JP2015524483A5

JP2015524483A5 -

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Publication number: JP2015524483A5
Application number: JP2015526717A
Authority: JP
Filing date: 2013-08-08
Publication date: 2016-09-29

Description

本発明の更なる実施形態、特徴及び利点は、以下の詳細な記載から及び本発明の実施例を介して明確になるだろう。
なお、本発明は、以下のようにも記載される。
本発明は、第１の視点において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を提供する。

［上記式（Ｉ）において、
Ｒ ^１及びＲ ^４は、各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ _１−４アルキル、置換Ｃ _１−４アルキル、Ｃ _１−４アルコキシ、置換Ｃ _１−４アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯＲ ^ｘ、−ＣＯ _２Ｒ ^ｘ、−ＳＯ _２Ｒ ^ｘ又は−ＮＲ ^ｘＲ ^ｙであり；
ここで、Ｒ ^ｘ及びＲ ^ｙは、各々独立してＨ又は任意に置換されるＣ _１−４アルキルであるか、又はＲ ^ｘ及びＲ ^ｙは、それらが結合した窒素と一緒になって任意に置換される一環式ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ ^２及びＲ ^３は、下記（ａ）又は（ｂ）として定義され：
（ａ）Ｒ ^２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ _１−４アルキル、置換Ｃ _１−４アルキル、Ｃ _１−４アルコキシ、置換Ｃ _１−４アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯＲ ^ｘ、−ＣＯ _２Ｒ ^ｘ、−ＳＯ _２Ｒ ^ｘ又は−ＮＲ ^ｘＲ ^ｙであり；
Ｒ ^３は、ハロゲン、Ｃ _１−４アルキル、置換Ｃ _１−４アルキル、Ｃ _１−４アルコキシ、置換Ｃ _１−４アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯＲ ^ｘ１、−ＣＯ _２Ｒ ^ｘ１、−ＳＯ _２Ｒ ^ｘ１又は−ＮＲ ^ｘ１Ｒ ^ｙ１であり；
ここで、−ＣＯＲ ^ｘ１、−ＣＯ _２Ｒ ^ｘ１又は−ＳＯ _２Ｒ ^ｘ１におけるＲ ^ｘ１は、Ｈ又は任意に置換されるＣ _１−４アルキルであるか、又は−ＮＲ ^ｘ１Ｒ ^ｙ１におけるＲ ^ｘ１及びＲ ^ｙ１は、それらが結合した窒素と一緒になって任意に置換される一環式ヘテロシクロアルキル環を形成し；
（ｂ）Ｒ ^２は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ _１−４アルキル、置換Ｃ _１−４アルキル、Ｃ _１−４アルコキシ、置換Ｃ _１−４アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯＲ ^ｘ、−ＣＯ _２Ｒ ^ｘ、−ＳＯ _２Ｒ ^ｘ又は−ＮＲ ^ｘＲ ^ｙであり；
Ｒ ^３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ _１−４アルキル、置換Ｃ _１−４アルキル、Ｃ _１−４アルコキシ、置換Ｃ _１−４アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯＲ ^ｘ、−ＣＯ _２Ｒ ^ｘ、−ＳＯ _２Ｒ ^ｘ又は−ＮＲ ^ｘＲ ^ｙであり；
Ｘは、Ｃ _１−６アルキレン（該アルキレンの１つの炭素ユニットは、Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＮＲ ^ａ −、−ＳＯ _２ −又は−ＣＯ−で任意的に置換される）であり、
ここで、Ｒ ^ａは、水素又はＣ _１−４アルキルであり；
Ｇ ^４、Ｇ ^５、Ｇ ^６及びＧ ^７は、各々独立してＣＲ ^１０又はＮであり；
ここで、各Ｒ ^１０は、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ _１−４アルキル、Ｃ _１−４ハロアルキル、Ｃ _１−４アルコキシ又はＣ _１−４ハロアルコキシであり；
Ｙは、Ｃ _１−６アルキレン（該アルキレンの１つの炭素ユニットは、Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＳＯ−、−ＳＯ _２ −、−ＣＯ−、−ＣＯ _２ −、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＳＯ _２ −又は−ＳＯ _２ＮＨ−で任意的に置換される）であり；
環Ａは、５員のヘテロアリール環であり；
各Ｒ ^５は、独立してＣ _１−６アルキル、置換Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、置換Ｃ _１−６アルコキシ、Ｃ _３−８シクロアルキル、置換Ｃ _３−８シクロアルキル、Ｃ _３−８シクロアルコキシ、置換Ｃ _３−８シクロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲ ^ｍＲ ^ｎ又はシアノであり；
ここで、Ｒ ^ｍは、Ｃ _１−４アルキルであり、かつＲ ^ｎは、Ｈ又はＣ _１−４アルキルであり；
置換Ｃ _１−６アルキルはヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲ ^ｂＲ ^ｃ、一環式ヘテロシクロアルキル又はポリ（アルキレングリコール）で置換されたＣ _１−６アルキルであり、
ここで、一環式ヘテロシクロアルキルは、未置換であるか、又はＣ _１―４アルキル、−ＳＯ _２Ｃ _１―４アルキル、−ＣＯＣ _１―４アルキル又は−ＣＯ _２Ｃ _１―４アルキルで置換され；
Ｒ ^ｂ及びＲ ^ｃは、各々独立して水素、−Ｃ _１―４アルキル、−ＣＯＣ _１―４アルキル、−ＳＯ _２Ｃ _１―４アルキル又は−ＣＯ _２Ｃ _１―４アルキルであり；
ここで、各アルキルは、未置換であるか、又はヒドロキシル、Ｃ _１―４アルコキシ、ハロゲン又は−ＳＯ _２Ｃ _１―４アルキルで置換され；
又は、Ｒ ^ｂ及びＲ ^ｃは、それらが結合した窒素と一緒になって一環式ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ここで、一環式ヘテロシクロアルキルは、未置換であるか、又はＣ _１―４アルキル、−ＳＯ _２Ｃ _１―４アルキル、−ＣＯＣ _１―４アルキル又は−ＣＯ _２Ｃ _１―４アルキルで置換され；そして、
ｎは、０〜３の数値である］。
また、本発明は以下の好ましい形態も有する。
（形態１）
式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩：

