KR20100080540A

KR20100080540A - ６-, ７- 또는 ８-치환된 퀴나졸리논 유도체, 및 그를 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법

Info

Publication number: KR20100080540A
Application number: KR1020107008968A
Authority: KR
Inventors: 조지 더블유. 뮐러; 혼-와 맨
Original assignee: 셀진 코포레이션
Priority date: 2007-09-26
Filing date: 2008-09-25
Publication date: 2010-07-08
Also published as: NI201000041A; SG176442A1; CA2704710A1; WO2009042177A1; US20180118713A1; EP2200999A1; CN101952272A; MX2010003355A; AU2008305581B2; ES2523925T3; IL204763A0; KR101593242B1; US20170129873A1; HK1139934A1; CA2704710C; RU2476432C2; US9096573B2; US20130289274A1; US9586929B2; US8492395B2

Abstract

본 발명에서 퀴나졸리논 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 입체이성질체 및 전구약물이 제공된다. 이러한 화합물의 사용 방법 및 그의 제약 조성물이 개시된다.

Description

６-, ７- 또는 ８-치환된 퀴나졸리논 유도체, 및 그를 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법 {6-, 7-, OR 8-SUBSTITUTED QUINAZOLINONE DERIVATIVES AND COMPOSITIONS COMPRISING AND METHODS OF USING THE SAME}

1. 발명 분야

본원에는 퀴나졸리논 유도체가 제공된다. 또한, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 다양한 장애를 치료, 예방 및 관리하는 방법이 개시된다.

2. 발명의 배경

2.1 암 및 기타 질환의 병리생물학

암은 일차적으로는 주어진 정상 조직으로부터 유도된 비정상 세포의 개수의 증가, 이러한 비정상 세포에 의한 인접 조직의 침범, 또는 구역내 림프절 및 떨어진 부위로의 악성 세포의 림프성 또는 혈액성 전파 (전이)를 특징으로 한다. 임상 데이터 및 분자 생물학적 연구는 암이 특정 조건 하에서 신생물형성으로 진행될 수 있는 가벼운 신생물형성전 변화로 시작되는 다단계 과정이라고 한다. 신생물형성 병소는 클론에 의해 진전되며, 특히 신생물형성 세포가 숙주의 면역 감시로부터 벗어나는 조건 하에서, 증가하는 침범, 성장, 전이 및 이종성에 대한 능력을 전개시킬 수 있다. 문헌 [Roitt, I., Brostoff, J and Kale, D., Immunology, 17.1- 17.12 (3rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993)].

의학 문헌에는 막대하게 다양한 암이 상세하게 기술되어 있다. 그 예로는 폐암, 결장암, 직장암, 전립선암, 유방암, 뇌암 및 장암이 포함된다. 암의 발생은 일반인이 나이가 들수록, 새로운 암이 발병할수록 그리고 의심 환자 (예를 들어, AIDS 감염자 또는 과도하게 태양광에 노출된 사람들)가 늘어날수록 계속 증가한다. 그러나, 암 치료를 위한 선택사항은 제한적이다. 예를 들어, 혈액암 (예를 들어, 다발성 골수종)의 경우, 특히 통상적인 화학요법이 실패하였고, 골수 이식은 선택사항이 아닌 경우에는, 이용가능한 치료 옵션은 거의 없다. 따라서, 암 환자를 치료하는데 사용할 수 있는 신규의 방법 및 조성물이 엄청나게 요구된다.

다수 유형의 암은 혈관신생으로 알려진 신규 혈관 형성 과정과 연관되어 있다. 종양-유발 혈관신생에 관련된 메카니즘 중 몇몇은 밝혀져 있다. 이들 중 가장 직접적인 메카니즘은 종양 세포에 의한 혈관신생성을 갖는 시토카인의 분비이다. 이러한 시토카인의 예에는 산성 및 염기성 섬유모세포 성장 인자 (a,b-FGF), 안지오제닌, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 및 TNF-α가 포함된다. 다르게는, 종양 세포는 프로테아제의 생성 및 그 후의 일부 시토카인 (예를 들어, b-FGF)이 저장되는 세포외 매트릭스의 파손을 통해 혈관신생성 펩티드를 방출시킬 수 있다. 또한, 혈관신생은 염증성 세포 (특히 대식세포)의 모집 및 그 후에 그들에 의한 혈관신생 시토카인 (예를 들어, TNF-α, b-FGF)의 방출을 통해서 간접적으로 유발될 수 있다.

또한, 다양한 기타 질환 및 장애가 바람직하지 못한 혈관신생과 연관되어 있거나, 또는 이를 특징으로 한다. 예를 들어, 안구 신생혈관 질환, 맥락막 신생혈관 질환, 망막 신생혈관 질환, 피부 홍조 (교각부의 신생혈관화), 바이러스성 질환, 유전자 질환, 염증성 질환, 알러지성 질환 및 자가면역성 질환을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는 다수의 질환 및 의학적 상태에서 증가되거나 비조절된 혈관신생이 나타났다. 그러한 질환 및 상태의 예에는 당뇨망막병증; 미숙아의 망막병증; 각막 이식 거부; 신생혈관성 녹내장; 수정체후부 섬유증식증; 관절염; 및 증식성 유리체망막병증이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

따라서, 혈관신생을 제어하거나, 또는 TNFα를 비롯한 특정 시토카인의 생성을 억제할 수 있는 화합물이 다양한 질환 및 상태의 치료 및 예방에 유용할 수 있다.

2.2 암의 치료 방법

현행 암 요법은 환자에게서 신생물형성 세포를 근절하기 위한 수술, 화학요법, 호르몬 요법 및/또는 방사선 치료를 포함할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter 12, Section IV] 참고). 또한 최근에, 암 요법은 생물학적 요법 또는 면역요법을 포함시킬 수 있었다. 이러한 접근법들은 모두 환자에 대한 상당한 취약점을 제기한다. 예를 들어, 수술은 환자의 건강으로 인해 이용이 금지될 수 있거나, 또는 환자에게 불허될 수 있다. 부가적으로, 수술은 신생물형성 조직을 완전하게 제거하지 못할 수 있다. 방사선 요법은 신생물형성 조직이 정상 조적보다 방사선에 보다 높은 민감성을 나타낼 때만 효과적이다. 또한, 방사선 요법은 종종 심각한 부작용을 끌어낼 수 있다. 호르몬 요법은 단일 작용제로서는 거의 제공되지 않는다. 호르몬 요법은, 효과적일 수는 있지만, 다른 치료법으로 대다수의 암 세포를 제거한 후에 암의 재발을 방지 또는 지연시키기 위해서 종종 사용된다. 생물학적 요법 및 면역요법은 횟수가 제한되며, 발진 또는 부기, 열, 오한 및 피로를 비롯한 독감-유사 증상, 소화관 문제 또는 알러지성 반응과 같은 부작용을 낼 수 있다.

화학요법과 관련해서는, 다양한 화학요법제가 암의 치료에 이용가능하다. 대다수의 암 화학요법제는 DNA 복제 및 수반되는 세포 분할을 방지하기 위해서, 데옥시리보뉴클레오티드 트리포스페이트 전구체의 생합성을 억제시킴으로써 간접적으로 또는 직접적으로 DNA 합성을 억제시킴으로써 작용한다. 문헌 [Gilman et al., Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed. (McGraw Hill, New York)].

다양한 화학요법제의 이용가능성에도 불구하고, 화학요법은 다수의 단점이 있다. 문헌 [Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., ch. 12, sect. 10, 1998]. 거의 모든 화학요법제는 독성이며, 화학요법은 심한 구역질, 골수 기능억제 및 면역억제를 비롯한 유의하고 종종 위험한 부작용을 야기한다. 부가적으로, 화학요법제의 조합을 투여한 경우라도, 다수의 종양 세포는 내성을 띠거나, 또는 화학요법제에 대한 내성을 발생시킬 수 있다. 사실상, 치료 프로토콜에 사용된 특정 화학요법제에 대해 내성인 갖는 세포들은, 다른 약물들이 특정 치료법에 사용된 약물과는 상이한 메카니즘에 의해 작용하는 경우라 할지라도, 그러한 작용제에 내성을 갖는 것으로 드러났다. 이런 현상을 다면발현성 약물 또는 다중약물 내성이라고 한다. 약물 내성으로 인해서, 다수의 암은 표준 화학요법제 치료 프로토콜로 다루기 힘든 것으로 드러났거나, 또는 다루기 힘들게 된다.

또한, 바람직하지 못한 혈관신생과 연관되거나, 또는 이를 특징으로 하는 다른 질환 또는 상태도 치료하기가 어렵다. 그러나, 프로타민, 헤파인 및 스테로이드와 같은 일부 화합물이 어떠한 특정 질환의 치료에 유용하다고 제안되었다. 문헌 [Taylor et al., Nature 297:307 (1982); Folkman et al., Science 221:719 (1983)]; 및 미국 특허 제5,001,116호 및 제4,994,443호.

여전히, 종래의 요법과 연관된 독성 및/또는 부작용을 감소시키거나 피하면서, 수술, 방사선 요법, 화학요법 및 호르몬 요법과 같은 표준 치료법으로 다루기 힘든 질환을 비롯한 암, 및 기타 질환 및 상태를 치료, 예방 및 관리하기에 효과적인 방법이 상당히 요구된다.

3. 발명의 개요

본원에는 퀴나졸리논 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 전구약물, 포접 화합물 또는 입체이성질체가 제공된다.

또한, 다양한 질환 또는 장애를 치료 및 관리하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 그러한 치료 또는 관리가 필요하거나, 또는 그러한 질환 또는 장애를 갖는 환자에게 치료 유효량의 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 포접 화합물 또는 입체이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.

또한, 본원에는 그러한 예방이 필요하거나, 또는 그러한 질환 또는 장애의 위험이 있는 환자에게 예방 유효량의 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 포접 화합물 또는 입체이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 다양한 질환 및 장애의 예방 방법이 제공된다.

또한, 본원에는 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 포접 화합물 또는 입체이성질체를 포함하는 제약 조성물, 단일 단위 투약 형태, 복용 요법 및 키트가 제공된다.

4. 발명의 상세한 설명

한 실시양태에서, 퀴나졸리논 퀴나졸리논 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 포접 화합물 및 입체이성질체가 제공된다.

또 다른 실시양태에서, 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 포접 화합물 또는 입체이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 다양한 질환 및 장애를 치료, 관리 및 예방하는 방법이 제공된다. 질환 및 장애의 예는 본원에 기술된다.

또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 포접 화합물 또는 입체이성질체를 또 다른 약물 ("제2 활성제") 또는 치료법과 조합하여 투여한다. 제2 활성제에는 그 예가 본원에 제공되는 소분자 및 대분자 (예를 들어, 단백질 및 항체), 뿐만 아니라 줄기 세포가 포함된다. 본원에 제공된 화합물의 투여와 조합하여 사용할 수 있는 방법 또는 요법에는 수술, 혈액 수혈, 면역요법, 생물학적 요법, 방사선 요법, 및 현재 본원에 기술된 다양한 장애를 치료, 예방 또는 관리하는데 사용되는 기타 비-약물 기반의 요법이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

또한, 본원에 제공된 방법에 사용할 수 있는 제약 조성물 (예를 들어, 단일 단위 투약 형태)이 제공된다. 한 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 포접 화합물 또는 입체이성질체, 및 임의로 제2 활성제를 포함한다.

4.1 화합물

한 실시양태에서, 상기 제약 조성물 및 방법에 사용하기 위한 본원에 제공된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 입체이성질체는 하기 화학식 I을 갖는다.

[화학식 I]

상기 식에서,

R¹은 수소이고;

각각의 R², R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 할로, -(CH₂)_nOH, 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬, 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알콕시, 또는 -(CH₂)_nNHR^a이며, 여기서 R^a는

수소,

하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬,

-(CH₂)_n-(6 내지 10-원 아릴),

-C(O)-(CH₂)_n-(6 내지 10-원 아릴) 또는 -C(O)-(CH₂)_n-(6 내지 10-원 헤테로아릴) [여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, -SCF₃, (C₁-C₆)알킬 (상기 알킬 자체는 하나 이상의 할로로 임의로 치환됨), 또는 (C₁-C₆)알콕시 (상기 알콕시 자체는 하나 이상의 할로로 임의로 치환됨) 중 하나 이상으로 임의로 치환됨],

-C(O)-(C₁-C₈)알킬 [여기서 알킬은 하나 이상의 할로로 임의로 치환됨],

-C(O)-(CH₂)_n-(C₃-C₁₀-시클로알킬),

-C(O)-(CH₂)_n-NR^bR^c [여기서 R^b 및 R^c는 각각 독립적으로

수소,

하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬,

하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알콕시, 또는

할로, 자체가 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬, 또는 자체가 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알콕시 중 하나 이상으로 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴임],

-C(O)-(CH₂)_n-O-(C₁-C₆)알킬, 또는

-C(O)-(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-(6 내지 10-원 아릴)이거나; 또는

R¹ 내지 R⁴ 중 둘은 함께, 할로, 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬 및 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알콕시 중 하나 이상으로 임의로 치환된 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고;

R⁵는 수소, -(CH₂)_nOH, 페닐, -O-(C₁-C₆)알킬, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이고;

R⁶은 수소, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이고;

n은 0, 1 또는 2이다.

또 다른 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 II의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 입체이성질체가 제공된다.

[화학식 II]

상기 식에서,

R⁷은 수소, 할로, -(CH₂)_nOH, 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬, 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알콕시, 또는 -(CH₂)_nNHR^d이며, 여기서 R^d는

수소,

하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬,

-(CH₂)_n-(6 내지 10-원 아릴),

-C(O)-(CH₂)_n-(6 내지 10-원 아릴) 또는 -C(O)-(CH₂)_n-(6 내지 10-원 헤테로아릴) [여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, -SCF₃, 자체가 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬, 또는 자체가 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알콕시 중 하나 이상으로 임의로 치환됨],

-C(O)-(CH₂)_n-(C₃-C₁₀-시클로알킬),

-C(O)-(CH₂)_n-NR^eR^f [여기서 R^e 및 R^f는 각각 독립적으로

수소,

하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬,

하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알콕시, 또는

-C(O)-(CH₂)_n-O-(C₁-C₆)알킬, 또는

-C(O)-(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-(6 내지 10-원 아릴)이고;

R⁸은 수소, -(CH₂)_nOH, 페닐, -O-(C₁-C₆)알킬, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이고;

R⁹는 수소, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이고;

n은 0, 1 또는 2이다.

또 다른 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 III의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 입체이성질체가 제공된다.

[화학식 III]

상기 식에서,

R¹⁰은 수소, 할로, -(CH₂)_nOH, 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알콕시이고;

R¹¹은 수소, -(CH₂)_nOH, 페닐, -O-(C₁-C₆)알킬, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이고;

R¹²는 수소, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이고;

n은 0, 1 또는 2이다.

한 실시양태에서, R¹⁰은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R¹⁰은 할로이다. 또 다른 실시양태에서, R¹⁰은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R¹⁰은 -(CH₂)_nOH 또는 히드록실이다. 또 다른 실시양태에서, R¹⁰은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알콕시이다.

한 실시양태에서, R¹¹은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R¹¹은 -(CH₂)_nOH 또는 히드록실이다. 또 다른 실시양태에서, R¹¹은 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R¹¹은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 -O-(C₁-C₆)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R¹¹은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이다.

한 실시양태에서, R¹²는 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R¹²는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이다.

한 실시양태에서, n은 0이다. 또 다른 실시양태에서, n은 1이다. 또 다른 실시양태에서, n은 2이다.

본원에 제공된 화합물은 앞서 기술된 R¹⁰, R¹¹, R¹² 및 n의 모든 조합을 포괄한다.

한 특정 실시양태에서, R¹⁰은 할로이다. 또 다른 실시양태에서, R¹⁰은 히드록실이다. 또 다른 실시양태에서, R¹⁰은 메틸이다.

또 다른 특정 실시양태에서, R¹¹은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R¹¹은 메틸이다.

또 다른 특정 실시양태에서, R¹²는 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R¹²는 메틸이다.

구체적인 화합물에는 다음이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

또 다른 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 IV의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 입체이성질체가 제공된다.

[화학식 IV]

상기 식에서,

R^g는

수소,

하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬,

-(CH₂)_n-(6 내지 10-원 아릴),

-C(O)-(CH₂)_n-(C₃-C₁₀-시클로알킬),

-C(O)-(CH₂)_n-NR^hRⁱ [여기서 R^h 및 Rⁱ는 각각 독립적으로

수소,

하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬,

하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알콕시, 또는

-C(O)-(CH₂)_n-O-(C₁-C₆)알킬, 또는

-C(O)-(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-(6 내지 10-원 아릴)이고;

R¹³은 수소, -(CH₂)_nOH, 페닐, -O-(C₁-C₆)알킬, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이고;

R¹⁴는 수소, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이고;

n은 0, 1 또는 2이다.

한 실시양태에서, R^g는 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R^g는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R^g는 -(CH₂)_n-(6 내지 10-원 아릴)이다. 또 다른 실시양태에서, R^g는 아릴 또는 헤테로아릴이 앞서 기술한 바와 같이 임의로 치환된 -C(O)-(CH₂)_n-(6 내지 10-원 아릴) 또는 -C(O)-(CH₂)_n-(6 내지 10-원 헤테로아릴)이다. 또 다른 실시양태에서, R^g는 알킬이 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 -C(O)-(C₁-C₈)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R^g는 -C(O)-(CH₂)_n-(C₃-C₁₀-시클로알킬)이다. 또 다른 실시양태에서, R^g는 R^h 및 Rⁱ가 앞서 기술한 바와 같은 -C(O)-(CH₂)_n-NR^hRⁱ이다. 또 다른 실시양태에서, R^g는 -C(O)-(CH₂)_n-O-(C₁-C₆)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R^g는 -C(O)-(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-(6 내지 10-원 아릴)이다.

한 실시양태에서, R¹³은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R¹³은 -(CH₂)_nOH 또는 히드록실이다. 또 다른 실시양태에서, R¹³은 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R¹³은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 -O-(C₁-C₆)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R¹³은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이다.

한 실시양태에서, R¹⁴는 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R¹⁴는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이다.

본원에 제공된 화합물은 앞서 기술된 R^g, R¹³, R¹⁴ 및 n의 모든 조합을 포괄한다.

한 특정 실시양태에서, R^g는 수소이고, n은 0 또는 1이다. 또 다른 실시양태에서, R^g는 -C(O)-(C₁-C₆)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R^g는 메틸, 할로 및/또는 (C₁-C₆)알콕시 중 하나 이상으로 임의로 치환된 -C(O)-페닐이다.

또 다른 특정 실시양태에서, R¹³은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R¹⁴는 수소이다.

또 다른 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 V의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 입체이성질체가 제공된다.

[화학식 V]

상기 식에서,

R¹⁵는 수소, 할로, -(CH₂)_nOH, 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬, 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알콕시, 또는 -(CH₂)_nNHR^j이며, 여기서 R^j는

수소,

하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬,

-(CH₂)_n-(6 내지 10-원 아릴),

-C(O)-(CH₂)_n-(C₃-C₁₀-시클로알킬),

-C(O)-(CH₂)_n-NR^kR^l [여기서 R^k 및 R^l은 각각 독립적으로

수소,

하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬,

하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알콕시, 또는

-C(O)-(CH₂)_n-O-(C₁-C₆)알킬, 또는

-C(O)-(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-(6 내지 10-원 아릴)이고;

R¹⁶은 수소, -(CH₂)_nOH, 페닐, -O-(C₁-C₆)알킬, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이고;

R¹⁷은 수소, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이고;

n은 0, 1 또는 2이다.

한 실시양태에서, R¹⁵는 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R¹⁵는 할로이다. 또 다른 실시양태에서, R¹⁵는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R¹⁵는 -(CH₂)_nOH 또는 히드록실이다. 또 다른 실시양태에서, R¹⁵는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알콕시이다.

한 실시양태에서, R¹⁵는 -(CH₂)_nNHR^j이다. R¹⁵가 -(CH₂)_nNHR^j인 한 실시양태에서, R^j는 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R^j는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R^j는 -(CH₂)_n-(6 내지 10-원 아릴)이다. 또 다른 실시양태에서, R^j는 아릴 또는 헤테로아릴리 앞서 기술한 바와 같이 임의로 치환된 -C(O)-(CH₂)_n-(6 내지 10-원 아릴) 또는 -C(O)-(CH₂)_n-(6 내지 10-원 헤테로아릴)이다. 또 다른 실시양태에서, R^j는 알킬이 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 -C(O)-(C₁-C₈)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R^j는 -C(O)-(CH₂)_n-(C₃-C₁₀-시클로알킬)이다. 또 다른 실시양태에서, R^j는 R^k 및 R^l이 앞서 기술한 바와 같은 -C(O)-(CH₂)_n-NR^kR^l이다. 또 다른 실시양태에서, R^j는 -C(O)-(CH₂)_n-O-(C₁-C₆)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R^j는 -C(O)-(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-(6 내지 10-원 아릴)이다.

한 실시양태에서, R¹⁶은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R¹⁶은 -(CH₂)_nOH 또는 히드록실이다. 또 다른 실시양태에서, R¹⁶은 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R¹⁶은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 -O-(C₁-C₆)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R¹⁶은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이다.

한 실시양태에서, R¹⁷은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R¹⁷은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이다.

본원에 제공된 화합물은 앞서 기술된 R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ 및 n의 모든 조합을 포괄한다.

한 특정 실시양태에서, R¹⁵는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R¹⁵는 할로이다. 또 다른 실시양태에서, R¹⁵는 -CF₃이다. 또 다른 실시양태에서, R¹⁵는 -(CH₂)_nNHR^j이다.

R¹⁵가 -(CH₂)_nNHR^j인 한 특정 실시양태에서, R^j는 수소이고, n은 0 또는 1이다. R¹⁵가 -(CH₂)_nNHR^j인 또 다른 실시양태에서, R^j는 -C(O)-(O)-(C₁-C₆)알킬이다.

한 특정 실시양태에서, R¹⁶은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R¹⁶은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R¹⁷은 수소 또는 메틸이다.

또 다른 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 VI의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 입체이성질체가 제공된다.

[화학식 VI]

상기 식에서,

R¹⁸은 수소, 할로, -(CH₂)_nOH, 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬, 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알콕시, 또는 -(CH₂)_nNHR^m이며, 여기서 R^m은

수소,

하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬,

-(CH₂)_n-(6 내지 10-원 아릴),

-C(O)-(CH₂)_n-(C₃-C₁₀-시클로알킬),

-C(O)-(CH₂)_n-NRⁿR^o [여기서 Rⁿ 및 R^o는 각각 독립적으로

수소,

하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬,

하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알콕시, 또는

-C(O)-(CH₂)_n-O-(C₁-C₆)알킬, 또는

-C(O)-(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-(6 내지 10-원 아릴)이고;

R¹⁹는 수소, -(CH₂)_nOH, 페닐, -O-(C₁-C₆)알킬, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이고;

R²⁰은 수소, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이고;

n은 0, 1 또는 2이다.

한 실시양태에서, R¹⁸은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R¹⁸은 할로이다. 또 다른 실시양태에서, R¹⁸은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R¹⁸은 -(CH₂)_nOH 또는 히드록실이다. 또 다른 실시양태에서, R¹⁸은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알콕시이다.

한 실시양태에서, R¹⁸은 -(CH₂)_nNHR^m이다. R¹⁸이 -(CH₂)_nNHR^m인 한 실시양태에서, R^m은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R^m은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R^m은 -(CH₂)_n-(6 내지 10-원 아릴)이다. 또 다른 실시양태에서, R^m은 아릴 또는 헤테로아릴리 앞서 기술한 바와 같이 임의로 치환된 -C(O)-(CH₂)_n-(6 내지 10-원 아릴) 또는 -C(O)-(CH₂)_n-(6 내지 10-원 헤테로아릴)이다. 또 다른 실시양태에서, R^m은 알킬이 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 -C(O)-(C₁-C₈)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R^m은 -C(O)-(CH₂)_n-(C₃-C₁₀-시클로알킬)이다. 또 다른 실시양태에서, R^m은 Rⁿ 및 R^o가 앞서 기술한 바와 같은 -C(O)-(CH₂)_n-NRⁿR^o이다. 또 다른 실시양태에서, R^m은 -C(O)-(CH₂)_n-O-(C₁-C₆)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R^m은 -C(O)-(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-(6 내지 10-원 아릴)이다.

한 실시양태에서, R¹⁹는 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R¹⁹는 -(CH₂)_nOH 또는 히드록실이다. 또 다른 실시양태에서, R¹⁹는 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R¹⁹는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 -O-(C₁-C₆)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R¹⁹는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이다.

한 실시양태에서, R²⁰은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R²⁰은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이다.

본원에 제공된 화합물은 앞서 기술된 R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ 및 n의 모든 조합을 포괄한다.

한 특정 실시양태에서, R¹⁸은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R¹⁸은 할로이다. 또 다른 실시양태에서, R¹⁸은 히드록실이다. 또 다른 실시양태에서, R¹⁸은 -CF₃이다.

한 특정 실시양태에서, R¹⁹는 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R¹⁹는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R²⁰은 수소이다

또 다른 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 VII의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 입체이성질체가 제공된다.

