JP2020063262A - 治療的低密度リポタンパク質関連タンパク質6(lrp6)多価抗体の組成物および使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2010年5月6日出願の米国仮出願第61/331,993号に基づく優先権を主張するものであり、参照によって該仮出願の内容全体が本明細書に取り込まれる。
本発明は、LRP6上の2つの異なる結合部位に対する少なくとも2つの受容体結合ドメインを含む多価抗体に関する。本発明は、より具体的には、LRP6アンタゴニストである多価抗体に関する。
Wnt/β-カテニン経路は、β-カテニンのタンパク質安定性の調節を通して、発生中における多様な生物学的プロセスおよび組織恒常性を制御する(Clevers et al., (2006) Cell 127:469-480; および Logan et al., (2004) Annu. Rev Cell Dev. Biol 20:781-810)。Wnt シグナル伝達の非存在下においては、細胞質のβ-カテニンは、大腸腺腫症(adenomatous polyposis coli)(APC)、アキシンおよびグリコーゲン合成酵素キナーゼ3(GSK3)を含む複数のタンパク質を含有するβ-カテニン破壊複合体と結合する。かかる複合体中において、β-カテニンは GSK3 によって構成的にリン酸化され、プロテアソーム経路によって分解される。Wnt シグナルは、2つの別個の受容体、セルペンチン受容体の Frizzled および一回膜貫通タンパク質である LRP5 または LRP6 を介して、原形質膜を横切って伝達される。Wnt タンパク質は、Frizzled-LRP5/6 シグナル伝達複合体の集合を促進し、GSK3 およびカゼインキナーゼIによるLRP5/6 の細胞質 PPPSPxS モチーフのリン酸化を誘導する。リン酸化された LRP5/6 はアキシンと結合し、β-カテニン分解複合体を不活化する。安定化されたβ-カテニンは核に入り、TCF ファミリーの転写因子と結合して、転写をオンにする。
本発明は、LRP6 受容体上の複数の結合部位に結合する新規な多価抗体を提供する。特に、本発明は、古典的 Wnt シグナル伝達経路を阻害する LRP6 多価抗体を提供する。
に関する。
定義
本発明がより容易に理解されるよう、特定の用語を最初に定義する。さらなる定義は、詳細な説明全体を通して示される。
本発明は、LRP6 多価抗体およびその使用に関する。LRP6 に向けられた分子による Wnt シグナル伝達の阻害は、古典的 Wnt シグナル伝達の喪失をもたらす。したがって、多価抗体による LRP6 受容体機能の拮抗作用は Wnt リガンドシグナル伝達を阻害し、異常な古典的 Wnt シグナル伝達に関連する疾患、例えば癌を助けるものとなる。特に、LRP6 多価抗体は、様々な疾患環境において、Wnt1 または Wnt3a クラスのタンパク質によって媒介されるシグナル伝達を特異的に増大または減少させることができる。
本発明は、LRP6(例えばヒトLRP6、カニクイザル LRP6)に特異的に結合する抗体を提供する。いくつかの態様において、本発明は、ヒトおよびカニクイザルの両方の LRP6 に特異的に結合する抗体を提供する。
さらに別の実施形態では、本発明は、表1に記載の配列と相同なアミノ酸配列であって、LRP6タンパク質(例えば、ヒトおよび/またはカニクイザルLRP6)に結合し、表1に記載の抗体の所望の機能的特性を保持している抗体またはそれらの断片を提供する。
特定の実施形態では、本発明の抗体は、CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む重鎖可変領域ならびにCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む軽鎖可変領域を有し、これらのCDR配列の一以上は、本明細書に記載の抗体に基づいて特定されるアミノ酸配列またはその保存的修飾を有し、そして本発明のLRP6抗体の所望の機能的特性を保持するものである。
本発明は、表1に記載のLRP6抗体と同じエピトープに結合する抗体を提供する。さらなる抗体はそれゆえ、LRP結合アッセイにおいて本発明の他の抗体と交差競合する(例えば、統計的に有意に競合的に結合を阻害する)能力に基づいて同定できる。LRP6タンパク質(例えば、ヒトおよび/またはカニクイザルLRP6)と本発明の抗体の結合を阻害する試験抗体の能力は、試験抗体がLRP6への結合について当該抗体と競合できることを示し;かかる抗体は、理論に縛られないが、それが競合する抗体とLRP6タンパク質上の同じまたは関連する(例えば、構造的に類似する、または空間的に近接した)エピトープに結合しうる。ある実施形態では、本発明の抗体とLRP6上の同じエピトープに結合する抗体は、ヒトモノクローナル抗体である。かかるヒトモノクローナル抗体は、本明細書に記載の通りに調製し、単離できる。
本発明の抗体はさらに、修飾された抗体を設計するための出発物質として、本明細書に示される一以上のVHおよび/またはVL配列を有する抗体を用いて調製でき、この修飾された抗体は、出発抗体とは異なる特徴を有しうる。一方または両方の可変領域(すなわち、VHおよび/またはVL)、例えば一以上のCDR領域および/または一以上のフレームワーク領域における一以上の残基を修飾することにより、抗体を操作できる。さらにまたはあるいは、例えば抗体のエフェクター機能を変化させるために、定常領域内の残基を修飾することにより、抗体を操作できる。
CDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号209)を付加すること、および、軽鎖がラムダである場合:CSで、あるいは軽鎖がカッパである場合:Cで軽鎖を置換することにより、IgG1形態に変換されうる。本明細書で用いる場合、「サイレントIgG1」とは、Fcを介するエフェクター機能(例えばADCCおよび/またはCDC)を低下させるようにアミノ酸配列が変化されたIgG1 Fc配列である。かかる抗体は、典型的にFc受容体への結合性の低下を呈するだろう。いくつかの実施形態では、FabがIgG2形態に変換される。例えば、表1における抗体MOR08168、MOR08545、MOR06706、MOR06475、MOR08193およびMOR08473は、定常配列をIgG2の重鎖に関する定常配列:ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号210)で置換することにより、IgG2形態に変換されうる。
本発明は、LRP6(例えば、ヒトおよび/またはカニクイザルLRP6)に特異的に結合する完全ヒト抗体を提供する。キメラ抗体またはヒト化抗体と比較して、本発明のヒトLRP6抗体は、ヒト対象に投与した時、さらに低下した抗原性を有する。
ラマ種(Lama paccos、Lama glamaおよびLama vicugna)などの新世界メンバーを含む、ラクダおよびヒトコブラクダ(Camelus bactrianusおよびCalelus dromaderius)ファミリーのメンバーから得た抗体タンパク質は、サイズ、構造の複雑性およびヒト対象に対する抗原性について、特徴付けられている。天然に見出されるほ乳類のこのファミリー由来の特定のIgG抗体は軽鎖を欠き、それゆえ、他の動物由来の抗体における2つの重鎖および2つの軽鎖を有する典型的な4鎖の四次構造とは構造的に異なる。国際特許出願第PCT/EP93/02214号(1994年3月3日公開の国際公開第94/04678号)を参照されたい。
