KR20160052585A - 항-tl1a 치료를 위한 시스템, 장치 및 방법 - Google Patents

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스티븐 알. 타간
레베카 곤스키
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세다르스-신나이 메디칼 센터
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Abstract

본 발명은 질환의 진단 및 치료를 위한 바이오마커 유전자에 관한 것이다. 본 명세서에서, 환자의 바이오마커 유전자의 발현 수준에 기초하여, 환자에서, 질환을 진단하는 시스템 및 방법이 제공된다. TL1A-관련 질환의 예에는, 이로 제한되는 것은 아니나, 염증성 장 질환 (IBD), 크론병 (CD), 궤양성 대장염 (UC) 및 섬유증이 포함된다. 또한 본 명세서에서, 환자의 바이오마커 유전자의 발현 수준에 기초하여, 항-TL1A 요법에 반응가능성이 있는 환자를 확인하고, 항-TL1A 요법을 처방 및/또는 투여하는 시스템 및 방법이 제공된다.

Description

항-TL1A 치료를 위한 시스템, 장치 및 방법 {SYSTEMS, DEVICES AND METHODS FOR ANTI-TLlA THERAPY}
본 발명은 염증성 면역 질환의 진단 및 치료에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은, 항-TL1A 요법에 민감한 질환의 진단 및 치료를 위한 시스템, 장치 및 방법에 관한 것이다.
본 명세서의 모든 문헌은, 각각의 개별 공보 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참조로서 포함된다고 제시된 바와 같이, 동일한 정도로 참조로 포함된다. 다음의 설명은 본 발명을 이해하는데 유용 할 수 있는 정보를 포함한다. 본 명세서에 제공된 임의의 정보가 선행 기술이거나 또는 현재 청구된 발명에 연관된 것이라거나, 또는 구체적 또는 개별적으로 인용된 임의의 문헌이 선행 기술이라는 것을 인정하는 것은 아니다.
TL1A 활성화는 다양한 염증 및 면역 질환의 발병에 관여된다. 예를 들어, 게놈-광범위한 협력 연구 (genome-wide association studies) (GWAS)는 이러한 크론병 (CD)과 같은 염증성 장 질환 (IBD)의 병인의 TL1A와 관련되어 있다. 임상 마우스 모델에서 증거가 IBD의 발병에서의 TL1A의 역할을 뒷받침한다. 또한, CD 환자의 장 조직은 활성 질환 부위에서 TL1A의 발현의 증가를 입증한다. 그러나, IBD는 이종 질환이며, 이전 IBD 환자의 치료는 시행 착오를 겪어왔다. 항-TL1A 요법 (예를 들어, 항-TL1A 항체 처리)은 일부 CD 환자에게 도움이 되지만, 모든 환자에서, 항-TL1A 요법이 유리한 것은 아니다.
이와 같이, 대부분 TL1A 활성화로 고통받고 있고, 항-TL1A 요법에 가장 적합한 환자의 확인 및, 이들 환자를 위한 치료 옵션의 유도를 위해, TL1A 활성화에 대한 바이오마커 특성을 정의하기 위한 바이오마커, 장치, 시스템 및 방법에 대한 필요성이 존재한다.
발명의 요약
본 발명의 다양한 실시형태는 대상체를 위한 치료 선택 방법을 제공한다. 상기 방법은, 하기의 단계를 포함하거나 또는 필수적으로 이루어지거나 또는 구성될 수 있다: 상기 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계, 상기 샘플에서, TL1A 신호 전달과 연관된 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 검정하는 단계, 상기 발현 수준을 발현 수준의 참조 값과 비교하는 단계 및, 상기 대상체가 참조 값과 비교하여 높은 발현 수준을 가지는 경우, 상기 대상체에 항-TL1A 요법을 처방하거나, 또는 상기 대상체가 참조 값과 비교하여 높은 발현 수준을 갖지 않는 경우, 상기 대상체에 항-TL1A 요법을 처방하지 않는 단계.
