TWI660952B - 抗增生化合物及其使用方法 - Google Patents

抗增生化合物及其使用方法 Download PDF

Info

Publication number
TWI660952B
TWI660952B TW104122680A TW104122680A TWI660952B TW I660952 B TWI660952 B TW I660952B TW 104122680 A TW104122680 A TW 104122680A TW 104122680 A TW104122680 A TW 104122680A TW I660952 B TWI660952 B TW I660952B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
methyl
dioxopiperidin
alkyl
difluoro
compound
Prior art date
Application number
TW104122680A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201613887A (en
Inventor
約書亞 漢森
馬修 丹尼爾 寇瑞亞
拉札 拉赫加
吉羅那 安東尼亞 羅培茲
艾蜜莉 萊契克
漢華 文
喬治Ｗ 牧勒
伊赫Ｍ 卡利歐
Original Assignee
美商西建公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商西建公司 filed Critical 美商西建公司
Publication of TW201613887A publication Critical patent/TW201613887A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI660952B publication Critical patent/TWI660952B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本發明揭示一種式I化合物，其用於治療、預防或處理癌症。亦揭示治療、預防或處理諸如白血病的癌症之方法，其包含投與該等化合物。在某些實施例中，該治療方法包含投與本文提供的化合物與第二藥劑的組合。亦揭示包含該等化合物之醫藥組合物及單一單位劑型。