本発明は、一以上の標的受容体上の2つの異なる結合部位に対する、少なくとも2つの受容体結合ドメインを含む多価抗体(例えば、二パラトープ(biparatopic)、二重特異性の抗体)を特徴づける。1つの抗体内での二以上の結合特異性の結合により、臨床的利点が提供される(Morrison et al.,(1997)Nature Biotech. 15:159−163;Alt et al.(1999)FEBS Letters 454:90−94;Zuo et al.,(2000)Protein Engineering 13:361−367;Lu et al.,(2004)JBC 279:2856−2865;Lu et al.,(2005)JBC 280:19665−19672;Marvin et al.,(2005)Acta Pharmacologica Sinica 26:649−658;Marvin et al.,(2006)Curr Opin Drug Disc Develop 9:184−193;Shen et al.,(2007)J Immun Methods 218:65−74;Wu et al.,(2007)Nat Biotechnol. 11:1290−1297;Dimasi et al.,(2009)J. Mol Biol. 393:672−692;およびMichaelson et al.,(2009)mAbs 1:128−141)。
本発明は、例えば、抗体可変領域、抗体断片(例えば、Fab)、scFv、一本鎖二重特異性抗体またはIgG抗体を含む、多重の受容体結合ドメイン(「RBD」)を有する多価抗体に関する。RBDの例は、Fab断片、VL、VH、CLおよびCH1ドメインからなる一価断片;F(ab)2断片、ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結された2つのFab断片を含む二価断片;VHおよびCH1ドメインからなるFd断片;抗体の一本のアームのVLおよびVHドメインからなるFv断片;VHドメインからなる、dAb断片(Ward et al.,(1989)Nature 341:544−546);ならびに単離された相補性決定領域(CDR)の構成要素である。RBDはまた、シングルドメイン抗体、マキシボディ、ユニボディ、ミニボディ、二重特異性抗体、三重特異性抗体(triabodies)、四重特異性抗体(tetrabodies)、v−NARおよびビス−scFvの構成要素である(例えば、Hollinger and Hudson,(2005)Nature Biotechnology 23:1126−1136を参照)。
リンカーの長さが、scFvの可変領域がどのようにして折りたたまれ、相互作用するかということに、大きな影響を及ぼすことが知られている。実際、短いリンカーが用いられる場合(例えば、5−10アミノ酸の間;5−20アミノ酸の間)、鎖内の折りたたみは妨げられ、鎖間の折りたたみは、機能的エピトープ結合部位を形成するために2つの可変領域を集めることを必要とする。リンカーの配向および大きさの例に関しては、出典明示により本明細書に組み込まれる、Hollinger et al. 1993 Proc Natl Acad. Sci. U.S.A. 90:6444−6448、米国特許出願公開第2005/0100543号、同第2005/0175606号、同第2007/0014794号、ならびにPCT国際公開第2006/020258号および同第2007/024715号を参照のこと。
本発明の多価抗体は、抗体ヒンジ領域の全部または少なくとも一部分を含みうる。該ヒンジ領域またはその部分は、受容体結合ドメイン、CH1、Ckappa/lambda、CH2またはCH3に直接結合されてもよい。一実施形態では、ヒンジ領域またはその部分は、可変長リンカー領域を介して、受容体結合ドメイン、CH1、Ckappa/lambda、CH2またはCH3に結合されてもよい。
多価抗体の安定性を評価するために、マルチドメインタンパク質の最も安定性の悪いドメインの安定性を、本発明の方法および以下に記載のものを用いて予測した。
本発明の組成物の熱安定性は、当該技術分野で知られている多数の非限定的な生物物理学的または生化学的技術を用いて解析できる。特定の実施形態では、熱安定性は分析分光測定により評価される。
本発明の組成物の安定性は、その凝集傾向を測定することによって決定される。凝集は、非限定的な生化学的あるいは生物物理学的技術により測定できる。例えば、本発明の組成物の凝集は、クロマトグラフィー、例えばサイズ−排除クロマトグラフィー(SEC)を用いて評価することができる。SECはサイズに基づいて分子を分離する。カラムには、イオンおよび小さな分子をその内部に受け入れるが、大きなものは受け入れないポリマーゲルの半個体ビーズが充填される。タンパク質組成物がカラムの頂部にアプライされると、コンパクトな折りたたまれたタンパク質(すなわち非凝集タンパク質)は、大きなタンパク質凝集体が利用できるよりも大きな容量の溶媒を通って分布する。その結果、大きな凝集体はカラムを通ってより迅速に移動し、このようにして、混合物はその成分に分離でき、または分画することができる。各画分はそれがゲルから溶出されるにつれ、(例えば、光散乱によって)別々に定量することができる。したがって、本発明の組成物の%凝集は、画分の濃度を、ゲルにアプライされたタンパク質の全濃度と比較することにより、決定することができる。安定な組成物は実質的に単一の画分としてカラムから溶出され、溶出プロフィールまたはクロマトグラムにおいては実質的に単一のピークとして出現する。
本発明の組成物の安定性は、その標的結合親和性を決定することにより評価することができる。結合親和性を決定するための種々の方法が当該技術分野で知られている。結合親和性を決定するための例示的な方法は、表面プラズモン共鳴を使用する。表面プラズモン共鳴は、例えばBIAcoreシステム(Pharmacia Biosensor AB,Uppsala,Sweden and Piscataway,N.J.)を用いる、バイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度の変化の検出による、リアルタイムの生物特異的相互作用の解析を可能とする、光学的現象である。さらなる説明に関しては、Jonsson,U.,et al.(1993)Ann. Biol. Clin. 51:19−26;Jonsson,U.,i(1991)Biotechniques 11:620−627;Johnsson,B.,et al.(1995)J. Mol. Recognit. 8:125−131;およびJohnnson,B.,et al.(1991)Anal. Biochem. 198:268−277を参照のこと。
本発明は、インビボで延長された半減期を有する、LRP6タンパク質の特異的に結合する抗体および多価抗体を提供する。多くの要因がインビボでのタンパク質の半減期に影響しうる。例えば、腎臓ろ過、肝臓における代謝、タンパク質分解酵素(プロテアーゼ)による分解および免疫原性応答(immunogenic response)(例えば、抗体によるタンパク質中和ならびにマクロファージおよび樹状細胞による取り込み)。多様な戦略を用いて本発明の抗体の半減期を延長することができる。例えば、ポリエチレングリコール(PEG)、reCODE PEG、抗体スキャフォールド、ポリシアル酸(PSA)、ヒドロキシエチルデンプン(HES)、アルブミン結合リガンドおよび糖質障壁との化学的結合;アルブミン、IgG、FcRnおよびトランスフェリンなどの血清タンパク質と結合するタンパク質との遺伝的融合;ナノ抗体、Fab、DARPin、アビマー、アフィボディおよびアンチカリンなどの血清タンパク質と結合する他の結合部分とのカップリング(遺伝的または化学的);rPEG、アルブミン、アルブミンのドメイン、アルブミン結合タンパク質およびFcとの遺伝的融合;またはナノ担体、遅延放出製剤または医薬デバイスへの導入による。
