JP2020530307A5 - - Google Patents
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Description
本明細書は以下の発明の開示を包含する。
［１］野生型アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ヌクレオチド配列と比較して、ＶＰ１領域に第１の突然変異、およびＶＰ３領域に第２の突然変異を含むＡＡＶキャプシドヌクレオチド配列を含む単離された天然に存在しない核酸であって、前記単離された天然に存在しない核酸は、複数の細胞と接触すると、野生型ＡＡＶ核酸、または同等の複数の細胞における前記キャプシドタンパク質のＶＰ領域における単一の突然変異を有するＡＡＶヌクレオチド配列と比較して、前記複数の細胞におけるトランスフェクションまたは形質導入後の導入遺伝子の発現が増加している核酸。
［２］野生型アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ヌクレオチド配列と比較して、ＶＰ１領域に第１の突然変異、およびＶＰ２領域に第２の突然変異を含むＡＡＶキャプシドヌクレオチド配列を含む単離された天然に存在しない核酸であって、前記単離された天然に存在しない核酸は、複数の細胞と接触すると、野生型ＡＡＶ核酸、または同等の複数の細胞における前記キャプシドタンパク質のＶＰ領域における単一の突然変異を有するＡＡＶヌクレオチド配列と比較して、前記複数の細胞におけるトランスフェクションまたは形質導入後の導入遺伝子の発現が増加している核酸。
［３］前記ＡＡＶヌクレオチド配列が、血清型ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、およびそれらの任意の組み合わせのものである、［１］または［２］に記載の核酸。
［４］前記ＡＡＶヌクレオチド配列がＡＡＶ６血清型のものである、［３］に記載の核酸。
［５］前記単離された天然に存在しない核酸が、ＤＮＡまたはＲＮＡの少なくとも１つである、［１］〜［４］のいずれかに記載の核酸。
［６］前記単離された天然に存在しない核酸がＤＮＡである、［５］に記載の核酸。
［７］前記第１の突然変異および前記第２の突然変異が、点突然変異、ミスセンス突然変異、ナンセンス突然変異、挿入、欠失、複製、フレームシフト、または反復伸長の少なくとも１つを含む、［１］〜［６］のいずれかに記載の核酸。
［８］前記第１の突然変異および前記第２の突然変異が点突然変異である、［７］に記載の核酸。
［９］前記第１の突然変異が、前記ＶＰ１領域内のフェニルアラニン（Ｆ）コード配列の突然変異である、［１］〜［８］のいずれかに記載の核酸。
［１０］前記第１の突然変異が、前記核酸によってコードされるポリペプチドの１２９位のＦコード配列にある、［９］に記載の核酸。
［１１］前記突然変異が、前記ポリペプチドの１２９位のＦから非極性脂肪族アミノ酸への突然変異をコードする、［１０］に記載の核酸。
［１２］前記非極性脂肪族アミノ酸が、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、およびバリン（Ｖ）から選択される、［１１］に記載の核酸。
［１３］前記非極性脂肪族アミノ酸がＬである、［１２］に記載の核酸。
［１４］前記第２の突然変異が、前記ポリペプチドのロイシン（Ｌ）コード配列にある、［１］および［３］〜［８］のいずれかに記載の核酸。
［１５］前記第２の突然変異が、前記核酸によってコードされる前記ポリペプチドの５８４位のＬコード配列にある、［１４］に記載の核酸。
［１６］前記第２の突然変異が、前記ポリペプチドの５８４位のＬから極性アミノ酸への突然変異をコードする、［１５］に記載の核酸。
［１７］前記極性アミノ酸が、アスパラギン（Ｎ）およびグルタミン（Ｑ）から選択される、［１６］に記載の核酸。
［１８］前記極性アミノ酸がＮである、［１７］に記載の核酸。
［１９］前記第２の突然変異が、５８４位のＬから正に帯電したアミノ酸への突然変異をコードする、［１４］〜［１８］のいずれかに記載の核酸。
［２０］前記正に帯電したアミノ酸がヒスチジン（Ｈ）である、［１９］に記載の核酸。
［２１］前記第２の突然変異が、前記ポリペプチドの５８４位のＬから負に帯電したアミノ酸への突然変異をコードする、［１４］〜［２０］のいずれかに記載の核酸。
［２２］前記負に帯電したアミノ酸が、アスパラギン酸（Ｄ）およびグルタミン酸（Ｅ）から選択される、［２１］に記載の核酸。
［２３］前記負に帯電したアミノ酸がＤである、［２２］に記載の核酸。
［２４］前記第２の突然変異が、前記ポリペプチドのバリン（Ｖ）コード配列にある、［１］および［３］〜［８］のいずれかに記載の核酸。
［２５］前記第２の突然変異が、前記核酸によってコードされる前記ポリペプチドの５９８位のＶコード配列にある、［２４］に記載の核酸。
［２６］前記第２の突然変異が、前記ポリペプチドの５９８位のＶから非極性脂肪族アミノ酸への突然変異をコードする、［２５］に記載の核酸。
［２７］前記非極性脂肪族アミノ酸が、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、およびバリン（Ｖ）から選択される、［２６］に記載の核酸。
［２８］前記非極性脂肪族アミノ酸がＬである、［２７］に記載の核酸。
［２９］前記非極性脂肪族アミノ酸がＩである、［２７］に記載の核酸。
［３０］前記第２の突然変異が、前記ポリペプチドのヒスチジン（Ｈ）コード領域にある、［１］および［３］〜［８］のいずれかに記載の核酸。
［３１］前記第２の突然変異が、前記ポリペプチドの６４２位のＨコード領域にある、［３０］に記載の核酸。
［３２］前記第２の突然変異が、前記ポリペプチドの６４２位のＨから極性アミノ酸をコードする、［３１］に記載の核酸。
［３３］前記極性アミノ酸が、アスパラギン（Ｎ）およびグルタミン（Ｑ）から選択される、［３２］に記載の核酸。
［３４］前記極性アミノ酸がＮである、［３３］に記載の核酸。
［３５］前記第１の突然変異が、前記第２の突然変異の前の核酸の芳香族アミノ酸コード配列にあり、前記第２の突然変異が、前記核酸によってコードされるポリペプチドの非極性脂肪族アミノ酸をコードする、［１］〜［３４］のいずれかに記載の核酸。
［３６］前記芳香族アミノ酸が、前記ＶＰ１領域によってコードされるＶＰ１ポリペプチドの１２９位にある、［３５］に記載の核酸。
［３７］前記第１の突然変異が、前記第２の突然変異の前の前記配列の位置でコードされるアミノ酸よりも疎水性が高いアミノ酸をコードする配列にある、［１］〜［３６］のいずれかに記載の核酸。
［３８］前記第２の突然変異が、正に帯電したアミノ酸から極性アミノ酸、負に帯電したアミノ酸から極性アミノ酸からなる群から選択される少なくとも１つの突然変異をコードする、［１］〜［３７］のいずれかに記載の核酸。
［３９］前記第２の突然変異が保存的突然変異をコードする、［１］〜［３８］のいずれかに記載の核酸。
［４０］前記保存的突然変異が、非極性脂肪族アミノ酸から非極性脂肪族アミノ酸、極性アミノ酸から極性アミノ酸、正に帯電したアミノ酸から正に帯電したアミノ酸、負に帯電したアミノ酸から負に帯電したアミノ酸、および芳香族アミノ酸から芳香族アミノ酸からなる群から選択される、［３９］に記載の核酸。
［４１］前記第１の突然変異が、前記第２の突然変異の前の前記配列の位置でコードされるアミノ酸よりも疎水性が低いアミノ酸をコードする配列にある、［１］〜［３６］のいずれかに記載の核酸。
［４２］前記第２の突然変異がＶＰ３領域にある場合、前記第２の突然変異が、ＨからＮ、ＤからＮ、ＤからＮ、ＶからＬ、およびＶからＩからなる群から選択される少なくとも１つの突然変異をコードする、［１］〜［４１］のいずれかに記載の核酸。
［４３］ＶＰ３領域における前記第２の突然変異が、前記ＡＡＶヌクレオチド配列によってコードされるＡＡＶポリペプチド配列の４１８、４６２、５８４、５９８、または６４２位で生じる、［４２］に記載の核酸。
［４４］前記単離された天然に存在しない核酸が、Ｆ１２９Ｌ、Ｈ６４２Ｎ、およびＤ４１８Ｎ突然変異の少なくとも１つをコードする、［１］〜［４３］のいずれかに記載の核酸。
［４５］前記単離された天然に存在しない核酸が、Ｆ１２９Ｌ、Ｈ６４２Ｎ、およびＬ５８４Ｎ突然変異の少なくとも１つをコードする、［１］〜［４３］のいずれかに記載の核酸。
［４６］前記単離された天然に存在しない核酸が、Ｆ１２９Ｌ、Ｈ４６２Ｎ、およびＶ５９８Ｌ突然変異の少なくとも１つをコードする、［１］〜［４３］のいずれかに記載の核酸。
［４７］前記単離された天然に存在しない核酸が、Ｆ１２９Ｌ、Ｈ４６２Ｎ、およびＶ５９８Ｉ突然変異の少なくとも１つをコードする、［１］〜［４３］のいずれかに記載の核酸。
［４８］前記複数の細胞が複数の初代細胞である、［１］〜［４７］のいずれかに記載の核酸。
［４９］前記単離された天然に存在しない核酸が、外因性受容体配列の少なくとも一部をコードする、［１］〜［４８］のいずれかに記載の核酸。
［５０］前記単離された天然に存在しない核酸が医薬組成物に製剤化される、［１］〜［４９］のいずれかに記載の核酸。
［５１］前記野生型ＡＡＶ核酸が、配列番号５５と少なくとも６０％の配列同一性を含む、［１］〜［５０］のいずれかに記載の核酸。
［５２］Ｆ１２９Ｌ、Ｈ６４２Ｎ、およびＤ４１８Ｎからなる群から選択される少なくとも２つの突然変異をコードする、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［５３］Ｆ１２９Ｌ、Ｈ６４２Ｎ、およびＤ５８４Ｎからなる群から選択される少なくとも２つの突然変異をコードする、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［５４］Ｆ１２９Ｌ、Ｈ４６２Ｎ、およびＶ５９８Ｌからなる群から選択される少なくとも２つの突然変異をコードする、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［５５］Ｆ１２９Ｌ、Ｈ６４２Ｎ、およびＶ５９８Ｉからなる群から選択される少なくとも２つの突然変異をコードする、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［５６］［５２］〜［５５］のいずれかに記載のアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列から生成された、単離および精製されたタンパク質。
［５７］配列番号１〜配列番号１９の核酸配列のいずれか１つと少なくとも６０％の配列同一性または類似性を含む、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシド核酸配列。
［５８］前記配列同一性が、約６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％から最大約１００％である、［５７］に記載の単離および精製されたＡＡＶ核酸配列。
［５９］ＶＰ１、ＶＰ２、およびＶＰ３配列を含むアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列を含む単離された天然に存在しない核酸であって、前記ＶＰ１、ＶＰ２、およびＶＰ３配列のうちの２つは第１のＡＡＶ血清型に由来し、前記ＶＰ１、ＶＰ２、およびＶＰ３配列の１つは第２のＡＡＶ血清型に由来し、前記単離された天然に存在しない核酸は、複数の細胞に導入すると、野生型ＡＡＶ核酸と比較して、トランスフェクションまたは形質導入後の導入遺伝子の発現の増加を付与する核酸。
［６０］前記第１のＡＡＶ血清型および前記第２のＡＡＶ血清型が、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、［５９］に記載の核酸。
［６１］前記第１のＡＡＶ血清型および前記第２のＡＡＶ血清型が、ＡＡＶ４およびＡＡＶ６、ＡＡＶ５およびＡＡＶ６、ＡＡＶ１１およびＡＡＶ６、ＡＡＶ１２およびＡＡＶ６、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、［５９］または［６０］に記載の核酸。
［６２］前記単離された天然に存在しない核酸が、ＤＮＡまたはＲＮＡの少なくとも１つである、［５９］〜［６１］のいずれかに記載の核酸。
［６３］前記単離された天然に存在しない核酸がＤＮＡである、［６２］に記載の核酸。
［６４］前記細胞が初代細胞、不死化細胞、または組換え細胞である、［５９］〜［６３］のいずれかに記載の核酸。
［６５］前記導入遺伝子が外因性受容体配列の少なくとも一部をコードする、［５９］〜［６４］のいずれかに記載の核酸。
［６６］前記単離された天然に存在しない核酸が医薬組成物に製剤化される、［５９］〜［６５］のいずれかに記載の核酸。
［６７］前記ＶＰ１、ＶＰ２、およびＶＰ３領域が、キャプシドの少なくとも一部の中に含まれる、［５９］〜［６６］のいずれかに記載の核酸。
［６８］配列番号１９５〜配列番号２１３のアミノ酸配列のいずれか１つと少なくとも６０％の配列同一性または類似性を含む、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシド核酸配列。