본 발명의 다양한 실시형태는 항-TL1A 요법에 반응할 가능성이 있는 환자의 확인 방법을 제공한다. 상기 방법은, 하기의 단계를 포함하거나 또는 필수적으로 이루어지거나 또는 구성될 수 있다: 상기 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계, 상기 샘플에서, TL1A 신호 전달과 연관된 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 검정하는 단계, 상기 발현 수준을 발현 수준 참조 값과 비교하는 단계 및, 상기 대상체가 참조 값과 비교하여 높은 발현 수준을 가지는 경우, 상기 대상체가 항-TL1A 요법에 반응할 가능성이 있는 것으로 확인하거나, 또는 상기 대상체가 참조 값과 비교하여 높은 발현 수준을 갖지 않는 경우, 상기 대상체가 항-TL1A 요법에 반응할 가능성이 없는 것으로 확인하는 단계.
본 발명의 다양한 실시형태는 항-TL1A 요법을 이용한 대상체의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은, 하기의 단계를 포함하거나 또는 필수적으로 이루어지거나 또는 구성될 수 있다: 상기 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계, 상기 샘플에서, TL1A 신호 전달과 연관된 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 검정하는 단계, 상기 발현 수준을 발현 수준 참조 값과 비교하는 단계 및, 상기 대상체가 참조 값과 비교하여 높은 발현 수준을 가지는 경우, 상기 대상체에 항-TL1A 요법을 투여하거나, 또는 상기 대상체가 참조 값과 비교하여 높은 발현 수준을 갖지 않는 경우, 상기 대상체에 항-TL1A 요법을 투여하지 않는 단계.
본 발명의 다양한 실시형태는 대상체의 질환 진단 방법을 제공한다. 상기 방법은, 하기의 단계를 포함하거나 또는 필수적으로 이루어지거나 또는 구성될 수 있다: 상기 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계, 상기 샘플에서, TL1A 신호 전달과 연관된 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 검정하는 단계, 상기 발현 수준을 발현 수준 참조 값과 비교하는 단계 및, 상기 대상체가 참조 값과 비교하여 높은 발현 수준을 가지는 경우, 상기 대상체에서, TL1A-관련 질환을 진단하거나, 또는 상기 대상체가 참조 값과 비교하여 높은 발현 수준을 갖지 않는 경우, 상기 대상체에서, TL1A-관련 질환을 진단하지 않는 단계.
본 발명의 다양한 실시형태는 대상체에서, TL1A-관련 질환에 대한 감수성(susceptibility)을 진단하는 방법을 제공한다. 상기 방법은, 하기의 단계를 포함하거나 또는 필수적으로 이루어지거나 또는 구성될 수 있다: 상기 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계, 상기 샘플에서, TL1A 신호 전달과 연관된 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 검정하는 단계, 상기 발현 수준을 발현 수준 참조 값과 비교하는 단계 및, 상기 대상체가 참조 값과 비교하여 높은 발현 수준을 가지는 경우, 상기 대상체에서, TL1A-관련 질환에 대한 감수성이 존재하는 것으로 진단하거나, 또는 상기 대상체가 참조 값과 비교하여 높은 발현 수준을 갖지 않는 경우, 상기 대상체에서, TL1A-관련 질환에 대한 감수성을 진단하지 않는 단계.
본 발명의 다양한 실시형태는 대상체에서 질환의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은, 하기의 단계를 포함하거나 또는 필수적으로 이루어지거나 또는 구성될 수 있다: 상기 대상체가 하나 이상의 TL1A 신호 전달 관련 바이오마커의 참조 값과 비교하여, 높은 발현 수준을 가지는 경우, 상기 대상체에서, 항-TL1A 요법을 투여하는 단계, 이에 따라, 상기 질환을 치료하는 단계.