［上記式（Ｉ）において、
Ｒ ^１、Ｒ ^２、Ｒ ^３、及びＲ ^４は、各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ _１−４アルキル、置換Ｃ _１−４アルキル、Ｃ _１−４アルコキシ、置換Ｃ _１−４アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯＲ ^ｘ、−ＣＯ _２Ｒ ^ｘ、−ＳＯ _２Ｒ ^ｘ又は−ＮＲ ^ｘＲ ^ｙであり；
ここで、Ｒ ^ｘ及びＲ ^ｙは、各々独立してＨ又は任意に置換されるＣ _１−４アルキルであるか、又はＲ ^ｘ及びＲ ^ｙは、それらが結合した窒素と一緒になって任意に置換される一環式ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｘは、不在であるか、又はＣ _１−６アルキレン（該アルキレンの１つの炭素ユニットは、Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＮＲ ^ａ −、−ＳＯ _２ −又は−ＣＯ−で任意的に置換される）であり、
ここで、Ｒ ^ａは、水素又はＣ _１−４アルキルであり；
Ｇ ^４、Ｇ ^５、Ｇ ^６及びＧ ^７は、各々独立してＣＲ ^１０又はＮであり；
ここで、各Ｒ ^１０は、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ _１−４アルキル、Ｃ _１−４ハロアルキル、Ｃ _１−４アルコキシ又はＣ _１−４ハロアルコキシであり；
Ｙは、不在であるか、又はＣ _１−６アルキレン（該アルキレンの１つの炭素ユニットは、Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＳＯ−、−ＳＯ _２ −、−ＣＯ−、−ＣＯ _２ −、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＳＯ _２ −又は−ＳＯ _２ＮＨ−で任意的に置換される）であり；
環Ａは、５員のヘテロアリール環であり；
各Ｒ ^５は、独立してＣ _１−６アルキル、置換Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、置換Ｃ _１−６アルコキシ、Ｃ _３−８シクロアルキル、置換Ｃ _３−８シクロアルキル、Ｃ _３−８シクロアルコキシ、置換Ｃ _３−８シクロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲ ^ｍＲ ^ｎ又はシアノであり；
ここで、Ｒ ^ｍ及びＲ ^ｎは、各々独立してＨ又はＣ _１−４アルキルであり；そして、
ｎは、０〜３の数値である］。
（形態２）
式（ＩＩ）の化合物であることを特徴とする形態１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩：

