MX2009000290A

MX2009000290A - Inhibidores de proteina tirosina fosfatasa humana y metodos de uso.

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Publication number: MX2009000290A
Application number: MX2009000290A
Authority: MX
Inventors: Jeffrey Lyle Gray; Kande Amarasinghe; Cynthia Monesa Clark; Mathew Brian Maier; Ryan Nichols
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 2006-06-27
Filing date: 2007-06-27
Publication date: 2009-03-16
Also published as: DK2041129T3; RU2430101C2; EP2803663B1; US8338615B2; HK1129388A1; WO2008002571B1; KR101157844B1; PL2041129T3; PL2803663T3; PT2803663T; JP2009542660A; WO2008002571A2; US20070299116A1; IL196130A0; DK2803663T3; AU2007265455B2; ZA200900558B; CN101506204B; US20120077853A1; CA2656915C

Abstract

La presente descripción se relaciona con compuestos eficaces como inhibidores de proteína humana tirosina fosfatasa beta (HPTP-ß) que regulan la angiogénesis; la presente descripción se relaciona además con composiciones que comprenden uno o más inhibidores de proteína humana tirosina fosfatasa beta (HPTP-ß) y con métodos para regular la angiogénesis.

Description

INHIBIDORES DE PROTEINA TIROSINA FOSFATASA HUMANA Y METODOS DE USO CAMPO DE LA INVENCION La presente descripción se refiere a compuestos efectivos como inhibidores de proteína tirosina fosfatasa humana beta (????-ß) que regulan así la angiogénesis. La presente descripción además se refiere a composiciones que comprenden dichos inhibidores de proteína tirosina fosfatasa humana beta (????-ß), y a métodos para regular la angiogénesis.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La angiogénesis, el surgimiento de nuevos vasos sanguíneos a partir de la vasculatura preexistente, juega un papel crucial en una amplia gama de procesos fisiológicos y patológicos (Nguyen, L.L. et at, Int. Rev. Cytol., 204, 1 -48, (2001 )). La angiogénesis es un proceso complejo, mediado por comunicación entre las células endoteliales que revisten los vasos sanguíneos y su ambiente circundante. En las primeras etapas de la angiogénesis, las células de tejido o tumorales producen y secretan factores de crecimiento proangiogénicos en respuesta a estímulos ambientales como la hipoxia. Estos factores se difunden a células endoteliales cercanas y estimulan los receptores que conducen a la producción y secreción de proteasas que degradan la matriz extracelular circundante. Las células endoteliales activadas empiezan a migrar y proliferar en el tejido circundante hacia la fuente de estos factores de crecimiento (Bussolino, F., Trends Biochem. Seo., 22, 251 -256, (1977)). Las células endoteliales entonces dejan de proliferarse y se diferencian en estructuras tubulares, que es el primer paso en la formación de vasos sanguíneos maduros estables. Subsecuentemente, las células periendoteliales, tales como pericitos y células de músculo liso, son reclutadas al vaso recién formado en un paso adicional hacia la maduración de los vasos. La angiogénesis es regulada por un equilibrio de factores pro- y anti-angiogénicos que ocurre naturalmente. El factor de crecimiento endotelial vascular, factor de crecimiento de fibroblastos y angiopoyetina representan unos cuantos de los muchos factores de crecimiento proangiogénicos potenciales. Estos ligandos se unen a sus tirosina cinasas de receptor respectivas sobre la superficie de células endoteliales y transducen señales que promueven la migración y proliferación celular. Aunque se han identificado muchos factores reguladores, los mecanismos moleculares de este proceso aún no se han entendido por completo. Existen muchos estados de enfermedad impulsados por angiogénesis no regulada o inapropiadamente regulada persistente. En dichos estados de enfermedad, la angiogénesis no regulada o inapropiadamente regulada puede causar una enfermedad particular o exacerbar una condición patológica existente. Por ejemplo, la neovascularización ocular ha sido implicada como la causa más común de ceguera y es fundamental en la patología de aproximadamente 20 enfermedades oculares. En ciertas condiciones previamente existentes tales como artritis, vasos sanguíneos capilares recién formados invaden las articulaciones y destruyen el cartílago. En la diabetes, nuevos capilares formados en la retina invaden el humor vitreo, causando sangrado y ceguera. Tanto el crecimiento como la metástasis de tumores sólidos también son dependientes de angiogénesis (Folkman et al., "Tumor Angiogenesis," capítulo 10, 206-32, en The Molecular Basis of Cáncer, Mendelsohn et al., eds., W. B. Saunders, (1995)). Se ha mostrado que tumores que se agrandan más de 2 mm de diámetro deben obtener su suministro de sangre y de esta manera inducen el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos capilares. Después de que esos nuevos vasos sanguíneos han sido embebidos en el tumor, proveen nutrientes y factores de crecimiento esenciales para crecimiento tumoral, así como un medio para que las células tumorales entren a la circulación y sufran metástasis a sitios distantes, tales como el hígado, pulmón o hueso (Weidner, New Eng. J. med., 324, 1 , 1 -8 (1991 ). Cuando se usan como fármacos en animales que tienen tumores, los inhibidores naturales de angiogénesis pueden prevenir el crecimiento de tumores pequeños (O'Reilly et al., Cell, 79, 315-28 81994). En algunos protocolos, la aplicación de dichos inhibidores conduce a la regresión tumoral y dormancia incluso después de que ha cesado el tratamiento (O'reilly et al., Cell, 88, 277-85 (1997)). Además, el suministro de inhibidores de angiogénesis a ciertos tumores puede potenciar su respuesta a otros regímenes terapéuticos (Teischer et al., Int. J. Cáncer, 57, 920-25 (1994)). Aunque muchos estados de enfermedad son impulsados por angiogénesis no regulada o inapropiadamente regulada persistente, algunos estados de enfermedad se podrían tratar por angiogénesis incrementada. El crecimiento y reparación de tejido son eventos biológicos en donde ocurren la proliferación celular y angiogénesis. Por lo tanto, un aspecto importante de reparación de heridas es la revascularización de tejido dañado por angiogénesis. Heridas no cicatrizantes crónicas son una causa importante de morbidez prolongada en la población humana de edad avanzada. Este es especialmente el caso en pacientes postrados en cama o diabéticos que desarrollan úlceras de la piel no cicatrizantes severas. En muchos de estos casos, la demora en cicatrización es resultado de suministro de sangre inadecuado ya sea como resultado de presión continua o bloqueo vascular. La circulación capilar deficiente debido a aterosclerosis de arteria pequeña o estasis venosa contribuye a la insuficiencia para reparar tejido dañado. Dichos tejidos a menudo son infectados con microorganismos que proiiferan sin ser desafiados por los sistemas de defensa innatos del cuerpo que requieren tejido bien vascularizado para eliminar de manera efectiva a los organismos patógenos. Como resultado, la mayor parte de la intervención terapéutica se centra en la restauración del flujo sanguíneo a tejidos isquémicos permitiendo así que nutrientes y factores inmunológicos tengan acceso al sitio de la herida.