Description

抗增生化合物及其使用方法 相關申請案之交叉參考
本申請案主張2014年7月11日申請之美國臨時申請案第62/023,775號之權益，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
本文提供治療、預防或處理癌症之化合物。亦提供包含該等化合物之醫藥組合物及該等化合物及組合物之使用方法。在某些實施例中，該等方法涵蓋使用本文提供之該等化合物治療、預防或處理癌症，包括實體腫瘤及血源性腫瘤。
癌症之病理學
癌症之主要特徵在於源自既定正常組織之異常細胞數增加、此等異常細胞侵入鄰近組織或惡性細胞經淋巴或血源性擴散至區域淋巴結及遠程部位(癌轉移)。臨床數據及分子生物學研究指示癌症為以可在特定條件下發展為瘤形成之微小腫瘤前期病變起始之多步驟過程。瘤性病變可無性地演化且尤其在瘤性細胞逃脫宿主之免疫監控的條件下顯現出侵入、生長、轉移及異質之能力增加。Roitt,I.,Brostoff,J及Kale,D.,Immunology,17.1-17.12(第3版，Mosby,St.Louis,Mo.,1993)。
存在詳細描述於醫學文獻中之很多種癌症。實例包括肺癌、結 腸癌、直腸癌、前列腺癌、乳癌、腦癌及腸癌。癌症之發病率隨著一般人群老齡化、隨著新癌症出現且隨著易患病人群(例如受AIDS感染或過度暴露於日光之人群)增長而繼續攀升。因此，對可用於治療患有癌症之患者的新方法及組合物存在極大需要。
許多類型之癌症與新血管形成(稱作血管生成之過程)相關。已闡明涉及腫瘤誘發血管生成之若干機制。此等機制中最具指導性的為由具有血管生成特性之細胞激素之腫瘤細胞分泌。此等細胞激素之實例包括酸性及鹼性纖維母細胞生長因子(a,b-FGF)、血管生成素、血管內皮生長因子(VEGF)及TNF-α。或者，腫瘤細胞可經由產生蛋白酶且隨後使儲存一些細胞激素(例如b-FGF)之細胞外基質分解而釋放血管生成肽。血管生成亦可間接經由發炎性細胞(尤其巨噬細胞)募集且其隨後釋放血管生成細胞激素(例如TNF-α、b-FGF)而誘發。
淋巴瘤係指起源於淋巴系統之癌症。淋巴瘤之特徵在於淋巴細胞(B淋巴細胞及T淋巴細胞(亦即B細胞及T細胞))之惡性贅瘤。淋巴瘤一般起始於淋巴結或包括(但不限於)胃或腸在內之器官中的淋巴組織之集合。在一些情況下淋巴瘤可能涉及骨髓及血液。淋巴瘤可由一個部位擴散至身體之其他部分。
各種形式淋巴瘤之治療描述於例如美國專利第7,468,363號中，該文獻以全文引用的方式併入本文中。此類淋巴瘤包括(但不限於)霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚B細胞淋巴瘤、活化B細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡中心性淋巴瘤、轉型淋巴瘤、中間分化型淋巴球性淋巴瘤、中間型淋巴球性淋巴瘤(ILL)、彌漫性分化不良型淋巴球性淋巴瘤(PDL)、中心細胞淋巴瘤、彌漫性小核裂細胞淋巴瘤(DSCCL)、周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)、皮膚T細胞淋巴瘤及外套層淋巴瘤及低級濾泡性淋巴瘤。
到霍奇金氏淋巴瘤(NHL)為美國男性與女性中第五位最常見的癌症，在2007年估計有63,190例新病例及18,660例死亡。Jemal A等人，CA Cancer J Clin 2007；57(1)：43-66。NHL發生機率隨著年齡增長而增加，且在過去十年中老年人中NHL之發生率已不斷增加，從而使得關注美國群體之老齡化趨勢。同上Clarke C A等人，Cancer 2002；94(7)：2015-2023。
彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)約占非霍奇金氏淋巴瘤之三分之一。儘管一些DLBCL患者已利用傳統化學療法治癒，但其餘患者卻死於該疾病。抗癌藥使得可能藉由在成熟T細胞及B細胞中直接誘導細胞凋亡而快速且持續地耗乏淋巴細胞。參見K.Stahnke.等人，Blood 2001,98：3066-3073。已展示絕對淋巴細胞計數(ALC)為濾泡非霍奇金氏淋巴瘤之預後因子且當前結果已表明在診斷時ALC為彌漫性大B細胞淋巴瘤中的重要預後因子。參見D.Kim等人，Journal of Clinical Oncology,2007 ASCO Annual Meeting Proceedings第I部分.第25卷，第18S期(6月20日增刊)，2007：8082。
白血病係指造血組織的惡性贅瘤。各種形式之白血病描述於例如美國專利第7,393,862號及2002年5月17日申請之美國臨時專利申請案第60/380,842號中，該等文獻以全文引用的方式併入本文中。儘管據報導病毒在動物中引發若干種形式之白血病，但在人類中白血病之病因在很大程度上未知。The Merck Manual,944-952(第17版1999)。惡性轉型作用通常經由兩步或兩步以上發生在一單個細胞中，隨後增殖且無性地擴張。在一些白血病中，已根據一致白血病細胞形態及特殊臨床特徵鑑別出特定染色體易位(例如在慢性骨髓細胞白血病中9與22之易位，及在急性前髓細胞白血病中15與17之易位)。急性白血病主要為未分化細胞群體且慢性白血病為更成熟之細胞形態。
急性白血病分為淋巴母細胞(ALL)類型及非淋巴母細胞(ANLL)類型。The Merck Manual,946-949(第17版1999)。其可根據法美英(FAB)分類法或根據其分化之類型及程度藉由其形態學及細胞化學外形進一步細分。使用特異性B細胞及T細胞及骨髓抗原單株抗體最有助於分類。ALL主要為一種兒童疾病，其由實驗室研究結果及骨髓檢查確定。ANLL(亦稱為急性骨髓白血病或急性骨髓母細胞白血病(AML))在所有年齡皆可發生，且在成年人中為更常見之急性白血病；其為通常與輻射為病原體相關之形態。
將慢性白血病描述為慢性淋巴球性白血病(CLL)或慢性骨髓細胞白血病(CML)。The Merck Manual,949-952(第17版1999)。CLL之特徵為在血液、骨髓及淋巴器官中之成熟淋巴細胞之出現。CLL之標誌為持續、絕對之淋巴細胞增多(>5,000/μL)及骨髓中之淋巴細胞增多。大多數CLL患者之具有B細胞特徵之淋巴細胞亦無性地擴張。CLL為一種中年或老年疾病。在CML中，典型特徵為在血液、骨髓、肝臟、脾及其他器官中之所有分化階段之顆粒性細胞優勢顯著。症狀患者在診斷時，總白血球(WBC)計數通常為約200,000/μL，但可達到1,000,000/μL。CML因存在費城染色體，故相對易於診斷。
除急性及慢性分類之外，贅瘤亦基於使前驅體或周邊產生該病症之細胞進行分類。參見例如美國專利公開案第2008/0051379號，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。前驅體贅瘤包括ALL及淋巴母細胞淋巴瘤且在淋巴細胞分化成T細胞或B細胞之前發生於淋巴細胞中。周邊贅瘤為發生於已分化成T細胞或B細胞之淋巴細胞中之贅瘤。此類周邊贅瘤包括(但不限於)B細胞CLL、B細胞前淋巴球性白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、黏膜相關淋巴組織之結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結內邊緣區淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤、毛細胞白血病、漿細胞瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤及伯基特 淋巴瘤(Burkitt lymphoma)。在超過95%之CLL病例中，無性擴增具有B細胞譜系。參見Cancer：Principles & Practice of Oncology(第3版)(1989)(第1843-1847頁)。在少於5%之CLL病例中，腫瘤細胞具有T細胞表型。儘管有此等分類，然而正常造血作用之病理性障礙仍為所有白血病之標誌。
多發性骨髓瘤(MM)為骨髓中漿細胞之癌症。通常，漿細胞產生抗體且在免疫功能中起關鍵作用。然而，此等細胞之不受控生長會引起骨痛及骨折、貧血、感染及其他併發症。多發性骨髓瘤為第二大常見血液學惡性疾病，但多發性骨髓瘤之確切起因仍然未知。多發性骨髓瘤在血液、尿及器官中引起高含量蛋白質，包括(但不限於)M-蛋白及其他免疫球蛋白(抗體)、白蛋白及β-2微球蛋白。M-蛋白(單株蛋白質之簡稱)，亦稱為副蛋白質，為骨髓瘤漿細胞產生之特別異常之蛋白質，且可見於幾乎所有患有多發性骨髓瘤之患者之血液或尿中。
骨骼症狀(包括骨痛)為多發性骨髓瘤臨床上最重要之症狀之一。惡性漿細胞釋放破骨細胞刺激因子(包括IL-1、IL-6及TNF)，其使鈣自骨流失從而導致溶骨病變；高鈣血症為另一症狀。破骨細胞刺激因子，亦稱為細胞激素，可阻止細胞凋亡或骨髓瘤細胞死亡。50%之患者具有診斷時可以放射學方式偵測到之骨髓瘤相關骨骼病變。多發性骨髓瘤之其他常見臨床症狀包括多發性神經病變、貧血、黏性過大、感染及腎機能不全。
實體腫瘤為組織之異常物質，其可含有但通常不含囊腫或液區。實體腫瘤可為良性腫瘤(不為癌症)或惡性腫瘤(癌症)。實體腫瘤之不同類型根據形成其之細胞類型來命名。實體腫瘤類型之實例包括(但不限於)惡性黑素瘤、腎上腺癌、乳癌、腎細胞癌、胰臟癌、非小細胞肺癌(NSCLC)及未知原發性癌瘤。通常投與患有各種類型或病期之實體腫瘤之患者的藥物包括(但不限於)西樂葆(celebrex)、依託泊苷 (etoposide)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、多烯紫杉醇(docetaxel)、卡培他濱(apecitabine)、IFN、他莫昔芬(tamoxifen)、IL-2、GM-CSF或其組合。
儘管初始療法後達成症狀完全緩解之患者具有良好治癒機會，但少於10%之無反應或復發之患者持續3年以上達成治癒或反應。參見CernyT等人，Ann Oncol 2002；13增刊4：211-216。
已知利妥昔單抗(Rituximab)耗乏正常宿主B細胞。參見M.Aklilu等人，Annals of Oncology 15：1109-1114,2004。利妥昔單抗耗乏B細胞之長期免疫作用及在淋巴瘤患者中復原B細胞池之特徵並未充分限定，但此療法廣泛使用。參見Jennifer H.Anolik等人，Clinical Immunology，第122卷，第2期，2007年2月，第139-145頁。
用於患有復發或難治性疾病之患者的方法嚴重依賴於實驗性治療，隨後為幹細胞移植，其可能不適於體能狀態不佳或老年之患者。因此，對可用於治療患有NHL之患者之新方法存在極大需要。
已充分確立癌症與細胞代謝改變之間的關聯。參見Cairns,R.A.等人，Nature Rev.,2011,11：85-95。應瞭解，腫瘤細胞代謝及其相關遺傳變化可使得鑑別癌症治療之改良方法。同上。舉例而言，經由葡萄糖代謝增加實現之腫瘤細胞存活及增殖與PIK3路徑有關，由此諸如PTEN之腫瘤抑制基因中之突變會活化腫瘤細胞代謝。同上。AKT1(亦稱為PKB)藉由與PFKFB3、ENTPD5、mTOR及TSC2(亦稱為馬鈴薯球蛋白)之各種相互作用刺激與腫瘤細胞生長相關之葡萄糖代謝)。同上。
轉錄因子HIF1及HIF2主要引起對通常與腫瘤相關之低氧條件之細胞響應。同上。一旦活化，HIF1提昇腫瘤細胞進行糖酵解之能力。同上。因而，HIF1之抑制可減緩或逆轉腫瘤細胞代謝。HIF1之活化與PI3K、腫瘤抑制蛋白(諸如VHL)、丁二酸去氫酶(SDH)及反丁烯二 酸水合酶有關。同上。致癌轉錄因子MYC亦與腫瘤細胞代謝，特定言之糖酵解有關。同上。MYC亦藉由麩醯胺酸代謝路徑提昇細胞增生。同上。
AMP活化蛋白質激酶(AMPK)充當腫瘤細胞為了增殖必須克服之代謝檢查點。同上。已鑑別抑止腫瘤細胞中AMPK信號傳導之若干突變。參見Shackelford,D.B.及Shaw,R.J.,Nature Rev.Cancer,2009,9：563-575。STK11已鑑別為與AMPK之作用相關之腫瘤抑制基因。參見Cairns,R.A.等人，Nature Rev.,2011,11：85-95。
轉錄因子p53(一種腫瘤抑制因子)在調節細胞代謝中亦具有重要作用。同上。腫瘤細胞中p53之損失為糖分解路徑之腫瘤細胞代謝改變作出了突出貢獻。同上。在調整腫瘤細胞代謝中化學治療劑之另一潛在標靶OCT1轉錄因子可與p53協作。同上。
丙酮酸激酶M2(PKM2)有助於改變細胞代謝，該等改變賦予藉由支持細胞增生癌細胞代謝優勢。同上。舉例而言，已發現表現PKM2優於PKM1之肺癌細胞具有此類優勢。同上。在臨床中，PKM2已鑑別為在許多癌症類型中過度表現。同上。因此，PKM2可以為及早偵測腫瘤之有用生物標記。
已發現異檸檬酸去氫酶IDH1及IDH2之突變與腫瘤形成有關，在神經膠母細胞瘤及急性骨髓白血病中尤其如此。參見Mardis,E.R.等人，N.Engl.J.Med.,2009,361：1058-1066；Parsons,D.W.等人，Science,2008,321：1807-1812。
癌症之發病率隨著一般人群老齡化、隨著新癌症出現且隨著易患病人群(例如，受AIDS感染、老年或過度暴露於日光之人群)增長而繼續攀升。因此，對可用於治療患有癌症之患者，包括(但不限於)患有淋巴瘤、NHL、多發性骨髓瘤、AML、白血病及實體腫瘤之患者之新方法、治療及組合物存在極大需要。
因此，可控制及/或抑制不合需要之血管生成或抑制某些細胞激素(包括TNF-α)產生之化合物可適用於治療及預防各種形成之癌症。
癌症治療方法
當前之癌症療法可包括手術、化學療法、激素療法及/或輻射治療以根除患者中之瘤性細胞(參見，例如Stockdale,1998,Medicine，第3卷，Rubenstein及Federman編，第12章，第IV節)。最近，癌症療法亦可包括生物學療法或免疫療法。所有此等方法對於患者而言均可能具有顯著缺點。舉例而言，手術可因患者之健康狀況而不當或可能不為患者所接受。另外，手術可能會不完全移除瘤性組織。輻射療法僅當瘤性組織與正常組織相比顯示對輻射更敏感時有效。輻射療法亦可常引起嚴重副作用。激素療法很少以單藥劑形式給與。儘管激素療法可能有效，但其常用於在其他治療已移除大部分癌細胞後預防或延遲癌症復發。某些生物療法及其他療法數量有限且可能產生副作用，諸如皮疹或腫脹、類流感症狀(包括發熱、發冷及疲勞)、消化道問題或過敏性反應。
就化學療法而言，存在可用於治療癌症之多種化學治療劑。多種癌症化學治療劑藉由抑制DNA合成直接起作用或藉由抑制三磷酸脫氧核糖核苷酸前驅體之生物合成以阻止DNA複製及伴隨細胞分裂而間接起作用。Gilman等人，Goodman and Gilman's：The Pharmacological Basis of Therapeutics，第十版(McGraw Hill,New York)。
儘管可用多種化學治療劑，但化學療法仍有許多缺點。Stockdale,Medicine，第3卷，Rubenstein及Federman編，第12章，第10節，1998。幾乎所有化學治療劑均具有毒性，且化學療法引起顯著且通常危險之副作用，包括嚴重噁心、骨髓細胞減少及免疫抑制。另外，即使以化學治療劑之組合來投藥，許多腫瘤細胞仍對該等化學治療劑具抗性或發展成抗性。實際上，對治療方案中所使用之特定化學 治療劑具抗性之彼等細胞常經證實對其他藥物具抗性，即使彼等藥劑由與特定治療中所使用之藥物之彼等機制不同之機制起作用。此現象稱為多重抗藥性。由於耐藥性，許多癌症證實以標準化學治療劑之治療方案難治癒。
存在對治療、預防及處理癌症，包括對標準治療，諸如手術、放射療法、化學療法及激素療法具有抗性之癌症，同時減少或避免與習知療法相關之毒性及/或副作用的安全且有效之化合物及方法之明顯需要。
本文提供化合物、含有該等化合物之醫藥組合物及其在治療癌症，包括實體腫瘤及血源性腫瘤中之使用方法。在一個實施例中，用於本文提供之組合物及方法的化合物為式I化合物：
或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物，其中：R1為H、視情況經取代之烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；R2及R3各為鹵基；及其中R1上之取代基若存在，則為1至3個基團Q，其中各Q獨立地為烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基烷基、側氧基、羥基、烷氧基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、-R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8；各R4獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵； 各R5獨立地為氫、烷基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基，其中R5中之烷基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基各自獨立地視情況經1至3個基團Q1取代，其中各Q1獨立地為烷基、鹵烷基或鹵基；R6及R7選擇如下：i)R6及R7各自獨立地為氫或烷基；或ii)R6及R7連同其上發生取代之氮原子一起形成5或6員雜環基或雜芳基環，視情況經一或兩個鹵基、烷基或鹵烷基取代；R8為烷基、鹵烷基或羥基烷基；R9為烷基或芳基；J為O或S；及t為1或2。
本文提供化合物、含有該等化合物之醫藥組合物及其在治療癌症，包括實體腫瘤及血源性腫瘤中之使用方法。
在一個實施例中，用於本文提供之組合物及方法之化合物為式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物，其中：R1為H、視情況經取代之烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；R2及R3各為鹵基；及其中R1上之取代基若存在，則為1至3個基團Q，其中各Q獨立地為烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷氧基、環烷基、環烷基烷基、-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)或-R4OR4C(J)N(R6)(R7)；各R4獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵；各R5獨立地為氫、烷基、鹵烷基或羥基烷基；及 R6及R7各自獨立地為氫或烷基。
在一個實施例中，用於本文提供之組合物及方法之化合物為式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物，其中：R1為視情況經取代之環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；R2及R3各為鹵基；及其中R1上之取代基若存在，則為1至3個基團Q，其中各Q獨立地為烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)或-R4OR4C(J)N(R6)(R7)；各R4獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵；各R5獨立地為氫、烷基、鹵烷基或羥基烷基；及R6及R7各自獨立地為氫或烷基，或R6及R7連同其上發生取代之氮原子一起形成5或6員雜環基或雜芳基環，視情況經一或兩個鹵基、烷基或鹵烷基取代。
在一個實施例中，本文提供之化合物為式I化合物。在一個實施例中，本文提供之化合物為式I化合物之醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，本文提供之化合物為式I化合物之溶劑合物。在一個實施例中，本文提供之化合物為式I化合物之水合物。在一個實施例中，本文提供之化合物為式I化合物之籠形物。
亦提供經調配藉由適當途徑及手段投與之醫藥組合物，其含有有效濃度之本文提供之化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物中之一或多者，且任選地包含至少一種醫藥載劑。
在一個實施例中，醫藥組合物傳遞有效量用於治療癌症，包括實體腫瘤及血源性腫瘤。在一個實施例中，醫藥組合物傳遞有效量用 於預防癌症，包括實體腫瘤及血源性腫瘤。在一個實施例中，醫藥組合物傳遞有效量用於改善癌症，包括實體腫瘤及血源性腫瘤。
本文亦提供使用一或多種本文提供之化合物或組合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物與療法(例如對癌症或其症狀具有活性之另一醫藥劑)組合的組合療法。方法範疇內之療法之實例包含(但不限於)手術、化學療法、放射療法、激素療法、生物療法、免疫療法及其組合。
本文中提供之化合物或組合物或其醫藥學上可接受之衍生物可與投與一或多種上述療法同時、在其之前或之後投與。亦提供含有本文中提供之化合物及一或多種上述藥劑之醫藥組合物。
在某些實施例中，本文提供治療、預防或改善癌症，包括實體腫瘤及血源性腫瘤或其一或多種症狀或病因之方法。在某些實施例中，本文提供預防癌症，包括實體腫瘤及血源性腫瘤或其一或多種症狀或病因之方法。在某些實施例中，本文提供改善癌症，包括實體腫瘤及血源性腫瘤或其一或多種症狀或病因之方法。在某些實施例中，血源性腫瘤為白血病。在某些實施例中，本文提供之方法涵蓋治療各種形式之白血病，諸如慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓白血病及急性骨髓母細胞白血病之方法。在某些實施例中，本文提供之方法涵蓋預防各種形式之白血病，諸如慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓白血病及急性骨髓母細胞白血病之方法。在某些實施例中，本文提供之方法涵蓋處理各種形式之白血病，諸如慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓白血病及急性骨髓母細胞白血病之方法。本文所提供之方法包括治療復發、難治癒或具有抗性之白血病。本文所提供之方法包括預防復發、難治癒或具有抗 性之白血病。本文所提供之方法包括處理復發、難治癒或具有抗性之白血病。在一個實施例中，本文提供之方法涵蓋治療急性骨髓白血病之方法。在一個實施例中，本文提供之方法涵蓋預防急性骨髓白血病之方法。在一個實施例中，本文提供之方法涵蓋處理急性骨髓白血病之方法。
在實踐該等方法中，向展示待治療之疾病或病症之症狀的個體投與有效量之化合物或含有治療有效濃度之化合物之組合物。該等量可有效改善或消除疾病或病症之一或多種症狀。
進一步提供包含一或多個填充有醫藥組合物之一或多種成分之容器的醫藥包裝或套組。視情況與該(等)容器相關聯者為由管理藥物或生物製品之製造、使用或銷售之政府機構所規定形式之通知，該通知反映該製造、使用或銷售機構批准用於人類投藥。包裝或套組可標有關於投藥模式、藥物投與次序(例如單獨、依序或同時投與)或其類似物之信息。
本文中所描述之目標物之該等及其他態樣將在參考以下【實施方式】後變得顯而易見。
本文提供式I化合物。本文提供式I化合物之對映異構體。本文提供式I化合物之對映異構體之混合物。本文提供式I化合物之醫藥學上可接受之鹽。本文提供式I化合物之醫藥學上可接受之溶劑合物。本文提供式I化合物之醫藥學上可接受之水合物。本文提供式I化合物之醫藥學上可接受之共晶體。本文提供式I化合物之醫藥學上可接受之籠形物。本文提供式I化合物之醫藥學上可接受之多晶型物。進一步提供治療癌症，包括實體腫瘤、血源性腫瘤之方法及適用於此類方法 之醫藥組合物及劑型。進一步提供預防癌症，包括實體腫瘤、血源性腫瘤之方法及適用於此類方法之醫藥組合物及劑型。進一步提供改善癌症，包括實體腫瘤、血源性腫瘤之方法及適用於此類方法之醫藥組合物及劑型。在以下章節中詳細描述該等化合物、方法及組合物。
A. 定義
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與一般技術者通常所瞭解相同之含義。所有專利、申請案、公開申請案及其他公開案以全文引用之方式併入。在本文之術語存在複數種定義的狀況下，除非另外說明，否則以此部分中之定義為主。
「烷基」係指僅由碳及氫原子組成，不含不飽和部分，具有1至10、1至8、1至6或1至4個碳原子且藉由單鍵連接至分子之其餘部分的直鏈或分支鏈烴鏈基團，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(第三丁基)及其類似基團。
「伸烷基」及「伸烷基鏈」係指僅由碳及氫組成，不含不飽和部分且具有1至8個碳原子之直鏈或分支鏈二價烴鏈，例如亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸正丁基及其類似基團。伸烷基鏈可經由該鏈內之任何兩個碳連接至分子之其餘部分。
「伸烯基」或「伸烯基鏈」係指僅由碳及氫原子組成，具有2至8個碳原子之直鏈或分支鏈不飽和二價基團，其中不飽和部分僅以雙鍵存在且其中雙鍵可存在於鏈中之任何兩個碳原子之間，例如伸乙烯基、伸丙-1-烯基、伸丁-2-烯基及其類似基團。伸烯基鏈可經由該鏈內之任何兩個碳連接至分子之其餘部分。
「烷氧基」係指具有式-OR之基團，其中R為烷基或鹵烷基。「視情況經取代之烷氧基」係指具有式-OR之基團，其中R為如本文中定義之視情況經取代之烷基。
「胺基」係指具有式-NR'R"之基團，其中R'及R"各自獨立地為 氫、烷基或鹵烷基。「視情況經取代之胺基」係指具有式-NR'R"之基團，其中R'及R"中之一或兩者為視情況經取代之如本文所定義之烷基。
「芳基」係指碳環系統之基團，包括單環、雙環、三環、四環C6-C18環系統，其中至少一個環為芳環。芳基可為完全芳族的，其實例為苯基、萘基、蒽基、苊基、薁基、茀基、茚基及芘基。芳基亦可含有芳環與非芳環，其實例為苊、茚及茀組合。
「環烷基」係指僅由碳及氫原子組成、具有3至10個碳原子之飽和穩定單價單環或雙環烴基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、十氫萘基、降冰片烷、降冰片烯、金剛烷基、雙環[2.2.2]辛烷及其類似基團。
「鹵基」、「鹵素」或「鹵化物」係指F、Cl、Br或I。
「鹵烷基」係指一或多個氫原子經鹵素置換之烷基，在某些實施例中，係指C1-6烷基。此類基團包括(但不限於)氯甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氟丙基、2-氟丙-2-基、2,2,2-三氟乙基、1,1-二氟乙基、1,3-二氟-2-甲基丙基、2,2-二氟環丙基、(三氟甲基)環丙基、4,4-二氟環己基及2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基。
「雜環」或「雜環基」係指由碳原子及1至5個選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子組成之穩定3至15員非芳環基團。在一個實施例中，雜環系統基團可為單環、雙環或三環或四環系統，其可包括稠合環系統或橋接環系統；且雜環系統基團中之氮或硫原子可視情況經氧化；氮原子可視情況經四級銨化；且雜環基可為部分或完全飽和的。雜環系統可在引起產生穩定化合物之任何雜原子或碳原子處連接至主結構。例示性雜環基團包括嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、啶基、八氫喹嗪基、十氫喹嗪基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜雙環[2.2.2]辛基、異吲哚啉基、吲 哚啉基及其他基團。
「雜芳基」係指為芳族的如上文所定義之雜環基。雜芳基包含(但不限於)二環基及三環基，且可在引起產生穩定化合物之任何雜原子或碳原子處連接至主結構。此類雜芳基之實例包含(但不限於)：呋喃基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、嘧啶基、吡啶基、噠嗪基、噻唑基、噻吩基、苯并咪唑基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基及其他基團。
「IC50」係指抑制最大反應(諸如經由本文中所描述之任何活體外或基於細胞之分析法量測之細胞生長或增殖)達50%之特定測試化合物之量、濃度或劑量。
醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)胺鹽，諸如(但不限於)N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、氨、二乙醇胺及其他羥基烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普魯卡因(procaine)、N-苯甲基苯乙基胺、1-對-氯苯甲基-2-吡咯啶-1'-基甲基-苯并咪唑、二乙胺及其他烷基胺、哌嗪及參(羥甲基)胺基甲烷；鹼金屬鹽，諸如(但不限於)鋰、鉀及鈉；鹼土金屬鹽，諸如(但不限於)鋇、鈣及鎂；過渡金屬鹽，諸如(但不限於)鋅；及其他金屬鹽，諸如(但不限於)磷酸氫二鈉及磷酸二鈉；且亦包括(但不限於)無機酸鹽，諸如(但不限於)鹽酸鹽及硫酸鹽；及有機酸鹽，諸如(但不限於)乙酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽及反丁烯二酸鹽。
如本文中所用且除非另有說明，否則術語「水合物」意謂進一步包括由非共價分子間力結合之化學計量或非化學計量之量的水之本文中提供之化合物或其鹽。
如本文中所用且除非另有說明，否則術語「溶劑合物」意謂由一或多個溶劑分子與本文中所提供之化合物締合而形成之溶劑合物。 術語「溶劑合物」包括水合物(例如單水合物、二水合物、三水合物、四水合物及其類似物)。
應瞭解，除非本說明書中另有特定描述說明，否則取代可在烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基之任何原子上發生。
當未指定任何既定取代基(例如鹵烷基)之數目時，則可能存在一或多個取代基。舉例而言，「鹵烷基」可包括一或多個相同或不同鹵素。
當本文所述之基團(烷基除外)稱為「經取代」時，其可經任何適當取代基取代。取代基之說明性實例為本文所揭示之例示性化合物及實施例中所存在之取代基，以及鹵素(氯、碘、溴或氟)；烷基；羥基；烷氧基；烷氧基烷基；胺基；烷基胺基；羧基；硝基；氰基；硫醇；硫醚；亞胺；醯亞胺；脒；胍；烯胺；胺基羰基；醯胺基；膦酸基；膦；硫羰基；磺醯基；碸；磺醯胺；酮；醛；酯；脲；胺基甲酸酯；肟；羥胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；醯肼；腙；迭氮化物；異氰酸酯；異硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；氧(=O)；B(OH)2、O(烷基)胺基羰基；可為單環或稠合或非稠合多環之環烷基(例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基)，或可為單環或稠合或非稠合多環之雜環基(例如吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或噻嗪基)；單環或稠合或非稠合多環芳基或雜芳基(例如苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吖啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基)；芳氧基；芳烷氧基；雜環氧基；及雜環基烷氧基。當本文所述烷基稱為「經取代之」烷基時，其可經任何一或多個如本文所揭示之例示性化合物及實施例中所見之取代基以及以下來取代：鹵素(氯、 碘、溴或氟)；烷基；羥基；烷氧基；烷氧基烷基；胺基；烷基胺基；羧基；硝基；氰基；硫醇；硫醚；亞胺；醯亞胺；脒；胍；烯胺；胺基羰基；醯胺基；膦酸基；膦；硫羰基；磺醯基；碸；磺醯胺；酮；醛；酯；脲；胺基甲酸酯；肟；羥基胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；醯肼；腙；迭氮化物；異氰酸酯；異硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；B(OH)2或O(烷基)胺基羰基。
除非另有特定說明，否則當化合物可呈現替代互變異構、區位異構及/或立體異構形式時，所有替代異構體均意欲涵蓋於所主張目標物之範疇內。舉例而言，當化合物描述為具有兩種互變異構形式中之一者時，本文中意欲涵蓋該兩種互變異構形式。
因此，本文中提供之化合物可為對映異構純的，或為立體異構或非對映異構混合物。
應瞭解，本文中提供之化合物可含有對掌性中心。該等對掌性中心可具有(R)或(S)組態，或可為其混合物。應瞭解，本文中提供之化合物之對掌性中心可經受活體內差向異構化反應。因而，熟習此項技術者應認識到對於經歷活體內差向異構化反應之化合物而言，投與呈(R)形式之化合物與投與呈(S)形式之化合物等效。
光學活性(+)及(-)、(R)-及(S)-、或(D)-及(L)-異構體可使用對掌性合成子或對掌性試劑製備，或使用習知技術，諸如經對掌性固定相層析來解析。
在本文中之描述中，若化學名稱與化學結構之間存在任何差異，則以結構為準。
如本文所用且除非另外指明，否則術語「治療(treat/treating/treatment)」係指緩解或減輕與所治療之疾病或病狀相關之症狀之嚴重程度。
術語「預防」包括抑制特定疾病或病症之症狀。在一些實施例 中，患有家族癌症(包括實體腫瘤及血源性腫瘤)病史之患者為預防性方案之候選者。一般而言，術語「預防」係指尤其向有癌症(包括實體腫瘤及血源性腫瘤)風險之患者在症狀發作之前投與藥物。
如本文中所用且除非另有說明，否則術語「管理」涵蓋預防罹患特定疾病或病症之患者中該疾病或病症復發、延長罹患該疾病或病症之患者保持緩解狀態之時間、降低患者之死亡率、及/或保持嚴重性降低或與所管理之疾病或病狀相關之症狀得以避免。
如本文所使用，術語「個體」為動物，通常為哺乳動物，包括人類，諸如人類患者。
如本文所用，術語「腫瘤」係指所有瘤性細胞生長及增殖，無論惡性或良性，及所有癌前及癌性細胞及組織。如本文所用，「瘤性」係指導致異常組織生長之任何形式之調控異常或失調的細胞生長，無論為惡性或良性。因此，「瘤性細胞」包括具有調控異常或失調之細胞生長之惡性及良性細胞。
如本文所用，「血液科惡性病」係指體內造血及免疫系統-骨髓及淋巴組織之癌症。此類癌症包括白血病、淋巴瘤(非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin's Lymphoma))、霍奇金氏病(亦稱為霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's Lymphoma))及骨髓瘤。
術語「白血病」係指血液形成組織之惡性贅瘤。白血病包括(但不限於)：慢性淋巴球性白血病、慢性髓細胞性白血病、急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病及急性骨髓母細胞白血病。白血病可為對習知療法為復發、難治癒或具有抗性的。
如本文所用，「前髓細胞性白血病」或「急性前髓細胞性白血病」係指骨髓細胞系中缺乏成熟血細胞及稱為前髓細胞之未成熟細胞過量之骨髓之惡性病。通常藉由交換染色體15及17之區域進行標記。
如本文所用，「急性淋巴球性白血病(ALL)」，亦稱為「急性淋巴 母細胞白血病」，係指由早期非粒性白血球或淋巴細胞之異常生長及發展所導致之惡性疾病。
如本文中所用，「T細胞白血病」係指其中淋巴系統之某些稱為T淋巴細胞或T細胞之細胞為惡性之疾病。T細胞為在正常情況下可攻擊受病毒感染細胞、外來細胞及癌細胞且產生調節免疫反應之物質的白血球。
術語「復發」係指治療後白血病已減輕之患者在骨髓中之白血病細胞回升且正常血細胞減少之情形。
術語「難治癒或具有抗性」係指患者甚至在大強度治療後仍在其骨髓中具有殘餘白血病細胞之情況。
如本文中所用且除非另作說明，否則術語化合物之「治療有效量」及「有效量」係指足以在疾病之治療、預防及/或處理中提供治療效益、足以延遲或最小化與待治療疾病或病症相關之一或多種症狀的量。術語「治療有效量」及「有效量」可涵蓋改良整體療法、降低或避免疾病或病症之症狀或病因或增強另一治療劑之治療功效的量。
術語「共同投與」及「組合」包括無特定時間限制同時、並行或依序投與兩種治療劑(例如本文提供之化合物及另一抗癌劑)。在一個實施例中，兩種藥劑同時存在於細胞或患者身體中或同時發揮其生物學或治療效應。在一個實施例中，兩種治療劑處於同一組合物或單位劑型中。在另一實施例中，兩種治療劑處於各別組合物或單位劑型中。
術語「支持性護理劑」係指治療、防止或處理來自用式I化合物治療之不良作用之任何物質。
術語「生物療法」係指投與生物治療劑，諸如臍帶血、幹細胞、生長因子及其類似物。
除非另有指示，否則如本文所用，術語「約」係指高於或低於 由該術語所修飾的值不超過10%之值。舉例而言，術語「約10mg/m2」意謂9mg/m2至11mg/m2之範圍。
「抗癌劑」係指抗代謝物(例如5-氟-尿嘧啶、甲胺喋呤(methotrexate)、氟達拉濱(fludarabine))、抗微管劑(例如長春花屬生物鹼(vinca alkaloid)，諸如長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)；紫杉烷(taxane)，諸如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel))、烷化劑(例如環磷醯胺、美法侖(melphalan)、卡莫司汀(carmustine)、亞硝基脲(諸如雙氯乙基亞硝基脲及羥基脲))、鉑試劑(例如順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、JM-216或賽特鉑(satraplatin)、CI-973)、蒽環黴素(anthracycline)(例如小紅莓(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin))、抗腫瘤抗生素(例如絲裂黴素(mitomycin)、伊達比星(idarubicin)、阿德力黴素(adriamycin)、柔紅黴素(daunomycin))、拓撲異構酶抑制劑(例如依託泊苷(etoposide)、喜樹鹼(camptothecins))、抗血管生成劑(例如Sutent®及貝伐單抗(Bevacizumab))或任何其他細胞毒性劑(磷酸雌莫司汀(estramustine phosphate)、潑尼氮芥(prednimustine))、激素或激素促效劑、拮抗劑、部分促效劑或部分拮抗劑、激酶抑制劑及輻射療法。
如本文所用，除非另外指明，否則任何保護基、胺基酸及其他化合物之縮寫與其常見用法、公認縮寫或IUPAC-IUB生物化學委員會命名法一致(參見Biochem.1972,11：942-944)。
B. 化合物
在某些實施例中，本文中提供式I化合物： 或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受 之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物，其中：R1為H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；R2及R3各為鹵基；其中R1上之取代基若存在，則為1至3個基團Q，其中各Q獨立地為烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基烷基、側氧基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8；J為O或S；各R4獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵；各R5獨立地為氫、烷基、鹵烷基或羥基烷基；及R6及R7選擇如下：i)R6及R7各自獨立地為氫或烷基；或ii)R6及R7連同其上進行取代之氮原子一起形成5或6員雜環基或雜芳基環，視情況經一或兩個鹵基、烷基或鹵烷基取代。
在某些實施例中，本文提供式I化合物，其中：R1為H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；R2及R3各為鹵基；其中R1上之取代基若存在，則為1至3個基團Q，其中各Q獨立地為烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基烷基、側氧基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、- R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8；J為O或S；各R4獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵；各R5獨立地為氫、烷基、鹵烷基或羥基烷基；及R6及R7選擇如下：i)R6及R7各自獨立地為氫或烷基；或ii)R6及R7連同其上進行取代之氮原子一起形成5或6員雜環基或雜芳基環，視情況經一或兩個鹵基、烷基或鹵烷基取代。
在某些實施例中，本文提供式I化合物之對映異構體，其中：R1為H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；R2及R3各為鹵基；其中R1上之取代基若存在，則為1至3個基團Q，其中各Q獨立地為烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基烷基、側氧基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8；J為O或S；各R4獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵；各R5獨立地為氫、烷基、鹵烷基或羥基烷基；及R6及R7選擇如下：i)R6及R7各自獨立地為氫或烷基；或ii)R6及R7連同其上進行取代之氮原子一起形成5或6員雜環基或雜芳基環，視情況經一或兩個鹵基、烷基或鹵烷基取代。
在某些實施例中，本文提供式I化合物之對映異構體之混合物， 其中：R1為H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；R2及R3各為鹵基；其中R1上之取代基若存在，則為1至3個基團Q，其中各Q獨立地為烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基烷基、側氧基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8；J為O或S；各R4獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵；各R5獨立地為氫、烷基、鹵烷基或羥基烷基；及R6及R7選擇如下：i)R6及R7各自獨立地為氫或烷基；或ii)R6及R7連同其上進行取代之氮原子一起形成5或6員雜環基或雜芳基環，視情況經一或兩個鹵基、烷基或鹵烷基取代。
在某些實施例中，本文提供式I化合物之醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；R2及R3各為鹵基；其中R1上之取代基若存在，則為1至3個基團Q，其中各Q獨立地為烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基烷基、側氧基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經 取代之雜芳基、-R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8；J為O或S；各R4獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵；各R5獨立地為氫、烷基、鹵烷基或羥基烷基；及R6及R7選擇如下：i)R6及R7各自獨立地為氫或烷基；或ii)R6及R7連同其上進行取代之氮原子一起形成5或6員雜環基或雜芳基環，視情況經一或兩個鹵基、烷基或鹵烷基取代。
在某些實施例中，本文提供式I化合物之溶劑合物，其中：R1為H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；R2及R3各為鹵基；其中R1上之取代基若存在，則為1至3個基團Q，其中各Q獨立地為烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基烷基、側氧基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8；J為O或S；各R4獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵；各R5獨立地為氫、烷基、鹵烷基或羥基烷基；及R6及R7選擇如下：i)R6及R7各自獨立地為氫或烷基；或ii)R6及R7連同其上進行取代之氮原子一起形成5或6員雜環基或雜芳基環，視情況經一或兩個鹵基、烷基或鹵烷基取代。
在某些實施例中，本文提供式I化合物之水合物，其中：R1為H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；R2及R3各為鹵基；其中R1上之取代基若存在，則為1至3個基團Q，其中各Q獨立地為烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基烷基、側氧基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8；J為O或S；各R4獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵；各R5獨立地為氫、烷基、鹵烷基或羥基烷基；及R6及R7選擇如下：i)R6及R7各自獨立地為氫或烷基；或ii)R6及R7連同其上進行取代之氮原子一起形成5或6員雜環基或雜芳基環，視情況經一或兩個鹵基、烷基或鹵烷基取代。
在某些實施例中，本文提供式I化合物之共晶體，其中：R1為H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；R2及R3各為鹵基；其中R1上之取代基若存在，則為1至3個基團Q，其中各Q獨立地為烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基烷基、側氧基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、- R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8；J為O或S；各R4獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵；各R5獨立地為氫、烷基、鹵烷基或羥基烷基；及R6及R7選擇如下：i)R6及R7各自獨立地為氫或烷基；或ii)R6及R7連同其上進行取代之氮原子一起形成5或6員雜環基或雜芳基環，視情況經一或兩個鹵基、烷基或鹵烷基取代。
在某些實施例中，本文提供式I化合物之多晶型物，其中：R1為H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；R2及R3各為鹵基；其中R1上之取代基若存在，則為1至3個基團Q，其中各Q獨立地為烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基烷基、側氧基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8；J為O或S；各R4獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵；各R5獨立地為氫、烷基、鹵烷基或羥基烷基；及R6及R7選擇如下：i)R6及R7各自獨立地為氫或烷基；或ii)R6及R7連同其上進行取代之氮原子一起形成5或6員雜環基或雜芳基環，視情況經一或兩個鹵基、烷基或鹵烷基取代。
在某些實施例中，本文提供式I化合物或其對映異構體或對映異 構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物，其中：R1為視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；R2及R3各為鹵基；其中R1上之取代基若存在，則為1至3個基團Q，其中各Q獨立地為烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷氧基、環烷基、環烷基烷基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；各R4獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵；各R5獨立地為氫、烷基、鹵烷基或羥基烷基；及R6及R7各自獨立地為氫或烷基。
在某些實施例中，本文提供式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物，其中：R1為視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；R2及R3各為鹵基；其中R1上之取代基若存在，則為1至3個基團Q，其中各Q獨立地為烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基烷基、側氧基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8；各R4獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵；各R5獨立地為氫、烷基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基，其中R5中之烷基、鹵烷 基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基各自獨立地視情況經1至3個Q1基團取代，其中各Q1獨立地為烷基、鹵烷基或鹵基；R6及R7選擇如下：i)R6及R7各自獨立地為氫或烷基；或ii)R6及R7連同其上發生取代之氮原子一起形成5或6員雜環基或雜芳基環，視情況經一或兩個鹵基、烷基或鹵烷基取代；R8為烷基、鹵烷基或羥基烷基；R9為烷基或芳基；J為O或S；及t為1或2。
在某些實施例中，本文提供式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物，其中：R1為視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；R2及R3各為鹵基；其中R1上之取代基若存在，則為1至3個基團Q，其中各Q獨立地為烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基烷基、側氧基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8；其中Q上之取代基若存在，則為1至3個基團Qa，其中各Qa獨立地為烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基烷基、側氧基、羥基或烷氧基；各R4獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵； 各R5獨立地為氫、烷基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基，其中R5中之烷基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基各自獨立地視情況經1至3個Q1基團取代，其中各Q1獨立地為烷基、鹵烷基或鹵基；R6及R7選擇如下：i)R6及R7各自獨立地為氫或烷基；或ii)R6及R7連同其上發生取代之氮原子一起形成5或6員雜環基或雜芳基環，視情況經一或兩個鹵基、烷基或鹵烷基取代；R8為烷基、鹵烷基或羥基烷基；R9為烷基或芳基；J為O或S；及t為1或2。
在某些實施例中，本文提供式I化合物，其中：R1為視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；R2及R3各為鹵基；其中R1上之取代基若存在，則為1至3個基團Q，其中各Q獨立地為烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基烷基、側氧基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8；其中Q上之取代基若存在，則為1至3個基團Qa，其中各Qa獨立地為烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基烷基、側氧基、羥基或烷氧基；各R4獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵； 各R5獨立地為氫、烷基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基，其中R5中之烷基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基各自獨立地視情況經1至3個Q1基團取代，其中各Q1獨立地為烷基、鹵烷基或鹵基；R6及R7選擇如下：i)R6及R7各自獨立地為氫或烷基；或ii)R6及R7連同其上發生取代之氮原子一起形成5或6員雜環基或雜芳基環，視情況經一或兩個鹵基、烷基或鹵烷基取代；R8為烷基、鹵烷基或羥基烷基；R9為烷基或芳基；J為O或S；及t為1或2。
在某些實施例中，本文提供式I化合物之對映異構體，其中：R1為視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；R2及R3各為鹵基；其中R1上之取代基若存在，則為1至3個基團Q，其中各Q獨立地為烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基烷基、側氧基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8；其中Q上之取代基若存在，則為1至3個基團Qa，其中各Qa獨立地為烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基烷基、側氧基、羥基或烷氧基；各R4獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵； 各R5獨立地為氫、烷基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基，其中R5中之烷基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基各自獨立地視情況經1至3個Q1基團取代，其中各Q1獨立地為烷基、鹵烷基或鹵基；R6及R7選擇如下：i)R6及R7各自獨立地為氫或烷基；或ii)R6及R7連同其上發生取代之氮原子一起形成5或6員雜環基或雜芳基環，視情況經一或兩個鹵基、烷基或鹵烷基取代；R8為烷基、鹵烷基或羥基烷基；R9為烷基或芳基；J為O或S；及t為1或2。
在某些實施例中，本文提供式I化合物之對映異構體之混合物，其中：R1為視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；R2及R3各為鹵基；其中R1上之取代基若存在，則為1至3個基團Q，其中各Q獨立地為烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基烷基、側氧基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8；其中Q上之取代基若存在，則為1至3個基團Qa，其中各Qa獨立地為烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基烷基、側氧基、羥基或烷氧基； 各R4獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵；各R5獨立地為氫、烷基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基，其中R5中之烷基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基各自獨立地視情況經1至3個Q1基團取代，其中各Q1獨立地為烷基、鹵烷基或鹵基；R6及R7選擇如下：i)R6及R7各自獨立地為氫或烷基；或ii)R6及R7連同其上發生取代之氮原子一起形成5或6員雜環基或雜芳基環，視情況經一或兩個鹵基、烷基或鹵烷基取代；R8為烷基、鹵烷基或羥基烷基；R9為烷基或芳基；J為O或S；及t為1或2。
在某些實施例中，本文提供式I化合物之醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；R2及R3各為鹵基；其中R1上之取代基若存在，則為1至3個基團Q，其中各Q獨立地為烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基烷基、側氧基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8；其中Q上之取代基若存在，則為1至3個基團Qa，其中各Qa獨立地 為烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基烷基、側氧基、羥基或烷氧基；各R4獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵；各R5獨立地為氫、烷基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基，其中R5中之烷基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基各自獨立地視情況經1至3個Q1基團取代，其中各Q1獨立地為烷基、鹵烷基或鹵基；R6及R7選擇如下：i)R6及R7各自獨立地為氫或烷基；或ii)R6及R7連同其上發生取代之氮原子一起形成5或6員雜環基或雜芳基環，視情況經一或兩個鹵基、烷基或鹵烷基取代；R8為烷基、鹵烷基或羥基烷基；R9為烷基或芳基；J為O或S；及t為1或2。
在某些實施例中，本文提供式I化合物之溶劑合物，其中：R1為視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；R2及R3各為鹵基；其中R1上之取代基若存在，則為1至3個基團Q，其中各Q獨立地為烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基烷基、側氧基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8；其中Q上之取代基若存在，則為1至3個基團Qa，其中各Qa獨立地 為烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基烷基、側氧基、羥基或烷氧基；各R4獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵；各R5獨立地為氫、烷基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基，其中R5中之烷基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基各自獨立地視情況經1至3個Q1基團取代，其中各Q1獨立地為烷基、鹵烷基或鹵基；R6及R7選擇如下：i)R6及R7各自獨立地為氫或烷基；或ii)R6及R7連同其上發生取代之氮原子一起形成5或6員雜環基或雜芳基環，視情況經一或兩個鹵基、烷基或鹵烷基取代；R8為烷基、鹵烷基或羥基烷基；R9為烷基或芳基；J為O或S；及t為1或2。
在某些實施例中，本文提供式I化合物之水合物，其中：R1為視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；R2及R3各為鹵基；其中R1上之取代基若存在，則為1至3個基團Q，其中各Q獨立地為烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基烷基、側氧基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8；其中Q上之取代基若存在，則為1至3個基團Qa，其中各Qa獨立地 為烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基烷基、側氧基、羥基或烷氧基；各R4獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵；各R5獨立地為氫、烷基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基，其中R5中之烷基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基各自獨立地視情況經1至3個Q1基團取代，其中各Q1獨立地為烷基、鹵烷基或鹵基；R6及R7選擇如下：i)R6及R7各自獨立地為氫或烷基；或ii)R6及R7連同其上發生取代之氮原子一起形成5或6員雜環基或雜芳基環，視情況經一或兩個鹵基、烷基或鹵烷基取代；R8為烷基、鹵烷基或羥基烷基；R9為烷基或芳基；J為O或S；及t為1或2。
在某些實施例中，本文提供式I化合物之籠形物，其中：R1為視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；R2及R3各為鹵基；其中R1上之取代基若存在，則為1至3個基團Q，其中各Q獨立地為烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基烷基、側氧基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8；其中Q上之取代基若存在，則為1至3個基團Qa，其中各Qa獨立地 為烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基烷基、側氧基、羥基或烷氧基；各R4獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵；各R5獨立地為氫、烷基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基，其中R5中之烷基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基各自獨立地視情況經1至3個Q1基團取代，其中各Q1獨立地為烷基、鹵烷基或鹵基；R6及R7選擇如下：i)R6及R7各自獨立地為氫或烷基；或ii)R6及R7連同其上發生取代之氮原子一起形成5或6員雜環基或雜芳基環，視情況經一或兩個鹵基、烷基或鹵烷基取代；R8為烷基、鹵烷基或羥基烷基；R9為烷基或芳基；J為O或S；及t為1或2。
在某些實施例中，本文提供式I化合物之共晶體，其中：R1為視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；R2及R3各為鹵基；其中R1上之取代基若存在，則為1至3個基團Q，其中各Q獨立地為烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基烷基、側氧基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8；其中Q上之取代基若存在，則為1至3個基團Qa，其中各Qa獨立地 為烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基烷基、側氧基、羥基或烷氧基；各R4獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵；各R5獨立地為氫、烷基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基，其中R5中之烷基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基各自獨立地視情況經1至3個Q1基團取代，其中各Q1獨立地為烷基、鹵烷基或鹵基；R6及R7選擇如下：i)R6及R7各自獨立地為氫或烷基；或ii)R6及R7連同其上發生取代之氮原子一起形成5或6員雜環基或雜芳基環，視情況經一或兩個鹵基、烷基或鹵烷基取代；R8為烷基、鹵烷基或羥基烷基；R9為烷基或芳基；J為O或S；及t為1或2。
在某些實施例中，本文提供式I化合物之多晶型物，其中：R1為視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；R2及R3各為鹵基；其中R1上之取代基若存在，則為1至3個基團Q，其中各Q獨立地為烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基烷基、側氧基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8；其中Q上之取代基若存在，則為1至3個基團Qa，其中各Qa獨立地 為烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基烷基、側氧基、羥基或烷氧基；各R4獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵；各R5獨立地為氫、烷基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基，其中R5中之烷基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基各自獨立地視情況經1至3個Q1基團取代，其中各Q1獨立地為烷基、鹵烷基或鹵基；R6及R7選擇如下：i)R6及R7各自獨立地為氫或烷基；或ii)R6及R7連同其上發生取代之氮原子一起形成5或6員雜環基或雜芳基環，視情況經一或兩個鹵基、烷基或鹵烷基取代；R8為烷基、鹵烷基或羥基烷基；R9為烷基或芳基；J為O或S；及t為1或2。
在一個實施例中，本文提供式II化合物： 或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物，其中：R1為視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；其中R1上之取代基若存在，則為1至3個基團Q，其中各Q獨立地為烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、-R4OR5、-R4SR5、 -R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；J為O或S；各R4獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵；各R5獨立地為氫、烷基、鹵烷基或羥基烷基；及R6及R7選擇如下：i)R6及R7各自獨立地為氫或烷基；或ii)R6及R7連同其上進行取代之氮原子一起形成5或6員雜環基或雜芳基環，視情況經一或兩個鹵基、烷基或鹵烷基取代。
在一個實施例中，本文提供一種式II化合物，其中取代基如上所述。
在一個實施例中，本文提供式II化合物之對映異構體，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式II化合物之對映異構體之混合物，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式II化合物之醫藥學上可接受之鹽，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式II化合物之溶劑合物，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式II化合物之水合物，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式II化合物之籠形物，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式II化合物之共晶體，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式II化合物之多晶型物，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，化合物具有式I或式II，其中R1為視情況經取代之芳基；其中R1上之取代基若存在，則為1至3個基團Q，其中各Q獨立地為烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；各R4獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵；各R5獨立地為氫、烷基、鹵烷基或羥基烷基；及R6及R7選擇如下：i)R6及R7各自獨立地為氫或烷基；或ii)R6及R7連同其上進行取代之氮原子一起形成5或6員雜環基或雜芳基環，視情況經一或兩個鹵基、烷基或鹵烷基取代。
在一個實施例中，化合物具有式I或式II，其中R1為視情況經取代之芳基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳基，其中R1上之取代基若存在，則為1至3個基團Q，其中各Q獨立地為鹵基、烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、-R4OR5或-R4N(R6)(R7)；各R4獨立地為直接鍵或伸烷基；各R5獨立地為氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷氧基或鹵烷基；及R6及R7選擇如下：i)R6及R7各自獨立地為氫或烷基；或ii)R6及R7連同其上進行取代之氮原子一起形成5或6員雜環基或雜芳基環，視情況經一或兩個鹵基、烷基或鹵烷基取代。
在一個實施例中，化合物具有式I或式II，其中R1為視情況經取代之苯基、視情況經取代之環己基、視情況經取代之哌啶基或視情況經取代之吡啶基，其中R1上之取代基若存在，則為1至3個基團Q，其中各Q獨立地為鹵基、烷基、-R4OR5或-R4N(R6)(R7)；各R4獨立地為 直接鍵或伸烷基；各R5獨立地為氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷氧基或鹵烷基；及R6及R7選擇如下：i)R6及R7各自獨立地為氫或烷基；或ii)R6及R7連同其上發生取代之氮原子一起形成5或6員雜環基環。
在一個實施例中，化合物具有式I或式II，其中R1為視情況經取代之苯基、視情況經取代之環己基、視情況經取代之哌啶基或視情況經取代之吡啶基，其中R1上之取代基若存在，則為1至3個基團Q，其中各Q獨立地為氯、溴、氟、甲基、異丙基、第三丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基乙氧基、異丙氧基乙氧基、三氟甲氧基、甲胺基、二甲胺基或哌啶基。
在一個實施例中，化合物具有式I或式II，其中R1為視情況經取代之芳基，其中R1上之取代基若存在，則為1至3個基團Q，其中各Q獨立地為鹵基、烷基、-R4OR5、-R4SR5或R4OR4C(O)N(R6)(R7)；各R4獨立地為直接鍵或伸烷基；各R5獨立地為氫、鹵基、烷基或鹵烷基；及R6及R7各自獨立地為氫或烷基。
在一個實施例中，化合物具有式I或式II，其中R1為視情況經取代之芳基，其中R1上之取代基若存在，則為1至3個基團Q，其中各Q獨立地為氟、氯、甲基、-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5或R4OR4C(O)N(R6)(R7)；各R4獨立地為直接鍵或亞甲基；各R5獨立地為氫、甲基、乙基或三氟甲基；及R6及R7各自獨立地為氫或甲基。
在一個實施例中，化合物具有式I或式II，其中R1為視情況經取代之苯基，其中R1上之取代基若存在，則為1至3個基團Q，其中各Q獨立地為氟、氯、甲基、第三丁基、-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5或R4OR4C(O)N(R6)(R7)；各R4獨立地為直接鍵或亞甲基；各R5獨立地為氫、甲基、乙基或三氟甲基；及R6及R7各自獨立地為氫或甲基。
在一個實施例中，本文提供式III化合物：
或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物，其中：各Q1獨立地為烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基烷基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；J為O或S；各R4獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵；各R5獨立地為氫、烷基、鹵基、烷氧基、鹵烷基或羥基烷基；R6及R7選擇如下：i)R6及R7各自獨立地為氫或烷基；或ii)R6及R7連同其上發生取代之氮原子一起形成5或6員雜環基或雜芳基環，視情況經一或兩個鹵基、烷基或鹵烷基取代；及n為0至3。
在一個實施例中，本文提供一種式III化合物，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式III化合物之對映異構體，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式III化合物之對映異構體之混合物，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式III化合物之醫藥學上可接受之鹽，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式III化合物之溶劑合物，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式III化合物之水合物，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式III化合物之籠形物，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式III化合物之共晶體，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式III化合物之多晶型物，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式III化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物，其中：各Q1獨立地為烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)；各R4獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵；各R5獨立地為氫、烷基、鹵烷基或羥基烷基；R6及R7選擇如下：i)R6及R7各自獨立地為氫或烷基；或ii)R6及R7連同其上發生取代之氮原子一起形成5或6員雜環基環；及n為0至3。
在一個實施例中，本文中之化合物具有式III，其中各Q1獨立地為氫、Br、Cl、F、甲基、異丙基、第三丁基、異丙基、環丙基、-CF3、OH、-SCH3、-SCF3、-C(CH3)2F、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、 -OCH(CH3)2、-OCH2CF3、-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)2OCH(CH3)2、-O(CH2)2O(CH2)2OCH3、-NHCH3、-N(CH3)2、-O(CH2)2-嗎啉基、哌啶基、嗎啉基、-CH2-嗎啉基、-O(CH2)2-4,4-二氟-1-哌啶基或對氟苯基。
在一個實施例中，本文提供式IV化合物：
或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物，其中：Q2為氫、烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；J為O或S；各R4獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵；各R5獨立地為氫、烷基、鹵烷基或羥基烷基；及R6及R7各自獨立地為氫或烷基。
在一個實施例中，本文提供一種式IV化合物，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式IV化合物之對映異構體，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式IV化合物之對映異構體之混合物，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式IV化合物之醫藥學上可接受之鹽，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式IV化合物之溶劑合物，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式IV化合物之水合物，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式IV化合物之籠形物，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式IV化合物之共晶體，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式IV化合物之多晶型物，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文中之化合物具有式IV，其中Q2為氫、鹵基、烷基、視情況經取代之芳基、-R4OR5或-R4N(R6)(R7)；R4獨立地為直接鍵或伸烷基；R5為氫、烷基或鹵烷基；及R6及R7各自獨立地為氫或烷基。在一些實施例中，Q2為氫、Br、Cl、F、甲基、異丙基、第三丁基、異丙基、-OCH3、-SCH3、-C(CH3)2F、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2OCH3或對氟苯基。
在一個實施例中，本文提供式V化合物：
或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物，其中：Q3及Q4各自獨立地為氫、烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；J為O或S； 各R4獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵；各R5獨立地為氫、烷基、鹵烷基、羥基烷基或烷氧基烷基；及R6及R7各自獨立地為氫或烷基。
在一個實施例中，本文提供一種式V化合物，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式V化合物之對映異構體，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式V化合物之對映異構體之混合物，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式V化合物之醫藥學上可接受之鹽，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式V化合物之溶劑合物，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式V化合物之水合物，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式V化合物之籠形物，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式V化合物之共晶體，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式V化合物之多晶型物，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文中之化合物具有式V，其中Q4及Q3各自獨立地為氫、鹵基、烷基、烷氧基烷基、-R4OR5或-R4N(R6)(R7)；R4為直接鍵或伸烷基；R5為氫、烷基或鹵烷基；及R6及R7各自獨立地為氫或烷基。在一些此類實施例中，Q4及Q3各自獨立地為氫、F、甲基、-CF3、OH、-OCF3、-OCH2CH3、OCH(CH3)2、-OCH2CF3或-NHCH3。
在一個實施例中，本文中之化合物具有式V，其中Q4為氫，Q3為氫、鹵基、烷基、烷氧基烷基、-R4N(R6)(R7)或-R4OR5；R4為直接鍵或伸烷基；R5為氫、烷基或鹵烷基；及R6及R7各自獨立地為氫或烷基。
在一個實施例中，本文提供式VI化合物：
或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物，其中：Q4及Q5各自獨立地為氫、烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；J為O或S；各R4獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵；各R5獨立地為氫、烷基、鹵烷基、烷氧基烷基或羥基烷基；及R6及R7選擇如下：i)R6及R7各自獨立地為氫或烷基；或ii)R6及R7連同其上進行取代之氮原子一起形成5或6員雜環基或雜芳基環，視情況經一或兩個鹵基、烷基或鹵烷基取代。
在一個實施例中，本文提供一種式VI化合物，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式VI化合物之對映異構體，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式VI化合物之對映異構體之混合物，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式VI化合物之醫藥學上可接受之鹽，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式VI化合物之溶劑合物，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式VI化合物之水合物，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式VI化合物之籠形物，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式VI化合物之共晶體，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式VI化合物之多晶型物，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文中之化合物具有式VI，其中Q4及Q5各自獨立地為氫、鹵基、烷基、烷氧基烷基、-R4N(R6)(R7)或-R4OR5；R4為直接鍵或伸烷基；R5為氫、烷基或鹵烷基；及R6及R7連同其上發生取代之氮原子一起形成6員雜環基。在一些此類實施例中，Q4及Q5各自獨立地為氫、F、Cl、OH、甲基、-CF3、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCF3、-OCH2CH3、-OCH2CF3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)2OCH(CH3)2、-O(CH2)2O(CH2)2OCH3、O(CH2)2-嗎啉基、哌啶基、嗎啉基、-CH2-嗎啉基或-O(CH2)2-4,4-二氟-1-哌啶基。
在一個實施例中，本文提供式VII化合物：
或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物，其中： Q5為氫、烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；J為O或S；各R4獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵；各R5獨立地為氫、烷基、鹵烷基、烷氧基烷基或羥基烷基；及R6及R7選擇如下：i)R6及R7各自獨立地為氫或烷基；或ii)R6及R7連同其上進行取代之氮原子一起形成5或6員雜環基或雜芳基環，視情況經一或兩個鹵基、烷基或鹵烷基取代。
在一個實施例中，本文提供一種式VII化合物，其中取代基如上所述。
在一個實施例中，本文提供式VII化合物之對映異構體，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式VII化合物之對映異構體之混合物，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式VII化合物之醫藥學上可接受之鹽，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式VII化合物之溶劑合物，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式VII化合物之水合物，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式VII化合物之籠形物，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式VII化合物之共晶體，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式VII化合物之多晶型物，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文中之化合物具有式VII，其中Q5為氫、鹵基、烷基、烷氧基烷基、-R4N(R6)(R7)或-R4OR5；R4為直接鍵或伸烷基；及R5為氫、烷基或鹵烷基；及R6及R7連同其上進行取代之氮原子一起形成6員雜環基。在一些此類實施例中，Q5為氫、F、Cl、甲基、哌啶基、嗎啉基、-CH2-嗎啉基、-N(CH3)2、-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)2OCH(CH3)2、-O(CH2)2O(CH2)2OCH3或-O(CH2)2-4,4-二氟-1-哌啶基。
在一個實施例中，本文提供式VIII化合物：
或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物，其中：Q2及Q5各自獨立地為氫、烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；J為O或S；各R4獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵；各R5獨立地為氫、烷基、鹵烷基或羥基烷基；及R6及R7各自獨立地為氫或烷基，或R6及R7連同其上進行取代之氮原子一起形成6員雜環基。
在一個實施例中，本文提供一種式VIII化合物，其中取代基如上 文所述。
在一個實施例中，本文提供式VIII化合物之對映異構體，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式VIII化合物之對映異構體之混合物，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式VIII化合物之醫藥學上可接受之鹽，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式VIII化合物之溶劑合物，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式VIII化合物之水合物，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式VIII化合物之籠形物，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式VIII化合物之共晶體，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式VIII化合物之多晶型物，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文中之化合物具有式VIII，其中Q2及Q5各自獨立地為氫、鹵基、烷基、烷氧基烷基、視情況經取代之芳基或-R4OR5；R4為直接鍵或伸烷基；及R5為氫、烷基或鹵烷基。在一些此類實施例中，Q2及Q5各自獨立地為氫、F、Br、Cl、甲基、異丙基、第三丁基、-C(CH3)2F、對氟苯基、環丙基、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH(CH3)2、O(CH2)2OCH3、-O(CH2)2OCH(CH3)2、-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)2O(CH2)2OCH3、-OCF3、-O(CH2)2-4,4-二氟-1-哌啶基、-SCF3、嗎啉基、哌啶基或CH2-嗎啉基。
在一個實施例中，本文提供式IX化合物：
或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物，其中：各Q1獨立地為烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基烷基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基；視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之雜環基、-R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8；J為O或S；各R4獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵；各R5獨立地為氫、側氧基、烷基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基，其中R5中之烷基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基各自獨立地視情況經1至3個選自烷基、鹵烷基或鹵基之Q1基團取代；R6及R7各獨立地為氫或烷基；R8為烷基、鹵烷基或羥基烷基；R9為烷基或芳基；J為O或S；t為1或2；且n為0至3。
在一個實施例中，本文提供一種式IX化合物，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式IX化合物之對映異構體，其中取 代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式IX化合物之對映異構體之混合物，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式IX化合物之醫藥學上可接受之鹽，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式IX化合物之溶劑合物，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式IX化合物之水合物，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式IX化合物之籠形物，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式IX化合物之共晶體，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文提供式IX化合物之多晶型物，其中取代基如上文所述。
在一個實施例中，本文中之化合物具有式IX，其中各Q1獨立地為氫、鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基烷基或鹵烷氧基烷基。在一些實施例中，各Q1獨立地為氟、氯、溴、甲基、異丙基、第三丁基、-CF3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2或環丙基。
在一個實施例中，本文提供之化合物係選自由以下組成之群：
在一個實施例中，本文提供之化合物為表1之化合物。
本文亦提供本文中所提供之化合物之同位素增濃類似物。先前已由一些類別之藥物證明藥物之同位素增濃(例如氘化作用)可改良藥物動力學(「PK」)、藥效動力學(「PD」)及毒性概況。參見例如Lijinsky等人，Food Cosmet.Toxicol.,20：393(1982)；Lijinsky等人，J.Nat.Cancer Inst.,69：1127(1982)；Mangold等人，Mutation Res.308：33(1994)；Gordon等人，Drug Metab.Dispos.,15：589(1987)；Zello等人，Metabolism,43：487(1994)；Gately等人，J.Nucl.Med.,27：388 (1986)；Wade D,Chem.Biol.Interact.117：191(1999)。
不希望受任何特定理論限制，可使用藥物之同位素增濃例如以(1)減少或消除不合需要之代謝物，(2)增加親本藥物之半衰期，(3)減少獲得所需作用所需之劑量數量，(4)降低獲得所需作用所必須之劑量，(5)增加活性代謝物之形成(若存在形成)及/或(6)降低特定組織中有毒代謝物之產生及/或產生更有效藥物及/或安全之用於組合療法之藥物，不論組合療法為有意或無意的。
用原子之一種同位素置換原子通常將引起化學反應之反應速率變化。此現象稱為動力學同位素效應(「KIE」)。舉例而言，若C-H鍵在化學反應中之速率決定步驟(亦即具有最高過渡狀態能量之步驟)期間斷裂，則用氘取代該氫將引起反應速率降低及過程減緩。此現象稱為氘動力學同位素效應(「DKIE」)。(參見例如Foster等人，Adv.Drug Res.，第14卷，第1-36頁(1985)；Kushner等人，Can.J.Physiol.Pharmacol.，第77卷，第79-88頁(1999))。
DKIE之量值可表述為C-H鍵斷裂之既定反應與用氘取代氫之相同反應之速率之間的比率。DKIE可在約1(無同位素作用)至極大數量，諸如50或大於50之範圍內，意謂反應可比用氘取代氫時慢50倍或大於50倍。不希望受特定理論限制，高DKIE值可部分歸因於被稱為穿隧的現象，其為測不準原理之結果。穿隧歸因於小質量之氫原子，且因與質子有關之過渡態有時可在不存在所需活化能下形成而發生。因為氘之質量高於氫，在統計上其進行此現象之可能性更低。
氚(「T」)為氫之放射性同位素，其用於科學研究、聚變反應器、中子發生器及放射性藥物中。氚為細胞核中具有2個中子且原子量接近3之氫原子。其以極低濃度在環境中自然出現，最常以T2O存在。氚緩慢衰變(半衰期=12.3年)且發射低能量β粒子，β粒子無法穿透人類皮膚外層。內部暴露為與此同位素相關之主要危險，但又必須攝 取大量氚才會造成顯著健康風險。與氘相比，在氚達到危險量前所必須消耗之氚量較少。用氚(「T」)取代氫又產生比氘更強的鍵結且產生數值上更大的同位素效應。
類似地，用同位素取代其他元素，包括(但不限於)用13C或14C取代碳，用33S、34S或36S取代硫，用15N取代氮及用17O或18O取代氧，將提供類似動力學同位素效應。
動物體表現多種酶以達到自其循環系統消除外來物質，諸如治療劑之目的。此類酶之實例包括細胞色素P450酶(「CYPs」)、酯酶、蛋白酶、還原酶、去氫酶及單胺氧化酶以與這些外來物質反應並且將這些外來物質轉換為更具極性之中間物或代謝物以實現腎排泄。一些最常見醫藥化合物之之代謝反應涉及將碳-氫(C-H)鍵氧化成碳-氧(C-O)或碳-碳(C-C)π鍵。在生理條件下所得代謝物可為穩定或不穩定的，並且相對於親本化合物可具有實質上不同之藥物動力學、藥效動力學及急性並且長期之毒性概況。對於許多藥物，此類氧化為快速的。因此，此等藥物通常需要投與多次或較高之日劑量。
本文提供之化合物之某些位置的同位素增濃可產生可偵測之KIE，與具有天然同位素組成之類似化合物相比其會影響本文提供之化合物之藥物動力學、藥理學及/或毒理學概況。在一個實施例中，在代謝期間在C-H鍵裂解位點執行氘增濃。
C. 治療及預防方法
在一個實施例中，本文提供治療及預防癌症之方法，其包含向患者投與本文提供之化合物，例如式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物。
在另一實施例中，本文提供處理癌症之方法，其包含向患者投與本文提供之化合物，例如式I化合物或其對映異構體或對映異構體 之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物。
本文亦提供治療先前已對癌症進行治療但對標準療法無反應之患者以及先前尚未進行治療之患者之方法。本發明亦包含與患者年齡無關之治療患者之方法，但一些疾病或病症在特定年齡組中更常見。本發明進一步包含治療已試圖進行尚有爭議之外科手術以治療疾病或病症之患者以及彼等未經外科手術之患者的方法。因癌症患者具有複雜臨床表現及可變臨床結果，故給予患者之治療可視他/她之預後而變化。有經驗之臨床醫師無需過度試驗即能容易地確定可有效用於治療患癌症之個別患者之特定第二藥劑、外科手術類型及基於非藥物之標準療法之類型。
如本文中所用，術語「癌症」包括(但不限於)實體腫瘤及血源性腫瘤(blood borne tumors)。術語「癌症」係指皮膚組織、器官、血液及血管之疾病，包括(但不限於)膀胱癌、骨癌、血癌、腦癌、乳癌、子宮頸癌、胸癌、結腸癌、子宮內膜癌、食道癌、眼癌、頭部癌、腎癌、肝癌、淋巴結癌、肺癌、口腔癌、頸部癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、直腸癌、胃癌、睾丸癌、咽喉癌及子宮癌。特定癌症包括(但不限於)晚期惡性病、澱粉樣變性病、神經母細胞瘤、腦膜瘤、血管外皮瘤、多發性腦轉移、多形性神經膠母細胞瘤、神經膠母細胞瘤、腦幹神經膠質瘤、預後不良惡性腦腫瘤、惡性神經膠質瘤、復發性惡性神經膠質瘤、多形性星形細胞瘤、多形性少枝膠質瘤、神經內分泌腫瘤、直腸腺癌、杜克氏C期及D期結腸直腸癌(Dukes C&D colorectal cancer)、不可切除性結腸直腸癌、轉移性肝細胞癌、卡波濟氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、核型急性骨髓母細胞白血病、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、皮膚B細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、低級濾泡性淋巴瘤、惡性黑色素瘤、惡 性間皮瘤、惡性肋膜積液間皮瘤症候群、腹膜癌、乳頭狀漿液性癌、婦科肉瘤、軟組織肉瘤、硬皮病、皮膚血管炎、蘭格漢氏細胞組織細胞增多病(Langerhans cell histiocytosis)、平滑肌肉瘤、進行性骨化性纖維發育不良、激素難治性前列腺癌、切除高風險性軟組織肉瘤、不可切除性肝細胞癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、和緩性骨髓瘤、惰性骨髓瘤、輸卵管癌、雄激素非依賴性前列腺癌、雄激素依賴性第IV期非轉移性前列腺癌、激素不敏感性前列腺癌、化學療法不敏感性前列腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、濾泡性甲狀腺癌、髓質性甲狀腺癌及平滑肌瘤。
在某些實施例中，癌症為實體腫瘤。在某些實施例中，實體腫瘤具轉移性。在某些實施例中，實體腫瘤具耐藥性。在某些實施例中，實體腫瘤為肝細胞癌、前列腺癌、卵巢癌或神經膠母細胞瘤。
在某些實施例中，癌症為血源性腫瘤。在某些實施例中，血源性腫瘤具轉移性。在某些實施例中，血源性腫瘤具耐藥性。在某些實施例中，癌症為白血病。
在一個實施例中，本文提供之方法涵蓋藉由投與治療有效量之式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物治療、預防或處理各種類型之白血病，諸如慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓細胞性白血病(CML)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓白血病(AML)及急性骨髓母細胞白血病(AML)。
在一些實施例中，本文所提供之方法涵蓋治療、預防或處理個體之急性白血病。在一些實施例中，急性白血病為急性骨髓白血病(AML)，其包括(但不限於)未分化AML(M0)、骨髓母細胞白血病(M1)、骨髓母細胞白血病(M2)、前髓細胞性白血病(M3或M3變體[M3V])、骨髓單核細胞性白血病(M4或嗜伊紅血球增多之M4變體 [M4E])、單核細胞性白血病(M5)、紅白血病(M6)及巨核母細胞白血病(M7)。在一個實施例中，急性骨髓白血病為未分化AML(M0)。在一個實施例中，急性骨髓白血病為骨髓母細胞白血病(M1)。在一個實施例中，急性骨髓白血病為骨髓母細胞白血病(M2)。在一個實施例中，急性骨髓白血病為前髓細胞性白血病(M3或M3變體[M3V])。在一個實施例中，急性骨髓白血病為骨髓單核細胞性白血病(M4或嗜伊紅血球增多之M4變體[M4E])。在一個實施例中，急性骨髓白血病為單核細胞性白血病(M5)。在一個實施例中，急性骨髓白血病為紅白血病(M6)。在一個實施例中，急性骨髓白血病為巨核母細胞白血病(M7)。因此，治療、預防或處理個體之急性骨髓白血病之方法包含向個體單獨投與有效治療、預防或處理急性骨髓白血病之量的本文提供之化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物或組合投與之步驟。在一些實施例中，該等方法包含向個體投與有效治療、預防或處理急性骨髓白血病之量的本文提供之化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物組合第二活性劑之步驟。
在一些實施例中，本文所提供之方法涵蓋治療、預防或處理個體之急性淋巴球性白血病(ALL)。在一些實施例中，急性淋巴球性白血病包括發源於骨髓(B細胞)、胸腺(T細胞)及淋巴結之胚細胞之白血病。根據法美英(FAB)形態學分類方案(French-American-British(FAB)Morphological Classification Scheme)，可將急性淋巴球性白血病分類為L1：顯現成熟之淋巴母細胞(T細胞或前B細胞)；L2：不成熟及多形態(不同形狀)之淋巴母細胞(T細胞或前B細胞)；及L3：淋巴母細胞(B細胞；勃克氏細胞(Burkitt's cell))。在一個實施例中，急性淋巴球性白血病發源於骨髓之胚細胞(B細胞)。在一個實施例中，急性淋巴 球性白血病發源於胸腺(T細胞)。在一個實施例中，急性淋巴球性白血病發源於淋巴結。在一個實施例中，急性淋巴球性白血病為L1型，其特徵在於顯現成熟之淋巴母細胞(T細胞或前B細胞)。在一個實施例中，急性淋巴球性白血病為L2型，其特徵在於不成熟及多形態(不同形狀)之淋巴母細胞(T細胞或前B細胞)。在一個實施例中，急性淋巴球性白血病為L3型，其特徵在於淋巴母細胞(B細胞；勃克氏細胞)。在某些實施例中，急性淋巴球性白血病為T細胞白血病。在一個實施例中，T細胞白血病為周邊T細胞白血病。在另一實施例中，T細胞白血病為T細胞淋巴母細胞白血病。在另一實施例中，T細胞白血病為皮膚T細胞白血病。在另一實施例中，T細胞白血病為成人T細胞白血病。因此，治療、預防或處理個體之急性淋巴球性白血病之方法包含向個體單獨投與有效治療、預防或處理急性淋巴球性白血病之量的本文提供之化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物或與第二活性劑組合投與之步驟。在一些實施例中，該等方法包含向個體投與有效治療、預防或處理急性淋巴球性白血病之量的本文提供之化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物組合第二活性劑之步驟。
在一些實施例中，本文所提供之方法涵蓋治療、預防或處理個體之慢性骨髓白血病(CML)。該等方法包含向個體投與有效治療、預防或處理慢性骨髓白血病之量的本文提供之化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物之步驟。在一些實施例中，該等方法包含向個體投與有效治療、預防或處理慢性骨髓白血病之量的本文提供之化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可 接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物組合第二活性劑之步驟。
在一些實施例中，本文所提供之方法涵蓋治療、預防或處理個體之慢性淋巴球性白血病(CLL)。該等方法包含向個體投與有效治療、預防或處理慢性淋巴球性白血病之量的本文提供之化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物之步驟。在一些實施例中，該等方法包含向個體投與有效治療、預防或處理慢性淋巴球性白血病之量的本文提供之化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物組合第二活性劑之步驟。
在某些實施例中，本文提供治療、預防及/或處理腎功能受損之患者之疾病的方法。在某些實施例中，本文提供治療、預防及/或處理腎功能受損之患者之癌症的方法。在某些實施例中，本文提供向腎功能因(但不限於)疾病、老化或其他患者因素而受損之患者提供適當劑量調節的方法。
在某些實施例中，本文提供治療、預防及/或處理淋巴瘤，包括非霍奇金氏淋巴瘤之方法。在一些實施例中，本文提供使用預後因子治療或處理非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，包括(但不限於)彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法。
在某些實施例中，本文提供治療、預防及/或處理具有腎功能受損或其症狀之患者之多發性骨髓瘤，包括復發性/難治癒多發性骨髓瘤之方法，其包含向患有復發性/難治癒多發性骨髓瘤併發腎功能受損之患者投與治療有效量之式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體、互變異構體或外消旋混合物。
在某些實施例中，化合物之治療或預防有效量為每天約0.005至約1,000mg、每天約0.01至約500mg、每天約0.01至約250mg、每天約0.01至約100mg、每天約0.1至約100mg、每天約0.5至約100mg、每天約1至約100mg、每天約0.01至約50mg、每天約0.1至約50mg、每天約0.5至約50mg、每天約1至約50mg、每天約0.02至約25mg、每天約0.05至約10mg、每天約0.05至約5mg、每天約0.1至約5mg或每天約0.5至約5mg。
在某些實施例中，治療或預防有效量為每天約0.1、約0.2、約0.5、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約15、約20、約25、約30、約40、約45、約50、約60、約70、約80、約90、約100或約150mg。在一些此類實施例中，治療或預防有效量為每天約2、約3、約4、約5、約6或約7mg。
在一個實施例中，用於本文所述條件之式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物之推薦日劑量範圍在每天約0.5mg至約50mg之範圍內，較佳在一天中以單獨一次劑量或以分次劑量給與。在一些實施例中，劑量在每天約1mg至約50mg之範圍內。在其他實施例中，劑量在每天約0.5至約5mg之範圍內。特定之每天劑量包括每天0.1、0.2、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50mg。
在一特定實施例中，推薦起始劑量可為每天0.5、1、2、3、4、5、10、15、20、25或50mg。在另一實施例中，推薦起始劑量可為每天0.5、1、2、3、4或5mg。劑量可遞增至每天15、20、25、30、35、40、45及50mg。在一特定實施例中，可向患有白血病，包括 AML之患者投與每天約25mg之量的化合物。在一特定實施例中，可向患有白血病，包括AML之患者投與每天約10mg之量的化合物。在一特定實施例中，可向患有白血病，包括AML之患者投與每天約5mg之量的化合物。在一特定實施例中，可向患有白血病，包括AML之患者投與每天約4mg之量的化合物。在一特定實施例中，可向患有白血病，包括AML之患者投與每天約3mg之量的化合物。
在某些實施例中，化合物之治療或預防有效量為每天約0.001至約100mg/kg、每天約0.01至約50mg/kg、每天約0.01至約25mg/kg、每天約0.01至約10mg/kg、每天約0.01至約9mg/kg、每天約0.01至約8mg/kg、每天約0.01至約7mg/kg、每天約0.01至約6mg/kg、每天約0.01至約5mg/kg、每天約0.01至約4mg/kg、每天約0.01至約3mg/kg、每天約0.01至約2mg/kg、每天約0.01至約1mg/kg或每天約0.01至約0.05mg/kg。
所投與之劑量亦可以除毫克/公斤/天以外之單位表示。舉例而言，非經腸投藥劑量可用毫克/平方公尺/天表示。在個體之身高或體重或兩者給定的情況下，一般技術者易知如何將劑量由毫克/公斤/日換算為毫克/平方公尺/日(參見www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm)。舉例而言，65公斤人類之1毫克/公斤/天之劑量約等於38毫克/平方公尺/天。
在某些實施例中，所投與化合物之量足以使化合物之穩態血漿濃度在約0.001至約500μM、約0.002至約200μM、約0.005至約100μM、約0.01至約50μM、約1至約50μM、約0.02至約25μM、約0.05至約20μM、約0.1至約20μM、約0.5至約20μM或約1至約20μM之範圍內。
在其他實施例中，所投與化合物之量足以使化合物之穩態血漿濃度在約5至約100nM、約5至約50nM、約10至約100nM、約10至約 50nM或約50至約100nM之範圍內。
如本文所用，術語「穩態血漿濃度」為投與本文提供之化合物，例如式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物一段時期後達到之濃度。一旦達到穩態，則該化合物之血漿濃度之時間相依性曲線圖上存在較少峰值及谷值。
在某些實施例中，所投與化合物之量足以使該化合物之最大血漿濃度(峰值濃度)處於約0.001至約500μM、約0.002至約200μM、約0.005至約100μM、約0.01至約50μM、約1至約50μM、約0.02至約25μM、約0.05至約20μM、約0.1至約20μM、約0.5至約20μM或約1至約20μM之範圍內。
在某些實施例中，所投與化合物之量足以使化合物之最小血漿濃度(谷值濃度)在約0.001μM至約500μM、約0.002μM至約200μM、約0.005μM至約100μM、約0.01μM至約50μM、約1μM至約50μM、約0.01μM至約25μM、約0.01μM至約20μM、約0.02μM至約20μM、約0.02μM至約20μM或約0.01μM至約20μM之範圍內。
在某些實施例中，所投與化合物之量足以使化合物之曲線下面積(AUC)在約100至約100,000ng*hr/mL、約1,000至約50,000ng*hr/mL、約5,000至約25,000ng*hr/mL或約5,000至約10,000ng*hr/mL之範圍內。
在某些實施例中，待用一種本文所提供之方法治療之患者在投與式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物之前尚未用抗癌療法治療。在某些實施例中，待用一種本文所提供之方法治療之患者在投與式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多 晶型物之前已用抗癌療法治療。在某些實施例中，待用一種本文提供之方法治療之患者已顯現出對抗癌療法之耐藥性。
本文提供之方法涵蓋治療患者，而不考慮患者之年齡，但一些疾病或病症在某些年齡組中更常見。
視待治療之疾病及個體之病狀而定，式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物可藉由經口、非經腸(例如肌肉內、腹膜內、靜脈內、CIV、池內注射或輸注、皮下注射或植入)、吸入、經鼻、陰道、直腸、舌下或表面(例如經皮或局部)投藥途徑投與。式I化合物，其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物可單獨或與醫藥學上可接受之賦形劑、載劑、佐劑及媒劑一起調配於適合於各投藥途徑之適合劑量單位中。
在一個實施例中，經口投與式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物。在另一實施例中，非經腸投與式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物。在又一實施例中，靜脈內投與式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物。
式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物可以單次劑量，諸如單一快速注射或經口錠劑或丸劑形式傳遞；或隨時間傳遞，諸如隨時間連續輸注或隨時間以分次快速給藥進行傳遞。該化合物必要時可重複投與，例如直至患者經歷穩定疾病或好轉，或直至 患者經歷疾病進展或不可接受之毒性。舉例而言，關於實體腫瘤之穩定疾病通常意謂可量測病灶之垂直直徑自上次量測未增加25%或更多。Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST)Guidelines,Journal of the National Cancer Institute 92(3)：205-216(2000)。藉由此項技術中已知的方法確定穩定疾病或不穩定疾病，諸如評估患者症狀、身體檢查、觀測已使用X射線、CAT、PET或MRI掃描成像之腫瘤及其他公認之評估方式。
式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物可每天一次(QD)投與，或分成多次日劑量，諸如每天兩次(BID)、每天三次(TID)及每天四次(QID)。另外，投與可為連續的(亦即連續數天每天投與或天天投與)；間歇的，例如呈週期形式(亦即包括在無藥物之情況下停藥數天、數週或數月)。如本文中所使用，術語「每天」欲意謂治療性化合物(諸如式I化合物)例如在一段時間內每天施用一次或一次以上。術語「連續」欲意謂治療性化合物(諸如式I化合物)在至少10天至52週之不間斷期間每日施用。如本文中所使用，術語「間歇」欲意謂以規則或不規則間隔時間停止及起始。舉例而言，式I化合物之間歇投與為每週投與一至六天、週期性投與(例如連續兩至八週每天投與，接著長達一週不投與之停藥期)，或隔天投與。如本文中所使用，術語「週期性」欲意謂治療性化合物(諸如式I化合物)每天或連續投與，但有停藥期。在一些此類實施例中，投與為一天一次持續兩至六天，接著為五至七天之不投與的停藥期。
在一些實施例中，投與頻率在約每日劑量至約每月劑量範圍內。在某些實施例中，投與為一天一次、一天兩次、一天三次、一天四次、隔天一次、一週兩次、每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次。在一個實施例中，每天投與一次式I化合物或其對映異 構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物。在另一實施例中，每天兩次投與式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物。在又一實施例中，每天三次投與式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物。在另一實施例中，每天四次投與式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物。
在某些實施例中，式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物每天投與一次，持續1天至6個月、1週至3個月、1週至4個月、1週至3週或1週至2週。在某些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物每天投與一次，持續一週、兩週、三週或四週。在一個實施例中，式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物每天投與一次，持續4天。在一個實施例中，式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物每天投與一次，持續5天。在一個實施例中，式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物每天投與一次，持續6天。在一個實施例中，式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物每天投與一次，持續1週。在另一實施例中，式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、 籠形物或多晶型物每天投與一次，持續2週。在又一實施例中，式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物每天投與一次，持續3週。在另一實施例中，式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物每天投與一次，持續4週。
C-1. 與第二活性劑之組合療法
式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物亦可與適用於治療及/或預防本文所述之癌症之其他治療劑組合或組合使用。
在一個實施例中，本文提供一種治療、預防或處理癌症之方法，其包含向患者投與式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物；組合一或多種第二活性劑，且視情況組合放射療法、輸血或手術。第二活性劑之實例係如本文所揭示(參見例如第5.4節)。
如本文中所使用，術語「組合」包括使用一種以上的療法(例如一或多種預防劑及/或治療劑)。然而，使用術語「組合」並不限定對患有疾病或病症之患者投與各療法(例如預防劑及/或治療劑)的次序。第一療法(例如預防劑或治療劑，諸如本文提供之化合物、本文提供之化合物，例如式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物)可在向個體投與第二療法(例如預防劑或治療劑)之前(例如之前5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週)、與其同時或在其之後(例如之後5分鐘、 15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週)投與。本文中亦涵蓋三聯療法。
向患者投與式I化合物及一或多種第二活性劑可藉由相同或不同投藥途徑同時或依序進行。用於特定活性劑之特定投藥途徑之適用性將視活性劑本身(例如其是否可經口投與而在進入血流之前不分解)及正治療之癌症而定。
式I化合物之投與途徑獨立於第二療法之投與途徑。在一個實施例中，式I化合物經口投與。在另一實施例中，式I化合物靜脈內投與。因此，根據該等實施例，式I化合物經口或靜脈內投與，且第二療法可經口、非經腸、腹膜內、靜脈內、動脈內、經皮、舌下、肌肉內、經直腸、經頰、鼻內、脂質體、經由吸入、陰道、眼內、經由導管或支架之局部傳遞、皮下、脂肪內、關節內、鞘內施用，或以緩釋劑型投與。在一個實施例中，式I化合物及第二療法藉由相同投與模式(經口或藉由靜脈內)投與。在另一實施例中，式I化合物藉由一種投與模式(例如藉由靜脈內)投與，而第二藥劑(抗癌劑)藉由另一投與模式(例如經口)投與。
在一個實施例中，第二活性劑以約1至約1000mg，約5至約500mg，約10至約350mg，或約50至約200mg之量靜脈內或皮下且每天一次或兩次投與。第二活性劑之具體量將視所用具體藥劑而定、所治療或處理之疾病之類型、疾病之嚴重程度及分期以及本文提供之式I化合物及並行投與患者之任何視情況選用之另一活性劑之量而定。
在本文提供之方法及組合物中，一或多種第二活性成分或藥劑可連同式I化合物一起使用。第二活性劑可為大分子(例如蛋白質)或小分子(例如合成無機分子、有機金屬分子或有機分子)。
大分子活性劑之實例包含(但不限於)造血生長因子、細胞激素及 單株及多株抗體，尤其癌症抗原之治療性抗體。典型大分子活性劑為生物分子，諸如天然存在或合成或重組之蛋白質。尤其適用於本文提供之方法及組合物之蛋白質包括活體外或活體內刺激造血前驅細胞及免疫活性造血細胞存活及/或增殖之蛋白質。其他有用蛋白質刺激細胞中之定型紅血球祖細胞在活體外或活體內分裂及分化。特定蛋白質包含(但不限於)：介白素，諸如IL-2(包括重組IL-II(「rIL2」)及金絲雀痘IL-2)、IL-10、IL-12及IL-18；干擾素，諸如干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-n1、干擾素α-n3、干擾素β-Ia及干擾素γ-Ib；GM-CF及GM-CSF；及EPO。
在某些實施例中，在4週或6週之週期中，在約5天皮下投與每天約1至約750mg/m2、每天約25至約500mg/m2、每天約50至約250mg/m2或每天約50至約200mg/m2範圍內之量的GM-CSF、G-CSF、SCF或EPO。在某些實施例中，GM-CSF可以約60至約500mcg/m2之量經2小時靜脈內投與，或以每天約5至約12mcg/m2之量皮下投與。在某些實施例中，G-CSF最初可以每天約1mcg/kg之量皮下投與且可視總粒細胞計數之上升進行調節。G-CSF之維持劑量可以約300(在年齡較小之患者中)或480mcg之量皮下投與。在某些實施例中，EPO可以10,000單位之量皮下投與，每週3次。
可用於該等方法及組合物中之特定蛋白質包括(但不限於)：非格司亭(filgrastim)，其在美國以商標名Neupogen®(Amgen,Thousand Oaks,CA)銷售；沙格司亭(sargramostim)，其在美國以商標名Leukine®(Immunex,Seattle,WA)；及重組EPO，其在美國以商標名Epogen®(Amgen,Thousand Oaks,CA)。
GM-CSF之重組及突變形式可如美國專利第5,391,485號；第5,393,870號；及第5,229,496號中所述製備；所有文獻以引用的方式併入本文中。G-CSF之重組及突變可如美國專利第4,810,643號；第 4,999,291號；第5,528,823號；及第5,580,755號中所述製備；所有文獻以全文引用的方式併入本文中。
亦提供與本文提供之化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物組合使用的天然、天然存在及重組之蛋白質。進一步涵蓋天然存在之蛋白質之突變體及衍生物(例如經修飾形式)，其活體內展現產生其之蛋白質之至少一些藥理學活性。突變體之實例包括(但不限於)具有一或多個不同於蛋白質之天然存在之形式中對應殘基之胺基酸殘基的蛋白質。術語「突變體」亦涵蓋缺乏通常存在於蛋白質之天然存在形式(例如非糖基化形式)中之碳水化合物部分的蛋白質。衍生物之實例包括(但不限於)聚乙二醇化衍生物及融合蛋白質，諸如藉由融合IgG1或IgG3與蛋白質或相關蛋白質之活性部分而形成之蛋白質。參見例如Penichet,M.L.及Morrison,S.L.,J.Immunol.Methods 248：91-101(2001)。
可與本文提供之化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物組合使用之抗體包括單株及多株抗體。抗體之實例包括(但不限於)曲妥珠單抗(trastuzumab，Herceptin®)、利妥昔單抗(rituximab，Rituxan®)、貝伐單抗(bevacizumab，AvastinTM)、帕妥珠單抗(pertuzumab，OmnitargTM)、托西莫單抗(tositumomab，Bexxar®)、依決洛單抗(edrecolomab，Panorex®)及G250。本文提供之化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物亦可與抗TNFα抗體及/或抗EGFR抗體(諸如Erbitux®或帕尼單抗(panitumumab))組合或與其組合使用。
大分子活性劑可以抗癌疫苗形式投與。舉例而言，在所提供之 方法及醫藥組合物中可使用分泌或引起分泌諸如IL-2、G-CSF及GM-CSF之細胞激素的疫苗。參見例如Emens,L.A.等人，Curr.Opinion Mol.Ther.3(1)：77-84(2001)。
亦可使用小分子第二活性劑以緩解與投與本文提供之化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物相關之不良作用。然而，如同一些大分子一般，咸信在與本文提供之化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物一起(例如之前、之後或同時)投與時能夠提供協同效應。小分子第二活性劑之實例包括(但不限於)抗癌劑、抗生素、免疫抑制劑及類固醇。
在某些實施例中，第二藥劑為HSP抑制劑、蛋白酶體抑制劑、FLT3抑制劑或TOR激酶抑制劑。
用於本文所述之方法或組合物內之抗癌劑之實例包括(但不限於)：阿西維辛(Acivicin)；阿柔比星(aclarubicin)；鹽酸阿考達唑(acodazole hydrochloride)；阿克羅寧(acronine)；阿多來新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；六甲蜜胺(altretamine)；安波黴素(ambomycin)；乙酸阿美蒽醌(ametantrone acetate)；安吖啶(amsacrine)；阿那曲唑(anastrozole)；安麯黴素(anthramycin)；天冬醯胺酶；曲林菌素(asperlin)；阿紮胞苷(azacitidine)；阿紮替派(azetepa)；阿佐黴素(azotomycin)；巴馬司他(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；比卡魯胺(bicalutamide)；鹽酸比生群(bisantrene hydrochloride)；雙奈法德(bisnafide)二甲磺酸鹽；比折來新(bizelesin)；硫酸博萊黴素(bleomycin sulfate)；布喹那鈉(brequinar sodium)；溴匹立明(bropirimine)；白消安(busulfan)；放線菌素C(cactinomycin)；卡普睾酮(calusterone)；卡醋胺(caracemide)；卡貝 替姆(carbetimer)；卡鉑(carboplatin)；卡莫司汀(carmustine)；鹽酸卡柔比星(carubicin hydrochloride)；卡折來新(carzelesin)；西地芬戈(cedefingol)；塞內昔布(celecoxib，COX-2抑制劑)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；西羅黴素(cirolemycin)；順鉑(cisplatin)；克拉屈濱(cladribine)；氯法拉濱(clofarabine)；克立那托(crisnatol)甲磺酸鹽；環磷醯胺；Ara-C；達卡巴嗪(dacarbazine)；放線菌素D(dactinomycin)；鹽酸道諾黴素(daunorubicin hydrochloride)；地西他濱(decitabine)；右奧馬鉑(dexormaplatin)；地紮胍寧(dezaguanine)；地紮胍寧甲磺酸鹽；地吖醌(diaziquone)；多烯紫杉醇(docetaxel)；小紅莓(doxorubicin)；鹽酸阿黴素；曲洛昔芬(droloxifene)；檸檬酸曲洛昔芬；丙酸屈他雄酮(dromostanolone)；達佐黴素(duazomycin)；依達曲沙(edatrexate)；鹽酸依氟鳥胺酸(eflornithine hydrochloride)；依沙蘆星(elsamitrucin)；恩絡鉑(enloplatin)；恩普胺酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；鹽酸表柔比星(epirubicin hydrochloride)；厄布洛唑(erbulozole)；鹽酸依索比星(esorubicin hydrochloride)；雌莫司汀(estramustine)；雌莫司汀磷酸鈉；依他硝唑(etanidazole)；依託泊苷(etoposide)；磷酸依託泊苷；埃托寧(etoprine)；鹽酸法屈唑(fadrozole hydrochloride)；法紮拉濱(fazarabine)；非瑞替尼(fenretinide)；氟尿苷(floxuridine)；氟達拉賓磷酸鹽(fludarabine phosphate)；氟尿嘧啶(fluorouracil)；氟西他濱(flurocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星鈉(fostriecin soudium)；吉西他濱(gemcitabine)；鹽酸吉西他濱；羥基脲；鹽酸伊達比星(idarubicin hydrochloride)；異環磷醯胺；伊莫福新(ilmofosine)；異丙鉑(iproplatin)；伊立替康(irinotecan)；鹽酸伊立替康；乙酸蘭瑞肽(lanreotide acetate)；來曲唑(letrozole)；乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)；鹽酸利阿唑(liarozole hydrochloride)；洛美曲索鈉(lometrexol sodium)；洛莫司汀(lomustine)；鹽酸洛索蒽醌 (losoxantrone hydrochloride)；馬索羅酚(masoprocol)；美登素(maytansine)；鹽酸氮芥(mechlorethamine hydrochloride)；乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)；乙酸甲烯雌醇(melengestrol acetate)；美法侖(melphalan)；美諾立爾(menogaril)；巰嘌呤；甲胺喋呤；甲胺喋呤鈉；氯苯胺啶(metoprine)；美妥替哌(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米托卡西(mitocarcin)；米托羅米(mitocromin)；米托潔林(mitogillin)；米托馬星(mitomalcin)；絲裂黴素(mitomycin)；米托司培(mitosper)；米托坦(mitotane)；鹽酸米托蒽醌(mitoxantrone hydrochloride)；黴酚酸；諾考達唑(nocodazole)；諾加黴素(nogalamycin)；奧馬他辛(omacetaxine)；奧馬鉑(ormaplatin)；奧昔舒侖(oxisuran)；太平洋紫杉醇(paclitaxel)；培門冬酶(pegaspargase)；培利黴素(peliomycin)；奈莫司汀(pentamustine)；硫酸培洛黴素(peplomycin sulfate)；培磷醯胺(perfosfamide)；哌泊溴烷(pipobroman)；哌泊舒凡(piposulfan)；鹽酸吡羅蒽醌(piroxantrone hydrochloride)；普卡黴素(plicamycin)；普洛美坦(plomestane)；卟吩姆鈉(porfimer sodium)；泊非羅黴素(porfiromycin)；潑尼莫司汀(prednimustine)；鹽酸丙卡巴肼；嘌呤黴素；鹽酸嘌呤黴素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷(riboprine)；沙芬戈(safingol)；鹽酸沙芬戈；司莫司汀(semustine)；辛曲秦(simtrazene)；索拉非尼(sorafenib)；司泊索非鈉(sparfosate sodium)；司帕黴素(sparsomycin)；鹽酸螺旋鍺(spirogermanium hydrochloride)；螺莫司汀(spiromustine)；螺鉑(spiroplatin)；鏈黑菌素；鏈脲黴素(streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；他利黴素(talisomycin)；替康蘭鈉(tecogalan sodium)；克癌易(taxotere)；喃氟啶(tegafur)；鹽酸替洛蒽醌(teloxantrone hydrochloride)；替莫泊芬(temoporfin)；替尼泊甙(teniposide)；替羅昔隆(teroxirone)；睾內酯(testolactone)；硫米嘌呤(thiamiprine)；硫鳥 嘌呤；噻替派(thiotepa)；噻唑呋林；替拉紮明(tirapazamine)；檸檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)；乙酸曲托龍(trestolone acetate)；磷酸曲西立濱(triciribine phosphate)；曲美沙特(trimetrexate)；曲美沙特葡糖醛酸鹽；曲普瑞林(triptorelin)；鹽酸妥布氯唑(tubulozole hydrochloride)；尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；烏瑞替派(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；維替泊芬(verteporfin)；硫酸長春鹼；硫酸長春新鹼；長春地辛(vindesine)；硫酸長春地辛；硫酸長春匹定(vinepidine sulfate)；硫酸長春甘酯(vinglycinate sulfate)；硫酸長春羅新(vinleurosine sulfate)；酒石酸長春瑞賓(vinorelbine tartrate)；硫酸長春羅定(vinrosidine sulfate)；硫酸長春利定(vinzolidine sulfate)；伏羅唑(vorozole)；折尼鉑(zeniplatin)；淨司他丁(zinostatin)；及鹽酸左柔比星(zorubicin hydrochloride)。
包括在該等方法或組合物內之其他抗癌藥物包括(但不限於)：20-表-1,25-二羥維生素D3；5-乙炔尿嘧啶；阿比特龍(abiraterone)；阿柔比星(aclarubicin)；醯基富烯(acylfulvene)；腺環戊醇(adecypenol)；阿多來新；阿地白介素；ALL-TK拮抗劑；六甲蜜胺；胺莫司汀(ambamustine)；艾美多(amidox)；阿米福汀(amifostine)；胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；胺柔比星(amrubicin)；安吖啶；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑；穿心蓮內酯(andrographolide)；血管生成抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；安他利(antarelix)；抗背部化形態生成蛋白-1；抗雄激素(前列腺癌)；抗雌激素；抗新普拉通(antineoplaston)；反義寡核苷酸；甘胺酸阿非迪黴素(aphidicolin glycinate)；細胞凋亡基因調節劑；細胞凋亡調節劑；脫嘌呤核酸(apurinic acid)；ara-CDP-DL-PTBA；精胺酸脫胺酶；奧沙那寧(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；阿新司坦汀1(axinastatin 1)；阿新司坦汀2(axinastatin 2)；阿新司坦汀 3(axinastatin 3)；阿紮司瓊(azasetron)；阿紮托新(azatoxin)；重氮酪胺酸(azatyrosine)；巴卡亭III衍生物(baccatin III derivative)；巴拉諾(balanol)；巴馬司他(batimastat)；BCR/ABL拮抗劑；苯并二氫卟酚(benzochlorin)；苯甲醯基星形孢菌素(benzoylstaurosporine)；β內醯胺衍生物；β-阿立辛(beta-alethine)；β克拉黴素B(betaclamycin B)；樺木酸(betulinic acid)；bFGF抑制劑；比卡魯胺；比山群(bisantrene)；雙氮丙啶基精胺(bisaziridinylspermine)；雙奈法德(bisnafide)；雙特拉汀A(bistratene A)；比折來新；比銳來特(breflate)；溴匹利明；布度鈦(budotitane)；丁硫胺酸磺醯亞胺(buthionine sulfoximine)；鈣泊三醇(calcipotriol)；鈣磷酸蛋白C(calphostin C)；喜樹鹼衍生物(camptothecin derivative)；卡培他濱(capecitabine)；羧醯胺-胺基-三唑；羧胺三唑；CaRest M3；CARN 700；軟骨衍生抑制劑；卡折來新(carzelesin)；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)；栗樹精胺；殺菌肽B；西曲瑞克(cetrorelix)；克羅林(chlorlns)；氯喹喏啉磺醯胺；西卡前列素(cicaprost)；順卟啉(cis-porphyrin)；克拉屈濱(cladribine)；克羅米芬類似物(clomifene analogues)；克黴唑(clotrimazole)；克立黴素A(collismycin A)；克立黴素B(collismycin B)；康柏斯達汀A4(combretastatin A4)；康柏斯達汀類似物(combretastatin analogue)；康納京尼(conagenin)；卡那貝西汀816(crambescidin 816)；克立那托(crisnatol)；克瑞托欣8(cryptophycin 8)；克瑞托欣A衍生物(cryptophycin A derivative)；卡拉新A(curacin A)；環戊蒽醌(cyclopentanthraquinone)；環普蘭姆(cycloplatam)；西匹黴素(cypemycin)；阿糖胞苷烷磷酯(Ara-C ocfosfate)；溶細胞因子；昔托斯他汀(cytostatin)；達昔單抗(dacliximab)；地西他濱；去氫膜海鞘素B(dehydrodidenmin B)；德舍瑞林(deslorelin)；地塞米松；右異環磷醯胺(dexifosfamide)；右雷佐生(dexrazoxane)；右維拉帕米 (dexverapamil)；地吖醌；迪德尼B(didemnin B)；地多西(didox)；二乙基降精胺(diethylnorspermine)；二氫-5-氮胞苷；9-二氫紫杉醇(dihydrotaxol)；二噁黴素；二苯基螺莫司汀(diphenyl spiromustine)；多烯紫杉醇；多可沙諾(docosanol)；多拉司瓊(dolasetron)；去氧氟尿苷(doxifluridine)；小紅莓；曲洛昔芬(droloxifene)；屈大麻酚(dronabinol)；倍癌黴素SA(duocarmycin SA)；依布硒啉(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依決洛單抗(edrecolomab)；依氟鳥胺酸(eflornithine)；欖香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；表柔比星(epirubicin)；愛普列特(epristeride)；雌莫司汀類似物(estramustine analogue)；雌激素促效劑；雌激素拮抗劑；依他噠唑(etanidazole)；磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)；依西美坦(exemestane)；法屈唑(fadrozole)；法紮拉濱(fazarabine)；非瑞替尼(fenretinide)；非格司亭(filgrastim)；非那雄安(finasteride)；夫拉平度(flavopiridol)；氟卓斯汀(flezelastine)；氟斯特酮(fluasterone)；氟達拉濱(fludarabine)；鹽酸氟道諾欣(fluorodaunorunicin hydrochloride)；福酚美克(forfenimex)；福美司坦(formestane)；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀(fotemustine)；德卟啉釓(gadolinium texaphyrin)；硝酸鎵；加洛他濱(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明膠酶抑制劑；吉西他濱(gemcitabine)；麩胱甘肽抑制劑；海普法姆(hepsulfam)；海瑞古林(heregulin)；六亞甲基雙乙醯胺；金絲桃毒(hypericin)；伊班膦酸(ibandronic acid)；伊達比星(idarubicin)；艾多昔芬(idoxifene)；伊決孟酮(idramantone)；伊莫福新(ilmofosine)；伊洛馬司他(ilomastat)；伊馬替尼(imatinib)(例如Gleevec®)；咪喹莫特(imiquimod)；免疫刺激肽；類胰島素生長因子-1受體抑制劑；干擾素促效劑；干擾素；介白素；碘苄胍(iobenguane)；碘多柔比星(iododoxorubicin)；4-伊普諾爾(ipomeanol)；伊羅普拉(iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；異苯胍唑 (isobengazole)；異海利德林B(isohomohalicondrin B)；伊他司瓊(itasetron)；伽斯利德(jasplakinolide)；卡哈利德F(kahalalide F)；三乙酸片螺素-N(lamellarin-N triacetate)；蘭瑞肽(lanreotide)；雷那黴素(leinamycin)；來格司亭(lenograstim)；硫酸香菇多醣(lentinan sulfate)；立托斯坦汀(leptolstatin)；來曲唑；白血病抑制因子；白血球α干擾素；亮丙立德+雌激素+孕酮(leuprolide+estrogen+progesterone)；亮丙瑞林(leuprorelin)；左旋咪唑(levamisole)；利阿唑(liarozole)；直鏈多元胺類似物；親脂性雙醣肽；親脂性鉑化合物；立索克林醯胺7(lissoclinamide 7)；洛鉑(lobaplatin)；蚯蚓磷脂(lombricine)；洛美曲索(lometrexol)；氯尼達明(lonidamine)；洛索蒽醌(losoxantrone)；洛索立賓(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；德卟啉鑥；里斯福林(lysofylline)；溶胞肽；美坦新(maitansine)；麥洛坦汀A(mannostatin A)；馬立馬司他(marimastat)；馬索羅酚(masoprocol)；馬斯平(maspin)；馬特利欣抑制劑(matrilysin inhibitors)；基質金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾(menogaril)；麥爾巴隆(merbarone)；美替瑞林(meterelin)；甲硫胺酸酶(methioninase)；滅吐靈(metoclopramide)；MIF抑制劑；米非司酮(mifepristone)；米替福新(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；丙脒腙(mitoguazone)；二溴衛矛醇(mitolactol)；絲裂黴素類似物(mitomycin analogue)；米托萘胺(mitonafide)；米托毒素纖維母細胞生長因子-沙泊寧(mitotoxin fibroblast growth factor-saporin)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫法羅汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；艾必妥(Erbitux)(人類絨膜促性腺激素)；單磷醯基脂質A+分支桿菌細胞壁sk；莫哌達醇(mopidamol)；氮芥抗癌劑；印度洋海綿B(mycaperoxide B)；分支桿菌細胞壁萃取物；邁瑞酮(myriaporone)；N-乙醯地那林(N-acetyldinaline)；N-經取代之苯甲醯胺；那法瑞林(nafarelin)；納格瑞 替(nagrestip)；納洛酮+戊唑星(naloxone+pentazocine)；奈帕林(napavin)；奈帕特林(naphterpin)；那托司亭(nartograstim)；奈達鉑(nedaplatin)；奈莫柔黴素(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronic acid)；尼魯米特(nilutamide)；尼撒黴素(nisamycin)；氧化氮調節劑；氮氧化物抗氧化劑；紐崔林(nitrullyn)；奧利默森(oblimersen)(Genasense®)；O6-苯甲基鳥嘌呤(O6-benzylguanine)；奧曲肽(octreotide)；奧克恩(okicenone)；寡核苷酸；奧那司酮(onapristone)；昂丹司瓊(ondansetron)；昂丹司瓊；奧拉新(oracin)；口服細胞激素誘導劑；奧馬鉑(ormaplatin)；奧沙特隆(osaterone)；奧沙利鉑(oxaliplatin)；厄諾黴素(oxaunomycin)；太平洋紫杉醇；太平洋紫杉醇類似物；太平洋紫杉醇衍生物；巴拉烏胺(palauamine)；軟脂醯基唑欣(palmitoylrhizoxin)；帕米膦酸(pamidronic acid)；帕納三醇(panaxytriol)；帕諾米芬(panomifene)；帕拉巴汀(parabactin)；帕折普汀(pazelliptine)；培門冬酶；培得星(peldesine)；戊聚糖聚硫酸鈉(pentosan polysulfate sodium)；噴司他汀(pentostatin)；泮托唑(pentrozole)；潘氟隆(perflubron)；培磷醯胺(perfosfamide)；紫蘇子醇(perillyl alcohol)；芬那黴素(phenazinomycin)；苯乙酸酯(phenylacetate)；磷酸酶抑制劑；畢西巴尼(picibanil)；鹽酸匹魯卡品(pilocarpine hydrochloride)；吡柔比星(pirarubicin)；吡曲克辛(piritrexim)；普拉汀A(placetin A)；普拉汀B(placetin B)；纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑；鉑錯合物；鉑化合物；鉑-三胺錯合物；卟吩姆鈉(porfimer sodium)；泊非羅黴素(porfiromycin)；潑尼松；丙基雙-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶體抑制劑；基於蛋白質A之免疫調節劑；蛋白激酶C抑制劑；蛋白激酶C抑制劑；微藻(microalgal)；蛋白質酪胺酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；紫紅素(purpurin)；派拉瑞丁(pyrazoloacridine)；吡哆酸化血紅蛋白聚氧乙烯 結合物(pyridoxylated hemoglobin polyoxyethylene conjugate)；raf拮抗劑；雷替曲塞(raltitrexed)；適吐朗(ramosetron)；ras法呢基蛋白質轉移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；脫甲基瑞替普汀(retelliptine demethylated)；依替膦酸錸Re 186(rhenium Re 186 etidronate)；根黴素(rhizoxin)；核酶；RII瑞汀醯胺(RII retinamide)；羅希吐鹼(rohitukine)；羅莫肽(romurtide)；羅喹美克(roquinimex)；盧比龍B1(rubiginone B1)；盧伯(ruboxyl)；沙芬戈(safingol)；散特平(saintopin)；SarCNU；塞克菲特A(sarcophytol A)；沙格司亭(sargramostim)；Sdi 1模擬劑；司莫司汀；衰老衍生抑制劑1；有義寡核苷酸；信號轉導抑制劑；西索菲蘭(sizofiran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡鈉(sodium borocaptate)；苯基乙酸鈉；索維洛(solverol)；促生長因子結合蛋白；索納明(sonermin)；斯帕磷酸(sparfosic acid)；斯卡黴素D(spicamycin D)；螺莫司汀；斯蘭羅皮汀(splenopentin)；海綿抑素1(spongistatin 1)；角鯊胺(squalamine)；斯蒂醯胺(stipiamide)；基質溶素抑制劑(stromelysin inhibitor)；索菲欣(sulfinosine)；超活性激脈腸肽拮抗劑；蘇拉斯塔(suradista)；蘇拉明(suramin)；苦馬豆素(swainsonine)；他莫司汀(tallimustine)；甲碘化他莫昔芬(tamoxifen methiodide)；牛碘莫司汀(tauromustine)；他紮羅汀(tazarotene)；替康蘭鈉(tecogalan sodium)；喃氟啶；碲哌喃鎓(tellurapyrylium)；端粒酶抑制劑(telomerase inhibitor)；替莫泊芬(temoporfin)；替尼泊甙；四氯十氧化物；四唑明(tetrazomine)；噻立拉斯汀(thaliblastine)；噻可拉林(thiocoraline)；血小板生成素；血小板生成素模擬劑；胸腺法新(thymalfasin)；胸腺生長素受體促效劑；胸腺曲南(thymotrinan)；促甲狀腺激素；乙基艾迪普林錫(tin ethyl etiopurpurin)；替拉紮明；二氯化二茂鈦(titanocene bichloride)；特西汀(topsentin)；托瑞米酚(toremifene)；轉譯抑制劑；維甲酸 (tretinoin)；三乙醯基尿苷(triacetyluridine)；曲西立濱(triciribine)；曲美沙特；曲普瑞林(triptorelin)；特比司瓊(tropisetron)；妥羅雄脲(turosteride)；酪胺酸激酶抑制劑；泰福斯汀(tyrphostins)；UBC抑制劑；烏苯美司(ubenimex)；泌尿生殖竇衍生生長抑制因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽；維洛林B(variolin B)；維拉雷瑣(velaresol)；凡拉明(veramine)；維汀(verdin)；維替泊芬；長春瑞濱(vinorelbine)；維夏汀(vinxaltine)；維他欣(vitaxin)；伏羅唑；紮諾特隆(zanoterone)；折尼鉑；亞苄維(zilascorb)；及淨司他丁司他美(zinostatin stimalamer)。
尤其適用於該等方法或組合物之特定第二活性劑包括(但不限於)利妥昔單抗、奧利默森(Genasense®)、英利昔單抗(remicade)、多烯紫杉醇、塞內昔布、美法侖、地塞米松(Decadron®)、類固醇、吉西他濱、順鉑(cisplatinum)、替莫唑胺(temozolomide)、依託泊苷、環磷醯胺、特莫多(temodar)、卡鉑、丙卡巴肼、戈利德爾(gliadel)、他莫昔芬、拓朴替康(topotecan)、甲胺喋呤、Arisa®、紫杉醇、克癌易、氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、伊立替康、希羅達(xeloda)、CPT-11、干擾素α、聚乙二醇化干擾素α(例如PEG INTRON-A)、卡培他濱、順鉑(cisplatin)、噻替派、氟達拉賓、卡鉑、脂質體道諾黴素、Ara-C、紫杉特爾(doxetaxol)、紫杉醇(pacilitaxel)、長春鹼、IL-2、GM-CSF、達卡巴嗪、長春瑞濱、唑來膦酸(zoledronic acid)、帕米膦酸鹽(palmitronate)、比阿辛(biaxin)、白消安(busulphan)、潑尼松、雙膦酸鹽、三氧化二砷、長春新鹼、小紅莓(Doxil®)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、更昔洛韋(ganciclovir)、阿德力黴素(adriamycin)、雌莫司汀磷酸鈉(Emcyt®)、舒林酸(sulindac)及依託泊苷。
在本文所提供之方法之某些實施例中，如熟習此項技術之從業者所適當認為，在投與本文提供之化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶 體、籠形物或多晶型物期間或其後不久，可改變或延遲第二活性劑與本文提供之化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物的組合使用。在某些實施例中，單獨投與本文提供之化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物或組合其他療法投與之個體適當時可接受支持性護理，包括止吐藥、骨髓生長因子及輸注血小板。在一些實施例中，投與本文提供之化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物之個體可根據熟習此項技術之從業者之判斷投與生長因子，如第二活性劑。在一些實施例中，提供本文提供之化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物與紅血球生成素或達貝泊汀(darbepoetin，Aranesp)組合投與。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物與吉西他濱及順鉑一起投與患有局部晚期或轉移性移行細胞膀胱癌之患者。
在某些實施例中，本文提供之化合物(例如式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物)與如下第二活性成分組合投與：與替莫唑胺組合投與患有復發性或進行性腦瘤或反覆性神經母細胞瘤之兒科患者；與塞內昔布、依託泊苷及環磷醯胺組合用於復發性或進行性CNS癌；與特莫多組合投與患有反覆性或進行性腦膜瘤、惡性腦膜瘤、血管外皮瘤、多發性腦轉移、復發性腦瘤或新診斷多形性神經膠母細胞瘤之患者；與伊立替康組合投與患有反覆性神經膠母細 胞瘤之患者；與卡鉑組合投與患有腦幹神經膠質瘤之兒科患者；與丙卡巴肼組合投與患有進行性惡性神經膠質瘤之兒科患者；與環磷醯胺組合投與患有預後不良惡性腦腫瘤、新診斷或反覆性多形性神經膠母細胞瘤之患者；與Gliadel®組合用於高級反覆性惡性神經膠質瘤；與替莫唑胺及他莫昔芬組合用於多形性星形細胞瘤；或與拓朴替康組合用於神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、多形性星形細胞瘤或多形性少枝膠質瘤。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物與甲胺喋呤、環磷醯胺、紫杉烷(taxane)、白蛋白結合型紫杉醇、拉帕替尼、赫賽汀、芳香酶抑制劑、選擇性雌激素調節劑、雌激素受體拮抗劑及/或PLX3397(Plexxikon)一起投與患有轉移性乳癌之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物與替莫唑胺一起投與患有神經內分泌腫瘤之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物與吉西他濱一起投與患有復發性或轉移性頭部或頸部癌症之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物與吉西他濱一起投與患有胰臟癌之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物或其對 映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物與ARISA®、阿瓦斯汀(avastatin)、紫杉酚及/或克癌易組合投與患有結腸癌之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物與卡培他濱及/或PLX4032(Plexxikon)一起投與患有難治性結腸直腸癌之患者或一線治療失敗或在結腸或直腸腺癌中效果不佳之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物與氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸及伊立替康組合投與患有杜克氏C期及D期結腸直腸癌之患者或先前已針對轉移性結腸直腸癌進行治療之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物與卡培他濱、希羅達及/或CPT-11組合投與患有難治性結腸直腸癌之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物與卡培他濱及伊立替康一起投與患有難治性結腸直腸癌之患者或患有不可切除性或轉移性結腸直腸癌之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物單獨或與干擾素α或卡培他濱組合投與患有不可切除性或轉移性肝細胞癌之患者；或與順鉑及噻 替派組合投與患有原發性或轉移性肝癌之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物與聚乙二醇化干擾素α組合投與患有卡波濟氏肉瘤之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物與氟達拉濱、卡鉑及/或拓朴替康組合投與患有難治性或復發性或高風險急性骨髓白血病之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物與脂質體道諾黴素、拓朴替康及/或阿糖胞苷組合投與患有不利核型急性髓母細胞白血病之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物與吉西他濱、白蛋白結合型紫杉醇、埃羅替尼、吉非替尼(geftinib)及/或伊立替康組合投與患有非小細胞肺癌之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物與卡鉑及伊立替康組合投與患有非小細胞肺癌之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物與紫杉特爾一起投與先前已用碳/VP 16及放射線療法治療之患有非小細胞肺癌之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物與卡鉑及/或克癌易組合或與卡鉑、紫杉醇及/或胸部放射線療法組合投與患有非小細胞肺癌之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物與克癌易組合投與患有第IIIB期或第IV期非小細胞肺癌之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物與奧利默森(Genasense®)組合投與患有小細胞肺癌之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物與ABT-737(Abbott Laboratories)及/或奧巴克拉(obatoclax)(GX15-070)組合投與患有淋巴瘤及其他血癌之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物單獨或與諸如長春鹼或氟達拉濱之第二活性成分組合投與患有各種類型淋巴瘤之患者，該等淋巴瘤包括(但不限於)霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、皮膚B細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤或復發性或難治 性低級濾泡性淋巴瘤。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物與克癌易、IL-2、IFN、GM-CSF、PLX4032(Plexxikon)及/或達卡巴嗪組合投與患有各種類型或病期之黑色素瘤之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物單獨或與長春瑞賓組合投與患有惡性間皮瘤或具有肋膜植入物之第IIIB期非小細胞肺癌或惡性肋膜積液間皮瘤症候群之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物與地塞米松、唑來膦酸、帕米膦酸鹽、GM-CSF、比阿辛、長春鹼、美法侖、白消安、環磷醯胺、IFN、帕米德諾內(palmidronate)、潑尼松、雙膦酸酯、塞內昔布、三氧化二砷、PEG INTRON-A、長春新鹼或其組合組合投與患有各種類型或病期之多發性骨髓瘤之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物與小紅莓(Doxil®)、長春新鹼及/或地塞米松(Decadron®)組合投與患有復發性或難治性多發性骨髓瘤之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物與紫杉酚、卡鉑、小紅莓、 吉西他濱、順鉑、希羅達、太平洋紫杉醇、地塞米松或其組合組合投與患有各種類型或病期之卵巢癌(諸如腹膜癌、乳頭狀漿液性癌、難治性卵巢癌或復發性卵巢癌)之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物與希羅達、5 FU/LV、吉西他濱、伊立替康加吉西他濱、環磷醯胺、長春新鹼、地塞米松、GM-CSF、塞內昔布、克癌易、更昔洛韋、太平洋紫杉醇、阿德力黴素、多烯紫杉醇、雌莫司汀、艾敏思(Emcyt)、丹德里昂(denderon)或其組合組合投與患有各種類型或病期之前列腺癌之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物與卡培他濱、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF、Celebrex®或其組合組合投與患有各種類型或病期之腎細胞癌之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物與IFN、COX-2抑制劑(諸如Celebrex®)及/或舒林酸組合投與患有各種類型或病期之婦科、子宮或軟組織肉瘤癌症之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物與西樂葆、依託泊苷、環磷醯胺、多烯紫杉醇、卡培他濱、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF或其組合組合投與患有各種類型或病期之實體腫瘤之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物或其對 映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物與西樂葆、依託泊苷、環磷醯胺、多烯紫杉醇、卡培他濱、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF或其組合組合投與患有硬皮病或皮膚血管炎之患者。
