može biti stimulisano pomoću različitih uslova uključujući, ali bez ograničenja na, pH, temperaturu, enzime, vodu ili druge fiziološke uslove ili jedinjenja.
[0320] U određenim primerima izvođenja, sredstvo može biti primenjivano upotrebom intravenske infuzije, implantabilne osmotske pumpe, transdermalnog flastera, lipozoma ili drugih načina primene. U jednom primeru izvođenja, može se koristiti pumpa (videti, Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989). U sledećem primeru izvođenja, mogu se koristiti polimerni materijali. U sledećem primeru izvođenja, sistem za kontrolisano oslobađanje može biti postavljen u blizinu terapeutskog ciljnog mesta, tj., na taj način zahtevajući samo frakciju sistemske doze (videti, npr., Goodson, Medical Applications of Controlled Release, vol.2, pp.115-138 (1984).
[0321] U nekim primerima izvođenja, uređaj za kontrolisano oslobađanje je uveden u subjekta blizu mesta neodgovarajuće imune aktivacije ili tumora. Drugi sistemi za kontrolisano oslobađanje su razmatrani u prikazu Langer (Science 249:1527-1533 (1990). Aktivni sastojak može biti dispergovan u solidnom unutrašnjem matriksu, npr., polimetilmetakrilatu, polibutilmetakrilatu, plastificiranom ili neplastificiranom polivinilhloridu, plastificiranom najlonu, plastificiranom polietilentereftalatu, prirodnoj gumi, poliizoprenu, poliizobutilenu, polibutadienu, polietilenu, etilen-vinilacetat kopolimerima, silikonskim gumama, polidimetilsiloksanima, silikon karbonatnim kopolimerima, hidrofilnim polimerima kao što su hidrogelovi estara aktilne imetakrilne kiseline, kolagenu, unakrsno vezanom polivinilalkoholu i unakrsno vezanom delimično hidrolizovanom polivinil acetatu, koji je okružen spoljašnjom polimernom membranom, npr., polietilenom, polipropilenom, etilen/propilen kopolimerima, etilen/etil akrilat kopolimerima, etilen/vinilacetat kopolimerima, silikonskim gumama, polidimetil siloksanima, neoprenskim gumama, hlorisanim polietilenom, polivinilhloridom, vinilhloridnim kopolimerima sa vinil acetatom, viniliden hloridom, etilenom i propilenom, jonomer polietilen tereftalatom, butil gumom, epihlorohidrin gumama, etilen/vinil alkoholnim kopolimerom, etilen/vinil acetat/vinil alkohol terpolimerom i etilen/viniloksietanol kopolimerom, koji je nerastvorljiv u telesnim tečnostima. Aktivni sastojak zatim se širi kroz spoljašnju polimernu membranu u koraku kontrole stope oslobađanja. Procenat aktivnog sastojka sadržan u takvim parenteralnim kompozicijama je visoko zavisan od njegove specifične prirode, kao i potreba subjekta.
E-7. Ciljane formulacije
[0322] Jedinjenja koja su ovde obezbeđena ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu takođe biti formulisana tako da se njima ciljno deluje na određeno tkivo, receptor ili drugu oblast tela subjekta koji se leči. Mnogi takvi postupci ciljnog delovanja su dobro poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike. Sva jedinjenja i kompozicije prema pronalasku su razmatrani tako da budu korišćeni u takvim postupcima ciljnog delovanja. Za neograničavajuće primere postupaka ciljnog delovanja, videti, npr., SAD patente br.
6,316,652, 6,274,552, 6,271,359, 6,253,872, 6,139,865, 6,131,570, 6,120,751, 6,071,495, 6,060,082, 6,048,736, 6,039,975, 6,004,534, 5,985,307, 5,972,366, 5,900,252, 5,840,674, 5,759,542 i 5,709,874.
[0323] U jednom primeru izvođenja, lipozomalne suspenzije, uključujući lipozome koji ciljno deluju na tkivo, kao što su lipozomi koji ciljno deluju na tumor, takođe mogu biti pogodne kao farmaceutski prihvatljivi nosači. One se mogu pripremiti prema postupcima poznatim stručnjacima iz date oblasti tehnike. Na primer, lipozomske formulacije mogu biti pripremljene kao što je opisano u SAD patentu br. 4,522,811. Ukratko, lipozomi kao što su multilamelarne vezikule (MLV’s) mogu biti formirani sušenjem fosfatidil hollina iz jajeta i fosfatidil serina iz mozga (7:3 molarni odnos) na unutrašnjosti posude. Rastvor jedinjenja koji je ovde dat u fosfatno puferisanom slanom rastvoru koji nema dvovalentne katjone (PBS) je dodat i posuda je mućkana sve dok lipidni film nije dispergovan.
Rezultujuće vezikule su isprane da bi se uklonilo neinkapsulirano jedinjenje, istaložene centrifugiranjem i zatim resuspendovane u PBS.
E-8. Proizvodni artikli
[0324] Jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli mogu biti pakovani kao proizvodni artikli koji sadrže materijal za pakovanje, jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so koji su ovde obezbeđeni, koji je korišćen za lečenje, prevenciju ili ublažavanje jednog ili više simptoma ili napredovanja kancera, uključujući solidne tumore i tumore krvi, i etiketu koja prikazuje da se jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so koristi za lečenje, prevenciju ili ublažavanje jednog ili više simptoma ili napredovanja kancera, uključujući solidne tumore i tumore krvi.
[0325] Proizvodni artikli koji su ovde obezbeđeni sadrže materijale za pakovanje. Materijali za pakovanje za upotrebu u pakovanju farmaceutskih proizvoda su dobro poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike. Videti, npt., SAD patente br. 5,323,907, 5,052,558 i 5,033,252. Primeri farmaceutskih materijala za pakovanja obuhvataju, ali bez ograničenja na, blister pakovanja, boce, tube, inhalatore, pumpe, kese, bočice, spremnike, špriceve, olovke, boce, i bilo koji materijal za pakovanje pogodan za izabranu formulaciju i namenjeni način primene i tretmana. Razmatran je široki niz formulacija jedinjenja i kompozicija koje su ovde obezbeđene.
F. Procena aktivnosti jedinjenja
[0326] Standardni fiziološke, farmakološke i biohemijske procedure su dostupne za testiranje jedinjenja za identifikaciju onih koji poseduju željenu anti-proliferativnu aktivnost.
[0327] Takve analize obuhvataju, na primer, biohemijske analize kao što su analize vezivanja, analize ugradnje radioaktivnosti, kao i različite analize na bazi ćelija.
G. Priprema jedinjenja
[0328] Jedinjenja koja su ovde obezbeđena mogu biti pripremljena pomoću postupaka poznatih stručnjaku iz date oblasti tehnike i praćenjem postupaka sličnih onima opisanim u delu sa Primerima i njihovih rutinskih modifikacija.
[0329] Primer reakcione šeme za pripremu jedinjenja je ilustrovan u daljem tekstu.
6. PRIMERI
[0330] Određeni primeri izvođenja prema pronalasku su ilustrovani sledećim neograničavajućim primerom.
Primer 1
Sinteza N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-ozoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-metoksifenil)acetamid
[0331]
[0332] Metil 4-bromo-2-metilbenzoat: 4-Bromo-2-metilbenzojeva kiselina (100 g, 465.02 mmol), koncentrovana sumporna kiselina (52 mL) u metanolu (1L) su kombinovane i zagrevane do 65°C u trajanju od 18 časova. Reakcija je koncentrovana i ostatak je razblažen etil acetatom (500 mL), ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (150 mL), vodom (200 mL), fiziološkim rastvorom (250 mL) i sušena preko natrijum sulfata. Organska faza je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dalje sušena pod visokim vakuumom da bi se dobio metil 4-bromo-2-metilbenzoat (102 g, 445.27 mmol, 95% prinos) kao crvena tečnost. 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d1) δ 7.78 (d, J=83 Hz, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.57 (s, 3H).
[0333] Metil-4-bromo-2-(bromometil) benzoat: Metil 4-bromo-2-metilbenzoat (102 g, 445.27 mmol), NBS (79.2 g, 445.27 mmol), Azo-izobutironitril (2.58 g, 16 mmol) u acetonitrilu (600 mL) su kombinovani i refluksovani na 85°C u trajanju od 18 časova.
Smeša je koncentrovana i u ostatak je dodat dihlorometan (150 mL). Dobijena čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom. Filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni (0-4% EtOAc u heksanima). Frakcije koje sadrže proizvod su koncentrovane pod sniženim pritiskom i dalje sušene pod visokim vakuumom da bi se dobio Metil-4-bromo-2-(bromometil) benzoat (100 g, 324.70 mmol, 72.9 % prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. 1H NMR (300 MHz, Dimetilsulfoksid-d6) δ 7.88 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
[0334] 3-(5-Bromo-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion: Metil-4-bromo-2-(bromometil) benzoat (100 g, 324.70 mmol), 3-Aminopiperidin-2,6-dion.hidrohlorid (53.2 g, 324.70 mmol), trietilamin (113.29 mL, 811.75 mmol) i suvi dimetilformamid (400 mL) su kombinovani i mešani na sobnoj temperaturi pod inertnom atmosferom u trajanju od 18 časova. Reakcija je hlađena do 5°C i razblažena vodom (400 mL), sirćetnom kiselinom (115 mL), dietiletrom (300 mL) uz neprestano mešanje na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana etrom (100 mL) i dalje sušena pod visokim vakuumom da bi se dobio 3-(5-Bromo-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion (46 g, 142.35 mmol, 43.8 % prinos) kao svetlo plava čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 325.0 [M+1]<+>.
[0335] 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-karbonitril: 3-(5-Bromo-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion (46 g, 142.35 mmol), 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferocen (788 mg, 1.423 mmol), cink cijanid (25 g, 213.52 mmol), cink acetat (7.83 g, 42.7 mmol) i suvi dimetilformamid (360 mL) su kombinovani i degazirani pre dodavanja tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) (0.364 g, 0.398 mmol). Smeša je evakuisana i zamenjena argonom 3 puta, zatim mešana na 120°C u trajanju od 20 časova. Smeša je hlađena do sobne temperature, filtrirana i prečišćena hromatografijom na koloni silike (0-5% metanol u dihlorometanu). Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i zatim dalje sušen pod visokim vakuumom da bi se dobio 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-karbonitril (22 g, 81.78 mmol, 57.2 % prinos) kao braon čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 268.0 [M-H<+>].
[0336] 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion: 2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-karbonitril (10 g, 37.13 mmol), metansulfonska kiselina (2.6 mL, 40.85 mmol), 10% suvi paladijum na uglju (4 g) i dimetilacetamid (320 mL) su kombinovani i mućkani u hidrogenizacionoj posudi i održavani pod 50 Psi na 40°C u trajanju od 20 časova. Atmosfera vodonika je evakuisana i smeša je filtrirana kroz čep od celita, isprana vodom (100 mL) i koncentrovana. U dobijeni ostatak dodat je 1% metanoldihlorometan koji je posle filtracije i sušenja pod visokim vakuumom dao 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion (5.6 g, 15.17 mmol, 40 % prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu. MS (ESI) m/z 272.0 [M-1].
[0337] N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-metoksifenil)acetamid. U 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion metansulfonat (.200 g, 0.541 mmol) u DMF (3 mL) dodat je HATU (0.226 g, 0.596 mmol), 2,2-difluoro-2-(4-metoksifenil)sirćetna kiselina (0.109 g, 0.541 mmol), a zatim N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.262 mL, 1.624 mmol). Mešanje je izvedeno na 25°C u trajanju od 16 časova. Dodato je 30 mL vode i izvršena je filtracija. Ispiranje je izvršeno sa EtOAc, sušenje pod vakuumom da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-metoksifenil)acetamid (0.080 g, 0.175 mmol, 32.3 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.98 (s, 1 H) 9.57 (t, J=6.15 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 7.48 - 7.57 (m, 2 H) 7.34 - 7.45 (m, 2 H) 7.07 (m, J=8.83 Hz, 2 H) 5.11 (dd, J=13.24, 5.36 Hz, 1 H) 4.38 - 4.50 (m, 3 H) 4.23 - 4.36 (m, 1 H) 3.81 (s, 3 H) 2.85 - 2.98 (m, 1 H) 2.56 - 2.68 (m, 1 H) 2.39 (dd, J=12,93, 4.73 Hz, 1 H) 1.95 - 2.07 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 458.2 [M+1]<+>.
Primer 2
Sinteza 2-(3-hlorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida
[0338]
[0339] 2-(3-hlorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperldin-3-il)-1-oksoboindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid. U 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion metansulfonat (.200 g, 0.541 mmol) u DMF (3 mL) dodat je HATU (0.226 g, 0.596 mmol), 2-(3-hlorofenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina (0.112 g, 0.541 mmol), a zatim N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.262 mL, 1.624 mmol). Mešanje je izvedeno na 25°C u trajanju od 16 časova. Dodato je 30 mL vode i izvršena je filtracija. Ispiranje je izvedeno sa EtOAc,
1
sušenje pod vakuumom da bi se dobio 2-(3-hlorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid (.090 g, 0.195 mmol, 36.0 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.98 (s, 1 H) 9.70 (t, J=5.99 Hz, 1 H) 7.53 - 7.71 (m, 5 H) 7.32 - 7.45 (m, 2 H) 5.11 (dd, J=13.40, 5.20 Hz, 1 H) 4.39 -4.51 (m, 3 H) 4.25 - 4.38 (m, 1 H) 2.85 - 2.99 (m, 1 H) 2.55 - 2.68 (m, 1 H) 2.40 (dd, J=13.08, 4.57 Hz, 1 H) 1.95 - 2.05 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 462.2 [M+1]<+>.
Primer 3
Sinteza N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluorofenil)acetamid
[0340]
[0341] N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluorofenil)acetamid. U 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion metansulfonat (.200 g, 0.541 mmol) u DMF (3 mL) dodat je HATU (0.226 g, 0.596 mmol), 2,2-difluoro-2-(4-fluorofenil)sirćetna kiselina (0.103 g, 0.541 mmol), a zatim N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.262 mL, 1.624 mmol). Mešanje je izvedeno na 25°C u trajanju od 16 časova. Dodato je 30 mL vode i izvršena je filtracija. Ispiranje je izvedeno sa EtOAc, sušenje pod vakuumom da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluorofenil)acetamid (0.100 g, 0.225 mmol, 41.5 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.98 (br. s., 1 H) 9.66 (t, J=5.99 Hz, 1 H) 7.58 - 7.73 (m, 3 H) 7.29 - 7.47 (m, 4 H) 5.11 (dd, J=13.40, 5.20 Hz, 1 H) 4.38 - 4.53 (m, 3 H) 4.24 - 4.36 (m, 1 H) 2.81 - 3.00 (m, 1 H) 2.56 - 2.67 (m, 1 H) 2.40 (qd, J=13.19, 4.57 Hz, 1 H) 1.91 - 2.07 (m, 1 H).
Primer 4
Sinteza N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(ptolil)acetamid
[0342]
1 1
[0343] N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(ptolil)acetamid. U 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion metansulfonat (.200 g, 0.541 mmol) u DMF (3 mL) dodat je HATU (0.226 g, 0.596 mmol), 2,2-difluoro-2-(p-tolil)sirćetna kiselina (0.101 g, 0.541 mmol), zatim N-etil-Nizopropilpropan-2-amin (0.262 mL, 1.624 mmol). Mešanje je izvedeno na 25°C u trajanju od 16 časova. Dodato je 30 mL vode i izvršena je filtracija. Ispiranje je izvedeno sa EtOAc, sušenje pod vakuumom da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(ptolil) acetamid (.110 g, 0.249 mmol, 46.0 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.98 (s, 1 H) 9.59 (t, J=6.15 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 7.26 - 7.43 (m, 4 H) 5.11 (dd, J=13.24, 5.04 Hz, 1 H) 4.37 - 4.50 (m, 3 H) 4.22 - 4.34 (m, 1 H) 2.84 - 2.99 (m, 1 H) 2.56 - 2.67 (m, 1 H) 2.31 - 2.45 (m, 4 H) 1.93 - 2.07 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 442.2 [M+1]<+>.
Primer 5
Sinteza 2-(3,4-dihlorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid
[0344]
[0345] 2-(3,4-dihlorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid. U 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion metansulfonat (.200 g, 0.541 mmol) u DMF (3 mL) dodat je HATU (0.226 g, 0.596 mmol), 2-(3,4-dihlorofenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina (0.130 g, 0.541 mmol), zatim N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.262 mL, 1.624 mmol). Mešanje je izvedeno na 25°C u trajanju od 16 časova. Dodato je 30 mL vode i izvršena je filtracija. Ispiranje je izvedeno sa
1 2
EtOAc, sušenje pod vakuumom da bi se dobio 2-(3,4-dihlorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid (.110 g, 0.222 mmol, 40.9 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.98 (s, 1 H) 9.71 (t, J=5.99 Hz, 1 H) 7.79 - 7.88 (m, 2 H) 7.69 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=8.51, 2.21 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.38 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 5.11 (dd, J=13.08, 5.20 Hz, 1 H) 4.39 - 4.51 (m, 3 H) 4.26 - 4.37 (m, 1 H) 2.86 - 2.98 (m, 1 H) 2.61 (d, J=18.92 Hz, 1 H) 2.39 (dd, J=13.40, 4.89 Hz, 1 H) 1.95 - 2.06 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 498.0 [M+1]<+>.
Primer 6
Sinteza 2-(2-hlorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid
[0346]
[0347] 2-(2-hlorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid. U 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion metansulfonat (0.200 g, 0.541 mmol) u DMF (3 mL) dodat je HATU (0.226 g, 0.596 mmol), 2-(2-hlorofenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina (0.112 g, 0.541 mmol), zatim N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.262 mL, 1.624 mmol). Mešanje je izvedeno na 25°C u trajanju od 16 časova. Dodato je 30 mL vode i izvršena je filtracija. Ispiranje je izvedeno sa EtOAc, sušenje pod vakuumom da bi se dobio 2-(2-hlorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid (.090 g, 0.195 mmol, 36.0 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.98 (s, 1 H) 9.68 (t, J=6.31 Hz, 1 H) 7.68 - 7.79 (m, 2 H) 7.56 - 7.63 (m, 2 H) 7.49 - 7.56 (m, 2 H) 7.46 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 5.12 (dd, J=13.24, 5.36 Hz, 1 H) 4.40 - 4.56 (m, 3 H) 4.27 - 4.38 (m, 1 H) 2.92 (ddd, J=17.50, 13.71, 5.36 Hz, 1 H) 2.61 (d, J=16.71 Hz, 1 H) 2.32 - 2.46 (m, 1 H) 1.94 - 2.10 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 462.0 [M+1]<+>.
Primer 7
1
Sinteza 2-(4-hlorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid
[0348]
[0349] 2-(4-hlorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoboindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid. U 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion metansulfonat (.200 g, 0.541 mmol) u DMF (3 mL) dodat je HATU (0.226 g, 0.596 mmol), 2-(4-hlorofenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina (0.112 g, 0.541 mmol), zatim N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.262 mL, 1.624 mmol). Mešanje je izvedeno na 25°C u trajanju od 16 časova. Dodato je 30 mL vode i izvršena je filtracija. Ispiranje je izvedeno sa EtOAc, sušenje pod vakuumom da bi se dobio 2-(4-hlorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid (.080 g, 0.173 mmol, 32.0 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.98 (s, 1 H) 9.68 (t, J=6.15 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 7.58 - 7.66 (m, 4 H) 7.33 - 7.44 (m, 2 H) 5.11 (dd, J=13.24, 5.04 Hz, 1 H) 4.39 - 4.50 (m, 3 H) 4.24 - 4.35 (m, 1 H) 2.85 - 2.98 (m, 1 H) 2.61 (dd, J=15.29, 2.05 Hz, 1 H) 2.39 (dd, J=12.93, 4.73 Hz, 1 H) 1.95 - 2.07 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 462.0 [M+1]<+>.
Primer 8
Sinteza N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-(trifluorometil)fenil)acetamida
[0350]
[0351] N-((2-(2,6-diozopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-(trifluorometil)fenil)acetamid. U 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion metansulfonat (.200 g, 0.541 mmol) u DMF (3 mL) dodat je HATU (0.226 g, 0.596
1 4
mmol), 2,2-difluoro-2-(2-(trifluorometil)fenil)sirćetna kiselina (0.130 g, 0.541 mmol), zatim N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.262 mL, 1.624 mmol). Mešanje je izvedeno na 25 °C u trajanju od 16 časova. Dodato je 30 mL vode i izvršena je filtracija. Ispiranje je izvedeno sa EtOAc, sušenje pod vakuumom da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-(trifluorometil)fenil)acetamid (.080 g, 0.161 mmol, 29.8 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.98 (s, 1 H) 9.70 (t, J=6.15 Hz, 1 H) 7.66 - 7.81 (m, 3 H) 7.47 - 7.59 (m, 3 H) 7.44 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 5.12 (dd, J=13.40, 5.20 Hz, 1 H) 4.40 - 4.54 (m, 3 H) 4.27 - 4.38 (m, 1 H) 2.85 - 3.00 (m, 1 H) 2.57 - 2.67 (m, 1 H) 2.35 - 2.45 (m, 1H) 1.94 - 2.07 (m, 1 H).
Primer 9
Sinteza 2-(4-(terc-butil)fenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida
[0352]
[0353] 2-(4-(terc-butil)fenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid. U 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion metansulfonat (0.200 g, 0.541 mmol) u DMF (3 mL) dodat je HATU (0.226 g, 0.596 mmol), 2-(4-(terc-butil)fenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina (0.124 g, 0.541 mmol), zatim N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.262 mL, 1.624 mmol). Mešanje je izvedeno na 25°C u trajanju od 16 časova. Dodato je 30 mL vode i izvršena je filtracija. Ispiranje je izvedeno sa EtOAc, sušenje pod vakuumom da bi se dobio 2-(4-(terc-butil)fenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid (0.095 g, 0.196 mmol, 36.3 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.98 (s, 1 H) 9.61 (t, J=5.99 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 7.49 - 7.60 (m, 4 H) 7.33 -7.44 (m, 2 H) 5.11 (dd, J=13.24, 5.04 Hz, 1 H) 4.37 - 4.50 (m, 3 H) 4.24 - 4.35 (m, 1 H) 2.86 - 2.98 (m, 1 H) 2.57 - 2.67 (m, 1 H) 2.38 (dd, J=13.40, 4.57 Hz, 1 H) 1.92 - 2.06 (m, 1 H) 1.22 - 1.36 (m, 9 H). MS (ESI) m/z 484.0 [M+1]<+>.
1
Primer 10
Sinteza N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-fenilacetamida
[0354]
[0355] A. N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-fenilacetamid. 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion, metansulfonska kiselina (0.050 g, 0.135 mmol) je sipana u bočicu sa N,N-dimetilformamidom (1.0 mL), 2,2-difluoro-2-fenilsirćetnom kiselinom (0.023 g, 0.135 mmol), diizopropiletilaminom (0.071 mL, 0.406 mmol) i 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfatom (0.057 g, 0.149 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je apsorbovana u dimetilsulfoksidu i prečišćena upotrebom reverzno-fazne polupreparatorne HPLC (5-100 % acetonitril 0.1% mravlja kiselina u vodi 0.1% mravlja kiselina, tokom 20 min). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i isparljive organske materije su uklonjene pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-fenilacetamid (0.039 g, 0.091 mmol, 67.4 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 9.67 (t, J = 6.25 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 7.50 - 7.62 (m, 5H), 7.34 - 7.42 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 5.08, 13.28 Hz, 1H), 4.38 - 4.47 (m, 3H), 4.24 - 4.31 (m, 1H), 2.86 - 2.97 (m, 1H), 2.55 - 2.64 (m, 1H), 2.32 - 2.45 (m, 1H), 1.99 (dtd, J = 2.34, 5.25, 12.55 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 428.2 [M+1]<+>.
Primer 11
Sinteza 2-(3-hloro-4-fluorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida
[0356]
1
[0357] A. 2-(3-hloro-4-fluorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid. 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion, metansulfonska kiselina (0.050 g, 0.135 mmol) je sipana u bočicu sa N,N-Dimetilformamidom (1.0 mL), 2-(3-hloro-4-fluorofenil)-2,2-difluorosirćetnom kiselinom (0.030 g, 0.135 mmol), diizopropiletilaminom (0.071 mL, 0.406 mmol) i 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfatom (0.057 g, 0.149 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je apsorbovana u dimetilsulfoksidu i prečišćena upotrebom reverzno-fazne polu-preparatorne HPLC (5-100 % acetonitril 0.1% mravlja kiselina u vodi 0.1% mravlja kiselina, tokom 20 min). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i isparljive organske materije su uklonjene pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2-(3-hloro-4-fluorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 9.72 (t, J= 6.05 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 1.76, 7.23 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 7.58 - 7.65 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.35 - 7.39 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 5.08, 13.28 Hz, 1H), 4.40 - 4.48 (m, 3H), 4.26 - 4.34 (m, 1H), 2.92 (ddd, J = 5.47, 13.77, 17.48 Hz, 1H), 2.56 - 2.64 (m, 1H), 2.31 - 2.45 (m, 1H), 1.95 - 2.04 (m, 1H). MS (ESI) m/z 480.0 [M+1]<+>.
Primer 12
Sinteza 2-(2,6-difluorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida
[0358]
[0359] A. 2-(2,6-difluorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid. 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-
1
dion, metansulfonska kiselina (0.050 g, 0.135 mmol) je sipana u bočicu sa N,N-Dimetilformamidom (1.0 mL), 2-(2,6-difluorofenil)-2,2-difluorosirćetnom kiselinom (0.028 g, 0.135 mmol), diizopropiletilaminom (0.071 mL, 0.406 mmol) i 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfatom (0.057 g, 0.149 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je apsorbovana u dimetilsulfoksidu i prečišćena upotrebom reverzno-fazne polu-preparatorne HPLC (5-100 % acetonitril 0.1% mravlja kiselina u vodi 0.1% mravlja kiselina, tokom 20 min). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i isparljive organske materije su uklonjene pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2-(2,6-difluorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid (0.039 g, 0.084 mmol, 62.2 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.73 (t, J = 5.99 Hz, 1H), 7.65 - 7.73 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.67, 9.62 Hz, 2H), 5.11 (dd, J = 5.20, 13.40 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.99 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 17.34 Hz, 1H), 4.29 - 4.35 (m, 1H), 2.91 (ddd, J = 5.36, 13.71, 17.50 Hz, 1H), 2.57 - 2.63 (m, 1H), 2.40 (qd, J = 4.57, 13.19 Hz, 1H), 2.01 (dtd, J = 2.36, 5.26, 12.65 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 464.2 [M+1]<+>.
Primer 13
Sinteza 2-(5-hloro-2-metoksifenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida
[0360]
[0361] A. 2-(5-hloro-2-metoksifenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid. 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion, metansulfonska kiselina (0.050 g, 0.135 mmol) je postavljena u bočicu sa N,N-Dimetilformamidom (1.0 mL), 2-(5-hloro-2-metoksifenil)-2,2-difluorosirćetnom kiselinom (0.032 g, 0.135 mmol), diizopropiletilaminom (0.071 mL, 0.406 mmol) i 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid
1
heksafluorofosfatom (0.057 g, 0.149 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je apsorbovana u dimetilsulfoksidu i prečišćena upotrebom reverzno-fazne polu-preparatorne HPLC (5-100 % acetonitril 0.1% mravlja kiselina u vodi 0.1% mravlja kiselina, tokom 20 min). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i isparljive organske materije su uklonjene pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2-(5-hloro-2-metoksifenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid (0.044 g, 0.089 mmol, 66.1 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 9.41 (t, J = 5.99 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2.84, 8.83 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.52 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.57 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.83 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.20, 13.40 Hz, 1H), 4.43 - 4.49 (m, 3H), 4.29 - 4.35 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.91 (ddd, J = 5.36, 13.71, 17.50 Hz, 1H), 2.57 - 2.63 (m, 1H), 2.40 (qd, J = 4.26, 13.08 Hz, 1H), 2.00 (dtd, J = 2.52, 5.32, 12.69 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 492.2 [M+1]<+>.
Primer 14
Sinteza N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5-fluoro-2-metoksifenil)acetamida
[0362]
[0363] A. N-((2-(2,6-diozopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5-fluoro-2-metoksifenil)acetamid. 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion, metansulfonska kiselina (0.050 g, 0.135 mmol) je sipana u bočicu sa N,N-Dimetilformamidom (1.0 mL), 2,2-difluoro-2-(5-fluoro-2-metoksifenil)sirćetnom kiselinom (0.030 g, 0.135 mmol), diizopropiletilaminom (0.071 mL, 0.406 mmol) i 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfatom (0.057 g, 0.149 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je apsorbovana u dimetilsulfoksidu i prečišćena upotrebom reverzno-fazne polu-preparatorne HPLC (5-100 % acetonitril 0.1% mravlja kiselina u vodi 0.1% mravlja kiselina, tokom 20 min). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i isparljive organske materije su uklonjene pod sniženim
1
pritiskom da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5-fluoro-2-metoksifenil)acetamid (0.043 g, 0.090 mmol, 66.8 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 9.40 (t, J = 5.99 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.57 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.36 - 7.41 (m, 2H), 7.13 - 7.18 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 5.20, 13.40 Hz, 1H), 4.43 - 4.50 (m, 3H), 4.29 - 4.35 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.92 (ddd, J = 5.52, 13.64, 17.42 Hz, 1H), 2.57 - 2.63 (m, 1H), 2.40 (qd, J = 4.10, 13.24 Hz, 1H), 2.01 (dtd, J = 2.21, 5.34, 12.65 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 476.0 [M+1]<+>.
Primer 15
Sinteza N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(otolil)acetamida
[0364]
[0365] A. N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(o-tolil)acetamid. 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion, metansulfonska kiselina (0.050 g, 0.135 mmol) je sipana u bočicu sa N,N-Dimetilformamidom (1.0 mL), 2,2-difluoro-2-(o-tolil)sirćetnom kiselinom (0.025 g, 0.135 mmol), diizopropiletilaminom (0.071 mL, 0.406 mmol) i 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfatom (0.057 g, 0.149 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je apsorbovana u dimetilsulfoksidu i prečišćena upotrebom reverzno-fazne polupreparatorne HPLC (5-100 % acetonitril 0.1% mravlja kiselina u vodi 0.1% mravlja kiselina, tokom 20 min). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i isparljive organske materije su uklonjene pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(o-tolil)acetamid (0.038 g, 0.086 mmol, 63.6 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 9.59 (t, J = 5.99 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 7.50 - 7.53 (m, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 3H), 7.28 - 7.34 (m, 2H), 5.10 (dd, J = 5.36, 13.24 Hz, 1H), 4.41 - 4.49 (m, 3H), 4.27 - 4.33 (m, 1H), 2.87 - 2.95 (m, 1H), 2.57 - 2.63 (m, 1H), 2.39 (qd, J = 4.41, 13.24
11
Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.00 (dtd, J = 2.21, 5.32, 12.69 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 442.2 [M+1]<+>.
Primer 16
Sinteza 2-(4-(2-(dimetilamino)-2-oksoetoksi)fenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida
[0366]
[0367] A. 2-(4-(2-(dimetilamino)-2-oksoetoksi)fenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid. 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion, metansulfonska kiselina (0.050 g, 0.135 mmol) je postavljena u bočicu sa N,N-Dimetilformamidom (1.0 mL), 2-(4-(2-(dimetilamino)-2-oksoetoksi)fenil)-2,2-difluorosirćetnom kiselinom (0.037 g, 0.135 mmol), diizopropiletilaminom (0.071 mL, 0.406 mmol) i 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfatom (0.057 g, 0.149 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je apsorbovana u dimetilsulfoksidu i prečišćena upotrebom reverzno-fazne polu-preparatorne HPLC (5-100 % acetonitril 0.1% mravlja kiselina u vodi 0.1% mravlja kiselina, tokom 20 min). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i isparljive organske materije su uklonjene pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2-(4-(2-(dimetilamino)-2-oksoetoksi)fenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid (0.021 g, 0.040 mmol, 29.4 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 9.56 (t, J = 6.15 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 0.63, 7.57 Hz, 1H), 7.46 - 7.50 (m, 2H), 7.35 - 7.38 (m, 2H), 7.00 - 7.04 (m, 2H), 5.10 (dd, J = 5.20, 13.40 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.39 - 4.46 (m, 3H), 4.26 - 4.31 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.87 - 2.95 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.57 - 2.62 (m, 1H), 2.33 - 2.43 (m, 1H), 2.00 (dtd, J = 2.36, 5.18, 12.49 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 529.2 [M+1]<+>.
Primer 17
Sinteza 2-(2,5-dimetoksifenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida
[0368]
[0369] A. 2-(2,5-dimetoksifenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperldin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid. 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion, metansulfonska kiselina (0.050 g, 0.135 mmol) je sipana u bočicu sa N,N-Dimetilformamidom (1.0 mL), 2-(2,5-dimetoksifenil)-2,2-difluorosirćetnom kiselinom (0.031 g, 0.135 mmol), diizopropiletilaminom (0.071 mL, 0.406 mmol) i 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfatom (0.057 g, 0.149 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je apsorbovana u dimetilsulfoksidu i prečišćena upotrebom reverzno-fazne polu-preparatorne HPLC (5-100 % acetonitril 0.1% mravlja kiselina u vodi 0.1% mravlja kiselina, tokom 20 min). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i isparljive organske materije su uklonjene pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2-(2,5-dimetoksifenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid (0.043 g, 0.088 mmol, 65.2 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 9.33 (t, J = 5.99 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42 - 7.46 (m, 1H), 7.04 - 7.10 (m, 3H), 5.11 (dd, J = 5.20, 13.40 Hz, 1H), 4.43 - 4.49 (m, 3H), 4.29 - 4.35 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.91 (ddd, J = 5.52, 13.56, 17.50 Hz, 1H), 2.57 - 2.64 (m, 1H), 2.40 (qd, J = 4.73, 13.24 Hz, 1H), 2.00 (dtd, J = 2.36, 5.30, 12.57 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 488.2 [M+1]<+>.
Primer 18
Sinteza N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-fluorofenil)acetamida
[0370]
[0371] A. N-((2-(2,6-dioksopiperldin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-fluorofenil)acetamid. 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion, metansulfonska kiselina (0.050 g, 0.135 mmol) je sipana u bočicu sa N,N-Dimetilformamidom (1.0 mL), 2,2-difluoro-2-(2-fluorofenil)sirćetnom kiselinom (0.026 g, 0.135 mmol), diizopropiletilaminom (0.071 mL, 0.406 mmol) i 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfatom (0.057 g, 0.149 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je apsorbovana u dimetilsulfoksidu i prečišćena upotrebom reverzno-fazne polu-preparatorne HPLC (5-100 % acetonitril 0.1% mravlja kiselina u vodi 0.1 % mravlja kiselina, tokom 20 min). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i isparljive organske materije su uklonjene pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-fluorofenil)acetamid (0.030 g, 0.067 mmol, 49.8 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 9.69 (t, J = 6.15 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 7.61 - 7.67 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.40 - 7.44 (m, 1H), 7.34 - 7.40 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 5.20, 13.40 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 6.31 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 17.34 Hz, 1H), 4.29 - 4.34 (m, 1H), 2.91 (ddd, J = 5.52, 13.64, 17.42 Hz, 1H), 2.57 - 2.63 (m, 1H), 2.40 (qd, J = 4.73, 13.24 Hz, 1H), 2.01 (dtd, J = 2.36, 5.26, 12.65 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 446.2 [M+1]<+>.
Primer 19
Sinteza N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2-(2-etoksifenil)-2,2-difluoroacetamida
[0372]
11
[0373] A. N-((2-(2,6-dioksopiperldin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2-(2-etoksifenil)-2,2-difluoroacetamid. 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion, metansulfonska kiselina (0.050 g, 0.135 mmol) je sipana u bočicu sa N,N-Dimetilformamidom (1.0 mL), 2-(2-etoksifenil)-2,2-difluorosirćetnom kiselinom (0.029 g, 0.135 mmol), diizopropiletilaminom (0.071 mL, 0.406 mmol) i 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfatom (0.057 g, 0.149 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je apsorbovana u dimetilsulfoksidu i prečišćena upotrebom reverzno-fazne polu-preparatorne HPLC (5-100 % acetonitril 0.1% mravlja kiselina u vodi 0.1% mravlja kiselina, tokom 20 min). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i isparljive organske materije su uklonjene pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2-(2-etoksifenil)-2,2-difluoroacetamid (0.045 g, 0.095 mmol, 70.5 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 9.31 (t, J = 6.15 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 1.58, 7.57 Hz, 1H), 7.47 - 7.52 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.20Hz, 1H), 7.05 (td, J = 0.79, 7.49 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.20, 13.40 Hz, 1H), 4.42 - 4.48 (m, 3H), 4.28 - 4.34 (m, 1H), 3.99 (q, J = 6.94 Hz, 2H), 2.87 -2.96 (m, 1H), 2.57 - 2.63 (m, 1H), 2.40 (qd, J = 4.41, 13.24 Hz, 1H), 2.00 (dtd, J = 2.21, 5.08, 12.53 Hz, 1H), 1.13 (t, J = 6.94 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 472.2 [M+1]<+>.
Primer 20
Sinteza N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-(trifluorometoksi)fenil)acetamida
[0374]
[0375] A. N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-(trifluorometoksi)fenil)acetamid. 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion, metansulfonska kiselina (0.050 g, 0.135 mmol) je sipana u bočicu sa N,N-Dimetilformamidom (1.0 mL), 2,2-difluoro-2-(2-(trifluorometoksi)fenil)sirćetnom kiselinom (0.035 g, 0.135 mmol), diizopropiletilaminom (0.071 mL, 0.406 mmol) i 1[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfatom (0.057 g, 0.149 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je apsorbovana u dimetilsulfoksidu i prečišćena upotrebom reverzno-fazne polu-preparatorne HPLC (5-100 % acetonitril 0.1% mravlja kiselina u vodi 0.1% mravlja kiselina, tokom 20 min). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i isparljive organske materije su uklonjene pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-(trifluorometoksi)fenil)acetamid (0.047 g, 0.092 mmol, 67.9 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 9.69 (t, J = 5.83 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 1.58, 7.88 Hz, 1H), 7.68 - 7.74 (m, 2H), 7.48 - 7.56 (m, 3H), 7.43 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.04, 13.24 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 6.31 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.34 Hz, 1H), 4.28 - 4.33 (m, 1H), 2.91 (ddd, J = 5.36, 13.79, 17.42 Hz, 1H), 2.57 - 2.63 (m, 1H). 2.40 (qd, J = 4.26, 13.19 Hz, 1H), 2.00 (dtd, J = 2.36, 5.26, 12.65 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 512.2 [M+1]<+>.
Primer 21
Sinteza 2-(3-bromo4-(trifluorometoksi)fenil)-N-((2-(2,6-diozopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida
[0376]
[0377] A. 2-(3-bromo-4-(trifluorometoksi)fenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid. 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion, metansulfonska kiselina (0.050 g, 0.135 mmol) je sipana u bočicu sa N,N-Dimetilformamidom (1.0 mL), 2-(3-bromo-4-(trifluorometoksi)fenil)-2,2-difluorosirćetnom kiselinom (0.045 g, 0.135 mmol), diizopropiletilaminom (0.071 mL, 0.406 mmol) i 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfatom (0.057 g, 0.149 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je apsorbovana u dimetilsulfoksidu i prečišćena upotrebom reverzno-fazne polu-preparatorne HPLC (5-100 % acetonitril 0.1
11
% mravlja kiselina u vodi 0.1% mravlja kiselina, tokom 20 min). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i isparljive organske materije su uklonjene pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2-(3-bromo-4-(trifluorometoksi)fenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid (0.048 g, 0.081 mmol, 60.1 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.75 (t, J = 6.15 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.89 Hz, 1H), 7.73 - 7.78 (m, 2H), 7.69 (d, J = 7.57 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.04, 13.24 Hz, 1H), 4.41 - 4.49 (m, 3H), 4.28 - 4.34 (m, 1H), 2.92 (ddd, J = 5.36, 13.71, 17.50 Hz, 1H), 2.58 - 2.64 (m, 1H), 2.39 (qd, J = 4.41, 13.24 Hz, 1H), 2.01 (dtd, J = 2.21, 5.20, 12.61 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 592.0 [M+2]<+>.
Primer 22
Sinteza N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoropropanamida (referentni primer)
[0378]
[0379] A. N-((2-(2,6-dioksopiperldin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoropropanamid. 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion, Metansulfonska kiselina (0.050 g, 0.135 mmol) je sipana u vodu sa N,N-dimetilformamidom (1.0 mL), 2,2-difluoropropionskom kiselinom (0.015 g, 0.135 mmol), diizopropiletilaminom (0.071 mL, 0.406 mmol) i 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfatom (0.057 g, 0.149 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je apsorbovana u dimetilsulfoksidu i prečišćena upotrebom reverzno-fazne polu-preparatorne HPLC (5-100 % acetonitril 0.1% mravlja kiselina u vodi 0.1% mravlja kiselina, tokom 20 min). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i isparljive organske materije su uklonjene pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoropropanamid (0.016 g, 0.044 mmol, 32.4 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.36 (t, J = 5.99 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 5.12
11
(dd, J = 5.20, 13.40 Hz, 1H), 4.43 - 4.49 (m, 3H), 4.30 - 4.35 (m, 1H), 2.92 (ddd, J = 5.52, 13.64, 17.42 Hz, 1H), 2.58 - 2.64 (m, 1H), 2.40 (qd, J = 4.57, 13.19 Hz, 1H), 2.01 (dtd, J = 2.21, 5.16, 12.69 Hz, 1H), 1.74 - 1.84 (m, 3H). MS (ESI) m/z 366.2 [M+1]<+>.
Primer 23
Sinteza N-((2-(2,6-dioksopiperldin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2,3,3-tetrafluoropropanamida (referentni primer)
[0380]
[0381] A. N-((2-(2,6-dioksopiperldin-3-il-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2,3,3-tetrafluoropropanamid. 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion, Metansulfonska kiselina (0.050 g, 0.135 mmol) je sipana u vodu sa N,N-Dimetilformamidom (1.0 mL), 2,2,3,3-tetrafluoropropionskom kiselinom (0.020 g, 0.135 mmol), diizopropiletilaminom (0.071 mL, 0.406 mmol) i 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfatom (0.057 g, 0.149 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je apsorbovana u dimetilsulfoksidu i prečišćena upotrebom reverzno-fazne polupreparatorne HPLC (5-100 % acetonitril 0.1% mravlja kiselina u vodi 0.1% mravlja kiselina, tokom 20 min). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i isparljive organske materije su uklonjene pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2,3,3-tetrafluoropropanamid (0.013 g, 0.032 mmol, 23.93 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 9.92 (t, J = 5.99 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 6.64 - 6.89 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 5.04, 13.24 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 6.31 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 17.34 Hz, 1H), 4.29-4.34 (m, 1H), 2.87 - 2.95 (m, 1H), 2.57 - 2.63 (m, 1H), 2.39 (qd, J = 4.73, 13.24 Hz, 1H), 2.00 (dtd, J = 2.21, 5.24, 12.53 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 402.0 [M+1]<+>.
Primer 24
11
Sinteza N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluorobutanamida (referentni primer)
[0382]
[0383] A. N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluorobutanamid. 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion, metansulfonska kiselina (0.050 g, 0.135 mmol) je sipana u vodu sa N,N-Dimetilformamidom (1.0 mL), 2,2-difluorobuternom kiselinom (0.017 g, 0.135 mmol), diizopropiletilaminom (0.071 mL, 0.406 mmol) i 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfatom (0.057 g, 0.149 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je apsorbovana u dimetilsulfoksidu i prečišćena upotrebom reverzno-fazne polu-preparatorne HPLC (5-100 % acetonitril 0.1% mravlja kiselina u vodi 0.1% mravlja kiselina, tokom 20 min). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i isparljive organske materije su uklonjene pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluorobutanamid (0.027 g, 0.071 mmol, 52.6 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 9.37 (t, J = 5.99 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.41 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 5.20, 13.40 Hz, 1H),4.42-4.48 (m, 3H), 4.28 - 4.34 (m, 1H), 2.91 (ddd, J = 5.36, 13.64, 17.58 Hz, 1H), 2.57 - 2.63 (m, 1H), 2.39 (qd, J = 4.57, 13.29 Hz, 1H), 1.97 - 2.14 (m, 3H), 0.92 (t, J = 7.41 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 380.2 [M+1]<+>.
Primer 25
Sinteza N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-3-hidroksi-3-metilbutanamida (referentni primer)
[0384]
11
[0385] A. N-((2-(2,6-dioksopiperldin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-3-hidroksi-3-metilbutanamid. 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion, metansulfonska kiselina (0.050 g, 0.135 mmol) je sipana u vodu sa N,N-Dimetilformamidom (1.0 mL), 2,2-difluoro-3-hidroksi-3-metilbuternom kiselinom (0.021 g, 0.135 mmol), diizopropiletilaminom (0.071 mL, 0.406 mmol) i 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfatom (0.057 g, 0.149 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je apsorbovana u dimetilsulfoksidu i prečišćena upotrebom reverzno-fazne polu-preparatorne HPLC (5-100 % acetonitril 0.1% mravlja kiselina u vodi 0.1% mravlja kiselina, tokom 20 min). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i isparljive organske materije su uklonjene pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-3-hidroksi-3-metilbutanamid (0.049 g, 0.120 mmol, 88 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 9.07 (t, J = 5.99 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.25 Hz, 1H), 5.46 (br. s., 1H), 5.10 (dd, J = 5.04, 13.24 Hz, 1H), 4.41 - 4.46 (m, 3H), 4.27 - 4.33 (m, 1H), 2.86 - 2.96 (m, 1H), 2.57 -2.63 (m, 1H), 2.39 (qd, J = 4.57, 13.19 Hz, 1H), 2.00 (dtd, J = 2.36, 5.26, 12.65 Hz, 1H), 1.24 (s, 6H). MS (ESI) m/z 410.2 [M+1]<+>.
Primer 26
2-(3-hloro-4-metilfenil)-N-((2-(2,6-diozopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid
[0386]
A. 1-(3-hloro-4-metilfenil)etanon: U mešani rastvor 3-hloro-4-metilbenzonitrila (3 g, 19.86 mmol) u benzenu (25 mL) dodat je metil magnezijum jodid (6.6 mL, 19.86 mmol, 3M u dietil etru) na sobnoj temperaturi i mešan na 80°C u trajanju od 8 časova. Zatim je reakciona smeša hlađena do sobne temperature i dodata je 6N hlorovodonična kiselina (25 mL) i mešana na 80°C u trajanju od 6 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su
11
isprani vodom (2 X 20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio 1-(3-hloro-4-metilfenil)etanon (2 g, 11.90 mmol, 60% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
B. Etil 2-(3-hloro-4-metilfenil)-2-oksoacetat. U mešani rastvor 1-(3-hloro-4-metilfenil) etanona (500 mg, 2.97 mmol) u piridinu (5 mL) dodat je selen dioksid (660 mg, 5.95 mmol) i mešan u trajanju od 12 časova na 100°C. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom (20 mL) i filtrirana kroz čep od celita. U filtrat je dodat etil hloroformat (2 mL) na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je zakišeljena sa 1N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (do pH-4) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 5 mL), fiziološkim rastvorom (5 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovana da bi se dobio etil 2-(3-hloro-4-metilfenil)-2-oksoacetat (300 mg, 1.32 mmol, 45%) kao braon tečnost.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (dd, J = 5.5, 1.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 11.6, 7.9 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
C. Etil 2-(3-hloro-4-metilfenil)-2,2-difluoroacetat. U etil 2-(3-hloro-4-metilfenil)-2-oksoacetat (300 mg, 1.32 mmol) dodat je dietil amino sumpor trifluorid (2 mL) i mešan u trajanju od 12 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2X5 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2-(3-hloro-4-metilfenil)-2,2-difluoroacetat (200 mg, 0.804 mmol, 61 %) kao braon tečnost.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 - 7.52 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 4H).
D. 2-(3-hloro-4-metilfenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina. U hladan (0°C) mešani rastvor etil 2-(3-hloro-4-metilfenil)-2,2-difluoroacetata (200 mg, 0.806 mmol) u metanolu/ tetrahidrofuranu /vodi (10 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (169 mg, 4.03 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan sa 10% vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (10 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da
12
bi se dobila 2-(3-hloro-4-metilfenil) -2,2-difluorosirćetna kiselina (150 mg, 0.68 mmol, 84% prinos) kao braon polu-čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 -7.50 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H).
E. 2-(3-Hloro-4-metilfenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 3-(5-(amino metil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion metan sulfonata (200 mg, 0.619 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) dodata je 2-(3-hloro-4-metilfenil) -2,2-difluorosirćetna kiselina (150 mg, 0.68 mmol), a zatim N,N-diizopropiletilamin (240 mg, 1.85 mmol), 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (352 mg, 0.92 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 časova. Reakciona smeša je razblažena vodom (100 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 10 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Proizvod je prečišćen pomoću Reveleris C-18 reverzo-fazne kolone upotrebom 70% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio 2-(3-hloro-4-metilfenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid (40 mg, 0.08 mmol, 14% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 476.18 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.66 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.33 (m, 3H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.51 - 4.12 (m, 4H), 2.98-2.83 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.46 - 2.27 (m, 4H), 2.06-1.93 (m, 1H).
