JP2019509739A - Rnaset2により炎症性腸疾患を診断する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、国立衛生研究所により与えられた登録番号DK043211、DK046763、DK062413、HS021747、AI067068、DE023798、DK084554、RR033176、及びTR000124の下で、政府支援により行われた。政府は本発明に一定の権利を有している。
本発明は、炎症性腸疾患、及び、疾患の重症度と標的抗TL1A治療のためのバイオマーカーとしてのRNASET2に関する。
本発明の様々な実施形態は、被験体の炎症性腸疾患(IBD)を診断する方法を提供し、該方法は:被験体からサンプルを得る工程;RNASET2遺伝子での1つ以上のリスク変異体の存在の有無を判定するのに適したアッセイにサンプルをさらす工程;及びRNASET2遺伝子での1つ以上のリスク変異体の存在に基づいて被験体のIBDを診断する工程を含む。幾つかの実施形態において、炎症性腸疾患は、クローン病、潰瘍性大腸炎、又は医学的に難治性の潰瘍性大腸炎である。様々な実施形態において、RNASET2遺伝子での1つ以上のリスク変異体は、rs1819333、rs2149092、rs9355610、rs2149085、rs1410295、又はrs9366093である。様々な実施形態において、本明細書に記載されるような2、3、4、5、又は6つのRNASET2リスク変異体が存在する場合、被験体はIBDと診断される。様々な実施形態において、rs2149085のリスクアレルはTアレルである。様々な他の実施形態において、RNASET2リスク変異体は、RNASET2リスク変異体rs429083、及び、rs1819333、rs2149092、rs9355610、rs2149085、rs1410295、rs9366093、及びそれらの組み合わせから成る群から選択されたRNASET2リスク変異体である。様々な他の実施形態において、RNASET2リスク変異体は、表2、3、4、5、6、7、8、9、10、及び13におけるRNASET2リスク変異体のうち1つ以上、及び、rs1819333、rs2149092、rs9355610、rs2149085、rs1410295、rs9366093、及びそれらの組み合わせから成る群から選択されたRNASET2リスク変異体である。様々な他の実施形態において、RNASET2遺伝子での1つ以上のリスク変異体は、rs1819333、rs2149092、rs9355610、又はrs2149085である。様々な実施形態において、本明細書に記載されるような2、3、又は4つのRNASET2リスク変異体rs1819333、rs2149092、rs9355610、又はrs2149085が存在する場合、被験体はIBDと診断される。他の実施形態において、サンプル中の多くのリスク変異体の存在は、被験体が処置を更に必要としていることを示す。幾つかの実施形態において、RNASET2リスク変異体の検出は、被験体の処置の必要性を示す。また他の実施形態において、被験体は、抗TL1A治療を必要としていると識別される。様々な実施形態において、IBDと診断された被験体は、チオプリン及び抗TNF治療の治療不全を実証する。様々な他の実施形態において、IBDと診断された被験体は外科的介入を必要とすると判定される。幾つかの実施形態において、外科的介入は腸切除である。
本発明の様々な実施形態は、処置のために炎症性腸疾患を持つ被験体を識別するプロセスを提供し、該プロセスは:RNASET2、TL1A及び/又はIFN−γの発現レベルを判定する工程;及び処置を必要とする被験体を、RNASET2が減少した及び/又はTL1A及び/又はIFN−γのレベルが増大した被験体として識別する工程を含む。様々な実施形態において、炎症性腸疾患はクローン病である。様々な実施形態において、炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎である。様々な実施形態において、炎症性腸疾患は医学的に難治性の潰瘍性大腸炎である。様々な他の実施形態において、被験体は、RNASET2の増加を引き起こす処置を必要としていると識別される。また他の実施形態において、被験体は、TL1A及び/又はIFN−γの減少を引き起こす処置を必要としていると識別される。特定の実施形態において、被験体は、抗TL1A治療を必要としていると識別される。幾つかの実施形態において、被験体は、RNASET2、TL1A、及び/又はIFN−γを模倣、調節、及び/又は標的とする処置を必要としていると識別される。様々な実施形態処置において、RNASET2、TL1A、及び/又はIFN−γを模倣、調整、及び/又は標的とする処置は、抗体及び/又はサイレンシングオリゴヌクレオチドを含み得る。
様々な実施形態は、炎症性腸疾患(IBD)を持つ被験体を診断する方法を提供する。幾つかの実施形態において、前記方法は、RNASET2のメチル化のレベルを判定する工程;及びIBDを持つ被験体をRNASET2メチル化が増加した被験体と識別する工程を含む。他の実施形態において、前記方法は、IBDを持つ被験体を、RNASET2メチル化が増加し、且つRNASET2遺伝子にて1つ以上のリスク変異体の存在を持つ被験体と識別する工程を含む。他の様々な実施形態において、前記方法は、RNASET2、TL1A、及び/又はIFN−γの発現レベルを判定する工程;及び、IBDを持つ被験体のRNASET2が減少し、TL1Aが増加し、IFN−γが増加し、及び/又はRNASET2メチル化が増加する場合に、前記被験体を診断する工程を含む。
様々な実施形態において、本発明に関与する工程は、被験体から生物学的サンプルを得ることを含む。生物学的サンプルは、外科的生検又は外科的切除の何れかによって得られてもよい。代替的に、サンプルは、主要な患者由来の細胞株、或いは、FFPE(ホルマリン固定、パラフィン包埋)の形態の収録された患者サンプル、又は新鮮な凍結サンプルを介して得ることができる。サンプルはまた、全血、末梢血、血漿、血清、唾液、頬の最終物、又は他の体液或いは組織を含み得る。様々な実施形態において、サンプルは、大腸及び/又は小腸の組織を含む。他の様々な他の実施形態において、大腸サンプルは、盲腸、結腸(上行結腸、横行結腸、下行結腸、及びS状結腸)、直腸、及び/又は肛門管を含む。また他の実施形態において、小腸サンプルは、十二指腸、空腸、及び/又は回腸を含む。
