JP2016536002A - 抗tl1a療法のためのシステム、デバイス、及び方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、疾患を診断かつ治療するためのバイオマーカー遺伝子に関する。本明細書で提供されるのは、バイオマーカー遺伝子の患者の発現レベルに応じて患者の疾患を診断するシステム及び方法である。TL1A関連疾患の例は、炎症性大腸疾患(IBD)クローン病(CD)、潰瘍性大腸炎(UC)、及び線維症を含むがこれらに限定されない。また、本明細書で提供されるのは、抗TL1A療法に反応性がありそうな患者を識別し、バイオマーカー遺伝子の患者の発現レベルに応じて患者に抗TL1A療法を処方及び/または投与するためのシステム及び方法である。【選択図】図1
Description
本発明は、炎症性及び免疫性疾患の診断及び治療に関する。より具体的には、本発明は、抗TL1A療法に感受性のある疾患を診断及び治療するためのシステム、デバイス、及び方法に関する。
各個々の刊行物または特許出願が参照により組み込まれるように具体的にかつ個々に示されるのと同じ程度に、本明細書に全ての刊行物が参照により組み込まれる。以下の記載は、本発明を理解することにおいて有用であり得る情報を含む。本明細書で提供されるあらゆる情報は、現在クレームされた発明に対して先行技術であるまたは関連することの承認ではなく、あるいは、あらゆる具体的にまたは暗に参照される刊行物が先行技術であることの承認ではない。
TL1A活性化は、種々の炎症性及び免疫疾患の発病に関わっている。例えば、ゲノムワイド関連解析(GWAS)は、クローン病(CD)のような炎症性大腸疾患(IBD)の発現においてTL1Aを関係づけた。また、前臨床のマウスモデルにおける証拠は、IBDの発病におけるTL1Aの役割を支持している。さらに、CD患者由来の腸組織は、活動的な疾患の部位で、TL1Aの発現の増加を示している。しかしながら、IBDは、不均質な疾患であり、以前は、IBD患者の治療は試行錯誤によるものであった。抗TL1A療法(例えば、抗TL1A抗体による治療)がCD患者の助けになる場合もある一方で、全ての患者が抗TL1A療法の恩恵を受けるわけではないであろう。
かくして、TL1A活性化を付与されたと考えられ、かつ抗TL1A療法が最適であろう患者を識別するために、TL1A活性化についてのバイオマーカーのサインを定義するための、並びにこれらの患者の治療オプションを誘導するための、バイオマーカー、デバイス、システム、及び方法の必要性がある。
本発明の様々な実施形態が、対象の治療を選択する方法を提供する。本方法は、該対象から試料を得ることと、該試料においてTL1Aシグナル伝達に関連する1以上のバイオマーカーの発現レベルをアッセイすることと、発現レベルの基準値と、前記発現レベルを比較することと、前記対象が前記基準値に対して高い発現レベルを有する場合には前記対象に抗TL1A療法を処方し、前記対象が前記基準値に対して高い発現レベルを有しない場合には前記対象に抗TL1A療法を処方しないこととを含むこととしてもよく、または本質的に上記構成からなることとしてもよく、または上記構成からなることとしてもよい。
本発明の様々な実施形態が、抗TL1A療法に対して反応性がありそうな対象を識別する方法を提供する。本方法は、該対象から試料を得ることと、該試料においてTL1Aシグナル伝達に関連する1以上のバイオマーカーの発現レベルをアッセイすることと、発現レベルの基準値と、前記発現レベルを比較することと、前記対象が前記基準値に対して高い発現レベルを有する場合には前記対象を抗TL1A療法に対して反応性がありそうであると識別し、前記対象が前記基準値に対して高い発現レベルを有しない場合には前記対象を抗TL1A療法に対して反応性がなさそうであると識別することとを含むこととしてもよく、または本質的に上記構成からなることとしてもよく、または上記構成からなることとしてもよい。
本発明の様々な実施形態が、抗TL1A療法により対象を治療する方法を提供する。本方法は、該対象から試料を得ることと、該試料においてTL1Aシグナル伝達に関連する1以上のバイオマーカーの発現レベルをアッセイすることと、発現レベルの基準値と、前記発現レベルを比較することと、前記対象が前記基準値に対して高い発現レベルを有する場合には前記対象に抗TL1A療法を処方し、前記対象が前記基準値に対して高い発現レベルを有しない場合には前記対象に抗TL1A療法を処方しないこととを含むこととしてもよく、または本質的に上記構成からなることとしてもよく、または上記構成からなることとしてもよい。
本発明の様々な実施形態が、対象における疾患を診断する方法を提供する。本方法は、該対象から試料を得ることと、該試料においてTL1Aシグナル伝達に関連する1以上のバイオマーカーの発現レベルをアッセイすることと、発現レベルの基準値と、前記発現レベルを比較することと、前記対象が前記基準値に対して高い発現レベルを有する場合には前記対象においてTL1A関連疾患であると診断すること、または前記対象が前記基準値に対して高い発現レベルを有しない場合には前記対象においてTL1A関連疾患でないと診断することとを含むこととしてもよく、または本質的に上記構成からなることとしてもよく、または上記構成からなることとしてもよい。
本発明の様々な実施形態が、対象におけるTL1A関連疾患に対する感受性を診断する方法を提供する。本方法は、該対象から試料を得ることと、該試料においてTL1Aシグナル伝達に関連する1以上のバイオマーカーの発現レベルをアッセイすることと、発現レベルの基準値と、前記発現レベルを比較することと、前記対象が前記基準値に対して高い発現レベルを有する場合には前記対象においてTL1A関連疾患に対する感受性があると診断すること、または前記対象が前記基準値に対して高い発現レベルを有しない場合には前記対象においてTL1A関連疾患に対する感受性が無いと診断することとを含むこととしてもよく、または本質的に上記構成からなることとしてもよく、または上記構成からなることとしてもよい。
本発明の様々な実施形態が、対象における疾患を治療する方法を提供する。本方法は、該対象に抗TL1A療法を投与することにより疾患を治療することを含み、前記対象はTL1Aシグナル伝達に関連する1以上のバイオマーカーの基準値に対して高い発現レベルを有することとしてもよく、または本質的に上記構成からなることとしてもよく、または上記構成からなることとしてもよい。
本発明の様々な実施形態が、対象における疾患を診断する方法を提供する。本方法は、対象から試料を得ることと、該試料において1以上の遺伝子の発現レベルをアッセイすることと、前記1以上の遺伝子の発現レベルの基準値と、前記発現レベルを比較することと、前記発現レベルと前記基準値との間の相対的な相違に従って、前記対象における疾患を診断することとを含むこととしてもよく、または本質的に上記構成からなることとしてもよく、または上記構成からなることとしてもよい。いくつかの実施形態では、本方法は、前記対象が前記基準値よりも高い発現レベルを有する場合には前記対象において疾患があると診断すること、または前記対象が前記基準値よりも高い発現レベルを有しない場合には前記対象において疾患があると診断しないことをさらに含む。他の実施形態では、本方法は、前記対象が前記基準値よりも低い発現レベルを有する場合には前記対象において疾患があると診断すること、または前記対象が前記基準値よりも低い発現レベルを有しない場合には前記対象において疾患があると診断しないことをさらに含む。様々なさらなる実施形態では、本方法は、前記対象が疾患を有すると診断される場合には前記対象に抗TL1A療法を処方することをさらに含む。様々なさらなる実施形態では、本方法は、前記対象が疾患を有すると診断される場合には前記対象に抗TL1A療法を投与することをさらに含む。一実施形態では、前記疾患は、IBDサブタイプ、例えば、抗TL1A療法に反応性のIBDサブタイプである。
本発明の様々な実施形態は、対象におけるIBDサブタイプに対する感受性を診断するための方法を提供する。本方法は、該対象から試料を得ることと、該試料において1以上の遺伝子の発現レベルをアッセイすることと、前記1以上の遺伝子の発現レベルの基準値と、前記発現レベルを比較することと、前記対象が前記基準値と異なる発現レベルを有する場合には前記対象においてIBDサブタイプに対する感受性があると診断すること、または前記対象が前記基準値と異なる発現レベルを有しない場合には前記対象においてIBDサブタイプに対する感受性があると診断しないこととを含むこととしてもよく、または本質的に上記構成からなることとしてもよく、または上記構成からなることとしてもよい。
本明細書に記載される様々な方法において、アッセイされる1以上のバイオマーカーまたは遺伝子は、本明細書で表1、表4、表5及び/または表6に記載されているものであることとしてもよい。本明細書に記載される様々な方法において、TL1A関連疾患は、線維症、潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病(CD)、炎症性大腸疾患(IBD)、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性肺炎症、喘息、アテローム性動脈硬化症、狼瘡、リウマチ性関節炎(RA)、多発性硬化症(MS)、乾癬、1型糖尿病、肺癌、結腸癌、白血病、リンパ腫、移植拒絶反応、移植片対宿主病、または中枢神経系損傷を含むこととしてもよいが、これらに限定されるものではない。本明細書に記載される様々な方法では、IBDサブタイプは、抗TL1A療法により治療可能であること、つまり、IBDサブタイプが抗TL1A療法に対して反応性であることにより特徴づけられることとしてもよい。
代表的な実施形態は参照される図面に示される。本明細書に開示される実施形態及び図面は、限定的というよりもむしろ例示的に考慮されるべきであることが意図される。
