JP2020033357A5 - - Google Patents

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JP2020033357A5
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  1. （ｉ）薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤、及び
    （ｉｉ）式（Ｉ）の化合物
    Figure 2020033357
     （式中、
    Ｂは、アルキルｂ、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ヘテロアリール、ＣＯＯＲ８、ＮＨＣＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３およびＣＦ３から選択される１つから４つの置換基により置換されているフェニルである、
    または、Ｂは、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の複素環式環から選択され、５員または６員の複素環式環は、芳香族性または非芳香族性であってもよく、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾモルホリニル、または５員もしくは６員の複素環式環は、アルキルｂ、アルコキシ、ＯＨ、オキソ、ハロ、ＣＮ、ヘテロアリール、ＣＯＯＲ８、ＮＨＣＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３およびＣＦ３から選択される１つから３つの置換基により置換されており、
    ＷはＣであり、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環が５員の芳香族複素環となるように、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択され、
    Ｒ５およびＲ６は、独立して存在していない、またはＨ、アルキル、シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、ＣＮ、−ＮＲ８ＣＯＲ９およびＣＦ３から独立して選択され、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方は存在しており、Ｈではなく、
    Ｒ７は、Ｈであり、
    Ａは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、アリールは、アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）０−３−Ｏ−ヘテロアリール、アリールｂ、−Ｏ−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）０−３−ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣＦ３およびＣＦ３から独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されており、ヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ハロ、ＣＮ、アリール、−（ＣＨ２）１−３−アリール、−（ＣＨ２）０−３−ＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロアリールｂ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１およびＣＦ３から独立して選択される、１つ、２つまたは３つの置換基により置換されており、
    Ｒ８およびＲ９は、Ｈおよびアルキルから独立して選択され、
    アルキルは、最大１０個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１０）を有する直鎖状飽和炭化水素または３から１０個の間の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１０）からなる分岐状飽和炭化水素であり、アルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、フルオロおよびＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されていてもよく、
    アルキルｂは、最大６個の炭素原子を有する直鎖状飽和炭化水素または３から６個の間の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）からなる分岐状飽和炭化水素であり、アルキルｂは、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１およびフルオロから独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されていてもよく、
    シクロアルキルは、３から６個の間の炭素原子の単環式飽和炭化水素であり、
    アルコキシは、１から６個の間の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）のＯ連結型直鎖状炭化水素、または３から６個の間の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）のＯ連結型分岐状炭化水素であり、アルコキシは、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、フルオロおよびＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されていてもよく、
    アリールは、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであり、アリールは、アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）０−３−Ｏ−ヘテロアリール、アリールｂ、−Ｏ−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）０−３−ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣＦ３およびＣＦ３から独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されていてもよく、
    アリールｂは、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであり、これらは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ３およびＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されていてもよく、
    ヘテロアリールは、可能な場合、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＯから独立して選択される１、２、３または４つの環員を含有する、５、６、９もしくは１０員の単環式または二環式芳香族環であり、ヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ハロ、ＣＮ、アリール、−（ＣＨ２）１−３−アリール、−（ＣＨ２）０−３−ＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロアリールｂ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１およびＣＦ３から独立して選択される、１つ、２つまたは３つの置換基により置換されていてもよく、
    ヘテロアリールｂは、可能な場合、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＯから独立して選択される１、２または３つの環員を含有する、５、６、９もしくは１０員の単環式または二環式芳香族環であり、ヘテロアリールｂは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、アリール、−（ＣＨ２）１−３−アリール、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ３およびＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される、１つ、２つまたは３つの置換基により置換されていてもよく、
    Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、アルキル、アリールｂおよびヘテロアリールｂから独立して選択される、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される追加のヘテロ原子を含有してもよい４員、５員、６員または７員の複素環式炭素含有環を形成し、この複素環式炭素含有環は、飽和していてもよく、または１つもしくは２つの二重結合により不飽和であってもよく、オキソ、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロおよびＣＦ３から選択される置換基により一置換または二置換されていてもよい）、
    この互変異性体、立体異性体（この鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびにラセミおよび非ラセミ混合物を含む）、医薬として許容される塩または溶媒和物、
    を含む医薬組成物。
  2. 血漿カリクレイン活性に関連する疾患もしくは状態の治療または予防のための医薬の製造における、請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物、この互変異性体、立体異性体（この鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびにラセミおよび非ラセミ混合物を含む）、医薬として許容される塩または溶媒和物の使用。
  3. 請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物、この互変異性体、立体異性体（この鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびにラセミおよび非ラセミ混合物を含む）、医薬として許容される塩または溶媒和物を含む、医薬組成物。
  4. 請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物、この互変異性体、立体異性体（この鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびにラセミおよび非ラセミ混合物を含む）を含む、血漿カリクレイン活性に関連する疾患もしくは状態の治療または予防のための医薬組成物。
  5. 血漿カリクレイン活性に関連する疾患もしくは状態が、視力障害、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵臓炎、脳出血、ネフロパチー、心筋症、ニューロパチー、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症性ショック、低血圧、がん、成人型呼吸窮迫症候群、播種性血管内凝固、心肺バイパス手術および手術後の出血から選択される、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 血漿カリクレイン活性が関連する疾患または状態が、糖尿病網膜症および糖尿病黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性である、請求項４に記載の医薬組成物。
  7. 下記式（Ｉ）の化合物
    Figure 2020033357
     （式中、
    Ｂは、アルキルｂ、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ヘテロアリール、ＣＯＯＲ８、ＮＨＣＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３およびＣＦ３から選択される、１つから４つの置換基により置換されているフェニルである、またはＢは、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の複素環式環から選択され、５員または６員の複素環式環は、芳香族性または非芳香族性であってもよく、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾモルホルニル、または５員もしくは６員の複素環式環は、アルキルｂ、アルコキシ、ＯＨ、オキソ、ハロ、ＣＮ、ヘテロアリール、ＣＯＯＲ８、ＮＨＣＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３およびＣＦ３から選択される１つから３つの置換基により置換されており、
    ＷはＣであり、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環が５員の芳香族複素環となるように、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択され、
    Ｒ５およびＲ６は、独立して存在していない、またはＨ、アルキル、シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、ＣＮ、−ＮＲ８ＣＯＲ９およびＣＦ３から独立して選択され、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方は存在しており、Ｈではなく、
    Ｒ７は、Ｈであり、
    Ａは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、アリールは、アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）０−３−Ｏ−ヘテロアリール、アリールｂ、−Ｏ−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）０−３−ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣＦ３およびＣＦ３から独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されており、ヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ハロ、ＣＮ、アリール、−（ＣＨ２）１−３−アリール、−（ＣＨ２）０−３−ＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロアリールｂ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１およびＣＦ３から独立して選択される、１つ、２つまたは３つの置換基により置換されており、
    Ｒ８およびＲ９は、Ｈおよびアルキルから独立して選択され、
    アルキルは、最大１０個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１０）を有する直鎖状飽和炭化水素または３から１０個の間の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１０）からなる分岐状飽和炭化水素であり、アルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、フルオロおよびＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されていてもよく、
    アルキルｂは、最大６個の炭素原子を有する直鎖状飽和炭化水素または３から６個の間の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）からなる分岐状飽和炭化水素であり、アルキルｂは、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１およびフルオロから独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されていてもよく、
    シクロアルキルは、３から６個の間の炭素原子の単環式飽和炭化水素であり、
