JP2020503250A - ピロロベンゾジアゼピン複合体 - Google Patents

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Abstract

式Ｉの化合物：（Ｉ）およびその複合体。

Description

本発明は、ピロロベンゾジアゼピンおよび関連する二量体（ＰＢＤ）を含む複合体、ならびにこのような複合体を作製するのに使用される前駆体薬物リンカーに関する。
ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）の中には、ＤＮＡの特定配列を認識して結合する能力を有するものがあり、好適な配列はＰｕＧＰｕである。最初のＰＢＤ抗腫瘍抗生物質であるアントラマイシンは、１９６５に発見された（Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ＡＭ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７，５７９３−５７９５（１９６５）、Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ＡＭ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７，５７９１−５７９３（１９６５））。それ以来、天然に存在するＰＢＤがいくつか報告されており、多様な類似体を合成する１０を超える合成経路が開発されている（Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９４，４３３−４６５（１９９４））。このファミリーに属するものとして、アベイマイシン（Ｈｏｃｈｌｏｗｓｋｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４０，１４５−１４８（１９８７））、チカマイシン（Ｋｏｎｉｓｈｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３７，２００−２０６（１９８４）），ＤＣ−８１（Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｐａｔｅｎｔ ５８−１８０ ４８７、Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｒｉｔ．，２６，７６７−７７２（１９９０）、Ｂｏｓｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４８，７５１−７５８（１９９２））、マゼトラマイシン（Ｋｕｍｉｎｏｔｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３３，６６５−６６７（１９８０））、ネオトラマイシンＡおよびＢ（Ｔａｋｅｕｃｈｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９，９３−９６（１９７６））、ポロトラマイシン（Ｔｓｕｎａｋａｗａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，１３６６−１３７３（１９８８））、プロトラカルシン（Ｓｈｉｍｉｚｕ，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９，２４９２−２５０３（１９８２）、Ｌａｎｇｌｅｙ ａｎｄ Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，９１−９７（１９８７））、シバノマイシン（ＤＣ−１０２）（Ｈａｒａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，７０２−７０４（１９８８）、Ｉｔｏｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，１２８１−１２８４（１９８８））、シビロマイシン（Ｌｅｂｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ＡＭ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１０，２９９２−２９９３（１９８８））、ならびにトママイシン（Ａｒｉｍａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２５，４３７−４４４（１９７２））が挙げられる。ＰＢＤは、以下の一般式のものである。
Figure 2020503250
ＰＢＤは、その芳香環Ａおよびピロロ環Ｃの両方で、置換基の個数、種類、および位置が異なるとともに、環Ｃの飽和度も異なる。環Ｂでは、Ｎ１０−Ｃ１１の位置が、イミン（Ｎ＝Ｃ）、カルビノールアミン（ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ））、またはカルビノールアミンメチルエーテル（ＮＨ−ＣＨ（ＯＭｅ））のいずれかになっており、ここがＤＮＡアルキル化の原因となる求電子中心である。既知の天然産物は全て、キラルなＣ１１ａ位に（Ｓ）型配置を有し、このため、ＰＢＤを環Ｃから環Ａに向かって見たときに、これらは右巻きになっている。このことが、ＰＢＤに、Ｂ型ＤＮＡの副溝との螺旋性一致（ｉｓｏｈｅｌｉｃｉｔｙ）（イソらせん性）に適切な三次元形状を与え、その結果、結合部位でのぴったりとした一致をもたらす（Ｋｏｈｎ，Ｉｎ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ＩＩＩ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３−１１（１９７５）、Ｈｕｒｌｅｙ ａｎｄ Ｎｅｅｄｈａｍ−ＶａｎＤｅｖａｎｔｅｒ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１９，２３０−２３７（１９８６））。副溝で付加体を形成するＰＢＤの能力により、ＰＢＤはＤＮＡプロセシングに干渉することができ、したがって、ＰＢＤを抗腫瘍剤として使用することが可能となる。
この分子の生物活性は、２つのＰＢＤ単位をこれらのＣ８／Ｃ’−ヒドロキシル官能基と一緒に、可撓性アルキレンリンカーを介して結合させることによって増強され得ることが以前に開示されている（Ｂｏｓｅ，Ｄ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１４，４９３９−４９４１（１９９２）、Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，Ｄ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，８１４１−８１４７（１９９６））。ＰＢＤ二量体は、配列選択性ＤＮＡ損傷、例えば、生物活性の主な原因となると考えられている、回帰性の５’−Ｐｕ−ＧＡＴＣ−Ｐｙ−３’鎖間架橋を形成すると考えられている（Ｓｍｅｌｌｉｅ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４２，８２３２−８２３９（２００３）、Ｍａｒｔｉｎ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４４，４１３５−４１４７）。
ＰＢＤ二量体の一例は、ＳＧ２０００（ＳＪＧ−１３６）：
Figure 2020503250
 であり（Ｇｒｅｇｓｏｎ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４，７３７−７４８（２００１）、Ａｌｌｅｙ，Ｍ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６４，６７００−６７０６（２００４）、Ｈａｒｔｌｅｙ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６４，６６９３−６６９９（２００４））、スタンドアロン薬剤、例えば、ＮＣＴ０２０３４２２７として臨床検査に関与しており、急性骨髄性白血病および慢性リンパ性白血病を治療する際のその使用を調査している（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２０３４２２７を参照）。
Ｃ２アリール置換基を有する二量体ＰＢＤ化合物、例えば、ＳＧ２２０２（ＺＣ−２０７）は、ＷＯ２００５／０８５２５１：
Figure 2020503250
 およびＷＯ２００６／１１１７５９に開示されており、このようなＰＢＤ化合物の亜硫酸水素塩は、例えば、ＳＧ２２８５（ＺＣ−４２３）：
Figure 2020503250
 である。
これらの化合物は、非常に有用な細胞毒性剤として示されている（Ｈｏｗａｒｄ，Ｐ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００９），ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｍｃｌ．２００９．０９．０１２）。
ＷＯ２００７／０８５９３０は、抗体などの細胞結合剤への接続のためのリンカー基を有する二量体ＰＢＤ化合物を記載している。当該リンカーは、二量体の単量体ＰＢＤ単位を連結する架橋において存在する。
抗体などの細胞結合剤への接続のためのリンカー基を有する二量体ＰＢＤ化合物は、ＷＯ２０１１／１３０５９８に記載されている。これらの化合物におけるリンカーは、利用可能なＮ１０位のうちの１つに結合されており、リンカー基における酵素の作用によって概して開裂される。非結合Ｎ１０位がキャッピング基によって保護されているとき、例示されているキャッピング基は、抗体へのリンカーと同じ開裂誘因を有している。
ＷＯ２０１４／０５７０７４には、１つの単量体においてＮ１０位を介して結合されていて、他方のＰＢＤ単量体がイミン形態である、２つの特定のＰＢＤ二量体複合体が記載されている。
ＷＯ２０１５／０５２３２２には、１つの単量体においてＮ１０位を介して結合されていて、他方のＰＢＤ単量体がイミン形態である、特定のＰＢＤ二量体複合体が記載されている。また、１つの単量体においてＮ１０位を介して結合されていて、他方のＰＢＤ単量体が、抗体へのリンカーと同じ開裂誘因を持つキャッピング基を有している、特定のＰＢＤ二量体複合体も記載されている。
Figure 2020503250
本発明は、リガンド単位に結合していないＮ１０−Ｃ１１基がβ−グルクロニドキャッピング基である、ＰＢＤおよび関連する二量体複合体を提供する。リガンド単位への連結単位の開裂誘因は、非グルクロニド開裂性である。
これらの複合体におけるグルクロニドキャッピング単位の使用は、複合体が標的細胞の外側で抗体から開裂されると、放出され保護されている化合物は、その親水性に起因して細胞膜に浸透できないため、不活性のままであるので、遊離である。
本発明はまた、リガンド単位に複合化するのに好適な、ＰＢＤおよび関連する二量体薬物リンカーも提供し、ここで、リガンド単位に結合されることが意図されないＮ１０−Ｃ１１基は、グルクロニドキャッピング基である。連結単位の開裂誘因は、非グルクロニドキャッピング単位である。
これらの薬物リンカーにおけるグルクロニドキャッピング単位の使用は、概して疎水性の薬物リンカーの親水性を増加させて、薬物リンカーがリガンド単位に複合化することを容易にするため、特に有利であるとされている。
本発明の第１の態様は、式Ｉを有する化合物：
Figure 2020503250
 ならびにその塩および溶媒和物を含み、
式中：
角括弧は、ＮＯ2基が任意選択的であることを示し；
Ｄは、基Ｄ１またはＤ２のいずれかを表し：
Figure 2020503250
 点線は、Ｃ２とＣ３との間の二重結合の任意選択的な存在を示し、
Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在するとき、Ｒ2は、
（ｉａ）ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクリルおよびビス−オキシ−Ｃ1-3アルキレンを含む群より選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されているＣ5-10アリール基、
（ｉｂ）Ｃ1-5飽和脂肪族アルキル、
（ｉｃ）Ｃ3-6飽和シクロアルキル、
（ｉｄ）
Figure 2020503250
 （Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、それぞれが、Ｈ、Ｃ1-3飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニルおよびシクロプロピルから独立して選択され、ここで、Ｒ2基における炭素原子の合計数が多くて５である）、
（ｉｅ）
Figure 2020503250
 （Ｒ15aおよびＲ15bの一方がＨであり、他方が、ハロ、メチル、メトキシによって任意選択的に置換されているフェニル；ピリジル；およびチオフェニルから選択される基である）、ならびに
（ｉｆ）
Figure 2020503250
 （Ｒ14は、Ｈ；Ｃ1-3飽和アルキル；Ｃ2-3アルケニル；Ｃ2-3アルキニル；シクロプロピル；ハロ、メチル、メトキシによって任意選択的に置換されているフェニル；ピリジル；およびチオフェニル；から選択される）、
からなる群より選択され、
Ｃ２とＣ３との間に単結合が存在するとき、
Ｒ2は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ｄｉＦおよび
Figure 2020503250
 から選択され、Ｒ16aおよびＲ16bは、Ｈ、Ｆ、Ｃ1-4飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニルから独立して選択され、かかるアルキルおよびアルケニル基は、Ｃ1-4アルキルアミドおよびＣ1-4アルキルエステルから選択される基によって任意選択的に置換されており；またはＲ16aおよびＲ16bの一方がＨであるとき、他方はニトリルおよびＣ1-4アルキルエステルから選択され；
Ｄ’は、基Ｄ’１またはＤ’２のいずれかを表し：
Figure 2020503250
 点線は、Ｃ２’とＣ３’との間の二重結合の任意選択的な存在を表し、
Ｃ２’とＣ３’との間に二重結合が存在するとき、Ｒ12は、
（ｉｉａ）ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクリルおよびビス−オキシ−Ｃ1-3アルキレンを含む群より選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されているＣ5-10アリール基、
（ｉｉｂ）Ｃ1-5飽和脂肪族アルキル、
（ｉｉｃ）Ｃ3-6飽和シクロアルキル、
（ｉｉｄ）
Figure 2020503250
 （Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は、それぞれが、Ｈ、Ｃ1-3飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニルおよびシクロプロピルから独立して選択され、Ｒ12基における炭素数の合計が多くて５である）、
（ｉｉｅ）
Figure 2020503250
 （Ｒ25aおよびＲ25bの一方がＨであり、他方が、ハロ、メチル、メトキシによって任意選択的に置換されているフェニル；ピリジル；およびチオフェニルから選択される）、ならびに
（ｉｉｆ）
Figure 2020503250
 （Ｒ24は：Ｈ；Ｃ1-3飽和アルキル；Ｃ2-3アルケニル；Ｃ2-3アルキニル；シクロプロピル；ハロ、メチル、メトキシによって任意選択的に置換されているフェニル；ピリジル；およびチオフェニルから選択される）、
からなる群より選択され、
Ｃ２’とＣ３’との間に単結合が存在するとき、
Ｒ12は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ｄｉＦおよび
Figure 2020503250
 から選択され、Ｒ26aおよびＲ26bは、Ｈ、Ｆ、Ｃ1-4飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニルから独立して選択され、かかるアルキルおよびアルケニル基は、Ｃ1-4アルキルアミドおよびＣ1-4アルキルエステルから選択される基によって任意選択的に置換されており、または、Ｒ26aおよびＲ26bの一方がＨであるとき、他方はニトリルおよびＣ1-4アルキルエステルから選択され、
Ｒ6およびＲ9は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎおよびハロから独立して選択され、
ここでＲおよびＲ’は、任意選択的に置換されているＣ1-12アルキル、Ｃ3-20ヘテロシクリルおよびＣ5-20アリール基から独立して選択され、
Ｒ7は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎおよびハロから選択され、
Ｒ”は、Ｃ3-12アルキレン基であり、かかる鎖は、１つ以上のヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｓ、ＮＲN2（ここで、ＲN2は、ＨもしくはＣ1-4アルキルである）、および／または芳香族環、例えば、ベンゼンもしくはピリジンによって中断されていてよく、
ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択され、
Ｒ6'、Ｒ7'、Ｒ9'は、それぞれ、Ｒ6、Ｒ7およびＲ9と同じ基から選択され、
Ｒ11bは、ＯＨ、ＯＲAから選択され、ここでＲAは、Ｃ1-4アルキルであり、
ＲLは、
（ｉｉｉａ）：
Figure 2020503250
 （Ｑは、
Figure 2020503250
 であり、ＱXは、Ｑが、アミノ酸残基、ジペプチド残基またはトリペプチド残基であるようになっており、
Ｘは、
Figure 2020503250
 であり、ａ＝０〜５、ｂ＝０〜１６、ｃ＝０または１、ｄ＝０〜５であり、
ＧLは、リガンド単位に接続するためのリンカーである）、ならびに
（ｉｉｉｂ）：
Figure 2020503250
 （ＲL1およびＲL2は、Ｈおよびメチルから独立して選択され、または、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピレンもしくはシクロブチレン基を形成し、
ｅが０または１である）、
から選択される、細胞結合剤への接続のためのリンカーである。
本発明の第２の態様は、式ＩＩの複合体を提供し、
Ｌ−（ＤL）p （ＩＩ）、
式中、Ｌは、リガンド単位（すなわち、標的薬剤）であり、ＤLは、式Ｉ’の薬物リンカー単位であり、
Figure 2020503250
 式中、Ｄ、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ11b、Ｙ、Ｒ”、Ｙ’、Ｄ’、Ｒ6'、Ｒ7'、Ｒ9'およびＲ12（Ｃ２とＣ３との間およびＣ２’とＣ３’との間のそれぞれの二重結合の存在または非存在、およびＮＯ2基を含む）は、本発明の第１の態様に定義されている通りであり、
ＲLLは、
（ｉｉｉａ）：
Figure 2020503250
 （ＱおよびＸは、第１の態様に定義されている通りであり、ＧLLは、リガンド単位に接続されているリンカーである）、ならびに
（ｉｉｉｂ）：
Figure 2020503250
 （ＲL1およびＲL2は、第１の態様に定義されている通りである）、から選択される、細胞結合剤への接続のためのリンカーであり、
ｐは、１〜２０の整数である。
リガンド単位は、以下により完全に記載されており、標的部分に結合する標的薬剤である。リガンド単位は、例えば、細胞成分に（細胞結合剤）、または対象となる他の標的分子に特異的に結合し得る。リガンド単位は、例えば、タンパク質、ポリペプチドもしくはペプチド、例えば、抗体、抗体の抗原結合断片、または他の結合剤、例えば、Ｆｃ融合タンパク質であり得る。
本発明の第３の態様は、増殖性疾患を治療するための医薬の製造における、本発明の第２の態様の複合体の使用を提供する。第３の態様はまた、増殖性疾患の治療に用いるための、本発明の第２の態様の複合体も提供する。第３の態様はまた、増殖性疾患を治療する方法であって、これを必要とする患者に、治療上有効量の、本発明の第２の態様の複合体を投与することを含む、上記方法も提供する。
当業者なら、候補の複合体が任意の特定細胞型について増殖性症状を治療するかどうかを、容易に決定することができる。例えば、特定化合物により提供される活性を査定するのに都合良く用いることができるアッセイを、以下の実施例で記載する。
本発明の第４の態様は、本発明の第２の態様の複合体の合成であって、本発明の第１の態様の化合物（薬物リンカー）を、リガンド単位によって複合化することを含む、上記合成を提供する。
図１は、本発明の複合体とのインキュベーションの後のＳＫＯＶ３細胞の生存度に対する効果を示す。 図２は、本発明の異なる複合体とのインキュベーションの後のＳＫＯＶ３細胞の生存度に対する効果を示す。 図３は、本発明の様々な複合体による処置の後のＮＣＩ−Ｎ８７異種移植腫瘍の体積に対する効果を示す。 図４は、図３と同じの本発明の複合体による処置の後のＪＩＭＴ−１異種移植腫瘍の体積に対する効果を示す。
定義
置換基
「任意選択的に置換されている」という句は、本明細書中で使用される場合、非置換であっても置換されていてもよい親基に関する。
他に特定されていない限り、「置換されている」という用語は、本明細書中で使用される場合、１つ以上の置換基を持つ親基に関する。「置換基」という用語は、本明細書において従来の意味で使用されており、親基に、共有結合的に結合している、場合により縮合している化学的部分を指す。多種多様の置換基が周知されており、また、種々の親基の形成およびこれらへの導入方法も周知されている。
置換基の例を、より詳細に以下に記載する。
Ｃ1-12アルキル：「Ｃ1-12アルキル」という用語は、本明細書中で使用される場合、脂肪族であっても脂環式であってもよく、また、飽和であっても不飽和（例えば、部分不飽和、完全不飽和）であってもよい、１〜１２個の炭素原子を有する炭化水素化合物の１つの炭素原子から１つの水素原子を除去することによって得られる一価部分に関する。「Ｃ1-4アルキル」という用語は、本明細書中で使用される場合、脂肪族であっても脂環式であってもよく、また、飽和であっても不飽和（例えば、部分不飽和、完全不飽和）であってもよい、１〜４個の炭素原子を有する炭化水素化合物の１つの炭素原子から１つの水素原子を除去することによって得られる一価部分に関する。ゆえに、「アルキル」という用語は、以下に考察されている、サブクラスのアルケニル、アルキニル、シクロアルキルなどを含む。
飽和アルキル基の例として、メチル（Ｃ1）、エチル（Ｃ2）、プロピル（Ｃ3）、ブチル（Ｃ4）、ペンチル（Ｃ5）、ヘキシル（Ｃ6）およびヘプチル（Ｃ7）が挙げられるが、これらに限定されない。
飽和直鎖アルキル基の例として、メチル（Ｃ1）、エチル（Ｃ2）、ｎ−プロピル（Ｃ3）、ｎ−ブチル（Ｃ4）、ｎ−ペンチル（アミル）（Ｃ5）、ｎ−ヘキシル（Ｃ6）およびｎ−ヘプチル（Ｃ7）が挙げられるが、これらに限定されない。
飽和分岐鎖アルキル基の例として、イソ−プロピル（Ｃ3）、イソ−ブチル（Ｃ4）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ4）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ4）、イソ−ペンチル（Ｃ5）、およびネオ−ペンチル（Ｃ5）が挙げられる。
Ｃ2-12アルケニル：「Ｃ2-12アルケニル」という用語は、本明細書中で使用される場合、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基に関する。
不飽和アルケニル基の例として、エテニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ2）、１−プロペニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3）、２−プロペニル（アリル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2）、イソプロペニル（１−メチルビニル、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2）、ブテニル（Ｃ4）、ペンテニル（Ｃ5）、およびヘキセニル（Ｃ6）が挙げられるが、これらに限定されない。
Ｃ2-12アルキニル：「Ｃ2-12アルキニル」という用語は、本明細書中で使用される場合、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基に関する。
不飽和アルキニル基の例として、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）および２−プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、これらに限定されない。
Ｃ3-12シクロアルキル：「Ｃ3-12シクロアルキル」という用語は、本明細書中で使用される場合、環式炭化水素（炭素環式）化合物の１つの脂環式環原子から１つの水素原子を除去することによって得られる一価部分であって、３〜７個の環原子を含めた３〜７個の炭素原子を有する、上記部分であり、シクリル基でもあるアルキル基に関する。
シクロアルキル基の例として、以下に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない：
飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロパン（Ｃ3）、シクロブタン（Ｃ4）、シクロペンタン（Ｃ5）、シクロヘキサン（Ｃ6）、シクロヘプタン（Ｃ7）、メチルシクロプロパン（Ｃ4）、ジメチルシクロプロパン（Ｃ5）、メチルシクロブタン（Ｃ5）、ジメチルシクロブタン（Ｃ6）、メチルシクロペンタン（Ｃ6）、ジメチルシクロペンタン（Ｃ7）およびメチルシクロヘキサン（Ｃ7）、
不飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロペン（Ｃ3）、シクロブテン（Ｃ4）、シクロペンテン（Ｃ5）、シクロヘキセン（Ｃ6）、メチルシクロプロペン（Ｃ4）、ジメチルシクロプロペン（Ｃ5）、メチルシクロブテン（Ｃ5）、ジメチルシクロブテン（Ｃ6）、メチルシクロペンテン（Ｃ6）、ジメチルシクロペンテン（Ｃ7）およびメチルシクロヘキセン（Ｃ7）、ならびに
飽和多環式炭化水素化合物：
ノルカラン（Ｃ7）、ノルピナン（Ｃ7）、ノルボルナン（Ｃ7）。
Ｃ3-20ヘテロシクリル：「Ｃ3-20ヘテロシクリル」という用語は、本明細書中で使用される場合、複素環式化合物の１つの環原子から１つの水素原子を除去することによって得られる一価部分であって、３〜２０個の環原子を有し、このうち１〜１０個が環ヘテロ原子である、上記部分に関する。好ましくは、各環が、３〜７個の環原子を有し、このうち１〜４個が環ヘテロ原子である。
この文脈において、接頭語（例えば、Ｃ3-20、Ｃ3-7、Ｃ5-6など）は、炭素原子またはヘテロ原子にかかわらず、環原子数または環原子数の範囲を示す。例えば、「Ｃ5-6ヘテロシクリル」という用語は、本明細書中で使用される場合、５または６個の環原子を有するヘテロシクリル基に関する。
単環式ヘテロシクリル基の例として、以下に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない：
Ｎ1：アジリジン（Ｃ3）、アゼチジン（Ｃ4）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ5）、ピロリン（例えば、３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）（Ｃ5）、２Ｈ−ピロールまたは３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ5）、ピペリジン（Ｃ6）、ジヒドロピリジン（Ｃ6）、テトラヒドロピリジン（Ｃ6）、アゼピン（Ｃ7）、
Ｏ1：オキシラン（Ｃ3）、オキセタン（Ｃ4）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（Ｃ5）、オキソール（ジヒドロフラン）（Ｃ5）、オキサン（テトラヒドロピラン）（Ｃ6）、ジヒドロピラン（Ｃ6）、ピラン（Ｃ6）、オキセピン（Ｃ7）、
Ｓ1：チイラン（Ｃ3）、チエタン（Ｃ4）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（Ｃ5）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（Ｃ6）、チエパン（Ｃ7）、
Ｏ2：ジオキソラン（Ｃ5）、ジオキサン（Ｃ6）、およびジオキセパン（Ｃ7）、
Ｏ3：トリオキサン（Ｃ6）、
Ｎ2：イミダゾリジン（Ｃ5）、ピラゾリシン（ジアゾリジン）（Ｃ5）、イミダゾリン（Ｃ5）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ5）、ピペラジン（Ｃ6）、
Ｎ1Ｏ1：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ5）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ5）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ5）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ5）、モルホリン（Ｃ6）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ6）、ジヒドロオキサジン（Ｃ6）、オキサジン（Ｃ6）、
Ｎ1Ｓ1：チアゾリン（Ｃ5）、チアゾリジン（Ｃ5）、チオモルホリン（Ｃ6）、
Ｎ2Ｏ1：オキサジアジン（Ｃ6）、
Ｏ1Ｓ1：オキサチオール（Ｃ5）およびオキサチアン（チオキサン）（Ｃ6）、ならびに、
Ｎ1Ｏ1Ｓ1：オキサチアジン（Ｃ6）。
置換されている単環式ヘテロシクリル基の例として、環式形態の単糖類、例えば、フラノース（Ｃ5）、例えば、アラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノース、およびキシロフラノース、ならびにピラノース（Ｃ6）、例えば、アロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノースおよびタロピラノースに由来するものが挙げられる。
Ｃ5-20アリール：「Ｃ5-20アリール」という用語は、本明細書中で使用される場合、芳香族化合物の１つの芳香族環原子から１つの水素原子を除去することによって得られる一価部分であって、３〜２０個の環原子を有する上記部分に関する。「Ｃ5-7アリール」という用語は、本明細書中で使用される場合、芳香族化合物の１つの芳香族環原子から１つの水素原子を除去することによって得られる一価部分であって、５〜７個の環原子を有する当該部分に関し、「Ｃ5-10アリール」という用語は、本明細書中で使用される場合、芳香族化合物の１つの芳香族環原子から１つの水素原子を除去することによって得られる一価部分であって、５〜１０個の環原子を有する上記部分に関する。好ましくは、各環は、５〜７個の環原子を有する。
この文脈において、接頭語（例えば、Ｃ3-20、Ｃ5-7、Ｃ5-6、Ｃ5-10など）は、炭素原子またはヘテロ原子にかかわらず、環原子数または環原子数の範囲を示す。例えば、「Ｃ5-6アリール」という用語は、本明細書中で使用される場合、５または６個の環原子を有するアリール基に関する。
上記環原子は、「カルボアリール基」におけるように全て炭素原子であってよい。
カルボアリール基の例として、ベンゼン（すなわちフェニル）（Ｃ6）、ナフタレン（Ｃ10）、アズレン（Ｃ10）、アントラセン（Ｃ14）、フェナントレン（Ｃ14）、ナフタセン（Ｃ18）、およびピレン（Ｃ16）に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。
縮合環を含み、その少なくとも１つが芳香族環であるアリール基の例として、インダン（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）（Ｃ9）、インデン（Ｃ9）、イソインデン（Ｃ9）、テトラリン（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）（Ｃ10）、アセナフテン（Ｃ12）、フルオレン（Ｃ13）、フェナレン（Ｃ13）、アセフェナントレン（Ｃ15）、およびアセアントレン（Ｃ16）に由来する基が挙げられるが、これらに限定されない。
代替的には、上記環原子は、「ヘテロアリール基」におけるように１つ以上のヘテロ原子を含んでいてよい。単環式ヘテロアリール基の例として、以下に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない：
Ｎ1：ピロール（アゾール）（Ｃ5）、ピリジン（アジン）（Ｃ6）、
Ｏ1：フラン（オキソール）（Ｃ5）、
Ｓ1：チオフェン（チオール）（Ｃ5）、
Ｎ1Ｏ1：オキサゾール（Ｃ5）、イソオキサゾール（Ｃ5）、イソキサジン（Ｃ6）、
Ｎ2Ｏ1：オキサジアゾール（フラザン）（Ｃ5）、
Ｎ3Ｏ1：オキサトリアゾール（Ｃ5）、
Ｎ1Ｓ1：チアゾール（Ｃ5）、イソチアゾール（Ｃ5）、
Ｎ2：イミダゾール（１，３−ジアゾール）（Ｃ5）、ピラゾール（１，２−ジアゾール）（Ｃ5）、ピリダジン（１，２−ジアジン）（Ｃ6）、ピリミジン（１，３−ジアジン）（Ｃ6）（例えば、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４−ジアジン）（Ｃ6）、
Ｎ3：トリアゾール（Ｃ5）、トリアジン（Ｃ6）、および、
Ｎ4：テトラゾール（Ｃ5）。
縮合環を含むヘテロアリールの例として：
ベンゾフラン（Ｏ1）、イソベンゾフラン（Ｏ1）、インドール（Ｎ1）、イソインドール（Ｎ1）、インドリジン（Ｎ1）、インドリン（Ｎ1）、イソインドリン（Ｎ1）、プリン（Ｎ4）（例えば、アデニン、グアニン）、ベンズイミダゾール（Ｎ2）、インダゾール（Ｎ2）、ベンズオキサゾール（Ｎ1Ｏ1）、ベンズイソオキサゾール（Ｎ1Ｏ1）、ベンゾジオキソール（Ｏ2）、ベンゾフラザン（Ｎ2Ｏ1）、ベンゾトリアゾール（Ｎ3）、ベンゾチオフラン（Ｓ1）、ベンゾチアゾール（Ｎ1Ｓ1）、ベンゾチアジアゾール（Ｎ2Ｓ）に由来する（２つの縮合環を含む）Ｃ9、
クロメン（Ｏ1）、イソクロメン（Ｏ1）、クロマン（Ｏ1）、イソクロマン（Ｏ1）、ベンゾジオキサン（Ｏ2）、キノリン（Ｎ1）、イソキノリン（Ｎ1）、キノリジン（Ｎ1）、ベンゾキサジン（Ｎ1Ｏ1）、ベンゾジアジン（Ｎ2）、ピリドピリジン（Ｎ2）、キノキサリン（Ｎ2）、キナゾリン（Ｎ2）、シンノリン（Ｎ2）、フタラジン（Ｎ2）、ナフチリジン（Ｎ2）、プテリジン（Ｎ4）に由来する（２つの縮合環を含む）Ｃ10、
ベンゾジアゼピン（Ｎ2）に由来する（２つの縮合環を含む）Ｃ11、
カルバゾール（Ｎ1）、ジベンゾフラン（Ｏ1）、ジベンゾチオフェン（Ｓ1）、カルボリン（Ｎ2）、ペリミジン（Ｎ2）、ピリドインドール（Ｎ2）に由来する（３つの縮合環を含む）Ｃ13、ならびに、
アクリジン（Ｎ1）、キサンテン（Ｏ1）、チオキサンテン（Ｓ1）、オキサントレン（Ｏ2）、フェノキサチイン（Ｏ1Ｓ1）、フェナジン（Ｎ2）、フェノキサジン（Ｎ1Ｏ1）、フェノチアジン（Ｎ1Ｓ1）、チアントレン（Ｓ2）、フェナントリジン（Ｎ1）、フェナントロリン（Ｎ2）、フェナジン（Ｎ2）に由来する（３つの縮合環を含む）Ｃ14
が挙げられるが、これらに限定されない。
単独であるか、または、別の置換基の一部であるかにかかわらず、上記基は、それ自体が、それ自体および以下に列挙するさらなる置換基から選択される１つ以上の基によって任意選択的に置換されていてよい。
ハロ：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ。
ヒドロキシ：−ＯＨ。
エーテル：−ＯＲ、ここで、Ｒは、エーテル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基（Ｃ1-7アルコキシ基とも称される、以下に考察されている）、Ｃ3-20ヘテロシクリル基（Ｃ3-20ヘテロシクリルオキシ基とも称される）、またはＣ5-20アリール基（Ｃ5-20アリールオキシ基とも称される）、好ましくはＣ1-7アルキル基である。
アルコキシ：−ＯＲ、ここで、Ｒは、アルキル基、例えば、Ｃ1-7アルキル基である。Ｃ1-7アルコキシ基の例として、−ＯＭｅ（メトキシ）、−ＯＥｔ（エトキシ）、−Ｏ（ｎＰｒ）（ｎ−プロポキシ）、−Ｏ（ｉＰｒ）（イソプロポキシ）、−Ｏ（ｎＢｕ）（ｎ−ブトキシ）、−Ｏ（ｓＢｕ）（ｓｅｃ−ブトキシ）、−Ｏ（ｉＢｕ）（イソブトキシ）、および−Ｏ（ｔＢｕ）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）が挙げられるが、これらに限定されない。
アセタール：−ＣＨ（ＯＲ1）（ＯＲ2）、ここで、Ｒ1およびＲ2は、独立して、アセタール置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、もしくはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基であり、または、「環式」アセタール基の場合、Ｒ1およびＲ2は、これらが結合している２つの酸素原子、およびこれらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜８個の環原子を有する複素環式環を形成している。アセタール基の例として、−ＣＨ（ＯＭｅ）2、−ＣＨ（ＯＥｔ）2、および−ＣＨ（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。
ヘミアセタール：−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＲ1）、ここで、Ｒ1は、ヘミアセタール置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。ヘミアセタール基の例として、−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＭｅ）および−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＥｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。
ケタール：−ＣＲ（ＯＲ1）（ＯＲ2）、ここで、Ｒ1およびＲ2は、アセタールについて定義されている通りであり、Ｒは、水素以外のケタール置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。ケタール基の例として、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）2、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＥｔ）2、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＭｅ）2、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＥｔ）2、および−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。
ヘミケタール：−ＣＲ（ＯＨ）（ＯＲ1）、ここで、Ｒ1は、ヘミアセタールについて定義されている通りであり、Ｒは、水素以外のヘミケタール置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。ヘミアセタール基の例として、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）、および−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。
オキソ（ケト、−オン）：＝Ｏ。
チオン（チオケトン）：＝Ｓ。
イミノ（イミン）：＝ＮＲ、ここで、Ｒは、イミノ置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは水素またはＣ1-7アルキル基である。エステル基の例として、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、＝ＮＥｔ、および＝ＮＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
ホルミル（カルボアルデヒド、カルボキシアルデヒド）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ。
アシル（ケト）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒは、アシル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基（Ｃ1-7アルキルアシルもしくはＣ1-7アルカノイルとも称される）、Ｃ3-20ヘテロシクリル基（Ｃ3-20ヘテロシクリルアシルとも称される）、またはＣ5-20アリール基（Ｃ5-20アリールアシルとも称される）、好ましくはＣ1-7アルキル基である。アシル基の例として、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3（アセチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3（プロピオニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3（ｔ−ブチリル）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル、フェノン）が挙げられるが、これらに限定されない。
カルボキシ（カルボン酸）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ。
チオカルボキシ（チオカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｓ）ＳＨ。
チオロカルボキシ（チオロカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ。
チオノカルボキシ（チオノカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｓ）ＯＨ。
イミド酸：−Ｃ（＝ＮＨ）ＯＨ。
ヒドロキサム酸：−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＯＨ。
エステル（カルボキシラート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、ここで、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。エステル基の例として、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
アシルオキシ（逆エステル）：−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒは、アシルオキシ置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。アシルオキシ基の例として、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、および−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｐｈが挙げられるが、これらに限定されない。
オキシカルボイルオキシ：−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、ここで、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。エステル基の例として、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3、および−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
アミノ：−ＮＲ1Ｒ2、ここで、Ｒ1およびＲ2は、独立して、アミノ置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基（Ｃ1-7アルキルアミノもしくはジ−Ｃ1-7アルキルアミノとも称される）、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＨまたはＣ1-7アルキル基であり、あるいは、「環式」アミノ基の場合、Ｒ1およびＲ2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８個の環原子を有する複素環式環を形成している。アミノ基は、第一級（−ＮＨ2）、第二級（−ＮＨＲ1）、または第三級（−ＮＨＲ1Ｒ2）であってよく、カチオン形態では、第四級（−+ＮＲ1Ｒ2Ｒ3）であってよい。アミノ基の例として、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、および−ＮＨＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。環式アミノ基の例として、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、およびチオモルホリノが挙げられるが、これらに限定されない。
アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド）：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、ここで、Ｒ1およびＲ2は、独立して、アミノ基について定義されているアミノ置換基である。アミド基の例として、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、ならびに、Ｒ1およびＲ2が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、例えば、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、およびピペラジノカルボニルにおけるように複素環式構造を形成しているアミド基が挙げられるが、これらに限定されない。
チオアミド（チオカルバミル）：−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ1Ｒ2、ここで、Ｒ1およびＲ2は、独立して、アミノ基について定義されているアミノ置換基である。アミド基の例として、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＣＨ3）2、および−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3が挙げられるが、これらに限定されない。
アシルアミド（アシルアミノ）：−ＮＲ1Ｃ（＝Ｏ）Ｒ2、ここで、Ｒ1は、アミド置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは水素またはＣ1-7アルキル基であり、Ｒ2は、アシル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは水素またはＣ1-7アルキル基である。アシルアミド基の例として、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈが挙げられるが、これらに限定されない。Ｒ1およびＲ2は、例えば、スクシンイミジル、マレイミジル、およびフタルイミジル：
Figure 2020503250
 におけるように、一緒になって環式構造を形成していてよい。
アミノカルボニルオキシ：−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、ここで、Ｒ1およびＲ2は、独立して、アミノ基について定義されているアミノ置換基である。アミノカルボニルオキシ基の例として、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ2、および−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＥｔ2が挙げられるが、これらに限定されない。
ウレイド：−Ｎ（Ｒ1）ＣＯＮＲ2Ｒ3、ここで、Ｒ2およびＲ3は、独立して、アミノ基について定義されているアミノ置換基であり、Ｒ1は、ウレイド置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは水素またはＣ1-7アルキル基である。ウレイド基の例として、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯＮＭｅ2、−ＮＨＣＯＮＥｔ2、−ＮＭｅＣＯＮＨ2、−ＮＭｅＣＯＮＨＭｅ、−ＮＭｅＣＯＮＨＥｔ、−ＮＭｅＣＯＮＭｅ2、および−ＮＭｅＣＯＮＥｔ2が挙げられるが、これらに限定されない。
グアニジノ：−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2。
テトラゾリル：４個の窒素原子および１個の炭素原子を有する５員の芳香族環：
Figure 2020503250
イミノ：＝ＮＲ、ここで、Ｒは、イミノ置換基、例えば、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＨまたはＣ1-7アルキル基である。イミノ基の例として、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、および＝ＮＥｔが挙げられるが、これらに限定されない。
アミジン（アミジノ）：−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ2、ここで、各Ｒは、アミジン置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＨまたはＣ1-7アルキル基である。アミジン基の例として、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＭｅ2、および−Ｃ（＝ＮＭｅ）ＮＭｅ2が挙げられるが、これらに限定されない。
ニトロ：−ＮＯ2。
ニトロソ：−ＮＯ。
アジド：−Ｎ3。
シアノ（ニトリル、カルボニトリル）：−ＣＮ。
イソシアノ：−ＮＣ。
シアナト：−ＯＣＮ。
イソシアナト：−ＮＣＯ。
チオシアノ（チオシアナト）：−ＳＣＮ。
イソチオシアノ（イソチオシアナト）：−ＮＣＳ。
スルフヒドリル（チオール、メルカプト）：−ＳＨ。
チオエーテル（スルフィド）：−ＳＲ、ここで、Ｒは、チオエーテル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基（Ｃ1-7アルキルチオ基とも称される）、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。Ｃ1-7アルキルチオ基の例として、−ＳＣＨ3および−ＳＣＨ2ＣＨ3が挙げられるが、これらに限定されない。
ジスルフィド：−ＳＳ−Ｒ、ここで、Ｒは、ジスルフィド置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基（本明細書においてＣ1-7アルキルジスルフィドとも称される）である。Ｃ1-7アルキルジスルフィド基の例として、−ＳＳＣＨ3および−ＳＳＣＨ2ＣＨ3が挙げられるが、これらに限定されない。
スルフィン（スルフィニル、スルホキシド）：−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒは、スルフィン置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。スルフィン基の例として、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ3および−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3が挙げられるが、これらに限定されない。
スルホン（スルホニル）：−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ、ここで、Ｒは、スルホン置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは、例えば、フッ素化もしくは過フッ素化Ｃ1-7アルキル基を含めたＣ1-7アルキル基である。スルホン基の例として、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ3（メタンスルホニル、メシル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＦ3（トリフリル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ3（エシル）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｃ4Ｆ9（ノナフリル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＦ3（トレシル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2（タウリル）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｐｈ（フェニルスルホニル、ベシル）、４−メチルフェニルスルホニル（トシル）、４−クロロフェニルスルホニル（クロシル）、４−ブロモフェニルスルホニル（ブロシル）、４−ニトロフェニル（ノシル）、２−ナフタレンスルホナート（ナプシル）、および５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イルスルホナート（ダンシル）が挙げられるが、これらに限定されない。
スルフィン酸（スルフィノ）：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ2Ｈ。
スルホン酸（スルホ）：−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ、−ＳＯ3Ｈ。
スルフィナート（スルフィン酸エステル）：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ；ここで、Ｒは、スルフィナート置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。スルフィナート基の例として、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＣＨ3（メトキシスルフィニル；メチルスルフィナート）および−Ｓ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3（エトキシスルフィニル；エチルスルフィナート）が挙げられるが、これらに限定されない。
スルホナート（スルホン酸エステル）：−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲ、ここで、Ｒは、スルホナート置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。スルホナート基の例として、−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＣＨ3（メトキシスルホニル；メチルスルホナート）および−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＣＨ2ＣＨ3（エトキシスルホニル；エチルスルホナート）が挙げられるが、これらに限定されない。
スルフィニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒは、スルフィニルオキシ置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。スルフィニルオキシ基の例として、−ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ3および−ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3が挙げられるが、これらに限定されない。
スルホニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）2Ｒ、ここで、Ｒは、スルホニルオキシ置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。スルホニルオキシ基の例として、−ＯＳ（＝Ｏ）2ＣＨ3（メシラート）および−ＯＳ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ3（エシラート）が挙げられるが、これらに限定されない。
サルフェート：−ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＲ、ここで、Ｒは、サルフェート置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。サルフェート基の例として、−ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＣＨ3および−ＳＯ（＝Ｏ）2ＯＣＨ2ＣＨ3が挙げられるが、これらに限定されない。
スルファミル（スルファモイル、スルフィン酸アミド、スルフィンアミド）：−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、ここで、Ｒ1およびＲ2は、独立して、アミノ基について定義されているアミノ置換基である。スルファミル基の例として、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、および−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
スルホンアミド（スルフィナモイル、スルホン酸アミド、スルホンアミド）：−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ1Ｒ2、ここで、Ｒ1およびＲ2は、独立して、アミノ基について定義されているアミノ置換基である。スルホンアミド基の例として、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、および−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
スルファミノ：−ＮＲ1Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ、ここで、Ｒ1は、アミノ基について定義されているアミノ置換基である。スルファミノ基の例として、−ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＯＨおよび−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨが挙げられるが、これらに限定されない。
スルホンアミノ：−ＮＲ1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ、ここで、Ｒ1は、アミノ基について定義されているアミノ置換基であり、Ｒは、スルホンアミノ置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。スルホンアミノ基の例として、−ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＣＨ3および−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）2Ｃ6Ｈ5が挙げられるが、これらに限定されない。
スルフィンアミノ：−ＮＲ1Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒ1は、アミノ基について定義されているアミノ置換基であり、Ｒは、スルフィンアミノ置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。スルフィンアミノ基の例として、−ＮＨＳ（＝Ｏ）ＣＨ3および−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）Ｃ6Ｈ5が挙げられるが、これらに限定されない。
ホスフィノ（ホスフィン）：−ＰＲ2、ここで、Ｒは、ホスフィノ置換基、例えば、−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、またはＣ5-20アリール基である。ホスフィノ基の例として、−ＰＨ2、−Ｐ（ＣＨ3）2、−Ｐ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｐ（ｔ−Ｂｕ）2、および−Ｐ（Ｐｈ）2が挙げられるが、これらに限定されない。
ホスホ：−Ｐ（＝Ｏ）2。
ホスフィニル（ホスフィンオキシド）：−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ2、ここで、Ｒは、ホスフィニル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基またはＣ5-20アリール基である。ホスフィニル基の例として、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ3）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ｔ−Ｂｕ）2、および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｐｈ）2が挙げられるが、これらに限定されない。
ホスホン酸（ホスホノ）：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2。
ホスホナート（ホスホノエステル）：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）2、ここで、Ｒは、ホスホナート置換基、例えば、−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、またはＣ5-20アリール基である。ホスホナート基の例として、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ3）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）2、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）2が挙げられるが、これらに限定されない。
リン酸（ホスホノオキシ）：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）2。
ホスフェート（ホスホノオキシエステル）：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）2、ここで、Ｒは、ホスフェート置換基、例えば、−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、またはＣ5-20アリール基である。ホスフェート基の例として、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ3）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）2、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）2が挙げられるが、これらに限定されない。
亜リン酸：−ＯＰ（ＯＨ）2。
ホスファイト：−ＯＰ（ＯＲ）2、ここで、Ｒは、ホスファイト置換基、例えば、−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、またはＣ5-20アリール基である。ホスファイト基の例として、−ＯＰ（ＯＣＨ3）2、−ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ3）2、−ＯＰ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）2、および−ＯＰ（ＯＰｈ）2が挙げられるが、これらに限定されない。
ホスホロアミダイト：−ＯＰ（ＯＲ1）−ＮＲ2 2、ここで、Ｒ1およびＲ2は、ホスホロアミダイト置換基、例えば、−Ｈ、（任意選択的に置換されている）Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、またはＣ5-20アリール基である。ホスホロアミダイト基の例として、−ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ3）−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ3）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2、および−ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＮ）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2が挙げられるが、これらに限定されない。
ホスホロアミダート：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ1）−ＮＲ2 2、ここで、Ｒ1およびＲ2は、ホスホロアミダート置換基、例えば、−Ｈ、（任意選択的に置換されている）Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、またはＣ5-20アリール基である。ホスホロアミダート基の例として、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＮ）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2が挙げられるが、これらに限定されない。
アルキレン
Ｃ3-12アルキレン：「Ｃ3-12アルキレン」という用語は、本明細書中で使用される場合、脂肪族であっても脂環式であってもよく、また、飽和、部分不飽和、または完全不飽和であってよい、３〜１２個の炭素原子（他に特定されない限り）を有する炭化水素化合物の２つの水素原子であって、両方が同じ炭素原子からであるか、２つの異なる炭素原子のそれぞれからのものであるかのいずれかである当該２つの水素原子を除去することによって得られる二座部分に関する。ゆえに、「アルキレン」という用語には、以下に考察されている、サブクラスのアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレンなどが含まれる。
直鎖飽和Ｃ3-12アルキレン基の例として、ｎが３〜１２の整数である−（ＣＨ2）n−、例えば、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（プロピレン）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（ブチレン）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（ペンチレン）および−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ−2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（ヘプチレン）が挙げられるが、これらに限定されない。
分岐鎖飽和Ｃ3-12アルキレン基の例として、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2−、および−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2−が挙げられるが、これらに限定されない。
直鎖部分不飽和Ｃ3-12アルキレン基（Ｃ3-12アルケニレン、およびアルキニレン基）として、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、および−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−が挙げられるが、これらに限定されない。
分岐鎖部分不飽和Ｃ3-12アルキレン基（Ｃ3-12アルケニレンおよびアルキニレン基）の例として、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−が挙げられるが、これらに限定されない。
脂環式飽和Ｃ3-12アルキレン基（Ｃ3-12シクロアルキレン）の例として、シクロペンチレン（例えば、シクロペンタ−１，３−イレン）、およびシクロヘキシレン（例えば、シクロヘキサ−１，４−イレン）が挙げられるが、これらに限定されない。
脂環式部分不飽和Ｃ3-12アルキレン基（Ｃ3-12シクロアルキレン）の例として、シクロペンテニレン（例えば、４−シクロペンテン−１，３−イレン）、シクロヘキセニレン（例えば、２−シクロヘキセン−１，４−イレン、３−シクロヘキセン−１，２−イレン、２，５−シクロヘキサジエン−１，４−イレン）が挙げられるが、これらに限定されない。
リガンド単位
リガンド単位は、任意の種類であってよく、標的分子に特異的に結合するタンパク質、ポリペプチド、ペプチドおよび非ペプチド性剤を挙げることができる。いくつかの実施形態において、リガンド単位は、タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドであってよい。いくつかの実施形態において、リガンド単位は、環式ポリペプチドであってよい。これらのリガンド単位は、抗体、もしくは少なくとも１つの標的分子−結合部位を含有する抗体の断片、リンホカイン、ホルモン、増殖因子、または標的に特異的に結合し得る任意の他の細胞結合分子もしくは物質を含むことができる。
「特異的に結合する」および「特異的結合」という用語は、所定の分子（例えば、抗原）への抗体または他のタンパク質、ポリペプチドもしくはペプチドの結合を示す。典型的には、抗体または他の分子が、少なくとも約１×１０7Ｍ-1の親和性で結合し、所定の分子または密接に関連する分子以外の非特異的分子（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）への結合の親和性の少なくとも２倍超である親和性で所定の分子に結合する。
リガンド単位の例として、ＷＯ２００７／０８５９３０において使用について記載されている剤が挙げられ、ＷＯ２００７／０８５９３０は、本明細書に援用される。
いくつかの実施形態において、リガンド単位は、細胞における細胞外標的に結合する細胞結合剤である。このような細胞結合剤は、タンパク質、ポリペプチド、ペプチドまたは非ペプチド性剤であり得る。いくつかの実施形態において、細胞結合剤は、タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドであってよい。いくつかの実施形態において、細胞結合剤は、環式ポリペプチドであってよい。細胞結合剤はまた、抗体または抗体の抗原結合断片であってもよい。ゆえに、１つの実施形態において、本発明は、抗体-薬物複合体(ＡＤＣ)を提供する。
細胞結合剤
細胞結合剤は、任意の種類のものが可能であり、ペプチドおよび非ペプチドを挙げることができる。細胞結合剤として、少なくとも１つの結合部位を有する抗体または抗体断片、リンホカイン、ホルモン、ホルモン模倣物、ビタミン、増殖因子、栄養輸送分子、または任意の他の細胞結合分子もしくは物質を挙げることができる。
ペプチド
１つの実施形態において、細胞結合剤は、４〜３０、好ましくは６〜２０の、連続アミノ酸残基を含む直鎖または環状ペプチドである。この実施形態において、１つの細胞結合剤が１つの単量体または二量体ピロロベンゾジアゼピン化合物と連結されていることが好ましい。
１つの実施形態において、細胞結合剤は、インテグリンανβ6と結合するペプチドを含む。このペプチドは、ＸＹＳよりもανβ6に対して選択性を有することができる。
１つの実施形態において、細胞結合剤は、Ａ２０ＦＭＤＶ−Ｃｙｓポリペプチドを含む。Ａ２０ＦＭＤＶ−Ｃｙｓは、配列：ＮＡＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＲＴＣを有する。あるいは、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０のアミノ酸残基が別のアミノ酸残基に置換されているＡ２０ＦＭＤＶ−Ｃｙｓ配列の変異型を使用することができる。そのうえさらに、ポリペプチドは、配列ＮＡＶＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＲＴＣを有するものでもよい。
抗体
「抗体」という用語は、本明細書中、最も広義の意味で用いられ、具体的には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、多量体、多特異性抗体（例えば、二特異性抗体）、および抗体断片を包含するが、ただし、それらが所望の生物活性を示す限りにおいてである（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ（２００３）Ｊｏｕｒ．ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １７０：４８５４−４８６１）。抗体は、マウス抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、または他の種由来抗体が可能である。抗体とは、免疫系により産生される、特定の抗原を認識してそれに結合することができるタンパク質である。（Ｊａｎｅｗａｙ，Ｃ．，Ｔｒａｖｅｒｓ，Ｐ．，Ｗａｌｐｏｒｔ，Ｍ．，Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ（２００１）Ｉｍｍｕｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。標的抗原は、一般に、複数の抗体のＣＤＲで認識される多数の結合部位（エピトープとも呼ばれる）を有する。異なるエピトープに特異的に結合する抗体は、それぞれ異なる構造を有する。したがって、１つの抗原は、１つより多い対応する抗体を有する可能性がある。抗体として、全長免疫グロブリン分子または全長免疫グロブリン分子の免疫学的活性部分、すなわち、注目している標的の抗原に免疫学的に結合する抗原結合部位またはその一部分を有する分子が挙げられ、そのような標的として、癌細胞または自己免疫疾患に関連した自己免疫抗体を産生する細胞が挙げられるが、これらに限定されない。免疫グロブリンは、任意の型（例えばＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、およびＩｇＡ）、クラス（例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２）またはサブクラスの免疫グロブリン分子が可能である。免疫グロブリンは、任意の種由来のものが可能であり、ヒト、マウス、またはウサギ起原が挙げられる。
「抗体断片」は、全長抗体の一部分、一般には全長抗体の抗原結合領域または可変領域を含む。抗体断片の例として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）2、およびｓｃＦｖ断片；二重特異性抗体；線状抗体；Ｆａｂ発現ライブラリーにより産生される断片、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ（相補性決定領域）、および上記のもののいずれかの、癌細胞抗原、ウイルス抗原、または微生物抗原に免疫学的に結合するエピトープ結合断片、単鎖抗体分子；ならびに、抗体断片から形成される多特異性抗体が挙げられる。
「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書中使用される場合、実質的に同種の抗体の集団、すなわち集団を構成する個々の抗体が、天然に生じる可能性のある変異を除いて同一であり、そのような変異が存在したとしても少数である集団から得られる抗体を示す。モノクローナル抗体は、特異性が高く、単独の抗原部位に向けられている。そのうえさらに、ポリクローナル抗体製剤が、異なる決定基（エピトープ）に向けられた異なる抗体を含むのとは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原の単独の決定基に向けられている。モノクローナル抗体は、その特異性に加えて、他の抗体が混入することなく合成できるという利点を有する。「モノクローナル」という修飾語は、抗体が、実質的に同種の抗体集団から得られたものであるという特徴を示すものであって、抗体の産生が何か特定の方法による必要があることを意図しない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒらが最初に記載したハイブリドーマ方法（１９７５）（Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５）により作られたものであってもよいし、組換えＤＮＡ法（ＵＳ４８１６５６７を参照）により作られたものであってもよい。モノクローナル抗体は、また、Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４−６２８、 Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１−５９７に記載された技法を用いてファージ抗体ライブラリーから単離されてもよいし、完全ヒト免疫グロブリン系を保有する遺伝子導入マウスから単離されてもよい（Ｌｏｎｂｅｒｇ（２００８）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ ２０（４）：４５０−４５９）。