Primer 27
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-(trifluorometiltio)fenil)acetamid
[0387]
A. 1-(4-(Trifluorometiltio)fenil)etanon. U mešanu i ispražnjenu posudu sa okruglim dnom sipani su kalijum fosfat (19.38 g, 91.44 mmol), molekularna sita (5 g, 4Å), sumpor-8 (2.92 g, 91.44 mmol), srebro karbonat (16.80 g, 60.96 mmol), (4-acetilfenil)boronska kiselina (5 g, 30.48 mmol), bakar (1) tiocijanat (370 mg, 3.04 mmol) i 1,10-fenantrolin (1.09 g, 6.09). Trimetil (trifluorometil)silan (21.67 g, 152.43 mmol) u suvom N,N-dimetilformamidu (50 mL) dodat je u posudu sa okruglim dnom i mešan u trajanju od 12 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita, dodata je hladna voda (20 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (100-200 silika) upotrebom 10% etil acetata in petroletru da bi se dobio 1-(4-(trifluorometiltio)fenil)etanon (2.8 g, 13.20 mmol, 45%) kao svetlo žuta tečnost.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 - 7.89 (m, 2H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.80 - 2.42 (m, 3H). B. Etil 2-okso-2-(4-(trifluorometiltio)fenil)acetat. U mešani rastvor 1-(4-(trifluorometiltio)fenil)etanona (2.5 g, 11.79 mmol) u piridinu (50 mL) dodat je selen dioksid (2.61 g, 23.58 mmol) i mešan u trajanju od 4 časa na 100°C. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom (50 mL) i filtrirana kroz čep od celita. U filtrat je dodat dihlorometan (30 mL), zatim etil hloroformat (5 mL) na 0°C i mešan u trajanju od 2 časa. pH reakcione smeše je podešena do pH-4 sa 1N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (100-200 silika) upotrebom 10% etil acetata u petroletru da bi se dobio etil 2-okso-2-(4-(trifluorometiltio)fenil)acetat (2.0 g, 7.19 mmol, 62%) kao tečnost.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 - 8.04 (m, 2H), 7.84 - 7.72 (m, 2H), 4.61 - 4.33 (m, 2H), 1.49 - 1.34 (m, 3H).
C. Etil 2,2-difluoro-2-(4-(trifluorometiltio)fenil)acetat. U etil 2-okso-2-(4-(trifluorometiltio)fenil)acetat (2.0 g, 7.19 mmol) dodat je dietil amino sumpor trifluorid (1.4 mL, 10.79 mmol) i mešan u trajanju od 12 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (2 X 10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(4-(trifluorometiltio)fenil)acetat (2.0 g, 6.66 mmol, 95 %) kao tečnost.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H),4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
D. 2,2-Difluoro-2-(4-(trifluorometiltio)fenil)sirćetna kiselina. U mešani hladan (0°C) rastvor etil 2,2-difluoro-2-(4-(trifluorometiltio)fenil)acetata (1.5 g, 5.0 mmol) u vodenom rastvoru metanola (10 mL, 80%) dodat je natrijum hidroksid (0.4 g, 10.0 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 časova. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan sa 10% vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (10 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 X 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovana da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(4-(trifluorometiltio)fenil)sirćetna kiselina (1 g, 3.67 mmol, 73% prinos) kao braon čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 271.22 [M-1]<+>.
E. N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-(trifluorometiltio) fenil)acetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 3-(5-(amino metil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion metan sulfonata (500 mg, 1.61 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) dodata je 2,2-difluoro-2-(4-(trifluorometiltio)fenil)sirćetna kiselina (520 mg, 1.94 mmol), N,N-diizopropiletilamin (0.86 mL, 4.8 mmol), a zatim 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (920 mg, 2.4 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 časova. Reakciona smeša je razblažena vodom (100 mL) i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana, sušena pod vakuumom i prečišćena pomoću Reveleris C-18 reverzo-fazne kolone upotrebom 70% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-(trifluorometiltio) fenil)acetamid (60 mg, 0.11 mmol, 7% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 528.07 [M+1]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.76 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.81 - 7.61 (m, 3H), 7.53 -7.21 (m, 2H), 5.10 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H). 4.57-4.10(m, 4H), 2.85-2.93 (m, 1H), 2.72 - 2.56 (m, 1H), 2.42 - 2.26 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 1H).
Primer 28
2-(3-Hloro-4-metoksifenil)-N-((2-(2,6-diozopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid
[0388]
12
A. Etil 2-(3-hloro-4-metoksifenil)-2-oksoacetat. U mešani rastvor 1-(3-hloro-4-metoksifenil)etanona (2 g, 10.83 mmol) u piridinu (15 mL) dodat je selen dioksid (3 g, 27.08 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na 100°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita i isprana dihlorometanom (30 mL). Etil hloroformat (6 mL) je dodat u filtrat na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom i ekstrahovana dihlorometanom (3 X 25 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani 1N rastvorom hidrohlorida (20 mL) i fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio etil 2-(3-hloro-4-metoksifenil)-2-oksoacetat (1.45 g, 5.98 mmol, 55% prinos) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 242.1 [M]<+>
B. Etil 2-(3-hloro-4-metoksifenil)-2,2-difluoroacetat. Etil 2-(3-hloro-4-metoksifenil)-2-oksoacetat (1.45 g, 5.99 mmol) dodat je u porcijama u dietilaminosumpor trifluorid (2.35 mL) na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je ugašena vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovana. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću “flash” hromatrografije na koloni (100-200 silika gel, 10% etil acetat u petrol etru) da bi se dobio etil 2-(3-hloro-4-metoksifenil)-2,2-difluoroacetat (1 g, 3.78 mmol, 63% prinos) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 264.1 [M]<+>
C. 2-(3-Hloro-4-metoksifenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2-(3-hloro-4-metoksifenil)-2,2-difluoroacetata (1 g, 3.78 mmol) u tetrahidrofuranu: etanolu: vodi (15 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (480 mg, 11.36 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je rastvoren u vodi (20 mL) i ispran etil acetatom (2 X 15 mL). Vodeni sloj je zakišeljen sa 1N rastvorom hidrohlorida i ekstrahovan etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (15 mL), sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobila 2-(3-hloro-4-metoksifenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina (550 mg, 2.32 mmol, 61% prinos) kao polučvrsto jedinjenje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H).
D. 2-(3-Hloro-4-metoksifenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid. U mešani rastvor 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorida (300 mg, 0.97 mmol) u suvom N,N-dimetilformamidu (6 mL) dodata je 2-(3-hloro-4-metoksifenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina (252 mg, 1.07 mmol), a zatim 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (442 mg, 1.16 mmol) i diizopropiletilamin (375 mg, 2.91 mmol) na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je rastvoren u vodi (15 mL) i ekstrahovan etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (10 mL), sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno faznoj Grace koloni (45-55% acetonitril u vodenom 0.1% rastvoru mravlje kiseline) da bi se dobio 2-(3-Hloro-4-metoksifenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro acetamid (58 mg, 11.7 mmol, 12% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 492.47 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.62 (t, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.47 - 2.25 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 1H).
Primer 29
N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(mtolil)acetamid
[0389]
A. Etil 2-okso-2-m-tolilacetat. U mešani rastvor 1-m-toliletanona (3.0 g, 22.37 mmol) u piridinu (50 mL) dodat je selen dioksid (4.96 g, 44.74 mmol) i mešan u trajanju od 16 časova na 100°C. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom (50 mL) i filtrirana kroz čep od celita. U filtrat je dodat etil hloroformat (6 mL) na 0°C i mešan u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je neutralizovana 1N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (do pH-4) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL) i sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (100-200 silika)
12
upotrebom 10% etil acetata u petrol etru da bi se dobio etil 2-okso-2-m-tolilacetat (2.0 g, 10.41 mmol, 46.6 %) kao tečnost. GC-MS (ESI) m/z 192.2.
B. Etil 2,2-difluoro-2-m-tolilacetat. Mešani rastvor etil 2-okso-2-m-tolilacetata (2.0 g, 10.41 mmol) je reagovao sa dietil amino sumpor trifluoridom (3.41 mL, 26.02 mmol) i mešan u trajanju od 12 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-m-tolilacetat (1.2 g, 5.60 mmol, 52.4 %) kao tečnost. GC-MS (ESI) m/z 214.1.
C. 2,2-Difluoro-2-m-tolilsirćetna kiselina. U hladan (0°C) mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-m-tolilacetata (1.2 g, 7.47 mmol) u smeši rastvarača tetrahidrofurana-metanolavode (45 mL, 1:1:1), dodat je litijum hidroksid (1.85 g, 44.84 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan sa 10% vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (10 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 X 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobila 2, 2-difluoro-2-mtolilsirćetna kiselina (900 mg, 4.83 mmol, 86.5% prinos) kao braon čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 185.21 [M-1]-.
D. N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(mtolil)acetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2,2-difluoro-2-m-tolilsirćetne kiseline (216.6 mg, 0.970 mmol) u piridinu (10 mL) dodat je fosfor trihlorid (0.3 mL, 2.912 mmol) i mešan na 0°C-5°C u trajanju od 1 časa. (300 mg, 2.40 mmol) dodat je u reakcionu smešu na 0°C i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj Grace koloni upotrebom 45% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopipefidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il) metil)-2,2-difluoro-2-(m-tolil)acetamid (63 mg, 0.147 mmol, 14.7% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 442.25 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.61 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 6H), 5.10
12
(dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.49 - 4.22 (m, 4H), 2.98 - 2.82 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.45 - 2.24 (m, 4H), 2.05 - 1.93 (m, 1H).
Primer 30
N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-izopropoksifenil)acetamid
[0390]
A. 1-(4-izopropoksifenil)etanon. U mešani rastvor 1-(4-hidroksifenil)etanona (2.5 g, 18.38 mmol) u N,N-dimetilformamidu dodat je kalijum karbonat (6.34 g, 45.95 mmol), a zatim izopropil jodid (4.59 g, 27.57 mmol) na 0°C i zatim je zagrevan na 100°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom i ekstrahovana etil acetatom (3 X 25 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (25 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću “flash” hromatografije na koloni (100-200 silika gel, 20% etil acetat/petrol etar) da bi se dobio 1-(4-izopropoksifenil)etanon (2 g, 11.23 mmol, 61% prinos) kao tečnost. MS (ESI) m/z 179.13 [M+H]<+>
B. Etil 2-(4-izopropoksifenil)-2-oksoacetat. U mešani rastvor 1-(4-izopropoksifenil)etanona (3 g, 16.85 mmol) u piridinu (15 mL) dodat je selen dioksid (4.67 g, 42.1 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan na 100°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita i isprana dihlorometanom (30 mL). Filtrat je hlađen do 0°C, tretiran etil hloroformatom (6 mL) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom i ekstrahovana dihlorometanom (3 X 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani 1N rastvorom hidrohlorida (30 mL), fiziološkim rastvorom (30 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovana da bi se dobio etil 2-(4-izopropoksifenil)-2-oksoacetat (3 g, 12.76 mmol, 75% prinos) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 236.2 [M]<+>
C. Etil 2,2-difluoro-2-(4-izopropoksifenil)acetat. U etil 2-(4-izopropoksifenil)-2-oksoacetat (3 g, 12.76 mmol) dodat je dietilaminosumpor trifluorid (4.9 mL) na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je ugašena
12
vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 30 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (30 mL), sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću “flash” hromatrografije na koloni (100-200 silika gel, 10% etil acetat/petrol etar) da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(4-izopropoksifenil)acetat (2 g, 7.75 mmol, 61% prinos) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 258.2 [M+H]<+>.
D. 2,2-Difluoro-2-(4-izopropoksifenil)sirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(4-izopropoksifenil)acetata (2 g, 7.75 mmol) u tetrahidrofuranu: etanolu: vodi (20 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (1.6 g, 38.75 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je rastvoren u vodi (20 mL) i ispran etil acetatom (2 X 20 mL). Vodeni sloj je zakišeljen sa 1N rastvorom hidrohlorida i ekstrahovan etil acetatom (3 X 20 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (20 mL), sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(4-izopropoksifenil)sirćetna kiselina (1.2 g, 5.21 mmol, 67% prinos) kao polu-čvrsto jedinjenje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.71 - 4.63 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6 Hz, 6H).
E. N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-izopropoksifenil)acetamid. U ledeno hladan rastvor 2,2-difluoro-2-(4-izopropoksifenil)sirćetne kiseline (267 mg, 1.16 mmol) u piridinu (6 mL) ukapavanjem je dodavan fosforil hlorid (0.27 mL, 2.91 mmol) i mešan na 0-5°C u trajanju od 1 časa. Zatim, 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (300 mg, 0.97 mmol) je dodat u reakcionu smešu i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (15 mL), fiziološkim rastvorom (15 mL), sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni (45-55% acetonitril u vodenom rastvoru mravlje kiseline 0.1%) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-izopropoksifenil)acetamid (27 mg, 0.05 mmol, 6% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 486.09 [M+1]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.56 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.74 - 4.62
12
(m, 1H), 4.49 - 4.27 (m, 4H), 3.02 - 2.83 (m, 1H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
Primer 31
2-(3,4-Difluorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperldin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid
[0391]
A. Etil 2-(3,4-difluorofenil)-2-oksoacetat. U mešani rastvor 1-(3,4-difluorofenil)etanona (1 g, 6.4 mmol) u piridinu (15 mL) dodat je selen dioksid (1.7 g, 16.01 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na 100°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita i isprana dihlorometanom (30 mL). Etil hloroformat (4 mL) je dodat u filtrat na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom i ekstrahovana dihlorometanom (3 X 25 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 1N rastvorom hidrohlorida (20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio etil 2-(3,4-difluorofenil)-2-oksoacetat (750 mg, 3.50 mmol, 55% prinos) kao bezbojna čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 214.1 [M]<+>.
B. Etil 2-(3,4-fluorofenil)-2,2-difluoroacetat. Etil 2-(3,4-difluorofenil)-2-oksoacetat (750 mg, 3.5 mmol) dodat je u dietilamino sumpor trifluorid (1.37 mL) pod atmosferom azota na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je ugašena vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 20 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (20 mL), sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću “flash” hromatrografije na koloni (100-200 silika gel, 10% etil acetat u petrol etru) da bi se dobio etil 2-(3,4-difluorofenil)-2,2-difluoroacetat (520 mg, 2.20 mmol, 63% prinos) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 236.1 [M]<+>
C. 2-(3,4-Difluorofenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2-(3,4-difluorofenil)-2,2-difluoroacetata (500 mg, 2.11 mmol) u tetrahidrofuranu: etanolu: vodi (15 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (267 mg, 6.35 mmol) i mešan na
12
sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u vodi (15 mL) i ispran etil acetatom (2 X 10 mL). Vodeni sloj je zakišeljen sa 1N rastvorom hidrohlorida i ekstrahovan etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (10 mL), sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobila 2-(3,4-difluorofenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina (300 mg, 1.44 mmol, 68% prinos) kao polu-čvrsto jedinjenje. MS (ESI) m/z 208.1 [M]<+>.
D. 2-(3,4-Difluorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid. U mešani rastvor 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorida (300 mg, 0.97 mmol) u suvom N,N-dimetilformamidu (6 mL) dodata je 2-(3,4-difluorofenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina (222 mg, 1.07 mmol), a zatim 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (442 mg, 1.16 mmol) i diizopropiletilamin (0.5 mL, 2.91 mmol) na 0°C i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u vodi (10 mL) i ekstrahovan etil acetatom (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj Grace koloni (45-55% acetonitril u 0.1% vodenom rastvoru mravlje kiseline da bi se dobio 2-(3,4-difluorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro acetamid (75 mg, 0.16 mmol, 17% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 463.99 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.69 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H),4.46(d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.45 -2.29 (m, 1H), 2.08 - 1.90 (m, 1H).
Primer 32
N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-fluorofenil)acetamid
[0392]
1
A. Etil 2-(3-fluorofenil)-2-oksoacetat. U mešani rastvor 1-(3-fluorofenil)etanona (2 g, 14.48 mmol) u piridinu (15 mL) dodat je selen dioksid (4.01 g, 36.19 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na 100°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita i isprana dihlorometanom (30 mL). Etil hloroformat (6 mL) je dodat u filtrat na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom i ekstrahovana dihlorometanom (3 X 25 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 1N rastvorom hidrohlorida (20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio etil 2-(3-fluorofenil)-2-oksoacetat (1.5 g, 7.65 mmol, 53% prinos) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 196.1 [M]<+>.
B. Etil 2,2-difluoro-2-(3-fluorofenil)acetat. Etil 2-(3-fluorofenil)-2-oksoacetat (1.5 g, 7.65 mmol) je dodat u dietilaminosumpor trifluorid (3 mL) na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je ugašena vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovana. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni (100-200 silika gel, 10% etil acetat u petrol etru) da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(3-fluorofenil)acetat (850 mg, 3.89 mmol, 90% prinos) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 218.1 [M]<+>.
C. 2,2-Difluoro-2-(3-fluorofenil)sirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(3-fluorofenil)acetata (850 mg, 3.89 mmol) u tetrahidrofuranu: etanolu: vodi (15 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (491 mg, 11.69 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u vodi (15 mL) i ispran etil acetatom (2 X 10 mL). Vodeni sloj je zakišeljen sa 1N rastvorom hidrohlorida i ekstrahovan etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(3-fluorofenil)sirćetna kiselina (500 mg, 2.63 mmol, 67% prinos) kao polu-čvrsto jedinjenje. MS (ESI) m/z 190.1 [M]<+>.
1 1
D. N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-fluorofenil)acetamid. U mešani rastvor 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorida (203 mg, 1.07 mmol) u suvom N,N-dimetilformamidu (6 mL) dodata je 2,2-difluoro-2-(3-fluorofenil)sirćetna kiselina (300 mg, 0.97 mmol), a zatim 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (442 mg, 1.16 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (375 mg, 2.91 mmol) na 0°C i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u vodi (10 mL) i ekstrahovan etil acetatom (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni (45-55% acetonitril u 0.1% vodenom rastvoru mravlje kiseline da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-fluorofenil)acetamid (45 mg, 0.1 mmol, 10% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 446.04 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.68 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 4H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.46 - 2.28 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 1H).
Primer 33
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamid
[0393]
A. N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamid. 3-(5-(Aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion, metansulfonska kiselina (0.050 g, 0.135 mmol) je sipana u vodu sa N,N-dimetilformamidom (1.0 mL), 2,2-difluoro-2-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)sirćetnom kiselinom (0.033 g, 0.135 mmol), diizopropiletilaminom (0.071 mL, 0.406 mmol) i 1-
1 2
[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfatom (0.057 g, 0.149 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je apsorbovana u dimetilsulfoksidu i prečišćena upotrebom reverzno-fazne polu-preparativne HPLC (5-100 % acetonitril 0.1% mravlja kiselina u vodi 0.1 % mravlja kiselina, tokom 20 min). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i isparljive organske materije su uklonjene pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamid (0.033 g, 0.066 mmol, 49.1 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.59 (t, J = 6.15 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 4.73 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 1.26, 8.20 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 4.73, 8.20 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.57 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 0.63, 7.88 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 5.20, 13.40 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 6.31 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 17.34 Hz, 1H),4.32-4.37 (m, 1H), 2.88 - 2.97 (m, 1H), 2.58 - 2.64 (m, 1H), 2.36 - 2.46 (m, 1H), 2.02 (dtd, J = 2.21, 5.16, 12.69 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 497.4 [M+1]<+>.
Primer 34
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)2,2-difluoro-2-(4-izopropilfenil)acetamid
[0394]
A. Etil 2-(4-izopropilfenil)-2-oksoacetat. U mešani rastvor 1-(4-izopropilfenil)etanona (2.0 g, 12.33 mmol) u piridinu (25 mL) dodat je selen dioksid (3.42 g, 30.82 mmol) i mešan u trajanju od 16 časova na 100°C. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom (50 mL) i filtrirana kroz čep od celita. U filtrat je dodat etil hloroformat (6 mL) na 0°C i mešan u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana sa dihlorometanom (3 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2-(4-izopropilfenil)-2-oksoacetat (2.0 g, 9.09 mmol, 74% prinos). MS (ESI) m/z 221.29 [M+1]<+>.
1
B. Etil 2,2-difluoro-2-(4-izopropilfenil)acetat. U etil 2-(4-izopropilfenil)-2-oksoacetat (1.0 g, 4.27 mmol) dodat je dietil amino sumpor trifluorid (3 mL) na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 25 mL), fiziološkim rastvorom (25 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(4-izopropilfenil)acetat (1.0 g, 4.13 mmol, 91% prinos). GCMS (m/z) 242.2 [M]<+>.
C. 2,2-Difluoro-2-(4-izopropilfenil)sirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(4-izopropilfenil)acetata (1.0 g, 4.13 mmol) u tetrahidrofuranu:metanolu:vodi (30 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid (868 mg, 20.66 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan zasićenim kalijum bisulfatom (20 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 X 25 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (25 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(4-izopropilfenil)sirćetna kiselina (700 mg, 3.27 mmol, 79% prinos) kao braon čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 213.33 [M-1]<+>.
D. N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-izopropilfenil)acetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2,2-difluoro-2-(4-izopropilfenil)sirćetne kiseline (200 mg, 0.93 mmol) u piridinu (20 mL) ukapavanjem je dodavan fosforil hlorid (429 mg, 2.80 mmol) i mešan je na 0-5°C u trajanju od 1 časa. U ovu reakcionu smešu zatim je dodat 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (290 mg, 0.93 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni upotrebom 50-55% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-izopropilfenil)acetamid (85 mg, 0.18 mmol, 19% prinos) kao bledo žuta čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 470.21 [M+1]<+>.<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.60 (t, J=6.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.45 -7.30 (m, 4H), 5.10 (dd, J=5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.22 (m, 4H), 3.02 - 2.84 (m, 2H), 2.74 - 2.54 (m, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.3-1.12 (m, 6H).
1 4
Primer 35
2-(2,4-Dihlorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid
[0395]
A. Etil 2-(2,4-dihlorofenil)-2-oksoacetat. U mešani rastvor 1-(2,4-dihlorofenil)etanona (3.0 g, 15.87 mmol) u piridinu (20 mL) dodat je selen dioksid (3.5 g, 31.74 mmol) i mešan je na 100°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom (30 mL) i filtrirana kroz čep od celita. U filtrat je dodat etil hloroformat (6 mL) na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je neutralizovana 1N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (do pH-4) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2-(2,4-dihlorofenil)-2-oksoacetat (3.0 g, 12.19 mmol, 76% prinos).<1>H-NMR je usklađen.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.88 - 7.82 (m, 2H), 7.65 (d, J=84 Hz, 1H), 4.37 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.30 (t, J=7.0 Hz, 3H),
B. Etil 2-(2,4-dihlorofenil)-2,2-difluoroacetat. Rastvor etil 2-(2,4-dihlorofenil)-2-oksoacetata (1.0 g, 4.58 mmol) i dietil amino sumpor trifluorida (3.7 g, 22.89 mmol) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 30 mL), fiziološkim rastvorom (30 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2-(2,4-dihlorofenil)-2,2-difluoroacetat (1.0 g, 3.73 mmol, 92 % prinos). GCMS (m/z) 268 [M]<+>. C. 2-(2,4-Dihlorofenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2-(2,4-dihlorofenil)-2,2-difluoroacetata (1.0 g, 3.73 mmol) u smeši tetrahidrofurana:metanola vode (30 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (940.2 mg, 22.38 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan sa 10% vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (10 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se
1
dobila 2-(2,4-dihlorofenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina (800 mg, 3.33 mmol, 89% prinos. MS (ESI) m/z 241 [M+2]<+>.
D. 2-(2,4-Dihlorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-ozolsoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2-(2,4-dihlorofenil)-2,2-difluorosirćetne kiseline (279.6 mg, 1.165 mmol) u piridinu (10 mL) dodat je fosforil hlorid (0.3 mL, 2.91 mmol) i mešan je na 0-5°C u trajanju od 30 min. U ovu reakcionu smešu zatim je dodat 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (300 mg, 0.97 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 25 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (25 mL), fiziološkim rastvorom (25 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverezno-faznoj Grace koloni upotrebom 50-55% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio 2-(2,4-Dihlorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid (60 mg, 0.12 mmol, 12 % prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 496.03 [M+1]<+>.<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (m, 1H), 9.70 (t, J=6.3 Hz, 1H), 7.84 - 7.65 (m, 3H), 7.66 - 7.57 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (d, J=80 Hz, 1H),, 5.11 (dd, J=5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.49 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 4.43 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 2.99 - 2.84 (m, 1H), 2.60 - 2.57 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H).
Primer 36
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-metoksifenil)acetamid
[0396]
A. Etil 2-(2-metoksifenil)-2-oksoacetat. U mešani rastvor 1-(2-metoksifenil)etanona (2.0 g, 13.32 mmol) u piridinu (25 mL) dodat je selen dioksid (3.7 g, 33.29 mmol) i mešan u trajanju od 16 časova na 100°C. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom (50 mL) i filtrirana kroz čep od celita. U filtrat je dodat etil hloroformat (6 mL) na 0°C i mešan je u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je razblažena vodom (30 mL) i ekstrahovana etil
1
acetatom (3 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2-(2-metoksifenil)-2-oksoacetat (2.0 g, 9.62 mmol, 72% prinos). GCMS (m/z) 208.2 [M]<+>.
B. Etil 2,2-difluoro-2-(2-metoksifenil)acetat. U etil 2-(2-metoksifenil)-2-oksoacetat (1.0 g, 4.81 mmol) dodat je dietil amino sumpor trifluorid (3 mL) na 0°C i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 25 mL), fiziološkim rastvorom (25 mL), sušen preko natrijum sulfata i koncentrovana da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(2-metoksifenil)acetat (1.0 g, 4.35 mmol, 90% prinos). GCMS (m/z) 230.2 [M+].
C. 2,2-Difluoro-2-(2-metoksifenil)sirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(2-metoksifenil)acetata (1.0 g, 4.35mmol) u smeši tetrahidrofurana:metanola vode (30 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (913 mg, 21.74 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan sa zasićenim kalijum bisulfatom (20 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 X 25 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (25 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(2-metoksifenil)sirćetna kiselina (700 mg, 3.46 mmol, 79% prinos). MS (ESI) m/z 201.29 [M-1]<+>.
D. N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-metoksifenil)acetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2,2-difluoro-2-(2-metoksifenil)sirćetne kiseline (200 mg, 0.99 mmol) u piridinu (20 mL) ukapavanjem je dodavan fosforil hlorid (454 mg, 0.99 mmol) i mešan je na 0-5°C u trajanju od 1 časa i zatim je dodat 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (306 mg, 0.99 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni upotrebom 50-55% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-metoksifenil)acetamid (80 mg, 0.17 mmol, 17% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 458.15 [M+1]<+>.<1>H NMR (300MHz, DMSO-
1
d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.37 (t, J=5.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J=77 Hz, 1H), 7.59 - 7.41 (m, 4H), 7.17 - 7.03 (m, 2H), 5.11 (dd, J=5.0, 13.0 Hz, 1H), 4.53 - 4.26 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.01 - 2.85 (m, 1H), 2.74 - 2.54 (m, 1H), 2.45 - 2.29 (m, 1H), 2.09 - 1.90 (m, 1H)
Primer 37
2-(4-Ciklopropilfenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksolsoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid
[0397]
A. 1-(4-Ciklopropilfenil)etanon. U mešani i degazirani rastvor 1-(4-bromofenil)etanona (1 g, 5.02 mmol) u vodi: 1,4-dioksanu (1:10, 50 mL) dodata je ciklopropilboronska kiselina (519 mg, 6.02 mmol), a zatim kalijum fosfat (3.2g, 15.07 mmol), [1,1’-bis(clifenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum (II) dihlorometan kompleks (205 mg, 0.25 mmol). Reakciona smeša je degazirana 10 min i zagrevana na 100°C u trajanju od 8 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i filtrirana kroz čep od celita. U filtrat je dodata hladna voda (50 mL) i ekstrahovana je sa etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (100-200 silika) upotrebom 20% etil acetata u petrol etru da bi se dobio 1-(4-ciklopropilfenil)etanon (700 mg, 4.37 mmol, 87% prinos). GCMS (m/z) 160.2 [M]<+>.
B. Etil 2-(4-ciklopropilfenil)-2-oksoacetat. U mešani rastvor 1-(4-ciklopropilfenil)etanona (700 mg, 4.37 mmol) u piridinu (10 mL) dodat je selen dioksid (1.2 g, 10.93 mmol) i mešan je na 100°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom (20 mL) i filtrirana kroz čep od celita. U filtrat je dodat etil hloroformat (2 mL) na 0°C i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je neutralizovana 1N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (do pH-4) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 60 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 30 mL), fiziološkim rastvorom (30 mL), sušeni preko natrijum sulfata i
1
koncentrovani da bi se dobio etil 2-(4-ciklopropilfenil)-2-oksoacetat (890 mg, 4.08 mmol, 93% prinos). GCMS (m/z) 218.2 [M]<+>
C. Etil 2-(4-ciklopropilfenil)-2,2-difluoroacetat. Rastvor etil 2-(4-ciklopropilfenil)-2-oksoacetata (890 mg, 4.08 mmol) i dietil amino sumpor trifluorida (3.7 g, 22.89 mmol) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 30 mL), fiziološkim rastvorom (30 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2-(4-ciklopropilfenil)-2,2-difluoroacetat (920 mg, 3.83 mmol, 94 % prinos). GCMS (m/z) 240.2 [M]<+>
D. 2-(4-Ciklopropilfenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2-(4-ciklopropilfenil)-2,2-difluoroacetata (920 mg, 3.83 mmol) u tetrahidrofuranu -metanoluvodi (30 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (483 mg, 11.49 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan sa 10% vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (10 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobila 2-(4-ciklopropilfenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina (750 mg, 3.53 mmol, 92% prinos). GCMS (m/z) 212.1 [M]<+>.
E. 2-(4-Ciklopropilfenil)-N-((2-(2,6-dtoksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2-(4-ciklopropilfenil)-2,2-difluorosirćetne kiseline (200 mg, 0.943 mmol) u piridinu (10 mL) dodat je fosforil hlorid (0.4 mL, 2.830 mmol) i mešan na 0-5°C u trajanju od 30 min. U ovu reakcionu smešu je zatim dodat 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (359 mg, 1.16 mmol) i mešana je na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim natrijum bikarbonatom (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 25 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (25 mL), fiziološkim rastvorom (25 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni upotrebom 40-45% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio 2-(4-ciklopropilfenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid (90 mg, 0.192 mmol, 20.0 % prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 468.13 [M+1]<+>.<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.58 (t,
1
J=5.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.21 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.10 (dd, J=5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.49 - 4.21 (m, 4H), 3.00 - 2.81 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.29 (m, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.04 - 0.97 (m, 2H), 0.55 -0.77 (m, 2H).
Primer 38
2-(4-Hloro-2-fluorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid
[0398]
A. Etil 2-(4-hloro-2-fluorofenil)-2-oksoacetat. U mešani rastvor 1-(4-hloro-2-fluorofenil)etanona (2.0 g, 11.588 mmol) u piridinu (30 mL) dodat je selen dioksid (2.57 g, 23.176 mmol) i mešan je u trajanju od 16 časova na 100°C. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom (30 mL) i filtrirana kroz čep od celita. U filtrat je dodat etil hloroformat (4 mL) na 0°C i mešan u trajanju od 2 časa. U reakcionu smešu dodata je voda (30 mL) i ekstrahovana je etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (100-200 silika) upotrebom 5-10% etil acetata u petroleum etru da bi se dobio etil 2-(4-hloro-2-fluorofenil)-2-oksoacetat (1.71 g, 7.434 mmol, 64% prinos) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z.230.1.
B. Etil 2-(4-hloro-2-fluorofenil)-2,2-difluoroacetat. Etil 2-(4-hloro-2-fluorofenil)-2-oksoacetat (1.71 g, 7.434 mmol) je reagovao sa dietilaminosumpor trifluoridom (2.45 mL, 18.585 mmol) i mešan u trajanju od 12 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2-(4-hloro-2-fluorofenil)-2,2-difluoroacetat (1.0 g, 4.087 mmol, 55% prinos) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z.252.1.
C. 2-(4-Hloro-2-fluorofenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina. U hladan (0°C) mešani rastvor etil 2-(4-hloro-2-metilfenil)-2,2-difluoroacetata (1.0 g, 4.087 mmol) u smeši
14
tetrahidrofurana:etanola:vode (30 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (0.85 g, 20.436 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 časova. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan sa 10% vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (10 mL) i ekstrahovan sa etil acetatom (2 X 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani do 2-(4-hloro-2-fluorofenil)-2,2-difluorosirćetne kiseline (550 mg, 2.455 mmol, 62% prinos) kao braon čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z.224.0.
D. 2-(4-Hloro-2-fluorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2-(4-hloro-2-fluorofenil)-2,2-difluorosirćetne kiseline (217 mg, 0.968 mmol) u piridinu ukapavanjem je dodat fosfor oksihlorid (0.27 mL, 2.906 mmol) i mešan je na 0-5°C u trajanju od 1 časa. U ovu reakcionu smešu dodat je 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (300 mg, 0.968 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi 30 min. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni upotrebom 40-55% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio 2-(4-hloro-2-fluorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid (59 mg, 0.123 mmol, 12% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 480.07 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 11.1, 7.8 Hz, 3H), 7.55 - 7.29 (m, 3H), 5.16-5.09 (dd, J = 5.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.27 (m, 4H), 3.00 - 2.84 (m, 1H), 2.66-2.55 (m, 1H), 2.41-2.30 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H).
Primer 39
2-(4-Hloro-3-fluorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid
[0399]
A. Etil 2-(4-hloro-3-fluorofenil)-2-oksoacetat. U mešani rastvor 1-(4-hloro-3-fluorofenil)etanona (2.0 g, 11.62 mmol) u piridinu (20 mL) dodat je selen dioksid (2.5 g, 23.25 mmol) i mešan na 100°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom (30 mL) i filtrirana kroz čep od celita. U filtrat je dodat etil hloroformat (6 mL) na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je neutralizovana 1N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (do pH-4) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2-(4-hloro-3-fluorofenil)-2-oksoacetat (2.0 g, 8.69 mmol, 75% prinos). GCMS (m/z) 230 [M]<+>.
B. Etil 2-(4-hloro-3-fluorofenil)-2,2-difluoroacetat. Rastvor etil 2-(4-hloro-3-fluorofenil)-2-oksoacetata (1.0 g, 4.34 mmol) i dietil amino sumpor trifluorida (3.7 g, 22.89 mmol) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 30 mL), fiziološkim rastvorom (30 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2-(4-hloro-3-fluorofenil)-2,2-difluoroacetat (900 mg, 3.57 mmol, 82 % prinos). GCMS (m/z) 252.1 [M]<+>.
C. 2-(4-Hloro-3-fluorofenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2-(4-hloro-3-fluorofenil)-2,2-difluoroacetata (800 mg, 3.17 mmol) u smeši tetrahidrofurana:metanola vode (20 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (798 mg, 19.04 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan 10% vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (10 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobila 2-(4-hloro-3-fluorofenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina (600 mg, 2.67 mmol, 84% prinos. MS (ESI) m/z 223.1 [M-1]<+>.
D. 2-(4-Hloro-3-fluorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperldin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2-(4-hloro-3-fluorofenil)-2,2-difluorosirćetne kiseline (261 mg, 1.165 mmol) u piridinu (10 mL) dodat je fosforil hlorid (0.3 mL, 2.91 mmol) i mešan na 0-5°C u trajanju od 30 min. U ovu reakcionu smešu zatim je dodat 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (300 mg, 0.97 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 25 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (25 mL), fiziološkim rastvorom (25 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj Grace koloni upotrebom 50-55% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio 2-(4-Hloro-3-fluorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid (50 mg, 0.10 mmol, 11 % prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 480.05 [M+1]<+>.<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.70 (br s, 1H), 7.81 (br t, J=7.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 7.49 - 7.32 (m, 3H), 5.10 (br dd, J=5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.49 - 4.38 (m, 3H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 2.99 - 2.83 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (br s, 1H), 2.44 - 2.26 (m, 1H), 2.06 -1.94 (m, 1H).
Primer 40
N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-fluoro-2-metilfenil)acetamid
[0400]
A. 1-(3-Fluoro-2-metilfenil)etanon. U mešani rastvor 3-fluoro-2-metilbenzonitrila (3 g, 22.22 mmol) u benzenu (20 mL) dodat je metil magnezijum jodid (9.0 mL, 26.64 mmol, 3M u dietil etru) na 0°C i mešan na 80°C u trajanju od 8 časova. Zatim je reakciona smeša hlađena do sobne temperature, dodata je 6N hlorovodonična kiselina (25 mL) i mešana pri zagrevanju na 80°C u trajanju od 8 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i ekstrahovana etil acetatom (3 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio 1-(3-fluoro-2-metilfenil)etanon (920 mg, 6.05 mmol, 27% prinos). GCMS (m/z) 152.2 [M]<+>
B. Etil 2-(3-fluoro-2-metilfenil)-2-oksoacetat. U mešani rastvor 1-(3-fluoro-2-metilfenil)etanona (900 mg, 5.91 mmol) u piridinu (25 mL) dodat je selen dioksid (1.7 g, 14.79 mmol) i mešan u trajanju od 12 časova na 100°C. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom (20 mL) i filtrirana kroz čep od celita. U filtrat je dodat etil hloroformat (3
14
mL) na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je neutralizovana 1N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (do pH-4) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2-(3-fluoro-2-metilfenil)-2-oksoacetat (1.2 g, 5.71 mmol, 96%). GCMS (m/z) 210.2 [M]<+>
C. Etil 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-2-metilfenil)acetat. Rastvor etil 2-(3-fluoro-2-metilfenil)-2-oksoacetata (1.2 g, 5.71 mmol) i dietil amino sumpor trifluorida (4.3 g, 26.67 mmol) mešani su na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-2-metilfenil)acetat (1.0 g, 4.31 mmol, 76 %) kao braon tečnost. GCMS (m/z) 232.2 [M]<+>
D. 2,2-Difluoro-2-(3-fluoro-2-metilfenil)sirćetna kiselina. U hladan (0°C) mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-2-metilfenil)acetata (1.0 g, 4.31 mmol) u metanolu: tetrahidrofuranu:vodi (1:1:1, 30 mL) dodat je litijum hidroksid monohidrat (543 mg, 12.93 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan sa 10% vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (10 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-2-metilfenil)sirćetna kiselina (800 mg, 3.92 mmol, 91% prinos). GCMS (m/z) 204.1 [M]<+>
E. N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-ozoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-fluoro-2-metilfenil)acetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-2-metilfenil)sirćetne kiseline (200 mg, 0.98 mmol) u piridinu (10 mL) ukapavanjem je dodavan fosforil hlorid (0.3 mL, 2.94 mmol) i mešan je na 0-5°C u trajanju od 30 min. U ovu reakcionu smešu zatim je dodat 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (303 mg, 0.98 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 25 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (25 mL), fiziološkim rastvorom (25 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno faznoj koloni upotrebom 40-45% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-fluoro-2-metilfenil)acetamid (80 mg, 0.17 mmol, 18.0 % prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 460.10 [M+1]<+>.<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.68 (t, J=5.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.31 (m, 5H), 5.10 (dd, J=4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.52 - 4.22 (m, 4H), 3.00 - 2.82 (m, 1H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 1H), 2.21 (br s, 3H), 2.09 - 1.92 (m, 1H).
Primer 41
2-(3-Hloro-2-metilfenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid
[0401]
A. 1-(3-Hloro-2-metilfenil)etanon. U mešani rastvor 3-hloro-2-metilbenzonitrila (2.0 g, 13.245 mmol) u benzenu (30 mL) dodat je rastvor metil magnezijum jodida (3M) u dietil etru (5.3 mL, 15.89 mmol) na 0°C i mešan je u trajanju od 16 časova na 75°C. Reakciona smeša je tretirana 6N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (20 mL) na 0°C i mešana u trajanju od 4 časa na 75°C. Reakciona smeša je ugašena vodom (50 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (100-200 silika) upotrebom 5-8% etil acetata u petrol etru da bi se dobio 1-(4-hloro-2-metilfenil)etanon (1.4 g, 8.333 mmol, 63% prinos) kao bezbojna tečnost. GCMS (ESI) m/z.168.1.
B. Etil 2-(3-hloro-2-metilfenil)-2-oksoacetat. U mešani rastvor 1-(4-hloro-2-metilfenil)etanona (1.4 g, 8.333 mmol) u piridinu (30 mL) na 0°C, dodat je selen dioksid (1.85 g, 16.666 mmol) i mešan je u trajanju od 16 časova na 100°C. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom (30 mL) i filtrirana kroz čep od celita. U filtrat je dodat etil hloroformat (3 mL) na 0°C i mešan je u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata i
14
koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (100-200 silika) upotrebom 5-10% etil acetata u petrol etru da bi se dobio etil 2-(3-hloro-2-metilfenil)-2-oksoacetat (1.1 g, 4.867 mmol, 58.5% prinos) kao bezbojna tečnost. GCMS (ESI) m/z.226.1.
C. Etil 2-(3-hloro-2-metilfenil)-2,2-difluoroacetat. U etil 2-(3-hloro-2-metilfenil)-2-oksoacetat (1.1 g, 4.867 mmol) dodat je dietil amino sumpor trifluorid (1.6 mL, 12.168 mmol) i mešan u trajanju od 12 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2-(3-hloro-2-metilfenil)-2,2-difluoroacetat (710 mg, 2.862 mmol, 58% prinos) kao bezbojna tečnost. GCMS (ESI) m/z.248.1.
D. 2-(3-Hloro-2-metilfenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina. U hladan (0°C) mešani rastvor etil 2-(3-hloro-2-metilfenil)-2,2-difluoroacetata (710 mg, 2.862 mmol) u smeši tetrahidrofurana: etanola: vode (30 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid (0.6 g, 14.314 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 časova. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan sa 10% vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (10 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobila 2-(3-hloro-2-metilfenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina (382 g, 1.736 mmol, 60% prinos) kao čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 219.17 [M-1]-.
E. 2-(3-Hloro-2-metilfenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2-(3-hloro-2-metilfenil)-2,2-difluorosirćetne kiseline (213 mg, 0.968 mmol) u piridinu ukapavanjem je dodavan fosfor oksihlorid (0.27 mL, 2.906 mmol) i mešan je na 0-5°C u trajanju od 1 časa i zatim je dodat 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (300 mg, 0.968 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (2 X 10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL) i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni upotrebom 40-55% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio 2-(3-hloro-2-metilfenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-
14
il)metil)-2,2-difluoroacetamid (62 mg, 0.130 mmol, 13% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 476.07 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 15.3, 7.9 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.27 (m, 4H), 3.00 - 2.84 (m, 1H), 2.66-2.55 (m, 1H), 2.43-2.30 (m, 4H), 2.04-1.94 (m, 1H).
Primer 42
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)acetamid
[0402]
A. Etil 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)acetat. U mešani rastvor 4-fluoro-1-jodo-2-(trifluorometil)benzena (500 mg, 1.72 mmol) u dimetilsulfoksidu (5.2 mL) dodat je bakar (329 mg, 5.17 mmol) i etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (418 mg, 2.07 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan je na 55°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom (3 X 25 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 25 mL), fiziološkim rastvorom (25 mL), sušeni preko natrijum sulfatom i koncentrovani da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)acetat (300 mg, 1.05 mmol, 61 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.83 (m, 1H), 7.51 - 7.48 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 4.35 - 4.30 (m, 2H), 1.30 (t, J = 5.1 Hz, 3H).
B. 2,2-Difluoro-2-(4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)sirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)acetata (300 mg, 1.05 mmol) u smeši tetrahidrofurana:metanola vode (15 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid (132 mg, 3.15 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan zasićenim kalijum bisulfatom (20 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 X 25 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (25 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se
14
dobila 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)sirćetna kiselina (220 mg, 0.85 mmol, 81% prinos). MS (ESI) m/z 257.1[M-1]<+>.
C. N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)acetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline (200 mg, 0.78 mmol) u piridinu (20 mL) ukapavanjem je dodavan fosforil hlorid (356 mg, 2.32 mmol) i mešan na 0-5°C u trajanju od 1 časa i zatim je dodat 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (302 mg, 0.78 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni upotrebom 55-60% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)acetamid (75 mg, 0.17mmol, 21% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 514.07 [M+1]<+>.<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 9.73 - 9.62 (m, 1H), 7.96 - 7.82 (m, 2H), 7.78 - 7.67 (m, 2H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 5.11 (dd, J=4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.53 - 4.26 (m, 4H), 3.00 - 2.82 (m, 1H), 2.77 - 2.54 (m, 1H), 2.44 - 2.23 (m, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 1H)
Primer 43
2-(4-Hloro-2-metilfenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid
[0403]
A. 1-(4-Hloro-2-metilfenil)etanon. U mešani rastvor 4-hloro-2-metilbenzonitrila (2.0 g, 13.193 mmol) u benzenu (30 mL) dodat je metil magnezijum jodid (3M) u rastvoru dietil etra (5.27 mL, 15.83 mmol) na 0°C i mešan je u trajanju od 16 časova na 75°C. Reakciona smeša je hlađena do 0°C i ugašena 6N rastvorom hlorovodonične kiseline (20 mL) i nastavljena da se meša na 75°C u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je ugašena vodom i
14
ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (100-200 silika) upotrebom 5-10% etil acetata u petrol etru da bi se dobio 1-(4-hloro-2-metilfenil)etanon (1.5 g, 8.928 mmol, 67% prinos) kao bezbojna tečnost. GCMS (ESI) m/z.168.1.
B. Etil 2-(4-hloro-2-metilfenil)-2-oksoacetat. U mešani rastvor 1-(4-hloro-2-metilfenil)etanon (1.5 g, 8.928 mmol) u piridinu (30 mL) dodat je selen dioksid (2 g, 17.857 mmol) i mešan u trajanju od 16 časova na 100°C. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena dihlorometanom (30 mL) i filtrirana kroz čep od celita. U filtrat je dodat etil hloroformat (3 mL) na 0°C i mešan je u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (100-200 silika) upotrebom 5-10% etil acetata u petrol etru da bi se dobio etil 2-(4-hloro-2-metilfenil)-2-oksoacetat (1.1 g, 4.867 mmol, 54% prinos) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z.226.2.
C. Etil 2-(4-hloro-2-metilfenil)-2,2-difluoroacetat. U etil 2-(4-hloro-2-metilfenil)-2-oksoacetat (1.1 g, 4.867 mmol) dodat je dietilaminosumpor trifluorid (1.6 mL, 12.168 mmol) i mešan je u trajanju od 12 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2-(4-hloro-2-metilfenil)-2,2-difluoroacetat (692 mg, 2.790 mmol, 57% prinos) kao bezbojna tečnost. GCMS (ESI) m/z.248.1.
D. 2-(4-Hloro-2-metilfenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina. U hladan (0°C) mešani rastvor etil 2-(4-hloro-2-metilfenil)-2,2-difluoroacetata (692 mg, 2.790 mmol) u smeši tetrahidrofurana:etanola:vode (30 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid (585 mg, 13.951 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 časova. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan sa 10% vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (10 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 X 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobila 2-(4-hloro-2-metilfenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina (446 g, 2.027 mmol, 72% prinos) kao braon tečnost. MS (ESI) m/z 219.29 [M-1]-.
14
E. 2-(4-Hloro-2-metilfenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2-(4-hloro-2-metilfenil)-2,2-difluorosirćetne kiseline (213 mg, 0.968 mmol) u piridinu ukapavanjem je dodat fosfor oksihlorid (0.27 mL, 2.906 mmol) i mešan je na 0-5°C u trajanju od 1 časa i zatim je dodat 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (300 mg, 0.968 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni upotrebom 40-60% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio 2-(4-hloro-2-metilfenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid (90 mg, 0.189 mmol, 19.5% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 476.09 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.65 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.31 (m, 4H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.25 (m, 4H), 3.00 - 2.85 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.45-2.31 (m, 4H), 2.08 - 1.94 (m, 1H).
Primer 44
N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-metilfenil)acetamid
[0404]
A. 1-(4-Fluoro-2-metilfenil)etanon. U mešani rastvor 4-fluoro-2-metilbenzonitrila (2.0 g, 14.803 mmol) u benzenu (30 mL) dodat je metil magnezijum jodid (3M) u rastvoru dietil etra (5.92 mL, 17.764 mmol) na 0°C i mešan u trajanju od 16 časova na 75°C. Reakciona smeša je hlađena do 0°C i ugašena 6N rastvorom hlorovodonične kiseline (20 mL) i mešanje je nastavljeno na 75°C u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata i
1
koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (100-200 silika) upotrebom 5-10% etil acetata u petroleum etru da bi se dobio 1-(4-fluoro-2-metilfenil)etanon (1.6 g, 10.526 mmol, 71% prinos) kao bezbojna tečnost. GCMS (ESI) m/z.152.2.
B. Etil 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-ozoacetat. U mešani rastvor 1-(4-fluoro-2-metilfenil)etanona (1.6 g, 10.526 mmol) u piridinu (30 mL) dodat je selen dioksid (2.3 g, 21.052 mmol) i mešan u trajanju od 16 časova na 100°C. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena dihlorometanom (30 mL) i filtrirana kroz čep od celita. U filtrat je dodat etil hloroformat (3.2 mL) na 0°C i mešan u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (100-200 silika) upotrebom 5-10% etil acetata u petrol etru da bi se dobio etil 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-oksoacetat (1.37 g, 6.523 mmol, 62% prinos) kao bezbojna tečnost. GCMS (ESI) mlz.210.1.