本文亦涵蓋增加可安全且有效地投與患者之抗癌藥物或藥劑之劑量的方法，其包含向患者(例如人類)投與式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物。可受益於此方法之患者為可能遭受與用於治療皮膚、皮下組織、淋巴結、腦、肺、肝、骨、腸、結腸、心臟、胰臟、腎上腺、腎、前列腺、乳房、結腸直腸或其組合之特定癌症之抗癌藥物相關之不良作用的患者。投與本文提供之化合物，例如式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物緩解或減少嚴重程度原本將限制抗癌藥物之量的不良作用。
在一個實施例中，在與向患者投與抗癌藥物相關之不良作用發生之前、期間或之後將本文提供之化合物，例如式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物以約0.1mg至約150mg、約1mg至約50mg、或約2mg至約25mg範圍內之量每天經口投與。在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物與特定藥劑(諸如肝素、阿司匹林、苄丙酮香豆素鈉(coumadin)或G-CSF)組合投與以避免與抗癌藥物相關之不良作用，諸如(但不限於)嗜中性球減少症或血小板減少症。
在一個實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物與其他活性成分(包括(但不限於)抗癌藥物、消炎藥、抗組織胺、抗生素及類固醇)組合投與患有與不當血管生成相關或特徵為不當血管生成之疾病及病症之患者。
在另一實施例中，本文涵蓋治療、預防及/或處理癌症之方法，其包含與習知療法聯合(例如之前、期間或之後)投與式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物，該習知療法包括(但不限於)手術、免疫療法、生物療法、輻射療法或目前用以治療、預防或處理癌症之其他非藥物基療法。組合使用本文提供之化合物及習知療法可提供在某些患者中特別有效之獨特治療方案。不受理論限制，咸信式I化合物在與習知療法並行給與時可提供累加或協同效應。
如本文其他地方所討論，本文涵蓋減少、治療及/或預防與習知療法相關之不良作用或不當作用之方法，該習知療法包括(但不限於)手術、化學療法、輻射療法、激素療法、生物療法及免疫療法。可在習知療法相關不良作用發生之前、期間或之後將本文提供之化合物，例如式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物及其他活性成分投與患者。
在一個實施例中，可在使用習知療法之前、期間或之後每天經口投與約0.1至約150mg、約1至約25mg、或約2至約10mg範圍內之量的式I化合物單獨或與本文所揭示之第二活性劑的組合(參見例如第5.4節)。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物及紫杉特爾投與先前已用碳/VP 16及放射線療法治療之患有非小細胞肺癌之患者。
C-2.使用移植療法
本文提供之式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物可以用以降低移植物抗宿主疾病(GVHD)之風險。因此，本文涵蓋治療、預防及/或處理癌症之方法，其包含與移植療法聯合投與式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物。
如一般熟習此項技術者所瞭解，癌症之治療常基於疾病之病期及機制。舉例而言，因不可避免之白血病轉型在癌症之某些病期顯現，故可能必需移植末梢血液幹細胞、造血幹細胞製劑或骨髓。組合使用式本文提供之I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物及移植療法提供獨特並且出人意料之協同效應。特定言之，在具有癌症之患者中式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物在與移植療法並行給出時展現可提供累加或協同效應之免疫調節活性。
式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物可與移植療法組合作用以減少與移植之侵入性程序相關之併發症及GVHD之風險。本文涵蓋治療、預防及/或處理癌症之方法，其包含在移植臍帶血、胎盤血、周邊血液幹細胞、造血幹細胞製劑或骨髓之前、期間或之後向患者(例如人類)投與式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物。適用於本文提供之方法中之幹細胞之一些實例揭示於美國專利第7,498,171號中，其揭示內容以全文引用的方式併 入本文中。
在一個實施例中，在移植自體外周血液母細胞之前、期間或之後將式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物投與患有多發性骨髓瘤之患者。
在一個實施例中，在移植自體外周血液母細胞之前、期間或之後將式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物投與患有NHL(例如DLBCL)之患者。
C-3. 週期性療法
在某些實施例中，本文所提供之預防劑或治療劑係週期性投與患者。週期性療法包括投與活性劑一段時間，接著停藥一段時間，且重複次依序投藥。週期性療法可減少對一或多種療法之抗性之顯現，避免或減小一種療法之副作用，及/或改良治療功效。
因此，在某些實施例中，在四至六週週期內以單次或分次劑量每天投與本文提供之式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物，停藥約一週或兩週之時段。週期性方法進一步允許增加給藥週期之頻率、次數及長度。因此，在某些實施例中，本文涵蓋投與本文提供之化合物，例如式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物持續比其單獨投與時之典型週期多之週期。在某些實施例中，投與本文提供之化合物，例如式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物持續在亦未投與第二活性成分之患者中通常產生劑量限制性毒性的更多個週期。
在一個實施例中，式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物以約0.1至約150mg/d之劑量每天投與連續持續三或四週，之後中斷一或兩週。
在另一實施例中，式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物及第二活性成分經口投與，其中在四至六週之週期期間在第二活性成分之前30至60分鐘投與式I化合物。在某些實施例中，式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物及第二活性成分之組合藉由每一循環靜脈內輸注約90分鐘來投與。在某些實施例中，一個週期包含每天投與約0.1至約150mg/天之式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物及約50至約200mg/m2/天之第二活性成分持續三至四週，接著停藥一或兩週。在某些實施例中，向患者投與組合治療之週期數在約1個至約24個週期、約2個至約16個週期或約4個至約3個週期之範圍內。
D. 患者群體
在本文所提供之方法之某些實施例中，個體為動物，較佳為哺乳動物，更佳地為非人類靈長類動物。在特定實施例中，個體為人類。個體可為雄性或雌性個體。
尤其適用於本文所提供之方法之個體包括人類癌症患者，例如已診斷患有白血病(包括急性骨髓白血病、急性淋巴球性白血病、慢性骨髓白血病及慢性骨髓白血病)之患者。在某些實施例中，個體尚未診斷患有急性前髓細胞性白血病。
在一些實施例中，個體高於正常群體猛增。在一些實施例中， 個體之群體猛增至少10%。在一些實施例中，個體之群體猛增在10%與15%之間。在一些實施例中，個體之群體猛增至少15%。在一些實施例中，個體之群體猛增在15%與20%之間。在一些實施例中，個體之群體猛增至少20%。在一些實施例中，個體之群體猛增為約10%-15%、約15%-20%或約20%-25%。在其他實施例中，個體之群體猛增小於10%。在本文所述之方法之情形下，群體猛增小於10%之適用個體包括出於任何原因，根據熟習此項技術者之判斷，需要用本文提供之化合物單獨或與第二活性劑組合治療之彼等個體。
在一些實施例中，個體根據白血病個體之美國東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)性能狀態評分進行治療。ECOG性能狀態可按照0至5之量表打分，其中0表示無征狀；1表示有症狀但完全能走動；2表示有症狀且在當天期間<50%臥床；3表示有症狀且>50%臥床，但並未束縛於床上；4表示束縛於床上；且5表示死亡。在一些實施例中，個體之ECOG性能狀態評分為0或1。在一些實施例中，個體之ECOG性能狀態評分為0。在一些實施例中，個體之ECOG性能狀態評分為1。在一些實施例中，個體之ECOG性能狀態評分為2。
在某些實施例中，本文所提供之方法涵蓋治療先前尚未進行白血病治療之個體 在某些實施方案中，個體未經歷同種異體骨髓移植。在一些實施例中，個體未經歷幹細胞移植。在一些實施例中，個體未接受羥基脲治療。在一些實施例中，個體尚未用任何研究性產品進行白血病治療。在一些實施例中，個體尚未用全身性糖皮質激素治療。
在其他實施例中，該等方法涵蓋治療先前已進行白血病治療或當前進行白血病治療之個體。舉例而言，個體可能先前已進行白血病治療或當前用標準治療方案進行白血病治療。個體可能已用熟悉此項 技術之從業者已知之任何標準白血病治療方案治療。在某些實施例中，個體先前已用至少一種誘導/再誘導或合併AML方案治療。在一些實施例中，個體已經歷自體骨髓移植或幹細胞移植作為合併方案之一部分。在一些實施例中，骨髓或幹細胞移植出現在根據本文所提供之方法治療之前至少3個月。在一些實施例中，個體已經歷羥基脲治療。在一些實施例中，羥基脲治療出現在不遲於根據在本文所提供之方法治療之前24小時。在一些實施例中，個體已經歷先前誘導或與阿糖胞苷(Ara-C)合併療法。在一些實施例中，個體已經歷用全身性糖皮質類固醇治療。在一些實施例中，糖皮類固醇治療出現在不遲於根據本文所述之方法治療之前24小時。在其他實施例中，該等方法涵蓋治療先前已進行癌症治療但無法響應於標準療法之個體。
亦涵蓋治療患有復發性或難治性白血病之個體之方法。在一些實施例中，個體已診斷患有如世界衛生組織(World Health Organization，WHO)所定義之復發性或難治性AML亞型。復發性或難治性疾病可為重生AML或繼發性AML，例如療法相關之AML(t-AML)。
在一些實施例中，本文所提供之方法用以治療耐藥性白血病，諸如慢性骨髓白血病(CML)。因此，用本文提供之化合物治療可為對其他治療方法無響應之患者提替代。在一些實施例中，此類其他治療方法涵蓋用Gleevec®(甲磺酸伊馬替尼)治療。在一些實施例中，本文提供治療費城染色體陽性慢性骨髓白血病(Ph+CML)之方法。在一些實施例中，本文提供治療耐Gleevec®(甲磺酸伊馬替尼)之費城染色體陽性慢性骨髓白血病(Ph+CML)之方法。
亦涵蓋與個體年齡無關之治療個體之方法，但一些疾病或病症在某些年齡組中較常見。在一些實施例中，個體至少18歲。在一些實施例中，個體超過18、25、35、40、45、50、55、60、65或70歲。在 其他實施例中，個體小於65歲。在一些實施例中，個體小於18歲。在一些實施例中，個體小於18、15、12、10、9、8或7歲。
在一些實施例中，該等方法可用於至少50歲的個體，但較年輕的個體可同樣受益於該方法。在其他實施例中，個體為至少55、至少60、至少65及至少70歲。在另一實施例中，個體具有不良細胞遺傳學。「不良細胞遺傳學」定義為任何非二倍體核型，或大於或等於3種染色體異常。在另一實施例中，個體至少60歲並且具有不良細胞遺傳學。在另一實施例中，個體為60-65歲並且具有不良細胞遺傳學。在另一實施例中，個體為65-70歲並且具有不良細胞遺傳學。
在某些實施例中，所治療之個體在根據本文所提供之方法治療三個月內無心肌梗塞病史。在一些實施例中，個體在根據本文所提供之方法治療之三個月內無腦血管意外或短暫性局部缺血發作病史。在一些實施例中，個體在根據本文所提供之方法治療28天內未遭受血栓栓塞事件，包括深靜脈血栓或肺栓塞。在其他實施例中，個體尚未經歷或不會經歷不受控制之散播性血管內凝血。
因患有癌症之個體具有異質臨床表現及可變之臨床結果，故提供至患者之治療可視他/她之預後而變化。有經驗之臨床醫師無需過度試驗就能容易地確定可有效用於治療患有癌症之個別個體之特定第二藥劑、外科手術類型及基於非藥物之標準療法之類型。
應瞭解，本文中涵蓋本文提供之化合物與上述化合物中之一或多者及視情況存在之一或多種其他藥理學活性物質之每一適合之組合。
E. 調配醫藥組合物
本文提供之醫藥組合物含有治療有效量之本文提供之化合物中之一或多者及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
化合物可調配成適合醫藥製劑(諸如溶液、懸浮液、錠劑、可分 散錠劑、丸劑、膠囊、散劑、持續釋放調配物或酏劑)以供經口投與或調配成無菌溶液或懸浮液以供經眼或非經腸投與，以及調配成經皮貼片製劑及乾粉吸入劑。上述化合物通常使用此項技術中熟知之技術及程序調配成醫藥組合物(參見例如Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第七版1999)。
在組合物中，將有效濃度之一或多種化合物或醫藥學上可接受之鹽與適合之醫藥載劑或媒劑混合。在某些實施例中，組合物中化合物之濃度有效遞送投與後能治療、預防或改善癌症(包括實體腫瘤及血源性腫瘤)之症狀及/或進展中之一或多者之量。
通常，組合物經調配以供單劑量投與。為調配組合物，某一重量分率之化合物以使所治療病狀緩解或改善之有效濃度溶解、懸浮、分散或以其他方式混和入所選媒劑中。適用於投與本文中提供之化合物之醫藥載劑或媒劑包括熟習此項技術者已知之任何適用於特定投與模式之此類載劑。
此外，化合物可經調配作為組合物中唯一醫藥學活性成分或可與其他活性成分組合。脂質體懸浮液(包括靶向組織之脂質體，諸如靶向腫瘤之脂質體)亦可適用作醫藥學上可接受之載劑。此等載劑可根據熟習此項技術者已知之方法來製備。舉例而言，脂質體調配物可如此項技術中已知來製備。簡言之，脂質體，諸如多層微脂粒(MLV's)可由在燒瓶內部乾燥蛋磷脂醯膽鹼及大腦磷脂醯絲胺酸(7：3，莫耳比)形成。添加本文中提供之化合物於不含二價陽離子之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中之溶液且震盪燒瓶直至脂質膜分散。洗滌所得微脂粒以移除未囊封化合物，藉由離心造粒，接著再懸浮於PBS中。
醫藥學上可接受之載劑中包括足以發揮治療有效作用且對所治療患者無不良副作用之量的活性化合物。可藉由於本文中所描述之活體外及活體內系統中測試化合物且接著由此外推用於人類之劑量來憑 經驗確定治療有效濃度。
醫藥組合物中活性化合物之濃度將視吸收、組織分佈、活性化合物之失活及排泄速率、化合物之物理化學特徵、給藥時程及投與量以及熟習此項技術者已知之其他因子而定。舉例而言，所遞送之量足以改善癌症(包括實體腫瘤及血源性腫瘤)之症狀中之一或多者。
在某些實施例中，治療有效劑量應產生約0.1ng/mL至約50-100μg/mL之活性成分濃度血清濃度。在一個實施例中，醫藥組合物提供每天每公斤體重約0.001mg至約2000mg化合物之劑量。製備醫藥單位劑型以提供每單位劑型約1mg至約1000mg且在某些實施例中，約10至約500mg之必需活性成分或必需成分之組合。
活性成分可一次性投與，或可分成若干較小劑量以一定時間間隔投與。應瞭解，治療之精確劑量及持續時間隨所治療之疾病而變，且可使用已知測試方案憑經驗來確定或藉由自活體內或活體外測試資料外推來確定。應注意，濃度及劑量值亦可隨待緩解之病狀的嚴重程度而改變。應進一步瞭解，對於任何特定個體而言，特定給藥方案應根據個體需要及投與或監督組合物投與之人士的專業判斷隨時間推移而加以調整，且本文中所述之劑量範圍僅為例示性的且不意欲限制所主張之組合物的範疇或實踐。
因此，有效濃度或量之一或多種本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之衍生物與適用於全身、表面或局部投藥之醫藥載劑或媒劑混合以形成醫藥組合物。包括有效改善一或多種症狀或治療、延緩進展或預防之量的化合物。組合物中活性化合物之濃度將視吸收、組織分佈、活性化合物之失活、排泄速率、給藥時程、投與量、特定配方以及熟習此項技術者已知之其他因子而定。
組合物意欲藉由適合途徑，包括(但不限於)經口、非經腸、經直腸、表面及局部投與。可調配膠囊及錠劑以供經口投與。組合物呈液 體、半液體或固體形式且以適用於各投藥途徑之方式調配。
用於非經腸、皮內、皮下或表面施用之溶液或懸浮液可包括以下組分中之任一者：無菌稀釋劑，諸如注射用水、生理食鹽水溶液、不揮發性油、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇、二甲基乙醯胺或其他合成溶劑；抗菌劑，諸如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸(EDTA)；緩衝劑，諸如乙酸酯、檸檬酸酯或磷酸酯；及張力調節劑，諸如氯化鈉或右旋糖。非經腸製劑可封閉於安瓿、注射筆、一次性注射器或由玻璃、塑料或其他適合材料製成之單次或多次劑量小瓶中。
在化合物溶解度不足之情況下，可使用增加化合物溶解度之方法。此類方法為熟習此項技術者已知且包括(但不限於)使用共溶劑，諸如二甲亞碸(DMSO)；使用界面活性劑，諸如TWEEN®；或溶解於碳酸氫鈉水溶液中。
在混合或添加化合物後，所得混合物可為溶液、懸浮液、乳液或其類似物。所得混合物之形式視多種因素而定，包括預定投與模式及化合物在所選載劑或媒劑中之溶解度。有效濃度足以改善所治療之疾病、病症或病狀之症狀且可憑經驗確定。
以單位劑型形式提供醫藥組合物以供投與至人類及動物，諸如錠劑、膠囊、丸劑、散劑、粒劑、無菌非經腸溶液或懸浮液及口服溶液或懸浮液，及含有適量化合物或其醫藥學上可接受之衍生物之油-水乳液。調配醫藥學治療活性化合物及其鹽且以單位劑型或多個劑型投與。如本文所使用，單位劑型係指適用於人類及動物個體且如此項技術中已知個別包裝的物理離散單元。每一單位劑量含有足以產生所需治療作用之預定量的治療學上之活性化合物，與所需醫藥載劑、媒劑或稀釋劑聯合。單位劑型之實例包括安瓿及注射器以及個別封裝之錠劑或膠囊。單位劑型可以其部分或多份來投與。多劑型為待以分隔 單位劑型投與之封裝於單一容器內之複數個相同單位劑型。多劑型之實例包括小瓶、錠劑或膠囊之瓶子或品脫或加侖之瓶子。因此，多劑型為在封裝中未分離之多個單位劑量。
亦可製備持續釋放製劑。持續釋放製劑之適合實例包括含有本文中提供之化合物之固體疏水性聚合物之半透性基質，該等基質呈特型製品形式，例如膜或微膠囊。持續釋放基質之實例包括離子導入貼片、聚酯、水凝膠(例如聚(2-羥基乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸交酯、L-麩胺酸與L-麩胺酸乙酯之共聚物、不可降解乙烯-乙酸乙烯酯、諸如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物及亮丙立德乙酸鹽構成之可注射微球體)之可降解乳酸-乙醇酸共聚物及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。雖然聚合物(諸如乙烯-乙酸乙烯酯及乳酸-乙醇酸)使分子能夠經100天釋放，但某些水凝膠經較短時期釋放蛋白質。若囊封化合物長時間留存於體內，則其可因在37℃下暴露於水分而變性或聚集，引起生物活性損失且其結構可能變化。可視相關作用機制而設計合理穩定化策略。舉例而言，若發現聚集機制係經由硫基-二硫化物互換而形成分子間S-S鍵，則穩定化可藉由改變巰基殘基、自酸性溶液凍乾、控制水分含量、使用適合添加劑及開發特定聚合基質組合物來達成。
可製備含有0.005%至100%範圍內之活性成分且其餘部分由無毒載劑組成之劑型或組合物。對於經口投與，藉由併入任何常用賦形劑(諸如醫藥級甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、滑石、纖維素衍生物、交聯羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂或糖精鈉)來形成醫藥學上可接受之無毒組合物。此類組合物包括溶液、懸浮液、錠劑、膠囊、散劑及持續釋放調配物，諸如(但不限於)植入物及微膠囊化遞送系統，及生物可降解、生物相容性聚合物，諸如膠原蛋白、乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸等。熟習此項 技術者已知製備此等組合物之方法。所涵蓋之組合物可含有約0.001%-100%，在某些實施例中，約0.1-85%或約75-95%活性成分。
活性化合物或醫藥學上可接受之鹽可用保護化合物免於自體內快速去除之載劑，諸如延時釋放調配物或塗料來製備。
組合物可包括其他活性化合物以獲得所需性質組合。本文提供之化合物或如本文所述之其醫藥學上可接受之鹽亦宜可連同在治療上文提及之疾病或醫學病狀(諸如與氧化應激相關之疾病)中之一或多者中有重要價值之通用技術中已知之另一藥用劑一起投與以達到治療性或預防目的。應瞭解，此類組合療法構成本文提供之組合物及治療方法之另一態樣。
本文提供之無乳糖組合物可含有此項技術中熟知且例如U.S.Pharmocopia(USP)SP(XXI)/NF(XVI)中列舉之賦形劑。一般而言，無乳糖組合物含有醫藥學上相容及醫藥學上可接受之量的活性成分、黏合劑/填充劑及潤滑劑。例示性無乳糖劑型含有活性成分、微晶纖維素、預糊化澱粉及硬脂酸鎂。
進一步涵蓋含有本文提供之化合物之無水醫藥組合物及劑型。舉例而言，添加水(例如5%)在醫藥技術中被廣泛接受為模擬長期儲存方式以測定調配物隨時間流逝之諸如存放期或穩定性之特徵。參見例如Jens T.Carstensen,Drug Stability：Principles & Practice，第2版，Marcel Dekker,NY,1995，第379-80頁。實際上，水及熱均加速一些化合物分解。因此，水對調配物的影響可非常顯著，此係由於在製造、加工、封裝、儲存、出貨及使用調配物期間常碰到水分及/或濕氣。
本文所提供之無水醫藥組合物及劑型可使用無水或含低水分之成分及低水分或低濕氣條件來製備。若預期在製造、封裝及/或儲存期間與水分及/或濕氣實質性接觸，則包含乳糖及至少一種包含一級 胺或二級胺之活性成分之醫藥組合物及劑型為無水的。
無水醫藥組合物應以維持其無水性質之方式來製備及儲存。因此，無水組合物較佳使用已知防止曝露於水之材料封裝使得其可包括在適合配方之套組中。適合封裝之實例包括(但不限於)密封箔、塑膠、單位劑量容器(例如小瓶)、泡殼包裝及條帶包裝。
E-1. 口服劑型
口服醫藥劑型為固體、凝膠或液體。固體劑型為錠劑、膠囊、顆粒及塊狀散劑。口服錠劑之類型包括經壓製、可咀嚼之口含錠及可包覆腸溶包衣之錠劑、糖衣錠劑或膜衣錠劑。膠囊可為硬明膠膠囊或軟明膠膠囊，而粒劑及散劑可與熟習此項技術者已知之其他成分之組合一起以非起泡或起泡形式提供。
在某些實施例中，調配物為固體劑型，諸如膠囊或錠劑。錠劑、丸劑、膠囊、糖衣錠及其類似物可含有以下成分或具有類似性質之化合物中之任一者：黏合劑；稀釋劑；崩解劑；潤滑劑；滑動劑；甜味劑；及調味劑。
黏合劑之實例包括微晶纖維素、黃蓍膠、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、明膠溶液、蔗糖及澱粉糊。潤滑劑包括滑石、澱粉、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、石鬆及硬脂酸。稀釋劑包括例如乳糖、蔗糖、澱粉、高嶺土、鹽甘露醇及磷酸二鈣。滑動劑包括(但不限於)膠態二氧化矽。崩解劑包括交聯羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉、褐藻酸、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、膨潤土、甲基纖維素、瓊脂及羧甲基纖維素。著色劑包括例如任何批准合格之水溶性FD及C染料及其混合物；及懸浮於水合氧化鋁上之水不溶性FD及C染料。甜味劑包括蔗糖、乳糖、甘露糖醇及人造甜味劑，諸如糖精，及多種噴霧乾燥香料。調味劑包括萃取自植物(諸如水果)之天然香料，及產生令人愉快感覺之化合物之合成摻合物，諸如(但不限於)胡椒薄荷及柳酸甲酯。潤濕劑包括丙二醇 單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯及聚氧乙烯十二烷基醚。催吐包衣(emetic-coating)包括脂肪酸、脂肪、蠟、蟲膠、氨化蟲膠及鄰苯二甲酸乙酸纖維素。膜包衣包括羥基乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000及鄰苯二甲酸乙酸纖維素。
若需要經口投與，則化合物可以保護其免受胃部酸性環境破壞之組合物形式提供。舉例而言，可將該組合物調配成腸溶衣，其在胃中保持其完整性且在腸中釋放活性化合物。亦可將該組合物與抗酸劑或其他此類成分組合調配。
當單位劑型為膠囊時，除上述類型之物質外，其亦可含有液體載劑，諸如脂肪油。此外，單位劑型可含有改良劑量單元物理形式之多種其他物質，例如糖衣及其他腸溶劑。化合物亦可作為酏劑、懸浮液、糖漿、粉片、撒佈物、口嚼錠或其類似物之組分投與。除活性化合物之外，糖漿亦可含有作為甜味劑之蔗糖以及某些防腐劑、染料及著色劑及香料。
活性物質亦可與其他不損害所需作用之活性物質或增補所需作用之物質(諸如抗酸劑、H2阻斷劑及利尿劑)混合。活性成分為如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。可包括較高濃度(至多約98重量%)之活性成分。
錠劑中所包括之醫藥學上可接受之載劑為黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調味劑及濕潤劑。腸溶包衣錠劑由於腸溶包衣，因此抵抗胃酸作用且溶解或崩解於中性或鹼性腸中。糖衣錠劑為壓製錠，其具有不同層的醫藥學上可接受之物質。膜衣錠劑為壓製錠，其塗有聚合物或其他適合塗層。多重壓製錠為利用先前提及之醫藥學上可接受之物質藉由一個以上壓製循環製備之壓製錠。上述劑型中亦可使用著色劑。調味劑及甜味劑用於壓製錠、糖衣錠劑、多重壓製錠及咀嚼錠中。調味劑及甜味劑尤其適用於形成咀嚼錠及口含錠。
液體口服劑型包括水溶液、乳液、懸浮液、溶液及/或自非起泡粒劑復原之懸浮液及自起泡粒劑復原之起泡製劑。水溶液包括例如酏劑及糖漿。乳液為水包油或油包水乳液。
酏劑為澄清的甜化水醇製劑。用於酏劑中之醫藥學上可接受之載劑包括溶劑。糖漿為濃縮之糖(例如蔗糖)之水溶液且可含有防腐劑。乳液為兩相系統，其中一種液體以微滴形式分散遍及另一種液體。用於乳液中之醫藥學上可接受之載劑為非水性液體、乳化劑及防腐劑。懸浮液使用醫藥學上可接受之懸浮劑及防腐劑。用於待復原為液體口服劑型之非起泡粒劑中之醫藥學上可接受之物質包括稀釋劑、甜味劑及濕潤劑。用於待復原為液體口服劑型之起泡粒劑中之醫藥學上可接受之物質包括有機酸及二氧化碳源。所有上述劑型中均可使用著色劑及調味劑。
溶劑包括甘油、山梨糖醇、乙醇及糖漿。防腐劑之實例包括甘油、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸添加物、苯甲酸鈉及乙醇。乳液中所利用之非水性液體之實例包括礦物油及棉籽油。乳化劑之實例包括明膠、阿拉伯膠(acacia)、黃蓍、膨潤土及界面活性劑，諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。懸浮劑包括羧甲基纖維素鈉、果膠、黃蓍、維格姆(Veegum)及阿拉伯膠。稀釋劑包括乳糖及蔗糖。甜味劑包括蔗糖、糖漿、甘油及人造甜味劑，諸如糖精。濕潤劑包括丙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯及聚氧乙烯月桂醚。有機添加物包括檸檬酸及酒石酸。二氧化碳之來源包括碳酸氫鈉及碳酸鈉。著色劑包括任何經批准合格之水溶性FD及C染料及其混合物。調味劑包括自植物(諸如果實)提取之天然香料，及產生令人愉悅的味覺之化合物之合成摻合物。
對於固體劑型，溶液或懸浮液(例如於碳酸丙二酯、植物油或甘油三酯中之溶液或懸浮液)囊封於明膠膠囊中。此類溶液及其製備及 封裝揭示於美國專利第4,328,245號；第4,409,239號；及第4,410,545號中。對於液體劑型，溶液(例如於聚乙二醇中之溶液)可用易於量度投與之足夠數量之醫藥學上可接受之液體載劑(例如水)稀釋。
或者，可藉由將活性化合物或鹽溶解或分散於植物油、二醇、甘油三酯、丙二醇酯(例如碳酸丙二酯)及其他此類載劑中且將此等溶液或懸浮液囊封於硬明膠膠囊或軟明膠膠囊外殼中來製備液體或半固體口服調配物。其他有用調配物包括(但不限於)含有本文提供之化合物、二烷化單伸烷二醇或聚伸烷二醇(包括(但不限於)1,2-二甲氧基甲烷、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550及750係指聚乙二醇之近似平均分子量)及一或多種抗氧化劑(諸如丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基甲氧苯(BHA)、沒食子酸丙酯、維生素E、氫醌、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨糖醇、磷酸、硫二丙酸及其酯以及二硫胺基甲酸酯)之調配物。
其他調配物包括(但不限於)水性醇溶液，其包括醫藥學上可接受之縮醛。用於此等調配物中之醇為任何醫藥學上可接受之具有一或多個羥基之水可混溶溶劑，包括(但不限於)丙二醇及乙醇。縮醛包括(但不限於)低碳烷基醛之二(低碳烷基)縮醛，諸如乙醛二乙基縮醛。
在所有實施例中，可如熟習此項技術者所知塗佈錠劑及膠囊調配物以改良或維持活性成分之溶解。因此，舉例而言，其可塗有習知腸可消化塗層，諸如水楊酸苯酯、蠟及鄰苯二甲酸乙酸纖維素。
E-2. 可注射劑、溶液及乳液
本文中亦涵蓋非經腸投藥，其通常由皮下、肌肉內或靜脈內注射表徵。注射劑可製成習知形式，呈液體溶液或懸浮液形式，適於在注射前溶解或懸浮於液體中之固體形式，或呈乳液形式。適合之賦形 劑為例如水、生理食鹽水、右旋糖、甘油或乙醇。此外，所投與之醫藥組合物亦可視需要含有少量無毒助劑物質，諸如濕潤劑或乳化劑、pH值緩衝劑、穩定劑、溶解增強劑及其他此類試劑，諸如乙酸鈉、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、油酸三乙醇胺及環糊精。本文中亦涵蓋植入緩釋系統或持續釋放系統從而維持恆定劑量濃度。簡言之，將本文提供之化合物分散於固體內部基質(例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或非塑化聚氯乙烯、塑化耐綸、塑化聚對苯二甲酸伸乙酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水性聚合物(諸如丙烯酸及甲基丙烯酸之酯之水凝膠)、膠原蛋白、交聯聚乙烯醇及部分水解之交聯聚乙酸乙烯酯)中，該固體內部基質由外部聚合膜(例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯與乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯及丙烯之共聚物、離聚物聚對苯二甲酸伸乙酯、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物)圍繞，該外部聚合膜不溶於體液中。在釋放速率控制步驟中，化合物擴散穿過外部聚合膜。此類非經腸組合物中所含之活性化合物的百分比高度取決於其特定性質以及化合物之活性及個體之需要。
組合物之非經腸投與包括靜脈內、皮下及肌肉內投藥。用於非經腸投與之製劑包括備用於注射之無菌溶液、備用於在即將使用前與溶劑組合之無菌乾燥可溶性產物(諸如凍乾粉末)(包括皮下注射錠劑)、備用於注射之無菌懸浮液、備用於在即將使用前與媒劑組合之無菌乾燥不溶性產物及無菌乳液。溶液可為水性或非水性溶液。
若經靜脈內投與，則適合之載劑包括生理鹽水或磷酸鹽緩衝鹽 水(PBS)，以及含有諸如葡萄糖、聚乙二醇及聚丙二醇及其混合物之增稠劑及增溶劑的溶液。
用於非經腸製劑中之醫藥學上可接受之載劑包括水性媒劑、非水性媒劑、抗微生物劑、等張劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮及分散劑、乳化劑、螯合劑(sequestering/chelating agent)及其他醫藥學上可接受之物質。
水性媒劑之實例包括氯化鈉注射液、林格氏注射液(Ringers Injection)、等張葡萄糖注射液、無菌水注射液、右旋糖及乳酸化林格氏注射液。非水性非經腸媒劑包括植物來源之非揮發性油、棉籽油、玉米油、芝麻油及花生油。必須將以抑菌或抑制真菌濃度之抗微生物劑添加至封裝於多劑量容器中之非經腸製劑中，該等抗微生物劑包括苯酚或甲酚、汞劑、苯甲醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯紮氯銨及苄索氯銨。等張劑包括氯化鈉及右旋糖。緩衝劑包括磷酸鹽及檸檬酸鹽。抗氧化劑包括硫酸氫鈉。局部麻醉劑包括鹽酸普魯卡因(procaine hydrochloride)。懸浮及分散劑包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。乳化劑包括聚山梨醇酯80(TWEEN® 80)。金屬離子之螯合劑包括EDTA。醫藥載劑亦包括用於水可混溶媒劑之乙醇、聚乙二醇及丙二醇以及用於調節pH值之氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸或乳酸。
調節醫藥學活性化合物之濃度使得一次注射可提供有效量從而產生所需藥理學作用。如此項技術中已知，精確劑量視患者或動物之年齡、體重及病狀而定。
單位劑量非經腸製劑封裝於安瓶、小瓶或具有針之注射器中。如此項技術中已知及實踐，所有非經腸投藥製劑必須為無菌的。
說明性地，含有活性化合物之無菌水溶液之靜脈內或動脈內輸注為有效投藥模式。另一實施例為含有按需要注射之活性物質以產生 所需藥理學作用的無菌水性或油性溶液或懸浮液。
可注射劑經設計以用於局部及全身投藥。通常，所調配之治療有效劑量中所含用於所治療組織之活性化合物之濃度為至少約0.1% w/w至約90% w/w或90% w/w以上，諸如超過1% w/w。活性成分可一次性投與，或可分成若干較小劑量以一定時間間隔投與。應瞭解，精確劑量及治療持續時間隨所治療組織而變化且可使用已知測試方案憑經驗確定或自活體內或活體外測試資料由外推法確定。應注意濃度及劑量值亦可隨所治療個體之年齡而改變。進一步應瞭解，對於任何特定個體而言，特定給藥方案應根據個體需要及投與或監督調配物投與之人士的專業判斷隨時間推移而加以調整，且本文中所述之劑量範圍僅為例示性的且不意欲限制所主張調配物的範疇或實踐。
化合物可以微米尺寸化形式或其他適合形式懸浮或可經衍生化以產生可溶性更高之活性產物或產生前藥。所得混合物之形式視多種因素而定，包括預定投與模式及化合物在所選載劑或媒劑中之溶解度。有效濃度足以改善病狀之症狀且可憑經驗確定。
E-3. 凍乾粉末
本文中亦涵蓋凍乾粉末，其可經復原以供以溶液、乳液及其他混合物形式投與。其亦可復原及調配為固體或凝膠。
無菌凍乾粉末藉由將本文提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽溶解於適合溶劑中來製備。溶劑可含有改良穩定性之賦形劑，或粉末或自粉末製備之復原溶液之其他藥理學組分。可使用之賦形劑包括(但不限於)右旋糖、山梨聚糖、果糖、玉米糖漿、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其他適合試劑。溶劑亦可含有緩衝劑，諸如檸檬酸鹽、磷酸鈉或磷酸鉀或在一個實施例中熟習此項技術者已知在大約中性pH值下的其他此類緩衝劑。隨後無菌過濾溶液，接著在熟習此項技術者已知之標準條件下凍乾提供所需調配物。一般而言，所得溶液將 分配入小瓶中以進行凍乾。各小瓶將含有單一劑量(包括(但不限於)10-1000mg或100-500mg)或多劑量之化合物。凍乾粉末可儲存在適當條件下，諸如在約4℃至室溫下。
用注射用水復原此凍乾粉末得到用於非經腸投與之調配物。對於復原，向每毫升無菌水或其他適合載劑中添加約1-50mg、約5-35mg或約9-30mg凍乾粉末。精確量取決於所選化合物。此類量可憑經驗確定。
E-4. 表面投與
如所描述製備表面用混合物以用於局部及全身投藥。所得混合物可為溶液、懸浮液、乳液或其類似物且調配乳膏、凝膠、軟膏、乳液、溶液、酏劑、洗劑、懸浮液、酊劑、糊劑、泡沫、氣溶膠、沖洗劑、噴霧、栓劑、繃帶、經皮貼片或適合於表面投與之任何其他調配物。
化合物或其醫藥學上可接受之鹽可調配成用於表面施用之氣溶膠，諸如藉由吸入表面施用(參見例如美國專利第4,044,126號、第4,414,209號及第4,364,923號，其描述遞送適用於治療發炎性疾病，尤其哮喘之類固醇之氣溶膠)。此等用於投與呼吸道之調配物可呈氣溶膠或溶液形式以用於噴霧器，或呈微細粉末形式以用於吹入，其單獨或與諸如乳糖之惰性載體組合。在此類情況下，調配物粒子將具有低於50微米或低於10微米之直徑。
化合物可經調配以供局部或表面施用，諸如以凝膠、乳膏及洗劑形式表面施用於皮膚及黏膜(諸如於眼中)，及施用於眼部或用於腦池內或脊髓內施用。對於經皮傳遞以及對於投與眼睛或黏膜或對於吸入療法而言，涵蓋局部投藥。亦可投與單獨或與其他醫藥學上可接受之賦形劑組合之活性化合物的鼻用溶液。
此等溶液，尤其意欲用於經眼使用之溶液可與適當鹽一起調配 為0.01%-10%等張溶液(約pH 5-7)。
E-5. 用於其他投藥途徑之組合物
本文中亦涵蓋其他投藥途徑，諸如局部施用、經皮貼片及經直腸投藥。
舉例而言，用於經直腸投藥之醫藥劑型為用於全身作用之直腸栓劑、膠囊及錠劑。本文中所用直腸栓劑意謂用於插入直腸中之固體，其在體溫下熔融或軟化從而釋放一或多種藥理學或治療活性成分。用於直腸栓劑中之醫藥學上可接受之物質為基劑或媒劑及使熔點升高之藥劑。基質之實例包括可可脂(可可屬油)、丙三醇-明膠、聚乙二醇(聚氧乙二醇)及脂肪酸之單酸甘油酯、二酸甘油酯及三酸甘油酯之適當混合物。可使用各種基質之組合。使栓劑熔點升高之藥劑包括鯨蠟及蠟。可藉由壓縮方法或藉由模製來製備直腸栓劑。直腸栓劑之例示性重量為約2至3gm。
使用與用於經口投與之調配物相同之醫藥學上可接受之物質且藉由相同方法製備用於經直腸投與之錠劑及膠囊。
E-6. 持續釋放組合物
本文提供之活性成分可藉由一般熟習此項技術者熟知之控制釋放方式或傳遞裝置投與。實例包括(但不限於)美國專利第3,845,770號；第3,916,899號；第3,536,809號；第3,598,123號；及第4,008,719號、第5,674,533號、第5,059,595號、第5,591,767號、第5,120,548號、第5,073,543號、第5,639,476號、第5,354,556號、第5,639,480號、第5,733,566號、第5,739,108號、第5,891,474號、第5,922,356號、第5,972,891號、第5,980,945號、第5,993,855號、第6,045,830號、第6,087,324號、第6,113,943號、第6,197,350號、第6,248,363號、第6,264,970號、第6,267,981號、第6,376,461號、第6,419,961號、第6,589,548號、第6,613,358號、第6,699,500號及第6,740,634號 中所述之控制釋放方式或傳遞裝置，各文獻以引用的方式併入本文中。此類劑型可使用例如羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、凝膠、可透膜、滲透系統、多層塗層、微粒、脂質體、微球體或其組合以便以變化之比例提供所要之釋放曲線，從而提供一或多種活性成分之緩慢釋放或控制釋放。可容易地選擇一般熟習此項技術者已知之適合控制釋放調配物(包括本文所述之調配物)與本文所提供之活性成分一起使用。
所有控制釋放醫藥產品均具有改良藥物療法優於由其未經控制的對應物所實現之共同目標。在一個實施例中，在醫學治療中使用最佳設計之控制釋放製劑之特徵在於使用最少之原料藥以最少時間量治癒或控制病狀。在某些實施例中，控制釋放調配物之優勢包括延長藥物之活性、降低給藥頻率及增加患者順應性。此外，控制釋放調配物可用於影響起始作用時間或其他特徵(諸如藥物之血液含量)，且可因此影響副作用(例如不利作用)之出現。
大多數控制釋放調配物經設計以便初始釋放迅速產生所需治療效果之一定量之藥物(活性成分)，且逐漸及持續地釋放其餘量之藥物以維持此程度之治療或預防效果一段延長之時間。為在體內維持藥物之此恆定含量，藥物必須以將替代經代謝且自體內排泄之藥物量的速率自劑型釋放。活性成分之控制釋放可受各種條件刺激，該等條件包括(但不限於)：pH值、溫度、酶、水或其他生理學條件或化合物。
在某些實施例中，可使用靜脈內輸注、可植入滲透泵、經皮貼片、脂質體或其他投藥模式投與藥劑。在一個實施例中，可使用泵(參見Sefton,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald等人，Surgery 88：507(1980)；Saudek等人，N.Engl.J.Med.321：574(1989)。在另一實施例中，可使用聚合材料。在又一實施例中，控制釋放系統可置放於治療性標靶之附近，亦即因此僅需要全身性劑量之 一部分(參見例如Goodson,Medical Applications of Controlled Release，第2卷，第115-138頁(1984)。
在一些實施例中，將控制釋放裝置引入個體中之免疫活化異常位點或腫瘤附近。其他控制釋放系統論述於Langer之評論中(Science 249：1527-1533(1990)。活性成分可分散於固體內部基質(例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或非塑化聚氯乙烯、塑化耐綸、塑化聚對苯二甲酸伸乙酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水性聚合物(諸如丙烯酸及甲基丙烯酸之酯之水凝膠)、膠原蛋白、交聯聚乙烯醇及部分水解之交聯聚乙酸乙烯酯)中，該固體內部基質由外部聚合薄膜(例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯與乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯及丙烯之共聚物、離聚物聚對苯二甲酸伸乙酯、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物)圍繞，該外部聚合薄膜不溶於體液中。接著在釋放速率控制步驟中，活性成分擴散穿過外部聚合膜。此類非經腸組合物中所含活性成分之百分比在很大程度上取決於其特定性質以及個體需要。
E-7. 靶向調配物
本文提供之化合物或其醫藥學上可接受之衍生物亦可經調配以靶向特定組織、受體或所治療個體之其他身體區域。許多此類靶向方法為熟習此項技術者所熟知。本文中涵蓋用於本發明組合物之所有此類靶向方法。對於靶向方法之非限制性實例，參見例如美國專利第6,316,652號、第6,274,552號、第6,271,359號、第6,253,872號、第6,139,865號、第6,131,570號、第6,120,751號、第6,071,495號、第 6,060,082號、第6,048,736號、第6,039,975號、第6,004,534號、第5,985,307號、第5,972,366號、第5,900,252號、第5,840,674號、第5,759,542號及第5,709,874號。
在一個實施例中，脂質體懸浮液(包括靶向組織之脂質體，諸如靶向腫瘤之脂質體)亦可適用作醫藥學上可接受之載劑。此等載劑可根據熟習此項技術者已知之方法來製備。舉例而言，脂質體調配物可如美國專利第4,522,811號中所述來製備。簡言之，脂質體，諸如多層微脂粒(MLV's)可由在燒瓶內部乾燥蛋磷脂醯膽鹼及大腦磷脂醯絲胺酸(7：3，莫耳比)形成。添加本文中提供之化合物於不含二價陽離子之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中之溶液且震盪燒瓶直至脂質膜分散。洗滌所得微脂粒以移除未囊封化合物，藉由離心造粒，接著再懸浮於PBS中。
E-8. 製品
化合物或醫藥學上可接受之鹽可封裝成含有包裝材料、用於治療、預防或改善癌症(包括實體腫瘤及血源性腫瘤)之一或多種症狀或進展之本文提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、及指示化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療、預防或改善癌症(包括實體腫瘤及血源性腫瘤)之一或多種症狀或進展之標籤的製品。
本文提供之製品含有封裝材料。用於封裝醫藥產品之封裝材料為熟習此項技術者所熟知。參見例如美國專利第5,323,907號、第5,052,558號及第5,033,252號。醫藥封裝材料之實例包括(但不限於)泡殼包裝、瓶子、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、注射筆、瓶子及適用於所選調配物及預期投與及治療模式之任何封裝材料。涵蓋本文提供之化合物及組合物之大量調配物。
F. 評估化合物之活性
標準生理學、藥理學及生物化學程序可用於測試化合物以鑑別 具有所需抗增生活性之彼等化合物。
此類分析包括例如生物化學分析(諸如結合分析)、放射性合併分析以及多種基於細胞之分析。
G. 製備化合物
本文提供之化合物可藉由熟習此項技術者已知之方法且遵循與本文中實例部分及其常規修改中所述類似之程序來製備。
下文說明製備化合物之例示性反應流程。
應理解，前述詳細描述及伴隨實例僅為說明性的且不應視為限制目標物之範疇。本發明實施例之各種改變及修改對於熟習此項技術者顯而易見。可在不背離其精神及範疇下進行此類改變及修改，包括(但不限於)與化學結構、取代基、衍生物、中間物、合成、調配物及/或使用方法相關之彼等改變及修改。本文中提及之美國專利及公開案以引用的方式併入。
6. 實例
藉由以下非限制性實例說明本發明之某些實施例。
實例1 合成N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-甲氧基苯基)乙醯胺
4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯：於甲醇(1L)中組合4-溴-2-甲基苯甲酸(100g，465.02mmol)、濃硫酸(52mL)且加熱至65℃維持18h。濃縮反應物且用乙酸乙酯(500mL)稀釋殘餘物，用飽和碳酸氫鈉溶液(150mL)、水(200mL)、鹽水(250mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥。減壓濃縮有機相且進一步在高真空下乾燥得到呈紅色液體狀之4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(102g，445.27mmol，產率95%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d1)δ 7.78(d,J=8.3Hz,1H),7.45-7.30(m,2H),3.88(s,3H),2.57(s,3H)。
甲基-4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸酯：於乙腈(600mL)中組合4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(102g，445.27mmol)、NBS(79.2g，445.27mmol)、偶氮基-異丁腈(2.58g，16mmol)且在85℃下回流18h。濃縮混合物，且向殘餘物中添加二氯甲烷(150mL)。藉由過濾移除所得固體。濃縮濾液且藉由急驟管柱層析(含0-4% EtOAc/己烷)純化。減壓濃縮含有產物之溶離份且進一步在高真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之甲基-4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸酯(100g，324.70mmol，產率72.9%)。1H NMR(300MHz，二甲亞碸-d 6 )δ 7.88(d,J=2.2Hz,1H),7.82(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.72-7.64(m,1H),5.00(s,2H),3.88(s,3H)。
3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮：組合甲基-4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸酯(100g，324.70mmol)、3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(53.2g，324.70mmol)、三乙胺(113.29mL，811.75mmol)及無水二甲基甲醯胺(400mL)且在室溫下在惰性氛圍下攪拌18h。使反應物冷 卻至5℃且在室溫下，在持續攪拌下用水(400mL)、乙酸(115mL)、乙醚(300mL)稀釋2h。過濾所得固體，用醚(100mL)洗滌且進一步在高真空下乾燥得到呈淺藍色固體狀之3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(46g，142.35mmol，產率43.8%)。MS(ESI)m/z 325.0[M+1]+。
2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-甲腈：組合3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(46g，142.35mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(788mg，1.423mmol)、氰化鋅(25g，213.52mmol)、乙酸鋅(7.83g，42.7mmol)及無水二甲基甲醯胺(360mL)且在添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.364g，0.398mmol)之前脫氣。將混合物抽成真空且用氬氣替換3次，接著在120℃下攪拌20h。使混合物冷卻至室溫，過濾且藉由二氧化矽管柱層析(0-5%甲醇/二氯甲烷)純化。合併含有產物之溶離份且減壓移除溶劑，接著進一步在高真空下乾燥得到呈棕色固體狀之2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-甲腈(22g，81.78mmol，產率57.2%)。MS(ESI)m/z 268.0[M-H+]。
3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮：組合2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-甲腈(10g，37.13mmol)、甲烷磺酸(2.6mL，40.85mmol)、10%無水鈀/碳(4g)及二甲基乙醯胺(320mL)且在氫化容器中振盪且在40℃下保持在50Psi下20h。將氫氣氛圍抽成真空且混合物經由矽藻土墊過濾，用水(100mL)洗滌且濃縮。向所得殘餘物中添加1%甲醇-二氯甲烷，在過濾且在高真空下乾燥後得到呈灰白色固體狀之3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(5.6g，15.17mmol，產率40%)。MS(ESI)m/z 272.0[M-1]。
N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)- 2,2-二氟-2-(4-甲氧基苯基)乙醯胺. 向於DMF(3mL)中之3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲烷磺酸酯(0.200g，0.541mmol)中依序添加HATU(0.226g，0.596mmol)、2,2-二氟-2-(4-甲氧基苯基)乙酸(0.109g，0.541mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.262mL，1.624mmol)。在25℃下攪拌16h。添加30mL水且過濾。用EtOAc沖洗，真空乾燥得到呈白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-甲氧基苯基)乙醯胺(0.080g，0.175mmol，產率32.3%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.98(s,1 H)9.57(t,J=6.15Hz,1 H)7.69(d,J=7.88Hz,1 H)7.48-7.57(m,2 H)7.34-7.45(m,2 H)7.07(m,J=8.83Hz,2 H)5.11(dd,J=13.24,5.36Hz,1 H)4.38-4.50(m,3 H)4.23-4.36(m,1 H)3.81(s,3 H)2.85-2.98(m,1 H)2.56-2.68(m,1 H)2.39(dd,J=12.93,4.73Hz,1 H)1.95-2.07(m,1 H).MS(ESI)m/z 458.2[M+1]+。
實例2 合成2-(3-氯苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺
2-(3-氯苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺. 向於DMF(3mL)中之3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲烷磺酸酯(0.200g，0.541mmol)中依序添加HATU(0.226g，0.596mmol)、2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酸(0.112g，0.541mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.262mL，1.624mmol)。在25℃下攪拌16h。添加30mL水且過濾。用EtOAc沖 洗，真空乾燥得到呈白色固體狀之2-(3-氯苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(0.090g，0.195mmol，產率36.0%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.98(s,1 H)9.70(t,J=5.99Hz,1 H)7.53-7.71(m,5 H)7.32-7.45(m,2 H)5.11(dd,J=13.40,5.20Hz,1 H)4.39-4.51(m,3 H)4.25-4.38(m,1 H)2.85-2.99(m,1 H)2.55-2.68(m,1 H)2.40(dd,J=13.08,4.57Hz,1 H)1.95-2.05(m,1 H).MS(ESI)m/z 462.2[M+1]+。
實例3 合成N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙醯胺
N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙醯胺. 向於DMF(3mL)中之3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲烷磺酸酯(0.200g，0.541mmol)中依序添加HATU(0.226g，0.596mmol)、2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酸(0.103g，0.541mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.262mL，1.624mmol)。在25℃下攪拌16h。添加30mL水且過濾。用EtOAc沖洗，真空乾燥得到呈白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙醯胺(0.100g，0.225mmol，產率41.5%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.98(br.s.,1 H)9.66(t,J=5.99Hz,1 H)7.58-7.73(m,3 H)7.29-7.47(m,4 H)5.11(dd,J=13.40,5.20Hz,1 H)4.38-4.53(m,3 H)4.24-4.36(m,1 H)2.81-3.00(m,1 H)2.56-2.67(m,1 H)2.40(qd,J=13.19, 4.57Hz,1 H)1.91-2.07(m,1 H)。
實例4 合成N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(對甲苯基)乙醯胺
N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(對甲苯基)乙醯胺. 向於DMF(3mL)中之3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲烷磺酸酯(0.200g,0.541mmol)中依序添加HATU(0.226g，0.596mmol)、2,2-二氟-2-(對甲苯基)乙酸(0.101g，0.541mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.262mL，1.624mmol)。在25℃下攪拌16h。添加30mL水且過濾。用EtOAc沖洗，真空乾燥得到呈白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(對甲苯基)乙醯胺(0.110g，0.249mmol，產率46.0%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.98(s,1 H)9.59(t,J=6.15Hz,1 H)7.68(d,J=7.88Hz,1 H)7.48(d,J=8.20Hz,2 H)7.26-7.43(m,4 H)5.11(dd,J=13.24,5.04Hz,1 H)4.37-4.50(m,3 H)4.22-4.34(m,1 H)2.84-2.99(m,1 H)2.56-2.67(m,1 H)2.31-2.45(m,4 H)1.93-2.07(m,1 H).MS(ESI)m/z 442.2[M+1]+。
實例5 合成2-(3,4-二氯苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺
2-(3,4-二氯苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺. 向於DMF(3mL)中之3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲烷磺酸酯(0.200g，0.541mmol)中依序添加HATU(0.226g，0.596mmol)、2-(3,4-二氯苯基)-2,2-二氟乙酸(0.130g，0.541mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.262mL，1.624mmol)。在25℃下攪拌16h。添加30mL水且過濾。用EtOAc沖洗，真空乾燥得到呈白色固體狀之2-(3,4-二氯苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(0.110g，0.222mmol，產率40.9%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.98(s,1 H)9.71(t,J=5.99Hz,1 H)7.79-7.88(m,2 H)7.69(d,J=7.88Hz,1 H)7.59(dd,J=8.51,2.21Hz,1 H)7.43(s,1 H)7.38(d,J=7.88Hz,1 H)5.11(dd,J=13.08,5.20Hz,1 H)4.39-4.51(m,3 H)4.26-4.37(m,1 H)2.86-2.98(m,1 H)2.61(d,J=18.92Hz,1 H)2.39(dd,J=13.40,4.89Hz,1 H)1.95-2.06(m,1 H).MS(ESI)m/z 498.0[M+1]+。
實例6 合成2-(2-氯苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺
2-(2-氯苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺. 向於DMF(3mL)中之3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲烷磺酸酯(0.200g，0.541mmol)中依序添加HATU(0.226g，0.596mmol)、2-(2-氯苯基)-2,2-二氟乙酸(0.112g，0.541mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.262mL，1.624mmol)。在25℃下攪拌16h。添加30mL水且過濾。用EtOAc沖洗，真空乾燥得到呈白色固體狀之2-(2-氯苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(0.090g，0.195mmol，產率36.0%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.98(s,1 H)9.68(t,J=6.31Hz,1 H)7.68-7.79(m,2 H)7.56-7.63(m,2 H)7.49-7.56(m,2 H)7.46(d,J=7.88Hz,1 H)5.12(dd,J=13.24,5.36Hz,1 H)4.40-4.56(m,3 H)4.27-4.38(m,1 H)2.92(ddd,J=17.50,13.71,5.36Hz,1 H)2.61(d,J=16.71Hz,1 H)2.32-2.46(m,1 H)1.94-2.10(m,1 H).MS(ESI)m/z 462.0[M+1]+。
實例7 合成2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺
2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺. 向於DMF(3mL)中之3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲烷磺酸酯(0.200g，0.541mmol)中依序添加HATU(0.226g，0.596mmol)、2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸(0.112g，0.541mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.262mL， 1.624mmol)。在25℃下攪拌16h。添加30mL水且過濾。用EtOAc沖洗，真空乾燥得到呈白色固體狀之2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(0.080g，0.173mmol，產率32.0%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.98(s,1 H)9.68(t,J=6.15Hz,1 H)7.69(d,J=7.88Hz,1 H)7.58-7.66(m,4 H)7.33-7.44(m,2 H)5.11(dd,J=13.24,5.04Hz,1 H)4.39-4.50(m,3 H)4.24-4.35(m,1 H)2.85-2.98(m,1 H)2.61(dd,J=15.29,2.05Hz,1 H)2.39(dd,J=12.93,4.73Hz,1 H)1.95-2.07(m,1 H).MS(ESI)m/z 462.0[M+1]+。
實例8 合成N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(三氟甲基)苯基)乙醯胺. 向於DMF(3mL)中之3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲烷磺酸酯(0.200g，0.541mmol)中依序添加HATU(0.226g，0.596mmol)、2,2-二氟-2-(2-(三氟甲基)苯基)乙酸(0.130g，0.541mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.262mL，1.624mmol)。在25℃下攪拌16h。添加30mL水且過濾。用EtOAc沖洗，真空乾燥得到呈白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(0.080g，0.161mmol，產率29.8%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.98(s,1 H)9.70(t,J=6.15Hz,1 H)7.66-7.81(m, 3 H)7.47-7.59(m,3 H)7.44(d,J=8.51Hz,1 H)5.12(dd,J=13.40,5.20Hz,1 H)4.40-4.54(m,3 H)4.27-4.38(m,1 H)2.85-3.00(m,1 H)2.57-2.67(m,1 H)2.35-2.45(m,1H)1.94-2.07(m,1 H)。
實例9 合成2-(4-(第三丁基)苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺
2-(4-(第三丁基)苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺. 向於DMF(3mL)中之3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲烷磺酸酯(0.200g，0.541mmol)中依序添加HATU(0.226g，0.596mmol)、2-(4-(第三丁基)苯基)-2,2-二氟乙酸(0.124g，0.541mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.262mL，1.624mmol)。在25℃下攪拌16h。添加30mL水且過濾。用EtOAc沖洗，真空乾燥得到呈白色固體狀之2-(4-(第三丁基)苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(0.095g，0.196mmol，產率36.3%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.98(s,1 H)9.61(t,J=5.99Hz,1 H)7.68(d,J=7.88Hz,1 H)7.49-7.60(m,4 H)7.33-7.44(m,2 H)5.11(dd,J=13.24,5.04Hz,1 H)4.37-4.50(m,3 H)4.24-4.35(m,1 H)2.86-2.98(m,1 H)2.57-2.67(m,1 H)2.38(dd,J=13.40,4.57Hz,1 H)1.92-2.06(m,1 H)1.22-1.36(m,9 H).MS(ESI)m/z 484.0[M+1]+。
實例10 合成N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)- 2,2-二氟-2-苯基乙醯胺
A. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-苯基乙醯胺. 將3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲磺酸(0.050g，0.135mmol)置於具有N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)、2,2-二氟-2-苯乙酸(0.023g，0.135mmol)、二異丙基乙胺(0.071mL，0.406mmol)及1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽(0.057g,0.149mmol)之小瓶中。在室溫下攪拌反應混合物18h。將反應混合物溶解於二甲亞碸中且使用逆相半製備型HPLC(5-100%乙腈+0.1%甲酸/水+0.1%甲酸，經20min)純化。合併含有所需產物之溶離份且減壓移除揮發性有機物得到呈白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-苯基乙醯胺(0.039g，0.091mmol，產率67.4%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.00(s,1H),9.67(t,J=6.25Hz,1H),7.67(d,J=7.81Hz,1H),7.50-7.62(m,5H),7.34-7.42(m,2H),5.11(dd,J=5.08,13.28Hz,1H),4.38-4.47(m,3H),4.24-4.31(m,1H),2.86-2.97(m,1H),2.55-2.64(m,1H),2.32-2.45(m,1H),1.99(dtd,J=2.34,5.25,12.55Hz,1H).MS(ESI)m/z 428.2[M+1]+。
實例11 合成2-(3-氯-4-氟苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺
A. 2-(3-氯-4-氟苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺. 將3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲磺酸(0.050g，0.135mmol)置於具有N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)、2-(3-氯-4-氟苯基)-2,2-二氟乙酸(0.030g，0.135mmol)、二異丙基乙胺(0.071mL，0.406mmol)及1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽(0.057g,0.149mmol)之小瓶中。在室溫下攪拌反應混合物18h。將反應混合物溶解於二甲亞碸中且使用逆相半製備型HPLC(5-100%乙腈+0.1%甲酸/水+0.1%甲酸，經20min)純化。合併含有所需產物之溶離份且減壓移除揮發性有機物得到呈白色固體狀之2-(3-氯-4-氟苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.01(s,1H),9.72(t,J=6.05Hz,1H),7.81(dd,J=1.76,7.23Hz,1H),7.69(d,J=7.81Hz,1H),7.58-7.65(m,2H),7.43(s,1H),7.35-7.39(m,1H),5.11(dd,J=5.08,13.28Hz,1H),4.40-4.48(m,3H),4.26-4.34(m,1H),2.92(ddd,J=5.47,13.77,17.48Hz,1H),2.56-2.64(m,1H),2.31-2.45(m,1H),1.95-2.04(m,1H).MS(ESI)m/z 480.0[M+1]+。
實例12 合成2-(2,6-二氟苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺
A. 2-(2,6-二氟苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺. 將3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲磺酸(0.050g，0.135mmol)置於具有N,N- 二甲基甲醯胺(1.0mL)、2-(2,6-二氟苯基)-2,2-二氟乙酸(0.028g，0.135mmol)、二異丙基乙胺(0.071mL，0.406mmol)及1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽(0.057g,0.149mmol)之小瓶中。在室溫下攪拌反應混合物18h。將反應混合物溶解於二甲亞碸中且使用逆相半製備型HPLC(5-100%乙腈+0.1%甲酸/水+0.1%甲酸，經20min)純化。合併含有所需產物之溶離份且減壓移除揮發性有機物得到呈白色固體狀之2-(2,6-二氟苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(0.039g，0.084mmol，產率62.2%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.73(t,J=5.99Hz,1H),7.65-7.73(m,2H),7.49(s,1H),7.43(d,J=7.88Hz,1H),7.27(dd,J=8.67,9.62Hz,2H),5.11(dd,J=5.20,13.40Hz,1H),4.50(d,J=5.99Hz,2H),4.46(d,J=17.34Hz,1H),4.29-4.35(m,1H),2.91(ddd,J=5.36,13.71,17.50Hz,1H),2.57-2.63(m,1H),2.40(qd,J=4.57,13.19Hz,1H),2.01(dtd,J=2.36,5.26,12.65Hz,1H).MS(ESI)m/z 464.2[M+1]+。
實例13 合成2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺
A. 2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺. 將3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲磺酸(0.050g，0.135mmol)置於具有N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)、2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2,2-二氟乙酸 (0.032g，0.135mmol)、二異丙基乙胺(0.071mL，0.406mmol)及1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽(0.057g,0.149mmol)之小瓶中。在室溫下攪拌反應混合物18h。將反應混合物溶解於二甲亞碸中且使用逆相半製備型HPLC(5-100%乙腈+0.1%甲酸/水+0.1%甲酸，經20min)純化。合併含有所需產物之溶離份且減壓移除揮發性有機物得到呈白色固體狀之2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(0.044g，0.089mmol，產率66.1%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.97(s,1H),9.41(t,J=5.99Hz,1H),7.73(d,J=7.88Hz,1H),7.59(dd,J=2.84,8.83Hz,1H),7.53(d,J=2.52Hz,1H),7.48(s,1H),7.43(d,J=7.57Hz,1H),7.17(d,J=8.83Hz,1H),5.11(dd,J=5.20,13.40Hz,1H),4.43-4.49(m,3H),4.29-4.35(m,1H),3.68(s,3H),2.91(ddd,J=5.36,13.71,17.50Hz,1H),2.57-2.63(m,1H),2.40(qd,J=4.26,13.08Hz,1H),2.00(dtd,J=2.52,5.32,12.69Hz,1H).MS(ESI)m/z 492.2[M+1]+。
實例14 合成N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙醯胺
A. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙醯胺. 將3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲磺酸(0.050g，0.135mmol)置於具有N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)、2,2-二氟-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙酸 (0.030g，0.135mmol)、二異丙基乙胺(0.071mL，0.406mmol)及1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽(0.057g,0.149mmol)之小瓶中。在室溫下攪拌反應混合物18h。將反應混合物溶解於二甲亞碸中且使用逆相半製備型HPLC(5-100%乙腈+0.1%甲酸/水+0.1%甲酸，經20min)純化。合併含有所需產物之溶離份且減壓移除揮發性有機物得到呈白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙醯胺(0.043g，0.090mmol，產率66.8%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.97(s,1H),9.40(t,J=5.99Hz,1H),7.73(d,J=7.57Hz,1H),7.49(s,1H),7.44(d,J=7.88Hz,1H),7.36-7.41(m,2H),7.13-7.18(m,1H),5.11(dd,J=5.20,13.40Hz,1H),4.43-4.50(m,3H),4.29-4.35(m,1H),3.65(s,3H),2.92(ddd,J=5.52,13.64,17.42Hz,1H),2.57-2.63(m,1H),2.40(qd,J=4.10,13.24Hz,1H),2.01(dtd,J=2.21,5.34,12.65Hz,1H).MS(ESI)m/z 476.0[M+1]+。
實例15 合成N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(鄰甲苯基)乙醯胺
A. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(鄰甲苯基)乙醯胺. 將3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲磺酸(0.050g，0.135mmol)置於具有N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)、2,2-二氟-2-(鄰甲苯基)乙酸(0.025g，0.135mmol)、二異丙基乙胺(0.071mL，0.406mmol)及1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽(0.057g,0.149mmol)之小 瓶中。在室溫下攪拌反應混合物18h。將反應混合物溶解於二甲亞碸中且使用逆相半製備型HPLC(5-100%乙腈+0.1%甲酸/水+0.1%甲酸，經20min)純化。合併含有所需產物之溶離份且減壓移除揮發性有機物得到呈白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(鄰甲苯基)乙醯胺(0.038g，0.086mmol，產率63.6%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.97(s,1H),9.59(t,J=5.99Hz,1H),7.69(d,J=8.20Hz,1H),7.50-7.53(m,1H),7.39-7.46(m,3H),7.28-7.34(m,2H),5.10(dd,J=5.36,13.24Hz,1H),4.41-4.49(m,3H),4.27-4.33(m,1H),2.87-2.95(m,1H),2.57-2.63(m,1H),2.39(qd,J=4.41,13.24Hz,1H),2.33(s,3H),2.00(dtd,J=2.21,5.32,12.69Hz,1H).MS(ESI)m/z 442.2[M+1]+。
實例16 合成2-(4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙氧基)苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺
A. 2-(4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙氧基)苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺.將3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲磺酸(0.050g，0.135mmol)置於具有N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)、2-(4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸(0.037g，0.135mmol)、二異丙基乙胺(0.071mL，0.406mmol)及1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽(0.057g,0.149mmol)之小瓶中。在室溫下攪拌反應混合物18h。將反應混合物溶解於二甲亞碸中且使 用逆相半製備型HPLC(5-100%乙腈+0.1%甲酸/水+0.1%甲酸，經20min)純化。合併含有所需產物之溶離份且減壓移除揮發性有機物得到呈白色固體狀之2-(4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙氧基)苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(0.021g，0.040mmol，產率29.4%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.97(s,1H),9.56(t,J=6.15Hz,1H),7.67(dd,J=0.63,7.57Hz,1H),7.46-7.50(m,2H),7.35-7.38(m,2H),7.00-7.04(m,2H),5.10(dd,J=5.20,13.40Hz,1H),4.89(s,2H),4.39-4.46(m,3H),4.26-4.31(m,1H),2.99(s,3H),2.87-2.95(m,1H),2.84(s,3H),2.57-2.62(m,1H),2.33-2.43(m,1H),2.00(dtd,J=2.36,5.18,12.49Hz,1H).MS(ESI)m/z 529.2[M+1]+。
實例17 合成2-(2,5-二甲氧基苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺
A. 2-(2,5-二甲氧基苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺. 將3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲磺酸(0.050g，0.135mmol)置於具有N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)、2-(2,5-二甲氧基苯基)-2,2-二氟乙酸(0.031g，0.135mmol)、二異丙基乙胺(0.071mL，0.406mmol)及1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽(0.057g,0.149mmol)之小瓶中。在室溫下攪拌反應混合物18h。將反應混合物溶解於二甲亞碸中且使用逆相半製備型HPLC(5-100%乙腈 +0.1%甲酸/水+0.1%甲酸，經20min)純化。合併含有所需產物之溶離份且減壓移除揮發性有機物得到呈白色固體狀之2-(2,5-二甲氧基苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(0.043g，0.088mmol，產率65.2%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.97(s,1H),9.33(t,J=5.99Hz,1H),7.72(d,J=7.88Hz,1H),7.49(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.04-7.10(m,3H),5.11(dd,J=5.20,13.40Hz,1H),4.43-4.49(m,3H),4.29-4.35(m,1H),3.75(s,3H),3.61(s,3H),2.91(ddd,J=5.52,13.56,17.50Hz,1H),2.57-2.64(m,1H),2.40(qd,J=4.73,13.24Hz,1H),2.00(dtd,J=2.36,5.30,12.57Hz,1H).MS(ESI)m/z 488.2[M+1]+。
實例18 合成N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-氟苯基)乙醯胺
A. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-氟苯基)乙醯胺. 將3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲磺酸(0.050g，0.135mmol)置於具有N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)、2,2-二氟-2-(2-氟苯基)乙酸(0.026g，0.135mmol)、二異丙基乙胺(0.071mL，0.406mmol)及1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽(0.057g,0.149mmol)之小瓶中。在室溫下攪拌反應混合物18h。將反應混合物溶解於二甲亞碸中且使用逆相半製備型HPLC(5-100%乙腈+0.1%甲酸/水+0.1%甲酸，經20min)純化。合併含有所需產物之溶離份且減壓移除揮發性有機物得到呈白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基 異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-氟苯基)乙醯胺(0.030g，0.067mmol，產率49.8%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.97(s,1H),9.69(t,J=6.15Hz,1H),7.70(d,J=8.20Hz,1H),7.61-7.67(m,2H),7.47(s,1H),7.40-7.44(m,1H),7.34-7.40(m,2H),5.11(dd,J=5.20,13.40Hz,1H),4.50(d,J=6.31Hz,2H),4.45(d,J=17.34Hz,1H),4.29-4.34(m,1H),2.91(ddd,J=5.52,13.64,17.42Hz,1H),2.57-2.63(m,1H),2.40(qd,J=4.73,13.24Hz,1H),2.01(dtd,J=2.36,5.26,12.65Hz,1H).MS(ESI)m/z 446.2[M+1]+。
實例19 合成N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2-(2-乙氧基苯基)-2,2-二氟乙醯胺
A. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2-(2-乙氧基苯基)-2,2-二氟乙醯胺.將3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲磺酸(0.050g，0.135mmol)置於具有N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)、2-(2-乙氧基苯基)-2,2-二氟乙酸(0.029g，0.135mmol)、二異丙基乙胺(0.071mL，0.406mmol)及1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽(0.057g,0.149mmol)之小瓶中。在室溫下攪拌反應混合物18h。將反應混合物溶解於二甲亞碸中且使用逆相半製備型HPLC(5-100%乙腈+0.1%甲酸/水+0.1%甲酸，經20min)純化。合併含有所需產物之溶離份且減壓移除揮發性有機物得到呈白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2-(2-乙氧基苯基)-2,2-二氟乙醯胺(0.045g，0.095mmol，產率70.5%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.97 (s,1H),9.31(t,J=6.15Hz,1H),7.70(d,J=7.88Hz,1H),7.55(dd,J=1.58,7.57Hz,1H),7.47-7.52(m,2H),7.45(d,J=8.51Hz,1H),7.11(d,J=8.20Hz,1H),7.05(td,J=0.79,7.49Hz,1H),5.11(dd,J=5.20,13.40Hz,1H),4.42-4.48(m,3H),4.28-4.34(m,1H),3.99(q,J=6.94Hz,2H),2.87-2.96(m,1H),2.57-2.63(m,1H),2.40(qd,J=4.41,13.24Hz,1H),2.00(dtd,J=2.21,5.08,12.53Hz,1H),1.13(t,J=6.94Hz,3H).MS(ESI)m/z 472.2[M+1]+。
實例20 合成N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺
A. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺. 將3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲磺酸(0.050g，0.135mmol)置於具有N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)、2,2-二氟-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(0.035g，0.135mmol)、二異丙基乙胺(0.071mL，0.406mmol)及1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽(0.057g,0.149mmol)之小瓶中。在室溫下攪拌反應混合物18h。將反應混合物溶解於二甲亞碸中且使用逆相半製備型HPLC(5-100%乙腈+0.1%甲酸/水+0.1%甲酸，經20min)純化。合併含有所需產物之溶離份且減壓移除揮發性有機物得到呈白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺(0.047g，0.092mmol，產率67.9%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.97(s,1H),9.69(t,J=5.83Hz,1H),7.77(dd,J=1.58, 7.88Hz,1H),7.68-7.74(m,2H),7.48-7.56(m,3H),7.43(d,J=7.88Hz,1H),5.11(dd,J=5.04,13.24Hz,1H),4.49(d,J=6.31Hz,2H),4.44(d,J=17.34Hz,1H),4.28-4.33(m,1H),2.91(ddd,J=5.36,13.79,17.42Hz,1H),2.57-2.63(m,1H),2.40(qd,J=4.26,13.19Hz,1H),2.00(dtd,J=2.36,5.26,12.65Hz,1H).MS(ESI)m/z 512.2[M+1]+。
實例21 合成2-(3-溴-4-(三氟甲氧基)苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺
A. 2-(3-溴-4-(三氟甲氧基)苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺. 將3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲磺酸(0.050g，0.135mmol)置於具有N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)、2-(3-溴-4-(三氟甲氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸(0.045g，0.135mmol)、二異丙基乙胺(0.071mL，0.406mmol)及1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽(0.057g，0.149mmol)之小瓶中。在室溫下攪拌反應混合物18h。將反應混合物溶解於二甲亞碸中且使用逆相半製備型HPLC(5-100%乙腈+0.1%甲酸/水+0.1%甲酸，經20min)純化。合併含有所需產物之溶離份且減壓移除揮發性有機物得到呈白色固體狀之2-(3-溴-4-(三氟甲氧基)苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(0.048g，0.081mmol，產率60.1%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.99(s,1H),9.75(t,J=6.15Hz, 1H),8.01(d,J=1.89Hz,1H),7.73-7.78(m,2H),7.69(d,J=7.57Hz,1H),7.45(s,1H),7.38(d,J=7.88Hz,1H),5.11(dd,J=5.04,13.24Hz,1H),4.41-4.49(m,3H),4.28-4.34(m,1H),2.92(ddd,J=5.36,13.71,17.50Hz,1H),2.58-2.64(m,1H),2.39(qd,J=4.41,13.24Hz,1H),2.01(dtd,J=2.21,5.20,12.61Hz,1H).MS(ESI)m/z 592.0[M+2]+。
實例22 合成N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟丙醯胺
A. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟丙醯胺. 將3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲磺酸(0.050g，0.135mmol)置於具有N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)、2,2-二氟丙酸(0.015g，0.135mmol)、二異丙基乙胺(0.071mL，0.406mmol)及1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽(0.057g，0.149mmol)之小瓶中。在室溫下攪拌反應混合物18h。將反應混合物溶解於二甲亞碸中且使用逆相半製備型HPLC(5-100%乙腈+0.1%甲酸/水+0.1%甲酸，經20min)純化。合併含有所需產物之溶離份且減壓移除揮發性有機物得到呈白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟丙醯胺(0.016g，0.044mmol，產率32.4%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.36(t,J=5.99Hz,1H),7.71(d,J=7.88Hz,1H),7.49(s,1H),7.42(d,J=7.88Hz,1H),5.12(dd,J=5.20,13.40Hz,1H),4.43-4.49(m,3H),4.30-4.35(m,1H),2.92(ddd,J= 5.52,13.64,17.42Hz,1H),2.58-2.64(m,1H),2.40(qd,J=4.57,13.19Hz,1H),2.01(dtd,J=2.21,5.16,12.69Hz,1H),1.74-1.84(m,3H).MS(ESI)m/z 366.2[M+1]+。
實例23 合成N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2,3,3-四氟丙醯胺
A. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2,3,3-四氟丙醯胺. 將3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲磺酸(0.050g，0.135mmol)置於具有N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)、2,2,3,3-四氟丙酸(0.020g，0.135mmol)、二異丙基乙胺(0.071mL，0.406mmol)及1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽(0.057g，0.149mmol)之小瓶中。在室溫下攪拌反應混合物18h。將反應混合物溶解於二甲亞碸中且使用逆相半製備型HPLC(5-100%乙腈+0.1%甲酸/水+0.1%甲酸，經20min)純化。合併含有所需產物之溶離份且減壓移除揮發性有機物得到呈白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2,3,3-四氟丙醯胺(0.013g，0.032mmol，產率23.93%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.97(s,1H),9.92(t,J=5.99Hz,1H),7.71(d,J=7.88Hz,1H),7.47(s,1H),7.41(d,J=7.88Hz,1H),6.64-6.89(m,1H),5.11(dd,J=5.04,13.24Hz,1H),4.50(d,J=6.31Hz,2H),4.46(d,J=17.34Hz,1H),4.29-4.34(m,1H),2.87-2.95(m,1H),2.57-2.63(m,1H),2.39(qd,J=4.73,13.24Hz,1H),2.00(dtd,J=2.21,5.24,12.53Hz,1H).MS(ESI)m/z 402.0[M+1]+。
實例24 合成N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟丁醯胺
A. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟丁醯胺. 將3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲磺酸(0.050g，0.135mmol)置於具有N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)、2,2-二氟丁酸(0.017g，0.135mmol)、二異丙基乙胺(0.071mL，0.406mmol)及1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽(0.057g，0.149mmol)之小瓶中。在室溫下攪拌反應混合物18h。將反應混合物溶解於二甲亞碸中且使用逆相半製備型HPLC(5-100%乙腈+0.1%甲酸/水+0.1%甲酸，經20min)純化。合併含有所需產物之溶離份且減壓移除揮發性有機物得到呈白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟丁醯胺(0.027g，0.071mmol，產率52.6%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.97(s,1H),9.37(t,J=5.99Hz,1H),7.70(d,J=7.88Hz,1H),7.47(s,1H),7.41(d,J=7.88Hz,1H),5.10(dd,J=5.20,13.40Hz,1H),4.42-4.48(m,3H),4.28-4.34(m,1H),2.91(ddd,J=5.36,13.64,17.58Hz,1H),2.57-2.63(m,1H),2.39(qd,J=4.57,13.29Hz,1H),1.97-2.14(m,3H),0.92(t,J=7.41Hz,3H).MS(ESI)m/z 380.2[M+1]+。
實例25 合成N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-3-羥基-3-甲基丁醯胺
A. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-3-羥基-3-甲基丁醯胺. 將3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲磺酸(0.050g，0.135mmol)置於具有N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)、2,2-二氟-3-羥基-3-甲基丁酸(0.021g，0.135mmol)、二異丙基乙胺(0.071mL，0.406mmol)及1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽(0.057g，0.149mmol)之小瓶中。在室溫下攪拌反應混合物18h。將反應混合物溶解於二甲亞碸中且使用逆相半製備型HPLC(5-100%乙腈+0.1%甲酸/水+0.1%甲酸，經20min)純化。合併含有所需產物之溶離份且減壓移除揮發性有機物得到呈白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-3-羥基-3-甲基丁醯胺(0.049g，0.120mmol，產率88%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.97(s,1H),9.07(t,J=5.99Hz,1H),7.68(d,J=8.20Hz,1H),7.50(s,1H),7.43(d,J=7.25Hz,1H),5.46(br.s.,1H),5.10(dd,J=5.04,13.24Hz,1H),4.41-4.46(m,3H),4.27-4.33(m,1H),2.86-2.96(m,1H),2.57-2.63(m,1H),2.39(qd,J=4.57,13.19Hz,1H),2.00(dtd,J=2.36,5.26,12.65Hz,1H),1.24(s,6H).MS(ESI)m/z 410.2[M+1]+。
實例26 2-(3-氯-4-甲基苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺
A. 1-(3-氯-4-甲基苯基)乙酮：在室溫下向3-氯-4-甲基苯甲腈(3 g，19.86mmol)於苯(25mL)中之攪拌溶液中添加碘化甲基鎂(6.6mL，19.86mmol，3M乙醚溶液)且在80℃下攪拌8h。接著使反應混合物冷卻至室溫且添加6N鹽酸(25mL)且在80℃下攪拌6h。使反應混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×20mL)、鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈灰白色固體狀之1-(3-氯-4-甲基苯基)乙酮(2g，11.90mmol，產率60%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.93(d,J=1.8Hz,1H),7.82(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.51(dd,J=7.7,1.0Hz,1H),2.57(s,3H),2.40(s,3H)。
B. 2-(3-氯-4-甲基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯. 向1-(3-氯-4-甲基苯基)乙酮(500mg，2.97mmol)於吡啶(5mL)中之攪拌溶液中添加二氧化硒(660mg，5.95mmol)且在100℃下攪拌12h。用二氯甲烷(20mL)稀釋反應混合物且經由矽藻土墊過濾。在0℃下向濾液中添加氯甲酸乙酯(2mL)且在室溫下攪拌2h。用1N鹽酸水溶液酸化反應混合物(達pH-4)，且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用水(2×5mL)、鹽水(5mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥以濃縮，得到呈棕色液體狀之2-(3-氯-4-甲基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(300mg，1.32mmol，45%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.99(dd,J=5.5,1.7Hz,1H),7.86(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),7.59(dd,J=11.6,7.9Hz,1H),4.42(q,J=7.1Hz,2H),2.44(s,3H),1.33(t,J=7.1Hz,3H)。
C. 2-(3-氯-4-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯. 向2-(3-氯-4-甲基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(300mg，1.32mmol)中添加三氟化二乙基胺基硫(2mL)且在室溫下攪拌12h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用水(2×5mL)、鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色液體狀之2-(3-氯-4-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(200mg，0.804mmol，61%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.63-7.52(m,2H),7.47(dd,J=7.9, 1.9Hz,1H),4.32(q,J=7.1Hz,2H),2.39(s,3H),1.23(t,J=7.1Hz,4H)。
D. 2-(3-氯-4-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸. 向2-(3-氯-4-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(200mg，0.806mmol)於甲醇/四氫呋喃/水(10mL，1：1：1)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(169mg，4.03mmol)且在室溫下攪拌2h。濃縮反應混合物且用10%鹽酸水溶液(10mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色半固體狀之2-(3-氯-4-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸(150mg，0.68mmol，產率84%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.61-7.50(m,2H),7.45(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),2.39(s,3H)。
E. 2-(3-氯-4-甲基苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺. 向3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲烷磺酸酯(200mg，0.619mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)之冷(0℃)攪拌溶液中依序添加2-(3-氯-4-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸(150mg，0.68mmol)、N,N-二異丙基乙胺(240mg，1.85mmol)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽(352mg，0.92mmol)且在室溫下攪拌12h。用水(100mL)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，且用水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱使用70%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化產物，得到呈灰白色固體狀之2-(3-氯-4-甲基苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(40mg，0.08mmol，產率14%)。MS(ESI)m/z 476.18[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.66(t,J=6.0Hz,1H),7.68(d,J=7.9Hz,1H),7.61-7.50(m,2H),7.49-7.33(m,3H),5.10(dd,J=13.3,5.0Hz,1H),4.51- 4.12(m,4H),2.98-2.83(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.46-2.27(m,4H),2.06-1.93(m,1H)。
實例27 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-(三氟甲硫基)苯基)乙醯胺
A. 1-(4-(三氟甲硫基)苯基)乙酮. 在經攪拌且抽成真空之圓底燒瓶中放入磷酸鉀(19.38g，91.44mmol)、分子篩(5g，4Å)、硫-8(2.92g，91.44mmol)、碳酸銀(16.80g，60.96mmol)、(4-乙醯基苯基)酸(5g，30.48mmol)、硫代氰酸銅(1)(370mg，3.04mmol)及1,10-啡啉(1.09g，6.09)。將於無水N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中之三甲基(三氟甲基)矽烷(21.67g，152.43mmol)添加至圓底燒瓶中且在室溫下攪拌12h。反應混合物經由矽藻土襯墊過濾，且添加冷水(20mL)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(100-200二氧化矽)使用10%乙酸乙酯/石油醚純化所得殘餘物，得到呈淺黃色液體狀之1-(4-(三氟甲硫基)苯基)乙酮(2.8g，13.20mmol，45%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03-7.89(m,2H),7.75(d,J=7.9Hz,2H),2.80-2.42(m,3H)。
B. 2-側氧基-2-(4-(三氟甲硫基)苯基)乙酸乙酯. 向1-(4-(三氟甲硫基)苯基)乙酮(2.5g，11.79mmol)於吡啶(50mL)中之攪拌溶液中添加二氧化硒(2.61g，23.58mmol)且在100℃下攪拌4h。用二氯甲烷(50mL)稀釋反應混合物且經由矽藻土墊過濾。在0℃下向濾液中依序添加二氯甲烷(30mL)、氯甲酸乙酯(5mL)且攪拌2h。用1N鹽酸水溶液 將反應混合物之pH調節至pH-4且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(100-200二氧化矽)使用10%乙酸乙酯/石油醚純化所得殘餘物，得到呈液體狀之2-側氧基-2-(4-(三氟甲硫基)苯基)乙酸乙酯(2.0g，7.19mmol，62%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.12-8.04(m,2H),7.84-7.72(m,2H),4.61-4.33(m,2H),1.49-1.34(m,3H)。
C. 2,2-二氟-2-(4-(三氟甲硫基)苯基)乙酸乙酯. 向2-側氧基-2-(4-(三氟甲硫基)苯基)乙酸乙酯(2.0g，7.19mmol)中添加三氟化二乙基胺基硫(1.4mL，10.79mmol)且在室溫下攪拌12h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈液體狀之2,2-二氟-2-(4-(三氟甲硫基)苯基)乙酸乙酯(2.0g，6.66mmol，95%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.75(d,J=8.2Hz,2H),4.32(q,J=7.1Hz,2H),1.32(t,J=7.1Hz,3H)。
D. 2,2-二氟-2-(4-(三氟甲硫基)苯基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(4-(三氟甲硫基)苯基)乙酸乙酯(1.5g，5.0mmol)於甲醇水溶液(10mL，80%)中之經攪拌冷(0℃)溶液中添加氫氧化鈉(0.4g，10.0mmol)且在室溫下攪拌6h。濃縮反應混合物且用10%鹽酸水溶液(10mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色固體狀之2,2-二氟-2-(4-(三氟甲硫基)苯基)乙酸(1g，3.67mmol，產率73%)。MS(ESI)m/z 271.22[M-1]+。
E. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-(三氟甲硫基)苯基)乙醯胺. 向3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲烷磺酸酯(500mg，1.61mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)之冷(0℃)攪拌溶液中依序添加2,2-二氟-2-(4-(三 氟甲硫基)苯基)乙酸(520mg，1.94mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.86mL，4.8mmol)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽(920mg，2.4mmol)且在室溫下攪拌12h。用水(100mL)稀釋反應混合物且過濾所沈澱之固體，真空乾燥且藉由Reveleris C-18逆相管柱使用70%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化，得到呈灰白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-(三氟甲硫基)苯基)乙醯胺(60mg，0.11mmol，產率7%)。MS(ESI)m/z 528.07[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.76(t,J=6.1Hz,1H),7.91(d,J=8.1Hz,2H),7.81-7.61(m,3H),7.53-7.21(m,2H),5.10(dd,J=13.4,5.1Hz,1H),4.57-4.10(m,4H),2.85-2.93(m,1H),2.72-2.56(m,1H),2.42-2.26(m,1H),2.10-1.94(m,1H)。
實例28 2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺
A. 2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯. 在室溫下向1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙酮(2g，10.83mmol)於吡啶(15ml)中之溶液中添加二氧化硒(3g，27.08mmol)。在100℃下攪拌反應混合物16h。反應混合物經由矽藻土墊過濾且用二氯甲烷(30mL)洗滌。在0℃下向濾液中添加氯甲酸乙酯(6mL)且在室溫下攪拌4h。用冰水淬滅反應混合物且用二氯甲烷(3×25mL)萃取。用1N鹽酸鹽溶液(20mL)及鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色液體狀之2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(1.45g，5.98mmol， 產率55%)。MS(ESI)m/z 242.1[M]+。
B. 2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯. 在0℃下將2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(1.45g，5.99mmol)一次性添加至三氟化二乙基胺基硫(2.35mL)中，且在室溫下攪拌16h。用碳酸氫鈉水溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200矽膠，10%乙酸乙酯/石油醚)純化所獲得之粗物質，得到呈無色液體狀之2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1g，3.78mmol，產率63%)。MS(ESI)m/z 264.1[M]+。
C. 2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2,2-二氟乙酸. 向2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1g，3.78mmol)於四氫呋喃：乙醇：水(15mL，1：1：1)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(480mg，11.36mmol)且在室溫下攪拌16h。減壓濃縮反應混合物，且將所得殘餘物溶解於水(20mL)中且用乙酸乙酯(2×15mL)洗滌。用1N鹽酸鹽溶液酸化水層且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用鹽水(15mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈半固體化合物狀之2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2,2-二氟乙酸(550mg，2.32mmol，產率61%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.57-7.52(m,2H),7.29(d,J=8.7Hz,1H),3.92(s,3H)。
D. 2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺. 在0℃下向3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)於無水N,N-二甲基甲醯胺(6mL)中之攪拌溶液中依序添加2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2,2-二氟乙酸(252mg，1.07mmol)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽(442mg，1.16mmol)及二異丙基乙胺(375mg，2.91mmol)且在室溫下攪拌16h。減 壓濃縮反應混合物且將所獲得之殘餘物溶解於水(15mL)中且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相Grace管柱層析(45-55%乙腈/0.1%甲酸水溶液)純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(58mg，11.7mmol，產率12%)。MS(ESI)m/z 492.47[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.62(t,1H),7.68(d,J=7.8Hz,1H),7.60(d,J=2.3Hz,1H),7.53(d,J=8.7Hz,1H),7.41(s,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.29(d,J=8.7Hz,1H),5.10(dd,J=13.2,5.1Hz,1H),4.45(d,J=5.4Hz,2H),4.42(d,J=17.9Hz,1H),4.28(d,J=17.9Hz,1H),3.91(s,3H),2.96-2.86(m,1H),2.64-2.55(m,1H),2.47-2.25(m,1H),2.08-1.94(m,1H)。
實例29 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(間甲苯基)乙醯胺
A. 2-側氧基-2-間甲苯基乙酸乙酯. 向1-間甲苯基乙酮(3.0g，22.37mmol)於吡啶(50mL)中之攪拌溶液中添加二氧化硒(4.96g，44.74mmol)且在100℃下攪拌16h。用二氯甲烷(50mL)稀釋反應混合物且經由矽藻土墊過濾。在0℃下向濾液中添加氯甲酸乙酯(6mL)且攪拌2h。用1N鹽酸水溶液中和反應混合物(達pH-4)且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌合併之有機層且經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(100-200二氧化矽)使用10%乙酸乙酯/石油醚純化所得殘餘物，得到呈液體狀之2-側氧基-2-間甲苯 基乙酸乙酯(2.0g，10.41mmol，46.6%)。GC-MS(ESI)m/z 192.2。
B. 2,2-二氟-2-間甲苯基乙酸乙酯. 使2-側氧基-2-間甲苯基乙酸乙酯(2.0g，10.41mmol)之攪拌溶液與三氟化二乙基胺基硫(3.41mL，26.02mmol)反應且在室溫下攪拌12h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈液體狀之2,2-二氟-2-間甲苯基乙酸乙酯(1.2g，5.60mmol，52.4%)。GC-MS(ESI)m/z 214.1。
C. 2,2-二氟-2-間甲苯基乙酸.向2,2-二氟-2-間甲苯基乙酸乙酯(1.2g，7.47mmol)於四氫呋喃-甲醇-水溶劑混合物(45mL，1：1：1)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加氫氧化鋰(1.85g，44.84mmol)且在室溫下攪拌2h。濃縮反應混合物且用10%鹽酸水溶液(10mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色固體狀之2,2-二氟-2-間甲苯基乙酸(900mg，4.83mmol，產率86.5%)。MS(ESI)m/z 185.21[M-1]-。
D. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(間甲苯基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-間甲苯基乙酸(216.6mg，0.970mmol)於吡啶(10mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加三氯化磷(0.3mL，2.912mmol)且在0℃-5℃下攪拌1h。在0℃下將3-(5-胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，2.40mmol)添加至反應混合物中且在室溫下持續攪拌1h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相Grace管柱層析使用45%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(間甲苯基)乙醯胺(63mg，0.147mmol，產率14.7%)。MS(ESI)m/z 442.25[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.61(t,J=6.1Hz,1H),7.68(d,J=7.8Hz,1H),7.48-7.32(m,6H),5.10(dd,J=13.3,5.0Hz,1H),4.49-4.22(m,4H),2.98-2.82(m,1H),2.64-2.53(m,1H),2.45-2.24(m,4H),2.05-1.93(m,1H)。
實例30 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-異丙氧基苯基)乙醯胺
A. 1-(4-異丙氧基苯基)乙酮. 在0℃下向1-(4-羥苯基)乙酮(2.5g，18.38mmol)於N,N-二甲基甲醯胺中之攪拌溶液中依序添加碳酸鉀(6.34g，45.95mmol)、碘異丙烷(4.59g，27.57mmol)，接著在100℃下加熱16h。用冰水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。用鹽水(25mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200矽膠，20%乙酸乙酯/石油醚)純化所獲得之粗化合物，得到呈液體狀之1-(4-異丙氧基苯基)乙酮(2g，11.23mmol，產率61%)。MS(ESI)m/z 179.13[M+H]+。
B. 2-(4-異丙氧基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯. 在室溫下向1-(4-異丙氧基苯基)乙酮(3g，16.85mmol)於吡啶(15mL)中之攪拌溶液中添加二氧化硒(4.67g，42.1mmol)且在100℃下攪拌16h。反應混合物經由矽藻土墊過濾且用二氯甲烷(30mL)洗滌。使濾液冷卻至0℃，用氯甲酸乙酯(6mL)處理且在室溫下攪拌4h。用冰水淬滅反應混合物且用二氯甲烷(3×30mL)萃取。用1N鹽酸鹽溶液(30mL)、鹽水(30mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色液體狀之2-(4-異丙氧基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(3g，12.76mmol，產率75%)。 MS(ESI)m/z 236.2[M]+。
C. 2,2-二氟-2-(4-異丙氧基苯基)乙酸乙酯. 在0℃下向2-(4-異丙氧基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(3g，12.76mmol)中添加三氟化二乙基胺基硫(4.9mL)且在室溫下攪拌16h。用碳酸氫鈉水溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用鹽水(30mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200矽膠，10%乙酸乙酯/石油醚)純化所獲得之粗物質，得到呈無色液體狀之2,2-二氟-2-(4-異丙氧基苯基)乙酸乙酯(2g，7.75mmol，產率61%)。MS(ESI)m/z 258.2[M+H]+。
D. 2,2-二氟-2-(4-異丙氧基苯基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(4-異丙氧基苯基)乙酸乙酯(2g，7.75mmol)於四氫呋喃：乙醇：水(20mL，1：1：1)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(1.6g，38.75mmol)且在室溫下攪拌16h。減壓濃縮反應混合物，且將所得殘餘物溶解於水(20mL)中且用乙酸乙酯(2×20mL)洗滌。用1N鹽酸鹽溶液酸化水層且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈半固體化合物狀之2,2-二氟-2-(4-異丙氧基苯基)乙酸(1.2g，5.21mmol，產率67%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.47(d,J=8.7Hz,2H),7.03(d,J=9Hz,2H),4.71-4.63(m,1H),1.28(d,J=6Hz,6H)。
E. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-異丙氧基苯基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(4-異丙氧基苯基)乙酸(267mg，1.16mmol)於吡啶(6mL)中之冰冷溶液中逐滴添加磷醯氯(0.27mL，2.91mmol)且在0℃-5℃下攪拌1h。接著將3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)添加至反應混合物中且在室溫下攪拌30min。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用水 (15mL)、鹽水(15mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析(45-55%乙腈/0.1%甲酸水溶液)純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-異丙氧基苯基)乙醯胺(27mg，0.05mmol，產率6%)。MS(ESI)m/z 486.09[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.56(t,J=6.3Hz,1H),7.67(d,J=7.7Hz,1H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.43-7.33(m,2H),7.03(d,J=8.4Hz,2H),5.10(dd,J=13.3,5.2Hz,1H),4.74-4.62(m,1H),4.49-4.27(m,4H),3.02-2.83(m,1H),2.69-2.58(m,1H),2.39-2.28(m,1H),2.05-1.95(m,1H),1.27(d,J=6.0Hz,6H)。
實例31 2-(3,4-二氟苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺
A. 2-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基乙酸乙酯. 在室溫下向1-(3,4-二氟苯基)乙酮(1g，6.4mmol)於吡啶(15mL)中之攪拌溶液中添加二氧化硒(1.7g，16.01mmol)。在100℃下攪拌反應混合物16h。反應混合物經由矽藻墊土過濾且用二氯甲烷(30mL)洗滌。在0℃下將氯甲酸乙酯(4mL)添加至濾液中且在室溫下攪拌4h。用冰水淬滅反應混合物且用二氯甲烷(3×25mL)萃取。用1N鹽酸鹽溶液(20mL)、鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色液體狀之2-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(750mg，3.50mmol，產率55%)。MS(ESI)m/z 214.1[M]+。
B. 2-(3,4-二氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯. 在0℃下在氮氣氛圍下將 2-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(750mg，3.5mmol)添加至三氟化二乙胺基硫(1.37mL)且在室溫下攪拌16h。用碳酸氫鈉水溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200矽膠，10%乙酸乙酯/石油醚)純化所獲得之粗物質，得到呈無色液體狀之2-(3,4-二氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(520mg，2.20mmol，產率63%)。MS(ESI)m/z 236.1[M]+。
C. 2-(3,4-二氟苯基)-2,2-二氟乙酸. 向2-(3,4-二氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(500mg，2.11mmol)於四氫呋喃：乙醇：水(15mL，1：1：1)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(267mg，6.35mmol)且在室溫下攪拌16h。減壓移除揮發物，且將所獲得之粗物質溶解於水(15mL)中且用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。用1N鹽酸鹽溶液酸化水層且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈半固體化合物狀之2-(3,4-二氟苯基)-2,2-二氟乙酸(300mg，1.44mmol，產率68%)。MS(ESI)m/z 208.1[M]+。
D. 2-(3,4-二氟苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺. 在0℃下向3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)於無水N,N-二甲基甲醯胺(6mL)中之攪拌溶液中依序添加2-(3,4-二氟苯基)-2,2-二氟乙酸(222mg，1.07mmol)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽(442mg，1.16mmol)及二異丙基乙胺(0.5mL，2.91mmol)且在室溫下攪拌16h。減壓濃縮反應混合物且將所獲得之粗物質溶解於水(10mL)中且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相Grace管柱層析(45-55%乙腈/0.1%甲酸水溶液)純化粗化合物，得到呈灰白色固體狀之2-(3,4-二氟苯基)-N- ((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(75mg，0.16mmol，產率17%)。MS(ESI)m/z 463.99[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.69(t,J=5.9Hz,1H),7.72-7.62(m,2H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.51-7.44(m,1H),7.43(s,1H),7.37(d,J=7.8Hz,1H),5.10(dd,J=13.3,5.0Hz,1H),4.46(d,J=5.4Hz,2H),4.43(d,J=17.4Hz,1H),4.29(d,J=17.1Hz,1H),2.98-2.87(m,1H),2.65-2.56(m,1H),2.45-2.29(m,1H),2.08-1.90(m,1H)。
實例32 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-氟苯基)乙醯胺
A. 2-(3-氟苯基)-2-側氧基乙酸乙酯. 在室溫下向1-(3-氟苯基)乙酮(2g，14.48mmol)於吡啶(15ml)中之溶液中添加二氧化硒(4.01g，36.19mmol)。在100℃下攪拌反應混合物16h。反應混合物經由矽藻土墊過濾且用二氯甲烷(30mL)洗滌。在0℃下將氯甲酸乙酯(6mL)添加至濾液中，且在室溫下攪拌4h。用冰水淬滅反應混合物且用二氯甲烷(3×25mL)萃取。用1N鹽酸鹽溶液(20mL)、鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色液體狀之2-(3-氟苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(1.5g，7.65mmol，產率53%)。MS(ESI)m/z 196.1[M]+。
B. 2,2-二氟-2-(3-氟苯基)乙酸乙酯. 在0℃下將2-(3-氟苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(1.5g，7.65mmol)添加至三氟化二乙基胺基硫(3mL)且在室溫下攪拌16h。用碳酸氫鈉水溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯 (3×20mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200矽膠，10%乙酸乙酯/石油醚)純化所獲得之粗物質，得到呈無色液體狀之2,2-二氟-2-(3-氟苯基)乙酸乙酯(850mg，3.89mmol，產率90%)。MS(ESI)m/z 218.1[M]+。
C. 2,2-二氟-2-(3-氟苯基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(3-氟苯基)乙酸乙酯(850mg，3.89mmol)於四氫呋喃：乙醇：水(15mL，1：1：1)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(491mg，11.69mmol)且在室溫下攪拌16h。減壓濃縮反應混合物且將所獲得之粗物質溶解於水(15mL)中且用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。用1N鹽酸鹽溶液酸化水層且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈半固體化合物狀之2,2-二氟-2-(3-氟苯基)乙酸(500mg，2.63mmol，產率67%)。MS(ESI)m/z 190.1[M]+。
D. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-氟苯基)乙醯胺. 在0℃下向3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(203mg，1.07mmol)於無水N,N-二甲基甲醯胺(6mL)中之攪拌溶液中依序添加2,2-二氟-2-(3-氟苯基)乙酸(300mg，0.97mmol)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽(442mg，1.16mmol)及N,N-二異丙基乙胺(375mg，2.91mmol)且在室溫下攪拌16h。減壓濃縮反應混合物且將所獲得之粗物質溶解於水(10mL)中且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析(45%-55%乙腈/0.1%甲酸水溶液)純化所獲得之粗化合物，得到呈灰白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-氟苯基)乙醯胺(45mg，0.1mmol，產率10%)。MS(ESI)m/z 446.04[M+1]+。1H NMR (300MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.68(t,J=5.9Hz,1H),7.67(d,J=8.1Hz,1H),7.60(dd,J=13.5,7.8Hz,1H),7.47-7.41(m,4H),7.36(d,J=8.1Hz,1H),5.10(dd,J=13.3,5.0Hz,1H),4.46(d,J=5.7Hz,2H),4.42(d,J=15.0Hz,1H),4.28(d,J=17.4Hz,1H),2.96-2.86(m,1H),2.65-2.54(m,1H),2.46-2.28(m,1H),2.05-1.92(m,1H)。
實例33 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺
A. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺. 將3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲磺酸(0.050g，0.135mmol)置於具有N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)、2,2-二氟-2-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸(0.033g,0.135mmol)、二異丙基乙胺(0.071mL，0.406mmol)及1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽(0.057g，0.149mmol)之小瓶中。在室溫下攪拌反應混合物18h。將反應混合物溶解於二甲亞碸中且使用逆相半製備型HPLC(5-100%乙腈+0.1%甲酸/水+0.1%甲酸，經20min)純化。合併含有所需產物之溶離份且減壓移除揮發性有機物得到呈白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺(0.033g，0.066mmol，產率49.1%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.59(t,J=6.15Hz,1H),8.99(d,J=4.73Hz,1H),8.47(dd,J=1.26,8.20Hz,1H),7.88(dd,J= 4.73,8.20Hz,1H),7.74(d,J=7.57Hz,1H),7.60(s,1H),7.51(dd,J=0.63,7.88Hz,1H),5.12(dd,J=5.20,13.40Hz,1H),4.55(d,J=6.31Hz,2H),4.49(d,J=17.34Hz,1H),4.32-4.37(m,1H),2.88-2.97(m,1H),2.58-2.64(m,1H),2.36-2.46(m,1H),2.02(dtd,J=2.21,5.16,12.69Hz,1H).MS(ESI)m/z 497.4[M+1]+。
實例34 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-異丙基苯基)乙醯胺
A. 2-(4-異丙基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯. 向1-(4-異丙基苯基)乙酮(2.0g，12.33mmol)於吡啶(25mL)中之攪拌溶液中添加二氧化硒(3.42g，30.82mmol)且在100℃下攪拌16h。用二氯甲烷(50mL)稀釋反應混合物且經由矽藻土墊過濾。在0℃下向濾液中添加氯甲酸乙酯(6mL)且攪拌2h。用水(50mL)稀釋反應混合物且用二氯甲烷(3×100mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2-(4-異丙基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(2.0g，9.09mmol，產率74%)。MS(ESI)m/z 221.29[M+1]+。
B. 2,2-二氟-2-(4-異丙基苯基)乙酸乙酯. 在0℃下向2-(4-異丙基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(1.0g，4.27mmol)中添加三氟化二乙基胺基硫(3mL)且在室溫下攪拌16h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×25mL)、鹽水(25mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2,2-二氟-2-(4-異丙基苯基)乙酸乙酯(1.0g，4.13mmol，產率91%)。GCMS(m/z)242.2[M]+。
C. 2,2-二氟-2-(4-異丙基苯基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(4-異丙基苯基)乙酸乙酯(1.0g，4.13mmol)於四氫呋喃：甲醇：水(30mL，1：1：1)中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(868mg，20.66mmol)且在室溫下攪拌4h。濃縮反應混合物且用飽和硫酸氫鉀(20mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。用鹽水(25mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色液體狀之2,2-二氟-2-(4-異丙基苯基)乙酸(700mg，3.27mmol，產率79%)。MS(ESI)m/z 213.33[M-1]+。
D. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-異丙基苯基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(4-異丙基苯基)乙酸(200mg，0.93mmol)於吡啶(20mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中逐滴添加磷醯氯(429mg，2.80mmol)且在0℃-5℃下攪拌1h。接著向此反應混合物中添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(290mg，0.93mmol)，且在室溫下攪拌30分鐘。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析使用50-55%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化所得殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-異丙基苯基)乙醯胺(85mg，0.18mmol，產率19%)。MS(ESI)m/z 470.21[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.99(s,1H),9.60(t,J=6.1Hz,1H),7.67(d,J=8.1Hz,1H),7.57-7.47(m,2H),7.45-7.30(m,4H),5.10(dd,J=5.1,13.2Hz,1H),4.48-4.22(m,4H),3.02-2.84(m,2H),2.74-2.54(m,1H),2.46-2.30(m,1H),2.05-1.93(m,1H),1.3-1.12(m,6H)。
實例35 2-(2,4-二氯苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉- 5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺
A. 2-(2,4-二氯苯基)-2-側氧基乙酸乙酯. 向1-(2,4-二氯苯基)乙酮(3.0g，15.87mmol)於吡啶(20mL)中之攪拌溶液中添加二氧化硒(3.5g，31.74mmol)且在100℃下攪拌16h。用二氯甲烷(30mL)稀釋反應混合物且經由矽藻土墊過濾。在0℃下向濾液中添加氯甲酸乙酯(6mL)且在室溫下攪拌3h。用1N鹽酸水溶液中和反應混合物(達pH-4)且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2-(2,4-二氯苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(3.0g，12.19mmol，產率76%)。1HNMR遵守。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.88-7.82(m,2H),7.65(d,J=8.4Hz,1H),4.37(q,J=7.0Hz,2H),1.30(t,J=7.0Hz,3H)，
B. 2-(2,4-二氯苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯. 在室溫下攪拌2-(2,4-二氯苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(1.0g，4.58mmol)及三氟化二乙基胺基硫(3.7g，22.89mmol)之溶液16h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×30mL)、鹽水(30mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2-(2,4-二氯苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1.0g，3.73mmol，產率92%)。GCMS(m/z)268[M]+。
C. 2-(2,4-二氯苯基)-2,2-二氟乙酸. 向2-(2,4-二氯苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1.0g，3.73mmol)於四氫呋喃：甲醇：水(30mL，1：1：1)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(940.2mg，22.38mmol)且在室溫下攪拌2h。濃縮反應混合物且用10%鹽酸水溶液(10mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫 酸鈉乾燥且濃縮，得到2-(2,4-二氯苯基)-2,2-二氟乙酸(800mg，3.33mmol，產率89%)。MS(ESI)m/z 241[M+2]+。
D. 2-(2,4-二氯苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺. 向2-(2,4-二氯苯基)-2,2-二氟乙酸(279.6mg，1.165mmol)於吡啶(10mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加磷醯氯(0.3mL，2.91mmol)且在0℃-5℃下攪拌30min。接著向此反應混合物中添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)，且在室溫下攪拌1h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。用水(25mL)、鹽水(25mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相Grace管柱層析使用50-55%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之2-(2,4-二氯苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(60mg，0.12mmol，產率12%)。MS(ESI)m/z 496.03[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.99(m,1H),9.70(t,J=6.3Hz,1H),7.84-7.65(m,3H),7.66-7.57(d,J=8.4Hz,1H),7.50(s,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),,5.11(dd,J=5.1,13.2Hz,1H),4.49(br d,J=5.5Hz,2H),4.43(s,1H),4.34(s,1H),4.28(s,1H),2.99-2.84(m,1H),2.60-2.57(m,1H),2.44-2.31(m,1H),2.05-1.94(m,1H)。
實例36 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-甲氧基苯基)乙醯胺
A. 2-(2-甲氧基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯. 向1-(2-甲氧基苯基)乙 酮(2.0g，13.32mmol)於吡啶(25mL)中之攪拌溶液中添加二氧化硒(3.7g，33.29mmol)且在100℃下攪拌16h。用二氯甲烷(50mL)稀釋反應混合物且經由矽藻土墊過濾。在0℃下向濾液中添加氯甲酸乙酯(6mL)且攪拌2h。用水(30mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2-(2-甲氧基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(2.0g，9.62mmol，產率72%)。GCMS(m/z)208.2[M]+。
B. 2,2-二氟-2-(2-甲氧基苯基)乙酸乙酯. 在0℃下向2-(2-甲氧基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(1.0g，4.81mmol)中添加三氟化二乙基胺基硫(3mL)且在室溫下攪拌16h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×25mL)、鹽水(25mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2,2-二氟-2-(2-甲氧基苯基)乙酸乙酯(1.0g，4.35mmol，產率90%)。GCMS(m/z)230.2[M+]。
C. 2,2-二氟-2-(2-甲氧基苯基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(2-甲氧基苯基)乙酸乙酯(1.0g，4.35mmol)於四氫呋喃：甲醇：水混合物(30mL，1：1：1)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(913mg，21.74mmol)且在室溫下攪拌4h。濃縮反應混合物且用飽和硫酸氫鉀(20mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。用鹽水(25mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2,2-二氟-2-(2-甲氧基苯基)乙酸(700mg，3.46mmol，產率79%)。MS(ESI)m/z 201.29[M-1]+。
D. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-甲氧基苯基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(2-甲氧基苯基)乙酸(200mg，0.99mmol)於吡啶(20mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中逐滴添加磷醯氯(454mg，0.99mmol)且在0-5℃下攪拌1h，接著添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(306mg，0.99 mmol)且在室溫下攪拌30min。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析使用50-55%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-甲氧基苯基)乙醯胺(80mg，0.17mmol，產率17%)。MS(ESI)m/z 458.15[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.99(s,1H),9.37(t,J=5.9Hz,1H),7.73(d,J=7.7Hz,1H),7.59-7.41(m,4H),7.17-7.03(m,2H),5.11(dd,J=5.0,13.0Hz,1H),4.53-4.26(m,4H),3.66(s,3H),3.01-2.85(m,1H),2.74-2.54(m,1H),2.45-2.29(m,1H),2.09-1.90(m,1H)。
實例37 2-(4-環丙基苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺
A. 1-(4-環丙基苯基)乙酮. 向1-(4-溴苯基)乙酮(1g，5.02mmol)於水：1,4-二噁烷(1：10，50mL)中之經攪拌及脫氣之溶液中依序添加環丙基酸(519mg，6.02mmol)、磷酸鉀(3.2g，15.07mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(205mg，0.25mmol)。使反應混合物脫氣10min且在100℃下加熱8h。使反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾。向濾液中添加冷水(50mL)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(100-200二氧化矽)使用20%乙酸乙酯/石油醚純化所得殘餘物，得到1-(4-環丙基苯基)乙酮 (700mg，4.37mmol，產率87%)。GCMS(m/z)160.2[M]+。
B. 2-(4-環丙基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯. 向1-(4-環丙基苯基)乙酮(700mg，4.37mmol)於吡啶(10mL)中之攪拌溶液中添加二氧化硒(1.2g，10.93mmol)且在100℃下攪拌16h。用二氯甲烷(20mL)稀釋反應混合物且經由矽藻土墊過濾。在0℃下向濾液中添加氯甲酸乙酯(2mL)且在室溫下攪拌3h。用1N鹽酸水溶液中和反應混合物(達pH-4)且用乙酸乙酯(2×60mL)萃取。用水(2×30mL)、鹽水(30mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2-(4-環丙基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(890mg，4.08mmol，產率93%)。GCMS(m/z)218.2[M]+
C. 2-(4-環丙基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯. 在室溫下攪拌2-(4-環丙基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(890mg，4.08mmol)及三氟化二乙基胺基硫(3.7g，22.89mmol)之溶液16h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×30mL)、鹽水(30mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2-(4-環丙基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(920mg，3.83mmol，產率94%)。GCMS(m/z)240.2[M]+
D. 2-(4-環丙基苯基)-2,2-二氟乙酸. 向2-(4-環丙基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(920mg，3.83mmol)於四氫呋喃-甲醇-水(30mL，1：1：1)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(483mg，11.49mmol)且在室溫下攪拌2h。濃縮反應混合物且用10%鹽酸水溶液(10mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2-(4-環丙基苯基)-2,2-二氟乙酸(750mg，3.53mmol，產率92%)。GCMS(m/z)212.1[M]+。
E. 2-(4-環丙基苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺. 向2-(4-環丙基苯基)-2,2-二氟乙酸(200mg，0.943mmol)於吡啶(10mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加 磷醯氯(0.4mL，2.830mmol)且在0-5℃下攪拌30min。接著向此反應混合物中添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(359mg，1.16mmol)，且在室溫下攪拌1h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。用水(25mL)、鹽水(25mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析使用40-45%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之2-(4-環丙基苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(90mg，0.192mmol，產率20.0%)。MS(ESI)m/z 468.13[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.99(s,1H),9.58(t,J=5.9Hz,1H),7.67(d,J=8.1Hz,1H),7.44(d,J=8.1Hz,2H),7.39-7.31(m,2H),7.21(d,J=8.1Hz,2H),5.10(dd,J=5.1,13.2Hz,1H),4.49-4.21(m,4H),3.00-2.81(m,1H),2.67-2.56(m,1H),2.45-2.29(m,1H),2.07-1.92(m,2H),1.04-0.97(m,2H),0.55-0.77(m,2H)。
實例38 2-(4-氯-2-氟苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺
A. 2-(4-氯-2-氟苯基)-2-側氧基乙酸乙酯. 向1-(4-氯-2-氟苯基)乙酮(2.0g，11.588mmol)於吡啶(30mL)中之攪拌溶液中添加二氧化硒(2.57g，23.176mmol)且在100℃下攪拌16h。用二氯甲烷(30mL)稀釋反應混合物且經由矽藻土墊過濾。在0℃下向濾液中添加氯甲酸乙酯(4mL)且攪拌2h。向反應混合物中添加水(30mL)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×20mL)、鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經 硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(100-200二氧化矽)使用5-10%乙酸乙酯/石油醚純化所得殘餘物，得到呈無色液體狀之2-(4-氯-2-氟苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(1.71g，7.434mmol，產率64%)。MS(ESI)m/z.230.1。
B. 2-(4-氯-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯. 使2-(4-氯-2-氟苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(1.71g，7.434mmol)與三氟化二乙基胺基硫(2.45mL，18.585mmol)反應且在室溫下攪拌12h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈無色液體狀之2-(4-氯-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1.0g，4.087mmol，產率55%)。MS(ESI)m/z.252.1。
C. 2-(4-氯-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸. 向2-(4-氯-2-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1.0g，4.087mmol)於四氫呋喃：乙醇：水混合物(30mL，1：1：1)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(0.85g，20.436mmol)且在室溫下攪拌6h。濃縮反應混合物且用10%鹽酸水溶液(10mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色固體狀之2-(4-氯-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸(550mg，2.455mmol，產率62%)。MS(ESI)m/z.224.0。
D. 2-(4-氯-2-氟苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺. 向2-(4-氯-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸(217mg，0.968mmol)於吡啶中之冷(0℃)攪拌溶液中逐滴添加氧氯化磷(0.27mL，2.906mmol)且在0-5℃下攪拌1h。向此反應混合物中添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.968mmol)，且在室溫下攪拌30min。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水 (2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析使用40-55%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之2-(4-氯-2-氟苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(59mg，0.123mmol，產率12%)。MS(ESI)m/z 480.07[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.99(s,1H),9.74(s,1H),7.69(dd,J=11.1,7.8Hz,3H),7.55-7.29(m,3H),5.16-5.09(dd,J=5.1Hz,1H),4.52-4.27(m,4H),3.00-2.84(m,1H),2.66-2.55(m,1H),2.41-2.30(m,1H),2.04-1.94(m,1H)。
實例39 2-(4-氯-3-氟苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺
A. 2-(4-氯-3-氟苯基)-2-側氧基乙酸乙酯. 向1-(4-氯-3-氟苯基)乙酮(2.0g，11.62mmol)於吡啶(20mL)中之攪拌溶液中添加二氧化硒(2.5g，23.25mmol)且在100℃下攪拌16h。用二氯甲烷(30mL)稀釋反應混合物且經由矽藻土墊過濾。在0℃下向濾液中添加氯甲酸乙酯(6mL)且在室溫下攪拌3h。用1N鹽酸水溶液中和反應混合物(達pH-4)且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2-(4-氯-3-氟苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(2.0g，8.69mmol，產率75%)。GCMS(m/z)230[M]+。
B. 2-(4-氯-3-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯. 在室溫下攪拌2-(4-氯-3-氟苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(1.0g，4.34mmol)及三氟化二乙基胺基硫 (3.7g，22.89mmol)之溶液16h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×30mL)、鹽水(30mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2-(4-氯-3-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(900mg，3.57mmol，產率82%)。GCMS(m/z)252.1[M]+。
C. 2-(4-氯-3-氟苯基)-2,2-二氟乙酸. 向2-(4-氯-3-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(800mg，3.17mmol)於四氫呋喃：甲醇：水(20mL，1：1：1)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(798mg，19.04mmol)且在室溫下攪拌2h。濃縮反應混合物且用10%鹽酸水溶液(10mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2-(4-氯-3-氟苯基)-2,2-二氟乙酸(600mg，2.67mmol，產率84%)。MS(ESI)m/z 223.1[M-1]+。
D. 2-(4-氯-3-氟苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺. 向2-(4-氯-3-氟苯基)-2,2-二氟乙酸(261mg，1.165mmol)於吡啶(10mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加磷醯氯(0.3mL，2.91mmol)且在0-5℃下攪拌30min。接著向此反應混合物中添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)，且在室溫下攪拌1h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。用水(25mL)、鹽水(25mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相Grace管柱層析使用50-55%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之2-(4-氯-3-氟苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(50mg，0.10mmol，產率11%)。MS(ESI)m/z 480.05[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.99(s,1H),9.70(br s,1H),7.81(br t,J=7.9Hz,1H),7.71-7.60(m,2H),7.49-7.32(m,3H),5.10 (br dd,J=5.1,13.2Hz,1H),4.49-4.38(m,3H),4.34-4.25(m,1H),2.99-2.83(m,1H),2.63-2.56(br s,1H),2.44-2.26(m,1H),2.06-1.94(m,1H)。
實例40 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-氟-2-甲基苯基)乙醯胺
A. 1-(3-氟-2-甲基苯基)乙酮. 在0℃下向3-氟-2-甲基苯甲腈(3g，22.22mmol)於苯(20mL)中之攪拌溶液中添加碘化甲基鎂(9.0mL，26.64mmol，3M乙醚溶液)且在80℃下攪拌8h。接著使反應混合物冷卻至室溫，添加6N鹽酸(25mL)且在80℃加熱下攪拌8h。使反應混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到1-(3-氟-2-甲基苯基)乙酮(920mg，6.05mmol，產率27%)。GCMS(m/z)152.2[M]+
B. 2-(3-氟-2-甲基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯. 向1-(3-氟-2-甲基苯基)乙酮(900mg，5.91mmol)於吡啶(25mL)中之攪拌溶液中添加二氧化硒(1.7g，14.79mmol)且在100℃下攪拌12h。用二氯甲烷(20mL)稀釋反應混合物且經由矽藻土墊過濾。在0℃下向濾液中添加氯甲酸乙酯(3mL)且在室溫下攪拌2h。用1N鹽酸水溶液中和反應混合物(達pH-4)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2-(3-氟-2-甲基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(1.2g，5.71mmol，96%)。GCMS(m/z)210.2[M]+
C. 2,2-二氟-2-(3-氟-2-甲基苯基)乙酸乙酯. 在室溫下攪拌2-(3-氟 -2-甲基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(1.2g，5.71mmol)及三氟化二乙基胺基硫(4.3g，26.67mmol)之溶液16h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色液體狀之2,2-二氟-2-(3-氟-2-甲基苯基)乙酸乙酯(1.0g，4.31mmol，76%)。GCMS(m/z)232.2[M]+
D. 2,2-二氟-2-(3-氟-2-甲基苯基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(3-氟-2-甲基苯基)乙酸乙酯(1.0g，4.31mmol)於甲醇：四氫呋喃：水(1：1：1，30mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(543mg，12.93mmol)且在室溫下攪拌2h。濃縮反應混合物且用10%鹽酸水溶液(10mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-氟-2-甲基苯基)乙酸(800mg，3.92mmol，產率91%)。GCMS(m/z)204.1[M]+
E. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-氟-2-甲基苯基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(3-氟-2-甲基苯基)乙酸(200mg，0.98mmol)於吡啶(10mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中逐滴添加磷醯氯(0.3mL，2.94mmol)且在0-5℃下攪拌30min。接著向此反應混合物中添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(303mg，0.98mmol)，且在室溫下攪拌1h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。用水(25mL)、鹽水(25mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析使用40-45%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-氟-2-甲基苯基)乙醯胺(80mg，0.17mmol，產率18.0%)。MS(ESI)m/z 460.10[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.68(t,J=5.9 Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.49-7.31(m,5H),5.10(dd,J=4.8,13.2Hz,1H),4.52-4.22(m,4H),3.00-2.82(m,1H),2.67-2.54(m,1H),2.46-2.30(m,1H),2.21(br s,3H),2.09-1.92(m,1H)。
實例41 2-(3-氯-2-甲基苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺
A. 1-(3-氯-2-甲基苯基)乙酮. 在0℃下向3-氯-2-甲基苯甲腈(2.0g，13.245mmol)於苯(30mL)中之攪拌溶液中添加碘化甲基鎂之乙醚溶液(3M)(5.3mL，15.89mmol)且在75℃下攪拌16h。在0℃下用6N鹽酸水溶液(20mL)處理反應混合物且在75℃下攪拌4h。用水(50mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×20mL)、鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(100-200二氧化矽)使用5-8%乙酸乙酯/石油醚純化所獲得之殘餘物，得到呈無色液體狀之1-(4-氯-2-甲基苯基)乙酮(1.4g，8.333mmol，產率63%)。GCMS(ESI)m/z.168.1。
B. 2-(3-氯-2-甲基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯. 在0℃下向1-(4-氯-2-甲基苯基)乙酮(1.4g，8.333mmol)於吡啶(30mL)中之攪拌溶液中添加二氧化硒(1.85g，16.666mmol)且在100℃下攪拌16h。用二氯甲烷(30mL)稀釋反應混合物且經由矽藻土墊過濾。在0℃下向濾液中添加氯甲酸乙酯(3mL)且攪拌2h。用水淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×20mL)、鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(100-200二氧化矽)使用5-10%乙酸 乙酯/石油醚純化所得殘餘物，得到呈無色液體狀之2-(3-氯-2-甲基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(1.1g，4.867mmol，產率58.5%)。GCMS(ESI)m/z.226.1。
C. 2-(3-氯-2-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯. 向2-(3-氯-2-甲基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(1.1g，4.867mmol)中添加三氟化二乙基胺基硫(1.6mL，12.168mmol)且在室溫下攪拌12h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈無色液體狀之2-(3-氯-2-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(710mg，2.862mmol，產率58%)。GCMS(ESI)m/z.248.1。
D. 2-(3-氯-2-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸. 向2-(3-氯-2-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(710mg，2.862mmol)於四氫呋喃：乙醇：水混合物(30mL，1：1：1)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加氫氧化鋰(0.6g，14.314mmol)且在室溫下攪拌6h。濃縮反應混合物且用10%鹽酸水溶液(10mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈固體狀之2-(3-氯-2-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸(382g，1.736mmol，產率60%)。MS(ESI)m/z 219.17[M-1]-。
E. 2-(3-氯-2-甲基苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺. 向2-(3-氯-2-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸(213mg，0.968mmol)於吡啶中之冷(0℃)攪拌溶液中逐滴添加氧氯化磷(0.27mL，2.906mmol)且在0-5℃下攪拌1h，接著添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.968mmol)且在室溫下攪拌30min。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Reveleris C- 18逆相管柱層析使用40-55%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(3-氯-2-甲基苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(62mg，0.130mmol，產率13%)。MS(ESI)m/z 476.07[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.68(s,1H),7.68(dd,J=15.3,7.9Hz,2H),7.55(d,J=7.3Hz,1H),7.46(s,1H),7.44-7.34(m,2H),5.11(dd,J=13.3,5.0Hz,1H),4.52-4.27(m,4H),3.00-2.84(m,1H),2.66-2.55(m,1H),2.43-2.30(m,4H),2.04-1.94(m,1H)。
實例42 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
A. 2,2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯. 在室溫下向4-氟-1-碘-2-(三氟甲基)苯(500mg，1.72mmol)於二甲亞碸(5.2mL)中之攪拌溶液中添加銅(329mg，5.17mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(418mg，2.07mmol)且在55℃下攪拌16h。用飽和氯化銨水溶液中和反應混合物，且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。用水(2×25mL)、鹽水(25mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥以濃縮，得到2,2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(300mg，1.05mmol，61%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87-7.83(m,1H),7.51-7.48(m,1H),7.39-7.34(m,1H),4.35-4.30(m,2H),1.30(t,J=5.1Hz,3H)。
B. 2,2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(300mg，1.05mmol)於四氫呋喃：甲醇：水(15mL，1：1：1)中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(132mg，3.15mmol)且 在室溫下攪拌4h。濃縮反應混合物且用飽和硫酸氫鉀(20mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。用鹽水(25mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2,2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)乙酸(220mg，0.85mmol，產率81%)。MS(ESI)m/z 257.1[M-1]+。
C. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)乙酸(200mg，0.78mmol)於吡啶(20mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中逐滴添加磷醯氯(356mg，2.32mmol)且在0-5℃下攪拌1h，接著添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(302mg，0.78mmol)且在室溫下攪拌30min。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析使用55-60%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(75mg，0.17mmol，產率21%)。MS(ESI)m/z 514.07[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ=10.98(s,1H),9.73-9.62(m,1H),7.96-7.82(m,2H),7.78-7.67(m,2H),7.49-7.37(m,2H),5.11(dd,J=4.8,13.2Hz,1H),4.53-4.26(m,4H),3.00-2.82(m,1H),2.77-2.54(m,1H),2.44-2.23(m,1H),2.08-1.93(m,1H)
實例43 2-(4-氯-2-甲基苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺
A. 1-(4-氯-2-甲基苯基)乙酮. 在0℃下向4-氯-2-甲基苯甲腈(2.0g，13.193mmol)於苯(30mL)中之攪拌溶液中添加碘化甲基鎂之乙醚溶液(3M)(5.27mL，15.83mmol)且在75℃下攪拌16h。使反應混合物冷卻至0℃且用6N鹽酸溶液(20mL)淬滅且在75℃下持續攪拌4h。用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×20mL)、鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(100-200二氧化矽)使用5-10%乙酸乙酯/石油醚純化所獲得之殘餘物，得到呈無色液體狀之1-(4-氯-2-甲基苯基)乙酮(1.5g，8.928mmol，產率67%)。GCMS(ESI)m/z.168.1。
B. 2-(4-氯-2-甲基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯. 向1-(4-氯-2-甲基苯基)乙酮(1.5g，8.928mmol)於吡啶(30mL)中之攪拌溶液中添加二氧化硒(2g，17.857mmol)且在100℃下攪拌16h。使反應混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷(30mL)稀釋且經由矽藻土墊過濾。在0℃下向濾液中添加氯甲酸乙酯(3mL)且攪拌2h。用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×20mL)、鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(100-200二氧化矽)使用5-10%乙酸乙酯/石油醚純化所獲得之殘餘物，得到呈無色液體狀之2-(4-氯-2-甲基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(1.1g，4.867mmol，產率54%)。MS(ESI)m/z.226.2。
C. 2-(4-氯-2-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯. 向2-(4-氯-2-甲基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(1.1g，4.867mmol)中添加三氟化二乙基胺基硫(1.6mL，12.168mmol)且在室溫下攪拌12h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈無色液體狀之2-(4-氯-2-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(692mg，2.790mmol，產率57%)。GCMS(ESI)m/z.248.1。
D. 2-(4-氯-2-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸. 向2-(4-氯-2-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(692mg，2.790mmol)於四氫呋喃：乙醇：水混合物(30mL，1：1：1)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加氫氧化鋰(585mg，13.951mmol)且在室溫下攪拌6h。濃縮反應混合物且用10%鹽酸水溶液(10mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色液體狀之2-(4-氯-2-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸(446g，2.027mmol，產率72%)。MS(ESI)m/z 219.29[M-1]-。
E. 2-(4-氯-2-甲基苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺. 向2-(4-氯-2-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸(213mg，0.968mmol)於吡啶中之冷(0℃)攪拌溶液中逐滴添加氧氯化磷(0.27mL，2.906mmol)且在0-5℃下攪拌1h，接著添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.968mmol)且在室溫下攪拌30min。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析使用40-60%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化所獲得之殘餘物，得到呈灰白色固體狀之2-(4-氯-2-甲基苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(90mg，0.189mmol，產率19.5%)。MS(ESI)m/z 476.09[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.99(s,1H),9.65(t,J=5.9Hz,1H),7.70(d,J=7.8Hz,1H),7.54(d,J=8.3Hz,1H),7.50-7.31(m,4H),5.11(dd,J=13.2,5.1Hz,1H),4.52-4.25(m,4H),3.00-2.85(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.45-2.31(m,4H),2.08-1.94(m,1H)。
實例44 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二 氟-2-(4-氟-2-甲基苯基)乙醯胺
A. 1-(4-氟-2-甲基苯基)乙酮. 在0℃下向4-氟-2-甲基苯甲腈(2.0g，14.803mmol)於苯(30mL)中之攪拌溶液中添加碘化甲基鎂之乙醚溶液(3M)(5.92mL，17.764mmol)且在75℃下攪拌16h。使反應混合物冷卻至0℃且用6N鹽酸溶液(20mL)淬滅且在75℃下持續攪拌4h。用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×20mL)、鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(100-200二氧化矽)使用5-10%乙酸乙酯/石油醚來純化所獲得之殘餘物，得到呈無色液體狀之1-(4-氟-2-甲基苯基)乙酮(1.6g，10.526mmol，產率71%)。GCMS(ESI)m/z.152.2。
B. 2-(4-氟-2-甲基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯. 向1-(4-氟-2-甲基苯基)乙酮(1.6g，10.526mmol)於吡啶(30mL)中之攪拌溶液中添加二氧化硒(2.3g，21.052mmol)且在100℃下攪拌16h。使反應混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷(30mL)稀釋且經由矽藻土墊過濾。在0℃下向濾液中添加氯甲酸乙酯(3.2mL)且攪拌2h。用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×20mL)、鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(100-200二氧化矽)使用5-10%乙酸乙酯/石油醚來純化所獲得之殘餘物，得到呈無色液體狀之2-(4-氟-2-甲基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(1.37g，6.523mmol，產率62%)。GCMS(ESI)m/z.210.1。
C. 2,2-二氟-2-(4-氟-2-甲基苯基)乙酸乙酯. 向2-(4-氯-2-甲基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(1.37g，6.523mmol)中添加三氟化二乙基胺基硫(2.1mL，16.307mmol)且在室溫下攪拌12h。用飽和碳酸氫鈉水溶 液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×20mL)、鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈無色液體狀之2,2-二氟-2-(4-氟-2-甲基苯基)乙酸乙酯(860mg，3.706mmol，產率57%)。GCMS(ESI)m/z.232.2。
D. 2,2-二氟-2-(4-氟-2-甲基苯基)乙酸. 向2-(4-氯-2-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(860mg，3.706mmol)於四氫呋喃：乙醇：水混合物(30mL，1：1：1)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(933mg，22.241mmol)且在室溫下攪拌6h。濃縮反應混合物且用10%鹽酸水溶液(10mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色液體狀之2,2-二氟-2-(4-氟-2-甲基苯基)乙酸(684g，2.948mmol，產率72%)。LCMS(ESI)m/z 203.37[M-1]-ve。
E. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-甲基苯基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(4-氟-2-甲基苯基)乙酸(197mg，0.968mmol)於吡啶中之冷(0℃)攪拌溶液中逐滴添加氧氯化磷(0.27mL，2.906mmol)且在0-5℃下攪拌1h。接著向此反應混合物中添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.968mmol)，且在室溫下攪拌30min。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析使用50-60%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化所獲得之殘餘物，得到呈灰白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-甲基苯基)乙醯胺(79mg，0.172mmol，產率18%)。MS(ESI)m/z 460.10[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.99(s,1H),9.63(t,J=6.0Hz,1H),7.70(d,J=7.8Hz,1H),7.56(dd,J=8.7,5.8Hz,1H),7.46 (s,1H),7.40(d,J=7.6Hz,1H),7.25-7.11(m,2H),5.11(dd,J=13.3,5.0Hz,1H),4.50-4.27(m,4H),2.98-2.86(m,1H),2.68-2.55(m,1H),2.46-2.28(m,4H),2.08-1.94(m,1H)。
實例45 2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺
A. 2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯. 在室溫下向4-氯-1-碘-2-(三氟甲基)苯(1.0g，3.26mmol)於二甲亞碸(15mL)中之攪拌溶液中添加銅(539mg，8.48mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(994mg，4.89mmol)且在55℃下攪拌16h。用飽和氯化銨水溶液中和反應混合物，且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(900mg，2.98mmol，91%)。GCMS(m/z)302.0[M]+。
B. 2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二氟乙酸. 向2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(900mg，2.98mmol)於四氫呋喃：甲醇：水(15mL，1：1：1)中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(375mg，8.94mmol)且在室溫下攪拌4h。濃縮反應混合物且用飽和硫酸氫鉀(20mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二氟乙酸(700mg，2.55mmol，產率86%)。GCMS(m/z)274.1[M]+。
C. 2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺. 向2-(4-氯-2-(三氟甲基) 苯基)-2,2-二氟乙酸(200mg，0.72mmol)於吡啶(10mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中逐滴添加磷醯氯(336mg，2.18mmol)且在0-5℃下攪拌1h，接著添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(226mg，0.72mmol)且在室溫下攪拌1h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析使用80-90%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化所得殘餘物得到呈灰白色固體狀之2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(80mg，0.11mmol，產率21%)。LCMS(ESI)m/z 530.05[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.70(br t,J=5.9Hz,1H),8.03(s,1H),7.97(br d,J=8.4Hz,1H),7.85(d,J=9Hz,1H),7.70(d,J=7.7Hz,1H),7.47(s,1H),7.41(br d,J=7.7Hz,1H),5.11(br dd,J=4.8,13.2Hz,1H),4.53-4.25(m,4H),3.01-2.82(m,1H),2.67-2.54(m,1H),2.48-2.30(m,1H),2.08-1.94(m,1H)
實例46 2-環己基-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺
A. 2-環己基-2,2-二氟乙酸乙酯. 在0℃下將乙基-2-環己基-2-側氧基乙酸酯(1g，5.43mmol)添加至三氟化二乙胺基硫(2.5mL)中且在室溫下攪拌16h。用碳酸氫鈉水溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發溶劑。藉由管柱層析(100-200矽膠，10%乙酸乙酯/石油 醚)來純化所獲得之粗物質，得到呈無色液體狀之2-環己基-2,2-二氟乙酸乙酯(900mg，4.36mmol，產率80%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)4.32(q,J=6.9Hz,2H),2.06-2.04(m,1H),1.80-1.60(m,6H),1.37-1.30(m,4H),1.26-1.19(m,3H)。
B. 2-環己基-2,2-二氟乙酸. 向2-環己基-2,2-二氟乙酸乙酯(900mg，4.36mmol)於四氫呋喃：乙醇：水之混合物(15mL，1：1：1)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(550mg，13.10mmol)且在室溫下攪拌16h。減壓蒸發揮發物，且將所得殘餘物溶解於水(15mL)中且用乙酸乙酯(2×15mL)洗滌。用1N鹽酸鹽水溶液酸化水層且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發溶劑得到呈半固體化合物狀之2-環己基-2,2-二氟乙酸(550mg，3.08mmol，產率70%)。MS(ESI)m/z 178[M]+。
C. 2-環己基-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺. 向2-環己基-2,2-二氟乙酸(207mg，1.16mmol)於吡啶(6mL)中之冰冷溶液中逐滴添加氧氯化磷(0.27mL，2.9mmol)且在0-5℃下攪拌1h。接著，用3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)處理反應混合物且在室溫下攪拌2h。用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化反應混合物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用水(15ml)、鹽水(15ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發溶劑。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析(50-55%乙腈/0.1%甲酸水溶液)純化所得殘餘物得到呈白色固體狀之2-環己基-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(53mg，0.122mmol，產率12%)。MS(ESI)m/z 434.07[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.99(s,1H),9.35(t,J=6.0Hz,1H),7.70(d,J=7.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.41(d,J=7.8Hz,1H),5.11(dd,J=13.2,5.4Hz,1H),4.45(d,J=16.8Hz, 1H),4.44(d,J=6.6Hz,2H),4.31(d,J=17.7Hz,1H),2.93-2.85(m,1H),2.63-2.56(m,1H),2.45-2.36(m,1H),2.10-1.97(m,2H),1.74-1.64(m,5H),1.23-1.08(m,5H)。
實例47 2-(4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺
A. 4-氯-1-碘-2-(三氟甲氧基)苯. 在0℃下向4-氯-2-(三氟甲氧基)苯胺(2g，10.025mmol)於66%硫酸水溶液(10mL)中之溶液中添加亞硝酸鈉(760mg，11.027mmol)於水(2mL)中之溶液且在0℃下攪拌20min。接著，在0℃下添加尿素(90mg，1.5mmol)於水(1mL)中之溶液且在相同溫度下攪拌10min。接著在0℃下添加碘化鉀(3.49g，21.052mmol)於水(5mL)中之溶液且在50℃下攪拌2h。向反應混合物中添加乙酸乙酯(300mL)且用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠(100-200)層析使用戊烷作為溶離劑純化所得殘餘物，得到呈無色糖漿狀之4-氯-1-碘-2-(三氟甲氧基)苯(2.1g，6.52mmol，產率69%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.79(d,J=8.8Hz,1H),7.32-7.26(m,1H),7.05(dd,J=2.4,8.3Hz,1H)。
B. 2-(4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯. 在室溫下向4-氟-1-碘-2-(三氟甲基)苯(2.1g，6.525mmol)於二甲亞碸(10mL)中之攪拌溶液中添加銅粉末(1.03g，16.31mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.25mL,9.78mmol)且在60℃下攪拌16h。用飽和氯化銨水溶液中和反應混合物，且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水 (25mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠(100-200)層析使用5%乙醚/戊烷作為溶離劑純化所得殘餘物，得到2-(4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1.8g，5.66mmol，87%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.44-7.32(m,2H),4.34(q,J=7.3Hz,2H),1.32(t,J=7.1Hz,3H)。
C. 2-(4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸. 向2-(4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸酯(1.8g，6.14mmol)於四氫呋喃：甲醇：水混合物(15mL，1：1：1)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(774mg，18.42mmol)且在室溫下攪拌2h。濃縮反應混合物且用飽和硫酸氫鉀(20mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用鹽水(25mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2-(4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸(1.2g，4.137mmol，產率73%)。MS(ESI)m/z 289.14[M-1]+。
D. 2-(4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺. 向3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)及2-(4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸(280mg，0.97mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中依序添加N,N-二異丙基乙胺(375mg，2.91mmol)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽(480mg，1.26mmol)且在室溫下持續攪拌16h。用水(100mL)稀釋反應混合物且過濾所獲得之固體，用乙醚(20mL)洗滌，乾燥且使用矽膠層析(3%甲醇/氯仿)純化，得到呈白色固體狀之2-(4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(70mg，0.128mmol，產率13%)。MS(ESI)m/z 545.97(M+1)+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.95(br s,1H),9.72(br t,J=5.7Hz,1H),7.79(d, J=9.2Hz,1H),7.71-7.61(m,3H),7.46(s,1H),7.41(d,J=8.1Hz,1H),5.10(br dd,J=5.1,13.2Hz,1H),4.50-4.25(m,4H),2.99-2.80(m,1H),2.68-2.53(m,1H),2.47-2.30(m,2H),2.04-1.92(m,1H)。
實例48 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙醯胺
A. 1-碘-3-(2-甲氧基乙氧基)苯. 在室溫下向3-碘苯酚(2g，9.09mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之攪拌溶液中依序添加碳酸鉀(3.13g，22.72mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(1.51g，10.90mmol)且在70℃下攪拌16h。用冰水(30mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用水(20ml)、鹽水(20ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(100-200矽膠)使用15%乙酸乙酯/石油醚用作溶離劑來純化所獲得之粗物質，得到呈無色液體狀之1-碘-3-(2-甲氧基乙氧基)苯(1.3g，4.69mmol，產率52%)。MS(ESI)m/z 279.04[M+1]+。
B. 2,2-二氟-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酸乙酯. 在0℃下向1-碘-3-(2-甲氧基乙氧基)苯(1g，3.6mmol)於二甲亞碸(15mL)中之攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(0.69mL，5.41mmol)及銅(0.59g，9.36mmol)且在60℃下攪拌5h。用冰水淬滅反應混合物且經由矽藻土墊過濾；用乙酸乙酯(3×20mL)萃取濾液。用水(15ml)、鹽水(15ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈棕色液體狀之2,2-二氟-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酸乙酯(0.60g，2.19mmol，61%)。MS(ESI)m/z 274.1[M]+。
C. 2,2-二氟-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酸乙酯(800mg，2.93mmol)於甲醇：四氫呋喃：水混合物(15mL，1：1：1)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(370mg，8.79mmol)且在室溫下攪拌5h。濃縮反應混合物且用水(10mL)稀釋所獲得之粗物質且用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。用2N鹽酸水溶液(10mL)酸化水層且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用鹽水(15mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾；濃縮濾液得到呈棕色半固體狀之2,2-二氟-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酸(600mg，3.47mmol，產率83%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.37-7.33(m,1H),7.22-7.15(m,2H),7.05-7.03(m,1H),4.84(brs,1H),4.14(s,3H),3.86-3.77(m,4H)。
D. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酸(285mg，1.16mmol)於吡啶(3mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中逐滴添加磷醯氯(0.27mL，2.91mmol)且在0-5℃下攪拌1h，接著添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)且在室溫下攪拌30min。用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化反應混合物(達pH 8)且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用水(15ml)、鹽水(15ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且過濾，濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析使用50-55%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙醯胺(48mg，0.09mmol，產率9%)。MS(ESI)m/z 501.96[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 10.98(s,1H),9.54(t,J=5.8Hz,1H),7.67(d,J=8.1Hz,1H),7.47-7.35(m,3H),7.16-7.11(m,3H),5.12(dd,J=13.2,5.1Hz,1H),4.45-4.27(m,4H),4.11(t,J=4.2 Hz,2H),3.65(t,J=4.5Hz,2H),3.30(s,3H),2.91-2.80(m,1H),2.63-2.57(m,1H),2.44-2.36(m,1H),2.08-2.05(m,1H)。
實例49 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)乙醯胺
A. (2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷. 在0℃下向2-溴乙醇(10g，80mmol)於二氯甲烷(100mL)中之攪拌溶液中添加第三丁基氯二甲基矽烷(14.5g，96.77mmol)及咪唑(10g，161.2mmol)且在室溫下攪拌12h。用碳酸氫鈉水溶液(40mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(40ml)、鹽水(40ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈無色液體狀之(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(8g，33.61mmol，產率42%)。
B. 第三丁基(2-(3-碘苯氧基)乙氧基)二甲基矽烷. 在室溫下向(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(5.19g，21.8mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之攪拌溶液中依序添加碳酸鉀(6.27g，45.45mmol)、碘化四丁基銨(1.34g，3.63mmol)、3-碘苯酚(4g，18.18mmol)且在70℃下攪拌16h。用冰水(20mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(40ml)、鹽水(40ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(100-200矽膠，15%乙酸乙酯/石油醚)來純化所獲得之粗物質，得到呈無色液體狀之第三丁基(2-(3-碘苯氧基)乙氧基)二甲基矽烷(3.5g，9.25mmol，產率43%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.28-7.26(m,2H),6.98(t,J=8.4Hz,1H),6.89-6.86(m,1H),4.02-3.94(m,4H),0.90(s,9H),0.07(s,6H)。
C. 2,2-二氟-2-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)乙酸甲酯. 在0℃下向第三丁基(2-(3-碘苯氧基)乙氧基)二甲基矽烷(1g，2.64mmol)於二甲亞碸(20mL)中之攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(0.8g，3.97mmol)及銅(0.43g，6.87mmol)且在60℃下攪拌5h。用冰水淬滅反應混合物且經由矽藻土墊過濾。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取濾液且用水(15ml)、鹽水(15ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)乙酸甲酯呈棕色液體狀之(0.2g，0.77mmol，29%)。MS(ESI)m/z 260.2[M]+。
D. 2,2-二氟-2-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)乙酸甲酯(200mg，0.77mmol)於甲醇：四氫呋喃：水混合物(15mL，1：1：1)中之冰冷溶液中添加單水合氫氧化鋰(97mg，2.31mmol)且在室溫下攪拌5h。減壓移除揮發物，且用水(6mL)稀釋所得殘餘物且用乙酸乙酯(2×5mL)洗滌。用2N鹽酸水溶液(5mL)酸化水層且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。用鹽水(5mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，濃縮，得到呈棕色半固體狀之2,2-二氟-2-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)乙酸(150mg，0.65mmol，產率84%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.49-7.43(m,1H),7.19-7.05(m,3H),4.05-3.99(m,2H),3.85(brs,1H),3.73-3.70(m,2H)。
E. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)乙醯胺. 向3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)及2,2-二氟-2-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)乙酸(225mg，0.97mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之冰冷溶液中依序添加N,N-二異丙基乙胺(0.52mL，2.91mmol)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽(479mg，1.26mmol)且在室溫下攪拌4h。用冰水(15mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用鹽水(15mL)洗 滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且藉由RevelerisC-18逆相管柱(50%乙腈/0.1%甲酸水溶液)純化所獲得之粗物質，得到呈灰白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)乙醯胺(61mg，0.16mmol，產率16%)。MS(ESI)m/z 488.08[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.99(s,1H),9.56(s,1H),7.67(d,J=7.8Hz,1H),7.47-7.35(m,3H),7.15-7.12(m,3H),5.10(dd,J=12.6,4.5Hz,1H),4.88(t,J=5.7Hz,1H),4.45-4.27(m,4H),4.11(t,J=4.8Hz,2H),3.71(q,J=4.8Hz,2H),2.91-2.87(m,1H),2.62-2.56(m,1H),2.41-2.35(m,1H),2.02-1.97(m,1H)。
實例50 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙醯胺
A. 1-碘-4-(2-甲氧基乙氧基)苯. 在室溫下向4-碘苯酚(2g，9.09mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(25mL)中之攪拌溶液中添加1-溴-2-甲氧基乙烷(1.5g，10.90mmol)、碘化四丁基銨(670mg，1.818mmol)及碳酸鉀(3.13g，22.72mmol)且在70℃下攪拌16h。用冰冷水(40mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈無色液體狀之1-碘-4-(2-甲氧基乙氧基)苯(600mg，2.15mmol，產率24%)。MS(ESI)m/z 277.9[M+1]+。
B. 2,2-二氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酸乙酯. 使1-碘-4-(2-甲氧基乙氧基)苯(500mg，1.798mmol)於二甲亞碸(5mL)中之攪拌溶 液與2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(0.34mL，2.69mmol)、銅(297mg，4.67mmol)反應且在50℃下攪拌12h。用飽和氯化銨水溶液中和反應混合物，且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×10ml)、鹽水(10ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，濃縮，得到呈棕色液體狀之2,2-二氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酸乙酯(120mg，0.437mmol，24%)。GCMS(m/z)274[M]+
C. 2,2-二氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酸.向2,2-二氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酸乙酯(1g，3.64mmol)於乙醇/四氫呋喃/水混合物(15mL，1：1：1)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(460mg，10.94mmol)且在室溫下攪拌12h。濃縮反應混合物且用10%鹽酸水溶液(10mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色半固體狀之2,2-二氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酸(600mg，2.43mmol，產率66%)。粗化合物未經進一步純化即用於下一步驟中。
D. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酸(573mg，2.33mmol)於吡啶中之冷(0℃)攪拌溶液逐滴添加氧氯化磷(0.54mL，5.82mmol)且在0-5℃下攪拌1h，接著添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(600mg，1.94mmol)且在室溫下攪拌30min。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×20mL)、鹽水(20mL)洗滌合併之有機層且經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析使用40-55%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙醯胺(40mg，0.079mmol，產率4%)。MS(ESI)m/z 502.08[M+1]+。 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 10.98(s,1H),9.57(br t,J=6.1Hz,1H),7.68(d,J=7.7Hz,1H),7.50(d,J=8.8Hz,2H),7.42-7.32(m,2H),7.07(d,J=8.8Hz,2H),5.10(dd,J=13.2,5.1Hz,1H),4.44-4.25(m,4H),4.20-4.10(m,2H),3.78-3.60(m,2H),3.25(s,3H),3.00-2.83(m,1H),2.66-2.56(m,1H),2.45-2.32(m,1H),2.05-1.94(m,1H)。
實例51 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-羥乙基)苯基)乙醯胺
A. 2-(3-碘苯基)乙醇：在0℃下向2-(3-碘苯基)乙酸(1g，3.81mmol)於四氫呋喃(20mL)中之攪拌溶液中添加甲硼烷二甲硫複合物(1mL，11.45mmol)。且在室溫下攪拌16h。用4N鹽酸鹽(15mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用水(15ml)、鹽水(15ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色液體狀之2-(3-碘苯基)乙醇(0.9g，3.63mmol，產率95%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.61(s,1H),7.55(d,J=7.8Hz,1H),7.25(d,J=7.8Hz,1H),7.08(dd,J=7.8,7.5Hz,1H),3.59(t,J=6.6Hz,2H),2.67(t,J=6.0Hz,2H)。
B. 3-碘苯乙基乙酸酯. 在0℃下向2-(3-碘苯基)乙醇(900mg，3.62mmol)於吡啶(15mL)中之攪拌溶液中添加乙酸酐(1.11g，10.88mmol)且在80℃下攪拌2h。在室溫下用1N鹽酸鹽水溶液(10mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用水(15ml)、鹽水(15ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈無色液體狀之3-碘苯乙基乙酸酯(700mg，2.41mmol，產率66%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.66(s,1H),7.59(d,J=5.7Hz,1H),7.28(d,J=6.5Hz,1H), 7.11(dd,J=8.0Hz,7.8Hz,1H),4.20(t,J=6.8Hz,2H),2.85(t,J=6.8Hz,2H),1.97(s,3H)。
C. 2-(3-(2-乙醯氧基乙基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯. 在室溫下向3-碘苯乙基乙酸酯(1g，3.46mmol)於二甲亞碸(20mL)中之攪拌溶液中依序添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.05g，5.19mmol)、銅粉末(0.57g，8.99mmol)且在50℃下攪拌16h。用飽和氯化銨水溶液中和反應混合物，且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用水(15ml)、鹽水(15ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色液體狀之2-(3-(2-乙醯氧基乙基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(550mg，1.92mmol，55%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.49-7.46(m,2H),7.41-7.34(m,2H),4.31-4.27(m,4H),2.98(t,J=7.2Hz,2H),2.03(s,3H),1.31(t,J=6.8Hz,3H)。
D. 2,2-二氟-2-(3-(2-羥乙基)苯基)乙酸. 向2-(3-(2-乙醯氧基乙基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(0.8g，2.77mmol)於乙醇/四氫呋喃/水混合物(15mL，1：1：1)中之冰冷溶液中添加單水合氫氧化鋰(349mg，8.3mmol)且在室溫下攪拌16h。移除揮發物且用水(10mL)稀釋殘餘物，用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。用2N鹽酸水溶液(10mL)酸化水層且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用鹽水(15ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈棕色半固體狀之2,2-二氟-2-(3-(2-羥乙基)苯基)乙酸(450mg，2.08mmol，產率75%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.56-7.39(m,4H),3.62(t,J=6.6Hz,2H),2.78(t,J=6.6Hz,2H),1.91(s,1H)。
E. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-羥乙基)苯基)乙醯胺. 向3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)及2,2-二氟-2-(3-(2-羥乙基)苯基)乙酸(209mg，0.97mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之冰冷溶液中依序添加N,N-二異丙基乙胺(0.52mL，2.91mmol)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽(479mg，1.26mmol)且在室溫下攪拌16h。用水(15mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用鹽水(15mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱(50%乙腈/0.1%甲酸水溶液)純化所獲得之粗產物，得到呈灰白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-羥乙基)苯基)乙醯胺(50mg，0.10mmol，產率11%)。MS(ESI)m/z 472.11[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.61(t,J=6.3Hz,1H),7.67(d,J=8.1Hz,1H),7.43-7.41(m,5H),7.36(d,J=8.1Hz,1H),6.67(t,J=5.1Hz,1H),5.10(dd,J=13.8,5.1Hz,1H),4.45(d,J=6.0Hz,2H),4.43(t,J=15.3Hz,1H),4.28(d,J=17.7Hz,1H),3.61(q,J=5.1Hz,2H),2.96-2.83(m,1H),2.75(t,J=6.9Hz,2H),2.67-2.54(m,1H),2.46-2.30(m,1H),2.04-1.92(m,1H)。
實例52 2-(3-(二甲基胺基)苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺
A. 3-碘-N,N-二甲基苯胺. 在0℃下向3-碘苯胺(300mg，1.36mmol)於乙醇(10mL)中之攪拌溶液中添加甲醛(82mg，2.73mmol)、分子篩(1g)及乙酸(2mL)，在室溫下攪拌8h。在0℃下冷卻反應混合物且用氰基硼氫化鈉(200g，2.73mmol)處理且在室溫下攪拌16h。反應混合物經由矽藻土墊過濾且用水(10mL)稀釋濾液且用碳酸氫鈉 水溶液鹼化且用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。用水(10ml)及鹽水(10ml)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗化合物。藉由矽膠管柱層析(30%乙酸乙酯/石油醚)來純化所獲得之粗物質，得到呈液體狀之3-碘-N,N-二甲基苯胺(210mg，0.85mmol，產率74%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.03-6.89(m,3H),6.67-6.64(m,1H),2.92(s,6H)。
B. 2-(3-(二甲基胺基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯. 在室溫下向3-碘-N,N-二甲基苯胺(250mg，1.01mmol)於二甲亞碸(10mL)中之攪拌溶液中依序添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(0.19mL，1.52mmol)、銅粉末(167mg，2.63mmol)且在55℃下攪拌5h。用水稀釋反應混合物且經由矽藻土墊過濾。用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化濾液且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用水(10ml)、鹽水(10ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到呈棕色液體狀之2-(3-(二甲基胺基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(80mg，6.99mmol，33%)。MS(ESI)m/z 243.2[M]+
C. 2-(3-(二甲基胺基)苯基)-2,2-二氟乙酸. 向2-(3-(二甲基胺基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(500mg，2.06mmol)於甲醇/四氫呋喃/水混合物(15mL，1：1：1)中之冰冷溶液中添加單水合氫氧化鋰(260mg，6.17mmol)且在室溫下攪拌4h。濃縮反應混合物且用水(10mL)稀釋殘餘物所得且用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。用硫酸氫鉀水溶液(10mL)酸化水層且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈棕色半固體狀之2-(3-(二甲基胺基)苯基)-2,2-二氟乙酸(400mg，1.86mmol，產率91%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.64-7.55(m,3H),7.38-7.32(m,1H),2.56(s,6H)。
D. 2-(3-(二甲基胺基)苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側 氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺. 向3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)及2-(3-(二甲基胺基)苯基)-2,2-二氟乙酸(208mg，0.97mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之冰冷溶液中依序添加N,N-二異丙基乙胺(0.52mL，2.91mmol)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽(479mg，1.26mmol)且在室溫下攪拌16h。用水(15mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用鹽水(15mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱(50%乙腈/0.1%甲酸水溶液)純化所獲得之粗物質，得到呈灰白色固體狀之2-(3-(二甲基胺基)苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(63mg，0.13mmol，產率13%)。MS(ESI)m/z 470.8[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.21(t,J=5.8Hz,1H),7.72(d,J=7.8Hz,1H),7.62(d,J=7.5Hz,1H),7.57-7.48(m,4H),7.32(dd,J=8.4,6.9Hz,1H),5.11(dd,J=13.2,4.8Hz,1H),4.48(d,J=6.6Hz,2H),4.46(d,J=16.5Hz,1H),4.32(d,J=17.4Hz,1H),2.98-2.86(m,1H),2.73-2.57(m,1H),2.51-2.33(m,1H),2.34(s,6H),2.07-1.98(m,1H)。
實例53 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(哌啶-1-基)苯基)乙醯胺
A. 1-(3-碘苯基)哌啶. 在0℃下向3-碘苯胺(5g，22.83mmol)於甲苯(50mL)中之攪拌溶液中依序添加N,N-二異丙基乙胺(20mL，114.1mmol)、1,5-二溴戊烷(4.06mL，29.68mmol)且在100℃下攪拌16h。用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化反應混合物且用乙酸乙酯(3×40mL)萃 取。用水(40ml)、鹽水(40ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾；濃縮濾液。藉由急驟管柱層析(25%乙酸乙酯/石油醚)純化所獲得之粗物質，得到呈無色液體狀之1-(3-碘苯基)哌啶(2.8g，9.75mmol，產率43%)。MS(ESI)m/z 287.90[M+1]+。
B. 2,2-二氟-2-(3-(哌啶-1-基)苯基)乙酸乙酯. 在室溫下向1-(3-碘苯基)哌啶(500mg，1.74mmol)於二甲亞碸(5mL)中之攪拌溶液中依序添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(690mg，2.61mmol)、銅粉末(290mg，4.53mmol)且在55℃下攪拌16h。用水稀釋反應混合物且經由矽藻土墊過濾。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取濾液且用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(25%乙酸乙酯/石油醚)純化所得粗產物，得到呈無色液體狀之2,2-二氟-2-(3-(哌啶-1-基)苯基)乙酸乙酯(200mg，0.71mmol，產率41%)。MS(ESI)m/z 283.2[M]+。
C. 2,2-二氟-2-(3-(哌啶-1-基)苯基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(3-(哌啶-1-基)苯基)乙酸乙酯(250mg，0.88mmol)於四氫呋喃：甲醇：水之混合物(5mL，1：1：1)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(110mg，2.65mmol)且在室溫下攪拌16h。減壓濃縮反應混合物且將所獲得之殘餘物溶解於水(10mL)中且用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。用硫酸氫鉀水溶液酸化水層且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用鹽水(10ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈半固體化合物狀之2,2-二氟-2-(3-(哌啶-1-基)苯基)乙酸(200mg，0.78mmol，產率88%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.27(d,J=9.3Hz,1H),7.89(s,1H),7.70(d,J=7.5Hz,1H),7.49(dd,J=7.8Hz,7.6Hz,1H),4.28(brs,1H),3.49-3.39(m,4H),2.12-2.08(m,4H),1.69-1.65(m,2H)。
D. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(哌啶-1-基)苯基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(3-(哌啶-1-基) 苯基)乙酸(206mg，0.81mmol)於吡啶(6mL)中之冰冷溶液中逐滴添加氧氯化磷(371mg，2.43mmol)且在0-5℃下攪拌1h。接著將3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(250mg，0.81mmol)添加至反應混合物中且在室溫下攪拌2h。用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化反應混合物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用水(15ml)、鹽水(15ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析(50-55%乙腈/0.1%甲酸水溶液)純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(哌啶-1-基)苯基)乙醯胺(62mg，0.12mmol，產率15%)。MS(ESI)m/z 510.81[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.99(s,1H),9.57(t,J=5.7Hz,1H),7.66(d,J=7.5Hz,1H),7.39(s,1H),7.35(d,J=5.1Hz,1H),7.30(d,J=8.1Hz,1H),7.08(d,J=8.7Hz,1H),7.00(s,1H),6.92(d,J=7.5Hz,1H),5.10(dd,J=13.2,4.8Hz,1H),4.45(d,J=6.0Hz,2H),4.41(d,J=17.7Hz,1H),4.27(d,J=17.4Hz,1H),3.31-3.11(m,4H),2.98-2.86(m,1H),2.63-2.57(m,1H),2.40-2.27(m,2H),2.01-1.97(m,1H),1.57-1.54(m,5H)。
實例54 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(N-嗎啉基)苯基)乙醯胺
A. 2,2'-氧基雙(乙-2,1-二基)二甲烷磺酸酯. 在0℃下向2,2'-氧基二乙醇(2.0g，18.86mmol)於二氯甲烷(20mL)中之攪拌溶液中添加甲烷磺醯氯(2.1g，47.16mmol)、三乙胺(13mL，94.33mmol)且在室溫 下攪拌2h。用水(100mL)淬滅反應混合物且用二氯甲烷(2×100mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2,2'-氧基雙(乙-2,1-二基)二甲烷磺酸酯(4.0g，15.26mmol，產率81%)。GCMS(m/z)263.1。
B. 4-(3-碘苯基)嗎啉. 向3-碘苯胺(1.0g，4.56mmol)於甲苯(20mL)中之攪拌溶液中添加2,2'-氧基雙(乙-2,1-二基)二甲烷磺酸酯(2.1g，9.13mmol)、二異丙基乙胺(4mL，22.82mmol)且在回流下攪拌16h。用水(100mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到4-(3-碘苯基)嗎啉(1.2g，4.15mmol，產率91%)。LCMS(ESI)m/z 290.16[M+1]+。
C. 2,2-二氟-2-(3-(N-嗎啉基)苯基)乙酸乙酯. 向4-(3-碘苯基)嗎啉(1.2g，4.15mmol)於二甲亞碸(50mL)中之攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(0.6mL，4.98mmol)、銅(686mg，10.79mmol)且在55℃下攪拌6h。用飽和氯化銨水溶液中和反應混合物，且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-(N-嗎啉基)苯基)乙酸乙酯(700mg，2.45mmol，產率59%)。GC MS(m/z)285.2。
D. 2,2-二氟-2-(3-(N-嗎啉基)苯基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(3-(N-嗎啉基)苯基)乙酸乙酯(700mg，2.45mmol)於四氫呋喃-甲醇-水(20mL，1：1：1)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(309mg，7.36mmol)且在室溫下攪拌2h。濃縮反應混合物且用10%硫酸氫鉀水溶液(5mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-(N-嗎啉基)苯基)乙酸(550mg，2.14mmol，產率87%)。LCMS(ESI)m/z 258.12[M+1]+。
E. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(N-嗎啉基)苯基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(3-(N-嗎啉基)苯基)乙酸(300mg，1.16mmol)於吡啶(5mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加磷醯氯(0.4mL，3.50mmol)且在0-5℃下攪拌1h。接著向此反應混合物中添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(361mg，1.16mmol)，且在室溫下攪拌1h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。用水(15mL)、鹽水(15mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析使用40-45%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(N-嗎啉基)苯基)乙醯胺(80mg，0.15mmol，產率13%)。LCMS(ESI)m/z 512.95[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.98(s,1H),9.58(br t,J=6.1Hz,1H),7.67(d,J=7.8Hz,1H),7.52-7.31(m,2H),7.11(br d,J=8.3Hz,1H),7.07-6.95(m,1H),5.10(dd,J=4.9,13.2Hz,1H),4.51-4.26(m,4H),3.77-3.66(m,4H),3.14-3.03(m,4H),2.98-2.84(m,1H),2.66-2.55(m,1H),2.45-2.30(m,1H),2.06-1.94(m,1H)
實例55 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-異丙氧基苯基)乙醯胺
A. 1-(4-氟-2-異丙氧基環己基)乙酮. 向1-(4-氟-2-羥基苯基)乙酮(3g，19.48mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中之攪拌溶液中添加2-溴丙烷(5.94g，48.76mmol)、碳酸鉀(8.06g，58.44mmol)且在90℃ 下攪拌16h。用乙酸乙酯(30mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色液體狀之1-(4-氟-2-異丙氧基苯基)乙酮(2.5g，12.75mmol，產率65%)。MS(ESI)m/z 197.33[M]+
B. 2-(4-氟-2-異丙氧基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯. 向1-(4-氟-2-異丙氧基苯基)乙酮(2.0g，10.20mmol)於吡啶(15mL)中之攪拌溶液中添加二氧化硒(2.83g，25.51mmol)且在100℃下攪拌16h。用二氯甲烷(30mL)稀釋反應混合物且經由矽藻土墊過濾。在0℃下用氯甲酸乙酯(6mL)處理濾液且在室溫下攪拌3h。用1N鹽酸水溶液中和反應混合物(達pH-4)且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥且濃縮。用管柱層析使用100-200目矽膠用10%乙酸乙酯/己烷溶離來純化粗物質，得到呈棕色液體狀之2-(4-氟-2-異丙氧基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(800g，3.14mmol，產率32%)。MS(ESI)m/z 255.33[M]+
C. 2,2-二氟-2-(4-氟-2-異丙氧基苯基)乙酸乙酯. 向2-(4-氟-2-異丙氧基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(450mg，1.77mmol)之攪拌溶液中添加三氟化二乙基胺基硫(714mg，4.42mmol)且在室溫下攪拌16h。用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化反應混合物至pH-8且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×30mL)、鹽水(30mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色液體狀之2,2-二氟-2-(4-氟-2-異丙氧基苯基)乙酸乙酯(200mg，0.724mmol，產率40%)。GC-MS(ESI)m/z 276[M]+
D. 2,2-二氟-2-(4-氟-2-異丙氧基苯基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(4-氟-2-異丙氧基苯基)乙酸乙酯(350mg，1.26mmol)於四氫呋喃/甲醇/水混合物(30mL，1：1：1)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(160mg，3.80mmol)且在室溫下攪拌4h。濃縮反應混合物；用10%鹽酸水溶液(10mL)中和所獲得之殘餘物且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色半固體狀之2,2-二氟-2-(4-氟-2-異丙氧基苯基)乙酸(200mg，0.806mmol，產率63%)。GC-MS(ESI)m/z 224.0[M]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 7.62(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.19(brs,1H),6.72(ddd,J=10.8,8.4,2.1Hz,1H),6.65(brd,J=10.5Hz,1H),4.58(sep,J=5.7Hz,1H),1.33(d,J=6.3Hz,6H)。
E. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-異丙氧基苯基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(4-氟-2-異丙氧基苯基)乙酸(289mg，1.165mmol)於吡啶(10mL)中之冰冷溶液中添加POCl3(446mg，2.91mmol)且在0-5℃下攪拌1h。接著，用3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.970mmol)處理反應混合物且在0-30℃下攪拌1h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(高達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱(45%-55%乙腈/0.1%甲酸水溶液)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-異丙氧基苯基)乙醯胺(35mg，0.069mmol，產率7%)。MS(ESI)m/z 503.95[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.98(s,1 H),9.32(t,J=5.7Hz,1H),7.70(d,J=7.70Hz,1 H),7.60-7.50(m,2H),7.46(br d,J=7.7Hz,1 H),7.08(br d,J=11.0Hz,1 H),6.85(dd,J=8.7,6.3Hz,1 H),5.11(dd,J=13.6,4.77Hz,1 H),4.68(sep,J=6.3Hz,1 H),4.53-4.23(m,3 H),3.00-2.81(m,1 H),2.68-2.49(m,1H),2.44-2.30(m,1 H),2.07-1.93(m,1 H),1.11(dd,J=4.5Hz,0.2Hz,6H)。
實例56 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二 氟-2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙醯胺
A. 1-碘-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯. 向2-碘苯酚(2g，9.09mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之攪拌溶液中依序添加1,1,1-三氟-2-碘乙烷(1.34mL，13.63mmol)、碳酸鉀(3.76g，2.72mmol)且在50℃下攪拌16h。用冰水(40mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。用水(40ml)、鹽水(40ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色液體狀之1-碘-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(1.6g，5.46mmol，產率58%)。MS(ESI)m/z 302.0[M]+。
B. 2,2-二氟-2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸乙酯. 在室溫下向1-碘-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(1.5g，5.63mmol)於二甲亞碸(20mL)中之攪拌溶液中依序添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.1mL，8.44mmol)、銅(0.92g，14.63mmol)且在55℃下攪拌6h。用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化反應混合物且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用水(20ml)、鹽水(20ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(20%乙酸乙酯/石油醚)來純化所獲得之粗物質，得到呈無色液體狀之2,2-二氟-2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸乙酯(410mg，1.37mmol，24%)。MS(ESI)m/z 298.1[M]+。
C. 2,2-二氟-2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸乙酯(400mg，1.34mmol)於四氫呋喃：甲醇：水(15mL，1：1：1)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(169mg，4.02mmol)且在室溫下攪拌4h。減壓移除揮發物，且將所獲得之粗物質溶解於水(15mL)中且用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。用1N鹽酸鹽水溶液酸化水層且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用鹽水(15ml)洗滌合併之 有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮溶劑，得到呈半固體化合物狀之2,2-二氟-2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸(270mg，1mmol，產率59%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.72(d,J=6.3Hz,1H),7.51(t,J=8.4Hz,1H),7.19(t,J=7.8Hz,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),6.68(brs,1H),4.38(q,J=8.1Hz,1H)。
D. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙醯胺. 向2,2'-二氟-2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸(262mg，1.16mmol)於吡啶(6mL)中之冰冷溶液中逐滴添加氧氯化磷(0.27mL，2.9mmol)且在0-5℃下攪拌1h，接著添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)，且在室溫下攪拌2h。用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化反應混合物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用水(15ml)、鹽水(15ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析(50-55%乙腈/0.1%甲酸水溶液)純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙醯胺(60mg，0.11mmol，產率11%)。MS(ESI)m/z 525.89[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.42(t,J=5.4Hz,1H),7.70(d,J=7.5Hz,1H),7.63-7.52(m,2H),7.49(s,1H),7.43(d,J=8.1Hz,1H),7.26(d,J=8.1Hz,1H),7.18(dd,J=7.7,7.6Hz,1H),5.11(dd,J=13.2,4.8Hz,1H),4.75(q,J=8.7Hz,2H),4.46(d,J=17.1Hz,1H),4.45(d,J=6.0Hz,2H),4.31(d,J=17.4Hz,1H),2.92-2.86(m,1H),2.63-2.57(m,1H),2.42-2.37(m,1H),2.02-1.98(m,1H)。
實例57 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2-(2-乙氧基-4-氟苯基)-2,2-二氟乙醯胺
A. 1-(2-乙氧基-4-氟苯基)乙酮. 向1-(4-氟-2-羥基苯基)乙酮(3g，19.48mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中之攪拌溶液中添加溴乙烷(5.30g，48.76mmol)、碳酸鉀(8.06g，58.44mmol)且在100℃下攪拌16h。用乙酸乙酯(30mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色液體狀之1-(2-乙氧基-4-氟苯基)乙酮(2.6g，14.28mmol，產率74%)。MS(ESI)m/z 183.17[M]+
B. 2-(2-乙氧基-4-氟苯基)-2-側氧基乙酸乙酯. 向1-(2-乙氧基-4-氟苯基)乙酮(1.0g，5.49mmol)於吡啶(15mL)中之攪拌溶液中添加二氧化硒(1.52g，13.73mmol)且在100℃下攪拌16h。用二氯甲烷(30mL)稀釋反應混合物且經由矽藻土墊過濾。在0℃下向濾液中添加氯甲酸乙酯(3mL)且在室溫下攪拌3h。用1N鹽酸水溶液中和反應混合物(達pH-4)且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。用管柱層析使用100-200目矽膠用10%乙酸乙酯-石油醚溶離來純化粗物質，得到呈棕色液體狀之2-(2-乙氧基-4-氟苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(880g，3.66mmol，產率67%)。MS(ESI)m/z 241.14[M]+
C. 2-(2-乙氧基-4-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯. 向2-(2-乙氧基-4-氟苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(800mg，3.33mmol)之攪拌溶液中添加三氟化二乙基胺基硫(1.34g，8.33mmol)且在室溫下攪拌16h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×30mL)、鹽水(30mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥 且濃縮，得到呈棕色液體狀之2-(2-乙氧基-4-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(450mg，1.71mmol，產率51%)。GC-MS(ESI)m/z 262[M]+
D. 2-(2-乙氧基-4-氟苯基)-2,2-二氟乙酸. 向2-(2-乙氧基-4-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1g，3.81mmol)於四氫呋喃/甲醇/水混合物(30mL，1：1：1)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(480mg，11.45mmol)且在室溫下攪拌4h。濃縮反應混合物且用10%鹽酸水溶液(10mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色半固體狀之2-(2-乙氧基-4-氟苯基)-2,2-二氟乙酸(600mg，2.56mmol，產率67%)。粗化合物未經進一步純化即用於下一步驟中。
E. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2-(2-乙氧基-4-氟苯基)-2,2-二氟乙醯胺. 向2-(2-乙氧基-4-氟苯基)-2,2-二氟乙酸(181mg，0.776mmol)於吡啶(10mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加磷醯氯(294mg，1.93mmol)且在0℃-5℃下攪拌1h。接著在0℃下向此反應混合物中添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(200mg，0.647mmol)，且經1h之時段使得升溫至室溫並攪拌。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱使用45-55%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2-(2-乙氧基-4-氟苯基)-2,2-二氟乙醯胺(80mg，0.163mmol，產率25%)。MS(ESI)m/z 489.95[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.35(br t,J=5.8Hz,1H),7.71(d,J=7.7Hz,1H),7.59(dd,J=8.6,6.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.44(d,J=7.7Hz,1H),7.05(br d,J=11.0Hz,1H),6.88(td,J=8.5,2.4Hz,1H),5.11(dd,J=13.3,5.3Hz,1H),4.50- 4.26(m,4H),4.00(q,J=6.9Hz,2H),3.00-2.85(m,1H),2.67-2.55(m,1H),2.44-2.31(m,1H),2.06-1.95(m,1H),1.11(t,J=6.9Hz,3H)。
實例58 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-異丙氧基苯基)乙醯胺
A. 1-碘-2-異丙氧基苯. 向2-碘苯酚(2g，9.09mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之攪拌溶液中依序添加2-溴丙烷(3.38mL，36.3mmol)、碳酸鉀(3.76g，27.27mmol)且在90℃下攪拌16h。用冰水(25mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用水(20ml)、鹽水(20ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色液體狀之1-碘-2-異丙氧基苯(2.0g，7.63mmol，產率84%)。MS(ESI)m/z 262.21[M]+。
B. 2,2-二氟-2-(2-異丙氧基苯基)乙酸乙酯. 在室溫下向1-碘-2-異丙氧基苯(2g，7.6mmol)於二甲亞碸(20mL)中之攪拌溶液中依序添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.5mL，11.45mmol)、銅(1.26g，19.84mmol)且在55℃下攪拌6h。用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化反應混合物且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用水(20ml)、鹽水(20ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(20%乙酸乙酯/石油醚)純化所獲得之粗產物，得到呈無色液體狀之2,2-二氟-2-(2-異丙氧基苯基)乙酸乙酯(1.3g，5.03mmol，66%)。MS(ESI)m/z 259.23[M+1]+。
C. 2,2-二氟-2-(2-異丙氧基苯基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(2-異丙氧基苯基)乙酸乙酯(1g，3.87mmol)於四氫呋喃：甲醇：水(15mL，1：1：1)中 之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(0.49g，11.62mmol)且在室溫下攪拌4h。減壓移除揮發物，且將所獲得之粗物質溶解於水(15mL)中，用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。用1N鹽酸鹽水溶液酸化水層且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用鹽水(15ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈半固體化合物狀之2,2-二氟-2-(2-異丙氧基苯基)乙酸(600mg，2.60mmol，產率67%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.75(brs,1H),7.65(d,J=7.2Hz,1H),7.44(dd,J=8.0,7.6Hz,1H),7.03(dd,J=8.0,7.2Hz,1H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),4.66(Sep,J=6.0Hz,1H),1.32(d,J=6.0Hz,6H)。
D. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-異丙氧基苯基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(2-異丙氧基苯基)乙酸(267mg，1.16mmol)於吡啶(6mL)中之冰冷溶液中逐滴添加氧氯化磷(0.27mL，2.9mmol)且在0-5℃下攪拌1h。接著添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)，且在室溫下攪拌2h。用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化反應混合物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用水(15ml)、鹽水(15ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析(50-55%乙腈/0.1%甲酸水溶液)純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-異丙氧基苯基)乙醯胺(40mg，0.08mmol，產率8%)。MS(ESI)m/z 485.98[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.99(s,1H),9.26(t,J=5.8Hz,1H),7.70(d,J=7.8Hz,1H),7.55-7.45(m,4H),7.12(d,J=8.4Hz,1H),7.02(dd,J=7.2,7.0Hz,1H),5.11(dd,J=13.2,5.1Hz,1H),4.46(Sep,J=6.0Hz,1H),4.45(d,J=6.3Hz,2H),4.44(d,J=17.2,1H),4.31(d,J=17.4Hz,1H),2.98-2.86(m,1H),2.57-2.49(m,1H),2.43-2.30(m,1H),2.04-1.94(m, 1H),1.13(d,J=6.0Hz,3H),1.12(d,J=6.0Hz,3H)。
實例59 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-氟-4-異丙氧基苯基)乙醯胺
A. 1-(2-氟-4-異丙氧基苯基)乙酮. 向1-(2-氟-4-羥基苯基)乙酮(300mg，1.95mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之攪拌溶液中依序添加碘異丙烷(397mg，2.33mmol)、碳酸鉀(672mg，4.87mmol)且在90℃下攪拌16h。用冰水(20mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用水(10ml)、鹽水(10ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色液體狀之1-(2-氟-4-異丙氧基苯基)乙酮(300mg，1.53mmol，產率79%)。MS(ESI)m/z 197.2[M+1]+。
B. 2-(2-氟-4-異丙氧基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯. 在室溫下向1-(2-氟-4-異丙氧基苯基)乙酮(300mg，1.63mmol)於吡啶(3ml)中之攪拌溶液中添加二氧化硒(452mg，3.38mmol)。在100℃下攪拌反應混合物16小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾且用二氯甲烷(10mL)充分洗滌。在0℃下將氯甲酸乙酯(0.64mL)添加至濾液中且在室溫下攪拌4h。用冰水淬滅反應混合物且用二氯甲烷(3×10mL)萃取。用1N鹽酸鹽溶液(10mL)、鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色液體狀之2-(2-氟-4-異丙氧基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(200mg，0.787mmol，產率48%)。MS(ESI)m/z 255.28[M+1]+。
C. 2,2-二氟-2-(2-氟-4-異丙氧基苯基)乙酸乙酯. 在0℃下將2-(2- 氟-4-異丙氧基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(200mg，0.787mmol)添加至三氟化二乙胺基硫(0.4mL)中且在室溫下攪拌16h。用碳酸氫鈉水溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200矽膠，10%乙酸乙酯/石油醚)純化所獲得之粗產物，得到呈無色液體狀之2,2-二氟-2-(2-氟-4-異丙氧基苯基)乙酸乙酯(200mg，0.72mmol，產率92%)。MS(ESI)m/z 276.1[M+1]+。
D. 2,2-二氟-2-(2-氟-4-異丙氧基苯基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(2-氟-4-異丙氧基苯基)乙酸乙酯(200mg，0.72mmol)於四氫呋喃：甲醇：水之混合物(10mL，1：1：1)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(91mg，2.17mmol)且在室溫下攪拌16h。減壓濃縮反應混合物且將所得殘餘物溶解於水(10mL)中且用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。用1N鹽酸鹽溶液酸化水層且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用鹽水(10ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈半固體化合物狀之2,2-二氟-2-(2-氟-4-異丙氧基苯基)乙酸(160mg，0.65mmol，產率89%)。
E. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-氟-4-異丙氧基苯基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(2-氟-4-異丙氧基苯基)乙酸(289mg，1.16mmol)於吡啶(9mL)中之冰冷溶液中逐滴添加氧氯化磷(0.27mL，2.9mmol)且在0-5℃下攪拌1h。接著將3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)添加至反應混合物中且在室溫下攪拌1h。用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化反應混合物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用鹽水(15mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析(50-55%乙腈/0.1%甲酸水溶液)純化所得粗產物，得到呈白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-氟-4-異丙氧基苯基)乙醯胺(60mg，0.12 mmol，產率12%)。MS(ESI)m/z 503.99[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.99(s,1H),9.59(d,J=7.2Hz,1H),7.70(d,J=7.6Hz,1H),7.48(dd,J=8.8,8.7Hz,1H),7.47(s,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),6.96(dd,J=13.2,2.0Hz,1H),6.87(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),5.11(dd,J=13.2,5.2Hz,1H),4.71(sep,J=6.0Hz,1H),4.48(d,J=6.4Hz,2H),4.45(d,J=17.2Hz,1H),4.31(d,J=18.0Hz,1H),2.95-2.87(m,1H),2.62-2.58(m,1H),2.41-2.37(m,1H),2.02-1.99(m,1H),1.28(d,J=5.6Hz,6H)。
實例60 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-((N-嗎啉基)甲基)苯基)乙醯胺
A. 2,2-二氟-2-(3-((N-嗎啉基)甲基)苯基)乙酸乙酯. 向2,2-二氟-2-(3-甲醯基苯基)乙酸乙酯(1.2g，5.26mmol)於乙醇(25mL)中之攪拌溶液中添加嗎啉(0.91g，10.52mmol)、乙酸(0.63mL，10.52mmol)且在0℃下攪拌1h，接著添加氰基硼氫化鈉(0.661g，10.52mmol)且在室溫下攪拌3h。用水(50mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×20mL)、鹽水(30mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色液體狀之2,2-二氟-2-(3-((N-嗎啉基)甲基)苯基)乙酸乙酯(0.8g，2.67mmol，產率51%)。LCMS(ESI)m/z 300.0。
B. 2,2-二氟-2-(3-((N-嗎啉基)甲基)苯基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(3-((N-嗎啉基)甲基)苯基)乙酸乙酯(0.8g，2.67mmol)於甲醇/四氫呋喃/水混合物(15mL，1：1：1)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(337mg，8.02mmol)且在室溫下攪拌2h。濃縮反應混合物且用10% 硫酸氫鉀水溶液(20mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色固體狀之2,2-二氟-2-(3-((N-嗎啉基)甲基)苯基)乙酸(600mg，2.21mmol，產率82%)。LCMS(ESI)m/z 272。
C. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-((N-嗎啉基)甲基)苯基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(3-((N-嗎啉基)甲基)苯基)乙酸(290mg，1.06mmol)及3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.970mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中依序添加N,N-二異丙基乙胺(0.6mL，3.33mmol)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽(553.3mg，1.45mmol)且在室溫下攪拌4h。用水(50mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。用鹽水(30mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，濃縮且真空乾燥。藉由Reveleris C-18逆相管柱使用40%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化產物，得到呈灰白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-((N-嗎啉基)甲基)苯基)乙醯胺(40mg，0.06mmol，產率8%)。LCMS(ESI)m/z 526.7[M+1]+。1H NMR(300MHz,TFA-d4)δ=8.03-7.92(m,2H),7.83(br s,1H),7.72(br s,2H),7.64-7.54(m,2H),5.64-5.0(m,1H),4.80(br s,2H),4.73(br s,2H),4.6(br s,2H),4.4(s,2H),4.08(t,J=11.7Hz,2H),3.73(d,J=11.7Hz,1H),3.51(d,J=12.1Hz,1H),3.33-3.04(m,2H),2.92-2.61(m,1H),2.53(s,1H)。
實例61 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙醯胺
A. 1-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酮. 向1-(4-氟-2-羥基苯基)乙酮(1g，6.48mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之攪拌溶液中依序添加1,1,1-三氟-2-碘乙烷(0.64mL，6.48mmol)、碳酸鉀(2.68g，19.46mmol)且在90℃下攪拌16h。用冰水(30mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用水(20ml)、鹽水(20ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮溶劑，得到呈無色液體狀之1-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酮(325mg，1.36mmol，產率20%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90(dd,J=6.8,6.8Hz,1H),6.85-6.81(m,1H),6.61(dd,J=2.0,2.4Hz,1H),4.42-4.38(m,2H),2.61(s,3H)。
B. 2-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-側氧基乙酸乙酯. 在室溫下向1-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酮(320mg，1.35mmol)於吡啶(10ml)中之攪拌溶液中添加二氧化硒(376mg，3.38mmol)。在100℃下攪拌反應混合物16小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾且用二氯甲烷(10mL)洗滌。在0℃下將氯甲酸乙酯(0.64mL)添加至濾液中且在室溫下攪拌4h。用冰水淬滅反應混合物且用二氯甲烷(3×10mL)萃取。用1N鹽酸鹽溶液(15mL)、鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色液體狀之2-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(300mg，1.02mmol，產率75%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.99-7.95(m,1H),6.94-6.89(m,1H),6.66(dd,J=2.4,9.6Hz,1H),4.42-4.35(m,4H),1.38(t,J=7.6Hz,3H)。
C. 2,2-二氟-2-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸乙酯. 在0℃下將2-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(300mg，1.02mmol)添加至三氟化二乙胺基硫(DAST，0.9mL)中且在室溫下攪 拌16h。用碳酸氫鈉水溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(100-200矽膠，10%乙酸乙酯/石油醚)來純化所獲得之粗物質，得到呈無色液體狀之2,2-二氟-2-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸乙酯(250mg，0.79mmol，產率77%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.71-7.66(m,1H),6.91-6.85(m,1H),6.66(d,J=9.6Hz,1H),4.39-4.28(m,4H),1.33(t,J=4.2Hz,3H)。
D. 2,2-二氟-2-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸乙酯(390mg，1.23mmol)於四氫呋喃：甲醇：水(12mL，1：1：1)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(155mg，3.70mmol)且在室溫下攪拌16h。減壓濃縮反應混合物且將所獲得之粗物質溶解於水(10mL)中且用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。用1N鹽酸鹽溶液酸化水層且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用鹽水(10ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮溶劑，得到呈半固體化合物狀之2,2-二氟-2-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸(280mg，0.98mmol，產率79%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.72-7.69(m,1H),6.91-6.87(m,1H),6.66(d,J=9.2Hz,1H),6.57(brs,1H),4.39-4.34(m,2H)。
E. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸(280mg，0.97mmol)於吡啶(9mL)中之冰冷溶液中逐滴添加氧氯化磷(0.27mL，2.9mmol)且在0-5℃下攪拌1h。接著將3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)添加至反應混合物中且在室溫下攪拌1h。用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化反應混合物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用鹽水(15mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃 縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析(50-55%乙腈/0.1%甲酸水溶液)純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙醯胺(45mg，0.08mmol，產率8%)。MS(ESI)m/z 544.03[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.99(s,1H),9.44(t,J=5.7Hz,1H),7.70(d,J=7.8Hz,1H),7.64(dd,J=9.0,6.6Hz,1H),8.49(s,1H),7.42(d,J=8.1Hz,1H),7.26(dd,J=11.1,0.6Hz,1H),7.02(ddd,J=10.8,8.7,2.4Hz,1H),5.11(dd,J=13.2,5.1Hz,1H),4.81(q,J=8.7Hz,2H),4.45(d,J=7.2Hz,2H),4.44(d,J=16.2Hz,1H),4.31(d,J=17.1Hz,1H),2.93-2.90(m,1H),2.63-2.54(m,1H),2.45-2.36(m,1H),2.01-1.98(m,1H)。
實例62 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)乙醯胺
A. 1-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)乙酮. 向1-(4-羥基-2-甲基苯基)乙酮(2.0g，13.333mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之攪拌溶液中依序添加碳酸鉀(5.5g，49.0mmol)、碘異丙烷(2mL，20.0mmol)且在80℃下攪拌4h。過濾反應混合物且添加水(20mL)且用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。用鹽水(30mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(100-200二氧化矽)使用0-10%乙酸乙酯/己烷純化所得殘餘物，得到1-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)乙酮(1.58g，8.229mmol，產率62%)。MS(ESI)m/z 193.48[M+1]+。
B. 2-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯. 向1-(4-異丙氧 基-2-甲基苯基)乙酮(1.58g，8.229mmol)於吡啶(30mL)中之攪拌溶液中添加二氧化硒(1.82g，16.46mmol)且在100℃下攪拌16h。用二氯甲烷(40mL)稀釋反應混合物且經由矽藻土墊過濾。在0℃下向濾液中添加氯甲酸乙酯(3mL)且攪拌2h。用1N鹽酸水溶液中和反應混合物(達pH-4)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(100-200矽膠)使用10%乙酸乙酯/石油醚來純化所得殘餘物，得到呈無色液體狀之2-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(1.0g，4.01mmol，49%)。MS(ESI)m/z 251.40[M+1]+。
C. 2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)乙酸乙酯. 使2-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(1.0g，4.01mmol)之攪拌溶液與二乙基胺基三氟化硫(1.32mL，10.025mmol)反應且在室溫下攪拌12h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈液態狀之2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)乙酸乙酯(990mg，3.639mmol，91%)。GC-MS(m/z)272.2[M]+。
D. 2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)乙酸乙酯(990mg，3.694mmol)於四氫呋喃：甲醇：水混合物(1：1：1，10mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加氫氧化鋰(916mg，21.838mmol)且在室溫下攪拌2h。濃縮反應混合物且用10%鹽酸水溶液(10mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色固體狀之2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)乙酸(719mg，2.618mmol，產率81%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.59(br s,1 H)7.49(d,J=8.80Hz,1 H)6.58-6.85(m,2 H)4.41-4.67(m,1 H)2.41(s,3 H) 1.34(m,6H)。
E. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)乙酸(236mg，0.968mmol)於吡啶(25mL)中之攪拌溶液中逐滴添加磷醯氯(0.3mL，2.16mmol)且在0-5℃下攪拌1h，接著添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.968mmol)且在室溫下攪拌1h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相Grace管柱層析使用40-50%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)乙醯胺(79mg，0.158mmol，產率16%)。MS(ESI)m/z 500.2329[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.98(s,1 H),9.51(br t,J=6.05Hz,1H),7.69(d,J=7.70Hz,1H),7.51-7.28(m,3H),6.83(s,2H),5.11(br dd,J=13.20,5.14Hz,1 H),4.66(dt,J=12.10,6.05Hz,1 H),4.51-4.25(m,4 H),2.99-2.82(m,1H),2.67-2.54(m,1 H),2.46-2.30(m,1 H),2.28(s,3 H),2.07-1.95(m,1 H),1.26(m,6H)。
實例63 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-3-甲基苯基)乙醯胺
A. 1-(4-異丙氧基-3-甲基苯基)乙酮. 在室溫下向1-(4-羥基-3-甲基苯基)乙酮(3.0g，19.97mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之攪 拌溶液中添加碳酸鉀(8.3g，59.91mmol)、碘異丙烷(4.0g，23.96mmol)且在100℃下攪拌4h。用水(150mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到1-(4-異丙氧基-3-甲基苯基)乙酮(3.2g，16.66mmol，產率84%)。LCMS(ESI)m/z 193.3[M+1]+。
B. 2-(4-異丙氧基-3-甲基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯. 向1-(4-異丙氧基-3-甲基苯基)乙酮(3.2g，16.66mmol)於吡啶(15mL)中之攪拌溶液中添加二氧化硒(4.6g，41.66mmol)且在100℃下攪拌16h。用二氯甲烷(30mL)稀釋反應混合物且經由矽藻土墊過濾。在0℃下向濾液中添加氯甲酸乙酯(9mL)且在室溫下攪拌3h。用1N鹽酸水溶液中和反應混合物(達pH-4)且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2-(4-異丙氧基-3-甲基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(2.5g，10.0mmol，產率60%)。LCMS(ESI)m/z 251.28[M+1]+。
C. 2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-3-甲基苯基)乙酸乙酯. 使2-(4-異丙氧基-3-甲基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(500mg，2.00mmol)之攪拌溶液與三氟化二乙基胺基硫(2.5g，15.26mmol)反應且在室溫下攪拌16h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×30mL)、鹽水(30mL)洗滌合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-3-甲基苯基)乙酸乙酯(450mg，1.65mmol，產率83%)。GCMS(m/z)272.2[M]+。
D. 2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-3-甲基苯基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-3-甲基苯基)乙酸乙酯(450mg，1.65mmol)於四氫呋喃-甲醇-水(20mL，1：1：1)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(208mg，4.96mmol)且在室溫下攪拌2h。濃縮反應混合物且用10%鹽酸水溶液(5mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合 併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-3-甲基苯基)乙酸(200mg，0.81mmol，產率50%)。LCMS(ESI)m/z 243.34[M-1]+。
E. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-3-甲基苯基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-3-甲基苯基)乙酸(200mg，0.81mmol)於吡啶(5mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加磷醯氯(0.3mL，2.45mmol)且在0-5℃下攪拌1h。接著，添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(253mg，0.81mmol)，且在室溫下攪拌1h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。用水(25mL)、鹽水(25mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析使用40-45%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-3-甲基苯基)乙醯胺(90mg，0.18mmol，產率22.0%)。LCMS(ESI)m/z 500.57[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.98(s,1H),9.52(br t,J=6.1Hz,1H),7.68(d,J=7.8Hz,1H),7.44-7.26(m,2H),7.06(d,J=8.3Hz,1H),5.11(dd,J=4.9,13.2Hz,1H),4.72-4.60(m,1H),4.50-4.20(m,4H),3.00-2.83(m,1H),2.67-2.54(m,1H),2.44-2.29(m,1H),2.14(s,3H),2.05-1.95(m,1H),1.29(d,J=6.4Hz,6H)。
實例64 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-氟-4-異丙氧基苯基)乙醯胺
A. 1-(3-氟-4-異丙氧基苯基)乙酮. 在室溫下向1-(3-氟-4-羥基苯基)乙酮(3.0g，19.46mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(8.0g，58.38mmol)、碘異丙烷(3.9g，23.35mmol)且在100℃下攪拌4h。用水(150mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到1-(3-氟-4-異丙氧基苯基)乙酮(3.1g，15.81mmol，產率81%)。LCMS(ESI)m/z 197.3[M+1]+。
B. 2-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯. 向1-(3-氟-4-異丙氧基苯基)乙酮(3.1g，15.81mmol)於吡啶(15mL)中之攪拌溶液中添加二氧化硒(4.6g，39.54mmol)且在100℃下攪拌16h。用二氯甲烷(30mL)稀釋反應混合物且經由矽藻土墊過濾。在0℃下向濾液中添加氯甲酸乙酯(9mL)且在室溫下攪拌3h。用1N鹽酸水溶液中和反應混合物(達pH-4)且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(2.5g，9.84mmol，產率62%)。LCMS(ESI)m/z 255.28[M+1]+。
C. 2,2-二氟-2-(3-氟-4-異丙氧基苯基)乙酸乙酯. 向2-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(1.2g，4.72mmol)之攪拌溶液中添加三氟化二乙基胺基硫(3.1g，19.23mmol)且在室溫下攪拌16h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-氟-4-異丙氧基苯基)乙酸乙酯(900mg，3.26mmol，產率69%)。GCMS(m/z)276.2[M]+。
D. 2,2-二氟-2-(3-氟-4-異丙氧基苯基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(3-氟-4-異丙氧基苯基)乙酸乙酯(900mg，3.26mmol)於四氫呋喃-甲醇-水(20mL，1：1：1)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(410mg，9.78mmol) 且在室溫下攪拌2h。濃縮反應混合物且用10%鹽酸水溶液(5mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-氟-4-異丙氧基苯基)乙酸(700mg，2.82mmol，產率87%)。LCMS(ESI)m/z 247.52[M-1]+。
E. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-氟-4-異丙氧基苯基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(3-氟-4-異丙氧基苯基)乙酸(300mg，1.20mmol)於吡啶(10mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加磷醯氯(0.4mL，3.62mmol)且在0-5℃下攪拌1h。接著，添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(374mg，1.20mmol)，且在室溫下攪拌1h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。用水(25mL)、鹽水(25mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析使用35-40%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-氟-4-異丙氧基苯基)乙醯胺(80mg，0.15mmol，產率13.0%)。LCMS(ESI)m/z 504.56[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.98(s,1H),9.60(br t,J=6.1Hz,1H),7.68(d,J=7.8Hz,1H),7.45-7.26(m,5H),5.10(dd,J=5.1,13.5Hz,1H),4.73(m,1H),4.50-4.23(m,4H),2.98-2.85(m,1H),2.67-2.55(m,1H),2.45-2.30(m,1H),2.04-1.95(m,1H),1.30(d,J=5.9Hz,6H)。
實例65 2-(3-氯-4-異丙氧基苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺
A. 1-(3-氯-4-異丙氧基苯基)乙酮. 向1-(3-氯-4-羥基苯基)乙酮(2.5g，14.62mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之攪拌溶液中依序添加2-碘丙烷(2.98g，17.54mmol)、碳酸鉀(5.04g，36.55mmol)且在90℃下攪拌16h。用冰水(40mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用水(30ml)、鹽水(30ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色液體狀之1-(3-氯-4-異丙氧基苯基)乙酮(2.3g，10.84mmol，產率74%)。MS(ESI)m/z 213.23[M]+。
B. 2-(3-氯-4-異丙氧基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯. 在室溫下向1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙酮(2g，8.26mmol)於吡啶(30ml)中之溶液中添加二氧化硒(2.69g，24.79mmol)。在100℃下攪拌反應混合物16小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾且用二氯甲烷(30mL)洗滌。在0℃下將氯甲酸乙酯(6mL)添加至濾液中且在室溫下攪拌4h。用冰水淬滅反應混合物且用二氯甲烷(3×30mL)萃取。用1N鹽酸鹽溶液(30mL)、鹽水(30mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色液體狀之2-(3-氯-4-異丙氧基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(1.8g，6.66mmol，產率80%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08(d,J=2.0Hz,1H),7.92(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.00(d,J=8.8Hz,1H),4.71(sep,J=6.2Hz,1H),4.44(q,J=6.8Hz,2H),1.44(d,J=6.5Hz,6H),1.38(t,J=7.2Hz,3H)。
C. 2-(3-氯-4-異丙氧基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯. 在0℃下將三氟化二乙胺基硫(1.47mL)添加至2-(3-氯-4-異丙氧基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(1g，3.7mmol)中且在室溫下攪拌16h。用碳酸氫鈉水溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用鹽水(15mL)洗滌合併之 有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(100-200矽膠，10%乙酸乙酯/石油醚)來純化所獲得之粗物質，得到呈無色液體狀之2-(3-氯-4-異丙氧基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(900mg，3.08mmol，產率89%)。MS(ESI)m/z 293.1[M+1]+。
D. 2-(3-氯-4-異丙氧基苯基)-2,2-二氟乙酸. 向2-(3-氯-4-異丙氧基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(0.45g，1.54mmol)於四氫呋喃：甲醇：水(15mL，1：1：1)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(195mg，4.54mmol)且在室溫下攪拌16h。減壓移除揮發物，且將所獲得之殘餘物溶解於水(10mL)中，用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。用1N鹽酸鹽溶液酸化水層且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用鹽水(10ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈半固體化合物狀之2-(3-氯-4-異丙氧基苯基)-2,2-二氟乙酸(300mg，1.13mmol，產率74%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.41(brs,1H),7.65(d,J=2.1Hz,1H),7.47(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),6.97(dd,J=5.1,8.7Hz,1H),4.62(sep,J=5.7Hz,1H),1.40(d,J=6.3Hz,6H)。
E. 2-(3-氯-4-異丙氧基苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺. 向2-(3-氯-4-異丙氧基苯基)-2,2-二氟乙酸(235mg，0.89mmol)於吡啶(6mL)中之冰冷溶液中逐滴添加氧氯化磷(0.23mL，2.43mmol)且在0-5℃下攪拌1h。接著，添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(250mg，0.81mmol)且在室溫下攪拌2h。用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化反應混合物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用水(15ml)、鹽水(15ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析(50-55%乙腈/0.1%甲酸水溶液)純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(3-氯-4-異丙氧基苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(60mg，0.11 mmol，產率14%)。MS(ESI)m/z 520.01[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.62(t,J=5.7Hz,1H),7.68(d,J=7.8Hz,1H),7.59(d,J=2.4Hz,1H),7.49(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),7.41(s,1H),7.37(d,J=8.1Hz,1H),7.31(d,J=8.7Hz,1H),5.11(dd,J=13.2,5.4Hz,1H),4.76(sep,J=6.3Hz,1H),4.45(d,J=5.7Hz,2H),4.42(d,J=18.0Hz,1H),4.28(d,J=17.7,1H),2.93-2.87(m,1H),2.63-2.57(m,1H),2.40-2.30(m,1H),2.04-1.94(m,1H),1.31(d,J=5.7Hz,6H)。