モノクローナル抗体として、本明細書中、具体的には「キメラ」抗体が挙げられる。「キメラ」抗体では、所望の生物活性を示す限りにおいて、重鎖および／または軽鎖の一部分が、特定種由来の抗体、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の相当する配列と同一または相同であるが、鎖の残りの部分は、別の種由来の抗体、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体、ならびにそのような抗体の断片の相当する配列と同一または相同である（ＵＳ４８１６５６７、およびＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１−６８５５）。キメラ抗体として、「霊長類化」抗体が挙げられ、この抗体は、非ヒト霊長類（例えば旧世界ザルまたは類人猿）に由来する可変ドメイン抗原結合配列およびヒトの定常部配列を含む。
「無傷の抗体」は、本明細書中、ＶＬドメインおよびＶＨドメイン、ならびに軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）および重鎖定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３を含む抗体である。定常ドメインは、天然配列定常ドメイン（例えばヒト天然配列定常ドメイン）またはそのアミノ酸配列変異型が可能である。無傷の抗体は、１つ以上の「エフェクター機能」を有することができ、エフェクター機能とは、抗体のＦｃ領域（天然配列Ｆｃ領域またはアミノ酸配列変異型Ｆｃ領域）に起因する生物学的活性を示す。抗体エフェクター機能の例として、Ｃ１ｑ結合、補体依存性細胞毒性、Ｆｃ受容体結合、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、食作用；および細胞表面受容体（Ｂ細胞受容体およびＢＣＲなど）の下方制御が挙げられる。
無傷の抗体は、その抗体の重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に従って、異なる「クラス」に配属させることができる。無傷の抗体には、主要な５つのクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭがあり、これらのクラスのいくつかは、さらに「サブクラス」（アイソタイプ）に分割することができる（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、およびＩｇＡ２）。異なる抗体のクラスにそれぞれ応じた重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ、およびμと呼ばれる。それぞれのクラスの免疫グロブリンについてのサブユニット構造および三次元立体配置は、周知である。
ヒト化
非ヒト抗体または抗体断片のｉｎ ｖｉｖｏ免疫原性を低下させる技法として、「ヒト化」と呼ばれるものが挙げられる。
「ヒト化抗体」は、ヒト抗体の修飾された可変領域の少なくとも一部分を含むポリペプチドを示し、この可変領域の一部分、好ましくは無傷のヒト可変ドメインより著しくに小さい一部分が、非ヒト種由来の相当する配列で置換されており、かつこの修飾された可変領域は、別のタンパク質の少なくとも別の部分、好ましくはヒト抗体の定常部と連結している。「ヒト化抗体」という表現は、１つ以上の相補性決定領域（「ＣＤＲ」）アミノ酸残基および／または１つ以上のフレームワーク領域（「ＦＷ」または「ＦＲ」）アミノ酸残基が齧歯類または他の非ヒト抗体の類似部位由来アミノ酸残基で置換されているヒト抗体を含む。「ヒト化抗体」という表現は、実質的にヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有するＦＲおよび実質的に非ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む免疫グロブリンアミノ酸配列変異型またはその断片も含む。
「ヒト化」型の非ヒト（例えば、マウス）抗体は、非ヒト免疫グロブリン由来の最小配列を含有するキメラ抗体である。すなわち、見方を変えると、ヒト化抗体とは、ヒト配列の代わりに非ヒト（例えばマウス）抗体から選択された配列も含有するヒト抗体である。ヒト化抗体は、保存的アミノ酸置換、すなわち抗体の結合および／または生物学的活性を大きく変えることのない同種または異なる種由来の非天然の残基を含むことができる。そのような抗体は、非ヒト免疫グロブリン由来の最小配列を含有するキメラ抗体である。
様々なヒト化技法が存在し、そのような技法として、「ＣＤＲグラフト法」、「選択誘導法」、「脱免疫化」、「表面再構成（ｒｅｓｕｒｆａｃｉｎｇ）（「ベニヤ修飾（ｖｅｎｅｅｒｉｎｇ）」としても知られる）、「複合抗体」、「ヒトストリング含有量最適化（Ｈｕｍａｎ Ｓｔｒｉｎｇ Ｃｏｎｔｅｎｔ Ｏｐｔｉｍｉｓａｔｉｏｎ）」、およびフレームワーク混合が挙げられる。
ＣＤＲグラフト法
この技法では、ヒト化抗体は、レシピエント抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）由来の残基が、所望の性質を有する、マウス、ラット、ラクダ、ウシ、ヤギ、またはウサギなどの非ヒト種（ドナー抗体）のＣＤＲ由来の残基で置換されているヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である（実際には、非ヒトＣＤＲが、ヒトフレームワークに「移植」されている）。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基が、相当する非ヒト残基で置換されている（これは、例えば、特定のＦＲ残基が抗原結合に対して大きな効果を有する場合などにそうなる可能性がある）。
そのうえさらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にも、導入されるＣＤＲまたはフレームワーク配列にも見られない残基を含むことができる。こうした修飾を行うことで、抗体の性能をさらに洗練させて最大化することができる。したがって、一般に、ヒト化抗体は、全部で少なくとも１つ、および１つの態様において２つの可変領域を含むことになり、この抗体において、全てまたは全ての超可変ループは非ヒト免疫グロブリンのものに相当し、および全てまたは実質的に全てのＦＲ領域はヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体はまた、随意に、ヒト免疫グロブリンの、免疫グロブリン定常部（Ｆｃ）の少なくとも一部分または全部を含むことができる。
選択誘導法
この方法は、特定のエピトープに対して特異的な所定の非ヒト抗体のＶHまたはＶLドメインをヒトＶHまたはＶLライブラリーと組み合わせることからなり、特異的ヒトＶドメインは、注目している抗原に対して選択される。次いで、この選択されたヒトＶＨを、ＶＬライブラリーと組み合わせて、完全なヒトＶＨ×ＶＬの組み合わせを作成する。この方法は、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｎ．Ｙ．）１２，（１９９４）８９９−９０３に記載されている。
複合抗体
この方法では、ヒト抗体由来のアミノ酸配列の２つ以上のセグメントを、最終抗体分子内にひとまとめにする。最終抗体分子は、複数のヒトＶＨおよびＶＬ配列セグメントを、ヒトＴ細胞エピトープを制限または回避する組み合わせで、最終複合抗体Ｖ領域内にひとまとめにすることにより、構築される。必要な場合は、Ｔ細胞エピトープに寄与するまたはこれをコードするＶ領域を、Ｔ細胞エピトープを回避する代替セグメントで交換することにより、Ｔ細胞エピトープを制限または回避する。この方法は、ＵＳ２００８／０２０６２３９Ａ１に記載される。
脱免疫化
この方法は、ヒト（または他の二次種）Ｔ細胞エピトープを、治療用抗体（または他の分子）のＶ領域から除去することを含む。治療用抗体Ｖ領域配列を、例えば、ＭＨＣ結合モチーフのデータベース（ｗｗｗ．ｗｅｈｉ．ｅｄｕ．ａｕがホストである「モチーフ」データベースなど）と比較することで、ＭＨＣクラスＩＩ結合モチーフの存在について分析する。あるいは、ＭＨＣクラスＩＩ結合モチーフは、Ａｌｔｕｖｉａらにより記載される方法（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２４９ ２４４−２５０（１９９５））などのコンピューターによるスレッド化法を用いて同定することができる。これらの方法では、Ｖ領域配列由来の連続重複ペプチドを、それらのＭＨＣクラスＩＩタンパク質との結合エネルギーについて試験する。次いで、このデータを、連続して存在するペプチドと関連する他の配列特性についての情報（両親媒性、ロスバードモチーフ（Ｒｏｔｈｂａｒｄ ｍｏｔｉｆ）、ならびにカテプシンＢおよび他のプロセシング酵素による切断部位など）とまとめることができる。
いったん可能性のある二次種（例えばヒト）Ｔ細胞エピトープが同定されたら、１つ以上のアミノ酸を変更することで、それらを除去する。修飾されるアミノ酸は、通常、Ｔ細胞エピトープ自体内にあるが、タンパク質の一次または二次構造に関してエピトープと隣接するものでもよい（したがって、一次構造では隣接していなくてもよい）。最も典型的には、変更は、置換によるものであるが、状況によっては、アミノ酸の付加または欠失の方が適切なこともある。
全ての変更は、十分に確立された方法（部位特異的突然変異誘発など）を用いて、組換え宿主で発現させることにより、最終分子を調製することができるように、組換えＤＮＡ技法により達成することができる。しかしながら、タンパク質化学反応または任意の他の分子変更手段の利用も可能である。
表面再構成
この方法は、以下を含む：
（ａ）非ヒト（例えば齧歯類）抗体（またはその断片）の可変領域の三次元モデルを構築することにより、非ヒト抗体可変領域の高次立体構造を決定する、
（ｂ）十分な数の非ヒトおよびヒト抗体の可変領域重鎖および軽鎖でのＸ線結晶構造解析に基づく構造から、相対的到達性分布を用いて、配列アラインメントを作成して、重鎖および軽鎖のフレームワーク位置の組を得る（この組において、アラインメント位置は、十分な数の非ヒト抗体重鎖および軽鎖の９８％において同一である）、
（ｃ）ステップ（ｂ）で作成したフレームワーク位置の組を用いて、ヒト化しようとする非ヒト抗体について、重鎖および軽鎖の表面露出アミノ酸残基の組を定義する、
（ｄ）ヒト抗体アミノ酸配列から、ステップ（ｃ）で定義した表面露出アミノ酸残基の組との相同性が最も高い重鎖および軽鎖の表面露出アミノ酸残基の組を同定する（この場合、ヒト抗体由来の重鎖および軽鎖は、天然に対をなすまたはなさない）、
（ｅ）ヒト化しようとする非ヒト抗体のアミノ酸配列において、ステップ（ｃ）で定義した表面露出アミノ酸残基の組を、ステップ（ｄ）で同定した重鎖および軽鎖の表面露出アミノ酸残基の組と置換する、
（ｆ）ステップ（ｅ）で指定される置換により得られる非ヒト抗体の可変領域の三次元モデルを構築する、
（ｇ）ステップ（ａ）およびステップ（ｆ）で構築した三次元モデルを比較することにより、ヒト化しようとする非ヒト抗体の相補性決定領域のいずれかの残基のいずれかの原子から５オングストローム内にあるいずれかのアミノ酸残基を、ステップ（ｃ）またはステップ（ｄ）で同定した組から同定する、および
（ｈ）ステップ（ｇ）で同定したいずれかの残基を、ヒトアミノ酸残基から元々の非ヒトアミノ酸残基に交換し、それにより、表面露出アミノ酸残基の非ヒト抗体ヒト化の組を確定させる、ただし、ステップ（ａ）は、必ずしも最初に行う必要はないが、ステップ（ｇ）の前に行わなければならない。
超ヒト化
この方法は、非ヒト配列を、機能的ヒト生殖系列遺伝子レパートリーと比較する。これらのヒト遺伝子の中から、非ヒト配列と同一または密接に関連する正準構造をコードするものを選択する。選択したこれらのヒト遺伝子の中から、ＣＤＲ内で最も高い相同性を持つものをＦＲドナーとして選択する。最後に、非ヒトＣＤＲをこれらのヒトＦＲに移植する。この方法は、ＷＯ２００５／０７９４７９Ａ２に記載されている。
ヒトストリング含有量最適化
この方法は、非ヒト（例えばマウス）配列を、ヒト生殖系列遺伝子のレパートリーと比較し、差異を、ヒトストリング含有量（ＨＳＣ）として点数付けする。ＨＳＣは、潜在的ＭＨＣ／Ｔ細胞エピトープのレベルで配列を定量する。次いで、標的配列を、全体的な相同性尺度を用いるのではなく、標的配列のＨＳＣを最大にするようにヒト化することで、複数の多様なヒト化変異型を作成する（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４４，（２００７）１９８６−１９９８に記載されている）。
フレームワークシャフリング
非ヒト抗体のＣＤＲを、全ての既知の重鎖および軽鎖のヒト生殖系列遺伝子フレームワークを包含するｃＤＮＡプールと、インフレームで融合させる。次いで、ヒト化抗体を、例えば、ファージ提示型抗体ライブラリーをパニングすることで選択する。この方法は、Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６，４３−６０（２００５）に記載されている。
細胞結合剤の例として、ＷＯ２００７／０８５９３０に使用が記載されている作用剤が挙げられる。ＷＯ２００７／０８５９３０は、本明細書に援用される。
本発明の実施形態で使用される腫瘍関連抗原および同族の抗体を、以下に列挙する。
腫瘍（Ｔｕｍｏｒ）関連抗原および同族の抗体
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ（骨形成タンパク質タンパク質受容体ＩＢ型）
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相互参照
ｔｅｎ Ｄｉｊｋｅ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６４（５１５５）：１０１−１０４（１９９４）、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １４（１１）：１３７７−１３８２（１９９７））、ＷＯ２００４／０６３３６２（請求項２）、ＷＯ２００３／０４２６６１（請求項１２）、ＵＳ２００３／１３４７９０−Ａ１（３８−３９頁）、ＷＯ２００２／１０２２３５（請求項１３、２９６頁）、ＷＯ２００３／０５５４４３（９１−９２頁）、ＷＯ２００２／９９１２２（実施例２、５２８−５３０頁）、ＷＯ２００３／０２９４２１（請求項６）、ＷＯ２００３／０２４３９２（請求項２、図１１２）、ＷＯ２００２／９８３５８（請求項１、１８３頁）、ＷＯ２００２／５４９４０（１００−１０１頁）、ＷＯ２００２／５９３７７（３４９−３５０頁）、ＷＯ２００２／３０２６８（請求項２７、３７６頁）、ＷＯ２００１／４８２０４（実施例、図４）、ＮＰ＿００１１９４骨形成タンパク質タンパク質受容体、ＩＢ型／ｐｉｄ＝ＮＰ＿００１１９４．１．、ＭＩＭ：６０３２４８、ＡＹ０６５９９４
（２）Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５）
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相互参照
Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２５５（２），２８３−２８８（１９９９），Ｎａｔｕｒｅ ３９５（６６９９）：２８８−２９１（１９９８）、Ｇａｕｇｉｔｓｃｈ、Ｈ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ（１９９２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７（１６）：１１２６７−１１２７３）、ＷＯ２００４／０４８９３８（実施例２）、ＷＯ２００４／０３２８４２（実施例ＩＶ）、ＷＯ２００３／０４２６６１（請求項１２）、ＷＯ２００３／０１６４７５（請求項１）、ＷＯ２００２／７８５２４（実施例２）、ＷＯ２００２／９９０７４（請求項１９、１２７−１２９頁）、ＷＯ２００２／８６４４３（請求項２７、２２２、３９３頁）、ＷＯ２００３／００３９０６（請求項１０、２９３頁）、ＷＯ２００２／６４７９８（請求項３３、９３−９５頁）、ＷＯ２０００／１４２２８（請求項５、１３３−１３６頁）、ＵＳ２００３／２２４４５４（図３）、ＷＯ２００３／０２５１３８（請求項１２、１５０頁）、ＮＰ＿００３４７７溶質輸送体ファミリー７（カチオン性アミノ酸輸送体、ｙ＋システム）、メンバー５／ｐｉｄ＝ＮＰ＿００３４７７．３−ホモ・サピエンス、ＭＩＭ：６００１８２、、ＮＭ＿０１５９２３。
（３）ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通型上皮抗原）
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Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６１（１５），５８５７−５８６０（２００１），Ｈｕｂｅｒｔ，Ｒ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ（１９９９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９６（２５）：１４５２３−１４５２８）
ＷＯ２００４／０６５５７７（請求項６）、ＷＯ２００４／０２７０４９（図１Ｌ）、ＥＰ１３９４２７４（実施例１１）、ＷＯ２００４／０１６２２５（請求項２）、ＷＯ２００３／０４２６６１（請求項１２）、ＵＳ２００３／１５７０８９（実施例５）、ＵＳ２００３／１８５８３０（実施例５）、ＵＳ２００３／０６４３９７（図２）、ＷＯ２００２／８９７４７（実施例５、６１８−６１９頁）、ＷＯ２００３／０２２９９５（実施例９、図１３Ａ、実施例５３、１７３頁、実施例２、図２Ａ）、前立腺の６回膜貫通型上皮抗原、ＭＩＭ：６０４４１５。
（４）０７７２Ｐ（ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６）
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相互参照
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（２９）：２７３７１−２７３７５（２００１））、ＷＯ２００４／０４５５５３（請求項１４）、ＷＯ２００２／９２８３６（請求項６、図１２）、ＷＯ２００２／８３８６６（請求項１５、１１６−１２１頁）、ＵＳ２００３／１２４１４０（実施例１６）、ＧＩ：３４５０１４６７。
（５）ＭＰＦ（ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球増強因子、メソテリン）
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Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９（２），８０５−８０８（１９９４），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９６：１１５３１−１１５３６（１９９９），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９３（１）：１３６−１４０（１９９６），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０（３７）：２１９８４−２１９９０（１９９５））、ＷＯ２００３／１０１２８３（請求項１４）、ＷＯ２００２／１０２２３５（請求項１３、２８７−２８８頁）、ＷＯ２００２／１０１０７５（請求項４、３０８−３０９頁）、ＷＯ２００２／７１９２８（３２０−３２１頁）、ＷＯ９４／１０３１２（５２−５７頁）、ＩＭ：６０１０５１。
（６）Ｎａｐｉ３ｂ（ＮＡＰＩ−３Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、溶質輸送体ファミリー３４（リン酸ナトリウム）、メンバー２、ＩＩ型ナトリウム依存性リン酸輸送体３ｂ）
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相互参照
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７（２２）：１９６６５−１９６７２（２００２），Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ６２（２）：２８１−２８４（１９９９）、Ｆｅｉｌｄ、Ｊ．Ａ．，ｅｔ ａｌ（１９９９）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２５８（３）：５７８−５８２）、ＷＯ２００４／０２２７７８（請求項２）、ＥＰ１３９４２７４（実施例１１）、ＷＯ２００２／１０２２３５（請求項１３、３２６頁）、ＥＰ０８７５５６９（請求項１、１７−１９頁）、ＷＯ２００１／５７１８８（請求項２０、３２９頁）、ＷＯ２００４／０３２８４２（実施例ＩＶ）、ＷＯ２００１／７５１７７（請求項２４、１３９−１４０頁）、ＭＩＭ：６０４２１７。
（７）Ｓｅｍａ ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ．４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、ＳＥＭＡＧ、セマフォリン５ｂ Ｈｌｏｇ、ｓｅｍａドメイン、７回トロンボスポンジン反復配列（ｓｅｖｅｎ ｔｈｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎ ｒｅｐｅａｔｓ）（１型および１型様）、膜貫通ドメイン（ＴＭ）、および短細胞質ドメイン、（セマフォリン）５Ｂ）
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Ｎａｇａｓｅ Ｔ．，ｅｔ ａｌ（２０００）ＤＮＡ Ｒｅｓ．７（２）：１４３−１５０）、ＷＯ２００４／０００９９７（請求項１）、ＷＯ２００３／００３９８４（請求項１）、ＷＯ２００２／０６３３９（請求項１、５０頁）、ＷＯ２００１／８８１３３（請求項１、４１−４３頁、４８−５８頁）、ＷＯ２００３／０５４１５２（請求項２０）、ＷＯ２００３／１０１４００（請求項１１）、受入番号：Ｑ９Ｐ２８３、Ｇｅｎｅｗ、ＨＧＮＣ：１０７３７。
（８）ＰＳＣＡ ｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ、Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２遺伝子）
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Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２００９年１２月１日、０４：１５ＡＭ
相互参照
Ｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ（２００２）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６２：２５４６−２５５３、ＵＳ２００３／１２９１９２（請求項２）、ＵＳ２００４／０４４１８０（請求項１２）、ＵＳ２００４／０４４１７９（請求項１１）、ＵＳ２００３／０９６９６１（請求項１１）、ＵＳ２００３／２３２０５６（実施例５）、ＷＯ２００３／１０５７５８ １６（請求項１２）、ＵＳ２００３／２０６９１８（実施例５）、ＥＰ１３４７０４６（請求項１）、ＷＯ２００３／０２５１４８（請求項２０）、ＧＩ：３７１８２３７８。
（９）ＥＴＢＲ（エンドセリンＢ型受容体）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＹ２７５４６３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＹ２７５４６３．１ ＧＩ：３０５２６０９４
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１１日、０２：２６ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＰ３２２９５
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＰ３２２９５．１ ＧＩ：３０５２６０９５
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１１日、０２：２６ＡＭ
相互参照
Ｎａｋａｍｕｔａ Ｍ．，ｅｔ ａｌ ＢｉｏＣｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７７，３４−３９，１９９１、Ｏｇａｗａ Ｙ．，ｅｔ ａｌ ＢｉｏＣｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７８，２４８−２５５，１９９１、Ａｒａｉ Ｈ．，ｅｔ ａｌ Ｊｐｎ．Ｃｉｒｃ．Ｊ．５６，１３０３−１３０７，１９９２、Ａｒａｉ Ｈ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８，３４６３−３４７０，１９９３、Ｓａｋａｍｏｔｏ Ａ．，Ｙａｎａｇｉｓａｗａ Ｍ．，ｅｔ ａｌ ＢｉｏＣｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７８，６５６−６６３，１９９１、Ｅｌｓｈｏｕｒｂａｇｙ Ｎ．Ａ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８，３８７３−３８７９，１９９３、Ｈａｅｎｄｌｅｒ Ｂ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０，ｓ１−Ｓ４，１９９２、Ｔｓｕｔｓｕｍｉ Ｍ．，ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｅ ２２８，４３−４９，１９９９、Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ Ｒ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９９，１６８９９−１６９０３，２００２、Ｂｏｕｒｇｅｏｉｓ Ｃ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８２，３１１６−３１２３，１９９７、Ｏｋａｍｏｔｏ Ｙ．，ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２，２１５８９−２１５９６，１９９７、Ｖｅｒｈｅｉｊ Ｊ．Ｂ．，ｅｔ ａｌＡＭ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．１０８，２２３−２２５，２００２、Ｈｏｆｓｔｒａ Ｒ．Ｍ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．５，１８０−１８５，１９９７、Ｐｕｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒ Ｅ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ ７９，１２５７−１２６６，１９９４、Ａｔｔｉｅ Ｔ．，ｅｔ ａｌ，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．４，２４０７−２４０９，１９９５、Ａｕｒｉｃｃｈｉｏ Ａ．，ｅｔ ａｌ Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．５：３５１−３５４，１９９６、ＡＭｉｅｌ Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．５，３５５−３５７，１９９６、Ｈｏｆｓｔｒａ Ｒ．Ｍ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１２，４４５−４４７，１９９６、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ Ｐ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１０３，１４５−１４８，１９９８、Ｆｕｃｈｓ Ｓ．，ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．７，１１５−１２４，２００１、Ｐｉｎｇａｕｌｔ Ｖ．，ｅｔ ａｌ（２００２）Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１１１，１９８−２０６、ＷＯ２００４／０４５５１６（請求項１）、ＷＯ２００４／０４８９３８（実施例２）、ＷＯ２００４／０４００００（請求項１５１）、ＷＯ２００３／０８７７６８（請求項１）、ＷＯ２００３／０１６４７５（請求項１）、ＷＯ２００３／０１６４７５（請求項１）、ＷＯ２００２／６１０８７（図１）、ＷＯ２００３／０１６４９４（図６）、ＷＯ２００３／０２５１３８（請求項１２、１４４頁）、ＷＯ２００１／９８３５１（請求項１、１２４−１２５頁）、ＥＰ ０５２２８６８（請求項８、図２）、ＷＯ２００１／７７１７２（請求項１、２９７−２９９頁）、ＵＳ２００３／１０９６７６、ＵＳ６５１８４０４（図３）、ＵＳ５７７３２２３（請求項１ａ、３１−３４欄）、ＷＯ２００４／００１００４。
（１０）ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４、仮想タンパク質ＦＬＪ２０３１５）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿０１７７６３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿０１７７６３．４ ＧＩ：１６７８３０４８２
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年７月２２日１２：３４ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿０６０２３３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿０６０２３３．３ ＧＩ：５６７１１３２２
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年７月２２日１２：３４ＡＭ
相互参照
ＷＯ２００３／１０４２７５（請求項１）、ＷＯ２００４／０４６３４２（実施例２）、ＷＯ２００３／０４２６６１（請求項１２）、ＷＯ２００３／０８３０７４（請求項１４、６１頁）、ＷＯ２００３／０１８６２１（請求項１）、ＷＯ２００３／０２４３９２（請求項２、図９３）、ＷＯ２００１／６６６８９（実施例６）、ＬｏｃｕｓＩＤ：５４８９４。
（１１）ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ＿８６３９、ＩＰＣＡ−１、ＰＣＡＮＡＰ１、ＳＴＡＭＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺癌関連遺伝子１、前立腺癌関連タンパク質１、前立腺の６回膜貫通型上皮抗原２、６回膜貫通型前立腺タンパク質）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＦ４５５１３８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＦ４５５１３８．１ ＧＩ：２２６５５４８７
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１１日、０１：５４ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＮ０４０８０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＮ０４０８０．１ ＧＩ：２２６５５４８８
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１１日、０１：５４ＡＭ
相互参照
Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．８２（１１）：１５７３−１５８２（２００２））、ＷＯ２００３／０８７３０６、ＵＳ２００３／０６４３９７（請求項１、図１）、ＷＯ２００２／７２５９６（請求項１３、５４−５５頁）、ＷＯ２００１／７２９６２（請求項１、図４Ｂ）、ＷＯ２００３／１０４２７０（請求項１１）、ＷＯ２００３／１０４２７０（請求項１６）、ＵＳ２００４／００５５９８（請求項２２）、ＷＯ２００３／０４２６６１（請求項１２）、ＵＳ２００３／０６０６１２（請求項１２、図１０）、ＷＯ２００２／２６８２２（請求項２３、図２）、ＷＯ２００２／１６４２９（請求項１２、図１０）、ＧＩ：２２６５５４８８。
（１２）ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、一過性受容器電位カチオン５チャンネル、サブファミリーＭ、メンバー４）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿０１７６３６
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Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２９日、１１：２７ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿０６０１０６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿０６０１０６．２ ＧＩ：２１３１４６７１
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２９日、１１：２７ＡＭ
相互参照
Ｘｕ，Ｘ．Ｚ．，ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９８（１９）：１０６９２−１０６９７（２００１），Ｃｅｌｌ １０９（３）：３９７−４０７（２００２），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８（３３）：３０８１３−３０８２０（２００３））、ＵＳ２００３／１４３５５７（請求項４）、ＷＯ２０００／４０６１４（請求項１４、１００−１０３頁）、ＷＯ２００２／１０３８２（請求項１、図９Ａ）、ＷＯ２００３／０４２６６１（請求項１２）、ＷＯ２００２／３０２６８（請求項２７、３９１頁）、ＵＳ２００３／２１９８０６（請求項４）、ＷＯ２００１／６２７９４（請求項１４、図１Ａ−Ｄ）、ＭＩＭ：６０６９３６。
（１３）ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＴＤＧＦ１、奇形腫由来増殖因子）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００３２１２
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Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月２３日、０２：２７ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００３２０３
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Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月２３日、０２：２７ＰＭ
相互参照
Ｃｉｃｃｏｄｉｃｏｌａ，Ａ．，ｅｔ ａｌ ＥＭＢＯ Ｊ．８（７）：１９８７−１９９１（１９８９），ＡＭ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．４９（３）：５５５−５６５（１９９１））、ＵＳ２００３／２２４４１１（請求項１）、ＷＯ２００３／０８３０４１（実施例１）、ＷＯ２００３／０３４９８４（請求項１２）、ＷＯ２００２／８８１７０（請求項２、５２−５３頁）、ＷＯ２００３／０２４３９２（請求項２、図５８）、ＷＯ２００２／１６４１３（請求項１、９４−９５、１０５頁）、ＷＯ２００２／２２８０８（請求項２、図１）、ＵＳ５８５４３９９（実施例２、１７−１８欄）、ＵＳ５７９２６１６（図２）、ＭＩＭ：１８７３９５。
（１４）ＣＤ２１（ＣＲ２（補体受容体２）またはＣ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／エプスタイン・バーウイルス受容体）またはＨｓ．７３７９２）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｍ２６００４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｍ２６００４．１ ＧＩ：１８１９３９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４７ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ３５７８６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ３５７８６．１ ＧＩ：１８１９４０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４７ＡＭ
相互参照
Ｆｕｊｉｓａｋｕ ｅｔ ａｌ（１９８９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４（４）：２１１８−２１２５）、Ｗｅｉｓ Ｊ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６７，１０４７−１０６６，１９８８、Ｍｏｏｒｅ Ｍ．，ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８４，９１９４−９１９８，１９８７、Ｂａｒｅｌ Ｍ．，ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３５，１０２５−１０３１，１９９８、Ｗｅｉｓ Ｊ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８３，５６３９−５６４３，１９８６、Ｓｉｎｈａ Ｓ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ（１９９３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０，５３１１−５３２０、ＷＯ２００４／０４５５２０（実施例４）、ＵＳ２００４／００５５３８（実施例１）、ＷＯ２００３／０６２４０１（請求項９）、ＷＯ２００４／０４５５２０（実施例４）、ＷＯ９１／０２５３６（図９．１−９．９）、ＷＯ２００４／０２０５９５（請求項１）、受入番号：Ｐ２００２３、Ｑ１３８６６、Ｑ１４２１２、ＥＭＢＬ、Ｍ２６００４、ＡＡＡ３５７８６．１。
（１５）ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９β、ＩＧｂ（免疫グロブリン関連β）、Ｂ２９）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿０００６２６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿０００６２６．２ ＧＩ：９０１９３５８９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２６日、０１：５３ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿０００６１７
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿０００６１７．１ ＧＩ：１１０３８６７４
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２６日、０１：５３ＰＭ
相互参照
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．（２００３）１００（７）：４１２６−４１３１、Ｂｌｏｏｄ（２００２）１００（９）：３０６８−３０７６、Ｍｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ（１９９２）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２（６）：１６２１−１６２５）、ＷＯ２００４／０１６２２５（請求項２、図１４０）、ＷＯ２００３／０８７７６８、ＵＳ２００４／１０１８７４（請求項１、１０２頁）、ＷＯ２００３／０６２４０１（請求項９）、ＷＯ２００２／７８５２４（実施例２）、ＵＳ２００２／１５０５７３（請求項５、１５頁）、ＵＳ５６４４０３３、ＷＯ２００３／０４８２０２（請求項１、３０６頁および３０９頁）、ＷＯ９９／５８６５８、ＵＳ６５３４４８２（請求項１３、図１７Ａ／Ｂ）、ＷＯ２０００／５５３５１（請求項１１、１１４５−１１４６頁）、ＭＩＭ：１４７２４５。
（１６）ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＳＰＡＰ１Ａ（ＳＨ２ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質 ５ １ａ）、ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿０３０７６４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿０３０７６４．３ ＧＩ：２２７４３０２８０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月３０日、１２：３０ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿１１０３９１
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿１１０３９１．２ ＧＩ：１９９２３６２９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月３０日、１２：３０ＡＭ
相互参照
ＡＹ３５８１３０）、Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．１３（１０）：２２６５−２２７０（２００３），Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ５４（２）：８７−９５（２００２），Ｂｌｏｏｄ ９９（８）：２６６２−２６６９（２００２），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９８（１７）：９７７２−９７７７（２００１），Ｘｕ，Ｍ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ（２００１）ＢｉｏＣｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２８０（３）：７６８−７７５、ＷＯ２００４／０１６２２５（請求項２）、ＷＯ２００３／０７７８３６、ＷＯ２００１／３８４９０（請求項５、図１８Ｄ−１−１８Ｄ−２）、ＷＯ２００３／０９７８０３（請求項１２）、ＷＯ２００３／０８９６２４（請求項２５）、ＭＩＭ：６０６５０９。
（１７）ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｍ１１７３０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｍ１１７３０．１ ＧＩ：１８３９８６
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４７ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ７５４９３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ７５４９３．１ ＧＩ：３０６８４０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４７ＡＭ
相互参照
Ｃｏｕｓｓｅｎｓ Ｌ．，ｅｔ ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８５）２３０（４７３０）：１１３２−１１３９）、Ｙａｍａｍｏｔｏ Ｔ．，ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ３１９，２３０−２３４，１９８６、Ｓｅｍｂａ Ｋ．，ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８２，６４９７−６５０１，１９８５、Ｓｗｉｅｒｃｚ Ｊ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１６５，８６９−８８０，２００４、Ｋｕｈｎｓ Ｊ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，３６４２２−３６４２７，１９９９、Ｃｈｏ Ｈ．−Ｓ．，ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ４２１，７５６−７６０，２００３、Ｅｈｓａｎｉ Ａ．，ｅｔ ａｌ（１９９３）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ １５，４２６−４２９、ＷＯ２００４／０４８９３８（実施例２）、ＷＯ２００４／０２７０４９（図１Ｉ）、ＷＯ２００４／００９６２２、ＷＯ２００３／０８１２１０、ＷＯ２００３／０８９９０４（請求項９）、ＷＯ２００３／０１６４７５（請求項１）、ＵＳ２００３／１１８５９２、ＷＯ２００３／００８５３７（請求項１）、ＷＯ２００３／０５５４３９（請求項２９、図１Ａ−Ｂ）、ＷＯ２００３／０２５２２８（請求項３７、図５Ｃ）、ＷＯ２００２／２２６３６（実施例１３、頁/９５−１０７）、ＷＯ２００２／１２３４１（請求項６８、図７）、ＷＯ２００２／１３８４７（７１−７４頁）、ＷＯ２００２／１４５０３（１１４−１１７頁）、ＷＯ２００１／５３４６３（請求項２、４１−４６頁）、ＷＯ２００１／４１７８７（１５頁）、ＷＯ２０００／４４８９９（請求項５２、図７）、ＷＯ２０００／２０５７９（請求項３、図２）、ＵＳ５８６９４４５（請求項３、３１−３８欄）、ＷＯ９６３０５１４（請求項２、５６−６１頁）、ＥＰ １４３９３９３（請求項７）、ＷＯ２００４／０４３３６１（請求項７）、ＷＯ２００４／０２２７０９、ＷＯ２００１／００２４４（実施例３、図４）、受入番号：Ｐ０４６２６、ＥＭＢＬ、Ｍ１１７６７、ＡＡＡ３５８０８．１．ＥＭＢＬ、Ｍ１１７６１、ＡＡＡ３５８０８．１
抗体
Ａｂｂｏｔｔ：ＵＳ２０１１０１７７０９５
例えば、配列番号３（ＣＤＲ−Ｈ１）、配列番号４（ＣＤＲ−Ｈ２）、配列番号５（ＣＤＲ−Ｈ３）、配列番号１０４および／または配列番号６（ＣＤＲ−Ｌ１）、配列番号７（ＣＤＲ−Ｌ２）、および配列番号８（ＣＤＲ−Ｌ３）のアミノ酸配列を有するＣＤＲに対して、全体で少なくとも８０％の配列相同性を有するＣＤＲを含む抗体、ここで、抗ＨＥＲ２抗体または抗ＨＥＲ２結合断片は、配列番号１のＶＨおよび配列番号２のＶＬを有する抗体と比較して免疫原生が低下している。
Ｂｉｏｇｅｎ：ＵＳ２０１００１１９５１１
例えば、ＡＴＣＣ受入番号：ＰＴＡ−１０３５５、ＰＴＡ−１０３５６、ＰＴＡ−１０３５７、ＰＴＡ−１０３５８
例えば、ＢＩＩＢ７１Ｆ１０（配列番号１１、１３）、ＢＩＩＢ６９Ａ０９（配列番号１５、１７）；ＢＩＩＢ６７Ｆ１０（配列番号１９、２１）；ＢＩＩＢ６７Ｆ１１（配列番号２３、２５）、ＢＩＩＢ６６Ａ１２（配列番号２７、２９）、ＢＩＩＢ６６Ｃ０１（配列番号３１、３３）、ＢＩＩＢ６５Ｃ１０（配列番号３５、３７）、ＢＩＩＢ６５Ｈ０９（配列番号３９、４１）、およびＢＩＩＢ６５Ｂ０３（配列番号４３、４５）からなる群より選択される抗体由来の６つのＣＤＲ全てを含むＨＥＲ２に、またはこれらＣＤＲと同一であるかまたはこれらＣＤＲからの改変が２つ以下であるＣＤＲを含むＨＥＲ２に結合する精製抗体分子。
ハーセプチン（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）−ＵＳ６，０５４，２９７、ＡＴＣＣ受入番号ＣＲＬ−１０４６３（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）
ペルツズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）
ＵＳ２０１１０１１７０９７
例えば、配列番号１５および１６、配列番号１７および１８、配列番号２３および２４およびＡＴＣＣ受入番号ＨＢ−１２２１５、ＨＢ−１２２１６、ＣＲＬ１０４６３、ＨＢ−１２６９７を参照。
ＵＳ２００９０２８５８３７
ＵＳ２００９０２０２５４６
例えば、ＡＴＣＣ受入番号：ＨＢ−１２２１５、ＨＢ−１２２１６、ＣＲＬ１０４６３、ＨＢ−１２６９８。
ＵＳ２００６００８８５２３
−例えば、ＡＴＣＣ受入番号：ＨＢ−１２２１５、ＨＢ−１２２１６
−例えば、それぞれ配列番号３および４の可変軽アミノ酸配列および可変重アミノ酸配列を含む抗体。
−例えば、配列番号１５および２３から選択される軽鎖アミノ酸配列、ならびに配列番号１６および２４から選択される重鎖アミノ酸配列を含む抗体
ＵＳ２００６００１８８９９
−例えば、ＡＴＣＣ受入番号：（７Ｃ２）ＨＢ−１２２１５、（７Ｆ３）ＨＢ−１２２１６、（４Ｄ５）ＣＲＬ−１０４６３、（２Ｃ４）ＨＢ−１２６９７。
−例えば、配列番号２３のアミノ酸配列を含む抗体、またはその、脱アミドおよび／または酸化変異体。
ＵＳ２０１１／０１５９０１４
−例えば、配列番号１”の超可変領域を含む軽鎖可変ドメインを有する抗体。
−例えば、配列番号２の超可変領域を含む重鎖可変ドメインを有する抗体。
ＵＳ２００９０１８７００７
・Ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ：ＴｒａｓＧＥＸ抗体ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ．ｃｏｍ／ｐｉｐｅｌｉｎｅ
例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｉｎｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ａｎｄ Ｃｈａｎｇｈａｉ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔ：ＨＭＴＩ−ＦｃＡｂ −Ｇａｏ Ｊ．，ｅｔ ａｌ ＢＭＢ Ｒｅｐ．２００９ Ｏｃｔ ３１；４２（１０）：６３６−４１を参照。
・Ｓｙｍｐｈｏｇｅｎ：ＵＳ２０１１０２１７３０５
・Ｕｎｉｏｎ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ ＆ Ｇｅｎｅ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｃｈｉｎａ −Ｌｉｕ ＨＱ．，ｅｔ ａｌ Ｘｉ Ｂａｏ Ｙｕ Ｆｅｎ Ｚｉ Ｍｉａｎ Ｙｉ Ｘｕｅ Ｚａ Ｚｈｉ．２０１０ Ｍａｙ；２６（５）：４５６−８。
（１８）ＮＣＡ（ＣＥＡＣＡＭ６）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｍ１８７２８
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Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４８ＡＭ
相互参照
Ｂａｒｎｅｔｔ Ｔ．，ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ３，５９−６６，１９８８、Ｔａｗａｒａｇｉ Ｙ．，ｅｔ ａｌ ＢｉｏＣｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１５０，８９−９６，１９８８、Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ Ｒ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９９：１６８９９−１６９０３，２００２、ＷＯ２００４／０６３７０９、ＥＰ １４３９３９３（請求項７）、ＷＯ２００４／０４４１７８（実施例４）、ＷＯ２００４／０３１２３８、ＷＯ２００３／０４２６６１（請求項１２）、ＷＯ２００２／７８５２４（実施例２）、ＷＯ２００２／８６４４３（請求項２７、４２７頁）、ＷＯ２００２／６０３１７（請求項２）、受入番号：Ｐ４０１９９、Ｑ１４９２０、ＥＭＢＬ、Ｍ２９５４１、ＡＡＡ５９９１５．１．ＥＭＢＬ、Ｍ１８７２８。
（１９）ＭＤＰ（ＤＰＥＰ１）
ヌクレオチド
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Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年３月６日、０１：００ＰＭ
相互参照
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９９（２６）：１６８９９−１６９０３（２００２））、ＷＯ２００３／０１６４７５（請求項１）、ＷＯ２００２／６４７９８（請求項３３、８５−８７頁）、ＪＰ０５００３７９０（図６−８）、ＷＯ９９／４６２８４（図９）、ＭＩＭ：１７９７８０。
（２０）ＩＬ２０Ｒ−α（ＩＬ２０Ｒａ、ＺＣＹＴＯＲ７）
ヌクレオチド
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Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１０日、１０：００ＰＭ
相互参照
Ｃｌａｒｋ Ｈ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．１３，２２６５−２２７０，２００３、Ｍｕｎｇａｌｌ Ａ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ４２５，８０５−８１１，２００３、Ｂｌｕｍｂｅｒｇ Ｈ．，ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ １０４，９−１９，２００１、Ｄｕｍｏｕｔｉｅｒ Ｌ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６７，３５４５−３５４９，２００１、Ｐａｒｒｉｓｈ−Ｎｏｖａｋ Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７，４７５１７−４７５２３，２００２、Ｐｌｅｔｎｅｖ Ｓ．，ｅｔ ａｌ（２００３）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４２：１２６１７−１２６２４、Ｓｈｅｉｋｈ Ｆ．，ｅｔ ａｌ（２００４）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７２，２００６−２０１０、ＥＰ １３９４２７４（実施例１１）、ＵＳ２００４／００５３２０（実施例５）、ＷＯ２００３／０２９２６２（７４−７５頁）、ＷＯ２００３／００２７１７（請求項２、６３頁）、ＷＯ２００２／２２１５３（４５−４７頁）、ＵＳ２００２／０４２３６６（２０−２１頁）、ＷＯ２００１／４６２６１（５７−５９頁）、ＷＯ２００１／４６２３２（６３−６５頁）、ＷＯ９８／３７１９３（請求項１、５５−５９頁）、受入番号：Ｑ９ＵＨＦ４、Ｑ６ＵＷＡ９、Ｑ９６ＳＨ８、ＥＭＢＬ、ＡＦ１８４９７１、ＡＡＦ０１３２０．１。
（２１）ブレビカン（ＢＣＡＮ、ＢＥＨＡＢ）
ヌクレオチド
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Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１１日、１２：５８ＡＭ
相互参照
Ｇａｒｙ Ｓ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｅ ２５６，１３９−１４７，２０００、Ｃｌａｒｋ Ｈ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．１３，２２６５−２２７０，２００３、Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ Ｒ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９９，１６８９９−１６９０３，２００２、ＵＳ２００３／１８６３７２（請求項１１）、ＵＳ２００３／１８６３７３（請求項１１）、ＵＳ２００３／１１９１３１（請求項１、図５２）、ＵＳ２００３／１１９１２２（請求項１、図５２）、ＵＳ２００３／１１９１２６（請求項１）、ＵＳ２００３／１１９１２１（請求項１、図５２）、ＵＳ２００３／１１９１２９（請求項１）、ＵＳ２００３／１１９１３０（請求項１）、ＵＳ２００３／１１９１２８（請求項１、図５２）、ＵＳ２００３／１１９１２５（請求項１）、ＷＯ２００３／０１６４７５（請求項１）、ＷＯ２００２／０２６３４（請求項１）。
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ（ＤＲＴ、ＥＲＫ、Ｈｅｋ５、ＥＰＨＴ３、Ｔｙｒｏ５）
ヌクレオチド
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Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月８日、 ０４：４３ＰＭ
相互参照
Ｃｈａｎ，Ｊ．ａｎｄ Ｗａｔｔ，Ｖ．Ｍ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ６（６），１０５７−１０６１（１９９１），Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １０（５）：８９７−９０５（１９９５），Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２１：３０９−３４５（１９９８），Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｃｙｔｏｌ．１９６：１７７−２４４（２０００））、ＷＯ２００３０４２６６１（請求項１２）、ＷＯ２０００５３２１６（請求項１、４１頁）、ＷＯ２００４０６５５７６（請求項１）、ＷＯ２００４０２０５８３（請求項９）、ＷＯ２００３００４５２９（１２８−１３２頁）、ＷＯ２０００５３２１６（請求項１、４２頁）、ＭＩＭ：６００９９７。
（２３）ＡＳＬＧ６５９（Ｂ７ｈ）
ヌクレオチド
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Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年１月２６日、０７：３７ＡＭ
相互参照
ＵＳ２００４／０１０１８９９（請求項２）、ＷＯ２００３１０４３９９（請求項１１）、ＷＯ２００４０００２２１（図３）、ＵＳ２００３／１６５５０４（請求項１）、ＵＳ２００３／１２４１４０（実施例２）、ＵＳ２００３／０６５１４３（図６０）、ＷＯ２００２／１０２２３５（請求項１３、２９９頁）、ＵＳ２００３／０９１５８０（実施例２）、ＷＯ２００２／１０１８７（請求項６、図１０）、ＷＯ２００１／９４６４１（請求項１２、図７ｂ）、ＷＯ２００２／０２６２４（請求項１３、図１Ａ−１Ｂ）、ＵＳ２００２／０３４７４９（請求項５４、４５−４６頁）、ＷＯ２００２／０６３１７（実施例２、３２０−３２１頁、請求項３４、３２１−３２２頁）、ＷＯ２００２／７１９２８（４６８−４６９頁）、ＷＯ２００２／０２５８７（実施例１、図１）、ＷＯ２００１／４０２６９（実施例３、１９０−１９２頁）、ＷＯ２０００／３６１０７（実施例２、２０５−２０７頁）、ＷＯ２００４／０５３０７９（請求項１２）、ＷＯ２００３／００４９８９（請求項１）、ＷＯ２００２／７１９２８（２３３−２３４頁、４５２−４５３頁）、ＷＯ０１／１６３１８。
（２４）ＰＳＣＡ（前立腺幹細胞抗原前駆体）
ヌクレオチド
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相互参照
Ｒｅｉｔｅｒ Ｒ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９５，１７３５−１７４０，１９９８、Ｇｕ Ｚ．，ｅｔ ａｌ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９，１２８８−１２９６，２０００、ＢｉｏＣｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２０００）２７５（３）：７８３−７８８、ＷＯ２００４／０２２７０９、ＥＰ １３９４２７４（実施例１１）、ＵＳ２００４／０１８５５３（請求項１７）、ＷＯ２００３／００８５３７（請求項１）、ＷＯ２００２／８１６４６（請求項１、１６４頁）、ＷＯ２００３／００３９０６（請求項１０、２８８頁）、ＷＯ２００１／４０３０９（実施例１、図１７）、ＵＳ２００１／０５５７５１（実施例１、図１ｂ）、ＷＯ２０００／３２７５２（請求項１８、図１）、ＷＯ９８／５１８０５（請求項１７、９７頁）、ＷＯ９８／５１８２４（請求項１０、９４頁）、ＷＯ９８／４０４０３（請求項２、図１Ｂ）、受入番号：Ｏ４３６５３、ＥＭＢＬ、ＡＦ０４３４９８、ＡＡＣ３９６０７．１。
（２５）ＧＥＤＡ
ヌクレオチド
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相互参照
ＡＰ１４９５４脂肪腫ＨＭＧＩＣ融合パートナー様（ｐａｒｔｎｅｒｌｉｋｅ）タンパク質／ｐｉｄ＝ＡＡＰ１４９５４．１−ホモ・サピエンス（ヒト）、ＷＯ２００３／０５４１５２（請求項２０）、ＷＯ２００３／０００８４２（請求項１）、ＷＯ２００３／０２３０１３（実施例３、請求項２０）、ＵＳ２００３／１９４７０４（請求項４５）、ＧＩ：３０１０２４４９。
（２６）ＢＡＦＦ−Ｒ（Ｂ細胞活性化因子受容体、ＢＬｙＳ受容体３、ＢＲ３）
ヌクレオチド
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ポリペプチド
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Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１０日、０９：４４ＰＭ
相互参照
ＢＡＦＦ受容体／ｐｉｄ＝ＮＰ＿４４３１７７．１−ホモ・サピエンス：Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｊ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９３（５５３７），２１０８−２１１１（２００１）、ＷＯ２００４／０５８３０９、ＷＯ２００４／０１１６１１、ＷＯ２００３／０４５４２２（実施例、３２−３３頁）、ＷＯ２００３／０１４２９４（請求項３５、図６Ｂ）、ＷＯ２００３／０３５８４６（請求項７０、６１５−６１６頁）、ＷＯ２００２／９４８５２（１３６−１３７欄）、ＷＯ２００２／３８７６６（請求項３、１３３頁）、ＷＯ２００２／２４９０９（実施例３、図３）、ＭＩＭ：６０６２６９、ＮＰ＿４４３１７７．１、ＮＭ＿０５２９４５＿１、ＡＦ１３２６００。
（２７）ＣＤ２２（Ｂ細胞受容体ＣＤ２２−Ｂアイソフォーム、ＢＬ−ＣＡＭ、Ｌｙｂ−８、Ｌｙｂ８、ＳＩＧＬＥＣ−２、ＦＬＪ２２８１４）
ヌクレオチド
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ポリペプチド
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Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２００６年９月１１日、１１：２４ＰＭ
相互参照
Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ（１９９１）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７３：１３７−１４６、ＷＯ２００３／０７２０３６（請求項１、図１）、ＩＭ：１０７２６６、ＮＰ＿００１７６２．１、ＮＭ＿００１７７１＿１。
（２７ａ）ＣＤ２２（ＣＤ２２分子）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｘ５２７８５
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ポリペプチド
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Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年２月２日、１０：０９ＡＭ
相互参照
Ｓｔａｍｅｎｋｏｖｉｃ Ｉ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３４５（６２７０），７４−７７（１９９０）
他の情報
公式記号：ＣＤ２２
他の略称：ＳＩＧＬＥＣ−２、ＳＩＧＬＥＣ２
他の名称：Ｂ細胞受容体ＣＤ２２、Ｂリンパ球細胞接着分子、ＢＬ−ＣＡＭ、ＣＤ２２抗原、Ｔ細胞表面抗原Ｌｅｕ−１４、シアル酸結合Ｉｇ様レクチン２、シアル酸結合Ｉｇ様レクチン２
抗体
・Ｇ５／４４（イノツズマブ）：ＤｉＪｏｓｅｐｈ ＪＦ．，ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２００５ Ｊａｎ、５４（１）：１１−２４。
・エプラツズマブ −Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ ＤＭ．，ｅｔ ａｌ Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．６（１０）：１３４１−５３，２００６。
（２８）ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９α）、免疫グロブリン関連α、Ｂ細胞特異的タンパク質（Ｉｇβ（ＣＤ７９Ｂ）と共有結合で相互作用し、表面でＩｇＭ分子と複合体を形成し、Ｂ細胞分化に関与するシグナルを伝達する）、ｐＩ：４．８４、ＭＷ：２５０２８、ＴＭ：２［Ｐ］、遺伝子染色体：１９ｑ１３．２）。
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１７８３
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ポリペプチド
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Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２６日、０１：４８ＰＭ
相互参照
ＷＯ２００３／０８８８０８、ＵＳ２００３／０２２８３１９、ＷＯ２００３／０６２４０１（請求項９）、ＵＳ２００２／１５０５７３（請求項４、１３−１４頁）、ＷＯ９９／５８６５８（請求項１３、図１６）、ＷＯ９２／０７５７４（図１）、ＵＳ５６４４０３３、Ｈａ ｅｔ ａｌ（１９９２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８（５）：１５２６−１５３１、Ｍｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ（１９９２）Ｅｕｒ ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２：１６２１−１６２５、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ（１９９４）Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ４０（４）：２８７−２９５、Ｐｒｅｕｄ’ｈｏｍｍｅ ｅｔ ａｌ（１９９２）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９０（１）：１４１−１４６、Ｙｕ ｅｔ ａｌ（１９９２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８（２）６３３−６３７、Ｓａｋａｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ（１９８８）ＥＭＢＯ Ｊ．７（１１）：３４５７−３４６４。
（２９）ＣＸＣＲ５（バーキットリンパ腫受容体１、ＣＸＣＬ１３ケモカインにより活性化されるＧタンパク質共役受容体、このＧタンパク質共役受容体は、リンパ球遊走および体液性防御において機能し、ＨＩＶ−２感染、ならびに恐らくはＡＩＤＳ、リンパ腫、骨髄腫、および白血病の発症において役割を果たす）。３７２ａａ、ｐｌ：８．５４、ＭＷ：４１９５９、ＴＭ：７［Ｐ］、遺伝子染色体：１１ｑ２３．３、
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１７１６
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Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月３０日、０１：４９ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００１７０７
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００１７０７．１ ＧＩ：４５０２４１５
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月３０日、０１：４９ＰＭ
相互参照
ＷＯ２００４／０４００００、ＷＯ２００４／０１５４２６、ＵＳ２００３／１０５２９２（実施例２）、ＵＳ６５５５３３９（実施例２）、ＷＯ２００２／６１０８７（図１）、ＷＯ２００１／５７１８８（請求項２０、２６９頁）、ＷＯ２００１／７２８３０（１２−１３頁）、ＷＯ２０００／２２１２９（実施例１、１５２−１５３頁、実施例２、２５４−２５６頁）、ＷＯ９９／２８４６８（請求項１、３８頁）、ＵＳ５４４００２１（実施例２、４９−５２欄）、ＷＯ９４／２８９３１（５６−５８頁）、ＷＯ９２／１７４９７（請求項７、図５）、Ｄｏｂｎｅｒ ｅｔ ａｌ（１９９２）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２：２７９５−２７９９、Ｂａｒｅｌｌａ ｅｔ ａｌ（１９９５）ＢｉｏＣｈｅｍ．Ｊ．３０９：７７３−７７９。
（３０）ＨＬＡ−ＤＯＢ（ペプチドに結合して、そのペプチドをＣＤ４＋Ｔリンパ球に提供するＭＨＣクラスＩＩ分子のβサブユニット（Ｉａ抗原））、２７３ａａ、ｐＩ：６．５６、ＭＷ：３０８２０、ＴＭ：１［Ｐ］、遺伝子染色体：６ｐ２１．３）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００２１２０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００２１２０．３ ＧＩ：１１８４０２５８７
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月８日、 ０４：４６ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００２１１１
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００２１１１．１ ＧＩ：４５０４４０３
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月８日、 ０４：４６ＰＭ
相互参照
Ｔｏｎｎｅｌｌｅ ｅｔ ａｌ（１９８５）ＥＭＢＯ Ｊ．４（１１）：２８３９−２８４７、Ｊｏｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ（１９８９）Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ２９（６）：４１１−４１３、Ｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２８：４３３−４４１、Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ ９９：１６８９９−１６９０３、Ｓｅｒｖｅｎｉｕｓ ｅｔ ａｌ（１９８７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：８７５９−８７６６、Ｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ（１９９６）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２５５：１−１３、Ｎａｒｕｓｅ ｅｔ ａｌ（２００２）Ｔｉｓｓｕｅ Ａｎｔｉｇｅｎｓ ５９：５１２−５１９、ＷＯ９９／５８６５８（請求項１３、図１５）、ＵＳ６１５３４０８（３５−３８欄）、ＵＳ５９７６５５１（１６８−１７０欄）、ＵＳ６０１１１４６（１４５−１４６欄）、Ｋａｓａｈａｒａ ｅｔ ａｌ（１９８９）Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ３０（１）：６６−６８、Ｌａｒｈａｍｍａｒ ｅｔ ａｌ（１９８５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０（２６）：１４１１１−１４１１９
（３１）Ｐ２Ｘ５（プリン作動性受容体Ｐ２Ｘリガンド開口型イオンチャンネル５、細胞外ＡＴＰにより開口するイオンチャンネルであり、このチャンネルは、シナプス伝達および神経新生に関与している可能性があり、この不全が突発性排尿筋不安定という病態生理の一因である可能性がある）、４２２ａａ）、ｐＩ：７．６３、ＭＷ：４７２０６、ＴＭ：１［Ｐ］、遺伝子染色体：１７ｐ１３．３）。
ヌクレオチド
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相互参照
Ｌｅ ｅｔ ａｌ（１９９７）ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．４１８（１−２）：１９５−１９９、ＷＯ２００４／０４７７４９、ＷＯ２００３／０７２０３５（請求項１０）、Ｔｏｕｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ（２０００）Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．１０：１６５−１７３、ＷＯ２００２／２２６６０（請求項２０）、ＷＯ２００３／０９３４４４（請求項１）、ＷＯ２００３／０８７７６８（請求項１）、ＷＯ２００３／０２９２７７（８２頁）
（３２）ＣＤ７２（Ｂ細胞分化抗原ＣＤ７２、Ｌｙｂ−２）；３５９ａａ、ｐＩ：８．６６、ＭＷ：４０２２５、ＴＭ：１５［Ｐ］、遺伝子染色体：９ｐ１３．３）。
ヌクレオチド
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相互参照
ＷＯ２００４０４２３４６（請求項６５）、ＷＯ２００３／０２６４９３（５１−５２頁、５７−５８頁）、ＷＯ２０００／７５６５５（１０５−１０６頁）、Ｖｏｎ Ｈｏｅｇｅｎ ｅｔ ａｌ（１９９０）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４４（１２）：４８７０−４８７７、Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ ．Ｓｃｉ ＵＳＡ ９９：１６８９９−１６９０３。
（３３）ＬＹ６４（リンパ球抗原６４（ＲＰ１０５）、ロイシンに富む反復配列（ＬＲＲ）ファミリーのＩ型膜タンパク質であり、Ｂ細胞活性化およびアポトーシスを制御し、この機能喪失は、全身性エリトマトーデスの患者で疾患活性の上昇を伴う）。６６１ａａ、ｐＩ：６．２０、ＭＷ：７４１４７、ＴＭ：１［Ｐ］、遺伝子染色体：５ｑ１２）。
ヌクレオチド