본 발명의 다양한 실시형태는 대상체에서 질환을 진단하는 방법을 제공한다. 상기 방법은, 하기의 단계를 포함하거나 또는 필수적으로 이루어지거나 또는 구성될 수 있다: 상기 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계, 상기 샘플에서, 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검정하는 단계, 상기 발현 수준을 상기 하나 이상의 유전자의 발현 수준의 참조 값과 비교하는 단계 및, 상기 발현 수준과 상기 참조 값 사이의 상대적 차이에 따라, 상기 대상체에서, 질환을 진단하는 단계. 일부 실시형태에서, 상기 방법은, 상기 대상체가 상기 참조 값 보다 더 높은 발현 수준을 가지는 경우, 상기 대상체에서, 상기 질환을 진단하거나 또는, 상기 대상체가 상기 참조 값 보다 더 높은 발현 수준을 갖지 않는 경우, 상기 대상체에서, 상기 질환을 진단하지 않는 단계를 추가로 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 방법은, 상기 대상체가 상기 참조 값 보다 더 낮은 발현 수준을 가지는 경우, 상기 대상체에서, 상기 질환을 진단하거나 또는, 상기 대상체가 상기 참조 값 보다 더 낮은 발현 수준을 갖지 않는 경우, 상기 대상체에서, 상기 질환을 진단하지 않는 단계를 추가로 포함한다. 다양한 추가의 실시형태에서, 상기 방법은, 상기 대상체가 상기 질환이 존재하는 것으로 진단되는 경우, 상기 대상체에서, 항-TL1A 요법을 처방하는 단계를 추가로 포함한다. 다양한 추가의 실시형태에서, 상기 방법은, 상기 대상체가 상기 질환이 존재하는 것으로 진단되는 경우, 상기 대상체에 항-TL1A 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 질환은 IBD 아형, 예를 들어, 항-TL1A 요법에 반응하는 IBD 아형이다.
본 발명의 다양한 실시형태는 대상체에서 IBD 아형에 대한 감수성을 진단하는 방법을 제공한다. 상기 방법은, 하기의 단계를 포함하거나 또는 필수적으로 이루어지거나 또는 구성될 수 있다: 상기 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계, 상기 샘플에서, 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검정하는 단계, 상기 발현 수준을 상기 하나 이상의 유전자의 발현 수준의 참조 값과 비교하는 단계 및, 상기 대상체가 상기 참조 값과 상이한 발현 수준을 가지는 경우, 상기 대상체에서, IBD 아형에 대한 감수성을 진단하거나, 또는 상기 대상체가 상기 참조 값과 상이한 발현 수준을 갖지 않는 경우, 상기 대상체에서, IBD 아형에 대한 감수성을 진단하지 않는 단계.
본 명세서에 기재된 다양한 방법에서, 검정하는 하나 이상의 바이오마커 또는 유전자들은 본 명세서의 표 1, 표 4, 표 5 및/또는 표 6에 개시된 것일 수 있다. 본 명세서에 기재된 다양한 방법에서, TL1A-관련 질환은, 이들로 제한되는 것은 아니나, 섬유증, 궤양성 대장염 (UC), 크론병 (CD), 염증성 장 질환 (IBD), 만성 폐쇄성 폐 질환, 알레르기성 폐 염증, 천식, 죽상 경화증, 루푸스, 류마티스 관절염 (RA), 다발성 경화증 (MS), 건선, 1 형 당뇨병, 폐암종, 대장암종, 백혈병, 림프종, 이식 거부, 이식편 대 숙주 병, 또는 중추 신경계의 손상을 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다양한 방법에서, IBD 아형은 항-TL1A 요법으로 치료 가능한 것을 특성으로 할 수 있다, 즉 항-TL1A 요법에 반응성인 IBD 아형일 수 있다.
예시적인 실시형태는 참조 도면에 도시되어있다. 본 명세서에 개시된 실시형태와 도면은 제한적인 것이 아니라 예시적인 것으로 간주되도록 의도된다.