Las lesiones ateroscleróticas en vasos grandes pueden causar isquemia de tejido que podría ser aliviada al modular el crecimiento de vasos sanguíneos al tejido afectado. Por ejemplo, lesiones ateroscleróticas en las arterias coronarias pueden causar angina e infarto de miocardio que pudiera prevenirse si se pudiera restaurar el flujo sanguíneo al estimular el crecimiento de arterias colaterales. De manera similar, las lesiones ateroscleróticas en las arterias grandes que irrigan las piernas pueden causar isquemia en el músculo esquelético que limita la movilidad y en algunos casos necesita amputación, lo que se puede prevenir al mejorar el flujo sanguíneo con terapia angiogénica. Otras enfermedades tales como diabetes e hipertensión se caracterizan por una disminución en el número y densidad de vasos sanguíneos pequeños tales como arteriolas y capilares. Estos vasos sanguíneos pequeños son importantes para el suministro de oxígeno y nutrientes. Una disminución en el número y densidad de los vasos contribuye a las consecuencias adversas de hipertensión y diabetes incluyendo claudicación, úlceras isquémicas, hipertensión acelerada e insuficiencia renal. Estos trastornos comunes y muchos otros padecimientos menos comunes tales como enfermedad de Burgers, podrían aliviarse al incrementar el número y densidad de vasos sanguíneos pequeños y al usar terapia angiogénica. Se ha sugerido que un medio para regular angiogénesis es tratar a pacientes con un inhibidor de proteína tirosina fosfatasa humana beta (????-ß) (Kruegar et al., EMBO J., 9, (1990)) y, por lo tanto, para satisfacer esta necesidad se han preparado los compuestos de la presente descripción.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Los compuestos de la presente descripción son una nueva clase de compuestos que pueden regular la angiogénesis en humanos. La presente descripción además se refiere a composiciones farmacéuticas y sus sales farmacéuticamente aceptables, y/o composiciones farmacéuticas de los mismos que comprenden a) una cantidad efectiva de uno o más compuestos de conformidad con la presente descripción; y b) un excipiente. La presente descripción también se refiere a métodos para controlar la angiogénesis, y por lo tanto provee un tratamiento para enfermedades afectadas por angiogénesis, dichos métodos comprenden administrar a un humano una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la presente descripción. Estos y otros objetos, características y ventajas se harán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la lectura de la siguiente descripción detallada y las reivindicaciones anexas. Todos los porcentajes, relaciones y proporciones aquí son en peso, a menos que se especifique otra cosa. Todas las temperaturas son en grados Celsius (°C) a menos que se especifique otra cosa. Todos los documentos citados aquí son parte importante, incorporados aquí por referencia; la cita de cualquier documento no debe considerarse como una admisión de que es técnica anterior con respecto a la presente descripción.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En esta especificación y en las reivindicaciones que siguen, se hará referencia a un número de términos, que se definirán para tener los siguientes significados: Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende un material que no es biológicamente o de otra manera indeseable, es decir, el material se puede administrar a un individuo junto con el compuesto activo pertinente sin causar efectos biológicos clínicamente inaceptables o que interactúe de una manera deletérea con algunos otros componentes de la composición farmacéutica en la cual esté contenido. A lo largo de la descripción y reivindicaciones de esta especificación, la palabra "comprenden" y otras formas de la palabra, tales como "que comprende" y "comprende," significan que incluye pero no se limita, por ejemplo, a otros aditivos, componentes, enteros o pasos. Como se usa en la descripción y las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un," "una," "el" y "la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto determine claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "una composición" incluye mezclas de dos o más de dichas composiciones. "Opcional" o "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia secuencialmente descrito puede o no ocurrir, y que la descripción incluye casos en donde el evento o circunstancia ocurre y casos en donde no ocurre. Los intervalos se pueden expresar aquí como de "aproximadamente" un valor particular, y/o a "aproximadamente" otro valor particular. Cuando dicho valor se expresa, otro aspecto incluye de un valor particular y/o al otro valor particular. De manera similar, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente "aproximadamente," se entenderá que el valor particular forma otro aspecto. Se entenderá que los puntos extremos de cada uno de los intervalos son significativos tanto en relación con el otro punto extremo, como independientemente del otro punto extremo. También se entenderá que hay un número de valores descritos aquí, y que cada valor también se describe aquí como "aproximadamente" ese valor particular además del valor mismo. Por ejemplo, si el valor "10" se describe, entonces "aproximadamente 10" también se describe. Cabe entender que cuando se describe un valor, entonces "menor que o igual a" el valor, "mayor que o igual al valor," y posibles intervalos entre valores también se describen, como lo entiende apropiadamente un experto en la técnica. Por ejemplo, si se describe el valor "10", también se describe entonces "menor que o igual a 10" así como "mayor que o igual a 10". También se entiende que a lo largo de esta solicitud se proveen datos en un número de diferentes formatos y que estos datos representan puntos extremos y puntos de partida e intervalos para cualquier combinación de los puntos de datos. Por ejemplo, si se describe un punto de datos particular "10" y un punto de datos particular "15", se entiende que mayor que, mayor que o igual a, menor que, menor que o igual a, e igual a 10 y 15 se consideran descritos así como entre 10 y 15. También se entiende que cada unidad entre dos unidades particulares también se describe. Por ejemplo, si se describe 10 y 15, entonces 1 , 12, 13 y 14 también se describen. El término "unidad orgánica", como se describe aquí, se refiere a grupos o porciones que comprenden uno o más átomos de carbono y que forman una porción de uno de los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Por ejemplo, muchas de las unidades sustituyentes referidas aquí en otra parte son unidades orgánicas. Para que funcionen efectivamente en el contexto de su presencia en los compuestos y/o sales descritas aquí, las unidades orgánicas a menudo deben tener intervalos variables de tamaño y/o peso molecular restringido, para proveer unión deseada a las enzimas objetivo, solublilidad y características de bioabsorción. Por ejemplo, la unidad orgánica puede tener, por ejemplo, 1 -26 átomos de carbono, 1 -18 átomos de carbono, 1 -12 átomos de carbono, 1 -8 átomos de carbono, o 1 -4 átomos de carbono. Las unidades orgánicas a menudo tienen hidrógeno unido a por lo menos algunos de los átomos de carbono de las unidades orgánicas, y opcionalmente pueden contener los heteroátomos comunes encontrados en compuestos orgánicos sustituidos, tales como oxígeno, nitrógeno, azufre y similares o átomos inorgánicos tales como halógenos, fósforo y similares. Un ejemplo de un radical orgánico que no comprende átomos inorgánicos es un radical 5, 6, 7, 8-tetrahidro-2-naftilo. En algunas modalidades, un radical orgánico puede contener 1 -10 heteroátomos inorgánicos unidos al mismo o en el mismo, incluyendo halógenos, oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo, y similares. Ejemplos de radicales orgánicos incluyen pero no se limitan a un radical alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, amino mono-sustituido, amino di-sustituido, aciloxi, ciano, carboxi, carboalcoxi, alquilcarboxamido, alquilcarboxamido sustituido, dialquilcarboxamido, dialquilcarboxamido sustituido, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, tioalquilo, tiohalogenoalquilo, alcoxi, alcoxi sustituido, halogenoalquilo, haloalcoxi, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heterocíclico, o heterocíclico sustituido, en donde los términos se definen aquí en otra parte. Unos cuantos ejemplos no limitantes de radicales orgánicos que incluyen heteroátomos incluyen radicales alcoxi, trifluorometoxi, radicales acetoxi, radicales dimetilamino y similares. Unidades alquilo lineales, ramificadas o cíclicas sustituidas o no sustituidas incluyen los siguientes ejemplos no limitantes: metilo (Ci), etilo (C2), n-propilo (C-3), /so-propilo (C3), ciclopropilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), /'so-butilo (C4), ter-butilo (C4), ciclobutilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclohexilo (C6), y similares; mientras que alquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido, ejemplos no limitantes del cual incluyen, hidroximetilo (C^, clorometilo (C^, trifluorometilo (C-?), aminometilo (Ci), 1 -cloroetilo (C2), 2-hidroxietilo (C2), 1 ,2-difluoroetilo (C2), 2,2,2-trifluoroetilo (C3), 3-carboxipropilo (C3), 2,3-dihidroxiciclobutilo (C4) y similares. Alquenilo lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido incluye, etenilo (C2), 3-propenilo (C3), 1 -propenilo (también 2-metiletenilo) (C3), isopropenilo (también 2-metileten-2-ilo) (C3), buten-4-ilo (C4), y similares; alquenilo lineal o ramificado sustituido, ejemplos no limitantes del cual incluyen 2-cloroetenilo (también 2-clorovinilo) (C2), 4-hidroxibuten-1 -ilo (C4), 7-hidroxi-7-metiloct-4-en-2-ilo (C9), 7-hidroxi-7-metilocta-3,5-dien-2-ilo (Cg), y similares. Alquinilo lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido incluye, etinilo (C2), prop-2-inilo (también propargilo) (C3), propin-1 -ilo (C3), y 2-metil-hex-4-in-1 -ilo (C7); alquinilo lineal o ramificado sustituido, ejemplos no limitantes del cual incluyen, 5-hidroxi-5-metilhex-3-inilo (C7), 6-hidroxi-6-metilhept-3-in-2-ilo (C8), 5-hidroxi-5-etilhept-3-inilo (Cg), y similares. "Alcoxi" sustituido y no sustituido, como se usa aquí, denota una unidad que tiene la fórmula general -OR 00 en donde R100 es una unidad alquilo, alquilenilo, o alquinilo como se definió aquí antes, por ejemplo, metoxi, metoximetilo, metoximetilo. "Halogenoalquilo" sustituido y no sustituido, como se usa aquí, denota una unidad alquilo que tiene un átomo de hidrógeno sustituido por uno o más átomos de halógeno, por ejemplo, trifluorometilo, 1 ,2-dicloroetilo, y 3,3,3-trifluoropropilo.

