JP2020532568A5 - - Google Patents
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なおさらなる態様は、細胞療法を提供する方法であって、本明細書で開示する細胞療法組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
互いに可逆的に架橋された複数の治療用タンパク質単量体を含み、動的光散乱によって測定されるサイズが直径30nm〜1000nmの間であるタンパク質クラスターと、
前記治療用タンパク質単量体上の求核性基と反応し、それによって前記治療用タンパク質単量体を架橋させて前記タンパク質クラスターにすることのできる、2つ、3つ、または4つの官能基をそれぞれが有し、それを必要とする対象に投与された後、生理的条件下で分解されて、前記タンパク質クラスターから前記治療用タンパク質単量体を放出する、複数の生分解性架橋剤と、
薬学的に許容される担体または賦形剤と、
必要に応じて、ポリカチオンであることが好ましい、前記タンパク質クラスター上の表面修飾と
を含む治療用組成物。
(項目2)
前記架橋剤が、A−B−Cの式を有し、Bは、任意であり、Aは、構造テンプレートを表し、Bは、ポリマースペーサーを表し、Cは、加水分解可能な連結と、求核性基と反応しうる官能基とを表す、項目1に記載の組成物。
(項目3)
Aが、ジオール、トリオール、テトラオール、ポリオール、ジチオール、トリチオール、テトラチオール、ポリチオール、ジアミン、トリアミン、テトラアミン、またはポリアミンから選択され、
Bが、ポリエチレングリコール、糖、ポリオール、ポリエーテル、ポリチオエーテル、ポリアミン、ポリエステル、アルカン、フェニル、またはアミノ酸から選択され、
Cが、式(Ia):
[式中、
LG 2 は、トリフレート、トシル、Cl、N−ヒドロキシスクシンイミド、およびイミダゾリドから選択される脱離基であり、
Y 2 は、OおよびSから選択され、
Xは、出現する毎に、O、S、およびNから独立に選択され、
Lは、任意であり、
が生分解性であるようなリンカーであり、
mは、1〜6から選択される整数、好ましくは、2である]
を有する、項目2に記載の組成物。
(項目4)
前記架橋剤が、式(I):
[式中、
LG 1 およびLG 2 は、それぞれ、トリフレート、トシル、Cl、N−ヒドロキシスクシンイミド、およびイミダゾリドから独立に選択される脱離基であり、
Y 1 およびY 2 は、OおよびSからそれぞれ独立に選択され、
Xは、出現する毎に、O、S、およびNから独立に選択され、
Lは、
が生分解性であるようなリンカーであり、
mは、出現する毎に、1〜6から選択される整数、好ましくは、2である]
を有する、項目1から3のいずれか一項に記載の組成物。
(項目5)
前記架橋剤が対称である、項目4に記載の組成物。
(項目6)
LG 1 およびLG 2 が、タンパク質、薬物、および/または粒子と反応しうる、項目4に記載の組成物。
(項目7)
LG 1 およびLG 2 が、両方ともイミダゾリドまたはN−ヒドロキシスクシンイミドである、項目4から6のいずれか一項に記載の組成物。
(項目8)
が加水分解可能である、項目4から7のいずれか一項に記載の組成物。
(項目9)
Lが、
(a) −(CH 2 ) n −[式中、nは、0〜5から選択される整数である]、
(b)
[式中、nは、0〜5から選択される整数である]、または
(c)
[式中、Xは、出現する毎に、O、S、およびNから独立に選択される]
から選択される、項目4から8のいずれか一項に記載の組成物。
(項目10)
前記架橋剤が、式(II):
[式中、
X 1 およびX 2 は、トリフレート、トシル、Cl、N−ヒドロキシスクシンイミド、およびイミダゾリドからそれぞれ独立に選択され、
A 1 およびA 3 は、それぞれ独立に、−(CR 1 R 2 ) n −であり、
A 2 は、−(CR 1 R 2 ) m −であり、
Y 1 およびY 2 は、NR 3 、O、およびSからそれぞれ独立に選択され、