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相互参照
ＵＳ２００２／１９３５６７、ＷＯ９７／０７１９８（請求項１１、３９−４２頁）、Ｍｉｕｒａ ｅｔ ａｌ（１９９６）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ３８（３）：２９９−３０４、Ｍｉｕｒａ ｅｔ ａｌ（１９９８）Ｂｌｏｏｄ ９２：２８１５−２８２２、ＷＯ２００３／０８３０４７、ＷＯ９７／４４４５２（請求項８、５７−６１頁）、ＷＯ２０００／１２１３０（２４−２６頁）。
（３４）ＦｃＲＨ１（Ｆｃ受容体様タンパク質１、免疫グロブリンＦｃドメインの推定受容体であり、Ｃ２型Ｉｇ様ドメインおよびＩＴＡＭドメインを含有し、Ｂリンパ球分化において役割を果たす可能性がある）；４２９ａａ、ｐＩ：５．２８、ＭＷ：４６９２５ ＴＭ：１［Ｐ］、遺伝子染色体：１ｑ２１−１ｑ２２）
ヌクレオチド
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相互参照
ＷＯ２００３／０７７８３６、ＷＯ２００１／３８４９０（請求項６、図１８Ｅ−１〜１８−Ｅ−２）、Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ（２００１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ ９８（１７）：９７７２−９７７７、ＷＯ２００３／０８９６２４（請求項８）、ＥＰ １３４７０４６（請求項１）、ＷＯ２００３／０８９６２４（請求項７）。
（３５）ＩＲＴＡ２（免疫グロブリンスーパーファミリー受容体転座関連２、Ｂ細胞発達およびリンパ腫形成で役割を担っている可能性がある推定免疫受容体である。転位置による遺伝子の調節解除が、ある種のＢ細胞悪性腫瘍で生じる）。９７７ａａ、ｐＩ：６．８８、ＭＷ：１０６４６８、ＴＭ：１［Ｐ］遺伝子染色体：１ｑ２１）
ヌクレオチド
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相互参照
ＡＦ３４３６６３、ＡＦ３４３６６４、ＡＦ３４３６６５、ＡＦ３６９７９４、ＡＦ３９７４５３、ＡＫ０９０４２３、ＡＫ０９０４７５、ＡＬ８３４１８７、ＡＹ３５８０８５、マウス：ＡＫ０８９７５６、ＡＹ１５８０９０、ＡＹ５０６５５８、ＮＰ＿１１２５７１．１、ＷＯ２００３／０２４３９２（請求項２、図９７）、Ｎａｋａｙａｍａ ｅｔ ａｌ（２０００）ＢｉｏＣｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２７７（１）：１２４−１２７、ＷＯ２００３／０７７８３６、ＷＯ２００１／３８４９０（請求項３、図１８Ｂ−１〜１８Ｂ−２）。
（３６）ＴＥＮＢ２（ＴＭＥＦＦ２、トモレギュリン（ｔｏｍｏｒｅｇｕｌｉｎ）、ＴＰＥＦ、ＨＰＰ１、ＴＲ、推定膜貫通プロテオグリカン、増殖因子およびフォリスタチンのＥＧＦ／ヘレグリンファミリーと関連）。３７４ａａ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＦ１７９２７４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＦ１７９２７４．２ ＧＩ：１２２８０９３９
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Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＤ５５７７６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＤ５５７７６．２ ＧＩ：１２２８０９４０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１１日、０１：０５ＡＭ
相互参照
ＮＣＢＩ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ：ＡＡＤ５５７７６、ＡＡＦ９１３９７、ＡＡＧ４９４５１、ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿０５７２７６、ＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ：２３６７１、ＯＭＩＭ：６０５７３４、ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ Ｑ９ＵＩＫ５、ＡＹ３５８９０７、ＣＡＦ８５７２３、ＣＱ７８２４３６、ＷＯ２００４／０７４３２０、ＪＰ ２００４１１３１５１、ＷＯ２００３／０４２６６１、ＷＯ２００３／００９８１４、ＥＰ １２９５９４４（６９−７０頁）、ＷＯ２００２／３０２６８（３２９頁）、ＷＯ２００１／９０３０４、ＵＳ２００４／２４９１３０、ＵＳ２００４／０２２７２７、ＷＯ２００４／０６３３５５、ＵＳ２００４／１９７３２５、ＵＳ２００３／２３２３５０、ＵＳ２００４／００５５６３、ＵＳ２００３／１２４５７９、Ｈｏｒｉｅ ｅｔ ａｌ（２０００）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ６７：１４６−１５２、Ｕｃｈｉｄａ ｅｔ ａｌ（１９９９）ＢｉｏＣｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２６６：５９３−６０２、Ｌｉａｎｇ ｅｔ ａｌ（２０００）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６０：４９０７−１２、Ｇｌｙｎｎｅ−Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ（２００１）Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．Ｏｃｔ １５、９４（２）：１７８−８４。
（３７）ＰＳＭＡ−ＦＯＬＨ１（葉酸ヒドロラーゼ（前立腺特異的膜抗原）１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｍ９９４８７
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Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ６０２０９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ６０２０９．１ ＧＩ：１９０６６４
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４８ＡＭ
相互参照
Ｉｓｒａｅｌｉ Ｒ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５３（２），２２７−２３０（１９９３）
他の情報
公式記号：ＦＯＬＨ１
他の略称：ＧＩＧ２７、ＦＧＣＰ、ＦＯＬＨ、ＧＣＰ２、ＧＣＰＩＩ、ＮＡＡＬＡＤ１、ＮＡＡＬＡｄａｓｅ、ＰＳＭ、ＰＳＭＡ、ｍＧＣＰ
他の名称：Ｎ−アセチル化α結合酸性ジペプチダーゼ１、Ｎ−アセチル化α結合酸性ジペプチダーゼＩ、ＮＡＡＬＡＤアーゼＩ、細胞増殖阻害遺伝子２７タンパク質、ホリルポリ−γ−グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ、グルタミン酸カルボキシラーゼＩＩ、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ２、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ、膜グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ、前立腺特異的膜抗原バリアントＦ、プテロイルポリ−γ−グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ
抗体
ＵＳ７，６６６，４２５：
以下のＡＴＣＣ参照を有するハイブリドーマにより産生される抗体：ＡＴＣＣ受入番号ＨＢ−１２１０１、ＡＴＣＣ受入番号ＨＢ−１２１０９、ＡＴＣＣ受入番号ＨＢ−１２１２７、およびＡＴＣＣ受入番号ＨＢ−１２１２６。
Ｐｒｏｓｃａｎ：８Ｈ１２、３Ｅ１１、１７Ｇ１、２９Ｂ４、３０Ｃ１、および２０Ｆ２からなる群より選択されるモノクローナル抗体（ＵＳ７，８１１，５６４、Ｍｏｆｆｅｔｔ Ｓ．，ｅｔ ａｌ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ（Ｌａｒｃｈｍｔ）．２００７ Ｄｅｃ；２６（６）：３６３−７２）。
Ｃｙｔｏｇｅｎ：モノクローナル抗体７Ｅ１１−Ｃ５（ＡＴＣＣ受入番号ＨＢ１０４９４）および９Ｈ１０−Ａ４（ＡＴＣＣ受入番号ＨＢ１１４３０）−ＵＳ５，７６３，２０２
ＧｌｙｃｏＭｉｍｅｔｉｃｓ：ＮＵＨ２−ＡＴＣＣ受入番号ＨＢ９７６２（ＵＳ７，１３５，３０１）
Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ：ＨＰＲＡＪ７０−ＡＴＣＣ受入番号９７１３１（ＵＳ６，８２４，９９３）、アメリカ培養細胞系統保存機関（「ＡＴＣＣ」）寄託番号９７１３１で寄託されているｃＤＮＡクローン（ＨＰＲＡＪ７０）によりコードされるアミノ酸配列
Ｍｅｄａｒｅｘ：フコシル残基が欠けている抗ＰＳＭＡ抗体−ＵＳ７，８７５，２７８
マウス抗ＰＳＭＡ抗体として、３Ｆ５．４Ｇ６、３Ｄ７．１．１、４Ｅ１０−１．１４、３Ｅ１１、４Ｄ８、３Ｅ６、３Ｃ９、２Ｃ７、１Ｇ３、３Ｃ４、３Ｃ６、４Ｄ４、１Ｇ９、５Ｃ８Ｂ９、３Ｇ６、４Ｃ８Ｂ９、およびモノクローナル抗体が挙げられる。３Ｆ５．４Ｇ６、３Ｄ７．１．１、４Ｅ１０−１．１４、３Ｅ１１、４Ｄ８、３Ｅ６、３Ｃ９、２Ｃ７、１Ｇ３、３Ｃ４、３Ｃ６、４Ｄ４、１Ｇ９、５Ｃ８Ｂ９、３Ｇ６、または４Ｃ８Ｂ９を分泌するハイブリドーマが、公的に寄託されており、ＵＳ６，１５９，５０８に記載されている。関連するハイブリドーマが、公的に寄託されており、ＵＳ６，１０７，０９０に記載されている。その上、Ｊ５９１をヒト化したものをはじめとするヒト化抗ＰＳＭＡ抗体が、ＰＣＴ公報のＷＯ ０２／０９８８９７でさらに詳細に記載されている。
他のマウス抗ヒトＰＳＭＡ抗体も当該分野で記載されており、例えば、ｍＡｂ１０７−１Ａ４（Ｗａｎｇ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ９２：８７１−８７６）およびｍＡｂ ２Ｃ９（Ｋａｔｏ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．１０：４３９−４４４）などがある。
ヒト抗ＰＳＭＡモノクローナル抗体の例として、４Ａ３抗体、７Ｆ１２抗体、８Ｃ１２抗体、８Ａ１１抗体、１６Ｆ９抗体、２Ａ１０抗体、２Ｃ６抗体、２Ｆ５抗体、および１Ｃ３抗体が挙げられ、これらの抗体は、ＰＣＴ公報のＷＯ０１／０９１９２およびＷＯ ０３／０６４６０６およびＵ．Ｓ．Ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｓｅｒ．Ｎｏ．６０／６５４，１２５、表題「Ｈｕｍａｎ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｔｏ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ａｎｔｉｇｅｎ（ＰＳＭＡ）」、２００５年２月１８日出願に最初に記載されたとおりに単離および構造特性決定されている。４Ａ３、７Ｆ１２、８Ｃ１２、８Ａ１１、１６Ｆ９、２Ａ１０、２Ｃ６、２Ｆ５、および１Ｃ３のＶHアミノ酸配列を、それぞれ配列番号１〜９に示す。４Ａ３、７Ｆ１２、８Ｃ１２、８Ａ１１、１６Ｆ９、２Ａ１０、２Ｃ６、２Ｆ５、および１Ｃ３のＶLアミノ酸配列を、それぞれ配列番号１０〜１８に示す。
他のヒト抗ＰＳＭＡ抗体として、ＰＣＴ公報のＷＯ ０３／０３４９０３およびＵＳ２００４／００３３２２９に記載の抗体が挙げられる。
ＮＷ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：３Ｆ５．４Ｇ６（ＡＴＣＣ受入番号ＨＢ１２０６０）、３Ｄ７−１．Ｉ．（ＡＴＣＣ受入番号ＨＢ１２３０９）、４Ｅ１０−１．１４（ＡＴＣＣ受入番号ＨＢ１２３１０）、３Ｅ１１（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４８８）、４Ｄ８（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４８７）、３Ｅ６（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４８６）、３Ｃ９（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４８４）、２Ｃ７（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４９０）、１Ｇ３（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４８９）、３Ｃ４（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４９４）、３Ｃ６（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４９１）、４Ｄ４（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４９３）、１Ｇ９（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４９５）、５Ｃ８Ｂ９（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４９２）、および３Ｇ６（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４８５）からなる群より選択されるハイブリドーマ細胞株−ＵＳ ６，１５０，５０８を参照
ＰＳＭＡ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ／Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ／Ｃｙｔｏｇｅｎ−Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ：ｍＡｂ３．９（ＡＴＣＣ受入番号ＰＴＡ−３２５８という番号で寄託されているハイブリドーマにより産生される）またはｍＡｂ１０．３（ＡＴＣＣ受入番号ＰＴＡ−３３４７という番号で寄託されているハイブリドーマにより産生される）−ＵＳ ７，８５０，９７１
ＰＳＭＡ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ−ＰＳＭＡ抗体の組成物（ＵＳ ２００８０２８６２８４、表１）
この出願は、ＵＳ１０／３９５，８９４、２００３年３月２１日出願、（ＵＳ７，８５０，９７１）の分割出願である
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｆｒｅｉｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ−ｍＡｂ３／Ａ１２、ｍＡｂ３／Ｅ７、およびｍＡｂ３／Ｆ１１（Ｗｏｌｆ Ｐ．，ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｓｔａｔｅ．２０１０ Ａｐｒ １；７０（５）：５６２−９）。
（３８）ＳＳＴ（ソマトスタチン受容体；注、５つのサブタイプが存在する）
（３８．１）ＳＳＴＲ２（ソマトスタチン受容体２）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１０５０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００１０５０．２ ＧＩ：４４８９００５４
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年８月１９日、０１：３７ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００１０４１
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００１０４１．１ ＧＩ：４５５７８５９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年８月１９日、０１：３７ＰＭ
相互参照
Ｙａｍａｄａ Ｙ．，ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９（１），２５１−２５５（１９９２）、Ｓｕｓｉｎｉ Ｃ．，ｅｔ ａｌ Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ．２００６ Ｄｅｃ、１７（１２）：１７３３−４２
他の情報
公式記号：ＳＳＴＲ２
他の名称：ＳＲＩＦ−１、ＳＳ２Ｒ、ソマトスタチン受容体２型
（３８．２）ＳＳＴＲ５（ソマトスタチン受容体５）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｄ１６８２７
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｄ１６８２７．１ ＧＩ：４８７６８３
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２００６年８月１日、１２：４５ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＢＡＡ０４１０７
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＢＡＡ０４１０７．１ ＧＩ：４８７６８４
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２００６年８月１日、１２：４５ＰＭ
相互参照
Ｙａｍａｄａ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ ＢｉｏＣｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９５（２），８４４−８５２（１９９３）
他の情報
公式記号：ＳＳＴＲ５
他の略称：ＳＳ−５−Ｒ
他の名称：ソマトスタチン受容体サブタイプ５、ソマトスタチン受容体５型
（３８．３）ＳＳＴＲ１
（３８．４）ＳＳＴＲ３
（３８．５）ＳＳＴＲ４
ＡｖＢ６−両方のサブユニット（３９＋４０）
（３９）ＩＴＧＡＶ（インテグリン、αＶ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｍ１４６４８ Ｊ０２８２６ Ｍ１８３６５
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｍ１４６４８．１ ＧＩ：３４０３０６
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：５６ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ３６８０８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ３６８０８．１ ＧＩ：３４０３０７
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：５６ＡＭ
相互参照
Ｓｕｚｕｋｉ Ｓ．，ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８３（２２），８６１４−８６１８（１９８６）
他の情報
公式記号：ＩＴＧＡＶ
他の略称：ＣＤ５１、ＭＳＫ８、ＶＮＲＡ、ＶＴＮＲ
他の名称：モノクローナル抗体Ｌ２３０により同定される抗原、インテグリンα−Ｖ、インテグリンαＶβ３、インテグリン、αＶ（ビトロネクチン受容体、αポリペプチド、抗原ＣＤ５１）、ビトロネクチン受容体サブユニットα
（４０）ＩＴＧＢ６（インテグリン、β６）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿０００８８８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿０００８８８．３ ＧＩ：９９６６７７１
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２７日、１２：４６ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿０００８７９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿０００８７９．２ ＧＩ：９６２５００２
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２７日、１２：４６ＡＭ
相互参照
Ｓｈｅｐｐａｒｄ Ｄ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５（２０），１１５０２−１１５０７（１９９０）
他の情報
公式記号：ＩＴＧＢ６
他の名称：インテグリンβ−６
抗体
Ｂｉｏｇｅｎ：ＵＳ７，９４３，７４２−ハイブリドーマクローン６．３Ｇ９および６．８Ｇ６が、それぞれ、ＡＴＣＣ受入番号ＡＴＣＣ ＰＴＡ−３６４９および−３６４５で寄託された。
Ｂｉｏｇｅｎ：ＵＳ７，４６５，４４９−いくつかの実施形態において、この抗体は、ハイブリドーマ６．１Ａ８、６．３Ｇ９、６．８Ｇ６、６．２Ｂ１、６．２Ｂ１０、６．２Ａ１、６．２Ｅ５、７．１Ｇ１０、７．７Ｇ５、または７．１Ｃ５により産生される抗体と同じ重鎖および軽鎖ポリペプチド配列を含む。
Ｃｅｎｔｏｃｏｒ（Ｊ＆Ｊ）：ＵＳ７，５５０，１４２；ＵＳ７，１６３，６８１
例えば、ＵＳ７，５５０，１４２の、配列番号７および配列番号８に示すアミノ酸配列を含むヒト重鎖およびヒト軽鎖可変領域を有する抗体。
Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ：１５Ｈ３（Ｒｙａｎ ＭＣ．，ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ａｐｒｉｌ １５，２０１２；７２（８ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：４６３０）
（４１）ＣＥＡＣＡＭ５（癌胎児抗原関連細胞接着分子５）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｍ１７３０３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｍ１７３０３．１ ＧＩ：１７８６７６
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４７ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＢ５９５１３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＢ５９５１３．１ ＧＩ：１７８６７７
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４７ＡＭ
相互参照
Ｂｅａｕｃｈｅｍｉｎ Ｎ．，ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．７（９），３２２１−３２３０（１９８７）
他の情報
公式記号：ＣＥＡＣＡＭ５
他の略称：ＣＤ６６ｅ、ＣＥＡ
他の名称：胎便抗原１００
抗体
ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ−ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ：ＵＳ２０１００３３０１０３；ＵＳ２００８００５７０６３；
ＵＳ２００２０１４２３５９
−例えば、以下の配列を持つ相補性決定領域（ＣＤＲ）を有する抗体：重鎖ＣＤＲ１−ＤＮＹＭＨ、ＣＤＲ２−ＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＲＧ、ＣＤＲ３−ＬＩＹＡＧＹＬＡＭＤ Ｙ、および軽鎖ＣＤＲ１−ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＨ、ＣＤＲ２−ＳＴＳＮＬＡＳ、ＣＤＲ３−ＱＱＲＳＴＹＰＬＴ。
−欧州培養細胞保存機関（ＥＣＡＣＣ）寄託番号９６０２２９３６で寄託されているハイブリドーマ８０６．０７７。
・Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．：ＵＳ５，０４７，５０７
・Ｂａｙｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ：ＵＳ６，０１３，７７２
・ＢｉｏＡｌｌｉａｎｃｅ：ＵＳ７，９８２，０１７；ＵＳ７，６７４，６０５
・ＵＳ７，６７４，６０５
−配列番号１のアミノ酸配列に由来する重鎖可変領域配列、および配列番号２のアミノ酸配列に由来する軽鎖可変領域配列を含む抗体。
−配列番号５のアミノ酸配列に由来する重鎖可変領域配列、および配列番号６のアミノ酸配列に由来する軽鎖可変領域配列を含む抗体。
・Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ：ＵＳ５，８７７，２９３
・Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ：ＵＳ５，４７２，６９３、ＵＳ６，４１７，３３７、ＵＳ６，３３３，４０５
ＵＳ５，４７２，６９３−例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１１２１５
ＵＳ６，４１７，３３７−例えば、ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１２２０８
ＵＳ６，３３３，４０５−例えば、ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１２２０８
・Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，Ｉｎｃ：ＵＳ７，５３４，４３１；ＵＳ７，２３０，０８４、ＵＳ７，３００，６４４、ＵＳ６，７３０，３００、
ＵＳ２０１１０１８９０８５
−軽鎖可変領域のＣＤＲを有する抗体は、以下を含む：ＣＤＲ１はＫＡＳＱＤＶＧＴＳＶＡ（配列番号２０）を含み、ＣＤＲ２はＷＴＳＴＲＨＴ（配列番号２１）を含み、およびＣＤＲ３はＱＱＹＳＬＹＲＳ（配列番号２２）を含む。およびこの抗ＣＥＡ抗体の重鎖可変領域のＣＤＲは、以下を含む：ＣＤＲ１はＴＹＷＭＳ（配列番号２３）を含み、ＣＤＲ２はＥＩＨＰＤＳＳＴＩＮＹＡＰＳＬＫＤ（配列番号２４）を含み、およびＣＤＲ３はＬＹＦＧＦＰＷＦＡＹ（配列番号２５）を含む。
ＵＳ２０１００２２１１７５、ＵＳ２００９００９２５９８、ＵＳ２００７０２０２０４４、ＵＳ２０１１００６４６５３、ＵＳ２００９０１８５９７４；ＵＳ２００８００６９７７５。
（４２）ＭＥＴ（ｍｅｔ癌原遺伝子；肝細胞増殖因子受容体）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｍ３５０７３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｍ３５０７３．１ ＧＩ：１８７５５３
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年３月６日、１１：１２ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ５９５８９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ５９５８９．１ ＧＩ：５５３５３１
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年３月６日、１１：１２ＡＭ
相互参照
Ｄｅａｎ Ｍ．，ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ３１８（６０４４），３８５−３８８（１９８５）
他の情報
公式記号：ＭＥＴ
他の略称：ＡＵＴＳ９、ＨＧＦＲ、ＲＣＣＰ２、ｃ−Ｍｅｔ
他の名称：ＨＧＦ受容体、ＨＧＦ／ＳＦ受容体、ＳＦ受容体、肝細胞増殖因子受容体、ｍｅｔ癌原遺伝子チロシンキナーゼ、癌原遺伝子ｃ−Ｍｅｔ、散乱因子受容体、チロシン−タンパク質キナーゼＭｅｔ
抗体
・Ａｂｇｅｎｉｘ／Ｐｆｉｚｅｒ：ＵＳ２０１０００４０６２９
例えば、アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）受入番号ＰＴＡ−５０２６を有するハイブリドーマ１３．３．２により産生される抗体、ＡＴＣＣ受入番号ＰＴＡ−５０２７を有するハイブリドーマ９．１．２により産生される抗体、ＡＴＣＣ受入番号ＰＴＡ−５０２８を有するハイブリドーマ８．７０．２により産生される抗体、またはＡＴＣＣ受入番号ＰＴＡ−５０２９を有するハイブリドーマ６．９０．３により産生される抗体。
・Ａｍｇｅｎ／Ｐｆｉｚｅｒ：ＵＳ２００５００５４０１９
例えば、配列番号２の配列中、Ｘ２がグルタミン酸であり、およびＸ４がセリンであるアミノ酸配列を有する重鎖、ならびに配列番号４の配列中、Ｘ８がアラニンであるアミノ酸配列を有する軽鎖を含み、シグナル配列を含まない、抗体；配列番号６に記載のアミノ酸配列を有する重鎖、および配列番号８に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖を含み、シグナル配列を含まない、抗体；配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有する重鎖、および配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖を含み、シグナル配列を含まない、抗体；または、配列番号１４に記載のアミノ酸配列を有する重鎖、および配列番号１６に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖を含み、シグナル配列を含まない、抗体。
・Ａｇｏｕｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（現Ｐｆｉｚｅｒ）：ＵＳ２００６００３５９０７
・Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ：ＵＳ２０１００１２９３６９
・Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ：ＵＳ５，６８６，２９２、ＵＳ２０１０００２８３３７、ＵＳ２０１０００１６２４１、ＵＳ２００７０１２９３０１、ＵＳ２００７００９８７０７、ＵＳ２００７００９２５２０、ＵＳ２００６０２７０５９４、ＵＳ２００６０１３４１０４、ＵＳ２００６００３５２７８、ＵＳ２００５０２３３９６０、ＵＳ２００５００３７４３１
ＵＳ５，６８６，２９２−例えば、ＡＴＣＣ ＨＢ−１１８９４およびＡＴＣＣ ＨＢ−１１８９５
ＵＳ２０１０００１６２４１−例えば、ＡＴＣＣ ＨＢ−１１８９４（ハイブリドーマ１Ａ３．３．１３）またはＨＢ−１１８９５（ハイブリドーマ５Ｄ５．１１．６）
・Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｅｆｅｎｓｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ、Ｔａｉｗａｎ：Ｌｕ ＲＭ．，ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ．２０１１ Ａｐｒ；３２（１２）：３２６５−７４。
・Ｎｏｖａｒｔｉｓ：ＵＳ２００９０１７５８６０
−例えば、重鎖４６８７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の配列（重鎖４６８７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の配列は、それぞれ、配列番号５８の２６〜３５番、５０〜６５番、および９８〜１０２番残基である）、ならびに軽鎖５０９７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の配列（軽鎖５０９７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の配列は、配列番号３７の２４〜３９番、５５〜６１番、および９４〜１００番残基である）を含む抗体。
・Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ：ＵＳ２００４０１６６５４４
・Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ：ＵＳ２０１１０２３９３１６、ＵＳ２０１１００９７２６２、ＵＳ２０１００１１５６３９
・Ｓｕｍｓｕｎｇ：ＵＳ２０１１０１２９４８１−例えば、受入番号ＫＣＬＲＦ−ＢＰ−００２１９または受入番号ＫＣＬＲＦ−ＢＰ−００２２３を有するハイブリドーマ細胞から産生されるモノクローナル抗体。
・Ｓａｍｓｕｎｇ：ＵＳ２０１１０１０４１７６−例えば、受入番号：ＫＣＬＲＦ−ＢＰ−００２２０を有するハイブリドーマ細胞から産生される抗体。
・トリノ大学医学部：ＤＮ−３０ Ｐａｃｃｈｉａｎａ Ｇ．，ｅｔ ａｌ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２０１０ Ｎｏｖ １２；２８５（４６）：３６１４９−５７
・Ｖａｎ Ａｎｄｅｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ：Ｊｉａｏ Ｙ．，ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００５ Ｓｅｐ；３１（１）：４１−５４。
（４３）ＭＵＣ１（ムチン１、細胞表面関連）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｊ０５５８１
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｊ０５５８１．１ ＧＩ：１８８８６９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４８ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ５９８７６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ５９８７６．１ ＧＩ：１８８８７０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４８ＡＭ
相互参照
Ｇｅｎｄｌｅｒ Ｓ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５（２５），１５２８６−１５２９３（１９９０）
他の情報
公式記号：ＭＵＣ１
他の略称：ＲＰ１１−２６３Ｋ１９．２、ＣＤ２２７、ＥＭＡ、Ｈ２３ＡＧ、ＫＬ−６、ＭＡＭ６、ＭＵＣ−１、ＭＵＣ−１／ＳＥＣ、ＭＵＣ−１／Ｘ、ＭＵＣ１／ＺＤ、ＰＥＭ、ＰＥＭＴ、ＰＵＭ
他の名称：ＤＦ３抗原、Ｈ２３抗原、肺癌関連抗原ＤＦ３、癌関連ムチン、エピシアリン、ｋｒｅｂｓ ｖｏｎ ｄｅｎ Ｌｕｎｇｅｎ−６；ムチン１（膜貫通）、ムチン−１；ピーナッツ反応性尿ムチン、多型上皮ムチン、腫瘍関連上皮ムチン、腫瘍関連上皮膜抗原、腫瘍関連ムチン
抗体
・ＡｌｔａＲｅｘ−Ｑｕｅｓｔ Ｐｈａｒｍａ Ｔｅｃｈ：ＵＳ６，７１６，９６６−例えば、ＡＴＣＣ番号ＰＴＡ−９７５のハイブリドーマにより産生されるＡｌｔ−１抗体。
・ＡｌｔａＲｅｘ−Ｑｕｅｓｔ Ｐｈａｒｍａ Ｔｅｃｈ：ＵＳ７，１４７，８５０
・ＣＲＴ：５Ｅ５ −Ｓｏｒｅｎｓｅｎ ＡＬ．，ｅｔ ａｌ Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．１６ ｎｏ．２ ｐｐ．９６−１０７，２００６、ＨＭＦＧ２ −Ｂｕｒｃｈｅｌｌ Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，４７，５４７６−５４８２（１９８７）、ＷＯ２０１５／１５９０７６を参照。
・Ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ ＧＴ−ＭＡＢ：ＧＴ−ＭＡＢ２．５−ＧＥＸ（Ｗｅｂサイト：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ．ｃｏｍ／ｐｉｐｅｌｉｎｅ／ｐａｎｋｏｍａｂ−ｇｅｘ）
・Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ：ＵＳ７，２０２，３４６
-例えば、抗体ＭＪ−１７０：ハイブリドーマ細胞株ＭＪ−１７０ ＡＴＣＣ受入番号ＰＴＡ−５２８６、モノクローナル抗体ＭＪ−１７１：ハイブリドーマ細胞株ＭＪ−１７１ ＡＴＣＣ受入番号ＰＴＡ−５２８７、モノクローナル抗体ＭＪ−１７２：ハイブリドーマ細胞株ＭＪ−１７２ ＡＴＣＣ受入番号ＰＴＡ−５２８８、またはモノクローナル抗体ＭＪ−１７３：ハイブリドーマ細胞株ＭＪ−１７３ ＡＴＣＣ受入番号ＰＴＡ−５３０２
・Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ：ＵＳ６，６５３，１０４
・Ｒａｍｏｔ Ｔｅｌ Ａｖｉｖ Ｕｎｉ：ＵＳ７，８９７，３５１
・リージェンツ大学（ＣＡ）：ＵＳ７，１８３，３８８、ＵＳ２００４０００５６４７、ＵＳ２００３００７７６７６。
・Ｒｏｃｈｅ ＧｌｙｃＡｒｔ：ＵＳ８，０２１，８５６
・ロシア国立癌研究センター：Ｉｍｕｔｅｒａｎ −Ｉｖａｎｏｖ ＰＫ．，ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｊ．２００７ Ｊｕｌ；２（７）：８６３−７０
・ブラウンシュバイク技術大学：（ＩＩＢ６、ＨＴ１８６−Ｂ７、ＨＴ１８６−Ｄ１１、ＨＴ１８６−Ｇ２、ＨＴ２００−３Ａ−Ｃ１、ＨＴ２２０−Ｍ−Ｄ１、ＨＴ２２０−Ｍ−Ｇ８）−Ｔｈｉｅ Ｈ．，ｅｔ ａｌ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１１ Ｊａｎ １４；６（１）：ｅ１５９２１
（４４）ＣＡ９（炭酸脱水酵素ＩＸ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｘ６６８３９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｘ６６８３９．１ ＧＩ：１０００７０１
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２月２日，２０１１年、１０：１５ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＣＡＡ４７３１５
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＣＡＡ４７３１５．１ ＧＩ：１０００７０２
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２月２日，２０１１年、１０：１５ＡＭ
相互参照
Ｐａｓｔｏｒｅｋ Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ９（１０），２８７７−２８８８（１９９４）
他の情報
公式記号：ＣＡ９
他の略称：ＣＡＩＸ、ＭＮ
他の名称：ＣＡ−ＩＸ、Ｐ５４／５８Ｎ、ＲＣＣ関連抗原Ｇ２５０、ＲＣＣ関連タンパク質Ｇ２５０、炭酸デヒドラターゼＩＸ、炭酸脱水酵素９、カルボニックデヒドラターゼ、膜抗原ＭＮ、ｐＭＷ１、腎細胞癌関連抗原Ｇ２５０
抗体
・Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎ：ＵＳ２００４００１８１９８
・Ａｆｆｉｂｏｄｙ：抗ＣＡＩＸ Ａｆｆｉｂｏｄｙ分子
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｆｆｉｂｏｄｙ．ｃｏｍ／ｅｎ／Ｐｒｏｄｕｃｔ−Ｐｏｒｔｆｏｌｉｏ／Ｐｉｐｅｌｉｎｅ／）
・Ｂａｙｅｒ：ＵＳ７，４６２，６９６
・Ｂａｙｅｒ／Ｍｏｒｐｈｏｓｙｓ：３ｅｅ９ ｍＡｂ−Ｐｅｔｒｕｌ ＨＭ．，ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１２ Ｆｅｂ；１１（２）：３４０−９
・ハーバード大学医学大学院：抗体Ｇ１０、Ｇ３６、Ｇ３７、Ｇ３９、Ｇ４５、Ｇ５７、Ｇ１０６、Ｇ１１９、Ｇ６、Ｇ２７、Ｇ４０、およびＧ１２５。Ｘｕ Ｃ．，ｅｔ ａｌ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１０ Ｍａｒ １０；５（３）：ｅ９６２５
・スロバキア科学アカデミーウイルス学研究所（Ｂａｙｅｒ）−ＵＳ５，９５５，０７５
-例えば、Ｍ７５（ＡＴＣＣ受入番号ＨＢ１１１２８）またはＭＮ１２（ＡＴＣＣ受入番号ＨＢ１１６４７）
・スロバキア科学アカデミーウイルス学研究所：ＵＳ７，８１６，４９３
-例えば、ハイブリドーマＶＵ−Ｍ７５から分泌されるＭ７５モノクローナル抗体（ハイブリドーマＶＵ−Ｍ７５は、アメリカ培養細胞系統保存機関にＡＴＣＣ番号ＨＢ１１１２８で寄託された）；ハイブリドーマＶ／１０−ＶＵから分泌されるＶ／１０モノクローナル抗体（ハイブリドーマＶ／１０−ＶＵは、ベルギー微生物保存機関（ＢＣＣＭ）の国際寄託当局に、受入番号ＬＭＢＰ ６００９ＣＢで寄託され、ゲント大学（ゲント、ベルギー）にある分子生物学研究所プラスミドコレクション（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｕｍ ｖｏｏｒ Ｍｏｌｅｃｕｌａｉｒｅ Ｂｉｏｌｏｑｉｅ−Ｐｌａｓｍｉｄｅｎｃｏｌｌｅｃｔｉｅ）（ＬＭＢＰ）に加えられた）。
・スロバキア科学アカデミーウイルス学研究所：ＵＳ２００８０１７７０４６、ＵＳ２００８０１７６３１０、ＵＳ２００８０１７６２５８、ＵＳ２００５００３１６２３
・Ｎｏｖａｒｔｉｓ：ＵＳ２００９０２５２７３８
・Ｗｉｌｅｘ：ＵＳ７，６９１，３７５−例えば、ハイブリドーマ細胞株ＤＳＭ ＡＳＣ ２５２６により産生される抗体。
・Ｗｉｌｅｘ：ＵＳ２０１１０１２３５３７；Ｒｅｎｃａｒｅｘ：Ｋｅｎｎｅｔｔ ＲＨ．，ｅｔ ａｌ Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ．２００３ Ｆｅｂ；５（１）：７０−５
・Ｘｅｎｃｏｒ：ＵＳ２００９０１６２３８２
（４５）ＥＧＦＲｖＩＩＩ（上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、転写物変異型３）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿２０１２８３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿２０１２８３．１ ＧＩ：４１３２７７３３
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月３０日、０１：４７ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿９５８４４０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿９５８４４０．１ ＧＩ：４１３２７７３４
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月３０日、０１：４７ＰＭ
相互参照
Ｂａｔｒａ ＳＫ．，ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ １９９５；６：１２５１−１２５９。
抗体：
・ＵＳ７，６２８，９８６およびＵＳ７，７３６，６４４（Ａｍｇｅｎ）
−例えば、配列番号１４２および変異型からなる群より選択される重鎖可変領域アミノ酸配列＆配列番号１４４および変異型からなる群より選択される軽鎖可変領域アミノ酸配列。
・ＵＳ２０１００１１１９７９（Ａｍｇｅｎ）
例えば、以下を含む重鎖アミノ酸配列を含む抗体：
抗体１３．１．２（配列番号１３８）、１３１（配列番号２）、１７０（配列番号４）、１５０（配列番号５）、０９５（配列番号７）、２５０（配列番号９）、１３９（配列番号１０）、２１１（配列番号１２）、１２４（配列番号１３）、３１８（配列番号１５）、３４２（配列番号１６）、および３３３（配列番号１７）のＣＤＲ１領域についてのアミノ酸配列からなる群より選択される配列からなるＣＤＲ１、
抗体１３．１．２（配列番号１３８）、１３１（配列番号２）、１７０（配列番号４）、１５０（配列番号５）、０９５（配列番号７）、２５０（配列番号９）、１３９（配列番号１０）、２１１（配列番号１２）、１２４（配列番号１３）、３１８（配列番号１５）、３４２（配列番号１６）、および３３３（配列番号１７）のＣＤＲ２領域についてのアミノ酸配列からなる群より選択される配列からなるＣＤＲ２、ならびに
抗体１３．１．２（配列番号１３８）、１３１（配列番号２）、１７０（配列番号４）、１５０（配列番号５）、０９５（配列番号７）、２５０（配列番号９）、１３９（配列番号１０）、２１１（配列番号１２）、１２４（配列番号１３）、３１８（配列番号１５）、３４２（配列番号１６）、および３３３（配列番号１７）のＣＤＲ３領域についてのアミノ酸配列からなる群より選択される配列からなるＣＤＲ３。
・ＵＳ２００９０２４００３８（Ａｍｇｅｎ）
例えば、以下からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％相同であるアミノ酸配列を含む少なくとも１本の重鎖または軽鎖ポリペプチドを有する抗体：配列番号２、配列番号１９、配列番号１４２、配列番号１４４、およびそれらの任意の組み合わせ。
・ＵＳ２００９０１７５８８７（Ａｍｇｅｎ）
例えば、抗体１３．１．２（配列番号１３８）、１３１（配列番号２）、１７０（配列番号４）、１５０（配列番号５）、０９５（配列番号７）、２５０（配列番号９）、１３９（配列番号１０）、２１１（配列番号１２）、１２４（配列番号１３）、３１８（配列番号１５）、３４２（配列番号１６）、および３３３（配列番号１７）の重鎖アミノ酸配列からなる群より選択される重鎖アミノ酸配列を有する抗体。
・ＵＳ２００９０１５６７９０（Ａｍｇｅｎ）
例えば、重鎖ポリペプチドおよび軽鎖ポリペプチドを有する抗体であって、重鎖ポリペプチドまたは軽鎖ポリペプチドの少なくとも１本は、以下からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％相同であるアミノ酸配列を含む：配列番号２、配列番号１９、配列番号１４２、配列番号１４４、およびそれらの任意の組み合わせ。
・ＵＳ２００９０１５５２８２、ＵＳ２００５００５９０８７、およびＵＳ２００５００５３６０８（Ａｍｇｅｎ）
例えば、抗体１３．１．２（配列番号１３８）、１３１（配列番号２）、１７０（配列番号４）、１５０（配列番号５）、０９５（配列番号７）、２５０（配列番号９）、１３９（配列番号１０）、２１１（配列番号１２）、１２４（配列番号１３）、３１８（配列番号１５）、３４２（配列番号１６）、および３３３（配列番号１７）の重鎖アミノ酸配列からなる群より選択される抗体重鎖アミノ酸配列。
・ＭＲ１−１（ＵＳ７，１２９，３３２；Ｄｕｋｅ）
例えば、配列番号１８の配列を有し、ＣＤＲ３ＶＨにＳ９８Ｐ−Ｔ９９Ｙ、およびＣＤＲ３ＶＬにＦ９２Ｗの置換がある、変異型抗体。
・Ｌ８Ａ４、Ｈ１０、Ｙ１０（Ｗｉｋｓｔｒａｎｄ ＣＪ．，ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９５ Ｊｕｌ １５、５５（１４）：３１４０−８；Ｄｕｋｅ）
・ＵＳ２００９０３１１８０３（ハーバード大学）
例えば、抗体重鎖可変領域について配列番号９、および軽鎖可変領域アミノ酸配列について配列番号３
・ＵＳ２００７０２７４９９１（ＥＭＤ７２０００、マツズマブとしても知られる、ハーバード大学）
例えば、軽鎖および重鎖について、それぞれ、配列番号３および９
・ＵＳ６，１２９，９１５（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）
例えば、配列番号１、２、３、４、５、および６。
・ｍＡｂ ＣＨ１２ −Ｗａｎｇ Ｈ．，ｅｔ ａｌ ＦＡＳＥＢ Ｊ．２０１２ Ｊａｎ、２６（１）：７３−８０（上海市腫瘤研究所）。
・ＲＡｂＤＭｖＩＩＩ −Ｇｕｐｔａ Ｐ．，ｅｔ ａｌ ＢＭＣ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１０ Ｏｃｔ ７、１０：７２（スタンフォード大学医療センター）。
・ｍＡｂ Ｕａ３０ −Ｏｈｍａｎ Ｌ．，ｅｔ ａｌ Ｔｕｍｏｕｒ Ｂｉｏｌ．２００２ Ｍａｒ−Ａｐｒ、２３（２）：６１−９（ウプサラ大学）。
・Ｈａｎ ＤＧ．，ｅｔ ａｌ Ｎａｎ Ｆａｎｇ Ｙｉ Ｋｅ Ｄａ Ｘｕｅ Ｘｕｅ Ｂａｏ．２０１０ Ｊａｎ、３０（１）：２５−９（西安交通大学）。
（４６）ＣＤ３３（ＣＤ３３分子）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｍ＿２３１９７
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿２３１９７．１ ＧＩ：１８００９７
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４７ＡＭ
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Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ５１９４８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ５１９４８．１ ＧＩ：１８８０９８
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相互参照
Ｓｉｍｍｏｎｓ Ｄ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１（８），２７９７−２８００（１９８８）
他の情報
公式記号：ＣＤ３３
他の略称：ＳＩＧＬＥＣ−３、ＳＩＧＬＥＣ３、ｐ６７
他の名称：ＣＤ３３抗原（ｇｐ６７）、ｇｐ６７、骨髄細胞表面抗原ＣＤ３３、シアル酸結合Ｉｇ様レクチン３、シアル酸結合Ｉｇ様レクチン
抗体
・Ｈ１９５（リンツズマブ）−Ｒａｚａ Ａ．，ｅｔ ａｌ Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ．２００９ Ａｕｇ；５０（８）：１３３６−４４、ＵＳ６，７５９，０４５（Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ／Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）
・ｍＡｂ ＯＫＴ９：Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ，Ｄ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ７８（７）：４５１５−４５１９（１９８１），Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２５７，８５１６−８５２２（１９８２）
ｍＡｂ Ｅ６：Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ，Ｈ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １４４，３２１１−３２１７（１９９０）
・ＵＳ６，５９０，０８８（Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）
例えば、配列番号１および配列番号２ならびにＡＴＣＣ受入番号９７５２１
・ＵＳ７，５５７，１８９（Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ）
例えば、配列番号１〜３のアミノ酸配列を有する３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域ならびに配列番号４〜６のアミノ酸配列を有する３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその断片。
（４７）ＣＤ１９（ＣＤ１９分子）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１１７８０９８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００１１７８０９８．１ ＧＩ：２９６０１０９２０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月１０日、１２：４３ＡＭ
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Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００１１７１５６９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００１１７１５６９．１ ＧＩ：２９６０１０９２１
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相互参照
Ｔｅｄｄｅｒ ＴＦ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４３（２）：７１２−７（１９８９）
他の情報
公式記号：ＣＤ１９
他の略称：Ｂ４、ＣＶＩＤ３
他の名称：Ｂリンパ球抗原ＣＤ１９、Ｂリンパ球表面抗原Ｂ４、Ｔ細胞表面抗原Ｌｅｕ−１２、分化抗原ＣＤ１９:
抗体
・Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ：ＨｕＢ４ −Ａｌ−Ｋａｔｉｂ ＡＭ．，ｅｔ ａｌ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００９ Ｊｕｎ １５；１５（１２）：４０３８−４５。
・４Ｇ７：Ｋｕｇｌｅｒ Ｍ．，ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ Ｄｅｓ Ｓｅｌ．２００９ Ｍａｒ；２２（３）：１３５−４７
例えば、Ｋｎａｐｐｉｋ，Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２０００ Ｆｅｂ；２９６（１）：５７−８６の図３に記載の配列
・ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ：ＭＥＤＩ−５５１−Ｈｅｒｂｓｔ Ｒ．，ｅｔ ａｌ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２０１０ Ｏｃｔ；３３５（１）：２１３−２２
・Ｇｌｅｎｍａｒｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ：ＧＢＲ−４０１−Ｈｏｕ Ｓ．，ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１１ １０（Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）Ｃ１６４
・ＵＳ７，１０９，３０４（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）
例えば、ｈＡ１９Ｖｋ（配列番号７）の配列およびｈＡ１９ＶＨ（配列番号１０）の配列を含む抗体
・ＵＳ７，９０２，３３８（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）
例えば、配列番号１６（ＫＡＳＱＳＶＤＹＤＧＤＳＹＬＮ）のＣＤＲ１、配列番号１７（ＤＡＳＮＬＶＳ）のＣＤＲ２、および配列番号１８（ＱＱＳＴＥＤＰＷＴ）のＣＤＲ３という軽鎖相補性決定領域ＣＤＲ配列、ならびに配列番号１９（ＳＹＷＭＮ）のＣＤＲ１、配列番号２０（ＱＩＷＰＧＤＧＤＴＮＹＮＧＫＦＫＧ）のＣＤＲ２、および配列番号２１（ＲＥＴＴＴＶＧＲＹＹＹＡＭＤＹ）のＣＤＲ３という重鎖ＣＤＲ配列を含むとともに、ヒト抗体フレームワーク（ＦＲ）および定常部配列を含み、１つ以上のフレームワーク領域アミノ酸残基は親マウス抗体の相当するフレームワーク領域配列で置換されており、この置換されるＦＲ残基は、重鎖可変領域のＫａｂａｔ残基９１でのフェニルアラニンに対するセリン置換を含む、抗体または抗原結合断片。
・Ｍｅｄａｒｅｘ：ＭＤＸ−１３４２ −ＣａｒｄａｒｅｌｌｉＰＭ．，ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２０１０ Ｆｅｂ；５９（２）：２５７−６５。
・ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ／Ｘｅｎｃｏｒ：ＭＯＲ−２０８／ＸｍＡｂ−５５７４ −Ｚａｌｅｖｓｋｙ Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ．２００９ Ａｐｒ １６；１１３（１６）：３７３５−４３
・ＵＳ７，９６８，６８７（Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）
配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、抗体または抗原結合断片。
・４Ｇ７ ｃｈｉｍ −Ｌａｎｇ Ｐ．，ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ．２００４ Ｍａｙ １５；１０３（１０）：３９８２−５（テュービンゲン大学）
例えば、ＵＳ２０１２００８２６６４の図６および配列番号８０
・浙江大学医学院：２Ｅ８−Ｚｈａｎｇ Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｊ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔ．２０１０ Ｎｏｖ；１８（９）：６７５−８
（４８）ＩＬ２ＲＡ（インターロイキン２受容体、α）、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０００４１７．２）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿０００４１７
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Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿０００４０８
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相互参照
Ｋｕｚｉｅｌ Ｗ．Ａ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．９４（６ ＳＵＰＰＬ）、２７Ｓ−３２Ｓ（１９９０）
他の情報
公式記号：ＩＬ２ＲＡ
他の略称：ＲＰ１１−５３６Ｋ７．１、ＣＤ２５、ＩＤＤＭ１０、ＩＬ２Ｒ、ＴＣＧＦＲ
他の名称：ＦＩＬ−２受容体サブユニットα、ＩＬ−２−ＲＡ、ＩＬ−２Ｒサブユニットα、ＩＬ２−ＲＡ、ＴＡＣ抗原、インターロイキン−２受容体サブユニットα、ｐ５５
抗体
・ＵＳ６，３８３，４８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／ＵＣＬ：バキシリシマブ（Ｂａｘｉｌｉｓｉｍａｂ）［シムレクト］）
・ＵＳ６，５２１，２３０（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／ＵＣＬ：バキシリシマブ（Ｂａｘｉｌｉｓｉｍａｂ）［シムレクト］）
例えば、抗原結合部位を有する抗体であって、この抗体は、配列番号７中のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号８中のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号９中のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む少なくとも１つのドメインを含む、または全体で１つの配列としてこれらのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、全体で１つの配列として配列番号７、８、および９と少なくとも９０％相同であるアミノ酸配列を含む。
・ダクリズマブ−Ｒｅｃｈ ＡＪ．，ｅｔ ａｌ Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．２００９ Ｓｅｐ；１１７４：９９−１０６（Ｒｏｃｈｅ）
（４９）ＡＸＬ（ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｍ７６１２５
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Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ６１２４３
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相互参照
Ｏ’Ｂｒｙａｎ Ｊ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１１（１０），５０１６−５０３１（１９９１）；Ｂｅｒｇｓａｇｅｌ Ｐ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８（２），５９０−５９６（１９９２）
他の情報
公式記号：ＡＸＬ
他の略称：ＪＴＫ１１、ＵＦＯ
他の名称：ＡＸＬ癌遺伝子、ＡＸＬトランスフォーミング配列／遺伝子；癌遺伝子ＡＸＬ；チロシン−タンパク質キナーゼ受容体ＵＦＯ
抗体
・ＹＷ３２７．６Ｓ２ −Ｙｅ Ｘ．，ｅｔ ａｌ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２０１０ Ｓｅｐ ２３；２９（３８）：５２５４−６４。（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）
・ＢｅｒｇｅｎＢｉｏ：ＢＧＢ３２４（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｅｒｇｅｎｂｉｏ．ｃｏｍ／ＢＧＢ３２４）
（５０）ＣＤ３０−ＴＮＦＲＳＦ８（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー８）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｍ８３５５４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｍ８３５５４．１ ＧＩ：１８００９５
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：５３ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ５１９４７
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ５１９４７．１ ＧＩ：１８００９６
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：５３ＡＭ
相互参照
Ｄｕｒｋｏｐ Ｈ．，ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ ６８（３），４２１−４２７（１９９２）
他の情報
公式記号：ＴＮＦＲＳＦ８
他の略称：ＣＤ３０、Ｄ１Ｓ１６６Ｅ、Ｋｉ−１
他の名称：ＣＤ３０Ｌ受容体、Ｋｉ−１抗原；サイトカイン受容体ＣＤ３０、リンパ球活性化抗原ＣＤ３０、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー８
（５１）ＢＣＭＡ（Ｂ細胞成熟抗原）−ＴＮＦＲＳＦ１７（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー１７）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｚ２９５７４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｚ２９５７４．１ ＧＩ：４７１２４４
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年２月２日、１０：４０ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＣＡＡ８２６９０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＣＡＡ８２６９０．１ ＧＩ：４７１２４５
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年２月２日、１０：４０ＡＭ
相互参照
Ｌａａｂｉ Ｙ．，ｅｔ ａｌ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２２（７），１１４７−１１５４（１９９４）
他の情報
公式記号：ＴＮＦＲＳＦ１７
他の略称：ＢＣＭ、ＢＣＭＡ、ＣＤ２６９
他の名称：Ｂ細胞成熟抗原；Ｂ細胞成熟因子；Ｂ細胞成熟タンパク質；腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１７
（５２）ＣＴ Ａｇｓ−ＣＴＡ（癌精巣抗原）
相互参照
Ｆｒａｔｔａ Ｅ．，ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｏｎｃｏｌ．２０１１ Ａｐｒ；５（２）：１６４−８２、Ｌｉｍ ＳＨ．，ａｔ ａｌ Ａｍ Ｊ Ｂｌｏｏｄ Ｒｅｓ．２０１２；２（１）：２９−３５。
（５３）ＣＤ１７４（ルイス式Ｙ）−ＦＵＴ３（フコシルトランスフェラーゼ３（ガラクトシド３（４）−Ｌ−フコシルトランスフェラーゼ、ルイス式血液型群）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ０００１４９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ０００１４９．３ ＧＩ：１４８２７７００８
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２６日、０４：４９ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿０００１４０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿０００１４０．１ ＧＩ：４５０３８０９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２６日、０４：４９ＰＭ
相互参照
Ｋｕｋｏｗｓｋａ−Ｌａｔａｌｌｏ，Ｊ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．４（８），１２８８−１３０３（１９９０）
他の情報
公式記号：ＦＵＴ３
他の略称：ＣＤ１７４、ＦＴ３Ｂ、ＦｕｃＴ−ＩＩＩ、ＬＥ、Ｌｅｓ
他の名称：ルイスＦＴ、α−（１，３／１，４）−フコシルトランスフェラーゼ、ルイス式血液型α−４−フコシルトランスフェラーゼ、フコシルトランスフェラーゼＩＩＩ；ガラクトシド３（４）−Ｌ−フコシルトランスフェラーゼ
（５４）ＣＬＥＣ１４Ａ（Ｃ型レクチンドメインファミリー１４、メンバーＡ、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ１７５０６０）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ１７５０６０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ１７５０６０．２ ＧＩ：３７１１２３９３０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年４月１日、０３：３４ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿７７８２３０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿７７８２３０．１ ＧＩ：２８２６９７０７
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年４月１日、０３：３４ＰＭ
他の情報
公式記号：ＣＬＥＣ１４Ａ
他の略称：ＵＮＱ２３６／ＰＲＯ２６９、Ｃ１４ｏｒｆ２７、ＣＥＧ１、ＥＧＦＲ−５
他の名称：Ｃ型レクチンドメインファミリー１４、メンバーＡ、ＣｌＥＣＴおよびＥＧＦ様ドメイン含有タンパク質、上皮増殖因子受容体５
（５５）ＧＲＰ７８−ＨＳＰＡ５（熱ショック７０ｋＤａタンパク質５（グルコース制御タンパク質、７８ｋＤａ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ００５３４７
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ００５３４７．４ ＧＩ：３０５８５５１０５
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月３０日、０１：４２ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００５３３８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００５３３８．１ ＧＩ：１６５０７２３７
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月３０日、０１：４２ＰＭ
相互参照
Ｔｉｎｇ Ｊ．，ｅｔ ａｌ ＤＮＡ ７（４），２７５−２８６（１９８８）
他の情報
公式記号：ＨＳＰＡ５
他の略称：ＢＩＰ、ＧＲＰ７８、ＭＩＦ２
他の名称：７８ｋＤａグルコース制御タンパク質、小胞体内腔Ｃａ（２＋）結合タンパク質ｇｒｐ７８、免疫グロブリン重鎖結合タンパク質
（５６）ＣＤ７０（ＣＤ７０分子）Ｌ０８０９６
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｌ０８０９６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｌ０８０９６．１ ＧＩ：３０７１２７
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２３日、０８：５４ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ３６１７５
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ３６１７５．１ ＧＩ：３０７１２８
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２３日、０８：５４ＡＭ
相互参照
Ｇｏｏｄｗｉｎ Ｒ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ ７３（３），４４７−４５６（１９９３）
他の情報
公式記号：ＣＤ７０
他の略称：ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ２７ＬＧ、ＴＮＦＳＦ７
他の名称：ＣＤ２７リガンド、ＣＤ２７−Ｌ；ＣＤ７０抗原、Ｋｉ−２４抗原、表面抗原ＣＤ７０、腫瘍壊死因子（リガンド）スーパーファミリー、メンバー７、腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー７
抗体
・ＣＤ７０に対するＭＤＸ−１４１１（Ｍｅｄａｒｅｘ）
・ｈ１Ｆ６（Ｏｆｌａｚｏｇｌｕ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００８ Ｏｃｔ １；１４（１９）：６１７１−８０；Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）
例えば、ＵＳ２００６００８３７３６の配列番号１、２、１１、および１２、ならびに図１を参照。
（５７）幹細胞特異的抗原。例えば、以下：
・５Ｔ４（以下のエントリー（６３）を参照）
・ＣＤ２５（上記エントリー（４８）を参照）
・ＣＤ３２
○ポリペプチド
■Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＢＫ４２１６１
■Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＢＫ４２１６１．１ ＧＩ：１１７６１６２８６
■Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２００７年７月２５日、０３：００ＰＭ
■ＬＧＲ５／ＧＰＲ４９
○ヌクレオチド
■Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００３６６７
■Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００３６６７．２ ＧＩ：２４４７５８８６
■Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２００７年７月２２日、０３：３８ＰＭ
○ポリペプチド
■Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００３６５８
■Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００３６５８．１ ＧＩ：４５０４３７９
■Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２００７年７月２２日、０３：３８ＰＭ
■プロミニン（Ｐｒｏｍｉｎｉｎ）／ＣＤ１３３
○ヌクレオチド
■Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００６０１７
■Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００６０１７．２ ＧＩ：２２４９９４１８７
■Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月３０日、０１：４７ＰＭ
○ポリペプチド
■Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００６００８
■Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００６００８．１ ＧＩ：５１７４３８７
■・Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月３０日、０１：４７ＰＭ
（５８）ＡＳＧ−５
相互参照
（Ｓｍｉｔｈ Ｌ．Ｍ．，ｅｔ．ａｌ ＡＡＣＲ ２０１０ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ（ａｂｓｔｒａｃｔ ＃２５９０）；Ｇｕｄａｓ Ｊ．Ｍ．，ｅｔ．ａｌ．ＡＡＣＲ ２０１０ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ（ａｂｓｔｒａｃｔ ＃４３９３）
抗体
・抗ＡＧＳ−５抗体：Ｍ６．１３１（Ｓｍｉｔｈ，Ｌ．Ｍ．，ｅｔ．ａｌ ＡＡＣＲ ２０１０ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ（ａｂｓｔｒａｃｔ ＃２５９０）
（５９）ＥＮＰＰ３（エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ３）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＦ００５６３２
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＦ００５６３２．２ ＧＩ：４４３２５８９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１０日、０９：４１ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＣ５１８１３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＣ５１８１３．１ ＧＩ：２４６５５４０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１０日、０９：４１ＰＭ
相互参照
Ｊｉｎ−Ｈｕａ Ｐ．，ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ４５（２），４１２−４１５（１９９７）
他の情報
公式記号：ＥＮＰＰ３
他の略称：ＲＰ５−９８８Ｇ１５．３、Ｂ１０、ＣＤ２０３ｃ、ＮＰＰ３、ＰＤ−ＩＢＥＴＡ、ＰＤＮＰ３
他の名称：Ｅ−ＮＰＰ３、ｄＪ１００５Ｈ１１．３（ホスホジエステラーゼＩ／ヌクレオチドピロホスファターゼ３）、ｄＪ９１４Ｎ１３．３（ホスホジエステラーゼＩ／ヌクレオチドピロホスファターゼ３）、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼファミリーメンバー３、ｇｐ１３０ＲＢ１３−６、ホスホジエステラーゼＩβ、ホスホジエステラーゼＩ／ヌクレオチドピロホスファターゼ３、ホスホジエステラーゼ−Ｉβ