El término "arilo", como se usa aquí, denota unidades orgánicas cíclicas que comprenden por lo menos un anillo de benceno que tiene un anillo de seis miembros conjugado y aromático, ejemplos no limitantes del cual incluyen fenilo (Ce), naftilen-1 -ilo (Cío), naftilen-2-ilo (Cío). Los anillos de arilo pueden tener uno o más átomos de hidrógeno sustituido por otro radical orgánico o inorgánico. Ejemplos no limitantes de anillos de arilo sustituido incluyen: 4-fluorofenilo (C6), 2-hidroxifenilo (C6), 3-metilfenilo {C&), 2-am¡no-4-fluorofenilo (C6), 2-(A/,/V-dietilamino)fenilo (C6), 2-cianofenilo (C6), 2,6-di-ter-butilíenilo (C6), 3-metoxifenilo (C6), 8-hidroxinaftilen-2-ilo (C10), 4,5-dimetoxinaftilen-1 -¡lo (Cío) y 6-cianonaftilen-1 -ilo (Cío). El término "heteroarilo" denota una unidad orgánica que comprende un anillo conjugado y anillo aromático de cinco o seis miembros en donde por lo menos uno de los átomos de anillo es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los anillos de heteroarilo pueden comprender un solo anillo, por ejemplo, un anillo que tiene 5 ó 6 átomos en donde por lo menos un átomo de anillo es un heteroátomo no limitado a nitrógeno, oxígeno o azufre, tal como un anillo de piridina, un anillo de furano o un anillo de tiofurano. Un "heteroarilo" también puede ser un sistema de anillo multicíclico y heteroaromático fusionado en donde por lo menos uno de los anillos es un anillo aromático y por lo menos un átomo del anillo aromático es un heteroátomo incluyendo nitrógeno, oxígeno o azufre. Los siguientes son ejemplos no limitantes de anillos de heteroarilo de conformidad con la presente descripción: El término "heterocíclico" denota un sistema de anillo que tiene de 3 a 10 átomos, en donde por lo menos uno de los átomos del anillo es un heteroátomo no limitado a nitrógeno, oxígeno o azufre. Los anillos pueden ser anillos individuales, anillos fusionados o anillos bicíclicos. Ejemplos no limitantes de anillos heterocíclicos incluyen: Todos los anillos de heteroarilo o heterocíclicos antes mencionados pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes para hidrógeno como se describe aquí más adelante. A lo largo de la presente descripción, los términos que se escriben "tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo" se usan para describir las unidades heteroarilo que tienen las fórmulas respectivas: mientras que al nombrar los compuestos de la presente descripción, la nomenclatura química para estas porciones típicamente se escriben "tiofen-2-ilo y tifen-3-ilo" respectivamente. Aquí, los términos "tiofen-2-¡lo y tiofen-3-ilo" se usan cuando se describen estos anillos como unidades o porciones que constituyen los compuestos de la presente descripción únicamente para hacer no ambiguo para el experto en la técnica qué anillos se referidos aquí. Los siguientes son ejemplos no limitantes de unidades que pueden sustituir a átomos de hidrógeno: i) alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico de CM 2; por ejemplo, metilo (C^, etilo (C2), etenilo (C2), etinilo (C2), n-propilo (C3), /so-propilo (C3), ciclopropilo (C3), 3-propenilo (C3), -propenilo (también 2-metiletenilo) (C3), isopropenilo (también 2-metileten-2-ilo) (C3), prop-2-inilo (también propargilo) (C3), propin-1 -ilo (C3), n-butilo (C4), .sec-butilo (C4), /'so-butilo (C4), ter-butilo (C4), ciclobutilo (C4), buten-4-ilo (C4), ciclopentilo (C5) , ciclohexilo (C6); ii) arilo de Ce o C-i0 sustituido o no sustituido; por ejemplo, fenilo, naftilo (también referido aquí como naftenilen-1 -ilo (C 0) o naftenilen-2-ilo (C1 0)); iii) anillos heterocíclicos de C1 -C9 sustituido o no sustituido; como se describe aquí más adelante; iv) anillos de heteroarilo de C1-C9 sustituido o no sustituido; como se describe aquí más adelante; v) -(CR12AR12B)2OR1 1 ; por ejemplo, -OH, -CH2OH , -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, y -CH2OCH2CH2CH3; vi) -(CR12aR12b)zC(0)R11; por ejemplo, -COCH3) -CH2COCH3, -OCH2CH3, -CH2COCH2CH3, -COCH2CH2CH3 y -CH2COCH2CH2CH3; vii) -(CR12aR12b)zC(0)OR11; por ejemplo, -C02CH3, -CH2C02CH3, C02CH2CH3, -CH2C02CH2CH3, -C02CH2CH2CH3, y CH2C02CH2CH2CH3¡ viii) -(CR 2aR12b)2C(0)N(R11)2; por ejemplo, -CONH2, -CH2CONH2, CONHCH3, -CH2CONHCH3, -CON(CH3)2 y -CH2CON(CH3)2; ix) -(CR aR1 b)2N(R11)2; por ejemplo, -NH2> -CH2NH2, -NHCH3) -N(CH3)2, -NH(CH2CH3), -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 y -CH2NH(CH2CH3); x) halógeno; -F, -Cl, -Br y -I; xi) -(CR12aR12b)2CN; xii) -(CR12aR 2b)zN02; xiii) -CHjXk; en donde X es halógeno, j es de 0 a 2, j + k = 3; por ejemplo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCI3) o -CBr3; xiv) -(CR12aR 2b)zSR11; -SH, -CH2SH, -SCH3, -CH2SCH3, -SC6H5) y CH2SC6H5; xv) -(CR12aR12b)zS02R11; -S02H, -CH2S02H, -S02CH3, -CH2S02CH3) S02C6H5l y -CH2S02C6H5; y xiii) -(CR1 aR12b)2SO3R11; por ejemplo, -S03H, -CH2S03H, -S03CH3, CH2S03CH3, -S03C6H5, y -CH2S03C6H5; en donde cada R13 es independientemente hidrógeno, alquilo lineal ramificado o cíclico de CrC4 sustituido o no sustituido, fenilo, bencilo; o dos unidades R13 pueden tomarse juntas para formar un anillo que comprende 3-7 átomos; R14a y R14b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo lineal o ramificado de C1 -C4; el índice p es de 0 a 4. Para los propósitos de la presente descripción, los términos "compuesto," "análogo" y "composición de material" se usan igualmente para las entidades químicas descritas aquí, incluyendo todas las formas enantioméricas, formas diastereoméricas, sales y similares, y los términos "compuesto," "análogo" y "composición de material" se usan intercambiablemente a lo largo de la presente especificación. La presente descripción enfrenta una necesidad médica importante no satisfecha, entre otras cosas; proveer composiciones efectivas de inhibidores de proteína tirosina fosfatasa humana beta (HPTP-ß); y por lo tanto proveer un medio para regular la angiogénesis y remodelar los vasos sanguíneos en trastornos en donde la angiogénesis es disminuida o en donde el flujo de sangre del tejido es insuficiente o en donde el flujo de sangre incrementado sería benéfico. Estas y otras necesidades médicas no satisfechas son resueltas por los inhibidores de proteína tirosina fosfatasa humana beta (????-ß) de la presente descripción, que son capaces de regular la angiogénesis y remodelar los vasos sanguíneos y por lo tanto servir como un método para tratar enfermedades que son causadas por regulación insuficiente de proteína tirosina fosfatasa humana beta (????-ß). Los compuestos descritos aquí incluyen todas las formas de sal farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales tanto de grupos básicos, entre otras cosas, aminas, como sales de grupos ácidos, entre otras cosas, ácidos sulfámicos y ácidos carboxílicos. Los siguientes son ejemplos no limitantes de aniones que pueden formar sales con grupos básicos: cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, carbonato, bicarbonato, fosfato, formiato, acetato, propionato, butirato, piruvato, lactato, oxalato, malonato, maleato, succinato, tartrato, fumarato, citrato y similares. Los siguientes son ejemplos no limitantes de cationes que pueden formar sales de grupos ácidos: sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, bismuto y similares.