本明細書に引用される全ての参照文献はすべて、明記されているように、その全体において参照により援用される。他で定義されない限り、本明細書において用いられている技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者により普遍的に理解されるものと同じ意味を有する。Allen et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy 22nd ed., Pharmaceutical Press (September 15, 2012); Hornyak et al., Introduction to Nanoscience and Nanotechnology, CRC Press (2008); Singleton and Sainsbury, Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 3rd ed., revised ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 2006); Smith, March’s Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure 7th ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 2013); Singleton, Dictionary of DNA and Genome Technology 3rd ed., Wiley−Blackwell (November 28, 2012); およびGreen and Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual 4th ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press (Cold Spring Harbor, NY 2012)は、本出願で用いられる多くの用語に対する一般的な指針を当業者に提示するものである。抗体の作製方法に関する参照文献については、Greenfield, Antibodies A Laboratory Manual 2nd ed., Cold Spring Harbor Press (Cold Spring Harbor NY, 2013);Kohler and Milstein, Derivation of specific antibody−producing tissue culture and tumor lines by cell fusion, Eur. J. Immunol. 1976 Jul, 6(7):511−9; Queen and Selick, Humanized immunoglobulins,米国特許第5,585,089号(1996 Dec);およびRiechmann et al., Reshaping human antibodies for therapy, Nature 1988 Mar 24, 332(6162):323−7を参照のこと。
当業者であれば、本発明の実施に用いることができる、本明細書に記載されるものと類似、または均等の多くの方法および物質を認識するであろう。本発明の他の特性および利点は、例示を目的として本発明の実施形態の様々な特徴を解説している添付の図面と併せて、以下の詳細な説明から明らかとなるであろう。本発明は、記述される方法および物質に決して限定されるものではない。
「対象」または「個体」または「患者」または「動物」または「哺乳類」とは、診断、予後診断、処置または治療が所望される任意の対象、特に哺乳類の対象を指す。哺乳類対象としては、限定されないが、ヒト;飼育動物;家畜動物;動物園動物;スポーツ動物;ペット動物(たとえばイヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、ウマ、ウシ、乳牛等);霊長類(たとえば類人猿、サル、オランウータンおよびチンパンジー等);イヌ科(たとえばイヌおよびオオカミ等);ネコ科(たとえばネコ、ライオンおよびトラ等);ウマ科(たとえばウマ、ロバおよびシマウマ等);食用動物(たとえば乳牛、ブタおよびヒツジ等);有蹄動物(たとえばシカおよびキリン等);げっ歯類(たとえばマウス、ラット、ハムスターおよびモルモット等)などが挙げられる。ある実施形態において、哺乳類はヒト対象である。当該用語は特定の年齢または性別を示すものではない。ゆえに、成人および新生児の対象ならびに胎児(男性または女性のいずれも)が、当該用語の範囲内に含まれることが意図される。
本明細書において用いられる「生物学的試料」または「試料」とは、核酸および/またはタンパク質を得ることができる任意の生物学的物質を意味する。非限定的な例として、当該用語は、全血、血漿、唾液、口腔粘膜、また核酸および/またはタンパク質を含有する他の身体の液体もしくは組織を包含する。
本明細書において用いられる「処置」および「処置する」とは、治療的処置および予防的手段または防止的手段の両方を指し、ここで、当該目的は、たとえ当該処置が最終的には不成功であったとしても、標的とする病的状態を予防もしくは遅延させる(低下させる)こと、病的状態を予防すること、有益な結果を追跡もしくは得ること、または当該状態の個々の発現の機会を減少させることである。処置の必要のあるものとしては、すでに当該状態を有するもの、ならびに、当該状態を有する傾向があるもの、または当該状態が予防されるもの、が挙げられる。
「有益な結果」には、決して限定されないが、疾患状態の重症度を低減または緩和すること、疾患状態の悪化を予防すること、疾患状態を治癒すること、疾患状態が発現しないよう予防すること、患者が疾患状態を発現する機会を減少させること、および、患者の生命または平均余命を延長させることが含まれ得る。一部の実施形態において、疾患状態は、TL1A関連疾患である。
「患者の転帰」とは、治療の結果として患者の健康状態が改善されるか、または悪化するか、ならびに治療の結果として患者が生存するか死亡するか、を指す。本発明に提示されているように、個々の患者の具体的な状態に従い適切な治療(たとえば抗TL1A療法またはそれ以外)を処方および投与することにより、健康状態の改善および/または生存の機会が増加する。
本明細書において用いられる「TL1A」は、TNFSF15遺伝子によりコードされるTNF様サイトカイン因子である。TL1Aの例としては、特に、マウスTL1A(たとえば、NCBI参照配列NM_177371.3)、ラットTL1A(たとえばNCBI参照配列AF520787.1)およびヒトTL1A(たとえばNCBI参照配列NM_005118、NM_001204344.1)が挙げられる。
本明細書において用いられる「抗TL1A治療」とは、TL1A遺伝子の発現、DR3遺伝子の発現を抑制する治療剤および方法、またはTL1AおよびDR3(TL1Aの受容体)タンパク質のシグナル伝達を阻害する治療剤および方法を指す。抗TL1A治療の例としては、限定されないが、TL1AまたはDR3に特異的に結合し、TL1A−DR3相互作用を特異的に阻害する剤、TL1A−DR3シグナル伝達を阻害する抗TL1A抗体、TL1A−DR3シグナル伝達を阻害する抗DR3抗体、可溶性デコイDR3ポリペプチド(たとえば、可溶性DR3−Fc融合タンパク質)、またはTL1AもしくはDR3の核酸アンタゴニスト(たとえば、TL1AもしくはDR3を標的とするリボザイム、アプタマーまたはアンチセンス分子、またはそれらの組み合わせ)が挙げられる。
本明細書に開示されているように、本発明者らは、22遺伝子のTL1A特異的バイオマーカーのサインを見出した。本明細書の様々な実施形態によると、本発明は、TL1A活性化による炎症促進効果にin vivoで曝される恐れが最も高い個体を特定するための、このバイオマーカーのサインに基づいた患者群の階層化に対するデバイス、システム、および方法を含む。この特定の患者群は抗TL1A治療から利益を得る可能性があるため、たとえば、抗TL1A治療がこの特定の患者群に処方され、または投与されても良い。他の実施形態においては、当該バイオマーカーのサインにおける変化を評価することにより、患者における進行をモニターおよび/または抗TL1A治療の有効性を評価しても良い。
診断方法および治療方法
1つの実施形態において、本発明により、対象に対する治療を選択する方法が提供される。1つの実施形態において、本発明により、対象から試料を得ること、当該試料中のTL1Aシグナル伝達に関連した1以上のバイオマーカーの発現レベルをアッセイすること、当該発現レベルを基準発現レベルの値と比較すること、および、もし当該対象が基準値と比較して高い発現レベルを有している場合、当該対象に抗TL1A治療を処方すること、または、もし当該対象が基準値と比較して高い発現レベルを有していない場合、当該対象に抗TL1A治療を処方しないこと、による診断方法および/または治療方法が提供される。一部の実施形態において、当該方法はさらに、当該試料中のTL1Aシグナル伝達と関連したバイオマーカーの1以上の発現レベルをアッセイする前に、当該試料をIL12、IL18もしくはTL1A、またはそれらの組み合わせで刺激することを含む。別の実施形態において、TL1Aシグナル伝達に関連した1以上のバイオマーカーは、本明細書の表1、表4、表5および/または表6に列記されている。
1つの実施形態において、本発明により、対象に対する治療を選択する方法が提供される。1つの実施形態において、本発明により、対象から試料を得ること、当該試料中のTL1Aシグナル伝達に関連した1以上のバイオマーカーの発現レベルをアッセイすること、当該発現レベルを基準発現レベルの値と比較すること、および、もし当該対象が基準値と比較して高い発現レベルを有している場合、当該対象に抗TL1A治療を処方すること、または、もし当該対象が基準値と比較して高い発現レベルを有していない場合、当該対象に抗TL1A治療を処方しないこと、による診断方法および/または治療方法が提供される。一部の実施形態において、当該方法はさらに、当該試料中のTL1Aシグナル伝達と関連したバイオマーカーの1以上の発現レベルをアッセイする前に、当該試料をIL12、IL18もしくはTL1A、またはそれらの組み合わせで刺激することを含む。別の実施形態において、TL1Aシグナル伝達に関連した1以上のバイオマーカーは、本明細書の表1、表4、表5および/または表6に列記されている。
1つの実施形態において本発明により、抗TL1A治療に反応性である可能性がある対象を特定する方法が提供される。1つの実施形態において、本発明により、対象から試料を得ること、当該試料中のTL1Aシグナル伝達に関連したバイオマーカーの1以上の発現レベルをアッセイすること、当該発現レベルと基準発現レベルの値を比較すること、および、もし当該対象が基準値と比較し高い発現レベルを有している場合、抗TL1A治療に反応性である可能性があると当該対象を特定すること、または、もし当該対象が基準値と比較し高い発現レベルを有していない場合、抗TL1A治療に反応性である可能性は低いと当該対象を特定すること、による抗TL1A治療に反応性である可能性がある対象を特定する方法が提供される。一部の実施形態において、当該方法はさらに、当該試料中のTL1Aシグナル伝達と関連したバイオマーカーの1以上の発現レベルをアッセイする前に、当該試料をIL12、IL18もしくはTL1A、またはそれらの組み合わせで刺激することを含む。別の実施形態において、TL1Aシグナル伝達に関連した1以上のバイオマーカーは、本明細書の表1、表4、表5および/または表6に列記されている。
別の実施形態において、本発明により、抗TL1A治療を用いて対象を治療する方法が提供される。1つの実施形態において、当該方法は、対象から試料を得ること、当該試料中のTL1Aシグナル伝達に関連したバイオマーカーの1以上の発現レベルをアッセイすること、当該発現レベルと基準発現レベルの値を比較すること、および、もし当該対象が基準値と比較し高い発現レベルを有している場合、当該対象に抗TL1A治療を投与すること、または、もし当該対象が基準値と比較し高い発現レベルを有していない場合、当該対象に抗TL1A治療を投与しないこと、を含む。一部の実施形態において、当該方法はさらに、当該試料中のTL1Aシグナル伝達と関連したバイオマーカーの1以上の発現レベルをアッセイする前に、当該試料をIL12、IL18もしくはTL1A、またはそれらの組み合わせで刺激することを含む。別の実施形態において、当該1以上のバイオマーカーは、本明細書の表1、表4、表5および/または表6に記述されている。