本発明の方法で使用される被験体に由来する核酸サンプルは、RNASET2、TL1A、及び/又はIFN−γを識別するためにプローブ(例えばオリゴヌクレオチドプローブ)を含むアレイにハイブリダイズすることができ、例えば、ハウスキーピング遺伝子発現も評価される場合には、選択されたハウスキーピング遺伝子を識別するためにプローブを含む。特定の実施形態において、本発明の方法において使用されるプローブは、DNAチップの上に葺く(tiled)ことができるプローブのアレイ(例えばSNPオリゴヌクレオチドプローブ)を含む。本発明の方法に使用されるハイブリダイゼーション及び洗浄の条件は、本発明によって分析される核酸サンプルが、アレイの相補的なオリゴヌクレオチド配列、好ましくは特定のアレイ部位に特異的に結合又は特異的にハイブリダイズするように選択され、ここで、その相補的DNAは位置付けられる。幾つかの実施形態において、相補的DNAは、例えばAffymetrixのオリゴヌクレオチドアレイにおいて使用されるように、完全に一致され得るか、又はある程度一致しないこともある。アレイの一本鎖合成オリゴデオキシリボ核酸DNAプローブは、例えば自己相補的な配列が原因で生ずるヘアピン又は二量体を除去するために、被験体からの核酸サンプルとの接触前に変性させられる必要があるかもしれない。
本発明の方法の幾つかの実施形態において、DNAアレイは、相補的配列を含むオリゴヌクレオチドプローブへの核酸配列のハイブリダイゼーションのレベルを測定することにより、遺伝子の発現レベルを判定するために使用され得る。オリゴヌクレオチド「プローブ」(即ち、定義された配列を持つ核酸分子)を利用するDNAアレイの様々なフォーマットは、当業者に周知である。典型的に、各々が定義された配列を持つ、核酸プローブのセットは、異なるプローブがそれぞれ予め定められた部位に固定されるような方式で固形支持体上に固定される。特定の実施形態において、プローブのセットは、支持体上で位置的に対処可能な結合(例えばハイブリダイゼーション)部位のアレイを形成する。そのような結合部位の各々は、支持体上で予め定められた部位に結合されるプローブの複数のオリゴヌクレオチド分子を含む。より具体的には、アレイの各プローブは好ましくは、固形支持体上で既知の予め定められた位置に位置付けられ、それにより、各プローブの同一性(すなわち配列)が、アレイ上(即ち支持体又は表面上)でその位置から判定され得る。マイクロアレイは多くの方法で作ることができ、その幾つかは本明細書に記載されている。しかし、生成されたマイクロアレイは、特定の特徴を共有し、それらは複製可能であり、与えられたアレイの複数のコピーが生成され且つ互いに容易に比較することが可能となる。
幾つかの実施形態において、タンパク質、ポリペプチド、核酸、それらの断片、或いは、本発明の方法に使用されるアダプター領域へライゲートされたそれらの断片は、検出可能に標識される。例えば、検出可能な標識は、例えばヌクレオチドアナログの組み込みによる蛍光標識であり得る。本発明で使用するのに適切な他のラベルは、限定されないが、ビオチン、イミノビオチン、抗原、補助因子、ジニトロフェノール、リポ酸、オレフィン化合物、検出可能なポリペプチド、電子の豊富な分子、基質に対する作用により検出可能なシグナルを生成することができる酵素、及び放射性同位体を含む。
本発明はまた、IBDを持つ被験体を診断し且つ処置を必要とする被験体を識別するためのキットにも関連する。キットは、被験体を診断する及び/又は処置を必要とする被験体を識別する、創造性のある方法を実行するのに有用である。キットは、創造性のある組成物の少なくとも1つを含む、物質又は成分の構築物である。故に、幾つか実施形態において、キットは、上述のようにRNASET2、TL1A、及び/又はIFN−γのためのプライマー及びプローブを含む組成物を含んでいる。
次の実施例は本特許請求の発明をよりよく例示するために提供され、本発明の範囲を制限するとは解釈されるべきではない。特定の材料が言及される点では、これは単に例示のためでしかなく、本発明を制限することを意図しない。当業者は、本発明の範囲を逸脱することなく、本発明の能力を発揮することなく同等の手段または反応物を開発することができる。
ゼブラフィッシュのRNASET2の欠損は、リソソーム内に消化されていないrRNAの蓄積をもたらす。RNASET2のメジャーアレルは(i)IBD、CD(rs9355610)、B1ならびにANCAレベルおよびpos/neg(rs1410925))の両方についてリスクであり、(ii)B3ならびにASCA IgAおよびIgGレベルとpos/neg(rs1410925)との両方に対し保護(protective)である(表2)。メジャーアレルrs9355610は、CDの小腸および直腸と、EBVにより形質転換したB細胞と、IBD患者由来のCD3+PBLと、における低レベルのRNASET2 mRNA発現と関連している。メジャーアレルはまた、CDのS状結腸中のRNASET2 mRNAに関連している。低レベルのRNASET2およびpANCAのレベルの上昇はメジャーアレルに関連する。RNASET2遺伝子座におけるメチル化は、RNASET2 mRNA発現と逆相関する。
増強されたIFN−γ発現による炎症のTL1A増大の分子メカニズムを、RNAseqを使用して定義した。CD4+T細胞を未処置状態で分析し、または、1ugスケールでIL12およびIL18、または、IL12およびIL18およびTLA1で処置した。10ngスケールで、IFN−γの有無にかかわらず、IL12およびIL18およびTLA1で処理した場合、CD4+T細胞を分析した。RNAseqデータプレスクリーンにより、全ての失敗したプローブデータ、すなわちFPKMが5より上のサンプルが3つ未満の全ての遺伝子を除去した。この基準を使用して8695個の遺伝子がプレスクリーンを通過し、BRB Array Toolsを、ペアードサンプルを使用するクラス比較に用いた。