Unidades R R es una unidad escogida de: i) hidrógeno; ii) fenilo sustituido o no sustituido; y iii) anillo de heteroarilo sustituido o no sustituido. Un ejemplo de R se refiere a compuestos en donde R es hidrógeno, dichos compuestos teniendo la fórmula general: en donde Z se define aquí más adelante. Otro ejemplo de los compuestos de la fórmula (I) incluye compuestos en donde R es fenilo o fenilo sustituido, dichos compuestos teniendo la fórmula general: en donde R10 representa uno o más reemplazos opcionales para hidrógeno. Los siguientes son ejemplos no limitantes de unidades R 0 que pueden sustituir a átomos de hidrógeno sobre una unidad fenilo: i) alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico de Ci_12; por ejemplo, metilo (d), etilo (C2), etenilo (C2), etinilo (C2), n-propilo (C3), /'so-propilo (C3), ciclopropilo (C3), 3-propenilo (C3), -propenilo (también 2-metiletenilo) (C3), isopropenilo (también 2-metileten-2-ilo) (C3), prop-2-inilo (también propargilo) (C3), propin-1 -ilo (C3), n-butilo (C4), .sec-butilo (C4), /'so-butilo (C ), ter-butilo (C4), ciclobutilo (C4), buten-4-ilo (C ), ciclopentilo (C5), ciclohexilo (C6); ii) arilo de C6 o C10 sustituido o no sustituido; por ejemplo, fenilo, naftilo (también referido aquí como naftenilen-1 -ilo (C10) o naftenilen-2-ilo iii) anillos heterocíclicos de C1-C9 sustituido o no sustituido; como se describe aquí más adelante; iv) anillos de heteroarilo de C1-C9 sustituido o no sustituido; como se describe aquí más adelante; v) -(CR12aR12b)2OR11; por ejemplo, -OH, -CH2OH, -OCH3] -CH2OCH3) -OCH2CH3) -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3> y -CH2OCH2CH2CH3', vi) -(CR12aR12b)zC(O)R11; por ejemplo, -COCH3l -CH2COCH3, -OCH2CH3, -CH2COCH2CH3) -COCH2CH2CH3, y -CH2COCH2CH2CH3; vii) -(CR12aR12b)zC(O)OR11; por ejemplo, -CO2CH3) -CH2C02CH3) CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3, y CH2CO2CH2CH2CH3j vüi) -(CR12aR12b)zC(O)N(R11)2; por ejemplo, -CONH2l -CH2CONH2, CONHCH3, -CH2CONHCH3, -CON(CH3)2, y -CH2CON(CH3)2; ix) -(CR12aR12b)2N(R 1)2; por ejemplo, -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2CH3), -CH2NHCH3> -CH2N(CH3)2, y -CH2NH(CH2CH3); x) halógeno; -F, -Cl, -Br y -I; x¡) -(CR12aR12b)zCN; xü) -(CR12aR12b)2NO2; xüi) -CHjXk; en donde X es halógeno, j es de 0 a 2, j + k = 3; por ejemplo, -CH2F, -CHF2, -CF3) -CCI3, o -CBr3; xiv) -(CR1 aR12b)2SR11; -SH, -CH2SH, -SCH3) -CH2SCH3) -SC6H5, y CH2SC6H5; xv) -(CR12aR12b)2SO2R11; -SO2H, -CH2SO2H, -S02CH3, -CH2SO2CH3, SO2C6H5 y -CH2SO2C6H5; y xüi) -(CR12aR12b)zSO3R11; por ejemplo, -SO3H, -CH2SO3H, -SO3CH3, CH2SO3CH3, -SO3C6H5 y -CH2SO3C6H5; en donde cada R13 es independientemente hidrógeno, alquilo lineal ramificado o cíclico de C C4 sustituido o no sustituido, fenilo, bencilo; o dos unidades R13 pueden tomarse juntas para formar un anillo que comprende 3-7 átomos; R14a y R1 b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo lineal o ramificado de C C4; el índice p es de 0 a 4. Otro ejemplo de los compuestos de la fórmula (I) incluye compuestos en donde R es un anillo de heteroarilo sustituido o no sustituido. Para los propósitos de la presente descripción, los siguientes son ejemplos no limitantes de anillos de heteroarilo adecuados como unidades R para los compuestos de la presente descripción: 1 ,2,3,4-tetrazolilo; [1 ,2,3]triazolilo; imidazolilo; pirrolilo; oxazolilo; isoxazolilo; [1 ,2,4]oxadiazolilo; [1 ,3,4]oxadiazolilo; furanilo; tiofenilo; isotiazolilo; tiazolilo; [1 ,2,4]tiadiazolilo; y [1 ,3,4]tiadiazolilo. Las unidades heteroarilo que comprenden unidades R pueden ser sustituidas por una o más unidades escogidas de metilo, etilo, n-propilo, /'so-propilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, /'so-butilo, ter-butilo, ciclopropilmetilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, /sopropoxi, ciclopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, /sobutoxi, terf-butoxi, ciclopropoxi, fluoro, cloro, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo . Un ejemplo de los compuestos de la fórmula (I) incluye compuestos en donde las unidades R incluyen unidades que tienen las fórmulas: Otro ejemplo de los compuestos de la fórmula (I) incluye compuestos en donde las unidades R incluyen unidades que tienen las fórmulas: Un ejemplo adicional de los compuestos de la fórmula (I) incluye compuestos en donde las unidades R incluyen unidades que tienen las fórmulas: Z es una unidad [1 ,3,4]tiadiazol-2-ilo sustituida o no sustituida que tiene la fórmula: y R1 es un grupo sustituyente que se puede escoger independientemente de una amplia variedad de unidades sustituyentes inorgánicas (hidrógeno, hidroxilo, amino, halógeno o similares) u orgánicas, tales como alquilos, cicloalquilos, heterocíclicos, heteroarilos, y similares, en donde dichas unidades sustituyentes opcionalmente pueden tener de 1 a 12 átomos de carbono, o 1 a 10 átomos de carbono, o 1 a seis átomos de carbono. En muchos aspectos de la invención R1 se escoge de: i) hidrógeno; ii) alquilo lineal, ramificado o cíclico de C1 -C6 sustituido o no sustituido; iii) arilo de Ce o C10 sustituido o no sustituido; iv) -OR4; v) -C(O)OR5; vi) -COR6; y vii) -NR7C(O)OR8; R4 es hidrógeno o alquilo lineal, ramificado y cíclico de C C6 sustituido o no sustituido; R5 es alquilo lineal y ramificado de C C6, o bencilo; R6 es alquilo lineal, ramificado y cíclico de CrC6, o fenilo; R7 es hidrógeno o metilo; R8 es alquilo lineal y ramificado de CrC6, o bencilo. Un ejemplo de compuestos de conformidad con la fórmula (I) incluye una unidad R1 que es hidrógeno proveyendo así compuestos que tienen la fórmula general: en donde R se definió aquí anteriormente. Otro ejemplo de compuestos de conformidad con la fórmula (I) incluye compuestos en donde R1 es alquilo lineal, ramificado y cíclico de C C6, sustituido o no sustituido, ejemplos no limitantes del cual incluyen unidades R1 escogidas de metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, /'so-butilo, ter-butilo y ciclopropilmetilo. Un ejemplo adicional de compuestos de conformidad con la fórmula (I) incluye compuestos en donde R1 es una unidad arilo de C6 o C10 sustituida o no sustituida, es decir fenilo, naftilen-1 -ilo y naftillen-2-ilo. Ejemplos no limitantes de este aspecto incluyen fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-etilfenilo, 3-etilfenilo, 4-etilfenilo, 2-isopropilfenilo, 3-isopropilfenilo, 4-isopropilfenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 2-aminofenilo, 2-(N-metilamino)fenilo, 2-(N,N-dimetilamino)fenilo, 2-(N-etilamino)fenilo, 2-(N,N-dietilamino)fenilo, 3-aminofenilo, 3-(N-Tnetilamino)fenilo, 3-(N,N-dimetilamino)fenilo, 3-(N-etilamino)fenilo, 3-(N,N-dietilamino)fenilo, 4-aminofenilo, 4-(N-metilamino)fenilo, 4-(N-dimetilamino)fenilo, 4-(N-etilamino)fenilo, 4-(N,N-dietilamino)fen¡lo, naftillen-1 -ilo, y naftillen-2-ilo. Un ejemplo adicional de compuestos de conformidad con la fórmula (I) incluye compuestos en donde R tiene la fórmula -NR7C(0)OR8¡ R7 es hidrógeno y R8 se escoge de metilo (Ci), etilo (C2), n-propilo (C3), /so-propilo (C3) y ciclopropilo (C3). Las unidades Z de la presente descripción puede comprender además una unidad enlazadora L, que cuando está presente, sirve para conectar la unidad [1 ,3,4]tiadiazol-2-ilo a la unidad R . En donde el índice x es igual a 0, la unidad enlazadora está ausente. Cuando el índice x es igual a 1 la unidad enlazadora está presente. L es una unidad enlazadora que tiene la fórmula: - [C(R9aR9b)]y-; en donde R9a y R9b son cada una independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de CrC6, o fenilo y el índice y es de 1 a 4. Un ejemplo de unidades L incluye unidades en donde R9a y R9 son cada uno hidrógeno y el índice y es igual a , estas unidades tienen la fórmula: -Chisque también se refiere aquí como unidades enlazadoras de metileno. Otro ejemplo de unidades L incluye unidades en donde todas las unidades R9a y R9b son hidrógeno y el índice y es igual a 2, esta unidad tiene la fórmula: y también se refiere aquí como un unidad enlazadora de etileno. Como se describió aquí anteriormente, los compuestos de la presente invención incluyen todas las formas de sal farmacéuticamente aceptables. Un compuesto que tiene la fórmula: puede formar sales, por ejemplo, una sal del ácido sulfónico: Los compuestos también pueden existir en una forma zwitteriónica, por ejemplo: como una sal de un ácido fuerte, por ejemplo: Los análogos (compuestos) de la presente descripción están dispuestos en varias categorías para ayudar al formulador a aplicar una estrategia de síntesis racional para la preparación de análogos que no se ¡lustran expresamente aquí. La disposición en categorías no implica eficacia incrementada o disminuida para cualquiera de las composiciones de material descrito aquí. Los compuestos de la presente descripción se pueden preparar usando el procedimiento delineado aquí más adelante en los pasos (a) — (f) o haciendo modificaciones de los mismos que son conocidos por los expertos en la técnica y por los cuales se pueden lograr sin la necesidad de experimentación extraordinaria.