［６９］前記配列同一性が、約６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％から最大約１００％である、［６８］に記載の単離および精製されたＡＡＶ核酸配列。
［７０］［１］〜［６７］のいずれかに記載の単離および精製されたＡＡＶ核酸配列で細胞をトランスフェクトすることにより生成された、操作された細胞。
［７１］［７０］に記載の操作された細胞から単離された複数のアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）粒子。
［７２］単位剤形で［７１］に記載のアデノ随伴ウイルス粒子を含む組成物。
［７３］前記組成物が凍結保存されている、［７２］に記載の組成物。
［７４］［７２］または［７３］に記載の組成物を含む容器。
［７５］複数の細胞を［７１］に記載の複数のアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）粒子と接触させるステップを含む、操作された細胞を作製する方法。
［７６］前記複数の細胞が哺乳動物細胞である、［７５］に記載の方法。
［７７］前記哺乳動物細胞がヒト細胞である、［７６］に記載の方法。
［７８］前記ヒト細胞がリンパ球である、［７７］に記載の方法。
［７９］前記細胞が、前記複数のＡＡＶ粒子との前記接触の前に刺激される、［７５］〜［７８］のいずれかに記載の方法。
［８０］前記刺激が、抗ＣＤ３、抗ＣＤ２８、およびインターロイキンの少なくとも１つで実施される、［７９］に記載の方法。
［８１］前記接触が、前記刺激の前、後、または同時に実施される、［７９］または［８０］に記載の方法。
［８２］前記複数の細胞と前記複数のＡＡＶ粒子との前記接触が、前記刺激の後に実施される、［８１］に記載の方法。
［８３］前記刺激が、前記複数の細胞と前記複数のＡＡＶ粒子との前記接触の４日前から２４時間前に実施される、［７９］〜［８２］のいずれかに記載の方法。
［８４］前記刺激が、前記複数の細胞と前記複数のＡＡＶ粒子との前記接触の３日前に実施される、［８３］に記載の方法。
［８５］前記複数の細胞のゲノムにゲノム破壊を導入するステップをさらに含む、［７５］〜［８４］のいずれかに記載の方法。
［８６］前記ゲノム破壊が、クラスター化規則的間隔短鎖回文リピート（ＣＲＩＳＰＲ）システムを含む、［８５］に記載の方法。
［８７］前記ゲノム破壊が、前記複数の細胞と前記複数のＡＡＶ粒子との前記接触の前に実施される、［８５］または［８６］に記載の方法。
［８８］前記操作された細胞を拡大させるステップをさらに含む、［７５］〜［８７］のいずれかに記載の方法。
［８９］それを必要とする対象に、単位剤形で前記操作された細胞を投与するステップをさらに含む、［７５］〜［８８］のいずれかに記載の方法。
［９０］前記投与が注入である、［８９］に記載の方法。
［９１］前記操作された細胞の前記投与が、それを必要とする前記対象の疾患または状態を少なくとも部分的に改善する、［８９］または［９０］に記載の方法。
［９２］前記疾患または状態が癌を含む、［９１］に記載の方法。
［９３］前記改善が、コンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャンにより測定した場合、少なくとも約３０％の前記癌の減少を含む、［９１］または［９２］に記載の方法。
［９４］前記改善が、コンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャンにより測定した場合、腫瘍病変の径のベースライン測定で１０％未満の変化により測定される腫瘍サイズの安定化を含む、［９１］または［９２］に記載の方法。
［９５］複数の操作されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）粒子をスクリーニングする方法であって、
ａ．突然変異または外因性ＡＡＶゲノムの少なくとも１つをアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列のゲノムに導入して、操作されたＡＡＶ粒子を形成するステップ；
ｂ．ａからの複数の前記操作されたＡＡＶ粒子を複数の細胞ゲノムに導入するステップ；および
ｃ．前記複数の細胞ゲノム中の前記複数のＡＡＶ粒子によってコードされる導入遺伝子の発現レベルを定量化するステップであって、前記発現レベルは、ａからの異なる突然変異または外因性ＡＡＶゲノムを導入した第２のＡＡＶ粒子から得られる第２の発現レベルと比較されるステップ
を含む方法。
［９６］前記突然変異が、点突然変異、ミスセンス突然変異、ナンセンス突然変異、挿入、欠失、複製、フレームシフト、または反復伸長の少なくとも１つを含む、［９５］に記載の方法。
［９７］前記突然変異が点突然変異を含む、［９６］に記載の方法。
［９８］前記アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列のゲノムが血清型ＡＡＶ６のものである、［９５］〜［９７］のいずれかに記載の方法。
［９９］前記外因性ＡＡＶゲノムが、血清型ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、またはＡＡＶ１２のものである、［９５］〜［９８］のいずれかに記載の方法。
［１００］前記外因性ＡＡＶゲノムがＡＡＶ４である、［９９］に記載の方法。
［１０１］前記外因性ＡＡＶゲノムがＡＡＶ５である、［９９］に記載の方法。
［１０２］前記外因性ＡＡＶゲノムがＡＡＶ１１である、［９９］に記載の方法。
［１０３］前記外因性ＡＡＶゲノムがＡＡＶ１２である、［９９］に記載の方法。
［１０４］前記複数の細胞ゲノムが、初代細胞、不死化細胞、または組換え細胞に由来する、［９５］〜［１０３］のいずれかに記載の方法。
［１０５］前記発現レベルの前記定量化が、フローサイトメトリー、ウエスタンブロット、またはＰＣＲによって決定される、［９５］〜［１０４］のいずれかに記載の方法。
［１０６］前記操作されたＡＡＶ粒子が、前記複数の細胞ゲノムに導入された場合、操作されていないＡＡＶ粒子と比較して、形質導入後の導入遺伝子の発現の増加を付与する、［９５］〜［１０５］のいずれかに記載の方法。
［１０７］前記発現の増加が、前記ａからの異なる突然変異または外因性ＡＡＶゲノムを導入した第２のＡＡＶ粒子から得られる第２の発現レベルと比較して、約３０％、４０％、５０％、６０％から最大約１００％である、［１０６］に記載の方法。
［１０８］前記定量化が、フローサイトメトリー、ウエスタンブロット、またはＰＣＲによって測定される、［９５］〜［１０７］のいずれかに記載の方法。
［１０９］操作された細胞を作製する方法であって、複数の細胞を、キャプシドタンパク質のＶＰ１領域の第１の突然変異およびＶＰ３領域の第２の突然変異を含む有効量のアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）粒子と接触させ、それにより複数の操作された細胞を生成するステップを含み、前記操作された細胞の形質導入後の導入遺伝子の発現は、野生型ＡＡＶ粒子、または前記キャプシドタンパク質のＶＰ領域に単一の突然変異を含むＡＡＶ粒子と接触した同等の複数の細胞と比較して増加する方法。
［１１０］操作された細胞を作製する方法であって、複数の細胞を、キャプシドタンパク質のＶＰ１領域の第１の突然変異およびＶＰ３領域の第２の突然変異を含む有効量のアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）粒子と接触させ、それにより複数の操作された細胞を生成するステップを含み、前記複数の細胞の形質導入後の導入遺伝子の発現は、２００，０００ＧＣ／ｍＬの平均感染力（ＭＯＩ）で、野生型ＡＡＶ粒子、または前記キャプシドタンパク質のＶＰ領域に単一の突然変異を含むＡＡＶ粒子と接触した同等の複数の細胞と比較して、前記ＭＯＩで約１０倍〜３００倍増加する方法。
［１１１］操作された細胞を作製する方法であって、複数の細胞を、導入遺伝子をコードし、キャプシドタンパク質のＶＰ１領域の第１の突然変異およびＶＰ３領域の第２の突然変異を含む有効量のアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）粒子と接触させ、それにより複数の操作された細胞を生成するステップを含み、前記複数の細胞における前記導入遺伝子の発現は、野生型ＡＡＶ粒子、または前記キャプシドタンパク質のＶＰ領域に単一の突然変異を含むＡＡＶ粒子と接触した細胞と比較して増加し、前記野生型ＡＡＶ粒子、または前記キャプシドタンパク質のＶＰ領域に単一の突然変異を含むＡＡＶ粒子はまた前記導入遺伝子をコードする方法。
［１１２］前記導入遺伝子が細胞受容体またはその一部をコードする、［１０９］〜［１１１］のいずれかに記載の方法。
［１１３］前記細胞受容体またはその一部がＴ細胞受容体である、［１１２］に記載の方法。
［１１４］前記細胞受容体またはその一部がキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である、［１１３］に記載の方法。
［１１５］前記第１の突然変異が、前記核酸によってコードされるポリペプチドの１２９位のＦコード配列にある、［１０９］〜［１１４］のいずれかに記載の方法。
［１１６］前記第１の突然変異が、前記ポリペプチドの１２９位のＦから非極性脂肪族アミノ酸への突然変異をコードする、［１１５］に記載の方法。
［１１７］前記非極性脂肪族アミノ酸が、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、およびバリン（Ｖ）から選択される、［１１６］に記載の方法。
［１１８］前記非極性脂肪族アミノ酸がＬである、［１１７］に記載の方法。
［１１９］前記第１の突然変異が、前記ポリペプチドのロイシン（Ｌ）コード配列にある、［１０９］〜［１１８］のいずれかに記載の方法。
［１２０］前記第１の突然変異が、前記核酸によってコードされる前記ポリペプチドの５８４位のＬコード配列にある、［１１９］に記載の方法。
［１２１］前記第１の突然変異が、前記ポリペプチドの５８４位のＬから極性アミノ酸への突然変異をコードする、［１１９］または［１２０］に記載の方法。
［１２２］前記極性アミノ酸が、アスパラギン（Ｎ）およびグルタミン（Ｑ）から選択される、［１２１］に記載の方法。
［１２３］前記極性アミノ酸がＮである、［１２２］に記載の方法。
［１２４］前記第１の突然変異が、５８４位のＬから正に帯電したアミノ酸への突然変異をコードする、［１０９］〜［１２３］のいずれかに記載の方法。
［１２５］前記正に帯電したアミノ酸がヒスチジン（Ｈ）である、［１２４］に記載の方法。
［１２６］前記第１の突然変異が、前記ポリペプチドの５８４位のＬから負に帯電したアミノ酸への突然変異をコードする、［１０９］〜［１２３］のいずれかに記載の方法。
［１２７］前記負に帯電したアミノ酸が、アスパラギン酸（Ｄ）およびグルタミン酸（Ｅ）から選択される、［１２６］に記載の方法。
［１２８］前記負に帯電したアミノ酸がＤである、［１２７］に記載の方法。
［１２９］前記第１の突然変異が、前記ポリペプチドのバリン（Ｖ）コード配列にある、［１０９］〜［１２８］のいずれかに記載の方法。
［１３０］前記第１の突然変異が、前記核酸によってコードされる前記ポリペプチドの５９８位のＶコード配列にある、［１２９］に記載の方法。
［１３１］前記第１の突然変異が、前記ポリペプチドの５９８位のＶから非極性脂肪族アミノ酸への突然変異をコードする、［１３０］に記載の方法。
［１３２］前記非極性脂肪族アミノ酸が、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、およびバリン（Ｖ）から選択される、［１３１］に記載の方法。
［１３３］前記非極性脂肪族アミノ酸がＬである、［１３２］に記載の方法。
［１３４］前記非極性脂肪族アミノ酸がＩである、［１３２］に記載の方法。
［１３５］前記第２の突然変異が、前記ポリペプチドのヒスチジン（Ｈ）コード領域にある、［１１０］〜［１３４］のいずれかに記載の方法。
［１３６］前記第２の突然変異が、前記ポリペプチドの６４２位のＨコード領域にある、［１３５］に記載の方法。
［１３７］前記突然変異が、前記ポリペプチドの６４２位のＨから極性アミノ酸への突然変異をコードする、［１３６］に記載の方法。
［１３８］前記極性アミノ酸が、アスパラギン（Ｎ）およびグルタミン（Ｑ）から選択される、［１３７］に記載の方法。
［１３９］前記極性アミノ酸がＮである、［１３８］に記載の方法。
［１４０］前記第１の突然変異が、前記第２の突然変異の前の核酸の芳香族アミノ酸コード配列にあり、前記第２の突然変異が、前記核酸によってコードされるポリペプチドの非極性脂肪族アミノ酸をコードする、［１０９］〜［１３９］のいずれかに記載の方法。
［１４１］前記芳香族アミノ酸が、前記ＶＰ１領域を含むポリペプチドの１２９位にある、［１４０］に記載の方法。
［１４２］前記第１の突然変異が、前記第２の突然変異の前の前記配列の位置でコードされるアミノ酸よりも疎水性が高いアミノ酸をコードする配列にある、［１０９］〜［１４１］のいずれかに記載の方法。
