KR20180004818A - 염증성 장 질환의 치료를 위한 모델, 방법 및 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 비제한적으로 장 염증 및/또는 섬유증, 염증성 장 질환, 대장염, 급성 대장염 및 만성 대장염을 포함하는 다양한 병태의 모델, 및 상기 병태에 대한 치료제를 디자인, 스크리닝 및 개발하기 위한 모델을 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 상기 병태를 치료하기 위한 방법, 조성물 및 키트를 제공한다.
Description
본 발명은 병태를 치료하기 위한, 그리고 병태 치료법을 디자인, 스크리닝 및 개발하기 위한 각종 모델, 시스템, 조성물, 방법 및 키트에 관한 것이다. 상기 병태는, 비제한적으로 장 염증 및/또는 섬유증, 염증성 장 질환, 대장염, 급성 대장염 및 만성 대장염을 포함한다.
본원에 인용된 모든 공보, 특허, 특허 출원 및 참고 문헌은 이로써 각 개별 공보, 특허, 특허 출원 또는 참고 문헌이 특정하게 개별적으로 참고 인용하고자 제시된 바와 동일한 정도로 그 전문이 참고 인용된다. 하기 설명은 본 발명을 이해하는 데 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 본원에 제공된 임의의 정보가 선행 기술이거나 현재 청구된 발명과 관련이 있거나, 또는 명시적으로 또는 묵시적으로 언급된 임의의 공보가 선행 기술임을 인정하는 것은 아니다.
염증성 장 질환(IBD)의 2가지 보편적 형태인 크론병(CD) 및 궤양성 대장염(UC)은 위장관의 만성 재발성 염증성 질환이다. 각각은 일생 중 20세 내지 40세에 발병 최고 연령을 가지며 유럽 가계 인구에 있어서 100,000명 당 대략 평균 100-150명에서 발병한다(D.K. Podolsky, N Engl J Med 347, 417 (2002); E.V. Loftus, Jr., Gastroenterology 126, 1504 (2004)). IBD의 정확한 병인이 아직 밝혀지지 않았지만, 광범위하게 허용된 가설은 아주 흔한 공생적 장내 박테리아가 유전적으로 민감한 개체에서 장 조직 손상을 매개하는 부적절한 과민성 및 진행성 점막 면역 반응을 촉발시킨다는 것이다(D.K. Podolsky, N Engl J Med 347, 417 (2002)).
IBD 치료를 위해 TL1A 이외의 면역 경로를 표적으로 하는 몇가지 약제가 제조되었다. 하지만, 이러한 기존의 약제는 약 50%의 시간에만 효과적이며 종종 시간이 경과함에 따라 효과가 없어진다. TL1A 및 DR3이 동일한 신호전달 경로에 있지만, 본 발명자들은 2종의 상이한 동물 모델에서 TL1A를 차단하고 DR3을 차단하지 않는 것이 유리한 효과를 갖는다는 것을 증명하였다. 따라서, 본 발명의 각종 구체예에서, 본 발명자들은 비제한적으로 기존의 약제에 반응하지 않거나 기존의 약제에 대한 반응을 상실한 IBD 환자를 치료하기 위해 TL1A를 표적으로 하는 신규한 치료법을 제공한다.
하기 구체예 및 이의 측면은 전형적이며 예시적인 것으로 의도된 시스템, 조성물 및 방법과 관련하여 기술되고 설명되며, 그 범위는 제한되지 않는다.
본 발명의 각종 구체예는 병태의 모델을 제공한다. 각종 구체예에서, 병태는 장 염증 및/또는 섬유증, 염증성 장 질환, 및/또는 만성 대장염이다. 일부 구체예에서, 모델은 TL1A 및/또는 DR3을 과발현 또는 구성적으로 발현하는 일정량의 세포이다. 일부 구체예에서, 모델은 TL1A 및/또는 DR3을 과발현 또는 구성적으로 발현하는 일정량의 세포가 주사된 동물이다. 일부 구체예에서, 모델은 TL1A 및/또는 DR3을 과발현 또는 구성적으로 발현하는 트랜스진(transgene)을 가진 트랜스제닉 동물이다. 일부 구체예에서, 모델은 TL1A 및/또는 R3 유전자가 넉아웃된 유전자 넉아웃 동물이다. 각종 구체예에서, 모델은 섬유협착증(fibrostenosis), 위장(GI)관내 염증, 체중 감소 및/또는 질병 활성 지수의 증가를 제시한다. 각종 구체예에서, 모델은 DSS 유도 대장염을 갖는다. 각종 구체예에서, 모델은 양자 전이(adoptive transfer)에 의해 유도된 대장염이다.
본 발명의 각종 구체예는 작용물질(agent)을 병태에 치료적인 것으로서 확인하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 병태의 모델을 제공하는 단계; 모델에 작용물질을 투여하는 단계; 모델에서 하나 이상의 변화를 검출하여 작용물질이 TL1A 활성을 억제하는지 여부를 결정하는 단계; 및 TL1A 활성을 억제하는 것으로 결정된 작용물질을 병태에 치료적인 것으로서 확인하는 단계를 포함할 수 있다. 각종 구체예에서, 병태는 장 염증 및/또는 섬유증, 염증성 장 질환, 및/또는 만성 대장염이다.
본 발명의 각종 구체예는 피험체의 병태를 치료하고/하거나, 병태를 예방하고/하거나, 병태의 중증도를 가질 가능성을 감소시키고/시키거나, 병태 중증도를 감소시키고/시키거나 병태의 진행을 지연시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 TL1A 활성을 억제하는 작용물질을 제공하는 단계; 및 치료적 유효량의 작용물질을 피험체에게 투여하여, 피험체의 병태를 치료하고/하거나, 병태를 예방하고/하거나, 병태의 중증도를 가질 가능성을 감소시키고/시키거나, 병태의 중증도를 감소시키고/시키거나 병태의 진행을 지연시키는 단계를 포함할 수 있다. 각종 구체예에서, 병태는 장 염증 및/또는 섬유증, 염증성 장 질환, 및/또는 만성 대장염이다. 각종 구체예에서, 작용물질은 항-TL1A 항체 또는 이의 기능적 단편이다.
본 발명의 각종 구체예는 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 TL1A 활성을 억제하는 작용물질을 포함할 수 있다. 각종 구체예에서, 작용물질은 항-TL1A 항체 또는 이의 기능적 단편이다.
본 발명의 각종 구체예는 피험체의 병태를 치료하고/하거나, 병태를 예방하고/하거나, 병태의 중증도를 감소시키고/시키거나 병태의 진행을 지연시키는 키트를 제공한다. 상기 키트는 TL1A 활성을 억제하는 일정량의 작용물질; 및 피험체의 병태를 치료하고/하거나, 병태를 예방하고/하거나, 병태의 중증도를 가질 가능성을 감소시키고/시키거나, 병태의 중증도를 감소시키고/시키거나 병태의 진행을 지연시키기 위한 작용물질을 사용하는 설명서를 포함할 수 있다. 각종 구체예에서, 작용물질은 항-TL1A 항체 또는 이의 기능적 단편이다.
예시적 구체예는 언급된 도면에 예시된다. 본원에 개시된 구체예 및 도면은 제한적이기 보다는 예시적으로 간주되는 것으로 의도된다.
도 1에는, 본 발명의 각종 구체예에 따라, TL1A-DR3 신호전달이 예시된다. TL1A는 TNF 수퍼패밀리 구성원이고 공지된 단 하나의 수용체는 DR3이다. TL1A는 여러 자가면역 모델에서 병원성이며 세포사멸, 증식, 섬유증 및 면역 활성과 같은 다면발현 효과를 갖는다. Tl1a 또는 Dr3 결핍은 자가면역 질병 모델에서 방어적이다. TL1A 또는 DR3의 결핍은 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE), 알레르기성 폐 염증(ALI) 및 콜라겐/항원-유도 관절염 모델(CIA 또는 AIA)과 같은 여러 모델에서 자가면역 질병을 예방하는 것으로 밝혀졌다. Tl1a 및 Dr3은 장내 항상성 및 IBD에 관여된다는 증거 또한 존재한다.
TL1A 및 DR3은 장 염증에서 병원성이 있을 수 있다. 장 내에서, TL1A는 Th-1, -2, -9, -17, ILC2 및 ILC3을 촉진하는 것으로 밝혀졌다. 유전적 연구에 따르면 TNFSF15 다형성이 TL1A 발현 및 IBD의 증가와 연관된다는 것도 밝혀졌다. TL1A 항체의 차단은 2종의 쥐과동물 대장염 모델을 역전시킬 수 있다는 것 또한 제시한다. 구성적 Tl1a 발현을 갖는 마우스는 대장염 모델에서 자발적인 회장염을 발생시키고 회맹부 염증을 악화시킨다. 하지만, 대장염 모델 내 TL1A 및 DR3 결핍의 효과는 실제로 연구되지 않았다. 따라서, 본 발명자들은 TL1A 및 DR3 결핍이 다른 비-장내 자가면역 질환 모델과 유사한 만성 대장염 쥐과동물 모델에서 방어적인지 여부에 대해 조사하였다.
도 2에는, 본 발명의 각종 구체예에 따라, Tl1a 및 Dr3 KO 마우스의 발생이 예시된다. 본 발명자들은 독립적으로 Tl1a 및 Dr3 KO 마우스를 발생시켰다. Tl1a KO의 경우, 전사 및 번역 부위, 및 엑손 1이 결실된다. Dr3 KO의 경우, 엑손 2 내지 5가 결실된다. 회장 조직 상에서 qPCR을 사용하여, 본 발명자들은 TL1A ko 마우스는 TL1A 발현을 하지 않고 DR3 KO 마우스는 DR3 발현을 하지 않는다는 것을 제시한다.
도 3에는, 본 발명의 각종 구체예에 따라, 만성 DSS-유도 대장염 셋업이 예시된다. 본 발명자들이 장 염증 상에 TL1A 및 DR3 결핍의 효과를 테스트 하는 데 사용한 제1 모델은 만성 DSS 모델이다. 이 모델에서, WT, DR3 KO, 및 TL1A KO 마우스를 4주에 걸쳐 4 주기의 2% DSS로 처리하였다. 4주 후에, 마우스에서 장 염증 및 면역 기능의 차이를 분석하였다.
도 4에는, 본 발명의 각종 구체예에 따라, Dr3-/-이 아닌 Tl1a-/-가 임상 DSS-유도 대장염을 개선하는 것이 예시된다. 질환 활성 지수(DAI)는 체중 감소, 혈변 및 대변 점도 측정을 포함한다. DAI가 높을수록, 장 염증은 악화된다. 여기서 본 발명자들은 TL1A KO 마우스가 DR3 KO 또는 WT와 비교하여 DAI 점수가 더 낮으며, 이것이 다른 2개의 군과 비교하여 임상 대장염이 덜하다는 것을 가리키는 것으로서 제시한다.
도 5에는, 본 발명의 각종 구체예에 따라, Dr3이 아닌 Tl1a에서의 결핍이 결장 내 염증을 감소시키는 것이 예시된다. 3마리의 마우스 군으로부터 결장 조직학을 조사하였다. 본 발명자들은 여기서 WT 및 DR3 KO 결장이 TL1A KO와 비교하여 증가된 염증성 침윤, 궤양화 및 크리프트 구축(crypt architecture)의 손실을 갖는 것으로 제시한다. 조직학 점수가 평가되고 본 발명자들은 여기서 TL1A 결핍이 다른 2개의 군과 비교하여 결장 내 조직학적 염증을 유의적으로 감소시키는 것으로 제시한다.