TNFSF15およびそれがTL1Aをコードするタンパク質は、IBDと関連し、粘膜炎症の重要な媒介物質である。IBD患者において、上昇したTL1Aレベルは、疾患の重症度および遺伝子型と関連する。TL1Aは、IFN−γ産生の増強を媒介する。TL1A応答バイオマーカーを、RNAseqによって同定し、正常なもの(NL)と比較して、IBD患者(20人のクローン病患者[CD]、20人の潰瘍性大腸炎患者[UC])から単離されたT細胞におけるqPCRによって確認した。NLおよびIBD患者由来のサンプルのさらなるコホートを用いて、GWASのコンテクストにおける発現/メチル化の量的形質遺伝子座(eQTL / mQTL)を検証および測定した。RNAseq発現クラスタリングは、処置されていない細胞に対して処置されたTL1Aを分化させた。RNASET2、すなわち細胞外のT2RNaseをコードする遺伝子は、TL1A処置後にダウンレギュレートされた。従来の研究ではRNASET2とCDに対する感受性とを関連させていた。CD患者におけるRNASET2発現は、軽度の疾患に対しての「重症」な疾患、すなわち複数の疾患の再燃(p<0.009)、医学的に難治性のもの(p<0.024)においては、より低かった。増強されたTL1A発現、rs6478108、rs6478109およびrs7848647(p=0.01)に関連する、RNASET2 rs1819333(p=0.015)およびTNFSF15アレルの疾患リスクアレルは、RNASET2発現の減少と相関していた。さらに、RNASET2のsiRNAサイレンシングはTL1A媒介IFN−γ分泌を増強した。いかなる理論にも拘束されるものではないが、発明者らは、RNASET2のダウンレギュレーションが、TL1Aに起因する重度のCDの特徴であると考えている。
TL1AはIL−12/IL−18と相乗作用して、IFN−γ発現の急速(6〜8時間以内の)かつ顕著な増強をもたらす。RNAseq分析を用いて、IFN−γ発現を調節するTL1A応答遺伝子を同定した。TL1Aが活性化した総CD4+T細胞集団において、20の遺伝子が差次的に発現された(少なくとも2倍)。これは、主に、IFN−γ分泌T細胞が総CD4+T細胞集団の非常に小さなサブセット(1−3%)のみを構成するという事実による(図15)。健康なドナー由来のCD4 T細胞をIL12/IL18およびTL1Aで8時間処理し、次いで、IFN−γ分泌サブセットおよび非分泌サブセット(図15)にソートし、および、mRNAの全ゲノム転写分析(GWAS)を実行した。8075発現遺伝子セット全体の教師なし階層的クラスタリングは、TL1A媒介IFN−γ分泌サブグループと非分泌サブグループとを明確に区別した(図16)。
<方法>
NL(正常)ドナーから単離された末梢T細胞を、TL1Aとともに、またはTL1Aなしで、8時間培養した。フローサイトメトリーによって精製されたインターフェロンガンマ(IFNγ)産生細胞のサブセットを用いて、RNA配列決定(RNA−seq)および定量的ポリメラーゼ連鎖反応(qPCR)によって遺伝子発現プロファイリングを行った。酵素結合免疫吸着定量法(ELISA)および低分子干渉RNA(siRNA)阻害およびqPCRを使用して、IFN−γのTL1A媒介発現におけるリボヌクレアーゼT2(RNASET2)の役割を測定した。IBDにおけるRNASET2の役割を、同様の方法で刺激されたIBD患者(20CDおよび20UC)から単離された末梢T細胞を使用して調査した。所見を、NLおよびIBD患者または小腸(SB)外科的切除からの未刺激T細胞の追加サンプルを用いて検証し、遺伝子型および臨床データに基づいて発現量形質遺伝子座(eQTL)およびメチル化量的形質遺伝子座(mQTL)について分析した。
ヒト被験体は、Cedars−Sinai Medical CenterのF. Widjaja Foundation Inflammatory Bowel and Immunobiology Research InstituteのMIRIAD IBD Biobankを通じて集められた。全ての対照被験体は健康な個体であり、投薬がなく、自己免疫疾患またはIBDの既知の個人病歴または家族歴はなかった。インフォームドコンセント(Cedars−Sinai Medical CenterのInstitutional Review Boardにより承認された)を、参加したすべての被験者から得た。外科的介入が薬物療法不全後の疾患管理に必要とされた場合、IBD患者は「難治性」として定義された。IBD患者は、以前に手術を受けておらず、サンプル採取時に活動的な病気がない場合、「軽度」と定義された。1年あたり1つ以上の疾患再燃を示すCD患者は、1年あたり疾患の再燃のない患者と比較して「重度の疾患」を有すると定義された。臨床的特徴は、外科的切除を受けた564人のCD患者から、将来を見越して収集した。
末梢血単核細胞(PBMC)をフィコール−ハイパック勾配(Ficoll−Hypaque gradients)での分離によって健康なボランティアから単離した。CD3+免疫磁気ビーズ(Miltenyi Biotech、Auburn、CA)を用いてCD3+T細胞(PBT)を単離し、このCD3+T細胞は少なくとも95%の純度であった。CD4+T細胞を、磁気ビーズ(Stemcell Technologies、Vancouver、BC、Canada)での消耗(sepletion)による負の選択を用いて単離し、このCD4+T細胞は少なくとも95%の純度であった。
CD3+T細胞由来のDNAサンプルは、1μgの投入量のZymo EZ DNAメチル化キット(Zymo Research)を用いて変換した重亜硫酸塩だった。このアッセイは、Infinium HumanMethylation450 BeadChip Kit(Illumina Inc.、San Diego、CA)を用いてIllumina Infinium Methylationの指示に従って行った。GenomeStudioソフトウェアを使用して、データを視覚化し正規化した。メチル化β値は、(メチル化プローブシグナル)/(全シグナル)比率として再計算された。