［１４３］前記第２の突然変異が、正に帯電したアミノ酸から極性アミノ酸、負に帯電したアミノ酸から極性アミノ酸アミノ酸からなる群から選択される少なくとも１つの突然変異をコードする、［１１０］〜［１４２］のいずれかに記載の方法。
［１４４］前記第２の突然変異が保存的突然変異をコードする、［１１０］〜［１４３］のいずれかに記載の方法。
［１４５］前記保存的突然変異が、非極性脂肪族アミノ酸から非極性脂肪族アミノ酸、極性アミノ酸から極性アミノ酸、正に荷電したアミノ酸から正に帯電したアミノ酸、負に帯電したアミノ酸から負に帯電したアミノ酸、および芳香族アミノ酸から芳香族アミノ酸からなる群から選択される、［１４４］に記載の方法。
［１４６］前記第１の突然変異が、前記第２の突然変異の前の前記配列の位置でコードされるアミノ酸よりも疎水性が低いアミノ酸をコードする配列にある、［１０９］〜［１４５］のいずれかに記載の方法。
［１４７］前記キャプシドタンパク質のＶＰ領域における前記第１の突然変異が、前記キャプシドタンパク質のＶＰ１またはＶＰ３領域における単一の突然変異である、［１０９］〜［１４６］のいずれかに記載の方法。
［１４８］ＶＰ１領域における前記第１の突然変異がＦからＬへの突然変異を含む、［１４７］に記載の方法。
［１４９］ＶＰ１領域における前記第１の突然変異が、前記ＡＡＶヌクレオチド配列によってコードされるＡＡＶポリペプチド配列の１２９位で生じる、［１４８］に記載の方法。
［１５０］前記第２の突然変異がＶＰ３領域にある場合、前記第２の突然変異が、ＨからＮ、ＤからＮ、ＤからＮ、ＶからＬ、およびＶからＩからなる群から選択される少なくとも１つの突然変異を含む、［１１０］〜［１４９］のいずれかに記載の方法。
［１５１］ＶＰ３領域における前記第２の突然変異が、前記ＡＡＶヌクレオチド配列によってコードされるＡＡＶポリペプチド配列の４１８、４６２、５８４、５９８、または６４２位で生じる、［１５０］に記載の方法。
［１５２］ＶＰ３領域における前記第２の突然変異が、Ｆ１２９Ｌ、Ｈ６４２Ｎ、Ｄ４１８Ｎ、Ｌ５８４Ｎ、Ｖ５９８Ｌ、Ｖ５９８Ｉの少なくとも１つを含む、［１５１］に記載の方法。
［１５３］前記複数の細胞をクラスター化規則的間隔短鎖回文リピート（ＣＲＩＳＰＲ）システムと接触させ、それによりゲノム破壊を含む複数の操作された細胞を生成するステップをさらに含む、［１０９］〜［１５２］のいずれかに記載の方法。
［１５４］前記接触が、前記ＡＡＶ粒子との前記接触の前、同時、または後である、［１５３］に記載の方法。
［１５５］前記ゲノム破壊が免疫チェックポイント遺伝子の少なくとも一部を含む、［１５３］または［１５４］に記載の方法。
［１５６］免疫チェックポイント遺伝子の前記ゲノム破壊が、前記免疫チェックポイント遺伝子によってコードされるタンパク質の発現の減少をもたらす、［１５５］に記載の方法。
［１５７］前記ＣＲＩＳＰＲシステムが、ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）およびエンドヌクレアーゼを含む、［１５３］〜［１５６］のいずれかに記載の方法。
［１５８］前記ｇＲＮＡが、前記免疫チェックポイント遺伝子の少なくとも一部に結合する、［１５７］に記載の方法。
［１５９］前記エンドヌクレアーゼがＣａｓである、［１５７］または［１５８］に記載の方法。
［１６０］前記Ｃａｓが、Ｃａｓ１、Ｃａｓ１Ｂ、Ｃａｓ２、Ｃａｓ３、Ｃａｓ４、Ｃａｓ５、Ｃａｓ６、Ｃａｓ７、Ｃａｓ８、Ｃａｓ９（Ｃｓｎ１またはＣｓｘ１２としても公知である）、Ｃａｓ１０、Ｃｓｙ１、Ｃｓｙ２、Ｃｓｙ３、Ｃｓｅ１、Ｃｓｅ２、Ｃｓｃ１、Ｃｓｃ２、Ｃｓａ５、Ｃｓｎ２、Ｃｓｍ２、Ｃｓｍ３、Ｃｓｍ４、Ｃｓｍ５、Ｃｓｍ６、Ｃｍｒ１、Ｃｍｒ３、Ｃｍｒ４、Ｃｍｒ５、Ｃｍｒ６、Ｃｓｂ１、Ｃｓｂ２、Ｃｓｂ３、Ｃｓｘ１７、Ｃｓｘ１４、Ｃｓｘ１０、Ｃｓｘ１６、ＣｓａＸ、Ｃｓｘ３、Ｃｓｘ１、Ｃｓｘ１Ｓ、Ｃｓｆ１、Ｃｓｆ２、ＣｓＯ、Ｃｓｆ４、Ｃｐｆ１、ｃ２ｃ１、ｃ２ｃ３、Ｃａｓ９ＨｉＦｉ、それらの相同体、およびそれらの修飾バージョンからなる群から選択される、［１５９］に記載の方法。
［１６１］前記ＣＲＩＳＰＲシステムが、前記複数の細胞にエレクトロポレーションまたはヌクレオフェクションされる、［１５３］〜［１６０］のいずれかに記載の方法。
［１６２］前記ＣＲＩＳＰＲシステムが、ＤＮＡ、ＲＮＡ、またはこれらの組み合わせによってコードされる、［１５３］〜［１６１］のいずれかに記載の方法。
［１６３］前記ＣＲＩＳＰＲシステムがＲＮＡによってコードされる、［１６２］に記載の方法。
［１６４］前記操作された細胞を拡大させるステップをさらに含む、［１０９］〜［１６３］のいずれかに記載の方法。
［１６５］前記操作された細胞が少なくとも約１×１０８個の細胞に拡大される、［１６４］に記載の方法。
［１６６］前記ＡＡＶがＡＡＶ６である、［１０９］〜［１６５］のいずれかに記載の方法。
［１６７］前記ＡＡＶキャプシド核酸配列の少なくとも突然変異Ｆ１２９ＬおよびＨ６４２Ｎをコードする単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシド核酸配列。
［１６８］前記ＡＡＶキャプシド核酸配列の少なくとも突然変異Ｆ１２９ＬおよびＬ５８４Ｄをコードする単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシド核酸配列。
［１６９］前記ＡＡＶキャプシド核酸配列の少なくとも突然変異Ｆ１２９ＬおよびＤ４１８Ｎをコードする単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシド核酸配列。
［１７０］前記ＡＡＶキャプシド核酸配列の少なくとも突然変異Ｆ１２９ＬおよびＬ５８４Ｈをコードする単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシド核酸配列。
［１７１］前記ＡＡＶキャプシド核酸配列の少なくとも突然変異Ｆ１２９Ｌ、Ｈ６４２ＮおよびＤ４１８Ｎをコードする単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシド核酸配列。
［１７２］前記ＡＡＶキャプシド核酸配列の少なくとも突然変異Ｆ１２９Ｌ、Ｈ６４２ＮおよびＬ５８４Ｄをコードする単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシド核酸配列。
［１７３］前記ＡＡＶキャプシド核酸配列の少なくとも突然変異Ｆ１２９Ｌ、Ｈ６４２ＮおよびＬ５８４Ｎをコードする単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシド核酸配列。
［１７４］前記ＡＡＶキャプシド核酸配列の少なくとも突然変異Ｆ１２９Ｌ、Ｈ６４２ＮおよびＬ５８４Ｈをコードする単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシド核酸配列。
［１７５］前記ＡＡＶキャプシド核酸配列の少なくとも突然変異Ｆ１２９Ｌ、Ｈ６４２ＮおよびＶ５９８Ｌをコードする単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシド核酸配列。
［１７６］前記ＡＡＶキャプシド核酸配列の少なくとも突然変異Ｆ１２９Ｌ、Ｈ６４２ＮおよびＶ５９８Ｉをコードする単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシド核酸配列。
［１７７］［１６７］〜［１７６］のいずれかに記載の単離および精製されたアデノ随伴ウイルスキャプシド核酸配列を含む細胞。
［１７８］外因性細胞受容体配列をコードするポリ核酸をさらに含む、［１７７］に記載の細胞。
［１７９］操作された細胞を作製する方法であって、複数の細胞を、ＶＰ１配列、ＶＰ２配列、およびＶＰ３配列を含む有効量のアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）粒子であって、前記ＶＰ１配列、ＶＰ２配列、およびＶＰ３配列のうちの２つは第１のＡＡＶ血清型に由来し、前記ＶＰ１配列、ＶＰ２配列、およびＶＰ３配列の１つは第２のＡＡＶ血清型に由来するＡＡＶ粒子と接触させ、それにより複数の操作された細胞を生成するステップを含み、前記操作された細胞の形質導入またはトランスフェクション後の導入遺伝子の発現は、野生型ＡＡＶ粒子、または野生型ＶＰ１、ＶＰ２、またはＶＰ３配列を含むＡＡＶ粒子と接触した同等の複数の細胞と比較して増加する方法。
［１８０］操作された細胞を作製する方法であって、複数の細胞を、ＶＰ１配列、ＶＰ２配列、およびＶＰ３配列を含む有効量のアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）粒子であって、前記ＶＰ１配列、ＶＰ２配列、およびＶＰ３配列のうちの２つは第１のＡＡＶ血清型に由来し、前記ＶＰ１配列、ＶＰ２配列、およびＶＰ３配列の１つは第２のＡＡＶ血清型に由来するＡＡＶ粒子と接触させ、それにより複数の操作された細胞を生成するステップを含み、前記複数の細胞の形質導入またはトランスフェクション後の導入遺伝子の発現は、２００，０００ＧＣ／ｍＬの平均感染力（ＭＯＩ）で、野生型ＡＡＶ粒子、または野生型ＶＰ１、ＶＰ２、またはＶＰ３配列を含むＡＡＶ粒子と接触した同等の複数の細胞と比較して、前記ＭＯＩで約１０倍〜３００倍増加する方法。
［１８１］操作された細胞を作製する方法であって、複数の細胞を、導入遺伝子をコードし、ＶＰ１配列、ＶＰ２配列、およびＶＰ３配列を含む有効量のアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）粒子であって、前記ＶＰ１配列、ＶＰ２配列、およびＶＰ３配列のうちの２つは第１のＡＡＶ血清型に由来し、前記ＶＰ１配列、ＶＰ２配列、およびＶＰ３配列の１つは第２のＡＡＶ血清型に由来するＡＡＶ粒子と接触させ、それにより複数の操作された細胞を生成するステップを含み、前記複数の細胞における前記導入遺伝子の発現は、野生型ＡＡＶ粒子または野生型ＶＰ配列を含むＡＡＶ粒子と接触した細胞と比較して増加し、前記野生型ＡＡＶ粒子または前記キャプシドタンパク質の野生型ＶＰ配列を含むＡＡＶ粒子はまた前記導入遺伝子をコードする方法。
［１８２］前記導入遺伝子が細胞受容体またはその一部をコードする、［１７９］〜［１８１］のいずれかに記載の方法。
［１８３］前記細胞受容体またはその一部がＴ細胞受容体である、［１８２］に記載の方法。
［１８４］前記細胞受容体またはその一部がキメラ抗原受容体である、［１８２］に記載の方法。
［１８５］前記ＡＡＶ粒子が、ＡＡＶ５ ＶＰ１ｕヌクレオチド配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ２およびＶＰ３ヌクレオチド配列を含む、［１７９］〜［１８４］のいずれかに記載の方法。
［１８６］前記ＡＡＶ粒子が、ＡＡＶ４ ＶＰ１およびＶＰ２ヌクレオチド配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ３ヌクレオチド配列を含む、［１７９］〜［１８４］のいずれかに記載の方法。
［１８７］前記ＡＡＶ粒子が、ＡＡＶ５ ＶＰ１およびＶＰ２ヌクレオチド配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ２およびＶＰ３ヌクレオチド配列を含む、［１７９］〜［１８４］のいずれかに記載の方法。
［１８８］前記ＡＡＶ粒子が、ＡＡＶ１１ ＶＰ１およびＶＰ２ヌクレオチド配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ３ヌクレオチド配列を含む、［１７９］〜［１８４］のいずれかに記載の方法。
［１８９］前記ＡＡＶ粒子が、ＡＡＶ１２ ＶＰ１およびＶＰ２ヌクレオチド配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ３ヌクレオチド配列を含む、［１７９］〜［１８４］のいずれかに記載の方法。
［１９０］前記ＡＡＶ粒子が、ＡＡＶ１ ＶＰ１ｕヌクレオチド配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ２およびＶＰ３ヌクレオチド配列を含む、［１７９］〜［１８４］のいずれかに記載の方法。
［１９１］前記ＡＡＶ粒子が、ＡＡＶ１２ ＶＰ１ｕヌクレオチド配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ２およびＶＰ３ヌクレオチド配列を含む、［１７９］〜［１８４］のいずれかに記載の方法。
［１９２］前記ＡＡＶ粒子が、ＡＡＶ５ ＶＰ１ｕ配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ２およびＶＰ３配列を含む、［１７９］〜［１８４］のいずれかに記載の方法。
［１９３］前記ＡＡＶ粒子が、ＡＡＶ４ ＶＰ１およびＶＰ２配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ３配列を含む、［１７９］〜［１８４］のいずれかに記載の方法。