[화학식 VII]

상기 식에서,

R²¹은 수소이고;

R²², R²³ 및 R²⁴는 각각 독립적으로 할로, -(CH₂)_nOH, 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬, 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알콕시이거나; 또는

R²¹ 내지 R²⁴ 중 둘은 함께, 할로, 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬 및 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알콕시 중 하나 이상으로 임의로 치환된 5 내지 6-원 고리를 형성하고;

R²⁵는 수소, -(CH₂)_nOH, 페닐, -O-(C₁-C₆)알킬, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이고;

R²⁶은 수소, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이고;

n은 0, 1 또는 2이다.

한 실시양태에서, R²² 내지 R²⁴ 중 둘은 할로이다. 또 다른 실시양태에서, R²² 내지 R²⁴ 중 둘은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R²² 내지 R²⁴ 중 둘은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알콕시이다.

또 다른 실시양태에서, R²² 내지 R²⁴ 중 하나는 할로이고, R²² 내지 R²⁴ 중 또 다른 하나는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R²² 내지 R²⁴ 중 하나는 할로이고, R²² 내지 R²⁴ 중 또 다른 하나는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알콕시이다. 또 다른 실시양태에서, R²² 내지 R²⁴ 중 하나는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알콕시이고, R²² 내지 R²⁴ 중 또 다른 하나는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이다.

또 다른 실시양태에서, R²² 내지 R²⁴ 중 둘은 함께 5 내지 6-원 고리를 형성한다. 한 특정 실시양태에서, R²² 및 R²³은 함께 5 내지 6-원 고리를 형성한다. 한 특정 실시양태에서, R²² 및 R²³은 함께 페닐 고리를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, R²² 및 R²³에 의해 형성된 고리는 하나 이상의 할로, 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬, 및 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알콕시로 임의로 치환된다.

한 실시양태에서, R²⁵는 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R²⁵는 -(CH₂)_nOH 또는 히드록실이다. 또 다른 실시양태에서, R²⁵는 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R²⁵는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 -O-(C₁-C₆)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R²⁵는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이다.

한 실시양태에서, R²⁶은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R²⁶은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이다.

본원에 제공된 화합물은 앞서 기술된 R²¹, R²², R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶ 및 n의 모든 조합을 포괄한다.

본원에서 사용될 때, 그리고 달리 명시하지 않는다면, "제약상 허용되는 염"이라는 용어는 무기산 및 유기산을 비롯한 제약상 허용되는 비독성 산으로부터 제조된 염을 가리킨다. 적합한 비독성 산에는 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 시트르산, 에텐술폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 글루콘산, 플루탐산, 글루코렌산, 갈락투론산, 글리시드산, 히드로브롬산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 무스산, 니트르산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 프로피온산, 인산, 살라실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등과 같지만, 여기에 한정되지는 않는 무기 및 유기 산이 포함된다. 한 실시양태에서, 염산, 히드로브롬산, 인산 및 황산이 적합하다.

본원에서 사용될 때, 그리고 달리 명시하지 않는다면, "용매화물"이라는 용어는 비공유성 분자간 힘에 의해 결합된 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매를 추가로 포함하는 화합물을 의미한다. 용매가 물인 경우에는, 용매화물은 수화물이다.

본원에서 사용될 때, 그리고 달리 명시하지 않는다면, "전구약물"이라는 용어는 생물학적 조건 (시험관내 또는 생체내) 하에서 가수분해, 산화 또는 달리 반응하여 상기 화합물을 제공할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 전구약물의 예에는 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 카르바메이트, 생가수분해성 카르보네이트, 생가수분해성 우레이드 및 생가수분해성 포스페이트 유사체와 같은 생가수분해성 잔기를 포함하는 화합물이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 전구약물의 다른 예에는 -NO, -NO₂, -ONO 또는 -ONO₂ 잔기를 포함하는 화합물이 포함된다. 전구약물은 전형적으로는 문헌 [Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed. 1995)] 및 문헌 [Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985)]에 기술된 것과 같은 주지의 방법을 사용하여 제조할 수 있다.

본원에서 사용될 때, 그리고 달리 명시하지 않는다면, "생가수분해성 카르바메이트", "생가수분해성 카르보네이트", "생가수분해성 우레이드" 및 "생가수분해성 포스페이트"라는 용어는 1) 상기 화합물의 생물학적 활성은 방해하지 않지만, 상기 화합물에 흡수, 작용 기간 또는 작용의 개시와 같은 생체내에서의 유리한 특성을 부여할 수 있거나, 또는 2) 생물학적으로 비활성이지만, 생체내에서 생물학적으로 활성인 화합물로 전환되는 화합물의 카르바메이트, 카르보네이트, 우레이드 및 포스페이트 각각을 의미한다. 생가수분해성 카르바메이트의 예에는 저급 알킬아민, 치환된 에틸렌디아민, 아미노산, 히드록시알킬아민, 헤테로시클릭 및 헤테로방향족 아민, 및 폴리에테르 아민 잔기를 포함하는 카르바메이트가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

본원에서 사용될 때, 그리고 달리 명시하지 않는다면, "입체이성질체"라는 용어는 거울상이성질체적으로/입체이성질체적으로 순수한 그리고 거울상이성질체적으로/입체이성질체적으로 풍부한 본원에 제공된 화합물을 모두 포괄한다.

본원에서 사용될 때, 그리고 달리 명시하지 않는다면, "입체이성질체적으로 순수한"이라는 용어는 화합물의 한 가지 입체이성질체를 포함하며, 그 화합물의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 조성물을 의미한다. 예를 들어, 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 그 화합물의 반대 거울상이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 두 개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 그 화합물의 다른 부분입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 전형적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 그 화합물의 한 가지 입체이성질체를 약 80 중량％를 초과하여 그리고 그 화합물의 다른 입체이성질체를 약 20 중량％ 미만으로, 그 화합물의 한 가지 입체이성질체를 약 90 중량％를 초과하여 그리고 그 화합물의 다른 입체이성질체를 약 10 중량％ 미만으로, 그 화합물의 한 가지 입체이성질체를 약 95 중량％를 초과하여 그리고 그 화합물의 다른 입체이성질체를 약 5 중량％ 미만으로, 또는 그 화합물의 한 가지 입체이성질체를 약 97 중량％를 초과하여 그리고 그 화합물의 다른 입체이성질체를 약 3 중량％ 미만으로 포함한다.

본원에서 사용될 때, 그리고 달리 명시하지 않는다면, "입체이성질체적으로 풍부한"이라는 용어는 화합물의 한 가지 입체이성질체를 약 55 중량％를 초과하여, 화합물의 한 가지 입체이성질체를 약 60 중량％를 초과하여, 화합물의 한 가지 입체이성질체를 약 70 중량％를 초과하여, 또는 약 80 중량％를 초과하여 포함하는 조성물을 의미한다.

본원에서 사용될 때, 그리고 달리 명시하지 않는다면, "거울상이성질체적으로 순수한"이라는 용어는 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물을 의미한다. 유사하게, "거울상이성질체적으로 풍부한"이라는 용어는 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 풍부한 조성물을 의미한다.

본원에서 사용될 때, 그리고 달리 명시하지 않는다면, "알킬"이라는 용어는 본원에 명시된 바와 같은 개수의 탄소 원자를 갖는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 가리킨다. 대표적인 포화된 직쇄 알킬에는 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸 및 -n-헥실이 포함되며, 포화된 분지쇄 알킬에는 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, -이소펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸부틸 등이 포함된다. 또한, "알킬"이라는 용어는 시클로알킬을 포괄한다.

본원에서 사용될 때, 그리고 달리 명시하지 않는다면, "시클로알킬"이라는 용어는 탄소 원자 사이에 교대 또는 공명 이중 결합이 없는, 3 내지 15개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 종을 의미한다. 1 내지 4개의 고리를 함유할 수 있다. 비치환된 시클로알킬의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 아다만틸이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 시클로알킬은 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.

본원에서 사용될 때, "아릴"이라는 용어는 5 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 카르보시클릭 방향족 고리를 의미한다. 카르보시클릭 아릴기의 고리 원자는모두 탄소 원자이다. 아릴 고리 구조에는 모노-, 비- 또는 트리시클릭 화합물과 같은 하나 이상의 고리 구조뿐만 아니라 5,6,7,8-테트라히드로나프틸 등과 같은 벤조-융합된 카르보시클릭 잔기를 갖는 화합물이 포함된다. 구체적으로, 아릴기는 모노시클릭 고리 또는 비시클릭 고리이다. 대표적인 아릴기에는 페닐, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐, 페난트레닐 및 나프틸이 포함된다.

묘사한 구조와 그 구조에 주어진 명칭 사이에 차이가 있는 경우에는, 묘사한 구조에 더욱 무게를 둔다는 점을 유의해야 한다. 또한, 구조 또는 구조의 일부의 입체화학을 예를 들어 굵은선 또는 파선으로 나타내지 않은 경우에는, 그 구조 또는 구조의 일부는 그의 모든 입체이성질체를 포괄하는 것으로 해석된다.

4.2 치료, 예방 및 관리 방법

본원에는 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 전구약물, 포접 화합물 또는 입체이성질체를 사용하여 다양한 질환 또는 장애를 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법이 제공된다. 특정 이론에 의해 제한됨 없이, 본원에 제공된 화합물은 혈관신생을 제어하거나, 또는 TNF-α, IL-1β, IL-12, IL-18, GM-CSF 및/또는 IL-6을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는 특정 시토카인의 생성을 억제할 수 있다. 특정 이론에 의해 제한됨 없이, 본원에 제공된 화합물은 IL-10을 비롯한 특정한 다른 시토카인의 생성을 자극하고, 또한 T 세포 활성화를 위한 보조자극성 신호로서 작용하여, IL-12 및/또는 IFN-γ와 같지만, 여기에 한정되지는 않는 시토카인의 생성을 증가시킬 수 있다. 또한, 본원에 제공된 화합물은 NK 세포의 효과 및 항체-매개된 세포성 세포독성 (ADCC)을 강화시킬 수 있다. 또한, 본원에 제공된 화합물은 면역조절성 및/또는 세포독성일 수 있으며, 따라서 화학요법제로서 유용할 수 있다. 결과적으로, 특정 이론에 의해 제한됨 없이, 본원에 제공된 화합물이 보유한 그러한 특징 중 일부 또는 전부는 그들이 다양한 질환 또는 장애를 치료, 관리 및/또는 예방하는데 유용하도로 만들 수 있다.

질환 또는 장애의 예에는 암, 혈관신생과 연관된 장애, 복합부위 통증 증후군 ("CRPS"), 황반 변성 ("MD") 및 관련 증후군을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는 통증, 피부 질환, 폐 장애, 석면증-관련 장애, 기생충 질환, 면역결핍성 장애, CNS 장애, CNS 손상, 죽상경화증 및 관련 장애, 수면장애 및 관련 장애, 혈색소병증 및 관련 장애 (예를 들어, 빈혈), TNFα 관련 장애, 및 기타 다양한 질환 및 장애가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

본원에서 사용될 때, 그리고 달리 명시하지 않는다면, "치료하다", "치료하는" 및 "치료"라는 용어는 질환 또는 장애, 또는 그 질환 또는 장애와 연관된 하나 이상의 증상의 근절 또는 개선을 가리킨다. 특정 실시양태에서, 상기 용어는 그러한 질환 또는 장애가 있는 대상체에게 하나 이상의 예방제 또는 치료제를 투여함으로써 기인한, 상기 질환 또는 장애의 전파 또는 악화의 최소화를 가리킨다. 일부 실시양태에서, 상기 용어는 특정 질환의 증상이 발병된 후, 본원에 제공된 화합물을 다른 부가적 활성제와 함께 또는 그것 없이 투여하는 것을 가리킨다.

본원에서 사용될 때, 그리고 달리 명시하지 않는다면, "예방하다", "예방하는" 및 "예방"이라는 용어는 질환 또는 장애, 또는 그의 하나 이상의 증상의 발병, 재발 또는 전파의 예방을 가리킨다. 특정 실시양태에서, 상기 용어는 증상의 발병 이전에, 특히 본원에 제공된 질환 또는 장애의 위험이 있는 환자에게 본원에 제공된 화합물을 다른 부가적 활성 화합물과 함께 또는 그것 없이 투여하거나, 또는 그것으로 치료하는 것을 가리킨다. 상기 용어는 특정 질환의 증상의 억제 또는 감소를 포괄한다. 특히 질환의 가족력이 있는 환자는 특정 실시양태에서 예방 요법의 후보자이다. 또한, 증상이 재발한 이력이 있는 환자도 역시 상기 예방의 잠재적 후보자이다. 이와 관련하여, "예방"이라는 용어는 "예방적 치료"라는 용어와 상호교대로 사용될 수 있다.

본원에서 사용될 때, 그리고 달리 명시하지 않는다면, "관리하다", "관리하는" 및 "관리"라는 용어는 질환 또는 장애, 또는 그의 하나 이상의 증상의 진행, 전파 또는 악화를 예방하거나 늦추는 것을 가리킨다. 종종, 대상체가 예방제 및/또는 치료제로부터 도출하는 유익한 효과가 질환 또는 장애의 치유를 초래하지는 않는다. 이와 관련하여, "관리하는"이라는 용어는 질환의 재발을 예방 또는 최소화시키려는 시도로 특정 질환을 앓는 환자를 치료하는 것을 포괄한다.

본원에서 사용될 때, 그리고 달리 명시하지 않는다면, 화합물의 "치료 유효량"은 질환 또는 장애의 치료 또는 관리에서 치료적 유익함을 제공하거나, 또는 그 질환 또는 장애와 연관된 하나 이상의 증상을 지연 또는 최소화시키기에 충분한 양이다. 화합물의 치료 유효량은 질환 또는 장애의 치료 또는 관리에서 치료적 유익함을 제공하는, 단독으로서 또는 다른 요법과 조합된 치료제의 양을 의미한다. "치료 유효량"이라는 용어는 전체적 요법을 향상시키거나, 질환 또는 장애의 증상 또는 원인을 감소 또는 없애거나, 또는 또 다른 치료제의 치료 효능을 강화시키는 양을 포괄할 수 있다.

본원에서 사용될 때, 그리고 달리 명시하지 않는다면, 화합물의 "예방 유효량"은 질환 또는 장애를 예방하거나, 또는 그의 재발을 예방하기에 충분한 양이다. 화합물의 예방 유효량은 질환의 예방에서 예방적 유익함을 제공하는, 단독으로서 또는 다른 작용제와 조합된 치료제의 양을 의미한다. "예방 유효량"이라는 용어는 전체적 예방을 향상시키거나, 또 다른 예방제의 예방 효능을 강화시키는 양을 포괄할 수 있다.

암 및 전암 상태의 예에는 뮬러(Muller) 등의 미국 특허 제6,281,230호 및 제5,635,517호, 2004년 11월 4일자로 공개된 공보 2004/0220144A1 (Treatment of Myelodysplastic Syndrome); 2004년 2월 12일자로 공개된 공보 2004/0029832A1 (Treatment of Various Types of Cancer); 및 2004년 5월 6일자로 공개된 공보 2004/0087546 (Treatment of Myeloproliferative Diseases)을 비롯한, 젤디스(Zeldis)의 다양한 미국 특허 공보에 기술된 것들이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 또한, 상기 예에는 2004년 12월 2일자로 공개된 WO 2004/103274에 기술된 것들도 포함된다. 이러한 참고문헌은 모두 본원에 그 전체로 참고로 포함된다.

암의 구체적인 예에는 흑색종과 같은 피부암; 림프절의 암; 유방암; 자궁경부암; 자궁암; 위장관의 암; 폐암; 난소암; 전립선암; 결장암; 직장암; 구강암; 뇌암; 두경부암; 목의 암; 고환암; 신장암; 췌장암; 골암; 비장암; 간암; 방광암; 후두암; 비강암; 및 AIDS-관련 암이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 또한, 상기 화합물은 다발성 골수종, 및 급성 및 만성 백혈병, 예를 들어, 림프모세포성, 골수성, 림프구성 및 골수구성 백혈병과 같은 혈액 및 골수의 암을 치료하는데 유용하다. 본원에 제공된 화합물은 원발성 또는 전이성 종양을 치료, 예방 또는 관리하는데 사용될 수 있다.

다른 구체적인 암에는 진행된 악성종양, 아밀로이드증, 신경아세포종, 수막종, 혈관주위세포종, 다발성 뇌 전이, 교아종 다형태, 교아종, 뇌 줄기 신경교종, 불량한 예후의 악성 뇌종양, 악성 신경교종, 재발성 악성 신경교종, 역형성별세포종, 역형성 희소돌기아교세포종, 신경내분비 종양, 직장 샘암종, 듀크스(Dukes) C ＆ D 결장직장암, 절제불가능한 결장직장 암종, 전이성 간세포 암종, 카포시(Kaposi's) 육종, 핵형 급성 골수아세포 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 호지킨(Hodgkin's) 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 피부 B-세포 림프종, 미만성 대형 B-세포 림프종, 저등급 소포성 림프종, 전이성 흑색종 (안구 흑색종을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는 국소화된 흑색종), 악성 중피종, 악성 흉막 삼출 중피종 증후군, 복막 암종, 유두 장액 암종, 부인과 육종, 연조직 육종, 경피증, 피부 맥관염, 랑게르한스(Langerhans) 세포 조직구증, 평할근육종, 진행성 골화성 섬유성 골이형성증, 호르몬 난치성 전립선암, 절제된 고위험 연조직 육종, 절제불가능한 간세포 암종, 왈덴스트룀(Waldenstrom's) 마크로글로불린혈증, 아급성 골수종, 지연성 골수종, 난관암, 안드로겐 독립성 전립선암, 안드로겐 의존성 단계 IV 비전이성 전립선암, 호르몬-불감성 전립선암, 화학요법-불감성 전립선암, 유두 갑상샘 암종, 소포성 갑상샘 암종, 수질성 갑상샘 암종 및 평활근종이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 암은 전이성이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 난치성이거나, 또는 화학요법 또는 방사선에 내성이다.

한 실시양태에서, 본원에는 그 전체로 참고로 포함된 2006년 2월 9일자로 공개된 미국 공보 제2006/0030594호에 개시된 바와 같이, 재발되거나, 난치성이거나 내성이 있는 백혈병을 비롯한 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 급성 림프모세포성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 급성 골수아세포 백혈병과 같은 다양한 형태의 백혈병을 치료, 예방 또는 관리하는 방법이 제공된다.

"백혈병"이라는 용어는 혈액-형성 조직의 악성 신생물을 가리킨다. 백혈병에는 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 급성 림프모세포성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 급성 골수아세포 백혈병이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 백혈병은 재발되거나, 난치성이거나 또는 통상의 요법에 대해 내성을 가질 수 있다. "재발된"이라는 용어는 요법 이후에 백혈병에 차도가 있었던 환자에게서 골수 내에 백혈병 세포가 되돌아오고, 정상 혈구가 감소하는 상황을 가리킨다. "난치성 또는 내성"이라는 용어는, 강도 높은 치료 이후에도, 환자가 그들의 골수 내에 잔류 백혈병 세포를 갖는 상황을 가리킨다.

또 다른 실시양태에서, 본원에는 비-호지킨 림프종 (NHL)을 비롯한 다양한 유형의 림프종을 치료, 예방 또는 관리하는 방법이 제공된다. "림프종"이라는 용어는 그물내피계 및 림프계에서 생기는 신생물의 이질성 군을 가리킨다. "NHL"은 림프절, 골수, 비장, 간 및 위장관을 비롯한 면역계 부위에서의 림프구의 악성의 모노클로날 증식을 가리킨다. NHL의 예에는 외투 세포 림프종 (MCL), 중간 분화된 림프구성 림프종, 중간 림프구성 림프종 (ILL), 미만성의 덜 분화된 림프구성 림프종 (PDL), 중심세포 림프종, 미만성의 소분할된 세포 림프종 (DSCCL), 소포성 림프종, 및 현미경으로 볼 수 있는 모든 유형의 외투 세포 림프종 (결절, 미만성, 분아형 및 외투 구역 림프종)이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

바람직하지 못한 혈관신생과 연관되거나, 또는 이를 특징으로 하는 질환 및 장애의 예에는 염증성 질환, 자가면역성 질환, 바이러스성 질환, 유전자 질환, 알러지성 질환, 세균성 질환, 안구 신생혈관 질환, 맥락막 신생혈관 질환, 망막 신생혈관 질환 및 피부 홍조 (교각부의 신생혈관화)가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 바람직하지 못한 혈관신생과 연관되거나, 또는 이를 특징으로 하는 질환 및 장애의 구체적인 예에는 관절염, 자궁내막증, 크론(Crohn's) 질환, 심부전, 진행성 심부전, 신장애, 내독소혈증, 독성 쇼크 증후군, 골관절염, 레트로바이러스 복제, 소모병, 수막염, 실리카-유발된 섬유증, 석면증-유발된 섬유증, 수의학적 장애, 악성종양-관련 고칼슘혈증, 뇌졸중, 순환성 쇼크, 치주염, 치은염, 대적혈구 빈혈, 난치성 빈혈 및 5q-결실 증후군이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

통증의 예에는 본원에 참고로 포함된 2005년 9월 15일자로 공개된 미국 특허 공보 제2005/0203142호에 기술된 것들이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 통증의 구체적인 유형에는 침해성 통증, 신경병성 통증, 침해성 및 신경병성 통증의 혼합형 통증, 내장 통증, 편두통, 두통 및 술후 통증이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

침해성 통증의 예에는 화학적 또는 열적 화상과 연관된 통증, 피부의 자상, 피부의 타박상, 골관절염, 류마티스 관절염, 건염 및 근막 통증이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

신경병성 통증의 예에는 CRPS 유형 I, CRPS 유형 II, 반사성 교감신경 이상증 (RSD), 반사성 신경혈관 이상증, 반사성 이상증, 교감신경으로 지속되는 통증 증후군, 작열통, 뼈의 수덱(Sudeck) 위축, 동통성 신경영양장애, 어깨 손 증후군, 외상후 이상증, 삼차 신경통, 대상포진후 신경통, 암 관련 통증, 환상지 통증, 섬유근육통, 만성 피로 증후군, 척수 손상 통증, 중추성 뇌졸중후 통증, 신경근병증, 당뇨신경병증, 뇌졸중후 통증, 매독성 신경병증, 및 빈크리스틴 및 벨케이드와 같은 약물에 의해 유발된 것과 같은 기타 통증성 신경병증 상태가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

본원에서 사용될 때, "복합부위 통증 증후군", "CRPS" 및 "CRPS 및 관련 증후군"이라는 용어는 하나 이상의, 이질통 (통상적으로는 통증이 없는 자극에 대한 통증성 반응) 및 통각과민 (통상적으로는 약간의 통증만이 있는 자극에 대한 과장된 반응)을 비롯한 우발적 또는 유발된 통증, 조장된 사건에 대한 불균형적 통증 (예를 들어, 발목 염좌 후 수년간의 심한 통증), 단일 말초신경 분포에 한정되지 않은 국소 통증, 및 영양실조성 피부 변화 (모발 및 손톱 성장 이상, 및 피부 궤양화)와 연관된 자율신경계 이상 (예를 들어, 부종, 혈류 변경 및 다한증)을 특징으로 하는 만성 통증 장애를 의미한다.

MD 및 관련 증후군의 예에는 본원에 참고로 포함된 2004년 5월 13일자로 공개된 미국 특허 공보 제2004/0091455호에 기술된 것들이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 구체적인 예에는 영양실조성 (건식) MD, 삼출성 (습식) MD, 노화-관련 황반병증 (ARM), 맥락막 신생혈관화 (CNVM), 망막 안료 상피 박리 (PED) 및 망막 안료 상피 (RPE)의 위축이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

피부 질환의 예에는 본원에 참고로 포함된 2005년 9월 29일자로 공개된 미국 공보 제2005/0214328A1호에 기술된 것들이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 구체적인 예에는 각화증 및 관련 증상, 표피의 과다성장을 특징으로 하는 피부 질환 또는 장애, 여드름 및 주름이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

본원에서 사용될 때, "각화증"이라는 용어는 광선 각화증, 지루성 각화증, 각질가시세포종, 소포성 각화증 (다리에(Darier) 질환), 역소포성 각화증, 손발바닥 각질피부증 (PPK, 손바닥 및 발바닥의 각화증), 털 각화증 및 벽토양 각화증을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는, 각질층의 국한된 과다성장의 존재가 뚜렷한 표피 상의 모든 병소를 가리킨다. 또한, "광선 각화증"이라는 용어는 노인성 각화증, 노인성 각화증, 노인성 사마귀, 노인성 편평사마귀, 일광 각화증, 각질피부증 또는 각병종을 가리킨다. 또한, "지루성 각화증"이라는 용어는 지루성 사마귀, 노인성 사마귀 또는 기저세포 유두종을 가리킨다. 각화증은 하나 이상의 다음 증상, 즉, 거친 모양, 비늘형, 홍반성 구진, 플라크, 노출된 표면 (예를 들어, 얼굴, 손, 귀, 목, 다리 및 흉부) 상의 침상골 또는 결절, 피부 각질이라고 칭하는 케라틴의 돌출, 각화과다증, 모세혈관확장증, 탄력섬유증, 착색된 흑색사마귀, 가시세포증, 이상각화증, 각화이상증, 유두종증, 기저세포의 과다색소침착, 세포 이형성, 유사분열상, 비정상 세포-세포 부착, 농밀한 침윤물 및 편평 세포 암종의 약간의 유병을 특징으로 한다.