IFN−γを増幅ELISAによって測定した。Greiner Bio−One(Longwood、FL)ELISAプレートを、100μlの5μg/mlモノクローナル抗IFN−γ(BD Biosciences、Woburn、MA)で一晩被覆した。サンプルおよび標準物質を24時間加え、続いて100μlの2.5μg/ mlポリクローナルビオチン化ウサギ抗IFN−γ(BD Biosciences)を2時間加えた。これに100μlの1/1000希釈アルカリホスファターゼ結合ストレプトアビジン(Jackson ImmunoResearch Laboratories、West Grove、PA)を2時間添加した。基質、0.2mM NADP(Sigma−Aldrich、St.Louis、MO)を30分間添加した後、アンプリファイア(3%2−プロパノール、1mMヨードニトロテトラゾリウムバイオレット、75μg/ mlアルコールデヒドロゲナーゼおよび50μg/ ml ジアホラーゼ; Sigma−Aldrich)を30分間加えた。E maxプレートリーダー(Molecular Devices、Sunnyvale、CA)を用いてプレートを490nmで読み取った。
Illuminaゲノムワイド発現BeadChip(HumanHT−12_V4_0_R2)(Illumina)またはNugenヒトFFPE RNA−seqライブラリーシステムを用いて、CD3+T細胞の発現分析を行った。Illumina遺伝子発現データを、BRBアレイツールおよびRのルミパッケージ(lumi package in R)を用いて処理した。データをlog2変換し、ロバストスプライン正規化を使用して正規化した。RNA−Seqのライブラリーを、NugenヒトFFPE RNA−seqライブラリーシステムを用いて調製した。ワークフローは、cDNA生成、断片化、末端修復、アダプターライゲーションおよびPCR増幅からなる。1つのレーンでサンプルを多重化するために、異なるアダプターを使用した。配列決定をIllumina NextSeq 500でシングルリード75回実行した。データ品質チェックをIllumina SAVで行った。デマルチプレクシングをIllumina Bcl2fastq2 v 2.17プログラムで行った。読み取りは、Bowtie2バージョン2.1.0を使用して最新のUCSC転写産物セットに最初にマッピングされ、遺伝子発現レベルはRSEM v1.2.15を使用して推定された。遺伝子発現を正規化するためにFPKMを使用した。
新たに単離されたCD4+T細胞(15×106)を、10%のウシ胎児血清を含むRPMI1640培地で一晩中培養し、洗浄し、250μLの新鮮な培地で再懸濁し、かつ、BTX Electro Square Porator ECM 830(Genetronics, Inc., San Diego, CA)において4mm(ギャップ幅)のキュベットを用いて150pmoleのRNASET2 siRNAまたは対照siRNA(600V、500μsecの9パルス、パルス間100μsec)の存在下で電気穿孔した。siRNA阻害に使用される配列を表16に示す。
IFN−γ−分泌CD4+T細胞をフローサイトメトリーによって単離し、続いて、組換え型ヒトIL−12(500pg/ml、R&D Systems、Minneapolis、MN)およびIL−18(50ng/ml、R&D Systems)およびTL1A(100ng/ml、Fitzgerald Industries International、Acton、MA)で8時間、細胞を活性化した。IFN−γ分泌アッセイ細胞濃縮および検出キット(Miltenyi Biotec、San Diego、CA)を使用して、IFN−γ−分泌CD4+T細胞を検出した。細胞をFACS Aria II(BD Biosciences、San Jose、CA)で選別した。
RNeasyキット(Qiagen、Inc.、Valencia、CA)を用いて全RNAを単離し、遺伝子発現をリアルタイム量的RT−PCRによって測定した。Omniscriptキットおよびプロトコル(Qiagen)を使用して、オリゴ(dT)(Integrated DNA Technologies)をプライマーとして各RT−PCR反応において500ナノグラムの全RNAを使用した。リアルタイムPCRを、Mastercycler(登録商標)ep realplex PCR検出システム(Eppendorf、Hauppauge、NY)を用いて行った。PCRアッセイを二重に行った。プライマー配列(Integrated DNA Technologies)はイントロンにわたり、また表17に描写される。
遺伝子型データをIllumina HumanImmuno BeadChipアレイを使用して、コーカサス人の被験体について得た。マーカーは以下に基づいて除外された:p≦10−3の有意な閾値を用いたハーディ・ワインベルグ平衡検定;遺伝子型判定率が100%未満(eQTLおよびmQTL関連について)または98%未満(GWASについて)、およびマイナーアレル頻度が5%未満である場合。PLINKを使用して関連する個体(Piハットスコア>0.25)を排除するために、家系同一性(Identity−by−descent)を使用した。ADMIXTUREを使用して、民族性分析を実施して個人の民族性の割合の概算を得た。コーカサス系の割合が0.75以上の個人はコーカサス人として分類した。独立したコーカサス人のサンプルは、関連性チェック(カットオフpi−hatスコア(cut−off pi−hat scores)を用いる)およびAdmixtureによる民族性分析に基づいて同定され、その後のすべての関連付けは、これらのサンプルを用いて行われた。独立したコーカサス人のサンプルについての遺伝子型データ中の主な要素を、TRACEを使用して生成した。LDHeatmap Rパッケージ(LDHeatmap R package)を使用して、RNASET2遺伝子座におけるSNPについてのLDプロットを、139人の被験体の遺伝子型データを用いて生成した。IIBDGCコホートにおけるQCおよび遺伝子型判定の詳細は、以前の報告(Jostinsら、Nature 2012; 491:119−24およびLiuら、Nat Genet 2015; 47:979−86)に見ることができる。簡単に言うと、ImmunoChipを使用して遺伝子型判定された18,602個のCDの症例および33,938の非IBD対照を、5%を超えるデータが欠落したサンプルと、集団層別化由来または異常な平均強度値を有する非ヨーロッパ祖先のサンプルと、対照において2%を超えるデータ欠損またはHWEp値<10−10を有するSNPと、を除去した後に、解析に含めた。IIBDGCからのCDの症例のうち、13,511は、以前に報告されたようにモントリオール分類に基づいて収集された疾患行動情報を有する(Cleynenら、Lancet 2016; 387:P156−67)(B1は非狭窄性(non−stricturing)、非浸潤性(non−penetrating)、B2は狭窄性およびB3、浸潤性疾患として記載されている)