（６０）ＰＲＲ４（プロリンリッチ４（涙腺））
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００７２４４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００７２４４．２ ＧＩ：１５４４４８８８５
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２８日、１２：３９ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００９１７５
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００９１７５．２ ＧＩ：１５４４４８８８６
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２８日、１２：３９ＰＭ
相互参照
Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｄ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．３６（１０），２０２０−２０３１（１９９５）
他の情報
公式記号：ＰＲＲ４
他の略称：ＬＰＲＰ、ＰＲＯＬ４
他の名称：涙腺プロリンリッチタンパク質、鼻咽頭癌関連プロリンリッチタンパク質４、プロリンリッチポリペプチド４、プロリンリッチタンパク質４
（６１）ＧＣＣ−ＧＵＣＹ２Ｃ（グアニル酸シクラーゼ２Ｃ（熱安定性エンテロトキシン受容体）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００４９６３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００４９６３．３ ＧＩ：２２２０８００８２
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年、９月２日、０１：５０ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００４９５４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００４９５４．２ ＧＩ：２２２０８００８３
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年、９月２日、０１：５０ＰＭ
相互参照
Ｄｅ Ｓａｕｖａｇｅ Ｆ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６（２７），１７９１２−１７９１８（１９９１）、Ｓｉｎｇｈ Ｓ．，ｅｔ ａｌ ＢｉｏＣｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７９（３），１４５５−１４６３（１９９１）
他の情報
公式記号：ＧＵＣＹ２Ｃ
他の略称：ＤＩＡＲ６、ＧＵＣ２Ｃ、ＭＵＣＩＬ、ＳＴＡＲ
他の名称：ＧＣ−Ｃ、ＳＴＡ受容体、グアニリルシクラーゼＣ、ｈＳＴＡＲ、熱安定性エンテロトキシン受容体、腸管グアニル酸シクラーゼ（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｇｕａｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ）
（６２）Ｌｉｖ−１−ＳＬＣ３９Ａ６（溶質担体ファミリー３９（亜鉛輸送体）、メンバー６）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｕ４１０６０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｕ４１０６０．２ ＧＩ：１２７１１７９２
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：Ｎｏｖ ３０，２００９ ０４：３５ＰＭ
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Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ９６２５８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ９６２５８．２ ＧＩ：１２７１１７９３
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：Ｎｏｖ ３０，２００９ ０４：３５ＰＭ
相互参照
Ｔａｙｌｏｒ ＫＭ．，ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ．２００３ Ａｐｒ １；１６１１（１−２）：１６−３０
他の情報
公式記号：ＳＬＣ３９Ａ６
他の略称：ＬＩＶ−１
他の名称：ＬＩＶ−１タンパク質、エストロゲン制御型、ＺＩＰ−６、エストロゲン制御タンパク質ＬＩＶ−１、溶質輸送体ファミリー３９（金属イオン輸送体）、メンバー６、溶質輸送体ファミリー３９メンバー６、亜鉛輸送体ＺＩＰ６、ｚｒｔ−およびＩｒｔ−様タンパク質６
（６３）５Ｔ４、トロホブラスト糖タンパク質、ＴＰＢＧ−ＴＰＢＧ（トロホブラスト糖タンパク質）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＪ０１２１５９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＪ０１２１５９．１ ＧＩ：３８０５９４６
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Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＣＡＡ０９９３０．１ ＧＩ：３８０５９４７
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年２月１日、１０：２７ＡＭ
相互参照
Ｋｉｎｇ Ｋ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １４４５（３），２５７−２７０（１９９９）
他の情報
・公式記号：ＴＰＢＧ
・他の略称：５Ｔ４、５Ｔ４ＡＧ、Ｍ６Ｐ１
・他の名称：５Ｔ４癌胎児性抗原、５Ｔ４癌胎児性トロホブラスト糖タンパク質、５Ｔ４癌トロホブラスト（ｏｎｃｏｔｒｏｐｈｏｂｌａｓｔ）糖タンパク質
・ＷＯ２０１５／１５５３４５を参照。
（６４）ＣＤ５６−ＮＣＭＡ１（神経細胞接着分子１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿０００６１５
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿０００６１５．６ ＧＩ：３３６２８５４３３
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Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿０００６０６
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Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月２３日、０２：３２ＰＭ
相互参照
Ｄｉｃｋｓｏｎ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ ５０（７），１１１９−１１３０（１９８７）
他の情報
公式記号：ＮＣＡＭ１
他の略称：ＣＤ５６、ＭＳＫ３９、ＮＣＡＭ
他の名称：モノクローナル抗体５．１Ｈ１１により認識される抗原、神経細胞接着分子、ＮＣＡＭ
抗体
Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ：ＨｕＮ９０１（Ｓｍｉｔｈ ＳＶ．，ｅｔ ａｌ Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ．２００５ Ａｕｇ；７（４）：３９４−４０１）
例えば、マウスＮ９０１抗体をヒト化したものを参照。Ｒｏｇｕｓｋａ，Ｍ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ Ｆｅｂ １９９４；９１：９６９−９７３の図１ｂおよび図１ｅを参照。
（６５）ＣａｎＡｇ（腫瘍関連抗原ＣＡ２４２）
相互参照
Ｈａｇｌｕｎｄ Ｃ．，ｅｔ ａｌ Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ６０：８４５−８５１，１９８９；Ｂａｅｃｋｓｔｒｏｍ Ｄ．，ｅｔ ａｌ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２６６：２１５３７−２１５４７，１９９１
抗体
ｈｕＣ２４２（Ｔｏｌｃｈｅｒ ＡＷ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２００３ Ｊａｎ １５；２１（２）：２１１−２２、Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ）
例えば、ＵＳ２００８０１３８８９８Ａ１の配列番号１および２を参照
（６６）ＦＯＬＲ１（葉酸受容体１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｊ０５０１３
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Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ３５８２３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ３５８２３．１ ＧＩ：１８２４１８
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４７ＡＭ
相互参照
Ｅｌｗｏｏｄ Ｐ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４（２５）、１４８９３−１４９０１（１９８９）
他の情報
公式記号：ＦＯＬＲ１
他の略称：ＦＢＰ、ＦＯＬＲ
他の名称：ＦＲ−α、ＫＢ細胞ＦＢＰ、成人葉酸結合タンパク質、葉酸結合タンパク質、葉酸受容体α、葉酸受容体、成人型、卵巣腫瘍関連抗原ＭＯｖ１８
抗体
Ｍ９３４６Ａ−Ｗｈｉｔｅｍａｎ ＫＲ．，ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ａｐｒｉｌ １５，２０１２；７２（８ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：４６２８（Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ）
（６７）ＧＰＮＭＢ（糖タンパク質（膜貫通型）ｎｍｂ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｘ７６５３４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｘ７６５３４．１ ＧＩ：６６６０４２
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年２月２日、１０：１０ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＣＡＡ５４０４４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＣＡＡ５４０４４．１ ＧＩ：６６６０４３
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年２月２日、１０：１０ＡＭ
相互参照
Ｗｅｔｅｒｍａｎ Ｍ．Ａ．，ｅｔ ａｌ Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ６０（１），７３−８１（１９９５）
他の情報
公式記号：ＧＰＮＭＢ
他の略称：ＵＮＱ１７２５／ＰＲＯ９９２５、ＨＧＦＩＮ、ＮＭＢ
他の名称：糖タンパク質ＮＭＢ、糖タンパク質ｎｍｂ様タンパク質、オステオアクチビン、膜貫通糖タンパク質ＨＧＦＩＮ、膜貫通糖タンパク質ＮＭＢ
抗体
Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：ＣＲ０１１（Ｔｓｅ ＫＦ．，ｅｔ ａｌ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００６ Ｆｅｂ １５；１２（４）：１３７３−８２）
例えば、ＥＰ １８２７４９２の配列番号２２、２４、２６、３１、３３、および３５を参照
（６８）ＴＩＭ−１−ＨＡＶＣＲ１（Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＦ０４３７２４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＦ０４３７２４．１ ＧＩ：２８２７４５３
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１０日、０６：２４ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＣ３９８６２
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＣ３９８６２．１ ＧＩ：２８２７４５４
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１０日、０６：２４ＰＭ
相互参照
Ｆｅｉｇｅｌｓｔｏｃｋ Ｄ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７２（８），６６２１−６６２８（１９９８）
他の情報
公式記号：ＨＡＶＣＲ１
他の略称：ＨＡＶＣＲ、ＨＡＶＣＲ−１、ＫＩＭ−１、ＫＩＭ１、ＴＩＭ、ＴＩＭ−１、ＴＩＭ１、ＴＩＭＤ−１、ＴＩＭＤ１
他の名称：Ｔ細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメインタンパク質１、Ｔ細胞膜タンパク質１、腎臓損傷分子１
（６９）ＲＧ−１／前立腺腫瘍標的ミンディン−ミンディン／ＲＧ−１
相互参照
Ｐａｒｒｙ Ｒ．，ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００５ Ｓｅｐ １５；６５（１８）：８３９７−４０５
（７０）Ｂ７−Ｈ４−ＶＴＣＮ１（Ｖ−ｓｅｔドメイン含有Ｔ細胞活性化インヒビター１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＢＸ６４８０２１
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＢＸ６４８０２１．１ ＧＩ：３４３６７１８０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年２月２日、０８：４０ＡＭ
相互参照
Ｓｉｃａ ＧＬ．，ｅｔ ａｌ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２００３ Ｊｕｎ；１８（６）：８４９−６１
他の情報
公式記号：ＶＴＣＮ１
他の略称：ＲＰ１１−２２９Ａ１９．４、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７Ｈ４、Ｂ７Ｓ１、Ｂ７Ｘ、Ｂ７ｈ．５、ＰＲＯ１２９１、ＶＣＴＮ１
他の名称：Ｂ７ファミリーメンバー、Ｈ４、Ｂ７スーパーファミリーメンバー１、Ｔ細胞同時刺激分子Ｂ７ｘ、Ｔ細胞同時刺激分子Ｂ７ｘ、Ｖ−ｓｅｔドメイン含有Ｔ細胞活性化インヒビター１、免疫同時刺激タンパク質Ｂ７−Ｈ４
（７１）ＰＴＫ７（ＰＴＫ７タンパク質チロシンキナーゼ７）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＦ４４７１７６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＦ４４７１７６．１ ＧＩ：１７４３２４２０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２００８年１１月２８日、０１：５１ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＬ３９０６２
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＬ３９０６２．１ ＧＩ：１７４３２４２１
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２００８年１１月２８日、０１：５１ＰＭ
相互参照
Ｐａｒｋ Ｓ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．ＢｉｏＣｈｅｍ．１１９（２），２３５−２３９（１９９６）
他の情報
公式記号：ＰＴＫ７
他の略称：ＣＣＫ−４、ＣＣＫ４
他の名称：結腸癌キナーゼ４、不活性チロシン−タンパク質キナーゼ７、偽チロシンキナーゼ受容体（ｐｓｅｕｄｏ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）７、チロシン−タンパク質キナーゼ様７
（７２）ＣＤ３７（ＣＤ３７分子）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１０４００３１
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００１０４００３１．１ ＧＩ：９１８０７１０９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年７月２９日、０２：０８ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００１０３５１２０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００１０３５１２０．１ ＧＩ：９１８０７１１０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年７月２９日、０２：０８ＰＭ
相互参照
Ｓｃｈｗａｒｔｚ−Ａｌｂｉｅｚ Ｒ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４０（３），９０５−９１４（１９８８）
他の情報
公式記号：ＣＤ３７
他の略称：ＧＰ５２−４０、ＴＳＰＡＮ２６
他の名称：ＣＤ３７抗原、細胞分化抗原３７、白血球抗原ＣＤ３７、白血球表面抗原ＣＤ３７、テトラスパニン−２６、ｔｓｐａｎ−２６
抗体
Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ：ｍＡｂ ３７．１（Ｈｅｉｄｅｒ ＫＨ．，ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ．２０１１ Ｏｃｔ １３；１１８（１５）：４１５９−６８）
Ｔｒｕｂｉｏｎ：ＣＤ３７−ＳＭＩＰ（Ｇ２８−１ ｓｃＦｖ−Ｉｇ）（（Ｚｈａｏ Ｘ．，ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ．２００７；１１０：２５６９−２５７７）
例えば、ＵＳ２０１１０１７１２０８Ａ１の配列番号２５３を参照
Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ：Ｋ７１５３Ａ（Ｄｅｃｋｅｒｔ Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ａｐｒｉｌ １５，２０１２；７２（８ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：４６２５）
（７３）ＣＤ１３８−ＳＤＣ１（シンデカン１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＪ５５１１７６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＪ５５１１７６．１ ＧＩ：２９２４３１４１
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年２月１日、１２：０９ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＣＡＤ８０２４５
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＣＡＤ８０２４５．１ ＧＩ：２９２４３１４２
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年２月１日、１２：０９ＰＭ
相互参照
Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌ ＦＰ．，ｅｔ ａｌ ＡＭ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ．２００４ Ｆｅｂ；１２１（２）：２５４−６３
他の情報
公式記号：ＳＤＣ１
他の略称：ＣＤ１３８、ＳＤＣ、ＳＹＮＤ１、シンデカン
他の名称：ＣＤ１３８抗原、ヘパラン硫酸プロテオグリカン線維芽細胞増殖因子受容体、シンデカンプロテオグリカン１、シンデカン−１
抗体
Ｂｉｏｔｅｓｔ：キメラ化ＭＡｂ（ｎＢＴ０６２）−（Ｊａｇａｎｎａｔｈ Ｓ．，ｅｔ ａｌ Ｐｏｓｔｅｒ ＡＳＨ＃３０６０，２０１０；ＷＩＰＯ特許出願ＷＯ／２０１０／１２８０８７）
例えば、ＵＳ２００９０２３２８１０の配列番号１および２を参照
Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ：Ｂ−Ｂ４（Ｔａｓｓｏｎｅ Ｐ．，ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ １０４＿３６８８−３６９６）
例えば、ＵＳ２００９０１７５８６３Ａ１の配列番号１および２を参照
（７４）ＣＤ７４（ＣＤ７４分子、主要組織適合遺伝子複合体、クラスＩＩインバリアント鎖）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００４３５５
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００４３５５．１ ＧＩ：３４３４０３７８４
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月２３日、０２：３０ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００４３４６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００４３４６．１ ＧＩ：１０８３５０７１
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月２３日、０２：３０ＰＭ
相互参照
Ｋｕｄｏ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１３（２４），８８２７−８８４１（１９８５）
他の情報
公式記号：ＣＤ７４
他の略称：ＤＨＬＡＧ、ＨＬＡＤＧ、ＩＩ、Ｉａ−ＧＡＭＭＡ
他の名称：ＣＤ７４抗原（主要組織適合遺伝子複合体の不変ポリペプチド、クラスＩＩ抗原関連）、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原γ鎖、ＨＬＡ−ＤＲ抗原関連インバリアント鎖、ＨＬＡ−ＤＲ−γ、Ｉａ−関連インバリアント鎖、ＭＨＣ ＨＬＡ−ＤＲγ鎖、クラスＩＩ抗原のγ鎖、ｐ３３
抗体
Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ：ｈＬＬ１（ミラツズマブ）−Ｂｅｒｋｏｖａ Ｚ．，ｅｔ ａｌ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ．２０１０ Ｊａｎ；１９（１）：１４１−９）
例えば、ＵＳ２００４０１１５１９３の配列番号１９、２０、２１、２２、２３、および２４を参照
Ｇｅｎｍａｂ：ＨｕＭａｘ−ＣＤ７４（ウェブサイトを参照）
（７５）クローディン−ＣＬ（クローディン）
相互参照
Ｏｆｆｎｅｒ Ｓ．，ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２００５ Ｍａｙ；５４（５）：４３１−４５，Ｓｕｚｕｋｉ Ｈ．，ｅｔ ａｌ Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．２０１２ Ｊｕｌ；１２５８：６５−７０）
ヒトでは、このファミリーの中の２４のメンバーが記載されている−文献中の参照を参照。
（７６）ＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００５２２８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００５２２８．３ ＧＩ：４１９２７７３７
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月３０日、０１：４７ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００５２１９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００５２１９．２ ＧＩ：２９７２５６０９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月３０日、０１：４７ＰＭ
相互参照
Ｄｈｏｍｅｎ ＮＳ．，ｅｔ ａｌ Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｏｎｃｏｇ．２０１２；１７（１）：３１−５０
他の情報
公式記号：ＥＧＦＲ
他の略称：ＥＲＢＢ、ＥＲＢＢ１、ＨＥＲ１、ＰＩＧ６１、ｍＥＮＡ
他の名称：トリ赤芽球性白血病ウイルス性（ｖ−ｅｒｂ−ｂ）癌遺伝子ホモログ、細胞増殖抑制タンパク質４０、細胞増殖誘導タンパク質６１、癌原遺伝子ｃ−ＥｒｂＢ−１、受容体チロシン−タンパク質キナーゼｅｒｂＢ−１
抗体
ＢＭＳ：セツキシマブ（アービタックス）−Ｂｒｏａｄｂｒｉｄｇｅ ＶＴ．，ｅｔ ａｌ Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１２ Ｍａｙ；１２（５）：５５５−６５。
例えば、ＵＳ６２１７８６６、ＡＴＴＣ寄託番号９７６４を参照。
Ａｍｇｅｎ：パニツムマブ（ベクティビックス）−Ａｒｇｉｌｅｓ Ｇ．，ｅｔ ａｌ Ｆｕｔｕｒｅ Ｏｎｃｏｌ．２０１２ Ａｐｒ；８（４）：３７３−８９
例えば、ＵＳ６２３５８８３の配列番号２３〜３８を参照。
Ｇｅｎｍａｂ：ザルツムマブ −Ｒｉｖｅｒａ Ｆ．，ｅｔ ａｌ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ．２００９ Ｍａｙ；９（５）：６６７−７４。
ＹＭ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ：ニモツズマブ（Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）−Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ ＭＳ．，ｅｔ ａｌ ＭＡｂｓ．２００９ Ｊａｎ−Ｆｅｂ；１（１）：４１−８。
例えば、ＵＳ５８９１９９６の配列番号２７〜３４を参照。
（７７）Ｈｅｒ３（ＥｒｂＢ３）−ＥＲＢＢ３（ｖ−ｅｒｂ−ｂ２赤芽球性白血病ウイルス性癌遺伝子ホモログ３（トリ））
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｍ３４３０９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｍ３４３０９．１ ＧＩ：１８３９９０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４７ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ３５９７９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ３５９７９．１ ＧＩ：３０６８４１
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：４７ＰＭ
相互参照
Ｐｌｏｗｍａｎ，Ｇ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８７（１３），４９０５−４９０９（１９９０）
他の情報
公式記号：ＥＲＢＢ３
他の略称：ＥｒｂＢ−３、ＨＥＲ３、ＬＣＣＳ２、ＭＤＡ−ＢＦ−１、ｃ−ｅｒｂＢ−３、ｃ−ｅｒｂＢ３、ｅｒｂＢ３−Ｓ、ｐ１８０−ＥｒｂＢ３、ｐ４５−ｓＥｒｂＢ３、ｐ８５−ｓＥｒｂＢ３
他の名称：癌原遺伝子様タンパク質ｃ−ＥｒｂＢ−３、受容体チロシン−タンパク質キナーゼｅｒｂＢ−３、チロシンキナーゼ型細胞表面受容体ＨＥＲ３
抗体
Ｍｅｒｉｍａｃｋ Ｐｈａｒｍａ：ＭＭ−１２１（Ｓｃｈｏｅｂｅｒｌ Ｂ．，ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１０ Ｍａｒ １５；７０（６）：２４８５−２４９４）
例えば、ＵＳ２０１１０２８１２９の配列番号１、２、３、４、５、６、７、および８を参照。
（７８）ＲＯＮ−ＭＳＴ１Ｒ（マクロファージ刺激１受容体（ｃ−ｍｅｔ関連チロシンキナーゼ））
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｘ７００４０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｘ７００４０．１ ＧＩ：３６１０９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年２月２日、１０：１７ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＣＣＡ４９６３４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＣＣＡ４９６３４．１ ＧＩ：３６１１０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年２月２日、１０：１７ＰＭ
相互参照
Ｒｏｎｓｉｎ Ｃ．，ｅｔ ａｌ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ８（５），１１９５−１２０２（１９９３）
他の情報
公式記号：ＭＳＴ１Ｒ
他の略称：ＣＤ１３６、ＣＤｗ１３６、ＰＴＫ８、ＲＯＮ
他の名称：ＭＳＰ受容体、ＭＳＴ１Ｒ変異型ＲＯＮ３０、ＭＳＴ１Ｒ変異型ＲＯＮ６２、ＰＴＫ８タンパク質チロシンキナーゼ８、ＲＯＮ変異型Ｅ２Ｅ３、ｃ−ｍｅｔ関連チロシンキナーゼ、マクロファージ刺激タンパク質受容体、ｐ１８５−Ｒｏｎ、可溶性ＲＯＮ変異型１、可溶性ＲＯＮ変異型２、可溶性ＲＯＮ変異型３、可溶性ＲＯＮ変異型４
（７９）ＥＰＨＡ２（ＥＰＨ受容体Ａ２）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＢＣ０３７１６６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＢＣ０３７１６６．２ ＧＩ：３３８７９８６３
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年３月６日、０１：５９ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＨ３７１６６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＨ３７１６６．１ ＧＩ：２２７１３５３９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年３月６日、０１：５９ＰＭ
相互参照
Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ Ｒ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９９（２６），１６８９９−１６９０３（２００２）
他の情報
公式記号：ＥＰＨＡ２
他の略称：ＡＲＣＣ２、ＣＴＰＡ、ＣＴＰＰ１、ＥＣＫ
他の名称：エフリンＡ型受容体２、上皮細胞受容体タンパク質チロシンキナーゼ、可溶性ＥＰＨＡ２変異型１、チロシン−タンパク質キナーゼ受容体ＥＣＫ
抗体
Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ：１Ｃ１（Ｌｅｅ ＪＷ．，ｅｔ ａｌ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１０ Ｍａｙ １；１６（９）：２５６２−２５７０）
例えば、ＵＳ２００９０３０４７２１Ａ１の図７および図８を参照。
（８０）ＣＤ２０−ＭＳ４Ａ１（膜貫通の４つのドメイン（ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｓｐａｎｎｉｎｇ ４−ｄｏｍａｉｎｓ）、サブファミリーＡ、メンバー１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｍ２７３９４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｍ２７３９４．１ ＧＩ：１７９３０７
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２００９年１１月３０日、１１：１６ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ３５５８１
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ３５５８１．１ ＧＩ：１７９３０８
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２００９年１１月３０日、１１：１６ＡＭ
相互参照
Ｔｅｄｄｅｒ Ｔ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８５（１），２０８−２１２（１９８８）
他の情報
公式記号：ＭＳ４Ａ１
他の略称：Ｂ１、Ｂｐ３５、ＣＤ２０、ＣＶＩＤ５、ＬＥＵ−１６、ＭＳ４Ａ２、Ｓ７
他の名称：Ｂリンパ球抗原ＣＤ２０、Ｂリンパ球細胞表面抗原Ｂ１、ＣＤ２０抗原、ＣＤ２０受容体、白血球表面抗原Ｌｅｕ−１６
抗体
Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ：リツキシマブ−Ａｂｄｕｌｌａ ＮＥ．，ｅｔ ａｌ ＢｉｏＤｒｕｇｓ．２０１２ Ａｐｒ １；２６（２）：７１−８２。
例えば、ＵＳ５７３６１３７、ＡＴＣＣ寄託番号ＨＢ−６９１１９を参照。
ＧＳＫ／Ｇｅｎｍａｂ：オファツムマブ−Ｎｉｇｈｔｉｎｇａｌｅ Ｇ．，ｅｔ ａｌ Ａｎｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２０１１ Ｏｃｔ；４５（１０）：１２４８−５５。
例えば、ＵＳ２００９０１６９５５０Ａ１の配列番号２、４、および５を参照。
Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ：ベルツズマブ−Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ ＤＭ．，ｅｔ ａｌ Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ．２０１０ Ｍａｙ；５１（５）：７４７−５５。
例えば、ＵＳ７９１９２７３Ｂ２の配列番号１、２、３、４、５、および６を参照。
（８１）テネイシンＣ−ＴＮＣ（テネイシンＣ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００２１６０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００２１６０．３ ＧＩ：３４０７４５３３６
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月２３日、０２：３３ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００２１５１
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００２１５１．２ ＧＩ：１５３９４６３９５
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月２３日、０２：３３ＰＭ
相互参照
Ｎｉｅｓ Ｄ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６（５），２８１８−２８２３（１９９１）、Ｓｉｒｉ Ａ．，ｅｔ ａｌ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１９（３），５２５−５３１（１９９１）
他の情報
公式記号：ＴＮＣ
他の略称：１５０−２２５、ＧＭＥＭ、ＧＰ、ＨＸＢ、ＪＩ、ＴＮ、ＴＮ−Ｃ
他の名称：ＧＰ１５０−２２５、サイトタクチン、神経膠腫関連細胞外基質抗原、ヘキサブラキオン（テネイシン）、筋腱間抗原、ニューロネクチン（ｎｅｕｒｏｎｅｃｔｉｎ）、テネイシン、テネイシン−Ｃアイソフォーム１４／ＡＤ１／１６
抗体
Ｐｈｉｌｏｇｅｎ：Ｇ１１（ｖｏｎ Ｌｕｋｏｗｉｃｚ Ｔ．，ｅｔ ａｌ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．２００７ Ａｐｒ；４８（４）：５８２−７）およびＦ１６（Ｐｅｄｒｅｔｔｉ Ｍ．，ｅｔ ａｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ．２００９ Ａｐｒ；６４（１）：２８−３３）
例えば、ＵＳ７９６８６８５の配列番号２９、３５、４５、および４７を参照。
（８２）ＦＡＰ（線維芽細胞活性化タンパク質、α）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｕ０９２７８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｕ０９２７８．１ ＧＩ：１８８８３１５
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０９：２２ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＢ４９６５２
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＢ４９６５２．１ ＧＩ：１８８８３１６
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０９：２２ＡＭ
相互参照
Ｓｃａｎｌａｎ，Ｍ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９１（１２），５６５７−５６６１（１９９４）
他の情報
公式記号：ＦＡＰ
他の略称：ＤＰＰＩＶ、ＦＡＰＡ
他の名称：１７０ｋＤａ黒色腫膜結合ゼラチナーゼ、膜内在性セリンプロテアーゼ、セプラーゼ
（８３）ＤＫＫ−１（Ｄｉｃｋｋｏｐｆ１ホモログ（アフリカツメガエル））
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿０１２２４２
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿０１２２４２．２ ＧＩ：６１６７６９２４
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月３０日、０１：４８ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿０３６３７４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿０３６３７４．１ ＧＩ：７１１０７１９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月３０日、０１：４８ＰＭ
相互参照
Ｆｅｄｉ Ｐ．ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４（２７），１９４６５−１９４７２（１９９９）
他の情報
公式記号：ＤＫＫ１
他の略称：ＵＮＱ４９２／ＰＲＯ１００８、ＤＫＫ−１、ＳＫ
他の名称：ｄｉｃｋｋｏｐｆ関連タンパク質−１、ｄｉｃｋｋｏｐｆ−１様、ｄｉｃｋｋｏｐｆ−様タンパク質１、ｄｉｃｋｋｏｐｆ−関連タンパク質１、ｈＤｋｋ−１
抗体
・Ｎｏｖａｒｔｉｓ：ＢＨＱ８８０（Ｆｕｌｃｉｎｉｔｉ Ｍ．，ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ．２００９ Ｊｕｌ ９；１１４（２）：３７１−３７９）
例えば、ＵＳ２０１２００５２０７０Ａ１の配列番号１００および１０８を参照。
（８４）ＣＤ５２（ＣＤ５２分子）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１８０３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００１８０３．２ ＧＩ：６８３４２０２９
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月３０日、０１：４８ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００１７９４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００１７９４．２ ＧＩ：６８３４２０３０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年９月３０日、０１：４８ＰＭ
相互参照
Ｘｉａ Ｍ．Ｑ．，ｅｔ ａｌ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ ．２１（７），１６７７−１６８４（１９９１）
他の情報
公式記号：ＣＤ５２
他の略称：ＣＤＷ５２
他の名称：ＣＡＭＰＡＴＨ−１抗原、ＣＤ５２抗原（ＣＡＭＰＡＴＨ−１抗原）、ＣＤＷ５２抗原（ＣＡＭＰＡＴＨ−１抗原）、ケンブリッジ病理学（ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）１抗原、精巣上体分泌タンパク質Ｅ５、ｈｅ５；ヒト精巣上体特異的タンパク質５
抗体
アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）−Ｓｋｏｅｔｚ Ｎ．，ｅｔ ａｌ Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖ．２０１２ Ｆｅｂ １５；２：ＣＤ００８０７８。
例えば、Ｄｒｕｇｂａｎｋ受入番号ＤＢ０００８７（ＢＩＯＤ００１０９、ＢＴＤ００１０９）を参照
（８５）ＣＳ１−ＳＬＡＭＦ７（ＳＬＡＭファミリーメンバー７）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿０２１１８１
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿０２１１８１．３ ＧＩ：１９９３５７１
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２９日、１１：２４ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿０６７００４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿０６７００４．３ ＧＩ：１９９２３５７２
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１２年６月２９日、１１：２４ＡＭ
相互参照
Ｂｏｌｅｓ Ｋ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ５２（３−４），３０２−３０７（２００１）
他の情報
公式記号：ＳＬＡＭＦ７
他の略称：ＵＮＱ５７６／ＰＲＯ１１３８、１９Ａ、ＣＤ３１９、ＣＲＡＣＣ、ＣＳ１
他の名称：１９Ａ２４タンパク質、ＣＤ２サブセット１、ＣＤ２様受容体活性化細胞傷害性細胞、ＣＤ２様受容体活性化細胞傷害性細胞、膜タンパク質ＦＯＡＰ−１２、新規ＬＹ９（リンパ球抗原９）様タンパク質、タンパク質１９Ａ
抗体
ＢＭＳ：エロツズマブ／ＨｕＬｕｃ６３（Ｂｅｎｓｏｎ ＤＭ．，ｅｔ ａｌ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１２ Ｊｕｎ １；３０（１６）：２０１３−２０１５）
例えば、ＵＳ２０１１０２０６７０１の配列番号９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、および１６を参照。
（８６）エンドグリン−ＥＮＧ（エンドグリン）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＦ０３５７５３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＦ０３５７５３．１ ＧＩ：３４５２２６０
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１０日、０６：３６ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＣ３２８０２
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＣ３２８０２．１ ＧＩ：３４５２２６１
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年３月１０日、０６：３６ＰＭ
相互参照
Ｒｉｕｓ Ｃ．，ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ ９２（１２），４６７７−４６９０（１９９８）
公式記号：ＥＮＧ
他の情報
他の略称：ＲＰ１１−２２８Ｂ１５．２、ＣＤ１０５、ＥＮＤ、ＨＨＴ１、ＯＲＷ、ＯＲＷ１
他の名称：ＣＤ１０５抗原
（８７）アネキシンＡ１−ＡＮＸＡ１（アネキシンＡ１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｘ０５９０８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｘ０５９０８．１ ＧＩ：３４３８７
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年２月２日、１０：０２ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＣＣＡ２９３３８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＣＣＡ２９３３８．１ ＧＩ：３４３８８
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１１年２月２日、１０：０２ＡＭ
相互参照
Ｗａｌｌｎｅｒ Ｂ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ３２０（６０５７），７７−８１（１９８６）
他の情報
公式記号：ＡＮＸＡ１
他の略称：ＲＰ１１−７１Ａ２４．１、ＡＮＸ１、ＬＰＣ１
他の名称：アネキシンＩ（リポコルチンＩ）、アネキシン−１、カルパクチンＩＩ、カルパクチン−２、クロモビンディン（ｃｈｒｏｍｏｂｉｎｄｉｎ）−９、リポコルチンＩ、ｐ３５、ホスホリパーゼＡ２抑制タンパク質
（８８）Ｖ−ＣＡＭ（ＣＤ１０６）−ＶＣＡＭ１（血管細胞接着分子１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｍ６０３３５
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｍ６０３３５．１ ＧＩ：３４０１９３
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：５６ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ６１２６９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ６１２６９．１ ＧＩ：３４０１９４
Ｇｅｎｂａｎｋレコード更新日：２０１０年６月２３日、０８：５６ＡＭ
相互参照
Ｈｅｓｓｉｏｎ Ｃ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６（１１），６６８２−６６８５（１９９１）
他の情報
公式記号ＶＣＡＭ１
他の略称：ＣＤ１０６、ＩＮＣＡＭ−１００
他の名称：ＣＤ１０６抗原；血管細胞接着タンパク質１
抗体配列
抗インテグリンαｖβ６
ＲＨＡＢ６．２
ＱＶＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＦＡＦＴＤＳＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＳＴＡＹＬＱＩＳＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＧＴＰＴＡＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＧＰＹＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
ＲＨＣＢ６．２
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＩＤＳＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＲＶＴＩＴＴＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＴＰＴＡＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＧＰＹＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
ＲＨＦ
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＦＮＦＩＤＳＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＲＶＴＦＴＴＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＮＥＧＴＰＴＧＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
ＲＨＦＢ６
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＦＮＦＩＤＳＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＲＶＴＦＴＴＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＮＥＧＴＰＴＡＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＧＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
ＲＨＡＹ１００ｂＰ
ＱＶＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＦＡＦＴＤＳＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＳＴＡＹＬＱＩＳＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＧＴＰＴＧＰＹＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
ＲＫＦ
ＥＮＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＦＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＳＴＳＮＬＡＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
ＲＫＦＬ３６Ｌ５０
ＥＮＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＬＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＬＴＳＮＬＡＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
ＲＫＣ
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＦＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＳＴＳＮＬＡＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
抗ＣＤ３３
ＣＤ３３ Ｈｕｍ１９５ ＶＨ
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＹＩＹＰＹＮＧＧＴＧＹＮＱＫＦＫＳＫＡＴＩＴＡＤＥＳＴＮＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＲＰＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
ＣＤ３３ Ｈｕｍ１９５ ＶＫ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＳＶＤＮＹＧＩＳＦＭＮＷＦＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＮＱＧＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＱＳＫＥＶＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
抗ＣＤ１９
ＣＤ１９ Ｂ４表面再構成ＶＨ
ＱＶＱＬＶＱＰＧＡＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＬＳＣＫＴＳＧＹＴＦＴＳＮＷＭＨＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＥＩＤＰＳＤＳＹＴＮＹＮＱＮＦＫＧＫＡＫＬＴＶＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＶＳＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＳＮＰＹＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
ＣＤ１９ Ｂ４表面再構成ＶＫ
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＩＭＳＡＳＰＧＥＲＶＴＭＴＣＳＡＳＳＧＶＮＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＴＳＰＲＲＷＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＳＭＥＰＥＤＡＡＴＹＹＣＨＱＲＧＳＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
抗Ｈｅｒ２
ハーセプチンＶＨ鎖
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＮＩＫＤＴＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＹＰＴＮＧＹＴＲＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＳＲＷＧＧＤＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
ハーセプチンＶＬ鎖
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＲＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＨＹＴＴＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
抗ＣＤ２５
シムレクトＶＫ（バシリキシマブとしても既知）
ＱＩＶＳＴＱＳＰＡＩＭＳＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＳＡＳＳＳＲＳＹＭＱＷＹＱＱＫＰＧＴＳＰＫＲＷＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＳＭＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＨＱＲＳＳＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
シムレクトＶＨ
ＱＬＱＱＳＧＴＶＬＡＲＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＲＹＷＭＨＷＩＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＡＩＹＰＧＮＳＤＴＳＹＮＱＫＦＥＧＫＡＫＬＴＡＶＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＴＨＥＤＳＡＶＹＹＣＳＲＤＹＧＹＹＦＤＦＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ
抗ＰＳＭＡ
脱免疫化ＶＨ’１
ＥＶＱＬＶＱＳＧＰＥＶＫＫＰＧＡＴＶＫＩＳＣＫＴＳＧＹＴＦＴＥＹＴＩＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＮＩＮＰＮＮＧＧＴＴＹＮＱＫＦＥＤＫＡＴＬＴＶＤＫＳＴＤＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＧＷＮＦＤＹＷＧＱＧＴＬＬＴＶＳＳ
脱免疫化ＶＫ’１
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＴＳＶＧＤＲＶＴＬＴＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＤＷＹＱＱＫＰＧＰＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＤＹＹＣＱＱＹＮＳＹＰＬＴＦＧＰＧＴＫＶＤＩＫ
脱免疫化ＶＨ１’５
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＭＫＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＴＩＳＲＤＤＳＫＳＩＶＹＬＱＭＮＮＬＲＡＥＤＴＧＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
脱免疫化ＶＨ２’５
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＴＩＳＲＤＤＳＫＳＩＶＹＬＱＭＮＮＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
脱免疫化ＶＨ３’５
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＴＩＳＲＤＤＳＫＳＩＶＹＬＱＭＮＮＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
脱免疫化ＶＨ４’５
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＩＶＹＬＱＭＮＮＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
脱免疫化ＶＫ１’５
ＮＩＶＭＴＱＦＰＳＳＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＡＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＴＥＤＬＡＤＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＭＫ
脱免疫化ＶＫ２’５
ＮＩＶＭＴＱＦＰＳＳＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＬＡＤＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
脱免疫化ＶＫ３’５
ＮＩＱＭＴＱＦＰＳＡＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＬＡＤＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
脱免疫化ＶＫ４’５
ＮＩＱＭＴＱＦＰＳＡＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
脱免疫化ＶＫ ＤＩ’５
ＮＩＶＭＴＱＦＰＫＳＭＳＡＳＡＧＥＲＭＴＬＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＴＱＳＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＩＬＴＩＳＳＶＱＡＥＤＬＶＤＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＭＫ
脱免疫化ＶＨ ＤＩ’５
ＥＶＫＬＥＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＭＫＩＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＳＰＥＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＩＩＳＲＤＤＳＫＳＳＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
ヒト化ＲＨＡ’５
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親抗体は、アルブミン結合ペプチド（ＡＢＰ）配列を含む融合タンパク質であることも可能である（Ｄｅｎｎｉｓ ｅｔ ａｌ．（２００２）“Ａｌｂｕｍｉｎ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｓ Ａ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｓｔｒａｔｅｇｙ Ｆｏｒ Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ” Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７７：３５０３５−３５０４３、ＷＯ０１／４５７４６）。本発明の抗体は、以下に教示されるＡＢＰ配列を持つ融合タンパク質を含み、それらは全て本明細書中、参照として援用される：（ｉ）Ｄｅｎｎｉｓ ｅｔ ａｌ（２００２）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７７：３５０３５−３５０４３の表ＩＩＩおよび表ＩＶ、３５０３８頁、（ｉｉ）ＵＳ２００４／０００１８２７の［００７６］、および（ｉｉｉ）ＷＯ０１／４５７４６の１２−１３頁。
１つの実施形態において、抗体は、腫瘍関連抗原ανβ6に特異的な標的に対して産生されている。
細胞結合剤は、例えば、細胞結合剤の検出または精製を助けるために、複合体として組み込まれる前に、または複合体の一部分としてのいずれかで標識化することができる。標識として、ビオチン標識が可能である。別の実施形態において、細胞結合剤は、放射性同位体で標識することができる。
リガンド単位へのリンカー単位の接続
リガンド単位は、ジスルフィド結合を通してリンカー単位に接続される。
１つの実施形態において、リガンド単位と薬物リンカーとの間の接続は、リガンド単位のシステイン残基のチオール基と、薬物リンカー単位のマレイミド基との間で形成される。
リガンド単位のシステイン残基は、接続を形成するためのリンカー単位の官能基との反応に利用可能であり得る。他の実施形態において、例えば、リガンド単位が抗体であるとき、抗体のチオール基は、鎖間ジスルフィド結合に関与し得る。これらの鎖間結合は、例えば、リンカー単位の官能基との反応の前に、ＤＴＴによる抗体の処理によって、遊離チオール基に変換され得る。
いくつかの実施形態において、システイン残基が、抗体の重鎖または軽鎖に導入される。抗体の重鎖または軽鎖における、置換によるシステイン挿入の位置として、公開されている米国特許出願第２００７−００９２９４０号および国際特許公開公報ＷＯ２００８０７０５９３に記載されているものが挙げられ、これらの文献は、本明細書に援用される。
治療方法
本発明の化合物は、治療方法で使用することができる。治療方法も提供され、本方法は、治療を必要としている治療対象に、治療上有効量の式ＩＩの複合体を投与することを含む。「治療上有効量」という用語は、患者で有益性を示すのに十分な量である。そのような有益性とは、少なくとも１種の症状の少なくとも改善であってもよい。実際に投与される量ならびに投与の速度および時間経過は、治療されようとしているものの性質および重篤度に依存するだろう。治療の処方（例えば、投薬量の決定）は、一般医および他の医師の責任能力の範囲内である。
複合体は、治療しようとする症状に応じて、単独で投与することも、または他の治療と、同時または順次で併用投与することもできる。治療および療法の例として、化学療法（例えば薬物をはじめとする活性作用剤の投与）、手術、および放射線療法が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明による、および本発明に従って使用するための、医薬組成物（薬学的組成物）は、活性成分、すなわち式Ｉの複合体の他に、当業者に周知である薬学的に許容可能な賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤、または他の材料を含むことができる。そのような材料は、無毒でなければならず、かつ活性成分の効力に干渉してはならない。担体または他の材料の詳細な性質は、投与経路に依存するだろう。投与経路は、経口であってもよいし、注射、例えば皮膚注射、皮下注射、または静脈内注射によるものでもよい。
経口投与用の医薬組成物（薬学的組成物）は、錠剤、カプセル剤、粉剤、または液状の形状が可能である。錠剤は、固形担体またはアジュバントを含むことができる。液状医薬組成物（液状薬学的組成物）は、一般に、液状担体、例えば、水、石油、動物油もしくは植物油、鉱物油、または合成油を含む。生理食塩水、ブドウ糖もしくは他の糖溶液、またはグリコール、例えばエチレングリコール、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコールも含めることができる。カプセル剤は、固形担体、例えばゼラチンを含むことができる。
静脈内注射、皮膚注射、または皮下注射、あるいは患部への注射用として、活性成分は、非経口で許容可能な水溶液の形をとることができ、この水溶液は、発熱物質を含まず、かつ適切なｐＨ、等張力、および安定性を有する。当業者なら、例えば、等張性ビヒクル（塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、乳酸リンゲル注射液など）を用いて適切な溶液を調製することが容易にできる。保存剤、安定剤、緩衝液、抗酸化剤、および／または他の添加剤も、必要に応じて、含ませることができる。
複合体は、増殖性疾患および自己免疫疾患を治療するのに使用され得る。「増殖性疾患」という用語は、過剰細胞または異常細胞の望ましくないまたは制御不能の細胞増殖に関係し、そのような増殖は、ｉｎ ｖｉｔｒｏかｉｎ ｖｉｖｏにおける、望ましくない、例えば腫瘍形成または過形成性の増殖である。
増殖性症状の例として、良性、前悪性、および悪性の細胞増殖が挙げられるが、これらに限定されず、そのような細胞増殖として、新生物および腫瘍（例えば、組織球腫、神経膠腫、星状細胞腫、骨腫）、がん（例えば、肺癌、小細胞肺癌、胃腸癌、腸癌、大腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、肝臓癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、黒色腫)、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性障害（例えば、結合組織のもの）、および粥状動脈硬化が挙げられるが、これらに限定されない。対象となる他のがんとして、血液系、悪性腫瘍、例えば、白血病およびリンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、ならびにサブタイプ、例えば、ＤＬＢＣＬ、辺縁帯、マントル層および小胞、ホジキンリンパ腫、ＡＭＬ、ならびにＢまたはＴ細胞由来の他のがんが挙げられるが、これらに限定されない。
自己免疫疾患の例として以下が挙げられる：関節リウマチ、自己免疫脱髄疾患（例えば、多発性硬化症、アレルギー性脳脊髄炎）、乾癬性関節炎、内分泌性眼障害、ぶどう膜網膜炎、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、グレーブス病、糸球体腎炎、自己免疫肝臓障害、炎症性腸疾患（例えば、クローン病）、アナフィラキシー、アレルギー反応、シェーグレン症候群、Ｉ型糖尿病、原発性胆汁性肝硬変、ウェゲナー肉芽腫症、線維筋痛、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性内分泌腺不全、シュミット症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、アジソン病、副腎炎、甲状腺炎、橋本甲状腺炎、自己免疫性甲状腺疾患、悪性貧血、胃の萎縮症、慢性肝炎、ルポイド肝炎、粥状動脈硬化、亜急性皮膚エリテマトーデス、副甲状腺機能低下症、ドレスラー症候群、自己免疫性血小板減少症、突発性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血、尋常性天疱瘡、天疱瘡、疱疹状皮膚炎、円形脱毛症、類天疱瘡、強皮症、進行性全身性硬化症、ＣＲＥＳＴ症候群（石灰沈着症、レイノー現象、食道運動障害、手指硬化症、および毛細血管拡張症）、男性および女性の自己免疫性不妊症、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、混合性結合組織病、結節性多発動脈炎、全身性壊死性血管炎、アトピー性皮膚炎、アトピー性鼻炎、グッドパスチャー症候群、シャーガス病、サルコイドーシス、リウマチ熱、喘息、再発性流産、抗リン脂質症候群、農夫肺、多形性紅斑、心術後症候群、クッシング症候群、自己免疫性慢性活動性肝炎、愛鳥家肺、中毒性表皮壊死症、アルポート症候群、肺胞炎、アレルギー性肺胞炎、線維化性肺胞炎、間質性肺疾患、結節性紅斑、壊疽性膿皮症、輸血反応、高安動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、側頭動脈炎、住血吸虫症、巨細胞性動脈炎、回虫症、アスペルギルス症、サムター症候群、湿疹、リンパ腫様肉芽腫症、ベーチェット病、キャプラン症候群、川崎病、デング熱、脳脊髄炎、心内膜炎、心内膜心筋線維症、眼内炎、持久性隆起性紅斑、乾癬、胎児赤芽球症、好酸球性筋膜炎、シュルマン症候群、フェルティ症候群、フィラリア症、毛様体炎、慢性毛様体炎、異慢性毛様体炎、フックス毛様体炎、ＩｇＡ腎症、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、移植片対宿主病、移植拒絶反応、心筋症、イートン−ランバート症候群、再発性多発性軟骨炎、クリオグロブリン血症、ワルデンストレームマクログロブリン血症、エバンス症候群、および自己免疫性腺機能不全。
いくつかの実施形態において、自己免疫疾患は、Ｂリンパ球の障害（例えば、全身性紅斑性狼瘡、グッドパスチャー症候群、関節リウマチ、およびＩ型糖尿病）、Ｔｈ１リンパ球の障害（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群、橋本甲状腺炎、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、ウェゲナー肉芽腫症、結核、もしくは移植片対宿主病）、またはＴｈ２リンパ球の障害（例えば、アトピー性皮膚炎、全身性紅斑性狼瘡、アトピー性喘息、鼻結膜炎、アレルギー性鼻炎、オーメン症候群、全身性硬化症、もしくは慢性移植片対宿主病）である。一般に、樹状細胞が関与する障害は、Ｔｈ１リンパ球またはＴｈ２リンパ球の障害を含む。いくつかの実施形態において、自己免疫性疾患は、Ｔ細胞媒介免疫障害である。
いくつかの実施形態において、投与される複合体の量は、用量あたり約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与される複合体の量は、用量あたり約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与される複合体の量は、用量あたり約０．０５〜約５ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与される複合体の量は、用量あたり約０．１〜約５ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与される複合体の量は、用量あたり約０．１〜約４ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与される複合体の量は、用量あたり約０．０５〜約３ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与される複合体の量は、用量あたり約０．１〜約３ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与される複合体の量は、用量あたり約０．１〜約２ｍｇ／ｋｇの範囲である。
薬物積載量
薬物積載量（ｐ）は、細胞結合剤（例えば抗体）あたりのＰＢＤ薬物の平均数である。本発明の化合物がシステインと結合している場合、薬物積載量は、細胞結合剤あたり１〜８つの薬物（Ｄ）の範囲が可能である、すなわち１、２、３、４、５、６、７、および８つの薬物部分が細胞結合剤と共有結合している。複合体の組成として、１〜８つの範囲の薬物と複合している細胞結合剤（例えば抗体）を集めたものが含まれる。本発明の化合物がリシンと結合している場合、薬物積載量は、細胞結合剤あたり１〜８０つの薬物（Ｄ）の範囲が可能であるが、上限を４０、２０、１０、または８とするのが好適であり得る。複合体の組成として、１〜８０、１〜４０、１〜２０、１〜１０、または１〜８の範囲の薬物と複合している細胞結合剤（例えば抗体）を集めたものが含まれる。
複合化反応からＡＤＣを調製する場合の抗体当たりの薬物の平均数は、ＵＶ、逆相ＨＰＬＣ、ＨＩＣ、質量分析法、ＥＬＩＳＡアッセイ、および電気泳動などの従来法で特性決定することができる。ｐに関するＡＤＣの定量的分布も測定することができる。ＥＬＩＳＡにより、ＡＤＣの特定の調製物におけるｐの平均値を測定することができる（Ｈａｍｂｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１０：７０６３−７０７０、Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ（２００５）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１１：８４３−８５２）。しかしながら、ｐ（薬物）値の分布を、抗体抗原結合およびＥＬＩＳＡの検出限界により識別することはできない。同じく、抗体薬物複合体を検出するためのＥＬＩＳＡアッセイは、薬物部分が抗体のどこに結合しているのか、例えば重鎖または軽鎖断片なのか、あるいは特定のアミノ酸残基なのかを明らかにはしない。場合によっては、ｐがある特定の値である均一なＡＤＣを、薬物積載量が異なるＡＤＣから分離、精製、および特性決定することは、逆相ＨＰＬＣまたは電気泳動などの手段により達成できる。そのような技法は、他の型の複合体にも応用可能である。
抗体薬物複合体によっては、ｐは、抗体にある結合部位の個数により制限される可能性がある。例えば、抗体は、システインチオール基を１つだけ有しても、複数有してもよく、または、リンカーが結合できる十分に反応性のあるチオール基を１つだけ有しても、複数有してもよい。薬物積載量が大きくなる（例えばｐ＞５）ほど、特定の抗体薬物複合体に、凝集、不溶性、毒性を引き起こす、または細胞透過性の喪失を引き起こす可能性ができる。