C. Etil 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-metilfenil)acetat. U etil 2-(4-hloro-2-metilfenil)-2-oksoacetat (1.37 g, 6.523 mmol) dodat je dietilaminosumpor trifluorid (2.1 mL, 16.307 mmol) i mešan u trajanju od 12 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-metilfenil)acetat (860 mg, 3.706 mmol, 57% prinos) kao bezbojna tečnost. GCMS (ESI) m/z.232.2.
D. 2,2-Difluoro-2-(4-fluoro-2-metilfenil)sirćetna kiselina. U hladan (0°C) mešani rastvor etil 2-(4-hloro-2-metilfenil)-2,2-difluoroacetata (860 mg, 3.706 mmol) u smeši tetrahidrofurana:etanola:vode (30 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (933 mg, 22.241 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 časova. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan 10% vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (10 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-metilfenil)sirćetna kiselina (684 g, 2.948 mmol, 72% prinos) kao braon tečnost. LCMS (ESI) m/z 203.37 [M-1]<-ve>.
1 1
E. N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksosoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-metilfenil)acetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-metilfenil)sirćetne kiseline (197 mg, 0.968 mmol) u piridinu ukapavanjem je dodavan fosfor oksihlorid (0.27 mL, 2.906 mmol) i mešan na 0-5°C u trajanju od 1 časa. U ovu reakcionu smešu je zatim dodat 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (300 mg, 0.968 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni upotrebom 50-60% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-metilfenil)acetamid (79 mg, 0.172 mmol, 18% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 460.10 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.63 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.7, 5.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.50 - 4.27 (m, 4H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.68 - 2.55 (m, 1H), 2.46-2.28 (m, 4H), 2.08-1.94 (m, 1H).
Primer 45
2-(4-Hloro-2-(trifluorometil)fenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid
[0405]
A. Etil 2-(4-hloro-2-(trifloorometil)fenil)-2,2-difluoroacetat. U mešani rastvor 4-hloro-1-jodo-2-(trifluorometil)benzena (1.0 g, 3.26 mmol) u dimetilsulfoksidu (15 mL) dodat je bakar (539 mg, 8.48 mmol) i etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (994 mg, 4.89 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan na 55°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom (2 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 100 mL),
1 2
fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2-(4-hloro-2-(trifluorometil)fenil)-2,2-difluoroacetat (900 mg, 2.98 mmol, 91%). GCMS (m/z) 302.0 [M]<+>.
B. 2-(4-Hloro-2-(trifluorometil)fenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2-(4-hloro-2-(trifluorometil)fenil)-2,2-difluoroacetata (900 mg, 2.98 mmol) u tetrahidrofuranu:metanolu:vodi (15 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid (375 mg, 8.94 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan zasićenim kalijum hidrogen sulfatom (20 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobila 2-(4-hloro-2-(trifluorometil)fenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina (700 mg, 2.55 mmol, 86% prinos). GCMS (m/z) 274.1 [M]<+>.
C. 2-(4-Hloro-2-(trifluorometil)fenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2-(4-hloro-2-(trifluorometil)fenil)-2,2-difluorosirćetne kiseline (200 mg, 0.72 mmol) u piridinu (10 mL) ukapavanjem je dodavan fosforil hlorid (336 mg, 2.18 mmol) i mešan je na 0-5°C u trajanju od 1 časa i zatim je dodat 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (226 mg, 0.72 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 revezno-faznoj koloni upotrebom 80-90% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio 2-(4-hloro-2-(trifluorometil)fenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid (80 mg, 0.11 mmol, 21% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/z 530.05 [M+1]<+>.<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.70 (brt, J=5.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 (br d, J=84 Hz, 1H), 7.85 (d, J=9 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 5.11 (br dd, J=4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.53 - 4.25 (m, 4H), 3.01 - 2.82 (m, 1H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.48 - 2.30 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 1H)
Primer 46
1
2-Cikloheksil-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-ozoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid
[0406]
A. Etil 2-cikloheksil-2,2-difluoroacetat. Etil-2-cikloheksil-2-oksoacetat (1 g, 5.43 mmol) dodat je u dietilamino sumpor trifluorid (2.5 mL) na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je ugašena vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i rastvarač je isparavan. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (100-200 silika gel, 10% etil acetat u petrol etru) da bi se dobio etil 2-cikloheksil-2,2-difluoroacetat (900 mg, 4.36 mmol, 80% prinos) kao bezbojna tečnost.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) 4.32 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.06 - 2.04 (m, 1H), 1.80 - 1.60 (m, 6H), 1.37 - 1.30 (m, 4H), 1.26 -1.19 (m, 3H).
B. 2-Cikloheksil-2,2-difluorosirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2-cikloheksil-2,2-difluoroacetata (900 mg, 4.36 mmol) u smeši tetrahidrofurana: etanola: vode (15 mL, 1:1:1), dodat je litijum hidroksid monohidrat (550 mg, 13.10 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Isparljive materije su isparavane pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je rastvoren u vodi (15 mL) i isprane etil acetatom (2 X 15 mL). Vodeni sloj je zakišeljen 1N vodenim rastvorom hidrohlorida i ekstrahovan etil acetatom (3 X 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i rastvarač je isparavan da bi se dobila 2-cikloheksil-2,2-difluorosirćetna kiselina (550 mg, 3.08 mmol, 70% prinos) kao polu-čvrsto jedinjenje. MS (ESI) m/z 178 [M]<+>.
C. 2-Cikloheksil-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid. U ledeno hladan rastvor 2-cikloheksil-2,2-difluorosirćetne kiseline (207 mg, 1.16 mmol) u piridinu (6 mL) ukapavanjem je dodat fosfor oksihlorid (0.27 mL, 2.9 mmol) i mešan je na 0-5°C u trajanju od 1 časa. Zatim, reakciona smeša je tretirana 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohloridom (300 mg, 0.97 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je bazifikovana
1 4
vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (15 mL), fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i rastvarač je isparavan. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni (50-55% acetonitril u 0.1% vodenom rastvoru mravlje kiseline) da bi se dobio 2-cikloheksil-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-di fluoro acetamid (53 mg, 0.122 mmol, 12% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 434.07 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.35 (t, J = 6.0Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.4Hz, 1H), 4.45 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.63 -2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 5H), 1.23 - 1.08 (m, 5H).
Primer 47
2-(4-Hloro-2-(trifluorometoksi)fenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid
[0407]
A. 4-Hloro-1-jodo-2-(trifluorometoksi)benzen. U rastvor 4-hloro-2-(trifluorometoksi)anilina (2 g, 10.025 mmol) u 66% vodenom rastvoru sumporne kiseline (10 mL) dodat je rastvor natrijum nitrita (760 mg, 11.027 mmol) u vodi (2 mL) na 0°C i mešan je na 0°C u trajanju od 20 min. Zatim je dodat rastvor uree (90 mg, 1.5 mmol) u vodi (1 mL) na 0°C i mešan je na istoj temperaturi u trajanju od 10 min. Zatim je dodat rastvor kalijum jodid (3.49 g, 21.052 mmol) u vodi (5 mL) na 0°C i mešan je na 50°C u trajanju od 2 časa. U reakcionu smešu dodat je etil acetat (300 mL) i isprana je vodom (2 X 100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL) i sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (100-200) upotrebom pentana kao eluenta da bi se dobio 4-hloro-1-jodo-2-(trifluorometoksi)benzen (2.1 g, 6.52 mmol, 69 % prinos) kao bezbojni sirup.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.79 (d, J=88 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.05 (dd, J=2.4, 8.3 Hz, 1H).
1
B. Etil 2-(4-hloro-2-(trifluorometoksi)fenil)-2,2-difluoroacetat. U mešani rastvor 4-fluoro-1-jodo-2-(trifluorometil)benzena (2.1 g, 6.525 mmol) u dimetil sulfoksidu (10 mL) dodat je bakar u prahu (1.03 g, 16.31 mmol) i etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (1.25 mL, 9.78 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan na 60°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (25 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (100-200) upotrebom 5% dietil etra u pentanu kao eluenta da bi se dobio etil 2-(4-hloro-2-(trifluorometoksi)fenil)-2,2-difluoroacetat (1.8 g, 5.66 mmol, 87 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.70 (d, J=84 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 4.34 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.32 (t, J=7.1 Hz, 3H).
C. 2-(4-Hloro-2-(trifluorometoksi)fenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina. U mešani rastvor 2-(4-hloro-2-(trifluorometoksi)fenil)-2,2-difluoroacetata (1.8 g, 6.14 mmol) u smeši tetrahidrofurana:metanola vode (15 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (774 mg, 18.42 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan zasićenim kalijum bisulfatom (20 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (25 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobila 2-(4-hloro-2-(trifluorometoksi)fenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina (1.2 g, 4.137 mmol, 73% prinos). MS (ESI) m/z 289.14[M-1]<+>.
D. 2-(4-Hloro-2-(trifluorometoksi)fenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoboindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorida (300 mg, 0.97 mmol) i 2-(4-hloro-2-(trifluorometoksi)fenil)-2,2-difluorosirćetne kiseline (280 mg, 0.97 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (375 mg, 2.91 mmol), a zatim 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (480 mg, 1.26 mmol) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je razblažena vodom (100 mL) i dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana dietil etrom (20 mL), sušena i prečišćena upotrebom hromatografije na silika gelu (3% metanol u hloroformu) da bi se dobio 2-(4-hloro-2-(trifluorometoksi)fenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid (70 mg, 0.128 mmol, 13% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 545.97 (M+1)<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 10.95 (br s, 1H), 9.72 (br t,
1
J=5.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.10 (br dd, J=5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.50 - 4.25 (m, 4H), 2.99 - 2.80 (m, 1H), 2.68 - 2.53 (m, 1H), 2.47 - 2.30 (m, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 1H).
Primer 48
N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-metoksietoksi)fenil)acetamid
[0408]
A. 1-jodo-3-(2-metoksietoksi)benzen. U mešani rastvor 3-jodofenola (2 g, 9.09 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) dodat je kalijum karbonat (3.13 g, 22.72 mmol), a zatim 1-bromo-2-metoksietan (1.51 g, 10.90 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan je na 70°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom (30 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (100-200 silika gel) upotrebom 15% etil acetata u petrol etru kao eluenta da bi se dobio 1-jodo-3-(2-metoksietoksi)benzen (1.3 g, 4.69 mmol, 52% prinos) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 279.04 [M+1]<+>.
B. Etil 2,2-difluoro-2-(3-(2-metoksietoksi)fenil)acetat. U mešani rastvor 1-jodo-3-(2-metoksietoksi)benzena (1 g, 3.6 mmol) u dimetilsulfoksidu (15 mL) dodat je etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (0.69 mL, 5.41 mmol) i bakar (0.59 g, 9.36 mmol) na 0°C i mešan je na 60°C u trajanju od 5 časova. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom i filtrirana kroz čep od celita; filtrat je ekstrahovan etil acetatom (3 X 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (15 mL), fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(3-(2-metoksietoksi)fenil)acetat (0.60 g, 2.19 mmol, 61 %) kao braon tečnost. MS (ESI) m/z 274.1 [M]<+>.
C. 2,2-Difluoro-2-(3-(2-metoksietoksi)fenil)sirćetna kiselina. U hladan (0°C) mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(3-(2-metoksietoksi)fenil)acetata (800 mg, 2.93 mmol) u smeši
1
metanola: tetrahidrofurana:vode (15 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (370 mg, 8.79 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 časova. Reakciona smeša je koncentrovana i dobijeni sirovi proizvod je razblažen vodom (10 mL) i ispran etil acetatom (2 X 10 mL). Vodeni sloj je zakišeljen sa 2N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (10 mL) i ekstrahovan etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani; filtrat je koncentrovan da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(3-(2-metoksietoksi)fenil)sirćetna kiselina (600 mg, 3.47 mmol, 83% prinos) kao braon polu-čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6δ 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 7.05 - 7.03 (m, 1H), 4.84 (brs, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.86 - 3.77 (m, 4H).
D. N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-metoksietoksi)fenil)acetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2,2-difluoro-2-(3-(2-metoksietoksi)fenil)sirćetne kiseline (285 mg, 1.16 mmol) u piridinu (3 mL) ukapavanjem je dodavan fosforil hlorid (0.27 mL, 2.91 mmol) i mešan je na 0-5°C u trajanju od 1 časa i zatim je dodat 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (300 mg, 0.97 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Reakciona smeša je bazifikovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (15 mL), fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata i filtrirani, koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni upotrebom 50-55% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) čime se dobija N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-metoksietoksi)fenil)acetamid (48 mg, 0.09 mmol, 9% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 501.96 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.54 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 3H), 7.16-7.11 (m, 3H), 5.12 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.45 - 4.27 (m, 4H), 4.11 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.08 - 2.05 (m, 1H).
Primer 49
N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-hidroksietoksi)fenil)acetamid
[0409]
1
A. (2-Bromoetoksi)(terc-butil)dimetilsilan. U mešani rastvor 2-bromoetanola (10 g, 80 mmol) u dihlorometanu (100 mL) dodat je terc-butilhlorodimetilsilan (14.5 g, 96.77 mmol) i imidazol (10 g,161.2 mmol) na 0°C i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 časova. Reakciona smeša je ugašena vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (40 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (40 mL), fiziološkim rastvorom (40 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio (2-bromoetoksi)(terc-butil)dimetilsilan (8 g, 33.61 mmol, 42% prinos) kao bezbojna tečnost.
B. Terc-butil(2-(3-jodofenoksi)etoksi)dimetilsilan. U mešani rastvor (2-bromoetoksi)(terc-butil)dimetilsilana (5.19 g, 21.8 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) dodat je kalijum karbonat (6.27 g, 45.45 mmol), tetrabutil amonijum jodid (1.34 g, 3.63 mmol), a zatim 3-jodofenol (4 g, 18.18 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan na 70°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom (20 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (40 mL), fiziološkim rastvorom (40 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (100-200 silika gel, 15% etil acetat u petrol etru) da bi se dobio terc-butil(2-(3-jodofenoksi)etoksi)dimetilsilan (3.5 g, 9.25 mmol, 43% prinos) kao bezbojna tečnost.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.28 - 7.26 (m, 2H), 6.98 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 - 6.86 (m, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 4H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
C. Metil 2,2-difluoro-2-(3-(2-hidroksietoksi)fenil)acetat. U mešani rastvor terc-butil(2-(3-jodofenoksi)etoksi)dimetilsilana (1 g, 2.64 mmol) u dimetilsulfoksidu (20 mL) dodat je etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (0.8 g, 3.97 mmol) i bakar (0.43 g, 6.87 mmol) na 0°C i mešan na 60°C u trajanju od 5 časova. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom i filtrirana kroz čep od celita. Filtrat je ekstrahovan etil acetatom (3 X 20 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani vodom (15 mL), fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio metil 2,2-difluoro-2-(3-(2-hidroksietoksi)fenil)acetat (0.2 g, 0.77 mmol, 29 %) kao braon tečnost. MS (ESI) m/z 260.2 [M]<+>.
1
D. 2,2-Difluoro-2-(3-(2-hidroksietoksi)fenil)sirćetna kiselina. U ledeno hladan rastvor metil 2,2-difluoro-2-(3-(2-hidroksietoksi)fenil)acetata (200 mg, 0.77 mmol) u smeši metanola: tetrahidrofurana: vode (15 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (97 mg, 2.31 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 časova. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je razblažen vodom (6 mL) i ispran etil acetatom (2 X 5 mL). Vodeni sloj je zakišeljen 2N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (5 mL) i ekstrahovan etil acetatom (3 X 5 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (5 mL), sušeni preko natrijum sulfata, koncentrovani da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(3-(2-hidroksietoksi)fenil)sirćetna kiselina (150 mg, 0.65 mmol, 84% prinos) kao braon polu-čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.19 - 7.05 (m, 3H), 4.05 - 3.99 (m, 2H), 3.85 (brs, 1H), 3.73 - 3.70 (m, 2H).
E. N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-hidroksietoksi)fenil)acetamid. U ledeno hladan rastvor 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorida (300 mg, 0.97 mmol) i 2,2-difluoro-2-(3-(2-hidroksietoksi)fenil)sirćetne kiseline (225 mg, 0.97 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (0.52 mL, 2.91 mmol), a zatim 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (479 mg, 1.26 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je razblažena ledenom vodom (15 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, koncentrovani i dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću Reveleris C-18 reverzno-fazne kolone (50% acetonitril u 0.1% vodenom rastvoru mravlje kiseline) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-hidroksietoksi)fenil)acetamid (61 mg, 0.16 mmol, 16% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 488.08 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 3H), 7.15 - 7.12 (m, 3H), 5.10 (dd, J = 12.6, 4.5 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.45 - 4.27 (m, 4H), 4.11 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.71 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 2.91 - 2.87 (m, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.41 -2.35 (m, 1H), 2.02 - 1.97 (m, 1H).
Primer 50
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-(2-metoksietoksi)fenil)acetamid
1
A. 1-jodo-4-(2-metoksietoksi)benzen. U mešani rastvor 4-jodofenola (2 g, 9.09mmol) u N,N-dimetilformamidu (25 mL) dodat je 1-bromo-2-metoksietan (1.5 g, 10.90mmol) tetrabutil amonijum jodid (670 mg, 1.818 mmol) i kalijum karbonat (3.13 g, 22.72 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan je na 70°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je ugašena ledeno hladnom vodom (40 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio 1-jodo-4-(2-metoksietoksi)benzen (600 mg, 2.15 mmol, 24% prinos) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 277.9 [M+1]<+>.
B. Etil 2,2-Difluoro-2-(4-(2-metoksietoksi)fenil)acetat. Mešani rastvor 1-jodo-4-(2-metoksietoksi)benzena (500 mg, 1.798 mmol) u dimetilsulfoksidu (5 mL) je reagovao sa etil 2-bromo-2,2-difluoroacetatom (0.34mL, 2.69 mmol), bakrom (297 mg, 4.67 mmol) i mešan je u trajanju od 12 časova na 50°C. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, koncentrovani da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(4-(2-metoksietoksi)fenil)acetat (120 mg, 0.437 mmol, 24 %) kao braon tečnost. GCMS (m/z) 274 [M]+
C. 2,2-Difluoro-2-(4-(2-metoksietoksi)fenil)sirćetna kiselina. U hladan (0°C) mešani rastvor etil etil 2,2-difluoro-2-(4-(2-metoksietoksi)fenil)acetata (1 g, 3.64 mmol) u smeši etanola/ tetrahidrofurana/vode (15 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (460 mg, 10.94 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 časova. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan sa 10% vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (10 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 X 20 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (10 mL), sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(4-(2-metoksietoksi)fenil)sirćetna kiselina (600 mg, 2.43mmol, 66% prinos) kao braon polu-čvrsta supstanca. Dobijeni sirovi proizvod je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.
1 1
D. N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksolsoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-(2-hidroksietoksi)fenil)acetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2,2-difluoro-2-(4-(2-metoksietoksi)fenil)sirćetne kiseline (573 mg, 2.33 mmol) u piridinu ukapavanjem je dodat fosfor oksihlorid (0.54mL, 5.82 mmol) i mešan je na 0-5°C u trajanju od 1 časa i zatim je dodat 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (600 mg, 1.94 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (2 X 20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL) i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni upotrebom 40-55% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio N-((2-2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-(2-metoksietoksi)fenil)acetamid (40 mg, 0.079 mmol, 4% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 502.08 [M+1]<+>.<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.98 (s, 1H), 9.57 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.42-7.32 (m, 2H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.10 (dd, J=13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.44 -4.25 (m, 4H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.78-3.60 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.00-2.83 (m, 1H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.45-2.32 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H).
Primer 51
N-((2-(2,6-Dioksopiperldin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-hidroksietil)fenil)acetamid
[0411]
A. 2-(3-lodofenil)etanol: U mešani rastvor 2-(3-jodofenil)sirćetne kiseline (1 g, 3.81 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) dodat je boran dimetil sulfid kompleks (1 mL, 11.45 mmol) na 0°C i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je ugašena 4N hlorovodoničnom kiselinom (15 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (15 mL), fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio 2-(3-jodofenil)etanol (0.9 g, 3.63 mmol, 95% prinos) kao bezbojna tečnost.<1>H NMR (300 MHz,
1 2
DMSO-d6) δ 7.61 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.8, 7.5 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
B. 3-jodophenetil acetat. U mešani rastvor 2-(3-jodofenil)etanola (900 mg, 3.62 mmol) u piridinu (15 mL) dodat je anhidrid sirćetne kiseline (1.11 g, 10.88 mmol) na 0°C i mešan na 80°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je ugašena 1N vodenim rastvorom hidrohlorida (10 mL) na sobnoj temperaturi i ekstrahovana etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (15 mL), fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio 3-jodofenetil acetat (700 mg, 2.41 mmol, 66% prinos) kao bezbojna tečnost.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (s, 1H), 7.59 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.0 Hz, 7.8 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H).
C. Etil 2-(3-(2-acetoksietil)fenil)-2,2-difluoroacetat. U mešani rastvor 3-jodofenetil acetata (1 g, 3.46 mmol) u dimetil sulfoksidu (20 mL) dodat je etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (1.05 g, 5.19 mmol), a zatim bakar u prahu (0.57 g, 8.99 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan na 50°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (15 mL), fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2-(3-(2-acetoksietil)fenil)-2,2-difluoroacetat (550 mg, 1.92 mmol, 55%) kao braon tečnost.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.46 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 4.31 - 4.27 (m, 4H), 2.98 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
D. 2,2-Difluoro-2-(3-(2-hidroksietil)fenil)sirćetna kiselina. U ledeno hladan rastvor etil 2-(3-(2-acetoksietil)fenil)-2,2-difluoroacetata (0.8 g, 2.77 mmol) u smeši etanola/tetrahidrofurana/vode (15 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (349 mg, 8.3 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Isparljive materije su uklonjene i ostatak je razblažen vodom (10 mL), ispran etil acetatom (2 X 10 mL). Vodeni sloj je zakišeljen 2N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (10 mL) i ekstrahovan etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovana da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(3-(2-hidroksi etil)fenil)sirćetna kiselina (450 mg, 2.08 mmol, 75% prinos) kao braon polu-čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 -7.39 (m, 4H), 3.62 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.91 (s, 1H).
1
E. N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-hidroksietil)fenil)acetamid. U ledeno hladan rastvor 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorida (300 mg, 0.97 mmol) i 2,2-difluoro-2-(3-(2-hidroksietil)fenil)sirćetne kiseline (209 mg, 0.97 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (0.52 mL, 2.91 mmol), a zatim 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (479 mg, 1.26 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je razblažena vodom (15 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću Reveleris C-18 reverzno-fazne kolone (50% acetonitril u 0.1% vodenom rastvoru mravlje kiseline da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-hidroksietil)fenil)acetamid (50 mg, 0.10 mmol, 11% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 472.11 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.61 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.41 (m, 5H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.8, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 15.3 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.61 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.75 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 1H).
Primer 52
2-(3-(Dimetilamino)fenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid
[0412]
A. 3-jodo-N,N-dimetilanilin. U mešani rastvor 3-jodoanilina (300 mg, 1.36 mmol) u etanolu (10 mL) dodat je formaldehid (82 mg, 2.73 mmol), molekularna sita (1 g) i sirćetna kiselina (2 mL) na 0°C, mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 8 časova. Reakciona smeša je hlađena na 0°C i tretirana natrijum cijano borohidridom (200 g, 2.73 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita i filtrat je razblažen vodom (10 mL) i bazifikovana vodenim rastvorom
1 4
natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (10 mL) i fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (30% etil acetat u petrol etru) da bi se dobio 3-jodo-N,N-dimetilanilin (210 mg, 0.85 mmol, 74% prinos) kao tečnost.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.03 - 6.89 (m, 3H), 6.67 - 6.64 (m, 1H), 2.92 (s, 6H).
B. Etil 2-(3-(dimetilxmino)fenil)-2,2-difluoroacetat. U mešani rastvor 3-jodo-N,N-dimetilanilina (250 mg, 1.01 mmol) u dimetilsulfoksidu (10 mL) dodat je etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (0.19 mL, 1.52 mmol), a zatim bakar u prahu (167 mg, 2.63 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan je na 55°C u trajanju od 5 časova. Reakciona smeša je razblažena vodom i filtrirana kroz čep od celita. Filtrat je bazifikovan vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovan etil acetatom (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, koncentrovani da bi se dobio etil 2-(3-(dimetilamino)fenil)-2,2-difluoroacetat (80 mg, 6.99 mmol, 33%) kao braon tečnost. MS (ESI) m/z 243.2 [M]<+>C. 2-(3-(Dimetilamino)fenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina. U ledeno hladan rastvor etil 2-(3-(dimetilamino)fenil)-2,2-difluoroacetata (500 mg, 2.06 mmol) u smeši metanola/ tetrahidrofurana /vode (15 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (260 mg, 6.17 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i dobijeni ostatak je razblažen vodom (10 mL) i ispran etil acetatom (2 X 10 mL). Vodeni sloj je zakišeljen vodenim rastvorom kalijum bisulfata (10 mL) i ekstrahovan etil acetatom (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobila 2-(3-(dimetilamino)fenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina (400 mg, 1.86 mmol, 91% prinos) kao braon polu-čvrsta supstanca<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 - 7.55 (m, 3H), 7.38 -7.32 (m, 1H), 2.56 (s, 6H).
D. 2-(3-(Dimetilimino)fenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid. U ledeno hladan rastvor 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorida (300 mg, 0.97 mmol) i 2-(3-(dimetilamino)fenil)-2,2-difluorosirćetne kiseline (208 mg, 0.97 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (0.52 mL, 2.91 mmol), a zatim 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid
1
heksafluorofosfat (479 mg, 1.26 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je razblažena vodom (15 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću Reveleris C-18 reverzno-fazne kolone (50% acetonitril u 0.1% vodenom rastvoru mravlje kiseline) da bi se dobio 2-(3-(dimetilamino)fenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid (63 mg, 0.13 mmol, 13% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) mlz 470.8 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.21 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 4H), 7.32 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.73 - 2.57 (m, 1H), 2.51 - 2.33 (m, 1H), 2.34 (s, 6H), 2.07 - 1.98 (m, 1H).
Primer 53
N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(piperldin-1-il)fenil)acetamid
[0413]
A. 1-(3-jodofenil)piperidin. U mešani rastvor 3-jodoanilina (5 g, 22.83 mmol) u toluenu (50 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (20 mL, 114.1 mmol), a zatim 1,5-dibromopentan (4.06 mL, 29.68 mmol) na 0°C i mešan je na 100°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je bazifikovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 40 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (40 mL), fiziološkim rastvorom (40 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni (25% etil acetat u petrol etru) da bi se dobio 1-(3-jodofenil)piperidin (2.8 g, 9.75 mmol, 43% prinos) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 287.90 [M+1]<+>.
B. Etil 2,2-difluoro-2-(3-(piperidin-1-il)fenil)acetat. U mešani rastvor 1-(3-jodofenil)piperidina (500 mg, 1.74 mmol) u dimetil sulfoksidu (5 mL) dodat je etil 2-
1
bromo-2,2-difluoroacetat (690 mg, 2.61 mmol), a zatim bakar u prahu (290 mg, 4.53 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan je na 55°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je razblažena vodom i filtrirana kroz čep od celita. Filtrat je ekstrahovan etil acetatom (3 X 10 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani vodom (10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijen sirovi proizvod je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni (25% etil acetat u petrol etru) da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(3-(piperidin-1-il)fenil)acetat (200 mg, 0.71 mmol, 41% prinos) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 283.2 [M]<+>.
C. 2,2-Difluoro-2-(3-(piperidin-1-il)fenil)sirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(3-(piperidin-1-il)fenil)acetata (250 mg, 0.88 mmol) u smeši tetrahidrofurana: metanola: vode (5 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (110 mg, 2.65 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je rastvoren u vodi (10 mL) i ispran etil acetatom (2 X 10 mL). Vodeni sloj je zakišeljen vodenim rastvorom kalijum bisulfata i ekstrahovan etil acetatom (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(3-(piperidin-1-il)fenil)sirćetna kiselina (200 mg, 0.78 mmol, 88% prinos) kao polu-čvrsto jedinjenje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.8 Hz, 7.6 Hz, 1H), 4.28 (brs, 1H), 3.49-3.39 (m, 4H), 2.12 - 2.08 (m, 4H), 1.69 - 1.65 (m, 2H).
D. N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(piperidin-1-il)fenil)acetamid. U ledeno hladan rastvor 2,2-difluoro-2-(3-(piperidin-1-il)fenil)sirćetne kiseline (206 mg, 0.81 mmol) u piridinu (6 mL) ukapavanjem je dodavan fosfor oksihlorid (371 mg, 2.43 mmol) i mešan na 0-5°C u trajanju od 1 časa. Zatim, 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (250 mg, 0.81 mmol) je dodat u reakcionu smešu i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je bazifikovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (15 mL), fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni (50-55% acetonitril u 0.1% vodenom rastvoru mravlje kiseline) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(piperidin-1-il)fenil)acetamid (62 mg, 0.12 mmol, 15% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z
1
510.81 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.57 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00(s, 1H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.31 -3.11 (m, 4H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 2.01 - 1.97 (m, 1H), 1.57 - 1.54 (m, 5H).
Primer 54
N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-morfolinofenil)acetamid
[0414]
A. 2,2’-Oksibis(etan-2,1-diil) dimetansulfonat. U mešani rastvor 2,2’-oksidietanola (2.0 g, 18.86 mmol) u dihlorometanu (20 mL) dodat je metan sulfonilhlorid (2.1 g, 47.16 mmol), trietilamin (13 mL, 94.33 mmol) na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je ugašena vodom (100 mL) i ekstrahovana dihlorometanom (2 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio 2,2’-oksibis(etan-2,1-diil) dimetansulfonat (4.0 g, 15.26 mmol, 81% prinos). GC MS (m/z) 263.1.
B. 4-(3-jodofenil)morfolin. U mešani rastvor 3-jodo anilina (1.0 g, 4.56 mmol) u toluenu (20 mL) dodat je 2,2’-Oksibis(etan-2,1-diil) dimetansulfonat (2.1 g, 9.13 mmol), diizopropiletilamin (4 mL, 22.82 mmol) i mešan pod refluksom u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je ugašena vodom (100 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio 4-(3-jodofenil)morfolin (1.2 g, 4.15 mmol, 91% prinos). LCMS (ESI) m/z 290.16[M+1]<+>.
C. Etil 2,2-difluoro-2-(3-morfolinofenil)acetat. U mešani rastvor 4-(3-jodofenil)morfolina (1.2 g, 4.15 mmol) u dimetilsulfoksidu (50 mL) dodat je etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (0.6 mL, 4.98 mmol), bakar (686 mg, 10.79 mmol) i mešan u trajanju od 6 časova na 55°C. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom
1
amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom (3 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(3-morfolinofenil)acetat (700 mg, 2.45 mmol, 59% prinos). GC MS (m/z) 285.2.
D. 2,2-Difluoro-2-(3-morfolinofenil)sirćetna kiselina. U hladan (0°C) mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(3-morfolinofenil)acetata (700 mg, 2.45 mmol) u tetrahidrofuranu -metanolu-vodi (20 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (309 mg, 7.36 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan 10% vodenim rastvorom kalijum bisulfata (5 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(3-morfolinofenil)sirćetna kiselina (550 mg, 2.14 mmol, 87 % prinos). LCMS (ESI) m/z 258.12[M+1]<+>.
E. N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-morfolinofenil)acetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2,2-difluoro-2-(3-morfolinofenil)sirćetne kiseline (300 mg, 1.16 mmol) u piridinu (5 mL) dodat je fosforil hlorid (0.4 mL, 3.50 mmol) i mešan je na 0-5°C u trajanju od 1 časa. U ovoj reakcionoj smeši dodat je 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (361 mg, 1.16 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 25 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (15 mL), fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni upotrebom 40-45% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-morfolinofenil) acetamid (80 mg, 0.15 mmol, 13% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LCMS (ES1) m/z 512.95 [M+1]<+>.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H). 9.58 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.31 (m, 2H), 7.11 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.07 -6.95 (m, 1H), 5.10 (dd, J=4.9, 13.2 Hz, 1H), 4.51 - 4.26 (m, 4H), 3.77 - 3.66 (m, 4H), 3.14 - 3.03 (m, 4H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H)
Primer 55
1
N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-izopropoksifenil)acetamid
[0415]
A. 1-(4-Fluoro-2-izopropoksicikloheksil)etanon. U mešani rastvor 1-(4-fluoro-2-hidroksifenil)etanona (3 g, 19.48 mmol) u N,N-dimetilformamidu (15 mL) dodat je 2-bromopropan (5.94 g, 48.76 mmol), kalijum karbonat (8.06 g 58.44 mmol) i mešan u trajanju od 16 časova na 90°C. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (30 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL) i sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio 1-(4-fluoro-2-izopropoksifenil)etanon (2.5g, 12.75 mmol, 65% prinos) kao braon tečnost. MS (ESI) m/z 197.33 [M]<+>
B. Etil 2-(4-fluoro-2-izopropoksifenil)-2-oksoacetat. U mešani rastvor 1-(4-fluoro-2-izopropoksifenil)etanona (2.0 g, 10.20 mmol) u piridinu (15 mL) dodat je selen dioksid (2.83 g, 25.51 mmol) i mešan u trajanju od 16 časova na 100°C. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom (30 mL) i filtrirana kroz čep od celita. Filtrat je tretiran etil hloroformatom (6 mL) na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je neutralizovana 1N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (do pH-4) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL) i sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom 100-200 mreže silika gela eluiranjem 10% etilacetata u heksanima da bi se dobio etil 2-(4-fluoro-2-izopropoksifenil)-2-oksoacetat (800 g, 3.14 mmol, 32% prinos) kao braon tečnost. MS (ESI) m/z 255.33 [M]<+>
C. Etil 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-izopropoksifenil)acetat. U mešani rastvor etil 2-(4-fluoro-2-izopropoksifenil)-2-oksoacetata (450 mg, 1.77 mmol) dodat je dietil amino sumpor trifluorid (714 mg, 4.42 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je bazifikovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata do pH-8 i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski
1
slojevi su isprani vodom (2 X 30 mL), fiziološkim rastvorom (30 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-izopropoksifenil)acetat (200mg, 0.724 mmol, 40% prinos) kao braon tečnost. GC-MS (ESI) m/z 276 [M]<+>
D. 2,2-Difluoro-2-(4-fluoro-2-izopropoksifenil)sirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-izopropoksifenil)acetata (350 mg, 1.26 mmol) u smeši tetrahidrofurana /metanola/vode (30 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (160 mg, 3.80 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je koncentrovana; dobijeni ostatak je neutralizovan 10% vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (10 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-izopropoksifenil)sirćetna kiselina (200 mg, 0.806 mmol, 63% prinos) kao braon polu-čvrsta supstanca. GC-MS (ESI) m/z 224.0 [M]<+>;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.62 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.19 (brs, 1H).6.72 (ddd, J = 10.8, 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.65 (brd, J = 10.5 Hz, 1H), 4.58 (sep, J = 5.7 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
E. N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2.2-difluoro-2-(4-fluoro-2-izopropoksifenil)acetamid. U ledeno hladan rastvor 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-izopropoksifenil)sirćetne kiseline (289 mg, 1.165 mmol) u piridinu (10 mL) dodat je POCl3(446 mg, 2.91 mmol) i mešan na 0-5°C u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je zatim tretirana 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohloridom (300 mg, 0.970 mmol) i mešana na 0-30°C u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću Reveleris C-18 reverzno-fazne kolone (45-55% acetonitril u 0.1% vodenom rastvoru mravlje kiseline) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-izopropoksifenil)acetamid (35 mg, 0.069 mmol, 7 % prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 503.95 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.98 (s, 1 H), 9.32 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.70 Hz, 1 H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.46 (br d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.08 (br d, J = 11.0 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J = 8.7, 6.3 Hz, 1 H), 5.11 (dd, J = 13.6, 4.77 Hz, 1 H), 4.68 (sep, J = 6.3 Hz, 1 H), 4.53 - 4.23 (m, 3 H), 3.00 - 2.81 (m, 1 H),
1 1
2.68 - 2.49 (m, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 1 H), 2.07 - 1.93 (m, 1 H), 1.11 (dd, J = 4.5 Hz, 0.2 Hz, 6H).
Primer 56
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)acetamid
[0416]
A. 1-jodo-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzen. U mešani rastvor 2-jodofenola (2 g, 9.09 mmol) u N,N-dimetilformamidu (30 mL) dodat je 1,1,1-trifluoro-2-jodoetan (1.34 mL, 13.63 mmol), a zatim kalijum karbonat (3.76 g 2.72 mmol) i mešan na 50°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je razblažena ledenom vodom (40 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 40 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (40 mL), fiziološkim rastvorom (40 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio 1-jodo-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzen (1.6 g, 5.46 mmol, 58% prinos) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 302.0 [M]<+>.
B. Etil 2,2-difluoro-2-(2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)acetat. U mešani rastvor 1-jodo-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzena (1.5 g, 5.63 mmol) u dimetilsulfoksidu (20 mL) dodat je etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (1.1 mL, 8.44 mmol), a zatim bakar (0.92 g, 14.63 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan na 55°C u trajanju od 6 časova. Reakciona smeša je bazifikovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (20% etil acetat u petrol etru) da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)acetat (410 mg, 1.37 mmol, 24%) kao bezbojna tečnost.
MS (ESI) m/z 298.1 [M]<+>.
C. 2,2-Difluoro-2-(2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)sirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)acetat (400 mg, 1.34 mmol) u
1 2
tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (15 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (169 mg, 4.02 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u vodi (15 mL) i ispran etil acetatom (2 X 10 mL). Vodeni sloj je zakišeljen 1N vodenim rastvorom hidrohlorida i ekstrahovan etil acetatom (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i rastvarač je koncentrovan da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)sirćetna kiselina (270 mg, 1 mmol, 59% prinos) kao polu-čvrsto jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (brs, 1 H), 4.38 (q, J = 8.1 Hz, 1H).
D. N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)acetamid. U ledeno hladan rastvor 2,2’-difluoro-2-(2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)sirćetne kiseline (262 mg, 1.16 mmol) u piridinu (6 mL) ukapavanjem je dodat fosfor oksihlorid (0.27 mL, 2.9 mmol) i mešan na 0-5°C u trajanju od 1 časa i zatim je dodat 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (300 mg, 0.97 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je bazifikovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (15 mL), fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni (50-55% acetonitril u 0.1% vodenom rastvoru mravlje kiseline) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-(2,2,2-tri fluoroetoksi)fenil)acetamid (60 mg, 0.11 mmol, 11% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 525.89 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.42 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H),7.18 (dd, J = 7.7, 7.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 4.75 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.42 - 2.37 (m, 1H), 2.02 - 1.98 (m, 1H).
Primer 57
N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2-(2-etoksi-4-fluorofenil)-2,2-difluoroacetamid
1
A. 1-(2-Etoksi-4-fluorofenil)etanon. U mešani rastvor 1-(4-fluoro-2-hidroksifenil)etanona (3 g, 19.48 mmol) u N,N-dimetilformamidu (15 mL) dodat je bromoetan (5.30 g, 48.76 mmol), kalijum karbonat (8.06 g 58.44 mmol) i mešan u trajanju od 16 časova na 100°C. Reakciona smeša je razblažena etilacetatom (30 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio 1-(2-etoksi-4-fluorofenil)etanon (2.6 g, 14.28 mmol, 74% prinos) kao braon tečnost. MS (ESI) m/z 183.17 [M]<+>
B. Etil 2-(2-etoksi-4-fluorofenil)-2-oksoacetat. U mešani rastvor 1-(2-etoksi-4-fluorofenil)etanona (1.0 g, 5.49 mmol) u piridinu (15 mL) dodat je selen dioksid (1.52 g, 13.73 mmol) i mešan u trajanju od 16 časova na 100°C. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom (30 mL) i filtrirana kroz čep od celita. U filtrat je dodat etil hloroformat (3 mL) na 0°C i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je neutralizovana 1 N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (do pH-4) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Sirovi prouzvod je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom 100-200 mreže silika gela eluiranjem 10% etilacetatom-petroletrom da bi se dobio etil 2-(2-etoksi-4-fluorofenil)-2-oksoacetat (880 g, 3.66 mmol, 67% prinos) kao braon tečnost. MS (ESI) m/z 241.14 [M]<+>C. Etil 2-(2-etoksi-4-fluorofenil)-2,2-difluoroacetat. U mešani rastvor etil 2-(2-etoksi-4-fluorofenil)-2-oksoacetata (800 mg, 3.33 mmol) dodat je dietil amino sumpor trifluorid (1.34 g, 8.33 mmol) i mešan je u trajanju od 16 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 30 mL), fiziološkim rastvorom (30 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2-(2-etoksi-4-fluorofenil)-2,2-difluoroacetat (450 mg, 1.71 mmol, 51 % prinos) kao braon tečnost. GC-MS (ESI) m/z 262 [M]<+>
1 4
D. 2-(2-Etoksi-4-fluorofenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2-(2-etoksi-4-fluorofenil)-2,2-difluoroacetata (1 g, 3.81 mmol) u smeši tetrahidrofurana /metanola/vode (30 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (480 mg, 11.45 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan 10% vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (10 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobila 2-(2-etoksi-4-fluorofenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina (600 mg, 2.56 mmol, 67% prinos) kao braon polu-čvrsta supstanca. Sirovo jedinjenje je korišćeno za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.
E. N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2-(2-etoksi-4-fluorofenil)-2,2-difluoroacetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2-(2-etoksi-4-fluorofenil)-2,2-difluorosirćetne kiseline (181 mg, 0.776 mmol) u piridinu (10 mL) dodat je fosforil hlorid (294 mg, 1.93 mmol) i mešan na 0°C-5°C u trajanju od 1 časa. U ovu reakcionu smešu zatim je dodat 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (200 mg, 0.647 mmol) na 0°C i ostavljen da se zagreva do sobne temperature uz mešanje tokom perioda od 1 časa. Reakciona smeša je neutralizovana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću Reveleris C-18 reverzo-fazne kolone upotrebom 45-55% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2-(2-etoksi-4-fluorofenil)-2,2-difluoroacetamid (80 mg, 0.163 mmol, 25% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 489.95 [M+1]<+>.<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.35 (br t, J=5.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.6, 6.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.05 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 6.88 (td, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J=13.3, 5.3 Hz, 1H), 4.50-4.26 (m, 4H), 4.00 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 1H), 2.44-2.31 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.11 (t, J=6.9 Hz, 3H).
Primer 58
N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-izopropoksifenil)acetamid
1
A. 1-jodo-2-izopropoksibenzen. U mešani rastvor 2-jodofenola (2 g, 9.09 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) dodat je 2-bromopropan (3.38 mL, 36.3 mmol), a zatim kalijum karbonat (3.76 g, 27.27 mmol) i mešan na 90°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je razblažena ledenom vodom (25 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio 1-jodo-2-izopropoksibenzen (2.0 g, 7.63 mmol, 84% prinos) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 262.21 [M]<+>.
B. Etil 2,2-difluoro-2-(2-izopropoksifenil)acetat. U mešani rastvor 1-jodo-2-izopropoksibenzena (2 g, 7.6 mmol) u dimetilsulfoksidu (20 mL) dodat je etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (1.5 mL, 11.45 mmol), a zatim bakar (1.26 g, 19.84 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan je na 55°C u trajanju od 6 časova. Reakciona smeša je bazifikovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (20% etil acetat u petrol etru) da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(2-izopropoksifenil)acetat (1.3 g, 5.03 mmol, 66%) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 259.23 [M+1]<+>.
C. 2,2-Difluoro-2-(2-izopropoksifenil)sirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(2-izopropoksifenil)acetata (1 g, 3.87 mmol) u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (15 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (0.49 g, 11.62 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u vodi (15 mL), ispran etil acetatom (2 X 10 mL). Vodeni sloj je zakišeljen 1N vodenim rastvorom hidrohlorida i ekstrahovan etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(2-izopropoksifenil)sirćetna kiselina (600 mg, 2.60 mmol, 67% prinos) kao polu-čvrsto jedinjenje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75 (brs, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 (dd,
1
J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.0, 7.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.66 (Sep, J = 6.0 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
D. N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-izopropoksifenil)acetamid. U ledeno hladan rastvor 2,2-difluoro-2-(2-izopropoksifenil)sirćetne kiseline (267 mg, 1.16 mmol) u piridinu (6 mL) ukapavanjem je dodavan fosfor oksihlorid (0.27 mL, 2.9 mmol) i mešan na 0-5°C u trajanju od 1 časa. Zatim, dodat je 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (300 mg, 0.97 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je bazifikovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (15 mL), fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni (50-55% acetonitril u 0.1% vodenom rastvoru mravlje kiseline) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-izopropoksifenil)acetamid (40 mg, 0.08 mmol, 8% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 485.98 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.26 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 4H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.2, 7.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.46 (Sep, J = 6.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.2, 1H), 4.31 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.57 -2.49 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
Primer 59
N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-fluoro-4-izopropoksifenil)acetamid
[0419]
A. 1-(2-Fluoro-4-izopropoksifenil)etanon. U mešani rastvor 1-(2-fluoro-4-hidroksifenil)etanona (300 mg, 1.95 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 mL) dodat je izopropil jodid (397 mg, 2.33 mmol), a zatim kalijum karbonat (672 mg, 4.87 mmol) i
1
mešan na 90°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je razblažena ledenom vodom (20 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio 1-(2-fluoro-4-izopropoksifenil)etanon (300 mg, 1.53 mmol, 79% prinos) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 197.2 [M+1]<+>.
B. Etil 2-(2-fluoro-4-izopropoksifenil)-2-oksoacetat. U mešani rastvor 1-(2-fluoro-4-izopropoksifenil)etanona (300 mg, 1.63 mmol) u piridinu (3 mL) dodat je selen dioksid (452 mg, 3.38 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na 100°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita i temeljno isprana dihlorometanom (10 mL). Etil hloroformat (0.64 mL) je dodat u filtrat na 0°C i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom i ekstrahovana dihlorometanom (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani 1N rastvorom hidrohlorida (10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio etil 2-(2-fluoro-4-izopropoksifenil)-2-oksoacetat (200 mg, 0.787 mmol, 48% prinos) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 255.28 [M+1]<+>.
C. Etil 2,2-difluoro-2-(2-fluoro-4-izopropoksifenil)acetat. Etil 2-(2-fluoro-4-izopropoksifenil)-2-oksoacetat (200 mg, 0.787 mmol) dodat je u dietilamino sumpor trifluorid (0.4 mL) na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je ugašena vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni (100-200 silika gel, 10% etil acetat u petrol etru) da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(2-fluoro-4-izopropoksifenil)acetat (200 mg, 0.72 mmol, 92% prinos) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 276.1 [M+1]<+>.
D. 2,2-Difluoro-2-(2-fluoro-4-izopropoksifenil)sirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(2-fluoro-4-izopropoksifenil)acetata (200 mg, 0.72 mmol) u smeši tetrahidrofurana: metanola: vode (10 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (91 mg, 2.17 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je rastvoren u vodi (10 mL) i isprana etil acetatom (2 X 10 mL). Vodeni sloj je zakišeljen 1N vodenim rastvorom hidrohlorida i ekstrahovan etil acetatom (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i
1
koncentrovani da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(2-fluoro-4-izopropoksifenil)sirćetna kiselina (160 mg, 0.65 mmol, 89% prinos) kao polu-čvrsto jedinjenje.
E. N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-fluoro-4-izopropoksifenil)acetamid. U ledeno hladan rastvor 2,2-difluoro-2-(2-fluoro-4-izopropoksifenil)sirćetne kiseline (289 mg, 1.16 mmol) u piridinu (9 mL) ukapavanjem je dodavan fosfor oksihlorid (0.27 mL, 2.9 mmol) i mešan na 0-5°C u trajanju od 1 časa. Zatim, 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il) piperidin-2,6-dion hidrohlorid (300 mg, 0.97 mmol) je dodat u reakcionu smešu i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je bazifikovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverznofaznoj koloni (50-55% acetonitril u 0.1% vodenom rastvoru mravlje kiseline) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-fluoro-4-izopropoksifenil)acetamid (60 mg, 0.12 mmol, 12% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 503.99 [M+1]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8, 8.7 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 13.2, 2.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J =13.2, 5.2 Hz, 1H), 4.71 (sep, J = 6.0 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.62 - 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.37 (m, 1H), 2.02 - 1.99 (m, 1H), 1.28 (d, J = 5.6 Hz, 6H).
Primer 60
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(morfolinometil)fenil)acetamid
[0420]
A. Etil 2,2-difluoro-2-(3-(morfolinometil)fenil)acetat. U mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(3-formilfenil)acetata (1.2 g, 5.26 mmol) u etanolu (25 mL) dodat je morfolin (0.91 g, 10.52 mmol), sirćetna kiselina (0.63 mL, 10.52 mmol) i mešan je na 0°C u trajanju od 1
1
časa i zatim je dodat natrijum cijanoborohidrid (0.661 g, 10.52 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je ugašena vodom (50 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 20 mL), fiziološkim rastvorom (30 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(3-(morfolinometil)fenil)acetat (0.8 g, 2.67 mmol, 51% prinos) kao braon tečnost. LCMS (ESI) m/z 300.0.
B. 2,2-Difluoro-2-(3-(morfolinometil)fenil)sirćetna kiselina. U hladan (0°C) mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(3-(morfolinometil)fenil)acetata (0.8 g, 2.67 mmol) u smeši metanola/ tetrahidrofurana/vode (15 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (337 mg, 8.02 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan 10% vodenim rastvorom kalijum bisulfata (20 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 X 40 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(3-(morfolinometil)fenil)sirćetna kiselina (600 mg, 2.21 mmol, 82 % prinos) kao braon čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/z 272.