도 1은 본 발명의 다양한 실시형태에 따른 TL1A 의한 활성화 마커 유전자를 나타낸다. 정량 PCR 결과의 동일한 데이터는 상단 패널과 하단 패널의 다른 X 축 스케일에 표시된다. 막대 그래프는, 상기 세포가 IL12 및 IL18에 의해 프라이밍된 후 (프라임 그룹) 또는, 상기 세포가 IL12 및 IL18와 함께 TL1A로 자극된 후 (자극 그룹), 이들 바이오마커가 비처리 대조군 (UT 그룹)에 대해 그 발현 수준을 몇배수로 증가시키는지를 나타낸다. 예를 들어, IFNG 발현 수준은, IL12 및 IL18로 프라이밍된 후, 비처리 대조군에 대해 약 24배 증가되고, IL12 및 IL18로 프라이밍된 다음, 추가로 TL1A로 자극된 후에는, 약 283배 증가된다. "% ACTB"는, 내부 표준으로 특성하는 것으로서, 상기 바이오마커의 발현 수준이 β-액틴 (ACTB) 발현 수준으로 표준화된 값이라는 것을 의미한다. 프라이밍 값 및 자극 값은, 각 유전자의 증가 배수를 얻기 위해, UT 값에 의해 나눈 것이다.
도 2는, 본 발명의 다양한 실시형태에 따른 것으로서, IFNG mRNA에 대한 TL1A의 영향을 도시한다. TL1A는 CD4+ T 세포에서, IFN-γ 발현을 향상시킨다.
도 3은, 본 발명의 다양한 실시형태에 따른 것으로서, CD4+ PBL의 세포내 IFN-γ를 도시한다. 단지 CD4+ T 세포의 소 집단 (1.5-3%)만이 TL1A에 대한 반응으로, IFN-γ 생성을 상향 조정한다. 1.5%의 세포는 TL1A에 대한 반응으로, IFN-γ를 발현시키고, 그에 비해, 8.5%는 PMA/이노마이신에 대한 반응으로 IFN-γ를 발현시킨다.
도 4는 본 발명의 다양한 실시형태에 따른 실험 설계를 도시한다. 좌측 패널의 전략은, IL12+18+TL1A와 비교된 것으로서, IL12+18에 대한 반응으로 상이하게 조절되는 유전자를 제시한다. 우측 패널의 전략은, IFN-γ 양성과 IFN-γ 음성 세포 집단 사이에서, TL1A에 대한 반응으로 상이하게 조절되는 유전자를 제시한다.
도 5는, 본 발명의 다양한 실시형태에 따른 것으로서, IFN-γ 분비 세포 집단의 포획을 도시한다. 이가 항체는 T 세포 상의 CD45 수용체에 결합한 후, IFN-γ 단백질을 포획한다. 단백질은 그후, PE-항-IFN-γ 항체에 의해 검출된다.
도 6은 본 발명의 다양한 실시형태에 따른 것으로서, 신규의 RNA-서열의 CD4+ IFN-분류 집단을 도시한다.
도 7은, 본 발명의 다양한 실시형태에 따른 것으로서, IBD 샘플이 TL1A에 의해 활성화되지 않은 것 (%ACTB)을 도시한다.
도 8은, 본 발명의 다양한 실시형태에 따른 것으로서, IBD 샘플이 TL1A에 의해 활성화되지 않은 것 (%ACTB)을 도시한다.
도 9는, 본 발명의 다양한 실시형태에 따른 것으로서, 유전자가 IL12+18에 의해 활성화된 것 (%ACTB)을 도시한다.
도 10은, 본 발명의 다양한 실시형태에 따른 것으로서, 유전자가 IL12+18에 의해 활성화된 것 (%ACTB)을 도시한다.
도 11은, 본 발명의 다양한 실시형태에 따른 것으로서, UT IBD 샘플의 상이한 유전자 발현을 도시한다.
