JP2016504378A5 - - Google Patents
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Claims (23)
- 式(I)
VはVを含む芳香環がフェニル又はピリジンとなるようにC及びNから選択され;
R2はVがNであるときには不在であるか又は、存在する場合には、R2はH、アルキル、アルコキシ、CN、ハロ及びCF3から選択され;
R1及びR3は独立してH、アルキル、アルコキシ、CN、ハロ及びCF3から選択され;
W、X、Y及びZはW、X、Y及びZを含む環が5員芳香族複素環となるように独立してC、N、O及びSから選択され;
R5、R6及びR7は独立して不在であるか又は独立してH、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール及びCF3から選択され;
Pは−C(R10)(R11)NH2であり;
R8及びR9は独立してH及びアルキルから選択され、あるいは一緒になってシクロアルキル環を形成してもよく;
R10及びR11は独立してH及びアルキルから選択され、あるいは一緒になってシクロアルキル環又は環状エーテルを形成してもよく;
AはN結合モルホリン、アリール、ヘテロアリールから選択され、
アルキルは炭素原子数10まで(C1−C10)の直鎖飽和炭化水素又は炭素原子数3〜10(C3−C10)の分岐鎖飽和炭化水素であり、アルキルは独立して(C1−C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、−COOR12、−CONR12R13、H(CH2)1−3CON(R12)(CH2)1−3−、フルオロ及び−NR12R13から選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
シクロアルキルは炭素原子数3〜7の単環式飽和炭化水素であり、シクロアルキルはアルキル、アルコキシ及びNR12R13から選択される置換基で置換されていてもよく;
環状エーテルは環員炭素の1個を酸素原子で置き換えた炭素原子数4〜7の単環式飽和炭化水素であり;
アルコキシは炭素原子数1〜6(C1−C6)の直鎖O結合炭化水素又は炭素原子数3〜6(C3−C6)の分岐鎖O結合炭化水素であり、アルコキシは独立してアリール、OH、CN、CF3、−COOR12、−CONR12R13、フルオロ及びNR12R13から選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
アリールはフェニル、ビフェニル又はナフチルであり、アリールは独立してアルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、−モルホリニル、−ピペリジニル、ヘテロアリール、アリールb、−O−アリールb、−(CH2)1−3−アリールb、−(CH2)1−3−ヘテロアリール、−COOR12、−CONR12R13、−(CH2)1−3−NR14R15、CF3及びNR12R13から選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく;
アリールbはフェニル、ビフェニル又はナフチルであり、独立してアルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、モルホリニル、ピペリジニル、−COOR12、−CONR12R13、CF3及びNR12R13から選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく;
ヘテロアリールは可能であれば独立してN、NR12、S及びOから選択される1、2又は3個の環員を含む5員、6員、9員又は10員単環式又は二環式芳香環であり、ヘテロアリールは独立してアルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、モルホリニル、ピペリジニル、アリール、−(CH2)1−3−アリール、ヘテロアリールb、−COOR12、−CONR12R13、CF3及びNR12R13から選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく;
ヘテロアリールbは可能であれば独立してN、NR12、S及びOから選択される1、2又は3個の環員を含む5員、6員、9員又は10員単環式又は二環式芳香環であり、ヘテロアリールb は独立してアルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、モルホリニル、ピペリジニル、アリール、−(CH2)1−3−アリール、−COOR12、−CONR12R13、CF3及びNR12R13から選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく;
R12及びR13は独立してH及びアルキルから選択され、あるいはR12およびR13はそれらが結合している窒素と一緒になり、飽和されていてもよいし、1又は2個の二重結合により不飽和でもよい4員、5員、6員又は7員複素環を形成し、
R14とR15はそれらが結合している窒素と一緒になり、飽和されていてもよいし、1又は2個の二重結合により不飽和でもよく、オキソ置換されていてもよい4員、5員、6員又は7員複素環を形成し;
但し、R5、R6及びR7が不在であるか又はHであるとき、
R10とR11は一緒になってシクロアルキル環又は環状エーテルを形成する;
あるいは
Aはアリールであり、アリールは独立してOH、ヘテロアリール、アリールb、−O−アリールb、−(CH2)1−3−アリールb、−(CH2)1−3−ヘテロアリール、−COOR12、−CONR12R13及び−(CH2)3−NR14R15から選択される1、2又は3個の置換基で置換されたフェニル、ビフェニル又はナフチルであり;
アリールbはフェニル、ビフェニル又はナフチルであり、アリールbは独立してアルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、モルホリニル、ピペリジニル、−COOR12、−CONR12R13、CF3及びNR12R13から選択される1、2又は3個の置換基で置換されており;
ヘテロアリールは可能であれば独立してN、NR12、S及びOから選択される1、2又は3個の環員を含む5員、6員、9員又は10員単環式又は二環式芳香環であり、ヘテロアリールは独立してアルキル、アルコキシ、ハロ、CN、アリール、モルホリニル、ピペリジニル、−(CH2)1−3−アリール、ヘテロアリールb、−COOR12、−CONR12R13、CF3及び−NR12R13から選択される1、2又は3個の置換基で置換されている;
あるいは
Aはヘテロアリールであり、ヘテロアリールは可能であれば独立してN、NR12、S及びOから選択される1、2又は3個の環員を含む5員、6員、9員又は10員単環式又は二環式芳香環であり、ヘテロアリールは独立してアリール、−(CH2)1−3−アリール、ヘテロアリールb、−COOR12及び−CONR12R13から選択される1、2又は3個の置換基で置換されており;