本発明は、異種(heterologous)タンパク質またはポリペプチド(またはそれらの、好ましくは少なくとも10、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90または少なくとも100アミノ酸の断片)に組換え技術によって融合された、または化学的に結合(conjugate)され(共有および非共有の結合を含む)て融合タンパク質を生成するLRP6タンパク質に特異的に結合する抗体およびそれらの多価抗体を提供する。特に、本発明は、ここに記載される抗体の抗原結合断片(例えば、Fab断片、Fd断片、Fv断片、F(ab)2断片、VHドメイン、VH CDR、VLドメインまたはVL CDR)、および異種タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドを含む融合タンパク質を提供する。タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドを融合または結合(conjugate)するための方法は、当業者に公知である。例えば、米国特許番号5,336,603号、5,622,929号、5,359,046号、5,349,053号、5,447,851号、および5,112,946号明細書;欧州特許番号EP307,434号およびEP367,166号明細書;国際公開番号WO96/04388およびWO91/06570号公報;Ashkenazi et al.,(1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:10535−10539; Zheng et al.,(1995) J. Immunol. 154:5590−5600;およびVil et al.,(1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:11337−11341を参照のこと。
(i)抗体をコードする核酸
本発明は、上記LRP6抗体鎖のセグメントまたはドメインを含む多価エピトープ結合タンパク質、例えば抗体およびそれらの抗原結合断片をコードする実質的に精製された核酸分子を提供する。本発明の核酸のいくつかは、配列番号14、19、34および60に示されるプロペラ1抗体重鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列、および/または配列番号13、20、33および59に示される軽鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列を含む。特定の実施形態において、核酸分子は、表1に同定されたものである。他の本発明の核酸分子のいくつかは、表1に同定されたもののヌクレオチド配列と実質的に(例えば少なくとも65、80%、95%または99%)同一であるヌクレオチド配列を含む。本発明の核酸のいくつかは、配列番号82、106および128に示される重鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列、および/または配列番号81、105および127に示される軽鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列を含む。特定の実施形態において、核酸分子は、表1に同定されたものである。他の本発明の核酸分子のいくつかは、表1に同定されたもののヌクレオチド配列と実質的に(例えば少なくとも65、80%、95%または99%)同一であるヌクレオチド配列を含む。適切な発言ベクターから発現される場合、これらのポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドは、LRP6抗原結合能を示しうる。
モノクローナル抗体は実施例に記載される方法を用いて作成される。これらの抗体またはそれらの断片は、実施例の項にて開示される多価抗体(例えば、二重特異性/二重パラトピック)を生成するために使用できる。例えば、二重パラトピックなLRP6抗体はscFv、例えばLRP6のプロペラ3ドメインと結合するscFv、と全長IgGモノクローナル抗体を連結することにより生成できる。
操作された本発明の抗体は、例えば抗体の特性を改善するために、VHおよび/またはVL内のフレームワーク残基に修飾が施されているものを含む。典型的には、このようなフレームワーク修飾は、抗体の免疫原性を低下させるために行われる。例えば一つのアプローチは、1個以上のフレームワーク残基を対応する生殖系配列(germline sequence)に「復帰変異(back mutation)」することである。より具体的には、体細胞変異を起こした抗体が、その抗体から由来する生殖系配列とは異なるフレームワーク残基を含み得る。このような残基は、抗体フレームワーク配列と抗体に由来する生殖系配列を比較することで同定できる。フレームワーク領域配列をその生殖系配置に戻すため、体細胞変異は、例えば部位特異的変異誘発による生殖系配列への「復帰変異」であり得る。このような「復帰変異」された抗体も、本発明に含まれる。
上記のとおり、本明細書に示すVHおよびVL配列または全長重鎖および軽鎖配列を有する抗体を用いて、全長重鎖および/または軽鎖配列、VHおよび/またはVL配列、またはそれに結合した定常領域を修飾して、新たな抗体を作成できる。したがって、本発明の他の態様において、本発明の抗体の構造的特徴を用いて、ヒトLRP6との結合およびLRP6の1個以上の機能的特徴の阻害(例えばWntシグナル伝達活性)などの、本発明の抗体の少なくとも1個の機能的特徴を保持する、構造的に関連した抗体を作成する。
本発明の抗体および多価抗体は多様な機能的アッセイによって特徴付けられる。例えば、本明細書に記載されるWnt遺伝子アッセイにおける標準的なWntシグナル伝達活性の阻害による生物活性を阻害する能力、LRP6タンパク質(例えばヒトおよび/またはカニクイザルLRP6)との親和性、エピトープ結合、タンパク質分解に対する耐性、およびWnt経路を阻止する能力によって、特徴付けられる。加えて、抗体はFab断片との交差結合の後のアゴニスト作用を高める能力によって特徴付けられる。
機能的アッセイの例は、下記実施例にも記載されている。
(i)結合特異性
本発明は1個以上の標的レセプターの異なる結合部位に特異性を有する多重レセプター結合ドメイン(例えば、scFv、一本鎖二重特異性抗体、抗体可変領域)を含む抗体および多価抗体を提供する。
本発明の抗体または多価抗体はその1個以上の同種抗原と高い結合親和性を有し得る。例えば、本明細書に記載されるエピトープ結合タンパク質は、少なくとも2×105M1s−1、少なくとも5×105M1s−1、106M1s−1、少なくとも5×106M1s−1、少なくとも107M1s−1、少なくとも5×107M1s−1、または少なくとも108M1s−1の会合速度定数またはKon速度(エピトープ結合タンパク質(RBP)+抗原−>RBP−Ag)を有し得る。
ff速度を有し得る。
本発明は、単離された状態で、タンパク質内で同様のまたはよりよい機能性を示す(すなわち、独立して発現または単離されたドメインと比較して、レセプター結合ドメインは多価抗体の一部としての類似した特性を示す)機能性を保持し得る多重レセプター結合ドメインを担持するタンパク質を提供することが理解される。例えば、単離されたエピトープY特異性scFvは結合親和性、アゴニストまたはアンタゴニスト機能を含む特異的な機能特性を示す。本発明の多価抗体内のレセプター結合ドメインとして発現される同じscFvは、単離されたscFvと比べて同様の結合親和性またはより良いおよび/またはアゴニストまたはアンタゴニスト特性を示すであろうことが理解される。
本発明の抗体および多価抗体について、当分野で既知のいかなる方法により、特異的(すなわち、免疫特異的)結合の測定を行い得る。使用できる免疫アッセイは、いくつかを挙げれば、ウエスタンブロット、放射免疫アッセイ、ELISA(酵素免疫吸着アッセイ)、「サンドイッチ」免疫アッセイ、免疫沈降アッセイ、沈降素反応、ゲル内沈降反応免疫拡散アッセイ、凝集アッセイ、補体結合アッセイ、免疫放射定量アッセイ、蛍光免疫アッセイ、プロテインA免疫アッセイなどの技術を用いる競合および非競合アッセイ系を含むが、これらに限られるものではない。このようなアッセイは所定のものであり、当業者に既知である(例えば、Ausubel et al, eds, 1994, Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 1, John Wiley & Sons, Inc., New Yorkを参照のこと)。模範的な免疫アッセイは下記に簡潔に(しかし、制限することを意図せずに)説明される。