［１９４］前記ＡＡＶ粒子が、ＡＡＶ５ ＶＰ１およびＶＰ２配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ２およびＶＰ３配列を含む、［１７９］〜［１８４］のいずれかに記載の方法。
［１９５］前記ＡＡＶ粒子が、ＡＡＶ１１ ＶＰ１およびＶＰ２配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ３配列を含む、［１７９］〜［１８４］のいずれかに記載の方法。
［１９６］前記ＡＡＶ粒子が、ＡＡＶ１２ ＶＰ１およびＶＰ２配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ３配列を含む、［１７９］〜［１８４］のいずれかに記載の方法。
［１９７］前記ＡＡＶ粒子が、ＡＡＶ１ ＶＰ１ｕ配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ２およびＶＰ３配列を含む、［１７９］〜［１８４］のいずれかに記載の方法。
［１９８］前記ＡＡＶ粒子が、ＡＡＶ１２ ＶＰ１ｕ配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ２およびＶＰ３配列を含む、［１７９］〜［１８４］のいずれかに記載の方法。
［１９９］前記複数の細胞をクラスター化規則的間隔短鎖回文リピート（ＣＲＩＳＰＲ）システムと接触させ、それによりゲノム破壊を含む複数の操作された細胞を生成するステップをさらに含む、［１７９］〜［１９８］のいずれかに記載の方法。
［２００］前記接触が、前記ＡＡＶ粒子との前記接触の前、同時、または後である、［１９９］に記載の方法。
［２０１］前記ゲノム破壊が免疫チェックポイント遺伝子の少なくとも一部を含む、［１７９］〜［２００］のいずれかに記載の方法。
［２０２］Ｆ１２９Ｌ、Ｈ６４２Ｎ、およびＬ５８４Ｄ突然変異をコードする、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［２０３］Ｆ１２９Ｌ、Ｈ６４２Ｎ、およびＤ４１８Ｎ突然変異をコードする、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［２０４］Ｆ１２９Ｌ、Ｈ６４２Ｎ、およびＬ５８４Ｎ突然変異をコードする、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［２０５］Ｆ１２９Ｌ、Ｈ６４２Ｎ、およびＬ５８４Ｄ突然変異をコードする、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［２０６］Ｆ１２９Ｌ、Ｈ４６２Ｎ、およびＶ５９８Ｌ突然変異をコードする、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［２０７］Ｆ１２９Ｌ、Ｈ６４２Ｎ、およびＶ５９８Ｉ突然変異をコードする、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［２０８］［２０２］〜［２０７］のいずれかに記載の単離および精製されたＡＡＶキャプシドヌクレオチド配列で細胞をトランスフェクトすることにより生成された、操作された細胞。
［２０９］［２０８］に記載の操作された細胞から単離された複数のアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）粒子。
［２１０］［２０９］に記載の複数のアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）粒子を含む容器。
［２１１］ＡＡＶ４ ＶＰ１およびＶＰ２ヌクレオチド配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ３ヌクレオチド配列を含む、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［２１２］ＡＡＶ５ ＶＰ１およびＶＰ２ヌクレオチド配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ２およびＶＰ３ヌクレオチド配列を含む、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［２１３］ＡＡＶ１１ ＶＰ１およびＶＰ２ヌクレオチド配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ３ヌクレオチド配列を含む、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［２１４］ＡＡＶ１２ ＶＰ１およびＶＰ２ヌクレオチド配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ３ヌクレオチド配列を含む、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［２１５］ＡＡＶ１ ＶＰ１ｕヌクレオチド配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ２およびＶＰ３ヌクレオチド配列を含む、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［２１６］ＡＡＶ１２ ＶＰ１ｕヌクレオチド配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ２およびＶＰ３ヌクレオチド配列を含む、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［２１７］ＡＡＶ５ ＶＰ１ｕ配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ２およびＶＰ３配列を含む、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［２１８］ＡＡＶ４ ＶＰ１およびＶＰ２配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ３配列を含む、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［２１９］ＡＡＶ５ ＶＰ１およびＶＰ２配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ２およびＶＰ３配列を含む、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［２２０］ＡＡＶ１１ ＶＰ１およびＶＰ２配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ３配列を含む、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［２２１］ＡＡＶ１２ ＶＰ１およびＶＰ２配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ３配列を含む、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［２２２］ＡＡＶ１ ＶＰ１ｕ配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ２およびＶＰ３配列を含む、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［２２３］ＡＡＶ１２ ＶＰ１ｕ配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ２およびＶＰ３配列を含む、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［２２４］［２１１］〜［２２３］のいずれかに記載の単離および精製されたＡＡＶヌクレオチド配列で細胞をトランスフェクトすることにより生成された、操作された細胞。
［２２５］［２２４］に記載の操作された細胞から単離された複数のアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）粒子。
［２２６］［２２５］に記載の複数のアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）粒子を含む容器。
［２２７］操作された細胞を作製する方法であって、複数の細胞を、キャプシドタンパク質のＶＰ１領域の第１の突然変異およびＶＰ２領域の第２の突然変異を含む有効量のアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）粒子と接触させ、それにより複数の操作された細胞を生成するステップを含み、前記複数の細胞の形質導入後の導入遺伝子の発現は、２００，０００ＧＣ／ｍＬの平均感染力（ＭＯＩ）で、野生型ＡＡＶ粒子、または前記キャプシドタンパク質のＶＰ領域に単一の突然変異を含むＡＡＶ粒子と接触した同等の複数の細胞と比較して、前記ＭＯＩで約１０倍〜３００倍増加する方法。
［２２８］操作された細胞を作製する方法であって、複数の細胞を、導入遺伝子をコードし、キャプシドタンパク質のＶＰ１領域の第１の突然変異およびＶＰ２領域の第２の突然変異を含む有効量のアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）粒子と接触させ、それにより複数の操作された細胞を生成するステップを含み、前記複数の細胞における前記導入遺伝子の発現は、野生型ＡＡＶ粒子、または前記キャプシドタンパク質のＶＰ領域に単一の突然変異を含むＡＡＶ粒子と接触した細胞と比較して増加し、前記野生型ＡＡＶ粒子、または前記キャプシドタンパク質のＶＰ領域に単一の突然変異を含むＡＡＶ粒子はまた前記導入遺伝子をコードする方法。
［２２９］前記第２の突然変異がＶＰ２領域にある場合、前記第２の突然変異が、ＨからＮ、ＤからＮ、ＤからＮ、ＶからＬ、およびＶからＩからなる群から選択される少なくとも１つの突然変異を含む、［１１０］〜［１４９］のいずれかに記載の方法。
［２３０］前記キャプシドヌクレオチド配列がＶＰ１ヌクレオチド配列である、［２０２］〜［２０７］のいずれかに記載の単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［２３１］前記ＡＡＶがＡＡＶ６である、［２３０］に記載の単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［２３２］前記核酸がＡＡＶ６ ＶＰ１ポリペプチドをコードする、［４４］〜［４７］のいずれかに記載の核酸。
[0006]本明細書では、野生型ＡＡＶヌクレオチド配列と比較して、ＶＰ１領域に第１の突然変異、およびＶＰ３領域に第２の突然変異を含むアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ヌクレオチド配列を含む単離された天然に存在しない核酸が開示され、単離された天然に存在しない核酸は、複数の細胞と接触すると、野生型ＡＡＶ核酸、または同等の複数の細胞におけるキャプシドタンパク質のＶＰ領域における単一の突然変異を有するＡＡＶヌクレオチド配列と比較して、複数の細胞におけるトランスフェクションまたは形質導入後の導入遺伝子の発現が増加している。
［１］野生型アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ヌクレオチド配列と比較して、ＶＰ１領域に第１の突然変異、およびＶＰ３領域に第２の突然変異を含むＡＡＶキャプシドヌクレオチド配列を含む単離された天然に存在しない核酸であって、前記単離された天然に存在しない核酸は、複数の細胞と接触すると、野生型ＡＡＶ核酸、または同等の複数の細胞における前記キャプシドタンパク質のＶＰ領域における単一の突然変異を有するＡＡＶヌクレオチド配列と比較して、前記複数の細胞におけるトランスフェクションまたは形質導入後の導入遺伝子の発現が増加している核酸。
［２］野生型アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ヌクレオチド配列と比較して、ＶＰ１領域に第１の突然変異、およびＶＰ２領域に第２の突然変異を含むＡＡＶキャプシドヌクレオチド配列を含む単離された天然に存在しない核酸であって、前記単離された天然に存在しない核酸は、複数の細胞と接触すると、野生型ＡＡＶ核酸、または同等の複数の細胞における前記キャプシドタンパク質のＶＰ領域における単一の突然変異を有するＡＡＶヌクレオチド配列と比較して、前記複数の細胞におけるトランスフェクションまたは形質導入後の導入遺伝子の発現が増加している核酸。
［３］前記ＡＡＶヌクレオチド配列が、血清型ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、およびそれらの任意の組み合わせのものである、［１］または［２］に記載の核酸。
［４］前記ＡＡＶヌクレオチド配列がＡＡＶ６血清型のものである、［３］に記載の核酸。
［５］前記単離された天然に存在しない核酸が、ＤＮＡまたはＲＮＡの少なくとも１つである、［１］〜［４］のいずれかに記載の核酸。