도 12는, 본 발명의 다양한 실시형태에 따른 것으로서, NL IL12+18-처리에 비해, IBD의 더 높은 발현 수준을 도시한다.
도 13은, 본 발명의 다양한 실시형태에 따른 것으로서, NL TL1A-처리에 비해, IBD의 더 낮은 발현 수준을 도시한다.
본 명세서에 인용된 모든 참고 문헌은 전체적으로 설명된 바와 같이, 그 전문이 참조로서 포함된다. 다르게 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 같은 의미를 갖는다. Allen et al., Remington : The Science and Practice of Pharmacy 22nd ed., Pharmaceutical Press (September 15, 2012); Hornyak et al., Introduction to Nanoscience and Nanotechnology, CRC Press (2008); Singleton and Sainsbury, Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 3rd ed. , revised ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 2006); Smith, March's Advanced Organic Chemistry Reactions , Mechanisms and Structure 7th ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 2013); Singleton, Dictionary of DNA and Genome Technology 3rd ed., Wiley-Blackwell (November 28, 2012); and Green and Sambrook, Molecular Cloning : A Laboratory Manual 4th ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press (Cold Spring Harbor, NY 2012), 본 출원에서 사용되는 많은 용어에 대한 일반적 지침으로서, 당업자에 의해 제공됨. 항체 제조 방법에 대한 참조로서, 문헌 [Greenfield, Antibodies A Laboratory Manual 2 nd ed., Cold Spring Harbor Press (Cold Spring Harbor NY, 2013); Kohler and Milstein, Derivation of specific antibody - producing tissue culture and tumor lines by cell fusion, Eur. J. Immunol. 1976 Jul, 6(7):511-9; Queen and Selick, Humanized immunoglobulins, U. S. Patent No. 5,585,089 (1996 Dec); and Riechmann et al., Reshaping human antibodies for therapy, Nature 1988 Mar 24, 332(6162):323-7]을 참조한다.
당업자는, 본 발명의 실시에 이용될 수 있는 것으로서, 본 명세서에서 개시되는 것과 유사하거나 또는 균등한 많은 방법 및 물질을 인지할 것이다. 본 발명의 다른 특성 및 장점은, 예로서, 본 발명의 실시형태들의 다양한 특성을 도시하는 첨부 도면과 연계하여 취해진 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 실질적으로, 본 발명은 기술된 방법 및 물질에 한정되는 것이 아니다.
"대상체" 또는 "개체" 또는 "환자" 또는 "동물" 또는 "포유 동물"은 진단, 예후, 치료 또는 치료가 요구되는 임의의 대상체, 특히 포유동물 대상체를 의미한다. 포유동물 대상체에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 인간; 가축 동물; 농장 동물; 동물원 동물; 스포츠 동물; 애완 동물, 예컨대 개, 고양이, 기니아 피그, 토끼, 래트, 마우스, 말, 소; 영장류, 예컨대 유인원, 원숭이, 오랑우탄 및 침팬지; 개과 동물, 예컨대 개 및 늑대; 고양이과 동물, 예컨대 고양이, 사자 및 호랑이; 얼룩물과, 예컨대 말, 당나귀 및 얼룩말; 식용 동물, 예컨대, 소, 돼지 및 양; 유제류, 예컨대 사슴 및 기린; 설치류, 예컨대 마우스, 래트, 햄스터 및 기니아 피그; 등등이 포함된다. 특정 실시형태에서, 상기 포유 동물은 인간 대상체이다. 상기 용어는 특정 연령 또는 성별을 나타내지 않는다. 즉, 수컷 또는 암컷 여부 외에도, 태아뿐만 아니라 성체 및 신생 대상체가 상기 용어의 범위에 포함되는 의미이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "생물학적 샘플" 또는 "샘플"은, 핵산 및/또는 단백질을 얻을 수 있는 임의의 생물학적 물질을 의미한다. 비제한적인 예로서, 상기 용어는 전혈, 혈장, 타액, 뺨 면봉 또는, 핵산 및/또는 단백질을 포함하는 기타 체액 또는 조직을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "치료" 및 "~를 치료하는"은 치료적 치료 및 예비적 또는 예방적 조치 둘 모두를 의미하며, 여기서, 그 목적은, 이러한 치료가 결과적으로 성공적이지 못한 경우에도, 표적 병리 상태를 예방하거나 또는 지연 (완화)시키거나, 병리 상태를 예방하거나, 유리한 결과를 추구 또는 수득하거나 또는 개체의 증상 진행 가능성을 저하시키는 것이다. 치료가 필요한 것들에는, 그 증상이 예방되어야 하는 것 또는 증상을 가질 가능성이 있는 것뿐만 아니라, 이미 증상이 존재하는 것들이 포함된다.