アリールはフェニル、ビフェニル又はナフチルであり、アリールは独立してアルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、モルホリニル、ピペリジニル、ヘテロアリール、アリールb、−O−アリールb、−(CH2)1−3−アリールb、−(CH2)1−3−ヘテロアリール、−COOR12、−CONR12R13、−COR12R13、−(CH2)1−3−NR14R15、CF3及び−NR12R13から選択される1、2又は3個の置換基で置換されており;
ヘテロアリールbは可能であれば独立してN、NR12、S及びOから選択される1、2又は3個の環員を含む5員、6員、9員又は10員単環式又は二環式芳香環であり、ヘテロアリールbは独立してアルキル、アルコキシ、ハロ、CN、モルホリニル、ピペリジニル、アリール、−(CH2)1−3−アリール、−COOR12、−CONR12R13、CF3及びNR12R13から選択される1、2又は3個の置換基で置換されている。]の化合物並びにその互変異性体、異性体、立体異性体(エナンチオマー、ジアステレオマー並びにそのラセミ及び非ラセミ混合物を含む)、医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物。 - R5、R6及びR7の少なくとも1つがアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール及びCF3から選択される請求項1に記載の化合物。
- XがNであり、W、Y及びZがCである請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R5がHであり、R6及びR7がメチルである請求項6に記載の化合物。
- X及びYがNであり、W及びZがCである請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- X、Y及びZがNであり、WがCである請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R8及びR9がHである請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- WがCであり;
XがNであり;
YがCであり;
ZがCであり;
R5がHであり;
R6及びR7がCH3であり;
R8及びR9がHであり;
R10及びR11が同時にHであるか又は一緒になってシクロプロパン環を形成する請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。 - VがCである請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がアルキル、アルコキシ、CN、ハロ及びCF3から選択される請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がアルキルである請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がアルキルである請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
- 2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド;
2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチル−2−メチルベンジルアミド;
2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチル−2,6−ジメチルベンジルアミド;
2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸4−(1−アミノシクロプロピル)ベンジルアミド;
2,5−ジメチル−1−(6−フェニルピリジン−2−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド;
1−[2−(3−フルオロフェニル)チアゾール−4−イルメチル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド;
2,5−ジメチル−1−(2−チオフェン−3−イルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド;
2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(6−アミノメチルピリジン−3−イルメチル)アミド;
2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチル−3−フルオロベンジルアミド;
2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチル−2−フルオロベンジルアミド;
2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチル−2−クロロベンジルアミド;
2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチル−2−トリフルオロメチルベンジルアミド;
2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチル−2−メトキシベンジルアミド;
1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド;
1−[4−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド;
2,5−ジメチル−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド;
2,5−ジメチル−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチル−2−メチルベンジルアミド;
1−エチル−4−メチル−5−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピロール−2−カルボン酸4−アミノメチル−2−メチルベンジルアミド;
2,5−ジメチル−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチル−2,6−ジメチルベンジルアミド;
1−エチル−4−メチル−5−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピロール−2−カルボン酸4−アミノメチル−2,6−ジメチルベンジルアミド;