도 6에는, 본 발명의 각종 구체예에 따라, Dr3-/-이 아닌 Tl1a-/-에서 조직 세포 침윤이 감소되는 것이 예시된다. 염증 마커는 조직 내 세포 침윤을 증가시킨다. 본 발명자들은 이에 따라 MLN 및 결장 내 세포 갯수를 측정하고 WT 및 DR3 KO에서 MLN 및 결장으로부터의 세포 회수가 증가되었음을 발견하였다. 본 발명자들은 다음으로 유동 세포계측법에 의해 특이적 면역 세포 조성물을 평가하고 또한 TL1A KO 마우스와 비교하여 WT 및 DR3 KO에서 MLN 또는 결장 LPMC 내 총 CD4 T 세포, DC (수지상 세포) 및 대식세포가 증가하였음을 발견하였다. 이것은 또한 다른 2개의 군과 비교하여 TL1A KO 마우스에서 장 염증이 감소하였음을 가리킨다.
도 7에는, 본 발명의 각종 구체예에 따라, Tl1a-/- 마우스의 MLN에서 IFNγ 및 IL17 생성 CD4+ T 세포가 감소되는 것이 예시된다. 본 발명자들은 TL1A 결핍 또는 DR3 결핍이 전염증성 사이토카인 발현에서 차이를 유도하는 경우를 조사한다. 본 발명자들은 여기서 다른 2개의 군과 비교하여 TL1A KO에서 MLN으로부터 IFNγ 및 IL17 생성 세포가 감소된다는 것을 제시한다.
도 8에는, 본 발명의 각종 구체예에 따라, Dr3-/- 마우스가 아닌 Tl1a-/- 마우스의 LPMC에서 T 세포 활성 마커 CD44가 감소되는 것이 예시된다. 본 발명자들은 다음으로 CD4 T 세포 상 활성 마커에서 어떤 차이가 있는지 여부를 평가하였다. 본 발명자들은 여기서 활성 마커, CD44가 다른 2개의 군과 비교하여 TL1A KO 마우스의 결장에서 감소된다는 것을 제시한다.
도 9에는, 본 발명의 각종 구체예에 따라, Tl1a-/- 마우스의 DC 및 MΦ 중의 MLN에서 활성 마커 CD80이 감소되는 것이 예시된다. 본 발명자들은 또한 수지상 세포 및 대식세포 상에서 활성 마커의 차이가 있는지 여부를 평가하였다. 본 발명자들은 여기서 WT 및 DR3 KO MLN과 비교하여 활성 마커 CD80을 발현하는 TL1A KO MLN에서 수지상 세포 및 대식세포가 유의적으로 적다는 것을 제시한다.
도 10에는, 본 발명의 각종 구체예에 따라, 양자 전이 대장염 모델 셋업이 예시된다. TL1A 및 DR3이 구별된 표현형을 가지며 모델 특이적 효과가 없다는 본 발명자들의 발견을 확인하기 위해, 본 발명자들은 다음으로 양자 전이 모델을 사용하였다. 본 발명자들은 WT 나이브 CD4 T 세포를 RAG 마우스에 전이시켰으며, 이는 정상적인 TL1A-DR3 발현을 하였다. 본 발명자들은 TL1A KO 나이브 CD4 T 세포를 TL1A KO RAG 마우스 내에 전이시켰고 그 결과는 TL1A 발현이 전부 결여되는 것이다. 마지막으로, 본 발명자들은 DR3 KO 나이브 CD4 T 세포를 DR3 KO RAG 마우스에 전이시켰고 그 결과는 DR3 발현이 완전히 결여되는 것이다. 6주 후, 마우스에서 장 염증 및 면역 기능의 차이를 분석하였다.
도 11에는, 본 발명의 각종 구체예에 따라, (Dr3이 아닌) Tl1a 결핍이 양자 전이 대장염 모델에서 체중 감소를 방지한다는 것이 예시된다. 3개의 마우스 군의 체중은 양자 전이 모델 전반에 걸쳐 이루어졌다. 본 발명자들은 다른 2개의 군과 비교하여 TL1A KO 마우스에서의 체중 감소가 감소되는 것을 관찰하였다.
도 12에는, 본 발명의 각종 구체예에 따라, Dr3이 아닌 Tl1a의 결핍이 결장 내 염증을 감소시키는 것이 예시된다. 결장 염증에 차이가 있는지 여부를 측정하기 위해, 본 발명자들은 3개의 마우스 군으로부터 결장 조직학을 조사하였다. 본 발명자들은 여기서 TL1A KO와 비교하여 WT 및 DR3 KO 결장에서 염증성 침윤이 증가하고 크리프트 구축이 손실된다는 것을 제시한다. 조직학 점수가 평가되고 본 발명자들은 여기서 TL1A 결핍이 다른 2개의 군과 비교하여 결장 내에서 조직학적 염증을 유의적으로 감소시킨다는 것을 제시한다.
도 13에는, 본 발명의 각종 구체예에 따라, (Dr3 아닌) Tl1a KO 마우스의 MLN에서 T 세포 및 DC가 감소되는 것이 예시된다. 본 발명자들은 TL1A KO 마우스와 비교하여 DR3 KO 마우스의 MLN에서 또한 세포 회수가 증가된다는 것을 관찰하였다. 유동 세포계측법을 사용하여, 본 발명자들은 또한 TL1A KO MLN과 비교하여 DR3 KO에서 총 CD4 T 세포 및 DC가 증가된다는 것을 제시한다. WT와 TL1A KO 사이의 MLN에서 총 세포 및 대식세포의 갯수의 차이가 없지만, 본 발명자들은 TL1A KO 마우스와 비교하여 WT로부터의 MLN에서 DC가 유의적으로 증가한다는 것을 관찰하였다.
도 14에는, 본 발명의 각종 구체예에 따라, Tl1a KO 마우스의 MLN 내 Ifnγ-, Il17- 및 Il13-생성 CD4 T 세포가 감소되는 것이 예시된다. 본 발명자들은 MLN에서 전염증성 사이토카인을 발현하는 세포에서 어떤 차이가 있는지 여부를 평가하였다. 본 발명자들은 DR3 KO와 비교하여 TL1A KO의 MLN으로부터 IFNγ, IL17 및 IL13 생성 CD4 T 세포가 유의적으로 감소하는 것을 관찰하였다.
도 15에는, 본 발명의 각종 구체예에 따라, Tl1a KO 마우스의 MLN 및 LPMC에서 CD44 및 CXCR3 CD4+ T 세포가 감소되는 것이 예시된다. 3개의 군 사이에서 CD4 T 세포에 다른 차이가 있는지 여부를 평가하기 위해, 본 발명자들은 활성 마커 CD44 및 유통(trafficking) 마커 CXCR3의 발현을 측정하였다. 본 발명자들은 CD44의 발현이 MLN 및 LPMC에서 WT 및 DR3 KO 마우스와 비교하여 TL1A KO에서 감소되는 것을 제시한다. 다른 2개의 군과 비교하여 CXCR3을 발현하는 TL1A KO CD4 T 세포가 또한 줄어든다. 이것은 WT 또는 DR3 KO 마우스와 비교하여 TL1A KO 마우스의 결장 내 감소된 염증성 세포 침윤의 잠재적 메카니즘 중 하나일 수 있다.
도 16에는, 본 발명의 각종 구체예에 따라, Tl1a KO 마우스의 MLN에서 DC 및 MΦ 상의 활성 마커 CD80이 감소되는 것이 예시된다. 활성 마커의 발현은 또한 MLN의 수지상 세포 및 대식세포 상에서 측정된다. 본 발명자들은 TL1A KO 마우스가 WT 및 Dr3 KO와 비교하여 CD80을 발현하는 DC 및 대식세포를 더 적게 가진다는 것을 제시하였다.
도 17에는, 본 발명의 각종 구체예에 따라, 결과 요약이 예시된다. TL1A의 부재시, 염증은 장 내에서 억제된다. 이의 일부는 T-세포 및 항원 제시 세포의 활성화 감소로 인한 것으로 보이며, 전염증성 사이토카인, 예컨대 IFNγ, IL17 및 IL13, 및 감소된 유통 마커, 예컨대 CXCR3을 감소시킨다. 다른 조직과 대조적으로, TL1A 및 DR3 신호전달의 조절은 장에서 차등적 효과를 유도한다. 그리고 이는 장에서 대체 DR3 리간드 또는 대체 TL1A 수용체를 나타낸다. 또한, 이는 IBD를 위한 처치 치료를 디자인, 스크리닝 및 개발할 때 DR3 차단보다 TL1A 차단이 보다 나은 접근법이라는 것을 나타낸다.
도 1에는, 본 발명의 각종 구체예에 따라, TL1A-DR3 신호전달이 예시된다. TL1A는 TNF 수퍼패밀리 구성원이고 공지된 단 하나의 수용체는 DR3이다. TL1A는 여러 자가면역 모델에서 병원성이며 세포사멸, 증식, 섬유증 및 면역 활성과 같은 다면발현 효과를 갖는다. Tl1a 또는 Dr3 결핍은 자가면역 질병 모델에서 방어적이다. TL1A 또는 DR3의 결핍은 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE), 알레르기성 폐 염증(ALI) 및 콜라겐/항원-유도 관절염 모델(CIA 또는 AIA)과 같은 여러 모델에서 자가면역 질병을 예방하는 것으로 밝혀졌다. Tl1a 및 Dr3은 장내 항상성 및 IBD에 관여된다는 증거 또한 존재한다.
TL1A 및 DR3은 장 염증에서 병원성이 있을 수 있다. 장 내에서, TL1A는 Th-1, -2, -9, -17, ILC2 및 ILC3을 촉진하는 것으로 밝혀졌다. 유전적 연구에 따르면 TNFSF15 다형성이 TL1A 발현 및 IBD의 증가와 연관된다는 것도 밝혀졌다. TL1A 항체의 차단은 2종의 쥐과동물 대장염 모델을 역전시킬 수 있다는 것 또한 제시한다. 구성적 Tl1a 발현을 갖는 마우스는 대장염 모델에서 자발적인 회장염을 발생시키고 회맹부 염증을 악화시킨다. 하지만, 대장염 모델 내 TL1A 및 DR3 결핍의 효과는 실제로 연구되지 않았다. 따라서, 본 발명자들은 TL1A 및 DR3 결핍이 다른 비-장내 자가면역 질환 모델과 유사한 만성 대장염 쥐과동물 모델에서 방어적인지 여부에 대해 조사하였다.
도 2에는, 본 발명의 각종 구체예에 따라, Tl1a 및 Dr3 KO 마우스의 발생이 예시된다. 본 발명자들은 독립적으로 Tl1a 및 Dr3 KO 마우스를 발생시켰다. Tl1a KO의 경우, 전사 및 번역 부위, 및 엑손 1이 결실된다. Dr3 KO의 경우, 엑손 2 내지 5가 결실된다. 회장 조직 상에서 qPCR을 사용하여, 본 발명자들은 TL1A ko 마우스는 TL1A 발현을 하지 않고 DR3 KO 마우스는 DR3 발현을 하지 않는다는 것을 제시한다.
도 3에는, 본 발명의 각종 구체예에 따라, 만성 DSS-유도 대장염 셋업이 예시된다. 본 발명자들이 장 염증 상에 TL1A 및 DR3 결핍의 효과를 테스트 하는 데 사용한 제1 모델은 만성 DSS 모델이다. 이 모델에서, WT, DR3 KO, 및 TL1A KO 마우스를 4주에 걸쳐 4 주기의 2% DSS로 처리하였다. 4주 후에, 마우스에서 장 염증 및 면역 기능의 차이를 분석하였다.