표피의 과다성장을 특징으로 하는 피부 질환 또는 장애의 예에는 유두종 바이러스와 연관된 감염, 비소 각화증, 레제르-트렐라(Leser-Trelat) 징후, 사마귀양이각화종 (WD), 잔가시트리코스포론종(TS), 가변홍색각질피부증 (EKV), 태아 어린선 (뱀비늘증), 지관절방석, 피부 멜라닌가시세포종, 땀구멍각화증, 건선, 편평 세포 암종, 융합성 망상 유두종증 (CRP), 연성섬유종, 피부 각질, 코우덴(cowden) 질환 (다발성 과오종 증후군), 흑색구진성피부병 (DPN), 표피 모반 증후군 (ENS), 심상성 어린선, 물사마귀, 결절성 가려움발진 및 흑색가시세포증 (AN)을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는, 표피의 과다성장의 존재가 뚜렷한 임의의 상태, 질환 또는 장애가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

폐 장애의 예에는 본원에 참고로 포함된 2005년 10월 27일자로 공개된 미국 공보 제2005/0239842A1호에 기술된 것들이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 구체적인 예에는 폐 고혈압 및 관련 장애가 포함된다. 폐 고혈압 및 관련 장애의 예에는 원발성 폐 고혈압 (PPH); 속발성 폐 고혈압 (SPH); 가족성 PPH; 산발성 PPH; 모세혈관앞 폐 고혈압; 폐 동맥성 고혈압 (PAH); 폐 동맥 고혈압; 특발성 폐 고혈압; 혈전성 폐 동맥병증 (TPA); 얼기형성 폐 동맥병증; 기능성 분류 I 내지 IV 폐 고혈압; 및 좌심실 이상, 승모 판막 질환, 협착심장막염, 대동맥 협착증, 심근병증, 세로칸 섬유증, 이상 폐 정맥 환류, 폐 정맥패색성 질환, 콜라겐 혈관 질환, 선천성 심질환, HIV 바이러스 감염, 펜플루라민과 같은 약물 및 독소, 선천성 심질환, 폐 정맥 고혈압, 만성 폐색성 폐 질환, 간질성 폐 질환, 수면-장애 호흡, 폐포저환기 장애, 만성 고도 노출, 신생아 폐 질환, 폐포-모세혈관 형성이상, 겸상적혈구 질환, 기타 응고 장애, 만성 혈전색전증, 연결 조직 질환, 전신성 및 피부 루푸스를 비롯한 루푸스, 주혈흡충증, 사르코이드증 또는 폐 모세혈관 혈관종증과 연관되거나, 그와 관련되거나, 또는 그에 후속하는 폐 고혈압이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

석면증-관련 장애의 예에는 본원에 참고로 포함된 2005년 5월 12일자로 공개된 미국 공보 제2005/0100529호에 기술된 것들이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 구체적인 예에는 중피종, 석면증, 악성 흉막 삼출, 양성 삼출성 삼출, 흉막 플라크, 흉막 석회화, 미만성 흉막 비대증, 원형 무기폐, 섬유증 덩어리 및 폐암이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

기생충 질환의 예에는 본원에 참고로 포함된 2006년 7월 13일자로 공개된 미국 공보 제2006/0154880호에 기술된 것들이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 기생충 질환에는 피. 팔시파리움(P. falcifarium), 피. 오발레(P. ovale), 피. 비박스(P. vivax), 피 말라리애(P. malariae), 엘. 도노바리(L. donovari), 엘. 인판툼(L. infantum), 엘. 에티오피카(L. aethiopica), 엘. 메이저(L. major), 엘. 트로피카(L. tropica), 엘. 멕시카나(L. mexicana), 엘. 브라질리엔시스(L. braziliensis), 티. 곤디(T. Gondii), 비. 미크로티(B. microti), 비. 디버전스(B. divergens), 비. 콜라이(B. coli), 씨. 파르붐(C. parvum), 씨. 카예타넨시스(C. cayetanensis), 이. 히스톨리티카(E. histolytica), 아이. 벨리(I. belli), 에스. 만소니(S. mansonii), 에스. 해마토비움(S. haematobium), 트리파노소마(Trypanosoma) 아종, 톡소플라스마(Toxoplasma) 아종 및 오. 볼불루스(O. volvulus)와 같지만, 여기에 한정되지는 않는 인간 세포내 기생충에 의해 야기된 질환 및 장애가 포함된다. 또한, 바베시아 보비스(Babesia bovis), 바베시아 카니스(Babesia canis), 바네시아 깁소니(Banesia Gibsoni), 베스노이티아 다링기(Besnoitia darlingi), 사이타욱스준 펠리스(Cytauxzoon felis), 에이메리아(Eimeria) 아종, 하몬디아(Hammondia) 아종 및 테이레리아(Theileria) 아종과 같지만, 여기에 한정되지는 않는, 비-인간 세포내 기생충에 의해 야기된 기타 질환 및 장애도 포함된다. 구체적인 예에는 말라리아, 바베스열원충증, 파동편모충증, 리슈만편모충증, 톡소포자충증, 수막뇌염, 각막염, 아메바증, 편모충증, 와포자충증, 등포자충증, 원포자충증, 미포자충증, 회충증, 편충증, 구충증, 분선충증, 개회충증, 선모충증, 림프사상충증, 회선사상충증, 사상충증, 주혈흡충증 및 동물 주혈흡충에 의해 야기된 피부염이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

면역결핍성 장애의 예에는 2006년 8월 24일자로 공개된 미국 공보 제2006/0188475호에 기술된 것들이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 구체적인 예에는 아데노신 데아미나제 결핍증, Ig가 정상이거나 상승된 항체 결핍증, 모세혈관확장성조화운동불능, 무표지 림프구 증후군, 공통 가변성 면역결핍증, 하이퍼-IgM Ig 결핍증, Ig 중쇄 결실, IgA 결핍증, 가슴샘종이 있는 면역결핍증, 세망 이생성, 네젤로프(Nezelof) 증후군, 선택적 IgG 아강 결핍증, 유아기의 일시적 저감마글로불린혈증, 위스코트-알드리치(Wistcott-Aldrich) 증후군, X-연관성 무감마글로불린증, X-연관성 중증 복합형 면역결핍증이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

CNS 장애의 예에는 본원에 참고로 포함된 2005년 6월 30일자로 공개된 미국 공보 제2005/0143344호에 기술된 것들이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 구체적인 예에는 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머(Alzheimer) 질환, 파킨슨(Parkinson) 질환, 헌팅턴(Huntington's) 질환, 다발성 경화증, 뚜렛(Tourette) 증후군과 같은 기타 신경면역학적 장애, 딜레리움(delerium), 또는 단기간에 걸쳐서 일어나는 의식 장애, 및 건망증 장애, 또는 기타 중추 신경계 손상의 부재 하에 일어나는 이산적 기억 손상이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

CNS 손상 및 관련 증후군의 예에는 본원에 참고로 포함된 2006년 6월 8일자로 공개된 미국 공보 제2006/0122228호에 기술된 것들이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 구체적인 예에는 원발성 뇌손상, 속발성 뇌손상, 외상성 뇌손상, 소상성 뇌손상, 미만성 축삭 손상, 두부 손상, 뇌진탕, 뇌진탕후 증후군, 뇌 타박상 및 열상, 경막하혈종, 표피 혈종, 외상후 간질, 만성 식물 상태, 완전 SCI, 불완전 SCI, 급성 SCI, 아급성 SCI, 만성 SCI, 중심 척수 증후군, 브라운-세쿼드(Brown-Sequard) 증후군, 앞척수 증후군, 척수 원뿔 증후군, 말총 증후군, 신경성 쇼크, 척수 쇼크, 의식 변화, 두통, 구역질, 입덧, 기억 상실, 현기증, 겹보임, 흐려보임, 감정 굴곡, 수면 장애, 과민성, 집중 장애, 신경질, 행동 장애, 인지 장애 및 발작을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는 CNS 손상/훼손 및 관련 증후군이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

기타 질환 또는 장애에는 바이러스성, 유전자, 알러지성 및 자가면역성 질환이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 구체적인 예에는 HIV, 간염, 성인 호흡 곤란 증후군, 골 흡수 질환, 만성 폐 염증성 질환, 피부염, 낭성 섬유증, 패혈성 쇼크, 패혈증, 내독소 쇼크, 혈류역학적 쇼크, 패혈증 증후군, 허혈후 재관류 손상, 수막염, 건선, 섬유성 질환, 악액질, 이식편 대 숙주 질환, 이식 거부, 자가면역성 질환, 류마티스 척추염, 크론 질환, 궤양성 대장염, 염증성-장 질환, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 나병에서의 ENL, 방사선 손상, 암, 천식 또는 과산소성 폐포 손상이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

중상경화증 및 관련 상태의 예에는 본원에 참고로 포함된 2002년 5월 9일자로 공개된 미국 공보 제2002/0054899호에 기술된 것들이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 구체적인 예에는 혈관성형술, 스텐팅, 경피적 혈관성형술 및 이식과 같은 혈관 시술 후의 재협착을 비롯한 죽상경화증을 포함하는 모든 형태의 상태가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 본원에서는 신장 혈관성형술, 경피적 관상동맥 시술 (PCI), 경피적 경관 관상동맥 혈관성형술 (PTCA), 목동맥의 경피적 경관 혈관성형술 (PTA), 관상동맥 우회 이식, 스텐트를 삽입하는 혈관성형술, 엉덩이, 대퇴 또는 오금 동맥의 말초 경피적 경관 시술, 및 주입형 인공 이식편을 사용하는 외과적 시술과 같지만, 여기에 한정되지는 않는, 심혈관 및 신장계의 질환을 비롯한 모든 형태의 혈관 시술을 고려한다. 다음의 차트는 처리가 필요할 수 있는 주요 체동맥의 목록을 제공하며, 본원에서는 이들 모두를 고려한다.

동맥

공급되는 신체 영역

겨드랑이
위팔
팔머리
복강
온목
온엉덩이
심장
깊은 대퇴
손가락
발등
바깥 목
바깥 엉덩이
대퇴
위
간
아래창자간막
속목
속엉덩이
좌위
중간엉치
난소
손바닥활
종아리
오금
후경골
폐
요골
신장
비장
쇄골아래
위장간막
고환
척골

어깨 및 겨드랑이
상부 팔
머리, 목 및 팔
좌위동맥, 비장동맥 및 간동맥으로 나뉨
목
바깥 엉덩이 동맥 및 속엉덩이 동맥으로 나뉨
심장
대퇴부
손가락
발
목 및 외두부 영역
대퇴동맥
대퇴부
위
간, 담낭, 췌장 및 십이지장
하행결장, 직장 및 골반 벽
목 및 내두부 영역
직장, 방광, 외부 생식기, 엉덩이 근육, 자궁 및 질
식도 및 위
엉치
난소
손
종아리
무릎
종아리
폐
아래 팔
신장
위, 췌장 및 비장
어깨
췌장, 소장, 상행결장 및 횡행결장
고환
아래 팔

수면장애 및 관련 증후군의 예에는 본원에 참고로 포함된 2005년 10월 6일자로 공개된 미국 공보 제2005/0222209A1호에 기술된 것들이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 구체적인 예에는 코골이, 수면 무호흡증, 불면증, 기면증, 하지 불편 증후군, 야경증, 몽유병, 수면중 섭식, 및 만성 신경성 또는 염증성 상태와 연관된 수면장애가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 만성 신경성 또는 염증성 상태에는 복합부위 통증 증후군, 만성 요통, 근골격 통증, 관절염, 신경근병증, 암과 연관된 통증, 섬유근육통, 만성 피로 증후군, 내장 통증, 방광 통증, 만성 췌장염, 신경병증 (당뇨성, 포진후, 외상성 또는 염증성), 및 신경퇴행성 장애, 예컨대 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴 질환, 운동완만; 근강직; 파킨슨병의 떨림; 파킨슨병의 보행; 운동 정지; 우울; 장기 기억 결함, 루빈스타인-테이비(Rubinstein-Taybi) 증후군 (RTS); 치매; 자세 불안정; 운동감소 장애; 시누클레인(synuclein) 장애; 다계통 위축증; 줄무늬체흑질 변성; 올리브다리소뇌 위축증; 샤이-드래거(Shy-Drager) 증후군; 파킨슨병의 특징을 갖는 운동 신경세포 질환; 레비(Lewy) 소체 치매; 타우(Tau) 병리학 장애; 진행성 핵상마비; 피질기저 변성; 전측두엽 치매; 아밀로이드 병리학 장애; 경증의 인지 장애; 파킨슨병이 있는 알츠하이머 질환; 윌슨(Wilson) 질환; 할러포르텐-스파츠(Hallervorden-Spatz) 질환; 세디아크-하가시(Chediak-Hagashi) 질환; SCA-3 척수소뇌성 실조증; X-연결된 근육긴장이상 파킨슨병; 프리온(prion) 질환; 운동과다 장애; 무도병; 발리스무스(ballismus); 근육긴장이상 떨림; 근위축성 측삭 경화증 (ALS); CNS 외상 및 간대성근경련증이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

혈색소병증 및 관련 장애의 예에는 본원에 참고로 포함된 2005년 6월 30일자로 공개된 미국 공보 제2005/0143420A1호에 기술된 것들이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 구체적인 예에는 혈색소병증, 겸상적혈구 빈혈, 및 CD34+ 세포의 분화에 관련된 임의의 기타 장애가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

TNFα 관련 장애의 예에는 모두가 본원에 그 전체가 참고로 포함된 WO 98/03502 및 WO 98/54170에 기술된 것들이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 구체적인 예에는 내독소혈증 또는 독성 쇼크 증후군; 악액질; 성인 호흡 곤란 증후군; 골 흡수 질환, 예컨대 관절염; 고칼슘혈증; 이식편 대 숙주 반응; 뇌 말라리아; 염증; 종양 성장; 만성 폐 염증성 질환; 재관류 손상; 심근경색; 뇌졸중; 순환성 쇼크; 류마티스 절염; 크론 질환; HIV 감염증 및 AIDS; 류마티스 관절염, 류마티스 척추염, 골관절염, 건선 관절염 및 기타 관절염 상태, 패혈성 쇼크, 패혈증, 내독소 쇼크, 이식편 대 숙주 질환, 소모병, 크론 질환, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 나병에서의 ENL, HIV, AIDS, 및 AIDS에서의 기회감염증과 같은 기타 장애; 패혈성 쇼크, 패혈증, 내독소 쇼크, 혈류역학적 쇼크 및 패혈증 증후군, 허혈후 재관류 손상, 말라리아, 미코박테리아 감염, 수막염, 건선, 울혈성 심부전, 섬유성 질환, 악액질, 이식 거부, 발암 또는 암 상태, 천식, 자가면역성 질환, 방사선 손상, 및 과산소성 폐포 손상과 같은 장애; 바이러스성 감염, 예컨대 헤르페스 바이러스에 의해 야기된 것들; 바이러스성 결막염; 또는 아토피성 피부여이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

또한, 다른 실시양태에서, 본원에 그 전체가 참고로 포함된 2007년 3월 1일자로 공개된 미국 공보 제2007/0048327호에 개시된 바와 같이, 다양한 면역학적 용처, 특히 백신 보조제, 특히 항암 백신 보조제로서의 본원에 제공된 화합물이 용도가 포함된다. 또한, 이러한 실시양태는 암 또는 감염성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 백신과 조합된 본원에 제공된 화합물의 용도, 및 알러지 반응의 감소 또는 탈민감화와 같은 면역조절성 화합물의 기타 다양한 용도에 관한 것이다.

본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 입체이성질체 또는 전구약물의 투약량은 치료, 예방 또는 관리할 구체적인 징조; 환자의 연령 및 상태; 및 만약 있다면, 사용하는 제2 활성제의 양과 같은 인자에 따라 달라진다. 일반적으로, 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 입체이성질체 또는 전구약물은 1일 당 약 0.1 mg 내지 약 500 mg의 양으로 사용될 수 있고, 통상의 방식으로 (예를 들어, 치료, 예방 또는 관리 기간의 매일 동량을 투여), 주기적으로 (예를 들어, 1주 투약, 1주 휴약), 또는 치료, 예방 또는 관리 기간에 걸쳐서 증가되거나 감소되는 양으로 조절될 수 있다. 다른 실시양태에서, 상기 투약량은 약 1 mg 내지 약 300 mg, 약 0.1 mg 내지 약 150 mg, 약 1 mg 내지 약 200 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 0.1 mg 내지 약 50 mg, 약 1 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 20 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 20 mg일 수 있다.

4.3 제2 활성제

본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 포접 화합물 또는 입체이성질체는 본원에서 제공된 방법 및 조성물에서 다른 약리학적 활성 화합물 ("제2 활성제")과 조합될 수 있다. 특정 조합은 특정 유형의 질환 또는 장애, 및 그러한 질환 또는 장애와 연관된 상태 및 증상의 치료에서 상승작용적으로 작용할 수 있다. 또한, 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 입체이성질체 또는 전구약물은 특정 제2 활성제와 연관된 역효과를 완화시키는 작용을 하거나, 그 반대일 수 있다.

하나 이상의 제2 활성 성분 또는 제2 활성제를 본원에 제공된 방법 및 조성물에 사용할 수 있다. 제2 활성제는 대분자 (예를 들어, 단백질) 또는 소분자 (예를 들어, 합성 무기, 유기금속성, 또는 유기 분자)일 수 있다.

대분자 활성제의 예에는 조혈 성장 인자, 시토카인, 및 모노클로날 및 폴리클로날 항체가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 상기 활성제의 구체적인 예는 항-CD40 모노클로날 항체 (예를 들어, SGN-40); 히스톤 디아세틸라제 억제제 (예를 들어, SAHA 및 LAQ 824); 열-충격 단백질-90 억제제 (예를 들어, 17-AAG); 인슐린형 성장 인자-1 수용체 키나제 억제제; 혈관 내피 성장 인자 수용체 키나제 억제제 (예를 들어, PTK787); 인슐린 성장 인자 수용체 억제제; 리소포스파티드산 아실전달효소 억제제; IkB 키나제 억제제; p38MAPK 억제제; EGFR 억제제 (예를 들어, 게피티닙 및 에를로티닙 HCL); HER-2 항체 (예를 들어, 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin)(등록상표)) 및 퍼투주맙 (옴니타그(Omnitarg)(상표))); VEGFR 항체 (예를 들어, 베바시주맙 (아바스틴(Avastin(상표))); VEGFR 억제제 (예를 들어, flk-1 특이적 키나제 억제제, SU5416 및 ptk787/zk222584); P13K 억제제 (예를 들어, 워트마닌); C-Met 억제제 (예를 들어, PHA-665752); 모노클로날 항체 (예를 들어, 리툭시맙 (리툭산(Rituxan)(등록상표)), 토시투모맙 (벡사르(Bexxar)(등록상표)), 에드레콜로맙 (파노렉스(Panorex)(등록상표)) 및 G250); 및 항-TNF-α 항체이다. 소분자 활성제의 예에는 항암제 및 항생제 (예를 들어, 클라리트로마이신)가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

본원에 제공된 화합물과 조합될 수 있는 구체적인 제2 활성 화합물은 치료, 예방 또는 관리할 구체적인 징조에 따라 달라진다.

예를 들어, 암의 치료, 예방 또는 관리를 위해서, 제2 활성제에는 세막사닙; 시클로스포린; 에타네르셉트; 독시사이클린; 보르테조밉; 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 히드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스퍼린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 히드로클로라이드; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 술페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부술판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 히드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핀골; 셀레콕시브; 클로람부실; 시롤마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스나졸 메실레이트; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 히드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 히드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 히드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 히드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 히드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 히드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티니드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 겜시타빈; 겜시타빈 히드로클로라이드; 히드록시우레아; 이다루비신 히드로클로라이드; 이포스파미드; 일모포신; 이프로플라틴; 이리노테칸; 이리노테칸 히드로클로라이드; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 리아로졸 히드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 히드로클로라이드; 마소프로콜; 마이탄신; 메클로레타민 히드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 미톡산트론 히드로클로라이드; 마이코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 페가스파르가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 술페이트; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포술판; 피록산트론 히드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 히드로클로라이드; 퓨로마이신; 퓨로마이신 히드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 사핀골; 사핀골 히드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 히드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 탁소테르; 테가푸르; 텔록산트론 히드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트리프토렐린; 투불로졸 히드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 술페이트; 빈크리스틴 술페이트; 빈데신; 빈데신 술페이트; 비네피딘 술페이트; 빈글리시네이트 술페이트; 빈류로신 술페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 술페이트; 빈졸리딘 술페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 및 조루비신 히드로클로라이드가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

다른 제2 작용제에는 20-에피-1,25 디히드옥시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관신생 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-도르살라이징(dorsalizing) 형태형성 단백질-1; 항안드로겐 전립샘 암종; 항에스트로겐; 항네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 세포자멸사 유전자 조절제; 세포자멸사 조절제; 아퓨린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 디아미나제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 바카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-아레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타미드; 비산트렌; 비스아지리디닐스퍼민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 술폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄토테신 유도체; 카페시타빈; 카르복스아미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유도된 억제제; 카르젤레신; 카세인 키나제 억제제 (ICOS); 카스타노스퍼민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로른스; 클로로퀴녹살린 술폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베시딘 816; 크리스나졸; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 큐라신 A; 시클로펜트안트라퀴논; 시클로플라탐; 사이페마이신; 사이타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 사이토스타틴; 다클릭시맙; 데시타빈; 데히드로디뎀닌 B; 데스로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 데그베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스퍼민; 디히드로-5-아자사이티딘; 디히드로탁솔-9; 디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도세탁셀; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 독소루비신; 드롤록시펜; 드로나비놀; 듀오카르마이신 SA; 에브셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 작동제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 히드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라틴분해효소 억제제; 겜시타빈; 글루타티온 억제제; 헵술팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 이로마스타트; 이마티닙 (글리벡(Gleevec)(등록상표)), 이미퀴모드; 면역자극성 펩티드; 인슐린형 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 작동제; 인터페론; 인터류킨; 이오벤구안; 요오도독소루비신; 이포메아놀-4; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카하랄리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 술페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤리드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친지성 이당류 펩티드; 친지성 백금 화합물; 리소클린아미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 록소리빈; 루르토테칸; 루테티움 텍사피린; 라이소필린; 용균성 펩티드; 메이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴리신 억제제; 매트릭스 금속단백분해효소 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유모세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 에르비툭스(Erbitux), 인간 융모막 고나도트로핀; 모노포스포릴 지질 A+마이오박테리아 세포벽 sk; 모피다몰; 머스타드 항암제; 마이카퍼옥시드 B; 마이코박테리아 세포벽 추출물; 마이리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 나록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 니루타미드; 니사마이신; 질산 조절제; 니트록시드 항산화제; 니트룰린; 오블리머센 (게나센스(Genasense)(등록상표)), O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 시토카인 유도제; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 파클리탁셀; 파클리탁셀 유사체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가제; 펠데신; 펜토산 폴리술페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알콜; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 히드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성제 억제제; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트리아민 착물; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아솜 억제제; 단백질 A-기재 면역 조절제; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제, 미세조류; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 인산화효소 억제제; 퓨르퓨린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화된 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 콘쥬게이트; raf 길항제; 랄티트렉시드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 전이효소 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 탈메틸화된 레텔립틴; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레틴아미드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핀골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 노쇠 유도된 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 전달 억제제; 시조피란; 소부족산; 나트륨 보로캅테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소너민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰기스타틴 1; 스쿠알라민; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 술피노신; 과활성 혈관활성 장 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오디드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴리움; 끝분절효소 억제제; 테모포르핀; 테니포시드; 테트라클로로데카옥시드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 타이모포이에틴 수용체 작동제; 타이모트리난; 갑상샘 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오퓨르퓨린; 티라파자민; 티타노센 비클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 전사 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테리드; 티로신 키나제 억제제; 타이르포스틴스; UBC 억제제; 유베니멕스; 비뇨생식굴-유도된 성장 억제 인자; 유로키나제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 벨라레솔; 베라민; 베르딘스; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈잘틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 및 지노스타틴 스티말라머가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

구체적인 제2 활성제에는 2-메톡시에스트라디올, 텔로메스타틴, 다발성 골수종 세포에서의 세포자멸사의 유발제 (예를 들어, TRAIL), 스타틴, 세막사닙, 시클로스포린, 에타너셉트, 독시사이클린, 보르테조밉, 오블리머센 (게나센스(등록상표)), 레미케이드, 도세탁셀, 셀레콕십, 멜팔란, 덱사메타손 (데카드론(Decadron)(등록상표)), 스테로이드, 겜시타빈, 시스플라티눔, 테모졸로미드, 에토포시드, 시클로포스파미드, 테모다르, 카르보플라틴, 프로카르바진, 글리아델, 타목시펜, 토포테칸, 메토트렉세이트, 아리사(Arisa)(등록상표), 탁솔, 탁소테르, 플루오로우라실, 류코보린, 이리노테칸, 젤로다, CPT-11, 인터페론 알파, peg화된 인터페론 알파 (예를 들어, PEG INTRON-A), 카페시타빈, 시스플라틴, 티오테파, 플루다라빈, 카르보플라틴, 리포좀성 다우노루비신, 사이타라빈, 독세탁솔, 파클리탁셀, 빈블라스틴, IL-2, GM-CSF, 데카르바진, 비노렐빈, 졸레드론산, 팔미트로네이트, 비악신, 부술판, 프레드니손, 비스포스포네이트, 삼산화비소, 빈크리스틴, 독소루비신 (독실(Doxil)(등록상표)), 파클리탁셀, 간시클로비르, 아드리아마이신, 에스트라무스틴 나트륨 포스페이트 (엠사이트(Emcyt)(등록상표)), 술린닥, 및 에토포시드가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

또 다른 실시양태에서, 치료, 예방 또는 관리할 징조에 따른 구체적인 제2 작용제의 예는 모두 본원에 그 전체가 포함된 참고문헌인 미국 특허 제6,281,230호 및 제5,635,517호; 미 미국 공보 제2004/0220144호, 제2004/0190609호, 제2004/0087546호, 제2005/0203142호, 제2004/0091455호, 제2005/0100529호, 제2005/0214328호, 제2005/0239842호, 제2006/0154880호, 제2006/0188475호, 제2006/0122228호 및 제2005/0143344호에서 찾을 수 있다.