R 1 およびR 2 は、出現する毎に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C 1〜12 アルキル、C 2〜12 アルケニル、C 3〜12 シクロアルキル、C 2〜12 ヘテロシクリル;1つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、C 1〜6 アルキル、および/またはC 1〜6 アルコキシルで必要に応じて置換されているC 6〜12 アリール;および1つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、C 1〜6 アルキル、および/またはC 1〜6 アルコキシルで必要に応じて置換されているC 4〜12 ヘテロアリールから独立に選択され、
R 3 は、水素、C 1〜12 アルキル、C 2〜12 アルケニル、C 3〜12 シクロアルキル、C 2〜12 ヘテロシクリル;1つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、C 1〜6 アルキル、および/またはC 1〜6 アルコキシルで必要に応じて置換されているC 6〜12 アリール;および1つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、C 1〜6 アルキル、および/またはC 1〜6 アルコキシルで必要に応じて置換されているC 4〜12 ヘテロアリールから選択され、
nは、出現する毎に、1〜12から独立に選択される整数であり、
mは、0〜12から選択される整数である]
を有する、項目1から3のいずれか一項に記載の組成物。
(項目11)
前記架橋剤が対称である、項目10に記載の組成物。
(項目12)
X 1 およびX 2 が、それぞれ、タンパク質、薬物、および/または粒子と反応しうる脱離基である、項目10または11に記載の組成物。
(項目13)
X 1 およびX 2 が、両方ともイミダゾリドまたはN−ヒドロキシスクシンイミドである、項目12に記載の組成物。
(項目14)
R 1 およびR 2 が、両方とも水素である、項目10または11に記載の組成物。
(項目15)
A 1 およびA 3 が、両方とも−(CH 2 ) 2 −である、項目14に記載の組成物。
(項目16)
A 2 が−(CH 2 ) 2 −である、項目10、11、13、および15のいずれか一項に記載の組成物。
(項目17)
Y 1 およびY 2 が、両方ともOである、項目10から16のいずれか一項に記載の組成物。
(項目18)
前記架橋剤が
である、項目17に記載の組成物。
(項目19)
A 2 が結合である、項目10、11、13、および15のいずれか一項に記載の組成物。
(項目20)
Y 1 およびY 2 が、両方ともNHである、項目19に記載の組成物。
(項目21)
前記架橋剤が
である、項目20に記載の組成物。
(項目22)
前記タンパク質クラスターの形成を最適化する薬剤をさらに含む、前記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目23)
前記薬剤が、未反応タンパク質を減らすことにより、前記薬剤なしの組成物に比べて前記タンパク質クラスター形成の収量を増大させる、項目22に記載の組成物。
(項目24)
前記薬剤が、サイズが1000nmより大きいクラスターの形成を減らすことにより、前記薬剤なしの組成物に比べて前記タンパク質クラスター形成の収量を増大させる、項目22に記載の組成物。
(項目25)
前記治療用タンパク質単量体が、1種または複数のサイトカイン分子および/または1種または複数の共刺激性分子を含み、
(iii)前記1種または複数のサイトカイン分子は、IL15、IL2、IL7、IL10、IL12、IL18、IL21、IL−23、IL−4、IL1アルファ、IL1ベータ、IL−5、IFNガンマ、TNFa、IFNアルファ、IFNベータ、GM−CSF、またはGCSFから選択され、
(iv)前記1種または複数の共刺激性分子は、CD137、OX40、CD28、GITR、VISTA、抗CD40、またはCD3から選択される、
前記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目26)
項目1から25のいずれか一項に記載の組成物を調製する方法であって、前記タンパク質クラスターを形成するために、前記複数の治療用タンパク質単量体を前記複数の架橋剤と反応させることを含む方法。
(項目27)
前記の反応させるステップが、約5℃〜約40℃の間の温度で実施される、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記反応させるステップが、約1分間〜約8時間実施される、項目26または27に記載の方法。