本発明はまた、本発明の抗体または多価抗体の、癌、炎症および自己免疫疾患を含むが、それに限定されない疾患、疾患の障害、障害に関連する1以上の症状の予防、診断、管理、治療、改善のための、単独または他の治療との組み合わせでの使用を包含する。本発明はまた、癌、炎症および自己免疫疾患を含むが、それに限定されない疾患、疾患の障害、障害に関連する1以上の症状の予防、診断、管理、治療、改善のための部分(例えば、治療剤または治療薬)と結合(conjugate)または融合した本発明の抗体の、単独または他の治療との組み合わせでの使用を包含する。
一の態様において、本発明は、生物学的サンプル(例えば血液、血清、細胞、組織)または癌に罹患しているかまたは癌を発症するリスクを有する個体由来のサンプルにおける、LRP6タンパク質および/または核酸発現ならびびにLRP6タンパク質機能を測定するための、診断アッセイを含む。
本発明の抗体または多価抗体を含む医薬組成物または無菌組成物を製造するためには、医薬上許容される担体または賦形剤と混合する。組成物は追加的に癌(乳癌、肺癌、多発性骨髄腫、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、胃癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨肉腫、扁平上皮癌および、黒色腫)の治療または予防に好適な1以上の治療剤を含めることができる。
x:適用した総可溶性抗原濃度(結合部位)
Bmax:抗原なしのFabの最大シグナル
KD:親和性
本発明は、以下の態様を含む。
[1]
LRP6標的受容体の2つの異なる結合部位に対する少なくとも2つの受容体結合ドメインを有する単離された多価抗体であって、第1の受容体結合ドメインは、標的受容体上の第1の結合部位に結合し、第2の受容体結合ドメインは、同じLRP6標的受容体上の第2の結合部位に結合し、該第1および第2の受容体結合ドメインは、LRP6標的受容体の第1および第2の結合部位への第1および第2の受容体結合ドメインの結合が古典的Wntシグナル変換経路を阻害するように、互いに連結されており、該抗体または抗原結合断片は、Wntシグナルの有意な増強を示さない、多価抗体。
[2]
約ナノモル親和性の標的受容体に対する親和性を有する、[1]に記載の抗体。
[3]
約1ピコモル親和性の標的受容体に対する親和性を有する、[1]に記載の抗体。
[4]
第1および第2の受容体結合ドメインが、IgG抗体、scFv断片、一本鎖ダイアボディ、抗体模擬物および抗体可変ドメインからなる群から選択される、[1]に記載の抗体。
[5]
多価抗体、二価抗体、二重特異性抗体、および二パラトープ(biparatopic)抗体からなる群から選択される、[1]に記載の抗体。
[6]
第1の受容体結合ドメインがIgG抗体であり、第2の受容体結合ドメインがscFv断片であり、該IgG抗体およびscFv断片は、IgG抗体およびscFv断片がそれぞれLRP6の第1および第2のエピトープに結合することができる空間分布にて、リンカーにより互いに連結されている、[1]に記載の抗体。
[7]
リンカーが、(Gly 4 Ser) 4 および(Gly 4 Ser) 3 からなる群から選択されるGly−Serリンカーである、[6]に記載の抗体。
[8]
LRP6標的受容体の第1のエピトープがβ−プロペラ1ドメインである、[1]に記載の抗体。
[9]
LRP6標的受容体の第2のエピトープがβ−プロペラ3ドメインである、[1]に記載の抗体。
[10]
LPR6 β−プロペラ1ドメインに結合し、配列番号:1、配列番号:21および配列番号:47からなる群から選択される重鎖CDR1;配列番号:2、配列番号:22および配列番号:48からなる群から選択されるCDR2;および配列番号:3、配列番号:23および配列番号:49からなる群から選択されるCDR3;ならびに配列番号:4、配列番号:24および配列番号:50からなる群から選択される軽鎖CDR1;配列番号:5、配列番号:25および配列番号:51からなる群から選択されるCDR2;および配列番号:6、配列番号:26および配列番号:52からなる群から選択されるCDR3を含む、[1]に記載の抗体。
[11]
LPR6 β−プロペラ3ドメインに結合し、配列番号:69、配列番号:93および配列番号:115からなる群から選択される重鎖CDR1;配列番号:70、配列番号:94および配列番号:116からなる群から選択されるCDR2;および配列番号:71、配列番号:95および配列番号:117からなる群から選択されるCDR3;ならびに配列番号:72、配列番号:96および配列番号:118からなる群から選択される軽鎖CDR1;配列番号:73、配列番号:97および配列番号:119からなる群から選択されるCDR2;および配列番号:74、配列番号:98および配列番号:120からなる群から選択されるCDR3を含む、[1]に記載の抗体。
[12]
IgG重鎖抗体が、配列番号:18、66および101からなる群から選択され、軽鎖が配列番号:17、86および85からなる群から選択される、[6]に記載の抗体。
[13]
scFvが、配列番号:142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162および164からなる群から選択される、[6]に記載の抗体。
[14]
scFv断片が、未変異scFv断片と比較してscFvの安定性を改善する少なくとも1つのアミノ酸変異を含み、該アミノ酸変異は図29−32から選択される、[13]に記載の抗体。
[15]
Wnt1シグナル経路およびWnt3シグナル変換経路からなる群から選択される古典的Wntシグナル変換経路を阻害する機能活性を有する、[1]に記載の抗体。
[16]
細胞集団を枯渇させる、細胞集団の増殖を阻害するか、または減少させる、細胞集団からの炎症性メディエーターの分泌を阻害するか、または減少させる、細胞集団からの細胞質顆粒の分泌を阻害するか、または減少させる機能活性を有し、該細胞集団は腫瘍細胞、T細胞、B細胞およびWnt依存性細胞からなる群から選択される、[1]に記載の抗体。
[17]
LRP6標的受容体上のβ−プロペラ1ドメインに結合するIgG抗体およびLRP6標的上のβ−プロペラ3ドメインに結合するscFvを含む単離された二パラトープ抗体であって、該IgG抗体およびscFvは、β−プロペラ1ドメインおよびβ−プロペラ3ドメインへのIgG抗体およびscFvのそれぞれの結合が、古典的Wntシグナル変換経路を阻害するように、リンカーにより連結されており、該二パラトープ抗体は、Wntシグナルの有意な増強を示さない、抗体。
[18]
約ナノモル親和性の標的受容体に対する親和性を有する、[17]に記載の抗体。
[19]
約1ピコモル親和性の標的受容体に対する親和性を有する、[17]に記載の抗体。
[20]
リンカーが、LRP6のβ−プロペラ1ドメインおよびLRP6のβ−プロペラ3ドメインへのIgG抗体およびscFv断片のそれぞれの結合を可能にする空間分布を含む、[17]に記載の抗体。
[21]
scFvが、Ser−Glyリンカーにより、IgG抗体のFc結合部位に連結されており、該Ser−Glyリンカーは、(Gly 4 Ser) 4 および(Gly 4 Ser) 3 からなる群から選択される、[17]に記載の抗体。
[22]
IgG抗体のFc結合部位がCH3ドメインである、[21]に記載の抗体。
[23]
scFvが、Ser−Glyリンカーにより、IgG抗体の軽鎖に連結されており、該Ser−Glyリンカーは、(Gly 4 Ser) 4 および(Gly 4 Ser) 3 からなる群から選択される、[17]に記載の抗体。
[24]
scFvが、未変異scFv断片と比較してscFvの安定性を改善する少なくとも1つのアミノ酸変異を含み、該アミノ酸変異は図29−32から選択される、[20]に記載の抗体。