도 4에는, 본 발명의 각종 구체예에 따라, Dr3-/-이 아닌 Tl1a-/-가 임상 DSS-유도 대장염을 개선하는 것이 예시된다. 질환 활성 지수(DAI)는 체중 감소, 혈변 및 대변 점도 측정을 포함한다. DAI가 높을수록, 장 염증은 악화된다. 여기서 본 발명자들은 TL1A KO 마우스가 DR3 KO 또는 WT와 비교하여 DAI 점수가 더 낮으며, 이것이 다른 2개의 군과 비교하여 임상 대장염이 덜하다는 것을 가리키는 것으로서 제시한다.
도 5에는, 본 발명의 각종 구체예에 따라, Dr3이 아닌 Tl1a에서의 결핍이 결장 내 염증을 감소시키는 것이 예시된다. 3마리의 마우스 군으로부터 결장 조직학을 조사하였다. 본 발명자들은 여기서 WT 및 DR3 KO 결장이 TL1A KO와 비교하여 증가된 염증성 침윤, 궤양화 및 크리프트 구축(crypt architecture)의 손실을 갖는 것으로 제시한다. 조직학 점수가 평가되고 본 발명자들은 여기서 TL1A 결핍이 다른 2개의 군과 비교하여 결장 내 조직학적 염증을 유의적으로 감소시키는 것으로 제시한다.
도 6에는, 본 발명의 각종 구체예에 따라, Dr3-/-이 아닌 Tl1a-/-에서 조직 세포 침윤이 감소되는 것이 예시된다. 염증 마커는 조직 내 세포 침윤을 증가시킨다. 본 발명자들은 이에 따라 MLN 및 결장 내 세포 갯수를 측정하고 WT 및 DR3 KO에서 MLN 및 결장으로부터의 세포 회수가 증가되었음을 발견하였다. 본 발명자들은 다음으로 유동 세포계측법에 의해 특이적 면역 세포 조성물을 평가하고 또한 TL1A KO 마우스와 비교하여 WT 및 DR3 KO에서 MLN 또는 결장 LPMC 내 총 CD4 T 세포, DC (수지상 세포) 및 대식세포가 증가하였음을 발견하였다. 이것은 또한 다른 2개의 군과 비교하여 TL1A KO 마우스에서 장 염증이 감소하였음을 가리킨다.
도 7에는, 본 발명의 각종 구체예에 따라, Tl1a-/- 마우스의 MLN에서 IFNγ 및 IL17 생성 CD4+ T 세포가 감소되는 것이 예시된다. 본 발명자들은 TL1A 결핍 또는 DR3 결핍이 전염증성 사이토카인 발현에서 차이를 유도하는 경우를 조사한다. 본 발명자들은 여기서 다른 2개의 군과 비교하여 TL1A KO에서 MLN으로부터 IFNγ 및 IL17 생성 세포가 감소된다는 것을 제시한다.
도 8에는, 본 발명의 각종 구체예에 따라, Dr3-/- 마우스가 아닌 Tl1a-/- 마우스의 LPMC에서 T 세포 활성 마커 CD44가 감소되는 것이 예시된다. 본 발명자들은 다음으로 CD4 T 세포 상 활성 마커에서 어떤 차이가 있는지 여부를 평가하였다. 본 발명자들은 여기서 활성 마커, CD44가 다른 2개의 군과 비교하여 TL1A KO 마우스의 결장에서 감소된다는 것을 제시한다.
도 9에는, 본 발명의 각종 구체예에 따라, Tl1a-/- 마우스의 DC 및 MΦ 중의 MLN에서 활성 마커 CD80이 감소되는 것이 예시된다. 본 발명자들은 또한 수지상 세포 및 대식세포 상에서 활성 마커의 차이가 있는지 여부를 평가하였다. 본 발명자들은 여기서 WT 및 DR3 KO MLN과 비교하여 활성 마커 CD80을 발현하는 TL1A KO MLN에서 수지상 세포 및 대식세포가 유의적으로 적다는 것을 제시한다.
도 10에는, 본 발명의 각종 구체예에 따라, 양자 전이 대장염 모델 셋업이 예시된다. TL1A 및 DR3이 구별된 표현형을 가지며 모델 특이적 효과가 없다는 본 발명자들의 발견을 확인하기 위해, 본 발명자들은 다음으로 양자 전이 모델을 사용하였다. 본 발명자들은 WT 나이브 CD4 T 세포를 RAG 마우스에 전이시켰으며, 이는 정상적인 TL1A-DR3 발현을 하였다. 본 발명자들은 TL1A KO 나이브 CD4 T 세포를 TL1A KO RAG 마우스 내에 전이시켰고 그 결과는 TL1A 발현이 전부 결여되는 것이다. 마지막으로, 본 발명자들은 DR3 KO 나이브 CD4 T 세포를 DR3 KO RAG 마우스에 전이시켰고 그 결과는 DR3 발현이 완전히 결여되는 것이다. 6주 후, 마우스에서 장 염증 및 면역 기능의 차이를 분석하였다.
도 11에는, 본 발명의 각종 구체예에 따라, (Dr3이 아닌) Tl1a 결핍이 양자 전이 대장염 모델에서 체중 감소를 방지한다는 것이 예시된다. 3개의 마우스 군의 체중은 양자 전이 모델 전반에 걸쳐 이루어졌다. 본 발명자들은 다른 2개의 군과 비교하여 TL1A KO 마우스에서의 체중 감소가 감소되는 것을 관찰하였다.
도 12에는, 본 발명의 각종 구체예에 따라, Dr3이 아닌 Tl1a의 결핍이 결장 내 염증을 감소시키는 것이 예시된다. 결장 염증에 차이가 있는지 여부를 측정하기 위해, 본 발명자들은 3개의 마우스 군으로부터 결장 조직학을 조사하였다. 본 발명자들은 여기서 TL1A KO와 비교하여 WT 및 DR3 KO 결장에서 염증성 침윤이 증가하고 크리프트 구축이 손실된다는 것을 제시한다. 조직학 점수가 평가되고 본 발명자들은 여기서 TL1A 결핍이 다른 2개의 군과 비교하여 결장 내에서 조직학적 염증을 유의적으로 감소시킨다는 것을 제시한다.
도 13에는, 본 발명의 각종 구체예에 따라, (Dr3 아닌) Tl1a KO 마우스의 MLN에서 T 세포 및 DC가 감소되는 것이 예시된다. 본 발명자들은 TL1A KO 마우스와 비교하여 DR3 KO 마우스의 MLN에서 또한 세포 회수가 증가된다는 것을 관찰하였다. 유동 세포계측법을 사용하여, 본 발명자들은 또한 TL1A KO MLN과 비교하여 DR3 KO에서 총 CD4 T 세포 및 DC가 증가된다는 것을 제시한다. WT와 TL1A KO 사이의 MLN에서 총 세포 및 대식세포의 갯수의 차이가 없지만, 본 발명자들은 TL1A KO 마우스와 비교하여 WT로부터의 MLN에서 DC가 유의적으로 증가한다는 것을 관찰하였다.
도 14에는, 본 발명의 각종 구체예에 따라, Tl1a KO 마우스의 MLN 내 Ifnγ-, Il17- 및 Il13-생성 CD4 T 세포가 감소되는 것이 예시된다. 본 발명자들은 MLN에서 전염증성 사이토카인을 발현하는 세포에서 어떤 차이가 있는지 여부를 평가하였다. 본 발명자들은 DR3 KO와 비교하여 TL1A KO의 MLN으로부터 IFNγ, IL17 및 IL13 생성 CD4 T 세포가 유의적으로 감소하는 것을 관찰하였다.
도 15에는, 본 발명의 각종 구체예에 따라, Tl1a KO 마우스의 MLN 및 LPMC에서 CD44 및 CXCR3 CD4+ T 세포가 감소되는 것이 예시된다. 3개의 군 사이에서 CD4 T 세포에 다른 차이가 있는지 여부를 평가하기 위해, 본 발명자들은 활성 마커 CD44 및 유통(trafficking) 마커 CXCR3의 발현을 측정하였다. 본 발명자들은 CD44의 발현이 MLN 및 LPMC에서 WT 및 DR3 KO 마우스와 비교하여 TL1A KO에서 감소되는 것을 제시한다. 다른 2개의 군과 비교하여 CXCR3을 발현하는 TL1A KO CD4 T 세포가 또한 줄어든다. 이것은 WT 또는 DR3 KO 마우스와 비교하여 TL1A KO 마우스의 결장 내 감소된 염증성 세포 침윤의 잠재적 메카니즘 중 하나일 수 있다.
도 16에는, 본 발명의 각종 구체예에 따라, Tl1a KO 마우스의 MLN에서 DC 및 MΦ 상의 활성 마커 CD80이 감소되는 것이 예시된다. 활성 마커의 발현은 또한 MLN의 수지상 세포 및 대식세포 상에서 측정된다. 본 발명자들은 TL1A KO 마우스가 WT 및 Dr3 KO와 비교하여 CD80을 발현하는 DC 및 대식세포를 더 적게 가진다는 것을 제시하였다.
도 17에는, 본 발명의 각종 구체예에 따라, 결과 요약이 예시된다. TL1A의 부재시, 염증은 장 내에서 억제된다. 이의 일부는 T-세포 및 항원 제시 세포의 활성화 감소로 인한 것으로 보이며, 전염증성 사이토카인, 예컨대 IFNγ, IL17 및 IL13, 및 감소된 유통 마커, 예컨대 CXCR3을 감소시킨다. 다른 조직과 대조적으로, TL1A 및 DR3 신호전달의 조절은 장에서 차등적 효과를 유도한다. 그리고 이는 장에서 대체 DR3 리간드 또는 대체 TL1A 수용체를 나타낸다. 또한, 이는 IBD를 위한 처치 치료를 디자인, 스크리닝 및 개발할 때 DR3 차단보다 TL1A 차단이 보다 나은 접근법이라는 것을 나타낸다.
본원에 인용된 모든 문헌은 완전히 제시된 것과 같이 그 전문이 참고 인용된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 업계의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 문헌[Allen et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy 22 nd ed., Pharmaceutical Press (September 15, 2012); Hornyak et al., Introduction to Nanoscience and Nanotechnology, CRC Press (2008); Singleton and Sainsbury, Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 3 rd ed., revised ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 2006); Smith, March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure 7 th ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 2013); Singleton, Dictionary of DNA and Genome Technology 3 rd ed., Wiley-Blackwell (November 28, 2012); and Green and Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual 4 th ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press (Cold Spring Harbor, NY 2012)]은 본 출원에 사용된 많은 용어에 대한 일반적인 지침을 당업자에게 제공한다. 항체 제조 방법에 대한 참고 자료는, 문헌[Greenfield, Antibodies A Laboratory Manual 2 nd ed., Cold Spring Harbor Press (Cold Spring Harbor NY, 2013); Koehler and Milstein, Derivation of specific 항체-producing tissue culture and tumor lines by cell fusion, Eur. J. Immunol. 1976 Jul, 6(7):511-9; Queen and Selick, Humanized immunoglobulins, U. S. Patent No. 5,585,089 (1996 Dec); and Riechmann et al., Reshaping human antibodies for therapy, Nature 1988 Mar 24, 332(6162):323-7]을 참조한다.
당업자라면 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 본원에 기술된 것과 유사하거나 동일한 많은 방법 및 물질을 인지할 것이다. 본 발명의 다른 특징 및 장점은, 본 발명의 구체예의 다양한 특징을 예로서 예시하는 첨부된 도면과 관련하여 취해진 하기의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 실제로, 본 발명은 기술된 방법 및 물질에 어떤 방식으로도 제한되지 않는다. 편의상, 본 명세서에 사용되는 특정 용어, 명세서, 실시예 및 첨부된 청구범위가 여기에 수집된다.