Paso (a) Pr = grupo protector Paso (d) El esquema I siguiente delinea el procedimiento para preparar los análogos de la presente descripción que se describe con detalle en el ejemplo 1 .

ESQUEMA I Reactivos y condiciones: (a)(i) (/sobutil)OCOCI, Et3N, THF; 0°C, min. (ii) CH2N2; 0°C a temperatura ambiente durante 3 horas.

Reactivos y condiciones: (b) 48% de HBr, THF; 0°C, 1.5 hr.

Reactivos y condiciones: (c) CH3CN; reflujo 2 hr.

Reactivos y condiciones: (d) tiofosgeno, CaC03, CCI4, H20; t.a. 18 hr. †0 Reactivos y condiciones: (e)(i) CH3C(0)NHNH2, EtOH; reflujo, 2 hr. (ii) POCI3> t.a. 18 hr; 50°C 2 hr.

Reactivos y condiciones: (f) (i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-piridina, EJEMPLO 1 Acido (S)-4-(2-(5-metil-1.3.4-tiadia2ol-2-ilamino)-2-(2-feniltiazol-4- il)etil)fenilsulfámico (6) Preparación de éster ter-butílico de ácido [3-diazo-1 -(4-nitrobenzil)-2-oxo-propil]-carbámico (1 ): A una solución a 0°C de ácido 2-(S)-ter-butoxicarbonilamino-3-(4-nitrofen¡l)-prop¡ónico (1.20 g, 4.0 mmoles) en THF (20 mi) se añade gota a gota trietilamina (0.61 mi, 4.4 mmoles) seguido por cloroformiato de /'so-butilo (0.57 mi, 4.4 mmoles). La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 20 min y se filtra. El filtrado se trata con una solución en éter de diazometano (-16 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentra. El residuo se disuelve en EtOAc y se lava sucesivamente con agua y salmuera, se seca (Na2S04), se filtra y se concentra bajo vacío. El residuo resultante se purifica sobre sílice (hexano/EtOAc 2:1 ) para dar 1.1 g (82% de rendimiento) del producto deseado como un sólido ligeramente amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 6 8.16 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.39 (s, 1 H), 5.16 (d, J= 6.3 Hz, 1 H), 4.49 (s, 1 H), 3.25 (dd, J= 13.8 y 6.6, H), 3.06 (dd, J= 13.5 y 6.9 Hz, 1 H), 1.41 (s, 9H). Preparación de éster ter-butílico de ácido [3-bromo-1 -(4-nitro-bencil)-2-oxo-propil]-carbámico (2): A una solución a 0°C de éster ter-butílico de ácido [3-diazo-1 -(4-nitrobencil)-2-oxo-propil]-carbámico, 1 , (0.350 g, 1.04 mmoles) en THF (5 mi) se añade gota a gota HBr ac. al 48% (0.14 mi, 1.25 mmoles). La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 1 .5 horas y se extingue a 0°C con Na2C03 sat. La mezcla se extrae con EtOAc (3x 25 mi) y los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (Na2S04), se filtran y se concentran bajo vacío para dar 0.400 g del producto deseado que se usa en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.20 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.06 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 4.80 (q, J= 6.3 Hz, 1 H), 4.04 (s, 2H), 1 .42 (s, 9H). Preparación de sal de bromhidrato de (5)-2-(4-nitrofenil)-1 -(2-feniltiazol-4-il)etanamina (3): Una mezcla de éster ter-butílico de ácido [3-bromo-1 -(4-nitro-benc¡l)-2-oxo-prop¡l]-carbámico, 2, (1 .62 g, 4.17 mmoles) y benzotioamida (0.630 g, 4.59 mmoles), en CH3CN (5 mi) se pone a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y éter dietílico (50 mi) se añade a la solución y el precipitado que se forma se recoge por filtración. El sólido se seca bajo vacío para dar 1 .059 g (63%) del producto deseado. ESI+E 326 (M+1 ). Preparación de (S)-4-(1 -isotiocianato-2-(4-nitrofenil)etil)-2-feniltiazol (4): A una solución de sal de bromhidrato de (5)-2-(4-nitrofenil)-1 -(2-feniltiazol-4-il)etanamina, 3, (2.03 g, 5 mmoles) y CaC03 (1 g, 10 mmoles) en CCU/agua (10:7.5 mi) se añade tiofosgeno (0.46 mi, 6 mmoles). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, después se diluye con CH2CI2 y agua. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con CH2CI2.

Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4) y se concentran bajo vacío a un residuo que se purifica sobre sílice (CH2CI2) para dar 1 .71 g (93%) del producto deseado. ESI+ EM 368 (M+1 ). 5 Preparación de (S)-5-metil-/V-(2-(4-nitrofenil)-1 -(2-feniltiazol-4- il)etil)-1 ,3,4-tiadiazol-2-amina (5): Una solución de (S)-4-(1 -isotiocianato-2-(4- nitrofenil)-etil)-2-feniltiazol, 4, (332 mg, 0.876 mmoles) e hidrazida acética (65 mg, 0.876 mmoles) en EtOH (5 mi) se pone a reflujo durante 2 horas. El solvente se remueve bajo presión reducida, el residuo se disuelve en POCI3 (3 ? ? mi) y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 horas después de lo cual la solución se calienta a 50°C durante 2 horas. El solvente se remueve bajo vacío y el residuo se disuelve en EtOAc (40 mi) y la solución resultante se trata con NaOH 1 H hasta que el pH permanece en aproximadamente 8. La solución se extrae con EtOAc. Las capas acuosas 15 combinadas se lavan con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran bajo vacío para dar 0.345 g (93%) del producto deseado como un sólido amarillo. 1H RMN (CDCI3) 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.91 (m, 2H), 7.46 (m, 4H), 7.44 (s, 1 H), 5.23 (m, 1 H), 3.59 (m, 2H), 2.49 (s, 3H). 20 ESI+ EM 424 (M+1 ). Preparación de ácido (S)-4-(2-(5-metil-1 ,3,4-tiadiazol-2-¡lamino)- 2-(2-feniltiazol-4-il)etil)fenilsulfámico (6): (S)-5-Metil-N-(2-(4-nitrofenil)-1 -(2- feniltiazol-4-il)etil)-1 ,3,4-tiadiazol-2-amina, 5, (0.404 g, 0.954 mmoles) se disuelve en MeOH (5 mi). Se añade Pd/C (50 mg, 10% p/p) y la mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno hasta que se juzga que la reacción está completa. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el solvente se remueve bajo presión reducida. El producto crudo se disuelve en piridina (4 mi) y se trata con SO3-piridina (0.304 g, 1 .91 mmoles). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos después de lo cual se añade una solución de NH4OH al 7% (50 mi). La mezcla después se concentra y el residuo resultante se purifica por CLAR preparativa de fase inversa para dar 0.052 g (1 1 % de rendimiento) del producto deseado como la sal de amonio. 1H (CD3OD): d 8.00-7.97 (m, 2H), 7.51 -7.47 (m, 3H), 7.23 (s, 1 H), 7. 1 -7.04 (q, 4H, J=9.0 Hz), 5.18 (t, 1 H, J=7.2 Hz), 3.34-3.22 (m, 2H), 2.50 (s, 3H). ESI-EM 472 (M-1 ). El siguiente es un procedimiento general para aislar el compuesto final como un ácido libre.