典型的には、複合化反応の間に、最大理論値より少ない個数の薬物部分を抗体と複合させる。抗体は、例えば、薬物リンカーともリンカー試薬とも反応しないリシン残基を多数含有し得る。最も反応性の高いリシン基のみが、アミン反応性リンカー試薬と反応することができる。同じく、最も反応性の高いシステインチオール基のみが、チオール反応性リンカー試薬と反応することができる。一般に、抗体は、薬物部分と連結することができる遊離反応性システインチオール基を、含んでいたとしても、多くは含まない。化合物の抗体にあるほとんどのシステインチオール残基は、ジスルフィド架橋として存在し、部分または全還元条件下で、還元剤（ジチオトレイトール（ＤＴＴ）またはＴＣＥＰなど）を用いて還元しなければならない。ＡＤＣの積載量（薬物／抗体比）は、複数の異なる様式で制御することができ、そのような様式として以下が挙げられる：（ｉ）抗体に対して薬物リンカーのモル過剰量を制限する、（ｉｉ）複合化反応時間または温度を制限する、および（ｉｉｉ）システインチオール修飾の部分的または制限的還元条件。
ある特定の抗体は、還元できる鎖間ジスルフィド、すなわちシステイン架橋を有する。抗体は、ＤＴＴ（ジチオトレイトール）などの還元剤で処理することにより、リンカー試薬との複合化に反応するようになることができる。こうして、各システイン架橋は、理論的には、２つの反応性チオール求核剤になる。リシンと２−イミノチオラン（トラウト試薬）の反応によりアミンをチオールに変換することで、抗体にさらなる求核基を導入することができる。１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれより多いシステイン残基を操作する（例えば、１つ以上の非天然システインアミノ酸残基を含む変異抗体を調製する）ことにより、抗体（またはその断片）に反応性チオール基を導入することができる。ＵＳ７５２１５４１は、反応性システインアミノ酸の導入による抗体操作を教示する。
抗体の反応性部位にあり、鎖間または分子間ジスルフィド架橋を形成しないシステインアミノ酸は、操作することができる（Ｊｕｎｕｔｕｌａ，ｅｔ ａｌ．，２００８ｂ Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．，２６（８）：９２５−９３２、Ｄｏｒｎａｎ ｅｔ ａｌ（２００９）Ｂｌｏｏｄ １１４（１３）：２７２１−２７２９、ＵＳ７５２１５４１、ＵＳ７７２３４８５、ＷＯ２００９／０５２２４９）。操作されたシステインチオールは、チオール反応性求電子基（マレイミドまたはα−ハロアミドなど）を有する本発明のリンカー試薬または薬物リンカー試薬と反応して、システイン操作された抗体部分およびＰＢＤ薬物部分を持つＡＤＣを形成することができる。したがって、薬物部分の配置は、設計し、制御し、知ることができる。薬物積載量は、制御することができる。なぜなら、操作されたシステインチオール基は、典型的には、高収率で、チオール反応性のリンカー試薬または薬物リンカー試薬と反応するからである。ＩｇＧ抗体を操作して、重鎖または軽鎖の１カ所で置換によりシステインアミノ酸を導入することにより、対称抗体に２つの新たなシステインを与える。２に近い薬物積載量が、複合化生成物ＡＤＣの近均一性とともに達成できる。
抗体の１つより多い求核または求電子基が薬物リンカー中間体、またはリンカー試薬と反応し、続いて薬物部分試薬と反応すると、得られる生成物は、抗体に結合した薬物部分に分布がある（例えば１、２、３など）ＡＤＣ化合物混合物になる。重合体逆相（ＰＬＲＰ）および疎水的相互作用（ＨＩＣ）などの液体クロマトグラフィー法は、薬物積載量の値で混合物から化合物を分離することができる。単一の薬物積載量値（ｐ）を持つＡＤＣの調製物を単離することができるものの、そうした単一の薬物積載量値のＡＤＣであっても、依然として不均一混合物である可能性がある。なぜなら、複数の薬物部分は、リンカーを介して、抗体の異なる部位に結合する可能性があるからである。
したがって、本発明の抗体薬物複合体組成物は、抗体薬物複合化合物の混合物を含み、この混合物において、抗体は１つ以上のＰＢＤ薬物部分を有し、薬物部分は、抗体に、様々なアミノ酸残基で結合している可能性がある。
１つの実施形態において、細胞結合剤あたりの二量体ピロロベンゾジアゼピン基の平均数は、１〜２０の範囲である。いくつかの実施形態において、この範囲は、１〜８、２〜８、２〜６、２〜４、および４〜８から選択される。
いくつかの実施形態において、細胞結合剤あたり１つの二量体ピロロベンゾジアゼピン基が存在する。
一般的な合成経路
ＰＢＤ化合物の合成は、以下の参照文献において広く論じられており、これらの考察は、参照により本明細書に援用される：
ａ）ＷＯ００／１２５０８（頁１４〜３０）、
ｂ）ＷＯ２００５／０２３８１４（頁３〜１０）、
ｃ）ＷＯ２００４／０４３９６３（頁２８〜２９）、および
ｄ）ＷＯ２００５／０８５２５１（頁３０〜３９）。
合成経路
式Ｉの本発明の化合物は：
Figure 2020503250
 式ＩＩの化合物から合成され得る：
Figure 2020503250
 式中、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ6'、Ｒ7'、Ｒ9'、Ｒ11b、Ｒ12、Ｙ、Ｙ’およびＲ”は、式Ｉの化合物について定義されている通りであり、ＲLLは、ＲLの前駆体である。この方法は、ＲLが式ＩＩＩａのものである式Ｉの化合物に特に適用可能である。これらの化合物について、ＲLLは、典型的には、ＲLの部分、例えば、式ＩＩＩａ’の基である：
Figure 2020503250
 かかる場合において、反応は、基ＧLを付加することを含む。
式２の化合物は、式３の化合物を脱保護することによって作製され得る：
Figure 2020503250
 式中、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ6'、Ｒ7'、Ｒ9'、Ｒ11b、Ｒ12、Ｙ、Ｙ’およびＲ”は、式Ｉの化合物について定義されている通りであり、ＲLL-Protは、ＲLLの保護されたバージョンであり、適切なカルボキシ／ヒドロキシ保護基を表す。
式３の化合物は、式４の閉環によって作製され得る：
Figure 2020503250
 ここで、閉環は、例えばスワーンによる酸化によって行われる。
式４の化合物は、２つのアミノ保護基の段階的付加によって式５の化合物から合成され得る：
Figure 2020503250
 段階的付加は、１つのアミノ基の単純な保護により（例えば、Ｆｍｏｃにより）、続いて、他のアミノ基における所望の保護基の導入により達成され得る。これは、簡単な保護基の除去、続いての他の所望のアミノ保護基の導入に従い得る。
ＲLが式ＩＩＩｂのものである式Ｉの化合物は、同様にして合成されてよいが、完全なＲL基は、保護されている前駆体の使用によるよりもむしろ式５の化合物から開始して導入されてよい。
式５の化合物は、既知の方法、例えば、ＷＯ２０１１／１３０５９８に開示されている方法によって合成されてよい。
薬物複合体の合成
複合体は、先に記載されているように調製され得る。抗体は、Ｄｏｒｏｎｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００３，２１，７７８−７８４）に記載されているように薬物リンカー化合物に複合化され得る。簡潔には、ｐＨ７．４で５０ｍＭのホウ酸ナトリウムを含有するＰＢＳにおける抗体（４〜５ｍｇ／ｍＬ）は、３７℃でトリス（カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（ＴＣＥＰ）によって還元される。鎖間ジスルフィドを還元する反応の進行は、５，５’−ジチオビス（２−ニトロ安息香酸）との反応によってモニタリングされ、所望のチオール／ｍＡｂレベルが達成されるまで続行される。還元された抗体は、次いで、０℃まで冷却され、抗体チオールあたり１．５当量のマレイミド薬物−リンカーによってアルキル化される。１時間後、反応は、５当量のＮ−アセチルシステインの添加によってクエンチされる。クエンチされた薬物−リンカーは、ＰＤ−１０カラム上でのゲル濾過によって除去される。ＡＤＣは、次いで、０．２２μｍシリンジフィルタを通して滅菌される。タンパク質濃度は、それぞれ２８０ｎｍおよび３２９ｎｍでのスペクトル分析により、２８０ｎｍでの薬物吸光度の寄与を補正して決定され得る。サイズ排除クロマトグラフィーは、抗体凝集の程度を決定するのに使用され得、ＲＰ−ＨＰＬＣは、残存するＮＡＣクエンチ薬物−リンカーのレベルを決定するのに使用され得る。
さらなる優先事項
以下の優先事項は、上述の本発明の全ての態様に適用されてよく、または、単一の態様に関していてよい。優先事項は、任意の組み合わせで一つに組み合わされてよい。
いくつかの実施形態において、ＮＯ2基が存在する。他の実施形態において、ＮＯ2は存在しない。
いくつかの実施形態において、Ｒ6'、Ｒ7'、Ｒ9'、およびＹ’は、それぞれ、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、およびＹと同じ基から選択される。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ6'、Ｒ7'、Ｒ9'、およびＹ’は、それぞれ、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、およびＹと同じである。
いくつかの実施形態において、Ｒ12は、Ｒ2と同じである。
二量体連結
いくつかの実施形態において、ＹおよびＹ’は、両方がＯである。
いくつかの実施形態において、Ｒ”は、置換基を有さないＣ3-7アルキレン基である。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ”は、Ｃ3、Ｃ5またはＣ7アルキレンである。特に、Ｒ”は、Ｃ3またはＣ5アルキレンであってよい。
他の実施形態において、Ｒ”は、以下の式の基であり：
Figure 2020503250
 式中、ｒは、１または２である。
Ｒ6〜Ｒ9
いくつかの実施形態において、Ｒ9は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ6は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＮＨ2、ニトロおよびハロから選択され、Ｈまたはハロから選択され得る。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ6は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ7は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、およびハロから選択される。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ7は、Ｈ、ＯＨおよびＯＲから選択され、ここで、Ｒは、任意選択的に置換されているＣ1-7アルキル、Ｃ3-10ヘテロシクリルおよびＣ5-10アリール基から選択される。Ｒは、より好ましくはＣ1-4アルキル基であってよく、置換されていても置換されていなくてもよい。対象となる置換基は、Ｃ5-6アリール基（例えば、フェニル）である。７位における特に好ましい置換基は、ＯＭｅおよびＯＣＨ2Ｐｈである。特定の対象となる他の置換基は、ジメチルアミノ（すなわち−ＮＭｅ2）、−（ＯＣ2Ｈ4）qＯＭｅ（ｑは、０〜２である）、モルホリノ、ピペリジニルおよびＮ−メチル−ピペラジニルを含めた窒素含有Ｃ6ヘテロシクリルである。
これらの実施形態および優先事項は、それぞれＲ9'、Ｒ6'およびＲ7'に適用される。
ＤおよびＤ’
いくつかの実施形態において、ＤおよびＤ’は、それぞれＤ１およびＤ’１である。
いくつかの実施形態において、ＤおよびＤ’は、それぞれＤ２およびＤ’２である。
Ｒ2
Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在するとき、Ｒ2は、以下から選択される：
（ａ）ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクリルおよびビス−オキシ−Ｃ1-3アルキレンを含む群より選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されているＣ5-10アリール基、
（ｂ）Ｃ1-5飽和脂肪族アルキル、
（ｃ）Ｃ3-6飽和シクロアルキル、
（ｄ）
Figure 2020503250
 （Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、それぞれが、Ｈ、Ｃ1-3飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニルおよびシクロプロピルから独立して選択され、ここで、Ｒ2基における炭素原子の合計数が多くて５である）、
（ｅ）
Figure 2020503250
 （Ｒ15aおよびＲ15bの一方がＨであり、他方が：ハロ、メチル、メトキシによって任意選択的に置換されているフェニル；ピリジル；およびチオフェニルから選択される基である）、ならびに
（ｆ）
Figure 2020503250
 （Ｒ14は：Ｈ；Ｃ1-3飽和アルキル；Ｃ2-3アルケニル；Ｃ2-3アルキニル；シクロプロピル；ハロ、メチル、メトキシによって任意選択的に置換されているフェニル；ピリジル；およびチオフェニルから選択される）。
Ｒ2は、Ｃ5-10アリール基であるとき、Ｃ5-7アリール基であってよい。Ｃ5-7アリール基は、フェニル基またはＣ5-7ヘテロアリール基、例えばフラニル、チオフェニルおよびピリジルであってよい。いくつかの実施形態において、Ｒ2は、好ましくはフェニルである。他の実施形態において、Ｒ2は、好ましくはチオフェニル、例えば、チオフェン−２−イルおよびチオフェン−３−イルである。
Ｒ2は、Ｃ5-10アリール基であるとき、Ｃ8-10アリール、例えばキノリニルまたはイソキノリニル基であってよい。キノリニルまたはイソキノリニル基は、任意の利用可能な環位を通してＰＢＤコアに結合されていてよい。例えば、キノリニルは、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イルおよびキノリン−８−イルであってよい。これらのうち、キノリン−３−イルおよびキノリン−６−イルが好ましい場合がある。イソキノリニルは、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−６−イル、イソキノリン−７−イルおよびイソキノリン−８−イルであってよい。これらのうち、イソキノリン−３−イルおよびイソキノリン−６−イルが好ましい場合がある。
Ｒ2は、Ｃ5-10アリール基であるとき、任意の数の置換基を持っていてよい。１〜３個の置換基を持つことが好ましく、１および２がより好ましく、単独で置換されている基が最も好ましい。置換基は、任意の位置であってよい。
Ｒ2がＣ5-7アリール基であるとき、単一の置換基が、化合物の残りへの結合に隣接しない環原子上にあることが好ましく、すなわち、化合物の残りへの結合に対してβまたはγであることが好ましい。そのため、Ｃ5-7アリール基がフェニルであるとき、置換基は、好ましくはメタまたはパラ位にあり、より好ましくはパラ位にある。
Ｒ2は、Ｃ8-10アリール基、例えばキノリニルまたはイソキノリニルであるとき、キノリンまたはイソキノリン環の任意の位置に任意の数の置換基を持っていてよい。いくつかの実施形態において、Ｒ2は、１、２または３つの置換基を持ち、これらが、近位および遠位環のいずれか、または両方（１を超える置換基があるとき）にあってよい。
Ｒ2がＣ5-10アリール基であるときのＲ2置換基
Ｒ2がＣ5-10アリール基であるときのＲ2上の置換基がハロであるとき、該置換基は、好ましくはＦまたはＣｌ、より好ましくはＣｌである。
Ｒ2がＣ5-10アリール基であるときのＲ2上の置換基がエーテルであるとき、該置換基は、いくつかの実施形態において、アルコキシ基、例えば、Ｃ1-7アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ）であってよく、または、いくつかの実施形態において、Ｃ5-7アリールオキシ基（例えば、フェノキシ、ピリジルオキシ、フラニルオキシ）であってよい。アルコキシ基は、それ自体が、例えばアミノ基（例えば、ジメチルアミノ）によってさらに置換されていてよい。
Ｒ2がＣ5-10アリール基であるときのＲ2上の置換基がＣ1-7アルキルであるとき、該置換基は、好ましくはＣ1-4アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル）であってよい。
Ｒ2がＣ5-10アリール基であるときのＲ2上の置換基がＣ3-7ヘテロシクリルであるとき、該置換基は、いくつかの実施形態において、Ｃ6の窒素含有ヘテロシクリル基、例えば、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニルであってよい。これらの基は、窒素原子を介してＰＢＤ部分の残部に結合していてよい。これらの基は、例えばＣ1-4アルキル基によってさらに置換されていてよい。Ｃ6の窒素含有ヘテロシクリル基がピペラジニルであるとき、上記のさらなる置換基は、第２の窒素環原子上にあってよい。
Ｒ2がＣ5-10アリール基であるときのＲ2上の置換基がビス−オキシ−Ｃ1-3アルキレンであるとき、該置換基は、好ましくはビス−オキシ−メチレンまたはビス−オキシ−エチレンである。
Ｒ2がＣ5-10アリール基であるときのＲ2上の置換基がエステルであるとき、該置換基は、好ましくはメチルエステルまたはエチルエステルである。
Ｒ2がＣ5-10アリール基であるとき特に好ましい置換基として、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビス−オキシ−メチレン、メチル−ピペラジニル、モルホリノおよびメチル−チオフェニルが挙げられる。Ｒ2についての他の特に好ましい置換基は、ジメチルアミノプロピルオキシおよびカルボキシである。
Ｒ2がＣ5-10アリール基であるとき特に好ましい置換されているＲ2基として、４−メトキシ−フェニル、３−メトキシフェニル、４−エトキシ−フェニル、３−エトキシ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３，４−ビスオキシメチレン−フェニル、４−メチルチオフェニル、４−シアノフェニル、４−フェノキシフェニル、キノリン−３−イルおよびキノリン−６−イル、イソキノリン−３−イルおよびイソキノリン−６−イル、２−チエニル、２−フラニル、メトキシナフチル、およびナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。別の可能な置換されているＲ12基は、４−ニトロフェニルである。特定の対象となるＲ12基として、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルおよび３，４−ビスオキシメチレン−フェニルが挙げられる。
Ｒ2は、Ｃ1-5飽和脂肪族アルキルであるとき、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルであってよい。いくつかの実施形態において、これは、メチル、エチルまたはプロピル（ｎ−ペンチルもしくはイソプロピル）であってよい。これらの実施形態のいくつかにおいて、これは、メチルであってよい。他の実施形態において、これは、ブチルまたはペンチルであってよく、これらは、直鎖または分岐鎖であってよい。
Ｒ2は、Ｃ3-6飽和シクロアルキルであるとき、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであってよい。いくつかの実施形態において、Ｒ2は、シクロプロピルであってよい。
Ｒ2が、
Figure 2020503250
 であるとき、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、それぞれが、Ｈ、Ｃ1-3飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニルおよびシクロプロピルから独立して選択され、ここで、Ｒ2基における炭素原子の合計数は、多くて５である。いくつかの実施形態において、Ｒ2基における炭素原子の合計数は、多くて４または多くて３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13のうちの１つがＨであり、他の２つの基が、Ｈ、Ｃ1-3飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニルおよびシクロプロピルから選択される。
他の実施形態において、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13のうちの２つがＨであり、他の基が、Ｈ、Ｃ1-3飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニルおよびシクロプロピルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｈではない基は、メチルおよびエチルから選択される。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｈではない基は、メチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ11は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ12は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ13は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ11およびＲ12は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ11およびＲ13は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ12およびＲ13は、Ｈである。
特定の対象となるＲ2基は：
Figure 2020503250
 である。
Ｒ2が
Figure 2020503250
 であるとき、Ｒ15aおよびＲ15bの一方がＨであり、他方が：ハロ、メチル、メトキシによって任意選択的に置換されているフェニル；ピリジル；およびチオフェニルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｈではない基は、任意選択的に置換されているフェニルである。フェニルの任意選択的な置換基がハロであるとき、該置換基は、好ましくはフルオロである。いくつかの実施形態において、フェニル基は、置換されていない。
Ｒ2が
Figure 2020503250
 であるとき、Ｒ14は：Ｈ；Ｃ1-3飽和アルキル；Ｃ2-3アルケニル；Ｃ2-3アルキニル；シクロプロピル；ハロメチル、メトキシから選択される基によって任意選択的に置換されているフェニル；ピリジル；およびチオフェニルから選択される。フェニルの任意選択的な置換基がハロであるとき、該置換基は、好ましくはフルオロである。いくつかの実施形態において、フェニル基は、置換されていない。
いくつかの実施形態において、Ｒ14は、Ｈ、メチル、エチル、エテニルおよびエチニルから選択される。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ14は、Ｈおよびメチルから選択される。
Ｃ２とＣ３との間に単結合が存在するとき、
Ｒ2は、Ｈもしくは
Figure 2020503250
 であり、ここで、Ｒ16aおよびＲ16bは、Ｈ、Ｆ、Ｃ1-4飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニルから独立して選択され、かかるアルキルおよびアルケニル基は、Ｃ1-4アルキルアミドおよびＣ1-4アルキルエステルから選択される基によって任意選択的に置換されており、または、Ｒ16aおよびＲ16bの一方がＨであるとき、他方は、ニトリルおよびＣ1-4アルキルエステルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ2は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ2は
Figure 2020503250
 である。
いくつかの実施形態において、Ｒ16aおよびＲ16bの両方がＨであることが好ましい。
他の実施形態において、Ｒ16aおよびＲ16bの両方がメチルであることが好ましい。
さらなる実施形態において、Ｒ16aおよびＲ16bのうちの１つがＨであり、他方が、Ｃ1-4飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニルから選択され、かかるアルキルおよびアルケニル基が、任意選択的に置換されていることが好ましい。これらのさらなる実施形態において、Ｈではない基は、メチルおよびエチルから選択されることがさらに好ましい場合がある。
Ｒ12
Ｃ２’とＣ３’との間に二重結合が存在するとき、Ｒ12は、以下から選択される：
（ａ）ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクリルおよびビス−オキシ−Ｃ1-3アルキレンを含む群より選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されているＣ5-10アリール基、
（ｂ）Ｃ1-5飽和脂肪族アルキル、
（ｃ）Ｃ3-6飽和シクロアルキル、
（ｄ）
Figure 2020503250
 （Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は、それぞれが、Ｈ、Ｃ1-3飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニルおよびシクロプロピルから独立して選択され、Ｒ12基における炭素数の合計が多くて５である）、
（ｅ）
Figure 2020503250
 （Ｒ25aおよびＲ25bの一方がＨであり、他方が、ハロ、メチル、メトキシによって任意選択的に置換されているフェニル；ピリジル；およびチオフェニルから選択される基である）、ならびに
（ｆ）
Figure 2020503250
 Ｒ24は：Ｈ；Ｃ1-3飽和アルキル；Ｃ2-3アルケニル；Ｃ2-3アルキニル；シクロプロピル；ハロ、メチル、メトキシによって任意選択的に置換されているフェニル；ピリジル；およびチオフェニル。
から選択される。
Ｒ12は、Ｃ5-10アリール基であるとき、Ｃ5-7アリール基であってよい。Ｃ5-7アリール基は、フェニル基またはＣ5-7ヘテロアリール基、例えばフラニル、チオフェニルおよびピリジルであってよい。いくつかの実施形態において、Ｒ12は、好ましくはフェニルである。他の実施形態において、Ｒ12は、好ましくはチオフェニル、例えば、チオフェン−２−イルおよびチオフェン−３−イルである。
Ｒ12は、Ｃ5-10アリール基であるとき、Ｃ8-10アリール、例えばキノリニルまたはイソキノリニル基であってよい。キノリニルまたはイソキノリニル基は、任意の利用可能な環位を通してＰＢＤコアに結合されていてよい。例えば、キノリニルは、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イルおよびキノリン−８−イルであってよい。これらのうち、キノリン−３−イルおよびキノリン−６−イルが好ましい場合がある。イソキノリニルは、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−６−イル、イソキノリン−７−イルおよびイソキノリン−８−イルであってよい。これらのうち、イソキノリン−３−イルおよびイソキノリン−６−イルが好ましい場合がある。
Ｒ12は、Ｃ5-10アリール基であるとき、任意の数の置換基を持っていてよい。１〜３個の置換基を持つことが好ましく、１および２がより好ましく、単独で置換されている基が最も好ましい。置換基は、任意の位置であってよい。
Ｒ12がＣ5-7アリール基であるとき、単一の置換基が、化合物の残りへの結合に隣接しない環原子上にあることが好ましく、すなわち、化合物の残りへの結合に対してβまたはγであることが好ましい。そのため、Ｃ5-7アリール基がフェニルであるとき、置換基は、好ましくはメタまたはパラ位にあり、より好ましくはパラ位にある。
Ｒ12は、Ｃ8-10アリール基、例えばキノリニルまたはイソキノリニルであるとき、キノリンまたはイソキノリン環の任意の位置に任意の数の置換基を持っていてよい。いくつかの実施形態において、これは、１、２または３つの置換基を持ち、これらが、近位および遠位環のいずれか、または両方（１を超える置換基があるとき）にあってよい。
Ｒ12がＣ5-10アリール基であるときのＲ12置換基
Ｒ12がＣ5-10アリール基であるときのＲ12上の置換基がハロであるとき、該置換基は、好ましくはＦまたはＣｌ、より好ましくはＣｌである。
Ｒ12がＣ5-10アリール基であるときのＲ12上の置換基がエーテルであるとき、該置換基は、いくつかの実施形態において、アルコキシ基、例えば、Ｃ1-7アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ）であってよく、または、いくつかの実施形態において、Ｃ5-7アリールオキシ基（例えば、フェノキシ、ピリジルオキシ、フラニルオキシ）であってよい。アルコキシ基は、それ自体が、例えばアミノ基（例えば、ジメチルアミノ）によってさらに置換されていてよい。
Ｒ12がＣ5-10アリール基であるときのＲ12上の置換基がＣ1-7アルキルであるとき、該置換基は、好ましくはＣ1-4アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル）であってよい。
Ｒ12がＣ5-10アリール基であるときのＲ12上の置換基がＣ3-7ヘテロシクリルであるとき、該置換基は、いくつかの実施形態において、Ｃ6の窒素含有ヘテロシクリル基、例えば、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニルであってよい。これらの基は、窒素原子を介してＰＢＤ部分の残部に結合していてよい。これらの基は、例えばＣ1-4アルキル基によってさらに置換されていてよい。Ｃ6の窒素含有ヘテロシクリル基がピペラジニルであるとき、上記のさらなる置換基は、第２の窒素環原子上にあってよい。
Ｒ12がＣ5-10アリール基であるときのＲ12上の置換基がビス−オキシ−Ｃ1-3アルキレンであるとき、該置換基は、好ましくはビス−オキシ−メチレンまたはビス−オキシ−エチレンである。
Ｒ12がＣ5-10アリール基であるときのＲ12上の置換基がエステルであるとき、該置換基は、好ましくはメチルエステルまたはエチルエステルである。
Ｒ12がＣ5-10アリール基であるとき特に好ましい置換基として、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビス−オキシ−メチレン、メチル−ピペラジニル、モルホリノおよびメチル−チオフェニルが挙げられる。Ｒ12についての他の特に好ましい置換基は、ジメチルアミノプロピルオキシおよびカルボキシである。
Ｒ12がＣ5-10アリール基であるとき特に好ましい置換されているＲ12基の例として、４−メトキシ−フェニル、３−メトキシフェニル、４−エトキシ−フェニル、３−エトキシ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３，４−ビスオキシメチレン−フェニル、４−メチルチオフェニル、４−シアノフェニル、４−フェノキシフェニル、キノリン−３−イルおよびキノリン−６−イル、イソキノリン−３−イルおよびイソキノリン−６−イル、２−チエニル、２−フラニル、メトキシナフチル、およびナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。別の可能な置換されているＲ12基は、４−ニトロフェニルである。特定の対象となるＲ12基として、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルおよび３，４−ビスオキシメチレン−フェニルが挙げられる。
Ｒ12は、Ｃ1-5飽和脂肪族アルキルであるとき、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルであってよい。いくつかの実施形態において、これは、メチル、エチルまたはプロピル（ｎ−ペンチルもしくはイソプロピル）であってよい。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ12は、メチルであってよい。他の実施形態において、Ｒ12は、ブチルまたはペンチルであってよく、これらは、直鎖または分岐鎖であってよい。
Ｒ12は、Ｃ3-6飽和シクロアルキルであるとき、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであってよい。いくつかの実施形態において、Ｒ12は、シクロプロピルであってよい。
Ｒ12が、
Figure 2020503250
 であるとき、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は、それぞれが、Ｈ、Ｃ1-3飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニルおよびシクロプロピルから独立して選択され、Ｒ12基における炭素数の合計が多くて５である。いくつかの実施形態において、Ｒ12基における炭素原子の合計数は、多くて４または多くて３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23のうちの１つがＨであり、他の２つの基が、Ｈ、Ｃ1-3飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニルおよびシクロプロピルから選択される。
他の実施形態において、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23のうちの２つがＨであり、他の基が、Ｈ、Ｃ1-3飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニルおよびシクロプロピルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｈではない基は、メチルおよびエチルから選択される。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｈではない基は、メチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ21は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ22は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ23は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ21およびＲ22は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ21およびＲ23は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ22およびＲ23は、Ｈである。
特定の対象となるＲ12基は：
Figure 2020503250
 である。
Ｒ12が
Figure 2020503250
 であるとき、Ｒ25aおよびＲ25bの一方がＨであり、他方が、ハロ、メチル、メトキシによって任意選択的に置換されているフェニル；ピリジル；およびチオフェニルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｈではない基は、任意選択的に置換されているフェニルである。フェニルの任意選択的な置換基がハロであるとき、該置換基は、好ましくはフルオロである。いくつかの実施形態において、フェニル基は、置換されていない。
Ｒ12が
Figure 2020503250
 であるとき、Ｒ24は、Ｈ；Ｃ1-3飽和アルキル；Ｃ2-3アルケニル；Ｃ2-3アルキニル；シクロプロピル；ハロメチル、メトキシから選択される基によって任意選択的に置換されているフェニル；ピリジル；およびチオフェニルから選択される。フェニルの任意選択的な置換基がハロであるとき、該置換基は、好ましくはフルオロである。いくつかの実施形態において、フェニル基は、置換されていない。いくつかの実施形態において、Ｒ24は、Ｈ、メチル、エチル、エテニルおよびエチニルから選択される。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ24は、Ｈおよびメチルから選択される。
Ｃ２’とＣ３’との間に単結合が存在するとき、
Ｒ12は、Ｈもしくは
Figure 2020503250
 であり、ここで、Ｒ26aおよびＲ26bは、Ｈ、Ｆ、Ｃ1-4飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニルから独立して選択され、かかるアルキルおよびアルケニル基は、Ｃ1-4アルキルアミドおよびＣ1-4アルキルエステルから選択される基によって任意選択的に置換されており、または、Ｒ26aおよびＲ26bの一方がＨであるとき、他方は、ニトリルおよびＣ1-4アルキルエステルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ12は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ12は
Figure 2020503250
 である。
いくつかの実施形態において、Ｒ26aおよびＲ26bの両方がＨであることが好ましい。
他の実施形態において、Ｒ26aおよびＲ26bの両方がメチルであることが好ましい。
さらなる実施形態において、Ｒ26aおよびＲ26bのうちの１つがＨであり、他方が、Ｃ1-4飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニルから選択され、かかるアルキルおよびアルケニル基が、任意選択的に置換されていることが好ましい。これらのさらなる実施形態において、Ｈではない基は、メチルおよびエチルから選択されることがさらに好ましい場合がある。
Ｒ11b
いくつかの実施形態において、Ｒ11bは、ＯＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ11bは、ＯＲAであり、ここでＲAは、Ｃ1-4アルキルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＲAは、メチルである。
本発明の第１の態様のいくつかの実施形態において、式Ｉａ−１、Ｉａ−２またはＩａ−３のものがあり：
Figure 2020503250
 式中、Ｒ2aおよびＲ12aは同じであり、以下：
Figure 2020503250
 から選択され、
Ｒ1aは、メチルおよびベンジルから選択され、
ＲLおよびＲ11bは、上記に定義されている通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ2およびＲ12は、両方が、多くて３個の炭素原子を含む。
ゆえに、Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在するこれらの実施形態において、Ｒ2は、以下から選択され得る：
Figure 2020503250
ゆえに、Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在しないこれらの実施形態において、Ｒ2は、以下から選択され得る：
Figure 2020503250
ゆえに、Ｃ２’とＣ３’との間に二重結合が存在するこれらの実施形態において、Ｒ12は、以下から選択され得る：
Figure 2020503250
ゆえに、Ｃ２’とＣ３’との間に二重結合が存在しないこれらの実施形態において、Ｒ12は、以下から選択され得る：
Figure 2020503250
これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ2およびＲ12は、両方が、多くて２個の炭素原子を含む。
ゆえに、Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在するこれらの実施形態において、Ｒ2は、以下から選択され得る：
Figure 2020503250
ゆえに、Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在しないこれらの実施形態において、Ｒ2は、以下から選択され得る：
Figure 2020503250
ゆえに、Ｃ２’とＣ３’との間に二重結合が存在するこれらの実施形態において、Ｒ12は、以下から選択され得る：
Figure 2020503250
ゆえに、Ｃ２’とＣ３’との間に二重結合が存在しないこれらの実施形態において、Ｒ12は、以下から選択され得る：
Figure 2020503250
これらの実施形態のさらなるものにおいて、Ｒ2およびＲ12は、両方が、多くて１個の炭素原子を含む。
ゆえに、Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在するこれらの実施形態において、Ｒ2は、メチルであってよい。ゆえに、Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在しないこれらの実施形態において、Ｒ2は、以下から選択され得る：
Figure 2020503250
ゆえに、Ｃ２’とＣ３’との間に二重結合が存在するこれらの実施形態において、Ｒ12は、メチルであってよい。ゆえに、Ｃ２’とＣ３’との間に二重結合が存在しないこれらの実施形態において、Ｒ12は、以下から選択され得る：
Figure 2020503250
理論によって拘束されることを望まないが、ＰＢＤ二量体のＣ２位における置換基が小さいとき、これらの薬物リンカーにおけるグルクロニドキャッピング単位の使用は、薬物リンカーの親水性を有意に増加させて、薬物リンカーがリガンド単位に複合化することを容易にするため、特に有利であるとされている。
これらの実施形態および優先事項は、本発明の第２の態様にも適用される。
リンカー（ＲL）
いくつかの実施形態において、ＲLは、式ＩＩＩａのものである。
いくつかの実施形態において、ＲLLは、式ＩＩＩａ’のものである。
ＧL
ＧLは、以下から選択され得、式中、Ａｒは、Ｃ5-6アリーレン基、例えば、フェニレンを表す。
Figure 2020503250
いくつかの実施形態において、ＧLは、ＧL1-1およびＧL1-2から選択される。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＧLは、ＧL1-1である。
ＧLL
ＧLLは、以下から選択され得、式中、Ａｒは、Ｃ5-6アリーレン基、例えば、フェニレンを表す。
Figure 2020503250
いくつかの実施形態において、ＧLLは、ＧLL1-1およびＧLL1-2から選択される。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＧLLは、ＧLL1-1である。
Ｘ
Ｘは、
Figure 2020503250
 であり、
式中、ａ＝０〜５、ｂ＝０〜１６、ｃ＝０または１、ｄ＝０〜５である。
ａは、０、１、２、３、４または５であってよい。いくつかの実施形態において、ａは、０〜３である。これらの実施形態のいくつかにおいて、ａは、０または１である。さらなる実施形態において、ａは、０である。
ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６であってよい。いくつかの実施形態において、ｂは、０〜１２である。これらの実施形態のいくつかにおいて、ｂは、０〜８であり、０、２、４または８であってよい。
Ｃは、０または１であってよい。
ｄは、０、１、２、３、４または５であってよい。いくつかの実施形態において、ｄは、０〜３である。これらの実施形態のいくつかにおいて、ｄは、１または２である。さらなる実施形態において、ｄは、２である。
Ｘのいくつかの実施形態において、ａは、０であり、ｃは、１であり、ｄは、２であり、ｂは、０〜８であってよい。これらの実施形態のいくつかにおいて、ｂは、０、４または８である。
ＱX
１つの実施形態において、ＱXは、アミノ酸残基である。アミノ酸は、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であってよい。
１つの実施形態において、ＱXは：Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｃｉｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、およびＴｒｐから選択され、Ｃｉｔは、シトルリンである。
１つの実施形態において、ＱXは、ジペプチド残基を含む。ジペプチドにおけるアミノ酸は、天然アミノ酸および非天然アミノ酸の任意の組み合わせであってよい。いくつかの実施形態において、ジペプチドは、天然アミノ酸を含む。リンカーがカテプシン不安定リンカーであるとき、ジペプチドは、カテプシン媒介開裂の作用部位である。ジペプチドは、次いでカテプシンの認識部位となる。
１つの実施形態において、ＱXは、
CO−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−NH、
CO−Ｖａｌ−Ａｌａ−NH、
CO−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−NH、
CO−Ａｌａ−Ｌｙｓ−NH、
CO−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−NH、
CO−Ｐｈｅ−Ｃｉｔ−NH、
CO−Ｌｅｕ−Ｃｉｔ−NH、
CO−Ｉｌｅ−Ｃｉｔ−NH、
CO−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−NH、および
CO−Ｔｒｐ−Ｃｉｔ−NH
から選択され、
Ｃｉｔはシトルリンである。
好ましくは、ＱXは、
CO−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−NH、
CO−Ｖａｌ−Ａｌａ−NH、
CO−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−NH、
CO−Ａｌａ−Ｌｙｓ−NH、
CO−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−NH
から選択される。
最も好ましくは、ＱXは、CO−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−NH、CO−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−NHおよびCO−Ｖａｌ−Ａｌａ−NHから選択される。
対象となる他のジペプチド組み合わせとして、
CO−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−NH、
CO−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−NH、および
CO−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−NH
が挙げられる。
参照により本明細書に援用される、Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，１３，８５５−８６９に記載されているものを含めた他のジペプチド組み合わせが使用され得る。
いくつかの実施形態において、ＱXは、トリペプチド残基である。トリペプチドにおけるアミノ酸は、天然アミノ酸および非天然アミノ酸の任意の組み合わせであってよい。いくつかの実施形態において、トリペプチドは、天然アミノ酸を含む。リンカーがカテプシン不安定リンカーであるとき、トリペプチドは、カテプシン媒介開裂の作用部位である。トリペプチドは、次いでカテプシンの認識部位となる。
１つの実施形態において、適切な場合、アミノ酸側鎖が化学的に保護されている。側鎖保護基は、以下に考察されている基であってよい。保護されているアミノ酸配列は、酵素によって開裂可能である。例えば、Ｂｏｃ側鎖保護Ｌｙｓ残基を含むジペプチド配列は、カテプシンによって開裂可能である。
アミノ酸の側鎖のための保護基は、当該分野において周知であり、上記のように、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｃａｔａｌｏｇに記載されている。
いくつかの実施形態において、ＲLは、式ＩＩＩｂのものである。
いくつかの実施形態において、ＲLLは、式ＩＩＩｂ’のものである。
ＲL1およびＲL2は、Ｈおよびメチルから独立して選択され、または、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピレンもしくはシクロブチレン基を形成している。
いくつかの実施形態において、ＲL1およびＲL2は、両方がＨである。
いくつかの実施形態において、ＲL1が、Ｈであり、ＲL2が、メチルである。
いくつかの実施形態において、ＲL1およびＲL2は、両方がメチルである。
いくつかの実施形態において、ＲL1およびＲL2は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピレン基を形成している。
いくつかの実施形態において、ＲL1およびＲL2は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロブチレン基を形成している。
基ＩＩＩｂでは、いくつかの実施形態において、ｅは、０である。他の実施形態において、ｅは、１であり、ニトロ基は、環の任意の利用可能な位置にあってよい。これらの実施形態のいくつかにおいて、オルト位にある。これらの実施形態の他のものにおいて、パラ位にある。
１つの特定の実施形態において、本発明の第１の態様は、式Ｉｄの化合物を含む。
Figure 2020503250
１つの特定の実施形態において、本発明の第２の態様は、薬物リンカー（ＤL）が式（Ｉｄ’）のものである。
Figure 2020503250
さらなる背景
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｌｏｎｄｏｎにより英国の２０１４ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｅｘｃｅｌｌｅｎｃｅ Ｆｒａｍｅｗｏｒｋ（ＲＥＦ）に提出された影響研究では（ｈｔｔｐ：／／ｉｍｐａｃｔ．ｒｅｆ．ａｃ．ｕｋ／ｃａｓｅｓｔｕｄｉｅｓ２／ｒｅｆｓｅｒｖｉｃｅ．ｓｖｃ／ＧｅｔＣａｓｅＳｔｕｄｙＰＤＦ／３５３９３において入手可能）、以下がコメントされた：
「ＳＧ２０００よりも効能がある、ＳＧ２０５７およびＳＧ２２０２を含めた次世代のＰＢＤ二量体が開発された。ＰＢＤ二量体は、広範なヒト腫瘍細胞株に対してピコモル／サブピコモルの活性を示し、ヒト腫瘍異種移植片モデルにおいて治癒的な活性を実証している。」：
Ｈａｒｔｌｅｙ ＪＡ，ｅｔ ａｌ．，ＤＮＡ ｉｎｔｅｒｓｔｒａｎｄ ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｐｙｒｒｏｌｏ［２，１−ｃ］［１，４］ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ ｄｉｍｅｒ ＳＧ２０５７．Ｉｎｖｅｓｔ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ．２０１２ Ｊｕｎ；３０（３）：９５０−８．ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００７／ｓ１０６３７−０１１−９６４７−ｚ（以下、“Ｈａｒｔｌｅｙ ｅｔ ａｌ（２０１２）”）を参照、
ならびに：
「非常に強い効能を表すこのような細胞毒性分子を生成する能力は、細胞毒性剤を標的してこれを腫瘍部位で直接的に高度に放出する目的のストラテジーにおいて潜在的な役割を示唆した。抗体薬物複合体（ＡＤＣ）の「弾頭」成分としての例である。完全合成ＰＢＤ二量体は、ＡＤＣアプローチにおける弾頭の役割に理想的に適している。」
Ｈａｒｔｌｅｙ ｅｔ ａｌ（２０１２）の研究論文は、その概要において、「ＳＧ２０５７は、そのため、ＳＧ２０００より強力なｉｎ ｖｉｔｒｏ活性および優れたｉｎ ｖｉｖｏ活性を有する、高度に活性な抗腫瘍剤であり、さらなる発展を保証する」とコメントしている。
ＳＧ２０５７は構造：
Figure 2020503250
 を有する。
弾頭としてＳＧ２０５７を使用する抗体薬物複合体は、ＷＯ２０１１／１３０５９８に最初に開示された。例えば、この出願の請求項５４は、以下の式を含む。
Figure 2020503250
 式中、ｎは、１〜２４、より好ましくは４〜８である。以下の薬物リンカーが例示された：ｎ＝４、１５ｃ；ｎ＝８、１５ｄ；ｎ＝２４、１５ｅ。
この出願の請求項５４はまた、以下の式も含む。
Figure 2020503250
 式中、ｎは、１〜２４、より好ましくは４〜８である。以下の薬物リンカーが例示された：ｎ＝８、５８；ｎ＝２４、６１。
ＷＯ２０１１／１３０５９８はまた、これらの薬物リンカーを含む抗体−薬物複合体も、実施例１１０（抗Ｓｔｅａｐ１−１５ｄ）、実施例１１４（トラスツズマブ−１５ｄ）および実施例１１５（トラスツズマブ−５８）について開示している。
ＷＯ２０１３／０５５９８７は、薬物リンカー１４および２２ならびに抗体-薬物複合体におけるこれらの使用を開示している。
Figure 2020503250
より最近では、弾頭：
Figure 2020503250
 が、薬物リンカーおよび抗体−薬物複合体において使用されている。ＷＯ２０１４／０５７０７４は、
Figure 2020503250
 を開示している。
本発明者らは、ＳＧ２０００は、ＳＧ２０５７よりも細胞毒性が少なくとも１０倍少ない（Ｈａｒｔｌｅｙ ｅｔ ａｌ ２０１２を参照）が、特定の抗体−薬物複合体が、少なくとも匹敵する活性を示すと思われることを驚くべきことに見出した。これらの複合体は、様々な種において、毒性研究において驚くべきことに良好な耐容性を有することが示されている。これにより、高い治療指数を示す複合体がもたらされ、ゆえに、有望な臨床候補である。
本発明のいくつかの実施形態において、Ｃ１１置換基は、隣接する基に対して以下の立体化学的配置にあってよい。
Figure 2020503250
他の実施形態において、Ｃ１１置換基は、隣接する基に対して以下の立体化学的配置にあってよい。
Figure 2020503250
特定の対象となる化合物として、上記例のものが挙げられる。
フラッシュクロマトグラフィーを、８８％ヘキサン／ＥｔＯＡｃまたは９９．９％ＤＣＭ／ＭｅＯＨのいずれかから開始して、カラムから全てのＵＶ活性成分（２１４および２５４ｎｍで検出）が溶出されるまで、勾配をつけた溶出を使用してＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ１（商標）を使用して実施した。勾配は、ＵＶ活性材料の実質的な溶出が観察されたときはすぐに手動で維持した。画分は、純度について、Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０ Ｆ２５４シリカゲル（アルミニウムプレート上に蛍光指示薬が付いている）を用いて薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した。他に特に記載がないかぎり、ＴＬＣの視覚化は、ＵＶ光またはヨウ素蒸気で行った。抽出およびクロマトグラフィーの溶媒は、ＶＷＲ，Ｕ．Ｋ．から購入し、精製することなく使用した。他に特に記載がないかぎり、全ての純度の高い化合物は、Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈまたはＴＣＩ Ｅｕｒｏｐｅから購入した。ＰＥＧ化試薬は、Ｓｔｒａｔｅｃｈ ＵＫを通してＱｕａｎｔａ ｂｉｏｄｅｓｉｇｎ ＵＳから得た。
1Ｈおよび13Ｃ ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ（登録商標）４００分光計において得た。カップリング定数を、ヘルツ（Ｈｚ）で引用する。化学シフトを、百万分率（ｐｐｍ）で、テトラメチルシランからのダウンフィールドで記録する。スピン多重度を、ｓ（一重項）、ｂｓ（ブロード一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）およびｍ（多重項）として記載する。
（反応モニタリングおよび純度決定のための）分析用のＬＣ／ＭＳ条件は以下の通りであった。ポジティブモードエレクトロスプレー質量分析は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｎｅｘｅｒａ（登録商標）／Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ（登録商標）ＬＣＭＳ−２０２０を使用して実施した。使用した移動相は、溶媒Ａ（０．１％ギ酸を含むＨ2Ｏ）および溶媒Ｂ（０．１％ギ酸を含むＣＨ3ＣＮ）であった。定期的な３分間実行のための勾配：初期組成の５％Ｂを２５秒間かけて保持し、次いで５％Ｂから１００％Ｂに１分３５秒の期間をかけて増加させた。組成を１００％Ｂで５０秒間保持し、次いで５％Ｂへと５秒で戻し、そこで５秒間保持した。勾配実行の合計継続時間は３．０分であった。１５分間実行のための勾配：初期組成の５％Ｂを１分間かけて保持し、次いで５％Ｂから１００％Ｂに９分の期間をかけて増加させた。組成を１００％Ｂで２分間保持し、次いで５％Ｂへと１０秒で戻し、そこで２分５０秒間保持した。勾配実行の合計継続時間は１５．０分であった。流速は０．８ｍＬ／分（３分間実行）および０．６ｍＬ／分（１５分間実行）であった。検出は２５４ｎｍであった。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＶａｎＧｕａｒｄプレカラム、１３０Ａ、１．７μｍ、２．１ｍｍ×５ｍｍを装備した５０℃のＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １．７μｍ ２．１×５０ｍｍ（定期的な３分間実行）、およびＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＶａｎＧｕａｒｄプレカラム、１３０Ａ、１．７μｍ、２．１ｍｍ×５ｍｍを装備したＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ１８−ＡＲ、２μ、３．０×１００ｍｍ（１５分間実行）。
分取ＨＰＬＣ条件は以下の通りであった。逆相超高速液体クロマトグラフィー（ＵＦＬＣ）を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ ５μＣ１８カラム（５０℃）寸法：１５０×２１．２ｍｍを使用したＳｈｉｍａｚｄｚｕ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ（登録商標）機において行った。使用した溶出液は、溶媒Ａ（０．１％ギ酸を含むＨ2Ｏ）および溶媒Ｂ（０．１％ギ酸を含むＣＨ3ＣＮ）であった。全てのＵＦＬＣ実験を以下の勾配条件で実施した：初期組成の１３％Ｂを１５分の期間をかけて６０％Ｂに増加させ、次いで２分間かけて１００％Ｂに増加させた。組成を１００％Ｂで１分間保持し、次いで０．１分で１３％Ｂに戻し、そこで１．９分間保持した。勾配実行の合計継続時間は２０．０分であった。流速は２０．０ｍＬ／分であり、検出は２５４および２８０ｎｍであった。
重要な中間体の合成
（ａ）化合物５ａ
以下の化合物５ａ：
Figure 2020503250
 を、Ｇｒｉｎｄａ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ ２０１１（５），２１３７−２１４１（ＤＯＩ：１０．１００２／ｃｍｄｃ．２０１１００３５５）において（化合物１０について）記載されているように合成した。
（ａ）（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−４−メチレンピロリジニウムクロリド（Ｉ３）
Figure 2020503250
 市販のプロリン誘導体（Ｉ１）をＯｍｅｇａｃｈｅｍから得た。
（ｉ）（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−メチレンピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（Ｉ２）
カルボン酸Ｉ１（１０．９２ｇ、４８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（２７０ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に、炭酸カリウム（１９．９２ｇ、１４ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。得られた白色懸濁液を室温で３０分間撹拌し、この時点で、ヨードメタン（２１．４８ｇ、９．５ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ、３．１５当量）を添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌させた。ＤＭＦを減圧ロータリーエバポレーションにより除去し、黄色残渣を得、この残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。酢酸エチルを減圧ロータリーエバポレーションにより除去し、粗生成物を黄色油状物として得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー［８５％ｎ−ヘキサン／１５％酢酸エチル］によって精製し、生成物を無色油状物として得た（１０．７４ｇ、９３％）。
（ｉｉ）（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−４−メチレンピロリジニウムクロリド（Ｉ３）
４Ｍ塩酸をジオキサン（６３ｍＬ、２５４．４ｍｍｏｌ、４．５当量）に溶解させ、この溶液をＢｏｃ保護Ｃ環断片Ｉ２（１３．６７ｇ、５６．６ｍｍｏｌ、１．０当量）に室温で添加した。泡立ちが観察されて、ＣＯ2の遊離およびＢｏｃ基の除去を示した。生成物が白色固体として沈殿し、追加のジオキサンを添加して撹拌を容易にし、反応混合物を１時間撹拌させ、次いでジエチルエーテルで希釈した。沈殿した生成物を真空濾過によって収集し、追加のジエチルエーテルで洗浄した。空気乾燥により、所望の生成物を白色粉末として得た（９．４２ｇ、９４％）。
（ｂ）（（プロパン−１，３−ジイルビス（オキシ））ビス（２−アミノ−５−メトキシ−４，１−フェニレン））ビス（（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチレンピロリジン−１−イル）メタノン）（Ｉ１１）
Figure 2020503250
 （ｉ）１’，３’−ビス［２−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェノキシ］プロパン（Ｉ５）
バニリン酸メチルＩ４（６０ｇ、３２９ｍｍｏｌ）およびＰｈ3Ｐ（１２９．４ｇ、４９４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（８００ｍＬ）に溶解させたオーバーヘッド撹拌溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（７１．３ｍＬ、７３．２ｇ、３６２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下０〜５℃（氷／アセトン）で６０分間かけて滴加した。反応混合物を０〜５℃でさらに１時間撹拌させ、この時間の後、１，３−プロパンジオール（１１．４ｍＬ、１２．０ｇ、１５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解させた溶液を２０分間かけて滴加した。反応混合物を室温に昇温させ、５日間撹拌した。得られた白色沈殿物Ｉ３を真空濾過によって収集し、ＴＨＦで洗浄し、一定重量になるまで真空デシケータにおいて乾燥させた。収率＝５４．６８ｇ（１，３−プロパンジオールを基準にして８４％）。分析データ：ＬＣ／ＭＳによれば満足できる純度３．２０分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）４２７（［Ｍ＋Ｎａ］+.，１０）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δδ７．６４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．３０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），２．４０（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
（ｉｉ）１’，３’−ビス［２−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）−５−ニトロフェノキシ］プロパン（Ｉ６）
ビス−エステルＩ５（５４．６８ｇ、１３５ｍｍｏｌ）の、無水酢酸（６５０ｍＬ）中のオーバーヘッド撹拌スラリーに、固体Ｃｕ（ＮＯ3）2．３Ｈ2Ｏ（８１．５４ｇ、３３７．５ｍｍｏｌ）を０〜５℃（氷／アセトン）でゆっくりと添加した。反応混合物を０〜５℃で１時間撹拌させ、次いで室温に昇温させた。穏やかな発熱（およそ４０〜５０℃）が、混合物の増粘により達成され、この段階でＮＯ2の放出が観察された。追加の無水酢酸（３００ｍＬ）を添加し、反応混合物を１６時間室温で撹拌させた。反応混合物を氷（約１．５Ｌ）上に注ぎ、撹拌し、室温に戻した。得られた黄色沈殿物を真空濾過によって収集し、デシケータにおいて乾燥させて、所望のビス−ニトロ化合物６を黄色固体として得た。収率＝６６．７ｇ（１００％）。分析データ：ＬＣ／ＭＳによれば満足できる純度３．２５分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）５１７（［Ｍ＋Ｎａ］+.，４０）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４９（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９５（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），２．４５−２．４０（ｍ，２Ｈ）。参照Ｔｈｕｒｓｔｏｎ １９９６を参照。
（ｉｉｉ）１’，３’−ビス（４−カルボキシ−２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）プロパン（Ｉ７）
ＴＨＦ（７００ｍＬ）中のメチルエステルＩ６（６６．７ｇ、１３５ｍｍｏｌ）のスラリーを１Ｎ ＮａＯＨ（７００ｍＬ）によって処理し、反応混合物を室温で激しく撹拌させた。４日間の撹拌後、スラリーが暗色の溶液になり、この溶液を減圧ロータリーエバポレーションに供して、ＴＨＦを除去した。得られた水性残渣を濃ＨＣｌによってｐＨ１に酸性化し、無色沈殿物Ｉ７を収集し、真空オーブン（５０℃）において完全に乾燥させた。収率＝５４．５ｇ（８７％）。分析データ：ＬＣ／ＭＳによれば満足できる純度２．６５分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）４８９（［Ｍ＋Ｎａ］+.、３０）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．６２（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８５（ｓ，６Ｈ），２．３０−２．２６（ｍ，２Ｈ）。
（ｉｖ）ジメチル １，１’−（４，４’−（プロパン−１，３−ジイルビス（オキシ））ビス（５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル））（２Ｓ，２’Ｓ）−ビス（４−メチレンピロリジン−２−カルボキシラート）（Ｉ８）
触媒量の無水ＤＭＦ（２．４ｍＬ）を、オキサリルクロリド（１４．７ｇ、９．８ｍＬ、１１５．８ｍｍｏｌ、３当量）および二量体コアＩ７（１８ｇ、３８．６ｍｍｏｌ、１当量）を無水ＤＣＭ（５００ｍＬ）に懸濁させた撹拌懸濁液に、室温で添加した。ＤＭＦの添加後に激しい泡立ちが観察され、反応混合物を、塩化カルシウム乾燥管を装着した丸底フラスコにおいて１８時間撹拌させた。得られた透明溶液を減圧蒸発させ、固体をエーテルで摩砕した。固体生成物を真空濾過によって収集し、追加のエーテルで洗浄し、４０℃で１．５時間真空乾燥させた。この固体を、次いで、Ｃ環３（１５．１ｇ、８４．９ｍｍｏｌ、２．２当量）およびＴＥＡ（１９．５ｇ、２７ｍＬ、１１９．６ｍｍｏｌ、５当量）を脱水ＤＣＭ（３７５ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に分割添加し、ドライアイス／アセトニトリル浴によって−４０℃から−５０℃の間の温度を維持した。反応混合物を−４０℃で１時間撹拌させ、次いで室温に昇温させ、この時点で、ＬＣＭＳが、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を追加のＤＣＭで希釈し、塩酸水溶液（１Ｍ、２×２００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（２×２５０ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。ＤＣＭを減圧ロータリーエバポレーションにより除去し、生成物を黄色発泡物として得た（２５．７２ｇ、９４％）。分析データ：ＲＴ１．５９分；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）７１３（［Ｍ＋Ｈ］+.，１００）
（ｖ）（（プロパン−１，３−ジイルビス（オキシ））ビス（５−メトキシ−２−ニトロ−４，１−フェニレン））ビス（（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチレンピロリジン−１−イル）メタノン）（Ｉ９）
固体水素化ホウ素リチウム（３．１８ｇ、１４６ｍｍｏｌ、３当量）を、エステルＩ８（３４．７２ｇ、４８．７ｍｍｏｌ、１当量）を脱水ＴＨＦ（３５０ｍＬ）に溶解させた溶液に、窒素雰囲気下０℃（氷浴）において一度に加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌させ、次いで、室温に昇温させ、この時点で、橙色ガム状の沈殿が観察された。反応混合物を室温でさらに２時間撹拌させ、次いで氷浴で冷却し、水で処理して、黄色懸濁液を得た。塩酸（１Ｍ）を、泡立ちが停止するまで注意深く添加した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し（×４）、合わせた有機層を水（×１）、ブライン（×１）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。酢酸エチルを減圧ロータリーエバポレーションにより除去し、黄色発泡物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製［勾配溶出、１％増分でＤＣＭ／ＭｅＯＨ０％から５％へ］により、生成物を淡黄色発泡物として得た（２３．１ｇ、７２％）。分析データ：ＲＴ１．２３分；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）６５７（［Ｍ＋Ｈ］+.、１００）
（ｖｉ）（（プロパン−１，３−ジイルビス（オキシ））ビス（５−メトキシ−２−ニトロ−４，１−フェニレン））ビス（（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチレンピロリジン−１−イル）メタノン）（Ｉ１０）
ビス−アルコールＩ９（１０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、１当量）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５．９７ｇ、３９．６ｍｍｏｌ、２．６当量）およびイミダゾール（５．３８ｇ、７９ｍｍｏｌ、５．２当量）を脱水ＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解させた溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ黄色沈殿物を得た。混合物をＤＣＭ（４×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧蒸発させ、粘性の黄色油状物を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製［ｂｉｏｔａｇｅ ｉｓｏｌｅｒａ、勾配をつけた溶出、ヘキサン６０％／ＥｔＯＡｃ４０％からＥｔＯＡｃ１００％、８カラム体積 １００ｇ、ｓｎａｐ ｕｌｔｒａ（登録商標）カートリッジ］により、生成物を黄色発泡物として得た（１１．８ｇ、８８％）。分析データ：ＲＴ２．２０分；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）８８５（［Ｍ＋Ｈ］+.，１００）、９０７（［Ｍ＋Ｎａ］+.，５０）
（ｖｉｉ）（（プロパン−１，３−ジイルビス（オキシ））ビス（２−アミノ−５−メトキシ−４，１−フェニレン））ビス（（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチレンピロリジン−１−イル）メタノン）（Ｉ１１）
亜鉛粉末（３１．９ｇ、４８８ｍｍｏｌ、４０当量）を、１Ｍ ＨＣｌと共に撹拌／超音波処理により１０分間活性化した。亜鉛を濾過し、１Ｍ ＨＣｌ、水（×３）およびＭｅＯＨ（×２）によって洗浄した。活性化された亜鉛を、ニトロ−ＴＢＳ化合物Ｉ１０（１０．８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（８８ｍＬ）に溶解した溶液、および５％ギ酸／ＭｅＯＨ溶液（４４０ｍＬ）に添加した。温度を３７℃に上昇させると、反応混合物が黄色から無色の溶液に変化した。いったん発熱が治まったら（２０分．）、ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃ部分を飽和重炭酸塩溶液（×４）［泡立ちに注意］、水（×１）、ブライン（×１）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧蒸発させて、黄色固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製［１０％増分でｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５０／５０ｖ／ｖからＥｔＯＡｃ１００％へ］により、生成物を黄色発泡物として得た（９．５ｇ、８６％）。分析データ：ＲＴ２．１２分；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）８２５（［Ｍ＋Ｈ］+.，６０）、８４７（［Ｍ＋Ｎａ］+.，３０）
（ｃ）Ａｌｌｏｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢＯＨ（Ｉ１６）
Figure 2020503250
 （ｉ）Ａｌｌｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ（Ｉ１３）
クロロギ酸アリル（４１ｇ、３６．２ｍＬ、０．３４ｍｏｌ、１．２当量）を、Ｌ−バリンＩ１２（３３．２５ｇ、０．２８ｍｏｌ、１当量）および炭酸カリウム（５８．９ｇ、０．４２６ｍｏｌ、１．５当量）を水（６５０ｍＬ）およびＴＨＦ（６５０ｍＬ）に溶解した撹拌溶液に滴加した）。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＴＨＦを減圧蒸発させ、残存溶液をジエチルエーテル（またはＭＴＢＥ）（×２）で抽出した。水性部分を濃ＨＣｌによってｐＨ２まで酸性化し、ＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（×１）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧蒸発させ、無色油状物を得た（５７．１ｇ）。これを、精製することなく次のステップで使用した。
（ｉｉ）Ａｌｌｏｃ−Ｖａｌ−ＯＳｕ（Ｉ１４）
化合物Ｉ１３（５７．１ｇ、０．２８ｍｏｌ、１当量）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（３２．６８ｇ、０．２８ｍｏｌ、１当量）を脱水ＴＨＦ（８００ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（５８．６ｇ、０．２８ｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過した。固体をＴＨＦで洗浄し、合わせた濾液を減圧濃縮した。油状物／固体残渣をＤＣＭに再溶解させ、０℃で３０分間放置した。懸濁液を濾過し、冷ＤＣＭで洗浄した。濾液の減圧蒸発により、スクシンイミドエステルを白色固体として得、これを精製することなく次のステップで使用した。