(項目29)
前記タンパク質クラスターに前記表面修飾を提供することをさらに含む、項目26から28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
前記タンパク質クラスターを精製することをさらに含む、項目26から29のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
細胞療法組成物を調製する方法であって、
項目1から25のいずれか一項に記載の組成物を提供することと、
前記タンパク質クラスターを、T細胞やNK細胞などの有核細胞と共に、好ましくは約30〜60分間インキュベートすることとを含む方法。
(項目32)
T細胞やNK細胞などの有核細胞と会合された、項目1から25のいずれか一項に記載の組成物を含む細胞療法組成物。
(項目33)
細胞療法を提供する方法であって、項目32に記載の細胞療法組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
互いに可逆的に架橋された複数の治療用タンパク質単量体を含み、動的光散乱によって測定されるサイズが直径30nm〜1000nmの間であるタンパク質クラスターと、
前記治療用タンパク質単量体上の求核性基と反応し、それによって前記治療用タンパク質単量体を架橋させて前記タンパク質クラスターにすることのできる、2つ、3つ、または4つの官能基をそれぞれが有し、それを必要とする対象に投与された後、生理的条件下で分解されて、前記タンパク質クラスターから前記治療用タンパク質単量体を放出する、複数の生分解性架橋剤と、
薬学的に許容される担体または賦形剤と、
必要に応じて、ポリカチオンであることが好ましい、前記タンパク質クラスター上の表面修飾と
を含む治療用組成物。
(項目2)
前記架橋剤が、A−B−Cの式を有し、Bは、任意であり、Aは、構造テンプレートを表し、Bは、ポリマースペーサーを表し、Cは、加水分解可能な連結と、求核性基と反応しうる官能基とを表す、項目1に記載の組成物。
(項目3)
Aが、ジオール、トリオール、テトラオール、ポリオール、ジチオール、トリチオール、テトラチオール、ポリチオール、ジアミン、トリアミン、テトラアミン、またはポリアミンから選択され、
Bが、ポリエチレングリコール、糖、ポリオール、ポリエーテル、ポリチオエーテル、ポリアミン、ポリエステル、アルカン、フェニル、またはアミノ酸から選択され、
Cが、式(Ia):
[式中、
LG 2 は、トリフレート、トシル、Cl、N−ヒドロキシスクシンイミド、およびイミダゾリドから選択される脱離基であり、
Y 2 は、OおよびSから選択され、
Xは、出現する毎に、O、S、およびNから独立に選択され、
Lは、任意であり、
が生分解性であるようなリンカーであり、
mは、1〜6から選択される整数、好ましくは、2である]
を有する、項目2に記載の組成物。
(項目4)
前記架橋剤が、式(I):
[式中、
LG 1 およびLG 2 は、それぞれ、トリフレート、トシル、Cl、N−ヒドロキシスクシンイミド、およびイミダゾリドから独立に選択される脱離基であり、
Y 1 およびY 2 は、OおよびSからそれぞれ独立に選択され、
Xは、出現する毎に、O、S、およびNから独立に選択され、
Lは、
が生分解性であるようなリンカーであり、
mは、出現する毎に、1〜6から選択される整数、好ましくは、2である]
を有する、項目1から3のいずれか一項に記載の組成物。
(項目5)
前記架橋剤が対称である、項目4に記載の組成物。
(項目6)
LG 1 およびLG 2 が、タンパク質、薬物、および/または粒子と反応しうる、項目4に記載の組成物。
(項目7)
LG 1 およびLG 2 が、両方ともイミダゾリドまたはN−ヒドロキシスクシンイミドである、項目4から6のいずれか一項に記載の組成物。
(項目8)
が加水分解可能である、項目4から7のいずれか一項に記載の組成物。
(項目9)
Lが、
(a) −(CH 2 ) n −[式中、nは、0〜5から選択される整数である]、
(b)
[式中、nは、0〜5から選択される整数である]、または
(c)
[式中、Xは、出現する毎に、O、S、およびNから独立に選択される]
から選択される、項目4から8のいずれか一項に記載の組成物。
(項目10)
前記架橋剤が、式(II):
[式中、
X 1 およびX 2 は、トリフレート、トシル、Cl、N−ヒドロキシスクシンイミド、およびイミダゾリドからそれぞれ独立に選択され、