實例66 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺
A. 2,2-二氟-2-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯. 在室溫下向1-碘-2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯(1.0g，3.31mmol)於二甲亞碸(13mL)中之攪拌溶液中添加銅(546mg，8.60mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(0.638mL 4.96mmol)且在55℃下攪拌2h。用飽和氯化銨水溶液(50mL)中和反應混合物，且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2,2-二氟-2-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(900mg，3.02mmol，91%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.65-7.58(d,1H),7.18-7.02(m,2H),4.41-4.25(m,2H),2.43(s,3H),1.36-1.29(m,3H)。(在1H NMR中乙酸乙酯痕量指示連同產物一起)
B. 2,2-二氟-2-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(900mg，3.020mmol)於四氫呋 喃：甲醇：水混合物(30mL，1：1：1)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(634mg，15.106mmol)且在室溫下攪拌4h。濃縮反應混合物且用飽和硫酸氫鉀(25mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2,2-二氟-2-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(450mg，1.66mmol，產率55%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.65-7.49(d,J=9.2Hz,1H),7.20-7.16(m,2H),2.18(s,3H)。
C. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(261mg，0.968mmol)於吡啶中之冷(0℃)攪拌溶液中逐滴添加磷醯氯(0.27mL，2.906mmol)且在0-5℃下攪拌1h。接著向此反應混合物中添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.968mmol)且在室溫下攪拌30min。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析使用40-60%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺(60mg，0.114mmol，產率11%)。MS(ESI)m/z 526.52[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.99(s,1H),9.65(t,J=5.9Hz,1H),7.73-7.63(m,2H),7.46(s,1H),7.43-7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.38-7.32(m,2H),5.10(dd,J=13.2,5.1Hz,1H),4.52-4.28(m,4H),2.96-2.85(m,1H),2.68-2.53(m,1H),2.47-2.31(m,4H),2.08-1.94(m,1H)。
實例67 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二 氟-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺
A. 2-氟-1-碘-4-(三氟甲氧基)苯. 在室溫下向1-溴-2-氟-4-(三氟甲氧基)苯(500mg，1.93mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之攪拌溶液中添加碘化鈉(579mg，3.86mmol)、碘化銅(18mg，0.09mmol)及反-N,N'-二甲基環己-1,2-二胺(30mg，0.11mmol)，接著在110℃下加熱16h。用水(10mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用水(10ml)、鹽水(10ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈棕色液體狀之2-氟-1-碘-4-(三氟甲氧基)苯(400mg，1.3mmol，產率68%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.78(dd,J=8.4,6.9Hz,1H),6.98(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),6.84(d,J=8.3Hz,1H)。
B. 2,2-二氟-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯. 在室溫下向2-氟-1-碘-4-(三氟甲氧基)苯(1g，3.27mmol)於二甲亞碸(20mL)中之攪拌溶液中依序添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(0.6mL,4.9mmol)、銅(0.54g，8.49mmol)且在60℃下攪拌6h。用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化反應混合物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用水(15ml)、鹽水(15ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(20%乙酸乙酯/石油醚)純化所獲得之粗產物，得到呈無色液體狀之2,2-二氟-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(800mg，2.64mmol，產率81%)。MS(ESI)m/z 302.1[M]+。
C. 2,2-二氟-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(800mg，2.64mmol)於四氫呋喃：乙醇：水(15mL，1：1：1)之混合物中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(333mg，7.94mmol)且在室溫下攪拌4h。減壓移除揮發物，且將所獲得之粗物質溶解於水(15mL)中且用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。用1N 鹽酸鹽溶液酸化水層且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用鹽水(15ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈半固體化合物狀之2,2-二氟-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(450mg，1.64mmol，產率62%)。MS(ESI)m/z 298.1[M]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.70(dd,J=9.6Hz,1.6Hz,1H),7.14(d,J=7.9Hz,1H),7.06(dd,J=7.8Hz,1.8Hz,1H),5.02(brs,1H)。
D. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(274mg，1.55mmol)於吡啶(6mL)中之冰冷攪拌溶液中逐滴添加氧氯化磷(0.36mL，3.87mmol)且在0-5℃下攪拌1h。接著，用3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(400mg，1.29mmol)處理反應混合物且在室溫下攪拌2h。用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化反應混合物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用水(15ml)、鹽水(15ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析(50-55%乙腈/0.1%甲酸水溶液)純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺(60mg，0.11mmol，產率9%)。MS(ESI)m/z 529.6[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.99(s,1H),9.76(t,J=5.8Hz,1H),7.82(dd,J=8.4,8.3Hz,1H),7.70(d,J=7.5Hz,1H),7.63(d,J=11.4Hz,1H),7.48(s,1H),7.43-7.40(m,2H),5.11(dd,J=12.9,4.8Hz,1H),4.50(d,J=6.3Hz,2H),4.46(t,J=17.7Hz,1H),4.31(d,J=17.4,1H),2.90-2.63(m,1H),2.63-2.56(m,1H),2.42-2.27(m,1H),2.02-1.98(m,1H)。
實例68 2-(5-氯吡啶-2-基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉- 5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺
A. 2-(5-氯吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯. 在室溫下向5-氯-2-碘吡啶(1.0g，4.18mmol)於二甲亞碸(11mL)中之攪拌溶液中添加銅(690mg，10.86mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.01g，5.01mmol)且在55℃下攪拌6h。用飽和氯化銨水溶液中和反應混合物，且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2-(5-氯吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(700mg，2.98mmol，70%)。GCMS(m/z)235.1[M]+。
B. 2-(5-氯吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸. 向2-(5-氯吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(800mg，3.40mmol)於四氫呋喃：甲醇：水混合物(30mL，1：1：1)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(429mg，10.21mmol)且在室溫下攪拌4h。濃縮反應混合物且用飽和硫酸氫鉀(20mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。用鹽水(25mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2-(5-氯吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸(400mg，1.94mmol，產率57%)。MS(ESI)m/z 208.30[M+1]+。
C. 2-(5-氯吡啶-2-基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺. 向2-(5-氯吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸(200mg，0.96mmol)於吡啶(20mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中逐滴添加磷醯氯(443mg，2.89mmol)且在0-5℃下攪拌30min。接著向此反應混合物中添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.96mmol)在室溫下攪拌1h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由 Reveleris C-18逆相管柱層析使用40-45%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之2-(5-氯吡啶-2-基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(65mg，0.14mmol，產率14%)。MS(ESI)m/z 462.69[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ=10.99(s,1H),9.69(t,J=5.9Hz,1H),8.81(d,J=2.2Hz,1H),8.19(dd,J=2.6,8.4Hz,1H),7.85(d,J=8.4Hz,1H),7.72(d,J=8.1Hz,1H),7.50(s,1H),7.44(d,J=7.7Hz,1H),5.11(dd,J=5.0,13.0Hz,1H),4.56-4.27(m,4H),3.00-2.84(m,1H),2.74-2.55(m,1H),2.45-2.22(m,1H),2.09-1.91(m,1H)。
實例69 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙醯胺
A. 5-氟-2-碘吡啶. 在室溫下向2-溴-5-氟吡啶(2.5g，14.2mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之攪拌溶液中依序添加碘化鈉(4.26g，28.4mmol)、碘化銅(135mg，0.71mmol)、反-N,N-二甲基環己-1,2-二胺(0.24mL，1.56mmol)且在110℃下攪拌16h。用水(30mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。用水(25mL)、鹽水(25mL)洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈棕色液體狀之5-氟-2-碘吡啶(2.2g，9.86mmol，產率71%)。LCMS(m/z)224.3[M+]。
B. 2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸乙酯. 在室溫下向5-氟-2-碘吡啶(300mg，1.34mmol)於二甲亞碸(3.4mL)中之攪拌溶液中依序添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(409mg，2.02mmol)、銅(22mg，3.49mmol)且在60℃下攪拌6h。用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化反應混合物且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用水(10ml)、鹽水(10ml)洗滌合併之有機 層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(20%乙酸乙酯/石油醚)來純化所獲得之粗物質，得到呈無色液體狀之2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸乙酯(200mg，0.72mmol，產率54%)。MS(ESI)m/z 278[M]+。
C. 2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸乙酯(250mg，1.14mmol)於四氫呋喃：甲醇：水之混合物(10mL，1：1：1)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(144mg，3.42mmol)且在室溫下攪拌4h。減壓移除揮發物，且將所獲得之粗物質溶解於水(10mL)中，用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。用1N鹽酸鹽溶液酸化水層且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用鹽水(10ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈半固體化合物狀之2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸(150mg，0.78mmol，產率69%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.56(s,1H),8.37(brs,1H),7.84(dd,J=8.8Hz,4.4Hz,1H),7.64(ddd,J=10.8Hz,8.8Hz,2.4Hz,1H)。
D. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸(221mg，1.16mmol)於吡啶(6mL)中之冰冷溶液中逐滴添加氧氯化磷(0.27mL，2.91mmol)且在0-5℃下攪拌1h。接著，添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)且在室溫下攪拌2h。用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化反應混合物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用水(15ml)、鹽水(15ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析(50-55%乙腈/0.1%甲酸水溶液)純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙醯胺(60mg，0.11mmol，產率14%)。MS(ESI)m/z 446.7[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s, 1H),9.67(t,J=5.7Hz,1H),8.76(d,J=2.4Hz,1H),8.01-7.89(m,2H),7.71(d,J=7.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.45(d,J=8.1Hz,1H),5.11(dd,J=13.5,5.1Hz,1H),4.50(d,J=5.4Hz,2H),4.47(d,J=17.4Hz,1H),4.32(d,J=17.1,1H),2.98-2.84(m,1H),2.66-2.58(m,1H),2.43-2.30(m,1H),2.02-1.94(m,1H)。
實例70 2-(2,4-二氟苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺
A. 2-(2,4-二氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯. 向2,4-二氟-1-碘苯(800mg，3.33mmol)於二甲亞碸(10mL)中之攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.01g，4.99mmol)、銅(550mg，8.65mmol)且在55℃下攪拌6h。用飽和氯化銨水溶液中和反應混合物，且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色液體狀之2-(2,4-二氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(400mg，1.69mmol，51%)。GCMS：236.1[M]+。
B. 2-(2,4-二氟苯基)-2,2-二氟乙酸. 向2-(2,4-二氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(400mg，1.69mmol)於乙醇：四氫呋喃：水(10mL，1：1：1)中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(214mg，5.08mmol)且在室溫下攪拌4h。濃縮反應混合物且用飽和硫酸氫鉀(20mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用鹽水(25mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2-(2,4-二氟苯基)-2,2-二氟乙酸(250mg，1.20mmol，產率71%)。MS(ESI)m/z 207.43[M-1]+
C. 2-(2,4-二氟苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異 吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺. 向3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中依序添加2-(2,4-二氟苯基)-2,2-二氟乙酸(202mg，0.97mmol)、二異丙基乙胺(0.52mL，2.91mmol)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽(480mg，1.26mmol)且在室溫下攪拌16h。用水(100mL)稀釋反應混合物且過濾所獲得之固體，用乙醚(20mL)洗滌，乾燥且藉由管柱層析(100-200二氧化矽)使用4%甲醇/二氯甲烷作為溶離劑來純化，得到呈灰白色固體狀之2-(2,4-二氟苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(60mg，0.129mmol，產率13%)。MS(ESI)m/z 463.68[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.98(s,1H),9.72(br t,J=5.9Hz,1H),7.78-7.65(m,2H),7.55-7.34(m,3H),7.29-7.18(m,1H),5.11(br dd,J=5.1,13.2Hz,1H),4.56-4.16(m,4H),3.08-2.80(m,1H),2.75-2.59(m,1H),2.44-2.32(m,1H),2.06-1.92(m,1H)。
實例71 2-(4-溴苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺
A. 2-(4-溴苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯. 在室溫下向1-溴-4-碘苯(300mg，2.81mmol)於二甲亞碸(3mL)中之攪拌溶液中依序添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(324mg，1.6mmol)、銅粉末(175mg，2.75mmol)且在55℃下攪拌6h。用碳酸氫鈉水溶液鹼化反應混合物且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用水(10ml)、鹽水(10ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(20%乙酸乙酯/石油醚)來 純化所獲得之粗物質，得到呈無色液體狀之2-(4-溴苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(200mg，0.72mmol，產率25%)。GCMS(ESI)m/z 278.1[M]+
B. 2-(4-溴苯基)-2,2-二氟乙酸. 向2-(4-溴苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(200mg，0.72mmol)於四氫呋喃：甲醇：水之混合物(15mL，1：1：1)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(90mg，2.15mmol)且在室溫下攪拌4h。減壓移除揮發物，且將所獲得之殘餘物溶解於水(15mL)中，用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。用1N鹽酸鹽溶液酸化水層且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用鹽水(10ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮溶劑，得到呈半固體化合物狀之2-(4-溴苯基)-2,2-二氟乙酸(150mg，0.60mmol，產率84%)。MS(ESI)m/z 251.43[M-H]+
C. 2-(4-溴苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺. 向2-(4-溴苯基)-2,2-二氟乙酸(291mg，1.16mmol)於吡啶(6mL)中之冰冷溶液中逐滴添加氧氯化磷(0.27mL，2.9mmol)且在0-5℃下攪拌1h。接著將3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)添加至反應混合物中且在室溫下攪拌2h。用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化反應混合物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用水(15ml)、鹽水(15ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析(50-55%乙腈/0.1%甲酸水溶液)純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(4-溴苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(50mg，0.098mmol，產率10%)。MS(ESI)m/z 505.6[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.99(s,1H),9.68(t,J=5.8Hz,1H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.68(d,J=7.8Hz,1H),7.54(d,J=8.7Hz,2H),7.39(s,1H),7.36(d,J=8.1Hz,1H),5.10(dd,J=13.2,4.8Hz,1H),4.45(d,J=6.0Hz,2H),4.43(d,J=18.1Hz,1H),4.28(d,J=17.4Hz,1H),2.96-2.86(m,1H),2.63-2.49 (m,1H),2.41-2.30(m,1H),2.07-1.94(m,1H)。
實例72 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙醯胺
A. 1-碘-2-(2-甲氧基乙氧基)苯. 在室溫下向2-碘苯酚(1g，4.54mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之攪拌溶液中依序添加碳酸鉀(1.88g，13.64mmol)、碘化鉀(0.07g，0.45mmol)及1-溴-2-甲氧基乙烷(0.46mL，4.99mmol)且在70℃下攪拌16h。用水(15mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用水(15ml)、鹽水(15ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色液體狀之1-碘-2-(2-甲氧基乙氧基)苯(0.8g，2.87mmol，產率84%)。GCMS(m/z)278.1[M+]。
B. 2,2-二氟-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酸乙酯. 在室溫下向1-碘-2-(2-甲氧基乙氧基)苯(800mg，2.87mmol)於二甲亞碸(15mL)中之攪拌溶液中依序添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(0.42mL,4.31mmol)、銅粉末(470mg，7.46mmol)且在60℃下攪拌6h。用水淬滅反應混合物且經由矽藻土墊過濾。用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化濾液且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用水(15ml)、鹽水(15ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(20%乙酸乙酯/石油醚)純化所獲得之粗物質，得到呈無色液體狀之2,2-二氟-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酸乙酯(460mg，1.37mmol，產率24%)。MS(ESI)m/z 274.2[M]+。
C. 2,2-二氟-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酸乙酯(450mg，1.64mmol)於四氫呋喃：乙醇：水混合物(15mL，1：1：1)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(206mg，4.92mmol)且在室溫下攪拌4h。減壓移除揮發物，且將所獲得之粗物質溶解於水(10mL)中，用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。用1N鹽酸鹽溶液酸化水層且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用鹽水(10ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈半固體化合物狀之2,2-二氟-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酸(290mg，1.17mmol，產率72%)。MS(ESI)m/z 247.28[M+H]+。
D. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酸(262mg，1.07mmol)於吡啶(9mL)中之冰冷溶液中逐滴添加氧氯化磷(0.27mL，2.9mmol)且在0-5℃下攪拌1h。接著，用3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)處理反應混合物且在室溫下攪拌2h。用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化反應混合物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用水(15ml)、鹽水(15ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮溶劑。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析(50-55%乙腈/0.1%甲酸水溶液)純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙醯胺(60mg，0.12mmol，產率12%)。MS(ESI)m/z 502.34[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.99(s,1H),9.23(t,J=5.6Hz,1H),7.71(d,J=8.1Hz,1H),7.55(dd,J=9.6,1.5Hz,1H),7.52-7.48(m,2H),7.45(d,J=8.1Hz,1H),7.15(d,J=8.4Hz,1H),7.07(dd,J=7.8,7.2Hz,1H),5.11(dd,J=13.5,5.1Hz,1H),4.47(d,J=6.3Hz,2H),4.45(d,J=15.9Hz,1H),4.31(d,J=17.4Hz,1H),4.05 (t,J=4.8Hz,2H),3.45(t,J=5.1Hz,2H),3.24(s,3H),2.96-2.86(m,1H),2.66-2.57(m,1H),2.45-2.30(m,1H),2.04-1.94(m,1H)。
實例73 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(1-羥基環己基)乙醯胺
A. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(1-羥基環己基)乙醯胺. 將3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲磺酸(0.050g，0.135mmol)(0.050g，0.113mmol)置於具有2,2-二氟-2-(1-羥基環己基)乙酸(0.026g，0.135mmol)、二異丙基乙胺(0.071mL，0.406mmol)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽(0.057g，0.149mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)之小瓶中。在40℃下攪拌反應混合物18h。將反應混合物溶解於二甲亞碸中且使用逆相半製備型HPLC(5-100%乙腈+0.1%甲酸/水+0.1%甲酸，經20min)純化。合併含有所需產物之溶離份且減壓移除揮發性有機物得到呈白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(1-羥基環己基)乙醯胺(0.041g，0.091mmol，產率67.4%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.97(s,1H),9.04(t,J=6.15Hz,1H),7.68(d,J=7.88Hz,1H),7.50(s,1H),7.43(d,J=7.88Hz,1H),5.19(s,1H),5.10(dd,J=5.04,13.24Hz,1H),4.40-4.47(m,3H),4.27-4.34(m,1H),2.86-2.96(m,1H),2.57-2.63(m,1H),2.40(qd,J=4.57,13.19Hz,1H),2.00(dtd,J=2.05,5.28,12.61Hz,1H),1.70(d,J=12.30Hz,2H),1.45-1.61(m,5H),1.34-1.43(m,2H),1.00-1.13 (m,1H).MS(ESI)m/z 450.2[M+1]+。
實例74 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(1-羥基環戊基)乙醯胺
A. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(1-羥基環戊基)乙醯胺. 將3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲磺酸(0.050g，0.135mmol)(0.050g，0.113mmol)置於具有2,2-二氟-2-(1-羥基環戊基)乙酸(0.024g，0.135mmol)、二異丙基乙胺(0.071mL，0.406mmol)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽(0.057g，0.149mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)之小瓶中。在40℃下攪拌反應混合物18h。將反應混合物溶解於二甲亞碸中且使用逆相半製備型HPLC(5-100%乙腈+0.1%甲酸/水+0.1%甲酸，經20min)純化。合併含有所需產物之溶離份且減壓移除揮發性有機物得到呈白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(1-羥基環戊基)乙醯胺(0.044g，0.101mmol，產率74.7%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.97(s,1H),9.10(t,J=6.15Hz,1H),7.68(d,J=7.57Hz,1H),7.49(s,1H),7.43(d,J=7.88Hz,1H),5.35(s,1H),5.10(dd,J=5.20,13.40Hz,1H),4.40-4.49(m,3H),4.27-4.33(m,1H),2.91(ddd,J=5.36,13.79,17.42Hz,1H),2.57-2.63(m,1H),2.39(qd,J=4.57,13.29Hz,1H),2.00(dtd,J=2.36,5.26,12.65Hz,1H),1.88-1.96(m,2H),1.62-1.76(m,4H),1.52-1.60(m,2H).MS(ESI)m/z 436.2[M+1]+。
實例75 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺
A. 4-碘-2-甲基-1-(三氟甲氧基)苯. 在室溫下向4-溴-2-甲基-1-(三氟甲氧基)苯(1g，3.92mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之攪拌溶液中添加碘化鈉(1.17g，7.84mmol)、碘化銅(37.3mg，0.19mmol)、反-N,N'-二甲基環己-1,2-二胺(61.3mg，0.43mmol)且在110℃下攪拌16h。用水(50mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色液體狀之4-碘-2-甲基-1-(三氟甲氧基)苯(1.0g，3.31mmol，84%)。GCMS(m/z)302[M+]。
B. 2,2-二氟-2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯. 使4-碘-2-甲基-1-(三氟甲氧基)苯(1.0g，3.31mmol)於二甲亞碸(10mL)中之攪拌溶液與2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(802mm,3.97mmol)、銅(547mg，8.61mmol)反應且在55℃下攪拌6h。用飽和氯化銨水溶液中和反應混合物，且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色液體狀之2,2-二氟-2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(700mg，2.35mmol，70%)。GCMS(m/z)298.1[M]+。
C. 2,2-二氟-2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(700mg，2.35mmol)於乙醇：四氫呋喃：水(15mL，1：1：1)中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(296mg，7.05mmol)且在室溫下攪拌4h。濃縮反應混合物且用飽和硫酸氫鉀(20 mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。用鹽水(25mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(400mg，1.48mmol，產率63%)。MS(ESI)m/z 269.45[M-1]+。
D. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(200mg，0.74mmol)於吡啶(20mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中逐滴添加磷醯氯(340mg，2.22mmol)且在0-5℃下攪拌1h，接著添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(229mg，0.74mmol)且在室溫下攪拌30min。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析使用40-50%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺(80mg，0.15mmol，產率20%)。MS(ESI)m/z 526.26[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMS)-d6)δ=10.98(s,1H),9.68(t,J=6.1Hz,1H),7.68(d,J=7.9Hz,1H),7.62(s,1H),7.57-7.47(m,2H),7.42(s,1H),7.37(d,J=7.9Hz,1H),5.10(dd,J=5.2,13.4Hz,1H),4.49-4.25(m,4H),2.98-2.85(m,1H),2.69-2.55(m,1H),2.44-2.34(m,1H),2.33(s,3H),2.05-1.94(m,1H)。
實例76 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2-(3-乙氧基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙醯胺
A. 3-乙氧基-2-碘吡啶. 在室溫下向2-碘吡啶-3-醇(1g，4.52mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(0.936g，6.78mmol)且攪拌10min。在室溫下向此反應混合物中添加碘乙烷(1.41g，9.04mmol)且在80℃下攪拌2h。用水(50mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(矽膠100-200)100%己烷作為溶離劑純化所得殘餘物，得到呈棕色液體狀之3-乙氧基-2-碘吡啶(1g，4.0mmol，產率88.8%)。LCMS(ESI)m/z 251.1[M]+。
B. 2-(3-乙氧基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯. 向3-乙氧基-2-碘吡啶(1.0g，4.01mmol)於二甲亞碸(20mL)中之攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.6mL,8.03mmol)、銅(0.66g，10.44mmol)且在55℃下攪拌16h。用飽和氯化銨水溶液中和反應混合物，且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用水(2×100mL)、鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色液體狀之2-(3-乙氧基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(800mg，3.26mmol，81%)。LCMS(ESI)m/z 246.1[M]+。
C. 2-(3-乙氧基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸. 向2-(3-乙氧基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(800mg，3.26mmol)於甲醇：四氫呋喃：水(9mL，1：1：1)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(410mg，9.78mmol)且在室溫下攪拌2h。濃縮反應混合物，用10%硫酸氫鉀水溶液(10mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用鹽水(20mL) 洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色半固體狀之2-(3-乙氧基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸(500mg，2.13mmol，產率88%)。反應混合物未經進一步純化即放入下一步驟中。
D. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2-(3-乙氧基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙醯胺. 向2-(3-乙氧基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸(252mg，1.16mmol)於吡啶(20mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中逐滴添加磷醯氯(446.4mg，2.91mmol)且在0-5℃下攪拌30min。接著向此反應混合物中添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)且在室溫下攪拌2h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相Grace管柱層析使用45-50%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2-(3-乙氧基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙醯胺(60mg，0.12mmol，產率13%)。LCMS(ESI)m/z 473.29[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.98(s,1H),9.41(br t,J=6.3Hz,1H),8.22(dd,J=1.1,4.4Hz,1H),7.72(d,J=7.9Hz,1H),7.66-7.61(m,1H),7.59-7.53(m,2H),7.48(d,J=7.9Hz,1H),5.12(dd,J=5.6,13.2Hz,1H),4.53-4.27(m,4H),4.08(q,J=7.2,2H),2.99-2.86(m,1H),2.70-2.56(m,1H),2.47-2.32(m,1H),2.05-1.96(m,1H),1.19(t,J=7.2Hz,3H)。
實例77 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-甲基吡啶-2-基)乙醯胺
A. 2,2-二氟-2-(3-甲基吡啶-2-基)乙酸乙酯. 向2-碘-3-甲基吡啶(0.7g，3.19mmol)於二甲亞碸(20mL)中之攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(0.8mL,6.39mmol)、銅(0.52g，8.29mmol)且在50℃下攪拌16h。用飽和氯化銨水溶液中和反應混合物，且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色液體狀之2,2-二氟-2-(3-甲基吡啶-2-基)乙酸乙酯(500mg，2.32mmol，73%)。GCMS(m/z)215.2。
B. 2,2-二氟-2-(3-甲基吡啶-2-基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(3-甲基吡啶-2-基)乙酸乙酯(500mg，2.32mmol)於甲醇/四氫呋喃/水混合物(9mL，1：1：1)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(327mg，6.97mmol)且在室溫下攪拌2h。濃縮反應混合物且用10%硫酸氫鉀水溶液(10mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色半固體狀之2,2-二氟-2-(3-甲基吡啶-2-基)乙酸(400mg，2.13mmol，產率88%)。MS(ESI)m/z 188.31。
C. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-甲基吡啶-2-基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(3-甲基吡啶-2-基)乙酸(300mg，1.60mmol)於吡啶(20mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中逐滴添加磷醯氯(735mg，4.80mmol)且在0-5℃下攪拌30min。接著向反應混合物中添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(395mg，1.60mmol)且在室溫下攪拌2h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥且濃 縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析使用45-50%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-甲基吡啶-2-基)乙醯胺(40mg，0.09mmol，產率7%)。MS(ESI)m/z 443.30[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.99(s,1H),9.45(br t,J=6.1Hz,1H),8.51(br d,J=3.9Hz,1H),7.84(br d,J=7.8Hz,1H),7.72(d,J=7.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.51(br d,J=7.8Hz,2H),5.19-5.03(m,1H),4.58-4.28(m,4H),2.92-2.85(m,1H),2.68-2.54(m,1H),2.45-2.30(m,4H),2.10-1.92(m,1H)。
實例78 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙醯胺
A. 2-碘-5-甲基吡啶. 在室溫下向2-溴-5-甲基吡啶(2g，11.63mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中之攪拌溶液中添加碘化鈉(3.4g，23.24mmol)、碘化銅(110mg，0.58mmol)、反-N,N'-二甲基環己-1,2-二胺(180mg，1.26mmol)且在110℃下於密封管中攪拌16h。用水(30mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用水(2×20mL)、鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色液體狀之2-碘-5-甲基吡啶(1.3g，5.93mmol，產率52%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.2(s,1H),7.6-7.56(d,J=8.1Hz,1H),7.18-7.12(m,1H),2.3-2.25(s,1H)。
B. 2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酸乙酯. 向2-碘-5-甲基吡啶(1g，4.56mmol)於二甲亞碸(20mL)中之攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟 乙酸乙酯(1.2mL,9.13mmol)、銅(0.75g，11.85mmol)且在50℃下攪拌16h。用飽和氯化銨水溶液中和反應混合物，且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色液體狀之2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酸乙酯(600mg，2.72mmol，60%)。GCMS(m/z)215.0
C. 2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酸乙酯(500mg，2.32mmol)於甲醇/四氫呋喃/水混合物(9mL，1：1：1)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(327mg，6.97mmol)且在室溫下攪拌2h。濃縮反應混合物且用10%硫酸氫鉀水溶液(10mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色半固體狀之2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酸(350mg，1.87mmol，產率87%)。MS(ESI)m/z 188.39。
D. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酸(180mg，0.97mmol)於吡啶(20mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中逐滴添加磷醯氯(0.2mL，2.91mmol)且在0-5℃下攪拌30min。接著向此反應混合物中添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)且在室溫下攪拌2h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析使用45-50%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙醯胺(64mg，0.14mmol，產率13%)。MS(ESI)m/z 443.30[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.99(s,1H),9.60(br t, J=5.9Hz,1H),8.55(bs,1H),7.88-7.98(m,1H),7.69-7.63(t,J=8.6Hz,2H),7.52(s,1H),7.49-7.40(m,1H),5.11(dd,J=5.1,13.5Hz,1H),4.59-4.21(m,4H),2.98-2.85(m,1H),2.68-2.53(m,1H),2.45-2.39(m,4H),2.06-1.97(m,1H)。
實例79 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2-(2-乙氧基-6-氟苯基)-2,2-二氟乙醯胺
A. 1-乙氧基-3-氟-2-碘苯. 在室溫下向2-溴-1-乙氧基-3-氟苯(1g，4.58mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中之攪拌溶液中添加碘化鈉(1.37g，9.17mmol)、碘化銅(43.6mg，0.22mmol)、反-N,N'-二甲基環己-1,2-二胺(71.2mg，0.504mmol)且在110℃下於密封管中攪拌16h。用水(100mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色液體狀之1-乙氧基-3-氟-2-碘苯(1g，5.93mmol，產率52%)。GC-MS(ESI)m/z 266。
B. 2-(2-乙氧基-6-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯. 向1-乙氧基-3-氟-2-碘苯(1g，3.17mmol)於二甲亞碸(20mL)中之攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.53g，7.54mmol)、銅(0.62g，9.80mmol)且在50℃下攪拌16h。用飽和氯化銨水溶液中和反應混合物，且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×20mL)、鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色液體狀之2-(2-乙氧基-6-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(800mg，3.05mmol，81%)。GC-MS(ESI)m/z 262.2
C. 2-(2-乙氧基-6-氟苯基)-2,2-二氟乙酸. 向2-(2-乙氧基-6-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(500mg，2.32mmol)於乙醇/四氫呋喃/水混合物(9mL，1：1：1)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(327mg，6.97mmol)且在室溫下攪拌2h。濃縮反應混合物且用10%硫酸氫鉀水溶液(10mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色半固體狀之2-(2-乙氧基-6-氟苯基)-2,2-二氟乙酸(400mg，1.70mmol，產率56%)。LCMS(ESI)m/z 233.4[M-1]-。
D. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酸(272mg，1.16mmol)於吡啶(20mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中逐滴添加磷醯氯(0.3mL，2.91mmol)且在0-5℃下攪拌30min。接著向此反應混合物中添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)且在室溫下攪拌2h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相Grace管柱層析使用45-50%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙醯胺(60mg，0.12mmol，產率12%)。LCMS(ESI)m/z 490.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.98(s,1H),9.36(br t,J=6.1Hz,1H),7.71(d,J=7.6Hz,1H),7.54-7.47(m,3H),7.45(d,J=7.6Hz,1H),7.00-6.84(m,1H),5.11(br dd,J=5.0,13.3Hz,1H),4.52-4.27(m,4H),3.99(q,J=7.0Hz,1H),3.04-2.82(m,1H),2.71-2.54(m,1H),2.46-2.28(m,1H),2.04-1.94(m,1H),1.14(t,J=7.0Hz,1H)。
實例80 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4'-氟聯二苯-4-基)乙醯胺
A. 1-(4'-氟聯二苯-4-基)乙酮. 向1-(4-溴苯基)乙酮(2g，10.05mmol)於甲苯/乙醇(10mL，2：1)中之溶液中依序添加4-氟苯基酸(1.68g，12.06mmol)、碳酸鉀(3.46g，25.12mmol)且脫氣10min。反應混合物中進一步裝入肆(三苯基膦)鈀(0)(1.16mg，1.005mmol)且再脫氣10min且在80℃下於密封管中加熱6h。使反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土墊過濾。用冷水稀釋濾液，且用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。用水(10ml)、鹽水(10ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(100-200矽膠，30%乙酸乙酯/己烷)純化所獲得之殘餘物，得到呈灰白色固體狀之1-(4'-氟聯二苯-4-基)乙酮(1g，4.67mmol，產率48%)。MS(ESI)m/z 215.27[M+1]+。
B. 2-(4'-氟聯二苯-4-基)-2-側氧基乙酸乙酯. 在室溫下向1-(4'-氟聯二苯-4-基)乙酮(1.5g，7.009mmol)於吡啶(10ml)中之攪拌溶液中添加二氧化硒(1.94g，17.52mmol)。在100℃下攪拌反應混合物16h。反應混合物經由矽藻土墊過濾且用二氯甲烷(15mL)洗滌。在0℃下將氯甲酸乙酯(15mL)添加至濾液中且在室溫下攪拌4h。用冰水淬滅反應混合物且用二氯甲烷(3×10mL)萃取。用1N鹽酸鹽(15mL)、鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色液體狀之2-(4'-氟聯二苯-4-基)-2-側氧基乙酸乙酯(900mg，3.308mmol，產率47%)。MS(ESI)m/z 273.51[M+1]+。
C. 2,2-二氟-2-(4'-氟聯二苯-4-基)乙酸乙酯. 在0℃下將2-(4'-氟聯 二苯-4-基)-2-側氧基乙酸乙酯(1g，3.676mmol)一次性添加至三氟化二乙基胺基硫(1.4mL)中且在室溫下攪拌16h。用碳酸氫鈉水溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(使用(100-200)矽膠，10%乙酸乙酯/石油醚]來純化所獲得之粗物質，得到呈無色液體狀之2,2-二氟-2-(4'-氟聯二苯-4-基)乙酸乙酯(800mg，2.72mmol，產率80%)。GCMS(ESI)m/z 294[M+1]+。
D. 2,2-二氟-2-(4'-氟聯二苯-4-基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(4'-氟聯二苯-4-基)乙酸乙酯(900mg，3.06mmol)於四氫呋喃：甲醇：水混合物(12mL，1：1：1)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(385mg，9.18mmol)且在室溫下攪拌4h。減壓濃縮反應混合物且將所獲得之殘餘物溶解於水(10mL)中，用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。用1N鹽酸鹽溶液酸化水層且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用鹽水(10ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈半固體化合物狀之2,2-二氟-2-(4'-氟聯二苯-4-基)乙酸(400mg，2.91mmol，產率44%)。粗物質未經純化即用於下一步驟中。
E. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4'-氟聯二苯-4-基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(4'-氟聯二苯-4-基)乙酸(266mg，1.16mmol)於吡啶(15mL)中之冰冷溶液中逐滴添加氧氯化磷(445mL，2.91mmol)且在0-5℃下攪拌1h。接著，將3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)添加至反應混合物中且在室溫下攪拌1h。用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化反應混合物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用鹽水(15mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析(50-55%乙腈/0.1%甲酸水溶液)純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉- 5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4'-氟聯二苯-4-基)乙醯胺(60mg，0.114mmol，產率11%)。MS(ESI)m/z 522.46[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.98(s,1 H),9.68(t,J=5.8Hz,1 H),7.86-7.72(m,4H),7.72-7.62(m,3H),7.43-7.28(m,4H),5.09(dd,J=13.2,5.1Hz,1H),4.47(d,J=5.7Hz,2H),4.38(d,J=17.1Hz,1H),4.24(d,J=17.1Hz,1H),3.00-2.81(m,1H),2.64-2.53(m,1H),2.38-2.20(m,1H),2.03-1.90(m,1H)。
實例81 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2,2-二氟乙醯胺
A. 1-(2-乙氧基-5-氟苯基)乙酮. 向1-(5-氟-2-羥基苯基)乙酮(500mg，3.24mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中之攪拌溶液中依序添加乙基溴(607mg，3.89mmol)、碳酸鉀(1.11g，8.10mmol)且在90℃下攪拌16h。用冰水(15mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用水(10ml)、鹽水(10ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色液體狀之1-(2-乙氧基-5-氟苯基)乙酮(350mg，1.36mmol，產率20%)。MS(ESI)m/z 183.34[M+1]+。
B. 2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-側氧基乙酸乙酯. 在室溫下向1-(2-乙氧基-5-氟苯基)乙酮(2g，10.99mmol)於吡啶(10mL)中之攪拌溶液中添加二氧化硒(3.05g，27.47mmol)，在100℃下加熱16h。反應混合物經由矽藻土墊過濾且用二氯甲烷(15mL)洗滌。在0℃下將4mL氯甲酸乙酯添加至濾液中且在室溫下攪拌4h。用冰水淬滅反應混合物且用二氯甲烷(3×30mL)萃取。用1N鹽酸鹽溶液(30mL)、鹽水(30mL) 洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色液體狀之2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(1.7g，7.08mmol，產率75%)。未經進一步純化即用於下一步驟中。
C. 2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯. 在0℃下將2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(1g，4.16mmol)添加至三氟化二乙胺基硫(2mL)中且在室溫下攪拌16h。用碳酸氫鈉水溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(100-200矽膠，10%乙酸乙酯/石油醚)來純化所獲得之粗物質，得到呈無色液體狀之2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(800mg，3.05mmol，產率73%)。MS(ESI)m/z 262.2[M]+。
D. 2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2,2-二氟乙酸. 向2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(600mg，2.29mmol)於四氫呋喃：甲醇：水之混合物(12mL，1：1：1)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(288mg，6.87mmol)且在室溫下攪拌16h。減壓移除揮發物，且將所獲得之殘餘物溶解於水(10mL)中且用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。用1N鹽酸鹽溶液酸化水層且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用鹽水(10ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮溶劑，得到呈半固體化合物狀之2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2,2-二氟乙酸(310mg，1.32mmol，產率87%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.38(dd,J=8.8,3.2Hz,1H),7.16(ddd,J=11.2,8.8,3.2Hz,1H),6.91(dd,J=9.2,4.4Hz,1H),4.08(q,J=7.2Hz,2H),2.68(brs,1H),1.39(t,J=6.8Hz,3H)。
E. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2,2-二氟乙醯胺. 向2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2,2-二氟乙酸(151mg，0.65mmol)於吡啶(9mL)中之冰冷溶液中逐滴添加氧氯化磷(0.18mL，1.94mmol)且在0-5℃下攪拌1h。接著，將3-(5- (胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(200mg，0.65mmol)添加至反應混合物中且在室溫下攪拌1h。用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化反應混合物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用鹽水(15mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析(50-55%乙腈/0.1%甲酸水溶液)純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2,2-二氟乙醯胺(55mg，0.11mmol，產率17%)。MS(ESI)m/z 490.1[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.38(t,J=5.6Hz,1H),7.70(d,J=7.5Hz,1H),7.50(s,1H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),7.39-7.34(m,2H),7.19-7.11(m,1H),5.11(dd,J=13.2,5.1Hz,1H),4.47(d,J=6.6Hz,2H),4.45(d,J=16.5Hz,1H),4.31(d,J=17.7,1H),3.97(q,J=6.9Hz,2H),2.96-2.85(m,1H),2.67-2.55(m,1H),2.45-2.30(m,1H),2.04-1.94(m,1H),1.11(t,J=7.2Hz,3H)。
實例82 2-環戊基-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺
A. 2,2-二氟-2-(1-羥基環戊基)乙酸乙酯. 在0℃下向環戊酮(1g，11.90mmol)於四氫呋喃(20mL)中之攪拌溶液中依序添加無水氯化鈰(III)(0.06g，0.24mmol)、活化鋅粉塵(0.93g，14.28mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(2.01mL，15.47mmol)且在室溫下攪拌16h。用水(20mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮溶劑且 藉由矽膠管柱層析(30%乙酸乙酯/石油醚)來純化所獲得之粗物質，得到呈無色液體狀之2,2-二氟-2-(1-羥基環戊基)乙酸乙酯(0.55g，2.40mmol，產率22%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 5.48(s,1H),4.27(q,J=6.9Hz,2H),1.87-1.81(m,2H),1.75-1.57(m,6H),1.26(t,J=6.9Hz,3H)。
B. 2-環戊烯基-2,2-二氟乙酸乙酯. 在0℃下向2,2-二氟-2-(1-羥基環戊基)乙酸乙酯(50mg，0.24mmol)於吡啶(1.7mL)中之攪拌溶液中添加亞硫醯氯(0.17mL，2.40mmol)。且在室溫下攪拌16h。用水(4mL)稀釋反應混合物且用碳酸氫鈉水溶液鹼化且用乙酸乙酯(3×4mL)萃取。用水(4ml)、鹽水(4ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(30%乙酸乙酯/石油醚)來純化所獲得之粗產物，得到呈無色液體狀之2-環戊烯基-2,2-二氟乙酸乙酯(25mg，0.13mmol，產率45%)。MS(ESI)m/z 190.1[M]+。
C. 2-環戊基-2,2-二氟乙酸乙酯. 在氮氣流下向2-環戊烯基-2,2-二氟乙酸乙酯(100mg，0.52mmol)於乙酸乙酯(10mL)中之攪拌溶液中添加10%氫氧化鈀(30mg)於乙酸乙酯中之漿料且在室溫下在氫氣球壓力下攪拌4h。將氫氣氛圍抽成真空且反應混合物經由矽藻土墊過濾，濃縮濾液，得到呈無色液體狀之2-環戊基-2,2-二氟乙酸乙酯(60mg，0.31mmol，產率59%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 4.32(q,J=7.2Hz,2H),2.67-2.57(m,1H),1.79-1.55(m,8H),1.35(t,J=6.9Hz,3H)。
D. 2-環戊基-2,2-二氟乙酸. 向2-環戊基-2,2-二氟乙酸乙酯(450mg，2.34mmol)於四氫呋喃：甲醇：水混合物(15mL，1：1：1)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(295mg，7.03mmol)且在室溫下攪拌4h。減壓移除揮發物，且將所得殘餘物溶解於水(10mL)中且用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。用1N鹽酸鹽溶液酸化水層且用乙酸乙酯(3×10mL)萃 取。用鹽水(10ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈半固體化合物狀之2-環戊基-2,2-二氟乙酸(280mg，1.70mmol，產率72%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.68(brs,1H),2.69-2.59(m,1H),1.84-1.59(m,8H)。
E. 2-環戊基-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺. 向2-環戊基-2,2-二氟乙酸(159mg，0.97mmol)於吡啶(9mL)中之冰冷溶液中逐滴添加氧氯化磷(0.27mL，2.9mmol)且在0-5℃下攪拌1h。接著，將3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)添加至反應混合物中且在室溫下攪拌2h。用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化反應混合物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用鹽水(15mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析(50-55%乙腈/0.1%甲酸水溶液)純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之2-環戊基-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(50mg，0.12mmol，產率12%)。MS(ESI)m/z 420.17[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.36(t,J=6.3Hz,1H),7.70(d,J=7.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.40(d,J=8.1Hz,1H),5.11(dd,J=13.5,5.1Hz,1H),4.46(d,J=17.1Hz,1H),4.44(d,J=6.0Hz,2H),4.31(d,J=17.7Hz,1H),2.92-2.87(m,1H),2.73-2.57(m,2H),2.40-2.36(m,1H),2.02-1.98(m,1H),1.70-1.53(m,8H)。
實例83 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺
A. 2-氯-4-碘-1-(三氟甲氧基)苯. 在0℃下向3-氯-4-(三氟甲氧基)苯胺(2.5g，11.79mmol)於H2SO4水溶液(10mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加亞硝酸鈉(894mg，12.96mmol)、尿素(106mg，1.768mmol)及碘化鉀(4.1g，24.75mmol)且在50℃下攪拌2h。用碳酸氫鈉水溶液(40mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈無色液體狀之2-氯-4-碘-1-(三氟甲氧基)苯粗物質(2g，6.23mmol，產率52%)，其未經任何純化即用於下一步驟中。
B. 2-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯. 使2-氯-4-碘-1-(三氟甲氧基)苯(1.5g，4.56mmol)於二甲亞碸(12mL)中之攪拌溶液與2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(138g，6.84mmol)、銅(753mg，11.85mmol)反應且在55℃下攪拌6h。用飽和氯化銨水溶液中和反應混合物，且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色液體狀之2-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1.1g，3.45mmol，產率78%)。MS(ESI)m/z 318[M+1]+。
C. 2-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸. 向2-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(2g，6.289mmol)於甲醇/四氫呋喃/水混合物(10mL，1：1：1)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(792mg，18.86mmol)且在室溫下攪拌16h。濃縮反應混合物且用於1,4-二噁烷中之10%鹽酸水溶液(10mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且 濃縮，得到呈棕色半固體狀之2-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸粗物質(800mg，2.75mmol，產率44%)，其未經任何純化用於下一步驟中。
D. 2-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺. 向3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(250mg，0.809mmol)及2-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸(234mg，0.970mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中依序添加N,N-二異丙基乙胺(0.4mL，2.42mmol)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽(614mg，1.61mmol)且在室溫下攪拌16h。用水(30mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，真空乾燥。藉由Reveleris C-18逆相管柱使用60%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化產物，得到呈灰白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(2-羥基乙氧基)苯基)乙醯胺(35mg，0.064mmol，產率8%)。MS(ESI)m/z 546.26[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ,)δ 10.98(s,1H),9.75(br t,J=5.9Hz,1H),7.92-7.90(m,1H),7.82-7.64(m,3H),7.47-7.34(m,2H),5.10(dd,J=13.2,5.1Hz,1H),4.51-4.24(m,4H),2.99-2.84(m,1H),2.67-2.55(m,1H),2.45-2.25(m,1H),2.05-1.93(m,1H)。
實例84 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
A. 1-溴-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯. 在0℃下向4-溴-3-(三氟甲基)苯酚(2g，8.29mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之攪拌溶液中分批添加氫化鈉(398mg，16.59mmol)且在室溫下攪拌30min。在0℃下向此反應物質中添加碘甲烷(671mg，10.78mmol)且在室溫下攪拌1h。用水(50mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(矽膠100-200)100%己烷作為溶離劑純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之1-溴-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯(1.2g，4.72mmol，產率57%)。MS(ESI)m/z 254.1[M]+。
B. 1-碘-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯. 在室溫下向1-溴-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯(1g，3.93mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之攪拌溶液中依序添加碘化鈉(1.76g，11.79mmol)、碘化銅(150mg，0.786mmol)、反-N,N'-二甲基環己-1,2-二胺(168mg，1.18mmol)且於微波中在110℃下攪拌2h。用水(20mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色液體狀之1-碘-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯(800g，2.65mmol，產率68%)。MS(ESI)m/z 302.0[M]+。
C. 2,2-二氟-2-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯. 向1-碘-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯(800mg，2.65mmol)於二甲亞碸(20mL)中之攪拌溶液中添加2-碘-2,2-二氟乙酸乙酯(0.62mL,3.97mmol)、銅(438g，6.89mmol)且在室溫下攪拌16h。用飽和氯化銨水溶液中和反應混合物，且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色液體狀之2,2-二氟-2-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(600mg，2.01mmol，76%)。MS(ESI)m/z 298.1[M]+。
D. 2,2-二氟-2-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙酸. 向2,2-二氟-2- (4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(600mg，2.01mmol)於甲醇/四氫呋喃/水(9mL，1：1：1)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(253mg，6.03mmol)且在室溫下攪拌4h。濃縮反應混合物且用10%硫酸氫鉀水溶液(10mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色半固體狀之2,2-二氟-2-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙酸(450mg，1.66mmol，產率83%)。MS(ESI)m/z 269.30[M-1]+。
E. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙酸(314mg，1.16mmol)於吡啶(20mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中逐滴添加磷醯氯(0.7mL，2.91mmol)且在0-5℃下攪拌30min。向此混合物中添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)，且在室溫下攪拌1h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析使用50-55%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(35mg，0.07mmol，產率7%)。MS(ESI)m/z 526.21[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.97(br s,1 H),9.59(br t,J=5.87Hz,1 H),7.81-7.60(m,2 H),7.56-7.20(m,4 H),5.11(br dd,J=13.39,4.95Hz,1 H),4.56-4.14(m,4 H),3.89(s,3 H),3.02-2.85(m,1 H),2.67-2.55(m,1 H),2.46-2.30(m,1 H),2.06-1.94(m,1 H)。
實例85 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二 氟-2-(2-(2-羥基乙氧基)苯基)乙醯胺
A. (2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷. 在0℃下向2-溴乙醇(10g，80mmol)於二氯甲烷(100mL)中之攪拌溶液中添加第三丁基氯二甲基矽烷(14.5g，96.77mmol)及咪唑(10g，161.2mmol)且在室溫下攪拌16h。用碳酸氫鈉水溶液(40mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈無色液體狀之(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(8g，33.61mmol，產率42%)。
B. 第三丁基(2-(2-碘苯氧基)乙氧基)二甲基矽烷. 在0℃下向2-碘苯酚(3g，13.6mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之攪拌溶液中添加(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(3.89g，16.36mmol)、碘化第三丁基銨(1g，2.72mmol)及碳酸鉀(4.69g，34mmol)且在80℃下攪拌16h。用水(40mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈無色液體狀之第三丁基(2-(2-碘苯氧基)乙氧基)二甲基矽烷(2.5g，6.613mmol，產率49%)。
C. 2,2-二氟-2-(2-(2-羥基乙氧基)苯基)乙酸乙酯. 向第三丁基(2-(2-碘苯氧基)乙氧基)二甲基矽烷(3g，7.936mmol)於二甲亞碸(20mL)中之攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(2.41g11.90mmol)、銅粉末(1.3.g，20.63mmol)在50℃下攪拌6h。用飽和氯化銨水溶液中和反應混合物，且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色液體 狀之2,2-二氟-2-(2-(2-羥基乙氧基)苯基)乙酸乙酯(900mg，3.406mmol，45%)。
D. 2,2-二氟-2-(2-(2-羥基乙氧基)苯基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(2-(2-羥基乙氧基)苯基)乙酸乙酯(1.2g，3.20mmol)於乙醇/四氫呋喃/水混合物(15mL，1：1：1)中之冰冷溶液中添加單水合氫氧化鋰(404mg，9.62mmol)且在室溫下攪拌6h。濃縮反應混合物且用於1,4-二噁烷二噁烷中之10%鹽酸水溶液(10mL)中和所得殘餘物且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色半固體狀之2,2-二氟-2-(2-(2-羥基乙氧基)苯基)乙酸(650mg，2.82mmol，產率65%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.68(d,J=7.2Hz,1H),7.46(dd,J=8.1Hz,7.8Hz,1H),7.09(dd,J=8.0,7.8Hz,1H),6.91(d,J=8.4Hz,1H),6.38(brs,1H),4.12(t,J=5.4Hz,2H),3.99(t,J=3.9Hz,2H)。
E. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(2-羥基乙氧基)苯基)乙醯胺. 向3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.970mmol)及2,2-二氟-2-(2-(2-羥基乙氧基)苯基)乙酸(225mg，0.970mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之冰冷溶液中依序添加N,N-二異丙基乙胺(0.5mL，2.91mmol)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽(737mg，1.94mmol)，且在室溫下攪拌12h。用水(30mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，真空乾燥。藉由Reveleris C-18逆相管柱(60%乙腈/0.1%甲酸水溶液)純化產物，得到呈灰白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(2-羥基乙氧基)苯基)乙醯胺(40mg，0.082mmol，產率8%)。MS(ESI)m/z 488.12。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=10.98 (s,1H),9.29(t,J=5.7Hz,1H),7.70(d,J=7.7Hz,1H),7.60-7.39(m,4H),7.16(br d,J=8.1Hz,1H),7.10-7.01(m,1H),5.11(dd,J=13.0,5.0Hz,1H),4.72(t,J=5.5Hz,1H),4.51-4.27(m,4H),3.98(t,J=5.3Hz,1H),3.60(q,J=5.3Hz,1H),3.00-2.82(m,1H),2.63-2.54(m,1H),2.45-2.32(m,1H),2.06-1.94(m,1H)。
實例86 2-(4-氯-2-乙氧基苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺
A. 1-(4-氯-2-乙氧基苯基)乙酮. 向1-(4-氯-2-羥基苯基)乙酮(2g，11.76mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中之攪拌溶液中依序添加碘乙烷(2.8mL，29.4mmol)、碳酸鉀(4.87g，35.29mmol)且在90℃下攪拌16h。用冰水(20mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用水(20ml)、鹽水(20ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色液體狀之1-(4-氯-2-乙氧基苯基)乙酮(1.7g，8.58mmol，產率73%)。MS(ESI)m/z 199.41[M+1]+。
B. 2-(4-氯-2-乙氧基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯. 在室溫下向1-(4-氯-2-乙氧基苯基)乙酮(1.7g，8.58mmol)於吡啶(10mL)中之攪拌溶液中添加二氧化硒(2.38g，21.46mmol)且在100℃下攪拌16h。反應混合物經由矽藻土墊過濾且用二氯甲烷(15mL)洗滌。在0℃下將氯甲酸乙酯(3.4mL)添加至濾液中且在室溫下攪拌4h。用冰水淬滅反應混合物且用二氯甲烷(3×20mL)萃取。用1N鹽酸鹽溶液(20mL)、鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色液體狀之2-(4-氯-2-乙氧基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(1.2g，4.68mmol， 產率54%)。MS(ESI)m/z 256.1[M]+。
C. 2-(4-氯-2-乙氧基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯. 在0℃下將2-(4-氯-2-乙氧基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(1g，3.9mmol)添加至三氟化二乙胺基硫(1.89g，11.72mmol)中且在室溫下攪拌16h。用碳酸氫鈉水溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用鹽水(15mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(100-200矽膠，10%乙酸乙酯/石油醚)來純化所獲得之粗物質，得到呈無色液體狀之2-(4-氯-2-乙氧基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(570mg，2.05mmol，產率52%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.56(d,J=8.4Hz,1H),7.03(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),6.91(s,1H),4.31(q,J=7.6Hz,2H),4.05(q,J=6.8Hz,2H),1.37(t,J=7.2Hz,3H),1.31(t,J=7.2Hz,3H)。
D. 2-(4-氯-2-乙氧基苯基)-2,2-二氟乙酸. 向2-(4-氯-2-乙氧基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(470mg，1.69mmol)於四氫呋喃：甲醇：水(12mL，1：1：1)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(213mg，5.07mmol)且在室溫下攪拌16h。減壓移除揮發物，且將所獲得之粗物質溶解於水(10mL)中且用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。用1N鹽酸鹽溶液酸化水層且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用鹽水(10ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮溶劑，得到呈半固體化合物狀之2-(4-氯-2-乙氧基苯基)-2,2-二氟乙酸(260mg，1.04mmol，產率61%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.58(d,J=8.7Hz,1H),7.05(d,J=8.1Hz,1H),6.94(s,1H),4.09(q,J=7.2Hz,2H),1.39(t,J=6.9Hz,3H)。
E. 2-(4-氯-2-乙氧基苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺. 向2-(4-氯-2-乙氧基苯基)-2,2-二氟乙酸(178mg，0.71mmol)於吡啶(9mL)中之冰冷溶液中逐滴添加氧氯化磷(0.18mL，1.94mmol)且在0-5℃下攪拌1h。接著，將3- (5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(200mg，0.64mmol)添加至反應混合物中且在室溫下攪拌1h。用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化反應混合物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用鹽水(15mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析(50-55%乙腈/0.1%甲酸水溶液)純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(4-氯-2-乙氧基苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(58mg，0.11mmol，產率18%)。MS(ESI)m/z 506.1[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.38(t,J=5.6Hz,1H),7.71(d,J=7.8Hz,1H),7.56(d,J=8.1Hz,1H),7.50(s,1H),7.44(d,J=7.5Hz,1H),7.22(s,1H),7.12(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),5.11(dd,J=13.2,5.1Hz,1H),4.46(d,J=17.2Hz,1H),4.46(d,J=5.7Hz,2H),4.31(d,J=17.4,1H),4.03(q,J=6.9Hz,2H),2.98-2.85(m,1H),2.67-2.55(m,1H),2.43-2.30(m,1H),2.04-1.93(m,1H),1.11(t,J=6.9Hz,3H)。
實例87 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-羥基苯基)乙醯胺
A. 1-碘-2-(甲氧基甲氧基)苯. 在0℃下向2-碘苯酚(3g，13.63mmol)於二氯甲烷(30mL)中之攪拌溶液中依序添加二異丙基乙胺(7.2mL，40.89mmol)、氯甲基甲基醚(1.63g，20.45mmol)且在室溫下攪拌16h。用冰水(30mL)淬滅反應混合物且用二氯甲烷(3×30mL)萃取。用水(30ml)、鹽水(30ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過 濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(20%乙酸乙酯/石油醚)來純化所得粗產物，得到呈棕色液體狀之1-碘-2-(甲氧基甲氧基)苯(2.5g，9.61mmol，產率72%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.78(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.28(ddd,J=8.5,7.4,1.6Hz,1H),7.07(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),6.76(ddd,J=8.8,7.2,0.8Hz,1H),5.24(s,2H),3.52(s,3H)。
B. 2,2-二氟-2-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯. 在0℃下向1-碘-2-(甲氧基甲氧基)苯(3g，8.24mmol)於二甲亞碸(11.5mL)中之攪拌溶液中依序添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(2.67g，13.18mmol)、銅粉末(1.31g，20.6mmol)且在60℃下攪拌5h。用冰水(30mL)淬滅反應混合物且經由矽藻土墊過濾。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取濾液且用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(20%乙酸乙酯/石油醚)純化所獲得之粗產物，得到呈無色液體狀之2,2-二氟-2-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯(1.3g，5.0mmol，產率62%)。MS(ESI)m/z 260.2[M]+。
C. 2,2-二氟-2-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸. 在0℃下向2,2-二氟-2-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2g，7.69mmol)於甲醇：四氫呋喃：水之混合物(20mL，1：1：1)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(970mg，23.07mmol)且在室溫下攪拌4h。減壓移除揮發物，且用水(20mL)稀釋所獲得之粗物質且用乙酸乙酯(2×15mL)洗滌。用硫酸氫鉀水溶液酸化水層且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈棕色半固體狀之2,2-二氟-2-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸(1.2g，4.87mmol，產率63%)。MS(ESI)m/z 246.3[M]+。
D. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-羥基苯基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸(258mg，1.16mmol)於吡啶(9mL)中之冰冷溶液中逐滴添加 氧氯化磷(0.27mL，2.9mmol)且在0-5℃下攪拌1h。接著，將3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)添加至反應混合物中且在室溫下攪拌1h。用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化反應混合物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用鹽水(15mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析(50-55%乙腈/0.1%甲酸水溶液)純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-羥基苯基)乙醯胺(33mg，0.07mmol，產率8%)。MS(ESI)m/z 444.35[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 11.00(s,1H),10.24(bs,1H),9.38(bs,1H),7.68(d,J=7.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.47-7.44(m,2H),7.34(dd,J=7.8,7.5Hz,1H),6.91-6.87(m,2H),5.11(dd,J=13.5,5.1Hz,1H),4.48(d,J=4.5Hz,2H),4.46(d,J=18.0Hz,1H),4.32(d,J=17.4Hz,1H),2.96-2.86(m,1H),2.58-2.49(m,1H),2.42-2.27(m,1H),2.07-1.98(m,1H)。
實例88 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(甲胺基)苯基)乙醯胺
A. 2-碘苯基胺基甲酸苯甲酯. 在0℃下向2-碘苯胺(3g，13.69mmol)於4N氫氧化鈉水溶液(3mL)、水(10mL)中之攪拌溶液中添加氯甲酸苯甲酯(2.79g，16.43mmol)且在室溫下攪拌3h。用水(30mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用水(30ml)、鹽水(30ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈無色液體狀之2-碘苯基氨基甲酸苯甲酯(3g，8.49mmol，產率62%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08(d,J=8.8Hz,1H),7.76(dd,J=11.8Hz,1.8Hz,1H),7.48-7.32(m,6H),7.02(brs,1H),6.79(ddd,J=8.0,7.7,1.8Hz,1H),5.23(s,2H)。
B. 2-碘苯基(甲基)胺基甲酸苯甲酯. 在0℃下向2-碘苯基胺基甲酸苯甲酯(1.5g，4.24mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中之攪拌溶液中依序添加碳酸銫(4.13g，12.72mmol)、碘甲烷(0.9g，6.37mmol)且在60℃下攪拌5h。用水(25mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。用水(25ml)、鹽水(25ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析使用30%乙酸乙酯/石油醚來純化所獲得之粗物質，得到呈無色液體狀之2-碘苯基(甲基)胺基甲酸苯甲酯(1.2g，3.26mmol，產率80%)。MS(ESI)m/z 368.01[M+1]+
C. 2-(2-((苯甲氧基羰基)(甲基)胺基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯. 在0℃下向2-碘苯基(甲基)胺基甲酸苯甲酯(1g，2.72mmol)於二甲亞碸(20mL)中之攪拌溶液中依序添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(0.83g，4.08mmol)、銅(0.45g，7.08mmol)且在60℃下攪拌5h。用冰水淬滅反應混合物且經由矽藻土墊過濾。用乙酸乙酯(3×15ml)萃取濾液且用水(15ml)、鹽水(15ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(20%乙酸乙酯/石油醚)純化所獲得之粗物質，得到呈無色液體狀之2-(2-((苯甲氧基羰基)(甲基)胺基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(0.72g，1.98mmol，產率73%)。MS(ESI)m/z 363.1[M]+。
D. 2-(2-((苯甲氧基羰基)(甲基)胺基)苯基)-2,2-二氟乙酸. 向2-(2-((苯甲氧基羰基)(甲基)胺基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(700mg，1.9mmol)於甲醇：四氫呋喃：水之混合物(15mL，1：1：1)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(242mg，5.78mmol)且在室溫下攪拌4h。減壓移除揮發物，且將所獲得之殘餘物溶解於水(10mL)中，用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。用硫酸氫鉀水溶液酸化水層且用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。用鹽水(15ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈半固體狀之2-(2-((苯甲氧基羰基)(甲基)胺基)苯基)-2,2-二氟乙酸(620mg，1.85mmol，產率97%)。MS(ESI)m/z 336.4[M+1]+。
E. 2-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲胺基)-1,1-二氟-2-側氧基乙基)苯基(甲基)胺基甲酸苯甲酯. 向2-(2-((苯甲氧基羰基)(甲基)胺基)苯基)-2,2-二氟乙酸(325mg，0.97mmol)於吡啶(9mL)中之冰冷溶液中逐滴添加氧氯化磷(0.27mL，2.9mmol)且在0-5℃下攪拌1h。接著，將3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)添加至反應混合物中且在室溫下攪拌2h。用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化反應混合物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用鹽水(15mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析(50-55%乙腈/0.1%甲酸水溶液)純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲胺基)-1,1-二氟-2-側氧基乙基)苯基(甲基)胺基甲酸苯甲酯(150mg，0.25mmol，產率26%)。MS(ESI)m/z 591.62[M+1]+。
F. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(甲胺基)苯基)乙醯胺. 在氮氣流下向2-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲胺基)-1,1-二氟-2-側氧基乙基)苯基(甲基)胺基甲酸苯甲酯(0.1g，0.169mmol)於甲醇(15mL)中之攪拌溶液中添加10%氫氧化鈀(10mg)於甲醇中之漿料且在60psi氫壓力下在室溫下攪拌6h。將氫氣氛圍抽成真空且反應混合物經由矽藻土墊過濾且濃縮濾液。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析(50-55%乙腈/0.1%甲酸水溶液)純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(甲 胺基)苯基)乙醯胺(62mg，0.13mmol，產率80%)。MS(ESI)m/z 457.23[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.56(t,J=6.0Hz,1H),7.67(d,J=8.7Hz,1H),7.42(s,1H),7.39-7.28(m,3H),6.70-6.65(m,2H),5.43(q,J=4.2Hz,1H),5.10(dd,J=13.5,5.1Hz,1H),4.47(d,J=6.0Hz,2H),4.42(d,J=17.9Hz,1H),4.28(d,J=17.1Hz,1H),2.91-2.85(m,1H),2.74(d,J=4.8Hz,3H),2.62-2.50(m,1H),2.43-2.34(m,1H),2.01-1.99(m,1H)。
實例89 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
A. 1-溴-4-異丙氧基-2-(三氟甲基)苯. 向4-溴-3-(三氟甲基)苯酚(5g，20.83mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之攪拌溶液中依序添加碳酸鉀(8.6g，62.49mmol)、碘異丙烷(3.1mL，31.24mmol)且在80℃下攪拌4h。過濾反應混合物且添加水(50mL)且用乙酸乙酯(2×60mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(100-200二氧化矽)使用0-10%乙酸乙酯/己烷純化所得殘餘物，得到1-溴-4-異丙氧基-2-(三氟甲基)苯(3.5g，12.41mmol，產率59%)。LCMS(ESI)m/z 284.38[M+2]+。
B. 1-碘-4-異丙氧基-2-(三氟甲基)苯. 在室溫下向1-溴-4-異丙氧基-2-(三氟甲基)苯(3.5g，12.41mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中之攪拌溶液中添加碘化鈉(5.58g，37.23mmol)、碘化銅(471mg，2.48mmol)、反-N,N'-二甲基環己-1,2-二胺(529mg，3.72mmol)且在110℃下於密封管中攪拌16h。用水(20mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯 (3×300mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色液體狀之1-碘-4-異丙氧基-2-(三氟甲基)苯(3g，9.09mmol，產率73%)。MS(ESI)m/z 331.0[M]+。
C. 2,2-二氟-2-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯. 在室溫下向1-碘-4-異丙氧基-2-(三氟甲基)苯(3g，9.09mmol)於二甲亞碸(25mL)中之攪拌溶液中添加銅(1.5g，23.63mmol)及2-碘-2,2-二氟乙酸乙酯(2.005mL,13.63mmol)且在55℃下攪拌2h。用飽和氯化銨水溶液(50mL)中和反應混合物，且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(2.5g，7.66mmol，84%)。GCMS(ESI)m/z 326.2。
D. 2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(2.5g，7.66mmol)於四氫呋喃：甲醇：水(30mL，1：1：1)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加氫氧化鋰(1.6g，38.34mmol)且在室溫下攪拌6h。濃縮反應混合物且用10%鹽酸水溶液(10mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色液體狀之2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙酸(1.8g，6.04mmol，產率78%)。粗產物未經進一步純化即放入下一步驟中。
E. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙酸(380mg，1.165mmol)於吡啶中之冷(0℃)攪拌溶液中逐滴添加POCl3(0.27mL，2.91mmol)且在0-5℃下攪拌1h，接著添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.968mmol)且在室溫下持續攪拌30min。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃 取。用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析使用40-60%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(48mg，0.086mmol，產率10%)。MS(ESI)m/z 554.03[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.99(s,1H),9.58(t,J=5.6Hz,1H),7.73-7.64(m,2H),7.47(s,1H),7.41(d,J=7.6Hz,1H),7.36(d,J=8.8Hz,1H),7.32-7.28(m,1H),5.11(dd,J=13.2,5.1Hz,1H),5.00-4.25(m,4H),3.00-2.85(m,1H),2.69-2.55(m,1H),2.44-2.35(m,J=2.0Hz,1H),2.05-1.95(m,1H),1.35-1.25(m,6H)。
實例90 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-甲基環己基)乙醯胺
A. 2,2-二氟-2-(1-羥基-4-甲基環己基)乙酸乙酯. 在0℃下向4-甲基環己酮(1g，8.92mmol)於四氫呋喃(20mL)中之攪拌溶液中依序添加催化量之無水氯化鈰(III)(0.22g，0.89mmol)、活化鋅粉塵(0.75g，11.6mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.13mL，11.6mmol)且在室溫下攪拌16h。用水(20mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用水(15ml)、鹽水(15ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(30%乙酸乙酯/石油醚)來純化所獲得之粗物質，得到呈無色液體狀之2,2-二氟-2-(1-羥基-4-甲基環己基)乙酸乙酯(0.9g，3.81mmol，產率41%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 5.33(d,J=13.2Hz,1H),4.27(q,J=7.2Hz,2H),2.37(dt,J=13.3,7.8Hz,1H),2.18-2.13(m,1H),1.94-1.86(m,1H),1.78-1.70(m,4H),1.48-1.39(m,2H),1.26(t,J=7.3Hz,3H),0.91(dt,J=18.8,5.6Hz,3H)。
B. 2,2-二氟-2-(4-甲基環己-1-烯基)乙酸乙酯. 在0℃下向2,2-二氟-2-(1-羥基-4-甲基環己基)乙酸乙酯(1.8g，7.62mmol)於吡啶(18mL)中之攪拌溶液中添加亞硫醯氯(9mL,76.27mmol)。且在室溫下攪拌16h。用水(20mL)稀釋反應混合物且用碳酸氫鈉水溶液鹼化且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用水(20ml)、鹽水(20ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析使用20%乙酸乙酯/石油醚來純化所獲得之粗物質，得到呈無色液體狀之2,2-二氟-2-(4-甲基環己-1-烯基)乙酸乙酯(1g，4.23mmol，產率62%)。MS(ESI)m/z 218.2[M]+。
C. 2,2-二氟-2-(4-甲基環己基)乙酸乙酯. 在氮氣流下向2,2-二氟-2-(4-甲基環己-1-烯基)乙酸乙酯(700mg，3.21mmol)於乙酸乙酯(15mL)中之攪拌溶液中添加10%氫氧化鈀(200mg)於乙酸乙酯中之漿料且在室溫下在氫氣球壓力下攪拌4h。將氫氣氛圍抽成真空且反應混合物經由矽藻土墊過濾，濃縮濾液，得到呈無色液體狀之2,2-二氟-2-(4-甲基環己基)乙酸乙酯(500mg，1.3mmol，產率37%)。MS(ESI)m/z 220.2[M]+。
D. 2,2-二氟-2-(4-甲基環己基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(4-甲基環己基)乙酸乙酯(500mg，2.27mmol)於四氫呋喃：甲醇：水之混合物(15mL，1：1：1)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(286mg，6.81mmol)且在室溫下攪拌4h。減壓移除揮發物，且將所獲得之殘餘物溶解於水(10mL)中且用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。用1N鹽酸鹽酸化水層且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用鹽水(10ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾 燥，過濾且濃縮溶劑，得到呈半固體化合物狀之2,2-二氟-2-(4-甲基環己基)乙酸(280mg，1.45mmol，產率64%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.26(brs,1H),2.04-2.02(m,1H),1.85-1.78(m,3H),1.60-1.52(m,2H),1.36-1.24(m,2H),1.01-0.87(m,2H),0.90(d,J=6.3Hz,3H)。
E. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-甲基環己基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(4-甲基環己基)乙酸(186mg，0.97mmol)於吡啶(9mL)中之冰冷溶液中逐滴添加氧氯化磷(0.27mL，2.9mmol)且在0-5℃下攪拌1h。接著，將3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)添加至反應混合物中且在室溫下攪拌2h。用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化反應混合物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用鹽水(15mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析(50-55%乙腈/0.1%甲酸水溶液)純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-甲基環己基)乙醯胺(45mg，0.1mmol，產率10%)。MS(ESI)m/z 448.19[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.35(t,J=6.0Hz,1H),7.70(d,J=7.5Hz,1H),7.47(s,1H),7.41(d,J=8.1Hz,1H),5.11(dd,J=13.2,5.4Hz,1H),4.45(d,J=16.5Hz,1H),4.44(d,J=6.6Hz,2H),4.31(d,J=17.4Hz,1H),2.92-2.87(m,1H),2.63-2.57(m,1H),2.41-2.36(m,1H),2.02-1.98(m,2H),1.68-1.65(m,3H),1.48-1.42(m,3H),1.24-1.15(m,2H),0.99-0.86(m,1H),0.87(dd,J=6.9,6.3Hz,3H)。
實例91 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-異丙氧基乙氧基)苯基)乙醯胺
A. 2,2-二氟-2-(3-(2-異丙氧基乙氧基)苯基)乙酸乙酯. 在0℃下向2,2-二氟-2-(3-羥基苯基)乙酸乙酯(200mg，0.92mmol)於四氫呋喃(10mL)中之攪拌溶液中依序添加偶氮二甲酸二異丙酯(373mg，1.85mmol)、三苯基膦(485mg，1.85mmol)及2-異丙氧基乙醇(96.2mg，0.92mmol)且在室溫下攪拌16h。用冰水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用水(10ml)、鹽水(10ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(20%乙酸乙酯/石油醚)純化所獲得之粗物質，得到呈無色液體狀之2,2-二氟-2-(3-(2-異丙氧基乙氧基)苯基)乙酸乙酯(100mg，0.33mmol，產率36%)。GCMS(ESI)m/z 302.6[M]+。
B. 2,2-二氟-2-(3-(2-異丙氧基乙氧基)苯基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(3-(2-異丙氧基乙氧基)苯基)乙酸乙酯(210mg，0.69mmol)於甲醇：四氫呋喃：水(10mL，1：1：1)之混合物中之冰冷攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(87mg，2.086mmol)且在室溫下攪拌4h。減壓移除揮發物，且將所獲得之殘餘物溶解於水(10mL)中，用乙酸乙酯(2×6mL)洗滌。用硫酸氫鉀水溶液酸化水層且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用鹽水(10ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈半固體狀之2,2-二氟-2-(3-(2-異丙氧基乙氧基)苯基)乙酸(180mg，0.65mmol，產率95%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.29(dd,J=8.2,7.5Hz,1H),7.18(d,J=7.8Hz,1H),7.11(s,1H),6.99(d,J=7.5Hz,1H),4.11(t,J=5.4Hz,2H),3.82(t,J=5.1Hz,2H),3.75(sep,J=6.0Hz,1H),1.23(d,J=5.7Hz,6H)。
C. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-異丙氧基乙氧基)苯基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(3-(2-異 丙氧基乙氧基)苯基)乙酸(221mg，0.81mmol)於吡啶(9mL)中之冰冷溶液中逐滴添加氧氯化磷(371mg，2.47mmol)且在0-5℃下攪拌1h。接著，將3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(250mg，0.81mmol)添加至反應混合物中且在室溫下攪拌1h。用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化反應混合物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用鹽水(15mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析(50-55%乙腈/0.1%甲酸水溶液)純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-異丙氧基乙氧基)苯基)乙醯胺(62mg，0.116mmol，產率15%)。MS(ESI)m/z 529.9[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.60(t,J=6.0Hz,1H),7.67(d,J=7.5Hz,1H),7.45(d,J=8.1Hz,1H),7.40(s,1H),7.36(d,J=7.5Hz,1H),7.15-7.12(m,3H),5.10(dd,J=13.5,5.1Hz,1H),4.45(d,J=5.7Hz,2H),4.42(d,J=18.0Hz,1H),4.27(d,J=17.4Hz,1H),4.08(t,J=4.5Hz,2H),3.69(t,J=4.8Hz,2H),3.62(sep,J=5.7Hz,1H),2.98-2.87(m,1H),2.66-2.56(m,1H),2.45-2.30(m,1H),2.04-1.94(m,1H),1.09(d,J=6.3Hz,6H)。
實例92 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-羥基苯基)乙醯胺
A. 1-碘-3-(甲氧基甲氧基)苯. 在0℃下向3-碘苯酚(1g，4.54mmol)於二氯甲烷(10mL)中之攪拌溶液中依序添加N,N-二異丙基乙胺 (2.4mL，13.63mmol)、氯甲基甲基醚(0.5mL，6.81mmol)且在室溫下攪拌2h。用冰水淬滅反應混合物且用二氯甲烷(2×100mL)萃取。用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到1-碘-3-(甲氧基甲氧基)苯(1.0g，3.78mmol，產率83%)。GC MS(m/z)264.0[M]+。
B. 2,2-二氟-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯. 向1-碘-3-(甲氧基甲氧基)苯(800mg，3.03mmol)於二甲亞碸(10mL)中之攪拌溶液中依序添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(738mg，3.97mmol)、銅(501mg，7.88mmol)且在55℃下攪拌5h。用氯化銨水溶液淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯(700mg，2.69mmol，產率89%)。GC MS(m/z)260.2[M]+。
C. 2,2-二氟-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯(700mg，2.69mmol)於甲醇：四氫呋喃：水混合物(15mL，1：1：1)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(339mg，8.07mmol)且在室溫下攪拌2h。用水(50mL)稀釋反應混合物且用碳酸氫鉀水溶液酸化且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸(400mg，1.72mmol，產率64%)。LCMS(ESI)m/z 231.31[M-1]-。
D. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸(300mg，1.29mmol)於吡啶(5mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中逐滴添加磷醯氯(0.4mL，3.87mmol)且在0-5℃下攪拌1h，接著添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽 (400mg，1.29mmol)且在室溫下攪拌1h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×30mL)、鹽水(30mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)乙醯胺(250mg，0.51mmol，產率40%)。LCMS(ESI)m/z 488.39[M+1]+。
E. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-羥基苯基)乙醯胺. 向N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)乙醯胺(250mg，0.51mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中逐滴添加1,4-二噁烷鹽酸鹽(2.0mL)且在室溫下攪拌1h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×30mL)、鹽水(30mL)洗滌合併之有機層且經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析使用45-50%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-羥基苯基)乙醯胺(75mg，0.16mmol，產率33.0%)。LCMS(ESI)m/z 444.13[M+1]+。1H NMR(300MHz,dmso)δ=10.98(s,1H),9.87(s,1H),9.62-9.53(m,1H),7.67(d,J=7.7Hz,1H),7.42-7.27(m,4H),7.02-6.68(m,3H),5.10(br dd,J=5.0,13.4Hz,1H),4.50-4.22(m,4H),2.96-2.82(m,1H),2.68-2.54(m,1H),2.44-2.30(m,1H),2.05-1.93(m,1H)。
實例93 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙醯胺
A. 2,2-二氟-2-(3-甲醯基苯基)乙酸乙酯. 向4-碘苯甲醛(5g，21.55mmol)於二甲亞碸(50mL)中之攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(6.0mL,43.11mmol)、銅(4.0g，56.03mmol)且在55℃下攪拌4h。用飽和氯化銨水溶液中和反應混合物，且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-甲醯基苯基)乙酸乙酯(3.5g，15.35mmol，71%)。GC MS(m/z)228.2。
B. 2,2-二氟-2-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酸乙酯. 向2,2-二氟-2-(3-甲醯基苯基)乙酸乙酯(1.0g，4.38mmol)於乙醇(25mL)中之攪拌溶液中添加1-甲基哌嗪(878mg，8.77mmol)、乙酸(526mg，8.77mmol)且在0℃下攪拌1h。接著向此反應混合物中添加氰基硼氫化鈉(551mg，8.77mmol)且在室溫下攪拌3h。用水(100mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酸乙酯(1.0g，3.20mmol，產率74%)。LCMS(ESI)m/z 313.53[M+1]+
C. 2,2-二氟-2-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酸乙酯(1.0g，3.20mmol)於四氫呋喃：乙醇：水混合物(1：1：1，30mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(403mg，5.01mmol)且在室溫下攪拌2h。濃縮反應混合物且用10%硫酸氫鉀水溶液(10mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酸(750mg，2.64 mmol，產率82%)。LCMS(ESI)m/z 284.9[M+1]+。
D. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酸(350mg，1.23mmol)於吡啶(5mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加磷醯氯(0.3mL，3.69mmol)且在0-5℃下攪拌1h。接著添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(381mg，1.23mmol)且在室溫下攪拌1h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。用水(15mL)、鹽水(15mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析使用45-50%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化所得殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙醯胺(40mg，0.26mmol，產率6%)。LCMS(ESI)m/z 540.40[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.67(t,J=5.8Hz,1H),7.87(br s,2H),7.67-7.55(m,3H),7.45-7.33(m,2H),5.10(dd,J=4.9,13.3Hz,1H),4.48-4.24(m,6H),3.65-3.03(m,8H),3.01-2.82(m,4H),2.66-2.54(m,1H),2.48-2.30(m,1H),2.29-1.82(m,1H)。
實例94 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-甲基-2-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
A. 1-碘-4-甲基-2-(三氟甲基)苯. 在室溫下向1-溴-4-甲基-2-(三氟甲基)苯(1.0g，4.18mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之攪拌溶液中添加 碘化鈉(1.3g，8.36mmol)、碘化銅(40mg，0.20mmol)、反-N,N'-二甲基環己-1,2-二胺(66mg，0.46mmol)且在110℃下於密封管中攪拌16h。用水(100mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到1-碘-4-甲基-2-(三氟甲基)苯(900mg，3.14mmol，產率75%)。GCMS(m/z)286。
B. 2,2-二氟-2-(4-甲基-2-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯. 1-碘-4-甲基-2-(三氟甲基)苯(900mg，3.14mmol)於二甲亞碸(10mL)中之攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.3g，6.29mmol)、銅(520mg，8.18mmol)且在55℃下攪拌16h。用飽和氯化銨水溶液中和反應混合物，且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2,2-二氟-2-(4-甲基-2-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(800mg，2.83mmol，90%)。GCMS(m/z)282.1。
C. 2,2-二氟-2-(4-甲基-2-(三氟甲基)苯基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(4-甲基-2-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(800mg，2.83mmol)於四氫呋喃-甲醇-水(15mL，1：1：1)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(357mg，8.51mmol)且在室溫下攪拌2h。濃縮反應混合物且用10%硫酸氫鉀水溶液(10mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用鹽水(30mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2,2-二氟-2-(4-甲基-2-(三氟甲基)苯基)乙酸(400mg，1.57mmol，產率56%)。LCMS(ESI)m/z 253.32[M-1]-。
D. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-甲基-2-(三氟甲基)苯基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(4-甲基-2-(三氟甲基)苯基)乙酸(400mg，1.57mmol)於吡啶(5mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中逐滴添加磷醯氯(0.4mL,4.72mmol)且在0-5℃下攪拌1h。向此反應混合物中添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌 啶-2,6-二酮鹽酸鹽(487mg，1.57mmol)，且在室溫下攪拌1h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×30mL)、鹽水(30mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析使用45-50%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-甲基-2-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(50mg，0.09mmol，產率6.0%)。LCMS(ESI)m/z 510.28[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.98(s,1H),9.62(br t,J=6.1Hz,1H),7.78-7.60(m,4H),7.75(s,1H),7.41(d,J=7.6Hz,1H),5.11(dd,J=5.1,13.5Hz,1H),4.51-4.21(m,4H),2.98-2.85(m,1H),2.65-2.54(m,1H),2.47-2.31(m,4H),2.04-1.96(m,1H)。
實例95 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯基)乙醯胺
A. 1-碘-3-(甲氧基甲氧基)苯. 在0℃下向3-碘苯酚(1g，4.54mmol)於二氯甲烷(10mL)中之攪拌溶液中依序添加N,N-二異丙基乙胺(2.4mL，13.63mmol)、氯甲基甲基醚(0.5mL，6.81mmol)且在室溫下攪拌2h。用冰水淬滅反應混合物且用二氯甲烷(3×15mL)萃取。用水(15ml)、鹽水(15ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到1-碘-3-(甲氧基甲氧基)苯(1.0g，3.78mmol，產率83%)。MS(ESI)m/z 264.0[M]+。
B. 2,2-二氟-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯. 向1-碘-3-(甲氧 基甲氧基)苯(800mg，3.03mmol)於二甲亞碸(10mL)中之攪拌溶液中依序添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(738mg，3.97mmol)、銅(501mg，7.88mmol)且在55℃下攪拌5h。用氯化銨水溶液淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用水(15ml)、鹽水(15ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯(700mg，2.69mmol，產率89%)。MS(ESI)m/z 260.2[M]+。
C. 2,2-二氟-2-(3-羥基苯基)乙酸乙酯. 在0℃下向2,2-二氟-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯(1g，3.84mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之冰冷溶液中添加1,4-二噁烷鹽酸鹽(5mL)且在室溫下攪拌3h。減壓移除揮發物，且藉由急驟管柱層析(20%乙酸乙酯/石油醚)純化粗物質，得到呈無色液體狀之2,2-二氟-2-(3-羥基苯基)乙酸乙酯(0.7g，3.24mmol，產率84%)。MS(ESI)m/z 216.1[M]+。
D. 2,2-二氟-2-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯基)乙酸乙酯. 在0℃下向2,2-二氟-2-(3-羥基苯基)乙酸乙酯(1g，4.63mmol)於四氫呋喃(10mL)中之攪拌溶液中依序添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.87g，9.26mmol)、三苯基膦(2.42g，9.26mmol)及2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(0.55g，4.63mmol)且在室溫下攪拌16h。用冰水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用水(15ml)、鹽水(15ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(20%乙酸乙酯/石油醚)純化所獲得之粗物質，得到呈無色液體狀之2,2-二氟-2-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯基)乙酸乙酯(0.5g，1.57mmol，產率34%)。GCMS(ESI)m/z 318.6[M]+。
E. 2,2-二氟-2-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯基)乙酸乙酯(500mg，1.57mmol)於甲醇：四氫呋喃：水之混合物(15mL，1：1：1)中之冰冷溶液中添 加單水合氫氧化鋰(198mg，4.71mmol)且在室溫下攪拌4h。減壓移除揮發物，且將所獲得之粗產物溶解於水(10mL)中，用乙酸乙酯(2×8mL)洗滌。接著，用硫酸氫鉀水溶液酸化水層且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用鹽水(10ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈半固體狀之2,2-二氟-2-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯基)乙酸(300mg，0.65mmol，產率84%)。MS(ESI)m/z 289.36[M-1]+。
F. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯基)乙酸(375mg，1.29mmol)於吡啶(9mL)中之冰冷溶液中逐滴添加氧氯化磷(593mg，3.88mmol)且在0-5℃下攪拌1h。接著，將3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(400mg，1.29mmol)添加至反應混合物中且在室溫下攪拌2h。用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化反應混合物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用鹽水(15mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析(50-55%乙腈/0.1%甲酸水溶液)純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯基)乙醯胺(46mg，0.08mmol，產率7%)。MS(ESI)m/z 546.06[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.99(bs,1H),9.60(t,J=6.3Hz,1H),7.67(d,J=7.5Hz,1H),7.44(dd,J=8.1,7.8Hz,1H),7.40(s,1H),7.37(d,J=7.8Hz,1H),7.16-7.12(m,3H),5.10(dd,J=13.2,5.1Hz,1H),4.45(d,J=5.7Hz,2H),4.41(d,J=18.2Hz,1H),4.27(d,J=17.7Hz,1H),4.11(t,J=4.2Hz,2H),3.73(t,J=4.5Hz,2H),3.58(t,J=4.5Hz,2H),3.45(t,J=5.1Hz,2H),3.24(s,3H),2.98-2.83(m,1H),2.67-2.53(m,1H),2.44-2.30(m,1H),2.05- 1.94(m,1H)。
實例96 2-(3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺鹽酸鹽
A. 2-(3-碘苯氧基)-N,N-二甲基乙胺. 向3-碘苯酚(2g，9.09mmol)於丙酮(20mL)中之攪拌溶液中添加2-氯-N,N-二甲基乙胺鹽酸鹽(1.57g,10.90mmol)、碳酸鉀(5.07g，36.36mmol)且在55℃下攪拌16h。用水(50mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(矽膠100-200)100%己烷作為溶離劑純化所得殘餘物，得到呈棕色液體狀之2-(3-碘苯氧基)-N,N-二甲基乙胺(1.5g，5.22mmol，產率57%)。MS(ESI)m/z 291[M]+。
B. 2-(3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯. 向2-(3-碘苯氧基)-N,N-二甲基乙胺(1.5g，5.22mmol)於二甲亞碸(20mL)中之攪拌溶液中依序添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.36mL,10.45mmol)、銅(0.86g，13.58mmol)且在50℃下攪拌16h。用飽和氯化銨水溶液中和反應混合物，且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用水(2×100mL)、鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色液體狀之2-(3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1.5g粗物質)。MS(ESI)m/z 288.4[M]+。
C. 2-(3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸. 向2-(3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1.0g，3.48mmol)於甲醇/四氫呋喃/水(20mL，1：1：1)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加單水合氫 氧化鋰(438.4mg，10.44mmol)且在室溫下攪拌2h。濃縮反應混合物且用10%硫酸氫鉀水溶液(10mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色半固體狀之2-(3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸(600mg)，其未經進一步純化即放入下一步驟中。
D. 2-(3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺鹽酸鹽. 向2-(3-乙氧基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸(252mg，1.16mmol)於吡啶(20mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中逐滴添加磷醯氯(446.4mg，2.91mmol)且在1-5℃下攪拌30min，接著添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)且在室溫下攪拌2h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析使用45-50%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之2-(3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺鹽酸鹽(50mg，0.07mmol，產率7.5%)。MS(ESI)m/z 515.13[M+11H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.99(s,1H),10.31(br s,1H),9.68(br t,J=5.9Hz,1H),7.68(d,J=7.8Hz,1H),7.50(t,J=7.8Hz,1H),7.43-7.33(m,3H),7.26-7.13(m,3H),5.11(dd,J=4.9,13.2Hz,1H),4.50-4.34(m,4H),4.33-4.23(m,2H),3.00-2.87(m,1H),2.83-2.70(br s,2H),2.67-2.55(m,1H),2.45-2.25(m,7H),2.05-1.94(m,1H)。
實例97 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-異丙基吡啶-2-基)乙醯胺
A. 5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-胺. 向5-溴吡啶-2-胺(3.5g，20.34mmol)於1,4-二噁烷.水(1：1，40mL)中之經攪拌及脫氣溶液中添加磷酸鉀(12.94g，61.04mmol)且持續脫氣10min。接著，依序添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼口東(5.21g，30.51mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(1.47mg，2.014mmol)，在攪拌下脫氣10min且加熱至100℃維持2h。使反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土墊過濾。向濾液中添加冷水且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠(100-200目數)管柱層析使用40%乙酸乙酯/石油醚純化所得殘餘物，得到呈棕色固體狀之5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-胺(2.5g，18.65mmol，產率91%)。MS(ESI)m/z 135.18[M+1]+。
B. 5-異丙基吡啶-2-胺. 向20%氫氧化鈀(1g)於乙酸乙酯(50mL)中之漿料中添加5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-胺(2.5g，18.65mmol)且在室溫下在氫氣球(1atm)下攪拌2h。反應混合物經由矽藻土墊過濾，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色液體狀之5-異丙基吡啶-2-胺(2g，14.70mmol，產率79%)。MS(ESI)m/z 137.15[M+1]+。
C. 2-溴-5-異丙基吡啶. 向5-異丙基吡啶-2-胺(2g，14.70mmol)於47%氫溴酸水溶液(20mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加亞硝酸鈉之溶液(2.63g，38.23mmol，於5mL水中)且在相同溫度下攪拌30min。在-5℃下向此反應混合物中逐滴添加溴(2.27mL，44.1mmol)且在室溫下攪拌4h。用氫氧化鈉水溶液中和反應混合物且用二氯甲烷(2×50mL)萃取。用飽和硫代硫酸鈉水溶液(100mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色液體狀之2-溴-5-異丙基 吡啶(1.8g，9.04mmol，產率62%)。MS(ESI)(m/z)200.23[M+1]+。
D. 2-碘-5-異丙基吡啶. 在室溫下向2-溴-5-異丙基吡啶(1.8g，9.04mmol)於乙腈(20mL)中之攪拌溶液中添加碘化鉀(3.75g，22.61mmol)及乙醯氯(1.42g，18.08mmol)且在85℃下攪拌16h。用碳酸氫鈉溶液水溶液中和反應混合物且用二氯甲烷(2×50mL)萃取。用飽和硫代硫酸鈉水溶液(100mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠(100-200目數)管柱層析使用5%乙酸乙酯/石油醚作為溶離劑純化所得殘餘物，得到2-溴-5-異丙基吡啶(850mg，3.44mmol，產率39%)。MS(ESI)(m/z)248.24[M+1]+。