통증의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용할 수 있는 제2 활성제의 예에는 항우울제, 항경련제, 항고혈압제, 항불안제, 칼슘 통로 차단제, 근육 이완제, 비마약성 진통제, 아편 진통제, 항염증제, cox-2 억제제, 면역조절제, 알파-아드레날린성 수용체 작동제 또는 길항제, 면역억제제제, 코르티코스테로이드, 고압 산소, 케타민, 기타 마취제, NMDA 길항제, 및 예를 들어, 문헌 [Physician's Desk Reference 2003]에 나오는 기타 치료제가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 구체적인 예에는 살리실산 아세테이트 (아스피린(Aspirin)(등록상표)), 셀레콕십 (셀레브렉스(Celebrex)(등록상표)), 엔브렐(Enbrel)(등록상표), 케타민, 가바펜틴 (뉴론틴(Neurontin)(등록상표)), 페니토인 (딜란틴(Dilantin)(등록상표)), 카르바마제핀 (테그레톨(Tegretol)(등록상표)), 옥스카르바제핀 (트릴렙탈(Trileptal)(등록상표)), 발프로산 (데파켄(Depakene)(등록상표)), 몰핀 술페이트, 히드로모르폰, 프레드니손, 그리세오풀빈, 펜토니움, 알렌드로네이트, 다이펜히드라미드, 구안티딘, 케토로락 (아큘라(Acular)(등록상표)), 타이로칼시토닌, 디메틸술폭시드 (DMSO), 클로니딘 (카타프레스(Catapress)(등록상표)), 브레타일리움, 케탄세린, 레세르핀, 드로페리돌, 아트로핀, 펜톨아민, 부피바카인, 리도카인, 아세트아미노펜, 노르트립타일린 (파멜로(Pamelor)(등록상표)), 아미트립타일린 (엘라빌(Elavil)(등록상표)), 이미프라민 (토프라닐(Tofranil)(등록상표)), 독세핀 (시네쿠안(Sinequan)(등록상표)), 클로미프라민 (아나프라닐(Anafranil)(등록상표)), 플루옥세틴 (프로작(Prozac)(등록상표)), 세르트랄린 (졸로프트(Zoloft)(등록상표)), 나프록센, 네파조돈 (세르존(Serzone)(등록상표)), 벤라팍신 (에펙서(Effexor)(등록상표)), 트라조돈 (데사이렐(Desyrel)(등록상표)), 부프로피온 (웰부트린(Wellbutrin)(등록상표)), 멕실레틴, 니페디핀, 프로프라놀롤, 트라마돌, 라모트리긴, 비옥스, 지코노티드, 케타민, 덱스트로메토르판, 벤조디아제핀, 바클로펜, 티자니딘 및 페녹시벤즈아민이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

황반 변성 및 관련 증후군의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용할 수 있는 제2 활성제의 예에는 스테로이드, 감광제, 인테그린, 항산화제, 인터페론, 잔틴 유도체, 성장 호르몬, 신경세포영양 인자, 신생혈관화의 조절제, 항-VEGF 항체, 프로스타글란딘, 항생제, 피토에스트로겐, 항염 화합물 또는 항혈관신생 화합물, 또는 그의 조합물이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 구체적인 예에는 베르테포르핀, 퓨르리틴, 혈관억제성 스테로이드, rhuFab, 인터페론-2α, 펜톡시파일린, 주석 에티오퓨르퓨린, 모텍사핀, 루센티스, 루테티움, 9-플루오로-11,21-디히드록시-16,17-1-메틸에틸리딘비스(옥시)프레그나-1,4-디엔-3,20-디온, 라타노프로스트 (미국 특허 제6,225,348호 참고), 테트라사이클린 및 그의 유도체, 리파마이신 및 그의 유도체, 마크롤리드, 메트로니다졸 (미국 특허 제6,218,369호 및 제6,015,803호), 게니스테인, 게니스틴, 6'-O-Mal 게니스틴, 6'-O-Ac 게니스틴, 다이드제인, 다이드진, 6'-O-Mal 다이드진, 6'-O-Ac 다이드진, 글리시테인, 글리시틴, 6'-O-Mal 글리시틴, 비오카닌 A, 포르모노네틴 (미국 특허 제6,001,368호),트리암시놀론 아세토미드, 덱사메타손 (미국 특허 제5,770,589호), 탈리도미드, 글루타티온 (미국 특허 제5,632,984호), 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF), 전환 성장 인자 b (TGF-b), 뇌-유도된 신경세포영양 인자 (BDNF), 플라스미노겐 활성제 인자 유형 2 (PAI-2), EYE101 (아이테크 파마슈티컬스(Eyetech Pharmaceuticals)), LY333531 (일라이 릴리(Eli Lilly)), 미라반트(Miravant) 및 레티서트(RETISERT) 임플란트 (바슈 앤 롬(Bausch ＆ Lomb))가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 본원에 인용된 모든 참고문헌은 그 전체가 참고로 포함된다.

피부 질환의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용할 수 있는 제2 활성제의 예에는 각질용해제, 레티노이드, α-히드록시산, 항생제, 콜라겐, 보툴리눔 독소, 인터페론, 스테로이드 및 면역조절제가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 구체적인 예에는 5-플루오로우라실, 마소프로콜, 트리클로로아세트산, 살리실산, 락트산, 암모늄 락테이트, 우레아, 트레티노인, 이소트레티노인, 항생제, 콜라겐, 부톨리움 독소, 인터페론, 코르티코스테로이드, 트랜스레틴산 및 콜라겐, 예컨대 인간 태반 콜라겐, 동물 태반 콜라겐, 더말로겐(Dermalogen), 알로덤(AlloDerm), 파시아(Fascia), 사이메트라(Cymetra), 오토로겐(Autologen), 자이덤(Zyderm), 자이플라스트(Zyplast), 레소플라스트(Resoplast) 및 이소라겐(Isolagen)이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

폐 고혈압 및 관련 장애의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용할 수 있는 제2 활성제의 예에는 항응고제, 이뇨제, 심장 글리코시드, 칼슘 통로 차단제, 혈관확장제, 프로스타사이클린 유사체, 엔도텔린 길항제, 포스포디에스테라제 억제제 (예를 들어, PDE V 억제제), 엔도펩티다제 억제제, 지질 저하제, 트롬복산 억제제, 및 폐동맥압을 감소시킨다고 알려진 기타 치료제가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 구체적인 예에는 와파린 (쿠마딘(Coumadin(등록상표)), 이뇨제, 심장 글리코시드, 디곡신-산소, 딜티아젬, 니페디핀, 혈관확장제, 예컨대 프로스타사이클린 (예를 들어, 프로스타글란딘 I2 (PGI2), 에포프로스테놀 (EPO, 플로란(Floran)(등록상표)), 트레프로스티닐 (레모둘린(Remodulin)(등록상표)), 산화질소 (NO), 보센탄 (트라클리르(Tracleer)(등록상표)), 암로디핀, 에포프로스테놀 (플로란(등록상표), 트레프로스티닐 (레모둘린(등록상표)), 프로스타사이클린, 타달라필 (시알리스(Cialis)(등록상표)), 심바스타틴 (조코르(Zocor)(등록상표)), 오마파트릴라트 (반레브(Vanlev)(등록상표)), 이르베사르탄 (아바프로(Avapro)(등록상표)), 프라바스타틴 (프라바콜(Pravachol)(등록상표)), 디곡신, L-아르기닌, 일로프로스트, 베타프로스트, 및 실데나필 (비아그라(Viagra)(등록상표))이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

석면증-관련 장애의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용할 수 있는 제2 활성제의 예에는 안트라사이클린, 백금, 알킬화제, 오블리머센 (게나센스(등록상표)), 시스플라티눔, 시클로포스파미드, 테모다르, 카르보플라틴, 프로카르바진, 글리아델, 타목시펜, 토포테칸, 메토트렉세이트, 탁소테르, 이리노테칸, 카페시타빈, 시스플라틴, 티오테파, 플루다라빈, 카르보플라틴, 리포좀성 다우노루비신, 사이타라빈, 독세탁솔, 파실리탁셀, 빈블라스틴, IL-2, GM-CSF, 다카르바진, 비노렐빈, 졸레드론산, 팔미트로네이트, 비악신, 부술판, 프레드니손, 비스포스포네이트, 삼산화비소, 빈크리스틴, 독소루비신 (독실(등록상표)), 파클리탁셀, 간시클로비르, 아드리아마이신, 블레오마이신, 히알루로니다제, 미토마이신 C, 메파크린, 티오테파, 테트라사이클린 및 겜시타빈이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

기생충 질환의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용할 수 있는 제2 활성제의 예에는 클로로퀸, 퀴닌, 퀴니딘, 피리메타민, 술파디아진, 독시사이클린, 클린다마이신, 메플로퀸, 할로판트린, 프리마퀸, 히드록시클로로퀸, 프로구아닐, 아토바쿠온, 아지트로마이신, 수라민, 펜타미딘, 멜라르소프롤, 니푸르티목스, 벤즈니다졸, 암포테리신 B, 5가 안티몬 화합물 (예를 들어, 나트륨 스티보글루쿠로네이트), 인터페론 감마, 이트라코나졸, 죽은 전편모충과 BCG의 조합물, 류코보린, 코르티코스테로이드, 술폰아미드, 스피라마이신, IgG (혈청학), 트리메토프림 및 술파메톡사졸이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

면역결핍성 장애의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용할 수 있는 제2 활성제의 예에는 암피실린, 테트라사이클린, 페니실린, 세팔로스포린, 스트렙토마이신, 카나마이신 및 에리트로마이신과 같지만, 여기에 한정되지는 않는 항생제 (치료용 또는 예방용); 아만타딘, 리만타딘, 아시클로비르 및 리바비린과 같지만, 여기에 한정되지는 않는 항바이러스제; 면역글로불린; 혈장, 레바미 솔 및 이소프리노신과 같지만, 여기에 한정되지는 않는 면역 증강 약물; 감마글로불린, 전이 인자, 인터류킨 및 인터페론과 같지만, 여기에 한정되지는 않는 바이올로직스(biologics); 가슴샘 호르몬과 같지만, 여기에 한정되지는 않는 호르몬; 및 B 세포 자극제 (예를 들어, BAFF/BlyS), 시토카인 (예를 들어, IL-2, IL-4, 및 IL-5), 성장 인자 (예를 들어, TGF-α), 항체 (예를 들어, 항-CD40 및 IgM), 비메틸화된 CpG 모티프를 함유하는 올리고뉴클레오티드 및 백신 (예를 들어, 바이러스성 및 종양 펩티드 백신)과 같지만, 여기에 한정되지는 않는 기타 면역학적 작용제가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

CNS 장애의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용할 수 있는 제2 활성제의 예에는 아편; 레보도파(Levodopa), L-DOPA, 코카인, α-메틸-티로신, 레세르핀, 테트라베나진, 벤조트로핀, 파르길린, 페노돌팜 메실레이트, 카베르골린, 프라미펙솔 디히드로클로라이드, 로피노롤, 아만타딘 히드로클로라이드, 셀레길린 히드로클로라이드, 카르비도파, 페르골리드 메실레이트, 시네메트(Sinemet) CR, 및 시메트렐(Symmetrel)과 같지만, 여기에 한정되지는 않는 도파민 작동제 또는 길항제; 이프로니아지드, 클로르길린, 페넬진 및 이소카르복사지드와 같지만, 여기에 한정되지는 않는 MAO 억제제; 톨카폰 및 엔타카폰과 같지만, 여기에 한정되지는 않는 COMT 억제제; 피소스티그민 살리실레이트, 피소스티그민 술페이트, 피소스티그민 브로마이드, 메오스티그민 브로마이드, 네오스티그민 메틸술페이트, 암베노님 클로라이드, 에드로포니움 클로라이드, 타크린, 프랄리독심 클로라이드, 오비독심 클로라이드, 트리메독심 브로마이드, 디아세틸 모녹심, 엔드로포니움, 피리도스티그민 및 데메카리움과 같지만, 여기에 한정되지는 않는 콜린에스테라제 억제제; 나프록센 나트륨, 디클로페낙 나트륨, 디클로페낙 칼륨, 셀레콕십, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 에토돌락, 멜록시캄, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부메톤, 레페콕십, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 술파살라진, 금 염, Rho-D 면역 글로불린, 마이코페닐레이트 모페틸, 시클로스포린, 아자티오프린, 타크롤리무스, 바실릭시맙, 다클리주맙, 살리실산, 아세틸살리실산, 메틸 살리실레이트, 디플루니살, 살살레이트, 올살라진, 술파살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 술린닥, 메페남산, 메클로페나메이트 나트륨, 톨메틴, 케토로락, 디클로페낙, 플루르비프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 테녹시캄, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 아파존, 질류톤, 아우로티오글루코스, 금 나트륨 티오말레이트, 아우라노핀, 메토트렉세이트, 콜키신, 알로퓨리놀, 프로베네시드, 술핀피라존 및 벤즈브로마론 또는 베타메타손 및 기타 글루코코르티코이드와 같지만, 여기에 한정되지는 않는 항염제; 및 메토클로프로미드, 돔페리돈, 프로클로페라진, 프로메타진, 클로프로마진, 트리메토벤즈아미드, 온단세트론, 그라니세트론, 히드록시진, 아세틸류신 모노에탄올아민, 알리자프리드, 아자세트론, 벤즈퀴나미드, 비에타나우틴, 브로모프리드, 부클리진, 클레보프리드, 사이클리진, 디멘히드리네이트, 디페니돌, 돌라세트론, 메클리진, 메탈라탈, 메토피마진, 나빌론, 옥시페른딜, 피파마진, 스코폴라민, 술피리드, 테트라히드로카나비놀, 트리에틸페라진, 티오프로페라진, 트로피세트론 및 그의 혼합물과 같지만, 여기에 한정되지는 않는 항구토제가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

CNS 손상 및 관련 증후군의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용할 수 있는 제2 활성제의 예에는 면역조절제, 면역억제제, 항고혈압제, 항경련제, 섬유소용해제, 항혈소판제, 항정신병제, 항우울제, 벤조디아제핀, 부스피론, 아만타딘, 및 CNS 손상/훼손 및 관련 증후군 환자에 사용되는 기타 공지되거나 통상적인 작용제가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 구체적인 예에는 스테로이드 (예를 들어, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손 및 베타메타손과 같지만, 여기에 한정되지는 않는 글루코코르티코이드); 나프록센 나트륨, 디클로페낙 나트륨, 디클로페낙 칼륨, 셀레콕십, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 에토돌락, 멜록시캄, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부메톤, 레페콕십, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 술파살라진, 금 염, Rho-D 면역 글로불린, 마이코페닐레이트 모페틸, 시클로스포린, 아자티오프린, 타크롤리무스, 바실릭시맙, 다클리주맙, 살리실산, 아세틸살리실산, 메틸 살라실레이트, 디플루니살, 살살레이트, 올살라진, 술파살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 술린닥, 메페남산, 메클로페나메이트 나트륨, 톨메틴, 케토롤락, 디클로페낙, 플루르비프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 테녹시캄, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 아파존, 질류톤, 아우로티오글루코스, 금 나트륨 티오말레이트, 아우라노핀, 메토트렉세이트, 콜키신, 알로퓨리놀, 프로베네시드, 술핀피라존 및 벤즈브로마론을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는 항염제; db-cAMP를 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는 cAMP 유사체; l-트레오-메틸페니데이트, d-트레오-메틸페니데이트, dl-트레오-메틸페니데이트, l-에리트로-메틸페니데이트, d-에리트로-메틸페니데이트, dl-에리트로-메틸페니데이트 및 그의 혼합물을 포함하는, 메틸페니데이트 약물을 포함하는 작용제; 및 만니톨, 푸로세미드, 글리세롤 및 우레아와 같지만, 여기에 한정되지는 않는 이뇨제가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

수면장애 및 관련 증후군의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용할 수 있는 제2 활성제의 예에는 트리시클릭 항우울제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 항간질제 (가바펜틴, 프레가발린, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 레비티라세탐, 토피라메이트), 항부정맥제, 나트륨 통로 차단제, 선택적 염증성 매개체 억제제, 아편제, 이차 면역조절성 화합물, 조합제, 및 수면 요법에 사용되는 기타 공지되거나 통상적인 작용제가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 구체적인 예에는 뉴로틴, 옥시콘틴, 몰핀, 토피라메이트, 아미트립틸린, 노르트립틸린, 카르바마제핀, 레보도파, L-DOPA, 코카인, α-메틸-티로신, 레세르핀, 테트라베나진, 벤조트로핀, 파르길린, 페노돌팜 메실레이트, 카베르골린, 프라미펙솔 디히드로클로라이드, 로피노롤, 아만타딘 히드로클로라이드, 셀레길린 히드로클로라이드, 카르비도파, 페르골리드 메실레이트, 시네메트 CR, 및 시메트렐, 이프로니아지드, 클로르길린, 페넬진, 이소카르복사지드, 톨카폰, 엔타카폰, 피소스티그민 살리실레이트, 피소스티그민 술페이트, 피소스티그민 브로마이드, 메오스티그민 브로마이드, 네오스티그민 메틸술페이트, 암베노님 클로라이드, 에드로포니움 클로라이드, 타크린, 프랄리독심 클로라이드, 오비독심 클로라이드, 트리메독심 브로마이드, 디아세틸 모녹심, 엔드로포니움, 피리도스티그민, 데메카리움, 나프록센 나트륨, 디클로페낙 나트륨, 디클로페낙 칼륨, 셀레콕십, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 에토돌락, 멜록시캄, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부메톤, 레페콕십, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 술파살라진, 금 염, Rho-D 면역 글로불린, 마이코페닐레이트 모페틸, 시클로스포린, 아자티오프린, 타크롤리무스, 바실릭시맙, 다클리주맙, 살리실산, 아세틸살리실산, 메틸 살리실레이트, 디플루니살, 살살레이트, 올살라진, 술파살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 술린닥, 메페남산, 메클로페나메이트 나트륨, 톨메틴, 케토로락, 디클로페낙, 플루르비프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 테녹시캄, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 아파존, 질류톤, 아우로티오글루코스, 금 나트륨 티오말레이트, 아우라노핀, 메토트렉세이트, 콜키신, 알로퓨리놀, 프로베네시드, 술핀피라존, 벤즈브로마론, 베타메타손 및 기타 글루코코르티코이드, 메토클로프로미드, 돔페리돈, 프로클로페라진, 프로메타진, 클로프로마진, 트리메토벤즈아미드, 온단세트론, 그라니세트론, 히드록시진, 아세틸류신 모노에탄올아민, 알리자프리드, 아자세트론, 벤즈퀴나미드, 비에타나우틴, 브로모프리드, 부클리진, 클레보프리드, 사이클리진, 디멘히드리네이트, 디페니돌, 돌라세트론, 메클리진, 메탈라탈, 메토피마진, 나빌론, 옥시페른딜, 피파마진, 스코폴라민, 술피리드, 테트라히드로카나비놀, 트리에틸페라진, 티오프로페라진, 트로피세트론 및 그의 혼합물이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

혈색소병증 및 관련 장애의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용할 수 있는 제2 활성제의 예에는 인터류킨, 예컨대 IL-2 (재조합 IL-II ("rIL2") 및 카나리폭스 IL-2 포함), IL-10, IL-12, 및 IL-18; 인터페론, 예컨대 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 베타-Ia, 및 인터페론 감마-Ib; 및 G-CSF; 히드록시우레아; 부티레이트 또는 부티레이트 유도체; 질소 산화물; 히드록시 우레아; 헤목신(HEMOXIN)(상표) (니프리산(NIPRISAN)(상표); 미국 특허 제5,800,819호 참고); 가르도스(Gardos) 통로 길항제, 예컨대 클로트리마졸 및 트리아릴 메탄 유도체; 데페록사민(Deferoxamine); 단백질 C; 및 수혈, 또는 혈액 대체물, 예컨대 헤모스판(Hemospan)(상표) 또는 헤모스판(상표) PS (산가르트(Sangart))의 투입이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 입체이성질체 또는 전구약물, 및 제2 활성제의 환자로의 투여는 동시에 또는 순차적으로 동일 또는 상이한 투여 경로에 의해 일어날 수 있다. 특정 활성제에 이용되는 특정 투여 경로의 적합성은 활성제 자체 (예를 들어, 혈류로 들어가기 전에 분해되지 않고 경구 투여될 수 있는지 여부) 및 치료할 질환에 좌우될 것이다. 본원에 제공된 화합물에 대한 한 가지 투여는 경구이다. 제2 활성제 또는 중간체에 대한 투여 경로는 당업자에게 공지되어 있다. 문헌 [Physicians' Desk Reference (60th ed., 2006)] 참고.

한 실시양태에서, 제2 활성제는 약 1 내지 약 1000 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 350 mg, 또는 약 50 내지 약 200 mg의 양으로 매일 1회 또는 2회 정맥내 또는 피하로 투여된다. 제2 활성제의 구체적인 양은 사용되는 특정 작용제, 치료 또는 관리할 질환의 유형, 질환의 중증도 및 단계, 및 환자에게 동시에 투여되는 본원에 제공된 화합물 및 임의의 선택적 부가 활성제의 양(들)에 좌우될 것이다.

또한, 본원의 다른 부분에서 검토된 바와 같이, 수술, 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 생물학적 요법 및 면역요법을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는 통상적인 요법과 연관된 역효과 또는 바람직하지 못한 효과를 감소, 처리 및/또는 방지하는 방법이 포함된다. 본원에 제공된 화합물 및 기타 활성 성분은 통상적인 요법과 연관된 역효과가 발생하기 이전, 도중 또는 이후에 환자에게 투여될 수 있다.

4.4 주기 요법

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 예방제 또는 치료제는 환자에게 주기적으로 투여된다. 주기 요법은 일정 기간 동안 활성제를 투여한 후, 일정 기간 동안 휴약기 (즉, 투여의 중단)가 있고, 이런 순차적인 투여를 반복하는 것과 관련된다. 주기 요법은 요법 중 하나 이상에 대한 내성의 발달을 감소시키고, 요법 중 하나의 부작용을 피하거나 감소시키고, 그리고/또는 치료의 효능을 향상시킬 수 있다.

결과적으로, 한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 약 1주 또는 2주의 휴약기를 두고 4 내지 6주 주기로 단일 또는 분할 복용량으로 매일 투여된다. 주기 요법은 추가로 빈도, 횟수 및 투약 주기의 길이가 증가될 수 있다. 따라서, 또 다른 실시양태는 단독으로 투여될 때의 전형적인 주기보다 더 많은 주기의 본원에 제공된 화합물의 투여를 포함한다. 더욱 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 또한 제2 활성 성분도 투여되지 않는 환자에게 복용량-제한 독성을 전형적으로 야기하는 것 보다 더 많은 횟수의 주기로 투여된다.

한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 매일 그리고 3 또는 4주 동안 연속적으로 1일 당 약 0.1 mg 내지 약 500 mg의 복용량으로 투여된 후, 1 또는 2주의 휴약기가 뒤를 잇는다. 또 다른 실시양태에서, 상기 복용량은 약 1 mg 내지 약 300 mg, 약 0.1 mg 내지 약 150 mg, 약 1 mg 내지 약 200 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 0.1 mg 내지 약 50 mg, 약 1 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 20 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 20 mg일 수 있으며, 휴약기가 뒤를 잇는다.

한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 활성 성분은 경구 투여되는데, 4 내지 6주의 주기 동안 본원에 제공된 화합물의 투여가 제2 활성 성분보다 30 내지 60분 먼저 일어난다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 활성 성분의 조합물이 매번 약 90분의 주기에걸쳐서 정맥 주입에 의해 투여된다.

전형적으로는, 조합 치료제가 환자에게 투여되는 주기의 횟수는 약 1 내지 약 24회의 주기, 약 2 내지 약 16회의 주기, 또는 약 4 내지 약 3회의 주기일 것이다.

4.5 제약 조성물 및 투약 형태

제약 조성물은 개별적인 단일 단위 투약 형태의 제조에 사용될 수 있다. 제약 조성물 및 본원에 제공된 투약 형태는 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 포접 화합물 또는 전구약물을 포함한다. 제약 조성물 및 투약 형태는 하나 이상의 부형제를 추가로 포함할 수 있다.

제약 조성물 및 본원에 제공된 투약 형태는 또한, 하나 이상의 부가적 활성 성분을 포함할 수 있다. 선택적인 제2의 또는 부가적인 활성 성분의 예는 상기 4.3 제2 활성제 섹션에 개시되어 있다.