別の実施形態において、本発明により、対象においてTL1A関連疾患を診断する方法が提供される。別の実施形態において、当該方法は、対象から試料を得ること、当該試料中のTL1Aシグナル伝達に関連したバイオマーカーの1以上の発現レベルをアッセイすること、当該発現レベルと基準発現レベルの値を比較すること、および、もし当該対象が基準値と比較し高い発現レベルを有している場合、当該対象においてTL1A関連疾患があると診断すること、またはもし当該対象が基準値と比較し高い発現レベルを有していない場合、当該対象においてTL1A関連疾患は無いと診断すること、を含む。別の実施形態において、当該1以上のバイオマーカーは、本明細書の表1、表4、表5および/または表6に記述されている。
様々な実施形態において、本発明により、対象におけるTL1A関連疾患に対する感受性を診断する方法が提供される。1つの実施形態において、当該方法は、対象から試料を得ること、当該試料中のTL1Aシグナル伝達に関連したバイオマーカーの1以上の発現レベルをアッセイすること、当該発現レベルと基準発現レベルの値を比較すること、および、もし当該対象が基準値と比較し高い発現レベルを有している場合、当該対象においてTL1A関連疾患に対する感受性があると診断すること、またはもし当該対象が基準値と比較し高い発現レベルを有していない場合、当該対象においてTL1A関連疾患に対する感受性が無いと診断すること、を含む。別の実施形態において、TL1Aシグナル伝達に関連した1以上のバイオマーカーは、本明細書の表1、表4、表5および/または表6に記述されている。別の実施形態において、TL1A関連疾患は、線維症を含む。別の実施形態において、TL1A関連疾患は、炎症性大腸疾患(IBD)を含む。
様々な実施形態において、本発明により、対象における疾患を治療する方法が提供される。1つの実施形態において、当該方法は、対象に抗TL1A治療を投与すること、それにより、当該疾患を治療することを含み、ここで、当該対象は、TL1Aシグナル伝達に関連した1以上のバイオマーカーの基準値と比較し、高い発現レベルを有している。別の実施形態において、当該1以上のバイオマーカーは、本明細書の表1、表4、表5および/または表6に記述されている。
様々な実施形態において、本発明により、対象におけるIBDサブタイプを診断する方法が提供される。1つの実施形態において、当該方法は、対象から試料を得ること、当該試料中のTL1Aシグナル伝達に関連したバイオマーカーの1以上の発現レベルをアッセイすること、当該発現レベルと基準発現レベルの値を比較すること、および、もし当該対象が基準値と比較し高い発現レベルを有している場合、IBDサブタイプがあると診断すること、またはもし当該対象が基準値と比較し高い発現レベルを有していない場合、当該対象においてIBDサブタイプがあると診断しないこと、を含む。一部の実施形態において、当該方法はさらに、当該試料中のTL1Aシグナル伝達と関連したバイオマーカーの1以上の発現レベルをアッセイする前に、当該試料をIL12、IL18もしくはTL1A、またはそれらの組み合わせで刺激することを含む。別の実施形態において、当該1以上のバイオマーカーは、本明細書の表1、表4、表5および/または表6に記述されている。1つの実施形態において、IBDサブタイプは、抗TL1A治療で治療可能であることにより特徴付けられる。
様々な実施形態において、本発明により、対象における疾患を診断する方法が提供される。1つの実施形態において、当該方法は、対象から試料を得ること、当該試料中の、本明細書の表1、表4、表5および/または表6に列記される1以上の遺伝子の発現レベルをアッセイすること、当該発現レベルと、当該1以上の遺伝子の基準発現レベルの値を比較すること、および当該発現レベルと基準値の間の相対的差異に従い、当該対象における疾患を診断すること、を含む。一部の実施形態において、当該方法はさらに、当該試料中の1以上の遺伝子の発現レベルをアッセイする前に、当該試料をIL12、IL18もしくはTL1A、またはそれらの組み合わせで刺激することを含む。一部の実施形態において、当該方法はさらに、もし対象が基準値よりも高い発現レベルを有している場合、当該対象における疾患があると診断すること、またはもし当該対象が基準値よりも高い発現レベルを有していない場合、当該対象における疾患があると診断しないこと、を含む。他の実施形態において、当該方法はさらに、もし対象が基準値よりも低い発現レベルを有している場合に、対象において疾患があると診断すること、またはもし対象が基準値よりも低い発現レベルを有していない場合、対象において疾患があると診断しないこと、を含む。様々なさらなる実施形態において、当該方法はさらに、もし対象が当該疾患を有すると診断された場合に、当該対象に抗TL1A治療を処方することを含む。様々なさらなる実施形態において、当該方法はさらに、もし対象が疾患を有すると診断された場合に、当該対象に抗TL1A治療を投与することを含む。
様々な実施形態において、当該疾患は、TL1A関連疾患である。様々な実施形態において、当該疾患は、線維症、クローン病(CD)、炎症性大腸疾患(IBD)、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性肺炎症、喘息、アテローム性動脈硬化症、狼瘡、リウマチ性関節炎(RA)、多発性硬化症(MS)、乾癬、1型糖尿病、肺癌、結腸癌、白血病、リンパ腫、移植拒絶反応、移植片対宿主病、または中枢神経系損傷である。様々な実施形態において、当該疾患は、たとえば抗TL1A治療に反応性のIBDサブタイプ等の疾患のサブタイプである。
様々な実施形態において、当該方法は、もし対象が基準プロファイルと異なる発現プロファイルを有している場合、当該対象において疾患があると診断すること、またはもし対象が基準プロファイルとは異なる発現プロファイルを有していない場合、当該対象において疾患があると診断しないこと、を含む。本発明によると、発現プロファイルは、複数の遺伝子発現レベルを含有していても良く、その一部の遺伝子発現レベルは基準プロファイルよりも高く、および他の遺伝子発現レベルは基準プロファイルよりも低くても良い。
様々な実施形態において、本発明により、対象におけるIBDサブタイプに対する感受性の診断方法が提供される。1つの実施形態において、当該方法は、対象から試料を得ること、当該試料中のTL1Aシグナル伝達に関連した1以上のバイオマーカーの発現レベルをアッセイすること、当該発現レベルと基準発現レベルの値を比較すること、およびもし当該対象が基準値と比較し高い発現レベルを有している場合、当該対象におけるIBDサブタイプに対し感受性があると診断すること、またはもし当該対象が基準値と比較し高い発現レベルを有していない場合、当該対象におけるIBDサブタイプに対し感受性が無いと診断すること、を含む。別の実施形態において、当該1以上のバイオマーカーは、本明細書の表1、表4、表5および/または表6に記述されている。1つの実施形態において、IBDサブタイプは、抗TL1A治療で治療可能であることにより特徴付けられる。
様々な実施形態において、本発明により、対象におけるIBDサブタイプに対する感受性を診断するための方法が提供される。1つの実施形態において、当該方法は、対象から試料を得ること、当該試料中の1以上の遺伝子の発現レベルをアッセイすること、当該発現レベルと当該1以上の遺伝子の基準発現レベルの値を比較すること、およびもし当該対象が基準値とは異なる発現レベルを有している場合、当該対象におけるIBDサブタイプに対し感受性があると診断すること、またはもし当該対象が基準値とは異なる発現レベルを有していない場合、当該対象におけるIBDサブタイプに対し感受性があると診断しないこと、を含む。様々な実施形態において、当該1以上のバイオマーカーは、本明細書の表1、表4、表5および/または表6に列記されている。様々な実施形態において、IBDサブタイプは、抗TL1A治療に対し反応性のサブタイプである。
一部の実施形態において、試料中における、本明細書の表1、表4、表5および/または表6に列記されている1以上の遺伝子の発現レベルをアッセイすることは、本明細書の表1、表4、表5および/または表6に列記される遺伝子を少なくとも2、3、4または5つアッセイすることを含む。他の実施形態において、試料中における、本明細書の表1、表4、表5および/または表6に列記される1以上の遺伝子の発現レベルをアッセイすることは、本明細書の表1、表4、表5および/または表6に列記される遺伝子のすべてをアッセイすることを含む。別の実施形態において、試料中における、本明細書の表1、表4、表5および/または表6に列記される遺伝子の1つ以上の発現レベルをアッセイすることは、本明細書の表1、表4、表5および/または表6に列記される遺伝子のうちの任意の数(たとえば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55)をアッセイすることを含む。様々な実施形態において、本明細書に記述される方法は、表6に列記される遺伝子の1つ以上の発現レベルをアッセイすることを含む。
様々な実施形態において、本明細書に記述される方法は、BIRC3、C17orf49、CCL20、CSF2、CD274、CD74、EPSTI1、FAS、GBP1、GBP4、GBP5、HAPLN3、IFNG、IRF1、NFKBIA、NFKB2、RELB、RGS1、SGK1、STAT1、TAP1、およびTRAFD1からなる群から選択される遺伝子の1つ以上の発現レベルをアッセイすることを含む。様々な実施形態において、本明細書に記述される方法は、BATF、CCL20、CD274、CD83、CDKN1A、CHAC1、CSF2、DUSP5、FEZ1、GADD45G、HMSD、IFNG、IL22、IL26、IL4I1、IRF8、LTA、MFSD2A、MYO1B、NFKBIA、RPL21、SGK1、TNFRSF18、TNFRSF4、TRAF4、及びXISTからなる群から選択される遺伝子の1つ以上の発現レベルをアッセイすることを含む。
対象
本明細書の様々な実施形態に従い、対象は、ヒト、サル、類人猿、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ブタ、ウサギ、マウス、またはラットであっても良い。1つの実施形態において、対象は、TL1A関連疾患の症状を有している、TL1A関連疾患を有していると疑われる、またはTL1A関連疾患と診断されている。別の実施形態において、対象は、抗TL1A治療を受けていた、受けている、または受ける予定である。別の実施形態において、対象は、TL1A関連疾患の治療を受けた、治療を受けている、または治療を受ける予定である。別の実施形態において、対象は、TL1A関連疾患が完全寛解、部分寛解、または再発している。1つの実施形態において、対象は、IBDサブタイプの症状を有している。別の実施形態において、対象は、IBDサブタイプを有していると疑われる。一部の実施形態において、IBDサブタイプは、抗TL1A治療に対し反応性のサブタイプである。