［６］前記単離された天然に存在しない核酸がＤＮＡである、［５］に記載の核酸。
［７］前記第１の突然変異および前記第２の突然変異が、点突然変異、ミスセンス突然変異、ナンセンス突然変異、挿入、欠失、複製、フレームシフト、または反復伸長の少なくとも１つを含む、［１］〜［６］のいずれかに記載の核酸。
［８］前記第１の突然変異および前記第２の突然変異が点突然変異である、［７］に記載の核酸。
［９］前記第１の突然変異が、前記ＶＰ１領域内のフェニルアラニン（Ｆ）コード配列の突然変異である、［１］〜［８］のいずれかに記載の核酸。
［１０］前記第１の突然変異が、前記核酸によってコードされるポリペプチドの１２９位のＦコード配列にある、［９］に記載の核酸。
［１１］前記突然変異が、前記ポリペプチドの１２９位のＦから非極性脂肪族アミノ酸への突然変異をコードする、［１０］に記載の核酸。
［１２］前記非極性脂肪族アミノ酸が、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、およびバリン（Ｖ）から選択される、［１１］に記載の核酸。
［１３］前記非極性脂肪族アミノ酸がＬである、［１２］に記載の核酸。
［１４］前記第２の突然変異が、前記ポリペプチドのロイシン（Ｌ）コード配列にある、［１］および［３］〜［８］のいずれかに記載の核酸。
［１５］前記第２の突然変異が、前記核酸によってコードされる前記ポリペプチドの５８４位のＬコード配列にある、［１４］に記載の核酸。
［１６］前記第２の突然変異が、前記ポリペプチドの５８４位のＬから極性アミノ酸への突然変異をコードする、［１５］に記載の核酸。
［１７］前記極性アミノ酸が、アスパラギン（Ｎ）およびグルタミン（Ｑ）から選択される、［１６］に記載の核酸。
［１８］前記極性アミノ酸がＮである、［１７］に記載の核酸。
［１９］前記第２の突然変異が、５８４位のＬから正に帯電したアミノ酸への突然変異をコードする、［１４］〜［１８］のいずれかに記載の核酸。
［２０］前記正に帯電したアミノ酸がヒスチジン（Ｈ）である、［１９］に記載の核酸。
［２１］前記第２の突然変異が、前記ポリペプチドの５８４位のＬから負に帯電したアミノ酸への突然変異をコードする、［１４］〜［２０］のいずれかに記載の核酸。
［２２］前記負に帯電したアミノ酸が、アスパラギン酸（Ｄ）およびグルタミン酸（Ｅ）から選択される、［２１］に記載の核酸。
［２３］前記負に帯電したアミノ酸がＤである、［２２］に記載の核酸。
［２４］前記第２の突然変異が、前記ポリペプチドのバリン（Ｖ）コード配列にある、［１］および［３］〜［８］のいずれかに記載の核酸。
［２５］前記第２の突然変異が、前記核酸によってコードされる前記ポリペプチドの５９８位のＶコード配列にある、［２４］に記載の核酸。
［２６］前記第２の突然変異が、前記ポリペプチドの５９８位のＶから非極性脂肪族アミノ酸への突然変異をコードする、［２５］に記載の核酸。
［２７］前記非極性脂肪族アミノ酸が、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、およびバリン（Ｖ）から選択される、［２６］に記載の核酸。
［２８］前記非極性脂肪族アミノ酸がＬである、［２７］に記載の核酸。
［２９］前記非極性脂肪族アミノ酸がＩである、［２７］に記載の核酸。
［３０］前記第２の突然変異が、前記ポリペプチドのヒスチジン（Ｈ）コード領域にある、［１］および［３］〜［８］のいずれかに記載の核酸。
［３１］前記第２の突然変異が、前記ポリペプチドの６４２位のＨコード領域にある、［３０］に記載の核酸。
［３２］前記第２の突然変異が、前記ポリペプチドの６４２位のＨから極性アミノ酸をコードする、［３１］に記載の核酸。
［３３］前記極性アミノ酸が、アスパラギン（Ｎ）およびグルタミン（Ｑ）から選択される、［３２］に記載の核酸。
［３４］前記極性アミノ酸がＮである、［３３］に記載の核酸。
［３５］前記第１の突然変異が、前記第２の突然変異の前の核酸の芳香族アミノ酸コード配列にあり、前記第２の突然変異が、前記核酸によってコードされるポリペプチドの非極性脂肪族アミノ酸をコードする、［１］〜［３４］のいずれかに記載の核酸。
［３６］前記芳香族アミノ酸が、前記ＶＰ１領域によってコードされるＶＰ１ポリペプチドの１２９位にある、［３５］に記載の核酸。
［３７］前記第１の突然変異が、前記第２の突然変異の前の前記配列の位置でコードされるアミノ酸よりも疎水性が高いアミノ酸をコードする配列にある、［１］〜［３６］のいずれかに記載の核酸。
［３８］前記第２の突然変異が、正に帯電したアミノ酸から極性アミノ酸、負に帯電したアミノ酸から極性アミノ酸からなる群から選択される少なくとも１つの突然変異をコードする、［１］〜［３７］のいずれかに記載の核酸。
［３９］前記第２の突然変異が保存的突然変異をコードする、［１］〜［３８］のいずれかに記載の核酸。
［４０］前記保存的突然変異が、非極性脂肪族アミノ酸から非極性脂肪族アミノ酸、極性アミノ酸から極性アミノ酸、正に帯電したアミノ酸から正に帯電したアミノ酸、負に帯電したアミノ酸から負に帯電したアミノ酸、および芳香族アミノ酸から芳香族アミノ酸からなる群から選択される、［３９］に記載の核酸。
［４１］前記第１の突然変異が、前記第２の突然変異の前の前記配列の位置でコードされるアミノ酸よりも疎水性が低いアミノ酸をコードする配列にある、［１］〜［３６］のいずれかに記載の核酸。
［４２］前記第２の突然変異がＶＰ３領域にある場合、前記第２の突然変異が、ＨからＮ、ＤからＮ、ＤからＮ、ＶからＬ、およびＶからＩからなる群から選択される少なくとも１つの突然変異をコードする、［１］〜［４１］のいずれかに記載の核酸。
［４３］ＶＰ３領域における前記第２の突然変異が、前記ＡＡＶヌクレオチド配列によってコードされるＡＡＶポリペプチド配列の４１８、４６２、５８４、５９８、または６４２位で生じる、［４２］に記載の核酸。
［４４］前記単離された天然に存在しない核酸が、Ｆ１２９Ｌ、Ｈ６４２Ｎ、およびＤ４１８Ｎ突然変異の少なくとも１つをコードする、［１］〜［４３］のいずれかに記載の核酸。
［４５］前記単離された天然に存在しない核酸が、Ｆ１２９Ｌ、Ｈ６４２Ｎ、およびＬ５８４Ｎ突然変異の少なくとも１つをコードする、［１］〜［４３］のいずれかに記載の核酸。
［４６］前記単離された天然に存在しない核酸が、Ｆ１２９Ｌ、Ｈ４６２Ｎ、およびＶ５９８Ｌ突然変異の少なくとも１つをコードする、［１］〜［４３］のいずれかに記載の核酸。
［４７］前記単離された天然に存在しない核酸が、Ｆ１２９Ｌ、Ｈ４６２Ｎ、およびＶ５９８Ｉ突然変異の少なくとも１つをコードする、［１］〜［４３］のいずれかに記載の核酸。
［４８］前記複数の細胞が複数の初代細胞である、［１］〜［４７］のいずれかに記載の核酸。
［４９］前記単離された天然に存在しない核酸が、外因性受容体配列の少なくとも一部をコードする、［１］〜［４８］のいずれかに記載の核酸。
［５０］前記単離された天然に存在しない核酸が医薬組成物に製剤化される、［１］〜［４９］のいずれかに記載の核酸。
［５１］前記野生型ＡＡＶ核酸が、配列番号５５と少なくとも６０％の配列同一性を含む、［１］〜［５０］のいずれかに記載の核酸。
［５２］Ｆ１２９Ｌ、Ｈ６４２Ｎ、およびＤ４１８Ｎからなる群から選択される少なくとも２つの突然変異をコードする、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［５３］Ｆ１２９Ｌ、Ｈ６４２Ｎ、およびＤ５８４Ｎからなる群から選択される少なくとも２つの突然変異をコードする、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［５４］Ｆ１２９Ｌ、Ｈ４６２Ｎ、およびＶ５９８Ｌからなる群から選択される少なくとも２つの突然変異をコードする、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［５５］Ｆ１２９Ｌ、Ｈ６４２Ｎ、およびＶ５９８Ｉからなる群から選択される少なくとも２つの突然変異をコードする、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［５６］［５２］〜［５５］のいずれかに記載のアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列から生成された、単離および精製されたタンパク質。
［５７］配列番号１〜配列番号１９の核酸配列のいずれか１つと少なくとも６０％の配列同一性または類似性を含む、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシド核酸配列。
［５８］前記配列同一性が、約６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％から最大約１００％である、［５７］に記載の単離および精製されたＡＡＶ核酸配列。
［５９］ＶＰ１、ＶＰ２、およびＶＰ３配列を含むアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列を含む単離された天然に存在しない核酸であって、前記ＶＰ１、ＶＰ２、およびＶＰ３配列のうちの２つは第１のＡＡＶ血清型に由来し、前記ＶＰ１、ＶＰ２、およびＶＰ３配列の１つは第２のＡＡＶ血清型に由来し、前記単離された天然に存在しない核酸は、複数の細胞に導入すると、野生型ＡＡＶ核酸と比較して、トランスフェクションまたは形質導入後の導入遺伝子の発現の増加を付与する核酸。
［６０］前記第１のＡＡＶ血清型および前記第２のＡＡＶ血清型が、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、［５９］に記載の核酸。
［６１］前記第１のＡＡＶ血清型および前記第２のＡＡＶ血清型が、ＡＡＶ４およびＡＡＶ６、ＡＡＶ５およびＡＡＶ６、ＡＡＶ１１およびＡＡＶ６、ＡＡＶ１２およびＡＡＶ６、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、［５９］または［６０］に記載の核酸。
［６２］前記単離された天然に存在しない核酸が、ＤＮＡまたはＲＮＡの少なくとも１つである、［５９］〜［６１］のいずれかに記載の核酸。
［６３］前記単離された天然に存在しない核酸がＤＮＡである、［６２］に記載の核酸。
［６４］前記細胞が初代細胞、不死化細胞、または組換え細胞である、［５９］〜［６３］のいずれかに記載の核酸。
［６５］前記導入遺伝子が外因性受容体配列の少なくとも一部をコードする、［５９］〜［６４］のいずれかに記載の核酸。
［６６］前記単離された天然に存在しない核酸が医薬組成物に製剤化される、［５９］〜［６５］のいずれかに記載の核酸。
［６７］前記ＶＰ１、ＶＰ２、およびＶＰ３領域が、キャプシドの少なくとも一部の中に含まれる、［５９］〜［６６］のいずれかに記載の核酸。
［６８］配列番号１９５〜配列番号２１３のアミノ酸配列のいずれか１つと少なくとも６０％の配列同一性または類似性を含む、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシド核酸配列。
［６９］前記配列同一性が、約６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％から最大約１００％である、［６８］に記載の単離および精製されたＡＡＶ核酸配列。
［７０］［１］〜［６７］のいずれかに記載の単離および精製されたＡＡＶ核酸配列で細胞をトランスフェクトすることにより生成された、操作された細胞。
［７１］［７０］に記載の操作された細胞から単離された複数のアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）粒子。
［７２］単位剤形で［７１］に記載のアデノ随伴ウイルス粒子を含む組成物。
［７３］前記組成物が凍結保存されている、［７２］に記載の組成物。
［７４］［７２］または［７３］に記載の組成物を含む容器。
［７５］複数の細胞を［７１］に記載の複数のアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）粒子と接触させるステップを含む、操作された細胞を作製する方法。
［７６］前記複数の細胞が哺乳動物細胞である、［７５］に記載の方法。
［７７］前記哺乳動物細胞がヒト細胞である、［７６］に記載の方法。
［７８］前記ヒト細胞がリンパ球である、［７７］に記載の方法。
［７９］前記細胞が、前記複数のＡＡＶ粒子との前記接触の前に刺激される、［７５］〜［７８］のいずれかに記載の方法。
［８０］前記刺激が、抗ＣＤ３、抗ＣＤ２８、およびインターロイキンの少なくとも１つで実施される、［７９］に記載の方法。
［８１］前記接触が、前記刺激の前、後、または同時に実施される、［７９］または［８０］に記載の方法。
［８２］前記複数の細胞と前記複数のＡＡＶ粒子との前記接触が、前記刺激の後に実施される、［８１］に記載の方法。
［８３］前記刺激が、前記複数の細胞と前記複数のＡＡＶ粒子との前記接触の４日前から２４時間前に実施される、［７９］〜［８２］のいずれかに記載の方法。