본원에 제공된 단일 단위 투약 형태는 환자에 대해 경구, 점막 (예를 들어, 비강, 설하, 질, 협측 또는 직장), 비경구 (예를 들어, 피하, 정맥내, 일시 주사, 근육내 또는 동맥내), 국소 (예를 들어, 점안제 또는 기타 안과 제제), 경피 또는 피부통과 투여에 적합하다. 투약 형태의 예에는 정제; 당의정; 캡슐제, 예컨대 연질 탄성 젤라틴 캡슐제; 카세제; 트로키제; 로젠지제; 분산액제; 좌제; 산제; 에어로졸 (예를 들어, 비강 스프레이 또는 흡입제); 젤; 현탁액제 (예를 들어, 수성 또는 비수성 액제 현탁액제, 수중유 에멀션, 또는 유중수 액체 에멀션), 용액제 및 엘릭시르를 비롯한, 환자에 대해 경구 또는 점막 투여에 적합한 액체 투약 형태; 환자에 대해 비경구 투여에 적합한 액체 투약 형태; 국소 투여에 적합한 점안제 또는 기타 안과 제제; 및 재구성되어서 환자에 대해 비경구 투여에 적합한 액체 투약 형태를 제공할 수 있는 멸균 고형제 (예를 들어, 결정질 또는 비정질 고형제)가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

투약 형태의 조성, 모양 및 유형은 전형적으로는 그들의 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 질환의 급성 치료에 사용되는 투약 형태는 동일 질환의 만성 치료에 사용되는 투약 형태가 포함하는 것보다 더 많은 양의 하나 이상의 활성 성분을 함유할 수 있다. 유사하게, 비경구 투약 형태는 동일 질환을 치료하는데 사용되는 경구 투약 형태가 포함하는 것보다 더 적은 양의 하나 이상의 활성 성분을 함유할 수 있다. 구체적인 투약 형태가 사용되는 상기 및 기타 방식은 서로 다를 것이며, 당업자에게는 쉽게 명백해질 것이다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)] 참고.

한 실시양태에서, 제약 조성물 및 투약 형태는 하나 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 약학 분야의 당업자에게 주지되어 있고, 적합한 부형제의 비제한적 예가 본원에 제공된다. 특정 부형제가 제약 조성물 또는 투약 형태로 혼입되기에 적합한지의 여부는 투약 형태가 환자에게 투여될 방식을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는 당업계에 주지된 다양한 인자에 좌우된다. 예를 들어, 경구 투약 형태, 예컨대 정제는 비경구 투약 형태에 사용하기에는 적합하지 않은 부형제를 함유할 수 있다. 특정 부형제의 적합성은 또한 투약 형태 내의 특정 활성 성분에 좌우될 수 있다. 예를 들어, 일부 활성 성분의 분해가 락토스와 같은 일부 부형제에 의해서 또는 물에 노출될 때 가속화될 수 있다. 일차 또는 이차 아민을 포함하는 활성 성분이 특히 그러한 가속화된 분해가 쉽다. 결과적으로, 만약 있다 하더라도, 단당류 또는 이당류 이외의 락토스를 거의 함유하지 않는 제약 조성물 및 투약 형태가 제공된다. 본원에서 사용될 때, "무-락토스"라는 용어는, 만약 있다 하더라도, 존재하는 락토스의 양이 활성 성분의 분해 속도를 실질적으로 증가시키기에는 불충분한 양임을 의미한다.

무-락토스 조성물은 예를 들어 문헌 [U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002)]에 나열된 당업계에 주지된 부형제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 무-락토스 조성물은 활성 성분, 결합제/필러, 및 윤활제를 제약상 혼화되는 양 및 제약상 허용되는 양으로 포함한다. 한 실시양태에서, 무-락토스 투약 형태는 활성 성분, 미세결정질 셀룰로스, 사전-젤라틴화된 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.

또한, 물이 일부 화합물의 분해를 촉진시킬 수 있기 때문에, 활성 성분을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투약 형태가 제공된다. 예를 들어, 물 (예를 들어, 5％)의 첨가는 유통기한 또는 시간이 흐름에 따른 제형물의 안정성과 같은 특징을 측정하기 위해서 장기 저장을 실험하는 수단으로서 제약 업계에서 널리 받아들여진다. 예를 들어, 문헌 [Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles ＆ Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80] 참고. 사실상, 물 및 열은 일부 화합물의 분해를 가속화시킨다. 따라서, 제형물에 대한 물의 효과는, 수분 및/또는 습도는 제형물의 제조, 취급, 포장, 저장, 수송 및 사용 도중 흔히 마주치게 되므로, 매우 중요할 수 있다.

무수 제약 조성물 및 투약 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분 및 저수분 또는 저습도 조건을 사용하여 제조할 수 있다. 락토스 및 일차 또는 이차 아민을 포함하는 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 제약 조성물 및 투약 형태는 바람직하게는, 제조, 포장 및/또는 저장 도중 수분 및/또는 습도와의 실질적인 접촉이 예상되는 경우에는, 무수성이다.

무수 제약 조성물은, 그의 무수성 성질이 유지되도록, 제조 및 저장되어야 한다. 따라서, 무수 조성물은, 한 실시양태에서는, 그들이 적합한 제형 키트에 포함될 수 있도록, 물에 대한 노출을 방지한다고 알려진 물질을 사용하여 포장된다. 적합한 포장의 예에는 용봉된 포일, 플라스틱, 단위 복용량 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터(blister) 팩 스트립(strip) 팩이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

또한, 활성 성분이 분해되는 속도를 감소시키는 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 투약 형태가 제공된다. 본원에서 "안정화제"라고 칭하는 그러한 화합물에는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

부형제의 양 및 유형과 마찬가지로, 투약 형태 내의 활성 성분의 양 및 구체적인 유형은 환자에게 투여될 경로와 같지만, 여기에 한정되지는 않는 인자에 따라 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, 투약 형태는 본원에 제공된 화합물을 약 0.10 내지 약 500 mg의 양으로 포함한다. 다른 실시양태에서, 투약 형태는 본원에 제공된 화합물을 약 0.1, 1, 2, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 또는 500 mg의 양으로 포함한다.

다른 실시양태에서, 투약 형태는 제2 활성 성분을 1 내지 약 1000 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 350 mg, 또는 약 50 내지 약 200 mg의 양으로 포함한다. 물론, 제2 활성제의 구체적인 양은 사용되는 특정 작용제, 치료 또는 관리할 질환 또는 장애, 및 본원에 제공된 화합물 및 환자에게 동시에 투여되는 임의의 선택적 부가 활성제의 양(들)에 좌우될 것이다.

4.5.1 경구 투약 형태

경구 투여에 적합한 제약 조성물은 정제 (예를 들어, 씹을 수 있는 정제), 당의정, 캡슐제 및 액체제 (예를 들어, 향이 있는 시럽)와 같지만, 여기에 한정되지는 않는 별개의 투약 형태로 제공될 수 있다. 그러한 투약 형태는 소정량의 활성 성분을 함유하며, 당업자에게 주지된 약학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)] 참고.

본원에 제공되는 경구 투약 형태는 통상적인 약제 화합 기술에 따라서 활성 성분을 하나 이상의 부형제와 밀접한 부가혼합물로 조합시킴으로써 제조된다. 부형제는 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 경구 액체 또는 에어로졸 투약 형태에 사용하기에 적합한 부형제에는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 풍미제, 보존제 및 착색제가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 고체 경구 투약 형태 (예를 들어, 산제, 정제, 캡슐제 및 당의정)에 사용하기에 적합한 부형제의 예에는 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제 및 붕해제가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

한 실시양태에서, 경구 투약 형태는 정제 또는 캡슐제인데, 이 경우에는 고체 부형제가 이용된다. 또 다른 실시양태에서, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 그러한 투약 형태는 임의의 약학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 제약 조성물 및 투약 형태는 활성 성분을 액체 담체, 미분된 고체 담체, 또는 둘 다와 균일하고 밀접하게 부가혼합시킨 후, 필요한 경우, 생성물을 원하는 제시형으로 성형함으로써 제조된다.

예를 들어, 정제는 압축 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 임의로 부형제와 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계로 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 몰딩 정제는 비활성 액체 희석제로 습윤화된 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계로 몰딩시킴으로써 제조될 수 있다.

본원에 제공된 경구 투약 형태에 사용할 수 있는 부형제의 예에는 결합제, 필러, 붕해제 및 윤활제가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 제약 조성물 및 투약 형태에 사용하기에 적합한 결합제에는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 기타 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 고무, 예컨대 아카시아, 나트륨 알기네이트, 알긴산, 기타 알기네이트, 분말 트라가칸트, 구아 검, 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 사전-젤라틴화된 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (예를 들어, no. 2208, 2906, 2910), 미세결정질 셀룰로스 및 그의 혼합물이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

적합한 형태의 미세결정질 셀룰로스에는 AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (펜실베니아주 마커스 훅 소재의 FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales로부터 입수가능)로 판매되는 물질, 및 그의 혼합물이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 구체적인 결합제는 AVICEL-RC-581로 판매되는 미세결정질 셀룰로스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스의 혼합물이다. 적합한 무수 또는 저수분 부형제 또는 첨가제에는 AVICEL-PH-103(상표) 및 스타치(Starch) 1500 LM이 포함된다.

제약 조성물 및 본원에 제공된 투약 형태에 사용하기에 적합한 필러의 예에는 탈크, 탄산칼슘 (예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 사전-젤라틴화된 전분, 및 그의 혼합물이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 한 실시양태에서, 제약 조성물 내의 결합제 또는 필러는 제약 조성물 또는 투약 형태의 약 50 내지 약 99 중량％로 존재한다.

붕해제는 수성 환경에 노출될 때 붕해되는 정제를 제공하기 위해서 조성물 내에 사용될 수 있다. 너무 많은 붕해제를 함유하는 정제는 저장시 붕해될 수 있는 한편, 너무 적게 함유하는 것들은 원하는 속도로 또는 원하는 조건 하에서 붕해되지 못할 수 있다. 따라서, 활성 성분의 방출을 불리하게 변경시키는 너무 많지도 너무 적지도 않은 충분량의 붕해제를 고체 경구 투약 형태를 형성하는데 사용할 수 있다. 붕해제의 사용량은 제형물의 유형에 따라 달라지며, 당업자는 이를 쉽게 알아차린다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 붕해제를 약 0.5 내지 약 15 중량％, 또는 붕해제를 약 1 내지 약 5 중량％로 포함한다.

제약 조성물 및 투약 형태에 사용될 수 있는 붕해제에는 아가-아가, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 기타 전분, 사전-젤라틴화된 전분, 기타 전분, 점토, 기타 알긴, 기타 셀룰로스, 고무 및 그의 혼합물이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

제약 조성물 및 투약 형태에 사용될 수 있는 윤활제에는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 미네랄 오일, 경질 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜, 스테아르산, 나트륨 라우릴 술페이트, 탈크, 수소화된 식물성 오일 (예를 들어, 땅콩 오일, 면실 오일, 해바라기 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일), 아연 스테아레이트, 에틸 올레이트, 에틸 라우레이트, 아가, 및 그의 혼합물이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 부가적인 윤활제에는, 예를 들어, 실로이드 실리카 겔(Silica Gel) (AEROSIL200, 메릴랜드주 볼티모어 소재의 더블유.알. 그레이스 컴퍼니(W.R. Grace Co.) 제조), 합성 실리카의 응집된 에어로졸 (텍사스주 피아노 소재의 데구사 컴퍼니 시판), CAB-O-SIL (메사추세츠주 보스톤 소재의 캐보트 컴퍼니(Cabot Co.)가 판매하는 발열성 이산화규소 제품) 및 그의 혼합물이 포함된다. 적어도 사용한다면, 윤활제는 그들이 혼입될 제약 조성물 또는 투약 형태의 약 1 중량％ 미만의 양으로 사용될 수 있다.

한 실시양태에서, 고체 경구 투약 형태는 본원에 제공된 화합물, 무수 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산, 콜로이드성 무수 실리카 및 젤라틴을 포함한다.

4.5.2 조절 방출형 투약 형태

본원에 제공된 활성 성분은 당업자에게 주지된 전달 장치에 의해서 또는 조절 방출형 수단에 의해서 투여될 수 있다. 예로는 각각이 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 및 제4,008,719호, 제5,674,533호, 제5,059,595호, 제5,591,767호, 제5,120,548호, 제5,073,543호, 제5,639,476호, 제5,354,556호, 및 제5,733,566호에 기술된 것들이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 그러한 투약 형태는 예를 들어 히드로프로필메틸 셀룰로스, 기타 중합체 매트릭스, 젤, 침투성 막, 삼투성 시스템, 다중층 코팅, 미세입자, 리포좀, 미소구체, 또는 그의 조합물을 사용하여 원하는 방출 프로파일을 다양한 비율로 제공하기 위해서 하나 이상의 활성 성분의 느린 방출 또는 조절된 방출을 제공하는데 사용될 수 있다. 본원에 제공된 활성제와 함께 사용하기 위한, 본원에 기술된 것들을 비롯한, 당업자에게 공지된 적합한 조절 방출형 제형물을 쉽게 선택할 수 있다. 한 실시양태에서, 조절된 방출을 위해 조정된 정제, 캡슐제, 젤캡(gelcap) 및 당의정과 같지만, 여기에 한정되지는 않는 경구 투여에 적합한 단일 단위 투약 형태가 제공된다.

한 실시양태에서, 조절 방출형 제약 제품은 그들의 비조절된 대응품에 의해 달성되는 것보다 약물 요법을 향상시킨다. 또 다른 실시양태에서, 의학적 치료에서의 조절 방출형 제제의 사용은 상태를 최소 시간 내에 치유 또는 제어하기 위해서 최소의 약물 물질을 이용하는 것을 특징으로 한다. 조절 방출형 제형물의 장점에는 약물 활성의 확장, 투약 빈도의 감소 및 환자 수용성의 증가가 포함된다. 또한, 조절 방출형 제형물을 사용하여 작용 개시 시간 또는 약물의 혈중 수준과 같은 다른 특징에 영향을 미칠 수 있고, 따라서, 부작용 (예를 들어, 역효과)의 발생에 영향을 미칠 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 조절 방출형 제형물은 초기에는 원하는 치료 또는 예방 효과를 즉각적으로 생성하기 위한 약물 (활성 성분)의 양을 방출하고, 점점 그리고 지속적으로 장시간에 걸쳐서 상기의 치료 또는 예방 효과의 수준을 유지하기 위한 약물의 다른 양을 방출하도록 고안된다. 한 실시양태에서, 체내에서 약물의 일정한 수준을 유지하기 위해서, 약물은 대사되고 신체로부터 배출되는 약물의 양을 대체할 속도로 투약 형태로부터 방출될 수 있다. 활성 성분의 조절된 방출은 pH, 온도, 효소, 물, 또는 기타 생리학적 조건 또는 화합물을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는 다양한 조건에 의해 자극될 수 있다.

4.5.3 비경구 투약 형태

비경구 투약 형태는 피하, 정맥내 (일시 주사 포함), 근육내 및 동맥내를 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는 다양한 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 비경구 투약 형태의 투여는 오염물에 대한 환자의 자연스러운 방어를 피하게 되며, 따라서, 이러한 실시양태에서, 비경구 투약 형태는 살균성이거나, 또는 환자에게 투여되기 이전에 살균될 수 있다. 비경구 투약 형태의 예에는 주사용 용액제, 주사용의 제약상 허용되는 비히클에 용해 또는 현탁시키기 위한 건식 제품, 주사용 현탁액제 및 에멀션이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

비경구 투약 형태를 제공하는데 사용할 수 있는 적합한 비히클은 당업자에게 주지되어 있다. 예에는 USP 주사액용 물; 염화나트륨 주사액, 링거(Ringer's) 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액, 및 젖산화된 링거 주사액과 같지만, 여기에 한정되지는 않는 수성 비히클; 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜과 같지만, 여기에 한정되지는 않는 수혼화성 비히클; 및 옥수수 오일, 면실 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 에틸 올레이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트와 같지만, 여기에 한정되지는 않는 비수성 비히클이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

또한, 본원에 개시된 하나 이상의 활성 성분의 용해도를 증가시키는 화합물을 비경구 투약 형태 내에 혼입시킬 수 있다. 예를 들어, 시클로덱스트린 및 그의 유도체를 사용하여 본원에 제공된 화합물의 용해도를 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제5,134,127호 참고.

4.5.4 국소 및 점막 투약 형태

본원에 제공된 국소 및 점막 투약 형태에는 스프레이, 에어로졸, 용액제, 에멀션, 현탁액제, 점안제 또는 기타 안과 제제, 또는 당업자에게 공지된 기타 형태가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 ＆ 1990)]; 및 [Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea ＆ Febiger, Philadelphia (1985)] 참고. 구강 내에서 점막 조직을 치료하는데 적합한 투약 형태는 구강청결제 또는 경구용 젤로 제형화될 수 있다.

본원에 포함된 국소 및 점막 투약 형태를 제공하는데 사용할 수 있는 적합한 부형제 (예를 들어, 담체 및 희석제) 및 기타 물질은 제약 업계의 당업자에게 주지되어 있고, 주어진 제약 조성물 또는 투약 형태를 적용하게 될 특정 조직에 좌우된다. 한 실시양태에서, 부형제에는 비독성이며 제약상 허용되는, 용액제, 에멀션 또는 젤을 형성하기 위한 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 미네랄 오일, 및 그의 혼합물이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 또한, 습윤제 또는 보습제를 제약 조성물 및 투약 형태에 첨가할 수 있다. 부가적인 성분의 예는 당업계에 주지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 ＆ 1990)] 참고.

또한, 제약 조성물 또는 투약 형태의 pH를 조절하여 하나 이상의 활성 성분의 전달을 향상시킬 수 있다. 또한, 용매 담체의 극성, 그의 이온 세기, 또는 등장성을 조절하여 전달을 향상시킬 수 있다. 또한, 스테아레이트와 같은 화합물을 제약 조성물 또는 투약 형태에 첨가하여 하나 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친지성을 변경함으로써 전달을 향상시킬 수 있다. 다른 실시양태에서, 스테아레이트는 제형물용 지질 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 또는 전달-강화제 또는 침투-강화제로서 작용할 수 있다. 다른 실시양태에서, 생성되는 조성물의 특성을 추가로 조절하기 위해서 활성 성분의 염, 용매화물, 전구약물, 포접 화합물 또는 입체이성질체를 사용할 수 있다.

4.6 키트

한 실시양태에서, 본원에 제공된 활성 성분은 동시에 또는 동일한 투여 경로에 의해서 환자에게 투여되지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 활성 성분의 적당량의 투여를 간소화시킬 수 있는 키트가 제공된다.

한 실시양태에서, 키트는 본원에 제공된 화합물의 투약 형태를 포함한다. 키트는 추가로 오블리머센 (게나센스(등록상표)), 멜팔란, G-CSF, GM-CSF, EPO, 토포테칸, 다카르바진, 이리노테칸, 탁소테르, IFN, COX-2 억제제, 펜톡시필린, 시프로플록사신, 덱사메타손, IL2, IL8, IL18, Ara-C, 비노렐빈, 이소트레티노인, 13 시스-레틴산, 또는 그의 약리상 활성인 돌연변이체 또는 유사체, 또는 그의 조합물과 같은 부가적인 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다. 부가적인 활성 성분의 예에는 본원에 개시된 것들 (예를 들어, 4.3 제2 활성제 섹션 참고)이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

다른 실시양태에서, 키트는 활성 성분을 투여하는데 사용되는 장치를 추가로 포함할 수 있다. 그러한 장치의 예에는 시린지, 드립 백, 패치 및 흡입기가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

키트는 하나 이상의 활성 성분을 투여하는데 사용할 수 있는 이식용 세포 또는 혈액뿐만 아니라, 제약상 허용되는 비히클을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분이 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고체 형태로 제공되는 경우에는, 상기 키트는 비경구 투여에 적합한 무-입자 살균 용액제를 형성하기 위해서 활성 성분이 용해될 수 있는 적합한 비히클의 밀봉된 용기를 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 비히클의 예에는 USP 주사액용 물; 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액, 및 젖산화된 링거 주사액과 같지만, 여기에 한정되지는 않는 수성 비히클; 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜과 같지만, 여기에 한정되지는 않는 수혼화성 비히클; 및 옥수수 오일, 면실 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 에틸 올레이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트와 같지만, 여기에 한정되지는 않는 비수성 비히클이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

5. 실시예

본 발명의 특정 실시양태가 하기의 비제한적 예에 의해 예시된다.

5.1 3-(2,6-디메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온

아세토니트릴 (100 mL) 중 2-아미노-5-메틸벤조산 (4.8 g, 32 mmol) 및 이미다졸 (2.6 g, 38 mmol)의 교반된 혼합물에 아세틸 클로라이드 (2.7 mL, 38 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에, 3-아미노-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드 (5.2 g, 32 mmol), 이미다졸 (4.7 g, 70 mmol) 및 트리페닐 포스파이트 (9.9 mL, 38 mmol)를 첨가하고, 22시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 혼합물에, 물 (100 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 여과하고, 물 (2×100 mL), 에틸 아세테이트 (2×100 mL), 탄산수소나트륨 (포화, 100 mL) 및 물 (100 mL)로 세척하여 백색 고체을 얻었고, 이것을 DMF (40 mL) 내에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, DMF (5 mL)로 세척하여 백색 고체를 얻었다. 상기 고체를 물 (100 mL) 내에서 60℃에서 2시간 동안, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 물 (2×50 mL)로 세척하여 3-(2,6-디메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (3.4 g, 38％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 시메트리(Waters Symmetry) C₁₈, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 20/80 CH₃CN/0.1％ H₃PO₄, 5.37분 (99.8％); mp: 270 내지 272℃;

5.2 2- 벤질옥시 -N-[3-(2,6- 디옥소 -피페리딘-3-일)-2- 메틸 -4-옥소-3,4- 디히드로 - 퀴나졸린 -6-일]- 아세트아미드

단계 1: 아세토니트릴 (15 mL) 중 5-아미노-이사토산 무수물 (1.0 g, 5.6 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.8 mL, 9.0 mmol)의 교반된 용액에 벤질옥시아세틸 클로라이드 (0.87 mL, 5.6 mmol)를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에 밤새 유지시켰다. 상기 혼합물에, 트리에틸아민 (3.1 mL, 22 mmol), 3-아미노-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드 (0.92 g, 5.6 mmol), 및 아세트산 (3.2 mL, 56 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물에, 물 (75 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 여과하고, 물 (75 mL) 및 에틸 아세테이트 (75 mL)로 세척하여 어두운색 고체를 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 메탄올/메틸렌 클로라이드 0％에서 10％까지, 15분 내)에 의해 정제하여 2-아미노-5-(2-벤질옥시-아세틸아미노)-N-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-벤즈아미드를 백색 고체 (0.28 g, 12％ 수율)로서 얻었다.