［上記式（ＩＩ）において、
Ｒ ^１、Ｒ ^２、Ｒ ^３及びＲ ^４は、各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ _１−４アルキル又はＣ _１−４アルコキシであり、ここで、各アルキル又はアルコキシは、未置換であるか、又はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ及びニトロから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｘは、不在であるか又はＣ _１−６アルキレン（該アルキレンの１つの炭素ユニットは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＮＲ ^ａ −、−ＳＯ _２ −又は−ＣＯ−で任意的に置換される）であり、；
ここで、Ｒ ^ａは、水素又はＣ _１−４アルキルであり；
Ｇ ^４、Ｇ ^５、Ｇ ^６及びＧ ^７は、各々独立してＣＲ ^１０又はＮであり；
ここで、各Ｒ ^１０は、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ _１−４アルキル、Ｃ _１−４ハロアルキル、Ｃ _１−４アルコキシ又はＣ _１−４ハロアルコキシであり；
Ｙは、不在であるか又はＣ _１−６アルキレン（該アルキレンの１つの炭素ユニットは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＳＯ−、−ＳＯ _２ −、−ＣＯ−、−ＣＯ _２ −、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＳＯ _２ −又は−ＳＯ _２ＮＨ−で任意的に置換される）であり；
環Ａは、５員のヘテロアリール環であり；
各Ｒ ^５は、独立してＣ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、Ｃ _３−８シクロアルキル、Ｃ _３−８シクロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲ ^ｍＲ ^ｎ又はシアノであり；
ここで、Ｒ ^ｍ及びＲ ^ｎは、各々独立してＨ又はＣ _１−４アルキルであり；そして
各アルキル、アルコキシ、シクロアルキル又はシクロアルコキシは、未置換であるか、又はヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲ ^ｂＲ ^ｃ、一環式ヘテロシクロアルキル又はポリ（アルキレングリコール）で置換され；
該一環式ヘテロシクロアルキルは、未置換であるか、又はＣ _１−４アルキル、−ＳＯ _２Ｃ _１−４アルキル、−ＣＯＣ _１−４アルキル又は−ＣＯ _２Ｃ _１−４アルキルで置換され；
Ｒ ^ｂ及びＲ ^ｃは、各々独立して水素、−Ｃ _１−４アルキル、−ＣＯＣ _１−４アルキル、−ＳＯ _２Ｃ _１−４アルキル又は−ＣＯ _２Ｃ _１−４アルキルであり；
各アルキルは、未置換であるか、又はヒドロキシル、Ｃ _１−４アルコキシ、ハロゲン又はＳＯ _２Ｃ _１−４アルキルで置換され；又は
Ｒ ^ｂ及びＲ ^ｃは、それらが結合した窒素と一緒になって一環式ヘテロシクロアルキルを形成し；
該一環式ヘテロシクロアルキルは、未置換であるか、又はＣ _１−４アルキル、−ＳＯ _２Ｃ _１−４アルキル、−ＣＯＣ _１−４アルキル又は−ＣＯ _２Ｃ _１−４アルキルで置換され；そして、
ｎは、０〜３の数値である］。
（形態３）
式（ＩＩＩ）の化合物であることを特徴とする形態１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩：