［８４］前記刺激が、前記複数の細胞と前記複数のＡＡＶ粒子との前記接触の３日前に実施される、［８３］に記載の方法。
［８５］前記複数の細胞のゲノムにゲノム破壊を導入するステップをさらに含む、［７５］〜［８４］のいずれかに記載の方法。
［８６］前記ゲノム破壊が、クラスター化規則的間隔短鎖回文リピート（ＣＲＩＳＰＲ）システムを含む、［８５］に記載の方法。
［８７］前記ゲノム破壊が、前記複数の細胞と前記複数のＡＡＶ粒子との前記接触の前に実施される、［８５］または［８６］に記載の方法。
［８８］前記操作された細胞を拡大させるステップをさらに含む、［７５］〜［８７］のいずれかに記載の方法。
［８９］それを必要とする対象に、単位剤形で前記操作された細胞を投与するステップをさらに含む、［７５］〜［８８］のいずれかに記載の方法。
［９０］前記投与が注入である、［８９］に記載の方法。
［９１］前記操作された細胞の前記投与が、それを必要とする前記対象の疾患または状態を少なくとも部分的に改善する、［８９］または［９０］に記載の方法。
［９２］前記疾患または状態が癌を含む、［９１］に記載の方法。
［９３］前記改善が、コンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャンにより測定した場合、少なくとも約３０％の前記癌の減少を含む、［９１］または［９２］に記載の方法。
［９４］前記改善が、コンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャンにより測定した場合、腫瘍病変の径のベースライン測定で１０％未満の変化により測定される腫瘍サイズの安定化を含む、［９１］または［９２］に記載の方法。
［９５］複数の操作されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）粒子をスクリーニングする方法であって、
ａ．突然変異または外因性ＡＡＶゲノムの少なくとも１つをアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列のゲノムに導入して、操作されたＡＡＶ粒子を形成するステップ；
ｂ．ａからの複数の前記操作されたＡＡＶ粒子を複数の細胞ゲノムに導入するステップ；および
ｃ．前記複数の細胞ゲノム中の前記複数のＡＡＶ粒子によってコードされる導入遺伝子の発現レベルを定量化するステップであって、前記発現レベルは、ａからの異なる突然変異または外因性ＡＡＶゲノムを導入した第２のＡＡＶ粒子から得られる第２の発現レベルと比較されるステップ
を含む方法。
［９６］前記突然変異が、点突然変異、ミスセンス突然変異、ナンセンス突然変異、挿入、欠失、複製、フレームシフト、または反復伸長の少なくとも１つを含む、［９５］に記載の方法。
［９７］前記突然変異が点突然変異を含む、［９６］に記載の方法。
［９８］前記アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列のゲノムが血清型ＡＡＶ６のものである、［９５］〜［９７］のいずれかに記載の方法。
［９９］前記外因性ＡＡＶゲノムが、血清型ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、またはＡＡＶ１２のものである、［９５］〜［９８］のいずれかに記載の方法。
［１００］前記外因性ＡＡＶゲノムがＡＡＶ４である、［９９］に記載の方法。
［１０１］前記外因性ＡＡＶゲノムがＡＡＶ５である、［９９］に記載の方法。
［１０２］前記外因性ＡＡＶゲノムがＡＡＶ１１である、［９９］に記載の方法。
［１０３］前記外因性ＡＡＶゲノムがＡＡＶ１２である、［９９］に記載の方法。
［１０４］前記複数の細胞ゲノムが、初代細胞、不死化細胞、または組換え細胞に由来する、［９５］〜［１０３］のいずれかに記載の方法。
［１０５］前記発現レベルの前記定量化が、フローサイトメトリー、ウエスタンブロット、またはＰＣＲによって決定される、［９５］〜［１０４］のいずれかに記載の方法。
［１０６］前記操作されたＡＡＶ粒子が、前記複数の細胞ゲノムに導入された場合、操作されていないＡＡＶ粒子と比較して、形質導入後の導入遺伝子の発現の増加を付与する、［９５］〜［１０５］のいずれかに記載の方法。
［１０７］前記発現の増加が、前記ａからの異なる突然変異または外因性ＡＡＶゲノムを導入した第２のＡＡＶ粒子から得られる第２の発現レベルと比較して、約３０％、４０％、５０％、６０％から最大約１００％である、［１０６］に記載の方法。
［１０８］前記定量化が、フローサイトメトリー、ウエスタンブロット、またはＰＣＲによって測定される、［９５］〜［１０７］のいずれかに記載の方法。
［１０９］操作された細胞を作製する方法であって、複数の細胞を、キャプシドタンパク質のＶＰ１領域の第１の突然変異およびＶＰ３領域の第２の突然変異を含む有効量のアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）粒子と接触させ、それにより複数の操作された細胞を生成するステップを含み、前記操作された細胞の形質導入後の導入遺伝子の発現は、野生型ＡＡＶ粒子、または前記キャプシドタンパク質のＶＰ領域に単一の突然変異を含むＡＡＶ粒子と接触した同等の複数の細胞と比較して増加する方法。
［１１０］操作された細胞を作製する方法であって、複数の細胞を、キャプシドタンパク質のＶＰ１領域の第１の突然変異およびＶＰ３領域の第２の突然変異を含む有効量のアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）粒子と接触させ、それにより複数の操作された細胞を生成するステップを含み、前記複数の細胞の形質導入後の導入遺伝子の発現は、２００，０００ＧＣ／ｍＬの平均感染力（ＭＯＩ）で、野生型ＡＡＶ粒子、または前記キャプシドタンパク質のＶＰ領域に単一の突然変異を含むＡＡＶ粒子と接触した同等の複数の細胞と比較して、前記ＭＯＩで約１０倍〜３００倍増加する方法。
［１１１］操作された細胞を作製する方法であって、複数の細胞を、導入遺伝子をコードし、キャプシドタンパク質のＶＰ１領域の第１の突然変異およびＶＰ３領域の第２の突然変異を含む有効量のアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）粒子と接触させ、それにより複数の操作された細胞を生成するステップを含み、前記複数の細胞における前記導入遺伝子の発現は、野生型ＡＡＶ粒子、または前記キャプシドタンパク質のＶＰ領域に単一の突然変異を含むＡＡＶ粒子と接触した細胞と比較して増加し、前記野生型ＡＡＶ粒子、または前記キャプシドタンパク質のＶＰ領域に単一の突然変異を含むＡＡＶ粒子はまた前記導入遺伝子をコードする方法。
［１１２］前記導入遺伝子が細胞受容体またはその一部をコードする、［１０９］〜［１１１］のいずれかに記載の方法。
［１１３］前記細胞受容体またはその一部がＴ細胞受容体である、［１１２］に記載の方法。
［１１４］前記細胞受容体またはその一部がキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である、［１１３］に記載の方法。
［１１５］前記第１の突然変異が、前記核酸によってコードされるポリペプチドの１２９位のＦコード配列にある、［１０９］〜［１１４］のいずれかに記載の方法。
［１１６］前記第１の突然変異が、前記ポリペプチドの１２９位のＦから非極性脂肪族アミノ酸への突然変異をコードする、［１１５］に記載の方法。
［１１７］前記非極性脂肪族アミノ酸が、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、およびバリン（Ｖ）から選択される、［１１６］に記載の方法。
［１１８］前記非極性脂肪族アミノ酸がＬである、［１１７］に記載の方法。
［１１９］前記第１の突然変異が、前記ポリペプチドのロイシン（Ｌ）コード配列にある、［１０９］〜［１１８］のいずれかに記載の方法。
［１２０］前記第１の突然変異が、前記核酸によってコードされる前記ポリペプチドの５８４位のＬコード配列にある、［１１９］に記載の方法。
［１２１］前記第１の突然変異が、前記ポリペプチドの５８４位のＬから極性アミノ酸への突然変異をコードする、［１１９］または［１２０］に記載の方法。
［１２２］前記極性アミノ酸が、アスパラギン（Ｎ）およびグルタミン（Ｑ）から選択される、［１２１］に記載の方法。
［１２３］前記極性アミノ酸がＮである、［１２２］に記載の方法。
［１２４］前記第１の突然変異が、５８４位のＬから正に帯電したアミノ酸への突然変異をコードする、［１０９］〜［１２３］のいずれかに記載の方法。
［１２５］前記正に帯電したアミノ酸がヒスチジン（Ｈ）である、［１２４］に記載の方法。
［１２６］前記第１の突然変異が、前記ポリペプチドの５８４位のＬから負に帯電したアミノ酸への突然変異をコードする、［１０９］〜［１２３］のいずれかに記載の方法。
［１２７］前記負に帯電したアミノ酸が、アスパラギン酸（Ｄ）およびグルタミン酸（Ｅ）から選択される、［１２６］に記載の方法。
［１２８］前記負に帯電したアミノ酸がＤである、［１２７］に記載の方法。
［１２９］前記第１の突然変異が、前記ポリペプチドのバリン（Ｖ）コード配列にある、［１０９］〜［１２８］のいずれかに記載の方法。
［１３０］前記第１の突然変異が、前記核酸によってコードされる前記ポリペプチドの５９８位のＶコード配列にある、［１２９］に記載の方法。
［１３１］前記第１の突然変異が、前記ポリペプチドの５９８位のＶから非極性脂肪族アミノ酸への突然変異をコードする、［１３０］に記載の方法。
［１３２］前記非極性脂肪族アミノ酸が、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、およびバリン（Ｖ）から選択される、［１３１］に記載の方法。
［１３３］前記非極性脂肪族アミノ酸がＬである、［１３２］に記載の方法。
［１３４］前記非極性脂肪族アミノ酸がＩである、［１３２］に記載の方法。
［１３５］前記第２の突然変異が、前記ポリペプチドのヒスチジン（Ｈ）コード領域にある、［１１０］〜［１３４］のいずれかに記載の方法。
［１３６］前記第２の突然変異が、前記ポリペプチドの６４２位のＨコード領域にある、［１３５］に記載の方法。
［１３７］前記突然変異が、前記ポリペプチドの６４２位のＨから極性アミノ酸への突然変異をコードする、［１３６］に記載の方法。
［１３８］前記極性アミノ酸が、アスパラギン（Ｎ）およびグルタミン（Ｑ）から選択される、［１３７］に記載の方法。
［１３９］前記極性アミノ酸がＮである、［１３８］に記載の方法。
［１４０］前記第１の突然変異が、前記第２の突然変異の前の核酸の芳香族アミノ酸コード配列にあり、前記第２の突然変異が、前記核酸によってコードされるポリペプチドの非極性脂肪族アミノ酸をコードする、［１０９］〜［１３９］のいずれかに記載の方法。
［１４１］前記芳香族アミノ酸が、前記ＶＰ１領域を含むポリペプチドの１２９位にある、［１４０］に記載の方法。
［１４２］前記第１の突然変異が、前記第２の突然変異の前の前記配列の位置でコードされるアミノ酸よりも疎水性が高いアミノ酸をコードする配列にある、［１０９］〜［１４１］のいずれかに記載の方法。
［１４３］前記第２の突然変異が、正に帯電したアミノ酸から極性アミノ酸、負に帯電したアミノ酸から極性アミノ酸アミノ酸からなる群から選択される少なくとも１つの突然変異をコードする、［１１０］〜［１４２］のいずれかに記載の方法。
［１４４］前記第２の突然変異が保存的突然変異をコードする、［１１０］〜［１４３］のいずれかに記載の方法。
［１４５］前記保存的突然変異が、非極性脂肪族アミノ酸から非極性脂肪族アミノ酸、極性アミノ酸から極性アミノ酸、正に荷電したアミノ酸から正に帯電したアミノ酸、負に帯電したアミノ酸から負に帯電したアミノ酸、および芳香族アミノ酸から芳香族アミノ酸からなる群から選択される、［１４４］に記載の方法。
［１４６］前記第１の突然変異が、前記第２の突然変異の前の前記配列の位置でコードされるアミノ酸よりも疎水性が低いアミノ酸をコードする配列にある、［１０９］〜［１４５］のいずれかに記載の方法。
［１４７］前記キャプシドタンパク質のＶＰ領域における前記第１の突然変異が、前記キャプシドタンパク質のＶＰ１またはＶＰ３領域における単一の突然変異である、［１０９］〜［１４６］のいずれかに記載の方法。
［１４８］ＶＰ１領域における前記第１の突然変異がＦからＬへの突然変異を含む、［１４７］に記載の方法。
［１４９］ＶＰ１領域における前記第１の突然変異が、前記ＡＡＶヌクレオチド配列によってコードされるＡＡＶポリペプチド配列の１２９位で生じる、［１４８］に記載の方法。
［１５０］前記第２の突然変異がＶＰ３領域にある場合、前記第２の突然変異が、ＨからＮ、ＤからＮ、ＤからＮ、ＶからＬ、およびＶからＩからなる群から選択される少なくとも１つの突然変異を含む、［１１０］〜［１４９］のいずれかに記載の方法。
［１５１］ＶＰ３領域における前記第２の突然変異が、前記ＡＡＶヌクレオチド配列によってコードされるＡＡＶポリペプチド配列の４１８、４６２、５８４、５９８、または６４２位で生じる、［１５０］に記載の方法。