（ｉｉｉ）Ａｌｌｏｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＯＨ（Ｉ１５）
Ａｌｌｏｃ−Ｖａｌ−ＯＳｕ Ｉ１４（１１．６７ｇ、３９．０ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させた溶液を、Ｈ−Ａｌａ−ＯＨ（３．６６ｇ、４１．０８ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＮａＨＣＯ3（３．６１ｇ、４３．０３ｍｍｏｌ、１．１当量）をＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１００ｍＬ）に溶解させた溶液に添加した。混合物を、室温で７２時間撹拌し、ＴＨＦを減圧蒸発させた。ｐＨをクエン酸によって３〜４に調整し、白色ガム状物を沈殿させた。これを酢酸エチル（６×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＨ2Ｏ（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧蒸発させ、白色固体を得た。ジエチルエーテル（ｘｓ）で摩砕し、純粋な生成物を白色粉末として得た（７．９３ｇ、７４％）。分析データ：ＲＴ２．１７分；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）２９５（［Ｍ＋Ｎａ］+.，６３）、２７３（［Ｍ＋１］+.，６０）。
（ｉｖ）Ａｌｌｏｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢＯＨ（Ｉ１６）
ＥＥＤＱ（４．７９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、ｐ−アミノベンジルアルコール（２．３８ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＡｌｌｏｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＯＨ Ｉ１５（５．０２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した溶液に添加した。混合物を、室温で７２時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、淡褐色固体を得た。固体にジエチルエーテル摩砕し、濾過して、過剰のジエチルエーテルで洗浄した。これにより、生成物を白色固体として得た（６．２ｇ、８９％）。分析データ：ＲＴ２．５０分；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）４００．６（［Ｍ＋Ｎａ］+.，５０）、３７８．６（［Ｍ＋１］+.，６０）。
実施例１
Figure 2020503250
Figure 2020503250
 （ａ）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（５−（３−（５−アミノ−４−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）プロポキシ）−２−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボニル）−４−メトキシフェニル）カルバマート（３）
ＦｍｏｃＣｌ（１．９７ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（６５ｍＬ）中のビス−アニリンＩ１１（６．９９ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（２．２５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌させ、ここで、ＬＣ／ＭＳによる分析により、保持時間２．１５分、Ｉ％＝１２における未反応出発物質、および保持時間２．５０分、Ｉ％＝４５、ＥＳ＋ｍ／ｚ１２９１［Ｍ＋Ｎａ］+.、１２６９［Ｍ＋Ｈ］+.におけるビス−Ｆｍｏｃ物質と併せて、保持時間２．３４分、Ｉ％＝４０、ＥＳ＋ｍ／ｚ１０６９［Ｍ＋Ｎａ］+.、１０４７［Ｍ＋Ｈ］+.において所望のモノＦｍｏｃ生成物３が示された。層を分離し、水相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＨ2Ｏ（３０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過および真空蒸発させて、粗生成物を得た。Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）による精製により（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ５０ｇ、１００ｍＬ／分）、橙色発泡物としての純粋なモノＦｍｏｃ生成物３（２．６７ｇ、ＦｍｏｃＣｌを基準にして収率３９％、５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出）、未反応ビス−アニリン２（１．７８ｇ、１００％ＥｔＯＡｃで溶出）、およびビス−Ｆｍｏｃ（３．２８ｇ、７０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出）を得た。
（ｂ）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（５−（３−（５−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）プロポキシ）−２−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボニル）−４−メトキシフェニル）カルバマート（４）
トリホスゲン（２６ｍｇ、８６μｍｏｌ）を、モノＦｍｏｃ生成物３（２５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７３μＬ、５３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に室温で添加した。アルゴン下で１０分間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳによる分析により、イソシアナートへの完全な変換が示された（ＭｅＯＨでサンプリングしてメチルカルバマートを得た、保持時間２．３９分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１１２７［Ｍ＋Ｎａ］+.、１１０５［Ｍ＋Ｈ］+.）。混合物を追加のＴＥＡ（５０μＬ、３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、リンカーＩ１６（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下で４時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳにより、保持時間２．３４分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１４７２［Ｍ＋Ｎａ］+.、１４５１［Ｍ＋Ｈ］+.においてカルバマート４への満足できる変換が示された。混合物を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２×２０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過および真空蒸発させて、粗生成物を得た。Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）による精製により（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、７５ｍＬ／分）、純粋なカルバマート４（２８％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出）を黄色発泡物として得た（２５７ｍｇ、収率７４％）。
（ｃ）４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル（５−（３−（５−アミノ−４−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）プロポキシ）−２−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボニル）−４−メトキシフェニル）カルバマート（５）
ジメチルアミン（１６．５ｍＬの２．０Ｍ ＴＨＦ溶液、３３．０ｍｍｏｌ）を、Ｆｍｏｃ保護化合物４（２．３９ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４６ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に室温で添加した。室温で１時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳによる分析により、保持時間１．９２分におけるＦｍｏｃ開裂副生成物および保持時間１．１０分におけるそのＤＭＡ付加物と併せて、保持時間２．１７分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１２５０［Ｍ＋Ｎａ］+.、１２２８［Ｍ＋Ｈ］+.において所望の生成物との反応の完了が示された。混合物を真空蒸発させて粗生成物を得、これをＩｓｏｌｅｒａ（商標）によって続いて精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ、１００ｍＬ／分）、純粋なアニリン５（１００％ＥｔＯＡｃで溶出）を橙色発泡物として得た（１．８７ｇ、収率９２％）。
（ｄ）アリル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−（（（（５−（３−（５−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）プロポキシ）−２−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボニル）−４−メトキシフェニル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−３，４，５−トリス（（（アリルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラート（６）
トリホスゲン（１６１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、アニリン５（１．８５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびピリジン（２６９μＬ、２６３ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に室温で添加した。アルゴン下で１０分間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳによる分析により、イソシアナートへの完全な変換が示された（ＭｅＯＨでサンプリングしてメチルカルバマートを得た、保持時間２．２１分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１３０８［Ｍ＋Ｎａ］+.、１２８６［Ｍ＋Ｈ］+.）。混合物を追加のピリジン（１８３μＬ、１７９ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）およびラウリン酸ジブチルスズ（１７９μＬ、１９１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、リンカー５ａ（９６０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下で２０時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳにより、カルバマート６への満足できる変換が示された（保持時間２．２５分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１９１５［Ｍ＋Ｎａ］+.、１８９２［Ｍ＋Ｈ］+.）。混合物を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（２×２０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過および真空蒸発させて、粗生成物を得た。Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）による精製により（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ、１００ｍＬ／分）、純粋なカルバマート６（４２％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出）を黄色発泡物として得た（２．０１ｇ、収率７０％）。
（ｅ）アリル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−（（（（５−（３−（５−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）プロポキシ）−２−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボニル）−４−メトキシフェニル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−３，４，５−トリス（（（アリルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラート（７）
氷酢酸（１８ｍＬ）を、ＴＢＳ保護化合物６（２．１２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）およびＨ2Ｏ（６ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌させ、この時間の後、ＬＣ／ＭＳによる分析により、保持時間１．７９分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１６６３［Ｍ＋Ｈ］+.、１６８６［Ｍ＋Ｎａ］+.において観察された所望の生成物との反応の完了が示された。反応混合物をＮａＨＣＯ3の冷却（０〜５℃）飽和溶液（３００ｍＬ）に滴加した。中性溶液を室温に昇温させ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過および真空蒸発させて、粗生成物を得た。Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）による精製により（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ、１００ｍＬ／分）、ビス−アルコール７（９３％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）を黄色がかった発泡物として得た（１．４３ｇ、収率７７％）。
（ｆ）４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（アリルオキシ）カルボニル）−３，４，５−トリス（（（アリルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−ニトロベンジル（１１Ｓ，１１ａＳ）−８−（３−（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１０−（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン１０（５Ｈ）−カルボキシラート（８）
４５％ＩＢＸ（２６４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ビス−ＯＨ７（３００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に添加した。混合物をアルゴン雰囲気下で３０℃に加熱し、反応の進行をＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。２４時間撹拌した後、追加のＩＢＸ（２２ｍｇ、３６μｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２４時間撹拌した。この時点でのＬＣ／ＭＳによる分析により、保持時間１．７８分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１６８２［Ｍ＋Ｎａ］+.において、所望の生成物に相当する単一のピークが主に示された。反応混合物を水（４０ｍＬ）上に注ぎ、濾過し、沈殿物を収集し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄して、濾液を片側に保持した。残渣（沈殿物）をＤＣＭ（１２０ｍＬ）で洗浄し、残存する未溶解の沈殿物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（６０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を分液漏斗に移し、層を分離した。水相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａＨＣＯ3（２×５０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過および真空蒸発させて、粗生成物を得た。Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）による精製により（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、７５ｍＬ／分）、環化生成物８（９４．５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）を白色発泡物として得た（２６１ｍｇ、収率８７％）。
（ｇ）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−（（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−８−（３−（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１０−（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボニル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（９）
Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１８．２ｍｇ、１５．７μｍｏｌ）を、ピロリジン（７２μＬ、６２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＡｌｌｏｃ／アリル化合物８（２６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で撹拌させ、ここで、沈殿物が形成し始めた。室温で３０分間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳによる分析により、保持時間１．１３分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１２８４［Ｍ＋Ｈ］+.において観察された所望の生成物との反応の完了が示された。溶媒を真空蒸発によって除去し、得られた残渣をジエチルエーテルで摩砕し、続いて、さらに真空蒸発することにより、粗アミン９を固体として得、これをさらに精製または分析することなく、次のステップに供した。
（ｈ）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−（（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−８−（３−（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１０−（（（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−３７−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−イソプロピル−２−メチル−４，７，３５−トリオキソ−１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−オクタオキサ−３，６，３４−トリアザヘプタトリアコンタンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボニル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（１０）
ＭＡＬ−ｄＰＥＧ（登録商標）８−ＴＦＰエステル（１３２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解させた溶液を、アミン９（２０２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ピリジン（２４μＬ、２３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．２５ｍＬ）の撹拌試料に添加した。反応混合物をアルゴン下で２０時間撹拌させると、時間と共に色が暗くなり始めた。ＬＣ／ＭＳによる分析により、保持時間１．１３分における未反応アミンと併せて、保持時間１．３８分、ＥＳ＋）ｍ／ｚ１８５７［Ｍ＋Ｈ］+.、１８８０［Ｍ＋Ｎａ］+において所望の生成物の形成が示された。追加のＭＡＬ−ｄＰＥＧ（登録商標）８−ＴＦＰエステル（６６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ピリジン（１２μＬ、１１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）を添加し、混合物をさらに３日間撹拌させた。この時点で、ＬＣ／ＭＳによる分析の際、満足できる量の所望の生成物が形成されており、溶媒を真空蒸発によって除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、マレイミド１０を白色固体として得た（５５ｍｇ、１９％）：ＬＣ／ＭＳ（１５分間実行）、保持時間５．９３分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１８５７［Ｍ＋Ｈ］+.、１８８０［Ｍ＋Ｎａ］+.；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．２５−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｔ，１Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６２−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２２−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，２Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），６．８４−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．５２（ｍ，２Ｈ），５．４５−５．３０（ｍ，３Ｈ），５．２５−５．０１（ｍ，９Ｈ），４．９７−４．８２（ｍ，２Ｈ），４．４２−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１６−３．９２（ｍ，８Ｈ），３．８７−３．７２（ｍ，６Ｈ），３．６０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５４−３．４２（ｍ，３０Ｈ），３．３９−３．２０（ｍ，５Ｈ），３．１８−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．３５（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．２４−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
実施例２
Figure 2020503250
Figure 2020503250
 （ａ）（Ｓ）−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）（４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−ニトロフェニル）メタノン（１２）
ＬｉＯＡｃ（２．１１ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を、ＴＩＰＳ化合物１１（１２ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６７ｍＬ）およびＨ2Ｏ（３ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に室温で添加した。黄色から赤色への色の変化が観察された。室温で２時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳによる分析により、保持時間１．８３分、ＥＳ＋ｍ／ｚ４４５［Ｍ＋Ｎａ］+.、４２３［Ｍ＋Ｈ］+.において所望の生成物への完全な変換が示された。混合物をＨ2Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％ｗ／ｖクエン酸（２×２００ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過および真空蒸発させ、粗生成物１２を黄色固体として得た（８．７４ｇ、収率１００％）。満足できる純度であったため、物質をさらに精製することなく次のステップに供した。
（ｂ）（（ペンタン−１，５−ジイルビス（オキシ））ビス（５−メトキシ−２−ニトロ−４，１−フェニレン））ビス（（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メタノン）（１３）
１，５−ジヨードペンタン（１．５４ｍＬ、３．３５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を、フェノール１２（８．７４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（７５０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（３．１５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で１６時間撹拌し、この時点で、ＬＣ／ＭＳによる分析により、保持時間２．２１分、ＥＳ＋ｍ／ｚ９３５［Ｍ＋Ｎａ］+.、９１３［Ｍ＋Ｈ］+.において実質的な生成物形成が示された。反応混合物を室温まで冷却させ、ＤＭＦを真空蒸発によって除去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に再溶解させ、水相を水（３×４０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過および真空蒸発させて、粗生成物を得た。Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）による精製により（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ、１００ｍＬ／分）、ビス−エーテル１３（６０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出）を黄色発泡物として得た（６．７５ｇ、収率７１％）。
（ｃ）（（ペンタン−１，５−ジイルビス（オキシ））ビス（２−アミノ−５−メトキシ−４，１−フェニレン））ビス（（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メタノン）（１４）
亜鉛末（２．７９ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）で処理し、室温で１０分間撹拌した。混合物を次いで１０分間超音波処理し、活性化亜鉛を焼結真空濾過によって収集し、次いで、１ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、焼結フィルターパッドにおいて真空乾燥した。活性化亜鉛を、ビス−ニトロ化合物１３（９７４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させた激しく撹拌された溶液に室温で添加した。反応混合物を５％ｖ／ｖ ＨＣＯ2ＨのＭｅＯＨ溶液（２０ｍＬ）で滴下処理した。緑色からメタリックグレーへの色の変化、および３７℃への発熱が観察された。反応混合物を室温まで冷却させ、この時点で、ＬＣ／ＭＳによる分析により、保持時間２．１９分、ＥＳ＋ｍ／ｚ８７５［Ｍ＋Ｎａ］+.、８５３［Ｍ＋Ｈ］+.において所望の生成物への完全な変換が示された。混合物を、セライト（登録商標）を通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３×２０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過および真空蒸発させて、粗ビス−アニリン１４を暗橙色発泡物として得た（８４０ｍｇ、収率９２％）。満足できる純度であったため、物質をさらに精製することなく次のステップに供した。
（ｄ）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（５−（（５−（５−アミノ−４−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）ペンチル）オキシ）−２−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−４−メトキシフェニル）カルバマート（１５）
ＦｍｏｃＣｌ（１．５０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を、ビス−アニリン１４（６．７４ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（２．１０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（４０ｍＬ）に懸濁させた撹拌懸濁液に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌させ、ここで、ＬＣ／ＭＳによる分析により、保持時間２．２２分、Ｉ％＝３０における未反応出発物質、および保持時間２．６０分、Ｉ％＝３６、ＥＳ＋ｍ／ｚ１３２１［Ｍ＋Ｎａ］+.、１２９８［Ｍ＋Ｈ］+.におけるビス−Ｆｍｏｃ物質と併せて、保持時間２．４１分、Ｉ％＝３２、ＥＳ＋ｍ／ｚ１０９８［Ｍ＋Ｎａ］+.、１０７６［Ｍ＋Ｈ］+.において所望のモノＦｍｏｃ生成物１５が示された。混合物をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で分配し、層を分離し、有機層をＨ2Ｏ（３０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過および真空蒸発させて、粗生成物を得た。Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）による精製により（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ、１００ｍＬ／分）、橙色発泡物として純粋なモノＦｍｏｃ生成物１５（２．４３ｇ、ＦｍｏｃＣｌを基準にして収率３８％、５８％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出）、未反応ビス−アニリン１４（３．０６ｇ、４０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出）、ビス−Ｆｍｏｃ（２．３２ｇ、７４％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出）を得た。
（ｅ）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（５−（（５−（５−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）ペンチル）オキシ）−２−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−４−メトキシフェニル）カルバマート（１６）
トリホスゲン（２４２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、モノＦｍｏｃ生成物１５（２．４３ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６９２μＬ、５０２ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に室温で添加した。アルゴン下で１０分間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳによる分析により、イソシアナートへの完全な変換が示された（ＭｅＯＨでサンプリングしてメチルカルバマートを得た、保持時間２．３８分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１１５６［Ｍ＋Ｎａ］+.、１１３３［Ｍ＋Ｈ］+.）。混合物を追加のＴＥＡ（４７２μＬ、３４２ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、リンカーＩ１６（８５２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下で３．５時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳにより、保持時間２．３３分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１５０１［Ｍ＋Ｎａ］+.、１４７９［Ｍ＋Ｈ］+.においてカルバマート１６への満足できる変換が示された。混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２×２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過および真空蒸発させて、粗生成物を得た。Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）による精製により（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ、１００ｍＬ／分）、純粋なカルバマート１６（４６％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出）を黄色発泡物として得た（２．２６ｇ、収率６８％）。
（ｆ）４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル（５−（（５−（５−アミノ−４−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）ペンチル）オキシ）−２−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−４−メトキシフェニル）カルバマート（１７）
ジメチルアミン（１５．０ｍＬの２．０Ｍ ＴＨＦ溶液、３０．６ｍｍｏｌ）を、Ｆｍｏｃ保護化合物１６（２．２６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に室温で添加した。室温で１時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳによる分析により、保持時間１．７９分におけるＦｍｏｃ開裂副生成物および保持時間０．９７分におけるそのＤＭＡ付加物と併せて、保持時間２．１７分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１２７９［Ｍ＋Ｎａ］+.、１２５７［Ｍ＋Ｈ］+.において所望の生成物との反応の完了が示された。混合物を真空蒸発させて粗生成物を得、これをＩｓｏｌｅｒａ（商標）によって続いて精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ、１００ｍＬ／分）、純粋なアニリン１７（１８％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出）を橙色発泡物として得た（１．９４ｇ、収率１００％）。
（ｇ）アリル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−（（（（５−（（５−（５−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）ペンチル）オキシ）−２−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−４−メトキシフェニル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−３，４，５−トリス（（（アリルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラート（１８）
トリホスゲン（１６５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、アニリン１７（１．９４ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびピリジン（２７４μＬ、２６８ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に室温で添加した。アルゴン下で１０分間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳによる分析により、イソシアナートへの完全な変換が示された（ＭｅＯＨでサンプリングしてメチルカルバマートを得た、保持時間２．２１分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１３３７［Ｍ＋Ｎａ］+.、１３１５［Ｍ＋Ｈ］+.）。混合物を追加のピリジン（１８７μＬ、１８３ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）およびラウリン酸ジブチルスズ（１７９μＬ、１９１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、リンカー５ａ（９８４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下で１８時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳにより、保持時間２．２３分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１９４２［Ｍ＋Ｎａ］+.、１９２０［Ｍ＋Ｈ］+.においてカルバマート１８への満足できる変換が示された。混合物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（２×２０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過および真空蒸発させて、粗生成物を得た。Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）による精製により（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ、１００ｍＬ／分）、純粋なカルバマート１８（４３％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出）を黄色発泡物として得た（２．１７ｇ、収率７４％）。
（ｈ）アリル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−（（（（５−（（５−（５−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）ペンチル）オキシ）−２−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−４−メトキシフェニル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−３，４，５−トリス（（（アリルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラート（１９）
氷酢酸（１８ｍＬ）を、ＴＢＳ保護化合物１８（２．１７ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）およびＨ2Ｏ（６ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌させ、この時間の後、ＬＣ／ＭＳによる分析により、保持時間１．８２分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１６９１［Ｍ＋Ｈ］+.、１７１４［Ｍ＋Ｎａ］+.において観察された所望の生成物との反応の完了が示された。反応混合物をＮａＨＣＯ3の冷却（０〜５℃）飽和溶液（３００ｍＬ）に滴加した。中性溶液を室温に昇温させ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過および真空蒸発させて、粗生成物を得た。Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）による精製により（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ、１００ｍＬ／分）、ビス−アルコール１９（９６．５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）を白色発泡物として得た（１．３１ｇ、収率６９％）。
（ｉ）４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（アリルオキシ）カルボニル）−３，４，５−トリス（（（アリルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−ニトロベンジル（１１Ｓ，１１ａＳ）−８−（（５−（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１０−（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（２０）
４５％ＩＢＸ（２６９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ビス−ＯＨ１９（３００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に添加した。混合物をアルゴン雰囲気下で３０℃に加熱し、反応の進行をＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。２４時間撹拌した後、追加のＩＢＸ（２２ｍｇ、３６μｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２４時間撹拌した。この時点でのＬＣ／ＭＳによる分析により、保持時間１．７９分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１７１０［Ｍ＋Ｎａ］+.において生成物の形成が示された。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）に滴加し、ＤＣＭ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ3（２×２０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（３０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過および真空蒸発させて、粗生成物を得た。Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）による精製により（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、７５ｍＬ／分）、環化生成物１１（９７．４％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）を白色発泡物として得た（１３６ｍｇ、収率４６％）。
（ｊ）４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（アリルオキシ）カルボニル）−３，４，５−トリス（（（アリルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−ニトロベンジル（１１Ｓ，１１ａＳ）−８−（（５−（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１０−（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（２０）の代替合成
ＴＥＭＰＯ（６．６ｍｇ、４２μｍｏｌ）およびＤＡＩＢ（１２５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ビス−ＯＨ１９（３００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に室温で添加した。混合物をアルゴン雰囲気下で撹拌し、反応の進行ＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。２４時間撹拌した後、追加のＴＥＭＰＯ（６．６ｍｇ、４２μｍｏｌ）およびＤＡＩＢ（２５ｍｇ、７８μｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２４時間撹拌した。この時点でのＬＣ／ＭＳによる分析により、保持時間１．７９分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１７１０［Ｍ＋Ｎａ］+.において生成物の形成が示された。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過および真空蒸発させて、粗生成物を得た。Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）による精製により（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、７５ｍＬ／分）、環化生成物２１（９６．５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）を白色発泡物として得た（２３１ｍｇ、収率７８％）。
（ｋ）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−（（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−８−（（５−（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１０−（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボニル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（２１）
Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１５．８ｍｇ、１３．７μｍｏｌ）を、ピロリジン（６３μＬ、５４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＡｌｌｏｃ／アリル化合物２０（２３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で撹拌させ、ここで、沈殿物が形成し始めた。室温で３０分間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳによる分析により、保持時間１．１８分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１３１２［Ｍ＋Ｈ］+.において観察された所望の生成物との反応の完了が示された。溶媒を真空蒸発によって除去し、得られた残渣をジエチルエーテルで摩砕し、続いて、さらに真空蒸発することにより、粗アミン１２を固体として得、これをさらに精製または分析することなく、次のステップに供した。
（ｌ）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−（（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−８−（（５−（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１０−（（（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−３７−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−イソプロピル−２−メチル−４，７，３５−トリオキソ−１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−オクタオキサ−３，６，３４−トリアザヘプタトリアコンタンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボニル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（２２）
ＭＡＬ−ｄＰＥＧ（登録商標）８−ＴＦＰエステル（１２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた溶液を、アミン２１（１８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ピリジン（２８μＬ、２７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．２５ｍＬ）の撹拌試料に添加した。反応混合物をアルゴン下で２０時間撹拌させると、時間と共に色が暗くなり始めた。ＬＣ／ＭＳによる分析により、保持時間１．１８分における未反応アミンと併せて、保持時間１．４３分、ＥＳ−ｍ／ｚ１８８４［Ｍ−Ｈ］+.において所望の生成物の形成が示された。追加のＭＡＬ−ｄＰＥＧ（登録商標）８−ＴＦＰエステル（６６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ピリジン（１２μＬ、１１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）を添加し、混合物をさらに３日間撹拌させた。この時点で、ＬＣ／ＭＳによる分析の際、満足できる量の所望の生成物が形成されており、溶媒を真空蒸発によって除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、マレイミド２２を白色固体として得た（５５ｍｇ、１９％）：ＬＣ／ＭＳ（１５分間実行）、保持時間５．８２分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１８８６［Ｍ＋Ｈ］+.、１９０８［Ｍ＋Ｎａ］+.；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．９８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．２５−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６２−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２１−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．７２−６．６５（ｍ，２Ｈ），６．６２−６．５８（ｍ，２Ｈ），５．６３−５．５０（ｍ，２Ｈ），５．４１−５．３２（ｍ，２Ｈ），５．２５−５．０５（ｍ，４Ｈ），４．９３−４．８０（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．８７−３．７２（ｍ，６Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５２−３．４３（ｍ，２８Ｈ），３．３９−３．２０（ｍ，５Ｈ），３．１８−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．３４（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９９−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｓ，６Ｈ），１．６０−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
実施例３
Figure 2020503250
Figure 2020503250
 化合物２３は、ＷＯ２０１４／０５７０７４における化合物４６である。
（ａ）（５Ｓ，５’Ｓ）−（４，４’−（ペンタン−１，５−ジイルビス（オキシ））ビス（５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル））ビス（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，３−ジイル）ビス（トリフルオロメタンスルホナート）（２４）
無水２，６−ルチジン（８．９０ｍＬ、８．２２ｇ、７６．７ｍｍｏｌ）を、ビス−ケトン２３（５．４１ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に、シリンジを介してアルゴン雰囲気下、−４５℃（乾燥氷／アセトニトリル）で添加した。新しく開けたアンプルから採取した無水トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．９６ｍＬ、１０．０ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を、次いで、−４０℃以下に温度を維持しながらシリンジを介して添加した。反応混合物を−４５℃で１時間撹拌させ、この時点で、ＬＣ／ＭＳによる分析により、保持時間２．２３分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１２０３［Ｍ＋Ｎａ］+.、１１８１［Ｍ＋Ｈ］+.において生成物への変換が示された。冷反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）でただちに希釈し、水（１×２００ｍＬ）、５％クエン酸溶液（２×２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過および真空蒸発させて、粗生成物を得た。Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）による精製により（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ、１００ｍＬ／分）、ビス−エノールトリフラート３（７８％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出）を黄色発泡物として得た（５．０２ｇ、収率７２％）。
（ｂ）（（ペンタン−１，５−ジイルビス（オキシ））ビス（５−メトキシ−２−ニトロ−４，１−フェニレン））ビス（（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メタノン）（２５）
Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１９６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ビス−エノールトリフラート２４（５．０２ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（１．６８ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（１．４４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）、トルエン（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の撹拌混合物に添加した。反応混合物を３０℃で加熱し、アルゴン雰囲気下で３時間撹拌し、この時間の後、ＬＣ／ＭＳにより、保持時間２．２３分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１１２０［Ｍ＋Ｎａ］+.、１０９８［Ｍ＋Ｈ］+.において所望の生成物への完全な変換が観察された。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１００ｍＬ）の間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ2Ｏ（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過および真空蒸発させて、粗生成物を得た。Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）による精製により（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ、１００ｍＬ／分）、ビス−Ｃ２−アリール化合物２５（６３％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶出）を黄色がかった発泡物として得た（３．１１ｇ、収率６７％）。
（ｃ）（（ペンタン−１，５−ジイルビス（オキシ））ビス（２−アミノ−５−メトキシ−４，１−フェニレン））ビス（（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メタノン）（２６）
非活性化亜鉛（４．１３ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）を、ビス−ニトロ化合物２５（１．７３ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解させた激しく撹拌された溶液に室温で添加した。反応混合物を、水（１ｍＬ）で処理し、次いで５％ｖ／ｖ ＨＣＯ2ＨのＭｅＯＨ溶液（１９ｍＬ）で滴下処理した。緑色からメタリックグレーへの色の変化、および４０℃への発熱が観察された。反応混合物を室温まで冷却させ、この時点で、ＬＣ／ＭＳによる分析により、保持時間２．１９分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１０６０［Ｍ＋Ｎａ］+.、１０３８［Ｍ＋Ｈ］+.において所望の生成物への完全な変換が示された。混合物を、セライト（登録商標）を通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３×５０ｍＬ）［泡立ちに注意］、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過および真空蒸発させて、粗ビス−アニリン２６を暗橙色発泡物として得た（１．５６ｇ、収率９５％）。満足できる純度であったため、物質をさらに精製することなく次のステップに供した。
（ｄ）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（５−（（５−（５−アミノ−４−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）ペンチル）オキシ）−２−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−４−メトキシフェニル）カルバマート（２７）
ＦｍｏｃＣｌ（１．２２ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を、ビス−アニリン２６（６．５０ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（１．６６ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（３２ｍＬ）に懸濁させた撹拌懸濁液に添加した。混合物を室温で３時間撹拌させ、ここで、ＬＣ／ＭＳによる分析により、保持時間２．１９分、Ｉ％＝２４における未反応出発物質、および保持時間２．４７分、Ｉ％＝２４、ＥＳ＋ｍ／ｚ１５０４［Ｍ＋Ｎａ］+.、１４８２［Ｍ＋Ｈ］+.におけるビス−Ｆｍｏｃ物質と併せて、保持時間２．３３分、Ｉ％＝５１、ＥＳ＋ｍ／ｚ１２８２［Ｍ＋Ｎａ］+.、１２６０［Ｍ＋Ｈ］+.において所望のモノＦｍｏｃ生成物２７が示された。混合物をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）の間で分配し、層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ2Ｏ（３０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過および真空蒸発させて、粗生成物を得た。Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）による精製により（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ、１００ｍＬ／分）、橙色発泡物として純粋なモノＦｍｏｃ生成物２７（３．３１ｇ、ＦｍｏｃＣｌを基準にして収率５６％、５３％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出）、未反応ビス−アニリン２６（２．０９ｇ、４０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出）、およびビス−Ｆｍｏｃ（１．３９ｇ、６８％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出）を得た。
（ｅ）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（５−（（５−（５−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）ペンチル）オキシ）−２−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−４−メトキシフェニル）カルバマート（２８）
トリホスゲン（２８１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、モノＦｍｏｃ生成物２７（３．３１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８０５μＬ、５８４ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（３５ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に室温で添加した。アルゴン下で１０分間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳによる分析により、イソシアナートへの完全な変換が示された（ＭｅＯＨでサンプリングしてメチルカルバマートを得た、保持時間２．３５分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１３４０［Ｍ＋Ｎａ］+.、１３１８［Ｍ＋Ｈ］+.）。混合物を追加のＴＥＡ（５４９μＬ、３９８ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、リンカーＩ１６（９９２ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下で２０時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳにより、保持時間２．１９分、Ｉ％＝２８、ＥＳ＋ｍ／ｚ１４６３［Ｍ＋Ｎａ］+.、１４４１［Ｍ＋Ｈ］+.におけるＦｍｏｃ開裂物質２９と併せて、保持時間２．３３分、Ｉ％＝４０、ＥＳ＋ｍ／ｚ１６８５［Ｍ＋Ｎａ］+.において所望のカルバマート２８への変換が示された。混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２×３０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過および真空蒸発させて、粗生成物を得た。Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）による精製により（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ、１００ｍＬ／分）、Ｆｍｏｃ開裂生成物２９（１．３１ｇ、２０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出）と併せて、純粋なカルバマート２８を黄色発泡物として得た（１．６４ｇ、収率３８％、４０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出）。
（ｆ）４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル（５−（（５−（５−アミノ−４−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）ペンチル）オキシ）−２−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−４−メトキシフェニル）カルバマート（２９）
ジメチルアミン（９．９ｍＬの２．０Ｍ ＴＨＦ溶液、１９．７ｍｍｏｌ）を、Ｆｍｏｃ保護化合物２８（１．６４ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に室温で添加した。室温で１．５時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳによる分析により、保持時間０．９７分における生成物ＤＭＡ付加物によるＦｍｏｃ開裂と併せて、保持時間２．１９分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１４６３［Ｍ＋Ｎａ］+.、１４４１［Ｍ＋Ｈ］+.において所望の生成物との反応の完了が示された。混合物を真空蒸発させて粗生成物を得、これをＩｓｏｌｅｒａ（商標）によって続いて精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ、１００ｍＬ／分）、純粋なアニリン２９（２０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出）を橙色発泡物として得た（１．３６ｇ、収率９６％）。
（ｇ）アリル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−（（（（５−（（５−（５−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）ペンチル）オキシ）−２−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−４−メトキシフェニル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−３，４，５−トリス（（（アリルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラート（３０）
トリホスゲン（１９８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、アニリン２９（２．６７ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびピリジン（３２９μＬ、３２２ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に室温で添加した。アルゴン下で１０分間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳによる分析により、イソシアナートへの完全な変換が示された（ＭｅＯＨでサンプリングしてメチルカルバマートを得た、保持時間２．２２分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１５２１［Ｍ＋Ｎａ］+.、１４９９［Ｍ＋Ｈ］+.）。混合物を追加のピリジン（２２４μＬ、２２０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）およびラウリン酸ジブチルスズ（２１９μＬ、２３４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、リンカー５ａ（１．１８ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下で１６時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳにより、イソシアナートの消費およびリンカー５ａのシグナル強度の減少が示されたが、保持時間２．２３分における所望の生成物に関するＭ2+は示されなかった。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（２×３０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過および真空蒸発させて、粗生成物を得た。Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）による精製により（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ、１００ｍＬ／分）、純粋なカルバマート３０（３９％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出）を黄色発泡物として得た（２．４０ｇ、収率６２％）。
（ｈ）アリル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−（（（（５−（（５−（５−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）ペンチル）オキシ）−２−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−４−メトキシフェニル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−３，４，５−トリス（（（アリルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラート（３１）
氷酢酸（２１ｍＬ）を、ＴＢＳ保護化合物３０（２．４０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）およびＨ2Ｏ（７ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌させ、この時間の後、ＬＣ／ＭＳによる分析により、保持時間１．８８分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１８７６［Ｍ＋Ｈ］+.、１８９８［Ｍ＋Ｎａ］+.において観察された所望の生成物との反応の完了が示された。反応混合物をＮａＨＣＯ3の冷却（０〜５℃）飽和溶液（３５０ｍＬ）に滴加した。中性溶液を室温に昇温させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａＨＣＯ3（２×６０ｍＬ）、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過および真空蒸発させて、粗生成物を得た。Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）による精製により（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ、１００ｍＬ／分）、ビス−アルコール３１（９５．６％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ溶出）を黄色がかった発泡物として得た（２．０７ｇ、収率９７％）。
（ｉ）４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（アリルオキシ）カルボニル）−３，４，５−トリス（（（アリルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−ニトロベンジル（１１Ｓ，１１ａＳ）−８−（（５−（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１０−（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（３２）
Ｃｕ（ＮＣＣＨ3）4・ＣＦ3ＳＯ3(２ｍｇ、５．３μｍｍｏｌ）を、ビス−ＯＨ３１（１００ｍｇ、５３μｍｍｏｌ）およびＳｔａｈｌ好気的酸化ＴＥＭＰＯ溶液（２７μＬの０．２Ｍ ＣＨ3ＣＮ溶液、５．３μｍｍｏｌ）をＣＨ3ＣＮ（１ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に添加した。反応混合物を空気雰囲気（バルーン）下で３時間撹拌させ、この時点で、ＬＣ／ＭＳによる分析により、保持時間またはＥＳ＋の明らかな変化は示されなかった。追加のＣｕ（ＮＣＣＨ3）4・ＣＦ3ＳＯ3（２ｍｇ、５．３μｍｍｏｌ）およびＳｔａｈｌ好気的酸化ＴＥＭＰＯ溶液（２７μＬの０．２Ｍ ＣＨ3ＣＮ溶液、５．３μｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに１６時間撹拌させた。再びＬＣ／ＭＳによって分析すると、保持時間の変化は示されなかったが、ＥＳ+により、出発物質のｍ／ｚの非存在および所望の生成物の強い存在ｍ／ｚ１８９４［Ｍ＋Ｎａ］+.が示された。溶媒を真空蒸発によって除去し、得られた残渣をＩｓｏｌｅｒａ（商標）によって精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ、３６ｍＬ／分）、環化生成物３２（９６．２％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）を白色発泡物として得た（９１ｍｇ、収率９２％）。
（ｊ）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−（（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−８−（（５−（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１０−（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボニル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（３３）
Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１５．０ｍｇ、１２．８μｍｏｌ）を、ピロリジン（５９μＬ、５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＡｌｌｏｃ／アリル化合物３２（２４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で撹拌させ、室温で３０分間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳによる分析により、保持時間１．３１分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１４９６［Ｍ＋Ｈ］+.において観察された所望の生成物との反応の完了が示された。溶媒を真空蒸発によって除去し、得られた残渣をジエチルエーテルで摩砕し、超音波処理し、続いて、さらなる真空蒸発により、粗アミン３３を黄色固体として得、これを、さらに精製または分析することなく次のステップに供した。