A 1 およびA 3 は、それぞれ独立に、−(CR 1 R 2 ) n −であり、
A 2 は、−(CR 1 R 2 ) m −であり、
Y 1 およびY 2 は、NR 3 、O、およびSからそれぞれ独立に選択され、
R 1 およびR 2 は、出現する毎に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C 1〜12 アルキル、C 2〜12 アルケニル、C 3〜12 シクロアルキル、C 2〜12 ヘテロシクリル;1つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、C 1〜6 アルキル、および/またはC 1〜6 アルコキシルで必要に応じて置換されているC 6〜12 アリール;および1つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、C 1〜6 アルキル、および/またはC 1〜6 アルコキシルで必要に応じて置換されているC 4〜12 ヘテロアリールから独立に選択され、
R 3 は、水素、C 1〜12 アルキル、C 2〜12 アルケニル、C 3〜12 シクロアルキル、C 2〜12 ヘテロシクリル;1つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、C 1〜6 アルキル、および/またはC 1〜6 アルコキシルで必要に応じて置換されているC 6〜12 アリール;および1つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、C 1〜6 アルキル、および/またはC 1〜6 アルコキシルで必要に応じて置換されているC 4〜12 ヘテロアリールから選択され、
nは、出現する毎に、1〜12から独立に選択される整数であり、
mは、0〜12から選択される整数である]
を有する、項目1から3のいずれか一項に記載の組成物。
(項目11)
前記架橋剤が対称である、項目10に記載の組成物。
(項目12)
X 1 およびX 2 が、それぞれ、タンパク質、薬物、および/または粒子と反応しうる脱離基である、項目10または11に記載の組成物。
(項目13)
X 1 およびX 2 が、両方ともイミダゾリドまたはN−ヒドロキシスクシンイミドである、項目12に記載の組成物。
(項目14)
R 1 およびR 2 が、両方とも水素である、項目10または11に記載の組成物。
(項目15)
A 1 およびA 3 が、両方とも−(CH 2 ) 2 −である、項目14に記載の組成物。
(項目16)
A 2 が−(CH 2 ) 2 −である、項目10、11、13、および15のいずれか一項に記載の組成物。
(項目17)
Y 1 およびY 2 が、両方ともOである、項目10から16のいずれか一項に記載の組成物。
(項目18)
前記架橋剤が
である、項目17に記載の組成物。
(項目19)
A 2 が結合である、項目10、11、13、および15のいずれか一項に記載の組成物。
(項目20)
Y 1 およびY 2 が、両方ともNHである、項目19に記載の組成物。
(項目21)
前記架橋剤が
である、項目20に記載の組成物。
(項目22)
前記タンパク質クラスターの形成を最適化する薬剤をさらに含む、前記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目23)
前記薬剤が、未反応タンパク質を減らすことにより、前記薬剤なしの組成物に比べて前記タンパク質クラスター形成の収量を増大させる、項目22に記載の組成物。
(項目24)
前記薬剤が、サイズが1000nmより大きいクラスターの形成を減らすことにより、前記薬剤なしの組成物に比べて前記タンパク質クラスター形成の収量を増大させる、項目22に記載の組成物。
(項目25)
前記治療用タンパク質単量体が、1種または複数のサイトカイン分子および/または1種または複数の共刺激性分子を含み、
(iii)前記1種または複数のサイトカイン分子は、IL15、IL2、IL7、IL10、IL12、IL18、IL21、IL−23、IL−4、IL1アルファ、IL1ベータ、IL−5、IFNガンマ、TNFa、IFNアルファ、IFNベータ、GM−CSF、またはGCSFから選択され、
(iv)前記1種または複数の共刺激性分子は、CD137、OX40、CD28、GITR、VISTA、抗CD40、またはCD3から選択される、