［１５２］ＶＰ３領域における前記第２の突然変異が、Ｆ１２９Ｌ、Ｈ６４２Ｎ、Ｄ４１８Ｎ、Ｌ５８４Ｎ、Ｖ５９８Ｌ、Ｖ５９８Ｉの少なくとも１つを含む、［１５１］に記載の方法。
［１５３］前記複数の細胞をクラスター化規則的間隔短鎖回文リピート（ＣＲＩＳＰＲ）システムと接触させ、それによりゲノム破壊を含む複数の操作された細胞を生成するステップをさらに含む、［１０９］〜［１５２］のいずれかに記載の方法。
［１５４］前記接触が、前記ＡＡＶ粒子との前記接触の前、同時、または後である、［１５３］に記載の方法。
［１５５］前記ゲノム破壊が免疫チェックポイント遺伝子の少なくとも一部を含む、［１５３］または［１５４］に記載の方法。
［１５６］免疫チェックポイント遺伝子の前記ゲノム破壊が、前記免疫チェックポイント遺伝子によってコードされるタンパク質の発現の減少をもたらす、［１５５］に記載の方法。
［１５７］前記ＣＲＩＳＰＲシステムが、ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）およびエンドヌクレアーゼを含む、［１５３］〜［１５６］のいずれかに記載の方法。
［１５８］前記ｇＲＮＡが、前記免疫チェックポイント遺伝子の少なくとも一部に結合する、［１５７］に記載の方法。
［１５９］前記エンドヌクレアーゼがＣａｓである、［１５７］または［１５８］に記載の方法。
［１６０］前記Ｃａｓが、Ｃａｓ１、Ｃａｓ１Ｂ、Ｃａｓ２、Ｃａｓ３、Ｃａｓ４、Ｃａｓ５、Ｃａｓ６、Ｃａｓ７、Ｃａｓ８、Ｃａｓ９（Ｃｓｎ１またはＣｓｘ１２としても公知である）、Ｃａｓ１０、Ｃｓｙ１、Ｃｓｙ２、Ｃｓｙ３、Ｃｓｅ１、Ｃｓｅ２、Ｃｓｃ１、Ｃｓｃ２、Ｃｓａ５、Ｃｓｎ２、Ｃｓｍ２、Ｃｓｍ３、Ｃｓｍ４、Ｃｓｍ５、Ｃｓｍ６、Ｃｍｒ１、Ｃｍｒ３、Ｃｍｒ４、Ｃｍｒ５、Ｃｍｒ６、Ｃｓｂ１、Ｃｓｂ２、Ｃｓｂ３、Ｃｓｘ１７、Ｃｓｘ１４、Ｃｓｘ１０、Ｃｓｘ１６、ＣｓａＸ、Ｃｓｘ３、Ｃｓｘ１、Ｃｓｘ１Ｓ、Ｃｓｆ１、Ｃｓｆ２、ＣｓＯ、Ｃｓｆ４、Ｃｐｆ１、ｃ２ｃ１、ｃ２ｃ３、Ｃａｓ９ＨｉＦｉ、それらの相同体、およびそれらの修飾バージョンからなる群から選択される、［１５９］に記載の方法。
［１６１］前記ＣＲＩＳＰＲシステムが、前記複数の細胞にエレクトロポレーションまたはヌクレオフェクションされる、［１５３］〜［１６０］のいずれかに記載の方法。
［１６２］前記ＣＲＩＳＰＲシステムが、ＤＮＡ、ＲＮＡ、またはこれらの組み合わせによってコードされる、［１５３］〜［１６１］のいずれかに記載の方法。
［１６３］前記ＣＲＩＳＰＲシステムがＲＮＡによってコードされる、［１６２］に記載の方法。
［１６４］前記操作された細胞を拡大させるステップをさらに含む、［１０９］〜［１６３］のいずれかに記載の方法。
［１６５］前記操作された細胞が少なくとも約１×１０８個の細胞に拡大される、［１６４］に記載の方法。
［１６６］前記ＡＡＶがＡＡＶ６である、［１０９］〜［１６５］のいずれかに記載の方法。
［１６７］前記ＡＡＶキャプシド核酸配列の少なくとも突然変異Ｆ１２９ＬおよびＨ６４２Ｎをコードする単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシド核酸配列。
［１６８］前記ＡＡＶキャプシド核酸配列の少なくとも突然変異Ｆ１２９ＬおよびＬ５８４Ｄをコードする単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシド核酸配列。
［１６９］前記ＡＡＶキャプシド核酸配列の少なくとも突然変異Ｆ１２９ＬおよびＤ４１８Ｎをコードする単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシド核酸配列。
［１７０］前記ＡＡＶキャプシド核酸配列の少なくとも突然変異Ｆ１２９ＬおよびＬ５８４Ｈをコードする単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシド核酸配列。
［１７１］前記ＡＡＶキャプシド核酸配列の少なくとも突然変異Ｆ１２９Ｌ、Ｈ６４２ＮおよびＤ４１８Ｎをコードする単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシド核酸配列。
［１７２］前記ＡＡＶキャプシド核酸配列の少なくとも突然変異Ｆ１２９Ｌ、Ｈ６４２ＮおよびＬ５８４Ｄをコードする単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシド核酸配列。
［１７３］前記ＡＡＶキャプシド核酸配列の少なくとも突然変異Ｆ１２９Ｌ、Ｈ６４２ＮおよびＬ５８４Ｎをコードする単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシド核酸配列。
［１７４］前記ＡＡＶキャプシド核酸配列の少なくとも突然変異Ｆ１２９Ｌ、Ｈ６４２ＮおよびＬ５８４Ｈをコードする単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシド核酸配列。
［１７５］前記ＡＡＶキャプシド核酸配列の少なくとも突然変異Ｆ１２９Ｌ、Ｈ６４２ＮおよびＶ５９８Ｌをコードする単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシド核酸配列。
［１７６］前記ＡＡＶキャプシド核酸配列の少なくとも突然変異Ｆ１２９Ｌ、Ｈ６４２ＮおよびＶ５９８Ｉをコードする単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシド核酸配列。
［１７７］［１６７］〜［１７６］のいずれかに記載の単離および精製されたアデノ随伴ウイルスキャプシド核酸配列を含む細胞。
［１７８］外因性細胞受容体配列をコードするポリ核酸をさらに含む、［１７７］に記載の細胞。
［１７９］操作された細胞を作製する方法であって、複数の細胞を、ＶＰ１配列、ＶＰ２配列、およびＶＰ３配列を含む有効量のアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）粒子であって、前記ＶＰ１配列、ＶＰ２配列、およびＶＰ３配列のうちの２つは第１のＡＡＶ血清型に由来し、前記ＶＰ１配列、ＶＰ２配列、およびＶＰ３配列の１つは第２のＡＡＶ血清型に由来するＡＡＶ粒子と接触させ、それにより複数の操作された細胞を生成するステップを含み、前記操作された細胞の形質導入またはトランスフェクション後の導入遺伝子の発現は、野生型ＡＡＶ粒子、または野生型ＶＰ１、ＶＰ２、またはＶＰ３配列を含むＡＡＶ粒子と接触した同等の複数の細胞と比較して増加する方法。
［１８０］操作された細胞を作製する方法であって、複数の細胞を、ＶＰ１配列、ＶＰ２配列、およびＶＰ３配列を含む有効量のアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）粒子であって、前記ＶＰ１配列、ＶＰ２配列、およびＶＰ３配列のうちの２つは第１のＡＡＶ血清型に由来し、前記ＶＰ１配列、ＶＰ２配列、およびＶＰ３配列の１つは第２のＡＡＶ血清型に由来するＡＡＶ粒子と接触させ、それにより複数の操作された細胞を生成するステップを含み、前記複数の細胞の形質導入またはトランスフェクション後の導入遺伝子の発現は、２００，０００ＧＣ／ｍＬの平均感染力（ＭＯＩ）で、野生型ＡＡＶ粒子、または野生型ＶＰ１、ＶＰ２、またはＶＰ３配列を含むＡＡＶ粒子と接触した同等の複数の細胞と比較して、前記ＭＯＩで約１０倍〜３００倍増加する方法。
［１８１］操作された細胞を作製する方法であって、複数の細胞を、導入遺伝子をコードし、ＶＰ１配列、ＶＰ２配列、およびＶＰ３配列を含む有効量のアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）粒子であって、前記ＶＰ１配列、ＶＰ２配列、およびＶＰ３配列のうちの２つは第１のＡＡＶ血清型に由来し、前記ＶＰ１配列、ＶＰ２配列、およびＶＰ３配列の１つは第２のＡＡＶ血清型に由来するＡＡＶ粒子と接触させ、それにより複数の操作された細胞を生成するステップを含み、前記複数の細胞における前記導入遺伝子の発現は、野生型ＡＡＶ粒子または野生型ＶＰ配列を含むＡＡＶ粒子と接触した細胞と比較して増加し、前記野生型ＡＡＶ粒子または前記キャプシドタンパク質の野生型ＶＰ配列を含むＡＡＶ粒子はまた前記導入遺伝子をコードする方法。
［１８２］前記導入遺伝子が細胞受容体またはその一部をコードする、［１７９］〜［１８１］のいずれかに記載の方法。
［１８３］前記細胞受容体またはその一部がＴ細胞受容体である、［１８２］に記載の方法。
［１８４］前記細胞受容体またはその一部がキメラ抗原受容体である、［１８２］に記載の方法。
［１８５］前記ＡＡＶ粒子が、ＡＡＶ５ ＶＰ１ｕヌクレオチド配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ２およびＶＰ３ヌクレオチド配列を含む、［１７９］〜［１８４］のいずれかに記載の方法。
［１８６］前記ＡＡＶ粒子が、ＡＡＶ４ ＶＰ１およびＶＰ２ヌクレオチド配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ３ヌクレオチド配列を含む、［１７９］〜［１８４］のいずれかに記載の方法。
［１８７］前記ＡＡＶ粒子が、ＡＡＶ５ ＶＰ１およびＶＰ２ヌクレオチド配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ２およびＶＰ３ヌクレオチド配列を含む、［１７９］〜［１８４］のいずれかに記載の方法。
［１８８］前記ＡＡＶ粒子が、ＡＡＶ１１ ＶＰ１およびＶＰ２ヌクレオチド配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ３ヌクレオチド配列を含む、［１７９］〜［１８４］のいずれかに記載の方法。
［１８９］前記ＡＡＶ粒子が、ＡＡＶ１２ ＶＰ１およびＶＰ２ヌクレオチド配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ３ヌクレオチド配列を含む、［１７９］〜［１８４］のいずれかに記載の方法。
［１９０］前記ＡＡＶ粒子が、ＡＡＶ１ ＶＰ１ｕヌクレオチド配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ２およびＶＰ３ヌクレオチド配列を含む、［１７９］〜［１８４］のいずれかに記載の方法。
［１９１］前記ＡＡＶ粒子が、ＡＡＶ１２ ＶＰ１ｕヌクレオチド配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ２およびＶＰ３ヌクレオチド配列を含む、［１７９］〜［１８４］のいずれかに記載の方法。
［１９２］前記ＡＡＶ粒子が、ＡＡＶ５ ＶＰ１ｕ配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ２およびＶＰ３配列を含む、［１７９］〜［１８４］のいずれかに記載の方法。
［１９３］前記ＡＡＶ粒子が、ＡＡＶ４ ＶＰ１およびＶＰ２配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ３配列を含む、［１７９］〜［１８４］のいずれかに記載の方法。
［１９４］前記ＡＡＶ粒子が、ＡＡＶ５ ＶＰ１およびＶＰ２配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ２およびＶＰ３配列を含む、［１７９］〜［１８４］のいずれかに記載の方法。
［１９５］前記ＡＡＶ粒子が、ＡＡＶ１１ ＶＰ１およびＶＰ２配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ３配列を含む、［１７９］〜［１８４］のいずれかに記載の方法。
［１９６］前記ＡＡＶ粒子が、ＡＡＶ１２ ＶＰ１およびＶＰ２配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ３配列を含む、［１７９］〜［１８４］のいずれかに記載の方法。
［１９７］前記ＡＡＶ粒子が、ＡＡＶ１ ＶＰ１ｕ配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ２およびＶＰ３配列を含む、［１７９］〜［１８４］のいずれかに記載の方法。
［１９８］前記ＡＡＶ粒子が、ＡＡＶ１２ ＶＰ１ｕ配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ２およびＶＰ３配列を含む、［１７９］〜［１８４］のいずれかに記載の方法。
［１９９］前記複数の細胞をクラスター化規則的間隔短鎖回文リピート（ＣＲＩＳＰＲ）システムと接触させ、それによりゲノム破壊を含む複数の操作された細胞を生成するステップをさらに含む、［１７９］〜［１９８］のいずれかに記載の方法。
［２００］前記接触が、前記ＡＡＶ粒子との前記接触の前、同時、または後である、［１９９］に記載の方法。
［２０１］前記ゲノム破壊が免疫チェックポイント遺伝子の少なくとも一部を含む、［１７９］〜［２００］のいずれかに記載の方法。