［上記式（ＩＩＩ）において、
Ｒ ^２は、Ｈ又は−ＣＦ _３であり；
Ｘは、−ＳＯ _２ −、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−ＣＯ−であり；
Ｇ ^２、Ｇ ^４及びＧ ^６は、各々独立してＣＨ又はＮであり；
Ｒ ^５は、−ＮＲ ^ｂＲ ^ｃで任意に置換されるＣ _１−４アルキルであり；
ここで、Ｒ ^ｂ及びＲ ^ｃは、各々独立してＨ又はＣ _１−４アルキルであるか；又はＲ ^ｂ及びＲ ^ｃは、それらが結合した窒素と一緒になって、未置換の又はＣ _１−４アルキルで置換された一環式ヘテロシクロアルキル環を形成し；そして、
ｎは、０又は１である］。
（形態４）
Ｘが−ＳＯ _２ −であることを特徴とする形態３に記載の化合物。
（形態５）
Ｇ ^４及びＧ ^６が各々ＣＨであることを特徴とする形態３に記載の化合物。
（形態６）
ｎが０であることを特徴とする形態３に記載の化合物。
（形態７）
以下の群の化合物及びその医薬的に許容可能な塩から選択される化合物：
Ｎ−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ ^１ −（４−クロロフェニル）−Ｎ ^４ −（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン；
（４−（（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）フェニル）（４−クロロフェニル）メタノン；
Ｎ−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ ^１ −（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ ^４ −（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン；
Ｎ−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
（４−（（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）フェニル）（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
Ｎ−（４´−クロロ−３´−（トリフルオロメチル）−［１，１´−ビフェニル］−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン；
Ｎ−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−アミン；
Ｎ−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−アミン；
Ｎ−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−アミン；
Ｎ−（６−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（２−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピリミジン−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（３−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，４−トリアジン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（６−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，４、５−テトラジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
５−（アジリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−５−（モルフォリノメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
２−（５−（（５−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エタノール；
５−（アミノメチル）−Ｎ−（５−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（（５−（（５−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５−（（５−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（２−クロロ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
５−ブロモ−Ｎ−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；及び
Ｎ−（４−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン。
（形態８）
（ａ）形態１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の少なくとも１つ、及び（ｂ）医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
（形態９）
自食現象（ないしオートファジー）又はＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路と関連した病気又は病気状態を処置するための、
有効量の、形態１に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の少なくとも１つをそのような処置の必要がある被験者に対して投与することを含む方法。
（形態１０）
病気又は病気状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型痴呆、レビー小体型痴呆、ＰＤ痴呆、多系統萎縮症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、癌、感染、クローン病、心臓病及び加齢であることを特徴とする形態９に記載の方法。

ステップ７．Ｎ−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ヒドラジンカルボチオアミド（８．２ｇ、０．０２モル）はトリエトキシメタン（５０ｍＬ）で１４５℃で３時間処理された。水（１００ｍＬ）が添加され、混合液はジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出された。組み合わされた有機層は食塩水で洗浄され、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥してろ過して濃縮し、粗生成物を得、それはカラムクロマトグラフィー（０−１０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製されて、白色固体として表題化合物（５．４ｇ、６４％）を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 14.12 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.42-8.31 (m, 4H), 8.08-8.04 (m, 3H). LCMS ES+ (m/z), 419.9および421.9 (M+1)+, Cl パターンが見られた。

実施例２：N-(4-((4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)フェニル)-チアゾール-2-アミン

ステップ２．２−ブロモ−１．１−ジメトキシエタン（１．１ｇ、６．１ミリモル）を粗の１−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）フェニル）チオ尿素（２．０ｇ、５．１ミリモル）の酢酸（１０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合液は薄層クロマトグラフィーでモニタリングしながら２時間加熱還流された。反応終了後、反応混合液は濃縮され、残留物はジクロロメタンで採取され、濃縮水性重炭酸ナトリウムと食塩水で連続して洗浄し、乾燥濃縮して、粗生成物を得、それはカラムクロマトグラフィー（０−１０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製されて、白色まがいの固体として表題化合物（１．０２ｇ、４８％）を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.87 (s, 1H), 8.26-8.03 (m, 2H), 8.03-8.01 (m, 3H), 8.01-7.99 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.12 (d, 2H). LCMS ES+ (m/z), 419.0および421.0 (M+1)+, Clパターンが見られた。

実施例３Ａ：N-(4-((4-クロロフェニル)スルホニル)フェニル)−５−（（４−(メチルスルホニル)ピぺラジン−１−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン

実施例２６乃至３０（の化合物）は、ｎがゼロでない場合の式（Ｉ）の化合物の合成の例を提供する、スキーム２１に示されるように調製できる。
スキーム２１

実施例３２乃至３４（の化合物）は、スキーム２３に示されるように調製できる。
スキーム２３

Claims

式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩：

［上記式（Ｉ）において、
Ｒ ^１及びＲ ^４は、各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、置換Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、置換Ｃ_１−４アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯＲ^ｘ、−ＣＯ_２Ｒ^ｘ、−ＳＯ_２Ｒ^ｘ又は−ＮＲ^ｘＲ^ｙであり；
ここで、Ｒ^ｘ及びＲ^ｙは、各々独立してＨ又は任意に置換されるＣ_１−４アルキルであるか、又はＲ^ｘ及びＲ^ｙは、それらが結合した窒素と一緒になって任意に置換される一環式ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ ^２及びＲ ^３は、下記（ａ）又は（ｂ）として定義され：
（ａ）Ｒ ^２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ _１−４アルキル、置換Ｃ _１−４アルキル、Ｃ _１−４アルコキシ、置換Ｃ _１−４アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯＲ ^ｘ、−ＣＯ _２Ｒ ^ｘ、−ＳＯ _２Ｒ ^ｘ又は−ＮＲ ^ｘＲ ^ｙであり；
Ｒ ^３は、ハロゲン、Ｃ _１−４アルキル、置換Ｃ _１−４アルキル、Ｃ _１−４アルコキシ、置換Ｃ _１−４アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯＲ ^ｘ１、−ＣＯ _２Ｒ ^ｘ１、−ＳＯ _２Ｒ ^ｘ１又は−ＮＲ ^ｘ１Ｒ ^ｙ１であり；
ここで、−ＣＯＲ ^ｘ１、−ＣＯ _２Ｒ ^ｘ１又は−ＳＯ _２Ｒ ^ｘ１におけるＲ ^ｘ１は、Ｈ又は任意に置換されるＣ _１−４アルキルであるか、又は−ＮＲ ^ｘ１Ｒ ^ｙ１におけるＲ ^ｘ１及びＲ ^ｙ１は、それらが結合した窒素と一緒になって任意に置換される一環式ヘテロシクロアルキル環を形成し；
（ｂ）Ｒ ^２は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ _１−４アルキル、置換Ｃ _１−４アルキル、Ｃ _１−４アルコキシ、置換Ｃ _１−４アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯＲ ^ｘ、−ＣＯ _２Ｒ ^ｘ、−ＳＯ _２Ｒ ^ｘ又は−ＮＲ ^ｘＲ ^ｙであり；
Ｒ ^３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ _１−４アルキル、置換Ｃ _１−４アルキル、Ｃ _１−４アルコキシ、置換Ｃ _１−４アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯＲ ^ｘ、−ＣＯ _２Ｒ ^ｘ、−ＳＯ _２Ｒ ^ｘ又は−ＮＲ ^ｘＲ ^ｙであり；
Ｘは、Ｃ_１−６アルキレン（該アルキレンの１つの炭素ユニットは、Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＮＲ^ａ−、−ＳＯ_２−又は−ＣＯ−で任意的に置換される）であり、
ここで、Ｒ^ａは、水素又はＣ_１−４アルキルであり；
Ｇ^４、Ｇ^５、Ｇ^６及びＧ^７は、各々独立してＣＲ^１０又はＮであり；
ここで、各Ｒ^１０は、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ又はＣ_１−４ハロアルコキシであり；
Ｙは、Ｃ_１−６アルキレン（該アルキレンの１つの炭素ユニットは、Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＣＯ−、−ＣＯ_２−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＳＯ_２−又は−ＳＯ_２ＮＨ−で任意的に置換される）であり；
環Ａは、５員のヘテロアリール環であり；
各Ｒ^５は、独立してＣ_１−６アルキル、置換Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、置換Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、置換Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルコキシ、置換Ｃ_３−８シクロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲ^ｍＲ^ｎ又はシアノであり；
ここで、Ｒ^ｍは、Ｃ _１−４アルキルであり、かつＲ^ｎは、Ｈ又はＣ _１−４アルキルであり；
置換Ｃ _１−６アルキルはヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲ ^ｂＲ ^ｃ、一環式ヘテロシクロアルキル又はポリ（アルキレングリコール）で置換されたＣ _１−６アルキルであり、
ここで、一環式ヘテロシクロアルキルは、未置換であるか、又はＣ _１―４アルキル、−ＳＯ _２Ｃ _１―４アルキル、−ＣＯＣ _１―４アルキル又は−ＣＯ _２Ｃ _１―４アルキルで置換され；
Ｒ ^ｂ及びＲ ^ｃは、各々独立して水素、−Ｃ _１―４アルキル、−ＣＯＣ _１―４アルキル、−ＳＯ _２Ｃ _１―４アルキル又は−ＣＯ _２Ｃ _１―４アルキルであり；
ここで、各アルキルは、未置換であるか、又はヒドロキシル、Ｃ _１―４アルコキシ、ハロゲン又は−ＳＯ _２Ｃ _１―４アルキルで置換され；
又は、Ｒ ^ｂ及びＲ ^ｃは、それらが結合した窒素と一緒になって一環式ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ここで、一環式ヘテロシクロアルキルは、未置換であるか、又はＣ _１―４アルキル、−ＳＯ _２Ｃ _１―４アルキル、−ＣＯＣ _１―４アルキル又は−ＣＯ _２Ｃ _１―４アルキルで置換され；そして、
ｎは、０〜３の数値である］。
式（ＩＩ）の化合物であることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩：