前記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目26)
項目1から25のいずれか一項に記載の組成物を調製する方法であって、前記タンパク質クラスターを形成するために、前記複数の治療用タンパク質単量体を前記複数の架橋剤と反応させることを含む方法。
(項目27)
前記の反応させるステップが、約5℃〜約40℃の間の温度で実施される、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記反応させるステップが、約1分間〜約8時間実施される、項目26または27に記載の方法。
(項目29)
前記タンパク質クラスターに前記表面修飾を提供することをさらに含む、項目26から28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
前記タンパク質クラスターを精製することをさらに含む、項目26から29のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
細胞療法組成物を調製する方法であって、
項目1から25のいずれか一項に記載の組成物を提供することと、
前記タンパク質クラスターを、T細胞やNK細胞などの有核細胞と共に、好ましくは約30〜60分間インキュベートすることとを含む方法。
(項目32)
T細胞やNK細胞などの有核細胞と会合された、項目1から25のいずれか一項に記載の組成物を含む細胞療法組成物。
(項目33)
細胞療法を提供する方法であって、項目32に記載の細胞療法組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
Claims (18)
- 互いに可逆的に架橋された複数の治療用タンパク質単量体を含み、動的光散乱によって測定されるサイズが直径30nm〜1000nmの間であるタンパク質クラスターであって、前記タンパク質クラスターは、前記治療用タンパク質単量体上の求核性基と反応し、それによって前記治療用タンパク質単量体を架橋させて前記タンパク質クラスターを生成することのできる、2つ、3つ、または4つの官能基をそれぞれが有し、それを必要とする対象に投与された後、生理的条件下で分解されて、前記タンパク質クラスターから前記治療用タンパク質単量体を放出する、複数の生分解性架橋剤と前記治療用タンパク質単量体を反応させることによって入手されうる、タンパク質クラスターと、
薬学的に許容される担体または賦形剤と、
必要に応じて、ポリカチオンであることが好ましい、前記タンパク質クラスター上の表面修飾と
を含む治療用組成物であって、
ただし、前記生分解性架橋剤が、前記治療用タンパク質単量体上の求核性基と反応しうる2つの官能基をそれぞれ有する場合、それぞれの架橋剤は、式(I)または式(II)の式を有する、治療用組成物:
[式中、
LG 1 およびLG 2 は、それぞれ、トリフレート、トシル、Cl、N−ヒドロキシスクシンイミド、およびイミダゾリドから独立に選択される脱離基であり、
Y 1 およびY 2 は、OおよびSからそれぞれ独立に選択され、
Xは、出現する毎に、O、S、およびNHから独立に選択され、
Lは、
が生分解性であるようなリンカーであり、
mは、出現する毎に、1〜6から選択される整数、好ましくは、2である];あるいは
[式中、
X 1 およびX 2 は、トリフレート、トシル、およびN−ヒドロキシスクシンイミドからそれぞれ独立に選択され、
A 1 およびA 3 は、それぞれ独立に、−(CR 1 R 2 ) n −であり、
A 2 は、−(CR 1 R 2 ) m −であり、
Y 1 およびY 2 は、NR 3 、O、およびSからそれぞれ独立に選択され、
R 1 およびR 2 は、出現する毎に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C 1〜12 アルキル、C 2〜12 アルケニル、C 3〜12 シクロアルキル、C 2〜12 ヘテロシクリル;1つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、C 1〜6 アルキル、および/またはC 1〜6 アルコキシルで必要に応じて置換されているC 6〜12 アリール;および1つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、C 1〜6 アルキル、および/またはC 1〜6 アルコキシルで必要に応じて置換されているC 4〜12 ヘテロアリールから独立に選択され、