［２０２］Ｆ１２９Ｌ、Ｈ６４２Ｎ、およびＬ５８４Ｄ突然変異をコードする、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［２０３］Ｆ１２９Ｌ、Ｈ６４２Ｎ、およびＤ４１８Ｎ突然変異をコードする、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［２０４］Ｆ１２９Ｌ、Ｈ６４２Ｎ、およびＬ５８４Ｎ突然変異をコードする、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［２０５］Ｆ１２９Ｌ、Ｈ６４２Ｎ、およびＬ５８４Ｄ突然変異をコードする、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［２０６］Ｆ１２９Ｌ、Ｈ４６２Ｎ、およびＶ５９８Ｌ突然変異をコードする、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［２０７］Ｆ１２９Ｌ、Ｈ６４２Ｎ、およびＶ５９８Ｉ突然変異をコードする、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［２０８］［２０２］〜［２０７］のいずれかに記載の単離および精製されたＡＡＶキャプシドヌクレオチド配列で細胞をトランスフェクトすることにより生成された、操作された細胞。
［２０９］［２０８］に記載の操作された細胞から単離された複数のアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）粒子。
［２１０］［２０９］に記載の複数のアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）粒子を含む容器。
［２１１］ＡＡＶ４ ＶＰ１およびＶＰ２ヌクレオチド配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ３ヌクレオチド配列を含む、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［２１２］ＡＡＶ５ ＶＰ１およびＶＰ２ヌクレオチド配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ２およびＶＰ３ヌクレオチド配列を含む、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［２１３］ＡＡＶ１１ ＶＰ１およびＶＰ２ヌクレオチド配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ３ヌクレオチド配列を含む、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［２１４］ＡＡＶ１２ ＶＰ１およびＶＰ２ヌクレオチド配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ３ヌクレオチド配列を含む、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［２１５］ＡＡＶ１ ＶＰ１ｕヌクレオチド配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ２およびＶＰ３ヌクレオチド配列を含む、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［２１６］ＡＡＶ１２ ＶＰ１ｕヌクレオチド配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ２およびＶＰ３ヌクレオチド配列を含む、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［２１７］ＡＡＶ５ ＶＰ１ｕ配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ２およびＶＰ３配列を含む、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［２１８］ＡＡＶ４ ＶＰ１およびＶＰ２配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ３配列を含む、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［２１９］ＡＡＶ５ ＶＰ１およびＶＰ２配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ２およびＶＰ３配列を含む、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［２２０］ＡＡＶ１１ ＶＰ１およびＶＰ２配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ３配列を含む、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［２２１］ＡＡＶ１２ ＶＰ１およびＶＰ２配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ３配列を含む、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［２２２］ＡＡＶ１ ＶＰ１ｕ配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ２およびＶＰ３配列を含む、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［２２３］ＡＡＶ１２ ＶＰ１ｕ配列、ならびにＡＡＶ６ ＶＰ２およびＶＰ３配列を含む、単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［２２４］［２１１］〜［２２３］のいずれかに記載の単離および精製されたＡＡＶヌクレオチド配列で細胞をトランスフェクトすることにより生成された、操作された細胞。
［２２５］［２２４］に記載の操作された細胞から単離された複数のアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）粒子。
［２２６］［２２５］に記載の複数のアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）粒子を含む容器。
［２２７］操作された細胞を作製する方法であって、複数の細胞を、キャプシドタンパク質のＶＰ１領域の第１の突然変異およびＶＰ２領域の第２の突然変異を含む有効量のアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）粒子と接触させ、それにより複数の操作された細胞を生成するステップを含み、前記複数の細胞の形質導入後の導入遺伝子の発現は、２００，０００ＧＣ／ｍＬの平均感染力（ＭＯＩ）で、野生型ＡＡＶ粒子、または前記キャプシドタンパク質のＶＰ領域に単一の突然変異を含むＡＡＶ粒子と接触した同等の複数の細胞と比較して、前記ＭＯＩで約１０倍〜３００倍増加する方法。
［２２８］操作された細胞を作製する方法であって、複数の細胞を、導入遺伝子をコードし、キャプシドタンパク質のＶＰ１領域の第１の突然変異およびＶＰ２領域の第２の突然変異を含む有効量のアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）粒子と接触させ、それにより複数の操作された細胞を生成するステップを含み、前記複数の細胞における前記導入遺伝子の発現は、野生型ＡＡＶ粒子、または前記キャプシドタンパク質のＶＰ領域に単一の突然変異を含むＡＡＶ粒子と接触した細胞と比較して増加し、前記野生型ＡＡＶ粒子、または前記キャプシドタンパク質のＶＰ領域に単一の突然変異を含むＡＡＶ粒子はまた前記導入遺伝子をコードする方法。
［２２９］前記第２の突然変異がＶＰ２領域にある場合、前記第２の突然変異が、ＨからＮ、ＤからＮ、ＤからＮ、ＶからＬ、およびＶからＩからなる群から選択される少なくとも１つの突然変異を含む、［１１０］〜［１４９］のいずれかに記載の方法。
［２３０］前記キャプシドヌクレオチド配列がＶＰ１ヌクレオチド配列である、［２０２］〜［２０７］のいずれかに記載の単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［２３１］前記ＡＡＶがＡＡＶ６である、［２３０］に記載の単離および精製されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列。
［２３２］前記核酸がＡＡＶ６ ＶＰ１ポリペプチドをコードする、［４４］〜［４７］のいずれかに記載の核酸。
[0006]本明細書では、野生型ＡＡＶヌクレオチド配列と比較して、ＶＰ１領域に第１の突然変異、およびＶＰ３領域に第２の突然変異を含むアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ヌクレオチド配列を含む単離された天然に存在しない核酸が開示され、単離された天然に存在しない核酸は、複数の細胞と接触すると、野生型ＡＡＶ核酸、または同等の複数の細胞におけるキャプシドタンパク質のＶＰ領域における単一の突然変異を有するＡＡＶヌクレオチド配列と比較して、複数の細胞におけるトランスフェクションまたは形質導入後の導入遺伝子の発現が増加している。
Claims (15)
- ＶＰ１、ＶＰ２、およびＶＰ３キャプシドタンパク質をそれぞれコードするＶＰ１配列、ＶＰ２配列、およびＶＰ３配列を含むアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドヌクレオチド配列を含む、単離された天然に存在しない核酸であって、
前記ＶＰ１、ＶＰ２およびＶＰ３配列の２つは、第１のＡＡＶ血清型のものであり、前記ＶＰ１、ＶＰ２およびＶＰ３配列の１つは、第２のＡＡＶ血清型のものであり、
前記第１のＡＡＶ血清型と前記第２のＡＡＶ血清型は異なり、
前記ＶＰ１、ＶＰ２およびＶＰ３キャプシドタンパク質を含み、導入遺伝子をさらに含むＡＡＶ粒子の複数の初代細胞への導入が、導入遺伝子を含む野生型ＡＡＶ粒子を前記複数の初代細胞に導入した場合の前記導入遺伝子の発現と比較して、前記複数の初代細胞における前記導入遺伝子の発現の増加をもたらす、前記核酸。 - 前記初代細胞が、免疫細胞、またはＴ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、およびＴＩＬからなる群から選択される免疫細胞である、請求項１に記載の核酸。
- 前記第１のＡＡＶ血清型または前記第２のＡＡＶ血清型がＡＡＶ６である、［１］または［２に記載の核酸。
- 前記第１のＡＡＶ血清型および前記第２のＡＡＶ血清型が、それぞれ、ＡＡＶ４およびＡＡＶ６、ＡＡＶ５およびＡＡＶ６、ＡＡＶ１１およびＡＡＶ６、ＡＡＶ１２およびＡＡＶ６、ＡＡＶ６およびＡＡＶ５、ＡＡＶ６およびＡＡＶ４、ＡＡＶ６およびＡＡＶ１１および、ＡＡＶ６およびＡＡＶ１２からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の核酸。
- 前記第１のＡＡＶ血清型がＡＡＶ１２であり、前記第２のＡＡＶ血清型がＡＡＶ６である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の核酸。
- 前記ＶＰ１およびＶＰ２ポリペプチドが第１のＡＡＶ血清型を含み、前記ＶＰ３ポリペプチドが第２のＡＡＶ血清型を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の核酸。
- 前記ＶＰ２およびＶＰ３ポリペプチドが第１のＡＡＶ血清型を含み、前記ＶＰ１ポリペプチドが第２のＡＡＶ血清型を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の核酸。
- 請求項１〜７のいずれか１項に記載の単離された天然に存在しない核酸を含む、ＡＡＶ６粒子。
- 外因性Ｔ細胞受容体または外因性キメラ抗原受容体をコードする導入遺伝子を含む核酸をさらに含み、ここで前記外因性Ｔ細胞または前記外因性キメラ抗原受容体が癌ネオ抗原に結合してもよい、請求項８に記載のＡＡＶ粒子。
- ａ）野生型ＡＡＶと比較して、複数の免疫細胞への少なくとも約１０倍大きい形質導入効率；および／または
ｂ）約１×１０６ＧＣ／ｍＬ以下、好ましくは約１×１０４ＧＣ／ｍＬ〜約１×１０６ＧＣ／ｍＬの感染多重度
を含む、請求項８または９に記載のＡＡＶ粒子。 - 第３のＡＡＶ血清型由来のＲＥＰタンパク質およびＩＴＲ配列をさらに含み、前記第３のＡＡＶ血清型が前記第１のＡＡＶ血清型および前記第２のＡＡＶ血清型と異なる、請求項８〜１０のいずれか１項に記載のＡＡＶ粒子。
- 前記第３のＡＡＶ血清型がＡＡＶ２である、請求項１１に記載のＡＡＶ粒子。
- 野生型ＲＥＰタンパク質と比較して１以上の突然変異を含む修飾ＲＥＰタンパク質をさらに含む、請求項８〜１０のいずれか１項に記載のＡＡＶ粒子。
- 請求項８〜１３のいずれか１項に記載のＡＡＶ粒子を含む、治療を必要とする対象における癌の治療方法において使用するための組成物。
- エクスビボでＡＡＶ粒子が免疫細胞集団に導入される、請求項１４に記載の組成物。
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