（ｋ）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−（（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−８−（（５−（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１０−（（（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−３７−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−イソプロピル−２−メチル−４，７，３５−トリオキソ−１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−オクタオキサ−３，６，３４−トリアザヘプタトリアコンタンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボニル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（３４）
ＭＡＬ−ｄＰＥＧ（登録商標）８−ＴＦＰエステル（１１４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた溶液を、アミン３３（１９１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびピリジン（２６μＬ、２５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌試料に添加した。反応混合物をアルゴン下で２０時間撹拌させると、時間と共に色が暗くなり始めた。ＬＣ／ＭＳによる分析により、保持時間１．３１分における未反応アミンと併せて、保持時間１．５９分（Ｍ2+の所望のｍ／ｚは、反応モニタリングの際には検出されなかった）において所望の生成物の形成が示された。追加のＭＡＬ−ｄＰＥＧ（登録商標）８−ＴＦＰエステル（１１４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ピリジン（２６μＬ、２５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）を添加し、混合物をさらに６日間撹拌させた。この時点で、ＬＣ／ＭＳによる分析の際、満足できる量の所望の生成物が形成されており、溶媒を真空蒸発によって除去した。粗生成物をＩｓｏｌｅｒａ（商標）（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ、３６ｍＬ／分、８２％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）、続いて分取ＨＰＬＣによって精製して、マレイミド３４を僅かに黄色の固体として得た（４６ｍｇ、１３％）：ＬＣ／ＭＳ（１５分間実行）、保持時間６．７１分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１０３６［Ｍ2+.＋Ｈ］、１０５８［Ｍ2+＋Ｎａ］、１０４６［Ｍ＋Ｎａ］2+；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．０２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．２７−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．８８−６．７７（ｍ，６Ｈ），５．７０−５．６０（ｍ，２Ｈ），５．３９−５．３３（ｍ，２Ｈ），５．２４−５．０９（ｍ，４Ｈ），４．９６−４．８１（ｍ，２Ｈ），４．４２−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９３（ｍ，４Ｈ），３．８７−３．７９（ｍ，８Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．５９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５２−３．４６（ｍ，２８Ｈ），３．４０−３．２６（ｍ，７Ｈ，Ｈ2Ｏによって見えない）、３．１９−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．３１（ｍ，４Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
実施例４
Figure 2020503250
Figure 2020503250
 （ａ）４，４’−（（１，３−フェニレンビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド）（３６）
１，３−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（５．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を、フェノール３５（７．５ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（７０５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（５．８１ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で２時間撹拌し、この時点で、ＬＣ／ＭＳによる分析により、保持時間１．６７分、ＥＳ＋ｍ／ｚ５１９［Ｍ＋Ｎａ］+.、４９７［Ｍ＋Ｈ］+.において実質的な生成物形成が示された。反応混合物を室温まで冷却させ、ＤＭＦを真空蒸発によって除去した。得られた残渣を水（３００ｍＬ）で希釈し、橙色沈殿物３６を真空濾過によって収集し、次いでＨ2Ｏ、ジエチルエーテルで洗浄し、真空オーブンにおいて一定重量まで乾燥させた（９．１８ｇ、収率９７％）。
（ｂ）４，４’−（（１，３−フェニレンビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸）（３７）
亜塩素酸ナトリウム（８．４４ｇ、９２．７ｍｍｏｌ、８０％工業銘柄）およびリン酸二水素ナトリウム（一塩基性）（６．２ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）を水（１４０ｍＬ）に溶解させた溶液を、アルデヒド３６（９．１８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させた溶液に室温で添加した。過酸化水素（３０％ｗ／ｗ、５３ｍＬ、５１８ｍｍｏｌ）を激しく撹拌させた二相性混合物にただちに滴加した。橙色から淡黄色への色の変化および懸濁液の溶解と併せて、泡立ちおよび３０℃への発熱が観察された。反応混合物を氷浴において冷却し、濃塩酸によってｐＨ２に酸性化した。反応混合物を次いでＥｔＯＡｃ（４×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過および真空蒸発させて、粗酸３７を得た。固体をジエチルエーテルで摩砕し、真空オーブンにおいて一定重量まで乾燥させた（９．９０ｇ、収率＞１００％）。ＬＣ／ＭＳによる十分な純度（保持時間１．５６分、ＥＳ−ｍ／ｚ５２７［Ｍ＋Ｈ］+.）。
（ｃ）（（（１，３−フェニレンビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−メトキシ−２−ニトロ−４，１−フェニレン））ビス（（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メタノン）（３８）
ＤＭＦ（１２滴）を、ビス−ニトロ安息香酸３７（９．９０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（４．９ｍＬ、７．１ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１３０ｍＬ）に懸濁させた撹拌懸濁液に添加した。最初の泡立ちの後、反応懸濁液が溶液になり、混合物を室温で１６時間撹拌させた。溶媒の大部分を真空蒸発によって除去し、濃縮された溶液をジエチルエーテルで摩砕した。得られた黄色沈殿物（ＭｅＯＨ中でサンプリングしたＬＣ／ＭＳにより、保持時間１．６９分、ＥＳ＋ｍ／ｚ５７９［Ｍ＋Ｎａ］+.においてメチルエステルが得られた）を真空濾過によって収集し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、真空オーブンにおいて４０℃で１時間乾燥させた。固体の酸塩化物を、（Ｓ）−（＋）−２−ピロリジンメタノール（４．３５ｇ、４．２５ｍＬ、４３．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１３．０ｍＬ、９．４６ｇ、９３．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に懸濁させた撹拌懸濁液に一部ずつ−４０℃（乾燥氷／ＣＨ3ＣＮ）で添加した。１時間撹拌した後、保持時間１．４４分、ＥＳ＋ｍ／ｚ７１７［Ｍ＋Ｎａ］+.、６９５［Ｍ＋Ｈ］+.においてもっぱら所望の生成物のみであることによってＬＣ／ＭＳによって判断されるように反応が完了した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（３×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（３×４０ｍＬ）、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空蒸発させて、純粋な生成物３８を黄色固体として得た（１２．７ｇ、収率１００％）。
（ｄ）（（（１，３−フェニレンビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−メトキシ−２−ニトロ−４，１−フェニレン））ビス（（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）メタノン）（３９）
ＴＢＳＣｌ（８．２７ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）を、ビス−アルコール３８（１２．７ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（７．４７ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に添加した。室温で１．５時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳによる分析により、保持時間２．１１分、ＥＳ＋ｍ／ｚ９４６［Ｍ＋Ｎａ］+.、９２４［Ｍ＋Ｈ］+.において所望の生成物への完全な変換が示された。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×７５ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空蒸発させて、粗生成物３９を黄色発泡物として得た（１６．７ｇ、収率９９％）。物質は十分に純粋であり、さらに精製することなく次のステップに供した。
（ｅ）（（（１，３−フェニレンビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２−アミノ−５−メトキシ−４，１−フェニレン））ビス（（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）メタノン）（４０）
非活性化亜鉛（１８．５ｇ、２８２ｍｍｏｌ）を、ビス−ニトロ化合物３９（６．５０ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６５ｍＬ）に溶解させた激しく撹拌された溶液に室温で添加した。反応混合物を、水（６．５ｍＬ）で処理し、次いで、５％ｖ／ｖ ＨＣＯ2ＨのＥｔＯＨ溶液（１３０ｍＬ）で滴下処理した。緑色からメタリックグレーへの色の変化、および３７℃への発熱が観察された。反応混合物を室温まで冷却させ、この時点で、ＬＣ／ＭＳによる分析により、保持時間２．０４分、ＥＳ＋ｍ／ｚ８８５［Ｍ＋Ｎａ］+.、８６３［Ｍ＋Ｈ］+.において所望の生成物への完全な変換が示された。混合物を、セライト（登録商標）を通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３×１００ｍＬ）［泡立ちに注意］、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過および真空蒸発させて、粗ビス−アニリン４０を暗橙色発泡物として得た（５．４１ｇ、収率８９％）。満足できる純度であったため、物質をさらに精製することなく次のステップに供した。
（ｆ）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（５−（（３−（（５−アミノ−４−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）メチル）ベンジル）オキシ）−２−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メトキシフェニル）カルバマート（４１）
ＦｍｏｃＣｌ（１．４３ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を、ビス−アニリン４０（６．３４ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（１．９５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（３２ｍＬ）に懸濁させた撹拌懸濁液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌させ、ここで、ＬＣ／ＭＳによる分析により、保持時間２．０３分、Ｉ％＝１９における未反応出発物質、および保持時間２．３９分、Ｉ％＝４０、ＥＳ＋ｍ／ｚ１３３０［Ｍ＋Ｎａ］+.、１３０８［Ｍ＋Ｈ］+.におけるビス−Ｆｍｏｃ物質と併せて、保持時間２．２４分、Ｉ％＝４１、ＥＳ＋ｍ／ｚ１１０８［Ｍ＋Ｎａ］+.、１０８６［Ｍ＋Ｈ］+.において所望のモノＦｍｏｃ生成物４１が示された。混合物をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で分配し、層を分離し、有機層をＨ2Ｏ（３０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過および真空蒸発させて、粗生成物を得た。Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）による精製により（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ、１００ｍＬ／分）、橙色発泡物として純粋なモノＦｍｏｃ生成物４１（２．４０ｇ、ＦｍｏｃＣｌを基準にして４０％、３０％ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶出）、未反応ビス−アニリン４０（１．７２ｇ、１００％ＥｔＯＡｃで溶出）、およびビス−Ｆｍｏｃ（１．９５ｇ、６９％ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶出）を得た。
（ｇ）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（５−（（３−（（５−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）メチル）ベンジル）オキシ）−２−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メトキシフェニル）カルバマート（４２）
トリホスゲン（２３６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、モノＦｍｏｃ生成物４１（２．４０ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６７６μＬ、４９１ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に室温で添加した。アルゴン下で１０分間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳによる分析により、イソシアナートへの完全な変換が示された（ＭｅＯＨでサンプリングしてメチルカルバマートを得た、保持時間２．２７分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１１６６［Ｍ＋Ｎａ］+.、１１４４［Ｍ＋Ｈ］+.）。混合物を追加のＴＥＡ（４６１μＬ、３３５ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、リンカーＩ１６（８３５ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下で２．５時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳにより、保持時間２．２４分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１５１１［Ｍ＋Ｎａ］+.、１４８９［Ｍ＋Ｈ］+.においてカルバマート９への満足できる変換が示された。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（２×４０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過および真空蒸発させて、粗生成物を得た。Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）による精製により（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ、１００ｍＬ／分）、純粋なカルバマート４２（３８％ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶出）を黄色発泡物として得た（２．４０ｇ、収率７３％）。
（ｈ）４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル（５−（（３−（（５−アミノ−４−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）メチル）ベンジル）オキシ）−２−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メトキシフェニル）カルバマート（４３）
ジメチルアミン（１６．１ｍＬの２．０Ｍ ＴＨＦ溶液、３２．２ｍｍｏｌ）を、Ｆｍｏｃ保護化合物４２（２．４０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に室温で添加した。室温で１時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳによる分析により、保持時間１．７４分におけるＦｍｏｃ開裂副生成物および保持時間０．９５分におけるそのＤＭＡ付加物と併せて、保持時間２．０７分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１２８９［Ｍ＋Ｎａ］+.、１２６７［Ｍ＋Ｈ］+.において所望の生成物との反応の完了が示された。混合物を真空蒸発させて粗生成物を得、これをＩｓｏｌｅｒａ（商標）によって続いて精製して（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ、１００ｍＬ／分）、純粋なアニリン４３（１００％ＥｔＯＡｃで溶出）を白色発泡物として得た（１．７７ｇ、収率８７％）。
（ｉ）アリル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−（（（（５−（（３−（（５−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）メチル）ベンジル）オキシ）−２−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メトキシフェニル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−３，４，５−トリス（（（アリルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラート（４４）
トリホスゲン（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、アニリン４３（１．７７ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびピリジン（２４９μＬ、２４３ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に室温で添加した。アルゴン下で１０分間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳによる分析により、イソシアナートへの完全な変換が示された（ＭｅＯＨでサンプリングしてメチルカルバマートを得た、保持時間２．１１分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１３４７［Ｍ＋Ｎａ］+.、１３２５［Ｍ＋Ｈ］+.）。混合物を追加のピリジン（１７０μＬ、１６６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）およびラウリン酸ジブチルスズ（１６５μＬ、１７７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、リンカー５ａ（８９１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下で２４時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳにより、保持時間２．１６分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１９５２［Ｍ＋Ｎａ］+.、１９３０［Ｍ＋Ｈ］+.においてカルバマート４４への満足できる変換が示された。混合物を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（２×３５ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過および真空蒸発させて、粗生成物を得た。Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）による精製により（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ、１００ｍＬ／分）、純粋なカルバマート４４（３２％ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶出）を白色固体として得た（２．１６ｇ、収率８０％）。
（ｊ）アリル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−（（（（５−（（３−（（５−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）メチル）ベンジル）オキシ）−２−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メトキシフェニル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−３，４，５−トリス（（（アリルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラート（４５）
氷酢酸（１８ｍＬ）を、ＴＢＳ保護化合物４４（２．１６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）およびＨ2Ｏ（６ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌させ、この時間の後、ＬＣ／ＭＳによる分析により、保持時間１．７７分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１７０２［Ｍ＋Ｈ］+.、１７２４［Ｍ＋Ｎａ］+.において観察された所望の生成物との反応の完了が示された。反応混合物をＮａＨＣＯ3の冷却（０〜５℃）飽和溶液（３００ｍＬ）に滴加した。中性溶液を室温に昇温させ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過および真空蒸発させて、粗生成物を得た。Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）による精製により（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ、１００ｍＬ／分）、ビス−アルコール４５（９４．８％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）を白色発泡物として得た（１．８６ｇ、収率９８％）。
（ｋ）４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（アリルオキシ）カルボニル）−３，４，５−トリス（（（アリルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−ニトロベンジル（１１Ｓ，１１ａＳ）−８−（（３−（（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１０−（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イル）オキシ）メチル）ベンジル）オキシ）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（４６）
４５％ＩＢＸ（２６３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ビス−ＯＨ４５（３００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＳＯ（４ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に添加した。混合物をアルゴン雰囲気下で３０℃に加熱し、反応の進行をＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。２４時間撹拌した後、追加のＩＢＸ（２×２２ｍｇ、２×３６μｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２８時間撹拌させた。この時点でのＬＣ／ＭＳによる分析により、保持時間１．７２分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１６９８［Ｍ＋Ｈ］+.，１７２０［Ｍ＋Ｎａ］+.において分解生成物の形成が示された。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）に滴加し、ＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過および真空蒸発させて、粗生成物を得た。Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）による精製により（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、７５ｍＬ／分）、環化生成物４６（９６．５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）を白色発泡物として得た（２１９ｍｇ、収率７３％）。
（ｌ）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−（（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−８−（（３−（（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１０−（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イル）オキシ）メチル）ベンジル）オキシ）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボニル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（４７）
Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１３．０ｍｇ、１１．１μｍｏｌ）を、ピロリジン（５１μＬ、４３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＡｌｌｏｃ／アリル化合物４６（１８９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で３０分間撹拌させ、ここで、ＬＣ／ＭＳによる分析により、保持時間１．１３分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１３２２［Ｍ＋Ｈ］+.において観察された所望の生成物との反応の完了が示された。溶媒を真空蒸発によって除去し、得られた残渣をジエチルエーテルで摩砕し、続いて、さらに真空蒸発することにより、粗アミン４７を固体として得、これをさらに精製または分析することなく、次のステップに供した。
（ｍ）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−（（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−８−（（３−（（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１０−（（（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−３７−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−イソプロピル−２−メチル−４，７，３５−トリオキソ−１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−オクタオキサ−３，６，３４−トリアザヘプタトリアコンタンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イル）オキシ）メチル）ベンジル）オキシ）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボニル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（４８）
ＭＡＬ−ｄＰＥＧ（登録商標）８−ＴＦＰエステル（１２３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた溶液を、アミン４７（１４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびピリジン（２２μＬ、２２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌試料に添加した。反応混合物をアルゴン下で２０時間撹拌させると、時間と共に色が暗くなり始めた。ＬＣ／ＭＳによる分析により、保持時間１．１３分における微量の未反応アミンと併せて、保持時間１．３７分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１８９６［Ｍ＋Ｈ］+.、１９１８［Ｍ＋Ｎａ］+.において所望の生成物の形成が示された。生成物および溶媒の実質的な分解を真空蒸発によって除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、マレイミド４８を白色固体として得た（７５ｍｇ、３６％）：ＬＣ／ＭＳ（１５分間実行）、保持時間５．４８分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１８９６［Ｍ＋Ｈ］+.、１９１８［Ｍ＋Ｎａ］+.；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．９２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．２０−８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６２−７．３６（ｍ，８Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．６２−６．５１（ｍ，２Ｈ），５．５３−５．４１（ｍ，３Ｈ），５．３５−５．８５（ｍ，９Ｈ），４．４１−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．４５（ｍ，２８Ｈ），３．４２−３．２３（ｍ，９Ｈ），３．１８−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．８（ｍ，９Ｈ），１．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
実施例５
Figure 2020503250
Figure 2020503250
 （ａ）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（５−（３−（５−アミノ−４−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）プロポキシ）−２−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メトキシフェニル）カルバマート（５０）
ＦｍｏｃＣｌ（１．５８ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（３５ｍＬ）中のビス−アニリン４９（６．５０ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（２．１５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。混合物を室温で２．５時間撹拌させ、ここで、ＬＣ／ＭＳによる分析により、保持時間１．９６分、Ｉ％＝１９における未反応出発物質、および保持時間２．３４分、Ｉ％＝３２、ＥＳ＋ｍ／ｚ１２７０［Ｍ＋Ｎａ］+.、１２４６［Ｍ＋Ｈ］+.におけるビス−Ｆｍｏｃ物質と併せて、保持時間２．１９分、Ｉ％＝４９、ＥＳ＋ｍ／ｚ１０４６［Ｍ＋Ｎａ］+.、１０２４［Ｍ＋Ｈ］+.において所望のモノＦｍｏｃ生成物５０が示された。混合物をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ2Ｏ（３０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過および真空蒸発させて、粗生成物を得た。Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）による精製により（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ、１００ｍＬ／分）、橙色発泡物として純粋なモノＦｍｏｃ生成物５０（３．６１ｇ、ＦｍｏｃＣｌを基準にして収率５８％、６１％ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶出）、未反応ビス−アニリン２（２．０４ｇ、１００％ＥｔＯＡｃで溶出）、およびビス−Ｆｍｏｃ（１．７１ｇ、３０％ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶出）を得た。
（ｂ）４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル（５−（３−（５−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）プロポキシ）−２−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メトキシフェニル）カルバマート（５１）
トリホスゲン（３７７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、モノＦｍｏｃ生成物５０（３．６１ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．０８ｍＬ、７８４ｍｇ、７．７０ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に室温で添加した。アルゴン下で１０分間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳによる分析により、イソシアナートへの完全な変換が示された（ＭｅＯＨでサンプリングしてメチルカルバマートを得た、保持時間２．２３分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１１０４［Ｍ＋Ｎａ］+.、１０８２［Ｍ＋Ｈ］+.）。混合物を追加のＴＥＡ（７３７μＬ、５３５ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、リンカーＩ１６（１．３３ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下で２．５時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳにより、保持時間２．２１分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１４４９［Ｍ＋Ｎａ］+.、１４２７［Ｍ＋Ｈ］+.においてカルバマート５１への満足できる変換が示された。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２×３０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（３０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過および真空蒸発させて、粗生成物を得た。Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）による精製により（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ、１００ｍＬ／分）、純粋なカルバマート５１（４０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出）を黄色発泡物として得た（３．３４ｇ、収率６６％）。
（ｃ）４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル（５−（３−（５−アミノ−４−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）プロポキシ）−２−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メトキシフェニル）カルバマート（５２）
ジメチルアミン（２３．４ｍＬの２．０Ｍ ＴＨＦ溶液、４６．８ｍｍｏｌ）を、Ｆｍｏｃ保護化合物５１（３．３４ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に室温で添加した。アルゴン下、室温で１時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳによる分析により、保持時間１．７２分におけるＦｍｏｃ開裂副生成物および保持時間０．９３分におけるそのＤＭＡ付加物と併せて、保持時間２．０２分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１２２７［Ｍ＋Ｎａ］+.、１２０５［Ｍ＋Ｈ］+.において所望の生成物との反応の完了が示された。混合物を真空蒸発させて粗生成物を得、これをＩｓｏｌｅｒａ（商標）によって続いて精製して（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ、１００ｍＬ／分）、純粋なアニリン５２（１００％ＥｔＯＡｃで溶出）を橙色発泡物として得た（２．５１ｇ、収率８９％）。
（ｄ）アリル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−（（（（５−（３−（５−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）プロポキシ）−２−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メトキシフェニル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−３，４，５−トリス（（（アリルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラート（５３）
トリホスゲン（２２２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、アニリン５２（２．５１ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）およびピリジン（３７０μＬ、３６２ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に室温で添加した。アルゴン下で１０分間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳによる分析により、イソシアナートへの完全な変換が示された（ＭｅＯＨでサンプリングしてメチルカルバマートを得た、保持時間２．０６分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１２８５［Ｍ＋Ｎａ］+.、１２６３［Ｍ＋Ｈ］+.）。混合物を追加のピリジン（２５２μＬ、２４７ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびラウリン酸ジブチルスズ（２４７μＬ、２６３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、リンカー５ａ（１．３３ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下で２８時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳにより、カルバマート５３への満足できる変換が示された（保持時間２．１２分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１８９０［Ｍ＋Ｎａ］+.、１８６８［Ｍ＋Ｈ］+.）。混合物を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過および真空蒸発させて、粗生成物を得た。Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）による精製により（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ、１００ｍＬ／分）、純粋なカルバマート５３（３７％ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶出）を黄色発泡物として得た（３．１２ｇ、収率８０％）。
（ｅ）アリル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−（（（（５−（３−（５−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）プロポキシ）−２−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メトキシフェニル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−３，４，５−トリス（（（アリルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラート（５４）
氷酢酸（２４ｍＬ）を、ＴＢＳ保護化合物５３（３．１２ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）およびＨ2Ｏ（８ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌させ、この時間の後、ＬＣ／ＭＳによる分析により、保持時間１．７２分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１６４０［Ｍ＋Ｈ］+.、１６６２［Ｍ＋Ｎａ］+.において観察された所望の生成物との反応の完了が示された。反応混合物をＮａＨＣＯ3の冷却（０〜５℃）飽和溶液（４５０ｍＬ）に滴加した。中性溶液を室温に昇温させ、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過および真空蒸発させて、粗生成物を得た。Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）による精製により（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ、１００ｍＬ／分）、ビス−アルコール５４（９６．６％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）を白色発泡物として得た（２．０５ｇ、収率７５％）。
（ｆ）４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（アリルオキシ）カルボニル）−３，４，５−トリス（（（アリルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−ニトロベンジル（１１Ｓ，１１ａＳ）−８−（３−（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１０−（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（５５）
４５％ＩＢＸ（２７３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ビス−ＯＨ（５４）（３００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＳＯ（４ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に添加した。混合物をアルゴン雰囲気下で３０℃に加熱し、反応の進行をＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。２４時間撹拌した後、追加のＩＢＸ（２６ｍｇ、４２μｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２４時間撹拌した。この時点でのＬＣ／ＭＳによる分析により、保持時間１．６８分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１６５８［Ｍ＋Ｎａ］+.において、所望の生成物に相当する単一のピークが主に示された。反応混合物を冷却飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）に滴加し、ＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過および真空蒸発させて、粗生成物を得た。Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）による精製により（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、７５ｍＬ／分）、環化生成物５５（９７％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）を白色発泡物として得た（２５６ｍｇ、収率８７％）。
（ｇ）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−（（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−８−（３−（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１０−（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボニル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（５６）
Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１８．１ｍｇ、１５．７μｍｏｌ）を、ピロリジン（７２μＬ、６２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＡｌｌｏｃ／アリル化合物５５（２５６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で撹拌させ、ここで、沈殿物が形成し始めた。室温で３０分間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳによる分析により、保持時間１．０７分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１２６０［Ｍ＋Ｈ］+.において観察された所望の生成物との反応の完了が示された。溶媒を真空蒸発によって除去し、得られた残渣をジエチルエーテルで摩砕し、続いて、さらに真空蒸発することにより、粗アミン５６を固体として得、これをさらに精製または分析することなく、次のステップに供した。
（ｈ）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−（（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−８−（３−（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１０−（（（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−３７−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−イソプロピル−２−メチル−４，７，３５−トリオキソ−１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−オクタオキサ−３，６，３４−トリアザヘプタトリアコンタンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボニル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（５７）
ＭＡＬ−ｄＰＥＧ（登録商標）８−ＴＦＰエステル（１４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた溶液を、アミン５６（１９８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ピリジン（３２μＬ、３１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．２５ｍＬ）の撹拌試料に添加した。反応混合物をアルゴン下で２０時間撹拌させると、時間と共に色が暗くなり始めた。ＬＣ／ＭＳによる分析により、保持時間１．０７分における未反応アミンと併せて、保持時間１．３１分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１８３４［Ｍ＋Ｈ］+.、１８５７［Ｍ＋Ｎａ］+において所望の生成物の形成が示された。追加のＭＡＬ−ｄＰＥＧ（登録商標）８−ＴＦＰエステル（７０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ピリジン（１６μＬ、１６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を添加し、混合物をさらに２４時間撹拌させた。次いで溶媒の体積を真空蒸発によって５０％低減させ、この時点で、ＬＣ／ＭＳによる分析の際、満足できる量の所望の生成物が形成されており、溶媒を真空蒸発によって完全に除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、マレイミド５６を白色固体として得た（４８ｍｇ、１７％）：ＬＣ／ＭＳ（１５分間実行）、保持時間５．２２分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１８３４［Ｍ＋Ｈ］+.、１８５６［Ｍ＋Ｎａ］+.；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．９９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．２４−８．１７（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，２Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．５９−６．４７（ｍ，２Ｈ），５．５２−５．３７（ｍ，３Ｈ），５．３２−５．０２（ｍ，４Ｈ），４．９８−４．８４（ｍ，２Ｈ），４．４４−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１７−３．９６（ｍ，５Ｈ），３．９２−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．６０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５４−３．４５（ｍ，２９Ｈ），３．４０−３．２４（ｍ，８Ｈ），３．１９−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．７８（ｍ，９Ｈ），１．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
実施例６
Figure 2020503250
 （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−（（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−８−（３−（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１０−（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボニル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（５８）
６−マレイミドヘキサン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（５１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた溶液を、アミン９（１４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ピリジン（２２μＬ、２１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．２５ｍＬ）の撹拌試料に添加した。反応混合物をアルゴン下で２０時間撹拌させると、時間と共に色が暗くなり始めた。ＬＣ−ＭＳによる分析により、保持時間１．１２分における微量の未反応アミンと併せて、保持時間１．４２分、ＥＳ−ｍ／ｚ１４７４［Ｍ−Ｈ］-.において所望の生成物の形成が示された。溶媒を真空蒸発によって除去し、得られた残渣をＩｓｏｌｅｒａ（商標）によって精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ、３６ｍＬ／分、８０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）、９０ｍｇの富化物５８を得た。分取ＨＰＬＣによるさらなる精製により、マレイミド５８を白色固体として得た（２６ｍｇ、１６％）：ＬＣ−ＭＳ（１５分間実行）、保持時間５．８５分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１４７７［Ｍ＋Ｈ］+.、１４９９［Ｍ＋Ｎａ］+.；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２２−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，２Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），６．８４−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．５６（ｍ，２Ｈ），５．４５−５．３０（ｍ，３Ｈ），５．２９−５．０１（ｍ，９Ｈ），４．９８−４．８５（ｍ，２Ｈ），４．４２−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２４−３．９２（ｍ，９Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．３９−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．０６（ｍ，４Ｈ）２．０３−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｐ，４Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１８（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
実施例７
Figure 2020503250
 （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−（（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−８−（（５−（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１０−（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボニル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（５９）
６−マレイミドヘキサン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（４２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた溶液を、アミン２１（１１８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびピリジン（１８μＬ、１８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌試料に添加した。反応混合物をアルゴン下で２４時間撹拌させたところ、時間と共に色が暗くなり始めた。ＬＣ−ＭＳによる分析により、保持時間１．１５分における微量の未反応アミンと併せて、保持時間１．４５分、ＥＳ−ｍ／ｚ１５０２［Ｍ−Ｈ］-.において所望の生成物の形成が示された。溶媒を真空蒸発によって除去し、得られた残渣をＩｓｏｌｅｒａ（商標）によって精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ、３６ｍＬ／分、６６％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）、７６ｍｇの富化物５９を得た。分取ＨＰＬＣによるさらなる精製により、マレイミド５９を白色固体として得た（２７ｍｇ、２０％）：ＬＣ−ＭＳ（１５分間実行）、保持時間６．１３分、ＥＳ＋ｍ／ｚ１５０５［Ｍ＋Ｈ］+.、１５２７［Ｍ＋Ｎａ］+.；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．９５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６２−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２１−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７２−６．６５（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），５．６３−５．５０（ｍ，２Ｈ），５．４８−５．４０（ｍ，２Ｈ），５．３１−５．０８（ｍ，６Ｈ），４．９８−４．８２（ｍ，３Ｈ），４．４３−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ×２、６Ｈ），３．７２−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｓ，６Ｈ），１．６１−１．４１（ｍ，８Ｈ），１．２２−１．１４（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
実施例８−複合化
複合体トラスツズマブ−１０（ＣｏｎｊＡ）
ＤＬ−ジチオトレイトール（ＤＴＴ）をリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）（ＰＢＳ）に溶解させた５０ｍＭ溶液（８０モル当量／抗体、１６マイクロモル、３２０μＬ）を、抗体トラスツズマブ（３０ｍｇ、２００ナノモル）を、ＰＢＳを含有する還元緩衝液および１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）に溶解させた、最終抗体濃度が２．５ｍｇ／ｍＬの１２．０ｍＬ溶液に添加した。還元混合物を、オービタルシェーカーにおいて、穏やかに（５０ｒｐｍ）振とうしながら４〜５時間（または完全な還元がＵＨＰＬＣによって観察されるまで）、室温で反応させた。還元された抗体を、スピンフィルター遠心分離を介して、ＰＢＳおよび１ｍＭ ＥＤＴＡを含有する再酸化緩衝液中に緩衝液交換し、全ての過剰の還元剤を除去した。デヒドロアスコルビン酸（ＤＨＡＡ、２０モル当量／抗体、４マイクロモル、８０μＬ）をＤＭＳＯに溶解させた５０ｍＭ溶液を添加し、再酸化混合物を１．５ｍｇ／ｍＬの抗体濃度で穏やかに（５０ｒｐｍ）振とうしながら室温で１６時間反応させた（またはさらなるＤＨＡＡを添加して、鎖間システインジスルフィドを再形成するシステインチオールの完全な再酸化がＵＨＰＬＣによって観察されるまで反応をより長時間放置した）。再酸化混合物を次いで滅菌濾過し、ＰＢＳおよび１ｍＭ ＥＤＴＡを含有する複合化緩衝液において希釈して最終抗体濃度を１．０ｍｇ／ｍＬとした。化合物１０をＤＭＳＯ溶液（１０モル当量／抗体、１．５ｍＬ ＤＭＳＯ中１マイクロモル）として、１３．５ｍＬのこの再酸化された抗体溶液（１５ｍｇ、１００ナノモル）に添加して、１０％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯ濃度とした。溶液を室温で１．５時間混合し、次いで、複合化をＮ−アセチルシステイン（１５マイクロモル、１００ｍＭで１５０μＬ）の添加によりクエンチし、次いで、１５ｍＬのＡｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａｃｅｌｌ ５０ｋＤａ ＭＷＣＯスピンフィルターを使用してスピン濾過によって精製し、滅菌濾過し、分析した。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ３．６ｕ ＸＢ−Ｃ１８ １５０ｍｍ×２．１ｍｍカラムを用い、水およびアセトニトリルの勾配を付けて溶出させ、２８０ｎｍおよび３３０ｎｍ（化合物１０に特異的）で、ＣｏｎｊＡの還元試料をＵＨＰＬＣ分析すると、化合物１０の単一分子に結合している非複合化軽鎖ならびに非複合化重鎖および重鎖の混合物を示し、この結果は、抗体あたりの化合物１０の分子数が１．８９個という抗体あたり薬物比（ＤＡＲ）に相当する。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＴｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＳＷ ｍＡｂ ＨＴＰ ４μｍ ４．６×１５０ｍｍカラム（４μｍ ３．０×２０ｍｍガードカラムを有する）を用い、０．３ｍＬ／分の、２００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６．９５）、２５０ｍＭ塩化カリウムおよび１０％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する滅菌濾過ＳＥＣ緩衝液で溶出させ、２８０ｎｍでＣｏｎｊＡの試料をＵＨＰＬＣ分析すると、単量体の純度は９９％であることがわかる。ＵＨＰＬＣ ＳＥＣ分析により、８．５ｍＬ中１．４５ｍｇ／ｍＬの濃度の最終ＣｏｎｊＡを得、得られたＣｏｎｊＡの質量は１２．３ｍｇである（収率８２％）。
複合体トラスツズマブ−２２（ＣｏｎｊＢ）
ＤＬ−ジチオトレイトール（ＤＴＴ）をリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）（ＰＢＳ）に溶解させた５０ｍＭ溶液を（８０モル当量／抗体、４２．７マイクロモル、８５３μＬ）、抗体トラスツズマブ（８０ｍｇ、５３３ナノモル）を、ＰＢＳを含有する還元緩衝液および１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）に溶解させた、最終抗体濃度が４．０ｍｇ／ｍＬの２０．０ｍＬ溶液に添加した。還元混合物を、オービタルシェーカーにおいて、穏やかに（６０ｒｐｍ）振とうしながら４〜５時間（または完全な還元がＵＨＰＬＣによって観察されるまで）、室温で反応させた。還元された抗体を、スピンフィルター遠心分離を介して、ＰＢＳおよび１ｍＭ ＥＤＴＡを含有する再酸化緩衝液中に緩衝液交換し、全ての過剰の還元剤を除去した。デヒドロアスコルビン酸（ＤＨＡＡ、２０モル当量／抗体、１０．７マイクロモル、２１３μＬ）をＤＭＳＯに溶解させた５０ｍＭ溶液を添加し、再酸化混合物を１．５ｍｇ／ｍＬの抗体濃度で穏やかに（５０ｒｐｍ）振とうしながら室温で１６時間反応させた（またはさらなるＤＨＡＡを添加して、鎖間システインジスルフィドを再形成するシステインチオールの完全な再酸化がＵＨＰＬＣによって観察されるまで反応をより長時間放置した）。再酸化混合物を次いで滅菌濾過し、ＰＢＳおよび１ｍＭ ＥＤＴＡを含有する複合化緩衝液において希釈して最終抗体濃度を１．０ｍｇ／ｍＬとした。化合物２２をＤＭＳＯ溶液（１０モル当量／抗体、２．０ｍＬ ＤＭＳＯ中１．３３マイクロモル）として、１８．０ｍＬのこの再酸化された抗体溶液（２０ｍｇ、１３３ナノモル）に添加した、１０％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯ濃度とした。溶液を室温で１．５時間混合し、次いで、複合化をＮ−アセチルシステイン（２０マイクロモル、１００ｍＭで２００μＬ）の添加によりクエンチし、次いで、１５ｍＬのＡｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａｃｅｌｌ ５０ｋＤａ ＭＷＣＯスピンフィルターを使用してスピン濾過によって精製し、滅菌濾過し、分析した。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ３．６ｕ ＸＢ−Ｃ１８ １５０ｍｍ×２．１ｍｍカラムを用い、水およびアセトニトリルの勾配を付けて溶出させ、２８０ｎｍおよび３３０ｎｍ（化合物２２に特異的）で、ＣｏｎｊＢの還元試料をＵＨＰＬＣ分析すると、化合物２２の単一分子に結合している非複合化軽鎖ならびに非複合化重鎖および重鎖の混合物を示し、この結果は、抗体あたりの化合物２２の分子数が１．７１個という抗体あたり薬物比（ＤＡＲ）に相当する。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＴｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＳＷ ｍＡｂ ＨＴＰ ４μｍ ４．６×１５０ｍｍカラム（４μｍ ３．０×２０ｍｍガードカラムを有する）を用い、０．３ｍＬ／分の、２００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６．９５）、２５０ｍＭ塩化カリウムおよび１０％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する滅菌濾過ＳＥＣ緩衝液で溶出させ、２８０ｎｍでＣｏｎｊＢの試料をＵＨＰＬＣ分析すると、単量体の純度は９９％であることがわかる。ＵＨＰＬＣ ＳＥＣ分析により、１０．３ｍＬ中１．３９ｍｇ／ｍＬの濃度の最終ＣｏｎｊＢを得、得られたＣｏｎｊＢの質量は１４．３ｍｇである（収率７２％）。
複合体トラスツズマブ−３４（ＣｏｎｊＣ）
ＤＬ−ジチオトレイトール（ＤＴＴ）をリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）（ＰＢＳ）に溶解させた５０ｍＭ溶液を（８０モル当量／抗体、４２．７マイクロモル、８５３μＬ）、抗体トラスツズマブ（８０ｍｇ、５３３ナノモル）を、ＰＢＳを含有する還元緩衝液および１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）に溶解させた、最終抗体濃度が４．０ｍｇ／ｍＬの２０．０ｍＬ溶液に添加した。還元混合物を、オービタルシェーカーにおいて、穏やかに（６０ｒｐｍ）振とうしながら４〜５時間（または完全な還元がＵＨＰＬＣによって観察されるまで）、室温で反応させた。還元された抗体を、スピンフィルター遠心分離を介して、ＰＢＳおよび１ｍＭ ＥＤＴＡを含有する再酸化緩衝液中に緩衝液交換し、全ての過剰の還元剤を除去した。デヒドロアスコルビン酸（ＤＨＡＡ、２０モル当量／抗体、１０．７マイクロモル、２１３μＬ）をＤＭＳＯに溶解させた５０ｍＭ溶液を添加し、再酸化混合物を１．５ｍｇ／ｍＬの抗体濃度で穏やかに（５０ｒｐｍ）振とうしながら室温で１６時間反応させた（またはさらなるＤＨＡＡを添加して、鎖間システインジスルフィドを再形成するシステインチオールの完全な再酸化がＵＨＰＬＣによって観察されるまで反応をより長時間放置した）。再酸化混合物を次いで滅菌濾過し、ＰＢＳおよび１ｍＭ ＥＤＴＡを含有する複合化緩衝液において希釈して最終抗体濃度を１．０ｍｇ／ｍＬとした。化合物３４をＤＭＳＯ溶液（１０モル当量／抗体、２．０ｍＬ ＤＭＳＯ中１．３３マイクロモル）として、１８．０ｍＬのこの再酸化された抗体溶液（２０ｍｇ、１３３ナノモル）に添加して、１０％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯ濃度とした。溶液を室温で１．５時間混合し、次いで、複合化をＮ−アセチルシステイン（２０マイクロモル、１００ｍＭで２００μＬ）の添加によりクエンチし、次いで、１５ｍＬのＡｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａｃｅｌｌ ５０ｋＤａ ＭＷＣＯスピンフィルターを使用してスピン濾過によって精製し、そして、２．５ｍＬ／分のＰＢＳで溶出しながら、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ２００ＰＧを充填したＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＨｉＬｏａｄ（商標）２６／６００カラムを使用してＡＫＴＡ（商標）Ｓｔａｒｔ ＦＰＬＣにおいてさらに精製した。ＣｏｎｊＣ単量体ピークに相当する画分をプールし、１５ｍＬのＡｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａｃｅｌｌ ５０ｋＤａ ＭＷＣＯスピンフィルターを使用して濃縮し、滅菌濾過し、分析した。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ３．６ｕ ＸＢ−Ｃ１８ １５０ｍｍ×２．１ｍｍカラムを用い、水およびアセトニトリルの勾配を付けて溶出させ、２８０ｎｍおよび３３０ｎｍ（化合物３４に特異的）で、ＣｏｎｊＣの還元試料をＵＨＰＬＣ分析すると、化合物３４の単一分子に結合している非複合化軽鎖ならびに非複合化重鎖および重鎖の混合物を示し、この結果は、抗体あたりの化合物３４の分子数が１．６６という抗体あたり薬物比（ＤＡＲ）に相当する。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＴｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＳＷ ｍＡｂ ＨＴＰ ４μｍ ４．６×１５０ｍｍカラム（４μｍ ３．０×２０ｍｍガードカラムを有する）を用い、０．３ｍＬ／分の、２００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６．９５）、２５０ｍＭ塩化カリウムおよび１０％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する滅菌濾過ＳＥＣ緩衝液で溶出させ、２８０ｎｍでＣｏｎｊＣの試料をＵＨＰＬＣ分析すると、単量体の純度は９９％であることがわかる。ＵＨＰＬＣ ＳＥＣ分析により、１０．４ｍＬ中１．３６ｍｇ／ｍＬの濃度の最終ＣｏｎｊＣを得、得られたＣｏｎｊＣの質量は１４．１ｍｇである（収率７１％）。
複合体トラスツズマブ−１０（ＣｏｎｊＤ）
ＤＬ−ジチオトレイトール（ＤＴＴ）をリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）（ＰＢＳ）に溶解させた５０ｍＭ溶液を（１５０モル当量／抗体、４０マイクロモル、８００μＬ）、抗体トラスツズマブ（４０ｍｇ、２６７ナノモル）を、ＰＢＳを含有する還元緩衝液および１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）に溶解させた、最終抗体濃度が２．５ｍｇ／ｍＬの１６．０ｍＬ溶液に添加した。還元混合物を、オービタルシェーカーにおいて、穏やかに（５０ｒｐｍ）振とうしながら４時間（または完全な還元がＵＨＰＬＣによって観察されるまで）、室温で反応させた。還元された抗体溶液を、スピンフィルター遠心分離を介して、ＰＢＳおよび１ｍＭ ＥＤＴＡを含有する複合化緩衝液中に緩衝液交換して（全ての過剰の還元剤を除去した）、最終抗体濃度を２．５ｍｇ／ｍＬとした。化合物１０をＤＭＳＯ溶液（２５モル当量／抗体、０．４ｍＬ ＤＭＳＯ中１．６７マイクロモル）として、３．６ｍＬのこの還元された抗体溶液（１０ｍｇ、６７ナノモル）に添加して、１０％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯ濃度とした。溶液を室温で１．５時間混合し、次いで、複合化をＮ−アセチルシステイン（８．３３マイクロモル、１００ｍＭで８３．３μＬ）の添加によりクエンチし、次いで、２．５ｍＬ／分のＰＢＳで溶出しながら、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ２００ＰＧを充填したＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＨｉＬｏａｄ（商標）２６／６００カラムを使用してＡＫＴＡ（商標）Ｓｔａｒｔ ＦＰＬＣにおいて精製した。ＣｏｎｊＤ単量体ピークに相当する画分をプールし、１５ｍＬのＡｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａｃｅｌｌ ５０ｋＤａ ＭＷＣＯスピンフィルターを使用して濃縮し、滅菌濾過し、分析した。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ３．６ｕ ＸＢ−Ｃ１８ １５０ｍｍ×２．１ｍｍカラムを用い、水およびアセトニトリルの勾配を付けて溶出させ、２８０ｎｍおよび３３０ｎｍ（化合物１０に特異的）で、ＣｏｎｊＤの還元試料をＵＨＰＬＣ分析すると、化合物１０の単一分子に結合している非複合化軽鎖、軽鎖の混合物、ならびに、化合物１０の最大３分子に結合している非複合化重鎖および重鎖を示し、この結果は、抗体あたりの化合物１０の分子数が７．４７個という抗体あたり薬物比（ＤＡＲ）に相当する。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＴｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＳＷ ｍＡｂ ＨＴＰ ４μｍ ４．６×１５０ｍｍカラム（４μｍ ３．０×２０ｍｍガードカラムを有する）を用い、０．３ｍＬ／分の、２００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６．９５）、２５０ｍＭ塩化カリウムおよび１０％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する滅菌濾過ＳＥＣ緩衝液で溶出させ、２８０ｎｍでＣｏｎｊＤの試料をＵＨＰＬＣ分析すると、単量体の純度は９９％であることがわかる。ＵＨＰＬＣ ＳＥＣ分析により、４．４ｍＬ中１．９０ｍｇ／ｍＬの濃度の最終ＣｏｎｊＤを得、得られたＣｏｎｊＡの質量は８．４ｍｇである（収率８４％）。