Agilent特徴抽出ソフトウェア(Agilent feature extraction software)を使用して抽出された単一チャネルマイクロアレイ発現データを、Washington University(St. Louis)のGenome Technology Access Centerから受け取った。技術的な複写(technical duplicates)で利用できる生の表現データを、Rバージョン3.2.2で実装されたLIMMAパッケージを使用して正規化した。発現データ前処理は、発現データのバックグラウンド補正、それに続くlog2変換および分数正規化が含まれていた。
eQTLとmQTLのマッピングをMatrix eQTL Rパッケージで実行した。小腸の外科的サンプルについては、独立したコーカサス人の被験体(n=85)を用いてeQTLマッピングを行った。遺伝子型と、プローブ発現レベル(eQTLについての)またはメチル化β値(mQTLについての)と、の間の関連付けは、相加的な遺伝子型効果を用いる線形回帰モデルを使用して行った。すべての関連付けを、遺伝子型に沿って共変量として性別および遺伝子型データの最初の2つの主成分を用いて行った。RNASET2遺伝子発現またはメチル化レベルとの関連付けを行うために、RNASET2 TSSの200KB以内の約200の遺伝的変異体を使用した。
eQTLおよびmQTLを示す全ての変異体を、Bioconductor motifbreakRパッケージ)を用いて、TF結合モチーフの予測される破壊について分析した(Coetzeeら、Bioinformatics 2015; 31:3847−9。CD患者からのRNAseqデータを用いて、発現されたと同定されたT細胞特異的TFのみが次に進んだ。その後、次いで、候補の調節SNPを、Roadmap Epigenomics Mapping Consortium(REMC)データに基づいて潜在的な機能性について分析した(Roadmap Epigenomics C.ら、Nature 2015;518:317−30)。潜在的な活性エンハンサー領域を、ヒストン修飾H3K4me1とH3K27acシグナルとの重複に基づいて判定した(Coetzee et al., Hum Mol Genet 2015;24:3595−607)。TF調節の潜在的機能性を、REMC CHIP−seq結合シグナルおよびRegulomeデータに基づいて判定した。
経路分析を、QiagenのIngenuityR Pathway Analysis(IPA(登録商標)、Qiagen、 Redwood City、www.qiagen.com/ingenuity)およびDatabase for Annotation、Visualization and Integrated Discovery (DAVID、 http://david.abcc.ncifcrf.gov)を使用して遂行した。
モデリング、データ分析およびデータマイニングを、BRBアレイツール(brb.nci.nih.gov/BRB−ArrayTools)およびR−program(バージョン2.2.2; www.r−project.org)を使用して行なった。クラス予測分析は、0.001の最小p値に基づいて、化合物共変数予測因子、対角線形判別分析、k−最近傍(k=1および3を使用)、最近傍重心、およびサポートベクターマシンを使用した。クラスター分析をCluster3.0およびJavaTreeview1.1.6r4を使用して行なった。JMP統計ソフトウェア(Cary、NC)を用いて統計学的有意性についての試験を判定した。rs1819333とrs9355610 SNPと、治療不全、ANCA血清陽性、腸切除の長さ、および、再手術までの時間、の臨床的関連性の試験を、パラメトリックスチューデントT検定およびピアソン相関;フィッシャー直接検定とカプラン・マイヤー生存曲線を用いた関連性と傾向の検定、によって計算した。内視鏡的再発との関連付けはコクラン=リチャード・アーミテージ傾向テストによって計算した。
この研究では、本発明者らは、TL1A媒介サイトカイン産生増強の要素として、および疾患の重症度の新規な潜在的なバイオマーカーとして、IBD感受性遺伝子であるRNASET2のダウンレギュレーションを同定した。siRNAサイレンシング後のRNASET2のダウンレギュレーションは、いかなる理論にも拘束されることなく、炎症応答の調節における役割をサポートするIFN−γ分泌の増加をもたらした。RNASET2発現の減少も、毎年の疾患の再燃のない患者と比較して、毎年1回以上の疾患の再燃を有するCD患者の末梢T細胞において見られた。機能的に、量的形質遺伝子座は、軽度の疾患ではなく医学的に難治性であるCD患者からの、末梢および粘膜組織における発現減少(eQTL)およびDNA過剰メチル化(mQTL)に関するRNASET2−リスク変異体と関連していた。さらに、RNASET2疾患リスク変異体は、狭窄/浸潤性の疾患の挙動の進行の増大と関連していた。さらに、RNASET2疾患リスク変異体は、治療薬不全、ANCA血清陽性、腸切除の長さの延長、再手術までの時間の短縮、および高い(>2)Rutgeertsスコアの術後内視鏡検査により、部分的に定義される、複雑性/抵抗性のCD表現型と関連していた。RNASET2疾患リスク変異体のモチーフスクリーニングは、潜在的なエンハンサー領域内に位置するコンセンサスETS−TF結合部位の予測された破壊を有するrs2149092を同定し、RNASET2シス調節エレメントについての洞察を提供する。RNASET2は多数のETS転写因子の発現と相関していた。最終的には、RNASET2のsiRNAサイレンシングは、IFN−γの増強、ICAM1の増加および付随するT細胞凝集をもたらし、一方、抗LFA1凝集の遮断はIFN−γ分泌を抑制した。