Reducción del grupo aril-nitro para liberar una amina: A un recipiente de hidrogenación de Parr se carga el compuesto nitro [por ejemplo, intermediario 5] (1.0 eq) y Pd/C (10% de Pd sobre C, 50% húmedo, tipo Degussa E101 NEA/V, 2.68 g, 15% en peso) como sólidos. Se añade MeOH (15 ml/g) para proveer una suspensión. El recipiente se coloca sobre un aparato de hidrogenación de Parr. El recipiente se somete a un procedimiento de llenado/evacuación al vacío con N2 (3 x 1.40 kg/cm2) para hacerlo inerte, seguido por el mismo procedimiento con H2 (3 x 2.81 kg/cm2). El recipiente se llena con H2 y el recipiente se agita bajo 2.81 kg/cm2 de H2 durante -40 hr. El recipiente se evacúa y la atmósfera se purga con N2 (5 x 1 .40 kg/cm2). Una alícuota se filtra y se analiza por CLAR para asegurar la conversión completa. La suspensión se filtra a través de una almohadilla de celite para remover el catalizador, y el filtrado amarillo homogéneo se concentra por evaporación giratoria para dar el producto deseado que se usa sin purificación adicional. Preparación de ácido sulfámico libre: Un matraz de fondo redondo de 100 mi se carga con la amina libre (1 .0 eq) preparada aquí en el paso descrito antes. Se añade acetonitrilo (5 ml/g) y la suspensión amarilla que es típicamente de color amarillo a anaranjado se agita a temperatura ambiente. Un segundo matraz de fondo redondo de 500 mi de 3 cuellos se carga con S03»pyr (1.4 eq) y acetonitrilo (5 ml/g) y la suspensión se agita a temperatura ambiente. Ambas suspensiones son suavemente calentadas hasta que la solución de reacción que contiene la amina se hace de color anaranjado a rojo-anaranjado (típicamente a aproximadamente 40-45°C). Este sustrato que contiene solución se vacía en una porción en la suspensión agitada de S03»pyr a 35°C. La mezcla opaca resultante se agita vigorosamente mientras se deja enfriar lentamente a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 45 min, o una vez que se determina por CLAR que la reacción está completa, se añade agua (20 ml/g) a la suspensión coloreada para proveer una solución homogénea que tiene un pH de aproximadamente 2.4. Se añade lentamente H3P0 concentrado para bajar el pH a aproximadamente 1.4. Durante el ajuste de pH, típicamente se forma un precipitado blanquecino y la solución se agita a temperatura ambiente durante una hora adicional. La suspensión se filtra y la torta de filtro se lava con el filtrado. La torta de filtro se seca con aire durante la noche para dar el producto deseado como el ácido libre. Los siguientes son ejemplos no limitantes de compuestos de conformidad con la presente descripción. Acido (S)-4-(2-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-ilamino)-2-(2-feniltiazol-4-il)etil)-fenilsulfámico: 1H (CD3OD): 5 7.97-7.94 (m, 2H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 6H), 7.25 (s, 1 H), 7.12 (s, 4H), 5.29 (t, 1 H, J=6.9 Hz), 3.35-3.26 (m, 2H). Acido 4-((S)-2-(5-propil-1 ,3,4-tiadiazol-2-ilamino)-2-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)etil)fenilsulfámico: 1H (CD3OD): d 7.59-7.54 (m, 2H), 7.17-7.03 (m, 6H), 5.13 (t, 1 H, J=7.2 Hz), 3.32-3.13 (m, 2H), 2.81 (t, 2H, J=7.4 Hz), 1.76-1.63 (h, 6H, J=7.4 Hz), 0.97 (t, 3H, J=7.3 Hz). Acido 4-((S)-2-(5-bencil-1 ,3,4-tiadiazol-2-ilamino)-2-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)etil)fenilsulfámico: 1H (CD3OD): 5 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 5H), 7.05-6.94 (m, 6H), 5.04 (t, 1 H, /=7.1 Hz), 4.07 (s, 2H), 3.22-3.04 (m, 2H). 5-(3-Metox¡benz¡l)-/V-((S)-2-(4-nitrofenil)-1 -(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-¡l)etil)-1 ,3,4-t¡adiazol-2-amina: 1H (CD3OD): d 7.68-7.64 (m, 2H), 7.33 (t, 1 H, J=8.6 Hz), 7.23-7.12 (m, 6H), 6.94-6.91 (m, 3H), 5.22 (t, 1 H, J=7.1 Hz), 4.22 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.40-3.26 (m, 2H). Acido 4-((S)-2-(5-(naftalen-1 -ilmetil)-1 ,3,4-t¡adiazol-2-ilamino)-2-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)etil)fenilsulfámico: 1H (CD3OD): 6 8.08-8.05 (m, 1 H), 7.89-7.80 (m, 2H), 7.55-7.43 (m, 6H), 7.1 1 -7.00 (m, 6H), 5.08 (t, 1 H, J=7.1 Hz), 4.63 (s, 2H), 3.26-3.08 (m, 2H). Acido 4-((S)-2-(5-((metoxicarbonil)metil)-1 ,3,4-tiadiazol-2-ilarnino)-2-(2-(tioíen-2-il)tiazol-4-il)etil)fenilsulfámico: H(CD3OD): d 7.48-7.44 (m, 2H), 7.03-6.92 (m, 6H), 5.02 (t, 1 H, J=7.2 Hz), 4.30 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.22-3.02 (m, 2H). Acido 4-((S)-2-(5-((2-metiltiazol-4-il)metil)-1 ,3,4-tiadiazol-2-ilamino)-2-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)etil)fenilsulfámico: 1H(CD3OD): 6 7.60-7.56 (m, 2H), 7.19 (s, 1 H), 7.15-7.12 (m, 2H), 7.09-7.03 (q, 4H, J=8.7 Hz), 5.14 (t, 1 H, J=7.2 Hz), 4.28 (s, 2H), 3.33-3.14 (m, 2H), 2.67 (s, 3H). La inhibición de ????-ß provee un medio para incrementar la actividad de tirosina cinasas de receptor endotelial incluyendo, pero sin limitarse a, tirosina cinasa de receptor de angiopoyetina, Tie-2, y la tirosina cinasa de receptor de VEGF, VEGFR2, y por lo tanto tratar estados de enfermedad en donde el flujo de sangre del tejido es insuficiente. Los compuestos de la presente descripción sirven como un medio para proveer la regulación de angiogénesis y otras actividades de tirosina cinasas de receptor endotelial. Como tal, la presente descripción enfrenta una necesidad médica importante no satisfecha, entre otras cosas; Se proveen composiciones de inhibidores de tirosina fosfatasa humana beta (HPTP-ß); y por lo tanto se provee un medio para regular angiogénesis, remodelar vasos sanguíneos y otras actividades de tirosina cinasas de receptor endotelial en trastornos en donde el flujo sanguíneo del tejido es insuficiente o en donde sería benéfico el flujo sanguíneo incrementado. Se ha mostrado que el efecto de los inhibidores de proteína tirosina fosfatasa humana afecta varias condiciones de enfermedad o trastornos humanos, estos trastornos incluyen, pero no se limitan a: i) Enfermedad de arteria periférica — Shiojima, I. et al., Journal oí Clinical Invest, 1 15, 3108-21 18, (2005); ii) Enfermedad de arteria coronaria — Siddiqui, AJ. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 310, 1002-1009, (2003); iii) Infarto de miocardio (Acute Coronary Syndrome) - Takahashi, K. et al., Molecular Therapy, 8, 584-592, (2003); iv) Accidente vascular cerebral (enfermedad cerebrovascular) - Stewart, D. et al., Chest, 128, 633-642, (2005); v) Insuficiencia cardiaca - Thurston G., J. Anal, 200, 575-580, (2002); vi) Hipertensión - Caravalho, R. S. et al., Bone, 34, 849-861 , (2004); vii) Neuropatía diabética e isquémica - Carano, A.D. y Filvaroff, E.H., Drug Discovery Today, 8, 980-989, (2003); viii) Cicatrización de heridas y envejecimiento de la piel - Simons, M., Circulation, 1 1 1 , 1556-1566 (2005); xi) Inflamación vascular y aterosclerosis — Annex, B.H. y Simons M., Cardiovascular Research, 65, 649-655, (2005); x) Síndromes de escurrimiento vascular - Ardelt, A.A. et al., Stroke, 36, 337-341 (2005); y xi) Crecimiento, mantenimiento y reparación de hueso -Cardiovascular Medicine, 12, 62-66, (2002).

Formulaciones La presente descripción también se refiere a composiciones o formulaciones que comprenden los inhibidores de ????ß de conformidad con la presente descripción. En general, las composiciones de la presente descripción comprenden: a) una cantidad efectiva de uno o más ácidos fenilsufámicos y sales de los mismos de conformidad con la presente descripción que son efectivos como inhibidores de proteína tirosina fosfatasa humana beta (HPTP-ß); ? b) uno o más excipientes. Para los propósitos de la presente descripción, el término "excipiente" y "vehículo" se usan intercambiablemente a lo largo de la descripción de la presente invención y dichos términos se definen aquí como "ingredientes que se usan en la práctica de formulación de una composición farmacéutica segura y efectiva". El formulador entenderá que los excipientes se usan principalmente para servir en el suministro de un compuesto farmacéutico seguro, estable y funcional, sirviendo no sólo como parte del vehículo en general para el suministro sino también como un medio para lograr absorción efectiva por el receptor del ingrediente activo. Un excipiente puede tener un papel tan simple y directo como ser un llenador inerte, o un excipiente como se usa aquí puede ser parte de un sistema estabilizador de pH o revestimiento para asegurar el suministro de los ingredientes de manera segura al estómago. El formulador también puede tener la ventaja del hecho de que los compuestos de la presente descripción tengan potencia celular mejorada, propiedades farmacocinéticas, así como biodisponibilidad oral mejorada. Ejemplos no limitantes de las composiciones de conformidad con la presente descripción incluyen: a) de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 1000 mg de uno o más ácidos fenilsulfámicos de conformidad con la presente descripción; y b) uno o más excipientes.