複合体トラスツズマブ−２２（ＣｏｎｊＥ）
ＤＬ−ジチオトレイトール（ＤＴＴ）をリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）（ＰＢＳ）に溶解させた５０ｍＭ溶液を（１５０モル当量／抗体、４０マイクロモル、８００ｍＬ）、抗体トラスツズマブ（４０ｍｇ、２６７ナノモル）を、ＰＢＳを含有する還元緩衝液および１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）に溶解させた、最終抗体濃度が２．５ｍｇ／ｍＬの１６．０ｍＬ溶液に添加した。還元混合物を、オービタルシェーカーにおいて、穏やかに（５０ｒｐｍ）振とうしながら、４時間（または完全な還元がＵＨＰＬＣによって観察されるまで）、室温で反応させた。還元された抗体溶液を、スピンフィルター遠心分離を介して、ＰＢＳおよび１ｍＭ ＥＤＴＡを含有する複合化緩衝液中に緩衝液交換し（全ての過剰の還元剤を除去した）、最終抗体濃度を２．５ｍｇ／ｍＬとした。化合物２２をＤＭＳＯ溶液（２５モル当量／抗体、０．４ｍＬ ＤＭＳＯ中１．６７マイクロモル）として、３．６ｍＬのこの還元された抗体溶液（１０ｍｇ、６７ナノモル）に添加して、１０％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯ濃度とした。溶液を室温で１．５時間混合し、次いで、複合化をＮ−アセチルシステイン（８．３３マイクロモル、１００ｍＭで８３．３ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで、２．５ｍＬ／分のＰＢＳで溶出しながら、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ２００ＰＧを充填したＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＨｉＬｏａｄ（商標）２６／６００カラムを使用してＡＫＴＡ（商標）Ｓｔａｒｔ ＦＰＬＣにおいて精製した。ＣｏｎｊＥ単量体ピークに相当する画分をプールし、１５ｍＬのＡｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａｃｅｌｌ ５０ｋＤａ ＭＷＣＯスピンフィルターを使用して濃縮し、滅菌濾過し、分析した。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ３．６ｕ ＸＢ−Ｃ１８ １５０ｍｍ×２．１ｍｍカラムを用い、水およびアセトニトリルの勾配を付けて溶出させ、２８０ｎｍおよび３３０ｎｍ（化合物２２に特異的）で、ＣｏｎｊＥの還元試料をＵＨＰＬＣ分析すると、化合物２２の単一分子に結合している非複合化軽鎖、軽鎖の混合物、ならびに、化合物２２の最大３分子に結合している非複合化重鎖および重鎖を示し、この結果は、抗体あたりの化合物２２の分子数が７．３９個という抗体あたり薬物比（ＤＡＲ）に相当する。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＴｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＳＷ ｍＡｂ ＨＴＰ ４μｍ ４．６×１５０ｍｍカラム（４μｍ ３．０×２０ｍｍガードカラムを有する）を用い、０．３ｍＬ／分の、２００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６．９５）、２５０ｍＭ塩化カリウムおよび１０％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する滅菌濾過ＳＥＣ緩衝液で溶出させ、２８０ｎｍでＣｏｎｊＥの試料をＵＨＰＬＣ分析すると、単量体の純度は９６％であることがわかる。ＵＨＰＬＣ ＳＥＣ分析により、４．６ｍＬ中１．９３ｍｇ／ｍＬの濃度の最終ＣｏｎｊＥを得、得られたＣｏｎｊＥの質量は８．９ｍｇである（収率８９％）。
複合体トラスツズマブ−３４（ＣｏｎｊＦ）
ＤＬ−ジチオトレイトール（ＤＴＴ）をリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）（ＰＢＳ）に溶解させた５０ｍＭ溶液を（１５０モル当量／抗体、１０マイクロモル、２００μＬ）、抗体（１０ｍｇ、６６．７ナノモル）を、ＰＢＳを含有する還元緩衝液および１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）に溶解させた、最終抗体濃度が２．５ｍｇ／ｍＬの４．０ｍＬ溶液に添加した。還元混合物を、オービタルシェーカーにおいて、穏やかに（５０ｒｐｍ）振とうしながら、４時間（または完全な還元がＵＨＰＬＣによって観察されるまで）、室温で反応させた。還元された抗体溶液を、スピンフィルター遠心分離を介して、ＰＢＳおよび１ｍＭ ＥＤＴＡを含有する複合化緩衝液中に緩衝液交換して（全ての過剰の還元剤を除去した）、最終抗体濃度を２．５ｍｇ／ｍＬとした。化合物３４をＤＭＳＯ溶液（２５モル当量／抗体、０．４ｍＬ ＤＭＳＯ中１．６７マイクロモル）として、３．６ｍＬのこの還元された抗体溶液（１０ｍｇ、６７ナノモル）に添加して、１０％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯ濃度とした。溶液を室温で０．７５時間混合し、次いで、複合化をＮ−アセチルシステイン（８．３３マイクロモル、１００ｍＭで８３．３μＬ）の添加によりクエンチし、次いで、２．５ｍＬ／分のＰＢＳで溶出しながら、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ２００ＰＧを充填したＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＨｉＬｏａｄ（商標）２６／６００カラムを使用してＡＫＴＡ（商標）Ｓｔａｒｔ ＦＰＬＣにおいて精製した。ＣｏｎｊＦピークに相当する画分をプールし、１５ｍＬのＡｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａｃｅｌｌ ５０ｋＤａ ＭＷＣＯスピンフィルターを使用して濃縮し、２．５ｍＬ／分のＰＢＳで溶出しながら、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ２００ＰＧを充填したＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＨｉＬｏａｄ（商標）２６／６００カラムを使用してＡＫＴＡ（商標）Ｓｔａｒｔ ＦＰＬＣにおいて再精製した。ＣｏｎｊＦピークに相当する画分をプールし、１５ｍＬＡＭｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａｃｅｌｌ ５０ｋＤａ ＭＷＣＯスピンフィルターを使用して濃縮し、滅菌濾過し、分析した。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ３．６ｕ ＸＢ−Ｃ１８ １５０ｍｍ×２．１ｍｍカラムを用い、水およびアセトニトリルの勾配を付けて溶出させ、２８０ｎｍおよび３３０ｎｍ（化合物３４に特異的）で、ＣｏｎｊＦの還元試料をＵＨＰＬＣ分析すると、化合物３４の単一分子に結合している非複合化軽鎖、軽鎖の混合物、ならびに化合物３４の最大３分子に結合している非複合化重鎖および重鎖を示し、この結果は、抗体あたりの化合物３４の分子数が７．４１個という抗体あたり薬物比（ＤＡＲ）に相当する。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＴｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＳＷ ｍＡｂ ＨＴＰ ４μｍ ４．６×１５０ｍｍカラム（４μｍ ３．０×２０ｍｍガードカラムを有する）を用い、０．３ｍＬ／分の、２００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６．９５）、２５０ｍＭ塩化カリウムおよび１０％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する滅菌濾過ＳＥＣ緩衝液で溶出させ、２８０ｎｍでＣｏｎｊＦの試料をＵＨＰＬＣ分析すると、単量体の純度は０％（１００％二量体−三量体）であることがわかる。ＵＨＰＬＣ ＳＥＣ分析により、４．４ｍＬ中１．０９ｍｇ／ｍＬの濃度の最終ＣｏｎｊＦを得、得られたＣｏｎｊＦの質量は４．８ｍｇである（収率４８％）。
複合体トラスツズマブ−５８（ＣｏｎｊＧ）
ジチオトレイトール（ＤＴＴ）をリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）（ＰＢＳ）に溶解させた５０ｍＭ溶液を（１２０モル当量／抗体、３２マイクロモル、５０ｍＭで０．６４ｍＬ）、抗体（４０ｍｇ、０．２６７マイクロモル）を、ＰＢＳを含有する還元緩衝液および１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）に溶解させた、最終抗体濃度が２．０ｍｇ／ｍＬの３．７ｍＬ溶液に添加した。還元混合物を、オービタルシェーカーにおいて、穏やかに（６０ｒｐｍ）振とうしながら、４時間（または完全な還元がＵＨＰＬＣによって観察されるまで）、＋２５℃で加熱した。室温に冷却後、還元された抗体を、５０ＫＤａ ＭＷＣＯビバスピンを用いたスピンフィルターを介して、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）および１ｍＭ ＥＤＴＡを含有する再酸化緩衝液中に緩衝液交換し、全ての過剰の還元剤を除去した。デヒドロアスコルビン酸（ＤＨＡＡ、２０モル当量／抗体、５．３マイクロモル、５０ｍＭで０．１ｍＬ）をＤＭＳＯに溶解させた５０ｍＭ溶液を添加し、再酸化混合物を約２．０ｍｇ／ｍＬの抗体濃度で穏やかに（６０ｒｐｍ）振とうしながら室温で１６時間反応させた（または鎖間システインジスルフィドを再形成するシステインチオールの完全な再酸化がＵＨＰＬＣによって観察されるまで）。再酸化混合物を４０００ｒｐｍで３分間遠心分離し、次いで、０．２２μｍメンブレンフィルターを使用して滅菌濾過した。化合物５８をＤＭＳＯ溶液（１１モル当量／抗体、０．９ｍＬ ＤＭＳＯ中１．４６マイクロモル）として、９．１ｍＬのこの再酸化された抗体溶液（２０ｍｇ、０．１３マイクロモル）に添加して、１０％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯ濃度とした。溶液を＋２５℃で３時間振とうし、次いで、複合化をＮ−アセチルシステイン（７．３マイクロモル、１００ｍＭで０．０７ｍＬ）によってクエンチした。
過剰な遊離薬物を、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を含有する緩衝液中、５０ｋＤａ ＭＷＣＯビバスピンを使用したスピンフィルターを介して除去した。遊離薬物の除去の程度を、無溶媒の複合体を使用してＵＨＰＬＣ−ＲＰによってモニタリングした。遊離薬物の完全な除去後、ＣｏｎｊＧを滅菌雰囲気下で０．２２μｍ Ｍｕｓｔａｎｇフィルターを使用して濾過し、＋４℃で保存した。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ３．６ｕ ＸＢ−Ｃ１８ １５０×２．１ｍｍカラムを用い、水およびアセトニトリルの勾配を付けて溶出させ、２１４ｎｍおよび３３０ｎｍ（化合物５８に特異的）で、複合体の還元試料をＵＨＰＬＣ分析すると、化合物５８の単一分子に結合している非複合化軽鎖ならびに非複合化重鎖および重鎖の混合物を示し、この結果は、抗体あたりの化合物５８の分子数が１．８３個という抗体あたり薬物比（ＤＡＲ）に相当する。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＴｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＳＷ ｍＡｂ ＨＴＰ ４μｍ ４．６×１５０ｍｍカラム（４μｍ ３．０×２０ｍｍガードカラムを有する）を用い、０．３ｍＬ／分の、２００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６．９５）、２５０ｍＭ塩化カリウムおよび１０％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する滅菌濾過ＳＥＣ緩衝液で溶出させ、２８０ｎｍでＣｏｎｊＧの試料をＵＨＰＬＣ分析すると、単量体の純度は９９％超であることがわかる。ＵＨＰＬＣ ＳＥＣ分析により、８．９ｍＬ中１．３４ｍｇ／ｍＬの濃度の最終ＣｏｎｊＧを得、得られたＣｏｎｊＧの質量は１１．９ｍｇである（収率６０％）。
複合体トラスツズマブ−５９（ＣｏｎｊＨ）
抗体（３０ｍｇ）を、参照により本明細書に援用されるＵＳ２０１４−００３７９６１Ａ１に記載されている方法にしたがって、固体支持体上に負荷して還元し、再酸化し、複合化して化合物５９とし、精製し、樹脂から遊離させ、２５ｍＭヒスチジン、２００ｍＭスクロース、Ｔｗｅｅｎ−２０ ０．０２％（ｐＨ６．０）において製剤化した。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ３．６ｕ ＸＢ−Ｃ１８ １５０×２．１ｍｍカラムを用い、水およびアセトニトリルの勾配を付けて溶出させ、２１４ｎｍおよび３３０ｎｍ（化合物５９に特異的）で、複合体の還元試料をＵＨＰＬＣ分析すると、化合物５９の単一分子に結合している非複合化軽鎖ならびに非複合化重鎖および重鎖の混合物を示し、この結果は、抗体あたりの化合物５９の分子数が１．９個という抗体あたり薬物比（ＤＡＲ）に相当する。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＴｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＳＷ ｍＡｂ ＨＴＰ ４μｍ ４．６×１５０ｍｍカラム（４μｍ ３．０×２０ｍｍガードカラムを有する）を用い、０．３ｍＬ／分の、２００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６．９５）、２５０ｍＭ塩化カリウムおよび１０％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する滅菌濾過ＳＥＣ緩衝液で溶出させ、２８０ｎｍでＣｏｎｊＨの試料をＵＨＰＬＣ分析すると、単量体の純度は９７％超であることがわかる。ＵＨＰＬＣ ＳＥＣ分析により、７．５ｍＬ中１．４９ｍｇ／ｍＬの濃度の最終ＣｏｎｊＨを得、得られたＣｏｎｊＨの質量は１１．２ｍｇである（収率３７％）。
複合体トラスツズマブ−４８（ＣｏｎｊＩ）
ジチオトレイトール（ＤＴＴ）をリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）（ＰＢＳ）に溶解させた５０ｍＭ溶液を（８０モル当量／抗体、２１．４マイクロモル、５０ｍＭで０．４３ｍＬ）、抗体（４０ｍｇ、０．２６７マイクロモル）を、ＰＢＳを含有する還元緩衝液および１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）に溶解させた、最終抗体濃度が２．０ｍｇ／ｍＬの３．７ｍＬ溶液に添加した。還元混合物を、オービタルシェーカーにおいて、穏やかに（６０ｒｐｍ）振とうしながら、４時間（または完全な還元がＵＨＰＬＣによって観察されるまで）、＋２５℃で加熱した。室温に冷却後、還元された抗体を、５０ＫＤａ ＭＷＣＯビバスピンを用いたスピンフィルターを介して、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）および１ｍＭ ＥＤＴＡを含有する再酸化緩衝液中に緩衝液交換し、全ての過剰の還元剤を除去した。デヒドロアスコルビン酸（ＤＨＡＡ、２０モル当量／抗体、５．３マイクロモル、５０ｍＭで０．１ｍＬ）をＤＭＳＯに溶解させた５０ｍＭ溶液を添加し、再酸化混合物を約２．０ｍｇ／ｍＬの抗体濃度で穏やかに（６０ｒｐｍ）振とうしながら室温で１６時間反応させた（または鎖間システインジスルフィドを再形成するシステインチオールの完全な再酸化がＵＨＰＬＣによって観察されるまで）。再酸化混合物を４０００ｒｐｍで３分間遠心分離し、次いで、０．２２μｍメンブレンフィルターを使用して滅菌濾過した。化合物４８をＤＭＳＯ溶液（１１モル当量／抗体、１．７ｍＬ ＤＭＳＯ中１．４６マイクロモル）として、１６．８ｍＬのこの再酸化された抗体溶液（２０ｍｇ、０．１３マイクロモル）に添加して、１０％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯ濃度とした。溶液を＋２５℃で３時間振とうし、次いで、複合化をＮ−アセチルシステイン（７．３マイクロモル、１００ｍＭで０．０７ｍＬ）によってクエンチした。
過剰な遊離薬物を、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を含有する緩衝液中、５０ｋＤａ ＭＷＣＯビバスピンを使用したスピンフィルターを介して除去した。遊離薬物の除去の程度を、無溶媒の複合体を使用してＵＨＰＬＣ−ＲＰによってモニタリングした。遊離薬物の完全な除去後、ＡＤＣを滅菌雰囲気下で０．２２μｍ Ｍｕｓｔａｎｇフィルターを使用して濾過し、＋４℃で保存した。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ３．６ｕ ＸＢ−Ｃ１８ １５０×２．１ｍｍカラムを用い、水およびアセトニトリルの勾配を付けて溶出させ、２１４ｎｍおよび３３０ｎｍ（化合物４８に特異的）で、複合体の還元試料をＵＨＰＬＣ分析すると、化合物４８の単一分子に結合している非複合化軽鎖ならびに非複合化重鎖および重鎖の混合物を示し、この結果は、抗体あたりの化合物４８の分子数が１．８６個という抗体あたり薬物比（ＤＡＲ）に相当する。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＴｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＳＷ ｍＡｂ ＨＴＰ ４μｍ ４．６×１５０ｍｍカラム（４μｍ ３．０×２０ｍｍガードカラムを有する）を用い、０．３ｍＬ／分の、２００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６．９５）、２５０ｍＭ塩化カリウムおよび１０％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する滅菌濾過ＳＥＣ緩衝液で溶出させ、２８０ｎｍでＣｏｎｊＩの試料をＵＨＰＬＣ分析すると、単量体の純度は９９％超であることがわかる。ＵＨＰＬＣ ＳＥＣ分析により、７．３ｍＬ中１．７ｍｇ／ｍＬの濃度の最終ＣｏｎｊＩを得、得られたＣｏｎｊＩの質量は１２．４ｍｇである（収率６２％）。
複合体トラスツズマブ−５７（ＣｏｎｊＪ）
ジチオトレイトール（ＤＴＴ）をリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）（ＰＢＳ）に溶解させた５０ｍＭ溶液を（８０モル当量／抗体、２１．４マイクロモル、５０ｍＭで０．４３ｍＬ）、抗体（４０ｍｇ、０．２６７マイクロモル）を、ＰＢＳを含有する還元緩衝液および１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）に溶解させた、最終抗体濃度が２．０ｍｇ／ｍＬの３．７ｍＬ溶液に添加した。還元混合物を、オービタルシェーカーにおいて、穏やかに（６０ｒｐｍ）振とうしながら４時間（または完全な還元がＵＨＰＬＣによって観察されるまで）、＋２５℃で加熱した。室温に冷却後、還元された抗体を、５０ＫＤａ ＭＷＣＯビバスピンを用いたスピンフィルターを介して、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）および１ｍＭ ＥＤＴＡを含有する再酸化緩衝液中に緩衝液交換し、全ての過剰の還元剤を除去した。デヒドロアスコルビン酸（ＤＨＡＡ、２０モル当量／抗体、５．３マイクロモル、５０ｍＭで０．１ｍＬ）をＤＭＳＯに溶解させた５０ｍＭ溶液を添加し、再酸化混合物を約２．０ｍｇ／ｍＬの抗体濃度で穏やかに（６０ｒｐｍ）振とうしながら室温で１６時間反応させた（または鎖間システインジスルフィドを再形成するシステインチオールの完全な再酸化がＵＨＰＬＣによって観察されるまで）。再酸化混合物を４０００ｒｐｍで３分間遠心分離し、次いで、０．２２μｍメンブレンフィルターを使用して滅菌濾過した。化合物５７をＤＭＳＯ溶液（１１モル当量／抗体、１．７ｍＬ ＤＭＳＯ中１．４６マイクロモル）として、１６．８ｍＬのこの再酸化された抗体溶液（２０ｍｇ、０．１３マイクロモル）に添加して、１０％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯ濃度とした。溶液を＋２５℃で３時間振とうし、次いで、複合化をＮ−アセチルシステイン（７．３マイクロモル、１００ｍＭで０．０７ｍＬ）によってクエンチした。
過剰な遊離薬物を、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を含有する緩衝液中、５０ｋＤａ ＭＷＣＯビバスピンを使用したスピンフィルターを介して除去した。遊離薬物の除去の程度を、無溶媒の複合体を使用してＵＨＰＬＣ−ＲＰによってモニタリングした。遊離薬物の完全な除去後、ＡＤＣを滅菌雰囲気下で０．２２μｍ Ｍｕｓｔａｎｇフィルターを使用して濾過し、＋４℃で保存した。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ３．６ｕ ＸＢ−Ｃ１８ １５０×２．１ｍｍカラムを用い、水およびアセトニトリルの勾配を付けて溶出させ、２１４ｎｍおよび３３０ｎｍ（化合物５７に特異的）で、複合体の還元試料をＵＨＰＬＣ分析すると、化合物５７の単一分子に結合している非複合化軽鎖ならびに非複合化重鎖および重鎖の混合物を示し、この結果は、抗体あたりの化合物５７の分子数が１．８７個という抗体あたり薬物比（ＤＡＲ）に相当する。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＴｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＳＷ ｍＡｂ ＨＴＰ ４μｍ ４．６×１５０ｍｍカラム（４μｍ ３．０×２０ｍｍガードカラムを有する）を用い、０．３ｍＬ／分の、２００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６．９５）、２５０ｍＭ塩化カリウムおよび１０％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する滅菌濾過ＳＥＣ緩衝液で溶出させ、２８０ｎｍでＣｏｎｊＪの試料をＵＨＰＬＣ分析すると、単量体の純度は１００％超であることがわかる。ＵＨＰＬＣ ＳＥＣ分析により、１０．３ｍＬ中の０．８６ｍｇ／ｍＬの濃度の最終ＣｏｎｊＪを得、得られたＣｏｎｊＪの質量は８．９ｍｇである（収率４５％）。
実施例９
化合物１０のｉｎ ｖｉｔｒｏ試験
ＤＵ１４５（２０００／ウェル、７２時間アッセイ）およびＭＤＡ−ＭＢ−３６１（５０００／ウェル、１４４時間アッセイ）細胞を、１ウェルあたり８０μＬの体積で、組織培養処理した９６ウェルプレートに入れて培養し、一晩付着させた。弾頭の希釈物用に、まず、６０倍の濃度の、試験対象の各用量分を、ＤＭＳＯ中で被験物質を希釈することによって調製した。弾頭の６０倍希釈物を、次いで、細胞培養液単独または５倍のβ−グルクロニダーゼ酵素（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｇ０７９９−２５ＫＵ）を含有する細胞培養液のいずれかにおいて５倍の濃度にさらに希釈した。被験物質＋／−酵素を含有する２０μＬの細胞培養液を、三つ組のウェル中の細胞に添加し、最終用量曲線が、段階的な１：４の連続希釈系列において６．４ｎＭ〜６１ｐＭの範囲であった。培地に対して希釈したＤＭＳＯのみを対照として使用した。処理した細胞を３７℃／５％ＣＯ2で（それぞれ特定の細胞株の確立された成長速度論に応じて）７２〜１４４時間培養した。アッセイの最後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（ＣＴＧ）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して相対的な細胞毒性を求めた。１００μＬのＣＴＧ試薬を各ウェルに添加し、プレートを、穏やかに振とうしながら室温で１０分間インキュベートし、各試料の吸光度を、ＥｎＶｉｓｉｏｎ ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して５６０ｎＭで読み取った。細胞生存度（％）を以下の式によって計算した：
（処理した試料の平均発光／対照試料の平均発光）×１００。
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアによりロジスティック非線形回帰分析を使用してＩＣ50値を求めた。
Figure 2020503250
ＣｏｎｊＡのｉｎ ｖｉｔｒｏ試験
同様の方法を、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１（ＨＥＲ２ ｈｉｇｈ、５０００細胞／ウェル、１４４時間アッセイ）およびＭＣＦ−７細胞（ＨＥＲ２低、１５００細胞／ウェル、１４４時間アッセイ）を用いて上記のように使用した。細胞プレーティング密度およびアッセイの継続時間を、それぞれ特定の細胞株の確立された成長速度論を基準にして求めた。培地中の被験物質を希釈することによって、５倍の濃度の、各用量の試験対象ＡＤＣを調製した。２０μＬのＡＤＣを、三つ組のウェル中の細胞に添加し、最終用量曲線が、１：４の連続希釈系列において３μｇ／ｍＬ〜１１ｐｇ／ｍＬの範囲であった。処理した細胞を３７℃／５％ＣＯ2で１４４時間培養し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（ＣＴＧ）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して上記のように相対的な細胞毒性を求めた。
Figure 2020503250
β−グルクロニダーゼのｓｉＲＮＡノックダウンによる細胞におけるＣｏｎｊＢおよびＣｏｎｊＣの試験
ＨＥＲ２−過剰発現ＳＫＯＶ３細胞をリバーストランスフェクションに供してノックダウンＧＵＳＢ発現レベルとした。まず、ＲＮＡｉＭＡＸの４倍原液（最終濃度０．１２５ｕｌ／ウェル、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）およびｓｉＲＮＡオリゴの４倍原液（非標的／ネガティブｓｉＲＮＡ、ＧＡＰＤＨ ｓｉＲＮＡおよびＧＵＳＢ ｓｉＲＮＡ、最終濃度１００ｎｍ／ウェル、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）をＯｐｔｉＭＥＭ培地において調製した。ＲＮＡｉＭＡＸ／ＯｐｔｉＭＥＭのみの混合物が脂質対照として含まれた。４倍ＲＮＡｉＭＡＸ溶液および４倍ｓｉＲＮＡ溶液を１対１の比で混合することにより２倍にし、ＲＮＡｉＭＡＸ／ｓｉＲＮＡ混合物を放置して室温で２０分間インキュベートした。インキュベーション後、１ウェルあたり４０μｌのＲＮＡｉＭＡＸ／ｓｉＲＮＡ混合物および脂質対照を、組織培養処理した９６ウェルプレートに添加し、４０μｌの細胞溶液を脂質／ｓｉＲＮＡ混合物上に添加し、最終プレーティング密度が２０００細胞／ウェルであった。プレートを３７℃／５％ＣＯ2で７２時間培養し、この時点で、２０μｌの、５倍濃度の各用量のＣｏｎｊＢ／ＣｏｎｊＣを、二つ組のウェル中の細胞に添加し、最終用量曲線が、１：４の連続希釈系列において１０μｇ／ｍＬ〜０．１５ｎｇ／ｍＬの範囲であった。ＡＤＣ処理した細胞を３７℃／５％ＣＯ2でさらに７２時間培養し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（ＣＴＧ）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して上記のように相対的な細胞毒性を求めた。ｓｉＲＮＡノックダウンの効能を、ＲＮＡ発現レベル、およびβ−グルクロニダーゼ酵素活性の測定によって求めた。
結果を図１（ＣｏｎｊＢ）および図２（ＣｏｎｊＣ）に示す。そこでゃ以下の記号を使用する。
Figure 2020503250
Figure 2020503250
ＣｏｎｊＣの最大殺傷がかなり高いことも注目に値する。
実施例１０−ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験
Ｔ７５フラスコ中のサブ密集（８０−９０％の密集度）細胞培養からの培地を吸引し、フラスコをＰＢＳ（約２０ｍｌ）で濯ぎ、空にした。トリプシン−ＥＤＴＡ（５ｍｌ）を添加し、フラスコを、３７℃の、ガスが供給されたインキュベーターに最大約５分間戻し、次いで激しくたたいてプラスチックから細胞を取り除いて分離させた。細胞懸濁液を無菌の５０ｍｌのねじ口遠心管に移し、成長培地によって１５ｍｌの最終濃度まで希釈し、次いで遠心分離した（５分間で４００ｇ）。上清を吸引し、ペレットを１０ｍｌ培地に再懸濁した。単分散細胞懸濁液を生成するのに繰り返しのピペット操作が必要となる場合がある。トリパンブルー細胞染色細胞の細胞濃度および生存度を、ＬＵＮＡ−ＩＩ（商標）Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｅｒを使用して測定する。細胞を２×１０5／ｍｌに希釈し、９６ウェル平底プレートに分配し（５０μｌ／ウェル）、使用前に一晩インキュベートした。
抗体薬物複合体（ＡＤＣ）（２０μｇ／ｍｌ）の原液（１ｍｌ）を、フィルター滅菌ＡＤＣを細胞培養液中に希釈することによって作製した。ＡＤＣ原液の１０倍希釈液の８個のセットを、９００μｌの細胞培養液に１００μｌをシリアル転送することによって２４ウェルプレートにおいて作製した。
ＡＤＣ希釈液を、先に播種した５０μｌの細胞懸濁液を含有する、９６ウェルプレートの４つの複製ウェル内に分配した（５０μｌ／ウェル）。対照ウェルに５０μｌの細胞培養液を与えた。細胞およびＡＤＣを含有する９６ウェルプレートを、ＣＯ2ガスが供給されたインキュベーターにおいて３７℃で暴露時間インキュベートした。
インキュベーション期間の最後に、ＭＴＳアッセイで細胞生存度を測定した。ＭＴＳ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに分配し（１ウェルあたり２０μｌ）、ＣＯ2ガスが供給されたインキュベーターにおいて３７℃で４時間インキュベートした。ウェル吸光度を４９０ｎｍで測定した。生存細胞のパーセンテージを、４つの対照の未処理のウェルにおける平均吸光度（１００％）と比較して、４つのＡＤＣ処理したウェルにおける平均吸光度から計算した。ＩＣ50は、非線形曲線適合アルゴリズム（Ｓ字状、４ＰＬ Ｘは、ｌｏｇ（濃度）である）を使用したＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して、用量−反応データから決定した。
Figure 2020503250
Figure 2020503250
Figure 2020503250
実施例１１−異種移植片試験
ＮＣＩ−Ｎ８７異種移植マウス
雌性重症複合免疫不全マウス（Ｆｏｘ Ｃｈａｓｅ ＳＣＩＤ（登録商標）、ＣＢ１７／Ｉｃｒ−Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ／ＩｃｒＩｃｏＣｒｌ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）は、研究の１日目で、体重（ＢＷ）範囲が１６．５〜２１．１グラムで１０週齢であった。動物に自由飲水（逆浸透、１ｐｐｍ Ｃｌ）させ、１８．０％の粗タンパク質、５．０％の粗脂肪および５．０％の粗繊維からなるＮＩＨ ３１Ｍｏｄｉｆｉｅｄ ａｎｄ Ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ Ｌａｂ Ｄｉｅｔ（登録商標）を自由摂食させた。マウスを、静圧マイクロアイソレーターにおける照射Ｅｎｒｉｃｈｏ’ｃｏｂｓ（商標）Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｂｅｄｄｉｎｇにおいて、１２時間の明サイクルにて２０〜２２℃（６８〜７２°Ｆ）および４０〜６０％の湿度で飼育した。ＣＲ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｖｉｃｅｓは、具体的には、拘束、畜産、外科手術、試料および流体規制、ならびに獣医医療に関するＧｕｉｄｅ ｆｏｒ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓの勧告を遵守している。ＣＲ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｖｉｃｅｓの動物管理および使用プログラムは、実験動物の管理および使用に対する承認規格の遵守を保証する、Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（ＡＡＡＬＡＣ）によって公認されている。
腫瘍細胞培養
ヒトＮＣＩ−Ｎ８７胃癌リンパ腫細胞を、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン、１００単位／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬ硫酸ストレプトマイシンおよび２５μｇ／ｍＬゲンタマイシンを補充したＲＰＭＩ−１６４０培地において培養した。細胞を、５％ＣＯ2および９５％空気の雰囲気において３７℃で加湿インキュベーターにおいて組織培養フラスコ中で増殖させた。
Ｉｎ Ｖｉｖｏ移植および腫瘍成長
移植に使用したＮＣＩ−Ｎ８７細胞を対数期増殖の間に摘出し、５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を含有するリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に再懸濁した。腫瘍移植の日に、各試験マウスに、１×１０7細胞（０．１ｍＬ細胞懸濁液）を右側腹に皮下注射し、腫瘍成長を、１００〜１５０ｍｍ3の標的範囲に近づいた平均サイズとしてモニタリングした。研究の１日目に指定した１４日後に、マウスを、それぞれ、１０８〜１４４ｍｍ3の範囲の個々の腫瘍体積、および１１５ｍｍ3の群平均腫瘍体積を有する１０匹の動物からなる群に、計算した腫瘍サイズに従って分類した。
腫瘍を、キャリパを使用して２次元で測定し、体積を以下の式を使用して計算した。
腫瘍体積（ｍｍ3）＝（ｗ2×ｌ）／２
式中、腫瘍のｍｍでのｗ＝幅、およびｌ＝長さである。腫瘍重量を、１ｍｇが腫瘍体積の１ｍｍ3と同等であると仮定して、推定してよい。
処置
処置を、確立された皮下ＮＣＩ−Ｎ８７腫瘍（１０８〜１４４ｍｍ3）を有する１０匹のマウス（ｎ＝１０）において１日目に開始した。トラスツズマブ−１０（ＣｏｎｊＡ）を１日目（ｑｄ×１）に１回静脈投与した。ビヒクル処置群を効力分析の対照群とした。研究が７９日目に終了するまで腫瘍を１週間に２回測定した。各マウスを、腫瘍が最終体積の８００ｍｍ3に達したとき、または最終日のいずれか早く到達したときに安楽死させた。エンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）を各マウスについて計算した。
処置効果は、対照群に対する処置マウスについてのＴＴＥ中央値のパーセント増加として定義される腫瘍成長遅延（％ＴＧＤ）から決定し、群間の差異は、ｌｏｇｒａｎｋ生存分析を使用してＰ≦０．０５において統計的に有意と見なした。マウスを、完全縮小（ＣＲ）応答および部分縮小（ＰＲ）応答についてモニタリングした。
処置耐容性を、体重測定、および処置関連副作用の兆候の頻繁な観察によって査定した。処置耐容性を、体重測定、および処置関連副作用の兆候の頻繁な観察によって査定した。全てのレジメンは、許容できる耐容性であった。ビヒクル処置した対照のＴＴＥ中央値は、５０．７日であり、７９日研究で２８．３日間（５６％）の最大可能ＴＧＤを確立した。
最小有効用量は、被験物質の投与後２８日で静止状態の腫瘍を得るのに必要な最小投薬量として定義した。１日目からの腫瘍体積の平均および中央値のプロットならびに変化（％）の目視検査を基準にすると、１．０ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブ−１０（ＣｏｎｊＡ）が、最小有効用量と一致する応答に達した投薬量であると見られた。
０．３ｍｇ／ｋｇの群の動物のうち２匹が、７０８ｍｍ3のＭＴＶを有して、研究の最後に生存していた。１．０ｍｇ／ｋｇの群の動物の動物のうち８匹が、６５０ｍｍ3のＭＴＶを有して、研究の最後に生存していた。結果を図３に示す。
ＪＩＭＴ−１異種移植マウス
マウス
雌性重症複合免疫不全マウス（Ｆｏｘ Ｃｈａｓｅ ＳＣＩＤ（登録商標）、ＣＢ１７／Ｉｃｒ−Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ／ＩｃｒＩｃｏＣｒｌ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）は、研究の１日目で、体重（ＢＷ）範囲が１５．１〜２２．２で１０週齢であった。
腫瘍細胞培養
ＪＩＭＴ−１ヒト乳癌細胞を、１０％ウシ胎仔血清、１００単位／ｍＬペニシリンＧナトリウム、１００μｇ／ｍＬ硫酸ストレプトマイシン、２５μｇ／ｍＬゲンタマイシン、および２ｍＭグルタミンを含有するＤＭＥＭにおいて増殖させた。細胞培養を、５％ＣＯ2および９５％空気の雰囲気において３７℃で加湿インキュベーターにおいて組織培養フラスコ中で維持した。
Ｉｎ Ｖｉｖｏ移植および腫瘍成長
移植に使用したＪＩＭＴ−１細胞を対数期増殖の間に摘出し、５×１０7細胞／ｍＬの濃度で５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）：５０％リン酸緩衝食塩水に再懸濁した。腫瘍移植の日に、各試験マウスに、１×１０7細胞（０．２ｍＬ細胞懸濁液）を右側腹に皮下注射し、腫瘍成長を、１００〜１５０ｍｍ3の標的範囲に近づいた平均サイズとしてモニタリングした。腫瘍を、キャリパを使用して２次元で測定し、体積を以下の式を使用して計算した。
腫瘍体積（ｍｍ3）＝（ｗ2×ｌ）／２
式中、腫瘍のｍｍでのｗ＝幅、およびｌ＝長さである。腫瘍重量を、１ｍｇが腫瘍体積の１ｍｍ3と同等であると仮定して、推定してよい。
処置
処置を、体積範囲（８８〜１９６ｍｍ3）、および１２０〜１２２ｍｍ3の群平均腫瘍体積を有する、確立された皮下ＪＩＭＴ−１腫瘍を有する１０匹のマウス（ｎ＝１０）において１日目に開始した。トラスツズマブ−１０（ＣｏｎｊＡ）を１日目（ｑｄ×１）に１回静脈投与した。ビヒクル処置群を効力分析の対照群とした。研究が５９日目に終了するまで腫瘍を１週間に２回測定した。各マウスを、腫瘍が最終体積の１０００ｍｍ3に達したとき、または最終日のいずれか早く到達したときに安楽死させた。エンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）を各マウスについて計算した。
処置効果は、対照群に対する処置マウスについてのＴＴＥ中央値のパーセント増加として定義される腫瘍成長遅延（％ＴＧＤ）から決定し、群間の差異は、ｌｏｇｒａｎｋ生存分析を使用してＰ≦０．０５において統計的に有意と見なした。マウスを、完全縮小（ＣＲ）応答および部分縮小（ＰＲ）応答についてモニタリングした。
処置耐容性を、体重測定、および処置関連副作用の兆候の頻繁な観察によって査定した。全てのレジメンは、許容できる耐容性であった。ビヒクル処置した対照のＴＴＥ中央値は、４８．４日であり、５９研究で１０．６日間（２２％）の最大可能ＴＧＤを確立した。試験した全てのＡＤＣレジメンは、ビヒクル処置した対照（Ｐ＜０．０１）と比較して有意な生存有益性を生じた。
最小有効用量は、被験物質の投与後２８日で静止状態の腫瘍を得るのに必要な最小投薬量として定義した。１日目からの腫瘍体積の平均および中央値のプロットならびに変化（％）の目視検査を基準にすると、１．０ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブ−１０（ＣｏｎｊＡ）が、最小有効用量と一致する応答に達した投薬量であると見られた。
０．３ｍｇ／ｋｇの群の腫瘍体積の中央値が３４日目を終えてゆっくりと増加し、次いでその後に向上するという用量依存性の効果が観察された一方で、１．０ｍｇ／ｋｇの群が、３８日目を終えて変化がなく、その後に進行する腫瘍体積の中央値を示した。０．３ｍｇ／ｋｇの群についてのＴＴＥの中央値は、対照に対して８．５日（１８％）の有意なＴＧＤ（Ｐ＜０．０５）に相当する５６．９日であった。０．３ｍｇ／ｋｇの群では、目的とする縮小反応が無かった。０．３ｍｇ／ｋｇの群の動物のうち５匹が、４８６ｍｍ3のＭＴＶを有して、研究の最後に生存していた。
１．０ｍｇ／ｋｇの群についてのＴＴＥの中央値は、対照に対して１０．６日（２２％）の有意なＴＧＤ（Ｐ＜０．００１）に相当する最大の５９．０日であった。１．０ｍｇ／ｋｇの群では、目的とする縮小反応が無かった。１．０ｍｇ／ｋｇの群の動物のうち９匹が、４４６ｍｍ３のＭＴＶを有して、「試験の最後」に生存していた。０．３および１．０ｍｇ／ｋｇの群は、互いに有意に異なっていた（Ｐ＜０．０５）。
結果を図４に示す。
実施例１２−毒性試験／治療指数
ラット試験：
単回投与毒性試験を使用して、トラスツズマブ−１０（ＣｏｎｊＡ）の最大耐量（ＭＴＤ）および安全性プロファイルを決定した。雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（ＥＮＶＩＧＯ）に、ビヒクル対照（２５ｍＭヒスチジン、２００ｍＭスクロース、ｐＨ６．０）または試験物質（ＣｏｎｊＡ）を、尾静脈を介してゆっくりとしたボーラス静脈内注射によって投与した。試験の際に評価したパラメータは、死亡率、身体検査、症状観察、体重、体重変化、臨床病理学（臨床化学、血液学、および凝固）、ならびに全体の病理学的所見を含んだ。群１〜６の全ての動物について、群６の１匹の動物では研究日（ＳＤ）２５で終了させたことを除いて、研究日（ＳＤ）２９で終了させた。
Figure 2020503250
 対照＝２５ｍＭヒスチジン−ＨＣｌ、２００ｍＭスクロース、ｐＨ６．０
耐容性を、減少した絶対網状赤血球、白血球および細胞成分、ならびに肺における肉眼的および顕微鏡的病変を含めた毒性エンドポイントに基づいて決定した。≧４ｍｇ／ｋｇの用量レベルでの主な所見は、肺の病変の組織病理学的観察であった。４ｍｇ／ｋｇの用量では、所見は軽度であり、可逆的とされた。用量が増加するにつれて、肺の病変は重篤度が増加し、可逆的でないとされた。この所見に基づいて、ＣｏｎｊＡの単回用量の後にラットにおける最大耐量（ＭＴＤ）を６ｍｇ／ｋｇであると決定した。
治療指数
治療指数は、ラットにおける非標的化ＡＤＣの単回の最大耐量（ＭＴＤ）を、標的化ＡＤＣの最小有効用量（ＭＥＤ）によって除算することによって計算することができる。ＭＥＤは、（ＮＣＩ−Ｎ８７異種移植片では）２８日でｉｎ ｖｉｖｏモデルにおいて静止状態の腫瘍を得るのに必要な単回用量である。
ゆえに、化合物１０の複合体では、治療指数は、１．０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤによって除算された６ｍｇ／ｋｇのＭＴＤであり（上記を参照）、６の治療指数を与える。
上に記載される文献および他の参照は全て、本明細書中に参照として援用される。

Claims (112)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 2020503250
     であって、
    式中：
    角括弧は、ＮＯ2基が任意選択的であることを示し、
    Ｄは、基Ｄ１またはＤ２のいずれかを表し：
    Figure 2020503250
     点線は、Ｃ２とＣ３との間の二重結合の任意選択的な存在を示し、
    Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在するとき、Ｒ2は：
    （ｉａ）ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクリルおよびビス−オキシ−Ｃ1-3アルキレン；を含む群より選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されているＣ5-10アリール基、
    （ｉｂ）Ｃ1-5飽和脂肪族アルキル、
    （ｉｃ）Ｃ3-6飽和シクロアルキル、
    （ｉｄ）
    Figure 2020503250
     （Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、それぞれが、Ｈ、Ｃ1-3飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニルおよびシクロプロピルから独立して選択され、ここで、Ｒ2基における炭素原子の合計数が多くて５である）、
    （ｉｅ）
    Figure 2020503250
     （Ｒ15aおよびＲ15bの一方がＨであり、他方が、ハロ、メチル、メトキシによって任意選択的に置換されているフェニル；ピリジル；およびチオフェニルから選択される基である）ならびに
    （ｉｆ）
    Figure 2020503250
     （Ｒ14は、Ｈ；Ｃ1-3飽和アルキル；Ｃ2-3アルケニル；Ｃ2-3アルキニル；シクロプロピル；ハロ、メチル、メトキシによって任意選択的に置換されているフェニル；ピリジル；およびチオフェニル；から選択される）
    からなる群より選択され、
    Ｃ２とＣ３との間に単結合が存在するとき、
    Ｒ2は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ｄｉＦおよび
    Figure 2020503250
     から選択され、Ｒ16aおよびＲ16bは、Ｈ、Ｆ、Ｃ1-4飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニルから独立して選択され、かかるアルキルおよびアルケニル基は、Ｃ1-4アルキルアミドおよびＣ1-4アルキルエステルから選択される基によって任意選択的に置換されており、またはＲ16aおよびＲ16bの一方がＨであるとき、他方はニトリルおよびＣ1-4アルキルエステルから選択され、
    Ｄ’は、基Ｄ’１またはＤ’２のいずれかを表し：
    Figure 2020503250
     点線は、Ｃ２’とＣ３’との間の二重結合の任意選択的な存在を表し、
    Ｃ２’とＣ３’との間に二重結合が存在するとき、Ｒ12は、
    （ｉｉａ）ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクリルおよびビス−オキシ−Ｃ1-3アルキレン；を含む群より選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されているＣ5-10アリール基、
    （ｉｉｂ）Ｃ1-5飽和脂肪族アルキル、
    （ｉｉｃ）Ｃ3-6飽和シクロアルキル、
    （ｉｉｄ）
    Figure 2020503250
     （Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は、それぞれが、Ｈ、Ｃ1-3飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニルおよびシクロプロピルから独立して選択され、Ｒ12基における炭素数の合計が多くて５である）、
    （ｉｉｅ）
    Figure 2020503250
     （Ｒ25aおよびＲ25bの一方がＨであり、他方が、ハロ、メチル、メトキシによって任意選択的に置換されているフェニル；ピリジル；およびチオフェニル；から選択される）、ならびに
    （ｉｉｆ）
    Figure 2020503250
     （Ｒ24は、Ｈ；Ｃ1-3飽和アルキル；Ｃ2-3アルケニル；Ｃ2-3アルキニル；シクロプロピル；ハロ、メチル、メトキシによって任意選択的に置換されているフェニル；ピリジル；およびチオフェニル；から選択される）
    からなる群より選択され、
    Ｃ２’とＣ３’との間に単結合が存在するとき、
    Ｒ12は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ｄｉＦおよび
    Figure 2020503250
     から選択され、Ｒ26aおよびＲ26bは、Ｈ、Ｆ、Ｃ1-4飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニルから独立して選択され、かかるアルキルおよびアルケニル基は、Ｃ1-4アルキルアミドおよびＣ1-4アルキルエステルから選択される基によって任意選択的に置換されており、または、Ｒ26aおよびＲ26bの一方がＨであり、他方はニトリルおよびＣ1-4アルキルエステルから選択され、
    Ｒ6およびＲ9は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎおよびハロから独立して選択され、
    ＲおよびＲ’は、任意選択的に置換されているＣ1-12アルキル、Ｃ3-20ヘテロシクリルおよびＣ5-20アリール基から独立して選択され、
    Ｒ7は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎおよびハロから選択され、
    Ｒ”は、Ｃ3-12アルキレン基であり、かかる鎖は、１つ以上のヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｓ、ＮＲN2（ここで、ＲN2は、ＨもしくはＣ1-4アルキルである）、および／または芳香族環、例えば、ベンゼンもしくはピリジンによって中断されていてよく、
    ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択され、
    Ｒ6'、Ｒ7'、Ｒ9'は、それぞれ、Ｒ6、Ｒ7およびＲ9と同じ基から選択され、
    Ｒ11bは、ＯＨ、ＯＲAから選択され、ここでＲAは、Ｃ1-4アルキルであり、
    ＲLは：
    （ｉｉｉａ）：
    Figure 2020503250
     （Ｑは、
    Figure 2020503250
     であり、ＱXは、Ｑが、アミノ酸残基、ジペプチド残基またはトリペプチド残基であるようになっており、
    Ｘは、
    Figure 2020503250
     であり、ａ＝０〜５、ｂ＝０〜１６、ｃ＝０または１、ｄ＝０〜５であり、
    ＧLは、リガンド単位に接続するためのリンカーである）、ならびに
    （ｉｉｉｂ）：
    Figure 2020503250
     （ＲL1およびＲL2は、Ｈおよびメチルから独立して選択され、または、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピレンもしくはシクロブチレン基を形成し、
    ｅが０または１である）
    から選択される、細胞結合剤への接続のためのリンカーである、
    前記化合物、ならびにその塩および溶媒和物。
  2. ＹおよびＹ’の両方がＯである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ”がＣ3-7アルキレンである、請求項１または請求項２のいずれかに記載の化合物。
  4. Ｒ”が、式：
    Figure 2020503250
     の基であり、式中、ｒは、１または２である、
    請求項１または請求項２のいずれかに記載の化合物。
  5. Ｒ9が、Ｈである、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ6が、Ｈである、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ7が、Ｈ、ＯＨおよびＯＲから選択される、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ7が、Ｃ1-4アルキルオキシ基である、請求項７に記載の化合物。
  9. ＤがＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在し、Ｒ2が、Ｃ5-7アリール基である、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ2が、フェニルである、請求項９に記載の化合物。
  11. ＤがＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在し、Ｒ2が、Ｃ8-10アリール基である、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ2が、１〜３つの置換基を持つ、請求項９から１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. 前記置換基が、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビス−オキシ−メチレン、メチル−ピペラジニル、モルホリノおよびメチル−チオフェニルから選択される、請求項９から１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. ＤがＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在し、Ｒ2が、Ｃ1-5飽和脂肪族アルキル基である、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｒ2が、メチル、エチルまたはプロピルである、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在し、Ｒ2が、Ｃ3-6飽和シクロアルキル基である、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｒ2が、シクロプロピルである、請求項１６に記載の化合物。
  18. ＤがＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在し、Ｒ2が、式：
    Figure 2020503250
     の基である、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
  19. 前記Ｒ2基における炭素原子の合計数が、多くて４である、請求項１８に記載の化合物。
  20. 前記Ｒ12基における炭素原子の合計数が、多くて３である、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｒ11、Ｒ12およびＲ13のうちの１つがＨであり、他の２つの基が、Ｈ、Ｃ1-3飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニルおよびシクロプロピルから選択される、請求項１８から２０のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Ｒ11、Ｒ12およびＲ13のうちの２つがＨであり、他の基が、Ｈ、Ｃ1-3飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニルおよびシクロプロピルから選択される、請求項１８から２０のいずれか１項に記載の化合物。
  23. ＤがＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在し、Ｒ2が、式：
    Figure 2020503250
     の基である、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
  24. Ｒ2が、基：
    Figure 2020503250
     である、請求項２３に記載の化合物。
  25. ＤがＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在し、Ｒ2が、式：
    Figure 2020503250
     の基である、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ｒ14が、Ｈ、メチル、エチル、エテニルおよびエチニルから選択される、請求項２５に記載の化合物。
  27. Ｒ14が、Ｈおよびメチルから選択される、請求項２６に記載の化合物。
  28. ＤがＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間に単結合が存在し、Ｒ2が、Ｈである、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
  29. ＤがＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間に単結合が存在し、Ｒ2が、
    Figure 2020503250
     であり、Ｒ16aおよびＲ16bの両方がＨである、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
  30. ＤがＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間に単結合が存在し、Ｒ2が
    Figure 2020503250
     であり、Ｒ16aおよびＲ16bの両方がメチルである、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
  31. ＤがＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間に単結合が存在し、Ｒ2が
    Figure 2020503250
     であり、Ｒ16aおよびＲ16bのうちの１つがＨであり、他方が、Ｃ1-4飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニルから選択され、かかるアルキルおよびアルケニル基が、任意選択的に置換されている、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
  32. Ｄ’が、Ｄ’１であり、Ｃ２’とＣ３’との間に二重結合が存在し、Ｒ12が、Ｃ5-7アリール基である、請求項１から３１のいずれか１項に記載の化合物。
  33. Ｒ12が、フェニルである、請求項３２に記載の化合物。
  34. Ｄ’が、Ｄ’１であり、Ｃ２’とＣ３’との間に二重結合が存在し、Ｒ12が、Ｃ8-10アリール基である、請求項１から３１のいずれか１項に記載の化合物。
  35. Ｒ12が、１〜３つの置換基を持つ、請求項３２から３４のいずれか１項に記載の化合物。
  36. 前記置換基が、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビス−オキシ−メチレン、メチル−ピペラジニル、モルホリノおよびメチル−チオフェニルから選択される、請求項３２から３５のいずれか１項に記載の化合物。
  37. Ｄ’が、Ｄ’１であり、Ｃ２’とＣ３’との間に二重結合が存在し、Ｒ12が、Ｃ1-5飽和脂肪族アルキル基である、請求項１から３１のいずれか１項に記載の化合物。
  38. Ｒ12が、メチル、エチルまたはプロピルである、請求項３７に記載の化合物。
  39. Ｄ’が、Ｄ’１であり、Ｃ２’とＣ３’との間に二重結合が存在し、Ｒ12が、Ｃ3-6飽和シクロアルキル基である、請求項１から３１のいずれか１項に記載の化合物。
  40. Ｒ12が、シクロプロピルである、請求項３９に記載の化合物。
  41. Ｄ’が、Ｄ’１であり、Ｃ２’とＣ３’との間に二重結合が存在し、Ｒ12が、式：
    Figure 2020503250
     の基である、請求項１から３１のいずれか１項に記載の化合物。
  42. 前記Ｒ12基における炭素原子の合計数が、多くて４である、請求項４１に記載の化合物。
  43. 前記Ｒ12基における炭素原子の合計数が、多くて３である、請求項４２に記載の化合物。
  44. Ｒ21、Ｒ22およびＲ23のうちの１つがＨであり、他の２つの基が、Ｈ、Ｃ1-3飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニルおよびシクロプロピルから選択される、請求項４１から４３のいずれか１項に記載の化合物。
  45. Ｒ21、Ｒ22およびＲ23のうちの２つがＨであり、他の基が、Ｈ、Ｃ1-3飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニルおよびシクロプロピルから選択される、請求項４１から４３のいずれか１項に記載の化合物。
  46. Ｄ’が、Ｄ’１であり、Ｃ２’とＣ３’との間に二重結合が存在し、Ｒ12が式：
    Figure 2020503250
     の基である、請求項１から３１のいずれか１項に記載の化合物。
  47. Ｒ12が、基：
    Figure 2020503250
     である、請求項４６に記載の化合物。
  48. Ｄ’が、Ｄ’１であり、Ｃ２’とＣ３’との間に二重結合が存在し、Ｒ12が、式：
    Figure 2020503250
     の基である、請求項１から３１のいずれか１項に記載の化合物。
  49. Ｒ24が、Ｈ、メチル、エチル、エテニルおよびエチニルから選択される、請求項４８に記載の化合物。
  50. Ｒ24が、Ｈおよびメチルから選択される、請求項４９に記載の化合物。
  51. Ｄ’が、Ｄ’１であり、Ｃ２’とＣ３’との間に単結合が存在し、Ｒ12が、Ｈである、請求項１から３１のいずれか１項に記載の化合物。
  52. Ｄ’が、Ｄ’１であり、Ｃ２’とＣ３’との間に単結合が存在し、Ｒ12が、
    Figure 2020503250
     であり、Ｒ26aおよびＲ26bは、両方がＨである、請求項１から３１のいずれか１項に記載の化合物。
  53. Ｄ’が、Ｄ’１であり、Ｃ２’とＣ３’との間に単結合が存在し、Ｒ12が、
    Figure 2020503250
     であり、Ｒ26aおよびＲ26bは、両方がメチルである、請求項１から３１のいずれか１項に記載の化合物。
  54. Ｄ’が、Ｄ’１であり、Ｃ２’とＣ３’との間に単結合が存在し、Ｒ12が
    Figure 2020503250
     であり、Ｒ26aおよびＲ26bのうちの１つがＨであり、他方が、Ｃ1-4飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニルから選択され、かかるアルキルおよびアルケニル基が、任意選択的に置換されている、請求項１から３１のいずれか１項に記載の化合物。
  55. Ｒ6'が、Ｒ6と同じ基から選択され、Ｒ7'が、Ｒ7と同じ基から選択され、Ｒ9'が、Ｒ9と同じ基から選択され、Ｙ'が、Ｙと同じ基から選択される、請求項１から５４のいずれか１項に記載の化合物。
  56. Ｒ6'が、Ｒ6と同じ基であり、Ｒ7'が、Ｒ7と同じ基であり、Ｒ9'が、Ｒ9と同じ基であり、Ｙ'が、Ｙと同じ基である、請求項５５に記載の化合物。
  57. Ｒ12が、Ｒ2と同じ基である、請求項１から５６のいずれか１項に記載の化合物。
  58. 式Ｉａ−１、Ｉａ−２またはＩａ−３のものであり：
    Figure 2020503250
     式中、Ｒ2aおよびＲ12aは同じであり、以下：
    Figure 2020503250
     から選択され、
    Ｒ1aは、メチルおよびベンジルから選択され、
    ＲLおよびＲ11bは、請求項１に定義されている通りである、
    請求項１に記載の化合物。
  59. Ｒ2およびＲ12は、両方が、多くて３個の炭素原子を含む、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
  60. Ｒ2およびＲ12は、両方が、多くて２個の炭素原子を含む、請求項５９に記載の化合物。
  61. Ｒ2およびＲ12は、両方が、多くて１個の炭素原子を含む、請求項６０に記載の化合物。
  62. Ｒ11bが、ＯＨである、請求項１から６１のいずれか１項に記載の化合物。
  63. Ｒ11bが、ＯＲAであり、ここでＲAは、Ｃ1-4アルキルである、請求項１から６１のいずれか１項に記載の化合物。
  64. ＲAが、メチルである、請求項６３に記載の化合物。
  65. ＲLが、式ＩＩＩａのものであり、Ｑxが、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｃｉｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、およびＴｒｐから選択されるアミノ酸残基である、請求項１から６４のいずれか１項に記載の化合物。
  66. ＲLが、式ＩＩＩａのものであり、Ｑxが、
    CO−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−NH、
    CO−Ｖａｌ−Ａｌａ−NH、
    CO−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−NH、
    CO−Ａｌａ−Ｌｙｓ−NH、
    CO−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−NH、
    CO−Ｐｈｅ−Ｃｉｔ−NH、
    CO−Ｌｅｕ−Ｃｉｔ−NH、
    CO−Ｉｌｅ−Ｃｉｔ−NH、
    CO−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−NH、および
    CO−Ｔｒｐ−Ｃｉｔ−NH
    から選択されるジペプチド残基である、請求項１から６４のいずれか１項に記載の化合物。
  67. ＱXが、CO−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−NH、CO−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−NH、およびCO−Ｖａｌ−Ａｌａ−NHから選択される、請求項６６に記載の化合物。
  68. ＲLが、式ＩＩＩａのものであり、Ｑxが、トリペプチド残基である、請求項１から６４のいずれか１項に記載の化合物。
  69. ＲLが、式ＩＩＩａのものであり、ａが、０〜３である、請求項１から６８のいずれか１項に記載の化合物。
  70. ａが、０である、請求項６９に記載の化合物。
  71. ＲLが、式ＩＩＩａのものであり、ｂが、０〜１２である、請求項１から７０のいずれか１項に記載の化合物。
  72. ｂが、０〜８である、請求項７１に記載の化合物。
  73. ＲLが、式ＩＩＩａのものであり、ｄが、０〜３である、請求項１から７２のいずれか１項に記載の化合物。
  74. ｄが、２である、請求項７３に記載の化合物。
  75. ＲLが、式ＩＩＩａのものであり、ａが、０であり、ｃが、１であり、ｄが、２であり、ｂが、０〜８である、請求項１から６８のいずれか１項に記載の化合物。
  76. ｂが、０、４または８である、請求項７５に記載の化合物。
  77. ＲLが、式ＩＩＩａのものであり、ＧLが以下から選択される、請求項１から７６のいずれか１項に記載の化合物：
    Figure 2020503250
     （式中、Ａｒは、Ｃ5-6アリーレン基を表す）。
  78. Ａｒが、フェニレン基である、請求項７７に記載の化合物。
  79. ＧLが、ＧL1-1およびＧL1-2から選択される、請求項７７または請求項７８のいずれかに記載の化合物。
  80. ＧLが、ＧL1-1である、請求項７９に記載の化合物。
  81. ＲLが、式ＩＩＩｂのものであり、ＲL1およびＲL2は、両方が、Ｈである、請求項１から６４のいずれか１項に記載の化合物。
  82. ＲLが、式ＩＩＩｂのものであり、ＲL1が、Ｈであり、ＲL2が、メチルである、請求項１から６４のいずれか１項に記載の化合物。
  83. ＲLが、式ＩＩＩｂのものであり、ＲL1およびＲL2は、両方がメチルである、請求項１から６４のいずれか１項に記載の化合物。
  84. ＲLが、式ＩＩＩｂのものであり、ＲL1およびＲL2は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピレン基を形成している、請求項１から６４のいずれか１項に記載の化合物。
  85. ＲLが、式ＩＩＩｂのものであり、ＲL1およびＲL2は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロブチレン基を形成している、請求項１から６４のいずれか１項に記載の化合物。
  86. ＲLが、式ＩＩＩｂのものであり、ｅが、０である、請求項１から６４および８１から８５のいずれか１項に記載の化合物。
  87. ＲLが、式ＩＩＩｂのものであり、ｅが、１である、請求項１から６４および８１から８５のいずれか１項に記載の化合物。
  88. 前記ニトロ基がパラ位にある、請求項８７に記載の化合物。
  89. 式Ｉｄ：
    Figure 2020503250
     のものである、請求項１に記載の化合物。
  90. 式Ｉの複合体であって、
    Ｌ−（ＤL）p （Ｉ）
    式中、Ｌは、リガンド単位であり、Ｄは、式Ｉ’の薬物リンカー単位であり、
    Figure 2020503250
     式中、Ｄ、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ11b、Ｙ、Ｒ”、Ｙ’、Ｄ’、Ｒ6'、Ｒ7'、Ｒ9'およびＲ12は、Ｃ２とＣ３との間およびＣ２’とＣ３’との間のそれぞれの二重結合の存在または非存在を含めて、請求項１から６４のいずれか１項に定義されている通りであり、
    ＲLLは：
    （ｉｉｉａ）：
    Figure 2020503250
     （式中、ＱおよびＸは、請求項１および６５〜７６のいずれか１項に定義されている通りであり、ＧLLは、リガンド単位に接続されているリンカーである）、ならびに
    （ｉｉｉｂ）：
    Figure 2020503250
     （式中、ＲL1およびＲL2は、請求項１および８２〜８５に定義されている通りである）、から選択される、細胞結合剤への接続のためのリンカーであり、
    ｐは、１〜２０の整数である、
    前記複合体。
  91. ＧLLが以下から選択される、請求項９０に記載の複合体：
    Figure 2020503250
     （式中、Ａｒは、Ｃ5-6アリーレン基を表す）。
  92. Ａｒが、フェニレン基である、請求項９１に記載の複合体。
  93. ＧLLが、ＧLL1-1およびＧLL1-2から選択される、請求項９１または請求項９２に記載の化合物。
  94. ＧLLが、ＧLL1-1である、請求項９２に記載の化合物。
  95. ＤLが、式（Ｉｄ’）：
    Figure 2020503250
     のものである、請求項９０に記載の複合体。
  96. 前記リガンド単位は、抗体またはその活性断片である、請求項９０から９４のいずれか１項に記載の複合体。
  97. 前記抗体または抗体断片は、腫瘍関連抗原の抗体または抗体断片である、請求項９５に記載の複合体。
  98. 前記抗体または抗体断片は、以下の（１）〜（８８）から選択される１つ以上の腫瘍関連抗原または細胞表面受容体に結合する抗体である、請求項９６に記載の複合体：
    （１）ＢＭＰＲ１Ｂ、
    （２）Ｅ１６、
    （３）ＳＴＥＡＰ１、
    （４）０７７２Ｐ、
    （５）ＭＰＦ、
    （６）Ｎａｐｉ３ｂ、
    （７）Ｓｅｍａ ５ｂ、
    （８）ＰＳＣＡ ｈｌｇ、
    （９）ＥＴＢＲ、
    （１０）ＭＳＧ７８３、
    （１１）ＳＴＥＡＰ２、
    （１２）ＴｒｐＭ４、
    （１３）ＣＲＩＰＴＯ、
    （１４）ＣＤ２１、
    （１５）ＣＤ７９ｂ、
    （１６）ＦｃＲＨ２、
    （１７）ＨＥＲ２、
    （１８）ＮＣＡ、
    （１９）ＭＤＰ、
    （２０）ＩＬ２０Ｒ−α、
    （２１）ブレビカン、
    （２２）ＥｐｈＢ２Ｒ、
    （２３）ＡＳＬＧ６５９、
    （２４）ＰＳＣＡ、
    （２５）ＧＥＤＡ、
    （２６）ＢＡＦＦ−Ｒ、
    （２７）ＣＤ２２、
    （２８）ＣＤ７９ａ、
    （２９）ＣＸＣＲ５、
    （３０）ＨＬＡ−ＤＯＢ、
    （３１）Ｐ２Ｘ５、
    （３２）ＣＤ７２、
    （３３）ＬＹ６４、
    （３４）ＦｃＲＨ１、
    （３５）ＩＲＴＡ２、
    （３６）ＴＥＮＢ２、
    （３７）ＰＳＭＡ−ＦＯＬＨ１、
    （３８）ＳＳＴ、
    （３８．１）ＳＳＴＲ２、
    （３８．２）ＳＳＴＲ５、
    （３８．３）ＳＳＴＲ１、
    （３８．４）ＳＳＴＲ３、
    （３８．５）ＳＳＴＲ４、
    （３９）ＩＴＧＡＶ、
    （４０）ＩＴＧＢ６、
    （４１）ＣＥＡＣＡＭ５、
    （４２）ＭＥＴ、
    （４３）ＭＵＣ１、
    （４４）ＣＡ９、
    （４５）ＥＧＦＲｖＩＩＩ、
    （４６）ＣＤ３３、
    （４７）ＣＤ１９、
    （４８）ＩＬ２ＲＡ、
    （４９）ＡＸＬ、
    （５０）ＣＤ３０−ＴＮＦＲＳＦ８、
    （５１）ＢＣＭＡ−ＴＮＦＲＳＦ１７、
    （５２）ＣＴ Ａｇｓ−ＣＴＡ、
    （５３）ＣＤ１７４（ルイス式Ｙ）−ＦＵＴ３、
    （５４）ＣＬＥＣ１４Ａ、
    （５５）ＧＲＰ７８−ＨＳＰＡ５、
    （５６）ＣＤ７０、
    （５７）幹細胞特異的抗原、
    （５８）ＡＳＧ−５、
    （５９）ＥＮＰＰ３、
    （６０）ＰＲＲ４、
    （６１）ＧＣＣ−ＧＵＣＹ２Ｃ、
    （６２）Ｌｉｖ−１−ＳＬＣ３９Ａ６、
    （６３）５Ｔ４、
    （６４）ＣＤ５６−ＮＣＭＡ１、
    （６５）ＣａｎＡｇ、
    （６６）ＦＯＬＲ１、
    （６７）ＧＰＮＭＢ、
    （６８）ＴＩＭ−１−ＨＡＶＣＲ１、
    （６９）ＲＧ−１／前立腺腫瘍標的ミンディン−ミンディン／ＲＧ−１、
    （７０）Ｂ７−Ｈ４−ＶＴＣＮ１、
    （７１）ＰＴＫ７、
    （７２）ＣＤ３７、
    （７３）ＣＤ１３８−ＳＤＣ１、
    （７４）ＣＤ７４、
    （７５）クローディン−ＣＬｓ、
    （７６）ＥＧＦＲ、
    （７７）Ｈｅｒ３、
    （７８）ＲＯＮ−ＭＳＴ１Ｒ、
    （７９）ＥＰＨＡ２、
    （８０）ＣＤ２０−ＭＳ４Ａ１、
    （８１）テネイシンＣ−ＴＮＣ、
    （８２）ＦＡＰ、
    （８３）ＤＫＫ−１、
    （８４）ＣＤ５２、
    （８５）ＣＳ１−ＳＬＡＭＦ７、
    （８６）エンドグリン−ＥＮＧ、
    （８７）アネキシンＡ１−ＡＮＸＡ１、
    （８８）Ｖ−ＣＡＭ（ＣＤ１０６）−ＶＣＡＭ１。
  99. 前記抗体または抗体断片は、システイン操作した抗体である、請求項９５から９７のいずれか１項に記載の複合体。
  100. ｐは、１〜８の整数である、請求項９０から９８のいずれか１項に記載の複合体。
  101. ｐは、１、２、３、または４である、請求項９９に記載の複合体。
  102. 請求項９０から１００のいずれか１項に記載の複合体の混合物を含む組成物であって、複合化合物の混合物中の平均ｐは、約１〜約８である、前記組成物。
  103. 療法に用いるための、請求項９０から１００のいずれか１項に記載の複合体。
  104. 請求項９０から１００のいずれか１項に記載の複合体、および薬学的に許容可能な希釈剤、担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
  105. 治療対象の増殖性疾患の治療に用いるための、請求項９０から１００のいずれか１項に記載の複合体または請求項１０３に記載の医薬組成物。
  106. 前記の治療すべき疾患は、がんである、請求項１０４に記載の使用のための複合体。
  107. 医療的治療方法における、請求項９０から１００のいずれか１項に記載の複合体、または請求項１０３に記載の医薬組成物の使用。
  108. 患者に、請求項１０３に記載の医薬組成物を投与することを含む、医療的治療方法。
  109. 前記医療的治療方法が、がんの治療のためのものである、請求項１０７に記載の方法。
  110. 前記患者は、前記複合体と併用して、化学療法薬が投与される、請求項１０８に記載の方法。
  111. 増殖性疾患の治療のための医薬の製造方法における、請求項９０から１００のいずれか１項に記載の複合体の使用。
  112. 増殖性疾患を有する哺乳類の治療方法であって、治療上有効量の請求項９０から１００のいずれか１項に記載の複合体または請求項１０３に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
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