달리 명시되거나 문맥에 내재되지 않는 한, 다음의 용어 및 문구는 하기 제공된 의미를 포함한다. 명시적으로 달리 언급되거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 아래의 용어 및 문구는 해당 용어 및 문구가 관련 업계에서 취득한 의미를 배제하지 않는다. 달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속한 업계의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 발명은 본원에 기술된 특정 방법론, 프로토콜 및 시약 등에 한정되지 않고 이에 따라 다양할 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 본원에 사용된 정의 및 용어는 특정 구체예를 기술하는 것을 돕기 위해 제공되며, 본 발명의 범위는 청구범위에 의해서만 제한되기 때문에 청구된 발명을 제한하고자 하는 것이 아니다.
본원에 사용된 용어 "포함하는" 또는 "포함하다"는 실시예에 유용하지만 유용하지 않더라도 불특정 요소의 포함에 개방된 조성물, 방법 및 이의 각각의 성분(들)에 관하여 사용된다. 일반적으로, 본원에 사용된 용어는 통상 "개방" 용어로서 의도된다는 것을 당업자라면 이해할 것이다(예를 들어, 용어 "포함하는"은 "포함하지만 이에 한정되지 않는"으로서 해석되어야 하며, 용어 "갖는"은 "적어도 갖는"으로서 해석되어야 하고, 용어 "포함하다"는 "포함하지만 이에 한정되지 않는다" 등으로 해석되어야 함). "포함하는", "함유하는" 또는 "갖는"과 같은 용어의 동의어로서 개방종결 용어 "포함하는"이 본 발명을 기술하고 청구하기 위해 본원에 사용되지만, 본 발명 또는 이의 구체예는 대안적 용어, 예컨대 "..으로 이루어지는" 또는 "..으로 본질적으로 이루어지는 사용하여 대안적으로 기술될 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 명세서의 특정 구체예를 기술하는 문맥에 (특히 청구범위의 문맥에) 사용되는 용어 "a" 및 "an" 및 "the" 및 유사 언급은 단수형 및 복수형 둘다 포괄하는 것으로 해석될 수 있다. 본원에서 값의 범위를 기술하는 것은 단지 그 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 언급하는 단축된 방법으로서 제공하는 것으로 의도된다. 본원에 달리 제시되지 않는 한, 각각의 개별 값은 본 명세서에 개별적으로 인용된 것과 같이 명세서에 통합된다. 본원에 기술된 모든 방법은 본원에 달리 제시되거나 문맥상 명백하게 부인되지 않는 한 임의의 적당한 순서로 수행될 수 있다. 본원의 특정 구체예와 관련하여 제공된 임의의 그리고 모든 실시예 또는 예시적 단어(예, "예컨대)의 사용은 단지 명세서를 보다 잘 예시하도록 의도되는 것이며 달리 청구되는 명세서의 범위를 제한하지 않는다. 약어, "예(e.g.)"는 라틴어 "exempli gratia"에서 유래되었으며, 본원에서는 비제한적 예를 제시하는 데 사용된다. 따라서, 약어 "예(e.g.)"는 용어 "예를 들어"와 동의어이다. 본 명세서에서 어떤 단어도 출원의 실시에 필수적인 임의의 비-청구 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
질환, 장애 또는 의학적 병태와 관련하여 사용되었을 때 본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료", "치료하는" 또는 "개선"은 처치 치료 및 예방적(prophylactic 또는 preventative) 조치를 지칭하고, 그 목적은 증상 또는 병태의 진행 또는 중증도를 예방, 역전, 완화, 개선, 억제, 경감, 지연 또는 중단하는 것이다. 용어 "치료하는"은 병태의 적어도 하나의 부작용 또는 증상을 감소 또는 경감시키는 것을 포함한다. 치료는 일반적으로 하나 이상의 증상 또는 임상 지표가 감소되는 경우 "효과적"이다. 대안적으로, 치료는 질환, 장애 또는 의학적 병태의 진행이 감소되거나 중단되는 경우 "효과적"이다. 즉, "치료"는 증상 또는 지표의 개선뿐만 아니라, 또한 치료의 부재에서 예상되는 증상의 진행 또는 악화의 중지 또는 적어도 지연을 포함한다. 또한, "치료"는 유익한 결과를 추구하거나 얻는 것, 또는 치료가 궁극적으로 성공적이지 않다 하더라도 개인의 병태의 발달의 가능성을 낮출 수 있는 것을 의미할 수 있다. 치료가 필요한 대상은 이미 그 병태에 있는 대상뿐만 아니라 그 병태에 걸리기 쉬운 대상 또는 그 병태를 예방해야할 대상을 포함한다.
"유익한 결과" 또는 "원하는 결과"는 질환 병태의 중증도의 경감 또는 완화, 질환 병태 악화 방지, 질환 병태 치료, 질환 병태의 발달 방지, 환자가 질환 병태를 발달시킬 가능성 감소, 사망률 및 치사율 감소, 및 환자의 수명 또는 기대 수명의 연장을 포함할 수 있지만 어떤 방식으로 이로 한정하지 않는다. 비제한적 예로서, "유익한 결과" 또는 "원하는 결과"는 장 염증 및/또는 섬유증의 하나 이상의 증상(들)의 완화, 결손 범위의 축소, 안정화된(즉, 악화되지 않은) 상태, 장 염증 및/또는 섬유증의 서행 또는 지연, 및 장 염증 및/또는 섬유증과 관련된 증상의 개선 또는 완화일 수 있다.
본원에 사용된 "질환", "병태" 및 "질환 병태"는 임의 형태의 장 염증 또는 장 염증-관련 병태, 질환 또는 장애, 예컨대 장내 섬유증, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 대장염, 급성 대장염 및 만성 대장염을 포함할 수 있지만, 어떤 방식으로도 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "투여하는"은 원하는 부위에 작용물질의 적어도 부분적 국소화를 유도하는 방법 또는 경로에 의해 피험체에 본원에 개시된 작용물질을 배치하는 것을 지칭한다. "투여 경로"는 업계에 공지된 임의의 투여 경로를 지칭할 수 있고, 비제한적으로 에어로졸, 비내, 경구, 경점막, 경피, 비경구, 장, 국소 또는 국부를 포함한다. "비경구"는 일반적으로 주사와 관련된 투여 경로를 지칭하고, 두개내, 뇌실내, 척추강내, 경막외, 경막내, 안와내, 주입, 동맥내, 피막내, 심장내, 피내, 근육내, 복강내, 폐내, 척수내, 흉골내, 척추강내, 자궁내, 정맥내, 지주막하, 관절낭하, 피하, 경점막 또는 기관지내를 포함한다. 비경구 경로를 통해, 조성물은 주입용 또는 주사용 용액 또는 현탁액 형태 또는 동결건조형 분말의 형태일 수 있다. 장내 경로를 통해, 약학 조성물은 정제, 겔 캡슐, 당 코팅 정제, 시럽, 현탁액, 용액, 분말, 과립, 에멀션, 마이크로스피어 또는 나노스피어 또는 방출 제어를 허용하는 지질 낭(vesicle) 또는 중합체 낭의 형태일 수 있다. 국소 경로를 통해, 약학 조성물은 에어로졸, 로션, 크림, 겔, 연고, 현탁액, 용액 또는 에멀션의 형태일 수 있다. 본 발명에 따르면, "투여하는"은 자가 투여일 수 있다. 예를 들면, 피험체는 본원에 개시된 조성물을 소비하는 것이 "투여하는"으로서 간주된다.
본원에 사용된 용어 "샘플" 또는 "생물학적 샘플"은 생물학적 유기체, 예컨대 피험체로부터의 혈액 샘플로부터 취해진 또는 단리된 샘플을 나타낸다. 예시적 생물학적 샘플은, 비제한적으로 볼 채취; 점액; 전혈, 혈액, 혈청; 혈장; 소변; 타액; 정액; 림프; 분변 추출물; 담; 기타 채액 또는 생체유체; 세포 샘플; 및/또는 조직 샘플 등을 포함한다. 상기 용어는 또한 상기 언급된 샘플의 혼합물을 포함한다. 용어 "샘플"은 또한 미처리된 또는 선처리된 (또는 사전처리된) 생물학적 샘플을 포함한다. 일부 구체예에서, 샘플은 피험체로부터 하나 이상의 세포를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "피험체"는 인간 또는 동물을 의미한다. 통상 동물은 영장류, 설치류, 가축 또는 수렵 동물과 같은 척추 동물이다. 영장류는 침팬지, 사이노몰로구스 원숭이, 스파이더 원숭이 및 마카크, 예컨대 레소스(Rhesus)를 포함한다. 설치류는 마우스, 래트, 우드척, 흰족제비, 토끼 및 햄스터를 포함한다. 가축 및 수렵 동물은 소, 말, 돼지, 사슴, 들소, 버팔로, 고양이 종, 예컨대 집고양이, 및 개 종, 예컨대 개, 여우, 늑대를 포함한다. 용어 "환자", "개체" 및 "피험체"는 본원에서 혼용된다. 구체예에서, 피험체는 포유동물이다. 포유동물은 인간, 인간외 영장류, 마우스, 래트, 개, 고양이, 말 또는 소일 수 있지만, 이러한 예로 한정되는 것은 아니다. 더하여, 본원에 기술된 방법은 가축 및/또는 애완동물을 치료하는 데 사용될 수 있다.
본원에 사용된 "포유동물"은 부류 포유류의 임의의 구성원을 지칭하고, 비제한적으로 인간 및 인간외 영장류, 예컨대 침팬지 및 기타 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대 소, 양, 돼지, 염소 및 말; 가정 포유동물, 예컨대 개 및 고양이; 마우스, 래트 및 기니아피그와 같은 설치류를 포함한 실험 동물 등을 포함한다. 상기 용어는 특정 연령 또는 성별을 나타내지 않는다. 따라서, 성인 및 신생아 피험체뿐만 아니라 태아도, 수컷 또는 암컷 여부를 떠나, 상기 용어의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
피험체는, 치료를 필요로 하는 병태(예, 장 염증 및/또는 섬유증, IBD 및 만성 대장염) 또는 이 병태와 관련된 하나 이상의 합병증으로 고통받거나 가진 것으로 앞서 진단되거나 확인된 대상일 수 있고, 경우에 따라 병태 또는 이 병태와 관련된 하나 이상의 합병증에 대한 치료를 이미 받은 대상일 수 있다. 대안적으로, 피험체는 또한 병태 또는 이 병태와 관련된 하나 이상의 합병증을 가진 것으로 앞서 진단되지 않은 대상일 수도 있다. 예를 들면, 피험체는 병태 또는 이 병태와 관련된 하나 이상의 합병증에 대해 하나 이상의 위험 요인을 나타내는 대상일 수 있거나 또는 위험 요인을 나타내지 않는 피험체이다. 특정 병태의 치료를 "필요로 하는 피험체"는, 그 병태를 가진 것으로 의심되거나, 그 병태를 가진 것으로 진단되거나, 그 병태를 이미 치료하였거나 치료 중리거나, 그 병태를 치료하지 않았거나, 또는 그 병태의 발달 위험이 있는 피험체일 수 있다.
용어 "통계적으로 유의적인" 또는 "유의적인"은 차이가 있다는 통계적 증거를 지칭한다. 이는 귀무 가설이 실제로 사실일 때 귀무 가설을 기각하기로 측정할 가능성으로서 정의된다. 이 측정은 종종 p값을 사용하여 이루어진다.
용어 "구성적 발현" 및 "구성적으로 발현하는"은 유전자가 연속적으로 또는 일정하게 발현되는 것을 기술한다. 용어 "과발현" 및 "과발현하는"은 정상보다 많은 수준으로 유전자가 발현되는 것을 기술한다.