TL1A媒介IFN−γ産生増強に関与する基礎となる分子経路を同定するために、主要なIBD炎症誘発性サイトカインであるCD4+T細胞をTL1Aで処理し、IFN−γ−分泌および非分泌サブセットに分け、RNA−seqで分析した(図15および図27)。発現遺伝子のセットの教師なし階層的クラスタリングは、TL1A媒介IFN−γ分泌および非分泌グループを明確に区別した(図16)。IFN−γ分泌/非分泌サブセット(p値<1×10−5)(図17)間の少なくとも2倍の差示的発現を有する764個の「予測因子(predictor)」遺伝子が同定された。遺伝子オントロジー分析は、T細胞受容体シグナル伝達、アポトーシス、およびRNA発現に関連した経路において、差次的に発現される遺伝子が豊富であり、抗TNF生物学的薬剤であるインフリキシマブの下流標的であることを示した。予測因子遺伝子は、他の領域と比較して、GWAS同定IBD感受性変異体(一塩基多型(SNP)の0.25MB上流または下流)に隣接する領域において、有意に豊富だった(14%対9%、p値は3.3×10−6、超幾何分布検定)。いかなる理論にも拘束されるものではないが、これらのデータは、これらの遺伝子が、IFN−γ発現のTL1A媒介性調節に寄与するだけでなく、IBDリスク関連遺伝子座と重複することを示唆する。IBDリスク関連予測遺伝子のうち、IFN−γの発現が最も有意にアップレギュレートされたと確認され、RNASET2が最も有意にダウンレギュレートされた遺伝子として確認された(図20)。RNASET2は、IFN−γ分泌CD4+サブセットにおいて5倍を超えるダウンレギュレーションを有する唯一のIBDリスク関連遺伝子であった。
RNASET2は、リボヌクレアーゼのRh/T2/Sファミリーの唯一のヒトメンバーであり、その発現は卵巣癌、メラノーマおよび非ホジキンリンパ腫で減少する。クローン病/IBDの病因におけるIFN−γの重要な役割を考慮すると、いかなる理論にも拘束されるものではないが、これらのデータは、RNASET2のダウンレギュレーションが、TL1Aが媒介する「重症」のCDを同定することを総括的に示唆している。RNASET2発現を、NL、CDおよびUC患者の別個のコホートからの新しく単離した刺激されていない末梢CD3+T細胞で調べた。DNAメチル化は遺伝子発現に影響を与える機構の1つであると理解されているので、特に転写されたエキソームの外側にマッピングされた疾患関連遺伝子変異体において、RNASET2遺伝子座のDNAメチル化状態を調べた。RNA−seq分析は、組み合わせた138人のCD患者からなる2つの独立したコホートからの末梢T細胞におけるTNFSF15発現レベルとRNASET2との間に逆相関があることを実証した(図24Aおよび24D)。コホートがそれぞれ別々に(図24Bおよび24C)分析された時さえ、この結果は一貫していた。さらに、主として転写開始部位(TSS)(図26)からの50kbの上流および下流内に、発現とメチル化(図23)の間に有意な負の相関があった。RNASET2の最初のイントロン内のCpG部位(1.4kb)において、メチル化および発現の最も強い相関が観察された(p=8.5×10−5)(図26)。さらに、ヨーロッパの祖先集団であるrs1819333にRNASET2遺伝子座をタグ付けするIBDリスクSNPを含むCD疾患遺伝子リスク変異体は、メチル化および発現レベルに相関する領域と重複している(図10)。
RNASET2遺伝子変異と遺伝子転写産物発現レベルとの間の機能的相関関係を特徴付けるために、遺伝子発現量的形質(eQTL)を行った。ヨーロッパ人におけるIBDリスクに関する疾患関連SNPのrs1819333、および韓国人におけるrs2149085、ならびに、グレーブス病に関連するリスクSNPのrs9355610は、RNASET2の転写開始部位から13kbに位置する。RNASET2 IBDリスク遺伝子型と遺伝子転写産物発現レベルとの間の機能的相関は、難治性疾患を有するIBD患者から単離された未刺激の末梢CD3+T細胞において確立された。データは、RNASET2リスクアレルrs2149085、rs1819333、およびrs9355610を有する被験体由来のT細胞におけるRNASET2発現の有意な減少を実証した(図11)。これらの所見は、外科的切除でCD被験体から得られた非炎症小腸組織から抽出されたmRNAについて観察された有意なeQTLが確認された(図12)。RNASET2遺伝子変異体とメチル化との相関であるmQTLも調査した。有意なmQTLが、難治性疾患のCD患者におけるメチル化の増加とともに観察された(図13−1のAおよび13−2のC)。これに対して、軽度の疾患を有するCD患者またはNL被験体から単離された細胞ではmQTLは検出されなかった(図13−1のBおよび13−2のD)。さらに、RNASET2疾患リスクSNP(rs1819333/rs2149085 p=0.05、rs9355610 p=0.01)を有するCD患者に関連する、複雑な疾患の挙動である、狭窄/浸潤性の表現型(モントリオール分類B1対B2およびB3)の有意な増加があった。
IBD病因におけるRNASET2の役割を確立するために、IBD患者から単離したCD4+T細胞におけるRNASET2発現の調節を調べ、TL1Aの存在下または非存在下で正常(NL)ドナーと比較した。図7で見られるように、IBD患者ではなくNLドナーは、TL1Aが媒介するRNASET2発現レベルの低下を示した。代わりに、RNASET2の発現レベルの低下は、毎年の疾患の再燃がない患者(図8−1のAおよび図8−2のC)と比較して、より重篤な疾患(1年あたり1つ以上の疾患の再燃を示す)のCD患者において見られた。