[25]
配列番号:1の重鎖可変領域CDR1;配列番号:2の重鎖可変領域CDR2;配列番号:3の重鎖可変領域CDR3;配列番号:4の軽鎖可変領域CDR1;配列番号:5の軽鎖可変領域CDR2;および配列番号:6の軽鎖可変領域CDR3を含むLRP6のβ−プロペラ1ドメインに結合する抗体、ならびに、配列番号:69の重鎖可変領域CDR1;配列番号:70の重鎖可変領域CDR2;配列番号:71の重鎖可変領域CDR3;配列番号:72の軽鎖可変領域CDR1;配列番号:73の軽鎖可変領域CDR2;および配列番号:74の軽鎖可変領域CDR3を含むLRP6のβ−プロペラ3ドメインに結合するscFvを含む、[17]に記載の抗体。
[26]
配列番号:166の位置454のLys欠失をさらに含む、[25]に記載の抗体。
[27]
配列番号:166の位置677でProからAlaへの変異をさらに含む、[25]に記載の抗体。
[28]
配列番号:166の位置676−677でAspProからThrAlaへの変異をさらに含む、[25]に記載の抗体。
[29]
配列番号:166、171、173、175、195、201および207からなる群から選択される重鎖配列と配列番号:170、193、199および205からなる群から選択される軽鎖配列を共に含む、[17]に記載の抗体。
[30]
配列番号:166/170、171/170、173/170、175/170、201/199、207/205および195/193からなる群から選択される重鎖および軽鎖配列の組合せを含む、[17]に記載の抗体。
[31]
配列番号:166/170を有する重鎖および軽鎖配列を含む、[17]に記載の抗体。
[32]
配列番号;177の重鎖配列および配列番号:181を含む軽鎖配列を含む、[23]に記載の抗体。
[33]
Wnt1シグナル経路およびWnt3シグナル変換経路からなる群から選択される古典的Wntシグナル変換経路を阻害する機能活性を有する、[17]に記載の抗体。
[34]
細胞集団を枯渇させる、細胞集団の増殖を阻害するか、または減少させる、細胞集団からの炎症性メディエーターの分泌を阻害するか、または減少させる、細胞集団からの細胞質顆粒の分泌を阻害するか、または減少させる機能活性を有し、該細胞集団は、腫瘍細胞、T細胞、B細胞およびWnt依存性細胞からなる群から選択される、[17]に記載の抗体。
[35]
LRP6標的受容体上のβ−プロペラ3ドメインに結合するIgG抗体およびLRP6標的上のβ−プロペラ1ドメインに結合するscFvを含む単離された二パラトープ抗体であって、該IgG抗体およびscFvは、β−プロペラ3ドメインおよびβ−プロペラ1ドメインへのIgG抗体およびscFvのそれぞれの結合が、古典的Wntシグナル変換経路を阻害するように、リンカーにより連結されており、該二パラトープ抗体は、Wntシグナルの有意な増強を示さない、抗体。
[36]
約ナノモル親和性の標的受容体に対する親和性を有する、[35]に記載の抗体。
[37]
約1ピコモル親和性の標的受容体に対する親和性を有する、[35]に記載の抗体。
[38]
リンカーが、LRP6のβ−プロペラ3ドメインおよびLRP6のβ−プロペラ1ドメインへのIgG抗体およびscFvのそれぞれの結合を可能にする空間分布を含む、[35]に記載の抗体。
[39]
scFvが、Ser−Glyリンカーにより、IgG抗体のFc結合部位に連結されており、該Ser−Glyリンカーは、(Gly 4 Ser) 4 および(Gly 4 Ser) 3 からなる群から選択される、[35]に記載の抗体。
[40]
IgG抗体のFc結合部位がCH3ドメインである、[39]に記載の抗体。
[41]
scFvが、未変異scFv断片と比較してscFvの安定性を改善する少なくとも1つのアミノ酸変異を含み、該アミノ酸変異は図29−32から選択される、[35]に記載の抗体。
[42]
配列番号:69の重鎖可変領域CDR1;配列番号:70の重鎖可変領域CDR2;配列番号:71の重鎖可変領域CDR3;配列番号:72の軽鎖可変領域CDR1;配列番号:73の軽鎖可変領域CDR2;および配列番号:74の軽鎖可変領域CDR3を含むLRP6のβ−プロペラ3ドメインに結合する抗体、ならびに、配列番号:1の重鎖可変領域CDR1;配列番号:2の重鎖可変領域CDR2;配列番号:3の重鎖可変領域CDR3;配列番号:4の軽鎖可変領域CDR1;配列番号:5の軽鎖可変領域CDR2;および配列番号:6の軽鎖可変領域CDR3を含むLRP6のβ−プロペラ1ドメインに結合するscFvを含む、[35]に記載の抗体。
[43]
scFv VHおよびVLが、3つのアミノ酸を含むリンカーで連結されている、[42]に記載の抗体。
[44]
scFv VHおよびVLが、4つのアミノ酸を含むリンカーで連結されている、[42]に記載の抗体。
[45]
配列番号:187および189からなる群から選択される重鎖配列;ならびに配列番号:185を含む軽鎖配列を含む、[42]に記載の抗体。
[46]
Wnt1シグナル経路およびWnt3シグナル変換経路からなる群から選択される古典的Wntシグナル変換経路を阻害する機能活性を有する、[35]に記載の抗体。
[47]
細胞集団を枯渇させる、細胞集団の増殖を阻害するか、または減少させる、細胞集団からの炎症性メディエーターの分泌を阻害するか、または減少させる、細胞集団からの細胞質顆粒の分泌を阻害するか、または減少させる機能活性を有し、該細胞集団は、腫瘍細胞、T細胞、B細胞およびWnt依存性細胞からなる群から選択される、[35]に記載の抗体。
[48]
[1]、[17]および[35]に記載の多価抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
[49]
配列番号:166、171、173、175、195、201および207からなる群から選択される重鎖配列;ならびに配列番号:170、193、199および205からなる群から選択される軽鎖配列を含む多価抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
[50]
配列番号:166、171、173、175、195、201および207と少なくとも98%配列同一性;ならびに配列番号:170、193、199および205からなる群から選択される軽鎖配列を有する多価抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
[51]
配列番号:166および配列番号:170を含む多価抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
[52]
配列番号:166および配列番号:170と少なくとも98%配列同一性を含む多価抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
[53]
配列番号:177からなる群から選択される配列;ならびに配列番号:181の軽鎖配列を含む多価抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
[54]
配列番号:177と少なくとも98%配列同一性;ならびに配列番号:181の軽鎖配列を含む多価抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
[55]
配列番号:187および189からなる群から選択される配列;ならびに配列番号:185の軽鎖配列を含む多価抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
[56]
配列番号:187または189と少なくとも98%配列同一性;ならびに配列番号:185の軽鎖配列を含む多価抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
[57]
[48]−[56]に記載の核酸を含むベクター。
[58]