약물 스크리닝 방법 및 시스템
본 발명의 각종 구체예는 병태의 모델을 제공한다. 각종 구체예에서, 상기 병태는 장 염증 및/또는 섬유증, 염증성 장 질환, 및/또는 만성 대장염이다.
본 발명의 각종 구체예는 병태에 치료적인 것으로서의 작용물질을 확인하는 방법을 제공한다. 각종 구체예에서, 상기 방법은, 병태의 모델을 제공하는 단계; 모델에 작용물질을 투여하는 단계; 모델에서 하나 이상의 변화를 검출하여 작용물질이 TL1A 활성을 억제하는지 여부를 결정하는 단계; 및 병태에 치료적인 것으로서 TL1A 활성을 억제하는 것으로 결정된 작용물질을 확인하는 단계를 포함한다. 각종 구체예에서, 이 병태는 장 염증 및/또는 섬유증, 염증성 장 질환, 및/또는 만성 대장염이다. 각종 구체예에서, 상기 방법은 모델에서 하나 이상의 변화를 검출하여 작용물질이 DR3 활성을 억제하는지 여부를 결정하는 단계, 및 병태에 치료적인 것으로서 TL1A 활성은 억제하지만 DR3 활성은 억제하지 않는 것으로 결정된 작용물질을 확인하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명의 각종 구체예는 또한 병태에 치료적인 것으로서 작용물질을 확인하는 시스템을 제공한다. 각종 구체예에서, 시스템은 병태의 모델을 포함한다. 각종 구체예에서, 시스템은 하나 이상의 작용물질을 추가로 포함할 수 있다. 각종 구체예에서, 시스템은 작용물질이 TL1A 활성을 억제하는지 여부를 결정하기 위한 하나 이상의 어세이를 추가로 포함할 수 있다. 각종 구체예에서, 시스템은 작용물질이 DR3 활성을 억제하는지 여부를 결정하기 위한 하나 이상의 어세이를 추가로 포함할 수 있다. 각종 구체예에서, 병태는 장 염증 및/또는 섬유증, 염증성 장 질환, 및/또는 만성 대장염이다.
각종 구체예에서, 하나 이상의 변화는 질환 활성 지수(DAI)의 변화, 결장 내 염증, 세포 침윤(예, MLN 및 LPMC 내 T 세포, CD4+ T 세포, 항원 제시 세포(APC), 수지상 세포(DC), 및 대식세포(MФ)), T 세포 활성, APC 활성, DC 활성, MФ 활성, INFγ-생성 CD4+ T 세포의 양, IL17-생성 CD4+ T 세포의 양, IL13-생성 CD4+ T 세포의 양, CD44 활성 또는 발현, CD80 활성 또는 발현, CXCR3 활성 또는 발현, 또는 체중 감소 또는 증가, 또는 이의 조합을 포함한다.
각종 구체예에서, 모델은 세포이다. 각종 구체예에서, 모델은 게놈 변이가 없는 세포이다. 일부 구체예에서, 모델은 야생형 세포이다. 각종 구체예에서, 모델은 게놈 변이가 있는 세포이다. 본 발명에 따르면, 세포는 동물, 설치류 또는 인간 유래일 수 있다. 각종 구체예에서, 모델은 동물이다. 각종 구체예에서, 모델은 게놈 변이가 없는 동물이다. 일부 구체예에서, 모델은 야생형 동물이다. 각종 구체예에서, 모델은 게놈 변이가 있는 동물이다. 본 발명에 따르면, 동물은 설치류, 마우스, 래트 또는 기니아피그일 수 있다.
일부 구체예에서, 모델은 TL1A 및/또는 DR3을 과발현 또는 구성적으로 발현하는 일정량의 세포이다. 다른 구체예에서, 모델은 TL1A 및/또는 DR3을 과발현하거나 구성적으로 발현하는 일정량의 세포가 주사된 동물이다. 일 구체예에서, 동물은 면역 결핍성 설치류이다. 일 구체예에서, 세포는, 트랜스제닉 동물로부터 세포 집단을 포함하는 샘플을 수득하는 단계; 상기 샘플을, TL1A 및/또는 DR3을 과발현하거나 구성적으로 발현하는 세포의 제1 서브집단, 및 TL1A 또는 DR3을 과발현하지 않거나 구성적으로 발현하지 않는 세포의 제2 서브집단으로 분류하는 단계; 및 제2 서브집단으로부터 제1 서브집단을 분리함으로써, TL1A 및/또는 DR3을 과발현하거나 구성적으로 발현하는 세포를 단리시키는 단계를 포함하는 방법에 의해, TL1A 및/또는 DR3을 과발현 또는 구성적으로 발현하는 트랜스진을 가진 트랜스제닉 동물로부터 수득된다.
각종 구체예에서, 모델은 TL1A 및/또는 DR3을 과발현하거나 구성적으로 발현하는 트랜스진을 가진 트랜스제닉 동물이다. 일 구체예에서, TL1A 및/또는 DR3의 과발현 또는 구성적 발현은 세포 유형에 특이적이다. 일부 구체예에서, 세포 유형은 골수성 세포이다. 특정 구체예에서, 골수성 세포는 항원 제시 세포(APC) 또는 수지상 세포(DC)이다. 다른 구체예에서, 세포 유형은 림프성 세포이다. 특정 구체예에서, 림프성 세포는 T 세포이다. 각종 구체예에서, 세포 유형은 형광 마커를 발현한다.
각종 구체예에서, 모델은 유전자 넉아웃(KO) 동물이다. 본원에 사용된 용어 "유전자 넉아웃 동물"은 하나 이상의 유전자가 불활성화되거나, 파괴되거나, 결실되거나, 또는 "넉아웃"된 유전적으로 변형된 동물을 지칭한다. 예를 들면, TL1A 넉아웃 동물은 이의 TL1A 유전자가 불활성화되거나, 파괴되거나, 결실되거나, 또는 "넉아웃"되고, DR3 넉아웃 동물은 이의 DR3 유전자가 유전자가 불활성화되거나, 파괴되거나, 결실되거나, 또는 "넉아웃"된다. 각종 구체예에서, 모델은 TL1A 및/또는 DR3 유전자가 넉아웃된 유전자 넉아웃 동물이다. 일부 구체예에서, 모델은 TL1A 넉아웃 동물이다. 일부 구체예에서, 모델은 DR3 넉아웃 동물이다.
각종 구체예에서, 모델은 모델로부터 단리된 골수성 세포의 샘플에서 모든 골수성 세포의 약 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 99 %에서 TL1A, DR3 및 형광 마커를 발현한다. 각종 구체예에서, 모델은 모델로부터 단리된 림프성 세포의 샘플에서 모든 림프성 세포의 약 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 99 %에서 TL1A, DR3 및 형광 마커를 발현한다. 각종 구체예에서, 모델은 모델로부터 단리된 골수성 세포의 샘플에서 모든 골수성 세포의 약 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 99 %에서 TL1A 및 형광 마커를 발현한다. 각종 구체예에서, 모델은 모델로부터 단리된 골수성 세포의 샘플에서 모든 골수성 세포의 약 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 99 %에서 DR3 및 형광 마커를 발현한다. 각종 구체예에서, 모델은 모델로부터 단리된 림프성 세포의 샘플에서 모든 림프성 세포의 약 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 99 %에서 TL1A 및 형광 마커를 발현한다. 각종 구체예에서, 모델은 모델로부터 단리된 림프성 세포의 샘플에서 모든 림프성 세포의 약 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 99 %에서 DR3 및 형광 마커를 발현한다.
각종 구체예에서, 모델은 섬유협착증, 위장(GI)관내 염증, 체중 감소, 및/또는 질병 활성 지수의 증가를 나타낸다.
각종 구체예에서, 모델은 DSS-유도 대장염을 갖는다. 각종 구체예에서, 모델은 양자 전이에 의해 유도된 대장염을 갖는다. 각종 구체예에서, 모델은 양자 전이 대장염 모델이다.
치료 방법
본 발명의 각종 구체예는 피험체의 병태를 치료하고/하거나, 병태를 예방하고/하거나, 병태의 중증도를 가질 가능성을 감소시키고/시키거나, 병태의 중증도를 감소시키고/시키거나 병태의 진행을 지연시키는 방법을 제공한다. 각종 구체예에서, 상기 방법은, L1A 활성을 억제하는 작용물질을 제공하는 단계; 및 치료적 유효량의 작용물질을 피험체에게 투여함으로써, 피험체의 병태를 치료하고/하거나, 병태를 예방하고/하거나, 병태의 중증도를 가질 가능성을 감소시키고/시키거나, 병태의 중증도를 감소시키고/시키거나 병태의 진행을 지연시키는 단계를 포함한다. 각종 구체예에서, 상기 작용물질은 DR3 활성을 억제하지 않는다. 각종 구체예에서, 작용물질은 항-TL1A 항체 또는 이의 기능적 단편이다. 일부 구체예에서, 항-TL1A 항체의 기능적 단편은 TL1A에 특이적으로 결합하는 항원-결합 단편이다.
각종 구체예에서, 병태는 장 염증 및/또는 섬유증, 염증성 장 질환, 및/또는 만성 대장염이다. 각종 구체예에서, 피험체는 인간이다. 각종 구체예에서, 피험체는 인간, 원숭이, 유인원, 개, 고양이, 소, 말, 염소, 돼지, 토끼, 마우스 및 래트를 포함하지만 이로 한정되는 것은 아닌 포유동물 피험체이다.
TL1A 활성을 억제하는 작용물질의 유효량의 전형적 투여량은 공지된 치료적 분자 또는 화합물이 사용되는 경우 제조자에 의해 권장된 범위 내에 있을 수 있고, 또한 세포에서 시험관내 반응 또는 동물 모델에서 생체 내 반응에 의해 당업자에게 제시된 범위 내에 있을 수 있다. 이러한 투여량은 통상 관련된 생물학적 활성을 잃는 일 없이 농도 또는 양의 약 1배 이하까지 감소될 수 있다. 실제 투여량은 의사의 판단, 환자의 병태 및 예를 들어 관련 배양 세포 또는 조직배양된 조직 샘플의 시험관 내 반응성을 기초로 한 치료 방법의 효능, 또는 적절한 동물 모델에서 관찰되는 반응에 따라 달라질 수 있다. 각종 구체예에서, 작용물질은 피험체에 유효량의 작용물질을 투여하도록 1일 1회(SID/QD), 1일 2회(BID), 1일 3회(TID), 1일 4회(QID) 또는 그 이상이 투여될 수 있고, 상기 유효량은 본원에 기술된 용량 중 임의의 하나 이상이다.
각종 구체예에서, 작용물질은 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900 또는 900-1000 mg/kg, 또는 이의 조합에서 투여된다. 각종 구체예에서, 작용물질은 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900 또는 900-1000 mg/m2, 또는 이의 조합에서 투여된다. 각종 구체예에서, 작용물질은 1회, 2회, 3회 또는 그 이상 투여된다. 각종 구체예에서, 작용물질은 1일 약 1-3회, 일주일 당 1-7회, 1개월 당 1-9회 또는 1년 당 1-12회 투여된다. 각종 구체예에서, 작용물질은 약 1-10일, 10-20일, 20-30일, 30-40일, 40-50일, 50-60일, 60-70일, 70-80일, 80-90일, 90-100일, 1-6개월, 6-12개월 또는 1-5년 동안 투여된다. 여기서, "mg/kg"은 피험체의 체중 1 kg 당 mg을 지칭하고, "mg/m2"은 피험체의 체표면 m2 당 mg을 지칭한다. 특정 구체예에서, 작용물질은 인간에 투여된다. 각종 구체예에서, 작용물질은 항-TL1A 항체 또는 이의 기능적 단편이다.