단계 2: 2-아미노-5-(2-벤질옥시-아세틸아미노)-N-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-벤즈아미드 (0.26 g, 0.6 mmol) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (2 mL), 및 아세토니트릴 (10 mL) 중 p-톨루엔 술폰산 (60 mg)의 용액을 21시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 혼합물에, 물 (25 mL) 및 에테르 (25 mL)를 첨가하였다. 현탁액을 여과하고, 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하여 2-벤질옥시-N-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일]-아세트아미드를 백색 고체 (180 mg, 72％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 시메트리 C₁₈, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 40/60 CH₃CN/0.1％ H₃PO₄, 2.87분 (99.3％); mp: 248 내지 250℃;

5.3 3-(6- 플루오로 -2- 메틸 -4-옥소-4H- 퀴나졸린 -3-일)-피페리딘-2,6- 디온

아세토니트릴 (15 mL) 중 2-아미노-5-플루오로벤조산 (1.2 g, 7.8 mmol) 및 이미다졸 (0.63 g, 9.3 mmol)의 교반된 혼합물에 아세틸 클로라이드 (0.66 mL, 9.3 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에, 3-아미노-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드 (1.3 g, 7.7 mmol), 이미다졸 (1.2 g, 17 mmol) 및 트리페닐 포스파이트 (2.2 mL, 8.5 mmol)를 첨가하고, 22시간 동안 가열하여 환류시켰다. 현탁액을 여과하고, 물 (2×50 mL), 에틸 아세테이트 (2×50 mL) 및 물 (50 mL)로 세척하여 3-(6-플루오로-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (1.2 g, 53％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 시메트리 C₁₈, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 20/80 CH₃CN/0.1％ H₃PO₄, 5.99분 (99.3％); mp: 273 내지 275℃;

5.4 3-(6- 클로로 -2- 메틸 -4-옥소-4H- 퀴나졸린 -3-일)-피페리딘-2,6- 디온

아세토니트릴 (30 mL) 중 2-아미노-5-클로로벤조산 (2.0 g, 12 mmol) 및 이미다졸 (1.0 g, 14 mmol)의 교반된 혼합물에 아세틸 클로라이드 (1.0 mL, 14 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에, 3-아미노-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드 (1.9 g, 12 mmol), 이미다졸 (1.8 g, 26 mmol) 및 트리페닐 포스파이트 (3.7 mL, 26 mmol)를 첨가하고, 22시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 혼합물에, 물 (60 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 여과하고, 물 (2×50 mL), 에틸 아세테이트 (2×50 mL) 및 물 (50 mL)로 세척하여 3-(6-클로로-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (2.9 g, 80％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 시메트리 C₁₈, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 25/75 CH₃CN/0.1％ H₃PO₄, 6.65분 (98.5％); mp: 276 내지 278℃;

5.5 3-(6- 브로모 -2- 메틸 -4-옥소-4H- 퀴나졸린 -3-일)-피페리딘-2,6- 디온

단계 1: 아세토니트릴 (60 mL) 중 5-브로모-이사토산 무수물 (6.0 g, 25 mmol), 3-아미노-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드 (4.1 g, 25 mmol), 트리에틸아민 (18 mL, 129 mmol) 및 아세트산 (15 mL, 262 mmol)의 교반된 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 현탁액을 여과하고, 아세토니트릴 (2×80 mL), 물 (2×80 mL) 및 에틸 아세테이트 (2×80 mL)로 세척하여 2-아미노-N-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-5-브로모-벤즈아미드를 백색 고체 (5.8 g, 72％ 수율)로서 얻었다. LCMS: MH = 326, 328. 샘플을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 2: 2-아미노-N-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-5-브로모-벤즈아미드 (1.0 g, 3 mmol) 및 트리메틸 오르토아세테이트 (1.6 mL), 및 아세토니트릴 (10 mL) 중 p-톨루엔 술폰산 (250 mg)의 용액을 7일 동안 가열하여 환류시켰다. 현탁액을 여과하고, 에틸 아세테이트 (10 mL), 메탄올 (5 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척하여 3-(6-브로모-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온을 회백색 고체 (108 mg, 10％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 시메트리 C₁₈, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 30/70 CH₃CN/0.1％ H₃PO₄, 5.17분 (98.7％); mp: 273 내지 275℃;

5.6 3-(6-히드록시-2- 메틸 -4-옥소-4H- 퀴나졸린 -3-일)-피페리딘-2,6- 디온

아세토니트릴 (60 mL) 중 2-아미노-5-히드록시벤조산 (5.1 g, 33 mmol) 및 이미다졸 (5.0 g, 73 mmol)의 교반된 혼합물에 아세틸 클로라이드 (5.2 mL, 73 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에, 3-아미노-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드 (6.0 g, 37 mmol), 이미다졸 (5.0 g, 73 mmol) 및 트리페닐 포스파이트 (10.5 mL, 40 mmol)를 첨가하고, 22시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 혼합물에, 물 (100 mL) 및 진한 HCl을 pH가 대략 1이 될 때까지 첨가하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 상기 잔류물에, 물 (50 mL)을 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 수성층에, 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 교반하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 여과하여 고체를 얻었고, 이것을 메탄올 (50 mL) 내에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 메탄올 (2×30 mL) 및 물로 세척하여 3-(6-히드록시-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온을 회백색 고체 (2.97 g, 31％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 시메트리 C₁₈, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 5/95에서 95/5까지의 구배 (5분 내) CH₃CN/0.1％ H₃PO₄, 4.50분 (96.8％); mp: 315 내지 317℃;

5.7 3-(6- 클로로 -4-옥소-4H- 퀴나졸린 -3-일)-피페리딘-2,6- 디온

단계 1: 아세토니트릴 (5 mL) 중 5-클로로이사토산 무수물 (0.51 g, 2.5 mmol), 3-아미노-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드 (0.42 g, 2.5 mmol), 트리에틸아민 (1.8 mL, 12.7 mmol), 및 아세트산 (1.5 mL, 25.3 mmol)의 교반된 혼합물을 150℃에서 마이크로웨이브 오븐 내에서 5분 동안 가열하였다. 현탁액을 여과하고, 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하여 2-아미노-N-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-5-클로로-벤즈아미드를 백색 고체 (0.31 g, 42％ 수율)로서 얻었다.

단계 2: 2-아미노-N-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-5-클로로-벤즈아미드 (0.31 g, 1.1 mmol) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (4 mL) 및 p-톨루엔 술폰산 (50 mg)의 용액을 150℃로 마이크로웨이브 오븐 내에서 10분 동안 가열하였다. 현탁액을 여과하고, 에틸 아세테이트 (10 mL), 메탄올 (5 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척하여 3-(6-클로로-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (230 mg, 74％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 시메트리 C₁₈, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 30/70 CH₃CN/0.1％ H₃PO₄, 4.01분 (100％); mp: 302 내지 305℃;

5.8 3-(6- 브로모 -4-옥소-4H- 퀴나졸린 -3-일)-피페리딘-2,6- 디온

단계 1: 아세토니트릴 (60 mL) 중 5-브로모-이사토산 무수물 (6.0 g, 25 mmol), 3-아미노-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드 (4.1 g, 25 mmol), 트리에틸아민 (18 mL, 129 mmol), 및 아세트산 (15 mL, 262 mmol)의 교반된 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 현탁액을 여과하고, 아세토니트릴 (2×80 mL), 물 (2×80 mL) 및 에틸 아세테이트 (2×80 mL)로 세척하여 2-아미노-N-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-5-브로모-벤즈아미드를 백색 고체 (5.8 g, 72％ 수율)로서 얻었다. LCMS: MH = 326, 328. 샘플을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 2: 2-아미노-N-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-5-브로모-벤즈아미드 (0.51 g, 1.5 mmol) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (2 mL), 및 아세토니트릴 (10 mL) 중 p-톨루엔 술폰산 (150 mg)의 용액을 12시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 혼합물에, 물 (70 mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척하였다. NMP (3 mL) 중 고형물을 80℃에서 가열하였다. 상기 용액에, 물 (1.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 여과하고, NMP (1 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척하여 3-(6-브로모-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (350 mg, 68％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 시메트리 C₁₈, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 30/70 CH₃CN/0.1％ H₃PO₄, 4.18분 (99.9％); mp: 312 내지 314℃;

5.9 3-(6- 메틸 -4-옥소-4H- 퀴나졸린 -3-일)-피페리딘-2,6- 디온

단계 1: 아세토니트릴 (15 mL) 중 2-아미노-5-메틸벤조산 (1.0 g, 6.6 mmol) 및 CDI (1.0 g, 6.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액에, 3-아미노-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드 (1.0 g, 6.1 mmol) 및 탄산수소나트륨 (0.45 g, 3.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 21시간 동안 가열하였다. 현탁액을 1시간 동안 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 여과하고, 아세토니트릴 (20 mL), 물 (2×20 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하여 2-아미노-N-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-5-메틸-벤즈아미드를 청색 고체 (1.1 g, 63％ 수율)로서 얻었다.

단계 2: 2-아미노-N-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-5-메틸-벤즈아미드 (0.45 g, 1.7 mmol) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (4 mL) 및 p-톨루엔 술폰산 (80 mg)의 용액을 160℃로 마이크로웨이브 오븐 내에서 8분 동안 가열하였다. 상기 현탁액에, 메탄올 (20 mL), 메틸렌 클로라이드 (20 mL), 및 셀라이트(Celite) (5 mL)를 첨가하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 SIM 내에 넣고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 메탄올/메틸렌 클로라이드 0％에서 10％까지의 구배, 15분 내)에 의해 정제하여 3-(6-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온을 청색 고체 (50 mg, 9％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 시메트리 C₁₈, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 30/70 CH₃CN/0.1％ H₃PO₄, 2.78분 (96.1％); mp: 285 내지 287℃;

5.10 3-(6-아미노-2- 메틸 -4-옥소-4H- 퀴나졸린 -3-일)-피페리딘-2,6- 디온

단계 1: 아세토니트릴 (50 mL) 중 2-아미노-5-니트로벤조산 (5.0 g, 28 mmol) 및 이미다졸 (2.2 g, 33 mmol)의 교반된 혼합물에 아세틸 클로라이드 (2.3 mL, 33 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에, 3-아미노-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드 (4.5 g, 28 mmol), 이미다졸 (4.1 g, 60 mmol) 및 트리페닐 포스파이트 (8.7 mL, 33 mmol)를 첨가하고, 22시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 혼합물에, 물 (60 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 여과하고, 물 (2×50 mL), 에틸 아세테이트 (2×50 mL) 및 물 (50 mL)로 세척하여 3-(2-메틸-6-니트로-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온을 회백색 고체 (5.3 g, 61％ 수율)로서 얻었다.

단계 2: 시클로헥센 (20 mL) 및 DMF (60 mL) 중 3-(2-메틸-6-니트로-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온 (4.1 g, 13 mmol) 및 20％ Pd(OH)₂/C (0.9 g)의 현탁액을 125℃ 오일 배쓰 내에서 밤새 가열하였다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해서 여과하고, DMF (30 mL)로 세척하였다. DMF 용액 및 목탄(Charcoal) (4 g)을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해서 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 상기 잔류물에, DMF (20 mL), 그리고 이어서 물 (80 mL)을 첨가하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 여과하고, 물 (50 mL), 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 세척하여 갈색 고체를 얻었고, 이것을 분취용 HPLC (2분 동안 C18 5/95, 이어서 18분까지 50/50까지의 구배, CH₃CN/H₂O)로 정제하여 3-(6-아미노-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (1.15 g, 31％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 엑스테라(Waters Xterra) C₁₈, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH₃CN/0.1％ NH₄HCO₂, 5.31분 (99.8％); mp: 314 내지 316℃;

5.11 [3-(2,6- 디옥소 -피페리딘-3-일)-2- 메틸 -4-옥소-3,4- 디히드로 - 퀴나졸린 -6-일 메 틸]- 카르밤산 TERT -부틸 에스테르

단계 1: 메틸 아세테이트 (550 mL) 중 5-메틸-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (93.95 g, 481.35 mmol), 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (75.70 g, 264.74 mmol)의 혼합물을 78℃에서 40분 동안 기계적 교반기로 교반하면서 가열하였다. 이어서, 메틸 아세테이트 (80 mL) 중 2,2'-아조비스이소부티로-니트릴 (3.95 g, 24.07 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 약 75℃에서 13시간 동안 가열하였다. 혼합물을 15℃로 냉각시키고, 2시간 동안 교반하여 침전물을 숙성시켰다. 현탁액을 여과하고, 10℃ 메틸 아세테이트 (2×50 mL)로 세척하여 갈색 여과액을 얻었다. 상기 여과액에, 헵탄 (500 mL)을 첨가하였다. 유기층을 2％ 식염수 (2×500 mL) 및 물 (2×500 mL)로 세척하고, 약 2-부피로 농축시켰다. 상기 혼합물에, t-부틸 메틸 에테르 (또는 MTBE, 300 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 약 70℃에서 15분 동안 가열하고, 1시간에 걸쳐서 약 53℃로 냉각시키고, 밤새 유리 피펫으로 질소를 취입시키면서, 45℃, 이어서 20 내지 25℃에서 생성물 (약 250 mg, 또는 간단히 재결정화됨)로 시딩(seeding)하였다. 생성된 고체를 중간 공극-크기의 깔때기를 통해 여과하고, 사전-냉각시킨 헵탄/MTBE (1/2 vol/vol)의 10℃ 혼합 용매로 세척하고, 후드 내에서 밤새 흡입 건조시켜서 5-브로모메틸-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르를 회백색 고체 (58.3 g, 44.0％ 수율)로서 얻었다. 상기 고체를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 2: 2-부탄온 (556 mL) 중 5-브로모메틸-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (50.5 g, 184 mmol), 디-tert-부틸 이미노디카르복실레이트 (40.15 g, 185 mmol), 탄산세슘 (123.1 g, 377.7 mmol), 및 요오드화리튬 (1.23 g, 9.21 mmol)의 교반된 혼합물을 기계적 교반기로 교반하면서, 100℃ 오일 배쓰 내에서 12시간 동안 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물에, 식염수 (300 mL), 물 (300 mL), 및 에틸 아세테이트 (750 mL)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해서 여과하였다. 두 층을 분리하였고, 유기층을 더 적은 부피가 되도록 증발시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2 × 150 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 식염수 (500 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키면서, 30분 동안 교반하면서 실온에서 목탄에 의해 동시에 탈색시켰다. 흑색 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과하였다. 여과액을 증발시켜서 5-(디-tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르를 갈색 오일 (74.18 g, 98％ 수율)로서 얻었다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 3: 메틸렌 클로라이드 (700 mL) 중 5-(디-tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (74.18 g, 180.7 mmol)의 교반된 갈색 용액에 트리플루오로아세트산 (26.2 mL, 352.4 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 (400 mL)을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜서 5-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르를 갈색 오일 (52.5 g, 94％ 조수율)로서 얻었다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 4: 메탄올 (546 mL) 및 물 (273 mL) 중 5-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (52.5 g, 169.3 mmol), 수산화리튬 (4.86 g, 203.1 mmol)의 혼합물을 기계적 교반기로 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 상기 수용액에, 1N HCl (270 mL)을 첨가하여 침전물을 형성하였다. 에테르 (350 mL)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시켰다. 상기 잔류물에, 물 (500 mL)을 첨가하였다. 수성층을 메틸렌 클로라이드 (3 × 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 분리시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜서 5-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-2-니트로-벤조산을 갈색 오일 (21.0 g, 41％ 수율)로서 얻었다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 5: 메탄올 (210 mL) 중 5-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-2-니트로-벤조산 (21.O g, 70.9 mmol) 및 팔라듐/탄소 (2 g)의 혼합물을 파르(Parr) 진탕기로 밤새 51 psi에서 수소화시켰다. 흑색 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과하고, 여과액을 증발시켜서 갈색 오일을 얻었고, 이것을 에테르 (300 mL) 내에서 밤새 교반하였다. 에테르 슬러리를 여과하여 2-아미노-5-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-벤조산을 갈색 고체 (9.3 g, 49％ 수율)로서 얻었다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 6: 아세토니트릴 (120 mL) 중 2-아미노-5-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-벤조산 (9.3 g, 34.9 mmol), 이미다졸 (2.85 g, 41.9 mmol)의 교반된 용액에 아세틸 클로라이드 (3.0 mL, 41.9 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물에, 3-아미노-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드 (5.74 g, 34.9 mmol), 이미다졸 (4.76 g, 69.8 mmol) 및 트리페닐 포스파이트 (11.0 mL, 41.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (약 400 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 여과하고, 물 (50 mL), 에틸 아세테이트 (20 mL), 에테르 (50 mL)로 세척하고, 흡입 건조시켜서 [3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 회백색 고체 (9.7 g, 70％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 시메트리 C₁₈, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH₃CN/0.1％ H₃PO₄에서 95/5까지의 구배 (5분 내) 5분 유지, 5.95분 (96.7％); mp, 212.5 내지 214.5℃;

5.12 3-(6- 아미노메틸 -2- 메틸 -4-옥소-4H- 퀴나졸린 -3-일)-피페리딘-2,6- 디온히드로겐 클로라이드

단계 1: 메탄올 (36 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (36 mL) 중 [3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.5 g, 8.7 mmol)의 교반된 갈색 용액에 에테르 중 2M HCl (102 mL)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에테르 (100 mL) 내에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하여 3-(6-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드를 연황색 고체 (3.2 g, 109％ 조수율)로서 얻었다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 2: 3-(6-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드 (0.95 g)를 물 (100 mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 에틸 아세테이트 (2×100 mL)로 세척하였다. 수성층을 증발시켜서 3-(6-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드를 회백색 고체 (0.79 g, 84％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 엑스테라 RP 18, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 워터스 LC 모듈 1, 05/95 CH₃CN/0.1％ (HCO₂)NH₄, 4.67분 (98.5％); mp, 299 내지 301℃;

5.13 헵탄산 [3-(2,6- 디옥소 -피페리딘-3-일)-2- 메틸 -4-옥소-3,4- 디히드로 - 퀴나졸린 -6- 일메틸 ]-아미드

아세토니트릴 (10 mL) 중 3-(6-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드 (0.49 g, 1.5 mmol)의 교반된 용액에 헵타노일 클로라이드 (0.34 mL, 2.2 mmol) 및 N,N-디이소프로필 에틸아민 (0.60 mL, 3.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 메탄올/메틸렌 클로라이드 4％/96％)에 의해 정제하여 헵탄산 [3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-아미드를 회백색 고체 (349 mg, 58％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 시메트리 C₁₈, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH₃CN/0.1％ H₃PO₄에서 95/5까지의 구배 (5분 내), 5분 동안 유지, 6.12분 (96.3％); mp, 223 내지 225℃;

5.14 시클로프로판카르복실산 [3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-아미드

아세토니트릴 (10 mL) 중 3-(6-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드 (0.51 g, 1.5 mmol)의 교반된 현탁액에 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.21 mL, 2.3 mmol) 및 N,N-디이소프로필 에틸아민 (0.62 mL, 3.8 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 메탄올/메틸렌 클로라이드 4％/96％)에 의해 정제하여 시클로프로판카르복실산 [3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-아미드를 회백색 고체 (233 mg, 42％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 시메트리 C₁₈, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH₃CN/0.1％ H₃PO₄에서 95/5까지의 구배 (5분 내), 5분 동안 유지, 5.01분 (98.4％); mp, 281 내지 283℃;

5.15 3-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-1,1-디메틸-우레아

아세토니트릴 (10 mL) 중 3-(6-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드 (0.50 g, 1.5 mmol)의 교반된 현탁액에 디메틸 카르바밀 클로라이드 (0.21 mL, 2.2 mmol) 및 N,N-디이소프로필 에틸아민 (0.62 mL, 3.8 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 메탄올/메틸렌 클로라이드 4％/96％)에 의해 정제하여 3-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-1,1-디메틸-우레아를 회백색 고체 (290 mg, 52％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 시메트리 C₁₈, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH₃CN/0.1％ H₃PO₄에서 95/5까지의 구배 (5분 내), 5분 동안 유지, 4.66분 (98.7％); mp, 264 내지 268℃;

5.16 2-(4-클로로-페닐)-N-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-아세트아미드

40℃ 오일 배쓰 내에서 DMF (8 mL) 중 (4-클로로-페닐)-아세트산 (0.30 g, 1.8 mmol)의 교반된 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.31 g, 1.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 3-(6-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드 (0.59 g, 1.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 메탄올/메틸렌 클로라이드 4％/96％)에 의해 정제하여 2-(4-클로로-페닐)-N-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-아세트아미드를 백색 고체 (550 mg, 70％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 시메트리 C₁₈, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH₃CN/0.1％ H₃PO₄에서 95/5까지의 구배 (5분 내), 5분 유지, 6.00분 (98.7％); mp, 229.5 내지 231.5℃;

5.17 1-[3-(2,6- 디옥소 -피페리딘-3-일)-2- 메틸 -4-옥소-3,4- 디히드로 - 퀴나졸린 -6- 일메틸 ]-3- 헥실 - 우레아

5 내지 10℃에서 THF (12 mL) 중 3-(6-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드 (0.50 g, 1.5 mmol) 및 트리에틸아민 (0.29 mL, 2.1 mmol)의 교반된 현탁액에 헥실 이소시아네이트 (0.25 g, 1.9 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (대략 1 mL)로 켄칭시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 메탄올/메틸렌 클로라이드 4％/96％)에 의해 정제하여 1-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-3-헥실-우레아를 회백색 고체 (410 mg, 65％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 시메트리 C₁₈, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH₃CN/0.1％ H₃PO₄에서 95/5까지의 구배 (5분 내), 5분 유지, 6.05분 (99.0％); mp, 220 내지 222℃;

5.18 1-(4-클로로-페닐)-3-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-우레아

5 내지 10℃에서 THF (8 mL) 중 3-(6-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드 (0.47 g, 1.4 mmol) 및 트리에틸아민 (0.27 mL, 2.0 mmol)의 교반된 현탁액에 4-클로로페닐 이소시아네이트 (0.28 g, 1.8 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (대략 1 mL)로 켄칭시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 메탄올/메틸렌 클로라이드 4％/96％)에 의해 정제하여 1-(4-클로로-페닐)-3-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-우레아를 회백색 고체 (400 mg, 63％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 시메트리 C₁₈, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH₃CN/0.1％ H₃PO₄에서 95/5까지의 구배 (5분 내), 5분 유지, 6.18분 (98.9％); mp, 225 내지 227℃;

5.19 1-[3-2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-3-M-톨릴-우레아

5 내지 10℃에서 THF (12 mL) 중 3-(6-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드 (0.50 g, 1.5 mmol) 및 트리에틸아민 (0.29 mL, 2.1 mmol)의 교반된 현탁액에 m-톨루일 이소시아네이트 (0.25 mL, 1.9 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (대략 1 mL)로 켄칭시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 메탄올/메틸렌 클로라이드 4％/96％)에 의해 정제하여 1-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-3-m-톨릴-우레아를 회백색 고체 (437 mg, 68％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 시메트리 C₁₈, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH₃CN/0.1％ H₃PO₄에서 95/5까지의 구배 (5분 내), 5분 유지, 5.95분 (99.0％); mp, 200 내지 202℃;

5.20 1-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-우레아

5 내지 10℃에서 THF (12 mL) 중 3-(6-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드 (0.49 g, 1.5 mmol) 및 트리에틸아민 (0.28 mL, 2.1 mmol)의 교반된 현탁액에 트리플루오로메톡시-페닐 이소시아네이트 (0.29 mL, 1.9 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (대략 1 mL)로 켄칭시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 메탄올/메틸렌 클로라이드 4％/96％)에 의해 정제하여 1-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-우레아를 회백색 고체 (490 mg, 67％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 시메트리 C₁₈, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH₃CN/0.1％ H₃PO₄에서 95/5까지의 구배 (5분 내), 5분 유지, 6.47분 (98.6％); mp, 201 내지 203℃;

5.21 N-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-4-트리플루오로메틸술파닐-벤즈아미드

아세토니트릴 (10 mL) 중 3-(6-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드 (0.47 g, 1.4 mmol)의 교반된 현탁액에 4-트리플루오로메틸티오-벤조일 클로라이드 (0.35 mL, 2.1 mmol) 및 N,N-디이소프로필 에틸아민 (0.58 mL, 3.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 메탄올/메틸렌 클로라이드 4％/96％)에 의해 정제하여 N-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-4-트리플루오로메틸-술파닐-벤즈아미드를 회백색 고체 (470 mg, 66％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 시메트리 C₁₈, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH₃CN/0.1％ H₃PO₄에서 95/5까지의 구배 (5분 내), 5분 유지, 6.63분 (96.8％); mp, 169 내지 171℃;

5.22 1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-3-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-우레아

5 내지 10℃에서 THF (10 mL) 중 3-(6-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드 (0.46 g, 1.4 mmol) 및 트리에틸아민 (0.27 mL, 1.9 mmol)의 교반된 현탁액에 3-클로로-4-메틸-페닐 이소시아네이트 (0.24 mL, 1.8 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (대략 1 mL)로 켄칭시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 메탄올/메틸렌 클로라이드 4％/96％)에 의해 정제하여 1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-3-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-우레아를 회백색 고체 (450 mg, 70％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 시메트리 C₁₈, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH₃CN/0.1％ H₃PO₄에서 95/5까지의 구배 (5분 내), 5분 유지, 6.38분 (98.4％); mp, 186 내지 188℃;

5.23 4-클로로-N-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-벤즈아미드

아세토니트릴 (10 mL) 중 3-(6-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드 (0.54 g, 1.6 mmol)의 교반된 현탁액에 4-디클로로-벤조일 클로라이드 (0.31 mL, 2.4 mmol) 및 N,N-디이소프로필 에틸아민 (0.66 mL, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 메탄올/메틸렌 클로라이드 4％/96％)에 의해 정제하여 4-클로로-N-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-벤즈아미드를 백색 고체 (298 mg, 42％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 시메트리 C₁₈, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH₃CN/0.1％ H₃PO₄에서 95/5까지의 구배 (5분 내), 5분 유지, 6.00분 (99.0％); mp, 267 내지 269℃;

5.24 N-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드

40℃ 오일 배쓰 내에서 DMF (8 mL) 중 3-트리플루오로메틸-벤조산 (0.30 g, 1.6 mmol)의 교반된 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.28 g, 1.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 3-(6-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드 (0.53 g, 1.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 메탄올/메틸렌 클로라이드 4％/96％)에 의해 정제하여 N-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드를 회백색 고체 (430 mg, 59％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 시메트리 C₁₈, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH₃CN/0.1％ H₃PO₄에서 95/5까지의 구배 (5분 내), 5분 유지, 6.20분 (98.5％); mp, 220 내지 222℃;

5.25 N-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-4-트리플루오로메톡시-벤즈아미드

아세토니트릴 (10 mL) 중 3-(6-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드 (0.49 g, 1.4 mmol)의 교반된 현탁액에 4-트리플루오로메톡시-벤조일 클로라이드 (0.34 mL, 2.2 mmol) 및 N,N-디이소프로필 에틸아민 (0.63 mL, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 메탄올/메틸렌 클로라이드 4％/96％)에 의해 정제하여 N-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-4-트리플루오로메톡시-벤즈아미드를 회백색 고체 (500 mg, 71％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 시메트리 C₁₈, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH₃CN/0.1％ H₃PO₄에서 95/5까지의 구배 (5분 내), 5분 유지, 6.40분 (99.5％); mp, 165 내지 167℃;

5.26 3,4-디클로로-N-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-벤즈아미드

아세토니트릴 (10 mL) 중 3-(6-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드 (0.45 g, 1.4 mmol)의 교반된 현탁액에 3,4-디클로로-벤조일 클로라이드 (0.34 g, 1.6 mmol) 및 N,N-디이소프로필 에틸아민 (0.54 mL, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 메탄올/메틸렌 클로라이드 4％/96％)에 의해 정제하여 3,4-디클로로-N-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-5-일메틸]-벤즈아미드를 회백색 고체 (290 mg, 46％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 시메트리 C₁₈, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH₃CN/0.1％ H₃PO₄에서 95/5까지의 구배 (5분 내), 5분 유지, 6.45분 (99.6％); mp, 177 내지 179℃;