C. N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(morfolinometil)fenil)acetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2,2-difluoro-2-(3-(morfolinometil)fenil)sirćetne kiseline (290 mg, 1.06 mmol) i 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorida (300 mg, 0.970 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (0.6 mL, 3.33 mmol), a zatim 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (553.3 mg, 1.45 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 40 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (30 mL), sušeni preko natrijum sulfata, koncentrovani i sušeni pod vakuumom. Proizvod je prečišćen pomoću Reveleris C-18 reverzno-fazne kolone upotrebom 40% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(morfolinometil)fenil) acetamid (40 mg, 0.06 mmol, 8% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/z 526.7 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, TFA-d4) δ = 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.83 (br s,1H), 7.72 (br s, 2H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 5.64-5.0 (m,1H), 4.80 (br s, 2H), 4.73 (br s,2H), 4.6 (br s,2H), 4.4(s,2H), 4.08 (t, J=11.7 Hz, 2H), 3.73 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.51 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.33 - 3.04 (m, 2H), 2.92 - 2.61 (m, 1H), 2.53 (s, 1H).
1
Primer 61
N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)acetamid
[0421]
A. 1-(4-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)etanon. U mešani rastvor 1-(4-fluoro-2-hidroksifenil)etanona (1 g, 6.48 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) dodat je 1,1,1-trifluoro-2-jodoetan (0.64 mL, 6.48 mmol), a zatim kalijum karbonat (2.68 g, 19.46 mmol) i mešan je na 90°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je razblažena ledenom vodom (30 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i rastvarač je koncentrovan da bi se dobio 1-(4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)etanon (325 mg, 1.36 mmol, 20% prinos) kao bezbojna tečnost.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 6.85 - 6.81 (m, 1H), 6.61 (dd, J = 2.0, 2.4 Hz, 1H), 4.42 - 4.38 (m, 2H), 2.61 (s, 3H).
B. Etil 2-(4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)-2-oksoacetat. U mešani rastvor 1-(4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)etanona (320 mg, 1.35 mmol) u piridinu (10 mL) dodat je selen dioksid (376 mg, 3.38 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana at 100°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita i isprana dihlorometanom (10 mL). Etil hloroformat (0.64 mL) je dodat u filtrat na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom i ekstrahovana dihlorometanom (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani 1N rastvorom hidrohlorida (15 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio etil 2-(4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)-2-oksoacetat (300 mg, 1.02 mmol, 75% prinos) kao bezbojna tečnost.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 - 7.95 (m, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 4H), 1.38 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
1 1
C. Etil 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)acetat. Etil 2-(4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)-2-oksoacetat (300 mg, 1.02 mmol) dodat je u dietilamino sumpor trifluorid (DAST, 0.9 mL) na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je ugašena vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (100-200 silika gel, 10% etil acetat u petrol etru) da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)acetat (250 mg, 0.79 mmol, 77% prinos) kao bezbojna tečnost.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.71 - 7.66 (m, 1H). 6.91 - 6.85 (m, 1H), 6.66 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 4H), 1.33 (t, J = 4.2 Hz, 3H).
D. 2,2-Difluoro-2-(4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)sirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoro etoksi) fenil)acetata (390 mg, 1.23 mmol) u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (12 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (155 mg, 3.70 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u vodi (10 mL) i ispran etil acetatom (2 X 10 mL). Vodeni sloj je zakišeljen 1N vodenim rastvorom hidrohlorida i ekstrahovan etil acetatom (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i rastvarač je koncentrovan da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)sirćetna kiselina (280 mg, 0.98 mmol, 79% prinos) kao polu-čvrsto jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 - 7.69 (m, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 1H), 6.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.57 (brs, 1H), 4.39 - 4.34 (m, 2H).
E. N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)acetamid. U ledeno hladan rastvor 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)sirćetne kiseline (280 mg, 0.97 mmol) u piridinu (9 mL) ukapavanjem je dodavan fosfor oksihlorid (0.27 mL, 2.9 mmol) i rastvor je mešan na 0-5°C u trajanju od 1 časa. Zatim, 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (300 mg, 0.97 mmol) je dodat u reakcionu smešu i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je bazifikovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na
1 2
Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni (50-55% acetonitril u 0.1 % vodenom rastvoru mravlje kiseline) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)acetamid (45 mg, 0.08 mmol, 8% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 544.03 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.44 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.0, 6.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 11.1, 0.6 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 10.8, 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.81 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.93-2.90 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.01 - 1.98 (m, 1H).
Primer 62
N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)methyo-2,2-difluoro-2-(4-izopropoksi-2-metilfenil)acetamid
[0422]
A. 1-(4-Izopropoksi-2-metilfenil)etanon. U mešani rastvor 1-(4-hidroksi-2-metilfenil)etanona (2.0 g, 13.333mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) dodat je kalijum karbonat (5.5 g, 49.0 mmol), a zatim izopropil jodid (2 mL, 20.0 mmol) i mešan je na 80°C u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je filtrirana i dodata je voda (20 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 40 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (30 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (100-200 silika) upotrebom 0-10% etil acetata u heksanima da bi se dobio 1-(4-izopropoksi-2-metilfenil)etanon (1.58 g, 8.229 mmol, 62% prinos). MS (ESI) m/z 193.48[M+1]<+>.
B. Etil 2-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-2-oksoacetat. U mešani rastvor 1-(4-izopropoksi-2-metilfenil)etanona (1.58 g, 8.229 mmol mmol) u piridinu (30 mL) dodat je selen dioksid (1.82 g, 16.46 mmol) i mešan u trajanju od 16 časova na 100°C. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom (40 mL) i filtrirana kroz čep od celita. U filtrat je dodat etil hloroformat (3 mL) na 0°C i mešan u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je neutralizovana 1N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (do pH-4) i ekstrahovana
1
etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (100-200 silika) upotrebom 10% etil acetata u petrol etru da bi se dobio etil 2-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-2-oksoacetat (1.0 g, 4.01 mmol, 49 %) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 251.40 [M+1]<+>.
C. Etil 2,2-difluoro-2-(4-izopropoksi-2-metilfenil)acetat. Mešani rastvor etil 2-(4-izopropoksi-2-metilfenil)-2-oksoacetata (1.0 g, 4.01 mmol) je reagovao sa dietil amino sumpor trifluoridom (1.32 mL, 10.025 mmol) i mešan u trajanju od 12 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (2 X 10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(4-izopropoksi-2-metilfenil)acetat (990 mg, 3.639 mmol, 91 %) kao tečnost. GC-MS (m/z) 272.2 [M]<+>.
D. 2,2-Difluoro-2-(4-izopropoksi-2-metilfenil)sirćetna kiselina. U hladan (0°C) mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(4-izopropoksi-2-metilfenil)acetata (990 mg, 3.694 mmol) u smeši tetrahidrofurana: metanola: vode (1:1:1, 10 mL) dodat je litijum hidroksid (916 mg, 21.838 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan 10% vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (10 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 X 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(4-izopropoksi-2-metilfenil)sirćetna kiselina (719 mg, 2.618 mmol, 81% prinos) kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.59 (br s, 1 H) 7.49 (d, J = 8.80 Hz, 1 H) 6.58 - 6.85 (m, 2 H) 4.41 - 4.67 (m, 1 H) 2.41 (s, 3 H) 1.34 (m, 6H).
E. N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)methy))-2,2-difluoro-2-(4-izopropoksi-2-metilfenil)acetamid. U mešani rastvor 2,2-difluoro-2-(4-izopropoksi-2-metilfenil)sirćetne kiseline (236 mg, 0.968 mmol) u piridinu (25 mL) ukapavanjem je dodavan fosforil hlorid (0.3 mL, 2.16 mmol) i mešan je na 0-5°C u trajanju od 1 časa i zatim je dodat 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (300 mg, 0.968 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan.
1 4
Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj Grace koloni upotrebom 40-50% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-izopropoksi-2-metilfenil)acetamid (79 mg, 0.158 mmol, 16% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 500.2329 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.98 (s, 1 H), 9.51 (br t, J=6.05 Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.70 Hz, 1H), 7.51 - 7.28 (m, 3H), 6.83 (s, 2H), 5.11 (br dd, J=13.20, 5.14 Hz, 1 H), 4.66 (dt, J= 12.10, 6.05 Hz, 1 H), 4.51 -4.25 (m, 4 H), 2.99 - 2.82 (m, 1H), 2.67 - 2.54 (m, 1 H), 2.46 - 2.30 (m, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 2.07 - 1.95 (m, 1 H), 1.26 (m, 6H).
Primer 63
N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-izopropoksi-3-metilfenil)acetamid
[0423]
A. 1-(4-Izopropoksi-3-metilfenil)etanon. U mešani rastvor 1-(4-hidroksi-3-metilfenil)etanona (3.0 g, 19.97 mmol) u N,N-dimetil formamidu (20 mL) dodat je kalijum karbonat (8.3 g, 59.91 mmol), izopropil jodid (4.0 g, 23.96 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan je na 100°C u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je ugašena vodom (150 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio 1-(4-izopropoksi-3-metilfenil)etanon (3.2 g, 16.66 mmol, 84% prinos). LCMS (ESI) m/z 193.3 [M+1]<+>.
B. Etil 2-(4-izopropoksi-3-metilfenil)-2-oksoacetat. U mešani rastvor 1-(4-izopropoksi-3-metilfenil)etanona (3.2 g, 16.66 mmol) u piridinu (15 mL) dodat je selen dioksid (4.6 g, 41.66 mmol) i mešan je na 100°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom (30 mL) i filtrirana kroz čep od celita. U filtrat je dodat etil hloroformate (9 mL) na 0°C i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je neutralizovana 1N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (do pH-4) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL),
1
fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2-(4-izopropoksi-3-metilfenil)-2-oksoacetat (2.5 g, 10.0 mmol, 60% prinos). LCMS (ESI) m/z 251.28 [M+1]<+>.
C. Etil 2,2-difluoro-2-(4-izopropoksi-3-metilfenil)acetat. Mešani rastvor etil 2-(4-izopropoksi-3-metilfenil)-2-oksoacetata (500 mg, 2.00 mmol) je reagovao sa dietil amino sumpor trifluoridom (2.5 g, 15.26 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 30 mL), fiziološkim rastvorom (30 mL) i sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(4-izopropoksi-3-metilfenil)acetat (450 mg, 1.65 mmol, 83% prinos). GCMS (m/z) 272.2 [M]<+>.
D. 2,2-Difluoro-2-(4-izopropoksi-3-metilfenil)sirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(4-izopropoksi-3-metilfenil)acetata (450 mg, 1.65 mmol) u tetrahidrofuranu -metanolu-vodi (20 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (208 mg, 4.96 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan 10% vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (5 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(4-izopropoksi-3-metilfenil)sirćetna kiselina (200 mg, 0.81 mmol, 50% prinos). LCMS (ESI) m/z 243.34 [M-1]<+>.
E. N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-izopropoksi-3-metilfenil) acetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2,2-difluoro-2-(4-izopropoksi-3-metilfenil)sirćetne kiseline (200 mg, 0.81 mmol) u piridinu (5 mL) dodat je fosforil hlorid (0.3 mL, 2.45 mmol) i mešan je na 0-5°C u trajanju od 1 časa. Zatim je dodat 3-(5-(amino metil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (253 mg, 0.81 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 25 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (25 mL), fiziološkim rastvorom (25 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni upotrebom 40-45% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-izopropoksi-3-metilfenil)acetamid (90 mg, 0.18 mmol, 22.0 % prinos) kao prljavo bela
1
čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/z 500.57 [M+1]<+>.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 9.52 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.26 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.11 (dd, J=4.9, 13.2 Hz, 1H), 4.72 - 4.60 (m, 1H), 4.50 - 4.20 (m, 4H), 3.00 - 2.83 (m, 1H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.29 (d, J=6.4 Hz, 6H).
Primer 64
N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)acetamid
[0424]
A. 1-(3-Fluoro-4-izopropoksifenil)etanon. U mešani rastvor 1-(3-fluoro- 4-hidroksifenil)etanona (3.0 g, 19.46 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) dodat je kalijum karbonat (8.0 g, 58.38 mmol), izopropil jodid (3.9 g, 23.35 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan na 100°C u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je ugašena vodom (150 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio 1-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)etanon (3.1 g, 15.81 mmol, 81% prinos). LCMS (ESI) m/z 197.3 [M+1]<+>.
B. Etil 2-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-2-oksoacetat. U mešani rastvor 1-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)etanona (3.1 g, 15.81 mmol) u piridinu (15 mL) dodat je selen dioksid (4.6 g, 39.54 mmol) i mešan na 100°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom (30 mL) i filtrirana kroz čep od celita. U filtrat je dodat etil hloroformat (9 mL) na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je neutralizovana 1N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (do pH-4) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-2-oksoacetat (2.5 g, 9.84 mmol, 62% prinos). LCMS (ESI) m/z 255.28 [M+1]<+>.
1
C. Etil 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)acetat. U mešani rastvor etil 2-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-2-oksoacetata (1.2 g, 4.72 mmol) dodat je dietil amino sumpor trifluorid (3.1 g, 19.23 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)acetat (900 mg, 3.26 mmol, 69% prinos). GCMS (m/z) 276.2 [M]<+>.
D. 2,2-Difluoro-2-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)sirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)acetata (900 mg, 3.26 mmol) u tetrahidrofuranu -metanolu-vodi (20 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (410 mg, 9.78 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan 10% vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (5 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)sirćetna kiselina (700 mg, 2.82 mmol, 87% prinos). LCMS (ESI) m/z 247.52 [M-1]<+>.
E. N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)acetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2,2-difluoro-2-(3-fluoro4-izopropoksifenil)sirćetne kiseline (300 mg, 1.20 mmol) u piridinu (10 mL) dodat je fosforil hlorid (0.4 mL, 3.62 mmol) i mešan je na 0-5°C u trajanju od 1 časa. Zatim je dodat 3-(5-(amino metil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (374 mg, 1.20 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi 1 čas. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 25 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (25 mL), fiziološkim rastvorom (25 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni upotrebom 35-40% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-fluoro-4-izopropoksifenil) acetamid (80 mg, 0.15 mmol, 13.0 % prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/z 504.56 [M+1]<+>.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 9.60 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J=78 Hz, 1H), 7.45 - 7.26 (m, 5H), 5.10 (dd, J=5.1,
1
13.5 Hz, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.50 - 4.23 (m, 4H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.30 (d, J=5.9 Hz, 6H).
Primer 65
2-(3-Hloro-4-izopropoksifenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid
[0425]
A. 1-(3-Hloro-4-izopropoksifenil)etanon. U mešani rastvor 1-(3-hloro-4-hidroksifenil)etanona (2.5 g, 14.62 mmol) u N,N-dimetilformamidu (30 mL) dodat je 2-jodopropan (2.98 g, 17.54 mmol), a zatim kalijum karbonat (5.04 g, 36.55 mmol) i mešan je na 90°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je razblažena ledenom vodom (40 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (30 mL), fiziološkim rastvorom (30 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio 1-(3-hloro-4-izopropoksifenil)etanon (2.3 g, 10.84 mmol, 74% prinos) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 213.23 [M]<+>.
B. Etil 2-(3-hloro-4-izopropoksifenil)-2-oksoacetat. U mešani rastvor 1-(3-hloro-4-izopropoksifenil)etanona (2 g, 8.26 mmol) u piridinu (30 mL) dodat je selen dioksid (2.69 g, 24.79 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na 100°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita i isprana dihlorometanom (30 mL). Etil hloroformat (6 mL) je dodat u filtrat na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom i ekstrahovana dihlorometanom (3 X 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani 1N rastvorom hidrohlorida (30 mL), fiziološkim rastvorom (30 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio etil 2-(3-hloro-4-izopropoksifenil)-2-oksoacetat (1.8 g, 6.66 mmol, 80% prinos) kao bezbojna tečnost.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.71 (sep, J = 6.2 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H). C. Etil 2-(3-hloro-4-izopropoksifenil)-2,2-difluoroacetat. Dietilamino sumpor trifluorid (1.47 mL) je dodat u etil 2-(3-hloro-4-izopropoksifenil)-2-oksoacetat (1 g, 3.7 mmol) na
1
0°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je ugašena vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (100-200 silika gel, 10% etil acetat u petrol etru) da bi se dobio etil 2-(3-hloro-4-izopropoksifenil)-2,2-difluoroacetat (900 mg, 3.08 mmol, 89% prinos) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 293.1 [M+1]<+>.
D. 2-(3-Hloro-4-izopropoksifenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2-(3-hloro-4-izopropoksifenil)-2,2-difluoroacetata (0.45 g, 1.54 mmol) u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (15 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (195 mg, 4.54 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je rastvoren u vodi (10 mL), ispran etil acetatom (2 X 10 mL). Vodeni sloj je zakišeljen 1N rastvorom hidrohlorida i ekstrahovan etil acetatom (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobila 2-(3-hloro-4-izopropoksifenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina (300 mg, 1.13 mmol, 74% prinos) kao polučvrsto jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (brs, 1H), 7.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 5.1, 8.7 Hz, 1H), 4.62 (sep, J = 5.7 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
E. 2-(3-Hloro-4-izopropoksifenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid. U ledeno hladan rastvor 2-(3-hloro-4-izopropoksifenil)-2,2-difluorosirćetne kiseline (235 mg, 0.89 mmol) u piridinu (6 mL) ukapavanjem je dodavan fosfor oksihlorid (0.23 mL, 2.43 mmol) i mešan je na 0-5°C u trajanju od 1 časa. Zatim, dodat je 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (250 mg, 0.81 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je bazifikovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (15 mL), fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni (50-55% acetonitril u 0.1% voenom rastvoru mravlje kiseline) da bi se dobio 2-(3-hloro-4-izopropoksifenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro acetamid (60 mg, 0.11 mmol, 14% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 520.01 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.62 (t, J = 5.7
1
Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.4 Hz, 1H), 4.76 (sep, J = 6.3 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.7, 1H), 2.93 - 2.87 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.31 (d, J = 5.7 Hz, 6H).
Primer 66
N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-metil-4-(trifluorometoksi)fenil)acetamid
[0426]
A. Etil 2,2-difluoro-2-(2-metil-4-(trifluorometoksi)fenil)acetat. U mešani rastvor 1-jodo-2-metil-4-(trifluorometoksi)benzena (1.0 g, 3.31 mmol) u dimetilsulfoksidu (13 mL) dodat je bakar (546 mg, 8.60 mmol) i etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (0.638 mL 4.96 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan je na 55°C u trajanju od 2 časa. Rakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom amonijum hlorida (50 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(2-metil-4-(trifluorometoksi)fenil)acetat (900 mg, 3.02 mmol, 91%).<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.65-7.58 (d, 1H), 7.18-7.02 (m, 2H), 4.41 - 4.25 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.36 - 1.29 (m, 3H). (Tragovi etil acetata su naznačeni zajedno sa proizvodom u<1>H NMR)
B. 2,2-Difluoro-2-(2-metil-4-(trifluorometoksi)fenil)sirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(2-metil-4-(trifluorometoksi)fenil)acetata (900 mg, 3.020 mmol) u smeši tetrahidrofurana:metanola:vode (30 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (634 mg, 15.106 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan zasićenim kalijum bisulfatom (25 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 50mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(2-metil-4-(trifluorometoksi)fenil)sirćetna kiselina (450 mg, 1.66
1 1
mmol, 55% prinos).<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.65-7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 2.18 (s, 3H).
C. N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-metil-4-(trifluorometoksi)fenil)acetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2,2-difluoro-2-(2-metil-4-(trifluorometoksi)fenil)sirćetne kiseline (261 mg, 0.968 mmol) u piridinu ukapavanjem je dodat fosforil hlorid (0.27 mL, 2.906 mmol) i mešan je na 0-5°C u trajanju od 1 časa. U ovu reakcionu smešu zatim je dodat 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (300 mg, 0.968 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni upotrebom 40-60% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-metil-4-(trifluorometoksi)fenil)acetamid (60 mg, 0.114 mmol, 11% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 526.52 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.65 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.73 -7.63 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.43 - 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 5.10 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.28 (m, 4H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.68 - 2.53 (m, 1H), 2.47 -2.31 (m, 4H), 2.08 - 1.94 (m, 1H).
Primer 67
N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)acetamid
[0427]
A. 2-Fluoro-1-jodo-4-(trifluorometoksi)benzen. U mešani rastvor 1-bromo-2-fluoro-4-(trifluorometoksi)benzena (500 mg, 1.93 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) dodat je natrijum jodid (579 mg, 3.86 mmol), bakar jodid (18 mg, 0.09 mmol) i trans-N,N’-dimetilcikloheksan-1,2-diamin (30 mg, 0.11 mmol) na sobnoj temperaturi, zatim je
1 2
zagrevan na 110°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je ugašena vodom (10 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio 2-fluoro-1-jodo-4-(trifluorometoksi)benzen (400 mg, 1.3 mmol, 68% prinos) kao braon tečnost.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
B. Etil 2,2-difluoro-2-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)acetat. U mešani rastvor 2-fluoro-1-jodo-4-(trifluorometoksi)benzena (1 g, 3.27 mmol) u dimetilsulfoksidu (20 mL) dodat je etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (0.6 mL, 4.9 mmol), a zatim bakar (0.54 g, 8.49 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan na 60°C u trajanju od 6 časova. Reakciona smeša je bazifikovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (15 mL), fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (20% etil acetat u petrol etru) da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)acetat (800 mg, 2.64 mmol, 81% prinos) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 302.1 [M]<+>.
C. 2,2-Difluoro-2-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)sirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)acetata (800 mg, 2.64 mmol) u smeši tetrahidrofurana: metanola:vode (15 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (333 mg, 7.94 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u vodi (15 mL) i ispran etil acetatom (2 X 10 mL). Vodeni sloj je zakišeljen 1N vodenim rastvorom hidrohlorida i ekstrahovan etil acetatom (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)sirćetna kiselina (450 mg, 1.64 mmol, 62% prinos) kao polu-čvrsto jedinjenje. MS (ESI) m/z 298.1 [M]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (dd, J = 9.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.8 Hz, 1.8 Hz, 1H), 5.02 (brs, 1H). D. N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)acetamid. U ledeno hladan mešani rastvor 2,2-difluoro-2-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi) fenil)sirćetne kiseline (274 mg, 1.55 mmol) u piridinu (6 mL) ukapavanjem je dodat fosfor oksihlorid (0.36 mL, 3.87 mmol) i mešan je na 0-5°C u trajanju od 1 časa. Zatim, reakciona smeša je tretirana 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-
1
2-il)piperidin-2,6-dion hidrohloridom (400 mg, 1.29 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je bazifikovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (15 mL), fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni (50-55% acetonitril u 0.1% vodenom rastvoru mravlje kiseline da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)acetamid (60 mg, 0.11 mmol, 9% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 529.6 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.76 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.4, 8.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 - 7.40 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 12.9, 4.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 17.7 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.4, 1H), 2.90 - 2.63 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.42 - 2.27 (m, 1H), 2.02 - 1.98 (m, 1H).
Primer 68
2-(5-Hloropiridin-2-il)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid
[0428]
A. Etil 2-(5-hloropiridin-2-il)-2,2-difluoroacetat. U mešani rastvor 5-hloro-2-jodopiridina (1.0 g, 4.18 mmol) u dimetilsulfoksidu (11 mL) dodat je bakar (690 mg, 10.86 mmol) i etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (1.01 g, 5.01 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan na 55°C u trajanju od 6 časova. Reakciona smeša je neutralizovana zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom (2 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2-(5-hloropiridin-2-il)-2,2-difluoroacetat (700 mg, 2.98 mmol, 70%). GCMS (m/z) 235.1 [M]<+>.
B. 2-(5-Hloropiridin-2-il)-2,2-difluorosirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2-(5-hloropiridin-2-il)-2,2-difluoroacetata (800 mg, 3.40 mmol) u smeši tetrahidrofurana:metanola vode (30 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (429
1 4
mg, 10.21 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan zasićenim kalijum bisulfatom (20 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 X 25 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (25 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobila 2-(5-hloropiridin-2-il)-2,2-difluorosirćetna kiselina (400 mg, 1.94 mmol, 57% prinos). MS (ESI) m/z 208.30 [M+1]<+>.
C. 2-(5-Hloropiridin-2-il)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2-(5-hloropiridin-2-il)-2,2-difluorosirćetne kiseline (200 mg, 0.96 mmol) u piridinu (20 mL) ukapavanjem je dodat fosforil hlorid (443mg, 2.89 mmol) i mešan je na 0-5°C u trajanju od 30 min. U ovu reakcionu smešu zatim je dodat 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (300 mg, 0.96 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je neutralizovana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni upotrebom 40-45% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio 2-(5-hloropiridin-2-il)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid (65 mg, 0.14 mmol, 14% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 462.69 [M+1]<+>.<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 10.99 (s, 1H), 9.69 (t, J=5.9 Hz, 1H), 8.81 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J=84 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (d, J=77 Hz, 1H), 5.11 (dd, J=5.0, 13.0 Hz, 1H), 4.56 - 4.27 (m, 4H), 3.00 - 2.84 (m, 1H), 2.74 - 2.55 (m, 1H), 2.45 - 2.22 (m, 1H), 2.09 - 1.91 (m, 1H).
Primer 69
N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5-fluoropiridin-2-il)acetamid
[0429]
1
A. 5-Fluoro-2-jodopiridin. U mešani rastvor 2-bromo-5-fluoropiridina (2.5 g, 14.2 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) dodat je natrijum jodid (4.26 g, 28.4 mmol), bakar jodid (135 mg, 0.71 mmol), a zatim trans-N,N-dimetilcikloheksan-1,2-diamin (0.24 mL, 1.56 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan na 110°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je ugašena vodom (30 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 25 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (25 mL), fiziološkim rastvorom (25 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio 5-fluoro-2-jodopiridin (2.2 g, 9.86 mmol, 71% prinos) kao braon tečnost. LCMS (m/z) 224.3 [M+].
B. Etil 2,2-difluoro-2-(5-fluoropiridin-2-il)acetat. U mešani rastvor 5-fluoro-2-jodopiridina (300 mg, 1.34 mmol) u dimetilsulfoksidu (3.4 mL) dodat je etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (409 mg, 2.02 mmol), a zatim bakar (22 mg, 3.49 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan na 60°C u trajanju od 6 časova. Reakciona smeša je bazifikovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (20% etil acetat u petrol etru) da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(5-fluoropiridin-2-il)acetat (200 mg, 0.72 mmol, 54% prinos) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 278 [M]<+>.
C. 2,2-Difluoro-2-(5-fluoropiridin-2-il)sirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(5-fluoropiridin-2-il)acetata (250 mg, 1.14 mmol) u smeši tetrahidrofurana: metanola:vode (10 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (144 mg, 3.42 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u vodi (10 mL), ispran etil acetatom (2 X 10 mL). Vodeni sloj je zakišeljen 1N vodenim rastvorom hidrohlorida i ekstrahovan etil acetatom (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(5-fluoropiridin-2-il)sirćetna kiselina (150 mg, 0.78 mmol, 69% prinos) kao polu-čvrsto jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.37 (brs, 1H), 7.84 (dd, J = 8.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 10.8 Hz, 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H).
D. N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5-fluoropiridin-2-il)acetamid. U ledeno hladan rastvor 2,2-difluoro-2-(5-fluoropiridin-2-il)sirćetne kiseline (221 mg, 1.16 mmol) u piridinu (6 mL) ukapavanjem je dodavan fosfor oksihlorid (0.27 mL, 2.91 mmol) i mešan je na 0-5°C u trajanju od 1 časa. Zatim, dodat je
1
3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (300 mg, 0.97 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je bazifikovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (15 mL), fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni (50-55% acetonitril u 0.1% vodenom rastvoru mravlje kiseline da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5-fluoro piridin-2-il)acetamid (60 mg, 0.11 mmol, 14% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 446.7 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.67 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 - 7.89 (m, 2H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.5, 5.1 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.1, 1H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 1H).
Primer 70
2-(2,4-Difluorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid
[0430]
A. Etil 2-(2,4-difluorofenil)-2,2-difluoroacetat. U mešani rastvor 2,4-difluoro-1-jodobenzena (800 mg, 3.33 mmol) u dimetil sulfoksidu (10 mL) dodat je etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (1.01 g, 4.99 mmol), bakar (550 mg, 8.65 mmol) i mešan na 55°C u trajanju od 6 časova. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2-(2,4-difluorofenil)-2,2-difluoroacetat (400 mg, 1.69 mmol, 51%) kao braon tečnost. GCMS: 236.1 [M]<+>.
B. 2-(2,4-Difluorofenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2-(2,4-difluorofenil)-2,2-difluoroacetata (400 mg, 1.69 mmol) u etanolu: tetrahidrofuranu: vodi
1
(10 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid (214 mg, 5.08 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan zasićenim kalijum hidrozensulfatom (20 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 X 50 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (25 mL), sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobila 2-(2,4-difluorofenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina (250 mg, 1.20 mmol, 71% prinos). MS (ESI) m/z 207.43 [M-1]<+>C. 2-(2,4-Difluorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid. U mešani hladan (0°C) rastvor 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorida (300 mg, 0.97 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) dodata je 2-(2,4-difluorofenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina (202 mg, 0.97 mmol), a zatim diizopropiletilamin (0.52 mL, 2.91 mmol), 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (480 mg, 1.26 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je razblažena vodom (100 mL) i dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana dietil etrom (20 mL), sušena i prečišćena hromatografijom na koloni (100-200 silika) upotrebom 4% metanola u dihlorometanu kao eluenta da bi se dobio 2-(2,4-difluorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid (60 mg, 0.129 mmol, 13% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 463.68 [M+1]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 9.72 (br t, J=5.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 2H), 7.55 - 7.34 (m, 3H), 7.29 - 7.18 (m, 1H), 5.11 (br dd, J=5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.56 - 4.16 (m, 4H), 3.08 - 2.80 (m, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 1H).
Primer 71
2-(4-Bromofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid
[0431]
A. Etil 2-(4-bromofenil)-2,2-difluoroacetat. U mešani rastvor 1-bromo-4-jodobenzena (300 mg, 2.81 mmol) u dimetil sulfoksidu (3 mL) dodat je etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (324 mg, 1.6 mmol), a zatim bakar u prahu (175 mg, 2.75 mmol) na sobnoj temperaturi i
1
mešan na 55°C u trajanju od 6 časova. Reakciona smeša je bazifikovana vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (20% etil acetat u petrol etru) da bi se dobio etil 2-(4-bromofenil)-2,2-difluoroacetat (200 mg, 0.72 mmol, 25% prinos) kao bezbojna tečnost. GCMS (ESI) m/z 278.1 [M]<+>
B. 2-(4-Bromofenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2-(4-bromofenil)-2,2-difluoroacetata (200 mg, 0.72 mmol) u smeši tetrahidrofurana: metanola: vode (15 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (90 mg, 2.15 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je rastvoren u vodi (15 mL), ispran etil acetatom (2 X 10 mL). Vodeni sloj je zakišeljen 1N vodenim rastvorom hidrohlorida i ekstrahovan etil acetatom (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i rastvarač je koncentrovan da bi se dobila 2-(4-bromofenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina (150 mg, 0.60 mmol, 84% prinos) kao polučvrsto jedinjenje. MS (ESI) m/z 251.43 [M-H]<+>
C. 2-(4-Bromofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid. U ledeno hladan rastvor 2-(4-bromofenil)-2,2-difluorosirćetne kiseline (291 mg, 1.16 mmol) u piridinu (6 mL) ukapavanjem je dodat fosfor oksihlorid (0.27 mL, 2.9 mmol) i mešan je na 0-5°C u trajanju od 1 časa. Zatim, 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (300 mg, 0.97 mmol) je dodat u reakcionu smešu i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je bazifikovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (15 mL), fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni (50-55% 0.1% acetonitril u vodenom rastvoru mravlje kiseline) da bi se dobio 2-(4-bromofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid (50 mg, 0.098 mmol, 10% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 505.6 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.68 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 6.0 Hz, 2H),
1
4.43 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.63 - 2.49 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 1H).
Primer 72
N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-(2-metoksietoksi)fenil)acetamid
[0432]
A. 1-jodo-2-(2-metoksietoksi)benzen. U mešani rastvor 2-jodofenol (1 g, 4.54 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) dodat je kalijum karbonat (1.88 g, 13.64 mmol), a zatim kalijum jodid (0.07 g, 0.45 mmol) i 1-bromo-2-metoksietan (0.46 mL, 4.99 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan na 70°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je ugašena vodom (15 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (15 mL), fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio 1-jodo-2-(2-metoksi etoksi)benzen (0.8 g, 2.87 mmol, 84% prinos) kao bezbojna tečnost. GCMS (m/z) 278.1 [M<+>].
B. Etil 2,2-difluoro-2-(2-(2-metoksietoksi)fenil)acetat. U mešani rastvor 1-jodo-2-(2-metoksietoksi)benzena (800 mg, 2.87 mmol) u dimetil sulfoksidu (15 mL) dodat je etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (0.42 mL, 4.31 mmol), a zatim bakar u prahu (470 mg, 7.46 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan na 60°C u trajanju od 6 časova. Reakciona smeša je ugašena vodom i filtrirana kroz čep od celita. Filtrat je bazifikovan vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovan etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (15 mL), fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni (20% etil acetat u petrol etru) da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(2-(2-metoksietoksi)fenil)acetat (460 mg, 1.37 mmol, 24% prinos) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 274.2 [M]<+>.
2
C. 2,2-Difluoro-2-(2-(2-metoksietoksi)fenil)sirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(2-(2-metoksietoksi)fenil)acetata (450 mg, 1.64 mmol) u smeši tetrahidrofurana: metanola:vode (15 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (206 mg, 4.92 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u vodi (10 mL), ispran etil acetatom (2 X 10 mL). Vodeni sloj je zakišeljen 1N vodenim rastvorom hidrohlorida i ekstrahovan etil acetatom (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(2-(2-metoksietoksi)fenil)sirćetna kiselina (290 mg, 1.17 mmol, 72% prinos) kao polu-čvrsto jedinjenje. MS (ESI) m/z 247.28 [M+H]<+>.
D. N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-(2-metoksietoksi)fenil)acetamid. U ledeno hladan rastvor 2,2-difluoro-2-(2-(2-metoksietoksi)fenil)sirćetne kiseline (262 mg, 1.07 mmol) u piridinu (9 mL) ukapavanjem je dodavan fosfor oksihlorid (0.27 mL, 2.9 mmol) i mešan na 0-5°C u trajanju od 1 časa. Zatim, reakciona smeša je tretirana 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohloridom300 mg, 0.97 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je bazifikovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (15 mL), fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i rastvarač je koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni (50-55% acetonitril u 0.1% vodenom rastvoru mravlje kiseline da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-(2-metoksietoksi)fenil)acetamid (60 mg, 0.12 mmol, 12% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 502.34 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.23 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.6, 1.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.8, 7.2 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.5, 5.1 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H).
Primer 73
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(1-hidroksicikloheksil)acetamid
2 1
A. N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(1-hidroksicikloheksil)acetamid. 3-(5-(Aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion, metansulfonska kiselina (0.050 g, 0.135 mmol) (0.050 g, 0.113 mmol) je sipana u vodu sa 2,2-difluoro-2-(1-hidroksicikloheksil)sirćetnom kiselinom (0.026 g, 0.135 mmol), diizopropiletilaminom (0.071 mL, 0.406 mmol), 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1 ,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfatom (0.057 g, 0.149 mmol) i N,N-dimetilformamidom (1.0 mL). Reakciona smeša je mešana na 40°C u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je apsorbovana u dimetilsulfoksidu i prečišćena upotrebom reverzno-fazne polu-preparativne HPLC (5-100 % acetonitril 0.1% mravlja kiselina u vodi 0.1% mravlja kiselina, tokom 20 min). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i isparljive organske materije su uklonjene pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(1-hidroksicikloheksil)acetamid (0.041 g, 0.091 mmol, 67.4 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 9.04 (t, J = 6.15 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 5.10 (dd, J = 5.04, 13.24 Hz, 1H), 4.40 - 4.47 (m, 3H), 4.27 - 4.34 (m, 1H), 2.86 - 2.96 (m, 1H), 2.57 -2.63 (m, 1H), 2.40 (qd, J = 4.57, 13.19 Hz, 1H), 2.00 (dtd, J = 2.05, 5.28, 12.61 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 12.30 Hz, 2H), 1.45 - 1.61 (m, 5H), 1.34 - 1.43 (m, 2H), 1.00 - 1.13 (m, 1H). MS (ESI) m/z 450.2 [M+1]<+>.
Primer 74
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(1-hidroksiciklopentil)acetamid
[0434]
2 2
A. N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(1-hidroksiciklopentil)acetamid. 3-(5-(Aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion, metansulfonska kiselina (0.050 g, 0.135 mmol) (0.050 g, 0.113 mmol) je sipana u vodu sa 2,2-difluoro-2-(1-hidroksiciklopentil)sirćetnom kiselinom (0.024 g, 0.135 mmol), diizopropiletilaminom (0.071 mL, 0.406 mmol), 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfatom (0.057 g, 0.149 mmol) i N,N-Dimetilformamidom (1.0 mL). Reakciona smeša je mešana na 40°C u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je apsorbovana u dimetilsulfoksidu i prečišćena upotrebom reverzno-fazne polu-preparativne HPLC (5-100 % acetonitril 0.1% mravlja kiselina u vodi 0.1% mravlja kiselina, tokom 20 min). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i isparljive organske materije su uklonjene pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(1-hidroksiciklopentil)acetamid (0.044 g, 0.101 mmol, 74.7 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 9.10 (t, J = 6.15 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.57 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.10 (dd, J = 5.20, 13.40 Hz, 1H), 4.40 - 4.49 (m, 3H), 4.27 - 4.33 (m, 1H), 2.91 (ddd, J = 5.36, 13.79, 17.42 Hz, 1H), 2.57 - 2.63 (m, 1H), 2.39 (qd, J = 4.57, 13.29 Hz, 1H), 2.00 (dtd, J = 2.36, 5.26, 12.65 Hz, 1H), 1.88 - 1.96 (m, 2H), 1.62 - 1.76 (m, 4H), 1.52 - 1.60 (m, 2H). MS (ESI) m/z 436.2 [M+1]<+>.
Primer 75
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-(difluoro-2-(3-metil-4-(trifluorometoksi)fenil)acetamid
[0435]
2
A. 4-jodo-2-metil-1-(trifluorometoksi)benzen. U mešani rastvor 4-bromo-2-metil-1-(trifluorometoksi)benzena (1 g, 3.92 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) dodat je natrijum jodid (1.17 g, 7.84 mmol), bakar jodid (37.3 mg, 0.19 mmol), trans-N,N’-dimetilcikloheksan-1,2-diamin (61.3 mg, 0.43 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan je na 110°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je ugašena vodom (50 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobio 4-jodo-2-metil-1-(trifluorometoksi)benzen (1.0 g, 3.31 mmol, 84%) kao braon tečnost. GCMS (m/z) 302[M<+>].
B. Etil 2,2-difluoro-2-(3-metil-4-(trifluorometoksi)fenil)acetat. Mešani rastvor 4-jodo-2-metil-1-(trifluorometoksi)benzena (1.0 g, 3.31 mmol) u dimetilsulfoksidu (10 mL) je reagovao sa etil 2-bromo-2,2-difluoroacetatom (802 mm, 3.97 mmol), bakrom (547 mg, 8.61 mmol) i mešan na 55°C u trajanju od 6 časova. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL) i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(3-metil-4-(trifluorometoksi)fenil)acetat (700 mg, 2.35 mmol, 70%) kao braon tečnost. GCMS (m/z) 298.1[M]<+>.
C. 2,2-Difluoro-2-(3-metil-4-(trifluorometoksi)fenil)sirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(3-metil-4-(trifluorometoksi)fenil)acetata (700 mg, 2.35 mmol) u etanolu: tetrahidrofuranu: vodi (15 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid (296 mg, 7.05 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan zasićenim kalijum bisulfatom (20 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 X 25 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (25 mL), sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(3-metil-4-(trifluorometoksi)fenil)sirćetna kiselina (400 mg, 1.48 mmol, 63% prinos). MS (ESI) m/z 269.45 [M-1]<+>.
D. N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-metil-4-(trifluorometoksi)fenil)acetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2,2-difluoro-2-(3-metil-4-(trifluorometoksi)fenil)sirćetne kiseline (200 mg, 0.74 mmol) u piridinu (20 mL) ukapavanjem je dodavan fosforil hlorid (340mg, 2.22 mmol) i mešan na 0-5°C ui trajanju od 1 časa i zatim je dodat 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (229 mg, 0.74 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 30
2 4
min. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni upotrebom 40-50% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-metil-4-(trifluorometoksi)fenil)acetamid (80 mg, 0.15 mmol, 20% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 526.26 [M+1]<+>.<1>H NMR (400MHz, DMS)-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 9.68 (t, J=6.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.10 (dd, J=5.2, 13.4 Hz, 1H), 4.49 - 4.25 (m, 4H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.69 - 2.55 (m, 1H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.05 - 1.94 (m, 1H).
Primer 76
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2-(3-etoksipiridin-2-il)-2,2-difluoroacetamid
[0436]
A. 3-Etoksi-2-jodopiridin. U mešani rastvor 2-jodopiridin-3-ola (1g, 4.52 mmol) u N,N-dimetil formamidu (20 mL) dodat je kalijum karbonat (0.936 g, 6.78 mmol) na sobnoj temperaturi, i mešan u trajanju od 10 min. U ovu reakcionu smešu dodat je etil jodid (1.41 g, 9.04 mmol) na sobnoj temperaturi i mešana je u trajanju od 2 časa na 80°C. Reakciona smeša je ugašena vodom (50 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silica-gel 100-200) upotrebom 100% heksana kao eluenta da bi se dobio 3-etoksi-2-jodopiridin (1 g, 4.0 mmol, 88.8% prinos) kao braon tečnost. LCMS (ESI) m/z 251.1 [M]<+>.
2
B. Etil 2-(3-etoksipiridin-2-il)-2,2-difluoroacetat. U mešani rastvor 3-etoksi-2-jodopiridina (1.0 g, 4.01 mmol) u dimetil sulfoksidu (20 mL) dodat je etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (1.6 mL, 8.03 mmol), bakar (0.66 g, 10.44 mmol) i mešan je na 55°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom (3 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 100 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2-(3-etoksipiridin-2-il)-2,2-difluoroacetat (800 mg, 3.26 mmol, 81 %) kao braon tečnost. LCMS (ESI) m/z 246.1 [M]<+>.
C. 2-(3-Etoksipiridin-2-il)-2,2-difluorosirćetna kiselina. U hladan (0°C) mešani rastvor etil 2-(3-etoksipiridin-2-il)-2,2-difluoroacetata (800 mg, 3.26 mmol) u metanolu: tetrahidrofuranu:vodi (9 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (410 mg, 9.78mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana, ostatak je neutralizovan 10% vodenim rastvorom kalijum bisulfita (10 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovana da bi se dobio 2-(3-etoksipiridin-2-il)-2,2-difluorosirćetna kiselina (500 mg, 2.13 mmol, 88 % prinos) kao braon polu-čvrsta supstanca. Reakciona smeša je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
D. N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2-(3-etoksipiridin-2-il)-2,2-difluoroacetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2-(3-etoksipiridin-2-il)-2,2-difluorosirćetne kiseline (252 mg, 1.16 mmol) u piridinu (20 mL) ukapavanjem je dodat fosforil hlorid (446.4mg, 2.91 mmol) i mešan je na 0-5°C u trajanju od 30 min. U ovu reakcionu smešu je zatim dodat 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (300 mg, 0.97 mmol) i mešana je na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj Grace koloni upotrebom 45-50% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2-(3-etoksipiridin-2-il)-2,2-difluoroacetamid (60 mg, 0.12 mmol, 13% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/z 473.29 [M+1]<+>.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 9.41 (br t, J=6.3 Hz, 1H), 8.22 (dd, J=1.1, 4.4 Hz, 1H), 7.72
2
(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.48 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J=5.6, 13.2 Hz, 1H), 4.53 - 4.27 (m, 4H), 4.08 (q, J=7.2, 2H), 2.99 - 2.86 (m, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 1H), 2.47 - 2.32 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.19 (t, J=72 Hz, 3H).
Primer 77
N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-metilpiridin-2-il)acetamid
[0437]
A. Etil 2,2-difluoro-2-(3-metilpiridin-2-il)acetat. U mešani rastvor 2-jodo-3-metilpiridina (0.7 g, 3.19 mmol) u dimetil sulfoksidu (20 mL) dodat je etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (0.8 mL, 6.39 mmol), bakar (0.52 g, 8.29 mmol) i mešan je u trajanju od 16 časova na 50°C. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL) i sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(3-metilpiridin-2-il)acetat (500 mg, 2.32 mmol, 73 %) kao braon tečnost. GCMS (m/z) 215.2.
B. 2,2-Difluoro-2-(3-metilpiridin-2-il)sirćetna kiselina. U hladan (0°C) mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(3-metilpiridin-2-il)acetata (500 mg, 2.32 mmol) u smeši metanola/ tetrahidrofurana /vode (9 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (327 mg, 6.97mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan 10% vodenim rastvorom kalijum bisulfita (10 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(3-metilpiridin-2-il)sirćetna kiselina (400 mg, 2.13 mmol, 88 % prinos) kao braon polu-čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 188.31.
C. N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-metilpiridin-2-il)acetimid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2,2-difluoro-2-(3-metilpiridin-2-il)sirćetne kiseline (300 mg, 1.60 mmol) u piridinu (20 mL) uakapavanjem je dodat fosforil hlorid (735 mg, 4.80 mmol) i mešan na 0-5°C u trajanju od 30 min. U reakcionu
2
smešu je zatim dodat 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (395 mg, 1.60 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprana vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL) i sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni upotrebom 45-50% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-metilpiridin-2-il)acetamid (40 mg, 0.09 mmol, 7% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 443.30 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.45 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 8.51 (br d, J=3.9 Hz, 1H), 7.84 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 5.19 - 5.03 (m, 1H), 4.58 - 4.28 (m, 4H), 2.92 - 2.85(m, 1H), 2.68 - 2.54 (m, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 4H), 2.10 - 1.92 (m, 1H).
Primer 78
N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)acetamid
[0438]
A. 2-jodo-5-metilpiridin. U mešani rastvor 2-bromo-5-metilpiridina (2 g, 11.63 mmol) u 1,4-dioksanu (30 mL) dodat je natrijum jodid (3.4 g, 23.24 mmol), bakar jodid (110 mg,0.58 mmol), trans-N,N’-dimetilcikloheksan-1,2-diamin (180 mg, 1.26 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan je na 110°C u trajanju od 16 časova u zatvorenoj epruveti. Reakciona smeša je ugašena vodom (30 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio 2-jodo-5-metilpiridin (1.3 g, 5.93 mmol, 52% prinos) kao braon tečnost.<1>H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.2 (s, 1H), 7.6 - 7.56 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 2.3 - 2.25(s, 1H).
2
B. Etil 2,2-difluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)acetat. U mešani rastvor 2-jodo-5-metilpiridina (1 g, 4.56 mmol) u dimetil sulfoksidu (20 mL) dodat je etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (1.2 mL, 9.13 mmol), bakar (0.75 g, 11.85 mmol) i mešan je u trajanju od 16 časova na 50°C. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovana da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)acetat (600 mg, 2.72 mmol, 60 %) kao braon tečnost. GCMS (m/z) 215.0
C. 2,2-Difluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)sirćetna kiselina. U hladan (0°C) mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)acetata (500 mg, 2.32 mmol) u smeši metanola/ tetrahidrofurana /vode (9 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (327 mg, 6.97mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan 10% vodenim rastvorom kalijum bisulfita (10 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 X 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)sirćetna kiselina (350 mg, 1.87 mmol, 87 % prinos) kao braon polu-čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 188.39.
D. N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)acetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2,2-difluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)sirćetne kiseline (180 mg, 0.97 mmol) u piridinu (20 mL) ukapavanjem je dodat fosforil hlorid (0.2 mL, 2.91 mmol) i mešan je na 0-5°C u trajanju od 30 min. U ovu reakcionu smešu je zatim dodat 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (300 mg, 0.97 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL) i sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni upotrebom 45-50% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)acetamid (64 mg, 0.14 mmol, 13% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 443.30 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.60 (br t, J=5.9 Hz, 1H), 8.55 (bs, 1H), 7.88 - 7.98 (m, 1H), 7.69-7.63 (t, J=86 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 5.11 (dd, J=5.1, 13.5 Hz, 1H), 4.59 -
2
4.21 (m, 4H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.68 - 2.53 (m, 1H), 2.45 - 2.39 (m, 4H), 2.06 - 1.97 (m, 1H).
Primer 79
N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2-(2-etoksi-6-fluorofenil)-2,2-difluoroacetamid
[0439]
A. 1-Etoksi-3-fluoro-2-jodobenzen. U mešani rastvor 2-bromo-1-etoksi-3-fluorobenzena (1 g, 4.58 mmol) u 1,4-dioksanu (30 mL) dodat je natrijum jodid (1.37 g, 9.17 mmol), bakar jodid (43.6 mg, 0.22 mmol), trans-N,N’-dimetilcikloheksan-1,2-diamin (71.2 mg, 0.504 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan na 110°C u trajanju od 16 časova u zatvorenoj epruveti. Reakciona smeša je ugašena vodom (100 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio 1-etoksi-3-fluoro-2-jodobenzen (1 g, 5.93 mmol, 52% prinos) kao braon tečnost. GC-MS (ESI) m/z 266.