각종 구체예에서, 작용물질의 유효량은 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900 또는 900-1000 μg/kg/일, 또는 이의 조합 중 임의의 하나 이상이다. 각종 구체예에서, 작용물질의 유효량은 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900 또는 900-1000 μg/m2/일, 또는 이의 조합 중 임의의 하나 이상이다. 각종 구체예에서, 작용물질의 유효량은 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900 또는 900-1000 mg/kg/일, 또는 이의 조합 중 임의의 하나 이상이다. 각종 구체예에서, 작용물질의 유효량은 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900 또는 900-1000 mg/m2/일, 또는 이의 조합 중 임의의 하나 이상이다. 여기서, "μg/kg/일" 또는 "mg/kg/일"은 1일 피험체의 체중 kg 당 μg 또는 mg을 지칭하고, "μg/m2/일" 또는 "mg/m2/일"은 1일 피험체의 체표면적 m2 당 μg 또는 mg을 지칭한다. 특정 구체예에서, 작용물질은 인간에 투여된다. 각종 구체예에서, 작용물질은 항-TL1A 항체 또는 이의 기능적 단편이다.
일부 구체예에서, 작용물질은 병태의 예방 단계에서 투여될 수 있다(즉, 피험체가 그 병태로 발달하지는 않았지만 그 병태를 발달시킬 가능성이 있거나 그 병태로 진행될 가능성이 있는 경우). 다른 구체예에서, 작용물질은 병태의 치료 단계에서 투여될 수 있다(즉, 피험체가 그 병태를 이미 발달시킨 경우).
본 발명에 따르면, 작용물질은 적절한 투여 방식, 예컨대 각각의 작용물질에 대해 제조자에 의해 권장된 투여 방식을 사용하여 투여될 수 있다. 본 발명에 따르면, 비제한적으로 정맥내, 동맥내, 근육내, 피하, 복강내, 에어로졸, 비내, 흡입을 통해, 경구, 경점막, 경피, 비경구, 이식가능 펌프 또는 저장소, 연속 주입, 장내 적용, 국소 적용, 국부 적용, 캡슐 및/또는 주사를 포함하는 다양한 경로가 청구된 방법의 작용물질을 투여하는 데 사용될 수 있다. 각종 구체예에서, 작용물질은 국소적으로, 혈관내, 정맥내, 동맥내, 근육내, 피하, 복강내, 비강내 또는 경구로 투여된다.
약학 조성물
본 발명의 각종 구체예는 또한 TL1A 활성을 억제하는 작용물질을 포함하는 조성물을 제공한다. 각종 구체예에서, 작용물질은 DR3 활성을 억제하지 않는다. 본 발명에 따르면, 본원에 기술된 조성물은 피험체의 병태를 치료하고/하거나, 병태를 예방하고/하거나, 병태의 중증도를 가질 가능성을 감소시키고/시키거나, 병태의 중증도를 감소시키고/시키거나 병태의 진행을 지연시키는 데 사용될 수 있다. 각종 구체예에서, 병태는 장 염증 및/또는 섬유증, 염증성 장 질환, 및/또는 만성 대장염이다. 각종 구체예에서, 피험체는 인간이다. 각종 구체예에서, 작용물질은 항-TL1A 항체 또는 이의 기능적 단편이다. 일부 구체예에서, 항-TL1A 항체의 기능적 단편은 TL1A에 특이적으로 결합되는 항원-결합 단편이다.
각종 구체예에서, 조성물 내 작용물질은 피험체의 체중 1 kg 당 작용물질 1 mg으로 제공된다; 예컨대, 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900 또는 900-1000 mg/kg. 각종 구체예에서, 조성물 내 작용물질은 피험체의 체중 1 kg 당 작용물질 1 mg으로 제공된다; 예컨대, 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900 또는 900-1000 mg/m2. 특정 구체예에서, 조성물은 인간에 투여된다.
각종 구체예에서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 임의의 투여 경로를 통해 전달을 위해 조제될 수 있다. "투여 경로"는, 비제한적으로 에어로졸, 비내, 경구, 경점막, 경피, 비경구, 장내, 국소 또는 국부를 포함하는 당업계에 공지된 임의의 투여 경로를 지칭할 수 있다. "비경구"는, 두개내, 뇌실내, 척추강내, 경막외, 경막내, 안와내, 주입, 동맥내, 피막내, 심장내, 피내, 근육내, 복강내, 폐내, 척수내, 흉골내, 척추강내, 자궁내, 정맥내, 지주막하, 관절낭하, 피하, 경점막 또는 기관지내를 포함하는 일반적으로 주사와 관련된 투여 경로를 지칭한다. 비경구 경로를 통해, 조성물은 주입용 또는 주사용 용액 또는 현탁액, 또는 동결건조된 분말의 형태일 수 있다. 장내 경로를 통해, 약학 조성물은 정제, 겔 캡슐, 당 코팅 정제, 시럽, 현탁액, 용액, 분말, 과립, 에멀션, 마이크로스피어 또는 나노스피어 또는 제어 방출을 허용하는 액체 낭 또는 중합체 낭의 형태일 수 있다. 국소 경로를 통해, 약학 조성물은 에어로졸, 로션, 크림, 겔, 연고, 현탁액, 용액 또는 에멀션의 형태일 수 있다. 이러한 투여 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 특정 구체예에서, 조성물은 혈관내, 정맥내, 동맥내, 근육내, 피하, 복강내, 비강내 또는 경구 투여로 조제된다.
바람직한 조성물은 또한 포유동물에 투여되는 경우 최소한의 독성을 제시한다. 각종 구체예에서, 조성물은 1일 1-3회, 1주일 당 1-7회, 1개월 당 1-9회 또는 1년 당 1-12회 투여된다. 각종 구체예에서, 조성물은 약 1-10일, 10-20일, 20-30일, 30-40일, 40-50일, 50-60일, 60-70일, 70-80일, 80-90일, 90-100일, 1-6개월, 6-12개월 또는 1-5년 동안 투여된다. 각종 구체예에서, 조성물은 피험체에게 유효량의 작용물질을 투여하도록 1일 1회(SID/QD), 1일 2회(BID), 1일 3회(TID), 1일 4회(QID) 또는 그 이상 투여될 수 있고, 상기 유효량은 본원에 기술된 용량 중 임의의 하나 이상이다.
각종 구체예에서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 임의의 약학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. "약학적으로 허용되는 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하며, 인간 약학 용도뿐 아니라 수의학적 용도에 허용되는 부형제를 포함한다. 이러한 부형제는 고체, 액체, 반고체 또는 에어로졸 조성물의 경우 기체일 수 있다. 부형제의 예는, 비제한적으로, 전분, 당, 미결정 셀룰로스, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 착색제, 박리제, 코팅제, 감미제, 향미제, 향료제, 보존제, 산화방지제, 가소화제, 겔화제, 증점제, 경화제, 고정제(setting agent), 현탁제, 계면활성제, 보습제, 담체, 안정화제 및 이의 조합을 포함한다.
각종 구체예에서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 임의의 약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 본원에 사용되는 "약학적으로 허용되는 담체"는 하나의 조직, 기관 또는 신체 일부로부터 또다른 조직, 기관 또는 신체 일부로 해당 화합물을 수송 또는 운동하는 것을 포함하는 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 지칭한다. 예를 들면, 담체는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화재, 또는 이의 조합일 수 있다. 담체의 각 성분은, 조제물의 다른 성분들과 상용되어야한다는 점에서 "약학적으로 허용"되어야 한다. 또한, 접촉할 수 있는 임의의 조직 또는 기관과의 접촉에 사용하기에 적당해야하는데, 즉 독성, 자극, 알레르기성 반응, 면역원성 또는 치료 이득을 과도하게 넘는 임의의 다른 합병증의 위험을 보유하지 말아야 한다는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 또한 경구 투여를 위해 캡슐화, 정제화 또는 에멀션 또는 시럽으로 제조될 수 있다. 약학적으로 허용되는 고체 또는 액체 담체는 조성물을 강화 또는 안정화시키거나, 또는 조성물의 제조를 용이하게 하기 위해 첨가될 수 있다. 액체 담체는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 글리세린, 식염수, 알콜 및 물을 포함한다. 고체 담체는 전분, 락토스, 황산칼슘, 이수화물, 백토, 스테아린산마그네슘 또는 스테아르산, 탈크, 펙틴, 아카시아, 한천 또는 젤라틴을 포함한다. 담체는 또한 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 서방형 물질을 단독으로 또는 왁스와 함께 포함할 수 있다.
약학 제제는 분말 형태의 경우 건식 분쇄, 혼합 및 블렌딩; 정제 형태의 경우 필요에 따라 밀링, 혼합, 과립화 및 압축; 또는 경질 젤라틴 캡슐 형태의 경우 밀링, 혼합 및 충전을 포함하는 통상적인 약학 기술에 따라 제조된다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 엘릭시르, 에멀션, 또는 수성 또는 비수성 현탁액의 형태이다. 이러한 액체 조제물은 직접 경구로 또는 연질 젤라틴 캡슐 내에 충전되어 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 치료적 유효량으로 전달될 수 있다. 정확한 치료적 유효량은 제시된 피험체에 있어서 치료의 효능 측면에서 가장 효과적인 결과를 산출하는 조성물의 양이다. 이러한 양은, 비제한적으로 치료 화합물의 특성(활성, 약동학, 약력학 및 생체이용률 포함), 피험체의 생리학적 상태(연령, 성별, 질환 유형 및 단계, 일반적 신체 상태, 제시된 투여량에 대한 반응성 및 투약 유형), 조제물 내 약학적으로 허용되는 담체(들)의 성질, 및 투여 경로를 포함하는 다양한 요인에 따라 달라진다. 임상 및 약리학 분야에서의 당업자는, 예를 들어 화합물 투여에 대한 피험체의 반응을 모니터링하고 이에 따라 투여량을 조정함으로써 일상적 실험을 통해 치료적 유효량을 측정할 수 있다. 추가 지침의 경우, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro ed. 20th edition, Williams & Wilkins PA, USA) (2000)] 참조.
환자에게 투여하기 전, 조성물에 제조물(formulant)을 첨가할 수 있다. 액체 조제물이 바람직할 수 있다. 예를 들면, 이러한 제조물은 오일, 중합체, 비타민, 탄수화물, 아미노산, 염, 버퍼, 알부민, 계면활성제, 팽화제 또는 이의 조합을 포함할 수 있다.
탄수화물 제조물은 당 또는 당 알콜, 예컨대 단당류, 이당류 또는 다당류, 또는 수용성 글루칸을 포함한다. 당류 또는 글루칸은 프룩토스, 덱스트로스, 락토스, 글루코스, 만노스, 소르보스, 크실로스, 말토스, 수크로스, 덱스트란, 풀룰란, 덱스트린, 알파 및 베타 시클로덱스트린, 가용성 전분, 히드록시에틸 전분 및 카르복시메틸셀룰로스, 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. "당 알콜"은 -OH 기를 갖는 C4-C8 탄화수소로서 정의되고 갈락티톨, 이노시톨, 만니톨, 크실리톨, 소르비톨, 글리세롤 및 아라비톨을 포함한다. 상기 언급된 이러한 당 또는 당 알콜은 개별적으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 당 또는 당 알콜이 수성 제제에 가용성인 한 사용되는 양에 대해서는 고정된 제한이 없다. 일 구체예에서, 당 또는 당 알콜 농도는 1.0 w/v % 내지 7.0 w/v %, 더욱 바람직하게는 2.0 내지 6.0 w/v %이다.
아미노산 제조물은 카르니틴, 아르기닌 및 베타인의 좌선(L) 형태를 포함하지만; 다른 아미노산이 첨가될 수 있다.