5.27 N-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드

40℃ 오일 배쓰 내에서 DMF (8 mL) 중 4-트리플루오로메틸-벤조산 (0.30 g, 1.6 mmol)의 교반된 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.29 g, 1.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 3-(6-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드 (0.54 g, 1.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 메탄올/메틸렌 클로라이드 4％/96％)에 의해 정제하여 N-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드를 회백색 고체 (500 mg, 67％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 시메트리 C₁₈, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH₃CN/0.1％ H₃PO₄에서 95/5까지의 구배 (5분 내), 5분 유지, 6.33분 (99.1％); mp, 221 내지 223℃;

5.28 3-(2,7-디메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온

아세토니트릴 (20 mL) 중 2-아미노-4-메틸벤조산 (2.0 g, 13 mmol) 및 이미다졸 (1.1 g, 16 mmol)의 교반된 혼합물에 아세틸 클로라이드 (1.1 mL, 16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에, 3-아미노-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드 (2.2 g, 13 mmol), 이미다졸 (2.0 g, 30 mmol) 및 트리페닐 포스파이트 (4.2 mL, 16 mmol)를 첨가하고, 22시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 혼합물에, 물 (60 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 여과하고, 물 (2×50 mL), 에틸 아세테이트 (2×50 mL) 및 물 (50 mL)로 세척하여 3-(2,7-디메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (2.52 g, 67％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 시메트리 C₁₈, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 20/80 CH₃CN/0.1％ H₃PO₄, 5.13분 (99.9％); mp: 305℃ (분해);

5.29 3-(7-플루오로-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온

아세토니트릴 (25 mL) 중 2-아미노-4-플루오로벤조산 (2.5 g, 16 mmol) 및 이미다졸 (1.3 g, 19 mmol)의 교반된 혼합물에 아세틸 클로라이드 (1.4 mL, 19 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에, 3-아미노-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드 (2.7 g, 16 mmol), 이미다졸 (2.4 g, 36 mmol) 및 트리페닐 포스파이트 (5.1 mL, 19 mmol)를 첨가하고, 22시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 혼합물에, 물 (60 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 여과하고, 물 (2×50 mL), 에틸 아세테이트 (2×50 mL) 및 물 (50 mL)로 세척하여 3-(7-플루오로-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (2.5 g, 52％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 시메트리 C₁₈, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 25/75 CH₃CN/0.1％ H₃PO₄, 3.83분 (100％); mp: 243 내지 245℃;

5.30 3-(7-클로로-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온

아세토니트릴 (50 mL) 중 2-아미노-4-클로로벤조산 (5.0 g, 29 mmol) 및 이미다졸 (2.4 g, 35 mmol)의 교반된 혼합물에 아세틸 클로라이드 (2.5 mL, 35 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에, 3-아미노-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드 (4.8 g, 29 mmol), 이미다졸 (4.4 g, 64 mmol) 및 트리페닐 포스파이트 (8.4 mL, 32 mmol)를 첨가하고, 22시간 동안 가열하여 환류시켰다. 현탁액을 여과하고, 아세토니트릴 (50 mL) 및 물 (2×50 mL)로 세척하여 3-(7-클로로-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (6.5 g, 73％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 시메트리 C₁₈, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 30/70 CH₃CN/0.1％ H₃PO₄, 4.36분 (99.9％); mp: 291 내지 293℃;

5.31 3-(7-브로모-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온

아세토니트릴 (20 mL) 중 2-아미노-4-브로모벤조산 (2.0 g, 9.3 mmol) 및 이미다졸 (0.8 g, 11 mmol)의 교반된 혼합물에 아세틸 클로라이드 (0.8 mL, 11 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에, 3-아미노-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드 (1.5 g, 9.3 mmol), 이미다졸 (1.4 g, 20 mmol) 및 트리페닐 포스파이트 (2.9 mL, 11 mmol)를 첨가하고, 22시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 혼합물에, 물 (30 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 여과하고, 물 (2×50 mL), 에틸 아세테이트 (2×50 mL) 및 물 (50 mL)로 세척하여 3-(7-브로모-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (2.4 g, 75％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 시메트리 C₁₈, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 20/80 CH₃CN/0.1％ H₃PO₄, 18.65분 (98.9％); mp: 315 내지 317℃;

5.32 3-(2-메틸-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온

아세토니트릴 (30 mL) 중 2-아미노-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (3.0 g, 15 mmol) 및 이미다졸 (1.2 g, 18 mmol)의 교반된 혼합물에 아세틸 클로라이드 (1.3 mL, 18 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에, 3-아미노-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드 (2.4 g, 15 mmol), 이미다졸 (2.2 g, 32 mmol) 및 트리페닐 포스파이트 (4.6 mL, 18 mmol)를 첨가하고, 22시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 혼합물에, 물 (100 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 여과하고, 물 (2×50 mL), 에틸 아세테이트 (2×50 mL), 탄산수소나트륨 (포화, 50 mL) 및 물 (50 mL)로 세척하여 백색 고체를 얻었고, 이것을 DMSO (10 mL)에 용해시켰다. 상기 용액에, 물 (3 mL)을 첨가하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 여과하고, DMSO (2 mL)로 세척하여 백색 고체를 얻었다. 상기 고체를 물 (50 mL) 내에서 60℃에서 2시간 동안, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 물 (2×50 mL)로 세척하여 3-(2-메틸-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (1.17 g, 24％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 시메트리 C₁₈, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 30/70 CH₃CN/0.1％ H₃PO₄, 8.14분 (99.9％); mp: 277 내지 279℃;

5.33 3-(7-플루오로-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온

단계 1: 아세토니트릴 (30 mL) 중 2-아미노-4-플루오로벤조산 (2.5 g, 16 mmol) 및 CDI (2.4 g, 15 mmol)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액에, 3-아미노-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드 (2.4 g, 15 mmol) 및 탄산수소나트륨 (1.6 g, 19 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 21시간 동안 가열하였다. 현탁액을 실온으로 1시간 동안 냉각시켰다. 현탁액을 여과하고, 아세토니트릴 (5 mL) 및 물 (2×20 mL)로 세척하였다. 고체를 메탄올 (15 mL) 내에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 메탄올 (15 mL)로 세척하여 2-아미노-N-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-플루오로벤즈아미드를 회백색 고체 (1.9 g, 45％ 수율)로서 얻었다.

단계 2: 2-아미노-N-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-플루오로-벤즈아미드 (0.9 g, 3.4 mmol) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (4 mL) 및 p-톨루엔 술폰산 (110 mg)의 용액을 160℃로 마이크로웨이브 오븐 내에서 15분 동안 가열하였다. 상기 혼합물에, 메탄올 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 메탄올로 세척하여 3-(7-플루오로-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (650 mg, 70％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 시메트리 C₁₈, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 30/70 CH₃CN/0.1％ H₃PO₄, 2.45분 (96.1％); mp: 296 내지 298℃;

5.34 3-(7-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온

단계 1: 아세토니트릴 (20 mL) 중 2-아미노-4-메틸벤조산 (2.0 g, 13 mmol) 및 CDI (2.0 g, 12 mmol)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액에, 3-아미노-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드 (2.0 g, 12 mmol) 및 탄산수소나트륨 (1.3 g, 16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 21시간 동안 가열하였다. 현탁액을 실온으로 1시간 동안 냉각시켰다. 현탁액을 여과하고, 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하였다. 고체를 진공 오븐 내에서 밤새 건조시켜서 2-아미노-N-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-메틸-벤즈아미드를 백색 고체 (2.2 g, 69％ 수율)로서 얻었다.

단계 2: 2-아미노-N-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-메틸-벤즈아미드 (1.0 g, 3.8 mmol) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (10 mL) 및 p-톨루엔 술폰산 (250 mg)의 용액을 160℃로 마이크로웨이브 오븐 내에서 30분 동안 가열하였다. 현탁액을 여과하고, 메탄올 (20 mL), 물 (20 mL) 및 메탄올 (20 mL)로 세척하여 3-(7-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온을 회백색 고체 (880 mg, 85％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 시메트리 C₁₈, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 20/80 CH₃CN/0.1％ H₃PO₄, 5.14분 (97.1％); mp: 313 내지 315℃;

5.35 3-(7-아미노-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온

단계 1: 아세토니트릴 (50 mL) 중 2-아미노-4-니트로벤조산 (5.0 g, 28 mmol) 및 이미다졸 (2.2 g, 33 mmol)의 교반된 혼합물에 아세틸 클로라이드 (2.3 mL, 33 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에, 3-아미노-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드 (4.5 g, 28 mmol), 이미다졸 (4.1 g, 60 mmol) 및 트리페닐 포스파이트 (8.7 mL, 33 mmol)를 첨가하고, 22시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 혼합물에, 물 (60 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 여과하고, 물 (2×50 mL), 에틸 아세테이트 (2×50 mL) 및 물 (50 mL)로 세척하여 3-(2-메틸-7-니트로-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온을 회백색 고체 (4.8 g, 55％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 시메트리 C₁₈, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH₃CN/0.1％ H₃PO₄, 5.69분 (95.4％);

단계 2: 시클로헥센 (15 mL) 및 DMF (60 mL) 중 3-(2-메틸-7-니트로-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온 (4.8 g, 13 mmol) 및 20％ Pd(OH)₂/C (1.0 g)의 현탁액을 125℃ 오일 배쓰 내에서 밤새 가열하였다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해서 여과하고, DMF (30 mL)로 세척하였다. 상기 여과액에, 물 (150 mL)을 첨가하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 여과하고, 물 (50 mL)로 세척하여 3-(7-아미노-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온을 회백색 고체 (3.07 g, 71％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 시메트리 C₁₈, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 5/95에서 95/5까지의 구배 (5분 내) CH₃CN/0.1％ H₃PO₄, 4.08분 (97.3％) [샘플을 0.1％ H₃PO₄에 용해시킴]; mp: 305 내지 307℃;

5.36 [3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-7-일메틸]-카르밤산 TERT-부틸 에스테르

단계 1: 아세토니트릴 (750 mL) 중 4-메틸-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (108.5 g, 555.7 mmol)의 교반된 용액에 NBS (97.9 g, 550.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5.5시간 동안 200W 전구로 가열하여 부드럽게 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (1500 mL)에 용해시켰다. 용액을 물 (2×600 mL) 및 식염수 (300 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜서 갈색 오일을 얻었다. 상기 오일에, t-부틸 메틸 에테르 (300 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 15분 동안 가열하였다. 혼합물을 약 53℃로 1시간에 걸쳐서, 이어서 45℃로, 그리고 이어서 20 내지 25℃로 냉각시키면서, 유리 피펫으로 밤새 질소를 취입시켰다. 현탁액을 중간 공극-크기의 깔때기를 통해 여과하였다. 고체를 사전-냉각시킨 헵탄/MTBE (1/2 vol/vol)의 10℃ 혼합 용매로 세척하고, 후드 내에서 밤새 흡입 건소시켜서 4-브로모메틸-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르를 회백색 고체 (66 g, 43％ 수율)로서 얻었다. 상기 고체를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 2: 2-부탄온 (700 mL) 중 4-브로모메틸-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (66.3 g, 241.9 mmol), 디-tert-부틸 이미노디카르복실레이트 (52.72 g, 242.6 mmol), 탄산세슘 (161.58 g, 495.9 mmol), 및 요오드화리튬 (1.62 g, 12 mmol)의 교반된 혼합물을 100℃ 오일 배쓰 내에서 12시간 동안 기계적 교반기로 교반하면서 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물에, 식염수 (300 mL), 물 (300 mL) 및 에틸 아세테이트 (600 mL)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해서 여과하였다. 두 층을 분리하였고, 유기층을 더 적은 부피가 되도록 증발시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2×150 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 식염수 (1×500 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키면서, 30분 동안 교반하면서 실온에서 목탄에 의해 동시에 탈색시켰다. 흑색 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과시키고, 여과액을 증발시켜서 4-(디-tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르를 갈색 오일 (96.0 g, 96.7％ 수율)로서 얻었다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 3: 메틸렌 클로라이드 (800 mL) 중 4-(디-tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (95.97 g, 233.8 mmol)의 교반된 갈색 용액에 트리플루오로아세트산 (33.87 mL, 455.9 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 (500 mL)을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜서 4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르를 갈색 오일 (64.36 g, 88％ 조수율)로서 얻었다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 4: 메탄올 (500 mL) 및 물 (250 mL) 중 4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (64.36 g, 207.4 mmol), 수산화리튬 (5.96 g, 248.9 mmol)의 혼합물을 기계적 교반기로 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 상기 수용액에, 1N HCl (300 mL)을 첨가하여 침전물을 형성하였다. 에테르 (350 mL)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 원하는 침전물이 형성되지 않았다. 상기 혼합물을 증발시켰다. 상기 혼합물에, 물 (500 mL)을 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (5×120 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 분리시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜서 4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-2-니트로-벤조산을 갈색 오일 (56.69 g, 92％ 수율)로서 얻었다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 5: 메탄올 (250 mL) 및 팔라듐/탄소 (5.66 g, 10 중량％) 중 4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-2-니트로-벤조산 (56.57, 190.9 mmol)의 혼합물을 파르 진탕기로 밤새 51 psi로 수소화시켰다. 흑색 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과하고, 여과액을 증발시켜서 갈색 오일을 얻었고, 이것을 에테르 (300 mL) 내에서 밤새 교반하였다. 에테르 슬러리를 여과하여 2-아미노-4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-벤조산을 갈색 고체 (42.0 g, 84％ 수율)로서 얻었다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 6: 아세토니트릴 (300 mL) 중 2-아미노-4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-벤조산 (24.75 g, 92.94 mmol), 이미다졸 (7.59 g, 111.53 mmol)의 교반된 용액에 아세틸 클로라이드 (7.96 mL, 111.53 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에, 3-아미노-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드 (15.30 g, 92.94 mmol), 이미다졸 (12.66 g, 185.89 mmol) 및 트리페닐 포스파이트 (29.23 mL, 111.53 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 갈색 혼합물을 여과하였다. 여과액을 증발시킨 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 메탄올/메틸렌 클로라이드 4％/96％)에 의해 정제하여 [3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-7-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 연황색 고체 (24.57 g, 66％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 시메트리 C₁₈, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 10/90 CH₃CN/0.1％ H₃PO₄에서 95/5까지의 구배 (5분 내), 5분 유지, 5.97분 (99.7％); mp, 240 내지 242℃;

5.37 3-(7-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드

단계 1: 메탄올 (200 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (200 mL) 중 [3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-7-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (14.7 g, 36.8 mmol)의 교반된 갈색 용액에 에테르 중 2M HCl (320 mL)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에테르 (100 mL) 내에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하여 3-(7-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드를 연황색 고체 (13.2 g, 106％ 조수율)로서 얻었다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 2: 3-(7-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드 (1.00 g)를 물 (100 mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 에틸 아세테이트 (2×100 mL)로 세척하였다. 수성층을 증발시켜서 3-(7-아미노메틸-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드를 회백색 고체 (0.86 g, 86％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 엑스테라 RP 18, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 워터스 LC 모듈 1, 05/95 CH₃CN/0.1％ (HCO₂)NH₄, 6.27분 (98.7％); mp, 313 내지 315℃;

5.38 3-(2,8-디메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온

아세토니트릴 (30 mL) 중 2-아미노-3-메틸벤조산 (3.0 g, 20 mmol) 및 이미다졸 (1.6 g, 24 mmol)의 교반된 혼합물에 아세틸 클로라이드 (1.7 mL, 24 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에, 3-아미노-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드 (3.3 g, 20 mmol), 이미다졸 (3.0 g, 68 mmol) 및 트리페닐 포스파이트 (6.2 mL, 24 mmol)를 첨가하고, 22시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 혼합물에, 물 (60 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 여과하고, 물 (2×100 mL), 에틸 아세테이트 (2×100 mL), 탄산수소나트륨 (포화, 100 mL) 및 물 (100 mL)로 세척하여 백색 고체를 얻었고, 이것을 DMSO (20 mL) 내에서 65℃에서 교반하였다. 혼합물을 연마(polished) 여과하고, DMSO (10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액에, 물 (100 mL)을 첨가하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 여과하고, 물 (2×50 mL)로 세척하여 3-(2,8-디메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (3.2 g, 56％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 시메트리 C₁₈, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 25/75 CH₃CN/0.1％ H₃PO₄, 5.85분 (99.6％); mp: 296 내지 298℃;

5.39 3-(8-플루오로-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온

아세토니트릴 (30 mL) 중 2-아미노-3-플루오로벤조산 (3.0 g, 19 mmol) 및 이미다졸 (1.6 g, 23 mmol)의 교반된 혼합물에 아세틸 클로라이드 (1.7 mL, 23 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에, 3-아미노-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드 (3.2 g, 19 mmol), 이미다졸 (2.9 g, 43 mmol) 및 트리페닐 포스파이트 (6.1 mL, 23 mmol)를 첨가하고, 22시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 혼합물에, 물 (60 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 여과하고, 물 (2×50 mL), 에틸 아세테이트 (2×50 mL) 및 물 (50 mL)로 세척하여 백색 고체를 얻었고, 이것을 분취용 HPLC (C18 20/80 CH₃CN/H₂O)로 정제하여 백색 고체를 얻었다. DMSO (20 mL) 중 백색 고체를 60℃에서 30분 동안 가열하였다. 상기 용액에, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 여과하고, DMSO (4 mL) 및 물 (20 mL)로 세척하여 3-(8-플루오로-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (3.11 g, 67％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 시메트리 C₁₈, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 20/80 CH₃CN/0.1％ H₃PO₄, 4.7분 (99.7％); mp: 305℃ (분해);

5.40 3-(8-클로로-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온

아세토니트릴 (30 mL) 중 2-아미노-3-클로로벤조산 (2.2 g, 13 mmol) 및 이미다졸 (1.1 g, 16 mmol)의 교반된 혼합물에 아세틸 클로라이드 (1.1 mL, 16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에, 3-아미노-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드 (2.3 g, 14 mmol), 이미다졸 (1.9 g, 28 mmol) 및 트리페닐 포스파이트 (4.0 mL, 15 mmol)를 첨가하고, 22시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 혼합물에, 물 (60 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 여과하고, 물 (2×50 mL), 에틸 아세테이트 (2×50 mL) 및 물 (50 mL)로 세척하여 백색 고체를 얻었고, 이것을 메탄올 (50 mL) 내에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 메탄올 (30 mL) 및 물 (30 mL)로 세척하여 3-(8-클로로-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (1.5 g, 38％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 시메트리 C₁₈, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 25/75 CH₃CN/0.1％ H₃PO₄, 6.51분 (99.6％); mp: 290 내지 292℃;

5.41 3-(8-브로모-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온

아세토니트릴 (10 mL) 중 2-아미노-3-브로모벤조산 (1.0 g, 4.6 mmol) 및 이미다졸 (0.38 g, 5.5 mmol)의 교반된 혼합물에 아세틸 클로라이드 (0.6 mL, 8.3 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에, 3-아미노-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드 (0.76 g, 4.6 mmol), 이미다졸 (0.7 g, 10 mmol) 및 트리페닐 포스파이트 (1.5 mL, 5.6 mmol)를 첨가하고, 22시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 혼합물에, 물 (60 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 여과하고, 물 (2×50 mL), 에틸 아세테이트 (2×50 mL) 및 물 (50 mL)로 세척하여 3-(8-브로모-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.34 g, 21％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 시메트리 C₁₈, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 25/75 CH₃CN/0.1％ H₃PO₄, 9.47분 (99.6％); mp: 307 내지 309℃;

5.42 3-(8-히드록시-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온

아세토니트릴 (30 mL) 중 2-아미노-3-히드록시벤조산 (2.0 g, 13.1 mmol) 및 이미다졸 (2.0 g, 29.4 mmol)의 교반된 혼합물에 아세틸 클로라이드 (2.0 mL, 28.7 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에, 3-아미노-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드 (2.2 g, 13.1 mmol), 이미다졸 (2.0 g, 29.4 mmol) 및 트리페닐 포스파이트 (4.11 mL, 15.7 mmol)를 첨가하고, 22시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 혼합물에, 물 (60 mL) 및 진한 HCl을 pH가 대략 1이 될 때까지 첨가하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 상기 잔류물에, 물 (50 mL)을 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 상기 수성층에, 탄산수소나트륨 (1.8 g)을 pH가 7 내지 8이 되도록 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 여과하여 3-(8-히드록시-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온을 회백색 고체 (0.6 g, 16％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 시메트리 C₁₈, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 20/80 CH₃CN/0.1％ H₃PO₄, 3.03분 (99.3％); mp: 266 내지 268℃

5.43 3-(2-메틸-4-옥소-8-트리플루오로메틸-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온

아세토니트릴 (20 mL) 중 2-아미노-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (2.0 g, 9.8 mmol) 및 이미다졸 (0.8 g, 12 mmol)의 교반된 혼합물에 아세틸 클로라이드 (0.83 mL, 12 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에, 3-아미노-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드 (1.6 g, 9.8 mmol), 이미다졸 (1.5 g, 22 mmol) 및 트리페닐 포스파이트 (3.1 mL, 12 mmol)를 첨가하고, 22시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 혼합물에, 물 (60 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 여과하고, 물 (2×50 mL), 에틸 아세테이트 (2×50 mL), 탄산수소나트륨 (포화, 50 mL) 및 물 (50 mL)로 세척하여 3-(2-메틸-4-옥소-8-트리플루오로메틸-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.32 g, 10％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 시메트리 C₁₈, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 35/65 CH₃CN/0.1％ H₃PO₄, 7.57분 (99.8％); mp: 351 내지 353℃;

5.44 3-(8-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온

단계 1: 아세토니트릴 (25 mL) 중 2-아미노-3-메틸벤조산 (2.1 g, 14 mmol) 및 CDI (1.9 g, 12 mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액에, 3-아미노-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드 (2.3 g, 14 mmol), 트리에틸아민 (7.2 mL, 66 mmol) 및 아세트산 (8 mL, 132 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 혼합물에, 물 (75 mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하여 2-아미노-N-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-3-메틸-벤즈아미드를 백색 고체 (1.9 g, 61％ 수율)로서 얻었다.

단계 2: 2-아미노-N-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-3-메틸-벤즈아미드 (0.9 g, 3.4 mmol) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (4.5 mL), 및 아세토니트릴 (20 mL) 중 p-톨루엔 술폰산 (250 mg)의 교반된 용액을 17시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 혼합물에, 물 (75 mL)을 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 메탄올 (20 mL), 물 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하여 자주색 고체를 얻었다. NMP (4 mL) 중 상기 고체를 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 상기 용액에, 물 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 여과하고, 물 (30 mL)로 세척하여 3-(8-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온을 연자주색 고체 (660 mg, 72％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 시메트리 C₁₈, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 30/70 CH₃CN/0.1％ H₃PO₄, 3.07분 (98.6％); mp: 290 내지 292℃;

5.45 3-(6,7-디메톡시-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온

아세토니트릴 (50 mL) 중 2-아미노-4,5-디메톡시벤조산 (5.0 g, 25 mmol) 및 이미다졸 (2.1 g, 30 mmol)의 교반된 혼합물에 아세틸 클로라이드 (2.2 mL, 30 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에, 3-아미노-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드 (4.2 g, 25 mmol), 이미다졸 (3.8 g, 56 mmol) 및 트리페닐 포스파이트 (7.3 mL, 28 mmol)를 첨가하고, 22시간 동안 가열하여 환류시켰다. 현탁액을 여과하고, 아세토니트릴 (50 mL) 및 물 (2×50 mL)로 세척하여 고체를 얻었다. 상기 고체를 탄산수소나트륨 (포화, 50 mL) 및 물 (50 mL) 내에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 물 (2×50 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL)로 세척하여 3-(6,7-디메톡시-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (5.7 g, 68％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 시메트리 C₁₈, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 20/80 CH₃CN/0.1％ H₃PO₄, 3.26분 (99.8％); mp: 325℃ (분해);

5.46 3-(6,8-디클로로-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온

아세토니트릴 (60 mL) 중 2-아미노-3,5-디클로로벤조산 (5.0 g, 24 mmol) 및 이미다졸 (1.9 g, 28 mmol)의 교반된 혼합물에 아세틸 클로라이드 (2.0 mL, 28 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에, 3-아미노-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드 (3.9 g, 24 mmol), 이미다졸 (3.5 g, 52 mmol) 및 트리페닐 포스파이트 (6.8 mL, 26 mmol)를 첨가하고, 22시간 동안 가열하여 환류시켰다. 현탁액을 여과하고, 아세토니트릴 (30 mL), 물 (2×30 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL)로 세척하여 3-(6,8-디클로로-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (4.65 g, 58％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 시메트리 C₁₈, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 40/60 CH₃CN/0.1％ H₃PO₄, 4.78분 (100％); mp: 238 내지 240℃;

5.47 3-(2-메틸-4-옥소-4H-벤조[G]퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온

아세토니트릴 (60 mL) 중 3-아미노-2-나프톨산 (5.4 g, 29 mmol) 및 이미다졸 (2 g, 29 mmol)의 교반된 혼합물에 아세틸 클로라이드 (2.1 mL, 29 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에, 3-아미노-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드 (4 g, 25 mmol), 이미다졸 (3.7 g, 54 mmol) 및 트리페닐 포스파이트 (7.1 mL, 27 mmol)를 첨가하고, 22시간 동안 가열하여 환류시켰다. 현탁액을 여과하고, 아세토니트릴 (30 mL), 물 (2×30 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL)로 세척하여 3-(2-메틸-4-옥소-4H-벤조[g]퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온을 옅은 백색 고체 (6.3 g, 79％ 수율)로서 얻었다. HPLC: 워터스 시메트리 C₁₈, 5μm, 3.9 × 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 30/70 CH₃CN/0.1％ H₃PO₄, 4.59분 (99.7％); mp: 307℃ (분해);

5.48 검정

5.48.1 PMBC 중 TNFα 억제 검정

정상 공여체로부터의 말초 혈액 단핵구 (PBMC)를 피콜 하이파크(Ficoll Hypaque) (미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재의 파마시아(Pharmacia)) 밀도 원심분리에 의해 수득하였다. 세포를 10％ AB+인간 혈청 (미국 캘리포니아주 우드랜드 소재의 제미니 바이오-프로덕츠(Gemini Bio-products)), 2 mM L-글루타민, 100 U/ml 페니실린 및 100 μg/ml 스트렙토마이신 (미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재의 라이프 테크놀로지즈(Life Technologies))이 보충된 RPMI 1640 (라이프 테크놀로지즈) 내에서 배양하였다.