B. Etil 2-(2-etoksi-6-fluorofenil)-2,2-difluoroacetat. U mešani rastvor 1-etoksi-3-fluoro-2-jodobenzena (1 g, 3.17 mmol) u dimetil sulfoksidu (20 mL) dodat je etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (1.53 g, 7.54 mmol), bakar (0.62 g, 9.80 mmol) i mešan je u trajanju od 16 časova na 50°C. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom amoniju hlorida i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2-(2-etoksi-6-fluorofenil)-2,2-difluoroacetat (800 mg, 3.05 mmol, 81 %) kao braon tečnost. GC-MS (ESI) m/z 262.2
C. 2-(2-Etoksi-6-fluorofenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina. U hladan (0°C) mešani rastvor i koncentrovan je da bi se dobio etil 2-(2-etoksi-6-fluorofenil)-2,2-difluoroacetat (500 mg, 2.32 mmol) u smeši etanola/ tetrahidrofurana /vode (9 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (327 mg, 6.97mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2
21
časa. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan 10% vodenim rastvorom kalijum bisulfata (10 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 X 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobila 2-(2-Etoksi-6-fluorofenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina (400 mg, 1.70 mmol, 56 % prinos) kao braon polu-čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/z 233.4 [M-1]-.
D. N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)acetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2,2-difluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)sirćetne kiseline (272 mg, 1.16 mmol) u piridinu (20 mL) ukapavanjem je dodat fosforil hlorid (0.3 mL, 2.91 mmol) i mešan je na 0-5°C u trajanju od 30 min. U ovu reakcionu smešu zatim je dodat 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (300 mg, 0.97 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL) i sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj Grace koloni upotrebom 45-50% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)acetamid (60 mg, 0.12 mmol, 12% prinos)kao prljavo bela čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/z 490.3 [M+1]<+>.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 9.36 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 3H), 7.45 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.00 - 6.84 (m, 1H), 5.11 (br dd, J=5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.52 -4.27 (m, 4H), 3.99 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.04 - 2.82 (m, 1H), 2.71 - 2.54 (m, 1H), 2.46 - 2.28 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.14 (t, J=7.0 Hz, 1H).
Primer 80
N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4’-fluorobifenil-4-il)acetamid
[0440]
A. 1- Fluorobifenil-4-il)etanon. U rastvor 1-(4-bromofenil)etanona (2 g, 10.05 mmol)
u toluenu/etanolu ((10 mL, 2:1) dodata je 4-fluorofenilboronska kiselina (1.68 g, 12.06 mmol), a zatim kalijum karbonat (3.46 g, 25.12 mmol) i degaziran je u trajanju od 10 min. Reakciona smeša je dalje napunjena tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom(0) (1.16 mg, 1.005 mmol) i degazirana dodatnih 10 min i zagrevana na 80°C u zatvorenoj epruveti u trajanju od 6 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, filtrirana kroz čep od celita. Filtrat je razblažen hladnom vodom i ekstrahovan etil acetatom (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (100-200 silika gel, 30% etil acetat u heksanu) da bi se dobio 1-fluorobifenil-4-il)etanon (1 g, 4.67 mmol, 48% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 215.27 [M+1]<+>.
B. Etil 2-(4’-fluorobifenil-4-il)-2-oksoacetat. U mešani rastvor 1- fluorobifenil-4-il)etanona (1.5 g, 7.009 mmol) u piridinu (10 mL) dodat je selen dioksid (1.94 g, 17.52 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na 100°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita i isprana dihlorometanom (15 mL). Etil hloroformat (15 mL) je dodat u filtrat na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom i ekstrahovana dihlorometanom (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani 1N hidrohloridom (15 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio etil 2-(4’-fluorobifenil-4-il)-2-oksoacetat (900 mg, 3.308 mmol, 47% prinos) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 273.51 [M+1]<+>.
C. Etil 2,2-difluoro-2-(4’-fluorobifenil-4-il)acetat. Etil 2-(4’-fluorobifenil-4-il)-2-oksoacetat (1 g, 3.676 mmol) dodat je u porcijama u dietilaminosumpor trifluorid (1.4 mL) na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je ugašena vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni [upotrebom (100-200) silika gela, 10% etil acetata u petrol etru] da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2- fluorobifenil-4-il)acetat (800 mg, 2.72 mmol, 80% prinos) kao bezbojna tečnost. GCMS (ESI) m/z 294 [M+1]<+>.
D. 2,2-Difluoro-2-(4’-fluorobifenil-4-il)sirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(4’-fluorobifenil-4-il)acetata (900 mg, 3.06 mmol) u smeši tetrahidrofurana: metanola: vode (12 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (385 mg, 9.18 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je rastvoren u vodi (10 mL), ispran etil acetatom (2 X 10 mL). Vodeni sloj je zakišeljen 1N vodenim rastvorom hidrohlorida i ekstrahovan etil acetatom (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobila 2,2-difluoro-2-fluorobifenil-4-il)sirćetna kiselina (400 mg, 2.91 mmol, 44% prinos) kao polu-čvrsto jedinjenje. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja.
E. N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-
fluorobifenil-4-il)acetamid. U ledeno hladan rastvor 2,2-difluoro-2- fluorobifenil-4-il)sirćetne kiseline (266 mg, 1.16 mmol) u piridinu (15 mL) ukapavanjem je dodat fosfor oksihlorid (445 mL, 2.91 mmol) i mešan na 0-5°C u trajanju od 1 časa. Zatim, 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (300 mg, 0.97 mmol) je dodat u reakcionu smešu i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je bazifikovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni (50-55% acetonitril u 0.1% vodenom rastvoru mravlje kiseline) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4’-fluorobifenil-4-il) acetamid (60 mg, 0.114 mmol, 11% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 522.46 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.98 (s, 1 H), 9.68 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.86 - 7.72 (m, 4H), 7.72 - 7.62 (m, 3H), 7.43 - 7.28 (m, 4H), 5.09 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.00 - 2.81 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.38 - 2.20 (m, 1H), 2.03- 1.90 (m, 1H).
Primer 81
N-((2-(2,6-Diozopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2-(2-etoksi-5-fluorofenil)-2,2-difluoroacetamid
[0441]
21
A. 1-(2-Etoksi-5-fluorofenil)etanon. U mešani rastvor 1-(5-fluoro-2-hidroksifenil)etanona (500 mg, 3.24 mmol) u N,N-dimetilformamidu (15 mL) dodat je etil bromid (607 mg, 3.89 mmol), a zatim kalijum karbonat (1.11 g, 8.10 mmol) i mešan na 90°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je razblažena ledenom vodom (15 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio 1-(2-etoksi-5-fluorofenil)etanon (350 mg, 1.36 mmol, 20% prinos) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 183.34 [M+1]<+>.
B. Etil 2-(2-etoksi-5-fluorofenil)-2-oksoacetat. U mešani rastvor 1-(2-etoksi-5-fluorofenil)etanona (2 g, 10.99 mmol) u piridinu (10 mL) dodat je selen dioksid (3.05 g, 27.47 mmol) na sobnoj temperaturi, zagrevan je na 100°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita i isprana dihlorometanom (15 mL). 4 mL etil hloroformata je dodato u filtrat na 0°C i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom i ekstrahovana dihlorometanom (3 X 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani 1N rastvorom hidrohlorida (30 mL), fiziološkim rastvorom (30 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio etil 2-(2-etoksi-5-fluorofenil)-2-oksoacetat (1.7 g, 7.08 mmol, 75% prinos) kao bezbojna tečnost. Bez dodatnog prečišćavanja je korišćena za sledeći korak.
C. Etil 2-(2-etoksi-5-fluorofenil)-2,2-difluoroacetat. Etil 2-(2-etoksi-5-fluorofenil)-2-oksoacetat (1 g, 4.16 mmol) dodat je u dietilamino sumpor trifluorid (2 mL) na 0°C i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je ugašena vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (100-200 silika gel, 10% etil acetat u petrol etru) da bi se dobio etil 2-(2-etoksi-5-fluorofenil)-2,2-difluoroacetat (800 mg, 3.05 mmol, 73% prinos) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 262.2 [M]<+>.
D. 2-(2-Etoksi-5-fluorofenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2-(2-etoksi-5-fluorofenil)-2,2-difluoroacetata (600 mg, 2.29 mmol) u smeši tetrahidrofurana: metanola: vode (12 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (288 mg, 6.87 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je rastvoren u vodi (10 mL) i ispran etil acetatom (2 X 10 mL). Vodeni sloj je zakišeljen 1N vodenim rastvorom hidrohlorida i ekstrahovan etil acetatom (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i rastvarač je koncentrovan da bi se dobila 2-(2-etoksi-5-fluorofenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina (310 mg, 1.32 mmol, 87% prinos) kao polu-čvrsto jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 11.2, 8.8, 3.2 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.68 (brs, 1H), 1.39 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
E. N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2-(2-etoksi-5-fluorofenil)-2,2-difluoroacetamid. U ledeno hladan rastvor 2-(2-etoksi-5-fluorofenil)-2,2-difluorosirćetne kiseline (151 mg, 0.65 mmol) u piridinu (9 mL) ukapavanjem je dodavan fosfor oksihlorid (0.18 mL, 1.94 mmol) i mešan na 0 - 5°C u trajanju od 1 časa. Zatim, 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (200 mg, 0.65 mmol) je dodat u reakcionu smešu i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je bazifikovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću Reveleris C-18 reverzno-fazne kolone (50-55% acetonitril u 0.1% vodenom rastvoru mravlje kiseline) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoisoindotin-5-il)metil)-2-(2-etoksi-5-fluorofenil)-2,2-difluoro acetamid (55 mg, 0.11 mmol, 17% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 490.1 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.38 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.7, 1H), 3.97 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Primer 82
2-Ciklopentil-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid
[0442]
21
A. Etil 2,2-difluoro-2-(1-hidroksiciklopentil)acetat. U mešani rastvor ciklopentanona (1 g, 11.90 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) dodat je anhidrovani cerijum (III) hlorid (0.06 g, 0.24 mmol), a zatim aktivni cink u prahu (0.93 g, 14.28 mmol) i etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (2.01 mL, 15.47 mmol) na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i rastvarač je koncentrovan i dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (30% etil acetat u petrol etru) da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(1-hidroksiciklopentil)acetat (0.55 g, 2.40 mmol, 22% prinos) kao bezbojna tečnost.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.48 (s, 1H), 4.27 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.87 - 1.81 (m, 2H), 1.75 - 1.57 (m, 6H), 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
B. Etil 2-ciklopentenil-2,2-difluoroacetat. U mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(1-hidroksiciklopentil)acetata (50 mg, 0.24 mmol) u piridinu (1.7 mL) dodat je tionil hlorid (0.17 mL, 2.40 mmol) na 0°C i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je razblažena vodom (4 mL) i bazifikovana vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 4 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (4 mL), fiziološkim rastvorom (4 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (30% etil acetat u petrol etru) da bi se dobio etil 2-ciklopentenil-2,2-difluoroacetat (25 mg, 0.13 mmol, 45% prinos) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 190.1 [M]<+>.
C. Etil 2-ciklopentil-2,2-difluoroacetat. U mešani rastvor etil 2-ciklopentenil-2,2-difluoroacetata (100 mg, 0.52 mmol) u etil acetat (10 mL) dodata je suspenzija 10% paladijum hidroksida (30 mg) u etil acetatu pod strujom azota i mešan je pod pritiskom balona vodonika na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Atmosfera vodonika je evakuisana i reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita, filtrat je koncentrovan da bi se dobio etil 2-ciklopentil-2,2-difluoroacetat (60 mg, 0.31 mmol, 59% prinos) kao bezbojna tečnost.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 1.79 -1.55 (m, 8H), 1.35 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
21
D. 2-Ciklopentil-2,2-difluorosirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2-ciklopentil-2,2-difluoroacetata (450 mg, 2.34 mmol) u smeši tetrahidrofurana: metanola: vode (15 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (295 mg, 7.03 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je rastvoren u vodi (10 mL) i ispran etil acetatom (2 X 10 mL). Vodeni sloj je zakišeljen 1N vodenim rastvorom hidrohlorida i ekstrahovan etil acetatom (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobila 2-ciklopentil-2,2-difluorosirćetna kiselina (280 mg, 1.70 mmol, 72% prinos) kao polu-čvrsto jedinjenje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (brs, 1H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 1.84 - 1.59 (m, 8H).
E. 2-Ciklopentil-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid. U ledeno hladan rastvor 2-ciklopentil-2,2-difluorosirćetne kiseline (159 mg, 0.97 mmol) u piridinu (9 mL) ukapavanjem je dodavan fosfor oksihlorid (0.27 mL, 2.9 mmol) i mešan na 0-5°C u trajanju od 1 časa. Zatim, 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (300 mg, 0.97 mmol) dodat je u reakcionu smešu i mešani su na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je bazifikovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni (50-55% acetonitril u 0.1% vodenom rastvoru mravlje kiseline) da bi se dobio 2-ciklopentil-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid (50 mg, 0.12 mmol, 12 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 420.17 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.36 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.5, 5.1 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.92 - 2.87 (m, 1H), 2.73 - 2.57 (m, 2H), 2.40 - 2.36 (m, 1H), 2.02 - 1.98 (m, 1H), 1.70 - 1.53 (m, 8H).
Primer 83
N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-dlfluoro-2-(3-metil-4-(trifluorometoksi)fenil)acetamid
[0443]
21
A. 2-Hloro-4-jodo-1-(trifluorometoksi)benzen. U hladan (0°C) mešani rastvor 3-hloro-4-(trifluorometoksi)anilina (2.5 g, 11.79 mmol) u vodenom rastvoru H2SO4(10 mL) dodat je natrijum nitrit (894 mg, 12.96 mmol), urea (106 mg, 1.768 mmol) i kalijum jodid (4.1 g, 24.75 mmol) na 0°C i mešan na 50°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je ugašena vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (40 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio 2-hloro-4-jodo-1-(trifluorometoksi)benzen i sirovi proizvod (2 g, 6.23 mmol, 52% prinos) kao bezbojna tečnost koja je korišćena za sledeći korak bez bilo kakvog prečišćavanja.
B. Etil 2-(3-hloro-4-(trifluorometoksi)fenil)-2,2-difluoroacetat. Mešani rastvor 2-hloro-4-jodo-1-(trifluorometoksi)benzena (1.5 g, 4.56mmol) u dimetilsulfoksidu (12 mL) je reagovao sa etil 2-bromo-2,2-difluoroacetatom (138 g 6.84 mmol), bakrom (753 mg, 11.85 mmol) i mešan u trajanju od 6 časova na 55°C. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2-(3-hloro-4-(trifluorometoksi)fenil)-2,2-difluoroacetat (1.1 g, 3.45 mmol, 78% prinos) kao braon tečnost. MS (ESI) m/z 318 [M+1]<+>.
C. 2-(3-Hloro-4-(trifluorometoksi)fenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina. U hladan (0°C) mešani rastvor etil 2-(3-hloro-4-(trifluorometoksi)fenil)-2,2-difluoroacetata (2 g, 6.289 mmol) u smeši metanola/ tetrahidrofurana/vode (10 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (792 mg, 18.86 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan 10% vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (10 mL) u 1,4-dioksanu i ekstrahovana etil acetatom (2 X 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobila 2-(3-hloro-4-(trifluorometoksi)fenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina i sirovi proizvod (800 mg, 2.75 mmol, 44% prinos) kao braon polu-čvrsta supstanca koja je korišćena za sledeći korak bez bilo kakvog prečišćavanja.
21
D. 2-(3-Hloro-4-(trifluorometoksi)fenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorida (250 mg, 0.809 mmol) i 2-(3-hloro-4-(trifluorometoksi)fenil)-2,2-difluorosirćetne kiseline (234 mg, 0.970 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (0.4 mL, 2.42 mmol), a zatim 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (614 mg, 1.61mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je razblažena vodom (30 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 40 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani, sušeni pod vakuumom. Proizvod je prečišćen pomoću Reveleris C-18 reverzno-fazne kolone upotrebom 60% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-(2-hidroksietoksi)fenil)acetamid (35 mg, 0.064 mmol, 8% prinos)kao prljavo bela čvrsta supstanca.
MS (ESI) m/z 546.26 [M+1]<+>.<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6,) δ 10.98 (s, 1H), 9.75 (br t, J=59 Hz, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.82 -7.64 (m, 3H), 7.47-7.34 (m, 2H), 5.10 (dd, J=13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.51-4.24 (m, 4H), 2.99-2.84 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 1H), 2.45-2.25 (m, 1H), 2.05-1.93 (m, 1H).
Primer 84
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il-metil)-2,2-difluoro-2-(4-metoksi-2-(trifluorometil)fenil)acetamid
[0444]
A. 1-Bromo-4-metoksi-2-(trifluorometil)benzen. U mešani rastvor 4-bromo-3-(trifluorometil)fenol (2 g, 8.29 mmol) u N,N-dimetil formamidu (20 mL) u porcijama je dodavan natrijum hidrid (398 mg, 16.59 mmol) na 0°C, i mešan u trajanju od 30min na sobnoj temperaturi. U ovu reakcionu masu dodat je metil jodid (671 mg, 10.78 mmol) na 0°C i mešana je na sobnoj temperaturi 1 čas. Reakciona smeša je ugašena vodom (50 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 200 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom
21
(2 X 100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika-gel 100-200) upotrebom 100% heksana kao eluenta da bi se dobio 1-bromo-4-metoksi-2-(trifluorometil)benzen (1.2 g, 4.72 mmol, 57% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 254.1 [M]<+>.
B. 1-jodo-4-metoksi-2-(difluorometil)benzen. U mešani rastvor 1-bromo-4-metoksi-2-(trifluorometil)benzena (1 g, 3.93 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) dodat je natrijum jodid (1.76 g, 11.79 mmol), bakar jodid (150 mg, 0.786 mmol), a zatim trans-N,N’-dimetilcikloheksan-1,2-diamin (168 mg, 1.18 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan na 110°C u trajanju od 2 časa u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša je ugašena vodom (20 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 200 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio 1-jodo-4-metoksi-2-(trifluorometil)benzen (800 g, 2.65 mmol, 68% prinos) kao braon tečsnost. MS (ESI) m/z 302.0 [M]<+>.
C. Etil 2,2-difluoro-2-(4-metoksi-2-(trifluorometil)fenil)acetat. U mešani rastvor 1-jodo-4-metoksi-2-(trifluorometil)benzena (800 mg, 2.65 mmol) u dimetil sulfoksidu (20 mL) dodat je etil 2-jodo-2,2-difluoroacetat (0.62 mL, 3.97 mmol), bakar (438 g, 6.89 mmol) i mešan je u trajanju od 16 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(4-metoksi-2-(trifluorometil)fenil)acetat (600 mg, 2.01 mmol, 76 %) kao braon tečnost. MS (ESI) m/z 298.1 [M]<+>.
D. 2,2-Difluoro-2-(4-metoksi-2-(trifluorometil)fenil)sirćetna kiselina. U hladan (0°C) mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(4-metoksi-2-(trifluorometil) fenil) acetata (600 mg, 2.01 mmol) u metanolu/ tetrahidrofuranu /vodi (9 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (253 mg, 6.03mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan 10% vodenim rastvorom kalijum bisulfita (10 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 X 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(4-metoksi-2-(trifluorometil)fenil)sirćetna kiselina (450 mg, 1.66 mmol, 83 % prinos) kao braon polu-čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 269.30 [M-1]<+>.
22
E. N-((2-(2,6-dioksopiperldin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-metoksi-2-(trifluorometil)fenil)acetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2,2-difluoro-2-(4-metoksi-2-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline (314 mg, 1.16 mmol) u piridinu (20 mL) ukapavanjem je dodavan fosforil hlorid (0.7 mL, 2.91 mmol) i mešan na 0-5°C u trajanju od 30 min. U ovo, dodat je 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (300 mg, 0.97 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni upotrebom 50-55% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-metoksi-2-(trifluorometil)fenil)acetamid (35 mg, 0.07 mmol, 7% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 526.21 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.97 (br s, 1 H), 9.59 (br t, J=5.87 Hz, 1 H), 7.81 -7.60 (m, 2 H), 7.56 -7.20 (m, 4 H), 5.11 (br dd, J=13.39, 4.95 Hz, 1 H), 4.56 -4.14 (m, 4 H), 3.89 (s, 3 H), 3.02 - 2.85 (m, 1 H), 2.67 - 2.55 (m, 1 H), 2.46 - 2.30 (m, 1 H), 2.06 - 1.94 (m, 1 H).
Primer 85
N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-(2-hidroksietoksi)fenil)acetamid
[0445]
A. (2-Bromoetoksi)(terc-butil)dimetilsilan. U mešani rastvor 2-bromoetanola (10 g, 80 mmol) u dihlorometanu (100 mL) dodat je terc-butilhlorodimetilsilan (14.5 g, 96.77 mmol) i imidazol (10 g, 161.2 mmol) na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je ugašena vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (40 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio (2-bromoetoksi)(terc-butil)dimetilsilan (8 g, 33.61 mmol, 42% prinos) kao bezbojna tečnost.
B. Terc-butil(2-(2-jodofenoksi)etoksi)dimetilsilin. U mešani rastvor 2-jodofenola (3 g, 13.6 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) dodat je (2-bromoetoksi)(tercbutil)dimetilsilan (3.89 g, 16.36 mmol), terc-butil amonijum jodid (1 g 2.72 mmol) i kalijum karbonat (4.69 g 34 mmol) na 0°C i mešan je na 80°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je ugašena vodom (40 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio terc-butil(2-(2-jodofenoksi)etoksi)dimetilsilan (2.5 g, 6.613 mmol, 49% prinos) kao bezbojna tečnost. C. Etil 2,2-difluoro-2-(2-(2-hidroksietoksi)fenil)acetat. U mešani rastvor terc-butil(2-(2-jodofenoksi)etoksi)dimetilsilana (3 g, 7.936mmol) u dimetil sulfoksidu (20 mL) dodat je etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (2.41 g 11.90 mmol), bakar u prahu (1.3. g, 20.63 mmol) i mešan je na 50°C u trajanju od 6 časova. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(2-(2-hidroksietoksi)fenil)acetat (900 mg, 3.406 mmol, 45 %) kao braon tečnost.
D. 2,2-Difluoro-2-(2-(2-hidroksietoksi)fenil)sirćetna kiselina. U ledeno hladan rastvor etil 2,2-difluoro-2-(2-(2-hidroksietoksi)fenil)acetata (1.2 g, 3.20 mmol) u smeši etanola/ tetrahidrofurana /vode (15 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (404 mg, 9.62 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 časova. Reakciona smeša je koncentrovana i dobijeni ostatak je neutralizovan 10% vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline u 1,4-dioksanu (10 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 X 30 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (10 mL), sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(2-(2-hidroksietoksi)fenil)sirćetna kiselina (650 mg, 2.82mmol, 65% prinos) kao braon polu-čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.1 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.0, 7.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.38 (brs, 1H), 4.12 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 3.9 Hz, 2H).
E. N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-(2-hidroksietoksi)fenil)acetamid. U ledeno hladan rastvor 3-(5-(aminometil)-1oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorida (300 mg, 0.970 mmol) i 2,2-difluoro-2-(2-(2-hidroksietoksi)fenil)sirćetne kiseline (225 mg, 0.970 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (0.5 mL, 2.91 mmol), a zatim 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (737 mg, 1.94mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 časova. Reakciona smeša je razblažena vodom (30 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 40 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovanim sušeni pod vakuumom. Proizvod je prečišćen pomoću Reveleris C-18 reverzno-fazne kolone (60% acetonitril u 0.1% vodenom rastvoru mravlje kiseline) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-(2-hidroksietoksi) fenil)acetamid (40 mg, 0.082 mmol, 8% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 488.12.<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 10.98 (s, 1H), 9.29 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.39 (m, 4H), 7.16 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.0, 5.0 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.51 - 4.27 (m, 4H), 3.98 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.60 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.00 - 2.82 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H).
Primer 86
2-(4-Hloro-2-etoksifenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid
[0446]
A. 1-(4-Hloro-2-etoksifenil)etanon. U mešani rastvor 1-(4-hloro-2-hidroksifenil)etanona (2 g, 11.76 mmol) u N,N-dimetilformamidu (15 mL) dodat je etil jodid (2.8 mL, 29.4 mmol), a zatim kalijum karbonat (4.87 g, 35.29 mmol) i mešan je na 90°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je razblažena ledenom vodom (20 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio 1-(4-hloro-2-etoksifenil)etanon (1.7 g, 8.58 mmol, 73% prinos) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 199.41 [M+1]<+>.
22
B. Etil 2-(4-hloro-2-etoksifenil)-2-oksoacetat. U mešani rastvor 1-(4-hloro-2-etoksifenil)etanona (1.7 g, 8.58 mmol) u piridinu (10 mL) dodat je selen dioksid (2.38 g, 21.46 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan na 100°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita i isprana dihlorometanom (15 mL). Etil hloroformat (3.4 mL) je dodat u filtrat na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom i ekstrahovana dihlorometanom (3 X 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani 1N rastvorom hidrohlorida (20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio etil 2-(4-hloro-2-etoksifenil)-2-oksoacetat (1.2 g, 4.68 mmol, 54% prinos) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 256.1 [M]<+>.
C. Etil 2-(4-hloro-2-etoksifenil)-2,2-difluoroacetat. Etil 2-(4-hloro-2-etoksifenil)-2-oksoacetat (1 g, 3.9 mmol) dodat je u dietilamino sumpor trifluorid (1.89 g, 11.72 mmol) na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je ugašena vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (100-200 silika gel, 10% etil acetat u petrol etru) da bi se dobio etil 2-(4-hloro-2-etoksifenil)-2,2-difluoroacetat (570 mg, 2.05 mmol, 52% prinos) kao bezbojna tečnost.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.31 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.05 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
D. 2-(4-Hloro-2-etoksifenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2-(4-hloro-2-etoksifenil)-2,2-difluoroacetata (470 mg, 1.69 mmol) u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (12 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (213 mg, 5.07 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u vodi (10 mL) i ispran etil acetatom (2 X 10 mL). Vodeni sloj je zakišeljen 1N vodenim rastvorom hidrohlorida i ekstrahovan etil acetatom (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i rastvarač je koncentrovan da bi se dobila 2-(4-hloro-2-etoksifenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina (260 mg, 1.04 mmol, 61% prinos) kao polu-čvrsto jedinjenje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
E. 2-(4-Hloro-2-etoksifenil)-N-((2-(2,6-dloksoplperldln-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid. U ledeno hladan rastvor 2-(4 hloro-2-etoksifenil)-2,2-difluorosirćetne kiseline (178 mg, 0.71 mmol) u piridinu (9 mL) ukapavanjem je dodat fosfor oksihlorid (0.18 mL, 1.94 mmol) i mešan na 0-5°C u trajanju od 1 časa. Zatim, 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (200 mg, 0.64 mmol) je dodat u reakcionu smešu i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je bazifikovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni (50-55% acetonitril u 0.1% vodenom rastvoru mravlje kiseline) da bi se dobio 2-(4-hloro-2-etoksifenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid (58 mg, 0.11 mmol, 18% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 506.1 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.38 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 17.4, 1H), 4.03 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.11 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
Primer 87
N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-hidroksifenil)acetamid
[0447]
A. 1-jodo-2-(metoksimetoksi)benzen. U mešani rastvor 2-jodofenola (3 g, 13.63 mmol) u dihlorometanu (30 mL) dodat je diizopropil etil amin (7.2 mL, 40.89 mmol), a zatim hlorometil metil etar (1.63 g, 20.45 mmol) na 0°C i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom (30 mL) i ekstrahovana dihlorometanom (3 X 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani
22
vodom (30 mL), fiziološkim rastvorom (30 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (20% etil acetat u petrol etru) da bi se dobio 1-jodo-2-(metoksimetoksi)benzen (2.5 g, 9.61 mmol, 72% prinos) kao braon tečnost.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 8.5, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.76 (ddd, J = 8.8, 7.2, 0.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.52 (s, 3H).
B. Etil 2,2-difluoro-2-(2-(metoksimetoksi)fenil)acetat. U mešani rastvor 1-jodo-2-(metoksimetoksi)benzena (3 g, 8.24 mmol) u dimetilsulfoksidu (11.5 mL) dodat je etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (2.67 g, 13.18 mmol), a zatim bakar u prahu (1.31 g, 20.6 mmol) na 0°C i mešan je na 60°C u trajanju od 5 časova. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom (30 mL) i filtrirana kroz čep od celita. Filtrat je ekstrahovan etil acetatom (3 X 30 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani vodom (30 mL), fiziološkim rastvorom (30 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (20% etil acetat u petrol etru da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(2-(metoksimetoksi)fenil)acetat (1.3 g, 5.0 mmol, 62% prinos) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 260.2 [M]<+>.
C. 2,2-Difluoro-2-(2-(methozymetoksi)fenil)sirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(2-(metoksimetoksi)fenil)acetata (2 g, 7.69 mmol) u smeši metanola: tetrahidrofurana:vode (20 mL, 1:1:1) na 0°C dodat je litijum hidroksid monohidrat (970 mg, 23.07 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod je razblažen vodom (20 mL) i ispran etil acetatom (2 X 15 mL). Vodeni sloj je zakišeljen vodenim rastvorom kalijum bisulfata i ekstrahovan etil acetatom (3 X 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(2-(metoksimetoksi)fenil)sirćetna kiselina (1.2 g, 4.87 mmol, 63% prinos) kao braon polu-čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 246.3 [M]<+>. D. N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-hidroksifenil)acetamid. U ledeno hladan rastvor 2,2-difluoro-2-(2-(metoksimetoksi)fenil)sirćetne kiseline (258 mg, 1.16 mmol) u piridinu (9 mL) dodat je fosfor oksihlorid (0.27 mL, 2.9 mmol) i mešan je na 0-5°C u trajanju od 1 časa. Zatim, 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (300 mg, 0.97 mmol) je dodat u reakcionu smešu i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je bazifikovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i
22
ekstrahovana etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni (50-55% acetonitril u 0.1% vodenom rastvoru mravlje kiseline) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-hidroksifenil) acetamid (33 mg, 0.07 mmol, 8% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 444.35 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 10.24 (bs, 1H), 9.38 (bs, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 7.8, 7.5 Hz, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 13.5, 5.1 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.58 - 2.49 (m, 1H), 2.42 -2.27 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H).
Primer 88
N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-(metilamino)fenil)acetamid
[0448]
A. Benzil 2-jodofenilkarbamat. U mešani rastvor 2-jodoanilina (3 g, 13.69 mmol) u 4N vodenom rastvoru natrijum hidroksida (3 mL), vode (10 mL) dodat je benzil hloroformat (2.79 g, 16.43 mmol) na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je razblažena vodom (30 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (30 mL), fiziološkim rastvorom (30 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio benzil 2-jodofenilkarbamat (3 g, 8.49 mmol, 62% prinos) kao bezbojna tečnost.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 11.8 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 6H), 7.02 (brs, 1H), 6.79 (ddd, J = 8.0, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H).
B. Benzil 2-jodofenil(metil)karbamat. U mešani rastvor benzil 2-jodofenilkarbamata (1.5 g, 4.24 mmol) u N,N-dimetilformamidu (15 mL) dodat je cezijum karbonat (4.13 g ,12.72 mmol), a zatim jodometan (0.9 g, 6.37 mmol) na 0°C i mešan na 60°C u trajanju od 5 časova. Reakciona smeša je razblažena vodom (25 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X
22
25 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (25 mL), fiziološkim rastvorom (25 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 30% etil acetata u petrol etru da bi se dobio benzil 2-jodofenil(metil)karbamat (1.2 g, 3.26 mmol, 80% prinos) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 368.01 [M+1]<+>
C. Etil 2-(2-((benziloksikarbonil)(metil)amino)fenil)-2,2-difluoroacetat. U mešani rastvor benzil 2-jodofenil(metil)karbamata (1 g, 2.72 mmol) u dimetilsulfoksidu (20 mL) dodat je etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (0.83 g, 4.08 mmol), a zatim bakar (0.45 g, 7.08 mmol) na 0°C i mešan na 60°C u trajanju od 5 časova. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom i filtrirana kroz čep od celita. Filtrat je ekstrahovan etil acetatom (3 X 15 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani vodom (15 mL), fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (20% etil acetat u petrol etru da bi se dobio etil 2-(2-((benziloksikarbonil) (metil)amino)fenil)-2,2-difluoroacetat (0.72 g, 1.98 mmol, 73% prinos) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 363.1 [M]<+>.
D. 2-(2-((Benziloksikarbonil)(metil)amino)fenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina. U hladan (0°C) mešani rastvor etil 2-(2-((benziloksikarbonil) (metil) amino)fenil)-2,2-difluoroacetata (700 mg, 1.9 mmol) u smeši metanola: tetrahidrofurana: vode (15 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (242 mg, 5.78 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je rastvoren u vodi (10 mL), ispran etil acetatom (2 X 10 mL). Vodeni sloj je zakišeljen vodenim rastvorom kalijum bisulfata i ekstrahovan etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobila 2-(2-((benziloksikarbonil)(metil)amino)fenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina (620 mg, 1.85 mmol, 97% prinos) kao polu-čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 336.4 [M+1]<+>.
E. Benzil 2-(2-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metilamino)-1,1-difluoro-2-oksoetil)fenil(metil)karbamat. U ledeno hladan rastvor 2-(2-((benziloksikarbonil)(metil)amino)fenil)-2,2-difluorosirćetne kiseline (325 mg, 0.97 mmol) u piridinu (9 mL) ukapavanjem je dodat fosfor oksihlorid (0.27 mL, 2.9 mmol) i mešan na 0-5°C u trajanju od 1 časa. Zatim, 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (300 mg, 0.97 mmol) dodat je u reakcionu smešu i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je bazifikovana vodenim zasićenim
22
rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni (50-55% acetonitril u 0.1% vodenom rastvoru mravlje kiseline) da bi se dobio benzil 2-(2-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metilamino)-1,1-difluoro-2-oksoetil)fenil(metil)karbamat (150 mg, 0.25 mmol, 26% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 591.62 [M+1]<+>.
F. N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-(metilamino)fenil)acetamid. U mešani rastvor benzil 2-(2-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metilamino)-1,1-difluoro-2-oksoetil)fenil(metil)karbamata (0.1 g, 0.169 mmol) u metanolu (15 mL) dodata je suspenzija 10% paladijum hidroksida (10 mg) u metanolu pod strujom azota i mešan je pod 60 psi pritiska vodonika na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 časova. Atmosfera vodonika je evakuisana i reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita i filtrat je koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni (50-55% acetonitril u 0.1% vodenom rastvoru mravlje kiseline) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-(metil amino)fenil)acetamid (62 mg, 0.13 mmol, 80% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 457.23 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H).9.56 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 6.70 - 6.65 (m, 2H), 5.43 (q, J = 4.2 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.5, 5.1 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.91 - 2.85 (m, 1H), 2.74 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.62 - 2.50 (m, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.01 - 1.99 (m, 1H).
Primer 89
N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-izopropoksi-2-(trifluorometil)fenil)acetamid
[0449]
22
A. 1-Bromo-4-izopropoksi-2-(trifluorometil)benzen. U mešani rastvor 4-bromo-3-(trifluorometil)fenola (5 g, 20.83 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) dodat je kalijum karbonat (8.6 g, 62.49 mmol), a zatim izopropil jodid (3.1 mL, 31.24 mmol) i mešan je na 80°C u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je filtrirana i voda (50 mL) je dodata i ekstrahovana etil acetatom (2 X 60 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (100-200 silika) upotrebom 0-10% etil acetata u heksanima da bi se dobio 1-bromo-4-izopropoksi-2-(trifluorometil)benzen (3.5 g, 12.41 mmol, 59% prinos). LCMS (ESI) m/z 284.38 [M+2]<+>.
B. 1-jodo-4-izopropoksi-2-(trifluorometil)benzen. U mešani rastvor 1-bromo-4-izopropoksi-2-(trifluorometil)benzena (3.5 g, 12.41 mmol) u 1,4-dioksanu (30 mL) dodat je natrijum jodid (5.58 g, 37.23 mmol), bakar jodid (471 mg, 2.48 mmol), trans-N,N’-dimetilcikloheksan-1,2-diamin (529 mg, 3.72 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan na 110°C u trajanju od 16 časova u zatvorenoj epruveti. Reakciona smeša je ugašena vodom (20 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 300 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio 1-jodo-4-izopropoksi-2-(trifluorometil)benzen (3 g, 9.09 mmol, 73% prinos) kao braon tečnost. MS (ESI) m/z 331.0 [M]<+>.
C. Etil 2,2-difluoro-2-(2-metil-4-(trifluorometoksi)fenil)acetat. U mešani rastvor 1-jodo-4-izopropoksi-2-(trifluorometil)benzena (3 g, 9.09 mmol) u dimetil sulfoksidu (25 mL) dodat je bakar (1.5 g, 23.63 mmol) i etil 2-ido-2,2-difluoroacetat (2.005 mL, 13.63 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan je na 55°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom amonijum hlorida (50 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(4-izopropoksi-2-(trifluorometil)fenil)acetat (2.5 g, 7.66 mmol, 84%). GCMS (ESI) m/z 326.2.
D. 2,2-Difluoro-2-(4-izopropoksi-2-(trifluorometil)fenil)sirćetna kiselina. U hladan (0 °C) mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(4-izopropoksi-2-(trifluorometil)fenil)acetata (2.5 g, 7.66 mmol) u tetrahidrofuranu:metanolu:vodi (30 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid (1.6 g, 38.34 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 časova. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan 10% vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (10 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 20 mL). Kombinovani organski sloj je ispran
2
fiziološkim rastvorom (20 mL), sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(4-izopropoksi-2-(trifluorometil)fenil)sirćetna kiselina (1.8 g, 6.04 mmol, 78% prinos) kao braon tečnost. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
E. N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-izopropoksi-2-(trifluorometil)fenil)acetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2,2-difluoro-2-(4-izopropoksi-2-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline (380 mg, 1.165 mmol) u piridinu ukapavanjem je dodavan POCl3(0.27 mL, 2.91 mmol) i mešan na 0-5°C u trajanju od 1 časa i zatim je dodat 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (300 mg, 0.968 mmol) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni upotrebom 40-60% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-izopropoksi-2-(trifluorometil)fenil)acetamid (48 mg, 0.086 mmol, 10% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 554.03 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 5.11(dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 5.00-4.25 (m, 4H), 3.00 - 2.85 (m, 1H), 2.69 - 2.55 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, J = 2.0 Hz, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 6H).
Primer 90
N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-metilcikloheksil)acetamid
[0450]
A. Etil 2,2-difluoro-2-(1-hidroksi-4-metilcikloheksil)acetat. U mešani rastvor 4-metilcikloheksanona (1 g, 8.92 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) dodata je katalitička
2 1
količina anhidrovanog cerijum (III) hlorida (0.22 g, 0.89 mmol), a zatim aktivni cink u prahu (0.75 g, 11.6 mmol) i etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (1.13 mL, 11.6 mmol) na 0°C i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (15 mL), fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (30% etil acetat u petrol etru) da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(1-hidroksi-4-metilcikloheksil)acetat (0.9 g, 3.81 mmol, 41% prinos) kao bezbojna tečnost.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.33 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.37 (dt, J = 13.3, 7.8 Hz, 1H), 2.18 - 2.13 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 4H), 1.48 - 1.39 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.91 (dt, J = 18.8, 5.6 Hz, 3H).
B. Etil 2,2-difluoro-2-(4-metilcikloheks-1-enil)acetat. U mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(1-hidroksi-4-metilcikloheksil)acetata (1.8 g, 7.62 mmol) u piridinu (18 mL), dodat je tionil hlorid (9 mL, 76.27 mmol) na 0°C i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je razblažena vodom (20 mL) i bazifikovan je vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovan etil acetatom (3 X 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 20% etil acetata u petrol etru da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(4-metilcikloheks-1-enil)acetat (1 g, 4.23 mmol, 62% prinos) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 218.2 [M]<+>.
C. Etil 2,2-difluoro-2-(4-metilcikloheksil)acetat. U mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(4-metilcikloheks-1-enil)acetata (700 mg, 3.21 mmol) u etil acetatu (15 mL) dodata je suspenzija 10% paladijum hidroksida (200 mg) u etil acetatu pod strujom azota i mešan je pod pritiskom balona vodonika na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Atmosfera vodonika je evakuisana i reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita, filtrat je koncentrovan da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(4-metilcikloheksil)acetat (500 mg, 1.3 mmol, 37% prinos) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 220.2 [M]<+>.
D. 2,2-Difluoro-2-(4-metilcikloheksil)sirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(4-metilcikloheksil)acetata (500 mg, 2.27 mmol) u smeši tetrahidrofurana: metanola: vode (15 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (286 mg, 6.81 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je rastvoren u vodi (10 mL) i ispran etil acetatom (2
2 2
X 10 mL). Vodeni sloj je zakišeljen 1N hidrohloridom i ekstrahovan etil acetatom (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i rastvarač je koncentrovan da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(4-metilcikloheksil)sirćetna kiselina (280 mg, 1.45 mmol, 64% prinos) kao polu-čvrsto jedinjenje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.26 (brs, 1H), 2.04 - 2.02 (m, 1H), 1.85 -1.78 (m, 3H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.36 - 1.24 (m, 2H), 1.01 - 0.87 (m, 2H), 0.90 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
E. N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-metilcikloheksil)acetamid. U ledeno hladan rastvor 2,2-difluoro-2-(4-metilcikloheksil)sirćetne kiseline (186 mg, 0.97 mmol) u piridinu (9 mL) ukapavanjem je dodat fosfor oksihlorid (0.27 mL, 2.9 mmol) i mešan je na 0-5°C u trajanju od 1 časa. Zatim, 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (300 mg, 0.97 mmol) je dodat u reakcionu smešu i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je bazifikovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni (50-55% acetonitril u 0.1% vodenom rastvoru mravlje kiseline) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-metilcikloheksil) acetamid (45 mg, 0.1 mmol, 10% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 448.19 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.35 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.4 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.92 - 2.87 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.41 - 2.36 (m, 1H), 2.02 - 1.98 (m, 2H), 1.68 -1.65 (m, 3H), 1.48 - 1.42 (m, 3H), 1.24 - 1.15 (m, 2H), 0.99 - 0.86 (m, 1H), 0.87 (dd, J = 6.9, 6.3 Hz, 3H).
Primer 91
N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-izopropoksietoksi)fenil)acetamid
[0451]
2
A. Etil 2,2-difluoro-2-(3-(2-izopropoksietoksi)fenil)acetat. U mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(3-hidroksifenil)acetata (200 mg, 0.92 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) dodat je diizopropil azodikarboksilat (373 mg, 1.85 mmol), a zatim trifenilfosfin (485 mg, 1.85 mmol) i 2-izopropoksietanol (96.2 mg, 0.92 mmol) na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom i ekstrahovana etil acetatom (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (20% etil acetat u petrol etru) da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(3-(2-izopropoksietoksi)fenil)acetat (100 mg, 0.33 mmol, 36% prinos) kao bezbojna tečnost. GCMS (ESI) m/z 302.6 [M]<+>.
B. 2,2-Difluoro-2-(3-(2-izopropoksietoksi)fenil)sirćetna kiselina. U ledeno hladan mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(3-(2-izopropoksi etoksi) fenil)acetata (210 mg, 0.69 mmol) u smeši metanola: tetrahidrofurana:vode (10 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (87 mg, 2.086 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je rastvoren u vodi (10 mL), ispran etil acetatom (2 X 6 mL). Vodeni sloj je zakišeljen vodenim rastvorom kalijum bisulfata i ekstrahovan etil acetatom (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(3-(2-izopropoksietoksi)fenil)sirćetna kiselina (180 mg, 0.65 mmol, 95% prinos) kao polu-čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.29 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.75 (sep, J = 6.0 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 5.7 Hz, 6H).
C. N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-izopropoksietoksi)fenil)acetamid. U ledeno hladan rastvor 2,2-difluoro-2-(3-(2-izopropoksietoksi)fenil)sirćetne kiseline (221 mg, 0.81 mmol) u piridinu (9 mL) ukapavanjem je dodavan fosfor oksihlorid (371 mg, 2.47 mmol) i mešan na 0-5°C u trajanju od 1 časa. Zatim, 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (250 mg, 0.81 mmol) dodat je u reakcionu smešu i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je bazifikovana vodenim zasićenim
2 4
rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni (50-55% acetonitril u 0.1% vodenom rastvoru mravlje kiseline) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-izopropoksietoksi)fenil)acetamid (62 mg, 0.116 mmol, 15% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 529.9 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.60 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 3H), 5.10 (dd, J = 13.5, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.62 (sep, J = 5.7 Hz, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
Primer 92
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-hidroksifenil)acetamid
[0452]
A. 1-jodo-3-(metoksimetoksi)benzen. U mešani rastvor 3-jodofenola (1 g, 4.54 mmol) u dihlorometanu (10 mL) dodat je N,N-diizopropil etil amin (2.4 mL, 13.63 mmol), a zatim hloro metil metil etar (0.5 mL, 6.81 mmol) na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom i ekstrahovana dihlorometanom (2 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio 1-jodo-3-(metoksimetoksi)benzen (1.0 g, 3.78 mmol, 83% prinos). GC MS (m/z) 264.0 [M]<+>.
B. Etil 2,2-difluoro-2-(3-(metoksimetoksi)fenil)acetat. U mešani rastvor 1-jodo-3-(metoksimetoksi)benzen (800 mg, 3.03 mmol) u dimetilsulfoksidu (10 mL) dodat je etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (738 mg, 3.97 mmol), a zatim bakar (501mg, 7.88 mmol) i mešan na 55°C u trajanju od 5 časova. Reakciona smeša je ugašena vodenim rastvorom amonijum
2
hlorida i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(3-(metoksimetoksi)fenil)acetat (700 mg, 2.69 mmol, 89% prinos). GC MS (m/z) 260.2 [M]<+>.
C. 2,2-Difluoro-2-(3-(metoksimetoksi)fenil)sirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(3-(metoksimetoksi)fenil)acetata (700 mg, 2.69 mmol) u smeši metanolatetrahidrofurana-vode (15 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (339 mg, 8.07 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je razblažena vodom (50 mL) i zakišeljena vodenim rastvorom kalijum bisulfata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(3-(metoksimetoksi)fenil)sirćetna kiselina (400 mg, 1.72 mmol, 64% prinos). LCMS (ESI) m/z 231.31 [M-1]-.
D. N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(metoksimetoksi)fenil)acetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2,2-difluoro-2-(3-(metoksimetoksi)fenil)sirćetne kiseline (300 mg, 1.29 mmol) u piridinu (5 mL) ukapavanjem je dodavan fosforil hlorid (0.4 mL, 3.87 mmol) i mešan na 0-5°C u trajanju od 1h, i zatim je dodat 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (400 mg, 1.29 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 30 mL), fiziološkim rastvorom (30 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(metoksimetoksi)fenil)acetamid (250 mg, 0.51 mmol, 40% prinos). LCMS (ESI) m/z 488.39 [M+1]<+>.
E. N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-hidroksifenil)acetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(metoksimetoksi)fenil)acetamida (250 mg, 0.51 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) ukapavanjem je dodat 1,4-dioksan.HCl (2.0 mL) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (2 X 30 mL), fiziološkim rastvorom (30 mL) i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Dobijeni ostatak je
2
prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni upotrebom 45-50% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-hidroksifenil)acetamid (75 mg, 0.16 mmol, 33.0% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/z 444.13 [M+1]<+>.<1>H NMR (300MHz, dmso) δ = 10.98 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 9.62 - 9.53 (m, 1H), 7.67 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 4H), 7.02 - 6.68 (m, 3H), 5.10 (br dd, J=5.0, 13.4 Hz, 1H), 4.50 - 4.22 (m, 4H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.68 - 2.54 (m, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H).
Primer 93
N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)acetamid
[0453]
A. Etil 2,2-difluoro-2-(3-formilfenil)acetat. U mešani rastvor 4-jodobenzaldehida (5g, 21.55 mmol) u dimetilsulfoksidu (50 mL) dodat je etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (6.0 mL, 43.11 mmol), bakar (4.0 g, 56.03 mmol) i mešan u trajanju od 4 časa na 55°C. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom (3 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(3-formilfenil)acetat (3.5 g, 15.35 mmol, 71 %). GC MS (m/z) 228.2.
B. Etil 2,2-difluoro-2-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)acetat. U mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(3-formilfenil)acetata (1.0 g, 4.38 mmol) u etanolu (25 mL) dodat je 1-metilpiperazin (878 mg, 8.77 mmol), sirćetna kiselina (526 mg, 8.77 mmol) i mešan je na 0°C u trajanju od 1 časa. U ovu reakcionu smešu zatim je dodat natrijum cijanoborohidrid (551 mg, 8.77 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je ugašena vodom (100 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(3-((4-
2
metilpiperazin-1-il)metil)fenil)acetat (1.0 g, 3.20 mmol, 74% prinos). LCMS (ESI) m/z 313.53[M+1]<+>
C. 2,2-Difluoro-2-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)sirćetna kiselina. U hladan (0°C) mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)acetata (1.0 g, 3.20 mmol) u smeši tetrahidrofurana:metanola:vode (1:1:1, 30 mL) dodat je litijum hidroksid monohidrat (403 mg, 5.01 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan 10% vodenim rastvorom kalijum bisulfata (10 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)sirćetna kiselina (750 mg, 2.64 mmol, 82 % prinos). LCMS (ESI) m/z 284.9[M+1]<+>.