標的受容体の2つの異なる結合部位に対する少なくとも2つの受容体結合ドメインを有する[1]−[47]から選択される多価抗体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
[59]
(a)LRP6標的受容体の第1の結合部位に結合する第1の受容体結合ドメインを提供すること;(b)LRP6標的受容体の第2の結合部位に結合する第2の受容体結合ドメインを提供すること;および(c)第1の受容体結合ドメインを第2の受容体結合ドメインに連結すること、を含む[1]、[17]または[35]に記載の多価抗体を得る方法。
[60]
第1または第2の受容体結合ドメインが、IgG抗体、scFv断片、一本鎖ダイアボディ、抗体模擬物および抗体可変ドメインからなる群から選択される、[59]に記載の方法。
[61]
第1および第2の受容体結合ドメインが、第1および第2の受容体結合ドメインがLRP6の第1および第2のエピトープにそれぞれ結合することができる空間分布にて、リンカーにより互いに連結されている、[59]に記載の方法。
[62]
リンカーが、(Gly 4 Ser) 4 および(Gly 4 Ser) 3 からなる群から選択されるGly−Serリンカーである、[61]に記載の方法。
[63]
アミノ酸変異が、未変異第1または第2の受容体結合ドメインと比較して、第1または第2の受容体結合ドメインの安定性を改善するように、第1または第2の受容体結合ドメインに少なくとも1つのアミノ酸変異を導入することをさらに含む方法であって、該アミノ酸変異は図29−32から選択される、[59]に記載の方法。
[64]
LRP6を発現する癌を有する対象を選択すること、および標的受容体の2つの異なる結合部位に対する少なくとも2つの受容体結合ドメインを有する[1]−[47]のいずれかに記載の多価抗体を含む有効量の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、癌を処置する方法。
[65]
対象がヒトである、[64]に記載の方法。
[66]
LRP6を発現する癌を有する対象を選択すること、および標的受容体の2つの異なる結合部位に対する少なくとも2つの受容体結合ドメインを有する[1]−[47]のいずれかに記載の多価抗体を含む有効量の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、癌を処置する方法であって、該癌は、乳癌、肺癌、多発性骨髄腫、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、胃癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨肉腫、扁平上皮癌および黒色腫からなる群から選択される、方法。
[67]
癌が乳癌である、[66]に記載の方法。
[68]
LRP6に対する多価抗体を使用して、古典的Wntシグナル伝達経路が介在する疾患を処置する方法。
[69]
任意の癌の標準治療と組み合わせて、LRP6を発現する癌を有する対象を選択すること、および配列番号:166/170、171/170、173/170、175/170、201/199、207/205および195/193からなる群から選択される重鎖および軽鎖配列を有する多価抗体を含む有効量の組成物を、該対象に投与することを含む癌を処置する方法。
[70]
乳癌、肺癌、多発性骨髄腫、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、胃癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨肉腫、扁平上皮癌および黒色腫からなる群から選択される癌の処置のための医薬の製造における、前記[1]〜[69]のいずれかに記載の多価抗体の使用。
[71]
古典的Wntシグナル伝達経路が介在する癌の処置における使用のための、配列番号:14のVH;配列番号:13のVL;配列番号:82のVH;配列番号:81のVLを有する多価抗体。
[72]
薬物としての使用のための、配列番号:14のVH;配列番号:13のVL;配列番号:82のVH;配列番号:81のVLを有する多価抗体。
[73]
古典的Wntシグナル伝達経路が介在する癌の処置における使用のための、配列番号:166および配列番号:170を有する多価抗体
[74]
薬物としての使用のための配列番号:166および配列番号:170を有する多価抗体。
[75]
医薬としての使用のための、[1]−[47]のいずれかに記載の多価抗体。
[76]
LRP6を発現する癌の処置のための医薬としての使用のための、[1]−[47]のいずれかに記載の多価抗体。
[77]
LRP6を発現する癌の処置のための医薬としての使用のための多価抗体であって、該癌が、乳癌、肺癌、多発性骨髄腫、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、胃癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨肉腫、扁平上皮癌および黒色腫からなる群から選択される、[1]−[47]のいずれかに記載の多価抗体。
Claims (77)
- LRP6標的受容体の2つの異なる結合部位に対する少なくとも2つの受容体結合ドメインを有する単離された多価抗体であって、第1の受容体結合ドメインは、標的受容体上の第1の結合部位に結合し、第2の受容体結合ドメインは、同じLRP6標的受容体上の第2の結合部位に結合し、該第1および第2の受容体結合ドメインは、LRP6標的受容体の第1および第2の結合部位への第1および第2の受容体結合ドメインの結合が古典的Wntシグナル変換経路を阻害するように、互いに連結されており、該抗体または抗原結合断片は、Wntシグナルの有意な増強を示さない、多価抗体。
- 約ナノモル親和性の標的受容体に対する親和性を有する、請求項1に記載の抗体。
- 約1ピコモル親和性の標的受容体に対する親和性を有する、請求項1に記載の抗体。
- 第1および第2の受容体結合ドメインが、IgG抗体、scFv断片、一本鎖ダイアボディ、抗体模擬物および抗体可変ドメインからなる群から選択される、請求項1に記載の抗体。
- 多価抗体、二価抗体、二重特異性抗体、および二パラトープ(biparatopic)抗体からなる群から選択される、請求項1に記載の抗体。
- 第1の受容体結合ドメインがIgG抗体であり、第2の受容体結合ドメインがscFv断片であり、該IgG抗体およびscFv断片は、IgG抗体およびscFv断片がそれぞれLRP6の第1および第2のエピトープに結合することができる空間分布にて、リンカーにより互いに連結されている、請求項1に記載の抗体。
- リンカーが、(Gly4Ser)4および(Gly4Ser)3からなる群から選択されるGly−Serリンカーである、請求項6に記載の抗体。
- LRP6標的受容体の第1のエピトープがβ−プロペラ1ドメインである、請求項1に記載の抗体。
- LRP6標的受容体の第2のエピトープがβ−プロペラ3ドメインである、請求項1に記載の抗体。
- LPR6 β−プロペラ1ドメインに結合し、配列番号:1、配列番号:21および配列番号:47からなる群から選択される重鎖CDR1;配列番号:2、配列番号:22および配列番号:48からなる群から選択されるCDR2;および配列番号:3、配列番号:23および配列番号:49からなる群から選択されるCDR3;ならびに配列番号:4、配列番号:24および配列番号:50からなる群から選択される軽鎖CDR1;配列番号:5、配列番号:25および配列番号:51からなる群から選択されるCDR2;および配列番号:6、配列番号:26および配列番号:52からなる群から選択されるCDR3を含む、請求項1に記載の抗体。