R 3 は、水素、C 1〜12 アルキル、C 2〜12 アルケニル、C 3〜12 シクロアルキル、C 2〜12 ヘテロシクリル;1つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、C 1〜6 アルキル、および/またはC 1〜6 アルコキシルで必要に応じて置換されているC 6〜12 アリール;および1つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、C 1〜6 アルキル、および/またはC 1〜6 アルコキシルで必要に応じて置換されているC 4〜12 ヘテロアリールから選択され、
nは、出現する毎に、1〜12から独立に選択される整数であり、
mは、0〜12から選択される整数である]。 - 前記架橋剤が対称である、請求項1に記載の治療用組成物。
- 式(II)において、
(i)X1およびX2が、それぞれ、タンパク質、薬物、および/または粒子と反応しうる脱離基であり、必要に応じて、X 1 およびX 2 が、両方ともN−ヒドロキシスクシンイミドである、
(ii)R 1 およびR 2 が、両方とも水素であり、必要に応じてA 1 およびA 3 が、両方とも−(CH 2 ) 2 −である、
(iii)A 2 が−(CH 2 ) 2 −である、ならびに/あるいは
(iv)Y 1 およびY 2 が、両方ともOである、請求項1または2に記載の治療用組成物。 - A2が結合であり、必要に応じてY 1 およびY 2 が、両方ともNHである、請求項1または2に記載の治療用組成物。
- 前記架橋剤が、A−B−Cの式を有し、Bは、任意であり、Aは、構造テンプレートを表し、Bは、ポリマースペーサーを表し、Cは、加水分解可能な連結と、求核性基と反応しうる官能基とを表し、必要に応じてAが、ジオール、トリオール、テトラオール、ポリオール、ジチオール、トリチオール、テトラチオール、ポリチオール、ジアミン、トリアミン、テトラアミン、またはポリアミンから選択され、
Bが、ポリエチレングリコール、糖、ポリオール、ポリエーテル、ポリチオエーテル、ポリアミン、ポリエステル、アルカン、フェニル、またはアミノ酸から選択され、
Cが、式(Ia):
[式中、
LG 2 は、トリフレート、トシル、Cl、N−ヒドロキシスクシンイミド、およびイミダゾリドから選択される脱離基であり、
Y 2 は、OおよびSから選択され、
Xは、出現する毎に、O、S、およびNHから独立に選択され、
Lは、任意であり、
が生分解性であるようなリンカーであり、
mは、1〜6から選択される整数、好ましくは、2である]
を有する、請求項1に記載の治療用組成物。 - 前記タンパク質クラスターの形成を最適化する薬剤をさらに含み、必要に応じて前記薬剤が、(i)前記薬剤なしの組成物に比べて、未反応タンパク質を減らすことにより、または(ii)前記薬剤なしの組成物に比べて、サイズが1000nmより大きいクラスターの形成を減らすことにより、前記タンパク質クラスター形成の収量を増大させる、請求項1から8のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 前記治療用タンパク質単量体が、1種または複数のサイトカイン分子および/または1種または複数の共刺激性分子を含み、
(i)前記1種または複数のサイトカイン分子は、IL15、IL2、IL7、IL10、IL12、IL18、IL21、IL−23、IL−4、IL1アルファ、IL1ベータ、IL−5、IFNガンマ、TNFa、IFNアルファ、IFNベータ、GM−CSF、またはGCSFから選択され、
(ii)前記1種または複数の共刺激性分子は、CD137、OX40、CD28、GITR、VISTA、抗CD40、またはCD3から選択される、
請求項1から9のいずれか一項に記載の治療用組成物。 - 前記治療用タンパク質単量体が、IL−15と、IL−15受容体アルファの細胞外IL−15結合ドメインとを含む、請求項10に記載の治療用組成物。
- 前記治療用タンパク質単量体が、IL−15と、Fcに融合された可溶性IL−15受容体アルファドメインとを含む、請求項10に記載の治療用組成物。
- タンパク質クラスターを含む治療用組成物を調製する方法であって、動的光散乱によって測定されるサイズが直径30nm〜1000nmの間である前記タンパク質クラスターを形成するために、複数の治療用タンパク質単量体を複数の生分解性架橋剤と反応させることを含み、