중합체 제조물은 평균 분자량이 2,000-3,000인 폴리비닐피롤리돈(PVP), 또는 평균 분자량이 3,000-5,000인 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다.
또한, 동결건조 전 또는 재구성 후 용액의 pH 변화를 최소화하기 위해 조성물 내 버퍼를 사용하는 것이 바람직하다. 비제한적으로 시트레이트, 포스페이트, 숙시네이트 및 글루타메이트 버퍼, 또는 이의 혼합물을 포함하는 대부분의 임의의 생리학적 버퍼가 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 농도는 0.01-0.3 몰이다. 조제물에 첨가될 수 있는 계면활성제가 EP 번호 270,799 및 268,110에 제시된다.
순환 반감기를 증가시키는 또다른 약물 전달 시스템은 리포좀이다. 리포좀 전달 시스템의 제조 방법은 문헌[Gabizon et al., Cancer Research (1982) 42:4734; Cafiso, Biochem Biophys Acta (1981) 649:129; and Szoka, Ann Rev Biophys Eng (1980) 9:467]에 논의되어 있다. 다른 약물 전달 시스템은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 문헌Poznansky et al., DRUG DELIVERY SYSTEMS (R. L. Juliano, ed., Oxford, N.Y. 1980), pp. 253-315; M. L. Poznansky, Pharm Revs (1984) 36:277]에 기재되어 있다.
액체 약학 조성물을 제조한 후, 분해를 방지하고 멸균성을 보존하기 위해 동결건조될 수 있다. 액체 조성물의 동결건조 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 사용 직전, 조성물은 추가 성분을 포함할 수 있는 멸균 희석제(링거액, 증류수 또는 멸균 식염수 등)로 재구성될 수 있다. 재구성시, 조성물은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 피험체에게 투여된다.
본 발명의 조성물은 통상적인 잘 공지된 멸균 기법에 의해 멸균된다. 생성된 용액은 사용을 위해 포장되거나 또는 무균 상태 하에서 여과되고 동결건조될 수 있으며, 동결건조된 제제는 투여 전 멸균 용액과 조합된다. 조성물은 생리학적 조건을 근사화하는 데 필요한 약학적으로 허용되는 보조제 물질, 예컨대 pH 조절제 및 버퍼제, 긴장성 조절제 등, 예를 들어 아세트산나트륨, 락트산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘 및 안정화제(예, 1-20% 말토스 등)를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 또한 표적 세포에 치료제를 전달하기 위해 비드 시스템(예, 펙틴/제인 히드로겔 비드 시스템)일 수도 있다(Yan F. et al., J Clin Invest. 2011 Jun; 121(6):2242-53).
본 발명의 키트
각종 구체예에서, 본 발명은 피험체의 병태를 치료하고/하거나, 병태를 예방하고/하거나, 병태의 중증도를 감소시키고/시키거나 병태의 진행을 지연시키는 키트를 제공한다. 각종 구체예에서, 상기 키트는 TL1A 활성을 억제하는 일정량의 작용물질; 및 피험체의 병태를 치료하고/하거나, 병태를 예방하고/하거나, 병태의 중증도를 가질 가능성을 감소시키고/시키거나, 병태의 중증도를 감소시키고/시키거나 병태의 진행을 지연시키기 위한 작용물질을 사용하는 설명서를 포함한다. 각종 구체예에서, 작용물질은 DR3 활성을 억제하지 않는다. 각종 구체예에서, 작용물질은 항-TL1A 항체 또는 이의 기능적 단편이다. 일부 구체예에서, 항-TL1A 항체의 기능적 단편은 TL1A에 특이적으로 결합하는 항원-결합 단편이다.
키트는 본 발명의 조성물 또는 성분 중 적어도 하나를 포함하는 물질 또는 성분의 집합체이다. 따라서, 일부 구체예에서, 키트는 전술한 바와 같이 치료제와 복합체화된 약물 전달 분자를 포함하는 조성물을 함유한다.
본 발명의 키트에 구성된 성분의 정확한 성질은 이의 의도된 목적에 따라 달라진다. 일 구체예에서, 키트는 포유동물 피험체를 치료하는 목적으로 특정하게 구성된다. 또다른 구체예에서, 키트는 인간 피험체를 치료하는 목적으로 특정하게 구성된다. 추가 구체예에서, 키트는 피험체, 비제한적 예로서 농장 동물, 가축 및 실험 동물을 치료하는 수의학적 용도로 구성된다.
사용 설명서는 키트에 포함될 수 있다. "사용 설명서"는 통상 원하는 결과에 영향을 주기 위해 키트의 성분을 사용하는 것으로 이용되는 기법을 기술하는 유형 표시를 포함한다. 경우에 따라, 키트는 또한 다른 유용한 성분, 예컨대 스프레이 병 또는 캔, 희석제, 버퍼, 약학적으로 허용되는 담체, 시린지, 카테터, 어플리케이터(예, 크림, 겔 또는 로션 등의 어플리케이터), 피펫용 또는 측정용 도구, 붕대 재료 또는 당업자에게 쉽게 인지되는 다른 유용한 용품을 함유한다.
키트에 조립되는 재료 또는 성분은 조작성 및 유용성을 보존하는 임의의 편리하고 적당한 방식으로 저장되어 당업자에게 제공될 수 있다. 예를 들면, 성분은 용해, 탈수 또는 동결건조된 형태일 수 있고; 이는 실온, 냉장 온도 또는 냉동 온도에서 제공될 수 있다. 성분은 통상 적당한 포장재(들)에 함유된다. 본원에 사용된 용어 "포장재"는 키트의 내용물, 예컨대 본 발명의 조성물 등을 보유하는데 사용되는 하나 이상의 물리 구조를 지칭한다. 포장재는 잘 공지된 방법으로, 바람직하게는 멸균의 오염이 없는 환경을 제공하도록 구성된다. 키트에 사용되는 포장재는 어세이 및 치료에 통상적으로 이용되는 것이다. 본원에 사용된 용어 "포장"은 각 키트 성분을 유지할 수 있는 적당한 고체 매트릭스 또는 재료, 예컨대 유리, 플라스틱, 종이, 호일 등을 지칭한다. 따라서, 예를 들면, 포장은 본원에 기술된 적당한 양의 조성물을 함유하는데 사용되는 유리 바이알일 수 있다. 포장재는 일반적으로 키트의 내용물 및/또는 목적 및/또는 이의 성분을 나타내는 외부 라벨을 갖는다.
수많은 변형 및 대안적 요소가 본 발명의 구체예에 개시되었다. 추가 변형 및 대안적 요소가 당업자에게 명백하다. 이들 변형예 중에서, 제한 없이, 본 발명의 조성물에 대한 구성 모듈의 선택, 및 진단, 예후 또는 치료될 수 있는 질환 및 다른 임상 병태가 있다. 본 발명의 각종 구체예는 이러한 임의의 변형예 또는 요소를 특정하게 포함 또는 배제할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 특정 구체예를 기술하고 청구하는데 사용되는 성분의 양, 농도, 반응 조건 등과 같은 특성을 표시하는 숫자는 일부 경우에 용어 "약"으로 변형되는 것으로 이해되어야 한다. 하나의 비제한적 예로서, 당업자는 일반적으로 용어 "약"의 의미에 5% 이하의 값의 차이(증가 또는 감소)를 고려한다. 따라서, 일부 구체예에서, 기술된 설명 및 첨부된 청구범위에 제시된 수치적 파라미터는 특정 실시예에 의해 획득될 수 있는 원하는 특성에 따라 변할 수 있는 수치이다. 일부 구체예에서, 수치 파라미터는 기록된 유효 숫자의 수의 관점에서 그리고 일반적인 반올림 기법을 적용함으로써 해석되어야 한다. 본 발명의 일부 구체예의 광범위한 범위를 제시하는 수치적 범위 및 파라미터는 근사치임에도 불구하고, 특정 예에 제시된 수치적 값은 가능한 한 정확하게 기록된다. 본 발명의 일부 구체예에 제시된 수치적 값은 각각의 테스트한 측정에서 발견된 표준 편차로부터 반드시 발생하는 특정 오차를 함유할 수 있다.
본원에 개시된 본 발명의 구체예의 대안적 요소의 그룹화는 제한으로서 해석되서는 안된다. 각각의 그룹 구성원은 본원에서 발견되는 그룹 또는 다른 요소의 다른 구성원과 함께 또는 개별적으로 참조되고 추장될 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성원은 편의성 및/또는 특허성을 이유로 그룹에 포함되거나 그룹으로부터 삭제될 수 있다. 임의의 그러한 포함 또는 삭제가 일어나는 경우, 명세서는 본원에 수정된 그룹을 함유하는 것으로 간주되어 첨부된 청구범위에 사용되는 모든 마쿠시(Markush) 그룹에 대한 작성 설명을 수행한다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명되며, 이는 본 발명의 순수한 예시로 간주되고 어떤 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 간주되서는 안된다. 하기 실시예는 청구된 본 발명을 보다 잘 예시하도록 제공되며 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되서는 안된다. 특정 물질이 언급되는 범위에서, 이는 단지 예시의 목적이며 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 당업자는 본 발명의 범위를 벗어나는 일 없이 본 발명의 능력을 발휘하지 않고도 동등한 수단 또는 반응물을 개발할 수 있다.
실시예 1 DR3이 아닌 TL1A 결핍이 만성 대장염 쥐과동물 모델을 개선함
TL1A(TNFSF15에 의해 코딩된 단백질)는 적응성 면역 반응을 조절하는 것으로 밝혀지고 만성 대장염 쥐과동물 모델을 악화시키는 TNF 패밀리 구성원 및 IBD 관련 유전자이다. 중화 항체를 통한 Tl1a 차단은 만성 대장염 쥐과동물 모델을 치료할 수 있다. DR3은 TL1A의 공지된 유일한 수용체이다. 하지만, 위장 점막 염증에서의 역할은 실제로 밝혀지지 않았다.
본 발명자들은 만성 대장염 쥐과동물 모델에서 Tl1a 및 Dr3 결핍의 역할을 조사하였다. 만성 텍스트란 황산나트륨(DSS) 및 양자 T 세포 전이 모델이 사용되었다. 장 염증의 중증도는 질환 활성 지수(DAI, 체중 감소, 혈변(stool blood), 대변 점도로 구성됨) 및 조직학적 분석에 의해 평가되었다. 유동 세포계측법을 사용하여 면역 세포 침윤 및 활성을 측정하였다. 사이토카인 분석에는 ELISA가 사용되었다. 사용된 모든 마우스는 한배 새끼였고 상이한 유전자형 마우스를 무작위로 공동 수용하였다.
만성 쥐과동물 대장염 모델에서 중화 Tl1a 항체를 사용하는 보고서와 일치하게, 본 발명자들은 Tl1a-/- 마우스에서 만성 DSS 치료를 받은 WT 마우스와 비교하였을 때 DAI, 총 장내 염증 점수, 및 조직학적 염증이 유의적으로 감소하였음을 발견하였다(표 1). 흥미롭게도, Dr3-/- 마우스는 쥐과동물 DSS-유도 대장염을 개선시키지 못하였다(표 1). Dr3 결핍이 아닌 Tl1a 결핍이 MLN 및 LPMC 세포 침윤을 감소시키고 전염증 사이토카인(IFNγ 및 IL17, 표 1)의 발현을 감소시켰다.