本明細書の様々な実施形態に従い、対象は、ヒト、サル、類人猿、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ブタ、ウサギ、マウス、またはラットであっても良い。1つの実施形態において、対象は、TL1A関連疾患の症状を有している、TL1A関連疾患を有していると疑われる、またはTL1A関連疾患と診断されている。別の実施形態において、対象は、抗TL1A治療を受けていた、受けている、または受ける予定である。別の実施形態において、対象は、TL1A関連疾患の治療を受けた、治療を受けている、または治療を受ける予定である。別の実施形態において、対象は、TL1A関連疾患が完全寛解、部分寛解、または再発している。1つの実施形態において、対象は、IBDサブタイプの症状を有している。別の実施形態において、対象は、IBDサブタイプを有していると疑われる。一部の実施形態において、IBDサブタイプは、抗TL1A治療に対し反応性のサブタイプである。
試料
1つの実施形態において、試料は、T細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞、CD56+T細胞、CD45R0+T細胞、CD45RA+T細胞、NK細胞、末梢血単核細胞(PBMC)、もしくは末梢血リンパ球(PBL)、またはそれらの組み合わせを含有する。様々な実施形態において、試料は、細胞、組織または体液である。様々な実施形態において、試料は、血清、尿、血液、血漿、唾液、精液、リンパ液、またはそれらの組み合わせであり得る。様々な実施形態において、試料は、TL1A関連疾患の治療の前、治療の間、または治療の後に得られても良い。様々な実施形態において、試料は、抗TL1A治療の前、間、後に得られても良い。
1つの実施形態において、試料は、T細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞、CD56+T細胞、CD45R0+T細胞、CD45RA+T細胞、NK細胞、末梢血単核細胞(PBMC)、もしくは末梢血リンパ球(PBL)、またはそれらの組み合わせを含有する。様々な実施形態において、試料は、細胞、組織または体液である。様々な実施形態において、試料は、血清、尿、血液、血漿、唾液、精液、リンパ液、またはそれらの組み合わせであり得る。様々な実施形態において、試料は、TL1A関連疾患の治療の前、治療の間、または治療の後に得られても良い。様々な実施形態において、試料は、抗TL1A治療の前、間、後に得られても良い。
TL1A関連疾患
本明細書の様々な実施形態に従い、TL1A関連疾患は、線維症、クローン病(CD)、炎症性大腸疾患(IBD)、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性肺炎症、喘息、アテローム性動脈硬化症、狼瘡、リウマチ性関節炎(RA)、多発性硬化症(MS)、乾癬、1型糖尿病、肺癌、結腸癌、白血病、リンパ腫、移植拒絶反応、移植片対宿主病、または中枢神経系損傷である。
本明細書の様々な実施形態に従い、TL1A関連疾患は、線維症、クローン病(CD)、炎症性大腸疾患(IBD)、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性肺炎症、喘息、アテローム性動脈硬化症、狼瘡、リウマチ性関節炎(RA)、多発性硬化症(MS)、乾癬、1型糖尿病、肺癌、結腸癌、白血病、リンパ腫、移植拒絶反応、移植片対宿主病、または中枢神経系損傷である。
「TL1A関連疾患」の例としては、限定されないが、線維症、クローン病(CD)、炎症性大腸疾患(IBD)、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性肺炎症、喘息、アテローム性動脈硬化症、狼瘡、リウマチ性関節炎(RA)、多発性硬化症(MS)、乾癬、1型糖尿病、肺癌、結腸癌、白血病、リンパ腫、移植拒絶反応、移植片対宿主病、または中枢神経系損傷である。
IBDとしては、炎症性疾患のいくつかの形態、および、たとえば結腸および小腸等の消化管(GI)の様々な部分に影響を与える状態を含む。IBDの例としては、限定されないが、特にクローン病(CD)、潰瘍性結腸炎(UC)、他の形態の大腸炎(たとえばコラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、便流変更性大腸炎、ベーチェット病、および不確定大腸炎等)が挙げられる。クローン病(CD)および潰瘍性結腸炎(UC)は、IBDの主要な2つの形態である。IBDの特徴としては、上皮粘膜部分における消化管の炎症または腸壁の貫壁性病変が挙げられる。
発現レベルアッセイ−RNA
様々な実施形態において、試料中のTL1Aシグナル伝達に関連した1以上のバイオマーカーの発現レベルのアッセイは、mRNAレベルのアッセイを含む。様々な実施形態において、mRNAレベルのアッセイは、RNA配列解析、ノーザンブロット、in situハイブリダイゼーション、ハイブリダイゼーションアレイ、遺伝子発現の連続分析(SAGE)、逆転写PCR、リアルタイムPCR、リアルタイム逆転写PCR、もしくは定量PCR、またはそれらの組み合わせを含む。
様々な実施形態において、試料中のTL1Aシグナル伝達に関連した1以上のバイオマーカーの発現レベルのアッセイは、mRNAレベルのアッセイを含む。様々な実施形態において、mRNAレベルのアッセイは、RNA配列解析、ノーザンブロット、in situハイブリダイゼーション、ハイブリダイゼーションアレイ、遺伝子発現の連続分析(SAGE)、逆転写PCR、リアルタイムPCR、リアルタイム逆転写PCR、もしくは定量PCR、またはそれらの組み合わせを含む。
様々な実施形態において、mRNAレベルのアッセイは、試料と、TL1Aシグナル伝達に関連した1以上のバイオマーカーのmRNAと特異的にハイブリダイズすることができるポリヌクレオチドプローブを接触させること、およびそれによりプローブ標的ハイブリダイゼーション複合体を形成させること、を含む。
ハイブリダイゼーションを基にしたRNAアッセイとしては、限定されないが、伝統的な「直接プローブ」法(たとえば、ノーザンブロットまたはin situハイブリダイゼーション(たとえば、Angerer (1987) Meth. Enzymol 152: 649)等)が挙げられる。当該方法は、限定されないが、基質(たとえば膜またはガラス)結合法、またはアレイを基にした方法を含む、様々な構成において用いることができる。典型的なin situハイブリダイゼーションアッセイにおいて、細胞は、固形支持体(通常、ガラススライド)に固定される。もし核酸がプローブ化される場合、細胞は通常、熱またはアルカリにより変性される。次いで、細胞を、中程度の温度でハイブリダイゼーション溶液と接触させ、タンパク質をコードする核酸配列に特異的な標識プローブをアニーリングさせる。次いで、標的(たとえば細胞)は、通常、適切なシグナルとノイズの比率が得られるまで、既定のストリンジェンシーで、またはさらに高いストリンジェンシーで、洗浄される。通常、プローブは、たとえば放射性同位体または蛍光レポーター等で標識されている。好ましいプローブは、ストリンジェントな条件下で標的核酸(複数含む)と特異的にハイブリダイズすることができるような十分な長さである。好ましいサイズ範囲は、約200塩基〜約1000塩基である。本発明方法での使用に適したハイブリダイゼーションプロトコールは、たとえば、Albertson (1984) EMBO J. 3: 1227−1234; Pinkel (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 9138−9142; EPO Pub. No. 430,402; Methods in Molecular Biology, Vol. 33: In situ Hybridization Protocols, Choo, ed., Humana Press, Totowa, N.J. (1994), Pinkel, et al. (1998) Nature Genetics 20: 207−211、および/または、Kallioniemi (1992) Proc. Natl Acad Sci USA 89:5321−5325 (1992)に記述されている。一部の応用において、反復配列のハイブリダイゼーション能力をブロックする必要がある。ゆえに、一部の実施形態においては、tRNA、ヒトゲノムDNA、またはCot−I DNAを用いて、非特異ハイブリダイゼーションをブロックする。
様々な実施形態において、mRNAレベルのアッセイは、試料と、表1、表4、表5および/または表6に列記される遺伝子のmRNAと特異的にハイブリダイズすることができる1以上のポリヌクレオチドプライマーとを接触させ、プライマー鋳型ハイブリダイゼーション複合体を形成させ、および、PCR反応を行うことを含む。一部の実施形態において、1以上のポリヌクレオチドプライマーは、表2に列記されているプライマーである。他の実施形態において、1以上のポリヌクレオチドプライマーは、表1、表4、表5および/または表6に列記される遺伝子の配列に対し、同一(フォワードプライマー)または相補的(リバースプライマー)である約15〜45、20〜40、または25〜35bpの配列を含有する。非限定的な例として、INFGに対する1以上のポリヌクレオチドプライマー(たとえば、1240bpを伴うNM_000619.2)は、INFGの1〜20、5〜25、10〜30、15〜35、20〜40、25〜45、30〜50bp等々、INGFの末端1201〜1220、1205〜25、1210〜1230、1215〜1235、1220〜1240までに対し、同一(フォワードプライマー)または相補的(リバースプライマー)である配列を含有しても良い。スペースの関係で完全には列記しないが、INFGおよび表1、表4、表5および/または表6に列記される他の遺伝子に対する、これらポリヌクレオチドプライマーのすべてを、本発明に用いることができる。様々な実施形態において、1以上のポリヌクレオチドプライマーは、放射性同位体または蛍光分子で標識されている。標識されたプライマーは放射線または蛍光シグナルを放出するため、標識プライマーを含有するPCR産物は、検出され、様々な画像解析装置を用いて分析されることができる。