E. 2,2-二氟-2-(5-異丙基吡啶-2-基)乙酸乙酯. 向2-碘-5-異丙基吡啶(800mg，3.23mmol)於二甲亞碸(15mL)中之攪拌溶液中依序添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(0.62mL,4.845mmol)、銅(534g，8.39mmol)且在50℃下攪拌16h。用飽和氯化銨水溶液中和反應混合物，且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色液體狀之2,2-二氟-2-(5-異丙基吡啶-2-基)乙酸乙酯(650mg，2.67mmol，82%)。MS(ESI)m/z 244.28[M+1]+。
F. 乙基2,2-二氟-2-(5-異丙基吡啶-2-基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(5-異丙基吡啶-2-基)乙酸乙酯(600mg，2.46mmol)於甲醇/四氫呋喃/水混合物(9mL，1：1：1)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(310mg，7.40mmol)且在室溫下攪拌2h。濃縮反應混合物且用10%硫酸氫鉀水溶液(10mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色半固體狀之乙基2,2-二氟-2-(5-異丙基吡啶-2-基)乙酸(450mg，2.09mmol，產率85%)。MS(ESI)m/z 216.30[M-1]+。
G. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)- 2,2-二氟-2-(5-異丙基吡啶-2-基)乙醯胺. 向乙基2,2-二氟-2-(5-異丙基吡啶-2-基)乙酸(333mg，1.54mmol)於吡啶(10mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中逐滴添加磷醯氯(0.4mL，3.87mmol)且在0-5℃下攪拌30min。向此混合物中添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(400mg，1.29mmol)且在室溫下攪拌2h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析使用3-4%甲醇/二氯甲烷作為溶離劑純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-異丙基吡啶-2-基)乙醯胺(65mg，0.138mmol，產率11%)。MS(ESI)m/z 471.10[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.99(s,1 H),9.61(br t,J=6.05Hz,1 H),8.62(s,1 H),7.91(dd,J=8.07,1.83Hz,1 H),7.71(d,J=8.07Hz,2 H),7.52(s,1 H),7.46(br d,J=7.70Hz,1 H),5.11(br dd,J=13.57,5.14Hz,1 H),4.55-4.27(m,4 H),3.10-3.00(m,1 H),2.95-2.85(m,1 H),2.75-2.67-2.54(m,1 H),2.44-2.30(m,1 H),2.07-1.93(m,1 H),1.30-1.20(m,6 H)。
實例98 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-(甲基磺醯基)乙氧基)苯基)乙醯胺
A. (2-(3-碘苯氧基)乙基)(甲基)硫烷. 在0℃下向3-碘苯酚(5g，22.72mmol)於四氫呋喃(60mL)中之攪拌溶液中依序添加偶氮二甲酸二異丙酯(8.9mL，45.45mmol)、三苯基膦(11.9g，45.45mmol)及2- (甲硫基)乙醇(1.97mL,22.72mmol)且在室溫下攪拌3h。用冰水(50mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(1%乙酸乙酯/石油醚)純化所獲得之粗物質，得到呈無色液體狀之(2-(3-碘苯氧基)乙基)(甲基)硫烷(2.5g，8.503mmol，產率37%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.33-7.24(m,1H),7.04-6.95(m,1H),6.90-6.83(m,1H),4.12(t,J=6.8Hz,1H),2.87(t,J=6.8Hz,1H),2.21(s,1H)。
B. 1-碘-3-(2-(甲基磺醯基)乙氧基)苯. 在0℃下向(2-(3-碘苯氧基)乙基)(甲基)硫烷(2.5g，8.503mmol)於二氯甲烷(25mL)中之攪拌溶液中添加間氯過苯甲酸(4.4g，25.5mmol)，並且在室溫下攪拌3h。用NaHCO3水溶液(200mL)鹼化反應混合物且用二氯甲烷(3×50mL)萃取，用鹽水(50mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥，濃縮有機相。藉由管柱層析(100-200矽膠)使用5%乙酸乙酯/己烷純化所獲得之殘餘物，得到呈灰白色固體狀之1-碘-3-(2-(甲基磺醯基)乙氧基)苯(1.2g，3.68mmol，產率43%)。MS(ESI)m/z 349.26[M+Na]+。
C. 2,2-二氟-2-(3-(2-(甲基磺醯基)乙氧基)苯基)乙酸乙酯. 在室溫下向1-碘-3-(2-(甲基磺醯基)乙氧基)苯(1.2g，3.68mmol)於二甲亞碸(12mL)中之攪拌溶液中添加銅(708mg，11.04mmol)及2-碘-2,2-二氟乙酸乙酯(1.1g，4.42mmol)且在室溫下攪拌16h。向反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液(50mL)，且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-(2-(甲基磺醯基)乙氧基)苯基)乙酸乙酯(720mg，2.23mmol，產率61%)。MS(ESI)m/z 345.4[M+Na]+。
D. 2,2-二氟-2-(3-(2-(甲基磺醯基)乙氧基)苯基)乙酸. 在室溫下向2,2-二氟-2-(3-(2-(甲基磺醯基)乙氧基)苯基)乙酸乙酯(720mg，2.23 mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中之攪拌溶液中添加4M鹽酸水溶液(15mL)且在室溫下攪拌16h。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取反應混合物，用鹽水(50mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥，濃縮有機相，得到呈灰白色固體狀之2,2-二氟-2-(3-(2-(甲基磺醯基)乙氧基)苯基)乙酸(550mg，1.87mmol，產率84%)。MS(ESI)m/z 293.21[M+H]+。
E. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-(甲基磺醯基)乙氧基)苯基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(3-(2-(甲基磺醯基)乙氧基)苯基)乙酸(250mg，0.85mmol)於吡啶(10mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中逐滴添加磷醯氯(0.2mL，2.55mmol)且在0℃下攪拌1h，接著添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(394mg，1.02mmol)且在室溫下攪拌1h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析使用50-55%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-(甲基磺醯基)乙氧基)苯基)乙醯胺(50mg，0.091mmol，產率11%)。MS(ESI)m/z 549.81[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.98(s,1H),9.63(br t,J=5.9Hz,1H),7.68(d,J=7.8Hz,1H),7.52-7.44(m,1H),7.41-7.34(m,2H),7.23-7.13(m,3H),5.10(dd,J=5.1,13.5Hz,1H),4.45(br d,J=6.4Hz,2H),4.40-4.22(m,4H),3.64(t,J=5.4Hz,1H),2.97-2.84(m,1H),2.63-2.57(m,1H),2.44-2.33(m,1H),2.04-1.95(m,1H)。
實例99 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(3-(甲基磺醯基)丙基)苯基)乙醯胺
A. 2,2-二氟-2-(3-甲醯基苯基)乙酸乙酯. 在室溫下向3-碘苯甲醛(4g，17.24mmol)於二甲亞碸(20mL)中之攪拌溶液中依序添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(5.25g，25.86mmol)、銅粉末(2.84g，44.82mmol)且在60℃下攪拌5h。用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化反應混合物且用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。用水(40mL)、鹽水(40mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮溶劑，且藉由急驟管柱層析(20%乙酸乙酯/石油醚)純化所獲得之粗物質，得到呈無色液體狀之2,2-二氟-2-(3-甲醯基苯基)乙酸乙酯(2.3g，8.27mmol，58%)。MS(ESI)m/z 228.1[M]+。
B. 2,2-二氟-2-(3-乙烯基苯基)乙酸乙酯.在-78℃下向溴化甲基三苯基鏻(1.58g，4.4mmol)於四氫呋喃/乙醚混合物(30mL，2：1)中之攪拌溶液中添加正丁基鋰(1mL，2.49mmol)且在相同溫度下攪拌30min。接著，在-78℃下將2,2-二氟-2-(3-甲醯基苯基)乙酸乙酯(0.5g，2.27mmol)添加至反應混合物中且在0℃下攪拌3h。用飽和氯化銨水溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮溶劑，且藉由急驟管柱層析(20%乙酸乙酯/石油醚)純化所獲得之粗物質，得到呈無色液體狀之2,2-二氟-2-(3-乙烯基苯基)乙酸乙酯(0.32g，1.41mmol，產率64%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.63(s,1H),7.53-7.48(m,2H),7.42(d,J=7.6Hz,1H),6.73(dd,J=17.6,10.4Hz,1H),5.81(d,J=17.6Hz,1H),5.33(d,J=10.8Hz,1H),4.30(q,J=7.2Hz,2H),1.31(t,J=7.2Hz,3H)。
C. 3-(甲基磺醯基)丙-1-烯. 在0℃下向烯丙基(甲基)硫烷(5g， 56.81mmol)於二氯甲烷(50mL)中之攪拌溶液中添加間氯過氧苯甲酸(19.65g，113.63mmol)且在室溫下攪拌16h。用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化反應混合物且用二氯甲烷(3×50mL)萃取。用水(40ml)、鹽水(40ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(20%乙酸乙酯/石油醚)純化所獲得之粗物質，得到呈白色固體狀之3-(甲基磺醯基)丙-1-烯(2.5g，20.83mmol，產率36%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.98(ddt,J=17.2,14.8,7.2Hz,1H),5.48(dd,J=17.2,1.2Hz,2H),3.74(d,J=7.6Hz,2H),2.88(s,3H)。
D. (E)-2,2-二氟-2-(3-(3-(甲基磺醯基)丙-1-烯基)苯基)乙酸乙酯. 在室溫下向2,2-二氟-2-(3-乙烯基苯基)乙酸乙酯(100mg，0.44mmol)於二氯甲烷(10mL)中之攪拌溶液中依序添加3-(甲基磺醯基)丙-1-烯(265mg，2.21mmol)、格拉布氏II產生催化劑(19mg，0.02mmol)且在40℃下回流16h。減壓移除揮發物，且藉由急驟管柱層析(30%乙酸乙酯/石油醚)純化所獲得之殘餘物，得到呈無色液體狀之(E)-2,2-二氟-2-(3-(3-(甲基磺醯基)丙-1-烯基)苯基)乙酸乙酯(60mg，0.18mmol，產率42%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.64(s,1H),7.59-7.42(m,3H),6.76(d,J=16.2Hz,1H),6.41-6.31(m,1H),4.31(q,J=6.9Hz,2H),3.91(d,J=7.2Hz,2H),2.92(s,3H),1.31(t,J=6.9Hz,3H)。
E. 2,2-二氟-2-(3-(3-(甲基磺醯基)丙基)苯基)乙酸乙酯. 在氮氣流下向(E)-2,2-二氟-2-(3-(3-(甲基磺醯基)丙-1-烯基)苯基)乙酸乙酯(220mg，0.69mmol)於乙酸乙酯(10mL)中之攪拌溶液中添加10%氫氧化鈀(50mg)於乙酸乙酯中之漿料。在室溫下在氫氣球壓力下攪拌反應混合物16h。將氫氣氛圍抽成真空且反應混合物經由矽藻土墊過濾，過濾且濃縮，藉由急驟管柱層析(20%乙酸乙酯/石油醚)純化所獲得之殘餘物，得到呈無色液體狀之2,2-二氟-2-(3-(3-(甲基磺醯基)丙基)苯基)乙酸乙酯(120mg，0.37mmol，產率54%)。1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 7.48(d,J=7.8Hz,1H),7.43(s,1H),7.39(d,J=7.5Hz,1H),7.32(dd,J=8.1,7.9Hz,1H),4.31(q,J=6.9Hz,2H),2.99(t,J=7.5Hz,2H),2.89(s,3H),2.66(t,J=7.5Hz,2H),2.23-2.15(m,2H),1.32(t,J=6.9Hz,3H)。
F. 2,2-二氟-2-(3-(3-(甲基磺醯基)丙基)苯基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(3-(3-(甲基磺醯基)丙基)苯基)乙酸乙酯(150mg，0.47mmol)於四氫呋喃：甲醇：水混合物(10mL，1：1：1)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(59mg，1.41mmol)且在室溫下攪拌4h。減壓移除揮發物，且將所獲得之粗產物溶解於水(15mL)中，用乙酸乙酯(2×6mL)洗滌。用1N鹽酸鹽水溶液酸化水層且用乙酸乙酯(3×8mL)萃取。用鹽水(8mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈半固體化合物狀之2,2-二氟-2-(3-(3-(甲基磺醯基)丙基)苯基)乙酸(130mg，0.44mmol，產率94%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.50-7.41(m,4H),3.32(brs,1H),3.12-3.09(m,2H),3.04(s,3H),2.78(t,J=7.8Hz,2H),2.04-1.96(m,2H)。
G. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(3-(甲基磺醯基)丙基)苯基)乙醯胺. 向3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(180mg，0.58mmol)及2,2-二氟-2-(3-(3-(甲基磺醯基)丙基)苯基)乙酸(136mg，0.46mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之冰冷溶液中依序添加N,N-二異丙基乙胺(0.3mL，1.74mmol)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽(442mg，1.16mmol)且在室溫下攪拌4h。用水(15mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱(50%乙腈/0.1%甲酸水溶液)純化所獲得之粗產物，得到呈灰白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基 異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(3-(甲基磺醯基)丙基)苯基)乙醯胺(40mg，0.07mmol，產率12%)。MS(ESI)m/z 472.11[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.63(t,J=5.6Hz,1H),7.68(d,J=7.8Hz,1H),7.44-7.36(m,6H),5.10(dd,J=13.2,5,1Hz,1H),4.45(d,J=5.1Hz,2H),4.42(d,J=17.9Hz,1H),4.28(d,J=17.7,1H),3.11(t,J=8.1Hz,2H),2.96(s,3H),2.91-2.85(m,1H),2.76(t,J=7.8Hz,2H),2.67-2.55(m,1H),2.45-2.30(m,1H),2.06-1.92(m,3H)。
實例100 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-(2-氟丙-2-基)苯基)乙醯胺
A. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-(2-氟丙-2-基)苯基)乙醯胺. 向N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)乙醯胺(170mg，0.35mmol)於二氯甲烷(20mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加三氟化二乙基胺基硫(0.06mL，0.52mmol)且在室溫下攪拌2h。用飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱使用65%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化產物，得到呈灰白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-(2-氟丙-2-基)苯基)乙醯胺(70mg，0.16mmol，產率41%)。MS(ESI)m/z 486.23[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.65(br t,J=6.1Hz,1H),7.68(d, J=7.8Hz,1H),7.64-7.54(m,1H),7.40-7.38(m,4H),7.37-7.32(d,J=8.3Hz,2H),5.10(br dd,J=5.1,13.4Hz,1H),4.54-4.38(m,3H),4.31-4.23(m,1H),2.99-2.84(m,1H),2.69-2.55(m,1H),2.43-2.29(m,1H),2.05-1.93(m,1H),1.69(s,3H),1.63(s,3H)。
實例101 2-(1-苯甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺
A. 1-苯甲基-5-碘吡啶-2(1H)-酮. 在室溫下向5-碘吡啶-2-醇(5g，22.62mmol)於無水N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中之攪拌溶液中依序添加碳酸鉀(9.36g，67.86mmol)、苄基溴(2.95mL,24.88mmol)且在70℃下攪拌4h。用水(100mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(100-200矽膠)使用30%乙酸乙酯/己烷純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之1-苯甲基-5-碘吡啶-2(1H)-酮(4.5g，14.46mmol，產率64%)。MS(ESI)m/z 311.98[M+1]+。
B. 5-乙醯基-1-苯甲基吡啶-2(1H)-酮. 向1-苯甲基-5-碘吡啶-2(1H)-酮(1.2g，3.858mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(12mL)中之攪拌溶液中依序添加1-(乙烯基氧基)丁烷(1.93g，19.29mmol)、3M碳酸鉀水溶液(2.4mL，11.57mmol)、Pd(OAc)2(400mg，0.192mmol)，且隨後添加1,3-雙(二苯膦基)丙烷(477mg，1.157mmol)且在80℃下攪拌3h。使反應混合物冷卻至室溫且添加1N鹽酸水溶液(12mL)且在40℃下攪拌2h。使反應混合物冷卻至室溫且添加水(40mL)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，用水(2×50mL)、(50mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥，濃縮 有機相。藉由管柱層析(100-200矽膠)使用30%乙酸乙酯/己烷純化所獲得之殘餘物，得到呈黃色糖漿狀之5-乙醯基-1-苯甲基吡啶-2(1H)-酮(700mg，3.08mmol，產率80%)。MS(ESI)m/z 228.24[M+H]+。
C. 2-(1-苯甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-側氧基乙酸乙酯. 向5-乙醯基-1-苯甲基吡啶-2(1H)-酮(700mg，3.08mmol)於吡啶(7mL)中之攪拌溶液中添加二氧化硒(855mg，7.709mmol)且在100℃下攪拌3h。用二氯甲烷(14mL)稀釋反應混合物且經由矽藻土墊過濾。在0℃下向濾液中添加氯甲酸乙酯(2.1mL)。且在室溫下攪拌16h。用1N鹽酸水溶液中和反應混合物(達pH-4)且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈黃色糖漿狀之2-(1-苯甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-側氧基乙酸乙酯(500mg，1.75mmol，產率57%)。MS(ESI)m/z 286.12[M+H]+。
D. 2-(1-苯甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,2-二氟乙酸乙酯. 在0℃下向2-(1-苯甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-側氧基乙酸乙酯(500mg，1.75mmol)中添加三氟化二乙基胺基硫(1.5mL)且在室溫下攪拌16h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×25mL)、鹽水(25mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2-(1-苯甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(450mg，1.46mmol，產率84%)。MS(ESI)m/z 265.07[M+1]+。
E. 2-(1-苯甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,2-二氟乙酸. 向2-(1-苯甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(400mg，1.302mmol)於四氫呋喃：甲醇：水混合物(10mL，1：1：1)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(112mg，3.906mmol)且在室溫下攪拌2h。濃縮反應混合物且用飽和硫酸氫鉀(20mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯 (2×25mL)萃取。用鹽水(25mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2-(1-苯甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,2-二氟乙酸(350mg，1.254mmol，產率96%)。MS(ESI)m/z 280.32[M+1]+。
F. 2-(1-苯甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺. 向2-(1-苯甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,2-二氟乙酸(279mg，1.294mmol)於吡啶(10mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中逐滴添加磷醯氯(0.36mL，3.894mmol)且在0℃下攪拌1h，接著添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(400mg，1.294mmol)且在室溫下攪拌1h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析使用50-55%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之2-(1-苯甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(80mg，0.148mmol，產率11%)。MS(ESI)m/z 535.09[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.99(s,1H),9.62(br t,J=5.9Hz,1H),8.18(br s,1H),7.68(d,J=7.8Hz,1H),7.56(dd,J=2.7,9.5Hz,1H),7.44(s,1H),7.40-7.24(m,6H),5.16(s,1H),5.10(br dd,J=4.9,13.2Hz,1H),4.46(brd,J=5.9Hz,1H),4.41(brd,J=17.6Hz,1H),4.27(br d,J=17.6Hz,1H),2.97-2.85(m,1H),2.69-2.56(m,1H),2.43-2.30(m,1H),2.02-1.98(m,1H)。
實例102 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺
A. 2-碘-5-甲氧基吡啶. 在室溫下向2-溴-5-甲氧基吡啶(2g，10.63mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之攪拌溶液中添加碘化鈉(3.3g，21.27mmol)、碘化銅(100mg,0.53mmol)、反-N,N'-二甲基環己-1,2-二胺(150mg，1.16mmol)且在110℃下於密封管中攪拌16h。用水(20mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色液體狀之2-碘-5-甲氧基吡啶(1.1g，4.46mmol，產率47%)。GCMS(m/z)235.0[M]+。
B. 2,2-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酸乙酯. 向2-碘-5-甲氧基吡啶(1g，4.32mmol)於二甲亞碸(20mL)中之攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.1mL,8.65mmol)、銅(0.73g，11.20mmol)且在50℃下攪拌16h。用飽和氯化銨水溶液中和反應混合物，且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色液體狀之2,2-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酸乙酯(700mg，3.03mmol，71%)。GCMS(m/z)231.1。
C. 2,2-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酸乙酯(600mg，2.59mmol)於乙醇/四氫呋喃/水混合物(9mL，1：1：1)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(327mg，7.79mmol)且在室溫下攪拌2h。濃縮反應混合物且用10%硫酸氫鉀水溶液(10mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色半固體狀之2,2-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酸(450mg，2.21mmol，產率85%)。MS(ESI)m/z 204.23[M+1]+。
D. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酸(300mg，1.47mmol)及3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(360mg，1.18mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中依序添加N,N-二異丙基乙胺(0.8mL，2.20mmol)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽(670mg，4.41mmol)且在室溫下攪拌16h。用水(70mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。用鹽水(30mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱使用57%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺(58mg，0.12mmol，產率8%)。MS(ESI)m/z 459.20[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.99(s,1H),9.61-9.53(m,1H),8.41(br d,J=2.9Hz,1H),7.72(dd,J=8.3,11.2Hz,2H),7.57(dd,J=2.9,8.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.45(br d,J=8.3Hz,1H),5.11(br dd,J=4.9,13.2Hz,1H),4.53-4.27(m,4H),3.89(s,3H)2.98-2.85(m,1H),2.69-2.56(m,1H),2.44-2.31(m,1H),2.06-1.95(m,1H)。
實例103 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙醯胺
A. 6-羥基-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺. 向6-羥基菸鹼酸(10g，45.24mmol)於四氫呋喃(100mL)中之攪拌溶液中依序添加 EDC.HCl(13.01g，67.87mmol)、HOBT(10.39g，67.87mmol),N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(5.29g，67.87mmol)、N,N-二異丙基乙胺(31.55mL,180.99mmol)且在室溫下攪拌16h。用水(100mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(100-200二氧化矽)使用5%甲醇：二氯甲烷純化所得殘餘物，得到6-羥基-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺(8g，43.95mmol，產率96%)。LCMS(ESI)m/z 183.0[M+1]+。
B. N-甲氧基-N,1-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺. 在室溫下向6-羥基-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺(8g，43.95mmol)於N,N-二甲基甲醯胺中之攪拌溶液中添加甲基碘(3.01mL,48.35mmol)、碳酸鉀(18.19g，131.86mmol)且攪拌3h。用水(100mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(100-200二氧化矽)使用4%甲醇：二氯甲烷純化所得殘餘物，得到N-甲氧基-N,1-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(6g，30.61mmol，產率69%)。LCMS(ESI)m/z 197.29[M+1]+。
C. 5-乙醯基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮. 在0℃下向N-甲氧基-N,1-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(6g，30.61mmol)於無水四氫呋喃(50mL)中之攪拌溶液中甲基鋰1.6M之乙醚溶液(2.67mL)3h。用飽和氯化銨水溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(100-200二氧化矽)使用7-10%甲醇：二氯甲烷純化所得殘餘物，得到5-乙醯基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(4g，26.49mmol，產率86%)。MS(ESI)m/z 152.14[M+1]+。
D. 2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-側氧基乙酸乙酯. 向5-乙醯基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(4g，26.49mmol)於吡啶(50mL)中 之攪拌溶液中添加二氧化硒(7.35g，66.22mmol)且在100℃下攪拌16h。用二氯甲烷(50mL)稀釋反應混合物且經由矽藻土墊過濾。在0℃下向濾液中添加氯甲酸乙酯(12mL)且攪拌2h。向所得反應混合物中添加水(30mL)且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(100-200矽膠)使用15-20%乙酸乙酯/石油醚來純化所得殘餘物，得到2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-側氧基乙酸乙酯(2g，9.56mmol，產率36%)。LCMS(ESI)m/z 210.29[M+1]+。
E. 2,2-二氟-2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙酸乙酯. 向2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-側氧基乙酸乙酯(2g，9.56mmol)中添加三氟化二乙基胺基硫(3.2mL，23.92mmol)且在室溫下攪拌12h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈液體狀之2,2-二氟-2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙酸乙酯(1g，4.32mmol，45%)。LCMS(ESI)m/z 232.33[M+1]+。
F. 2,2-二氟-2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙酸乙酯(1g，4.32mmol)於四氫呋喃：甲醇：水混合物(30mL，1：1：1)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加氫氧化鋰(0.909g，21.64mmol)且在室溫下攪拌6h。濃縮反應混合物且用10%鹽酸水溶液(10mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈白色液體狀之2,2-二氟-2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙酸(500g，2.46mmol，產率56%)。LCMS(ESI)m/z 204.35[M+1]+。
G. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)- 2,2-二氟-2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙酸(196.6mg，0.968mmol)於吡啶中之冷(0℃)攪拌溶液中逐滴添加磷醯氯(0.27mL，2.906mmol)且在0-5℃下攪拌1h。向此反應混合物中添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.968mmol)且在室溫下攪拌30min。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相Grace管柱層析使用40-60%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙醯胺(60mg，0.131mmol，產率13%)。MS(ESI)m/z 459.16[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.98(s,1 H),9.58(br t,J=5.85Hz,1 H),8.05(s,1 H),7.70(d,J=7.68Hz,1 H),7.58-7.35(m,3 H),6.49(d,J=9.50Hz,1 H),5.11(dd,J=13.16,5.12Hz,1 H),4.5-4.35(m,3 H),4.35-4.25(d,1H),3.53-3.45(s,3H),2.98-2.82(m,1 H),2.67-2.52(m,1 H),2.45-2.30(m,1 H),2.05-1.95(m,1 H)。
實例104 2-(5-第三丁基吡啶-2-基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺
A. 5-溴吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯. 向5-溴吡啶-2-胺(20g，116.30mmol)於二氯甲烷(200mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中依序添加三乙胺(34mL，255.87mmol)、二碳酸二第三丁酯(35mL，151.19 mmol)、4-二甲胺基吡啶(1.4g，11.63mmol)且在室溫下攪拌2h。用水淬滅反應混合物且用二氯甲烷(2×200mL)萃取。用水(200ml)、鹽水(200ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析用5%乙酸乙酯/石油醚作為溶離劑純化所得殘餘物得到5-溴吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯(25.0g，91.91mmol，產率79%)。LCMS(ESI)m/z 219.08[M+1]+。
B. 5-第三丁基吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯. 向氰化銅(33g，367.64mmol)於無水四氫呋喃(1200mL)中之冷(-78℃)攪拌溶液中緩慢添加氯化第三丁基鎂(2.0M四氫呋喃溶液)(362mL，735.29mmol)且攪拌1h。在-78℃下向此反應混合物中添加5-溴吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯(25.0g，91.91mmol)，攪拌2h且在室溫下攪拌16h。用氯化銨水溶液淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。用水(200ml)、鹽水(200ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析用10%乙酸乙酯/石油醚之溶離劑純化所得殘餘物得到5-第三丁基吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯(15.0g，60.00mmol，產率65%)。LCMS(ESI)m/z 251.48[M+1]+。
C. 2-溴-5-第三丁基吡啶. 向5-第三丁基吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯(13.0g，52.00mmol)於氫溴酸水溶液(150mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中緩慢添加亞硝酸鈉(9.3g，135.2mmol)且攪拌15min。向此反應混合物中添加液體溴(8.0mL，156.00mmol)且在室溫下攪拌4h。用氫氧化鈉水溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。用水(100ml)、鹽水(100ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析用5%乙酸乙酯/石油醚來純化所得殘餘物，得到2-溴-5-第三丁基吡啶(3.2g，15.02mmol，產率29%)。LCMS(ESI)m/z 214.11[M+1]+。
D. 5-第三丁基-2-碘吡啶. 在室溫下向2-溴-5-第三丁基吡啶(3.2 g，15.02mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之攪拌溶液中添加碘化鈉(4.5g，30.04mmol)、碘化銅(145mg,0.75mmol)、反-N,N'-二甲基環己-1,2-二胺(235mg，1.65mmol)且在100℃下於密封管中攪拌16h。用水(100mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到5-第三丁基-2-碘吡啶(3.5g，13.40mmol，產率89%)。GCMS(m/z)261.0。
E. 2-(5-第三丁基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯. 向5-第三丁基-2-碘吡啶(3.5g，13.40mmol)於二甲亞碸(30mL)中之攪拌溶液中依序添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(5.4g，26.81mmol)、銅(2.2g，34.86mmol)且在55℃下攪拌5h。用氯化銨水溶液淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到2-(5-第三丁基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(2.8g，10.89mmol，產率81%)。LCMS(ESI)m/z 258.17[M+1]+。
F. 2-(5-第三丁基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸. 向2-(5-第三丁基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(2.8g，10.89mmol)於甲醇-四氫呋喃-水混合物(15mL，1：1：1)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(1.4g，32.68mmol)且在室溫下攪拌2h。用水(50mL)稀釋反應混合物且用碳酸氫鉀水溶液酸化且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用鹽水(50ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到2-(5-第三丁基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸(2.0g，8.73mmol，產率80%)。LCMS(ESI)m/z 230.32[M+1]+。
G. 2-(5-第三丁基吡啶-2-基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺. 向2-(5-第三丁基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸(300mg，1.31mmol)於吡啶(5 mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中逐滴添加磷醯氯(0.4mL，3.87mmol)且在0-5℃下攪拌1h，接著添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(404mg，1.31mmol)且在室溫下攪拌1h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×30mL)、鹽水(30mL)洗滌合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈灰白色固體狀之2-(5-第三丁基吡啶-2-基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(75mg，0.15mmol，產率12%)。LCMS(ESI)m/z 485.17[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.98(br s,1H),9.62(br t,J=6.1Hz,1H),8.78(d,J=2.4Hz,1H),8.02(dd,J=2.4,8.3Hz,1H),7.71(dd,J=2.2,8.1Hz,1H),7.52(s,1H),7.46(d,J=7.8Hz,1H),5.11(dd,J=4.9,13.2Hz,1H),4.53-4.28(m,4H),2.99-2.84(m,1H),2.69-2.55(m,1H),2.45-2.30(m,1H),2.06-1.94(m,1H),1.35(s,9H)。
實例105 2-(5-環丙基吡啶-2-基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺
A. 5-環丙基吡啶-2-胺. 向5-溴吡啶-2-胺(5g，28.90mmol)於10%水：甲苯混合物(100mL)中之經攪拌及脫氣之溶液中依序添加環丙基酸(3.73g，43.35mmol)、磷酸鉀(12.25g，57.80mmol)、三環己基膦(794mg，2.89mmol)且持續脫氣10min。接著添加乙酸鈀(II)(650mg，2.89mmol)，再脫氣10min且在110℃下加熱3h。使反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾。向濾液中添加冷水(100mL)且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌合併之 有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到5-環丙基吡啶-2-胺(3.0g，22.39mmol，產率77%)。GCMS(m/z)134.1[M]+。
B. 2-溴-5-環丙基吡啶. 向5-環丙基吡啶-2-胺(3.0g，22.39mmol)於47%氫溴酸水溶液(25mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加亞硝酸鈉(4.0g，58.21mmol)之溶液且在相同溫度下攪拌30min。接著向此反應混合物中添加溴(10.75g，67.16mmol)且在室溫下攪拌2h。將反應混合物倒入水(100mL)中且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由組合管柱層析使用15-20%乙酸乙酯/石油醚來純化所得殘餘物，得到2-溴-5-環丙基吡啶(1.2g，6.09mmol，產率27%)。GCMS(m/z)197.0[M]+。
C. 5-環丙基-2-碘吡啶. 在室溫下向2-溴-5-環丙基吡啶(1.2g，6.09mmol)於1,4-二噁烷(25mL)中之攪拌溶液中添加碘化鈉(1.83g，12.18mmol)、碘化銅(58mg，0.30mmol)、反-N,N'-二甲基環己-1,2-二胺(95mg，0.67mmol)且在110℃下攪拌16h。用水(100mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到5-環丙基-2-碘吡啶(1.2g，4.90mmol，81%)。GCMS(m/z)245.0[M]+。
D. 2-(5-環丙基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯. 在室溫下向5-環丙基-2-碘吡啶(1.2g，4.90mmol)於二甲亞碸(12mL)中之攪拌溶液中添加銅(809mg，12.73mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.48g，7.35mmol)且在55℃下攪拌2h。向反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液(50mL)，且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2-(5-環丙基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1.0g，4.15mmol，85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.44(br s,1H),7.61(br s,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),4.42-4.30(m,2H),2.04-1.91(m,1H),1.40-1.24(m,3H),1.12-1.09(m, 2H),0.84-0.77(m,2H)。
E. 2-(5-環丙基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸. 向2-(5-環丙基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1.0g，4.15mmol)於四氫呋喃：甲醇：水混合物(30mL，1：1：1)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(523mg，12.45mmol)且在室溫下攪拌4h。濃縮反應混合物且用飽和硫酸氫鉀(25mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2-(5-環丙基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸(500mg，2.35mmol，產率50%)。MS(ESI)m/z 214.3[M-1]-ve。
F. 2-(5-環丙基吡啶-2-基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺. 向2-(5-環丙基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸(300mg，1.41mmol)於吡啶(20mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中逐滴添加磷醯氯(646mg，4.22mmol)且在0-5℃下攪拌30min。接著向此反應混合物中添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(435mg，1.41mmol)且在室溫下攪拌1h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析使用60-65%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之2-(5-環丙基吡啶-2-基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(140mg，0.30mmol，產率21%)。MS(ESI)m/z 469.06[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.99(s,1H),9.58(t,J=6.1Hz,1H),8.53(s,1H),7.71(d,J=7.8Hz,1H),7.66-7.60(m,2H),7.51(s,1H),7.46(d,J=8.3Hz,1H),5.11(dd,J=4.9,13.2Hz,1H),4.56-4.28(m,4H),3.08-2.85(m,1H),2.67-2.56(m,1H),2.45-2.32(m,1H),2.10-1.96(m,2H),1.13-1.03(m,2H),0.89-0.79(m,2H)。
實例106 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-異丙氧基吡啶-2-基)乙醯胺
A. 2-溴-5-異丙氧基吡啶. 向6-溴吡啶-3-醇(2g，11.49mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之攪拌溶液中添加2-碘丙烷(1.4mL,13.79mmol)、碳酸鉀(4.7g，34.47mmol)且在80℃下攪拌6h。用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×20mL)、鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈淡黃色固體狀之2-溴-5-異丙氧基吡啶(1.4g，6.48mmol，58%)。MS(ESI)m/z 216.20
B. 2-碘-5-異丙氧基吡啶. 在室溫下於密封管中向2-溴-5-異丙氧基吡啶(1.4g，6.48mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中之攪拌溶液中添加碘化鈉(1.9g，12.96mmol)、碘化銅(61mg,0.32mmol)、反-N,N'-二甲基環己-1,2-二胺(101mg，0.71mmol)且在110℃下攪拌16h。用水(30mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用水(2×20mL)、鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色固體狀之2-碘-5-異丙氧基吡啶(1g，3.83mmol，產率58%)。GCMS(m/z)263.0。
C. 2,2-二氟-2-(5-異丙氧基吡啶-2-基)乙酸乙酯. 向2-碘-5-異丙氧基吡啶(1g，3.80mmol)於二甲亞碸(10mL)中之攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1mL,7.60mmol)、銅(0.6g，10.09mmol)且在50℃下攪拌16h。用飽和氯化銨水溶液中和反應混合物，且用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。用水(2×20mL)、鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色液體狀之2,2-二氟-2-(5-異丙氧基吡啶 -2-基)乙酸乙酯(500mg，2.30mmol，60%)。MS(m/z)259.1。
D. 2,2-二氟-2-(5-異丙氧基吡啶-2-基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(5-異丙氧基吡啶-2-基)乙酸酯(500mg，2.32mmol)於甲醇/四氫呋喃/水混合物(9mL，1：1：1)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(280mg，6.91mmol)且在室溫下攪拌2h。濃縮反應混合物且用10%硫酸氫鉀水溶液(10mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，濃縮，得到呈棕色半固體狀之2,2-二氟-2-(5-異丙氧基吡啶-2-基)乙酸(350mg，1.51mmol，產率79%)。MS(ESI)m/z 232.24
E. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-異丙氧基吡啶-2-基)乙醯胺. 向3-(6-((甲胺基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(400mg，1.29mmol)及2,2-二氟-2-(5-異丙氧基吡啶-2-基)乙酸(300mg，1.29mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中依序添加N,N-二異丙基乙胺(0.7mL，3.86mmol)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽(735mg，1.93mmol)且在室溫下攪拌16h。用水(70mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。用鹽水(30mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱使用58%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-異丙氧基吡啶-2-基)乙醯胺(70mg，0.14mmol，產率11%)。MS(ESI)m/z 487.20[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.99(s,1H),9.55(br t,J=6.1Hz,1H),8.36(d,J=2.6Hz,1H),7.76-7.66(m,2H),7.60-7.50(m,2H),7.45(d,J=8.1Hz,1H),5.11(dd,J=4.8,13.2Hz,1H),4.80-4.75(m,1H),4.65-4.26(m,4H),3.02-2.83(m,1H),2.75-2.54(m,1H),2.46-2.305(m,1H),2.06- 1.94(m,1H),1.31(m,6H)。
實例107 2-(5-溴吡啶-2-基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺
A. 2-(5-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯. 在室溫下向5-溴-2-碘吡啶(3g，10.56mmol)於二甲亞碸(20mL)中之攪拌溶液中依序添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(3.13g，15.84mmol)、銅粉末(1.74g，27.46mmol)且在55℃下攪拌6h。用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化反應混合物且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用水(20ml)、鹽水(20ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(20%乙酸乙酯/石油醚)來純化所獲得之粗物質，得到呈無色液體狀之2-(5-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1.5g，5.35mmol，60%)。MS(ESI)m/z 280.2[M+1]+。
B. 2-(5-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸. 向2-(5-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1.5g，5.37mmol)於四氫呋喃：乙醇：水(15mL，1：1：1)之混合物中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(677mg，16.13mmol)且在室溫下攪拌4h。減壓移除揮發物，且將所得粗產物溶解於水(15mL)中，用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。用1N鹽酸鹽水溶液酸化水層且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用鹽水(15ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈半固體化合物狀之2-(5-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸(900mg，3.57mmol，產率69%)。MS(ESI)m/z 252.2[M+H]+。
C. 2-(5-溴吡啶-2-基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺. 向2-(5-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟乙 酸(243mg，0.97mmol)於吡啶(6mL)中之冷溶液中逐滴添加氧氯化磷(1.8mL，2.9mmol)且在0-5℃下攪拌1h。接著，添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)且在室溫下攪拌2h。用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化反應混合物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用水(15ml)、鹽水(15ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析(50-55%乙腈/0.1%甲酸水溶液)純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(5-溴吡啶-2-基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(33mg，0.065mmol，產率7%)。MS(ESI)m/z 507.8[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.99(s,1H),9.68(t,J=4.5Hz,1H),8.89(d,J=1.6Hz,1H),8.31(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),5.11(dd,J=13.2,5.2Hz,1H),4.50(d,J=6.4Hz,2H),4.46(d,J=17.9Hz,1H),4.32(d,J=17.6Hz,1H),2.95-2.87(m,1H),2.66-2.55(m,1H),2.45-2.30(m,1H),2.05-1.96(m,1H)。
實例108 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺
A. (2-氟-6-(三氟甲氧基)苯基)三甲基矽烷. 向1-氟-3-(三氟甲氧基)苯(2.0g，11.11mmol)及TMEDA(1.3mL,11.11mmol)於無水四氫呋喃(20mL)中之冷(-78℃)攪拌溶液中添加第二丁基鋰(1.4M環己烷溶液，8mL)且攪拌2h。在-78℃下向此反應混合物中添加氯化三甲基 矽烷(1.81g，16.66mmol)且在室溫下攪拌1h。用氯化銨水溶液淬滅反應混合物，且用乙醚(2×50mL)萃取。用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到(2-氟-6-(三氟甲氧基)苯基)三甲基矽烷(1.8g，7.14mmol，產率64%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.35(dt,J=6.6,8.2Hz,1H),7.05-7.00(m,1H),6.92(t,J=8.3Hz,1H),0.41-0.33(m,9H)。
B. (6-氟-3-碘-2-(三氟甲氧基)苯基)三甲基矽烷. 向2,2,6,6-四甲基哌啶(897mg，6.34mmol)於無水四氫呋喃(20mL)中之冷(-78℃)攪拌溶液中依序添加緩慢正丁基鋰(2.5M正己烷溶液，2.5mL，6.34mmol)、於四氫呋喃(5mL)中之(2-氟-6-(三氟甲氧基)苯基)三甲基矽烷(1.6g，6.34mmol)，且在相同溫度下攪拌2h。在-78℃下將於無水四氫呋喃(10mL)中之碘(2.4g，9.52mmol)添加至此反應混合物且在0℃下攪拌1h。用氯化銨水溶液淬滅反應混合物，且用乙醚(2×50mL)萃取。用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到(6-氟-3-碘-2-(三氟甲氧基)苯基)三甲基矽烷(2.0g，5.29mmol，產率84%)。GCMS(m/z)378.1。
C. 2,2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯. 於密封管中向(6-氟-3-碘-2-(三氟甲氧基)苯基)三甲基矽烷(2.0g，5.29mmol)於二甲亞碸(30mL)中之攪拌溶液中依序添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(2.1g，10.58mmol)、銅(874mg，13.76mmol)且在55℃下攪拌16h。用氯化銨水溶液淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用水(100mL)、鹽水(50mL)洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到2,2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(1.5g，4.96mmol，產率94%)。GCMS(m/z)302.1。
D. 2,2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(1.5g，4.96mmol)於甲醇：四氫呋喃： 水混合物(15mL，1：1：1)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(1.4g，14.90mmol)且在室溫下攪拌2h。用水(50mL)稀釋反應混合物，用碳酸氫鉀水溶液酸化且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用鹽水(50ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到2,2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(1.0g，3.64mmol，產率73%)。LCMS(ESI)m/z 273.26[M-1]-。
E. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(300mg，1.09mmol)於吡啶(5mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中逐滴添加磷醯氯(0.3mL,3.28mmol)且在0-5℃下攪拌1h。將3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(338mg，1.09mmol)添加至此反應混合物中且在室溫下攪拌1h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×30mL)、鹽水(30mL)洗滌合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈灰白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺(37mg，0.06mmol，產率6%)。LCMS(ESI)m/z 530.07[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.98(s,1H),9.78(br t,J=5.9Hz,1H),7.82(t,J=8.6Hz,1H),7.71(d,J=8.1Hz,1H),7.63(br d,J=11.4Hz,1H),7.51-7.38(m,3H),5.11(br dd,J=5.1,13.2Hz,1H),4.56-4.40(m,3H),4.31(d,J=17.6Hz,1H),3.00-2.83(m,1H),2.66-2.54(m,1H),2.44-2.30(m,1H),2.08-1.93(m,1H)。
實例109 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟環己基)乙醯胺
A. 8-氟-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯. 在0℃下向1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(12g，76.92mmol)於吡啶(120mL)中之攪拌溶液中添加三氟化二乙胺基硫(37g，230mmol)且在室溫下攪拌48h。用碳酸氫鈉水溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(100-200矽膠，10%乙酸乙酯/石油醚)來純化所獲得之粗物質，得到呈無色液體狀之8-氟-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯(6.5g，41mmol，產率54%)。MS(ESI)m/z 158.1[M]+。
B. 8-氟-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷. 在氮氣流下向8-氟-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯(1g，3.53mmol)於乙酸乙酯(15mL)中之攪拌溶液中添加10%鈀/木炭(200mg)於乙酸乙酯中之漿料。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物4h。將氫氣氛圍抽成真空且反應混合物經由矽藻土墊過濾，濃縮濾液，得到呈無色液體狀之8-氟-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(500mg，1.3mmol，產率37%)。MS(ESI)m/z 160.1[M]+。
C. 4-氟環己酮. 在0℃下向8-氟-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(3.5g，21.87mmol)於四氫呋喃(20mL)中之攪拌溶液中添加20mL 4N鹽酸水溶液且在室溫下攪拌6h。用水(10mL)稀釋反應混合物且用碳酸氫鈉水溶液鹼化且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用水(30ml)、鹽水(30ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈無色液體狀之4-氟環己酮(1.2g，10.34mmol，產率48%)。MS(ESI)m/z 116.1[M]+。
D. 2,2-二氟-2-(4-氟-1-羥基環己基)乙酸乙酯. 在0℃下向4-氟環己酮(1.6g，13.7mmol)於四氫呋喃(20mL)中之攪拌溶液中依序添加七水合氯化鈰(III)(340mg，1.37mmol)、鋅(1.07g，16.55mmol)及2- 溴-2,2-二氟乙酸乙酯(3.35g，16.55mmol)且在室溫下攪拌16h。用水(20mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(30%乙酸乙酯/石油醚)純化所獲得之粗產物，得到呈無色液體狀之2,2-二氟-2-(4-氟-1-羥基環己基)乙酸乙酯(1.1g，4.58mmol，產率34%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 5.60(s,1H),4.83(dt,J=49.2,2.7Hz,1H),4.29(q,J=7.2Hz,2H),1.82-1.64(m,8H),1.26(t,J=7.0Hz,3H)。
E. 2,2-二氟-2-(4-氟環己-1-烯基)乙酸乙酯. 在0℃下向2,2-二氟-2-(4-氟-1-羥基環己基)乙酸乙酯(0.75g，3.12mmol)於吡啶(22.6mL)中之攪拌溶液中添加亞硫醯氯(3.72g，31.25mmol)且在室溫下攪拌16h。用水(10mL)稀釋反應混合物，用碳酸氫鈉水溶液鹼化且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用水(15ml)、鹽水(15ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(5%乙酸乙酯/石油醚)來純化所獲得之粗產物，得到呈無色液體狀之2,2-二氟-2-(4-氟環己-1-烯基)乙酸乙酯(0.3g，1.35mmol，產率43%)。MS(ESI)m/z 221.9[M]+。
F. 2,2-二氟-2-(4-氟環己基)乙酸乙酯. 在氮氣流下向2,2-二氟-2-(4-氟環己-1-烯基)乙酸乙酯(200mg，0.9mmol)於乙酸乙酯(10mL)中之攪拌溶液中添加10%氧化鉑(20mg)於乙酸乙酯中之漿料。在室溫下在60psi氫壓力下攪拌反應混合物16h。將氫氣氛圍抽成真空且反應混合物經由矽藻土墊過濾，過濾且濃縮，得到呈無色液體狀之2,2-二氟-2-(4-氟環己基)乙酸乙酯(100mg，0.44mmol，產率50%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 4.83(dt,J=49.2,2.7Hz,1H),4.34(q,J=7.2Hz,2H),2.16-1.98(m,4H),1.70-1.57(m,4H),1.51-1.41(m,1H),1.26(t,J=6.6Hz,3H)。
G. 2,2-二氟-2-(4-氟環己基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(4-氟環己基)乙酸乙酯(100mg，0.446mmol)於四氫呋喃：甲醇：水之混合物(6mL，1：1：1)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(56mg，1.34mmol)且在室溫下攪拌4h。減壓移除揮發物，且將所獲得之粗物質溶解於水(5mL)中，用乙酸乙酯(2×5mL)洗滌。用1N鹽酸鹽水溶液酸化水層且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。用鹽水(5mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈半固體化合物狀之2,2-二氟-2-(4-氟環己基)乙酸(50mg，0.255mmol，產率59%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 4.82(dt,J=42.2,6.6Hz,1H),2.18-1.20(m,10H)。
H. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟環己基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(4-氟環己基)乙酸(190mg，0.97mmol)於吡啶(9mL)中之冰冷溶液中逐滴添加氧氯化磷(445mg，2.91mmol)且在0-5℃下攪拌1h。接著，將3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽添加至反應混合物中且在室溫下攪拌2h。用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化反應混合物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用鹽水(15mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析(50-55%乙腈/0.1%甲酸水溶液)純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟環己基)乙醯胺(33mg，0.073mmol，產率7%)。MS(ESI)m/z 452.15[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.56(t,J=5.6Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.47(s,1H),7.41(d,J=8.1Hz,1H),5.11(dd,J=13.2,5.4Hz,1H),4.84(d,J=48.6Hz,1H),4.45(d,J=17.1Hz,1H),4.44(d,J=6.3Hz,2H),4.31(d,J=17.4Hz,1H),2.96-2.72(m,1H),2.62-2.51(m,1H),2.40-2.21(m,2H),2.07-1.90(m,4H),1.62-1.41(m,6H)。
實例110 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙醯胺
A. 1-碘-4-(甲基磺醯基)苯. 在室溫下向1-溴-4-(甲基磺醯基)苯(2g，8.506mmol)於1,4-二噁烷(15mL)中之攪拌溶液中添加碘化鈉(2.55g，17.01mmol)、碘化銅(80mg，0.42mmol)、反-N,N'-二甲基環己-1,2-二胺(133mg，0.93mmol)且在110℃下於密封管中攪拌16h。用水(50mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色固體狀之1-碘-3-(甲基磺醯基)苯(1.8g，6.38mmol，產率75%)。LCMS(ESI)m/z 283.16[M+H]+。
B. 2,2-二氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙酸乙酯. 向1-碘-4-(甲基磺醯基)苯(500mg，1.77mmol)於二甲亞碸(5mL)中之攪拌溶液中添加2-碘-2,2-二氟乙酸乙酯(0.32mL，2.313mmol)、銅(107mg，1.68mmol)且在室溫下攪拌16h。用飽和氯化銨水溶液中和反應混合物，且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠(100-200目數，20%乙酸乙酯/己烷)純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之2,2-二氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙酸乙酯(250mg，0.899mmol，50%)。MS(ESI)m/z 279.26[M+1]+。
C. 2,2-二氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙酸乙酯(250mg，0.899mmol)於甲醇/四氫呋喃/水(6 mL，1：1：1)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(75mg，0.798mmol)且在室溫下攪拌2h。濃縮反應混合物且用10%硫酸氫鉀水溶液(10mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈膠狀固體狀之2,2-二氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙酸(180mg，0.72mmol，產率80%)。MS(ESI)m/z 249.26[M-1]+。
D. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙酸(194mg，0.776mmol)於吡啶(10mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中逐滴添加磷醯氯(0.18mL，1.94mmol)且在0-5℃下攪拌30min。向此混合物中添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(200mg，0.64mmol)且在室溫下攪拌2h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由grace管柱層析使用52% ACN/0.1%甲酸水溶液作為溶離劑純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙醯胺(70mg，0.138mmol，產率21%)。MS(ESI)m/z 506.06[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.78(br t,J=6.1Hz,1H),8.11(d,J=8.3Hz,2H),7.88(d,J=8.3Hz,2H),7.69(d,J=7.8Hz,1H),7.42-7.34(m,2H),5.10(dd,J=4.9,13.2Hz,1H),4.53-4.37(m,3H),4.28(d,J=17.2Hz,1H),3.29(s,3H),2.98-2.87(m,1H),2.68-2.55(m,1H),2.46-2.31(m,1H),2.06-1.94(m,1H)。
實例111 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(甲基磺醯基)苯基)乙醯胺
A. 1-碘-3-(甲基磺醯基)苯. 在室溫下向1-溴-3-(甲基磺醯基)苯(1g，4.25mmol)於1,4-二噁烷(15mL)中之攪拌溶液中添加碘化鈉(1.92g，12.76mmol)、碘化銅(81mg，0.425mmol)、反-N,N'-二甲基環己-1,2-二胺(90mg，0.63mmol)且在110℃下於密封管中攪拌16h。用水(50mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色固體狀之1-碘-3-(甲基磺醯基)苯(900g，3.19mmol，產率75%)。LCMS(ESI)m/z 282.85[M+H]+。
B. 2,2-二氟-2-(3-(甲基磺醯基)苯基)乙酸乙酯. 向1-碘-3-(甲基磺醯基)苯(900mg，3.19mmol)於二甲亞碸(15mL)中之攪拌溶液中添加2-碘-2,2-二氟乙酸乙酯(0.56mL,4.147mmol)、銅(527mg，8.29mmol)且在室溫下攪拌16h。用飽和氯化銨水溶液中和反應混合物，且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠(100-200目數，12%乙酸乙酯/己烷)純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之2,2-二氟-2-(3-(甲基磺醯基)苯基)乙酸乙酯(850mg，3.05mmol，95%)。MS(ESI)m/z 320.32[M+1]+(ACN(+41)加合物)
C. 2,2-二氟-2-(3-(甲基磺醯基)苯基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(3-(甲基磺醯基)苯基)乙酸乙酯(800mg，2.87mmol)於甲醇/四氫呋喃/水(10mL，1：1：1)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(361mg，8.61mmol)且在室溫下攪拌2h。濃縮反應混合物且用10%硫酸氫鉀水溶液(20mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈膠狀固體狀之2,2- 二氟-2-(3-(甲基磺醯基)苯基)乙酸(650mg，1.74mmol，產率70%)。MS(ESI)m/z 251.07[M+1]+。
D. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(甲基磺醯基)苯基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(3-(甲基磺醯基)苯基)乙酸(291mg，1.16mmol)於吡啶(10mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中逐滴添加磷醯氯(0.27mL，2.91mmol)且在0-5℃下攪拌30min。接著向此反應混合物中添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)且在室溫下攪拌2h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由grace管柱層析使用52% ACN-0.1%甲酸水溶液作為溶離劑純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(甲基磺醯基)苯基)乙醯胺(72mg，0.142mmol，產率15%)。MS(ESI)m/z 506.01[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.98(s,1 H)9.80(br t,J=5.85Hz,1 H),8.12-8.09(m,2 H),7.96(d,J=8.4Hz,1 H),7.90-7.80(m,1 H),7.67(d,J=7.68Hz,1 H),7.41(s,1 H),7.36(d,J=7.8Hz,1 H),5.10(dd,J=13.16,5.12Hz,1 H),4.54-4.20(m,4 H),3.30(d,J=8.04Hz,3 H),3.01-2.79(m,1 H),2.67-2.55(m,1 H),2.47-2.30(m,1 H),2.06-1.92(m,1 H)。
實例112 2-(2-胺基嘧啶-5-基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺
A. 2-(2-胺基嘧啶-5-基)-2,2-二氟乙酸乙酯. 使5-碘嘧啶-2-胺(1g，4.52mmol)於二甲亞碸(20mL)中之攪拌溶液與2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.1mL,9.04mmol)、銅(0.75g，11.76mmol)反應且在50℃下攪拌16h。用飽和氯化銨水溶液中和反應混合物，且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色液體狀之2-(2-胺基嘧啶-5-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(600mg，2.76mmol，61%)。GCMS(m/z)217.1。
B. 2-(2-胺基嘧啶-5-基)-2,2-二氟乙酸. 向2-(2-胺基嘧啶-5-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(500mg，2.30mmol)於乙醇/四氫呋喃/水(12mL，1：1：1)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(290mg，6.91mmol)且在室溫下攪拌2h。濃縮反應混合物且用10%硫酸氫鉀水溶液(10mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色半固體狀之2-(2-胺基嘧啶-5-基)-2,2-二氟乙酸(300mg，1.58mmol，產率69%)。MS(ESI)m/z 190.22.[M+1]+。
C. 2-(2-胺基嘧啶-5-基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺. 向2-(2-胺基嘧啶-5-基)-2,2-二氟乙酸(800mg，4.23mmol)及3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(915mg，2.96mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中依序添加N,N-二異丙基乙胺(2.3mL,12.69mmol)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽(2.4g，6.34mmol)且在室溫下攪拌16h。用水(70mL)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，且用鹽水(30mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮乾燥。藉由Reveleris C-18逆相管柱使用40%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化產物，得到呈灰白色固體狀之2-(2-胺基嘧啶-5-基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異 吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(45mg，1.01mmol，產率15%)。MS(ESI)m/z 445.44[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.96(s,1H),9.59(br t,J=5.8Hz,1H),8.36(s,2H),7.67(d,J=7.7Hz,1H),7,43(s,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.26(s,2H),5.10(dd,J=5.2,13.4Hz,1H),4.65-4.24(m,4H),3.02-2.83(m,1H),2.67-2.54(m,1H),2.46-2.30(m,1H),2.01-1.95(m,1H)。
實例113 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-(三氟甲硫基)吡啶-2-基)乙醯胺
A. 6-溴吡啶-3-基氨基甲酸第三丁酯. 在0℃下向6-溴吡啶-3-胺(7g，40.46mmol)於二氯甲烷(70mL)中之攪拌溶液中依序添加二碳酸二第三丁酯(10.58mL，48.55mmol)、4-二甲胺基吡啶(0.99g，8.09mmol)、三乙胺(0.99g，8.09mmol)且在室溫下攪拌6h。用水(50mL)稀釋反應混合物且用二氯甲烷(3×50mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(5%乙酸乙酯/石油醚)來純化所獲得之粗產物，得到呈無色液體狀之6-溴吡啶-3-基氨基甲酸第三丁酯(6g，22.05mmol，產率54%)。MS(ESI)m/z 273.22[M+1]+。
B. 2-(5-(第三丁氧基羰胺基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯. 在室溫下向6-溴吡啶-3-基氨基甲酸第三丁酯(6g，16.08mmol)於二甲亞碸(40mL)中之攪拌溶液中依序添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(4.89mL，24.12mmol)、銅粉末(2.65g，41.73mmol)且在60℃下攪拌6h。用水稀釋反應混合物且經由矽藻土墊過濾。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取濾 液且用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(5%乙酸乙酯/石油醚)來純化所獲得之粗產物，得到呈無色液體狀之2-(5-(第三丁氧基羰胺基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(4g，12.65mmol，產率57%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.42(d,J=2.1Hz,1H),8.16(d,J=6.9Hz,1H),7.66(d,J=9.0Hz,1H),6.67(bs,1H),4.36(q,J=7.1Hz,2H),1.53(s,9H),1.32(t,J=7.2Hz,3H)。
C. 2,2-二氟-2-(5-硫氰基吡啶-2-基)乙酸乙酯. 在0℃下讓2-(5-(第三丁氧基羰胺基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(4g，12.65mmol)於6N HCl(80mL)中之溶液暖至室溫超過30min。接著，在-5℃下將亞硝酸鈉(0.87g，12.65mmol)添加至反應混合物中，隨後添加硫代氰酸銅(I)(0.77g，6.32mmol)、硫氰化鉀(0.99g，8.09mmol)且在室溫下攪拌1h。將將反應混合物傾入碳酸氫鈉飽和水溶液中且用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。用鹽水(40mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(5%乙酸乙酯/石油醚)來純化所獲得之粗產物，得到呈無色液體狀之2,2-二氟-2-(5-硫氰基吡啶-2-基)乙酸乙酯(0.7g，2.71mmol，產率21%)。MS(ESI)m/z 259.23[M+1]+。
D. 2,2-二氟-2-(5-(三氟甲硫基)吡啶-2-基)乙酸乙酯. 在0℃下向2,2-二氟-2-(5-硫氰基吡啶-2-基)乙酸乙酯(700mg，2.71mmol)於四氫呋喃(10mL)中之攪拌溶液中依序添加三氟甲基三甲基矽烷(770mg，5.42mmol)、氟化肆正丁基銨(1.08mL，1.08mmol)且在室溫下攪拌16h。用碳酸氫鈉水溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200矽膠，2%乙酸乙酯/石油醚)純化所獲得之粗產物，得到呈無色液體狀之2,2-二氟-2-(5-(三氟甲硫基)吡啶-2- 基)乙酸乙酯(170mg，0.56mmol，產率21%)。MS(ESI)m/z 302.27[M+1]+。
E. 2,2-二氟-2-(5-(三氟甲硫基)吡啶-2-基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(5-(三氟甲硫基)吡啶-2-基)乙酸乙酯(170mg，0.56mmol)於四氫呋喃：乙醇：水(5mL，1：1：1)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(71mg，1.69mmol)且在室溫下攪拌4h。減壓移除揮發物，且將所獲得之粗物質溶解於水(5mL)中且用乙酸乙酯(2×4mL)洗滌。用硫酸氫鉀水溶液酸化水層且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。用鹽水(5mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈半固體化合物狀之2,2-二氟-2-(5-(三氟甲硫基)吡啶-2-基)乙酸(140mg，0.51mmol，產率91%)。MS(ESI)m/z 274.18[M+1]+。
F. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-(三氟甲硫基)吡啶-2-基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(5-(三氟甲硫基)吡啶-2-基)乙酸(220mg，0.81mmol)於吡啶(5mL)中之冰冷溶液中逐滴添加氧氯化磷(371mg，2.42mmol)且在0-5℃下攪拌1h。接著，將3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(250mg，0.81mmol)添加至反應混合物中且在室溫下攪拌1h。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析(50-55%乙腈/0.1%甲酸水溶液)純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-(三氟甲硫基)吡啶-2-基)乙醯胺(45mg，0.08mmol，產率10%)。MS(ESI)m/z 529.03[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.99(s,1H),9.77(t,J=5.4Hz,1H),9.01(s,1H),8.44(dd,J=7.8,0.8Hz,1H),7.98(d,J=8.4Hz,1H),7.71(d,J=7.5Hz,1H),7.50(s,1H),7.44(d,J=7.5Hz,1H),5.11(dd, J=12.9,5.1Hz,1H),4.51(d,J=6.3Hz,2H),4.46(d,J=17.9Hz,1H),4.31(d,J=17.6Hz,1H),2.92-2.88(m,1H),2.63-2.57(m,1H),2.41-2.36(m,1H),2.02-2.00(m,1H)。
實例114 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-(甲胺基)乙氧基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽
A. 2-(3-(2-(第三丁氧羰基(甲基)胺基)乙氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯. 在室溫下向2,2-二氟-2-(3-羥基苯基)乙酸乙酯(2g，9.25mmol)於四氫呋喃(20mL)中之攪拌溶液中依序添加2-羥基乙基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(2.43g，13.88mmol)、N,N-偶氮二甲酸二異丙酯(1.87g，9.25mmol)、三苯基膦(2.4g，9.25mmol)且在50-55℃下攪拌16h。直接濃縮反應物質。藉由管柱層析(矽膠100-200)使用30%乙酸乙酯-己烷作為溶離劑純化所得殘餘物，得到呈棕色液體狀之2-(3-(2-(第三丁氧羰基(甲基)胺基)乙氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1g，4.0mmol，產率29%)。MS(ESI)m/z 274.2[M-100]+。
B. 2-(3-(2-(第三丁氧羰基(甲基)胺基)乙氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸. 向2-(3-(2-(第三丁氧羰基(甲基)胺基)乙氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1.0g，2.67mmol)於甲醇/四氫呋喃/水(15mL，1：1：1)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(224.5mg，5.64mmol)且在室溫下攪拌2h。濃縮反應混合物且用10%硫酸氫鉀水溶液(10mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色半固體狀之乙基2-(3-(2-(第三丁氧羰基(甲基)胺基)乙氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸(600mg，1.73mmol，產率 65%)。MS(ESI)m/z 343.8[M-1]+。
C. 2-(3-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲胺基)-1,1-二氟-2-側氧基乙基)苯氧基)乙基(甲基)胺基甲酸第三丁酯. 在室溫下向乙基2-(3-(2-(第三丁氧羰基(甲基)胺基)乙氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸(447.8mg，1.44mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之溶液中添加(3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(500mg，1.44mmol)，依序補充添加二異丙基乙胺(561.8mg，4.34mmol)及1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽(825.9g，2.17mmol)且反應持續至室溫2h。將反應混合物傾入冰冷水(40mL)中得到觀測到之灰白色固體。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析使用45-50%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之2-(3-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲胺基)-1,1-二氟-2-側氧基乙基)苯氧基)乙基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(200mg，0.33mmol，產率20%)。MS(ESI)m/z 501[M-100]+(脫除Boc之物質)。
D. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-(甲胺基)乙氧基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽. 向2-(3-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲胺基)-1,1-二氟-2-側氧基乙基)苯氧基)乙基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(160mg，0.26mmol)中添加4M鹽酸二噁烷溶液(5mL)且在室溫下攪拌4h。減壓餾出溶液且用乙醚洗滌，得到呈灰白色固體狀之3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(60mg，0.11mmol，產率42%)。MS(ESI)m/z 501.59[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.99(s,1H),9.87-9.58(m,1H),8.98(br s,2H),7.68(d,J=7.8Hz,1H),7.53-7.46(m,1H),7.44-7.40(m,1H),7.39-7.34(m,1H),7.46-7.32(m,1H),7.24-7.16(m,3H),5.11(dd,J=5.1,13.5Hz,1H), 4.48-4.39(m,3H),4.33-4.24(m,3H),3.40-3.25(m,2H),2.97-2.85(m,1H),2.67-2.55(m,4H),2.39(dq,J=4.4,13.2Hz,4H),2.05-1.94(m,1H)。
實例115 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)乙醯胺
A. 2-(6-氯噠嗪-3-基)丙二酸1-第三丁酯3-乙酯. 在10℃下將丙二酸1-第三丁酯乙酯(26.6mL,140.54mmol)逐滴添加至氫化鈉(12.9g，324.32mmol)於二噁烷中之懸浮液中。在10℃下攪拌反應物1h，接著升溫至室溫。接著在25℃下將3,6-二氯噠嗪(20g，135.13mmol)分批添加至反應物中且回流2h。用冰冷水(500mL)稀釋反應混合物，用乙酸乙酯(5×500mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(100-200二氧化矽)使用6%EtoAc：己烯純化所得殘餘物，得到2-(6-氯噠嗪-3-基)丙二酸1-第三丁酯3-乙酯(16g，53.33mmol，產率39%)。LCMS(ESI)m/z 301.31[M+1]+。
B. 2-(6-氯噠嗪-3-基)-2-氟丙二酸1-第三丁酯3-乙酯. 在0℃下向2-(6-氯噠嗪-3-基)丙二酸1-第三丁酯3-乙酯(16g，53.33mmol)於四氫呋喃(200mL)中之溶液中添加氫化鈉(2.31g，58.133mmol)且攪拌15min。在0℃下經20min之時段逐滴添加SelectFluor(20.5g，58.13mmol)於無水N,N-二甲基甲醯胺(40mL)中之混濁溶液，接著在室溫下攪拌反應物2h。用氯化銨(200mL)淬滅反應物且用乙酸乙酯(5×500mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(100-200二氧化矽)使用5% EtoAc：己烯純化所得殘餘 物，得到2-(6-氯噠嗪-3-基)-2-氟丙二酸1-第三丁酯3-乙酯(11g，34.59mmol，產率64%)。LCMS(ESI)m/z 219.27[M+1]+。
C. 2-(6-氯噠嗪-3-基)-2-氟乙酸乙酯. 在25℃下攪拌2-(6-氯噠嗪-3-基)-2-氟丙二酸1-第三丁酯3-乙酯(11g，34.54mmol)於三氟乙酸：二氯甲烷混合物(1：1，60mL)中之溶液2h，接著經旋轉式蒸發器濃縮至乾燥。將所得殘餘物溶解於乙酸乙酯(100mL)中，用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥，得到2-(6-氯噠嗪-3-基)-2-氟乙酸乙酯(6g，27.52mmol，產率79%)，LCMS(ESI)m/z 219.06[M+1]+。材料未經進一步純化即放入下一步驟中。
D. 2-氟-2-(6-羥基噠嗪-3-基)乙酸乙酯. 向2-(6-氯噠嗪-3-基)-2-氟乙酸乙酯(6g，27.52mmol)於乙酸(20mL)中之攪拌溶液中添加乙酸鈉(22.56g，275.52mmol)且在100℃下攪拌16h。用冰冷水(500mL)稀釋反應混合物，用乙酸乙酯(5×500mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(100-200二氧化矽)使用30%乙酸乙酯/己烷純化所得殘餘物，得到2-氟-2-(6-羥基噠嗪-3-基)乙酸乙酯(4g，20.00mmol，產率72%)。LCMS(ESI)m/z 201.22[M+1]+。
E. 2-氟-2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)乙酸乙酯. 在室溫下向2-氟-2-(6-羥基噠嗪-3-基)乙酸乙酯(4g，20.00mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之攪拌溶液中添加碘甲烷(1.86mL,30.00mmol)、碳酸鉀(8.28g，60.00mmol)且攪拌3h。用水(50mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(100-200二氧化矽)使用40%乙酸乙酯/己烷純化所得殘餘物，得到2-氟-2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)乙酸乙酯(3g，14.01mmol，產率70%)。LCMS(ESI)m/z 215.66[M+1]+。
F. 2,2-二氟-2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)乙酸乙酯. 在-78℃下向2-氟-2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)乙酸乙酯(3g 14.01mmol)於無水四氫呋喃(30mL)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷)胺基鋰(14mL，16.82mmol)且攪拌15分鐘。經10min之時段向混合物中逐滴添加SelectFluor(5.9g，16.8mmol)於無水N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之懸浮液。添加完成後，經30min之時段使反應物升溫至室溫。用飽和氯化銨(50mL)淬滅反應物且餾出有機溶離份。用冰冷水(500mL)稀釋所獲得之殘餘物，且用乙酸乙酯(5×500mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由組合急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用42%乙酸乙酯/己烷純化所得殘餘物，得到2,2-二氟-2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)乙酸乙酯(1.2g，5.17mmol，產率36%)。LCMS(ESI)m/z 233.33[M+1]+。
G. 2,2-二氟-2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)乙酸乙酯(1.2g，5.17mmol)於四氫呋喃：甲醇：水混合物(30mL，1：1：1)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(1.08g，25.86mmol)且在室溫下攪拌6h。濃縮反應混合物且用10%鹽酸水溶液中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈灰白色固體狀之2,2-二氟-2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)乙酸(700mg，3.43mmol，產率66%)。LCMS(ESI)m/z 205.31[M+1]+。
H. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)乙酸(197.6mg，0.968mmol)於吡啶中之冷(0℃)攪拌溶液中逐滴添加磷醯氯(0.27mL，2.906mmol)且在0-5℃下攪拌1h。向此反應混合物中添加3-(5-(胺基甲基)- 1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.968mmol)且在室溫下持續攪拌30min。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析使用40-60%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)乙醯胺(70mg，0.152mmol，產率15%)。MS(ESI)m/z 460.52[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ=10.98(s,1H),9.68(br t,J=5.8Hz,1H),7.79-7.69(m,2H),7.51(s,1H),7.45(d,J=7.7Hz,1H),7.12(d,J=9.5Hz,1H),5.11(dd,J=4.9,13.3Hz,1H),4.58-4.27(m,4H),3.66(s,3H),2.99-2.83(m,1H),2.67-2.56(m,1H),2.45-2.29(m,1H),2.08-1.93(m,1H)。
實例116 2-(2-胺基嘧啶-4-基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺
A. 4-碘嘧啶-2-胺. 在0℃下向4-氯嘧啶-2-胺(5g，38.5mmol)於氫碘酸(100mL)中之冰冷溶液中添加碘化鈉(17.2g，115.7mmol)且在室溫下攪拌2h。在0℃下用碳酸氫鈉溶液水溶液小心淬滅反應混合物且用二氯甲烷(3×150mL)萃取。用水(150ml)、鹽水(150ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色液體狀之4-碘嘧啶-2-胺(1.55g，7.01mmol，產率18%)。MS(ESI)m/z 222[M+H]+。
B. 2-(2-胺基嘧啶-4-基)-2,2-二氟乙酸乙酯. 向4-碘嘧啶-2-胺(5 g，22.60mmol)於二甲亞碸(10mL)中之攪拌溶液中依序添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(4.53mL,33.92mmol)、銅粉末(3.7g，58.75mmol)且在50℃下攪拌4h。用飽和氯化銨水溶液中和反應混合物，且用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色液體狀之2-(2-胺基嘧啶-4-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1.4mg，6.45mmol，28%)。MS(ESI)m/z 218[M+H]+。
C. 2-(2-胺基嘧啶-4-基)-2,2-二氟乙酸. 向2-(2-胺基嘧啶-4-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(700mg，3.22mmol)於四氫呋喃中之冷(0℃)攪拌溶液中添加1N鹽酸且在室溫下攪拌12h。濃縮反應混合物且將所獲得之殘餘物與甲苯共蒸餾，得到呈白色固體狀之2-(2-胺基嘧啶-4-基)-2,2-二氟乙酸(550mg，2.91mmol，產率82%)。MS(ESI)m/z 188[M-H]+。
D. 2-(2-胺基嘧啶-4-基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺. 向3-(6-((甲胺基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(683mg，2.21mmol)及2-(2-胺基嘧啶-4-基)-2,2-二氟乙酸(500mg，2.21mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中依序添加N,N-二異丙基乙胺(1.15mL,6.63mmol)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽(1g，2.65mmol)且在室溫下攪拌16h。用水(70mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用鹽水(30mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱使用58%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之2-(2-胺基嘧啶-4-基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(52mg，11.6mmol，產率5%)。MS(ESI)m/z 445.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.99(s,1H), 9.57(t,J=6.0Hz,1H),8.46(d,J=4.8Hz,1H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.60(d,J=7.6Hz,1H),7.07(s,1H),6.86(d,J=4.8Hz,1H),5.11(dd,J=13.2,4.8Hz,1H),4.48(d,J=5.2Hz,2H),4.46(d,J=16.9Hz,1H),4.31(d,J=17.2Hz,1H),2.93-2.89(m,1H),2.67-2.58(m,1H),2.40-2.33(m,1H),2.01-1.98(m,1H)。
實例117 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(嘧啶-4-基)乙醯胺
A. 2,2-二氟-2-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯. 在室溫下向4-氯-2-(甲硫基)嘧啶(5g，21.55mmol)於二甲亞碸(50mL)中之攪拌溶液中依序添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(8mL,62.2mmol)、銅粉末(5.93g，93.4mmoL)且在60℃下攪拌6h。用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化反應混合物且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用水(40mL)、鹽水(40mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮溶劑，且藉由矽膠管柱層析使用20%乙酸乙酯/石油醚來純化所獲得之粗物質，得到呈無色液體狀之2,2-二氟-2-(3-甲醯基苯基)乙酸乙酯(3g，12.00mmol，38%)。MS(ESI)m/z 249.66[M+1]+。
B. 2,2-二氟-2-(嘧啶-4-基)乙酸乙酯. 在0℃下將於四氫呋喃中之2,2-二氟-2-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯(2.8g，11.29mmol)添加至三甲基矽烷(5.3mL)中且添加10% Pd/C(622mg)，接著在室溫下攪拌5h。反應混合物經由矽藻土墊過濾。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200矽膠，10%乙酸乙酯/石油醚)純化所獲得之粗物質，得到呈無色液體狀之2,2- 二氟-2-(嘧啶-4-基)乙酸乙酯(800mg，3.96mmol，產率36%)。MS(ESI)m/z 203.65[M+1]+。
C. 2,2-二氟-2-(嘧啶-4-基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(嘧啶-4-基)乙酸乙酯(1g，4.95mmol)於四氫呋喃：乙醇：水(15mL，1：1：1)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(624mg，14.85mmol)且在室溫下攪拌16h。減壓移除揮發物，且將所獲得之粗物質溶解於水(15mL)中且用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。用1N鹽酸鹽溶液酸化水層且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用鹽水(10ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈半固體化合物狀之2,2-二氟-2-(嘧啶-4-基)乙酸(800mg，4.59mmol，產率92%)。MS(ESI)m/z 175[M+1]+。
D. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(嘧啶-4-基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(嘧啶-4-基)乙酸(203mg，1.16mmol)於吡啶(10mL)中之冰冷溶液中逐滴添加氧氯化磷(0.27mL，2.91mmol)且在0-5℃下攪拌1h，接著添加3-(6-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)，且在室溫下攪拌30min。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用水(15ml)、鹽水(15ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱層析(50-55%乙腈/0.1%甲酸水溶液)純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(嘧啶-4-基)乙醯胺(55mg，0.12mmol，產率12%)。MS(ESI)m/z 430.47[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.99(s,1H),9.81(t,J=6.0Hz,1H),9.41(s,1H),9.12(d,J=5.1Hz,1H)7.95(dd,J=5.1,1.5Hz,1H)7.71(d,J=7.5Hz,1H),7.52(s,1H),7.44(d,J=7.5Hz,1H),5.11(dd,J=13.2,5.1Hz,1H),4.51(d,J=6.3Hz,2H),4.47(d,J=17.6Hz,1H),4.32(d,J=17.4Hz,1H)2.96-2.88(m, 1H),2.63-2.57(m,1H),2.43-2.38(m,1H),2.07-1.98(m,1H)。
實例118 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙醯胺
A. 2,2-二氟-2-(3-羥基苯基)乙酸甲酯. 在0℃下向2,2-二氟-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯(13.0g，49.98mmol)於二氯甲烷(130mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(65mL)且在室溫下攪拌5h。用水(200mL)淬滅反應混合物且用二氯甲烷(3×200mL)萃取。用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-羥基苯基)乙酸甲酯(8.0g，37.03mmol，產率74%)。GCMS(m/z)216.1。
B. 1-(2-氯乙基)哌啶. 在0℃下向2-(哌啶-1-基)乙醇(4.0g，30.95mmol)於二氯甲烷(40mL)中之攪拌溶液中添加亞硫醯氯(7.0mL，92.87mmol)且在室溫下攪拌3h。用水(50mL)淬滅反應混合物且用二氯甲烷(3×50mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到1-(2-氯乙基)哌啶(1.8g，12.24mmol，產率40%)。GCMS(m/z)147.1。
C. 2,2-二氟-2-(3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙酸乙酯. 向2,2-二氟-2-(3-羥基苯基)乙酸甲酯(1.0g，4.62mmol)於丙酮(15mL)中之攪拌溶液中添加1-(2-氯乙基)哌啶(885mg，6.01mmol)、碳酸鉀(1.9g，13.88mmol)且在55℃下攪拌4h。反應混合物用矽藻土床過濾，且用乙酸乙酯(3×50mL)洗滌。濾液經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙酸乙酯(1.4g，4.28mmol，產率 93%)。LCMS(ESI)m/z 328.0。
D. 2,2-二氟-2-(3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙酸乙酯(1.4g，4.28mmol)於甲醇-四氫呋喃-水混合物(20mL，1：1：1)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(539mg，12.84mmol)且在室溫下攪拌2h。濃縮反應混合物且用10%硫酸氫鉀水溶液(20mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙酸(700mg，2.34mmol，產率55%)。LCMS(ESI)m/z 300.0。
E. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙酸(300mg，1.00mmol)及3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(310mg，1.00mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中依序添加N,N-二異丙基乙胺(389mg，3.01mmol)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽(572mg，1.50mmol)且在室溫下攪拌4h。用水(50mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。用鹽水(30mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，濃縮且真空乾燥。藉由Reveleris C-18逆相管柱使用40%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化產物，得到呈灰白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙醯胺(56mg，0.09mmol，產率9%)。LCMS(ESI)m/z 555.23[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.99(s,1H),9.66(br t,J=5.9Hz,1H),9.47(br s,1H),7.68(d,J=7.7Hz,1H),7.51(t,J=8.1Hz,1H),7.42(s,1H),7.36(d,J=7.8Hz,1H),7.27-7.12(m,3H),5.11(br dd,J=5.1,13.2Hz,1H),4.56-4.21(m,6H),3.61-3.45(m,4H),3.10-2.83(m, 3H),2.68-2.55(m,1H),2.44-2.30(m,1H),2.08-1.91(m,1H),1.90-1.60(m,5H),1.50-1.30(m,1H)。
實例119 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)苯基)乙醯胺
A. 2,2-二氟-2-(3-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)苯基)乙酸乙酯. 向2,2-二氟-2-(3-羥基苯基)乙酸甲酯(2.0g，9.25mmol)於丙酮(25mL)中之攪拌溶液中添加4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸(2.23g，12.03mmol)、碳酸鉀(3.83g27.77mmol)且在55℃下攪拌16h。用水(50mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×20mL)、鹽水(30mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色液體狀之2,2-二氟-2-(3-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)苯基)乙酸乙酯(1.5g，4.55mmol，產率49%)。LCMS(ESI)m/z 330.0[M+1]+。
B. 2,2-二氟-2-(3-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)苯基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(3-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)苯基)乙酸乙酯(1.5g，4.55mmol)於甲醇/四氫呋喃/水混合物(20mL，1：1：1)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(382mg，9.11mmol)且在室溫下攪拌2h。濃縮反應混合物且用10%硫酸氫鉀水溶液(20mL)中和殘餘物且用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色固體狀之2,2-二氟-2-(3-((N-嗎啉基)乙氧基)苯基)乙酸(600mg，1.99mmol，產率44%)。LCMS(ESI)m/z 302.0[M+1]+。
C. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)苯基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(3- ((N-嗎啉基)乙氧基)苯基)乙酸(513mg，1.66mmol)及3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(500mg，1.66mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中依序添加N,N-二異丙基乙胺(643.8mg，4.98mmol)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽(946.4mg，2.49mmol)且在室溫下攪拌4h。用水(50mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。用鹽水(30mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，濃縮且真空乾燥。藉由Reveleris C-18逆相管柱使用40%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化產物，得到呈灰白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-((N-嗎啉基)乙氧基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽(40mg，0.07mmol，產率4.4%)。LCMS(ESI)m/z 557.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.99(s,1H),10.17(br s,1H),9.66(br t,J=6.1Hz,1H),7.68(d,J=7.8Hz,1H),7.51(t,J=8.1Hz,1H),7.42(s,1H),7.36(d,J=7.8Hz,1H),7.25-7.15(m,3H),5.11(dd,J=4.9,13.2Hz,1H),4.48-4.37(m,5H),4.28(d,J=17.2Hz,1H),3.98(br d,J=12.2Hz,2H),3.73(br t,J=11.7Hz,2H),3.64-3.49(m,5H),3.48-3.22(m,2H),2.98-2.84(m,1H),2.68-2.56(m,1H),2.45-2.31(m,1H),2.05-1.95(m,1H)。
實例120 2-(3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺
A. 2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙酸乙酯. 在室溫下向4,4-二氟哌啶鹽酸鹽(2g，12.048mmol)於四氫呋喃(45mL)中之攪拌溶液中依序添加 2-溴乙酸乙酯(2.83g，18.07mmol)、三乙胺(6.51mL，48.19mmol)、碘化四丁銨(2.2g，6.024mmol)且在相同溫度下攪拌16h。用冰水淬滅反應物且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用鹽水(30mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈無色液體狀之2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙酸乙酯(1.5g，7.2mmol，產率60%)。GCMS(ESI)m/z 207[M]+。
B. 2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙醇：在0℃下向2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙酸乙酯(2g，9.66mmol)於四氫呋喃(15mL)中之攪拌溶液中添加氫化鋁鋰(9.6mL,19.32mmol)且在室溫下攪拌3h。使反應混合物冷卻至0℃且用矽藻土/水合硫酸鈉(4：1)鈉淬滅且在室溫下攪拌1h。白色漿料經由矽藻土墊過濾且用二氯甲烷(60mL)充分洗滌。濾液經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈無色液體狀之2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙醇(1g，6.06mmol，產率62%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 4.45(bs,1H),3.50(t,J=5.6Hz,2H),2.54-2.43(m,6H),2.00-1.87(m,4H)。
C. 2甲烷磺酸-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙酯. 在0℃下向2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙醇(1g，4.8mmol)於四氫呋喃中之溶液中添加甲烷磺醯氯(0.706mL)且在室溫下攪拌1h。用碳酸氫鈉水溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用鹽水(10ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色液體狀之2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基 甲烷磺酸酯(800mg，3.27mmol，產率54%)。粗化合物未經進一步純化即用於下一步驟中。
D. 第三丁基(3-碘苯氧基)二甲基矽烷. 在0℃下向3-碘苯酚(5g，22.7mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15mL，1：1：1)中之攪拌溶液中添加氯化第三丁基二甲基矽烷(8.2mL，27.24mmol)且在室溫下攪拌16h。將反應混合物傾入冰水(15mL)中且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得 到呈半固體狀之第三丁基(3-碘苯氧基)二甲基矽烷(10g，17.96mmol，產率80%)，其未經進一步純化即放入下一步驟中。
E. 2,2-二氟-2-(3-羥基苯基)乙酸乙酯. 在室溫下向第三丁基(3-碘苯氧基)二甲基矽烷(10g，22.33mmol)於二甲亞碸(75mL)中之攪拌溶液中依序添加銅粉末(3.5g，55.82mmol)、2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(4.3mL 33.49mmol)且在55℃下攪拌16h。將反應混合物傾入水(20mL)中且經由矽藻土墊過濾。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取濾液且用鹽水(30mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色液體狀之2,2-二氟-2-(3-羥基苯基)乙酸乙酯(3.5g，16.20mmol，產率54%)。MS(ESI)m/z 215.34[M-1]+。
F. 2-(3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯. 在室溫下向2,2-二氟-2-(3-羥基苯基)乙酸乙酯(700mg，2.86mmol)於甲苯(20mL)中之攪拌溶液中依序添加2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基甲烷磺酸酯(619mg，2.86mmol)、碳酸鉀(1.59g，11.47mmol)、碘化四丁銨(30mg)，且在110℃下攪拌16h。將反應混合物傾入冰水中且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用鹽水(30ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色液體狀之2-(3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(600mg，1.65mmol，產率60%)。MS(ESI)m/z 364.14[M+1]+。
G. 2-(3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸. 向2-(3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1g，2.75mmol)於四氫呋喃：甲醇：水混合物(15mL，1：1：1)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(348mg，8.26mmol)且在室溫下攪拌3h。減壓移除揮發物，且將所獲得之粗物質溶解於水(15mL)中且用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。用1N鹽酸鹽溶液酸化水層且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得 到呈半固體化合物狀之2-(3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸(800mg，2.38mmol，產率86%)。MS(ESI)m/z 334.04[M]+。
H. 2-(3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺. 向3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(276mg，0.895mmol)及2-(3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸(300mg，0.895mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之冷(0℃)溶液中依序添加N,N-二異丙基乙胺(0.3mL，1.79mmol)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽(408mg，1.074mmol)，且在室溫下攪拌2h。用水(30mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Reveleris C-18逆相管柱(60%乙腈/0.1%甲酸水溶液)純化粗化合物，得到呈灰白色固體狀之2-(3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(45mg，0.076mmol，產率8%)。MS(ESI)m/z 591.17.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.61(t,J=5.6Hz,1H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.44(dd,J=8.0,7.6Hz,1H),7.40(s,1H),7.36(d,J=7.6Hz,1H),7.16-7.11(m,3H),5.10(dd,J=13.2,5.6Hz,1H),4.45(d,J=6.0Hz,2H),4.42(d,J=17.8Hz,1H),4.28(d,J=17.2Hz,1H),4.09(t,J=5.6Hz,2H),2.95-2.87(m,1H),2.78(t,J=5.6Hz,2H),2.65-2.59(m,5H),2.45-2.35(m,1H),2.03-1.88(m,5H)。
實例121 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)乙醯胺
A. 4,5-二氯-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮. 向4,5-二氯噠嗪-3-醇(20g，0.121mol)於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中之攪拌溶液中依序添加碳酸鉀(42g，0.303mol)、碘甲烷(18.9g，0.133mol)且在室溫下攪拌2h。過濾反應混合物，向濾液中添加水(100mL)且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(100-200二氧化矽)使用10-20%乙酸乙酯/己烷純化所得殘餘物，得到4,5-二氯-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮(15g，0.0837mol，產率69%)。MS(ESI)m/z 179.03[M+1]+。
B. 5-碘-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮. 向4,5-二氯-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮(15g，83.79mmol)中添加47%氫碘酸水溶液(185mL)且在140℃下攪拌24h。向此反應混合物中添加飽和硫代硫酸鈉水溶液且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(100-200二氧化矽)使用30-40%乙酸乙酯/己烷純化所得殘餘物，得到5-碘-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮(8.5g，36.016mmol，產率43%)。MS(ESI)m/z 237.22[M+1]+。
C. 2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)丙二酸1-第三丁酯3-乙酯. 在10℃下向氫化鈉(2.07g，86.44mmol)於1,4-二噁烷(85mL)中之懸浮液中逐滴添加丙二酸第三丁酯乙酯(7g，37.45mmol)且在攪拌下經1h升溫至25℃。接著在25℃下分批添加5-碘-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮(8.5g，36.016mmol)且回流持續2h。用冰冷水(100mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(100-200二氧化矽)使用20-30%乙酸乙酯/己烷純化所得殘餘物，得到2-(1-甲基-6-側 氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)丙二酸1-第三丁酯3-乙酯(7g，23.64mmol，產率65%)。MS(ESI)m/z 296.97[M+1]+。
D. 2-氟-2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)丙二酸1-第三丁酯3-乙酯. 在0℃下向2-(6-氯噠嗪-3-基)丙二酸1-第三丁酯3-乙酯(7g，23.64mmol)於四氫呋喃(100mL)中之溶液中添加氫化鈉(1.2g，25.77mmol)。攪拌反應物15min。在0℃下經10min之時段逐滴添加SelectFluor(9.12g，25.77mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(無水20mL)中之混濁溶液且在室溫下攪拌2h。用氯化銨(50mL)淬滅反應物且用乙酸乙酯(3×70mL)萃取。用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(100-200二氧化矽)使用25-35%乙酸乙酯/己烷純化所得殘餘物，得到2-氟-2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)丙二酸1-第三丁酯3-乙酯(5g，15.92mmol，產率67%)。LCMS(ESI)m/z 315.40[M+1]+。
E. 2-氟-2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)乙酸乙酯. 在室溫下攪拌2-氟-2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)丙二酸1-第三丁酯3-乙酯(5g，15.92mmol)於25mL三氟乙酸/二氯甲烷(1：1)中之溶液4h。向此反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液且用乙酸乙酯(3×70mL)萃取。用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(100-200二氧化矽)使用25-35%乙酸乙酯/己烷純化所得殘餘物，得到2-氟-2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)乙酸乙酯(3g，32.71mmol，產率88%)。LCMS(ESI)m/z 215.13[M+1]+。
F. 2,2-二氟-2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)乙酸乙酯. 在-78℃下經10min之時段向2-氟-2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)乙酸乙酯(3g，32.71mmol)於無水四氫呋喃(30mL)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷)胺基鋰(16.8mL，39.25mmol)。在相同溫度下 攪拌15min之後，經10min逐滴添加SelectFluor(5.9g，16.8mmol)於無水N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液。添加完成後，在攪拌下使反應物升溫至室溫維持30min且用飽和氯化銨(50mL)淬滅。在旋轉式蒸發器蒸發有機溶離份之後，用冰冷水(50mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(5×50mL)萃取。用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由組合急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用20-30%乙酸乙酯/己烷純化所得殘餘物，得到2,2-二氟-2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)乙酸乙酯(1.2g，5.17mmol，產率36%)。LCMS(ESI)m/z 233.39[M+1]+。
G. 2,2-二氟-2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)乙酸. 在5℃下向2,2-二氟-2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)乙酸乙酯(1.2g，5.17mmol)於1,4-二噁烷(36mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加3N鹽酸水溶液溶液(24mL)且在室溫下攪拌16h。用水(20mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈灰白色固體狀之2,2-二氟-2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)乙酸(700mg，3.43mmol，產率66%)。LCMS(ESI)m/z 205.02[M+1]+。
H. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)乙醯胺. 向2,2-二氟-2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)乙酸(197.6mg，0.968mmol)於吡啶中之冷(0℃)攪拌溶液中逐滴添加磷醯氯(0.27mL，2.906mmol)且在0-5℃下攪拌1h。接著向此反應混合物中添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.968mmol)且在室溫下攪拌30min。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物(達pH-8)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Reveleris C-18逆 相管柱層析使用40-60%乙腈/甲酸水溶液(0.1%)純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)乙醯胺(70mg，0.152mmol，產率15%)。MS(ESI)m/z 459.16[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.98(s,1 H)9.80(br t,J=5.66Hz,1 H)8.06(d,J=2.19Hz,1 H)7.70(d,J=7.68Hz,1 H)7.47(s,1 H)7.40(d,J=8.04Hz,1 H)7.15(s,1 H)5.11(dd,J=13.16,5.12Hz,1 H)4.55-4.23(m,4 H)3.69(s,1 H)3.01-2.82(m,1 H)2.68-2.45(m,1 H)2.46-2.31(m,1 H)2.06-1.93(m,1 H)。
實例122 N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙醯胺
A. 2-(3-溴苯基)乙酸甲酯. 在0℃下向2-(3-溴苯基)乙酸(25g，116.27mmol)於二氯甲烷(60mL)中之溶液中依序添加乙二醯氯(20mL，232.25mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(1mL)且在室溫下攪拌1h。濃縮反應混合物，向此所得殘餘物中添加甲醇(250mL)且在室溫下攪拌1h。濃縮反應物質，用飽和碳酸氫鈉水溶液(250mL)淬滅所得殘餘物且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。用水(2×100mL)、鹽水(200mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈無色液體狀之2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(20g，87.71mmol，產率76%)。LCMS(ESI)m/z 270.29[M+42]+。(ACN加合物)。
B. 2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酸乙酯. 向2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(20g，87.71mmol)於甲苯(250mL)中之經脫氣溶液中添加1-甲基哌 嗪(10.52g，105.52mmol)、碳酸銫(40g，122.79mmol)且脫氣30min。接著向此反應混合物中添加2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯二萘(818mg，1.31mmol)、乙酸鈀(II)(590mg，0.877mmol)且在110℃下攪拌16h。反應混合物經由矽藻土墊過濾，濃縮濾液，用水(300mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。用水(200mL)及鹽水(150mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機層，得到粗殘餘物，其藉由管柱層析(100-200二氧化矽)使用21-24%甲醇/二氯甲烷純化，得到呈棕色固體狀之2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酸乙酯(4.0g，16.12mmol，產率19%)。LCMS(ESI)m/z 249.26[M+1]+。
C. 2,2-二氟-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酸乙酯. 在-78℃下向2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酸乙酯(4g，16.12mmol)於中無水四氫呋喃(80mL)之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷)胺基鋰(1M四氫呋喃溶液)(24mL，24.18mmol)且攪拌15min。經10min之時段向此混合物中逐滴添加N-氟二苯磺醯亞胺(7.6g，24.18mmol)於無水四氫呋喃(20mL)中之溶液。添加完成後，經30min之時段使反應物升溫至室溫且在室溫下攪拌1h。用飽和氯化銨(50mL)淬滅反應物，用冰冷水(100mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈淺棕色固體狀之2,2-二氟-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酸乙酯(2.2g，8.87mmol)。LCMS(ESI)m/z 285.40[M+1]+。
D. 2,2-二氟-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酸乙酯(2.0g，7.04mmol)於四氫呋喃：甲醇：水混合物(1：1：1，30mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(504mg，21.12mmol)且在室溫下攪拌2h。濃縮反應混合物且用水(50mL)稀釋殘餘物且用乙醚(2×50mL)洗滌。用10%硫酸氫鉀水溶液(15mL)中和水層且進行冷凍乾燥，得到2,2-二氟-2-(3-(4-甲基哌嗪-1- 基)苯基)乙酸(1.2g，4.44mmol)。LCMS(ESI)m/z 270.11[M+1]+。
E. N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙醯胺. 在0-5℃下向2,2-二氟-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酸(524mg，1.94mmol)於吡啶(10mL)中之冷(0℃)攪拌溶液中添加磷醯氯(0.45mL，4.83mmol)且在相同溫度下攪拌1h。接著，添加3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(500mg，1.61mmol)，且在室溫下攪拌1h。濃縮反應混合物。藉由PREP-HPLC((Atlantis-T 3 管柱)使用乙腈-0.1%碳酸氫銨水溶液作為溶離劑)純化所得殘餘物。在冷凍乾燥之後，LCMS指示觀測到84%之所需m/z，16%之開環m/z，其藉由管柱層析使用6-7%甲醇/二氯甲烷進一步純化，得到呈灰白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙醯胺(35mg，0.067mmol，產率4%)。LCMS(ESI)m/z 526.39[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ=11.00(s,1H),9.59(br t,J=6.1Hz,1H),7.67(d,J=7.7Hz,1H),7.45-7.29(m,3H),7.11(br d,J=8.4Hz,1H),7.04(s,1H),6.97(br d,J=7.7Hz,1H),5.11(br dd,J=5.1,13.2Hz,1H),4.53-4.34(m,3H),4.33-4.21(m,1H),3.42-3.26(m,4H),3.14(br s,4H),3.00-2.84(m,1H),2.66-2.66(m,1H),2.42-2.33(br dd,J=4.2,13.0Hz,1H),2.27(br s,3H),2.06-1.92(m,1H)。
實例123 測試化合物對KG-1細胞增生之作用
在72小時後處理時評估KG-1細胞株(美國菌種保藏中心[American Type Culture Collection，ATCC]：目錄號ATCC® CCL-246TM)之測試化合物之抗增生活性。在384孔板中使KG-1之接種密度最佳以確保分析線性。
經由聲學分配器(EDC ATS-100)以10點連續稀釋方式(3倍稀釋)將增加濃度之測試化合物(0.5nM至10μM)雙份點樣於空384孔板內。使二甲亞碸(DMSO)濃度保持恆定，為使最終分析濃度為0.1% DMSO。在測試之前，使KG-1細胞生長於具有10% FBS(胎牛血清：HyClone)之RPMI-1640(Roswell Park Memorial Institute-1640)培養基中且於培養燒瓶中擴增以提供足夠量之起始物質。接著於50μL體積中將細胞稀釋至每孔5000個細胞中，且直接添加至點樣化合物之384孔板中。使細胞在5% CO2中在37℃下生長72小時。在細胞暴露於化合物開始(t0)時，根據製造商之說明書(Promega Corporation,Madison,WI)在1體積：2體積比率下經由Cell Titer-Glo®發光細胞活力分析藉由由活細胞中所存在之腺苷-5'-三磷酸(ATP)所產生之發光程度定量評估初始活細胞數量。72小時後，經由Cell Titer-Glo®及發光讀數評估經t處理之細胞的細胞活力。表1中提供例示性化合物之IC50值。
在表1中，IC50值如下提供：A：<0.01μM；B：0.01至0.05μM；C：>0.05μM至0.1μM；及D：>0.1μM至10μM。
上述實施例意欲僅為例示性的，且熟習此項技術者將認識到或將能夠僅使用常規實驗來確定特定化合物、材料及程序之眾多等效物。所有此類等效物均被認為在本發明之範疇內且由隨附申請專利範圍涵蓋。
本發明化合物用於藥品。
本發明化合物用於本文提供之治療方法。