본 발명자들은 양자 T 세포 전이 모델을 사용하여 만성 DSS-유도 대장염 모델에서 해당 발견을 확인하고 장내 점막 염증 상에서 Tl1a-Dr3 신호전달의 효과를 매개하는 잠재적 세포 유형을 측정하였다. 전이된 T 세포(Tl1a-/- 대 Rag1-/-) 또는 수용자 Rag1-/- (WT 대 Tl1a-/-Rag-/-) 마우스에서의 Tl1a 결핍은 대조군 WT 나이브 T 세포 대 Rag1-/- 수용자(p=NS, 데이타는 제시되지 않음)와 비교하여 유사한 대장염 질환 활성을 가졌다. 하지만, 양자 전이된 T 세포 및 수용자 Rag1-/-(Tl1a-/- 대 Tl1a-/-Rag-/-)에서의 Tl1a 결핍은 대장염 질환 활성을 개선하였다(표 2). T 세포(Dr3-/- 대 RAG1-/-), 수용자 Rag1-/- 마우스(WT 대 Dr3-/-Rag1-/-), 또는 전이된 T 세포 및 수용자 RAG1 마우스(Dr3-/- 대 Dr3-/-Rag1-/-)에서의 Dr3 결핍은 대조군과 비교하여 대장염이 개선되지 않았다(표 2 및 데이타 제시되지 않음; p=NS).
결론적으로, Dr3 결핍이 아닌 Tl1a 결핍이 두 만성 쥐과동물 대장염 모델을 개선시켰다. 본 발명자들의 결과는 IBD에서 선택 치료 목표로서 DR3이 아닌 TL1A를 주목한다.
상기 기술된 다양한 방법 및 기법은 응용을 수행하는 수많은 방법을 제공한다. 물론, 기술된 모든 목적 또는 이점은 반드시 본원에 기술된 임의의 특정 구체예에 따라 실현될 수 있는 것이 아님을 이해한다. 따라서, 예를 들면, 당업자라면 본원에 교시되거나 제안된 다른 목적 또는 이점을 반드시 달성하지 않으면서 본원에 교시된 하나의 이점 또는 이점 그룹을 달성하거나 최적화하는 방식으로 방법을 수행할 수 있다는 것을 인지한다. 다양한 대안들이 본원에 언급된다. 일부 바람직한 구체예는 하나, 다른 또는 몇몇 특징을 구체적으로 포함하는 반면 다른 구체예는 하나, 다른 또는 몇몇 특징을 구체적으로 배제하고, 또다른 구체예는 하나, 다른 또는 몇몇 특징을 포함함으로써 특정 특징을 완화시킨다는 것을 이해한다.
나아가, 당업자는 상이한 구체예로부터 다양한 특징의 응용가능성을 인지한다. 유사하게, 각각의 그러한 요소, 특징 또는 단계에 대한 다른 공지된 등가물뿐만 아니라 상기 논의된 다양한 요소, 특징 및 단계는, 본원에 기술된 원리에 따른 방법을 수행하기 위해 당업자에 의해 다양한 조합으로 사용될 수 있다. 다양한 요소, 특징 및 단계 중 일부는 구체적으로 포함되고 나머지는 다양한 구체예에서 구체적으로 배제된다.
본 출원은 특정 구체예 및 실시예와 관련하여 개시되었지만, 당업자라면 본 출원의 구체예가 구체적으로 개시된 구체예를 넘어서 다른 대안적인 구체예 및/또는 용도 및 변형 및 이의 등가물로 확장된다는 것을 이해할 것이다.
본 출원의 바람직한 구체예가 본원에 기술되며, 이는 출원을 수행하기 위해 본 발명자에게 공지된 최선의 방식을 포함한다. 상기 바람직한 구체예의 변형은 전술한 설명을 판독시 당업자에게 명백하다. 당업자는 이러한 변형을 적절하게 이용할 수 있으며, 본 출원은 본원에 특별하게 기술된 것과 다르게 실시될 수 있는 것으로 고려된다. 따라서, 본 출원의 수많은 구체예는 적용가능한 법에 의해 허용되는 바와 같이 여기에 첨부되는 청구범위에 인용되는 청구 대상의 모든 변형 및 등가물을 포함한다. 더하여, 모든 가능한 변형에서 상기 기술된 요소의 임의의 조합은 본원에서 달리 지시되지 않는 한 또는 명백하게 문맥에 의해 모순되지 않는 한 출원에 의해 포괄된다.
본원에 언급된 모든 특허, 특허 출원, 특허 출원의 공보, 및 기사, 서적, 명세서, 공보, 문서, 사물 등과 같은 기타 자료는 이에 의해 모든 경우에 그 전문이 본원에 참고 인용되나, 단 본 문서와 관된 모든 진행 파일 히스토리, 본 문서와 일치하지 않거나 충돌하는 것, 또는 현재 또는 나중에 첨부된 청구범위의 가장 광범위한 범위에 제한적 영향을 줄 수 있는 임의의 것은 제외된다. 예로서, 포함된 임의의 자료와 관련된 용어의 설명, 정의 및/또는 사용과, 본 문서와 관련된 용어의 설명, 정의 및/또는 사용 사이에서의 임의의 불일치 또는 충돌이 있는 경우 본 서류가 우선한다.
본원에 개시된 출원의 구체예는 출원의 구체예의 원리를 예시하는 것으로 이해된다. 사용될 수 있는 다른 변형은 출원의 범위 내에 있을 수 있다. 따라서, 비제한적 예로서, 출원의 구체예의 대안 구성은 본원에서 교시에 따라 이용될 수 있다. 따라서, 본 출원의 구체예는 제시되고 기술된 바와 같이 정확하게 한정되지 않는다.
본 발명의 각종 구체예는 상세한 설명에서 상기 기술된다. 이러한 설명이 상기 구체예를 직접적으로 설명하지만, 당업자라면 본원에 제시되고 기술된 특정 구체예에 대하여 변형 및/또는 수정을 실시할 수 있다는 것을 이해한다. 본 설명의 범위 내에 있는 임의의 그러한 변혀예 또는 수정예도 마찬가지로 여기에 포함되는 것으로 간주된다. 특별히 언급하지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 있는 단어 및 어구는 적용가능 업계(들)에서 당업자에게 통상적이며 일상적인 의미를 부여하는 것이 본 발명자들의 의도이다.
본 출원을 출원시 출원인에게 공지된 본 발명의 각종 구체예의 상기 설명이 제시되었지만 예시 및 설명의 목적으로 간주된다. 본 설명은 포괄적인 것으로 의도되지 않으며 본 발명에 개시된 정확한 형태로 제한되지 않고 상기 교시의 관점에서 수많은 변형 및 수정이 가능하다. 기술된 구체예는, 본 발명의 원리 및 이의 실제 응용을 설명하고 당업자가 각종 구체예에서 의도된 특정 용도에 적합한 다양한 변형을 통해 본 발명을 이용할 수 있도록 제공된다. 따라서, 본 발명은 본 발명을 수행하기 위해 개시된 특정 구체예에 한정되지 않는 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 구체예가 도시되고 기술되었지만, 당업자라면 본원의 교시를 기준으로 본 발명 및 이의 광범위한 측면으로부터 벗어나는 일 없이 변화 및 변형을 이룰 수 있음을 알 수 있고, 따라서 첨부된 청구범위는 본 발명의 참 취지 및 범위 내에 있는 모든 그러한 변화 및 변형을 그 범위 내에서 포괄한다.
Claims (22)
- 작용물질(agent)을 병태에 치료적인 것으로서 확인하는 방법으로서,
병태의 모델을 제공하는 단계;
모델에게 작용물질을 투여하는 단계;
모델에서 하나 이상의 변화를 검출하여 작용물질이 TL1A 활성을 억제하는지 여부를 결정하는 검출 단계; 및
TL1A 활성을 억제하는 것으로 결정된 작용물질을 병태에 치료적인 것으로서 확인하는 단계
를 포함하는 방법. - 제1항에 있어서, 병태는 장 염증 및/또는 섬유증, 염증성 장 질환, 및/또는 만성 대장염인 방법.
- 제1항에 있어서, 모델은 TL1A 및/또는 DR3을 과발현하거나 구성적으로 발현하는 일정량의 세포인 방법.
- 제3항에 있어서, 세포는, TL1A 및/또는 DR3을 과발현하거나 구성적으로 발현하는 트랜스진(transgene)을 갖는 트랜스제닉 동물로부터 얻는 것으로서,
트랜스제닉 동물로부터 세포 집단을 포함하는 샘플을 얻는 단계;
상기 샘플을, TL1A 및/또는 DR3을 과발현하거나 구성적 발현하는 세포의 제1 서브집단과, TL1A 또는 DR3을 과발현하지 않거나 구성적으로 발현하지 않는 세포의 제2 서브집단으로 분류하는 단계; 및
제2 서브집단으로부터 제1 서브집단을 분리함으로써, TL1A 및/또는 DR3을 과발현하거나 구성적으로 발현하는 세포를 단리하는 단계
를 포함하는 공정에 의해 얻는 것인 방법. - 제1항에 있어서, 모델은 TL1A 및/또는 DR3을 과발현하거나 구성적으로 발현하는 일정량의 세포가 주사된 동물인 방법.
- 제5항에 있어서, 동물은 면역결핍 설치류인 방법.
- 제1항에 있어서, 모델은 TL1A 및/또는 DR3을 과발현하거나 구성적으로 발현하는 트랜스진을 갖는 트랜스제닉 동물인 방법.
- 제7항에 있어서, TL1A 및/또는 DR3 과발현 또는 구성적 발현은 세포 유형에 특이적인 것인 방법.
- 제8항에 있어서, 세포 유형은 골수성 세포인 방법.
- 제9항에 있어서, 골수성 세포는 항원 제시 세포(APC) 또는 수지상 세포(DC)인 방법.
- 제8항에 있어서, 세포 유형은 림프성 세포인 방법.
- 제11항에 있어서, 림프성 세포는 T 세포인 방법.
- 제8항에 있어서, 세포 유형은 형광 마커를 발현하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 모델은, 모델로부터 단리된 골수성 세포의 샘플에서 전체 골수성 세포의 약 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 99 %에서 TL1A, DR3 및 형광 마커를 발현하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 모델은, 모델로부터 단리된 림프성 세포의 샘플에서 전체 림프성 세포의 약 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 99 %에서 TL1A, DR3 및 형광 마커를 발현하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 모델은 섬유협착증, 위장(GI)관내 염증, 체중 감소 및/또는 질병 활성 지수의 증가를 나타내는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 모델은 DSS-유도 대장염을 갖는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 모델은 양자 전이(adoptive transfer)에 의해 유도된 대장염을 갖는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 모델은 TL1A 및/또는 DR3 유전자가 넉아웃된(knocked out) 유전자 넉아웃 동물인 방법.
- 병태의 모델로서, TL1A 및/또는 DR3을 과발현하거나 구성적으로 발현하는 일정량의 세포; 또는 TL1A 및/또는 DR3을 과발현하거나 구성적으로 발현하는 일정량의 세포가 주사된 동물; 또는 TL1A 및/또는 DR3을 과발현하거나 구성적으로 발현하는 트랜스진을 갖는 트랜스제닉 동물; 또는 TL1A 및/또는 DR3 유전자가 넉아웃된 유전자 넉아웃 동물인 모델.
- 피험체의 병태를 치료하고/하거나, 병태를 예방하고/하거나, 병태의 중증도를 가질 가능성을 감소시키고/시키거나, 병태의 중증도를 감소시키고/시키거나 병태의 진행을 지연시키는 방법으로서,
TL1A 활성을 억제하는 작용물질을 제공하는 단계; 및
치료적 유효량의 작용물질을 피험체에게 투여함으로써, 피험체의 병태를 치료하고/하거나, 병태를 예방하고/하거나, 병태의 중증도를 가질 가능성을 감소시키고/시키거나, 병태의 중증도를 감소시키고/시키거나 병태의 진행을 지연시키는 단계
를 포함하는 방법. - TL1A 활성을 억제하는 작용물질을 포함하는 조성물.
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