    アルコキシは、１から６個の間の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）のＯ連結型直鎖状炭化水素、または３から６個の間の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）のＯ連結型分岐状炭化水素であり、アルコキシは、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、フルオロおよびＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されていてもよく、
    アリールは、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであり、アリールは、アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）０−３−Ｏ−ヘテロアリール、アリールｂ、−Ｏ−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）０−３−ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣＦ３およびＣＦ３から独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されていてもよく、
    アリールｂは、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであり、これらは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ３およびＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されていてもよく、
    ヘテロアリールは、５、６、９もしくは１０員の単環式または二環式芳香族環であり、可能な場合、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＯから独立して選択される１、２、３または４つの環員を含有し、ヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ハロ、ＣＮ、アリール、−（ＣＨ２）１−３−アリール、−（ＣＨ２）０−３−ＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロアリールｂ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１およびＣＦ３から独立して選択される、１つ、２つまたは３つの置換基により置換されていてもよく、
    ヘテロアリールｂは、５、６、９もしくは１０員の単環式または二環式芳香族環であり、可能な場合、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＯから独立して選択される１、２または３つの環員を含有し、ヘテロアリールｂは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、アリール、−（ＣＨ２）１−３−アリール、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ３およびＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される、１つ、２つまたは３つの置換基により置換されていてもよく、
    Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、アルキル、アリールｂおよびヘテロアリールｂから独立して選択される、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される追加のヘテロ原子を含有してもよい４員、５員、６員または７員の複素環式炭素含有環を形成し、この複素環式炭素含有環は、飽和していてもよく、または１つもしくは２つの二重結合により不飽和であってもよく、オキソ、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロおよびＣＦ３から選択される置換基により一置換または二置換されていてもよい）、
    この互変異性体、立体異性体（この鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびにラセミおよび非ラセミ混合物を含む）、医薬として許容される塩または溶媒和物
    （ただし、下記構造式で表される化合物を除く
    Figure 2020033357
    Figure 2020033357
  8. Ｂが、フェニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニルおよびピリジルから選択され、それぞれが、アルキルｂ、アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３およびＣＦ３から選択される１つから３つの置換基により置換されており、アルキルｂ、アルコキシ、Ｒ８およびＲ９が請求項１において定義されている通りである、請求項７に記載の化合物、この互変異性体、立体異性体（この鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびにラセミおよび非ラセミ混合物を含む）、医薬として許容される塩または溶媒和物。
  9. Ｂが、フェニルおよびピリジルから選択され、それぞれが、アルキルｂ、アルコキシ、ＣＦ３およびハロから選択される１つから３つの置換基により置換されており、アルキルｂおよびアルコキシが、請求項１に定義されている通りである、請求項７または８に記載の化合物、この互変異性体、立体異性体（この鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびにラセミおよび非ラセミ混合物を含む）、医薬として許容される塩または溶媒和物。
  10. Ｂが、アルキルｂ、アルコキシ、ＣＦ３およびハロから選択される１つから３つの置換基により置換されたピリジルであり、アルキルｂおよびアルコキシが、請求項１に定義されている通りである、請求項９に記載の化合物、この互変異性体、立体異性体（この鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびにラセミおよび非ラセミ混合物を含む）、医薬として許容される塩または溶媒和物。
  11. ＷがＣであり、Ｘ、ＹおよびＺが、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環が５員の芳香族複素環となるように、ＣおよびＮから独立して選択される、請求項７から１０のいずれか一項に記載の化合物、この互変異性体、立体異性体（この鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびにラセミおよび非ラセミ混合物を含む）、医薬として許容される塩または溶媒和物。
  12. ＷがＣであり、ＸがＮであり、ＹおよびＺが、ＣおよびＮから選択される、請求項７から１１のいずれか一項に記載の化合物、この互変異性体、立体異性体（この鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびにラセミおよび非ラセミ混合物を含む）、医薬として許容される塩または溶媒和物。
  13. Ｒ５およびＲ６が、独立して存在していない、またはＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９、ＣＮおよびＣＦ３から独立して選択され、シクロアルキル、Ｒ８およびＲ９が請求項１において定義されている通りであり、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方が、存在しており、Ｈではない、請求項７から１２のいずれか一項に記載の化合物、この互変異性体、立体異性体（この鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびにラセミおよび非ラセミ混合物を含む）、医薬として許容される塩または溶媒和物。
  14. Ｒ５が、ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項１３に記載の化合物、この互変異性体、立体異性体（この鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびにラセミおよび非ラセミ混合物を含む）、医薬として許容される塩または溶媒和物。