Claims (56)

  1. 一種式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure TWI660952B_C0001
    其中：R2及R3各為鹵基；R1為經取代或未經取代之苯基，經取代或未經取代之環己基、經取代或未經取代之哌啶基或經取代或未經取代之吡啶基，其中R1上之取代基若存在，則為1至3個基團Q，其中各Q獨立地為鹵基、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、-R4OR5或-R4N(R6)(R7)；各R4獨立地為直接鍵或C1-8伸烷基；各R5獨立地為氫、C1-6烷基或鹵C1-6烷基；且R6及R7選擇如下：i)R6及R7各自獨立地為氫或C1-6烷基；或ii)R6及R7連同其上發生取代之氮原子一起形成5或6員雜環基環，該雜環基環具有選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子。
  2. 如請求項1之化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式III
    Figure TWI660952B_C0002
    其中：各Q1獨立地為C1-6烷基、鹵基、鹵C1-6烷基、-R4OR5或-R4N(R6)(R7)；各R4獨立地為C1-8伸烷基或直接鍵；各R5獨立地為氫、C1-6烷基、或鹵C1-6烷基；R6及R7選擇如下：i)R6及R7各自獨立地為氫或C1-6烷基；或ii)R6及R7連同其上發生取代之氮原子一起形成5或6員雜環基，該雜環基具有選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子；及n為0至3。
  3. 如請求項1之化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式IV
    Figure TWI660952B_C0003
    其中：Q2為氫、C1-6烷基、鹵基、鹵C1-6烷基、-R4OR5或-R4N(R6)(R7)；各R4獨立地為C1-8伸烷基或直接鍵；各R5獨立地為氫、C1-6烷基或鹵C1-6烷基；及R6及R7各自獨立地為氫或C1-6烷基。
  4. 如請求項1之化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式V
    Figure TWI660952B_C0004
    其中：Q3及Q4各自獨立地為氫、C1-6烷基、鹵基、鹵C1-6烷基、-R4OR5或-R4N(R6)(R7)；各R4獨立地為C1-8伸烷基或直接鍵；各R5獨立地為氫、C1-6烷基或鹵C1-6烷基；及R6及R7各自獨立地為氫或C1-6烷基。
  5. 如請求項1之化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式VI
    Figure TWI660952B_C0005
    其中：Q4及Q5各自獨立地為氫、C1-6烷基、鹵基、鹵C1-6烷基、-R4OR5或-R4N(R6)(R7)；各R4獨立地為C1-8伸烷基或直接鍵；各R5獨立地為氫、C1-6烷基或鹵C1-6烷基；及R6及R7選擇如下：i)R6及R7各自獨立地為氫或C1-6烷基；或ii)R6及R7連同其上進行取代之氮原子一起形成5或6員雜環基，該雜環基具有選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子。
  6. 如請求項5之化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q4及Q5各自獨立地為氫、鹵基、C1-6烷基、-R4N(R6)(R7)或-R4OR5；R4為直接鍵或C1-8伸烷基；R5為氫、C1-6烷基或鹵C1-6烷基；及R6及R7連同其上進行取代之氮原子一起形成6員雜環基，該雜環基具有選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子。
  7. 如請求項1之化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式VII
    Figure TWI660952B_C0006
    其中：Q5為氫、C1-6烷基、鹵基、鹵C1-6烷基、-R4OR5或-R4N(R6)(R7)；各R4獨立地為C1-8伸烷基或直接鍵；各R5獨立地為氫、C1-6烷基或鹵C1-6烷基；及R6及R7選擇如下：i)R6及R7各自獨立地為氫或C1-6烷基；或ii)R6及R7連同其上進行取代之氮原子一起形成5或6員雜環基，該雜環基具有選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子。
  8. 如請求項7之化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q5為氫、鹵基、C1-6烷基、-R4N(R6)(R7)或-R4OR5；R4為直接鍵或C1-8伸烷基；及R5為氫、C1-6烷基或鹵C1-6烷基；及R6及R7連同其上進行取代之氮原子一起形成6員雜環基，該雜環基具有選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子。
  9. 如請求項1之化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式VIII
    Figure TWI660952B_C0007
    其中：Q2及Q5各自獨立地為氫、C1-6烷基、鹵基、鹵C1-6烷基、-R4OR5或-R4N(R6)(R7)；各R4獨立地為C1-8伸烷基或直接鍵；各R5獨立地為氫、C1-6烷基或鹵C1-6烷基；及R6及R7各自獨立地為氫或C1-6烷基，或R6及R7連同其上進行取代之氮原子一起形成6員雜環基，該雜環基具有選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子。
  10. 如請求項9之化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q2及Q5各自獨立地為氫、鹵基、C1-6烷基或-R4OR5；R4為直接鍵或C1-8伸烷基；及R5為氫、C1-6烷基或鹵C1-6烷基。
  11. 如請求項1之化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IX
    Figure TWI660952B_C0008
    其中：各Q1獨立地為C1-6烷基、鹵基、鹵C1-6烷基、-R4OR5或-R4N(R6)(R7)；各R4獨立地為C1-8伸烷基或直接鍵；各R5獨立地為氫、C1-6烷基或鹵C1-6烷基；及n為0至3。
  12. 如請求項1之化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物選自2-(3-氯-4-甲基苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-甲氧基苯基)乙醯胺；2-(3-氯苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-對甲苯基乙醯胺；2-(3,4-二氯苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；2-(2-氯苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；2-(4-第三丁基苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-苯基乙醯胺；2-(3-氯-4-氟苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-(三氟甲硫基)苯基)乙醯胺；2-(2,6-二氟苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-鄰甲苯基乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-氟苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2-(2-乙氧基苯基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺；2-(3-溴-4-(三氟甲氧基)苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-間甲苯基乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-異丙氧基苯基)乙醯胺；2-(3,4-二氟苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-氟苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-異丙基苯基)乙醯胺；2-(2,4-二氯苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-甲氧基苯基)乙醯胺；2-(4-環丙基苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；2-(4-氯-2-氟苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；2-(4-氯-3-氟苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-氟-2-甲基苯基)乙醯胺；2-(3-氯-2-甲基苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；2-(4-氯-2-甲基苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-甲基苯基)乙醯胺；2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；2-環己基-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；2-(4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-羥乙基)苯基)乙醯胺；2-(3-(二甲基胺基)苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(哌啶-1-基)苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(N-嗎啉基)苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-異丙氧基苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2-(2-乙氧基-4-氟苯基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-異丙氧基苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-氟-4-異丙氧基苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-((N-嗎啉基)甲基)苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-3-甲基苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-氟-4-異丙氧基苯基)乙醯胺；2-(3-氯-4-異丙氧基苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺；2-(5-氯吡啶-2-基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙醯胺；2-(2,4-二氟苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；2-(4-溴苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(1-羥基環己基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(1-羥基環戊基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2-(3-乙氧基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-甲基吡啶-2-基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2-(2-乙氧基-6-氟苯基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4'-氟聯二苯-4-基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2,2-二氟乙醯胺；2-環戊基-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；2-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；2-(4-氯-2-乙氧基苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-羥基苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(甲胺基)苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-甲基環己基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-羥基苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-甲基-2-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-異丙基吡啶-2-基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-(2-氟丙-2-基)苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺；2-(5-第三丁基吡啶-2-基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-異丙氧基吡啶-2-基)乙醯胺；2-(5-溴吡啶-2-基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟環己基)乙醯胺；2-(2-胺基嘧啶-5-基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；2-(2-胺基嘧啶-4-基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；及N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(嘧啶-4-基)乙醯胺。
  13. 如請求項1之化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物選自N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-甲氧基苯基)乙醯胺；2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；2-(3-氯苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙醯胺；及2-(2-氯苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺。
  14. 如請求項1之化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-甲氧基苯基)乙醯胺。
  15. 如請求項1之化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺。
  16. 如請求項1之化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為2-(3-氯苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺。
  17. 如請求項1之化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙醯胺。
  18. 如請求項1之化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為2-(2-氯苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺。
  19. 一種如請求項1之化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備治療癌症之藥物，其中該癌症為急性骨髓白血病。
  20. 一種如請求項12之化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備治療癌症之藥物，其中該癌症為急性骨髓白血病。
  21. 如請求項19或20之用途，其中該白血病對習知療法而言為復發、難治癒或具有抗性的。
  22. 如請求項19或20之用途，其中該藥劑係與另一第二活性劑或支持性護理療法投與。
  23. 如請求項22之用途，其中另一第二活性劑為造血生長因子、抗癌劑、抗生素、cox-2抑制劑、免疫調節劑、免疫抑制劑、皮質類固醇或其藥理學活性突變體。
  24. 如請求項23之用途，其中該抗癌劑為特異性結合至癌症抗原之治療性抗體或細胞激素。
  25. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至18中任一項之化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽。
  26. 一種如請求項25之醫藥組合物之用途，其係用於製備治療急性骨髓白血病之藥物。
  27. 如請求項26之用途，其中該白血病對習知療法而言為復發、難治癒或具有抗性的。
  28. 如請求項26之用途，其中該藥劑係與另一第二活性劑或支持性護理療法投與。
  29. 如請求項28之用途，其中另一第二活性劑為造血生長因子、抗癌劑、抗生素、cox-2抑制劑、免疫調節劑、免疫抑制劑、皮質類固醇或其藥理學活性突變體。
  30. 如請求項29之用途，其中該抗癌劑為特異性結合至癌症抗原之治療性抗體或細胞激素。
  31. 如請求項26之用途，其中該化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽選自：N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-甲氧基苯基)乙醯胺；2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；2-(3-氯苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙醯胺；及2-(2-氯苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺。
  32. 一種合成式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽之方法，
    Figure TWI660952B_C0009
    其包含將
    Figure TWI660952B_C0010
    與
    Figure TWI660952B_C0011
    接觸，R2及R3各為鹵基；R1為經取代或未經取代之苯基，經取代或未經取代之環己基、經取代或未經取代之哌啶基或經取代或未經取代之吡啶基，其中R1上之取代基若存在，則為1至3個基團Q，其中各Q獨立地為鹵基、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、-R4OR5或-R4N(R6)(R7)；各R4獨立地為直接鍵或C1-8伸烷基；各R5獨立地為氫、C1-6烷基或鹵C1-6烷基；且R6及R7選擇如下：i)R6及R7各自獨立地為氫或C1-6烷基；或ii)R6及R7連同其上發生取代之氮原子一起形成5或6員雜環基環，該雜環基環具有選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子。
  33. 如請求項32之方法，進一步包含將
    Figure TWI660952B_C0012
    還原以獲得
    Figure TWI660952B_C0013
  34. 如請求項33之方法，進一步包含將
    Figure TWI660952B_C0014
    與氰化鋅及鈀接觸以獲得
    Figure TWI660952B_C0015
  35. 如請求項34之方法，進一步包含將
    Figure TWI660952B_C0016
    其中R為烷基與
    Figure TWI660952B_C0017
    接觸以獲得
    Figure TWI660952B_C0018
  36. 如請求項35之方法，進一步包含將
    Figure TWI660952B_C0019
    溴化以獲得
    Figure TWI660952B_C0020
  37. 如請求項36之方法，進一步包含將
    Figure TWI660952B_C0021
    酯化以獲得
    Figure TWI660952B_C0022
  38. 如請求項32之方法，包含將3-(5-胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲磺酸與2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸接觸，以獲得2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺。
  39. 如請求項38之方法，其中該接觸步驟係在1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽存在下於溶劑中進行。
  40. 如請求項39之方法，其中該溶劑為二甲基甲醯胺。
  41. 如請求項32之方法，其中該還原係使用甲烷磺酸、在碳上的10%無水鈀於溶劑中進行。
  42. 如請求項41之方法，其中該溶劑為無水二甲基乙醯胺。
  43. 如請求項34之方法，其中該接觸係在1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、氰化鋅及乙酸鋅存在下於溶劑中進行，接著添加參(二亞苄基丙酮)二鈀。
  44. 如請求項43之方法，其中該溶劑為二甲基甲醯胺。
  45. 如請求項35之方法，包含將甲基-4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸酯與3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽接觸，以獲得3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。
  46. 如請求項36之方法，其中該溴化係使用N-溴丁二酸及偶氮基-異丁腈進行。
  47. 如請求項37之方法，其中該酯化係在酸存在下藉由將4-溴-2-甲基苯甲酸與甲醇接觸進行。
  48. 如請求項47之方法，其中該酸為濃硫酸。
  49. 如請求項32之方法，其中R2及R3各自為氟。
  50. 如請求項32之方法，其中該方法係用於合成式III化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽
    Figure TWI660952B_C0023
    其中：各Q1獨立地為C1-6烷基、鹵基、鹵C1-6烷基、-R4OR5或-R4N(R6)(R7)；各R4獨立地為C1-8伸烷基或直接鍵；各R5獨立地為氫、C1-6烷基或鹵C1-6烷基；R6及R7選擇如下：i)R6及R7各自獨立地為氫或C1-6烷基；或ii)R6及R7連同其上進行取代之氮原子一起形成5或6員雜環基，該雜環基具有選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子；及n為0-3。
  51. 如請求項32之方法，其中該方法係用於合成式IV化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽
    Figure TWI660952B_C0024
    其中：Q2為氫、C1-6烷基、鹵基、鹵C1-6烷基、-R4OR5或-R4N(R6)(R7)；各R4獨立地為C1-8伸烷基或直接鍵；各R5獨立地為氫、C1-6烷基或鹵C1-6烷基；及R6及R7各自獨立地為氫或C1-6烷基。
  52. 如請求項32之方法，其中該方法係用於合成式V化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽
    Figure TWI660952B_C0025
    其中：Q3及Q4各自獨立地為氫、C1-6烷基、鹵基、鹵C1-6烷基、-R4OR5或-R4N(R6)(R7)；各R4獨立地為C1-8伸烷基或直接鍵；各R5獨立地為氫、C1-6烷基或鹵C1-6烷基；及R6及R7各自獨立地為氫或C1-6烷基。
  53. 如請求項32之方法，其中該方法係用於合成式VI化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽
    Figure TWI660952B_C0026
    其中：Q4及Q5各自獨立地為氫、C1-6烷基、鹵基、鹵C1-6烷基、-R4OR5或-R4N(R6)(R7)；各R4獨立地為C1-8伸烷基或直接鍵；各R5獨立地為氫、C1-6烷基或鹵C1-6烷基；及R6及R7選擇如下：i)R6及R7各自獨立地為氫或C1-6烷基；或ii)R6及R7連同其上進行取代之氮原子一起形成5或6員雜環基，該雜環基具有選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子。
  54. 如請求項32之方法，其中該方法係用於合成式VII化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽
    Figure TWI660952B_C0027
    其中：Q5為氫、C1-6烷基、鹵基、鹵C1-6烷基、-R4OR5或-R4N(R6)(R7)；各R4獨立地為C1-8伸烷基或直接鍵；各R5獨立地為氫、C1-6烷基或鹵C1-6烷基；及R6及R7選擇如下：i)R6及R7各自獨立地為氫或C1-6烷基；或ii)R6及R7連同其上進行取代之氮原子一起形成5或6員雜環基，該雜環基具有選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子。
  55. 如請求項32之方法，其中該方法係用於合成式VIII化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽
    Figure TWI660952B_C0028
    其中：Q2及Q5各自獨立地為氫、C1-6烷基、鹵基、鹵C1-6烷基、-R4OR5或-R4N(R6)(R7)；各R4獨立地為C1-8伸烷基或直接鍵；各R5獨立地為氫、C1-6烷基或鹵C1-6烷基；及R6及R7各自獨立地為氫或C1-6烷基，或R6及R7連同其上進行取代之氮原子一起形成6員雜環基，該雜環基具有選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子。
  56. 如請求項32之方法，其中該式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽選自：2-(3-氯-4-甲基苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-甲氧基苯基)乙醯胺；2-(3-氯苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-對甲苯基乙醯胺；2-(3,4-二氯苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；2-(2-氯苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；2-(4-第三丁基苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-苯基乙醯胺；2-(3-氯-4-氟苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-(三氟甲硫基)苯基)乙醯胺；2-(2,6-二氟苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-鄰甲苯基乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-氟苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2-(2-乙氧基苯基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺；2-(3-溴-4-(三氟甲氧基)苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-間甲苯基乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-異丙氧基苯基)乙醯胺；2-(3,4-二氟苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-氟苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-異丙基苯基)乙醯胺；2-(2,4-二氯苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-甲氧基苯基)乙醯胺；2-(4-環丙基苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；2-(4-氯-2-氟苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；2-(4-氯-3-氟苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-氟-2-甲基苯基)乙醯胺；2-(3-氯-2-甲基苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；2-(4-氯-2-甲基苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-甲基苯基)乙醯胺；2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；2-環己基-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；2-(4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-羥乙基)苯基)乙醯胺；2-(3-(二甲基胺基)苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(哌啶-1-基)苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(N-嗎啉基)苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-異丙氧基苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2-(2-乙氧基-4-氟苯基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-異丙氧基苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-氟-4-異丙氧基苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-((N-嗎啉基)甲基)苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-3-甲基苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-氟-4-異丙氧基苯基)乙醯胺；2-(3-氯-4-異丙氧基苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺；2-(5-氯吡啶-2-基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙醯胺；2-(2,4-二氟苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；2-(4-溴苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(1-羥基環己基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(1-羥基環戊基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2-(3-乙氧基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-甲基吡啶-2-基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2-(2-乙氧基-6-氟苯基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4'-氟聯二苯-4-基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2,2-二氟乙醯胺；2-環戊基-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；2-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；2-(4-氯-2-乙氧基苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-羥基苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(甲胺基)苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-甲基環己基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-羥基苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-甲基-2-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-異丙基吡啶-2-基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-(2-氟丙-2-基)苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺；2-(5-第三丁基吡啶-2-基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-異丙氧基吡啶-2-基)乙醯胺；2-(5-溴吡啶-2-基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟環己基)乙醯胺；2-(2-胺基嘧啶-5-基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；2-(2-胺基嘧啶-4-基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(嘧啶-4-基)乙醯胺。
TW104122680A 2014-07-11 2015-07-13 抗增生化合物及其使用方法 TWI660952B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462023775P 2014-07-11 2014-07-11
US62/023,775 2014-07-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201613887A TW201613887A (en) 2016-04-16
TWI660952B true TWI660952B (zh) 2019-06-01