前記架橋剤は、前記治療用タンパク質単量体上の求核性基と反応しうる2つ、3つ、または4つの官能基をそれぞれが有し、前記架橋剤は、それを必要とする対象に投与された後、生理的条件下で分解されて、前記タンパク質クラスターから前記治療用タンパク質単量体を放出し、
ただし、前記架橋剤が、前記治療用タンパク質単量体上の求核性基と反応しうる2つの官能基をそれぞれ有する場合、それぞれの架橋剤は、式(I)または式(II)の式を有する、方法:
[式中、
LG 1 およびLG 2 は、それぞれ、トリフレート、トシル、Cl、N−ヒドロキシスクシンイミド、およびイミダゾリドから独立に選択される脱離基であり、
Y 1 およびY 2 は、OおよびSからそれぞれ独立に選択され、
Xは、出現する毎に、O、S、およびNHから独立に選択され、
Lは、
が生分解性であるようなリンカーであり、
mは、出現する毎に、1〜6から選択される整数、好ましくは、2である];あるいは
[式中、
X 1 およびX 2 は、トリフレート、トシル、およびN−ヒドロキシスクシンイミドからそれぞれ独立に選択され、
A 1 およびA 3 は、それぞれ独立に、−(CR 1 R 2 ) n −であり、
A 2 は、−(CR 1 R 2 ) m −であり、
Y 1 およびY 2 は、NR 3 、O、およびSからそれぞれ独立に選択され、
R 1 およびR 2 は、出現する毎に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C 1〜12 アルキル、C 2〜12 アルケニル、C 3〜12 シクロアルキル、C 2〜12 ヘテロシクリル;1つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、C 1〜6 アルキル、および/またはC 1〜6 アルコキシルで必要に応じて置換されているC 6〜12 アリール;および1つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、C 1〜6 アルキル、および/またはC 1〜6 アルコキシルで必要に応じて置換されているC 4〜12 ヘテロアリールから独立に選択され、
R 3 は、水素、C 1〜12 アルキル、C 2〜12 アルケニル、C 3〜12 シクロアルキル、C 2〜12 ヘテロシクリル;1つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、C 1〜6 アルキル、および/またはC 1〜6 アルコキシルで必要に応じて置換されているC 6〜12 アリール;および1つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、C 1〜6 アルキル、および/またはC 1〜6 アルコキシルで必要に応じて置換されているC 4〜12 ヘテロアリールから選択され、
nは、出現する毎に、1〜12から独立に選択される整数であり、
mは、0〜12から選択される整数である]
方法。 - (i)前記の反応させるステップが、約5℃〜約40℃の間の温度で実施される、
(ii)前記反応させるステップが、約1分間〜約8時間実施される、
(iii)前記方法が、前記タンパク質クラスターに前記表面修飾を提供することをさらに含む、ならびに/あるいは
(iv)前記方法が、前記タンパク質クラスターを精製することをさらに含む、
請求項13に記載の方法。 - 細胞療法組成物を調製する方法であって、
請求項1から12のいずれか一項に記載の治療用組成物を提供することと、
前記タンパク質クラスターを、有核細胞と共に、好ましくは約30〜60分間インキュベートすることとを含み、必要に応じて前記有核細胞が、T細胞またはNK細胞である、方法。 - 有核細胞と会合された、請求項1から12のいずれか一項に記載の治療用組成物を含む細胞療法組成物であって、必要に応じて前記有核細胞が、T細胞またはNK細胞である、細胞療法組成物。
- 細胞療法において使用するための請求項16に記載の細胞療法組成物であって、前記細胞療法が、前記細胞療法組成物を、それを必要とする対象に投与することを含むことを特徴とする、細胞療法組成物。
- 本願明細書中に記載の発明。
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