Otra modalidad de conformidad con la presente descripción se refiere a las siguientes composiciones: a) de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg de uno o más ácidos fenilsulfámicos de conformidad con la presente descripción; y b) uno o más excipientes. Una modalidad adicional de conformidad con la presente descripción se refiere a las siguientes composiciones: a) de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 10 mg de uno o más ácidos fenilsulfámicos de conformidad con la presente descripción; y b) uno o más excipientes. El término "cantidad efectiva" como se usa aquí significa "una cantidad de uno o más ácidos fenilsulfámicos, efectivos a dosis y durante periodos necesarios para lograr el resultado deseado o terapéutico". Una cantidad efectiva puede variar de conformidad con factores conocidos en la técnica, tales como el estado de enfermedad, edad, sexo y peso del humano o animal que esté siendo tratado. Aunque se pueden describir regímenes de dosis particulares en los ejemplos de la presente, un experto en la técnica apreciará que el régimen de dosis puede ser alterado para proveer respuesta terapéutica óptima. Por lo tanto, no es posible especificar una "cantidad efectiva" exacta. Por ejemplo, varias dosis divididas se pueden administrar diariamente o la dosis puede ser proporcionalmente reducida como lo indican las exigencias de la situación terapéutica. Además, las composiciones de la presente descripción se pueden administrar tan frecuentemente como sea necesario para lograr una cantidad terapéutica.

Método de uso La presente descripción se refiere a métodos para regular angiogénesis en un humano que comprenden administrar a un humano un compuesto de conformidad con la presente descripción como se describe aquí. Una modalidad de los métodos de la presente descripción se refiere a un método para tratar un trastorno en un sujeto en donde la reserva de flujo de sangre del tejido es insuficiente y se escoge de, pero no se limita a, enfermedad de arteria coronaria, enfermedad vascular periférica o enfermedad cerebrovascular. Una segunda modalidad de los métodos de la presente descripción se refiere a un método de vascularización de tejido isquémico. Como se usa aquí, "tejido isquémico" significa tejido que es privado de flujo sanguíneo adecuado. Ejemplos de tejido isquémico incluyen, pero no se limitan a, tejido que carece de suministro de sangre adecuado que resulta de infartos de miocardio y cerebral, isquemia mesentérica o de extremidades, o el resultado de una oclusión vascular o estenosis. En un ejemplo, la interrupción del suministro de sangre oxigenada puede ser causada por una oclusión vascular. Dicha oclusión vascular puede ser causada por arterioesclerosis, trauma, procedimientos quirúrgicos, enfermedad, y/u otras etiologías. También incluido dentro de los métodos de tratamiento de la presente descripción está el tratamiento de isquemia de músculo esquelético y miocardial, accidente vascular cerebral, enfermedad de arteria coronaria, enfermedad vascular periférica, enfermedad de arteria coronaria. Una tercera modalidad de los métodos de la presente descripción se refiere a un método de reparación de tejido. Como se usa aquí, "reparación de tejido" significa promoción de reparación, regeneración, crecimiento y/o mantenimiento de tejido incluyendo, pero sin limitarse a, reparación de heridas o ingeniería de tejido. Un experto en la técnica aprecia que se requiere la formación de nuevos vasos sanguíneos para la reparación de tejido. A su vez, el tejido puede ser dañado, incluyendo, pero sin limitarse a, lesiones traumáticas o condiciones que incluyen artritis, osteoporosis y otros trastornos esqueléticos, y quemaduras. El tejido también puede ser dañado por lesiones debidas a procedimientos quirúrgicos, irradiación, laceración, compuestos químicos tóxicos, infección viral o infecciones bacterianas o quemaduras. El tejido que necesita ser reparado también incluye heridas no cicatrizantes. Ejemplos de heridas no cicatrizantes incluyen úlceras de la piel no cicatrizantes que resultan de patología diabética; o características que no cicatrizan rápidamente. Los compuestos de la presente descripción también son adecuados para usarse para efectuar la reparación de tejido en el contexto de procedimientos de regeneración de tejido guiada (GTR). Dichos procedimientos son actualmente usados por los expertos en la técnica para acelerar la cicatrización de heridas después de procedimientos quirúrgicos. Una cuarta modalidad de los métodos de la presente descripción se refiere a un método para promover reparación de tejido caracterizado por crecimiento de tejido incrementado durante el proceso de ingeniería de tejido. Como se usa aquí, "ingeniería de tejido" se define como la creación, diseño y fabricación de dispositivos prostéticos biológicos, en combinación con materiales sintéticos o naturales, para el aumento o reemplazo de tejidos y órganos corporales. Por lo tanto, los presentes métodos se pueden usar para aumentar el diseño y crecimiento de tejidos humanos fuera del cuerpo para implantación posterior en la reparación o reemplazo de tejidos enfermos. Por ejemplo, los anticuerpos pueden ser útiles para promover el crecimiento de reemplazos de injerto de piel que se usan como una terapia en el tratamiento de quemaduras. Una iteración adicional de la modalidad de ingeniería de tejido de los métodos de la presente descripción incluye dispositivos que contienen células o libres de células que inducen la regeneración de tejidos humanos funcionales cuando son implantados en un sitio que requiere regeneración. Como se describe aquí, la regeneración de tejido guiada por biomaterial se puede usar para promover re-crecimiento de hueso en, por ejemplo, enfermedad periodontal. Por lo tanto, los anticuerpos se pueden usar para promover el crecimiento de tejidos reconstituidos ensamblados en configuraciones tridimensional en el sitio de una herida u otro tejido que necesita dicha reparación. Una iteración adicional de la modalidad de ingeniería de tejido de los métodos de la presente descripción, los compuestos descritos aquí pueden ser incluidos en dispositivos externos o internos que contienen tejidos humanos diseñados para reemplazar la función de tejidos internos enfermos. Este enfoque implica aislar células del cuerpo, colocándolas con matrices estructurales, e implantando el nuevo sistema dentro del cuerpo o usando el sistema fuera del cuerpo. Por ejemplo, los anticuerpos se pueden incluir en un injerto vascular revestido de células para promover el crecimiento de las células contenido en el injerto. Se contempla que los métodos de la descripción se puede usar para aumentar reparación, regeneración e ingeniería de tejido en productos tales como cartílago y hueso, tejidos del sistema nervioso central, músculo, hígado y células de los islotes pancreáticos (productoras de insulina). La presente descripción también se refiere al uso de los ácidos fenilsulfámicos de conformidad con la presente descripción en la fabricación de un medicamento para promover el crecimiento de reemplazos de injerto de piel. La presente descripción también se refiere al uso de los ácidos fenilsulfámicos de conformidad con la presente descripción en la fabricación de un medicamento para usarse para efectuar reparación de tejido en el contexto de procedimientos de regeneración de tejido guiada (GTR).

Los compuestos de la presente descripción se pueden usar en la fabricación de uno o más medicamentos, ejemplos no limitantes de estos medicamentos son: Un compuesto para usarse en la fabricación de un medicamento útil para los propósitos de ingeniería de tejido afectando así el crecimiento de tejido mejorado. Un compuesto para usarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno isquémico en un sujeto.