"유익한 결과"에는, 이로 제한되는 것은 아니나, 질환 증상의 중증도의 경감 또는 완화, 질환 증상의 악화의 예방, 질환 증상의 치유, 질환 증상 발생의 예방, 환자의 질환 증상의 발생 가능성의 저하 및 환자의 생명 또는 생명 기대치의 연장이 포함될 수 있다. 일부 구체 예에서, 상기 질환 증상은 TL1A-관련 질환이다.
"환자 결과"는 치료 결과로서, 환자의 생존 또는 사망 여부뿐만 아니라, 치료 결과로서, 환자 건강의 개선 또는 악화 여부를 의미한다. 본 발명에서 제공되는 바와 같이, 개별 환자의 특이적 증상에 따른 적절한 치료 (예를 들어, 항-TL1A 요법 등)의 처방 및 투여는 건강의 개선 및/또는 생존의 가능성을 증가시킨다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "TL1A"는 유전자 TNFSF15에 의해 인코딩되는 TNF와 같은 사이토카인 인자이다. TL1A의 예에는 이들 중, 마우스 TL1A, 예를 들어 NCBI 참조 서열 NM_177371.3, 래트 TL1A, 예를 들어 NCBI 참조 서열 AF520787.1, 및 인간 TL1A, 예를 들어 NCBI 참조 서열 NM_005118, NM_001204344.1이 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "항-TL1A 치료"는, TL1A 유전자 발현, DR3 유전자 발현을 억제하거나 TL1A 및 DR3 (TL1A 대한 수용체) 단백질의 신호 전달을 차단하는 치료제 및 방법을 말한다. 항-TL1A 요법의 예로는 이로 제한되는 것은 아니나, TL1A 또는 DR3에 특이적으로 결합하고, TL1A-DR3 상호 작용을 차단하는 제제, TL1A-DR3 신호 전달을 차단하는 항-TL1A 항체, TL1A-DR3 신호 전달을 차단하는 항-DR3 항체, 가용성 디코이(decoy) DR3 폴리펩티드 (예를 들어, 수용성 DR3-Fc 융합 단백질), 또는, TL1A 또는 DR3을 표적화하는 TL1A 또는 DR3의 핵산 길항제, 예컨대 리보자임, 앱타머 또는 안티센스 분자 또는 이들의 조합이 포함된다.
본 명세서에 개시된 바와 같이, 본 발명자들은 22 개의 유전자의 TL1A-특이적 바이오마커 특성을 발견하였다. 본 명세서의 다양한 실시형태에 따르면, 본 발명은, 생체 내에서, TL1A 활성화의 전염증성 효과 (pro-inflammatory effect)에 노출될 가능성이 가장 높은 개체의 확인을 위한 이러한 바이오마커 특성에 기초한 것으로서, 환자 집단의 계층화를 위한 장치, 시스템 및 방법을 포함한다. 이러한 특정 환자 집단에서, 항-TL1A 요법이 유리할 수 있는 가능성이 있으므로, 예를 들면, 항-TL1A 요법이 이들에게 처방 또는 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 바이오마커 특성의 변화를 평가하여, 환자에서, 항-TL1A 요법의 경과를 모니터링할 수 있고/거나 그 효과를 평가할 수 있다.