RNASET2と疾患活性および重症度との間の関連を評価するために、発明者らは、外科的切除を受けた564人のCD患者のコホートを利用し、その後、将来を見越して追跡した。外科手術への指標を含む臨床的特徴を、RNASET2リスク変異体(rs1819333およびrs9355610)との関連について評価した。RNASET2疾患リスク変異体SNPは、複雑な狭窄/浸潤性表現型(モントリオール分類B1対B2およびB3)と関連していた(表18)。外科手術の時に、RNASET2疾患リスク変異体SNPを有する患者は、チオプリンまたは抗TNF療法の治療不全、ANCA血清陽性(抗TNF療法に対する応答の欠如に伴うマーカー)、および、全体の疾患の重症度に起因する特徴の腸切除の長さの増加、を伴っていた(表18および図38−39)。ステロイドまたはスルファサラジンでの治療不全については関連が認められなかった。さらに、疾患管理のために複数の切除を必要としたRNASET2疾患リスク変異体SNP患者は、再手術までの時間が短かった(図32)。
上に示されたデータは、機能/因果関係を判定するのを難しくするeQTLおよびmQTLに関連する、多くが連鎖不平衡におけるものである、100を超えるCD RNASET2リスク変異体の間の著しい重複を実証する。CDに関連する大部分のRNASET2リスク変異体が、非コード領域に位置するが故に、これらのSNPは調節的機能の調整によって発現を変えるだろう。さらに、いかなる特定の理論に束縛されるものではないが、研究は、疾患に関連するSNPは、しばしば、疾患に関係する細胞型の活性エンハンサー領域内に存在し、TF結合モチーフを破壊できることを示唆する。REMCデータは、他の組織と比較して、RNASET2遺伝子座が、推定上の活性エンハンサーのヒストン修飾および活性遺伝子発現によって、初代T細胞中でマーキングされることを実証する(図40)。RNASET2発現を調節する分子経路の洞察を得て、かつ候補の機能的なSNPの数に優先順位を付けるために、本発明者らは、eQTL/mQTLに関連していたすべてのSNPにわたるTFモチーフの破壊を予測するために、モチーフ分析を実施した。T細胞に発現させられたTFのモチーフを破壊する変異体が選択され、そして、RNASET2疾患指標SNP rs1819333を有する、LDにおける候補の変異体が注目された。指標SNP(LD R2=1)から−569bpに位置するrs2049092 SNP疾患リスク変異体は、高度に保存されたTTCCモチーフ内に存在し、大部分のETS転写因子によって活用され、TF結合を破壊することが予測される。配列分析は、JUN結合部位に隣接するIRF4およびSpi1の結合部位の重複を実証する(図36−1のA)。RegulomeおよびREMCのデータは、活性エンハンサー要素を示すヒストン修飾と共に重複する、リンパ芽球様細胞株に結合する、ETS1、IRF4、およびSpi1のTF占有率を確認する(図36−1のB)。さらに、ETSの多数のメンバーを有するRNASET2の発現とJUN TFとの間に強い相関がある(図36−2のCおよび図41)。相関は、IRF4では観察されなかった(図41)。いかなる特定の理論に束縛されるものではないが、これらのデータは、免疫の区画(immune compartment )中のRNASET2の発現の関係性を強化し、かつRNASET2の転写を調節する際の、ETSおよびJUNの転写因子の機能的な役割を裏付ける。
IFN−γの分泌の調節におけるRNASET2の機能的な役割を、siRNAサイレンシングを使用して試験した。CD4+T細胞を、RNASET2 mRNAを標的とするsiRNAでトランスフェクトし、その後、TL1Aで刺激した。RNASET2を標的とするsiRNAでトランスフェクトされた細胞は、RNASET2の発現の60−70%の阻害(図21Aおよび図37−1のA)を示し、そして対照のsiRNAと比較して、TL1A媒介IFN−γの分泌における平行で有意な増強(>1.5倍)が見られた(図21Bおよび図37−1のB)。いかなる特定の理論に束縛されるものではないが、これらのデータは、RNASET2のダウンレギュレーションがIFN−γの発現を調整することを示唆する。
RNASET2およびTNFSF15の両方は、201 GWAS IBD感受性遺伝子座の中で同定されてきた。TNFSF15によってコードされたタンパク質であるTL1Aは、粘膜炎のキーとなる媒介物質である。上昇したTL1Aレベルは、TNFSF15遺伝子型及び疾患の重症度と相関する。本発明者は、TL1AがT細胞中でRNASET2の発現を減少させることを識別した。TNFSF15およびRNASET2の発現は、CD患者(p=5x10−16)からのT細胞中で、逆相関する。IBDの予後バイオマーカーとしてのRNASET2の可能性を検討した。
Claims (34)
- 被験体の炎症性腸疾患(IBD)を診断する方法であって、該方法は:
被験体からサンプルを得る工程;
RNASET2遺伝子での1つ以上のリスク変異体の存在の有無を判定するのに適したアッセイにサンプルをさらす工程;及び
RNASET2遺伝子での1つ以上のリスク変異体の存在に基づいて被験体のIBDを診断する工程
を含む、ことを特徴とする方法。 - 炎症性腸疾患は、クローン病、潰瘍性大腸炎、又は医学的に難治性の潰瘍性大腸炎である、ことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- RNASET2遺伝子での1つ以上のリスク変異体は、rs1819333、rs2149092、rs9355610、又はrs2149085である、ことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- RNASET2遺伝子での1つ以上のリスク変異体は、rs1819333、rs2149092、rs9355610、rs2149085、rs1410295、又はrs9366093である、ことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- IBDと診断された被験体は、チオプリン及び抗TNF治療の治療不全を実証する、ことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- IBDと診断された被験体は、外科的介入を必要とすると判定される、ことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 外科的介入は腸切除である、ことを特徴とする請求項6に記載の方法。