Procedimientos Pruebas de determinación selectiva que usan modelos de anqioqénesis in vitro e in vivo Los compuestos de la descripción se pueden determinar selectivamente en pruebas de angiogénesis que son conocidas en la técnica. Dichas pruebas incluyen pruebas in vitro que miden sustitutos de crecimiento de vasos sanguíneos en células cultivadas o formación de estructuras vasculares a partir de explantes de tejido y pruebas in vivo que miden el crecimiento de vasos sanguíneos directamente o indirectamente (Auerbach, R., et al. (2003). Clin Chem 49, 32-40, Vailhe, B., et al. (2001 ). Lab Invest 81 , 439-452). 1 . Modelos de angiogénesis in vitro Los modelos in vitro gue son adecuados para usarse en la presente descripción utilizan células endoteliales cultivadas o explantes de tejido y miden el efecto de agentes sobre respuestas de células "angiogénicas" o sobre la formación de estructuras similares a capilares en la sangre. Ejemplos no limitantes de pruebas de angiogénesis in vitro incluyen pero no se limitan a migración y proliferación de células endoteliales, formación de tubos capilares, brote endotelial, la prueba de explante de anillo aórtico y la prueba de arco aórtico en pollos. 2. Modelos de angiogénesis in vivo Los agentes o anticuerpos in vivo que son adecuados para usarse en la presente descripción se administran localmente o sistémicamente en presencia o ausencia de factores de crecimiento (es decir, VEGF o angiopoyetina 1 ) y el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos se mide por observación directa o por medición de un marcador sustituto tal como contenido de hemoglobina o un indicador fluorescente. Ejemplos no limitantes de pruebas de angiogénesis in vitro incluyen pero no se limitan a membrana corioalantoica en pollos, la prueba de angiogénesis en la córnea, y la prueba de contacto de MATRIGEL®. 3. Procedimientos para determinar la vascularización de tejido isquémico Técnicas de rutina estándares están disponibles para determinar si un tejido está en riesgo de sufrir daño isquémico contra oclusión vascular no deseable. Por ejemplo, en enfermedad del miocardio estos métodos incluyen una variedad de técnicas de formación de imágenes (v.gr., metodologías de radiorastreador, rayos x, y MRI) y pruebas fisiológicas. Por lo tanto, la inducción de angiogénesis como un medio efectivo para prevenir o atenuar isquemia en tejidos afectados por o en riesgo de ser afectados por una oclusión vascular se puede determinar fácilmente. Un experto en la técnica de usar técnicas estándares puede medir la vascularización de tejido. Ejemplos no limitantes de medir la vascularización en un sujeto incluye SPECT (tomografía computarizada por emisión de fotones); PET (tomografía por emisión de positrones); MRI (formación de imagen por resonancia magnética); y combinación de las mismas, midiendo el flujo de sangre al tejido antes y después del tratamiento. La angiografía se puede usar como una evaluación de vascularidad macroscópica. La evaluación histológica sen puede usar para cuantificar la vascularidad al nivel de vasos pequeños. Estas y otras técnicas se describen en Simons, et al., "Clinical triáis in coronary angiogénesis," Circulation, 102, 73-86 (2000). Los siguientes son ejemplos no limitantes de actividad de ????ß (Oso µ?) y PTP1 B (CI5o µ?) que se listan a continuación en el cuadro I.

CUADRO I Las dimensiones y valores descritos aquí no deben entenderse como siendo estrictamente limitados a los valores numéricos exactos mencionados. Más bien, a menos que se especifique otra cosa, cada dimensión significa tanto el valor mencionado como el intervalo funcionalmente equivalente que rodea a ese valor. Por ejemplo, una dimensión descrita como "40 mm" significa "aproximadamente 40 mm". Todos los documentos citados en la descripción detallada de la invención son, en parte importante, incorporados aquí por referencia; la cita de cualquier documento no debe considerarse como una admisión de que es técnica anterior con respecto a la presente invención. Al grado de que cualquier significado o definición de un término en este documento está en conflicto con algún significado o definición del mismo término en un documento incorporado por referencia, el significado por definición asignado a ese término en este documento debe gobernar. Aunque las modalidades particulares de la presente descripción se han ilustrado y descrito, será obvio para un experto en la técnica que se pueden hacer algunos otros cambios y modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la descripción. Por lo tanto, en las reivindicaciones anexas se pretenden cubrir todos esos cambios y modificaciones que estén dentro del alcance de esta descripción.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1 .- Un compuesto que tiene la fórmula: en donde R es una unidad escogida de: i) hidrógeno; ii) fenilo sustituido o no sustituido; y iii) anillo de heteroarilo sustituido o no sustituido; Z es una unidad [1 ,3,4]tiadiazol-2-ilo sustituida o no sustituida que tiene la fórmula: R1 se escoge de: i) hidrógeno; ii) alquilo lineal, ramificado o cíclico de d-C6 sustituido o no sustituido; iii) arilo de C6 o Cío sustituido o no sustituido; iv) -OR4; v) -C(0)OR5; vi) -COR6; y vii) -NR7C(O)OR8; R4 es hidrógeno o alquilo lineal, ramificado o cíclico de C C6 sustituido o no sustituido; R5 es alquilo lineal o ramificado de CrC6, o bencilo; R6 es alquilo lineal, ramificado o cíclico de CrC6, o fenilo; R7 es hidrógeno o metilo; R8 es alquilo lineal o ramificado de C^Ce, o bencilo; L es una unidad que tiene la fórmula -[C(R9aR9b)]y-; R9a y R9b son cada una independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de C C6, o fenilo y el índice x es 0 o 1 ; el índice y es de 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es fenilo. 5

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es una unidad heteroarilo escogida de 1 ,2,3,4-tetrazol-l-ilo, 1 ,2,3,4-tetrazol-5-ilo, [1 ,2,3]triazol-4-ilo, [1 ,2,3]triazol-5- ilo, [1 ,2,4]triazol-4-ilo, [1 ,2,4]triazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, ¡midazol-4-ilo, pirrol-2- ilo, pirrol-3-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-¾10 ilo, isoxazol-5-ilo, [1 ,2,4]oxadiazol-3-ilo, [ ,2,4]oxadiazol-5-ilo, [1 ,3,4]oxadiazol- 2-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4- ilo, isotiazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, [1 ,2,4]tiadiazol-3-ilo, [1 ,2,4]tiadiazol-5-ilo y [ ,3,4]tiadiazol-2-ilo.

4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 3, 15 caracterizado además porque R es tiofen-2-ilo o tiofen-3-ilo.

5. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque R1 se escoge de metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, /'so-butilo, íer-butilo y ciclopropilmetilo. 20

6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque R se escoge de fenilo, naftalen-1 -ilo, y tiazol-4-ilo sustituido o no sustituido, dichas sustituciones escogidas de metilo, etilo, n-propilo, hidroxi, hidroximetilo, metoxi, fluoro, cloro y trifluorometilo.

7.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque R1 se escoge de fenilo, naftalen-1-ilo, 3-metoxifenilo y 2-metiltiazol-4-ilo. 5

8.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque L tiene la fórmula -CH2-.

9. - Un compuesto escogido de: ácido (S)-{4-[2-(5-met¡l-[1 ,3,4]- tiadiazol-2-ilamino)-2-(4-feniltiazol-2-il)-etil]fenil}sulfámico; ácido (S)-4-(2-(5- fenil- ,3,4-tiadiazol-2-ilamino)-2-(2-feniltiazol-4-il)etil)-fenilsulfámico; ácido 4-*10 ((S)-2-(5-propil-1 ,3,4-tiadiazol-2-ilamino)-2-(2-(tiofen-2-il)t¡azol-4-il)etil)- fenilsulfámico; ácido 4-((S)-2-(5-bencil-1 ,3,4-tiadiazol-2-ilamino)-2-(2-(tiofen-2- il)tiazol-4-il)etil)fenilsulfámico; 5-(3-metoxibencil)-/V-((S)-2-(4-nitrofen¡l)-1 -(2- (tiofen-2-il)tiazol-4-il)etil)-1 ,3,4-tiadiazol-2-amina; ácido 4-((S)-2-(5-(naftalen-1 - ilmetil)-1 ,3,4-tiadiazol-2-ilamino)-2-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)etil)fenilsulfámico; 15 ácido 4-((S)-2-(5-((metoxicarbonil)metil)-1 ,3,4-tiadiazol-2-ilamino)-2-(2-(tiofen- 2-il)tiazol-4-il)etil)fenilsulfámico; y ácido 4-((S)-2-(5-((2-metiltiazol-4-il)metil)- 1 ,3,4-tiadiazol-2-ilamino)-2-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-¡l)etil)fenilsulfámico.

10. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque el compuesto es uno 20 farmacéuticamente aceptable ya sea de grupos básicos o grupos ácidos.

11. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque los compuestos son sales que comprenden aniones escogidos de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, carbonato, bicarbonato, fosfato, formiato, acetato, propionato, butirato, piruvato, lactato, oxalato, malonato, maleato, succinato, tartrato, fumarato y citrato.

12. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque los compuestos son sales que comprenden cationes escogidos de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y bismuto.

13. - Una composición que comprende: A) uno o más compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12; y B) uno o más excipientes o vehículos.

14. - El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -12, para hacer un medicamento útil para tratar una condición escogida de músculo esquelético y miocardial, accidente vascular cerebral, enfermedad de arteria coronaria, enfermedad vascular periférica, enfermedad de arteria coronaria.

15. - El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -12, para hacer un medicamento útil para tratar angiogénesis.

16. - El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -12, para hacer un medicamento útil para vascularizar tejido isquémico.

17. - El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -12, para hacer un medicamento útil para promover el crecimiento de reemplazos de injerto de piel.

18.- El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -12, para hacer un medicamento útil para promover reparación de tejido en el contexto de procedimientos de regeneración de tejido guiada (GTR).