- LPR6 β−プロペラ3ドメインに結合し、配列番号:69、配列番号:93および配列番号:115からなる群から選択される重鎖CDR1;配列番号:70、配列番号:94および配列番号:116からなる群から選択されるCDR2;および配列番号:71、配列番号:95および配列番号:117からなる群から選択されるCDR3;ならびに配列番号:72、配列番号:96および配列番号:118からなる群から選択される軽鎖CDR1;配列番号:73、配列番号:97および配列番号:119からなる群から選択されるCDR2;および配列番号:74、配列番号:98および配列番号:120からなる群から選択されるCDR3を含む、請求項1に記載の抗体。
- IgG重鎖抗体が、配列番号:18、66および101からなる群から選択され、軽鎖が配列番号:17、86および85からなる群から選択される、請求項6に記載の抗体。
- scFvが、配列番号:142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162および164からなる群から選択される、請求項6に記載の抗体。
- scFv断片が、未変異scFv断片と比較してscFvの安定性を改善する少なくとも1つのアミノ酸変異を含み、該アミノ酸変異は図29−32から選択される、請求項13に記載の抗体。
- Wnt1シグナル経路およびWnt3シグナル変換経路からなる群から選択される古典的Wntシグナル変換経路を阻害する機能活性を有する、請求項1に記載の抗体。
- 細胞集団を枯渇させる、細胞集団の増殖を阻害するか、または減少させる、細胞集団からの炎症性メディエーターの分泌を阻害するか、または減少させる、細胞集団からの細胞質顆粒の分泌を阻害するか、または減少させる機能活性を有し、該細胞集団は腫瘍細胞、T細胞、B細胞およびWnt依存性細胞からなる群から選択される、請求項1に記載の抗体。
- LRP6標的受容体上のβ−プロペラ1ドメインに結合するIgG抗体およびLRP6標的上のβ−プロペラ3ドメインに結合するscFvを含む単離された二パラトープ抗体であって、該IgG抗体およびscFvは、β−プロペラ1ドメインおよびβ−プロペラ3ドメインへのIgG抗体およびscFvのそれぞれの結合が、古典的Wntシグナル変換経路を阻害するように、リンカーにより連結されており、該二パラトープ抗体は、Wntシグナルの有意な増強を示さない、抗体。
- 約ナノモル親和性の標的受容体に対する親和性を有する、請求項17に記載の抗体。
- 約1ピコモル親和性の標的受容体に対する親和性を有する、請求項17に記載の抗体。
- リンカーが、LRP6のβ−プロペラ1ドメインおよびLRP6のβ−プロペラ3ドメインへのIgG抗体およびscFv断片のそれぞれの結合を可能にする空間分布を含む、請求項17に記載の抗体。
- scFvが、Ser−Glyリンカーにより、IgG抗体のFc結合部位に連結されており、該Ser−Glyリンカーは、(Gly4Ser)4および(Gly4Ser)3からなる群から選択される、請求項17に記載の抗体。
- IgG抗体のFc結合部位がCH3ドメインである、請求項21に記載の抗体。
- scFvが、Ser−Glyリンカーにより、IgG抗体の軽鎖に連結されており、該Ser−Glyリンカーは、(Gly4Ser)4および(Gly4Ser)3からなる群から選択される、請求項17に記載の抗体。
- scFvが、未変異scFv断片と比較してscFvの安定性を改善する少なくとも1つのアミノ酸変異を含み、該アミノ酸変異は図29−32から選択される、請求項20に記載の抗体。
- 配列番号:1の重鎖可変領域CDR1;配列番号:2の重鎖可変領域CDR2;配列番号:3の重鎖可変領域CDR3;配列番号:4の軽鎖可変領域CDR1;配列番号:5の軽鎖可変領域CDR2;および配列番号:6の軽鎖可変領域CDR3を含むLRP6のβ−プロペラ1ドメインに結合する抗体、ならびに、配列番号:69の重鎖可変領域CDR1;配列番号:70の重鎖可変領域CDR2;配列番号:71の重鎖可変領域CDR3;配列番号:72の軽鎖可変領域CDR1;配列番号:73の軽鎖可変領域CDR2;および配列番号:74の軽鎖可変領域CDR3を含むLRP6のβ−プロペラ3ドメインに結合するscFvを含む、請求項17に記載の抗体。
- 配列番号:166の位置454のLys欠失をさらに含む、請求項25に記載の抗体。
- 配列番号:166の位置677でProからAlaへの変異をさらに含む、請求項25に記載の抗体。
- 配列番号:166の位置676−677でAspProからThrAlaへの変異をさらに含む、請求項25に記載の抗体。
- 配列番号:166、171、173、175、195、201および207からなる群から選択される重鎖配列と配列番号:170、193、199および205からなる群から選択される軽鎖配列を共に含む、請求項17に記載の抗体。
- 配列番号:166/170、171/170、173/170、175/170、201/199、207/205および195/193からなる群から選択される重鎖および軽鎖配列の組合せを含む、請求項17に記載の抗体。
- 配列番号:166/170を有する重鎖および軽鎖配列を含む、請求項17に記載の抗体。
- 配列番号;177の重鎖配列および配列番号:181を含む軽鎖配列を含む、請求項23に記載の抗体。
- Wnt1シグナル経路およびWnt3シグナル変換経路からなる群から選択される古典的Wntシグナル変換経路を阻害する機能活性を有する、請求項17に記載の抗体。
- 細胞集団を枯渇させる、細胞集団の増殖を阻害するか、または減少させる、細胞集団からの炎症性メディエーターの分泌を阻害するか、または減少させる、細胞集団からの細胞質顆粒の分泌を阻害するか、または減少させる機能活性を有し、該細胞集団は、腫瘍細胞、T細胞、B細胞およびWnt依存性細胞からなる群から選択される、請求項17に記載の抗体。
- LRP6標的受容体上のβ−プロペラ3ドメインに結合するIgG抗体およびLRP6標的上のβ−プロペラ1ドメインに結合するscFvを含む単離された二パラトープ抗体であって、該IgG抗体およびscFvは、β−プロペラ3ドメインおよびβ−プロペラ1ドメインへのIgG抗体およびscFvのそれぞれの結合が、古典的Wntシグナル変換経路を阻害するように、リンカーにより連結されており、該二パラトープ抗体は、Wntシグナルの有意な増強を示さない、抗体。
- 約ナノモル親和性の標的受容体に対する親和性を有する、請求項35に記載の抗体。
- 約1ピコモル親和性の標的受容体に対する親和性を有する、請求項35に記載の抗体。
- リンカーが、LRP6のβ−プロペラ3ドメインおよびLRP6のβ−プロペラ1ドメインへのIgG抗体およびscFvのそれぞれの結合を可能にする空間分布を含む、請求項35に記載の抗体。
- scFvが、Ser−Glyリンカーにより、IgG抗体のFc結合部位に連結されており、該Ser−Glyリンカーは、(Gly4Ser)4および(Gly4Ser)3からなる群から選択される、請求項35に記載の抗体。
- IgG抗体のFc結合部位がCH3ドメインである、請求項39に記載の抗体。
- scFvが、未変異scFv断片と比較してscFvの安定性を改善する少なくとも1つのアミノ酸変異を含み、該アミノ酸変異は図29−32から選択される、請求項35に記載の抗体。
- 配列番号:69の重鎖可変領域CDR1;配列番号:70の重鎖可変領域CDR2;配列番号:71の重鎖可変領域CDR3;配列番号:72の軽鎖可変領域CDR1;配列番号:73の軽鎖可変領域CDR2;および配列番号:74の軽鎖可変領域CDR3を含むLRP6のβ−プロペラ3ドメインに結合する抗体、ならびに、配列番号:1の重鎖可変領域CDR1;配列番号:2の重鎖可変領域CDR2;配列番号:3の重鎖可変領域CDR3;配列番号:4の軽鎖可変領域CDR1;配列番号:5の軽鎖可変領域CDR2;および配列番号:6の軽鎖可変領域CDR3を含むLRP6のβ−プロペラ1ドメインに結合するscFvを含む、請求項35に記載の抗体。
- scFv VHおよびVLが、3つのアミノ酸を含むリンカーで連結されている、請求項42に記載の抗体。
- scFv VHおよびVLが、4つのアミノ酸を含むリンカーで連結されている、請求項42に記載の抗体。
- 配列番号:187および189からなる群から選択される重鎖配列;ならびに配列番号:185を含む軽鎖配列を含む、請求項42に記載の抗体。