D. N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)acetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2,2-difluoro-2-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)sirćetne kiseline (350 mg, 1.23 mmol) u piridinu (5 mL) dodat je fosforil hlorid (0.3 mL, 3.69 mmol) i mešan na 0-5°C u trajanju od 1 časa. Zatim je dodat 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (381 mg, 1.23 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 25 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (15 mL), fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni upotrebom 45-50% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)acetamid (40 mg, 0.26 mmol, 6% prinos) kao bledo žuta čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/z 540.40 [M+1]<+>.<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ10.99 (s, 1H), 9.67 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.87 (br s, 2H), 7.67 - 7.55 (m, 3H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 5.10 (dd, J=4.9, 13.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.24 (m, 6H), 3.65 - 3.03 (m, 8H), 3.01 - 2.82 (m, 4H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.48 - 2.30 (m, 1H), 2.29 - 1.82 (m, 1H).
Primer 94
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksolsoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-metil-2-(trfluorometil)fenil)acetamid
2
A. 1-jodo-4-metil-2-(trifluorometil)benzen. U mešani rastvor 1-bromo-4-metil-2-(trifluorometil)benzena (1.0 g, 4.18 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) dodat je natrijum jodid (1.3 g, 8.36 mmol), bakar jodid (40 mg,0.20 mmol), trans-N,N’-dimetilcikloheksan-1,2-diamin (66 mg, 0.46 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan na 110°C u trajanju od 16 časova u zatvorenoj epruveti. Reakciona smeša je ugašena vodom (100 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio 1-jodo-4-metil-2-(trifluorometil)benzen (900 mg, 3.14 mmol, 75% prinos). GCMS (m/z) 286.
B. Etil 2,2-difluoro-2-(4-metil-2-(trifluorometil)fenil)acetat. U mešani rastvor 1-jodo-4-metil-2-(trifluorometil)benzena (900 mg, 3.14 mmol) u dimetilsulfoksidu (10 mL) dodat je etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (1.3 g, 6.29 mmol), bakar (520 mg, 8.18 mmol) i mešan je na 55°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(4-metil-2-(trifluorometil)fenil)acetat (800 mg, 2.83 mmol, 90%). GCMS (m/z) 282.1.
C. 2,2-Difluoro-2-(4-metil-2-(trifluorometil)fenil)sirćetna kiselina. U hladan (0°C) mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(4-metil-2-(trifluorometil)fenil)acetata (800 mg, 2.83 mmol) u tetrahidrofuranu - metanolu-vodi (15 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (357 mg, 8.51 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan 10% vodenim rastvorom kalijum bisulfita (10 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (30 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(4-metil-2-(trifluorometil)fenil)sirćetna kiselina (400 mg, 1.57 mmol, 56 % prinos). LCMS (ESI) m/z 253.32 [M-1]-.
D. N-((2-{2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-metil-2-(trifluorometil)fenil)acetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2,2-difluoro-2-(4-metil-
2
2-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline (400 mg, 1.57 mmol) u piridinu (5 mL) ukapavanjem je dodat fosforil hlorid (0.4 mL, 4.72 mmol) i mešan na 0-5°C u trajanju od 1 časa. U ovu reakcionu smešu dodat je 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (487 mg, 1.57 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 30 mL), fiziološkim rastvorom (30 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni upotrebom 45-50% acetonitril u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-metil-2-(trifluorometil)fenil)acetamid (50 mg, 0.09 mmol, 6.0% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/z 510.28 [M+1]<+>.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 9.62 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 7.78 - 7.60 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 7.41 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, J=5.1, 13.5 Hz, 1H), 4.51 - 4.21 (m, 4H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.47 - 2.31 (m, 4H), 2.04 - 1.96 (m, 1H).
Primer 95
N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-(2-metoksietoksi)etoksi)fenil)acetamid
[0455]
A. 1-jodo-3-(metoksimetoksi)benzen. U mešani rastvor 3-jodofenola (1 g, 4.54 mmol) u dihlorometanu (10 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (2.4 mL, 13.63 mmol), a zatim hloro metil metil etar (0.5 mL, 6.81 mmol) na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom i ekstrahovana dihlorometanom (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (15 mL), fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio 1-jodo-3-(metoksimetoksi)benzen (1.0 g, 3.78 mmol, 83% prinos). MS (ESI) m/z 264.0 [M]<+>.
B. Etil 2,2-difluoro-2-(3-(metoksimetoksi)fenil)acetat. U mešani rastvor 1-jodo-3-(metoksimetoksi)benzena (800 mg, 3.03 mmol) u dimetil sulfoksidu (10 mL) dodat je etil
24
2-bromo-2,2-difluoroacetat (738 mg, 3.97 mmol), a zatim bakar (501mg, 7.88 mmol) i mešan na 55°C u trajanju od 5 časova. Reakciona smeša je ugašena vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (15 mL), fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(3-(metoksimetoksi)fenil)acetat (700 mg, 2.69 mmol, 89% prinos). MS (ESI) m/z 260.2 [M]<+>.
C. Etil 2,2-difluoro-2-(3-hidroksifenil)acetat. U ledeno hladan rastvor etil 2,2-difluoro-2-(3-(metoksimetoksi)fenil)acetata (1 g, 3.84 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) dodat je 1,4-dioksan•HCl (5 mL) na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni (20% etil acetat u petrol etru) da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(3-hidroksifenil)acetat (0.7 g, 3.24 mmol, 84% prinos) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 216.1 [M]<+>.
D. Etil 2,2-difluoro-2-(3-(2-(2-metoksietoksi)etoksi)fenil)acetat. U mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(3-hidroksifenil)acetata (1 g, 4.63 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) redom su dodavani diizopropil azodikarboksilat (1.87 g, 9.26 mmol), trifenilfosfin (2.42 g, 9.26 mmol) i 2-(2-metoksietoksi)etanol (0.55 g, 4.63 mmol) na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom i ekstrahovana etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (15 mL), fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću “flash” hromatrografije na koloni (20% etil acetat u petrol etru) da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(3-(2-(2-metoksietoksi)etoksi)fenil)acetat (0.5 g, 1.57 mmol, 34% prinos) kao bezbojna tečnost. GCMS (ESI) m/z 318.6 [M]<+>.
E. 2,2-Difluoro-2-(3-(2-(2-metoksietoksi)etoksi)fenil)sirćetna kiselina. U ledeno hladan rastvor etil 2,2-difluoro-2-(3-(2-(2-metoksietoksi) etoksi) fenil) acetata (500 mg, 1.57 mmol) u smeši metanola: tetrahidrofurana:vode (15 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (198 mg, 4.71 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u vodi (10 mL), ispran etil acetatom (2 X 8 mL). Zatim, vodeni sloj je zakišeljen vodenim rastvorom kalijum bisulfata i ekstrahovan etil acetatom (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(3-(2-(2metoksietoksi)etoksi)fenil)sirćetna kiselina (300 mg, 0.65 mmol, 84% prinos) kao polučvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 289.36 [M-1]<+>.
F. N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-(2-metoksietoksi)etoksi)fenil)acetamid. U ledeno hladan rastvor 2,2-difluoro-2-(3-(2-(2-metoksietoksi)etoksi)fenil)sirćetne kiseline (375 mg, 1.29 mmol) u piridinu (9 mL) ukapavanjem je dodavan fosfor oksihlorid (593 mg, 3.88 mmol) i mešan je na 0-5°C u trajanju od 1 časa. Zatim, 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (400 mg, 1.29 mmol) je dodat u reakcionu smešu i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je bazifikovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni (50-55% acetonitril u 0.1% vodenom rastvoru mravlje kiseline) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-(2-metoksietoksi)etoksi)fenil)acetamid (46 mg, 0.08 mmol, 7% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 546.06 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (bs, 1H), 9.60 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.1, 7.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 3H), 5.10 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.98 - 2.83 (m, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H).
Primer 96
2-(3-(2-(Dimetilamino)etoksi)fenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksolsoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid hidrohlorid
[0456]
A. 2-(3-jodofenoksi)-N,N-dimetiletanamin. U mešani rastvor 3-jodofenola (2g, 9.09 mmol) u acetonu (20 mL) dodat je 2-hloro-N,N-dimetiletanamin hidrohlorid (1.57 g,10.90 mmol), kalijum karbonat (5.07 g, 36.36 mmol) i mešan u trajanju od 16 časova na 55°C.
Reakciona smeša je ugašena vodom (50 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika-gel 100-200) 100% heksan kao eluent da bi se dobio 2-(3-jodofenoksi)-N,N-dimetiletanamin (1.5 g, 5.22 mmol, 57 % prinos) kao braon tečnost. MS (ESI) m/z 291[M]<+>.
B. Etil 2-(3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-2,2-difluoroacetat. U mešani rastvor 2-(3-jodofenoksi)-N,N-dimetiletanamina (1.5 g, 5.22 mmol) u dimetil sulfoksidu (20 mL) dodat je etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (1.36 mL, 10.45 mmol), a zatim bakar (0.86 g, 13.58 mmol) i mešan je u trajanju od 16 časova na 50°C. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom (3 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 100 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2-(3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-2,2-difluoroacetat (1.5 g sirov) kao braon tečnost. MS (ESI) m/z 288.4[M]<+>.
C. 2-(3-(2-(Dimetilamino)etoksi)fenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina. U hladan (0°C) mešani rastvor etil 2-(3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-2,2-difluoroacetata (1.0 g, 3.48 mmol) u metanolu/ tetrahidrofuranu /vodi (20 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (438.4 mg, 10.44 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan 10% vodenim rastvorom kalijum bisulfita (10 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovana da bi se dobila 2-(3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina (600 mg) kao braon polu-čvrsta supstanca koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
D. 2-(3-(2-(Dimetilamino)etoksi)fenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid hidrohlorid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2-(3-etoksipiridin-2-il)-2,2-difluorosirćetne kiseline (252 mg, 1.16 mmol) u piridinu (20 mL) ukapavanjem je dodat fosforil hlorid (446.4mg, 2.91 mmol) i mešan je na 0-5°C u trajanju od 30 min. i zatim je dodat 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (300 mg, 0.97 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani
24
organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni upotrebom 45-50% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio 2-(3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid hidrohlorid (50 mg, 0.07 mmol, 7.5% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 515.13 [M+1<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δppm 10.99 (s, 1H), 10.31 (br s, 1H), 9.68 (br t, J=59 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J=78 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.26 - 7.13 (m, 3H), 5.11 (dd, J=4.9, 13.2 Hz, 1H), 4.50 - 4.34 (m, 4H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 3.00 - 2.87 (m, 1H), 2.83 - 2.70 (br s, 2H), 2.67- 2.55 (m, 1H), 2.45 - 2.25 (m, 7H), 2.05 - 1.94 (m, 1H).
Primer 97
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5-izopropilpiridin-2-il)acetamid
[0457]
A. 5-(Prop-1-en-2-il)piridin-2-amin. U mešani i degazirani rastvor 5-bromopiridin-2-amina (3.5 g, 20.34 mmol) u 1,4-dioksanu.vodi (1:1, 40 mL) dodat je kalijum fosfat (12.94 g, 61.04 mmol), i nastavljeno je degaziranje u trajanju od 10 min. Zatim, dodat je 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioksaborolane (5.21 g, 30.51 mmol), a zatim [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(II) (1.47 mg, 2.014 mmol), degaziran je 10 min uz mešanje i zagrevan do 100°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, filtrirana kroz čep od celita. U filtrat je dodata hladna voda i ekstrahovan je etil acetatom (3 X 200 mL). Organski slojevi su isprani vodom (2 X 100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (100-200 mreža) upotrebom 40% etilacetata u petroleum etru da bi se dobio 5-(prop-1-en-2-il)piridin-2-amin (2.5 g, 18.65 mmol, 91% prinos) kao braon čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 135.18 [M+1]<+>.
B. 5-Izopropilpiridin-2-amin. U suspenziju 20% paladijum hidroksida (1 g) u etil acetatu (50 mL) dodat je 5-(prop-1-en-2-il) piridin-2-amin (2.5 g, 18.65 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa pod balonom vodonika (1 atm). Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita, sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana da bi se dobio 5-izopropilpiridin-2-amin (2 g, 14.70 mmol, 79% prinos) kao braon tečnost. MS (ESI) m/z 137.15 [M+1]<+>.
C. 2-Bromo-5-izopropilpiridin. U hladan (0°C) mešani rastvor 5-izopropilpiridin-2-amina (2 g, 14.70 mmol) u 47% vodenom rastvoru bromovodonične kiseline (20 mL) dodat je rastvor natrijum nitrita (2.63 g, 38.23 mmol, u 5mL vode) i mešan je na istoj temperaturi u trajanju od 30 min. U ovu reakcionu smešu ukapavanjem je dodavan brom (2.27 mL, 44.1 mmol) na -5°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim rastvorom natrijum hidroksida i ekstrahovana dihlorometanom (2 X 50mL). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum tiosulfata (100 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio 2-bromo-5-izopropilpiridin (1.8 g, 9.04 mmol, 62% prinos) kao braon tečnost. MS (ESI) (m/z) 200.23 [M+1]<+>.
D. 2-jodo-5-izopropilpiridin. U mešani rastvor 2-bromo-5-izopropilpiridina (1.8 g, 9.04 mmol) u acetonitrilu (20 mL) dodat je kalijum jodid (3.75 g, 22.61 mmol) i acetil hlorid (1.42 g, 18.08 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan na 85°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana dihlorometanom (2 X 50mL). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum tiosulfata (100 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL) i sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (100-200 mreža) upotrebom 5% etilacetata u petrol etru kao eluentu da bi se dobio 2-bromo-5-izopropilpiridin (850 mg, 3.44 mmol, 39% prinos). MS (ESI) (m/z) 248.24 [M+1]<+>.
E. Etil 2,2-difluoro-2-(5-izopropilpiridin-2-il)acetat. U mešani rastvor 2-jodo-5-izopropilpiridina (800 mg, 3.23 mmol) u dimetil sulfoksidu (15 mL) dodat je etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (0.62 mL, 4.845 mmol), a zatim bakar (534 g, 8.39 mmol) i mešan u trajanju od 16 časova na 50°C. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom (2 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(5-
24
izopropilpiridin-2-il)acetat (650 mg, 2.67 mmol, 82 %) kao braon tečnost. MS (ESI) m/z 244.28 [M+1]<+>.
F. Etil 2,2-difluoro-2-(5-izopropilpiridin-2-il)sirćetna kiselina. U hladan (0°C) mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(5-izopropilpiridin-2-il)acetata (600 mg, 2.46 mmol) u smeši metanola/ tetrahidrofurana/vode (9 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (310 mg, 7.40 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan 10% vodenim rastvorom kalijum bisulfita (10 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobila etil 2,2-difluoro-2-(5-izopropilpiridin-2-il)sirćetna kiselina (450 mg, 2.09 mmol, 85 % prinos) kao braon polu-čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 216.30 [M-1]<+>.
G. N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5-Izopropilpiridin-2-il)acetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(5-izopropilpiridin-2-il)sirćetne kiseline (333 mg, 1.54 mmol) u piridinu (10 mL) ukapavanjem je dodavan fosforil hlorid (0.4 mL, 3.87 mmol) i mešan na 0-5°C u trajanju od 30 min. U ovo je dodat 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (400 mg, 1.29 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom 3-4% metanola u dihlorometanu kao eluenta da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5-izopropilpiridin-2-il)acetamid (65 mg, 0.138 mmol, 11% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 471.10 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.99 (s, 1 H), 9.61 (br t, J=6.05 Hz, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 7.91 (dd, J=8.07, 1.83 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=8.07 Hz, 2 H), 7.52 (s, 1 H), 7.46 (br d, J=7.70 Hz, 1 H), 5.11 (br dd, J= 13.57, 5.14 Hz, 1 H), 4.55 - 4.27 (m, 4 H), 3.10 - 3.00 (m, 1 H), 2.95 - 2.85 (m, 1 H), 2.75 - 2.67 - 2.54 (m, 1 H), 2.44 - 2.30 (m, 1 H), 2.07 - 1.93 (m, 1 H), 1.30 - 1.20 (m, 6 H).
Primer 98
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-(metilsulfonil)etoksi)fenil)acetamid
24
A. (2-(3-jodofenoksi)etil)(metil)sulfan. U mešani rastvor 3-jodofenola (5 g, 22.72 mmol) u tetrahidrofuranu (60 mL) dodat je diizopropil azodikarboksilat (8.9 mL, 45.45 mmol), a zatim trifenilfosfin (11.9 g, 45.45 mmol) i 2-(metiltio)etanol (1.97 mL, 22.72 mmol) na 0°C i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom (50 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (1% etil acetat u petrol etru) da bi se dobio (2-(3-jodofenoksi)etil)(metil)sulfan (2.5 g, 8.503 mmol, 37% prinos) kao bezbojna tečnost.<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7.33 - 7.24 (m, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 4.12 (t, J=68 Hz, 1H), 2.87 (t, J=6.8 Hz, 1H), 2.21 (s, 1H).
B. 1-jodo-3-(2-(metilsulfonil)etoksi)benzen. U mešani rastvor (2-(3-jodofenoksi)etil)(metil)sulfana (2.5 g, 8.503 mmol) u dihlorometanu (25 mL) dodata je mhloroperbenzojeva kiselina (4.4 g, 25.5 mmol) na 0°C i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je bazifikovana vodenim rastvorom NaHCO3(200 mL) i ekstrahovana dihlorometanom (3 X 50 mL), isprana fiziološkim rastvorom (50 mL) i sušena preko natrijum sulfata, organska faza je koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (100-200 silika) upotrebom 5% etil acetata u heksanima da bi se dobio 1-jodo-3-(2-(metilsulfonil)etoksi)benzen (1.2 g, 3.68 mmol, 43% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 349.26 [M+Na]<+>.
C. Etil 2,2-difluoro-2-(3-(2-(metilsulfonil)etoksi)fenil)acetat. U mešani rastvor 1-jodo-3-(2-(metilsulfonil)etoksi)benzena (1.2 g, 3.68 mmol) u dimetil sulfoksidu (12 mL) dodat je bakar (708 mg, 11.04 mmol) i etil 2-jodo-2,2-difluoroacetat (1.1 g, 4.42 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. U reakcionu smešu dodat je vodeni zasićeni rastvor amonijum hlorida (50 mL) i ekstrahovana je etil acetatom (2 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2,2-
24
difluoro-2-(3-(2-(metilsulfonil)etoksi)fenil)acetat (720 mg, 2.23 mmol, 61% prinos). MS (ESI) m/z 345.4 [M+Na]<+>.
D. 2,2-Difluoro-2-(3-(2-(metilsulfonil)etoksi)fenil)sirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(3-(2-(metilsulfonil)etoksi)fenil)acetata (720 mg, 2.23 mmol) u 1,4-dioksanu (30 mL) dodat je 4M vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (15 mL) na sobnoj temperaturi i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL), isprana fiziološkim rastvorom (50 mL) i sušena preko natrijum sulfata, organska faza je koncentrovana da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(3-(2-(metilsulfonil)etoksi)fenil)sirćetna kiselina (550 mg, 1.87 mmol, 84% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 293.21 [M+H]<+>.
E. N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-(metilsulfonil)etoksi)fenil)acetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2,2-difluoro-2-(3-(2-(metilsulfonil)etoksi)fenil)sirćetne kiseline (250 mg, 0.85 mmol) u piridinu (10 mL) ukapavanjem je dodavan fosforil hlorid (0.2 mL, 2.55 mmol) i mešan je na 0°C u trajanju od 1 časa i zatim je dodat 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (394 mg, 1.02 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni upotrebom 50-55% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-(metilsulfonil)etoksi)fenil)acetamid (50 mg, 0.091 mmol, 11% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 549.81 [M+1]<+>.<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 10.98 (s, 1H), 9.63 (br t, J=5.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.52 -7.44 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 3H), 5.10 (dd, J=5.1, 13.5 Hz, 1H), 4.45 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 4.40 - 4.22 (m, 4H), 3.64 (t, J=5.4 Hz, 1H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H).
Primer 99
N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(3-(metilsulfonil)propil)fenil)acetamid
[0459]
24
A. Etil 2,2-difluoro-2-(3-formilfenil)acetat. U mešani rastvor 3-jodobenzaldehida (4 g, 17.24 mmol) u dimetilsulfoksidu (20 mL) dodat je etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (5.25 g, 25.86 mmol), a zatim bakar u prahu (2.84 g, 44.82 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan na 60°C u trajanju od 5 časova. Reakciona smeša je bazifikovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 40 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (40 mL), fiziološkim rastvorom (40 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i rastvarač je koncentrovan i dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću “flash” hromatrografije na koloni (20% etil acetat u petrol etru) da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(3-formilfenil)acetat (2.3 g, 8.27 mmol, 58%) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 228.1 [M]<+>.
B. Etil 2,2-difluoro-2-(3-vinilfenil)acetat. U mešani rastvor metiltrifenilfosfonijum bromida (1.58 g, 4.4 mmol) u smeši tetrahidrofurana / dietil etra (30 mL, 2:1), dodat je nbutil litijum (1 mL, 2.49 mmol) na -78°C i mešan je na istoj temperaturi u trajanju od 30 min. Zatim, etil 2,2-difluoro-2-(3-formilfenil)acetat (0.5 g, 2.27 mmol) dodat je u reakcionu smešu na -78°C i mešan na 0°C u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je ugašena vodenim zasićenim rastvorom amoniijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom (3 X 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i rastvarač je koncentrovan i dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću “flash” hromatrografije na koloni (20% etil acetat u petrol etru) da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(3-vinilfenil)acetat (0.32 g, 1.41 mmol, 64% prinos) kao bezbojna tečnost.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 17.6, 10.4 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
C. 3-(Metilsulfonil)prop-1-en. U mešani rastvor alil(metil)sulfana (5 g, 56.81 mmol) u dihlorometanu (50 mL) dodata je meta-hloroperoksibenzojeva kiselina (19.65 g, 113.63 mmol) na 0°C i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je bazifikovana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana dihlorometanom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (40 mL), fiziološkim rastvorom (40 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću “flash” hromatrografije na koloni (20% etil acetat u petrol
24
etru) da bi se dobio 3-(metilsulfonil)prop-1-en (2.5 g, 20.83 mmol, 36% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.98 (ddt, J = 17.2, 14.8, 7.2 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 17.2, 1.2 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H).
D. (E)-Etil 2,2-difluoro-2-(3-(3-(metilsulfonil)prop-1-enil)fenil)acetat. U mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(3-vinilfenil)acetata (100 mg, 0.44 mmol) u dihlorometanu (10 mL) dodat je 3-(metilsulfonil)prop-1-en (265 mg, 2.21 mmol), a zatim Grubbs-ov katalizator II generacije (19 mg, 0.02 mmol) na sobnoj temperaturi i refluksovan na 40°C u trajanju od 16 časova. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni (30% etil acetat u petrol etru) da bi se dobio (E)-etil 2,2-difluoro-2-(3-(3-(metilsulfonil)prop-1-enil)fenil)acetat (60 mg, 0.18 mmol, 42% prinos) kao bezbojna tečnost.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 7.59 - 7.42 (m, 3H), 6.76 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.41 - 6.31 (m, 1H), 4.31 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
E. Etil 2,2-difluoro-2-(3-(3-(metilsulfonil)propil)fenil)acetat. U mešani rastvor (E)-etil 2,2-difluoro-2-(3-(3-(metilsulfonil)prop-1-enil)fenil)acetata (220 mg, 0.69 mmol) u etil acetatu (10 mL) dodata je suspenzija 10% paladijum hidroksida (50 mg) u etil acetatu pod strujom azota. Reakciona smeša je mešana pod pritiskom balona vodonika na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Atmosfera vodonika je evakuisana i reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita, filtrirana i koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni (20% etil acetat u petrol etru) da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(3-(3-(metilsulfonil)propil)fenil)acetat (120 mg, 0.37 mmol, 54% prinos) kao bezbojna tečnost.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.1, 7.9 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
F. 2,2-Difluoro-2-(3-(3-(metilsulfonil)propil)fenil)sirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(3-(3-(metilsulfonil)propil)fenil)acetata (150 mg, 0.47 mmol) u smeši tetrahidrofurana: metanola: vode (10 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (59 mg, 1.41 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u vodi (15 mL), ispran etil acetatom (2 X 6 mL). Vodeni sloj je zakišeljen 1N vodenim rastvorom hidrohlorida i ekstrahovan etil acetatom (3 X 8 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (8 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i
2
koncentrovani da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(3-(3-(metilsulfonil)propil)fenil)sirćetna kiselina (130 mg, 0.44 mmol, 94% prinos) kao polu-čvrsto jedinjenje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 - 7.41 (m, 4H), 3.32 (brs, 1H), 3.12 - 3.09 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.78 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H).
G. N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(3-(metilsulfonil)propil)fenil)acetamid. U ledeno hladan rastvor 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorida (180 mg, 0.58 mmol) i 2,2-difluoro-2-(3-(3-(metilsulfonil)propil)fenil)sirćetne kiseline (136 mg, 0.46 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (0.3 mL, 1.74 mmol), a zatim 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (442 mg, 1.16 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je razblažena vodom (15 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću Reveleris C-18 reverzno-fazne kolone (50% acetonitril u 0.1% vodenom rastvoru mravlje kiseline) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(3-(metilsulfonil)propil)fenil)acetamid (40 mg, 0.07 mmol, 12% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 472.11 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.63 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 6H), 5.10 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.7, 1H), 3.11 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.91 - 2.85 (m, 1H), 2.76 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 3H).
Primer 100
N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-(2-fluoropropan-2-il)fenil)acetamid
[0460]
A. N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-(2-fluoropropan-2-il)fenil)acetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor N-((2-(2,6-
2 1
dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-(2-hidroksipropan-2-il)fenil)acetamida (170 mg, 0.35 mmol) u dihlorometanu (20 mL) dodat je dietilaminosumpor trifluorid (0.06 mL, 0.52 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je razblažena zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 25 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (20 mL), sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Proizvod je prečišćen pomoću Reveleris C-18 reverzo-fazne kolone upotrebom 65% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-(2-fluoropropan-2-il)fenil)acetamid (70 mg, 0.16 mmol, 41% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 486.23 [M+1]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.65 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 1H), 7.40 - 7.38 (m, 4H), 7.37 - 7.32 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.10 (br dd, J=5.1, 13.4 Hz, 1H), 4.54 - 4.38 (m, 3H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 2.99 - 2.84 (m, 1H), 2.69 - 2.55 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.63 (s, 3H).
Primer 101
2-(1-Benzil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid
[0461]
A. 1-Benzil-5-jodopiridin-2(1H)-on. U mešani rastvor 5-jodopiridin-2-ola (5 g, 22.62 mmol) u suvom N,N-dimetilformamidu (50 mL) dodat je kalijum karbonat (9.36 g, 67.86 mmol), a zatim benzilbromid (2.95 mL, 24.88 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan na 70°C u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je ugašena vodom (100 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (100-200 silika) upotrebom 30% etilacetata u heksanima kao eluenta da bi se dobio 1-benzil-5-jodopiridin-2(1H)-on (4.5 g, 14.46 mmol, 64% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 311.98 [M+1]<+>.
2 2
B. 5-Acetil-1-benzilpiridin-2(1H)-on. U mešani rastvor 1-benzil-5-jodopiridin-2(1H)-ona (1.2 g, 3.858 mmol) u N,N-dimetilformamidu (12 mL) dodat je 1-(viniloksi)butan (1.93 g, 19.29 mmol), a zatim 3M vodeni rastvor kalijum karbonata (2.4 mL, 11.57 mmol), Pd(OAc)2(400 mg, 0.192 mmol), zatim je dodat 1,3-bis (difenilfosfino) propan (477 mg, 1.157 mmol) i mešan je na 80°C u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i dodat je 1N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (12 mL) i mešana je na 40°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i dodata je voda (40 mL) i ekstrahovana je etil acetatom (3 X 50 mL), isprana vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL) i sušena preko natrijum sulfata, organska faza je koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (100-200 silika) upotrebom 30% etil acetata u heksanima da bi se dobio 5-acetil-1-benzilpiridin-2(1H)-on (700 mg, 3.08 mmol, 80% prinos) kao žuti sirup. MS (ESI) m/z 228.24 [M+H]<+>.
C. Etil 2-(1-benzil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-oksoacetat. U mešani rastvor 5-acetil-1-benzilpiridin-2(1H)-ona (700 mg, 3.08 mmol) u piridinu (7 mL) dodat je selen dioksid (855 mg, 7.709 mmol) i mešan je na 100°C u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom (14 mL) i filtrirana kroz čep od celita. U filtrat je dodat etilhloroformat (2.1 mL) na 0°C i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je neutralizovana 1N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (do pH-4) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 50 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL) i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobio etil 2-(1-benzil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-oksoacetat (500 mg, 1.75 mmol, 57% prinos) kao žuti sirup. MS (ESI) m/z 286.12 [M+H]<+>.
D. Etil 2-(1-benzil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2,2-difluoroacetat. U etil 2-(1-benzil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-oksoacetat (500 mg, 1.75 mmol) dodat je dietil amino sumpor trifluorid (1.5 mL) na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 25 mL), fiziološkim rastvorom (25 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2-(1-benzil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2,2-difluoroacetat (450 mg, 1.46 mmol, 84% prinos). MS (ESI) m/z 265.07 [M+1]<+>.
E. 2-(1-Benzil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2,2-difluorosirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2-(1-benzil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2,2-difluoroacetata (400 mg, 1.302 mmol) u smeši tetrahidrofurana:metanola:vode (10 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid
2
monohidrat (112 mg, 3.906 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan zasićenim rastvorom kalijum bisulfata (20 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 X 25 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (25 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobila 2-(1-benzil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2,2-difluoroairćetna kiselina (350 mg, 1.254 mmol, 96% prinos). MS (ESI) m/z 280.32 [M+1]<+>.
F. 2-(1-Benzil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2-(1-benzil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2,2-difluorosirćetne kiseline (279 mg, 1.294 mmol) u piridinu (10 mL) ukapavanjem je dodavan fosforil hlorid (0.36 mL, 3.894 mmol) i mešan na 0°C u trajanju od 1 časa i zatim je dodat 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (400 mg, 1.294 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni upotrebom 50-55% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio 2-(1-benzil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid (80 mg, 0.148 mmol, 11% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 535.09 [M+1]<+>.<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 10.99 (s, 1H), 9.62 (br t, J=5.9 Hz, 1H), 8.18 (br s, 1H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=2.7, 9.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 6H), 5.16 (s, 1H), 5.10 (br dd, J=4.9, 13.2 Hz, 1H), 4.46 (br d, J=59 Hz, 1H), 4.41 (br d, J=17.6 Hz, 1H), 4.27 (br d, J=17.6 Hz, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.69 -2.56 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.02 - 1.98 (m, 1H).
Primer 102
N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5-metoksipiridin-2-il)acetamid
[0462]
2 4
A. 2-jodo-5-metoksipiridin. U mešani rastvor 2-bromo-5-metoksipiridina (2 g, 10.63 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL) dodat je natrijum jodid (3.3 g, 21.27 mmol), bakar jodid (100 mg,0.53 mmol), trans-N,N’-dimetilcikloheksan-1,2-diamin (150 mg, 1.16 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan na 110°C u trajanju od 16 časova u zatvorenoj epruveti. Reakciona smeša je ugašena vodom (20 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio 2-jodo-5-metoksipiridin (1.1 g, 4.46 mmol, 47% prinos) kao braon tečnost. GCMS (m/z) 235.0 [M]<+>.
B. Etil 2,2-difluoro-2-(5-metoksipiridin-2-il)acetat. U mešani rastvor 2-jodo-5-metoksipiridina (1 g, 4.32 mmol) u dimetil sulfoksidu (20 mL) dodat je etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (1.1 mL, 8.65 mmol), bakar (0.73 g, 11.20 mmol) i mešan u trajanju od 16 časova na 50°C. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(5-metoksipiridin-2-il)acetat (700 mg, 3.03 mmol, 71 %) kao braon tečnost. GCMS (m/z) 231.1.
C. 2,2-Difluoro-2-(5-metoksipiridin-2-il)sirćetna kiselina. U hladan (0°C) mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(5-metoksipiridin-2-il)acetata (600 mg, 2.59 mmol) u smeši etanola/ tetrahidrofurana /vode (9 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (327 mg, 7.79mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan 10% vodenim rastvorom kalijum bisulfita (10 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 X 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(5-metoksipiridin-2-il)sirćetna kiselina (450 mg, 2.21 mmol, 85% prinos) kao braon polu-čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 204.23 [M+1]<+>.
D. N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-ozoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5-metoksipiridin-2-il)acetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2,2-difluoro-2-(5-metoksipiridin-2-il)sirćetne kiseline (300 mg, 1.47 mmol) i 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorida (360 mg, 1.18 mmol) u N,N-
2
dimetilformamidu (20 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (0.8 mL, 2.20 mmol), a zatim 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (670 mg, 4.41 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je razblažena vodom (70 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (30 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću Reveleris C-18 reverzo-fazne kolone upotrebom 57% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5-metoksipiridin-2-il)acetamid (58 mg, 0.12 mmol, 8% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 459.20 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.61 - 9.53 (m, 1H), 8.41 (br d, J=2.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.3, 11.2 Hz, 2H), 7.57 (dd, J=2.9, 8.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 5.11 (br dd, J=4.9, 13.2 Hz, 1H), 4.53 - 4.27 (m, 4H), 3.89 (s, 3H) 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.69 - 2.56 (m, 1H), 2.44 -2.31 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H).
Primer 103
N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)acetamid
[0463]
A. 6-Hidroksi-N-metoksi-N-metilnikotinamid. U mešani rastvor 6-hidroksinikotinske kiseline (10 g, 45.24 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL) redom su dodavani EDC.HCl (13.01 g, 67.87 mmol), HOBT (10.39 g, 67.87 mmol), N,O-dimetil hidroksilamin HCl (5.29 g, 67.87 mmol), N,N-diizopropiletilamin (31.55 mL, 180.99 mmol) i mešani na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je razblažena vodom (100 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 500 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (100-200 silika) upotrebom 5% metanola:dihlorometana da bi se dobio 6-hidroksi-N-metoksi-N-metilnicotinamid (8 g, 43.95 mmol, 96% prinos). LCMS (ESI) m/z 183.0 [M+1]<+>.
2
B. N-Metoksi-N,1-dimetil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-karboksamid. U mešani rastvor 6-hidroksi-N-metoksi-N-metilnikotinamida (8 g, 43.95 mmol) u N,N-dimetilformamidu dodat je metil jodid (3.01 mL, 48.35 mmol), kalijum karbonat (18.19 g, 131.86 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je razblažena vodom (100 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 500 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (100-200 silika) upotrebom 4% metanola:dihlorometana da bi se dobio N-metoksi-N,1-dimetil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-karboksamid (6 g, 30.61 mmol, 69% prinos). LCMS (ESI) m/z 197.29 [M+1]<+>.
C. 5-Acetil-1-metilpiridin-2(1H)-on. U mešani rastvor N-metoksi-N,1-dimetil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-karboksamida (6 g, 30.61 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (50 mL) dodat je metil litijum 1.6 M u dietil etru (2.67 mL), na 0°C u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom (2 X 500 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (100-200 silika) upotrebom 7-10% metanola:dihlorometana da bi se dobio 5-acetil-1-metilpiridin-2(1H)-on (4 g, 26.49 mmol, 86% prinos). MS (ESI) m/z 152.14 [M+1]<+>. D. Etil 2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-oksoacetat. U mešani rastvor 5-acetil-1-metilpiridin-2(1H)-ona (4 g, 26.49 mmol) u piridinu (50 mL) dodat je selen dioksid (7.35 g, 66.22 mmol) i mešan je u trajanju od 16 časova na 100°C. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom (50 mL) i filtrirana kroz čep od celita. U filtrat je dodat etil hloroformat (12 mL) na 0°C i mešan u trajanju od 2 časa. U dobijenu reakcionu smešu dodata je voda (30 mL) i ekstrahovana je etil acetatom (3 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (100-200 silika) upotrebom 15-20% etil acetata u petrol etru da bi se dobio etil 2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-oksoacetat (2 g, 9.56 mmol, 36% prinos). LCMS (ESI) m/z 210.29 [M+1]<+>.
E. Etil 2,2-difluoro-2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)acetat. U etil 2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-oksoacetat (2 g, 9.56 mmol) dodat je dietilaminosumpor trifluorid (3.2 mL, 23.92 mmol) i mešan u trajanju od 12 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani
2
vodom (2 X 10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)acetat (1g, 4.32 mmol, 45 %) kao tečnost. LCMS (ESI) m/z 232.33[M+1]<+>.
F. 2,2-Difluoro-2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)sirćetna kiselina. U hladan (0°C) mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)acetata (1g, 4.32 mmol) u smeši tetrahidrofurana:metanola:vode (30 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid (0.909 g, 21.64 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 časova. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan 10% vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (10 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 X 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)sirćetna kiselina (500 g, 2.46 mmol, 56% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/z 204.35 [M+1]<+>.
G. N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)acetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2,2-difluoro-2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)sirćetne kiseline (196.6 mg, 0.968 mmol) u piridinu ukapavanjem je dodavan fosforil hlorid (0.27 mL, 2.906 mmol) i mešan je na 0-5°C u trajanju od 1 časa. U ovu reakcionu smešu dodat je 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (300 mg, 0.968 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj Grace koloni upotrebom 40-60% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)acetamid (60 mg, 0.131 mmol, 13% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 459.16 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.98 (s, 1 H), 9.58 (br t, J=5.85 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.70 (d, J=7.68 Hz, 1 H), 7.58 - 7.35 (m, 3 H), 6.49 (d, J=9.50 Hz, 1 H), 5.11 (dd, J=13.16, 5.12 Hz, 1 H), 4.5 - 4.35 (m, 3 H), 4.35 -4.25 (d, 1H), 3.53 - 3.45 (s, 3H), 2.98 - 2.82 (m, 1 H), 2.67 - 2.52 (m, 1 H), 2.45 - 2.30 (m, 1 H), 2.05 - 1.95 (m, 1 H).
2
Primer 104
2-(5-Terc-butilpiridin-2-il)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid
[0464]
A. terc-Butil 5-bromopiridin-2-ilkarbamat. U hladan (0°C) mešani rastvor 5-bromopiridin-2-amina (20 g, 116.30 mmol) u dihlorometanu (200 mL) dodat je trietilamin (34 mL, 255.87 mmol), di-terc-butil dikarbonat (35 mL, 151.19 mmol), a zatim 4-dimetilaminopiridin (1.4 g, 11.63 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana dihlorometanom (2 X 200 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (200 mL), fiziološkim rastvorom (200 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni 5% etil acetatom u petrol etru kao eluentu da bi se dobio tercbutil 5-bromopiridin-2-ilkarbamat (25.0 g, 91.91 mmol, 79% prinos). LCMS (ESI) m/z 219.08 [M+1]<+>.
B. terc-Butil 5-terc-butilpiridin-2-ilkarbamat. U hladan (-78°C) mešani rastvor bakar cijanida (33 g, 367.64 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (1200 mL) lagano je dodat tercbutil magnezijum hlorid (2.0M u tetrahidrofuranu) (362 mL, 735.29 mmol) i mešan u trajanju od 1 časa. U ovu reakcionu smešu dodat je terc-butil 5-bromopiridin-2-ilkarbamat (25.0 g, 91.91 mmol) na -78°C, mešan u trajanju od 2 časa i ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je ugašena vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom (3 X 200 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (200 mL), fiziološkim rastvorom (200 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa eluentom 10% etil acetatom u petrol etru da bi se dobio terc-butil 5-terc-butilpiridin-2-ilkarbamat (15.0 g, 60.00 mmol, 65% prinos). LCMS (ESI) m/z 251.48 [M+1]<+>.
C. 2-Bromo-5-terc-butilpiridin. U hladan (0 °C) mešani rastvor terc-butil 5-tercbutilpiridin-2-ilkarbamata (13.0 g, 52.00 mmol) u vodenom rastvoru bromovodonične kiseline (150 mL) lagano je dodat natrijum nitrit (9.3 g, 135.2 mmol) i mešan u trajanju od 15 min. U ovu reakcionu smešu dodat je tečan brom (8.0 mL, 156.00 mmol) i mešan na
2
sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je ugašena vodenim rastvorom natrijum hidroksida i ekstrahovana etil acetatom (3 X 150 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa eluentom 5% etil acetatom u petrol etru da bi se dobio 2-bromo-5-terc-butilpiridin (3.2 g, 15.02 mmol, 29% prinos). LCMS (ESI) m/z 214.11 [M+1]<+>.
D. 5-terc-Butil-2-jodopiridin. U mešani rastvor 2-bromo-5-terc-butilpiridina (3.2 g, 15.02 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) dodat je natrijum jodid (4.5 g, 30.04 mmol), bakar jodid (145 mg,0.75 mmol), trans-N,N’-dimetilcikloheksan-1,2-diamin (235 mg, 1.65 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan na 100°C u trajanju od 16 časova u zatvorenoj epruveti. Reakciona smeša je ugašena vodom (100 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio 5-terc-butil-2-jodopiridin (3.5 g, 13.40 mmol, 89% prinos). GCMS (m/z) 261.0.
E. Etil 2-(5-terc-butilpiridin-2-il)-2,2-difluoroacetat. U mešani rastvor 5-terc-butil-2-jodopiridina (3.5 g, 13.40 mmol) u dimetilsulfoksidu (30 mL) dodat je etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (5.4 g, 26.81 mmol), a zatim bakar (2.2 g, 34.86 mmol) i mešan je na 55°C u trajanju od 5 časova. Reakciona smeša je ugašena vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom (3 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio etil 2-(5-terc-butilpiridin-2-il)-2,2-difluoroacetat (2.8 g, 10.89 mmol, 81% prinos). LCMS (ESI) m/z 258.17 [M+1]<+>.
F. 2-(5-terc-Butilpiridin-2-il)-2,2-difluorosirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2-(5-terc-butilpiridin-2-il)-2,2-difluoroacetata (2.8 g, 10.89 mmol) u smeši metanolatetrahidrofurana –vode (15 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (1.4 g, 32.68 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je razblažena vodom (50 mL) i zakišeljena vodenim rastvorom kalijum bisulfata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, koncentrovani da bi se dobila 2-(5-terc-butilpiridin-2-il)-2,2-difluorosirćetna kiselina (2.0 g, 8.73 mmol, 80% prinos). LCMS (ESI) m/z 230.32 [M+1]<+>.
G. 2-(5-Terc-butilpiridin-2-il)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2-(5-terc-butilpiridin-2-il)-
2
2,2-difluorosirćetne kiseline (2.0 g, 8.73 mmol (300 mg, 1.31 mmol) u piridinu (5 mL) ukapavanjem je dodavan fosforil hlorid (0.4 mL, 3.87 mmol) i mešan na 0-5°C u trajanju od 1 časa, i zatim je dodat 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (404 mg, 1.31 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 30 mL), fiziološkim rastvorom (30 mL) i sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio 2-(5-terc-butilpiridin-2-il)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid (75 mg, 0.15 mmol, 12% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/z 485.17 [M+1]<+>.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (br s, 1H), 9.62 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 8.78 (d, J=24 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=2,4, 8.3 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=2.2, 8.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (d, J=78 Hz, 1H), 5.11 (dd, J=4.9, 13.2 Hz, 1H), 4.53-4.28 (m, 4H), 2.99 - 2.84 (m, 1H), 2.69 - 2.55 (m, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.35 (s, 9H).
Primer 105
2-(5-Ciklopropilpiridin-2-il)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid
[0465]
A. 5-Ciklopropilpiridin-2-amin. U mešani i degazirani rastvor 5-bromopiridin-2-amina (5 g, 28.90 mmol) u 10% smeši vode: toluena (100 mL) dodata je ciklopropilboronska kiselina (3.73 g, 43.35 mmol), a zatim kalijum fosfat (12.25 g, 57.80 mmol), tricikloheksilfosfin (794 mg, 2.89 mmol) i nastavljeno je degaziranje u trajanju od 10 min. Zatim, dodat je paladijum(II) acetat (650 mg, 2.89 mmol), degaziran dodatnih 10 min i zagrevan na 110°C u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i filtrirana kroz čep od celita. U filtrat je dodata hladna voda (100 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se
2 1
dobio 5-ciklopropilpiridin-2-amin (3.0 g, 22.39 mmol, 77% prinos). GCMS (m/z) 134.1 [M]<+>.
B. 2-Bromo-5-ciklopropilpiridin. U hladan (0°C) mešani rastvor 5-ciklopropilpiridin-2-amina (3.0 g, 22.39 mmol) u 47% vodenom rastvoru bromovodonične kiseline (25mL) dodat je rastvor natrijum nitrita (4.0 g, 58.21 mmol) i mešan na istoj temperaturi u trajanju od 30 min. U ovu reakcionu smešu je zatim dodat brom (10.75 g, 67.16 mmol) i mešana je na sobnoj temparaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je sipana u vodu (100 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 100mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na kombi-koloni, upotrebom 15-20% etil acetata u petrol etru da bi se dobio 2-bromo-5-ciklopropilpiridin (1.2 g, 6.09 mmol, 27% prinos). GCMS (m/z) 197.0 [M]<+>.
C. 5-Ciklopropil-2-jodopiridin. U mešani rastvor 2-bromo-5-ciklopropilpiridina (1.2 g, 6.09 mmol) u 1,4-dioksanu (25 mL) dodat je natrijum jodid (1.83 g, 12.18 mmol), bakar jodid (58 mg, 0.30 mmol), trans-N,N’-dimetilcikloheksan-1,2-diamin (95 mg, 0.67 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan je na 110°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je ugašena vodom (100 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio 5-ciklopropil-2-jodopiridin (1.2 g, 4.90 mmol, 81%). GCMS (m/z) 245.0[M]<+>.
D. Etil 2-(5-ciklopropilpiridin-2-il)-2,2-difluoroacetat. U mešani rastvor 5-ciklopropil-2-jodopiridina (1.2 g, 4.90 mmol) u dimetil sulfoksidu (12 mL) dodat je bakar (809 mg, 12.73 mmol) i etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (1.48 g, 7.35 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan na 55°C u trajanju od 2 časa. U reakcionu smešu je dodat vodeni zasićeni rastvor amonijum hlorida (50 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2-(5-ciklopropilpiridin-2-il)-2,2-difluoroacetat (1.0 g, 4.15 mmol, 85%).<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.44 (br s, 1H), 7.61(br s, 1H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 1H), 1.40 - 1.24 (m, 3H), 1.12 - 1.09 (m, 2H), 0.84 - 0.77 (m, 2H).
E. 2-(5-Ciklopropilpiridin-2-il)-2,2-difluorosirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2-(5-ciklopropilpiridin-2-il)-2,2-difluoroacetata (1.0 g, 4.15 mmol) u smeši tetrahidrofurana:metanola vode (30 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (523
2 2
mg, 12.45 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan zasićenim kalijum bisulfatom (25 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 X 50mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobila 2-(5-ciklopropilpiridin-2-il)-2,2-difluorosirćetna kiselina (500 mg, 2.35 mmol, 50% prinos). MS (ESI) m/z 214.3 [M-1]<-ve>.
F. 2-(5-Ciklopropilpiridin-2-il)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2-(5-ciklopropilpiridin-2-il)-2,2-difluorosirćetne kiseline (300 mg, 1.41 mmol) u piridinu (20 mL) ukapavanjem je dodavan fosforil hlorid (646 mg, 4.22 mmol) i mešan je na 0-5°C u trajanju od 30 min. U ovu reakcionu smešu je zatim dodat 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (435 mg, 1.41 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni upotrebom 60-65% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio 2-(5-ciklopropilpiridin-2-il)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid (140 mg, 0.30 mmol, 21% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 469.06 [M+1]<+>.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.58 (t, J=6.1 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.71 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.11 (dd, J=4.9, 13.2 Hz, 1H), 4.56 - 4.28 (m, 4H), 3.08 - 2.85 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 2.10 -1.96 (m, 2H), 1.13 - 1.03 (m, 2H), 0.89 - 0.79 (m, 2H).
Primer 106
N-((2-(2,6-Diozopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5-izopropoksipiridin-2-il)acetamid
[0466]
2
A. 2-Bromo-5-izopropoksipiridin. U mešani rastvor 6-bromopiridin-3-ola (2 g, 11.49 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) dodat je 2-jodopropan (1.4 mL, 13.79 mmol), kalijum karbonat (4.7 g, 34.47 mmol) i mešan je na 80°C u trajanju od 6 časova. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio 2-bromo-5-izopropoksipiridin (1.4 g, 6.48 mmol, 58 %) kao bledo žuta čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 216.20
B. 2-jodo-5-izopropoksipiridin. U mešani rastvor 2-bromo-5-izopropoksipiridina (1.4 g, 6.48 mmol) u 1,4-dioksanu (30 mL) u zatvorenoj epruveti, dodat je natrijum jodid (1.9 g, 12.96 mmol), bakar jodid (61 mg,0.32 mmol), trans-N,N’-dimetilcikloheksan-1,2-diamin (101 mg, 0.71 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan na 110°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je ugašena vodom (30 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio 2-jodo-5-izopropoksipiridin (1 g, 3.83 mmol, 58% prinos) kao braon čvrsta supstanca. GCMS (m/z) 263.0.
C. Etil 2,2-difluoro-2-(5-izopropoksipiridin-2-il)acetat. U mešani rastvor 2-jodo-5-izopropoksipiridina (1 g, 3.80 mmol) u dimetil sulfoksidu (10 mL) dodat je etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (1 mL, 7.60 mmol), bakar (0.6 g, 10.09 mmol) i mešan u trajanju od 16 časova na 50°C. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom (3 X 40 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(5-izopropoksipiridin-2-il)acetat (500 mg, 2.30 mmol, 60 %) kao braon tečnost. MS (m/z) 259.1.