［上記式（ＩＩ）において、
Ｒ^１及びＲ^４は、各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_１−４アルコキシであり、ここで、各アルキル又はアルコキシは、未置換であるか、又はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ及びニトロから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ ^２及びＲ ^３は、下記（ａ１）又は（ｂ１）として定義され：
（ａ１）Ｒ ^２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ _１―４アルキル又はＣ _１―４アルコキシであり、ここで各アルキル又はアルコキシは、未置換であるか、又はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ,及びニトロから独立して選択される１以上の置換基で置換され；
Ｒ ^３は、ハロゲン、Ｃ _１―４アルキル又はＣ _１―４アルコキシであり、ここで各アルキル又はアルコキシは、未置換であるかヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ及びニトロから独立して選択される１以上の置換基で置換され；
（ｂ１）Ｒ ^２は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ _１―４アルキル又はＣ _１―４アルコキシであり、ここで各アルキル又はアルコキシは、未置換であるか又はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ及びニトロから独立して選択される１以上の置換基で置換され；
Ｒ ^３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ _１―４アルキル又はＣ _１―４アルコキシであり、ここで各アルキル又はアルコキシは、未置換であるか又はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ及びニトロから独立して選択される１以上の置換基で置換され；
Ｘは、Ｃ_１−６アルキレン（該アルキレンの１つの炭素ユニットは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＮＲ^ａ−、−ＳＯ_２−又は−ＣＯ−で任意的に置換される）であり、；
ここで、Ｒ^ａは、水素又はＣ_１−４アルキルであり；
Ｇ^４、Ｇ^５、Ｇ^６及びＧ^７は、各々独立してＣＲ^１０又はＮであり；
ここで、各Ｒ^１０は、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ又はＣ_１−４ハロアルコキシであり；
Ｙは、Ｃ_１−６アルキレン（該アルキレンの１つの炭素ユニットは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＣＯ−、−ＣＯ_２−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＳＯ_２−又は−ＳＯ_２ＮＨ−で任意的に置換される）であり；
環Ａは、５員のヘテロアリール環であり；
各Ｒ^５は、独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲ^ｍＲ^ｎ又はシアノであり；
ここで、Ｒ^ｍは、Ｃ _１―４アルキルであり、かつＲ^ｎは、Ｈ又はＣ _１−４アルキルであり；そして
各アルキル、アルコキシ、シクロアルキル又はシクロアルコキシは、未置換であるか、又はヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、一環式ヘテロシクロアルキル又はポリ（アルキレングリコール）で置換され；
該一環式ヘテロシクロアルキルは、未置換であるか、又はＣ_１−４アルキル、−ＳＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−ＣＯＣ_１−４アルキル又は−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキルで置換され；
Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、各々独立して水素、−Ｃ_１−４アルキル、−ＣＯＣ_１−４アルキル、−ＳＯ_２Ｃ_１−４アルキル又は−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキルであり；
各アルキルは、未置換であるか、又はヒドロキシル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲン又はＳＯ_２Ｃ_１−４アルキルで置換され；又は
Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、それらが結合した窒素と一緒になって一環式ヘテロシクロアルキルを形成し；
該一環式ヘテロシクロアルキルは、未置換であるか、又はＣ_１−４アルキル、−ＳＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−ＣＯＣ_１−４アルキル又は−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキルで置換され；そして、
ｎは、０〜３の数値である］。
式（ＩＩＩ）の化合物であることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩：