- Wnt1シグナル経路およびWnt3シグナル変換経路からなる群から選択される古典的Wntシグナル変換経路を阻害する機能活性を有する、請求項35に記載の抗体。
- 細胞集団を枯渇させる、細胞集団の増殖を阻害するか、または減少させる、細胞集団からの炎症性メディエーターの分泌を阻害するか、または減少させる、細胞集団からの細胞質顆粒の分泌を阻害するか、または減少させる機能活性を有し、該細胞集団は、腫瘍細胞、T細胞、B細胞およびWnt依存性細胞からなる群から選択される、請求項35に記載の抗体。
- 請求項1、17および35に記載の多価抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
- 配列番号:166、171、173、175、195、201および207からなる群から選択される重鎖配列;ならびに配列番号:170、193、199および205からなる群から選択される軽鎖配列を含む多価抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
- 配列番号:166、171、173、175、195、201および207と少なくとも98%配列同一性;ならびに配列番号:170、193、199および205からなる群から選択される軽鎖配列を有する多価抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
- 配列番号:166および配列番号:170を含む多価抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
- 配列番号:166および配列番号:170と少なくとも98%配列同一性を含む多価抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
- 配列番号:177からなる群から選択される配列;ならびに配列番号:181の軽鎖配列を含む多価抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
- 配列番号:177と少なくとも98%配列同一性;ならびに配列番号:181の軽鎖配列を含む多価抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
- 配列番号:187および189からなる群から選択される配列;ならびに配列番号:185の軽鎖配列を含む多価抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
- 配列番号:187または189と少なくとも98%配列同一性;ならびに配列番号:185の軽鎖配列を含む多価抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
- 請求項48−56に記載の核酸を含むベクター。
- 標的受容体の2つの異なる結合部位に対する少なくとも2つの受容体結合ドメインを有する請求項1−47から選択される多価抗体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- (a)LRP6標的受容体の第1の結合部位に結合する第1の受容体結合ドメインを提供すること;(b)LRP6標的受容体の第2の結合部位に結合する第2の受容体結合ドメインを提供すること;および(c)第1の受容体結合ドメインを第2の受容体結合ドメインに連結すること、を含む請求項1、17または35に記載の多価抗体を得る方法。
- 第1または第2の受容体結合ドメインが、IgG抗体、scFv断片、一本鎖ダイアボディ、抗体模擬物および抗体可変ドメインからなる群から選択される、請求項59に記載の方法。
- 第1および第2の受容体結合ドメインが、第1および第2の受容体結合ドメインがLRP6の第1および第2のエピトープにそれぞれ結合することができる空間分布にて、リンカーにより互いに連結されている、請求項59に記載の方法。
- リンカーが、(Gly4Ser)4および(Gly4Ser)3からなる群から選択されるGly−Serリンカーである、請求項61に記載の方法。
- アミノ酸変異が、未変異第1または第2の受容体結合ドメインと比較して、第1または第2の受容体結合ドメインの安定性を改善するように、第1または第2の受容体結合ドメインに少なくとも1つのアミノ酸変異を導入することをさらに含む方法であって、該アミノ酸変異は図29−32から選択される、請求項59に記載の方法。
- LRP6を発現する癌を有する対象を選択すること、および標的受容体の2つの異なる結合部位に対する少なくとも2つの受容体結合ドメインを有する請求項1−47のいずれかに記載の多価抗体を含む有効量の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、癌を処置する方法。
- 対象がヒトである、請求項64に記載の方法。
- LRP6を発現する癌を有する対象を選択すること、および標的受容体の2つの異なる結合部位に対する少なくとも2つの受容体結合ドメインを有する請求項1−47のいずれかに記載の多価抗体を含む有効量の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、癌を処置する方法であって、該癌は、乳癌、肺癌、多発性骨髄腫、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、胃癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨肉腫、扁平上皮癌および黒色腫からなる群から選択される、方法。
- 癌が乳癌である、請求項66に記載の方法。
- LRP6に対する多価抗体を使用して、古典的Wntシグナル伝達経路が介在する疾患を処置する方法。
- 任意の癌の標準治療と組み合わせて、LRP6を発現する癌を有する対象を選択すること、および配列番号:166/170、171/170、173/170、175/170、201/199、207/205および195/193からなる群から選択される重鎖および軽鎖配列を有する多価抗体を含む有効量の組成物を、該対象に投与することを含む癌を処置する方法。
- 乳癌、肺癌、多発性骨髄腫、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、胃癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨肉腫、扁平上皮癌および黒色腫からなる群から選択される癌の処置のための医薬の製造における、前記請求項のいずれかに記載の多価抗体の使用。
- 古典的Wntシグナル伝達経路が介在する癌の処置における使用のための、配列番号:14のVH;配列番号:13のVL;配列番号:82のVH;配列番号:81のVLを有する多価抗体。
- 薬物としての使用のための、配列番号:14のVH;配列番号:13のVL;配列番号:82のVH;配列番号:81のVLを有する多価抗体。
- 古典的Wntシグナル伝達経路が介在する癌の処置における使用のための、配列番号:166および配列番号:170を有する多価抗体
- 薬物としての使用のための配列番号:166および配列番号:170を有する多価抗体。
- 医薬としての使用のための、請求項1−47のいずれかに記載の多価抗体。
- LRP6を発現する癌の処置のための医薬としての使用のための、請求項1−47のいずれかに記載の多価抗体。
- LRP6を発現する癌の処置のための医薬としての使用のための多価抗体であって、該癌が、乳癌、肺癌、多発性骨髄腫、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、胃癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨肉腫、扁平上皮癌および黒色腫からなる群から選択される、請求項1−47のいずれかに記載の多価抗体。
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