D. 2,2-Difluoro-2-(5-izopropoksipiridin-2-il)sirćetna kiselina. U hladan (0°C) mešani rastvor 2,2-difluoro-2-(5-izopropoksipiridin-2-il)acetata (500 mg, 2.32 mmol) u smeši metanola/ tetrahidrofurana /vode (9 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (280 mg, 6.91mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan 10% vodenim rastvorom kalijum bisulfita (10 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 X 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, koncentrovani da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(5-izopropoksipiridin-2-il)sirćetna kiselina (350 mg, 1.51 mmol, 79 % prinos) kao braon polu-čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 232.24
2 4
E. N-((2-(2,6-Dioksopiperldin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5-izopropoksipiridin-2-il)acetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 3-(6-((metilamino)metil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorida (400 mg, 1.29 mmol) i 2,2-difluoro-2-(5-izopropoksipiridin-2-il)sirćetne kiseline (300 mg, 1.29 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (0.7 mL, 3.86 mmol), a zatim 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (735 mg, 1.93 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je razblažena vodom (70 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 40 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (30 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću Reveleris C-18 reverzo-fazne kolone upotrebom 58% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5-izopropoksi piridin-2-il)acetamid (70 mg, 0.14 mmol, 11% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 487.20 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.55 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.45 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.11 (dd, J=4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.80 - 4.75 (m, 1H), 4.65 - 4.26 (m, 4H), 3.02 - 2.83 (m, 1H), 2.75 - 2.54 (m, 1H), 2.46 - 2.305 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.31 (m, 6H).
Primer 107
2-(5-Bromopiridin-2-il)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid
[0467]
A. Etil 2-(5-bromopiridin-2-il)-2,2-difluoroacetat. U mešani rastvor 5-bromo-2-jodopiridina (3 g, 10.56 mmol) u dimetilsulfoksidu (20 mL) dodat je etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (3.13 g, 15.84 mmol), a zatim bakar u prahu (1.74 g, 27.46 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan je na 55°C u trajanju od 6 časova. Reakciona smeša je bazifikovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (20 mL), fiziološkim rastvorom (20
2
mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (20% etil acetat u petrol etru) da bi se dobio etil 2-(5-bromopiridin-2-il)-2,2-difluoroacetat (1.5 g, 5.35 mmol, 60%) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 280.2 [M+1]<+>.
B. 2-(5-Bromopiridin-2-il)-2,2-difluorosirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2-(5-bromopiridin-2-il)-2,2-difluoroacetata (1.5 g, 5.37 mmol) u smeši tetrahidrofurana: metanola:vode (15 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (677 mg, 16.13 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u vodi (15 mL), ispran etil acetatom (2 X 10 mL). Vodeni sloj je zakišeljen 1N vodenim rastvorom hidrohlorida i ekstrahovan etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobila 2-(5-bromopiridin-2-il)-2,2-difluorosirćetna kiselina (900 mg, 3.57 mmol, 69% prinos) kao polu-čvrsto jedinjenje. MS (ESI) m/z 252.2 [M+H]<+>.
C. 2-(5-Bromopiridin-2-il)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid. U hladan rastvor 2-(5-bromopiridin-2-il)-2,2-difluorosirćetne kiseline (243 mg, 0.97 mmol) u piridinu (6 mL) ukapavanjem je dodavan fosfor oksihlorid (1.8 mL, 2.9 mmol) i mešan na 0-5°C u trajanju od 1 časa. Zatim, dodat je 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (300 mg, 0.97 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je bazifikovana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (15 mL), fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni (50-55% acetonitril u 0.1% vodenom rastvoru mravlje kiseline (da bi se dobio 2-(5-bromopiridin-2-il)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid (33 mg, 0.065 mmol, 7% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 507.8 [M+1]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.68 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H).
2
Primer 108
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-(trifluorometoksi)fenil)acetamid
[0468]
A. (2-Fluoro-6-(trifluoroinetoksi)fenil)trimetilsilan. U hladan (-78°C) mešani rastvor 1-fluoro-3-(trifluorometoksi)benzena (2.0 g, 11.11 mmol) i TMEDA (1.3 mL, 11.11 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (20 mL) dodat je sek-butil litijum (1.4M u cikloheksanu, 8 mL) i mešan u trajanju od 2 časa. U ovu reakcionu smešu dodat je trimetilsilil hlorid (1.81 g, 16.66 mmol) na -78°C i mešana je u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana dietiletrom (2 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio (2-fluoro-6-(trifluorometoksi)fenil)trimetilsilan (1.8 g, 7.14 mmol, 64% prinos).<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.35 (dt, J=6.6, 8.2 Hz, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 6.92 (t, J=8.3 Hz, 1H), 0.41 - 0.33 (m, 9H).
B. (6-Fluoro-3-jodo-2-(trifluorometoksi)fenil)trimetilsilane. U hladan (-78 °C) mešani rastvor 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (897 mg, 6.34 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (20 mL) lagano je dodavan n-butil litijum (2.5M u n-heksanu, 2.5 mL, 6.34 mmol), a zatim (2-fluoro-6-(trifluorometoksi)fenil)trimetilsilan (1.6 g, 6.34 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) i mešan u trajanju od 2 časa na istoj temperaturi. Jod (2.4 g, 9.52 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (10 mL) dodat je u ovu reakcionu smešu na -78°C i ostavljen je da se meša na 0°C u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je ugašena vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana dietil etrom (2 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio (6-fluoro-3-jodo-2-(trifluorometoksi)fenil)trimetilsilan (2.0 g, 5.29 mmol, 84% prinos). GCMS (m/z) 378.1.
C. Etil 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-(trifluorometoksi)fenil)acetat. U mešani rastvor (6-fluoro-3-jodo-2-(trifluorometoksi)fenil)trimetilsilana (2.0 g, 5.29 mmol) u dimetil
2
sulfoksidu (30 mL) u zatvorenoj epruveti dodat je etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (2.1 g, 10.58 mmol), a zatim bakar (874 mg, 13.76 mmol) i mešan je na 55°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je ugašena vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom (3 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (100 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-(trifluorometoksi)fenil)acetat (1.5 g, 4.96 mmol, 94% prinos). GCMS (m/z) 302.1.
D. 2,2-Difluoro-2-(4-fluoro-2-(trifluorometoksi)fenil)sirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-(trifluorometoksi)fenil)acetata (1.5 g, 4.96 mmol) u smeši metanola: tetrahidrofurana: vode (15 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (1.4 g, 14.90 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je razblažena vodom (50 mL), zakišeljena vodenim rastvorom kalijum bisulfata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, koncentrovani da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-(trifluorometoksi)fenil)sirćetna kiselina (1.0 g, 3.64 mmol, 73% prinos). LCMS (ESI) m/z 273.26 [M-1]-.
E. N-((2-(2,6-dioksopiperldin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-(trifluorometoksi)fenil)acetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-(trifluorometoksi)fenil)sirćetne kiseline (300 mg, 1.09 mmol) u piridinu (5 mL) ukapavanjem je dodavan fosforil hlorid (0.3 mL, 3.28 mmol) i mešan na 0-5°C u trajanju od 1 časa. 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (338 mg, 1.09 mmol) je dodat u ovu reakcionu smešu i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 30 mL), fiziološkim rastvorom (30 mL) i sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-(trifluorometoksi) fenil)acetamid (37 mg, 0.06 mmol, 6% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/z 530.07 [M+1]<+>.<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 10.98 (s, 1H), 9.78 (br t, J=5.9 Hz, 1H), 7.82 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.63 (br d, J=11.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.38 (m, 3H), 5.11 (br dd, J=5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.56 - 4.40 (m, 3H), 4.31 (d, J=17.6 Hz, 1H), 3.00 -2.83 (m, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 1H).
2
Primer 109
N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluorocikloheksil)acetamid
[0469]
A. B-Fluoro-1,4-oksaspiro[4.5]dec-7-en. U mešani rastvor 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ona (12 g, 76.92 mmol) u piridinu (120 mL) dodat je dietilamino sumpor trifluorid (37 g, 230 mmol) na 0°C i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 48 časova. Reakciona smeša je ugašena vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (100-200 silika gel, 10% etil acetat u petrol etru) da bi se dobio 8-fluoro-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-en (6.5 g, 41 mmol, 54% prinos) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 158.1 [M]<+>
B. 8-Fluoro-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan. U mešani rastvor 8-fluoro-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-ena (1 g, 3.53 mmol) u etil acetatu (15 mL) dodata je suspenzija 10% paladijuma na uglju (200 mg) u etil acetatu pod strujom azota. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa pod atmosferom vodonika. Atmosfera vodonika je evakuisana i reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita, filtrat je koncentrovan da bi se dobio 8-fluoro-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan (500 mg, 1.3 mmol, 37% prinos) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 160.1 [M]<+>.
C. 4-Fluorocikloheksanon. U mešani rastvor 8-fluoro-1,4-dioksaspiro[4.5]dekana (3.5 g, 21.87 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) dodato je 20 mL 4N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 časova. Reakciona smeša je razblažena vodom (10 mL) i bazifikovana vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (30 mL), fiziološkim rastvorom (30 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio 4-fluorocikloheksanon (1.2 g, 10.34 mmol, 48% prinos) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 116.1 [M]<+>
2
D. Etil 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-1-hidroksicikloheksil)acetat. U mešani rastvor 4-fluorocikloheksanona (1.6 g, 13.7 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) dodat je cerijum(III) hlorid heptahidrat (340 mg 1.37 mmol), a zatim cink (1.07 g, 16.55 mmol) i etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (3.35 g, 16.55 mmol) na 0°C i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (30% etil acetat u petrol etru) da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-1-hidroksicikloheksil)acetat (1.1 g, 4.58 mmol, 34% prinos) kao bezbojna tečnost.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.60 (s, 1H), 4.83 (dt, J = 49.2, 2.7 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.82 - 1.64 (m, 8H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
E. Etil 2,2-difluoro-2-(4-fluorocikloheks-1-enil)acetat. U mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(4-fluoro-1-hidroksicikloheksil)acetata (0.75 g, 3.12 mmol) u piridinu (22.6 mL) dodat je tionil hlorid (3.72 g, 31.25 mmol) na 0°C i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je razblažena vodom (10 mL), bazifikovana vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (15 mL), fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (5% etil acetat u petrol etru) da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(4-fluorocikloheks-1-enil)acetat (0.3 g, 1.35 mmol, 43% prinos) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 221.9 [M]<+>.
F. Etil 2,2-difluoro-2-(4-fluorocikloheksil)acetat. U mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(4-fluorocikloheks-1-enil)acetata (200 mg, 0.9 mmol) u etil acetatu (10 mL) dodata je suspenzija 10% platina oksida (20 mg) u etil acetatu pod strujom azota. Reakciona smeša je mešana pod 60 psi pritiska vodonika na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Atmosfera vodonika je evakuisana i reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(4-fluorocikloheksil)acetat (100 mg, 0.44 mmol, 50% prinos) kao bezbojna tečnost.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.83 (dt, J = 49.2, 2.7 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.16 - 1.98 (m, 4H), 1.70 - 1.57 (m, 4H), 1.51 - 1.41 (m, 1H), 1.26 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
G. 2,2-Difluoro-2-(4-fluorocikloheksil)sirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(4-fluorocikloheksil)acetata (100 mg, 0.446 mmol) u smeši tetrahidrofurana: metanola: vode (6 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (56 mg, 1.34 mmol) i
2
mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u vodi (5 mL), ispran etil acetatom (2 X 5 mL). Vodeni sloj je zakišeljen 1N vodenim rastvorom hidrohlorida i ekstrahovan etil acetatom (3 X 5 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (5 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(4-fluorocikloheksil)sirćetna kiselina (50 mg, 0.255 mmol, 59% prinos) kao polu-čvrsto jedinjenje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.82 (dt, J = 42.2, 6.6 Hz, 1H), 2.18 -1.20 (m, 10H).
H. N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluorocikloheksil)acetamid. U ledeno hladan rastvor 2,2-difluoro-2-(4-fluorocikloheksil)sirćetne kiseline (190 mg, 0.97 mmol) u piridinu (9 mL) ukapavanjem je dodavan rastvor fosfor oksihlorida (445 mg, 2.91 mmol) i mešan je na 0-5°C u trajanju od 1 časa. Zatim, 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid dodat je u reakcionu smešu i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je bazifikovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni (50-55% acetonitril u 0.1% vodenom rastvoru mravlje kiseline) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluorocikloheksil)acetamid (33 mg, 0.073 mmol, 7% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 452.15 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.56 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.4 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 48.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.44(d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.96 - 2.72 (m, 1H), 2.62 - 2.51 (m, 1H), 2.40 - 2.21 (m, 2H), 2.07 - 1.90 (m, 4H), 1.62 - 1.41 (m, 6H).
Primer 110
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acetamid
[0470]
2 1
A. 1-Jodo-4-(metilsulfonil)benzen. U mešani rastvor 1-bromo-4-(metilsulfonil)benzena (2 g, 8.506 mmol) u 1,4-dioksanu (15 mL) dodat je natrijum jodid (2.55 g, 17.01 mmol), bakar jodid (80 mg,0.42 mmol), trans-N,N’-dimetilcikloheksan-1,2-diamin (133 mg, 0.93 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan je na 110°C u trajanju od 16 časova u zatvorenoj epruveti. Reakciona smeša je ugašena vodom (50 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 200 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio 1-jodo-3-(metilsulfonil)benzen (1.8 g, 6.38 mmol, 75% prinos) kao braon čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/z 283.16 [M+H]<+>.
B. Etil 2,2-difluoro-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acetat. U mešani rastvor 1-jodo-4-(metilsulfonil)benzena (500 mg, 1.77 mmol) u dimetil sulfoksidu (5 mL) dodat je etil 2-jodo-2,2-difluoroacetat (0.32 mL, 2.313mmol), bakar (107 mg, 1.68 mmol) i mešan je u trajanju od 16 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom (2 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću silika-gela (100-200 mreža, 20% etil acetat u heksanima) da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acetat (250 mg, 0.899 mmol, 50 %) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 279.26 [M+1]<+>.
C. 2,2-Difluoro-2-(4-(metilsulfonil)fenil)sirćetna kiselina. U hladan (0°C) mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acetata (250 mg, 0.899 mmol) u metanolu/ tetrahidrofuranu /vodi (6 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (75 mg, 0.798 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan sa 10% vodenim rastvorom kalijum bisulfita (10 mL) i ekstrahovan etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(4-(metilsulfonil)fenil)sirćetna kiselina (180 mg, 0.72 mmol, 80 % prinos) kao gumasta čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 249.26 [M-1]<+>.
2 2
D. N-((2-(2,dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2 2,2-difluoro-2-(4-(metilsulfonil)fenil)sirćetne kiseline (194 mg, 0.776 mmol) u piridinu (10 mL) ukapavanjem je dodavan fosforil hlorid (0.18 mL, 1.94 mmol) i mešan na 0-5°C u trajanju od 30 min. U ovo, dodat je 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (200 mg, 0.64 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na grace koloni upotrebom 52% ACN u 0.1% vodenom rastvoru mravlje kiseline kao eluenta da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acetamid (70 mg, 0.138 mmol, 21% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 506.06 [M+1]<+>.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.78 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 5.10 (dd, J=4.9, 13.2 Hz, 1H), 4.53-4.37 (m, 3H), 4.28 (d, J=17.2 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.68 - 2.55 (m, 1H), 2.46 - 2.31 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H).
Primer 111
N-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(metilsulfonil)fenil)acetamid
[0471]
A. 1-jodo-3-(metilsulfonil)benzen. U mešani rastvor 1-bromo-3-(metilsulfonil)benzena (1 g, 4.25 mmol) u 1,4-dioksanu (15 mL) dodat je natrijum jodid (1.92 g, 12.76 mmol), bakar jodid (81 mg,0.425 mmol), trans-N,N’-dimetilcikloheksan-1,2-diamin (90 mg, 0.63 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan na 110°C u trajanju od 16 časova u zatvorenoj epruveti. Reakciona smeša je ugašena vodom (50 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 200 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50
2
mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio 1-jodo-3-(metilsulfonil)benzen (900 g, 3.19 mmol, 75% prinos) kao braon čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/z 282.85 [M+H]<+>.
B. Etil 2,2-difluoro-2-(3-(metilsulfonil)fenil)acetat. U mešani rastvor 1-jodo-3-(metilsulfonil)benzena (900 mg, 3.19 mmol) u dimetilsulfoksidu (15 mL) dodat je etil 2-jodo-2,2-difluoroacetat (0.56 mL, 4.147 mmol), bakar (527 mg, 8.29 mmol) i mešan u trajanju od 16 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom (2 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću silika-gela (100-200 mreža, 12% etil acetata u heksanu) da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(3-(metilsulfonil)fenil)acetat (850 mg, 3.05 mmol, 95 %) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 320.32 [M+1]<+>(ACN (+41) adukt)
C. 2,2-Difluoro-2-(3-(metilsulfonil)fenil)sirćetna kiselina. U hladan (0°C) mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(3-(metilsulfonil)fenil)acetata (800 mg, 2.87 mmol) u metanolu/ tetrahidrofuranu /vodi (10 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (361 mg, 8.61 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan sa 10% vodenim rastvorom kalijum bisulfita (20 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(3-(metilsulfonil)fenil)sirćetna kiselina (650 mg, 1.74 mmol, 70 % prinos) kao gumasta čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 251.07 [M+1]<+>.
D. N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(metilsulfonil)fenil)acetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2 2,2-difluoro-2-(3-(metilsulfonil)fenil)sirćetne kiseline (291 mg, 1.16 mmol) u piridinu (10 mL) ukapavanjem je dodavan fosforil hlorid (0.27 mL, 2.91 mmol) i mešan na 0-5°C u trajanju od 30 min. U ovu reakcionu smešu zatim je dodat 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (300 mg, 0.97 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na grace koloni upotrebom 52% ACN-0.1% mravlje kiseline u vodi kao eluenta da bi se dobio N-((2-(2,6-
2 4
dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(metilsulfonil)fenil)acetamid (72 mg, 0.142 mmol, 15% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 506.01 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.98 (s, 1H) 9.80 (br t, J=5.85 Hz, 1 H), 8.12 - 8.09 (m, 2 H), 7.96 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.90 - 7.80 (m, 1 H), 7.67 (d, J=7.68 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.36 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 5.10 (dd, J=13.16, 5.12 Hz, 1 H), 4.54 - 4.20 (m, 4 H), 3.30 (d, J=8.04 Hz, 3 H), 3.01 - 2.79 (m, 1 H), 2.67 - 2.55 (m, 1 H), 2.47 - 2.30 (m, 1 H), 2.06 - 1.92 (m, 1 H).
Primer 112
2-(2-Aminopirimidin-5-il)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetimid
[0472]
A. Etil 2-(2-aminopirimidin-5-il)-2,2-difluoroacetat. Mešani rastvor 5-jodopirimidin-2-amina (1 g, 4.52 mmol) u dimetilsulfoksidu (20 mL) reagovao je sa etil 2-bromo-2,2-difluoroacetatom (1.1 mL, 9.04 mmol), bakrom (0.75 g, 11.76 mmol) i mešan u trajanju od 16 časova na 50°C. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (2 X 10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL) i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobio etil 2-(2-aminopirimidin-5-il)-2,2-difluoroacetat (600 mg, 2.76 mmol, 61 %) kao braon tečnost. GCMS (m/z) 217.1.
B. 2-(2-Aminopirimidin-5-il)-2,2-difluorosirćetna kiselina. U hladan (0°C) mešani rastvor etil 2-(2-aminopirimidin-5-il)-2,2-difluoroacetata (500 mg, 2.30 mmol) u etanolu/ tetrahidrofuranu /vodi (12 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (290 mg, 6.91mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan sa 10% vodenim rastvorom kalijumbisulfata (10 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 X 30 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (10 mL), sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobila 2-(2-aminopirimidin-5-il)-2,2-difluorosirćetna kiselina (300 mg, 1.58 mmol, 69 % prinos) kao braon polu-čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 190.22. [M+1]<+>.
2
C. 2-(2-Aminopirimidin-5-il)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2-(2-aminopirimidin-5-il)-2,2-difluorosirćetne kiseline (800 mg, 4.23 mmol) i 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorida (915 mg, 2.96 mmol) u N,N-dimetilformamidu (30 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (2.3 mL, 12.69 mmol), a zatim 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (2.4 g, 6.34 mmol) i izvršeno je mešanje na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je razblažena vodom (70 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 20 mL) i kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (30 mL), sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan, sušen pod vakuumom. Proizvod je prečišćen pomoću Reveleris C-18 reverzo-fazne kolone upotrebom 40% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio 2-(2-aminopirimidin-5-il)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid (45 mg, 1.01 mmol, 15% prinos)kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 445.44 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 9.59 (br t, J=5.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 2H), 7.67 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 5.10 (dd, J= 5.2, 13.4 Hz, 1H), 4.65 - 4.24 (m, 4H), 3.02 - 2.83 (m, 1H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 1H), 2.01 - 1.95 (m, 1H).
Primer 113
N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5-(trifluorometiltio)piridin-2-il)acetamid
[0473]
A. terc-Butil 6-bromopiridin-3-ilkarbamat. U mešani rastvor 6-bromopiridin-3-amina (7 g, 40.46 mmol) u dihlorometanu (70 mL) dodat je di-terc-butil dikarbonat (10.58 mL, 48.55 mmol), a zatim 4-dimetilaminopiridin (0.99 g, 8.09 mmol), trietilamin (0.99 g, 8.09 mmol) na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 časova. Reakciona smeša je razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana dihlorometanom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na
2
koloni silika gela (5% etil acetat/petrol etar) da bi se dobio terc-butil 6-bromopiridin-3-ilkarbamat (6 g, 22.05 mmol, 54% prinos) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 273.22 [M+1]<+>
B. Etil 2-(5-(terc-butoksikarbonilamino)piridin-2-il)-2,2-difluoroacetat. U mešani rastvor terc-butil 6-bromopiridin-3-ilkarbamata (6 g, 16.08 mmol) u dimetil sulfoksidu (40 mL) dodat je etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (4.89 mL, 24.12 mmol), a zatim bakar u prahu (2.65 g, 41.73 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan je na 60°C u trajanju od 6 časova. Reakciona smeša je razblažena vodom i filtrirana kroz čep od celita. Filtrat je ekstrahovan etil acetatom (3 X 50 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (5% etil acetat/petrol etar) da bi se dobio etil 2-(5-(terc-butoksikarbonilamino)piridin-2-il)-2,2-difluoroacetat (4 g, 12.65 mmol, 57% prinos) kao bezbojna tečnost.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.67 (bs, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
C. Etil 2,2-difluoro-2-(5-tiocijanatopiridin-2-il)acetat. A mešani rastvor etil 2-(5-(tercbutoksikarbonilamino)piridin-2-il)-2,2-difluoroacetata (4 g, 12.65 mmol) u 6N HCl (80 mL) na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Zatim, natrijum nitrit (0.87 g, 12.65 mmol) je dodat u reakcionu smešu, a zatim bakar(I) tiocijanat (0.77 g, 6.32 mmol), kalijum tiocijanat (0.99 g, 8.09 mmol) na -5°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahovan etil acetatom (3 X 40 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (40 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (5% etil acetat/petrol etar) da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(5-tiocyanatopiridin-2-il)acetat (0.7 g, 2.71 mmol, 21% prinos) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 259.23 [M+1]<+>D. Etil 2,2-difluoro-2-(5-(trifluorometiltio)piridin-2-il)acetat. U mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(5-tiocijanatopiridin-2-il)acetata (700 mg, 2.71 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) dodat je trifluorometiltrimetilsilan (770 mg, 5.42 mmol), a zatim tetra-nbutilamonijum fluorid (1.08 mL, 1.08 mmol) na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je ugašena vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i
2
koncentrovani. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću “flash” hromatrografije na koloni (100-200 silika gel, 2% etil acetat/petrol etar) da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(5-(trifluorometiltio)piridin-2-il)acetat (170 mg, 0.56 mmol, 21% prinos) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 302.27 [M+1]<+>.
E. 2,2-Difluoro-2-(5-(trifluorometiltio)piridin-2-il)sirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(5-(trifluorometiltio)piridin-2-il)acetata (170 mg, 0.56 mmol) u tetrahidrofuranu: etanolu: vodi (5 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (71 mg, 1.69 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u vodi (5 mL) i ispran etil acetatom (2 x 4 mL). Vodeni sloj je zakišeljen vodenim rastvorom kalijum bisulfata i ekstrahovan etil acetatom (3 x 5 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (5 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(5-(trifluorometiltio)piridin-2-il)sirćetna kiselina (140 mg, 0.51 mmol, 91% prinos) kao polu-čvrsto jedinjenje. MS (ESI) m/z 274.18 [M+1]<+>.
F. N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5-(trifluorometiltio)piridin-2-il)acetimid. U ledeno hladan rastvor 2,2-difluoro-2-(5-(trifluorometiltio)piridin-2-il)sirćetne kiseline (220 mg, 0.81 mmol) u piridinu (5 mL) ukapavanjem je dodavan fosfor oksihlorid (371 mg, 2.42 mmol) i mešan na 0-5°C u trajanju od 1 časa. Zatim, 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (250 mg, 0.81 mmol) dodat je u reakcionu smešu i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni (50-55% acetonitril/0.1% vodeni rastvor mravlje kiseline) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5-(trifluorometiltio) piridin-2-il)acetamid (45 mg, 0.08 mmol, 10% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 529.03 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.77 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 12.9, 5.1 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.92 - 2.88 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.41 - 2.36 (m, 1H), 2.02 - 2.00 (m, 1H).
2
Primer 114
N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-(metilamino)etoksi)fenil)acetamid hidrohlorid
[0474]
A. Etil 2-(3-(2-(terc-butoksikarbonil(metil)amino)etoksi)fenil)-2,2-difluoroacetat. U mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(3-hidroksifenil)acetata (2 g, 9.25 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) dodat je terc-butil 2-hidroksietil(metil)karbamat (2.43 g 13.88 mmol), N,N-diizopropil azodicarboksilat (1.87 g 9.25 mmol), a zatim trifenil fosfin (2.4 g, 9.25 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan na 50-55°C u trajanju od 16 časova. Reakciona masa je direktno koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika-gel 100-200) 30% etilacetat – heksani kao eluent da bi se dobio etil 2-(3-(2-(tercbutoksikarbonil (metil)amino)etoksi)fenil)-2,2-difluoroacetat (1 g, 4.0 mmol, 29% prinos) kao braon tečnost. MS (ESI) m/z 274.2 [M-100]<+>.
B. 2-(3-(2-(terc-Butoksikarbonil(metil)amino)etoksi)fenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina. U hladan (0°C) mešani rastvor etil 2-(3-(2-(tercbutoksikarbonil(metil)amino)etoksi)fenil)-2,2-difluoroacetata (1.0 g, 2.67 mmol) u metanolu/tetrahidrofuranu/vodi (15 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (224.5 mg, 5.64 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan 10% vodenim rastvorom kalijum bisulfita (10 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 X 50 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (20 mL), sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobila etil 2-(3-(2-(tertbutoksikarbonil(metil)amino)etoksi)fenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina (600 mg, 1.73 mmol, 65 % prinos) kao braon polu-čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 343.8 [M-1]<+>.
C. terc-Butil 2-(3-(2-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metilamino)-1,1-difluoro-2-oksoetil)fenoksi)etil(metil)karbamat. U rastvor etil 2-(3-(2-(tercbutoksikarbonil(metil)amino)etoksi)fenil)-2,2-difluorosirćetne kiseline (447.8 mg, 1.44 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) dodat je (3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (500 mg, 1.44 mmol), zatim je dodavan
2
diizopropiletilamin (561.8 mg, 4.34 mmol) i 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (825.9 g, 2.17 mmol) na sobnoj temperaturi i reakcija je nastavljena do sobne temperature u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu (40 mL) da bi se zabeležila prljavo bela čvrsta supstanca. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni upotrebom 45-50% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio terc-butil 2-(3-(2-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metilamino)-1,1-difluoro-2-oksoetil)fenoksi)etil(metil)karbamat (200 mg, 0.33 mmol, 20% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 501 [M-100]<+>(Dc Boc masa).
D. N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-(metilamino)etoksi)fenil)acetamid hidrohlorid. U terc-butil 2-(3-(2-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metilamino)-1,1-difluoro-2-oksoetil)fenoksi)etil(metil)karbamatu (160 mg, 0.26 mmol), dodata je 4M hlorovodonična kiselina u dioksanu (5 mL) i mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Rastvor je izdestilovan pod sniženim pritiskom i ispran dietiletrom da bi se dobio 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (60 mg, 0.11mmol, 42% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 501.59 [M+1]<+>.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.99 (s, 1H), 9.87 - 9.58 (m, 1H), 8.98 (br s, 2H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.53 -7.46 (m, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 3H), 5.11 (dd, J=5.1, 13.5 Hz, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 3H), 4.33 - 4.24 (m, 3H), 3.40 - 3.25 (m, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 4H), 2.39 (dq, J=4.4, 13.2 Hz, 4H), 2.05 -1.94 (m, 1H).
Primer 115
N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)acetamid
[0475]
2
A. 1-terc-Butil 3-etil 2-(6-hloropiridazin-3-il)malonat. 1-Terc-butil etil malonat (26.6 mL, 140.54 mmol) dodavan je ukapavanjem u suspenziju natrijum hidrida (12.9 g, 324.32 mmol) u dioksanu na 10°C. Reakcija je mešana na 10°C u trajanju od 1 časa i zatim ostavljena da se zagreva do sobne temperature.3,6-dihloropiridazin (20 g, 135.13 mmol) je zatim dodavan u porcijama u reakciju na 25°C i refluksovan u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je razblažena ledeo hladnom vodom (500 mL), ekstrahovana etil acetatom (5 X 500 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (100-200 silika) upotrebom 6% EtoAc:heksena da bi se dobio 1-terc-butil 3-etil 2-(6-hloropiridazin-3-il)malonat (16 g,53.33 mmol, 39% prinos). LCMS (ESI) m/z 301.31 [M+1]<+>.
B. 1-terc-Butil 3-etil 2-(6-hloropiridazin-3-il)-2-fluoromalonat. U rastvor 1-terc-butil 3-etil 2-(6-hloropiridazin-3-il)malonata (16 g, 53.33 mmol) u tetrahidrofuranu (200 mL) dodat je natrijum hidrid (2.31 g, 58.133 mmol) na 0°C i mešan u trajanju od 15 min. Mutan rastvor SelectFluor (20.5 g, 58.13 mmol) u suvom N,N-dimetilformamidu (40 mL) je dodavan ukapavanjem na 0°C tokom perioda od 20 min i zatim je reakcija ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakcija je ugašena amonijum hloridom (200 mL) i ekstrahovana etil acetatom (5 X 500 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (100-200 silica) upotrebom 5% EtoAc:heksena da bi se dobio 1-terc-butil 3-etil 2-(6-hloropiridazin-3-il)-2-fluoromalonat (11 g, 34.59 mmol, 64% prinos). LCMS (ESI) m/z 219.27 [M+1]<+>.
C. Etil 2-(6-hloropiridazin-3-il)-2-fluoroacetat. Rastvor 1-terc-butil 3-etil 2-(6-hloropiridazin-3-il)-2-fluoromalonata (11 g, 34.54 mmol) u smeši trifluorosirćetne kiseline:dihlorometana (1:1, 60mL) je mešan na 25°C u trajanju od 2 časa i zatim koncentrovan do sušenja preko rotacionog isparivača. Dobijeni ostatak je rastvoren u etil acetatu (100 mL), ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, sušen preko natrijum sulfata i zatim koncentrovan do sušenja da bi se dobio etil 2-(6-hloropiridazin-3-il)-2-fluoroacetat (6 g, 27.52 mmol 79% prinos), LCMS (ESI) m/z 219.06 [M+1]<+>. Materijal je korišćen us ledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
D. Etil 2-fluoro-2-(6-hidroksipiridazin-3-il)acetat. U mešani rastvor etil 2-(6-hloropiridazin-3-il)-2-fluoroacetata (6 g, 27.52 mmol) u sirćetnoj kiselini (20 mL) dodat je natrijum acetat (22.56 g, 275.52 mmol) i mešan je u trajanju od 16 časova na 100°C.
2 1
Reakciona smeša je razblažena ledeno hladnom vodom (500 mL), ekstrahovana etil acetatom (5 X 500 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (100-200 silika) upotrebom 30% etil acetata u heksanima da bi se dobio etil 2-fluoro-2-(6-hidroksipiridazin-3-il)acetat (4 g, 20.00 mmol, 72% prinos). LCMS (ESI) m/z 201.22 [M+1]<+>.
E. Etil 2-fluoro-2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)acetat. U mešani rastvor etil 2-fluoro-2-(6-hidroksipiridazin-3-il)acetata (4 g, 20.00 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) dodat je metil jodid (1.86 mL, 30.00 mmol), kalijum karbonat (8.28 g, 60.00 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (100-200 silika) upotrebom 40% etil acetata u heksanima da bi se dobio etil 2-fluoro-2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)acetat (3 g, 14.01 mmol, 70% prinos). LCMS (ESI) m/z 215.66 [M+1]<+>.
F. Etil 2,2-difluoro-2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)acetat. U rastvor etil 2-fluoro-2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)acetata (3 g 14.01 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (30 mL) ukapavanjem je dodavan litijum heksametildisilazid (14 mL ,16.82 mmol) na -78°C i mešan u trajanju od 15 minuta. U ovo, ukapavanjem je dodavana suspenzija SelectFluor (5.9 g, 16.8 mmol) u suvom N,N-dimetilformamidu (10 mL) tokom perioda od 10 min. Posle završetka dodavanja, reakcija je ostavljena da se zagreva do sobne temperature tokom perioda od 30 min. Reakcija je ugašena zasićenim amonijum hloridom (50 mL) i organske frakcije su izdestilovane. Dobijeni ostatak je razblažen ledeno hladnom vodom (500 mL) i ekstrahovan etil acetatom (5 X 500 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Combi-Flash koloni (100-200 silika) upotrebom 42% etil acetata u heksanima da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)acetat (1.2 g, 5.17 mmol, 36% prinos). LCMS (ESI) m/z 233.33 [M+1]<+>.
G. 2,2-Difluoro-2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)sirćetna kiselina. U hladan (0°C) mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)acetata (1.2g, 5.17 mmol) u smeši tetrahidrofurana:metanola:vode (30 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (1.08 g, 25.86 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 6
2 2
časova. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan 10% vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahovana etil acetatom (2 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)sirćetna kiselina (700 mg, 3.43 mmol, 66% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/z 205.31 [M+1]<+>.
H. N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)acetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2,2-difluoro-2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)sirćetne kiseline (197.6 mg, 0.968 mmol) u piridinu ukapavanjem je dodavan fosforil hlorid (0.27 mL, 2.906 mmol) i mešan na 0-5°C u trajanju od 1 časa. U ovu reakcionu smešu dodat je 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (300 mg, 0.968 mmol) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni upotrebom 40-60% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)acetamid (70 mg, 0.152 mmol, 15% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 460.52 [M+1]<+>.<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 10.98 (s, 1H), 9.68 (br t, J=58 Hz, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.11 (dd, J=4.9, 13.3 Hz, 1H), 4.58 - 4.27 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 2.99 - 2.83 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.29 (m, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 1H).
Primer 116
2-(2-aminopirimidin-4-il)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetimid
[0476]
2
A. 4-jodopirimidin-2-amin. U ledeno hladan rastvor 4-hloropirimidin-2-amina (5 g, 38.5 mmol) u jodovodoničnoj kiselini (100 mL) dodat je natrijum jodid (17.2 g, 115.7 mmol) na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je ugašena pažljivo vodenim rastvorom natrijum bikarbonata na 0°C i ekstrahovana dihlorometanom (3 X 150 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (150 mL), fiziološkim rastvorom (150 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio 4-jodopirimidin-2-amin (1.55 g, 7.01 mmol, 18% prinos) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 222 [M+H]<+>.
B. Etil 2-(2-aminopirimidin-4-il)-2,2-difluoroacetat. U mešani rastvor 4-jodopirimidin-2-amina (5 g, 22.60 mmol) u dimetil sulfoksidu (10 mL) dodat je etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (4.53 mL, 33.92 mmol), a zatim bakar u prahu (3.7 g, 58.75 mmol) i mešan na 50°C u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom (3 X 150 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2-(2-aminopirimidin-4-il)-2,2-difluoroacetat (1.4 mg, 6.45 mmol, 28 %) kao braon tečnost. MS (ESI) m/z 218 [M+H]<+>. C. 2-(2-aminopirimidin-4-il)-2,2-difluorosirćetna kiselina. U hladan (0°C) mešani rastvor etil 2-(2-aminopirimidin-4-il)-2,2-difluoroacetata (700 mg, 3.22 mmol) u tetrahidrofuranu dodata je 1N hlorovodonična kiselina i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 časova. Reakciona smeša je koncentrovana i dobijeni ostatak je kodestilovan sa toluenom da bi se dobila 2-(2-aminopirimidin-4-il)-2,2-difluorosirćetna kiselina (550 mg, 2.91 mmol, 82 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 188 [M-H]<+>.
D. 2-(2-aminopirimidin-4-il)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid. U hladan (0°C) rastvor 3-(6-((metilamino)metil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona•hidrohlorida (683 mg, 2.21 mmol) i 2-(2-aminopirimidin-4-il)-2,2-difluorosirćetne kiseline (500 mg, 2.21 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (1.15 mL, 6.63 mmol), a zatim 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (1 g, 2.65 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je razblažena vodom (70 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (30 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću Reveleris C-18
2 4
reverzo-fazne kolone upotrebom 58% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio 2-(2-aminopirimidin-4-il)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid (52 mg, 11.6 mmol, 5% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 445.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.57 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.71(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.93 - 2.89 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 2.01 - 1.98 (m, 1H).
Primer 117
N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(pirimidin-4-il)acetamid
[0477]
A. Etil 2,2-difluoro-2-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)acetat. U mešani rastvor 4-hloro-2-(metiltio)pirimidina (5 g, 21.55 mmol) u dimetilsulfoksidu (50 mL) dodat je etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (8 mL, 62.2 mmol), a zatim bakar u prahu (5.93 g, 93.4 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan na 60°C u trajanju od 6 časova. Reakciona smeša je bazifikovana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (40 mL), fiziološkim rastvorom (40 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i rastvarač je koncentrovan i dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 20% etil acetata u petrol etru da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(3-formilfenil)acetat (3 g, 12.00 mmol, 38%) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 249.66 [M+1]<+>.
B. Etil 2,2-difluoro-2-(pirimidin4-il)acetat. Etil 2,2-difluoro-2-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)acetat (2.8 g, 11.29 mmol) u tetrahidrofuranu dodat je u trimetilsilan (5.3 mL) na 0°C i dodat je 10% Pd/C (622 mg), zatim je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 časova. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni (100-200
2
silika gel, 10% etil acetat u petrol etru) da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(pirimidin-4-il)acetat (800 mg, 3.96 mmol, 36% prinos) kao bezbojna tečnost MS (ESI) m/z 203.65 [M+1]<+>.
C. 2,2-Difluoro-2-(pirimidin-4-il)sirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(pirimidin-4-il)acetata (1 g, 4.95 mmol) u tetrahidrofuranu: etanolu: vodi (15 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (624 mg, 14.85 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u vodi (15 mL) i ispran etil acetatom (2 x 10 mL). Vodeni sloj je zakišeljen 1N rastvorom hidrohlorida i ekstrahovan etil acetatom (3 x 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(pirimidin-4-il)sirćetna kiselina (800 mg, 4.59 mmol, 92% prinos) kao polu-čvrsto jedinjenje. MS (ESI) m/z 175 [M+1]<+>.
D. N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(pirimidin-4-il)acetamid. U ledeno hladan rastvor 2,2-difluoro-2-(pirimidin-4-il)sirćetne kiseline (203 mg, 1.16 mmol) u piridinu (10 mL) ukapavanjem je dodavan fosfor oksihlorid (0.27 mL, 2.91 mmol) i mešan je na 0-5°C u trajanju od 1 časa i zatim je dodat 3-(6-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (300 mg, 0.97 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (15 mL), fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni (50-55% acetonitril u 0.1% vodenom rastvoru mravlje kiseline da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(pirimidin-4-il)acetamid (55 mg, 0.12 mmol, 12% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 430.47 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.81 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.12 (d, J = 5.1 Hz ,1H) 7.95 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H) 7.71 (d, J = 7.5 Hz,1H), 7.52(s, 1H),7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.11 (dd,J= 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.4 Hz, 1H) 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.43 - 2.38 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H).
Primer 118
2
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-(piperidin-1-il)etoksi)fenil)acetamid
[0478]
A. Metil 2,2-difluoro-2-(3-hidroksifenil)acetat. U mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(3-(metoksimetoksi)fenil)acetata (13.0 g, 49.98 mmol) u dihlorometanu (130 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (65 mL) na 0°C i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 časova. Reakciona smeša je ugašena vodom (200 mL) i ekstrahovana dihlorometanom (3 X 200 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio metil 2,2-difluoro-2-(3-hidroksifenil)acetat (8.0 g, 37.03 mmol, 74% prinos). GCMS (m/z) 216.1.
B. 1-(2-Hloroetil)piperidin. U mešani rastvor 2-(piperidin-1-il)etanola (4.0 g, 30.95 mmol) u dihlorometanu (40 mL) dodat je tionil hlorid (7.0 mL, 92.87) na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je ugašena vodom (50 mL) i ekstrahovana dihlorometanom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio 1-(2-hloroetil)piperidin (1.8 g, 12.24 mmol, 40% prinos). GCMS (m/z) 147.1.
C. Etil 2,2-difluoro-2-(3-(2-(piperidin-1-il)etoksi)fenil)acetat. U mešani rastvor metil 2,2-difluoro-2-(3-hidroksifenil)acetata (1.0 g, 4.62 mmol) u acetonu (15 mL) dodat je 1-(2-hloroetil)piperidin (885 mg, 6.01 mmol), kalijum karbonat (1.9 g, 13.88 mmol) i mešan je na 55°C u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je filtrirana slojem celita) i isprana etil acetatom (3 X 50 mL). Filtrat je sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(3-(2-(piperidin-1-il)etoksi)fenil)acetat (1.4 g, 4.28 mmol, 93% prinos). LCMS (ESI) m/z 328.0.
D. 2,2-Difluoro-2-(3-(2-(piperidin-1-il)etoksi)fenil)sirćetna kiselina. U hladan (0°C) mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(3-(2-(piperidin-1-il)etoksi)fenil)acetata (1.4 g, 4.28 mmol) u smeši metanola- tetrahidrofurana-vode (20 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (539 mg, 12.84 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa.
2
Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan 10% vodenim rastvorom kalijum bisulfita (20 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 40 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(3-(2-(piperidin-1-il)etoksi)fenil)sirćetna kiselina (700 mg, 2.34 mmol, 55 % prinos). LCMS (ESI) m/z 300.0.
E. N-((2-(2,6-diozopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-(piperidin-1-il)etoksi)fenil)acetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2,2-difluoro-2-(3-(2-(piperidin-1-il)etoksi)fenil)sirćetne kiseline (300 mg, 1.00 mmol) i 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorida (310 mg, 1.00 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (389 mg, 3.01 mmol), a zatim 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (572 mg, 1.50 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 40 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (30 mL), sušeni preko natrijum sulfata, koncentrovani i sušeni pod vakuumom. Proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni upotrebom 40% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-(piperidin-1-il)etoksi)fenil)acetamid (56 mg, 0.09 mmol, 9% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/z 555.23 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 10.99 (s, 1H), 9.66 (br t, J=5.9 Hz, 1H), 9.47 (br s, 1H), 7.68 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.12 (m, 3H), 5.11 (br dd, J=5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.56 - 4.21 (m, 6H), 3.61 -3.45 (m, 4H), 3.10 - 2.83 (m, 3H), 2.68 - 2.55 (m, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 1H), 2.08 - 1.91 (m, 1H), 1.90 - 1.60 (m, 5H), 1.50 - 1.30 (m, 1H).
Primer 119
N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-morfolinoetoksi)fenil)acetamid
[0479]
2
A. Etil 2,2-difluoro-2-(3-(2-morfolinoetoksi)fenil)acetat. U mešani rastvor metil 2,2-difluoro-2-(3-hidroksifenil)acetata (2.0 g, 9.25 mmol) u acetonu (25 mL) dodata je 4-(2-hloroetil)morfolin hlorovodonična kiselina (2.23 g, 12.03 mmol), kalijum karbonat (3.83 g 27.77 mmol) i mešan je na 55°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je ugašena vodom (50 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 20 mL), fiziološkim rastvorom (30 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(3-(2-morfolinoetoksi)fenil)acetat (1.5 g, 4.55 mmol, 49% prinos) kao braon tečnost. LCMS (ESI) m/z 330.0 [M+1]<+>.
B. 2,2-Difluoro-2-(3-(2-morfolinoetoksi)fenil)sirćetna kiselina. U hladan (0°C) mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(3-(2-morfolinoetoksi)fenil)acetata (1.5 g, 4.55 mmol) u smeši metanola/tetrahidrofurana/vode (20 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (382 mg, 9.11 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je neutralizovan 10% vodenim rastvorom kalijum bisulfita (20 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 X 40 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(3-(morfolinoetoksi)fenil)sirćetna kiselina (600 mg, 1.99 mmol, 44 % prinos) kao braon čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/z 302.0 [M+1]<+>.
C. N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-morfolinoetoksi)fenil)acetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2,2-difluoro-2-(3-(morfolinoetoksi)fenil)sirćetne kiseline (513 mg, 1.66 mmol) i 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorida (500 mg, 1.66 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (643.8 mg, 4.98 mmol), a zatim 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (946.4 mg, 2.49 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 40 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (30 mL), sušeni preko natrijum sulfata, koncentrovani i sušeni pod vakuumom. Proizvod je prečišćen pomoću Reveleris C-18 reverzno-fazne kolone upotrebom 40% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobila N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(morfolinoetoksi)fenil) acetamid hidrohloridna so (40 mg, 0.07 mmol, 4.4% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/z 557.2 [M+1]<+>.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.99 (s, 1H), 10.17 (br s, 1H), 9.66 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J=78 Hz, 1H), 7.51 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (d, J=7.8
2
Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 3H), 5.11 (dd, J=4.9, 13.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 5H), 4.28 (d, J=17.2 Hz, 1H), 3.98 (br d, J=12.2 Hz, 2H), 3.73 (br t, J=11.7 Hz, 2H), 3.64 - 3.49 (m, 5H), 3.48 - 3.22 (m, 2H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.31 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H).
Primer 120
2-(3-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)etoksi)fenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid
[0480]
A. Etil 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)acetat. U mešani rastvor 4,4-difluoropiperidina•hidrogenhlorida (2 g, 12.048 mmol) u tetrahidrofuranu (45 mL) dodat je etil 2-bromoacetat (2.83 g, 18.07 mmol), trietil amin (6.51 mL, 48.19 mmol), a zatim tetrabutilamonijum jodid (2.2 g, 6.024 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan je na istoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakcija je ugašena ledenom vodom i ekstrahovana etil acetatom (3 X 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (30 mL), sušeni preko natrijum sulfata, i koncentrovani da bi se dobio etil 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)acetat (1.5 g, 7.2 mmol, 60% prinos) kao bezbojna tečnost.GCMS (ESI) m/z 207 [M]<+>.
B. 2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)etanol: U mešani rastvor etil 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)acetata (2 g, 9.66 mmol) u tetrahidrofuranu (15 mL) dodat je litijum aluminijumhidrid (9.6 mL, 19.32 mmol) na 0°C i mepan na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je hlađena do 0°C i ugašena celitom/natrijum sulfatom•hidratom (4:1) i mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Bela suspenzija je filtrirana kroz čep od celita i isprana temeljno dihlorometanom (60 mL). Filtrat je sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobio 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etanol (1 g, 6.06 mmol, 62% prinos) kao bezbojna tečnost.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.45 (bs, 1H), 3.50 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.54-2.43 (m, 6H), 2.00 - 1.87 (m, 4H).
2
C. 2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)etil metansulfonat. U rastvor 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etanola (1 g, 4.8 mmol) u tetrahidrofuranu dodat je metan sulfonil hlorid (0.706 mL) na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je ugašena vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil metansulfonat (800 mg, 3.27 mmol, 54% prinos) kao bezbojna tečnost. Sirovo jedinjenje je korišćeno za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.
D. terc-Butil(3-jodofenoksi)dimetilsilan. U mešani rastvor 3-jodofenola (5 g, 22.7 mmol) u N,N-dimetilformamidu (15 mL, 1:1:1) dodat je terc-butildimetil silil hlorid (8.2 mL, 27.24 mmol) na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu (15 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio terc-butil(3-jodofenoksi)dimetilsilan (10 g, 17.96 mmol, 80% prinos) kao polu-čvrsto jedinjenje koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
E. Etil 2,2-difluoro-2-(3-hidroksifenil)acetat. U mešani rastvor terc-butil(3-jodofenoksi)dimetilsilana (10 g, 22.33 mmol) u dimetilsulfoksidu (75 mL) dodat je bakar u prahu (3.5 g, 55.82 mmol), a zatim etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (4.3 mL 33.49 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan na 55°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je sipana u vodu (20 mL) i filtrirana kroz čep od celita. Filtrat je ekstrahovan etilacetatom (3 X 30 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (30 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(3-hidroksifenil)acetat (3.5 g, 16.20 mmol, 54% prinos) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 215.34[M-1]<+>.