Family

ID=53682892

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW104122680A TWI660952B (zh) 2014-07-11 2015-07-13 抗增生化合物及其使用方法

Country Status (30)

Country Link
US (6) US9499514B2 (zh)
EP (2) EP3594211B1 (zh)
JP (3) JP6779870B2 (zh)
KR (1) KR102477960B1 (zh)
CN (2) CN111170991B (zh)
AR (1) AR101189A1 (zh)
AU (1) AU2015287688B2 (zh)
BR (1) BR112017000550B1 (zh)
CA (1) CA2954784C (zh)
CL (1) CL2017000075A1 (zh)
CO (1) CO2017000223A2 (zh)
CY (1) CY1122340T1 (zh)
DK (1) DK3166937T3 (zh)
EA (1) EA033633B1 (zh)
EC (1) ECSP17002135A (zh)
ES (2) ES2968308T3 (zh)
HR (1) HRP20191821T1 (zh)
HU (1) HUE046000T2 (zh)
IL (2) IL276946B (zh)
LT (1) LT3166937T (zh)
MX (2) MX2017000408A (zh)
PL (1) PL3166937T3 (zh)
PT (1) PT3166937T (zh)
RS (1) RS59619B1 (zh)
SA (1) SA517380693B1 (zh)
SG (2) SG11201700126RA (zh)
SI (1) SI3166937T1 (zh)
TW (1) TWI660952B (zh)
WO (1) WO2016007848A1 (zh)
ZA (1) ZA201700217B (zh)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9732154B2 (en) 2014-02-28 2017-08-15 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
US9603927B2 (en) 2014-02-28 2017-03-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-CD38 antibodies
US9499514B2 (en) * 2014-07-11 2016-11-22 Celgene Corporation Antiproliferative compounds and methods of use thereof
WO2016040294A2 (en) 2014-09-09 2016-03-17 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-cd38 antibodies
NZ732753A (en) * 2014-12-04 2024-08-30 Janssen Biotech Inc Anti-cd38 antibodies for treatment of acute myeloid leukemia
KR102602754B1 (ko) 2015-05-20 2023-11-14 얀센 바이오테크 인코포레이티드 경쇄 아밀로이드증 및 다른 cd38-양성 혈액학적 악성종양을 치료하기 위한 항-cd38 항체
ES2890783T3 (es) 2015-06-22 2022-01-24 Janssen Biotech Inc Terapias de combinación para enfermedades malignas hematológicas con anticuerpos anti-CD38 e inhibidores de survivina
US20170044265A1 (en) 2015-06-24 2017-02-16 Janssen Biotech, Inc. Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38
CN108472369A (zh) 2015-11-03 2018-08-31 詹森生物科技公司 抗cd38抗体的皮下制剂及其用途
US10781261B2 (en) 2015-11-03 2020-09-22 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses
EA037508B1 (ru) 2016-01-08 2021-04-06 Селджин Корпорейшн Композиции 2-(4-хлорфенил)-n-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)метил)-2,2-дифторацетамида
CN108712904B (zh) 2016-01-08 2022-08-02 细胞基因公司 2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的固体形式以及其药物组合物和用途
WO2017120446A1 (en) * 2016-01-08 2017-07-13 Celgene Corporation Methods for treating cancer and the use of biomarkers as a predictor of clinical sensitivity to therapies
ES2832475T3 (es) * 2016-01-08 2021-06-10 Celgene Corp Compuestos antiproliferativos y sus composiciones farmacéuticas y usos
EP3463358A4 (en) * 2016-06-06 2020-07-22 Celgene Corporation TREATMENT OF HEMATOLOGICAL MALIGNANT TUMOR WITH 2- (4-CHLOROPHENYL) -N - ((2- (2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-YL) -1-OXOISOINDOLIN-5-YL) METHYL) -2,2- DIFLUOROACETAMIDE
US11535603B1 (en) 2016-09-30 2022-12-27 Deuterx, Llc Deuterium-enriched piperidinonyl-oxoisoindolinyl acetamides and methods of treating medical disorders using same
CN106928253A (zh) * 2017-03-09 2017-07-07 武汉工程大学 一种唑啉草酯的制备方法
RS64029B1 (sr) * 2017-06-30 2023-03-31 Celgene Corp Kompozicije i postupci za upotrebu 2-(4-hlorfenil)-n-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoracetamida
MA50514A (fr) 2017-10-31 2020-09-09 Janssen Biotech Inc Méthodes de traitement du myélome multiple à haut risque
CN107827721B (zh) * 2017-11-17 2021-03-16 上海恩氟佳科技有限公司 一种合成4-氟环己酮的方法
CN111542321A (zh) * 2018-01-02 2020-08-14 细胞基因公司 2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的同位素体
KR20210025061A (ko) * 2018-06-29 2021-03-08 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 세레블론(crbn)에 대한 리간드
CA3125189A1 (en) * 2018-12-31 2020-07-09 Celgene Corporation Compositions and methods of use of 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5yl) methyl)-2,2-difluoroacetamide
MX2021014350A (es) 2019-05-31 2022-02-21 Celgene Corp Compuestos de 1-oxo-isoindolin-5-carboxamida sustituida, composiciones de los mismos y metodos de tratamiento con los mismos.
MX2022005371A (es) 2019-11-05 2022-08-04 Celgene Corp Terapia de combinacion con 2-(4-clorofenil)-n-((2-(2,6-dioxopiperi din-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida.
GB201916600D0 (en) * 2019-11-14 2020-01-01 Syngenta Crop Protection Ag 81991-gb-reg-org-nat-1
IL293027A (en) * 2019-11-19 2022-07-01 Bristol Myers Squibb Co Compounds useful as inhibitors of Helios protein
MX2022006133A (es) * 2019-12-06 2022-06-17 Celgene Corp Procesos para preparar 2-(4-clorofenil)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida.
CN115867322A (zh) * 2020-03-31 2023-03-28 奥隆制药 新降解剂缀合物
KR20230027082A (ko) 2020-06-25 2023-02-27 셀진 코포레이션 조합 요법을 사용한 암의 치료 방법
EP4188373A1 (en) * 2020-08-03 2023-06-07 Captor Therapeutics S.A. Low molecular weight protein degraders and their applications
WO2022152821A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
US20220387405A1 (en) * 2021-05-06 2022-12-08 Celgene Corporation Methods of treatment with n-((r)-1-(3-chloropyridin-2-yl)-2,2,2-trifluoroethyl)-2-((s)-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindoline-5-carboxamide
EP4091449A1 (en) * 2021-05-19 2022-11-23 Syngenta Crop Protection AG Weed control method
WO2023037268A1 (en) * 2021-09-08 2023-03-16 Orum Therapeutics, Inc. Linkers for use in antibody drug conjugates
WO2024027694A1 (zh) * 2022-08-01 2024-02-08 苏州开拓药业股份有限公司 一种蛋白降解剂
TW202423411A (zh) * 2022-10-06 2024-06-16 南韓商歐倫醫療公司 新降解劑綴合物
WO2024169913A1 (zh) * 2023-02-15 2024-08-22 石药集团巨石生物制药有限公司 一种度胺类分子胶衍生物及其用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009145899A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-03 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
GB1429184A (en) 1972-04-20 1976-03-24 Allen & Hanburys Ltd Physically anti-inflammatory steroids for use in aerosols
US4044126A (en) 1972-04-20 1977-08-23 Allen & Hanburys Limited Steroidal aerosol compositions and process for the preparation thereof
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
ES8702440A1 (es) 1984-10-04 1986-12-16 Monsanto Co Un procedimiento para la preparacion de una composicion de polipeptido inyectable sustancialmente no acuosa.
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5391485A (en) 1985-08-06 1995-02-21 Immunex Corporation DNAs encoding analog GM-CSF molecules displaying resistance to proteases which cleave at adjacent dibasic residues
JPS63500636A (ja) 1985-08-23 1988-03-10 麒麟麦酒株式会社 多分化能性顆粒球コロニー刺激因子をコードするｄｎａ
US4810643A (en) 1985-08-23 1989-03-07 Kirin- Amgen Inc. Production of pluripotent granulocyte colony-stimulating factor
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
IT1246382B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5360352A (en) 1992-12-24 1994-11-01 The Whitaker Corporation Wire retainer for current mode coupler
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US6274552B1 (en) 1993-03-18 2001-08-14 Cytimmune Sciences, Inc. Composition and method for delivery of biologically-active factors
US5523092A (en) 1993-04-14 1996-06-04 Emory University Device for local drug delivery and methods for using the same
US5985307A (en) 1993-04-14 1999-11-16 Emory University Device and method for non-occlusive localized drug delivery
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6004534A (en) 1993-07-23 1999-12-21 Massachusetts Institute Of Technology Targeted polymerized liposomes for improved drug delivery
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5759542A (en) 1994-08-05 1998-06-02 New England Deaconess Hospital Corporation Compositions and methods for the delivery of drugs by platelets for the treatment of cardiovascular and other diseases
US5660854A (en) 1994-11-28 1997-08-26 Haynes; Duncan H Drug releasing surgical implant or dressing material
US6316652B1 (en) 1995-06-06 2001-11-13 Kosta Steliou Drug mitochondrial targeting agents
DE69632684T2 (de) 1995-06-27 2005-06-09 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Verfahren zur herstellung von zubereitungen mit verzögerter freisetzung
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
US6039975A (en) 1995-10-17 2000-03-21 Hoffman-La Roche Inc. Colon targeted delivery system
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
TW345603B (en) 1996-05-29 1998-11-21 Gmundner Fertigteile Gmbh A noise control device for tracks
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
BR9711585A (pt) 1996-10-01 2000-01-18 Cima Labs Inc Composição de microcápsula, com sabor mascarado, de um remédio solúvel em água, formulação farmacêutica para administrar um remédio, e, processo para disfarçar o sabor de um remédio.
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
PT839525E (pt) 1996-10-31 2004-10-29 Takeda Chemical Industries Ltd Preparacao de libertacao prolongada
US6131570A (en) 1998-06-30 2000-10-17 Aradigm Corporation Temperature controlling device for aerosol drug delivery
DK0946169T3 (da) 1996-12-20 2003-04-22 Takeda Chemical Industries Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af et præparat med vedvarende frigivelse
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6060082A (en) 1997-04-18 2000-05-09 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery
NZ505651A (en) 1998-01-16 2003-08-29 Takeda Chemical Industries Ltd Sustained release composition comprising biologically active substance, hydroxynaphthoic acid and biodegradable polymer
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
US6048736A (en) 1998-04-29 2000-04-11 Kosak; Kenneth M. Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6271359B1 (en) 1999-04-14 2001-08-07 Musc Foundation For Research Development Tissue-specific and pathogen-specific toxic agents and ribozymes
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US7393862B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
US20080051379A1 (en) 2004-12-01 2008-02-28 Trustees Of Boston University Compositions and Methods for the Treatment of Peripheral B-Cell Neoplasms
ES2426350T3 (es) * 2006-08-30 2013-10-22 Celgene Corporation Compuestos de isoindolina sustituidos en 5
US7964354B2 (en) * 2007-12-20 2011-06-21 Celgene Corporation Use of micro-RNA as a biomarker of immunomodulatory drug activity
NZ592425A (en) * 2008-10-29 2013-04-26 Celgene Corp Isoindoline compounds for use in the treatment of cancer
US9499514B2 (en) * 2014-07-11 2016-11-22 Celgene Corporation Antiproliferative compounds and methods of use thereof
CN108712904B (zh) 2016-01-08 2022-08-02 细胞基因公司 2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的固体形式以及其药物组合物和用途
ES2832475T3 (es) 2016-01-08 2021-06-10 Celgene Corp Compuestos antiproliferativos y sus composiciones farmacéuticas y usos
EA037508B1 (ru) 2016-01-08 2021-04-06 Селджин Корпорейшн Композиции 2-(4-хлорфенил)-n-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)метил)-2,2-дифторацетамида
EP3463358A4 (en) 2016-06-06 2020-07-22 Celgene Corporation TREATMENT OF HEMATOLOGICAL MALIGNANT TUMOR WITH 2- (4-CHLOROPHENYL) -N - ((2- (2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-YL) -1-OXOISOINDOLIN-5-YL) METHYL) -2,2- DIFLUOROACETAMIDE

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009145899A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-03 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds

Also Published As

Publication number Publication date
LT3166937T (lt) 2019-11-25
AU2015287688B2 (en) 2019-05-02
US20160009683A1 (en) 2016-01-14
IL276946A (en) 2020-10-29
HUE046000T2 (hu) 2020-01-28
JP2023011732A (ja) 2023-01-24
ZA201700217B (en) 2018-04-25
MX2017000408A (es) 2017-05-01
IL250008B (en) 2020-09-30
BR112017000550A2 (pt) 2017-11-14
EP3594211A1 (en) 2020-01-15
HRP20191821T1 (hr) 2019-12-27
US11241423B2 (en) 2022-02-08
US20200163948A1 (en) 2020-05-28
SG11201700126RA (en) 2017-02-27
CL2017000075A1 (es) 2017-08-11
SA517380693B1 (ar) 2021-04-14
CY1122340T1 (el) 2021-01-27
DK3166937T3 (da) 2019-10-21
NZ728127A (en) 2021-08-27
IL250008A0 (en) 2017-03-30
RS59619B1 (sr) 2020-01-31
JP2021011495A (ja) 2021-02-04
SG10202010780WA (en) 2020-12-30
ES2968308T3 (es) 2024-05-08
US9968596B2 (en) 2018-05-15
IL276946B (en) 2022-08-01
CN106660991B (zh) 2020-03-13
CN111170991B (zh) 2023-10-31
EP3166937A1 (en) 2017-05-17
WO2016007848A1 (en) 2016-01-14
CA2954784A1 (en) 2016-01-14
AU2015287688A1 (en) 2017-02-02
NZ765933A (en) 2021-10-29
CN111170991A (zh) 2020-05-19
ES2760003T3 (es) 2020-05-12
US20180221361A1 (en) 2018-08-09
US20170007590A1 (en) 2017-01-12
US9499514B2 (en) 2016-11-22
PT3166937T (pt) 2019-12-12
CN106660991A (zh) 2017-05-10
BR112017000550B1 (pt) 2023-01-10
US20180021325A1 (en) 2018-01-25
KR20170036698A (ko) 2017-04-03
AR101189A1 (es) 2016-11-30
US9808451B2 (en) 2017-11-07
EP3166937B1 (en) 2019-09-04
SI3166937T1 (sl) 2020-01-31
ECSP17002135A (es) 2017-03-31
PL3166937T3 (pl) 2020-02-28
MX2020007485A (es) 2020-09-14
JP6779870B2 (ja) 2020-11-04
EA201790174A1 (ru) 2017-07-31
EP3594211B1 (en) 2023-10-25
EA033633B1 (ru) 2019-11-12
US20220387413A1 (en) 2022-12-08
JP2017525757A (ja) 2017-09-07
CA2954784C (en) 2023-03-07
TW201613887A (en) 2016-04-16
KR102477960B1 (ko) 2022-12-16
CO2017000223A2 (es) 2017-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI660952B (zh) 抗增生化合物及其使用方法
KR101593242B1 (ko) ６-, ７- 또는 ８-치환된 퀴나졸리논 유도체, 및 그를 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법
RU2448101C2 (ru) 5-замещенные изоиндолиновые соединения
RU2471794C2 (ru) 4&#39;-о-замещенные изоиндолиновые производные и содержащие их композиции и способы их применения
JP6956725B2 (ja) 抗増殖化合物、ならびにそれらの薬学的組成物及び使用
KR20110019761A (ko) ５－치환된 이소인돌린 화합물
JP2021534114A (ja) 併用療法
TW202406901A (zh) 新穎gspt1化合物以及新穎化合物之使用方法
NZ765933B2 (en) Antiproliferative compounds and methods of use thereof
NZ728127B2 (en) Antiproliferative compounds and methods of use thereof