2,5−ジメチル−1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド;
2,5−ジメチル−1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチル−2−メチルベンジルアミド;
1−エチル−4−メチル−5−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピロール−2−カルボン酸4−アミノメチル−2−メチルベンジルアミド;
2,5−ジメチル−1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチル−2,6−ジメチルベンジルアミド;
1−エチル−4−メチル−5−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピロール−2−カルボン酸4−アミノメチル−2,6−ジメチルベンジルアミド;
1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド;
1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸4−アミノメチル−2−メチルベンジルアミド;
1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−カルボン酸4−アミノメチル−2−メチルベンジルアミド;
1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド;
1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸4−アミノメチル−2−メチルベンジルアミド;
1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸4−アミノメチル−2,6−ジメチルベンジルアミド;
1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−カルボン酸4−アミノメチル−2,6−ジメチルベンジルアミド;
1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸4−アミノメチル−2,6−ジメチルベンジルアミド;
1−エチル−4−メチル−5−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピロール−2−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド;
1−エチル−4−メチル−5−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピロール−2−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド;
5−メチル−1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸4−アミノメチル−2,6−ジメチルベンジルアミド;
1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸4−アミノメチル−3−フルオロベンジルアミド;
1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸4−アミノメチル−2,6−ジメチルベンジルアミド;
1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸4−アミノメチル−3−フルオロ−2−メチルベンジルアミド;
3−メチル−1−(2−メチルキノリン−6−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸4−アミノメチル−2,6−ジメチルベンジルアミド;
5−メチル−1−(2−メチルキノリン−6−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸4−アミノメチル−2,6−ジメチルベンジルアミド;
1−(2−メチルキノリン−6−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸4−アミノメチル−2,6−ジメチルベンジルアミド;
1−(2−ピロリジン−1−イルピリジン−4−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸4−アミノメチル−2,6−ジメチルベンジルアミド
から選択される請求項1に記載の化合物並びにその医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物。 - 請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物と、医薬的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物。
- 医薬用としての請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
- 血漿カリクレイン活性が関与する疾患又は病態の治療又は予防用医薬の製造における請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 血漿カリクレイン活性が関与する疾患又は病態の治療方法であって、前記治療を必要とする対象に治療有効量の請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物を投与する段階を含む前記方法。
- 血漿カリクレイン活性が関与する疾患又は病態の治療方法での使用における請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
- 血漿カリクレイン活性が関与する前記疾患又は病態が視力低下、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、遺伝性血管性浮腫、糖尿病、膵炎、脳出血、腎症、心筋症、ニューロパチー、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症ショック、低血圧、癌、成人呼吸窮迫症候群、播種性血管内凝固症候群、心肺バイパス手術及び術後出血から選択される請求項19に記載の使用、請求項20に記載の方法又は請求項21に記載の使用における化合物。
- 血漿カリクレイン活性が関与する前記疾患又は病態が糖尿病網膜症及び糖尿病黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性である請求項19に記載の使用、請求項20に記載の方法又は請求項21に記載の使用における化合物。
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