F. Etil 2-(3-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etoksi)fenil)-2,2-difluoroacetat. U mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(3-hidroksifenil)acetata (700 mg, 2.86 mmol) u toluenu (20 mL) dodat je 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil metansulfonat (619 mg, 2.86 mmol), a zatim kalijum karbonat (1.59 g, 11.47 mmol), tetrabutilamonijum jodid (30 mg) na sobnoj temperaturi i mešan je na 110°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i ekstrahovana etilacetatom (3 X 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (30 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio etil 2-(3-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etoksi)fenil)-2,2-
2 1
difluoroacetat (600 mg, 1.65 mmol, 60% prinos) kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z 364.14 [M+1]<+>.
G. 2-(3-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)etoksi)fenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina. U mešani rastvor etil 2-(3-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etoksi)fenil)-2,2-difluoroacetata (1 g, 2.75 mmol) u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (15 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid monohidrat (348 mg, 8.26 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u vodi (15 mL) i ispran etil acetatom (2 x 10 mL). Vodeni sloj je zakišeljen 1N rastvorom hidrohlorida i ekstrahovan etil acetatom (3 x 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobila 2-(3-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etoksi)fenil)-2,2-difluorosirćetna kiselina (800 mg, 2.38 mmol, 86% prinos) kao polu-čvrsto jedinjenje. MS (ESI) m/z 334.04 [M]<+>.
H. 2-(3-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)etoksi)fenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorida (276 mg, 0.895 mmol) i 2-(3-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etoksi)fenil)-2,2-difluorosirćetne kiseline (300 mg, 0.895 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (0.3 mL, 1.79 mmol), a zatim 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (408 mg, 1.074mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je razblažena vodom (30 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 40 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni (60% acetonitril/0.1% vodeni rastvor mravlje kiseline) da bi se dobio 2-(3-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etoksi)fenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid (45 mg, 0.076 mmol, 8% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 591.17.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.61 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 3H), 5.10 (dd, J = 13.2, 5.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.65 - 2.59 (m, 5H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.03 - 1.88 (m, 5H).
2 2
Primer 121
N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-4-il)acetamid
[0481]
A. 4,5-Dihloro-2-metilpiridazin-3(2H)-on. U mešani rastvor 4,5-dihloropiridazin-3-ola (20 g, 0.121 mol) u N,N-dimetilformamidu (100 mL) dodat je kalijum karbonat (42 g, 0.303 mol), a zatim metil jodid (18.9 g, 0.133 mol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je filtrirana, u filtrat je dodata voda (100 mL) i ekstrahovana je etil acetatom (3 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (100-200 silika) upotrebom 10-20% etil acetata u heksanima da bi se dobio 4,5-dihloro-2-metilpiridazin-3(2H)-on (15 g, 0.0837 mol, 69% prinos). MS (ESI) m/z 179.03 [M+1]<+>.
B. 5-jodo-2-metilpiridazin-3(2H)-on. U 4,5-dihloro-2-metilpiridazin-3(2H)-on (15 g, 83.79 mmol) dodat je 47% vodeni rastvor jodovodonične kiseline (185 mL) i mešan u trajanju od 24 časa na 140°C. U ovu reakcionu smešu dodat je vodeni zasićeni rastvor natrijum tiosulfata i ekstrahovana je etil acetatom (3 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (100-200 silika) upotrebom 30-40% etil acetata u heksanima da bi se dobio 5-jodo-2-metilpiridazin-3(2H)-one (8.5 g, 36.016 mmol, 43% prinos). MS (ESI) m/z 237.22 [M+1]<+>.
C. 1-terc-Butil 3-etil 2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-4-il)malonat. U suspenziju natrijum hidrida (2.07 g, 86.44 mmol) u 1,4-dioksanu (85 mL) na 10°C ukapavanjem je dodavan terc-butiletil malonat (7 g, 37.45 mmol) i ostavljena je da se zagreva do 25°C tokom 1 časa uz mešanje. 5-jodo-2-metilpiridazin-3(2H)-on (8.5 g, 36.016 mmol) je zatim dodavan u porcijama na 25°C i refluksovan u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je razblažena ledeno hladnom vodom (100 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen
2
hromatografijom na koloni (100-200 silika) upotrebom 20-30% etil acetata u heksanima da bi se dobio 1-terc-butil 3-etil 2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-4-il)malonat (7 g, 23.64 mmol, 65% prinos). MS (ESI) m/z 296.97 [M+1]<+>.
D. 1-terc-Butil 3-etil 2-fluoro-2-(1-metil-6-ozo-1,6-dihidropiridazin-4-il)malonat. U rastvor 1-terc-butil 3-etil 2-(6-hloropiridazin-3-il)malonata (7 g, 23.64 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL) na 0°C dodat je natrijum hidrid (1.2 g, 25.77 mmol). Reakcija je mešana u trajanju od 15 min. Mutan rastvor SelectFluor (9.12 g, 25.77 mmol) u N,N-dimetilformamidu (suvi 20 mL) dodavan je ukapavanjem na 0°C tokom perioda od 10 min i ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakcija je ugašena amonijum hloridom (50 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 70 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (100-200 silika) upotrebom 25-35% etil acetata u heksanima da bi se dobio 1-terc-butil 3-etil 2-fluoro-2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-4-il)malonat (5 g, 15.92 mmol, 67% prinos). LCMS (ESI) m/z 315.40 [M+1]<+>.
E. Etil 2-fluoro-2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-4-il)acetat. Rastvor 1-terc-butil 3-etil 2-fluoro-2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-4-il)malonata (5 g, 15.92 mmol) u 25 mL trifluorosirćetne kiseline/dihlorometana (1:1) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. U ovu reakcionu smešu dodat je vodeni zasićeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahovan etil acetatom (3 X 70 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (100-200 silika) upotrebom 25-35% etil acetata u heksanima da bi se dobio etil 2-fluoro-2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-4-il)acetat (3 g, 32.71 mmol, 88% prinos). LCMS (ESI) m/z 215.13 [M+1]<+>.
F. Etil 2,2-difluoro-2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-4-il)acetat. U rastvor etil 2-fluoro-2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-4-il)acetata (3 g, 32.71 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (30 mL) ukapavanjem je dodavan litijum heksametildisililazid (16.8 mL, 39.25 mmol) na -78°C tokom perioda od 10 min. Posle mešanja od 15 min na istoj temperaturi, ukapavanjem je dodavan rastvor SelectFluor (5.9 g, 16.8 mmol) u suvom N,N-dimetilformamidu (10 mL) tokom 10 min. Posle završetka dodavanja, reakcija je ostavljena da se zagreva do sobne temperature u trajanju od 30 min uz mešanje i ugašena zasićenim amonijum hloridom (50 mL). Posle isparavanja organskih frakcija rotacionim
2 4
isparivačem, reakciona smeša je razblažena ledeno hladnom vodom (50 mL) i ekstrahovana etil acetatom (5 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (30 mL), fiziološkim rastvorom (30 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću CombiFlash hromatografije na koloni (100-200 silika) upotrebom 20-30% etil acetata u heksanima da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-4-il)acetat (1.2 g, 5.17 mmol, 36% prinos). LCMS (ESI) m/z 233.39 [M+1]<+>.
G. 2,2-Difluoro-2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-4-il)sirćetna kiselina. U hladan (0°C) mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-4-il)acetata (1.2g, 5.17 mmol) u 1,4-dioksanu (36 mL) dodat je 3N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (24 mL) na 5°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-4-il)sirćetna kiselina (700 mg, 3.43 mmol, 66% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/z 205.02 [M+1]<+>.
H. N-((2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-4-il)acetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2,2-difluoro-2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-4-il)sirćetne kiseline (197.6 mg, 0.968 mmol) u piridinu ukapavanjem je dodavan fosforil hlorid (0.27 mL, 2.906 mmol) i mešan na 0-5°C u trajanju od 1 časa. U ovu reakcionu smešu je zatim dodat 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (300 mg, 0.968 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Reakciona smeša je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (do pH-8) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Reveleris C-18 reverzno-faznoj koloni upotrebom 40-60% acetonitrila u vodenom rastvoru mravlje kiseline (0.1%) da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-4-il)acetamid (70 mg, 0.152 mmol, 15% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 459.16 [M+1]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.98 (s, 1H) 9.80 (br t, J=5.66 Hz, 1H) 8.06 (d, J=2.19 Hz, 1H) 7.70 (d, J=7.68 Hz, 1 H) 7.47 (s, 1H) 7.40 (d, J=8.04 Hz, 1H) 7.15 (s, 1H) 5.11 (dd, J = 13.16, 5.12 Hz, 1H) 4.55 - 4.23 (m,
2
4 H) 3.69 (s, 1 H) 3.01 - 2.82 (m, 1H) 2.68 -2.45 (m, 1 H) 2.46 - 2.31 (m, 1 H) 2.06 - 1.93 (m, 1 H).
Primer 121
N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)acetamid
[0482]
A. Metil 2-(3-bromofenil)acetat. U rastvor 2-(3-bromofenil)sirćetne kiseline (25 g, 116.27 mmol) u dihlorometanu (60 mL) dodat je oksalil hlorid (20 mL, 232.25 mmol), a zatim N,N-dimetilformamid (1 mL) na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je koncentrovana, u ovaj dobijeni ostatak je dodat metanol (250 mL) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona masa je koncentrovana, dobijeni ostatak je ugašen zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (250 mL) i ekstrahovan etil acetatom (3 X 200 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 X 100 mL), fiziološkim rastvorom (200 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio metil 2-(3-bromofenil)acetat (20 g, 87.71 mmol, 76 % prinos) kao bezbojna tečnost. LCMS (ESI) m/z 270.29 [M+42]<+>.(ACN adukt).
B. Etil 2-(3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)acetat. U degazirani rastvor metil 2-(3-bromofenil)acetata (20 g, 87.71 mmol) u toulenu (250 mL) dodat je 1-metilpiperazin (10.52 g, 105.52 mmol), cezijum karbonat (40 g, 122.79 mmol) i degaziran u trajanju od 30 min. U ovu reakcionu smešu zatim je dodat 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftalen (818 mg, 1.31 mmol), paladijum(II) acetat (590 mg, 0.877 mmol) i mešana je na 110°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita, filtrat je koncentrovan, razblažen vodom (300 mL) i ekstrahovan etil acetatom (3 X 200 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (200 mL) i fiziološkim rastvorom (150 mL), sušeni preko natrijum sulfata, organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen pomoću CombiFlash hromatografije na koloni (100-200 silika) upotrebom 21-24 % metanola u dihlorometanu da bi se dobio etil
2
2-(3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)acetat (4.0 g, 16.12 mmol, 19% prinos) kao braon čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/z 249.26[M+1]<+>.
C. Etil 2,2-difluoro-2-(3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)acetat. U rastvor etil 2-(3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)acetata (4 g, 16.12 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (80 mL) ukapavanjem je dodavan litijum heksametildisilamid (1M u tetrahidrofuranu) (24 mL, 24.18 mmol) na -78°C i mešan u trajanju od 15min. U ovaj rastvor ukapavanjem je dodavan N-fluorodibenzensulfonimid (7.6 g, 24.18 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (20 mL) tokom perioda od 10 min. Posle završetka dodavanja, reakcija je ostavljena da se zagreva do sobne temperature tokom perioda od 30 min i mešana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena zasićenim amonijum hloridom (50 mL), razblažena ledeno hladnom vodom (100 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 X 200 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)acetat (2.2 g, 8.87 mmol) kao svetlo braon čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/z 285.40 [M+1]<+>.
D. 2,2-Difluoro-2-(3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)sirćetna kiselina. U hladan (0°C) mešani rastvor etil 2,2-difluoro-2-(3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)acetata (2.0 g, 7.04 mmol) u smeši tetrahidrofurana: metanola: vode (1:1:1, 30 mL) dodat je litijum hidroksid monohidrat (504 mg, 21.12 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je razblažen vodom (50 mL) i ispran dietiletrom (2 X 50 mL). Vodeni sloj neutralizovana 10% vodenim rastvorom kalijum bisulfita (15 mL) i postavljen pod liofilizaciju da bi se dobila 2,2-difluoro-2-(3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)sirćetna kiselina (1.2 g, 4.44 mmol). LCMS (ESI) m/z 270.11[M+1]<+>.
E. N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)acetamid. U hladan (0°C) mešani rastvor 2,2-difluoro-2-(3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)sirćetne kiseline (524 mg, 1.94 mmol) u piridinu (10 mL) dodat je fosforil hlorid (0.45 mL, 4.83 mmol) na 0-5°C i mešan je na istoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Zatim je dodat 3-(5-(aminometil)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (500 mg, 1.61 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću PREP-HPLC ((Atlantis-T3kolona) upotrebom acetonitrila - 0.1% amonijum bikarbonata u vodi kao eluenta). Posle liofilizacije LCMS je pokazala 84% željenog m/z, 16% otvorenog prstena
2
m/z, koji je dalje prečišćen pomoću CombiFlash hromatografije na koloni upotrebom 6-7% metanola u dihlorometanu da bi se dobio N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)acetamid (35 mg, 0.067 mmol, 4% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/z 526.39 [M+1]<+>.<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 11.00 (s, 1H), 9.59 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 3H), 7.11 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.97 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 5.11 (br dd, J=5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.53 - 4.34 (m, 3H), 4.33 - 4.21 (m, 1H), 3.42 - 3.26 (m, 4H), 3.14 (br s, 4H), 3.00 - 2.84 (m, 1H), 2.66 - 2.66 (m, 1H), 2.42 - 2.33 (br dd, J=4.2, 13.0 Hz, 1H), 2.27 (br s, 3H), 2.06 - 1.92 (m, 1H).
Primer 123
EFEKAT TEST JEDINJENJA NA PROLIFERACIJU KG-1 ĆELIJE
[0483] Anti-proliferativna aktivnost test jedinjenja je procenjivana na KG-1 ćelijskoj liniji (American Type Culture Collection [ATCC]: kataloški broj ATCC<®>CCL-246™) 72 časa posle tretmana. Gustina zasejavanja za KG-1 je optimizovana da bi se osigurala linearnost analize u 384-komornim pločama.
[0484] Rastuće koncentracije test jedinjenja (0.5 nM do 10 µM) su istačkane na način serijskog razblaženja u 10-tačaka (3-struko razblaženje) u dve kopije preko akustičnog dispenzera (EDC ATS-100) u praznu 384-komornu ploču. Koncentracija dimetil sulfoksida (DMSO) je održavana konstantnom za finalnu koncentraciju analize od 0.1% DMSO. Pre testiranja, KG-1 ćelije su gajene u RPMI-1640 (Roswell Park Memorial Institute - 1640) medijumu sa 10% FBS (fetusni teleći serum: HyClone) i proširene u posudama za kulturu da bi se obezbedile dovoljne količine početnog materijala. Ćelije su zatim razblažene do 5000 ćelija po komorici, u 50 µL zapremini i dodate su direktno u 384-komorne ploče u koje je istačkano jedinjenje. Ćelije su ostavljene da se gaje u trajanju od 72 časa u 5% CO2na 37°C. U vreme kada izlaganje ćelija jedinjenju počinje (t0), početan broj vijabilnih ćelija je procenjivan preko Cell Titer-Glo<®>luminiscentne analize vijabilnosti ćelija na odnosu 1 zapremine: 2 zapremine prema uputstvima proizvođača (Promega Corporation, Madison, WI) kvantitativnim određivanjem nivoa luminiscencije generisanog pomoću adenozin-5’-trifosfata (ATP) prisutnog u vijabilnim ćelijama. Posle 72 časa, ćelijska vijabilnost ttretiranih ćelija je procenjivana preko Cell Titer-Glo<®>i očitavana za luminiscenciju. IC50vrednosti za primere jedinjenja su date u Tabeli 1.
[0485] U Tabeli 1, vrednosti IC50kao što su date u daljem tekstu:
2
A: < 0.01 µM; B: 0.01 do 0.05 µM; C: > 0.05 µM do 0.1 µM; i D: > 0.1 µM do 10 µM.
Tabela 1
2
1
2
4
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
2
21
22
2
24
2
2
[0486] Jedinjenja prema pronalasku su za upotrebu u medicini.
[0487] Jedinjenja prema pronalasku su za upotrebu u postupcima za lečenje koji su ovde dati.
2

Claims (25)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule I:
    ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, gde: R<1>je izborno supstituisan monocikličan cikloalkil, izborno supstituisan monocikličan aril, izborno supstituisan monocikličan heteroaril ili izborno supstituisan monocikličan heterociklil; R<2>i R<3>su svaki halo; pri čemu su supstituenti na R<1>, kada su prisutni, jedna do tri grupa Q, gde je svaki Q nezavisno alkil, halo, haloalkil, okso, izborno supstituisan monocikličan cikloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkilalkil, izborno supstituisan monocikličan heterociklil, izborno supstituisan monocikličan heterociklilalkil, izborno supstituisan monocikličan aril, izborno supstituisan monocikličan heteroaril, -R<4>OR<5>, -R<4>O-R<4>OR<5>, -R<4>N(R<6>)(R<7>), -R<4>SR<5>, -R<4>OR<4>N(R<6>)(R<7>), -R<4>OR<4>C(J)N(R<6>)(R<7>), -C(J)R<9>ili R<4>S(O)tR<8>; pri čemu su supstituenti na Q, kada su prisutni jedna do tri grupa Q<a>, gde je svaki Q<a>nezavisno alkil, halo, haloalkil, alkoksialkil, okso, hidroksil ili alkoksi; svaki R<4>je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza; svaki R<5>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, monocikličan cikloalkil, monocikličan aril, monocikličan heteroaril, monocikličan heterociklil ili monocikličan heterociklilalkil, pri čemu su alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil ili heterociklilalkil grupe u R<5>svaka nezavisno izborno supstituisane sa jednom do tri grupe Q<1>, gde je svaki Q<1>nezavisno alkil, haloalkil ili halo; R<6>i R<7>su izabrani na sledeći način: i) R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili alkil; ili 2 ii) R<6>i R<7>zajedno sa atomom azota na kome su supstituisani formiraju 5 ili 6-člani heterociklil ili heteroaril prsten, izborno supstituisan sa jednim ili dva halo, alkil ili haloalkil; R<8>je alkil, haloalkil ili hidroksialkil; R<9>je alkil ili aril; J je O ili S; i t je 1 ili 2.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R<1>je izborno supstituisan monocikličan aril.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje ima formulu II:
    ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, gde: R<1>je izborno supstituisan monocikličan cikloalkil, izborno supstituisan monocikličan aril, izborno supstituisan monocikličan heteroaril ili izborno supstituisan monocikličan heterociklil; pri čemu su supstituenti na R<1>, kada su prisutni, jedna do tri grupa Q, gde je svaki Q nezavisno alkil, halo, haloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkilalkil, izborno supstituisan monocikličan aril, -R<4>OR<5>, -R<4>SR<5>, -R<4>N(R<6>)(R<7>), R<4>OR<4>N(R<6>)(R<7>) ili R<4>OR<4>C(J)N(R<6>)(R<7>); J je O ili S; svaki R<4>je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza; svaki R<5>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil ili hidroksialkil; i R<6>i R<7>su izabrani na sledeći način: i) R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili alkil; ili ii) R<6>i R<7>zajedno sa atomom azota na kome su supstituisani formiraju 5 ili 6-člani heterociklil ili heteroaril prsten, izborno supstituisan sa jednim ili dva halo, alkil ili haloalkil.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R<1>je izborno supstituisan monocikličan aril; pri čemu su supstituenti na R<1>, kada su prisutni, jedna do tri grupa Q, gde je svaki Q nezavisno alkil, halo, haloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkilalkil, izborno supstituisan monocikličan aril, -R<4>OR<5>, -R<4>SR<5>, -R<4>N(R<6>)(R<7>), R<4>OR<4>N(R<6>)(R<7>) ili R<4>OR<4>C(J)N(R<6>)(R<7>); J je O ili S; svaki R<4>je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza; svaki R<5>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil ili hidroksialkil; i R<6>i R<7>su izabrani na sledeći način: i) R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili alkil; ili ii) R<6>i R<7>zajedno sa atomom azota na kome su supstituisani formiraju 5 ili 6-člani heterociklil ili heteroaril prsten, izborno supstituisan sa jednim ili dva halo, alkil ili haloalkil.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R<1>je izborno supstituisan fenil, izborno supstituisan cikloheksil, izborno supstituisan piperidinil ili izborno supstituisan piridil, pri čemu su supstituenti na R<1>, kada su prisutni, jedna do tri grupe Q, gde je svaki Q nezavisno halo, alkil, -R<4>OR<5>ili -R<4>N(R<6>)(R<7>); svaki R<4>je nezavisno direktna veza ili alkilen; svaki R<5>je nezavisno vodonik, alkil ili haloalkil; i R<6>i R<7>su izabrani na sledeći način: i) R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili alkil; ili ii) R<6>i R<7>zajedno sa atomom azota na kome su supstituisani formiraju 5 ili 6-člani heterociklil prsten.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R<1>je izborno supstituisan fenil, pri čemu su supstituenti na R<1>, kada su prisutni, jedna do tri grupa Q, gde je svaki Q nezavisno fluoro, hloro, metil, terc-butil, -R<4>OR<5>, -R<4>SR<5>ili R<4>OR<4>C(J)N(R<6>)(R<7>); svaki R<4>je nezavisno direktna veza ili metilen; svaki R<5>je nezavisno vodonik, metil, etil ili trifluorometil; i R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili metil.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje ima formulu III
    ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, gde: svaki Q<1>je nezavisno alkil, halo, haloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkilalkil, izborno supstituisan monocikličan aril, -R<4>OR<5>, -R<4>SR<5>, -R<4>N(R<6>)(R<7>), R<4>OR<4>N(R<6>)(R<7>) ili R<4>OR<4>C(J)N(R<6>)(R<7>); J je O ili S; svaki R<4>je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza; svaki R<5>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil ili hidroksialkil; R<6>i R<7>su izabrani na sledeći način: i) R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili alkil; ili ii) R<6>i R<7>zajedno sa atomom azota na kome su supstituisani formiraju 5 ili 6-člani heterociklil ili heteroaril prsten, izborno supstituisan sa jednim ili dva halo, alkil ili haloalkil; i n je 0-3.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje ima formulu IV 1
    ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, gde: Q<2>je vodonik, alkil, halo, haloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkilalkil, izborno supstituisan monocikličan aril, -R<4>OR<5>, -R<4>SR<5>, -R<4>N(R<6>)(R<7>), R<4>OR<4>N(R<6>)(R<7>) ili R<4>OR<4>C(J)N(R<6>)(R<7>); J je O ili S; svaki R<4>je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza; svaki R<5>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil ili hidroksialkil; i R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili alkil.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje ima formulu V
    ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, gde: Q<3>i Q<4>su svaki nezavisno vodonik, alkil, halo, haloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkilalkil, - R<4>OR<5>, -R<4>SR<5>, -R<4>N(R<6>)(R<7>), R<4>OR<4>N(R<6>)(R<7>) ili R<4>OR<4>C(J)N(R<6>)(R<7>); J je O ili S; svaki R<4>je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza; svaki R<5>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil ili alkoksialkil; i R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili alkil.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje ima formulu VI 2
    ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, gde: Q<4>i Q<5>su svaki nezavisno vodonik, alkil, halo, haloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkilalkil, -R<4>OR<5>, -R<4>SR<5>, -R<4>N(R<6>)(R<7>), R<4>OR<4>N(R<6>)(R<7>) ili R<4>OR<4>C(J)N(R<6>)(R<7>); J je O ili S; svaki R<4>je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza; svaki R<5>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, alkoksialkil ili hidroksialkil; i R<6>i R<7>su izabrani na sledeći način: i) R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili alkil; ili ii) R<6>i R<7>zajedno sa atomom azota na kome su supstituisani formiraju 5 ili 6-člani heterociklil ili heteroaril prsten, izborno supstituisan jednim ili dva halo, alkil ili haloalkil.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10, naznačeno time što Q<4>i Q<5>su svaki nezavisno vodonik, halo, alkil, -R<4>N(R<6>)(R<7>) ili -R<4>OR<5>; R<4>je direktna veza ili alkilen; R<5>je vodonik, alkil ili haloalkil; i R<6>i R<7>zajedno sa atomom azota na kome su supstituisani formiraju 6-člani heterociklil.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje ima formulu VII
    ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, gde: Q<5>je vodonik, alkil, halo, haloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkilalkil, -R<4>OR<5>, -R<4>SR<5>, -R<4>N(R<6>)(R<7>), R<4>OR<4>N(R<6>)(R<7>) ili R<4>OR<4>C(J)N(R<6>)(R<7>); J je O ili S; svaki R<4>je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza; svaki R<5>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, alkoksialkil ili hidroksialkil; i R<6>i R<7>su izabrani na sledeći način: i) R<6>i R<7>are svaki nezavisno vodonik ili alkil; ili ii) R<6>i R<7>zajedno sa atomom azota na kome su supstituisani formiraju 5 ili 6-člani heterociklil ili heteroaril prsten, izborno supstituisan sa jednim ili dva halo, alkil ili haloalkil.
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time što Q<5>je vodonik, halo, alkil, -R<4>N(R<6>)(R<7>) ili -R<4>OR<5>; R<4>je direktna veza ili alkilen; i R<5>je vodonik, alkil ili haloalkil; i R<6>i R<7>zajedno sa atomom azota na kome su supstituisani formiraju 6-člani heterociklil.
  14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje ima formulu VIII
    ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, gde: Q<2>i Q<5>su svaki nezavisno vodonik, alkil, halo, haloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkilalkil, izborno supstituisan monocikličan aril, -R<4>OR<5>, -R<4>SR<5>, -R<4>N(R<6>)(R<7>), R<4>OR<4>N(R<6>)(R<7>) ili R<4>OR<4>C(J)N(R<6>)(R<7>); J je O ili S; svaki R<4>je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza; svaki R<5>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil ili hidroksialkil; i 4 R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili alkil, ili R<6>i R<7>zajedno sa atomom azota na kome su supstituisani formiraju 6-člani heterociklil.
  15. 15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 14, naznačeno time što Q<2>i Q<5>su svaki nezavisno vodonik, halo, alkil, izborno supstituisan monocikličan aril ili -R<4>OR<5>; R<4>je direktna veza ili alkilen; i R<5>je vodonik, alkil ili haloalkil.
  16. 16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje ima formulu IX:
    ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf, gde: svaki Q<1>je nezavisno alkil, halo, haloalkil, izborno supstituisan monocikličan cikloalkil; izborno supstituisan monocikličan cikloalkilalkil, izborno supstituisan monocikličan heterociklil, -R<4>OR<5>, -R<4>O-R<4>OR<5>, -R<4>N(R<6>)(R<7>), -R<4>SR<5>, -R<4>OR<4>N(R<6>)(R<7>), -R<4>OR<4>C(J)N(R<6>)(R<7>), -C(J)R<9>ili R<4>S(O)tR<8>; svaki R<4>je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza; svaki R<5>je nezavisno vodonik, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, monocikličan cikloalkil, monocikličan aril, monocikličan heteroaril, monocikličan heterociklil ili monocikličan heterociklilalkil, gde su alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil ili heterociklilalkil grupe u R<5>svaka nezavisno izborno supstituisane sa jednom do tri grupe Q<1>izabrane od alkil, haloalkil ili halo; R<6>i R<7>are svaki nezavisno vodonik ili alkil; R<8>je alkil, haloalkil ili hidroksialkil; R<9>je alkil ili aril; J je O ili S; t je 1 ili 2; i n je 0-3.
  17. 17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je jedinjenje izabrano od sledećih 2-(3-hloro-4-metilfenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid; 2-(4-hlorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-metoksifenil)acetamid; 2-(3-hlorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluorofenil)acetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-ptolilacetamid; 2-(3,4-dihlorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid; 2-(2-hlorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-(trifluorometil)fenil)acetamid; 2-(4-terc-butilfenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-fenilacetamid; 2-(3-hloro-4-fluorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-(trifluorometiltio)fenil)acetamid; 2-(2,6-difluorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-otolilacetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-fluorofenil)acetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2-(2-etoksifenil)-2,2-difluoroacetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-(trifluorometoksi)fenil)acetamid; 2-(3-bromo-4-(trifluorometoksi)fenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid; 2-(3-hloro-4-metoksifenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-mtolilacetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-izopropoksifenil)acetamid; 2-(3,4-difluorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-fluorofenil)acetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-izopropilfenil)acetamid; 2-(2,4-dihlorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-metoksifenil)acetamid; 2-(4-ciklopropilfenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid; 2-(4-hloro-2-fluorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid; 2-(4-hloro-3-fluorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-fluoro-2-metilfenil)acetamid; 2-(3-hloro-2-metilfenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)acetamid; 2-(4-hloro-2-metilfenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-metilfenil)acetamid; 2-(4-hloro-2-(trifluorometil)fenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid; 2-cikloheksil-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid; 2-(4-hloro-2-(trifluorometoksi)fenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-metoksietoksi)fenil)acetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-hidroksietoksi)fenil)acetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-(2-metoksietoksi)fenil)acetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-hidroksietil)fenil)acetamid; 2-(3-(dimetilamino)fenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(piperidin-1-il)fenil)acetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-morfolinofenil)acetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-izopropoksifenil)acetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)acetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2-(2-etoksi-4-fluorofenil)-2,2-difluoroacetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-izopropoksifenil)acetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-fluoro-4-izopropoksifenil)acetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(morfolinometil)fenil)acetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)acetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-izopropoksi-2-metilfenil)acetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-izopropoksi-3-metilfenil)acetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)acetamid; 2-(3-hloro-4-izopropoksifenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-metil-4-(trifluorometoksi)fenil)acetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)acetamid; 2-(5-hloropiridin-2-il)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5-fluoropiridin-2-il)acetamid; 2-(2,4-difluorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid; 2-(4-bromofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-(2-metoksietoksi)fenil)acetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(lhidroksicikloheksil)acetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(1-hidroksiciklopentil)acetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-metil-4-(trifluorometoksi)fenil)acetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2-(3-etoksipiridin-2-il)-2,2-difluoroacetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-metilpiridin-2-il)acetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)acetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2-(2-etoksi-6-fluorofenil)-2,2-difluoroacetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-
    fluorobifenil-4-il)acetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2-(2-etoksi-5-fluorofenil)-2,2-difluoroacetamid; 2-ciklopentil-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid; 2-(3-hloro-4-(trifluorometoksi)fenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-metoksi-2-(trifluorometil)fenil)acetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-(2-hidroksietoksi)fenil)acetamid; 2-(4-hloro-2-etoksifenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-hidroksifenil)acetamid; 4 N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(2-(metilamino)fenil)acetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-izopropoksi-2-(trifluorometil)fenil)acetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-metilcikloheksil)acetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-izopropoksietoksi)fenil)acetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-hidroksifenil)acetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)acetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-metil-2-(trifluorometil)fenil)acetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-(2-metoksietoksi)etoksi)fenil)acetamid; 2-(3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5-izopropilpiridin-2-il)acetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-(metilsulfonil)etoksi)fenil)acetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(3-(metilsulfonil)propil)fenil)acetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-(2-fluoropropan-2-il)fenil)acetamid; 2-(1-benzil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5-metoksipiridin-2-il)acetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)acetamid; 41 2-(5-terc-butilpiridin-2-il)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid; 2-(5-ciklopropilpiridin-2-il)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5-izopropoksipiridin-2-il)acetamid; 2-(5-bromopiridin-2-il)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluoro-2-(trifluorometoksi)fenil)acetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluorocikloheksil)acetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(metilsulfonil)fenil)acetamid; 2-(2-aminopirimidin-5-il)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(5-(trifluorometiltio)piridin-2-il)acetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-(metilamino)etoksi)fenil)acetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)acetamid; 2-(2-aminopirimidin-4-il)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(pirimidin-4-il)acetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-(piperidin-1-il)etoksi)fenil)acetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(2-morfolinoetoksi)fenil)acetamid; 42 2-(3-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etoksi)fenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid; N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-4-il)acetamid; i N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)acetamid; ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat ili polimorf.
  18. 18. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 17 za upotrebu kao lek.
  19. 19. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 17 za upotrebu u postupku za lečenje kancera, naznačeno time što postupak sadrži primenu na sisara koji ima kancer terapeutski efikasne količine jedinjenja.
  20. 20. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 19, naznačeno time što kancer je leukemija.
  21. 21. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 20, naznačeno time što leukemija je hronična limfocitna leukemija, hronična mijelocitna leukemija, akutna limfoblastična leukemija ili akutna mijeloidna leukemija.
  22. 22. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 20 ili 21, naznačeno time što leukemija je akutna mijeloidna leukemija.
  23. 23. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 20 do 22, naznačeno time što leukemija je relapsirana, refraktorna ili rezistentna na uobičajenu terapiju.
  24. 24. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 19 do 23, naznačeno time što postupak dalje sadrži primenu terapeutski efikasne količine sledećeg drugog aktivnog sredstva ili podržavajuće terapije. 4
  25. 25. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 24, naznačeno time što sledeće drugo sredstvo je terapeutsko antitelo koje se specifično vezuje za antigen kancera, hematopoetski faktor rasta, citokin, anti-kancersko sredstvo, antibiotik, inhibitor cox-2, imunomodulatorno sredstvo, imunosupresivno sredstvo, kortikosteroid ili farmakološki aktivni mutant ili njegov derivat. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 44
RS20191550A 2014-07-11 2015-07-10 Antiproliferativna jedinjenja i postupci za njihovu upotrebu RS59619B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462023775P 2014-07-11 2014-07-11
PCT/US2015/039926 WO2016007848A1 (en) 2014-07-11 2015-07-10 Antiproliferative compounds and methods of use thereof
EP15739485.9A EP3166937B1 (en) 2014-07-11 2015-07-10 Antiproliferative compounds and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59619B1 true RS59619B1 (sr) 2020-01-31

Family

ID=53682892

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191550A RS59619B1 (sr) 2014-07-11 2015-07-10 Antiproliferativna jedinjenja i postupci za njihovu upotrebu

Country Status (31)

Country Link
US (6) US9499514B2 (sr)
EP (2) EP3166937B1 (sr)
JP (3) JP6779870B2 (sr)
KR (1) KR102477960B1 (sr)
CN (2) CN106660991B (sr)
AR (1) AR101189A1 (sr)
AU (1) AU2015287688B2 (sr)
BR (1) BR112017000550B1 (sr)
CA (1) CA2954784C (sr)
CL (1) CL2017000075A1 (sr)
CO (1) CO2017000223A2 (sr)
CY (1) CY1122340T1 (sr)
DK (1) DK3166937T3 (sr)
EA (1) EA033633B1 (sr)
EC (1) ECSP17002135A (sr)
ES (2) ES2968308T3 (sr)
HR (1) HRP20191821T1 (sr)
HU (1) HUE046000T2 (sr)
IL (2) IL276946B (sr)
LT (1) LT3166937T (sr)
MX (2) MX395482B (sr)
PL (1) PL3166937T3 (sr)
PT (1) PT3166937T (sr)
RS (1) RS59619B1 (sr)
SA (1) SA517380693B1 (sr)
SG (2) SG11201700126RA (sr)
SI (1) SI3166937T1 (sr)
SM (1) SMT201900686T1 (sr)
TW (1) TWI660952B (sr)
WO (1) WO2016007848A1 (sr)
ZA (1) ZA201700217B (sr)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9603927B2 (en) 2014-02-28 2017-03-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-CD38 antibodies
US9732154B2 (en) 2014-02-28 2017-08-15 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
US9499514B2 (en) * 2014-07-11 2016-11-22 Celgene Corporation Antiproliferative compounds and methods of use thereof
EP3191187B1 (en) 2014-09-09 2021-07-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-cd38 antibodies
JP6802791B2 (ja) * 2014-12-04 2020-12-23 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 急性骨髄性白血病の治療のための抗ｃｄ３８抗体
BR112017024877A2 (pt) 2015-05-20 2019-09-17 Janssen Biotech, Inc. anticorpo anti-cd38 e seu uso no tratamento de amiloidose de cadeia leve e outras malignidades hematológicas positivas para cd38
NZ777133A (en) 2015-06-22 2025-05-02 Janssen Biotech Inc Combination therapies for heme malignancies with anti-cd38 antibodies and survivin inhibitors
US20170044265A1 (en) 2015-06-24 2017-02-16 Janssen Biotech, Inc. Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38
MD3827845T2 (ro) 2015-11-03 2022-09-30 Janssen Biotech Inc Formulări subcutanate de anticorpi anti-CD38 și utilizări ale acestora
US10781261B2 (en) 2015-11-03 2020-09-22 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses
CN108601777B (zh) 2016-01-08 2021-08-03 细胞基因公司 2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的制剂
WO2017120415A1 (en) * 2016-01-08 2017-07-13 Celgene Corporation Solid forms of 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl) methyl)-2,2-difluoroacetamide, and their pharmaceutical compositions and uses
WO2017120446A1 (en) * 2016-01-08 2017-07-13 Celgene Corporation Methods for treating cancer and the use of biomarkers as a predictor of clinical sensitivity to therapies
BR112018013761A2 (pt) * 2016-01-08 2018-12-11 Celgene Corp compostos antiproliferativos e suas composições farmacêuticas e usos
JP7163281B2 (ja) * 2016-06-06 2022-10-31 セルジーン コーポレイション ２－（４－クロロフェニル）－ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドによる血液系悪性腫瘍の治療
US20190233533A1 (en) 2016-06-28 2019-08-01 Umc Utrecht Holding B.V. Treatment Of IgE-Mediated Diseases With Antibodies That Specifically Bind CD38
US11535603B1 (en) 2016-09-30 2022-12-27 Deuterx, Llc Deuterium-enriched piperidinonyl-oxoisoindolinyl acetamides and methods of treating medical disorders using same
CN106928253A (zh) * 2017-03-09 2017-07-07 武汉工程大学 一种唑啉草酯的制备方法
EP3644999B1 (en) 2017-06-30 2022-12-14 Celgene Corporation Compositions and methods of use of 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl) methyl) -2,2-difluoroacetamide
MA50514A (fr) 2017-10-31 2020-09-09 Janssen Biotech Inc Méthodes de traitement du myélome multiple à haut risque
CN107827721B (zh) * 2017-11-17 2021-03-16 上海恩氟佳科技有限公司 一种合成4-氟环己酮的方法
KR20200105662A (ko) * 2018-01-02 2020-09-08 셀진 코포레이션 2-(4-클로로페닐)-n-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 동위 이성질체
KR20250020690A (ko) * 2018-06-29 2025-02-11 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 세레블론(crbn)에 대한 리간드
BR122022012697B1 (pt) 2018-07-10 2023-04-04 Novartis Ag Usos de derivados de 3-(5-hidróxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona, e kit
CA3125189A1 (en) * 2018-12-31 2020-07-09 Celgene Corporation Compositions and methods of use of 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5yl) methyl)-2,2-difluoroacetamide
WO2020165834A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Novartis Ag Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
US11306101B2 (en) * 2019-05-31 2022-04-19 Celgene Corporation Substituted 1-oxo-isoindoline-5-carboxamide compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US11583536B2 (en) 2019-10-21 2023-02-21 Celgene Corporation Substituted 4-aminoisoindoline-1,3-dione compounds and second active agents for combined use
AU2020379680A1 (en) * 2019-11-05 2022-05-26 Celgene Corporation Combination therapy with 2-(4-chlorophenyl)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl) methyl)-2,2-difluoroacetamide
GB201916600D0 (en) * 2019-11-14 2020-01-01 Syngenta Crop Protection Ag 81991-gb-reg-org-nat-1
AR120481A1 (es) * 2019-11-19 2022-02-16 Bristol Myers Squibb Co Compuestos útiles como inhibidores de la proteína helios
AU2020396543A1 (en) * 2019-12-06 2022-06-16 Celgene Corporation Processes for preparing 2-(4-chlorophenyl)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)methyl)-2,2-difluoroacetamide
EP4126067A4 (en) * 2020-03-31 2024-12-04 Orum Therapeutics Inc. NEODEGRADER CONJUGATES
BR112022026090A2 (pt) 2020-06-25 2023-01-17 Celgene Corp Métodos para tratar câncer com terapias de combinação
WO2022029138A1 (en) * 2020-08-03 2022-02-10 Captor Therapeutics S.A. Low molecular weight protein degraders and their applications
PE20230847A1 (es) 2020-09-23 2023-05-23 St Jude Childrens Res Hospital Inc Analogos de n-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)arilsufonamida sustituidos como modulares de la proteina cereblon
MX2023008296A (es) 2021-01-13 2023-09-29 Monte Rosa Therapeutics Inc Compuestos de isoindolinona.
CA3217214A1 (en) * 2021-05-06 2022-11-10 Michael POURDEHNAD Methods of treatment with n-((r)-1-(3-chloropyridin-2-yl)- 2,2,2-trifluoroethyl)-2-((s)-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1- oxoisoindoline-5-carboxamide
BR112023023939A2 (pt) * 2021-05-19 2024-04-30 Syngenta Crop Protection Ag Método de controle de ervas daninhas
EP4091449A1 (en) * 2021-05-19 2022-11-23 Syngenta Crop Protection AG Weed control method
JP2024533309A (ja) * 2021-09-08 2024-09-12 オラム・セラピューティクス・インコーポレイテッド 抗体薬物複合体に使用するためのリンカー
CN119546605A (zh) * 2022-08-01 2025-02-28 苏州开拓药业股份有限公司 一种蛋白降解剂
KR20250069578A (ko) * 2022-10-06 2025-05-19 오름테라퓨틱 주식회사 신규분해약물 접합체
AU2024223101A1 (en) * 2023-02-15 2025-09-04 CSPC Megalith Biopharmaceutical Co., Ltd. Domide molecular glue derivative and use thereof
WO2024178348A2 (en) * 2023-02-24 2024-08-29 Ppm Biopharma Llc Pleiotropic pathway modifier compounds and method of treating diseases

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
GB1429184A (en) 1972-04-20 1976-03-24 Allen & Hanburys Ltd Physically anti-inflammatory steroids for use in aerosols
US4044126A (en) 1972-04-20 1977-08-23 Allen & Hanburys Limited Steroidal aerosol compositions and process for the preparation thereof
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
ES8702440A1 (es) 1984-10-04 1986-12-16 Monsanto Co Un procedimiento para la preparacion de una composicion de polipeptido inyectable sustancialmente no acuosa.
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5391485A (en) 1985-08-06 1995-02-21 Immunex Corporation DNAs encoding analog GM-CSF molecules displaying resistance to proteases which cleave at adjacent dibasic residues
JPS63500636A (ja) 1985-08-23 1988-03-10 麒麟麦酒株式会社 多分化能性顆粒球コロニー刺激因子をコードするｄｎａ
US4810643A (en) 1985-08-23 1989-03-07 Kirin- Amgen Inc. Production of pluripotent granulocyte colony-stimulating factor
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
IT1246382B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5360352A (en) 1992-12-24 1994-11-01 The Whitaker Corporation Wire retainer for current mode coupler
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US6274552B1 (en) 1993-03-18 2001-08-14 Cytimmune Sciences, Inc. Composition and method for delivery of biologically-active factors
US5985307A (en) 1993-04-14 1999-11-16 Emory University Device and method for non-occlusive localized drug delivery
US5523092A (en) 1993-04-14 1996-06-04 Emory University Device for local drug delivery and methods for using the same
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6004534A (en) 1993-07-23 1999-12-21 Massachusetts Institute Of Technology Targeted polymerized liposomes for improved drug delivery
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5759542A (en) 1994-08-05 1998-06-02 New England Deaconess Hospital Corporation Compositions and methods for the delivery of drugs by platelets for the treatment of cardiovascular and other diseases
US5660854A (en) 1994-11-28 1997-08-26 Haynes; Duncan H Drug releasing surgical implant or dressing material
US6316652B1 (en) 1995-06-06 2001-11-13 Kosta Steliou Drug mitochondrial targeting agents
WO1997001331A2 (en) 1995-06-27 1997-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing sustained-release preparation
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
US6039975A (en) 1995-10-17 2000-03-21 Hoffman-La Roche Inc. Colon targeted delivery system
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
TW345603B (en) 1996-05-29 1998-11-21 Gmundner Fertigteile Gmbh A noise control device for tracks
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
AU722289B2 (en) 1996-10-01 2000-07-27 Aptalis Pharmatech, Inc. Taste-masked microcapsule compositions and methods of manufacture
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
EP0839525B1 (en) 1996-10-31 2004-08-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6131570A (en) 1998-06-30 2000-10-17 Aradigm Corporation Temperature controlling device for aerosol drug delivery
DE69719367T2 (de) 1996-12-20 2003-10-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Verfahren zur herstellung einer zusammensetzung mit verzoegerter abgabe
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6060082A (en) 1997-04-18 2000-05-09 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery
CA2316273A1 (en) 1998-01-16 1999-07-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release composition, method of its production and use thereof
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
US6048736A (en) 1998-04-29 2000-04-11 Kosak; Kenneth M. Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6271359B1 (en) 1999-04-14 2001-08-07 Musc Foundation For Research Development Tissue-specific and pathogen-specific toxic agents and ribozymes
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US7393862B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
US20080051379A1 (en) 2004-12-01 2008-02-28 Trustees Of Boston University Compositions and Methods for the Treatment of Peripheral B-Cell Neoplasms
US8877780B2 (en) 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
JP5523831B2 (ja) * 2006-08-30 2014-06-18 セルジーン コーポレイション ５−置換イソインドリン化合物
US7964354B2 (en) * 2007-12-20 2011-06-21 Celgene Corporation Use of micro-RNA as a biomarker of immunomodulatory drug activity
MX361467B (es) 2008-10-29 2018-12-06 Celgene Corp Compuestos de isoindolina para uso en el tratamiento de cancer.
US9499514B2 (en) * 2014-07-11 2016-11-22 Celgene Corporation Antiproliferative compounds and methods of use thereof
WO2017120415A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Celgene Corporation Solid forms of 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl) methyl)-2,2-difluoroacetamide, and their pharmaceutical compositions and uses
BR112018013761A2 (pt) 2016-01-08 2018-12-11 Celgene Corp compostos antiproliferativos e suas composições farmacêuticas e usos
CN108601777B (zh) 2016-01-08 2021-08-03 细胞基因公司 2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的制剂
JP7163281B2 (ja) 2016-06-06 2022-10-31 セルジーン コーポレイション ２－（４－クロロフェニル）－ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドによる血液系悪性腫瘍の治療

Also Published As

Publication number Publication date
NZ728127A (en) 2021-08-27
SG11201700126RA (en) 2017-02-27
CA2954784C (en) 2023-03-07
EA201790174A1 (ru) 2017-07-31
US9499514B2 (en) 2016-11-22
LT3166937T (lt) 2019-11-25
US9968596B2 (en) 2018-05-15
MX2017000408A (es) 2017-05-01
BR112017000550B1 (pt) 2023-01-10
ES2760003T3 (es) 2020-05-12
IL276946A (en) 2020-10-29
US20170007590A1 (en) 2017-01-12
SMT201900686T1 (it) 2020-01-14
HRP20191821T1 (hr) 2019-12-27
PT3166937T (pt) 2019-12-12
JP2021011495A (ja) 2021-02-04
IL276946B (en) 2022-08-01
TW201613887A (en) 2016-04-16
ZA201700217B (en) 2018-04-25
CN106660991B (zh) 2020-03-13
MX2020007485A (es) 2020-09-14
CA2954784A1 (en) 2016-01-14
SG10202010780WA (en) 2020-12-30
US20180021325A1 (en) 2018-01-25
HUE046000T2 (hu) 2020-01-28
IL250008B (en) 2020-09-30
EP3594211B1 (en) 2023-10-25
BR112017000550A2 (pt) 2017-11-14
US9808451B2 (en) 2017-11-07
US11241423B2 (en) 2022-02-08
WO2016007848A1 (en) 2016-01-14
CL2017000075A1 (es) 2017-08-11
PL3166937T3 (pl) 2020-02-28
ES2968308T3 (es) 2024-05-08
EP3166937A1 (en) 2017-05-17
AU2015287688A1 (en) 2017-02-02
CO2017000223A2 (es) 2017-03-31
CN106660991A (zh) 2017-05-10
EA033633B1 (ru) 2019-11-12
AU2015287688B2 (en) 2019-05-02
NZ765933A (en) 2021-10-29
CN111170991B (zh) 2023-10-31
SI3166937T1 (sl) 2020-01-31
JP6779870B2 (ja) 2020-11-04
US20220387413A1 (en) 2022-12-08
KR102477960B1 (ko) 2022-12-16
MX395482B (es) 2025-03-26
TWI660952B (zh) 2019-06-01
US20180221361A1 (en) 2018-08-09
EP3166937B1 (en) 2019-09-04
DK3166937T3 (da) 2019-10-21
EP3594211A1 (en) 2020-01-15
MX373935B (es) 2020-07-13
KR20170036698A (ko) 2017-04-03
JP2023011732A (ja) 2023-01-24
SA517380693B1 (ar) 2021-04-14
US20160009683A1 (en) 2016-01-14
AR101189A1 (es) 2016-11-30
CN111170991A (zh) 2020-05-19
JP2017525757A (ja) 2017-09-07
US20200163948A1 (en) 2020-05-28
ECSP17002135A (es) 2017-03-31
CY1122340T1 (el) 2021-01-27
IL250008A0 (en) 2017-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11241423B2 (en) Antiproliferative compounds and methods of use thereof
US20250092012A1 (en) Gspt1 compounds and methods of use of the novel compounds
HK1241853A1 (en) Antiproliferative compounds and methods of use thereof
HK1241853B (en) Antiproliferative compounds and methods of use thereof
HK40029947A (en) Antiproliferative compounds and methods of synthesizing thereof
NZ765933B2 (en) Antiproliferative compounds and methods of use thereof
NZ728127B2 (en) Antiproliferative compounds and methods of use thereof