PBMC (2 × 10⁵개 세포)를 96-웰 편평한-바닥 코스타(Costar) 조직 배양 플레이트 (미국 뉴욕주 소재의 코닝(Corning))에 삼중으로 넣었다. 세포를 화합물의 부재 또는 존재 하에 최종 1 ng/ml로 LPS (살모넬라 아보르투스 에쿠이(Salmonella abortus equi)로부터의 LPS, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마(Sigma) 카탈로그 번호 L-1887)로 자극시켰다. 본원에 제공된 화합물을 DMSO (시그마)에 용해시키고, 사용 직전에 배양 배지에 추가로 희석시켰다. 모든 검정에서의 최종 DMSO 농도는 약 0.25％일 수 있다. 상기 화합물을 LPS 자극 1시간 전에 세포에 첨가하였다. 이어서, 세포를 18 내지 20시간 동안 37℃에서 5％ CO₂ 내에서 인큐베이션시킨 후, 상청액을 모으고, 배양 배지로 희석시키고, ELISA (미국 메사추세츠주 보스톤 소재의 엔도겐(Endogen))에 의해 TNFα 수준에 대해 검정하였다. IC₅₀은 꼭대기를 100％ 그리고 바닥을 0％로 제한하고, 기울기가 가변성인 비선형 회귀, s자 용량-반응 (그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) v3.02)을 사용하여 계산하였다.

5.48.2 T 세포에 의한 IL -2 및 MIP -3α 생성

PBMC를 30 내지 60분 동안 37℃, 5％ CO₂ 인큐베이터 내에서 10 cm 조직 배양 접시 당 10 ml 완전 배지 (10％ 열-불활성화된 소 태아 혈청, 2 mM L-글루타민, 100 U/ml 페니실린 및 100 μg/ml 스트렙토마이신이 보충된 RPMI 1640) 내에 1 × 10⁸개 PBMC를 놓음으로써 부착된 단핵구를 없앴다. 접시는 비부착된 모든 PBMC를 제거하기 위해서 배지로 세정하였다. T 세포를 모든 1 × 10⁸개 비부착된 PBMC마다 하기의 항체 (파밍겐(Pharmingen)) 및 다이나비드(Dynabead) (다이날(Dynal)) 혼합물, 즉 0.3 ml 양 항-마우스 IgG 비드, 15 μl 항-CD16, 15 μl 항-CD33, 15 μl 항-CD56, 0.23 ml 항-CD19 비드, 0.23 ml 항-HLA 클래스 II 비드, 및 56 μl 항-CD14 비드를 사용하여 부정 선택에 의해 정제하였다. 세포 및 비드/항체 혼합물을 4℃에서 30 내지 60분 동안 빙글빙글 회전시켰다. 정제된 T 세포는 다이날 마그넷을 사용하여 비드로부터 제거하였다. 유세포 분석에 의하면 전형적인 수욜은 약 50％ T 세포, 87 내지 95％ CD3⁺이다.

조직 배양 96-웰 편평한-바닥 플레이트를 PBS 중 5 μg/ml로 항-CD3 항체 OKT3로 1웰 당 100 μl로 코팅하고, 37℃에서 3 내지 6시간 동안 인큐베이션시킨 후, T 세포를 첨가하기 직전에 완전 배지 100 μl/웰로 4회 세척하였다. 상기 화합물은 둥근 바닥 조직 배양 96-웰 플레이트에서 최종 20배로 희석하였다. 최종 농도는 약 10 μM 내지 약 0.00064 μM이었다. 본원에 제공된 화합물의 10 mM 저장액을 최초 200 μM의 20배 희석액에 대해서 완전히 1:50으로 2％ DMSO에 희석시키고, 연속하여 2％ DMSO에 1:5로 희석시켰다. 화합물을 200 μl 배양액 당 10 μl로 첨가하여, 최종 DMSO 농도 0.1％를 얻었다. 배양액을 37℃, 5％ CO₂에서 2 내지 3일 동안 인큐베이션시키고, 상청액을 ELISA (알앤디 시스템즈(R＆D Systems))에 의해 IL-2 및 MIP-3α에 대해 분석하였다. IL-2 및 MIP-3α 수준을 본원에 제공된 화합물의 일정량의 존재 하에 생생된 양으로 정규화시키고, EC₅₀을 꼭대기를 100％ 그리고 바닥을 0％로 제한하고, 기울기가 가변성인 비선형 회귀, s자 용량-반응 (그래프패드 프리즘 v3.02)을 사용하여 계산하였다.

5.48.3 세포 증식 검정

세포주 나말와(Namalwa), MUTZ-5 및 UT-7을 Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (독일 브라운슈바이크 소재)로부터 수득하였다. 세포주 KG-1을 미국 미생물보존센터(American Type Culture Collection) (미국 버지니아주 마나사스 소재)로부터 수득하였다. ³H-티미딘 혼입에 의해 나타나는 바와 같은 세포 증식을 다음과 같이 모든 세포주에서 측정하였다.

세포를 배지 내에 1웰 당 6000개 세포로 96-웰 플레이트에 놓았다. 세포를 72시간 동안 5％ CO₂의 가습화된 인큐베이터 내에서 37℃에서 최종 농도 약 0.25％의 DMSO 중 약 100, 10, 1, 0.1, 0.01, 0.001, 0.0001 및 0 μM의 화합물로 삼중으로 사전-처리하였다. 이어서, 1 마이크로퀴리의 ³H-티미딘 (애머샴(Amersham))을 각 웰에 첨가하고, 세포를 6시간 동안 5％ CO₂의 가습화된 인큐베이터 내에서 37℃에서 다시 인큐베이션시켰다. 세포를 세포 수집기 (톰텍(Tomtec))를 사용하여 유니필터(UniFilter) GF/C 필터 플레이트 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer)) 상에 수집하고, 플레이트를 밤새 건조시켰다. 마이크로신트(Microscint) 20 (패커드(Packard)) (25 μl/웰)을 첨가하고, 플레이트를 탑카운트(TopCount) NXT (패커드)로 분석하였다. 각각의 웰을 1분 동안 계수하였다. 세포 증식의 억제 백분율은 3회 모두를 평균하고, DMSO 대조군 (0％ 억제)으로 정규화시켜서 계산하였다. 각각의 화합물은 3회의 별도의 실험으로 각각의 세포주에서 시험하였다. 최종 IC₅₀은 꼭대기를 100％ 그리고 바닥을 0％로 제한하고, 기울기가 가변성인 비선형 회귀, s자 용량-반응 (그래프패드 프리즘 v3.02)을 사용하여 계산하였다.

5.48.4 면역침강법 및 이뮤노블랏(Immunoblot)

나말와 세포를 DMSO 또는 본원에 제공된 화합물 일정량으로 1시간 동안 처리한 후, 10 U/ml의 Epo (알앤디 시스템즈)로 30분 동안 자극시켰다. 세포 용해물을 제조하고, Epo 수용체 Ab로 면역침강시키거나, 또는 SDS-PAGE에 의해 즉시 분리하였다. 이뮤노블랏을 Akt, 포스포-Akt (Ser473 또는 Thr3O8), 포스포-Gab1 (Y627), Gab1, IRS2, 액틴 및 IRF-1 Abs로 나타내고, 이미지퀀트(ImageQuant) 소프트웨어 (몰리큘라 다이나믹스(Molecular Dynamics))를 사용하여 스톰(Storm) 860 영상화기로 분석하였다.

5.48.5 세포 주기 분석

세포를 DMSO 또는 본원에 제공된 화합물 일정량으로 밤새 처리하였다. 세포 주기를 위한 요오드화프로피듐 염색을 제조사의 프로토콜에 따라서 사이클테스트 플러스(CycleTEST PLUS) (벡튼 디킨슨(Becton Dickinson))를 사용하여 수행하였다. 염색 후에, 세포를 모드핏(ModFit) LT 소프트웨어 (벡튼 디킨슨)를 사용하여 팩스칼리버(FACSCalibur) 유세포 분석기에 의해 분석하였다.

5.48.6 세포자멸사 분석

세포를 DMSO 또는 본원에 제공된 화합물 일정량으로 다양한 시점에서 처리한 후, 아넥신-V 세척 완충액 (비디 바이오사이언시즈(BD Biosciences))으로 세척하였다. 세포를 아넥신-V 결합 단백질 및 요오드화프로피듐 (비디 바이오사이언시즈)과 함께 10분 동안 인큐베이션시켰다. 샘플을 유세포 분석기를 사용하여 분석하였다.

5.48.7 루시퍼라제 검정

나말와 세포를 제조사의 지시에 따라서 1×10⁶개 세포 당 4 μg의 AP1-루시퍼라제 (스트라타진(Stratagene)) 및 3 μl 리포펙타민 2000 (인비트로겐(Invitrogen)) 시약으로 트랜스펙션시켰다. 트랜스펙션 6시간 후에, 세포를 DMSO 또는 본원에 제공된 화합물 일정량으로 처리하였다. 루시퍼라제 활성을 루시퍼라제 용해 완충액 및 기질 (프로메가(Promega))을 사용하여 검정하고, 발광분석기 (터너 디자인스(Turner Designs))를 사용하여 측정하였다.

5.48.8 항-증식 검정

1일: 세포를 밤새 10％FBS RPMI (글루타민은 있고, 펜-스트립은 없음) 내에 50 ul/웰로 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 다음의 세포를 사용하였다.

결장직장암 세포: Colo 205 3200개 세포/웰; 양성 대조군 이리노테칸

췌장암 세포: BXPC-3 1200개 세포/웰; 양성 대조군 겜시타빈

전립선암 세포: PC3 1200개 세포/웰; 양성 대조군 도세탁셀

유방암 세포: MDA-MB-231 2400개 세포/웰; 양성 대조군 파클리탁셀

2일: 화합물을 연속하여 0.00001 μm에서 10μm까지 (또는 0.000001에서 1 μM까지) 50 μl/웰 (2×)로 희석시키고, 각각의 양성 대조군과 함께 이중으로 플레이트에 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션시켰다.

5일: 결과를 셀타이터(CellTiter) Glo 방법에 의해 검출하였다. 100 μl/웰의 셀타이터 Glo 시약을 플레이트에 첨가하고, 10분 동안 실온에서 인큐베이션시킨 후, 탑 카운터(Top Count) 판독기로 분석하였다. 각각의 화합물의 IC₅₀은 전형적으로는 둘 이상의 개별 실험의 결과를 근거로 하였다.

5.49 TNFα 억제

특정 화합물의 TNFα를 억제하는 능력을 상기 5.48.1 섹션에 기술된 것과 실질적으로 유사한 절차를 사용하여 측정하였다.

시험된 화합물에는 3-(7-아미노-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온; 3-(2,7-디메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온; 3-(2,8-디메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온; 3-(6,7-디메톡시-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온; 3-(7-플루오로-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온; 3-(7-클로로-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온; 3-(7-브로모-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온; 3-(8-브로모-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온; 3-(8-히드록시-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온; 3-(2-메틸-4-옥소-8-트리플루오로메틸-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온; 헵탄산 [3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-아미드; 시클로프로판카르복실산 [3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-아미드; 2-(4-클로로-페닐)-N-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-아세트아미드; 1-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-3-헥실-우레아; 1-(4-클로로-페닐)-3-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-우레아; 1-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-3-m-톨릴-우레아; 1-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-우레아; N-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-4-트리플루오로메틸-술파닐-벤즈아미드; 1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-3-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-우레아; 4-클로로-N-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-벤즈아미드; N-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; N-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-4-트리플루오로메톡시-벤즈아미드; 3,4-디클로로-N-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-5-일메틸]-벤즈아미드; 및 N-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드가 포함되었다. 상기 시험으로부터, 시험된 화합물의 IC₅₀ 값은 0.01 내지 25 μM의 범위임이 측정되었다.

5.50 IL-2 생성

특정 화합물의 IL-2의 생성을 자극하는 능력을 상기 5.48.2 섹션에 기술된 것과 실질적으로 유사한 절차를 사용하여 측정하였다.

시험된 화합물에는 3-(6-아미노-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온; 3-(7-아미노-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온; 3-(7-플루오로-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온; 3-(7-클로로-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온; 3-(7-브로모-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온; 3-(6-히드록시-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온; 1-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-3-헥실-우레아; 및 1-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-우레아가 포함되었다. 상기 시험으로부터, 시험된 화합물의 EC₅₀ 값은 0.1 내지 3.5 μM의 범위임이 측정되었다.

5.51 세포 증식

특정 화합물의 나말와 AG4 세포의 증식을 억제하는 능력을 상기 5.48.3 섹션에 기재된 것과 실질적으로 유사한 절차를 사용하여 측정하였다.

시험된 화합물에는 3-(6-아미노-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온; 3-(7-아미노-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온; 3-(7-플루오로-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온; 3-(7-클로로-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온; 3-(7-브로모-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온; 헵탄산 [3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-아미드; 2-(4-클로로-페닐)-N-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-아세트아미드; 1-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-3-헥실-우레아; 1-(4-클로로-페닐)-3-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-우레아; 1-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-3-m-톨릴-우레아; 1-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-우레아; N-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-4-트리플루오로메틸-술파닐-벤즈아미드; 1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-3-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-우레아; N-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; N-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-4-트리플루오로메톡시-벤즈아미드; 3,4-디클로로-N-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-5-일메틸]-벤즈아미드; 및 N-[3-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드가 포함되었다. 상기 시험으로부터, 시험된 화합물의 IC₅₀ 값은 0.01 내지 5.5 μM의 범위임이 측정되었다.

상기한 본 발명의 실시양태는 단지 예시를 위한 것이며, 당업자는 더이상의 일상적인 실험을 사용하지 않더라도, 특정 화합물, 물질 및 절차의 수많은 균등물을 인식하게 되거나, 또는 알아낼 수 있게 될 것이다. 그러한 모든 균등물은 본 발명의 범주에 속하는 것으로 간주되며, 첨부된 특허청구범위에 포함된다.

본원에서 언급한 모든 특허, 특허 출원 및 공보는 본원에 그 전체가 포함된다. 본 출원에서의 모든 참고문헌의 인용 또는 식별은 그러한 참고문헌이 본 발명에 대해 종래기술로서 이용가능하다는 것은 아니다. 본 발명의 전체 범주는 첨부된 특허청구범위를 참고하면 더 잘 이해된다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
[화학식 I]

상기 식에서,
R¹은 수소이고;
각각의 R², R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 할로, -(CH₂)_nOH, 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬, 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알콕시, 또는 -(CH₂)_nNHR^a이며, 여기서 R^a는
수소,
하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬,
-(CH₂)_n-(6 내지 10-원 아릴),
-C(O)-(CH₂)_n-(6 내지 10-원 아릴) 또는 -C(O)-(CH₂)_n-(6 내지 10-원 헤테로아릴) [여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, -SCF₃, (C₁-C₆)알킬 (상기 알킬 자체는 하나 이상의 할로로 임의로 치환됨), 또는 (C₁-C₆)알콕시 (상기 알콕시 자체는 하나 이상의 할로로 임의로 치환됨) 중 하나 이상으로 임의로 치환됨],
-C(O)-(C₁-C₈)알킬 [여기서 알킬은 하나 이상의 할로로 임의로 치환됨],
-C(O)-(CH₂)_n-(C₃-C₁₀-시클로알킬),
-C(O)-(CH₂)_n-NR^bR^c [여기서 R^b 및 R^c는 각각 독립적으로
수소,
하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬,
하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알콕시, 또는
할로, 자체가 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬, 또는 자체가 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알콕시 중 하나 이상으로 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴임],
-C(O)-(CH₂)_n-O-(C₁-C₆)알킬, 또는
-C(O)-(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-(6 내지 10-원 아릴)이거나; 또는
R¹ 내지 R⁴ 중 둘은 함께, 할로, 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬 및 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알콕시 중 하나 이상으로 임의로 치환된 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고;
R⁵는 수소, -(CH₂)_nOH, 페닐, -O-(C₁-C₆)알킬, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이고;
R⁶은 수소, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
제1항에 있어서, 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
[화학식 II]

상기 식에서,
R⁷은 수소, 할로, -(CH₂)_nOH, 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬, 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알콕시, 또는 -(CH₂)_nNHR^d이며, 여기서 R^d는
수소,
하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬,
-(CH₂)_n-(6 내지 10-원 아릴),
-C(O)-(CH₂)_n-(6 내지 10-원 아릴) 또는 -C(O)-(CH₂)_n-(6 내지 10-원 헤테로아릴) [여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, -SCF₃, 자체가 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬, 또는 자체가 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알콕시 중 하나 이상으로 임의로 치환됨],
-C(O)-(C₁-C₈)알킬 [여기서 알킬은 하나 이상의 할로로 임의로 치환됨],
-C(O)-(CH₂)_n-(C₃-C₁₀-시클로알킬),
-C(O)-(CH₂)_n-NR^eR^f [여기서 R^e 및 R^f는 각각 독립적으로
수소,
하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬,
하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알콕시, 또는
할로, 자체가 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬, 또는 자체가 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알콕시 중 하나 이상으로 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴임],
-C(O)-(CH₂)_n-O-(C₁-C₆)알킬, 또는
-C(O)-(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-(6 내지 10-원 아릴)이고;
R⁸은 수소, -(CH₂)_nOH, 페닐, -O-(C₁-C₆)알킬, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이고;
R⁹는 수소, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
제2항에 있어서, 하기 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
[화학식 III]

상기 식에서,
R¹⁰은 수소, 할로, -(CH₂)_nOH, 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알콕시이고;
R¹¹은 수소, -(CH₂)_nOH, 페닐, -O-(C₁-C₆)알킬, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이고;
R¹²는 수소, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
제3항에 있어서, R¹⁰이 할로겐, 메틸 또는 히드록실인 화합물.
제3항에 있어서, R¹¹이 수소 또는 메틸인 화합물.
제3항에 있어서, R¹²가 수소 또는 메틸인 화합물.
제3항에 있어서,

인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
제2항에 있어서, 하기 화학식 IV의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
[화학식 IV]

상기 식에서,
R^g는
수소,
하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬,
-(CH₂)_n-(6 내지 10-원 아릴),
-C(O)-(CH₂)_n-(6 내지 10-원 아릴) 또는 -C(O)-(CH₂)_n-(6 내지 10-원 헤테로아릴) [여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, -SCF₃, 자체가 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬, 또는 자체가 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알콕시 중 하나 이상으로 임의로 치환됨],
-C(O)-(C₁-C₈)알킬 [여기서 알킬은 하나 이상의 할로로 임의로 치환됨],
-C(O)-(CH₂)_n-(C₃-C₁₀-시클로알킬),
-C(O)-(CH₂)_n-NR^hRⁱ [여기서 R^h 및 Rⁱ는 각각 독립적으로
수소,
하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬,
하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알콕시, 또는
할로, 자체가 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬, 또는 자체가 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알콕시 중 하나 이상으로 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴임],
-C(O)-(CH₂)_n-O-(C₁-C₆)알킬, 또는
-C(O)-(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-(6 내지 10-원 아릴)이고;
R¹³은 수소, -(CH₂)_nOH, 페닐, -O-(C₁-C₆)알킬, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이고;
R¹⁴는 수소, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
제8항에 있어서, R^g가 수소인 화합물.
제8항에 있어서, R^g가 -C(O)-(C₁-C₆)알킬인 화합물.
제8항에 있어서, R^g가 메틸, 할로 및 (C₁-C₆)알킬 중 하나 이상으로 임의로 치환된 -C(O)-페닐인 화합물.
제8항에 있어서,

인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
제1항에 있어서, 하기 화학식 V의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
[화학식 V]

상기 식에서,
R¹⁵는 수소, 할로, -(CH₂)_nOH, 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬, 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알콕시, 또는 -(CH₂)_nNHR^j이며, 여기서 R^j는
수소,
하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬,
-(CH₂)_n-(6 내지 10-원 아릴),
-C(O)-(CH₂)_n-(6 내지 10-원 아릴) 또는 -C(O)-(CH₂)_n-(6 내지 10-원 헤테로아릴) [여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, -SCF₃, 자체가 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬, 또는 자체가 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알콕시 중 하나 이상으로 임의로 치환됨],
-C(O)-(C₁-C₈)알킬 [여기서 알킬은 하나 이상의 할로로 임의로 치환됨],
-C(O)-(CH₂)_n-(C₃-C₁₀-시클로알킬),
-C(O)-(CH₂)_n-NR^kR^l [여기서 R^k 및 R^l은 각각 독립적으로
수소,
하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬,
하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알콕시, 또는
할로, 자체가 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬, 또는 자체가 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알콕시 중 하나 이상으로 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴임],
-C(O)-(CH₂)_n-O-(C₁-C₆)알킬, 또는
-C(O)-(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-(6 내지 10-원 아릴)이고;
R¹⁶은 수소, -(CH₂)_nOH, 페닐, -O-(C₁-C₆)알킬, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이고;
R¹⁷은 수소, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
제13항에 있어서, R¹⁵가 할로겐 또는 메틸인 화합물.
제13항에 있어서, R¹⁵가 -(CH₂)_nNHR^j인 화합물.
제15항에 있어서, R^j가 수소 또는 -C(O)-O-(C₁-C₆)알킬인 화합물.
제13항에 있어서, R¹⁶이 수소 또는 메틸인 화합물.
제13항에 있어서, R¹⁷이 수소 또는 메틸인 화합물.
제13항에 있어서,

인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
제1항에 있어서, 하기 화학식 VI의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
[화학식 VI]

상기 식에서,
R¹⁸은 수소, 할로, -(CH₂)_nOH, 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬, 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알콕시, 또는 -(CH₂)_nNHR^m이며, 여기서 R^m은
수소,
하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬,
-(CH₂)_n-(6 내지 10-원 아릴),
-C(O)-(CH₂)_n-(6 내지 10-원 아릴) 또는 -C(O)-(CH₂)_n-(6 내지 10-원 헤테로아릴) [여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, -SCF₃, 자체가 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬, 또는 자체가 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알콕시 중 하나 이상으로 임의로 치환됨],
-C(O)-(C₁-C₈)알킬 [여기서 알킬은 하나 이상의 할로로 임의로 치환됨],
-C(O)-(CH₂)_n-(C₃-C₁₀-시클로알킬),
-C(O)-(CH₂)_n-NRⁿR^o [여기서 Rⁿ 및 R^o는 각각 독립적으로
수소,
하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬,
하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알콕시, 또는
할로, 자체가 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬, 또는 자체가 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알콕시 중 하나 이상으로 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴임],
-C(O)-(CH₂)_n-O-(C₁-C₆)알킬, 또는
-C(O)-(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-(6 내지 10-원 아릴)이고;
R¹⁹는 수소, -(CH₂)_nOH, 페닐, -O-(C₁-C₆)알킬, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이고;
R²⁰은 수소, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
제20항에 있어서, R¹⁸이 할로겐, 메틸, 히드록실 또는 -CF₃인 화합물.
제20항에 있어서, R¹⁹가 수소 또는 메틸인 화합물.
제20항에 있어서, R²⁰이 수소인 화합물.
제20항에 있어서,

인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
하기 화학식 VII의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
[화학식 VII]

상기 식에서,
R²¹은 수소이고;
R²², R²³ 및 R²⁴는 각각 독립적으로 할로, -(CH₂)_nOH, 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬, 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알콕시이거나; 또는
R²¹ 내지 R²⁴ 중 둘은 함께, 할로, 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬 및 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알콕시 중 하나 이상으로 임의로 치환된 5 내지 6-원 고리를 형성하고;
R²⁵는 수소, -(CH₂)_nOH, 페닐, -O-(C₁-C₆)알킬, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이고;
R²⁶은 수소, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
제25항에 있어서,

인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
제1항 내지 제3항, 제8항, 제13항, 제20항 및 제25항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 포함하는 제약 조성물.
제1항 내지 제3항, 제8항, 제13항, 제20항 및 제25항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암, 혈관신생과 연관된 장애, 통증, 황반 변성 또는 관련 증후군, 피부 질환, 폐 장애, 석면증-관련 장애, 기생충 질환, 면역결핍성 장애, CNS 장애, CNS 손상, 죽상경화증 또는 관련 장애, 수면장애 또는 관련 장애, 혈색소병증 또는 관련 장애, 또는 TNFα 관련 장애인 질환 또는 장애를 치료, 관리 또는 예방하는 방법.