［上記式（ＩＩＩ）において、
Ｒ^２は、Ｈ又は−ＣＦ_３であり；
Ｘは、−ＳＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−ＣＯ−であり；
Ｇ^２、Ｇ^４及びＧ^６は、各々独立してＣＨ又はＮであり；
Ｒ^５は、−ＮＲ^ｂＲ^ｃで任意に置換されるＣ_１−４アルキルであり；
ここで、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、各々独立してＨ又はＣ_１−４アルキルであるか；又はＲ^ｂ及びＲ^ｃは、それらが結合した窒素と一緒になって、未置換の又はＣ_１−４アルキルで置換された一環式ヘテロシクロアルキル環を形成し；そして、
ｎは、０又は１である］。
Ｘが−ＳＯ_２−であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｇ^４及びＧ^６が各々ＣＨであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
ｎが０であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
以下の群の化合物及びその医薬的に許容可能な塩から選択される化合物：
Ｎ−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ^１−（４−クロロフェニル）−Ｎ^４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン；
（４−（（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）フェニル）（４−クロロフェニル）メタノン；
Ｎ−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ^１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ^４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン；
Ｎ−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
（４−（（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）フェニル）（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
Ｎ−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン；
Ｎ−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−アミン；
Ｎ−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−アミン；
Ｎ−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−アミン；
Ｎ−（６−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（２−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピリミジン−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（３−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，４−トリアジン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（６−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，４、５−テトラジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
５−（アジリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−５−（モルフォリノメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
２−（５−（（５−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エタノール；
５−（アミノメチル）−Ｎ−（５−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（（５−（（５−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５−（（５−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（２−クロロ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
５−ブロモ−Ｎ−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；及び
Ｎ−（４−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン。
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３が、各々独立して（ａ）水素；（ｂ）ハロゲン；（ｃ）Ｃ_１−４アルキル；又は（ｄ）Ｃ_１−４アルコキシであり、
ここで、各アルキル又はアルコキシは、未置換であるか、又は少なくとも１つのハロゲン置換基で置換され、そして
Ｒ^４は、（ａ）水素；又は（ｂ）ハロゲンであることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
Ｇ^４、Ｇ^５、Ｇ^６及びＧ^７が、各々ＣＨであることを特徴とする請求項１〜６及び８のいずれか１項に記載の化合物。
Ｙは、−ＮＨ−であることを特徴とする請求項１〜６、８及び９のいずれか１項に記載の化合物。
各Ｒ^５は、独立して、ヒドロキシル、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、任意に置換されるヘテロシクロアルキル又はポリ（アルキレングリコール）で置換されるＣ_１−４アルキルであることを特徴とする請求項１、２、４〜６、８〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
環Ａは、各々−（Ｒ^５）_ｎで任意に置換されるフラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリルであることを特徴とする請求項１、２、４〜６及び８〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
環Ａは、各々未置換であるか又は−（Ｒ ^５）ｎで置換される

又は

である、請求項１、２、４〜５及び８〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ ^１及びＲ ^４は水素であり、
（ａ）Ｒ ^２は、水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、かつＲ ^３は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであるか、又は
（ｂ）Ｒ ^２は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、かつＲ ^３は、水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシである請求項１、２、４〜６、８〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
（ａ）請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の少なくとも１つ、及び（ｂ）医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
自食現象又はＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路と関連する病気又は健康状態を処置するために使用される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
病気又は健康状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭認知症、レヴィー小体認知症、ＰＤ認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、癌、感染、クローン病、心臓病及び加齢であることを特徴とする請求項１６に記載の化合物。
自食現象又はＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路と関連する病気又は健康状態を処置する薬剤を製造するための請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用。
病気又は健康状態がアルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭認知症、レヴィー小体認知症、ＰＤ認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、癌、感染、クローン病、心臓病及び加齢である請求項１８に記載の使用。