「定量的」増幅法は当分野に公知である。たとえば、定量PCRは、同じプライマーを用いて、既知の量の対照配列を同時に共に増幅させることを含む。これにより、PCR反応を較正するために用いられうる内部標準が得られる。定量PCRの詳細なプロトコールは、Innis, et al. (1990) PCR Protocols, A Guide to Methods and Applications, Academic Press, Inc. N.Y.)に提供されている。定量PCR分析を用いた、マイクロサテライト領域でのDNAコピー数の測定は、Ginzonger, et al. (2000) Cancer Research 60:5405−5409に記述されている。公知の遺伝子核酸配列で、当業者は、当該遺伝子の任意の部分を増幅させるためのプライマーを日常的に十分選択することができる。蛍光発生定量PCRもまた、本発明の方法に用いることができる。蛍光発生定量PCRにおいて、定量は、蛍光シグナル(たとえば、TaqManおよびsybrグリーン)の量に基づいている。他の適切な増幅法としては、限定されないが、リガーゼ鎖反応(LCR)(Wu and Wallace (1989) Genomics 4: 560, Landegren, et al. (1988) Science 241:1077、および Barringer et al. (1990) Gene 89: 117を参照のこと)、転写増幅(Kwoh, et al. (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 1173)、自家持続配列複製法(Guatelli, et al. (1990) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 87: 1874)、ドットPCR、およびリンカーアダプターPCR等が挙げられる。
発現レベルアッセイ−タンパク質
様々な実施形態において、試料中の、TL1Aシグナル伝達に関する1以上のバイオマーカーの発現レベルのアッセイは、タンパク質レベルをアッセイすることを含む。様々な実施形態において、タンパク質レベルのアッセイは、ウェスタンブロット、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、放射免疫測定法、もしくは質量分析法、またはそれらの組み合わせを含有する。
様々な実施形態において、試料中の、TL1Aシグナル伝達に関する1以上のバイオマーカーの発現レベルのアッセイは、タンパク質レベルをアッセイすることを含む。様々な実施形態において、タンパク質レベルのアッセイは、ウェスタンブロット、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、放射免疫測定法、もしくは質量分析法、またはそれらの組み合わせを含有する。
様々な実施形態において、タンパク質レベルのアッセイは、試料と、表1、表4、表5および/または表6に列記される遺伝子のタンパク質と特異的に結合することができる抗体とを接触させ、それにより抗原抗体複合体を形成させることを含む。本発明の方法およびアッセイにおいて、表1、表4、表5および/もしくは表6に列記されるバイオマーカー遺伝子によりコードされるタンパク質、またはそれらの断片またはそれらの変異体の発現レベルは、それら個々のタンパク質またはそれらの断片またはそれらの変異体に対し特異的な抗体を用いて、各抗体の、各同系のバイオマーカータンパク質への免疫特異的結合を検出して、測定されても良い。
ポリクローナルおよびモノクローナルの両抗体は、公知の方法を用いて、当業者により作製されても良く、または、公知のタンパク質配列に基づき抗体を作製することに特化したサービスの提供者により作製されても良い。本発明において、バイオマーカー遺伝子のタンパク質配列は公知であり、ゆえに、それらに対する抗体の作製は、日常的に行われている。
たとえば、モノクローナル抗体の製造は、選択された単離タンパク質またはその断片(たとえば、表1、表4、表5および/もしくは表6に列記されるバイオマーカー遺伝子によりコードされるタンパク質、またはそれらの断片またはそれらの変異体)である抗原を用いて最初にマウスを免疫化し、特異的モノクローナル抗体を各々産生するハイブリドーマ細胞株を作製することによる、伝統的なハイブリドーマ法を用いて行うことができる。異なるクローンから分泌された抗体は、次いで、たとえばELISAまたは抗原マイクロアレイアッセイまたは免疫ドットブロット法等を用いて、抗原に対する結合能力に対しアッセイされる。対象タンパク質の検出に最も特異的な抗体が、日常的な方法を用いて、および免疫化に用いられた抗原および対照として他の抗原を用いて、選択される。所望の抗原およびタンパク質を最も特異的に検出し、他の抗原を検出しない抗体が、本明細書に記載されるプロセス、アッセイ、および方法に選択される。次いで、最も良いクローンを、適切な細胞培養培地中で無期限に増殖させても良い。また、それらをマウスへと注入し(消化管周囲の腹腔)、抗体に富む腹水を産生させ、それらから抗体を単離および精製することもできる。抗体は、当業者に公知の方法を用いて精製することができる。
本発明に従いアッセイされる、バイオマーカータンパク質またはその変異体の発現レベルを測定するために、市販品を含む、任意の適切な免疫アッセイ法を用いても良い。本明細書において、公知の免疫アッセイ法について、それらは当業者に公知であるため、過度に検討を行う必要はない。典型的な、適切な免疫アッセイ法としては、サンドイッチ酵素結合免疫アッセイ法(ELISA)、放射免疫測定法(RIA)、競合結合アッセイ、均一系アッセイ、不均一系アッセイ等が挙げられる。
たとえば、本発明のアッセイにおいて、「サンドイッチ型」アッセイの形式を用いても良い。別の技術としては、「競合型」アッセイがある。競合アッセイにおいては、多くの場合、標識プローブは、分析物と同一の分子、または分析物のアナログと結合される。それにより、標識プローブは、利用可能な受容物質に対し、対象の分析物と競合する。競合アッセイは通常、たとえばハプテン等の分析物の検出に用いられ、各ハプテンは、一価であり、1つの抗体分子にのみ結合することができる。
抗体は標識されていても良い。一部の実施形態において、検出抗体は、酵素、蛍光化合物または金属を伴う標識、化学発光化合物を伴う標識、に共有結合されることにより標識される。たとえば、検出抗体は、カタラーゼで標識されても良く、その変換には、発色基質組成物(ヨウ化カリウム、過酸化水素およびチオ硫酸ナトリウムを含む)を使用する;当該酵素は、アルコール脱水素酵素であっても良く、その変換は、発色基質組成物(アルコール、pH指示薬、およびpH緩衝液(ここで、当該pH指示薬はニュートラルレッドであり、当該pH緩衝液は、グリシン−水酸化ナトリウムである)を含有する)を使用する;当該酵素は、ヒポキサンチンオキシダーゼであってもよく、その変換は、発色基質組成物(キサンチン、テトラゾリウム塩および4,5−ジヒドロキシ−1,3−ベンゼンジスルホン酸を含有する)を使用する。1つの実施形態において、検出抗体は、酵素、蛍光化合物もしくは金属を伴う標識、または化学発光化合物を伴う標識、に共有結合されることにより標識される。
間接標識および直接標識を免疫アッセイ法に用いてもよい。直接標識とは、その自然な状態において、実体が、裸眼で見ることができるか、または、光学的フィルターを用いて、および/もしくは蛍光発光を促進するために、たとえば紫外線光等の刺激を与えることにより見ることができるものとして定義されうる。用いることができる有色標識の例としては、金属製のゾル粒子、金ゾル粒子、色素ゾル粒子、染色ラテックス粒子、またはリポソームに包埋された色素が挙げられる。他の直接標識としては、放射性核種および蛍光性または発光性部分が挙げられる。たとえば酵素等の間接標識もまた、本発明に従い用いることができる。様々な酵素が標識としての使用が公知であり、たとえば、アルカリホスファターゼ、セイヨウワサビペルオキシダーゼ、リゾチーム、グルコース−6−リン酸脱水素酵素、乳酸脱水素酵素およびウレアーゼがある。
抗体を表面に付着させることができる。所望の抗原を検出する目的に対し、抗体が付着可能な有用な表面の例としては、ニトロセルロール、PVDF、ポリスチレンおよびナイロンが挙げられる。
本明細書に記述されるプロセス、アッセイおよび方法の一部の実施形態において、バイオマーカータンパク質またはその変異体に対し反応性の抗体のレベルを検出することは、癌患者由来の試料と、バイオマーカータンパク質またはその断片に特異的に結合する抗体またはその断片を接触させること、当該試料中に存在する当該抗体およびバイオマーカータンパク質またはその変異体の間で抗体−タンパク質複合体を形成させること、当該試料を洗浄し、未結合抗体を除去すること、標識されており、試料中のバイオマーカータンパク質またはその変異体に結合した抗体に対し反応性の検出抗体を添加すること、洗浄し、未結合の標識検出抗体を除去すること、ならびに、当該標識を検出可能なシグナルに変換させること、を含み、ここで、当該検出可能なシグナルは、患者由来の試料中のバイオマーカータンパク質またはその変異体のレベルの指標である。一部の実施形態において、エフェクター成分は、蛍光標識、放射性化合物、酵素、基質、エピトープタグ、高電子密度試薬、ビオチン、ジゴニゲニン(digonigenin)、ハプテンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される検出可能部分である。一部の実施形態において、検出抗体は、酵素に共有結合することにより標識され、蛍光化合物または金属で標識され、化学発光化合物で標識される。バイオマーカータンパク質のレベルは、試料中のバイオマーカータンパク質と抗体の反応により形成された抗体−タンパク質複合物の形成から生じる光散乱強度をアッセイすることにより得られても良く、ここで、対照の光散乱強度を少なくとも10%上回る光散乱強度は、化学療法抵抗性の可能性を示唆する。
発現レベルの基準値
様々な実施形態において、発現レベルの基準値は、TL1A関連疾患を有していない対象群からの中央値または平均発現レベルである。1つの実施形態において、発現レベルの基準値は、IBDを有していない対象の群からの中央値または平均発現レベルである。様々な実施形態において、発現レベルの基準値は、抗TL1A治療に反応性である可能性が低い対象群からの中央値または平均発現レベルである。様々な実施形態において、発現レベルの基準値は、抗TL1A治療に反応しない対象群からの中央値または平均発現レベルである。さらなる実施形態において、基準値は、たとえば診断の間、治療の前、治療の間、治療の後、またはそれらの組み合わせの間に、異なる時点(たとえばより早い時点)で対象から得られた試料中のバイオマーカー遺伝子またはその変異体の発現レベルである。
様々な実施形態において、発現レベルの基準値は、TL1A関連疾患を有していない対象群からの中央値または平均発現レベルである。1つの実施形態において、発現レベルの基準値は、IBDを有していない対象の群からの中央値または平均発現レベルである。様々な実施形態において、発現レベルの基準値は、抗TL1A治療に反応性である可能性が低い対象群からの中央値または平均発現レベルである。様々な実施形態において、発現レベルの基準値は、抗TL1A治療に反応しない対象群からの中央値または平均発現レベルである。さらなる実施形態において、基準値は、たとえば診断の間、治療の前、治療の間、治療の後、またはそれらの組み合わせの間に、異なる時点(たとえばより早い時点)で対象から得られた試料中のバイオマーカー遺伝子またはその変異体の発現レベルである。
たとえば、不等分散を伴う両側スチューデントt検定等の様々な統計的手法を用いて、本明細書に記載されるように、対象の試料と、対照の試料(正常/健常な個体由来)または多くの対照試料をプールするコンピューターアルゴリズムにより作製された発現レベルの基準値の間のバイオマーカー遺伝子の発現レベルにおける差異を測定しても良い。有意差は、p値が0.05以下である場合に得られうる。