  15. Ａが、−（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）１−３−ＮＲ１０Ｒ１１により置換されているフェニルであって、アルキル、ハロおよびＣＦ３から独立して選択される、１つまたは２つの追加の置換基により置換されていてもよいフェニルであり、アルキル、ヘテロアリール、Ｒ１０およびＲ１１が請求項１に定義されている通りである、請求項７から１４のいずれか一項に記載の化合物、この互変異性体、立体異性体（この鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびにラセミおよび非ラセミ混合物を含む）、医薬として許容される塩または溶媒和物。
  16. Ａが、ヘテロアリールｂまたは−ＮＲ１０Ｒ１１により置換されているピリジルであって、アルキル、ハロおよびＣＦ３から独立して選択される、１つまたは２つの追加の置換基により置換されていてもよいピリジルであり、アルキル、ヘテロアリールｂ、Ｒ１０およびＲ１１が請求項１に定義されている通りである、請求項７から１５のいずれか一項に記載の化合物、この互変異性体、立体異性体（この鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびにラセミおよび非ラセミ混合物を含む）、医薬として許容される塩または溶媒和物。
  17. Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、追加の窒素原子を含有してもよい５員または６員の複素環式炭素含有環を形成し、この複素環式炭素含有環は、飽和していてもよく、または１つもしくは２つの二重結合により不飽和であってもよく、オキソ、メチル、Ｃｌ、およびＦから選択される置換基により一置換または二置換されていてもよい請求項１５または１６に記載の化合物、この互変異性体、立体異性体（この鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびにラセミおよび非ラセミ混合物を含む）、医薬として許容される塩または溶媒和物。
  18. Ａが、
    Figure 2020033357
     から選択される、請求項７から１４のいずれか一項に記載の化合物、この互変異性体、立体異性体（この鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびにラセミおよび非ラセミ混合物を含む）、医薬として許容される塩または溶媒和物。
  19. Ａが、
    Figure 2020033357
     である、請求項１８に記載の化合物、この互変異性体、立体異性体（この鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびにラセミおよび非ラセミ混合物を含む）、医薬として許容される塩または溶媒和物。
  20. Ａが、
    Figure 2020033357
     である、請求項１８に記載の化合物、この互変異性体、立体異性体（この鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびにラセミおよび非ラセミ混合物を含む）、医薬として許容される塩または溶媒和物。
  21. ３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミド；
    Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛［３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル］−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（５−クロロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    ３−シクロプロピル−Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２−フルオロ−３，６−ジメトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    ３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛［２−（ジフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛［２−（ジフルオロメチル）−３−メトキシフェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    ３−アセトアミド−Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（５−クロロ−２−シアノフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛［２−（ジフルオロメチル）−６−フルオロフェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛［２−（ジフルオロメチル）−５−メトキシフェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛［２−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−３−メトキシフェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２−カルバモイル−６−フルオロフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２−カルバモイル−５−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロフェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２，５−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２−フルオロ−６−メチルフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（３−エチル−２−フルオロフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    ３−（メトキシメチル）−Ｎ−［（３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（４−メチル−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾール−４−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（７−クロロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
    から選択される、請求項７に記載の化合物、医薬として許容されるこれらの塩または溶媒和物。
  22. （ｉ）請求項７に記載の化合物、この互変異性体、立体異性体（この鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびにラセミおよび非ラセミ混合物を含む）、医薬として許容される塩または溶媒和物および、
    （ｉｉ）医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤
    を含む、医薬組成物。
  23. 血漿カリクレイン活性に関連する疾患もしくは状態が、視力障害、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵臓炎、脳出血、ネフロパチー、心筋症、ニューロパチー、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症性ショック、低血圧、がん、成人型呼吸窮迫症候群、播種性血管内凝固、心肺バイパス手術および手術後の出血から選択される、請求項２に記載の使用。
  24. 血漿カリクレイン活性に関連する疾患もしくは状態が、遺伝性血管浮腫である、請求項２に記載の使用。
  25. 血漿カリクレイン活性に関連する疾患もしくは状態が、糖尿病黄斑浮腫である、請求項２に記載の使用。
  26. 血漿カリクレイン活性に関連する疾患もしくは状態が、糖尿病網膜症および糖尿病黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性である、請求項２に記載の使用。
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