- RNASET2のメチル化のレベルを判定する工程を更に含み、ここで増加したメチル化は、外科的介入を必要とする被験体を示す、請求項1に記載の方法。
- 処置のために炎症性腸疾患を持つ被験体を識別するプロセスであって、該プロセスは:
RNASET2、TL1A及び/又はIFN−γの発現レベルを判定する工程;及び
処置を必要とする被験体を、RNASET2が減少した及び/又はTL1A及び/又はIFN−γのレベルが増大した被験体として識別する工程
を含む、ことを特徴とするプロセス。 - 炎症性腸疾患は、クローン病、潰瘍性大腸炎、又は医学的に難治性の潰瘍性大腸炎である、ことを特徴とする請求項9に記載のプロセス。
- RNASET2のメチル化のレベルを判定する工程、及び、処置を必要とする被験体を、RNASET2メチル化が増加した被験体として識別する工程を更に含む、請求項9に記載のプロセス。
- 処置は外科的介入である、ことを特徴とする請求項11に記載のプロセス。
- RNASET2、TL1A、及び/又はIFN−γの発現レベルについての分析に被験体の生物学的サンプルをさらす工程;及び
RNASET2の発現減少、及び/又はTL1A及び/又はIFN−γの発現増加が見出された時に、IBDを持つ被験体を診断する工程
を含む、ことを特徴とする方法。 - 炎症性腸疾患は、クローン病、潰瘍性大腸炎、又は医学的に難治性の潰瘍性大腸炎である、ことを特徴とする請求項13に記載の方法。
- RNASET2のメチル化のレベルを判定する工程を更に含み、ここで増加したメチル化は、外科的介入を必要とする被験体を示す、ことを特徴とする請求項13に記載の方法。
- RNASET2での1つ以上のリスク変異体の存在の有無を判定するために被験体の生物学的サンプルを評価する工程;及び
RNASET2遺伝子での1つ以上のリスク変異体の存在が見出された時に、処置を必要とするIBDを持つ被験体を識別する工程
を含む、ことを特徴とする方法。 - 炎症性腸疾患は、クローン病、潰瘍性大腸炎、又は医学的に難治性の潰瘍性大腸炎である、ことを特徴とする請求項16に記載の方法。
- RNASET2遺伝子での1つ以上のリスク変異体は、rs1819333、rs2149092、rs9355610、及び/又はrs2149085を含む、ことを特徴とする請求項16に記載の方法。
- RNASET2遺伝子での1つ以上のリスク変異体は、rs1819333、rs2149092、rs9355610、rs2149085、rs1410295、及び/又はrs9366093を含む、ことを特徴とする請求項16に記載の方法。
- IBDを持つと識別された被験体は、チオプリン及び抗TNF治療の治療不全を実証する、ことを特徴とする請求項16に記載の方法。
- IBDを持つと識別された被験体は、外科的介入を必要とすると判定される、ことを特徴とする請求項16に記載の方法。
- 外科的介入は腸切除である、ことを特徴とする請求項21に記載の方法。
- RNASET2のメチル化のレベルを判定する工程を更に含み、ここで増加したメチル化は、外科的介入を必要とする被験体を示す、ことを特徴とする請求項16に記載の方法。
- 医学的に難治性の潰瘍性大腸炎(MR−UC)を診断する方法であって、該方法は:
被験体からサンプルを得る工程;
RNASET2での1つ以上のリスク変異体の存在の有無を判定するのに適したアッセイにサンプルをさらす工程;及び
RNASET2遺伝子での1つ以上のリスク変異体の存在に基づいて被験体のMR−UCを診断する工程
を含む、ことを特徴とする方法。 - RNASET2遺伝子での1つ以上のリスク変異体は、rs1819333、rs2149092、rs9355610、又はrs2149085である、ことを特徴とする請求項24に記載の方法。
- RNASET2遺伝子での1つ以上のリスク変異体は、rs1819333、rs2149092、rs9355610、rs2149085、rs1410295、又はrs9366093である、ことを特徴とする請求項24に記載の方法。
- MR−UCと診断された被験体は、チオプリン及び抗TNF治療の治療不全を実証する、ことを特徴とする請求項24に記載の方法。
- MR−UCと診断された被験体は、外科的介入を必要とすると判定される、ことを特徴とする請求項24に記載の方法。
- 外科的介入は腸切除である、ことを特徴とする請求項28に記載の方法。
- RNASET2のメチル化のレベルを判定する工程を更に含み、ここで増加したメチル化は、外科的介入を必要とする被験体を示す、請求項24に記載の方法。
- 炎症性腸疾患を持つ被験体のための治療を選択する方法であって、該方法は:
被験体からサンプルを得る工程;
RNASET2遺伝子での1つ以上のリスク変異体の存在の有無を判定するのに適したアッセイにサンプルをさらす工程;
RNASET2遺伝子での1つ以上のリスク変異体の存在に基づいて被験体の医学的に難治性の潰瘍性大腸炎(MR−UC)を診断する工程;及び
MR−UCと診断された被験体のための処置としてチオプリン又は抗TNFを選択せず、治療として手術を選択する工程
を含む、ことを特徴とする方法。 - RNASET2遺伝子での1つ以上のリスク変異体は、rs1819333、rs2149092、rs9355610、又はrs2149085である、ことを特徴とする請求項31に記載の方法。
- RNASET2遺伝子での1つ以上のリスク変異体は、rs1819333、rs2149092、rs9355610、rs2149085、rs1410295、又はrs9366093である、ことを特徴とする請求項31に記載の方法。
- RNASET2のメチル化のレベルを判定する工程を更に含み、ここで増加したメチル化は、外科的介入を必要とする被験体を示す、請求項31に記載の方法。
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