様々な実施形態において、基準値と比較した、対象におけるバイオマーカー遺伝子またはその変異体の発現レベルは、少なくとも、または約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または100%、高い。様々な実施形態において、基準値と比較した、対象におけるバイオマーカー遺伝子またはその変異体の発現レベルは、少なくとも、または約1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.1倍、2.2倍、2.3倍、2.4倍、2.5倍、2.6倍、2.7倍、2.8倍、2.9倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍または10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、55倍、60倍、65倍、70倍、75倍、80倍、85倍、90倍、95倍、または100倍、増加している。
抗TL1A治療
様々な実施形態において、抗TL1A治療は、TL1AまたはDR3に特異的に結合し、TL1A−DR3相互作用を阻害する剤を含有する。1つの実施形態において、抗TL1A治療は、抗TL1A抗体もしくはその断片、アンタゴニスト性抗TL1A抗体、または、TL1Aに特異的に結合する単離抗原結合ポリペプチド、またはそれらの組み合わせを含有する。1つの実施形態において、抗TL1A治療は、DR3に特異的に結合するTL1Aの可溶性形態を含有する。1つの実施形態において、抗TL1A治療は、抗DR3抗体もしくはその断片、アンタゴニスト性抗DR3抗体、DR3に特異的に結合する単離抗原結合ポリペプチド、またはそれらの組み合わせを含有する。1つの実施形態において、抗TL1A治療は、TL1Aに特異的に結合するDR3の可溶性形態を含有する。1つの実施形態において、抗TL1A治療は、可溶性デコイDR3ポリペプチド、DR3細胞外ドメインを含むポリペプチド、DR3−Fcタンパク質、もしくは、DR3プレリガンドアセンブリドメインを含有するポリペプチド(DR3−PLADペプチド)、またはそれらの組み合わせを含有する。1つの実施形態において、抗TL1A治療は、ドミナントネガティブDR3を含有する。1つの実施形態において、抗TL1A治療は、TL1AまたはDR3発現を標的とする剤(たとえば、リボザイム、アプタマーおよびアンチセンス核酸)、TL1Aの核酸アンタゴニスト、もしくはDR3の核酸アンタゴニスト、またはそれらの組み合わせを含有する。1つの実施形態において、抗TL1A治療は、GEP、およびアトストリン(Atsttrin)という名称のペプチド(複数含む)、アトストリン−α(Atsttrin−α)変異体またはそれらの組み合わせを含有するGEPペプチドを含有する。
様々な実施形態において、抗TL1A治療は、TL1AまたはDR3に特異的に結合し、TL1A−DR3相互作用を阻害する剤を含有する。1つの実施形態において、抗TL1A治療は、抗TL1A抗体もしくはその断片、アンタゴニスト性抗TL1A抗体、または、TL1Aに特異的に結合する単離抗原結合ポリペプチド、またはそれらの組み合わせを含有する。1つの実施形態において、抗TL1A治療は、DR3に特異的に結合するTL1Aの可溶性形態を含有する。1つの実施形態において、抗TL1A治療は、抗DR3抗体もしくはその断片、アンタゴニスト性抗DR3抗体、DR3に特異的に結合する単離抗原結合ポリペプチド、またはそれらの組み合わせを含有する。1つの実施形態において、抗TL1A治療は、TL1Aに特異的に結合するDR3の可溶性形態を含有する。1つの実施形態において、抗TL1A治療は、可溶性デコイDR3ポリペプチド、DR3細胞外ドメインを含むポリペプチド、DR3−Fcタンパク質、もしくは、DR3プレリガンドアセンブリドメインを含有するポリペプチド(DR3−PLADペプチド)、またはそれらの組み合わせを含有する。1つの実施形態において、抗TL1A治療は、ドミナントネガティブDR3を含有する。1つの実施形態において、抗TL1A治療は、TL1AまたはDR3発現を標的とする剤(たとえば、リボザイム、アプタマーおよびアンチセンス核酸)、TL1Aの核酸アンタゴニスト、もしくはDR3の核酸アンタゴニスト、またはそれらの組み合わせを含有する。1つの実施形態において、抗TL1A治療は、GEP、およびアトストリン(Atsttrin)という名称のペプチド(複数含む)、アトストリン−α(Atsttrin−α)変異体またはそれらの組み合わせを含有するGEPペプチドを含有する。
抗TL1A治療を用いた治療の期間および/または投与量は、特定の抗癌剤またはそれらの組み合わせに従い変化しうる。特定の抗TL1A治療剤に適切な治療時間は、当業者により認識されうるであろう。本発明は、各抗TL1A治療剤に対する最適な治療スケジュールの継続的な評価を企図するものであり、本発明方法により測定される対象のTL1A特異的バイオマーカーのサインは、最適な治療用量およびスケジュールの決定における因子である。
クレームされた発明をよりよく示すために以下の実施例が提供されるのであり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。特定の材料が言及される範囲で、単に例示の目的であり、本発明を限定することを意図しない。当業者は、独創的な能力を働かせることなく、また、本発明の範囲から逸脱することなく、同等の手段または反応物質を開発するであろう。
実施例1
TL1Aシグナル伝達についてのバイオマーカーのサイン
正常な個体由来のCD4+T細胞は、IL12及びIL18により準備刺激した後に組み換えTL1Aで処理された。RNAシーケンシングは、TL1A媒介遺伝子の活性化を測定するため、及びTL1Aシグナル伝達に対して反応性のバイオマーカーを識別するために利用された。
TL1Aシグナル伝達についてのバイオマーカーのサイン
正常な個体由来のCD4+T細胞は、IL12及びIL18により準備刺激した後に組み換えTL1Aで処理された。RNAシーケンシングは、TL1A媒介遺伝子の活性化を測定するため、及びTL1Aシグナル伝達に対して反応性のバイオマーカーを識別するために利用された。
一実施例では、CD4+細胞は、正常なドナーから分離され、一晩静置され、その後、3つの群:処理されていない群(UT)、準備刺激群(IL12+IL18)、及び刺激群(IL12+IL18+TL1A))で8時間処理された。RNAは細胞から分離され、24の遺伝子についてのFluidigm qPCRのために使用された(22のバイオマーカー遺伝子及び2のハウスキーピングActB及びEEF1A1)。22の遺伝子についてのリアルタイムPCRは、TL1A(図1)による活性化についてのマーカーとして、これらの遺伝子を確認した。確認に使用された遺伝子を表1に挙げる。
実施例2
全てのプライマーは、サイバーグリーン(cyber−green)qPCRを用いてオフターゲット増幅の欠乏及び効率について最適化された。
全てのプライマーは、サイバーグリーン(cyber−green)qPCRを用いてオフターゲット増幅の欠乏及び効率について最適化された。
実施例3
方法及び材料
A.RNAシーケンシング及び分析
試料は、IlluminaのTruSeqRNAライブラリー調製キットにより調製され、IlluminaのGA IIxでシーケンスされた。
方法及び材料
A.RNAシーケンシング及び分析
試料は、IlluminaのTruSeqRNAライブラリー調製キットにより調製され、IlluminaのGA IIxでシーケンスされた。
RNAシーケンシングデータは、プレスクリーニングされた:すべての不成功のプローブデータは取り除かれ、FPKM>5で、3試料(12のうち)よりも少ない遺伝子はすべて取り除かれた。合計で8695(24789のうち)の遺伝子がプレスクリーニングを通過した。
RNAシーケンシングデータは、リチャード・サイモン&BRBアレイツール開発チーム(Richard Simon & BRB−ArrayTools Development Team)により開発されたBRBアレイツールを用いて分析された。それは、米国国立がん研究所(National Cancer Institute)の癌治療・診断部門(Division of Cancer Treatment and Diagnosis)のバイオメトリックリサーチブランチ(Biometric Research Branch)のウェブサイトで利用可能である。BRBアレイツールは、DNAマイクロアレイ遺伝子発現データの可視化及び統計学上の分析のための統合されたパッケージである。それは、マイクロアレイデータの分析において経験を積み、マイクロアレイに基づいた実験の設計及び分析のための向上された方法の開発に関わるプロの統計学者により開発された。アレイツールパッケージは、エクセルのフロントエンドを利用する。科学者達はエクセルに精通しており、フロントエンドとしてのエクセルにより、システムがポータブルでいかなるデータベースにも縛られないものになる。インプットデータは、発現値を記載するエクセルのスプレッドシートの形態であり、スプレッドシートは、アレイされた試料についてのユーザーが指定した表現型を提供するものと考えられる。分析的可視化ツールは、アドインとしてエクセルに統合される。分析的可視化ツール自体は、強力なR統計学上システムにおいて、C及びFortranのプログラムにおいて、並びにJava(登録商標)アプリケーションにおいて開発される。アプリケーションのビジュアルベーシックは、コンポーネントを統合する接着剤であり、ユーザーから分析的な方法の複雑さを隠す。そのシステムは、特にマイクロアレイデータ分析のために開発された種々の強力な分析的可視化ツールを組み込む。一実施例では、最も高いところから20%の分散で遺伝子が選択され、50%を超える値を欠いている遺伝子は排除された。
B.リアルタイムPCR
Fluidigm qPCR技術が使用された。一実施例では、表3で記載されるように、最適な濃度に調節されたプライマー濃度の変更によるプロトコールに従って48×48のフォーマットでPCRが行われた。
Fluidigm qPCR技術が使用された。一実施例では、表3で記載されるように、最適な濃度に調節されたプライマー濃度の変更によるプロトコールに従って48×48のフォーマットでPCRが行われた。
C.細胞分離及び培養
PBMC(末梢血単核球)が、フィコール・ハイパック勾配での分離により、健康なボランティアから分離された。CD4+T細胞は、磁気ビーズ(Stemcell Technologies, Vancouver, BC, Canada)での枯渇によるネガティブセレクションを用いて、製造元の推奨に従って分離され、少なくとも95%の純度であった。
PBMC(末梢血単核球)が、フィコール・ハイパック勾配での分離により、健康なボランティアから分離された。CD4+T細胞は、磁気ビーズ(Stemcell Technologies, Vancouver, BC, Canada)での枯渇によるネガティブセレクションを用いて、製造元の推奨に従って分離され、少なくとも95%の純度であった。
CD4+T細胞は、10%ウシ胎児血清入りのRPMI1640で一晩培養された(5%CO2で37℃)。準備刺激群については(IL12+IL18)、細胞は、RNA分離前に37℃で8時間、IL12(0.5ng/ml)及びIL18(50ng/ml)で処理された。TL1A刺激群については(IL12+IL18+TL1A)、細胞は、RNA分離前に37℃で8時間、IL12(0.5ng/ml)、IL18(50ng/ml)、及び組み換えTL1A(100ng/ml)(Fitzgerald, North Acton, MA)で処理された。RNAは、RNeasy Plus Miniキット(Qiagen, Germantown, MD)を用いて分離された。他の実施例は、Papadakis et al.(TL1A synergizes with IL−12 and IL−18 to enhance IFN−gamma production in human T cells and NK cells; J Immunol. 2004 Jun 1;172(11):7002−7)に記載されており、それはまるで全てが述べられているように、参照により本明細書に組み込まれる。
他の実施例は、Papadakis et al.(TL1A synergizes with IL−12 and IL−18 to enhance IFN−gamma production in human T cells and NK cells; J Immunol. 2004 Jun 1;172(11):7002−7)に記載されており、それはまるで全てが述べられているように、参照により本明細書に組み込まれる。
実施例4
実施例5
一実施では、20の正常な対照(NL)、20のCD、及び18のUC試料が一晩静置され、(IL12+IL18)または(IL12+IL18/TL1A)により8時間活性化され、48の遺伝子の発現レベルについて分析された。別の実施例では、21のNL、15のNL−H、20のCD、及び18のUC試料が一晩静置され、(IL12+IL18)または(IL12+IL18+TL1A)により8時間活性化され、20の遺伝子の発現レベルについて分析された。結果を図7〜13及び表5に示す。
一実施では、20の正常な対照(NL)、20のCD、及び18のUC試料が一晩静置され、(IL12+IL18)または(IL12+IL18/TL1A)により8時間活性化され、48の遺伝子の発現レベルについて分析された。別の実施例では、21のNL、15のNL−H、20のCD、及び18のUC試料が一晩静置され、(IL12+IL18)または(IL12+IL18+TL1A)により8時間活性化され、20の遺伝子の発現レベルについて分析された。結果を図7〜13及び表5に示す。
実施例6
上記のような様々な方法及び技術が、本出願を実施するための多くの方法を提供する。もちろん、記載された全ての目的及び利点が、本明細書に記載されるあらゆる具体的な実施形態に従って達成される必要はないことは理解されるべきである。よって、例えば、当業者が、本明細書で教示または示唆される他の目的または利益を必然的に達成することなく、本明細書で教示される1つの利益またはいくつかの利益を達成または最適化する態様で、本方法を行えることを認識するであろう。種々の代替が本明細書で言及される。いくつかの好ましい実施形態は、1つ、もう1つ、またはいくつかの特徴を具体的に含み、他方では、1つ、もう1つ、またはいくつかの特徴を具体的に除き、さらに他方では、1つ、もう1つ、またはいくつかの有利な特徴の包含により、特定の特徴を軽減することが理解されるべきである。
さらに、当業者は、異なる実施形態由来の様々な特徴の応用性を認識するであろう。同様に、上記の様々な要素、特徴、及びステップ、並びにこのような要素、特徴、またはステップのそれぞれについての他の既知の同等物が、本明細書に記載される原理に従って方法を行う当業者により様々な組み合わせで採用され得る。多様な実施形態では、様々な要素、特徴、またはステップのうち、いくつかは具体的に含まれ、他は具体的に除かれる。
本出願は、所定の実施形態及び実施例の文脈において開示されるが、本出願の実施形態が、具体的に開示される実施形態を超えて他の代替的な実施形態、並びに/または使用及び変更及びその同等物へと広がることが当業者により理解されるであろう。
いくつかの実施形態では、本出願の具体的な実施形態を記載する文脈で(特に、以下のクレームの所定の文脈で)使用される、用語「1つの(a)」及び「1つの(an)」及び「その」並びに同様の参照は、単数及び複数の両方をカバーすると解釈され得る。本明細書で値の範囲の列挙は、単に、範囲に入る各個別の値に対して個々に参照することの簡略的な方法としての役割を果たすことを意図する。本明細書に別途示されない限り、各個々の値は、本明細書にまるで個々に列挙されるように、本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される全ての方法は、本明細書に別途示されない限り、または文脈により明らかに否定されない限り、あらゆる適切な順序で行うことができる。あらゆるまたは全ての実施例の使用、または本明細書で所定の実施形態に対して提供される例示的な言語(例えば、「〜のような」)は、本出願をよりよく説明することだけを意図し、別途クレームされた出願の範囲への限定を主張するものではない。本明細書におけるどの言語も、本出願の実施に対して必須であるあらゆるクレームされていない要素を示すと解釈されるべきではない。
本出願の好ましい実施形態は、本出願を行うための本発明者に知られるベストモードを含み、本明細書に記載される。これらの好ましい実施形態のバリエーションは、前述の記載を読んだ場合に、当業者にとって明らかとなるであろう。当業者は、適切にこのようなバリエーションを採用できること、及び本出願は本明細書に具体的に記載される以外のようにも実施可能であることが企図される。よって、本出願の多くの実施形態が、適用可能な法により許容されるような、本明細書に添付されるクレームに挙げられる主題の全ての変形例及び同等物を含む。さらに、その全ての可能なバリエーションにおける上記の要素のあらゆる組み合わせが、本明細書に別途示されていない限り、または文脈により別途明らかに否定されていない限り、本出願により包含される。
本明細書で参照される、全ての特許、特許出願、特許出願の公開公報、及び記事、本、明細書、公報、文書、物等の他の資料が、ここに、これらに関連するあらゆる出願手続きファイルの履歴、本文書と矛盾またはコンフリクトのあるこれらのいくつか、または本文書と今もしくは後に関連するクレームの最も広い範囲に関して限定する影響を及ぼすかもしれないこれらのいくつかを除く全ての目的について、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。例として、組み込まれた材料のいずれかに関連し、本文書に関連する用語の記載、定義、及び/または使用間のいずれかの矛盾またはコンフリクトがある場合、本文書における用語の記載、定義、及び/または使用を優先させる。
本明細書に開示される出願の実施形態は、本出願の実施形態の原理の例示であることが理解されるべきである。採用し得る他の変形例は、本発明の範囲内である。よって、限定ではなく例として、本出願の実施形態の代替的な構成が本明細書の教示に従って利用され得る。従って、本出願の実施形態は、記載されかつ示されるようなものに厳密に限定されるものではない。
本発明の様々な実施形態が上記発明を実施するための形態に記載される。これらの記載は上記実施形態を直接的に記載している一方で、当業者は、本明細書に記載されかつ示される具体的な実施形態に対する変更及び/またはバリエーションを思いつくことが理解される。本明細書の範囲内である、あらゆるこのような変形またはバリエーションは、同様にその中に含まれることが意図される。具体的に示されない限り、本明細書及びクレームにおける用語及びフレーズは、適用可能な分野(複数を含む)での当業者にとって通常かつ一般的に使用される意味を付与されることが発明者の意図である。
本出願の出願時に本出願人により知られる発明の様々な実施形態の上述した記載が示され、例示及び記述の目的を意図する。本記載は、開示される厳密な形態に本発明を限定しまたは余すところないものにすることを意図するものではなく、上記教示に照らして、多くの変形やバリエーションが可能である。記載される実施形態は、本発明の原理及びその実際的な適用を説明する役割を果たし、他の当業者が、様々な実施形態で、かつ考えつく特定の使用に適用されるような様々な変形を伴い本発明を利用することができる。よって、本発明は、本発明を実施するために開示される特定の実施形態に限定されないことが意図される。
本発明の特定の実施形態が示されかつ記載され、一方、本明細書の教示に基づいて、変更及び変形が本発明及びそのより広い態様から逸脱することなくなされることは、当業者にとって自明であり、よって、添付のクレームは、本発明の範囲及び真実の精神の範囲内であるとして、このような変更及び変形の全てをそれらの範囲内に包含するべきである。本明細書で使用される用語は、一般的に「オープンな」用語(例えば、用語「含んでいる」は、「含んでいるが限定されない」と解釈されるべきであり、用語「有している」は、「少なくとも有している」と解釈されるべきであり、用語「含む」は、「含むが限定されない」と解釈されるべき、等)であることが意図されることが、当業者により理解されるであろう。
Claims (50)
- 対象の治療を選択する方法であって、
前記対象から試料を得ることと、
前記試料においてTL1Aシグナル伝達に関連する1以上のバイオマーカーの発現レベルをアッセイすることと、
前記TL1Aシグナル伝達に関連する1以上のバイオマーカーの発現レベルの基準値と、前記発現レベルを比較することと、
前記対象がTL1Aシグナル伝達に関連する1以上のバイオマーカーの前記基準値に対して高い発現レベルを有する場合には前記対象に抗TL1A療法を処方し、前記対象がTL1Aシグナル伝達に関連する1以上のバイオマーカーの前記基準値に対して高い発現レベルを有しない場合には前記対象に抗TL1A療法を処方しないこととを含む、方法。 - 前記試料において、TL1Aシグナル伝達に関連する1以上のバイオマーカーの前記発現レベルをアッセイする前に、IL12、IL18、もしくはTL1A、またはそれらの組み合わせにより前記試料を刺激することをさらに含む、請求項1の方法。
- 前記TL1Aシグナル伝達に関連する1以上のバイオマーカーは、本明細書で表1、表4、表5及び/または表6に挙げられている、請求項1の方法。
- 前記TL1Aシグナル伝達に関連する1以上のバイオマーカーは、BIRC3、C17orf49、CCL20、CSF2、CD274、CD74、EPSTI1、FAS、GBP1、GBP4、GBP5、HAPLN3、IFNG、IRF1、NFKBIA、NFKB2、RELB、RGS1、SGK1、STAT1、TAP1、及びTRAFD1からなる群から選択される、請求項1の方法。
- 前記TL1Aシグナル伝達に関連する1以上のバイオマーカーは、BATF、CCL20、CD274、CD83、CDKN1A、CHAC1、CSF2、DUSP5、FEZ1、GADD45G、HMSD、IFNG、IL22、IL26、IL4I1、IRF8、LTA、MFSD2A、MYO1B、NFKBIA、RPL21、SGK1、TNFRSF18、TNFRSF4、TRAF4、及びXISTからなる群から選択される、請求項1の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項1の方法。
- 前記対象がTL1A関連疾患の兆候を有する、請求項1の方法。
- 前記対象がTL1A関連疾患を有する疑いがある、請求項1の方法。
- 前記対象がTL1A関連疾患を有すると診断されている、請求項1の方法。
- 前記試料が、T細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞、CD56+T細胞、CD45R0+T細胞、CD45RA+T細胞、NK細胞、末梢血単核球(PBMC)、または末梢血リンパ球(PBL)、またはそれらの組み合わせを含む、請求項1の方法。
- 前記TL1A関連疾患は、線維症、クローン病(CD)、炎症性大腸疾患(IBD)、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性肺炎症、喘息、アテローム性動脈硬化症、狼瘡、リウマチ性関節炎(RA)、多発性硬化症(MS)、乾癬、1型糖尿病、肺癌、結腸癌、白血病、リンパ腫、移植拒絶反応、移植片対宿主病、または中枢神経系損傷である、請求項7の方法。
- 前記試料において、表1、表4、表5及び/または表6に挙げられている1以上の遺伝子の前記発現レベルをアッセイすることは、mRNAレベルをアッセイすることを含む、請求項2の方法。
- mRNAレベルをアッセイすることは、RNAシーケンシング、ノーザンブロット、in situハイブリダイゼーション、ハイブリダイゼーションアレイ、遺伝子発現の連続分析(SAGE)、逆転写PCR、リアルタイムPCR、リアルタイム逆転写PCR、もしくは定量PCR、またはそれらの組み合わせを使用することを含む、請求項12の方法。
- mRNAレベルをアッセイすることは、表1、表4、表5及び/または表6に挙げられている1以上の遺伝子のmRNAと特異的にハイブリダイズすることができるポリヌクレオチドプローブと前記試料を接触し、これによりプローブ標的ハイブリダイゼーション複合体を形成することを含む、請求項12のプロセス。
- mRNAレベルをアッセイすることは、表1、表4、表5及び/または表6に挙げられている遺伝子のmRNAと特異的にハイブリダイズすることが可能な1以上のポリヌクレオチドプライマーと前記試料を接触し、プライマー鋳型ハイブリダイゼーション複合体を形成し、PCR反応を行うことを含む、請求項12のプロセス。
- 前記1以上のポリヌクレオチドプライマーは、表2に挙げられたプライマーである、請求項15のプロセス。
- 前記試料において、表1、表4、表5及び/または表6に挙げられている1以上の遺伝子の前記発現レベルをアッセイすることは、タンパク質レベルをアッセイすることを含む、請求項1の方法。
- タンパク質レベルをアッセイすることは、ウェスタンブロット、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、放射免疫測定法、もしくは質量分析法またはそれらの組み合わせを使用することを含む、請求項17の方法。
- タンパク質レベルをアッセイすることは、表1、表4、表5及び/または表6に挙げられている遺伝子のタンパク質と特異的に結合することができる抗体と前記試料を接触し、これにより抗原抗体複合体を形成することを含む、請求項17の方法。
- 発現レベルの前記基準値は、TL1A関連疾患を有しない対象の個体群からの中央値または平均発現レベルである、請求項1の方法。
- 発現レベルの前記基準値は、抗TL1A療法に対する反応性の見込みがない対象の個体群からの中央値または平均発現レベルである、請求項1の方法。
- 発現レベルの前記基準値は、抗TL1A療法に対する反応性がない対象の個体群からの中央値または平均発現レベルである、請求項1の方法。
- 前記抗TL1A療法は、抗TL1A抗体またはそのフラグメントを含む、請求項1の方法。
- 前記抗TL1A療法は、抗DR3抗体またはそのフラグメントを含む、請求項1の方法。
- 前記抗TL1A療法は、可溶性デコイDR3ポリペプチド、DR3細胞外ドメインを含むポリペプチド、もしくはDR3プレリガンドアセンブリドメインを含むポリペプチド、またはそれらの組み合わせを含む、請求項1の方法。
- 前記抗TL1A療法は、TL1Aの核酸アンタゴニスト、もしくはDR3の核酸アンタゴニスト、またはそれらの組み合わせを含む、請求項1の方法。
- 前記抗TL1A療法は、GEPペプチド、アトストリン(Atsttrin)、もしくはその変異体、またはそれらの組み合わせを含む、請求項1の方法。
- 前記試料において、表1、表4、表5及び/または表6に挙げられている1以上の遺伝子の前記発現レベルをアッセイすることは、表1、表4、表5及び/または表6に挙げられている遺伝子のうち少なくとも2つの前記発現レベルをアッセイすることを含む、請求項2の方法。
- 前記試料において、表1、表4、表5及び/または表6に挙げられている1以上の遺伝子の前記発現レベルをアッセイすることは、表1、表4、表5及び/または表6に挙げられている遺伝子のうち少なくとも3つの前記発現レベルをアッセイすることを含む、請求項2の方法。
- 前記試料において、表1、表4、表5及び/または表6に挙げられている1以上の遺伝子の前記発現レベルをアッセイすることは、表1、表4、表5及び/または表6に挙げられている遺伝子のうち少なくとも4つの前記発現レベルをアッセイすることを含む、請求項2の方法。
- 前記試料において、表1、表4、表5及び/または表6に挙げられている1以上の遺伝子の前記発現レベルをアッセイすることは、表1、表4、表5及び/または表6に挙げられている遺伝子のうち少なくとも5つの前記発現レベルをアッセイすることを含む、請求項2の方法。
- 前記試料において、表1、表4、表5及び/または表6に挙げられている1以上の遺伝子の前記発現レベルをアッセイすることは、表1、表4、表5及び/または表6に挙げられている遺伝子の全ての前記発現レベルをアッセイすることを含む、請求項2の方法。
- 対象を治療する方法であって、
前記対象から試料を得ることと、
前記試料において表1、表4、表5及び/または表6に挙げられている1以上の遺伝子の発現レベルをアッセイすることと、
前記表1、表4、表5及び/または表6に挙げられている1以上の遺伝子の発現レベルの基準値と、前記発現レベルを比較することと、
前記対象が表1、表4、表5及び/または表6に挙げられている1以上の遺伝子の前記基準値に対して高い発現レベルを有する場合には前記対象に抗TL1A療法を処方し、前記対象が表1、表4、表5及び/または表6に挙げられているいずれの遺伝子の前記基準値に対しても高い発現レベルを有しない場合には前記対象に抗TL1A療法を処方しないこととを含む、方法。 - 前記1以上の遺伝子は、BIRC3、C17orf49、CCL20、CSF2、CD274、CD74、EPSTI1、FAS、GBP1、GBP4、GBP5、HAPLN3、IFNG、IRF1、NFKBIA、NFKB2、RELB、RGS1、SGK1、STAT1、TAP1、及びTRAFD1からなる群から選択される、請求項33の方法。
- 前記1以上の遺伝子は、BATF、CCL20、CD274、CD83、CDKN1A、CHAC1、CSF2、DUSP5、FEZ1、GADD45G、HMSD、IFNG、IL22、IL26、IL4I1、IRF8、LTA、MFSD2A、MYO1B、NFKBIA、RPL21、SGK1、TNFRSF18、TNFRSF4、TRAF4、及びXISTからなる群から選択される、請求項33の方法。
- 対象から試料を得ることと、
前記試料において本明細書で表1、表4、表5及び/または表6に挙げられている1以上の遺伝子の発現レベルをアッセイすることと、
前記1以上の遺伝子の発現レベルの基準値と前記発現レベルを比較することと、
前記発現レベルと前記基準値との間の相対的な相違に従って、前記対象における疾患を診断することとを含む、方法。 - 前記試料において、1以上の遺伝子の前記発現レベルをアッセイする前に、IL12、IL18、もしくはTL1A、またはそれらの組み合わせにより前記試料を刺激することをさらに含む、請求項36の方法。
- 前記対象が前記基準値よりも高い発現レベルを有する場合には前記対象において前記疾患があると診断すること、または前記対象が前記基準値よりも高い発現レベルを有しない場合には前記対象において前記疾患があると診断しないことをさらに含む、請求項36の方法。
- 前記対象が前記基準値よりも低い発現レベルを有する場合には前記対象において前記疾患があると診断すること、または前記対象が前記基準値よりも低い発現レベルを有しない場合には前記対象において前記疾患のサブタイプがあると診断しないことをさらに含む、請求項36の方法。
- 前記疾患はTL1A関連疾患である、請求項36の方法。
- 前記疾患は、線維症、クローン病(CD)、炎症性大腸疾患(IBD)、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性肺炎症、喘息、アテローム性動脈硬化症、狼瘡、リウマチ性関節炎(RA)、多発性硬化症(MS)、乾癬、1型糖尿病、肺癌、結腸癌、白血病、リンパ腫、移植拒絶反応、移植片対宿主病、または中枢神経系損傷である、請求項36の方法。
- 前記疾患は、抗TL1A療法に反応性のIBDサブタイプである、請求項36の方法。
- 前記対象はヒトである、請求項36の方法。
- 前記対象は、IBDサブタイプの兆候を有する、請求項36の方法。
- 前記対象は、IBDサブタイプを有する疑いがある、請求項36の方法。
- 前記1以上の遺伝子は、BIRC3、C17orf49、CCL20、CSF2、CD274、CD74、EPSTI1、FAS、GBP1、GBP4、GBP5、HAPLN3、IFNG、IRF1、NFKBIA、NFKB2、RELB、RGS1、SGK1、STAT1、TAP1、及びTRAFD1からなる群から選択される、請求項36の方法。
- 前記1以上の遺伝子は、BATF、CCL20、CD274、CD83、CDKN1A、CHAC1、CSF2、DUSP5、FEZ1、GADD45G、HMSD、IFNG、IL22、IL26、IL4I1、IRF8、LTA、MFSD2A、MYO1B、NFKBIA、RPL21、SGK1、TNFRSF18、TNFRSF4、TRAF4、及びXISTからなる群から選択される、請求項36の方法。
- 前記試料は、T細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞、CD56+T細胞、CD45R0+T細胞、CD45RA+T細胞、NK細胞、末梢血単核球(PBMC)、もしくは末梢血リンパ球(PBL)、またはそれらの組み合わせを含む、請求項36の方法。
- 前記対象が前記疾患を有すると診断される場合には前記対象に抗TL1A療法を処方することをさらに含む、請求項36の方法。
- 前記対象が前記疾患を有すると診断される場合には前記対象に抗TL1A療法を投与することをさらに含む、請求項36の方法。
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