진단 및 치료 방법
일 실시형태에서, 본 발명은 대상체에 대한 처리를 선택하는 방법을 제공한다. 일 실시형태에서, 본 발명은, 상기 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계, 상기 샘플에서, TL1A 신호 전달과 연관된 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 검정하는 단계, 상기 발현 수준을 발현 수준의 참조 값과 비교하는 단계 및, 상기 대상체가 참조 값과 비교하여 높은 발현 수준을 가지는 경우, 상기 대상체에 항-TL1A 요법을 처방하거나, 또는 상기 대상체가 참조 값과 비교하여 높은 발현 수준을 갖지 않는 경우, 상기 대상체에 항-TL1A 요법을 처방하지 않는 단계에 의한 진단 및/또는 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은, 상기 샘플에서, TL1A 샘플 신호 전달과 연관된 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 검정하기 전에, IL12, IL18 또는 TL1A 또는 이들을 조합하여 샘플을 자극하는 단계를 추가로 포함한다. 다른 실시형태에서, TL1A 신호 전달과 연관된 하나 이상의 바이오마커는 본 명세서의 표 1, 표 4, 표 5 및/또는 표 6에 열거되어있다.
일 실시형태에서, 본 발명은 항-TL1A 요법에 반응할 가능성이 있는 대상체를 확인하는 방법을 제공한다. 일 실시형태에서, 본 발명은, 상기 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계, 상기 샘플에서, TL1A 신호 전달과 연관된 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 검정하는 단계, 상기 발현 수준을 발현 수준 참조 값과 비교하는 단계 및, 상기 대상체가 참조 값과 비교하여 높은 발현 수준을 가지는 경우, 상기 대상체가 항-TL1A 요법에 반응할 가능성이 있는 것으로 확인하거나, 또는 상기 대상체가 참조 값과 비교하여 높은 발현 수준을 갖지 않는 경우, 상기 대상체가 항-TL1A 요법에 반응할 가능성이 없는 것으로 확인하는 단계에 의해, 항-TL1A 요법에 반응할 가능성이 있는 대상체를 확인하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은, 상기 샘플에서, TL1A 샘플 신호 전달과 연관된 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 검정하기 전에서, IL12, IL18 또는 TL1A 또는 이들을 조합하여 샘플을 자극하는 단계를 추가로 포함한다. 다른 실시형태에서, TL1A 신호 전달과 연관된 하나 이상의 바이오마커는 본 명세서의 표 1, 표 4, 표 5 및/또는 표 6에 열거되어있다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 항-TL1A 요법을 이용한 대상체의 치료 방법을 제공한다. 일 실시형태에서, 상기 방법은, 상기 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계, 상기 샘플에서, TL1A 신호 전달과 연관된 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 검정하는 단계, 상기 발현 수준을 발현 수준 참조 값과 비교하는 단계 및, 상기 대상체가 참조 값과 비교하여 높은 발현 수준을 가지는 경우, 상기 대상체에 항-TL1A 요법을 투여하거나, 또는 상기 대상체가 참조 값과 비교하여 높은 발현 수준을 갖지 않는 경우, 상기 대상체에 항-TL1A 요법을 투여하지 않는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은, 상기 샘플에서, TL1A 샘플 신호 전달과 연관된 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 검정하기 전에서, IL12, IL18 또는 TL1A 또는 이들을 조합하여 샘플을 자극하는 단계를 추가로 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 하나 이상의 바이오마커는 본 명세서의 표 1, 표 4, 표 5 및/또는 표 6에 열거되어있다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 대상체의 TL1A-관련 질환 진단 방법을 제공한다. 다른 실시형태에서, 상기 방법은, 상기 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계, 상기 샘플에서, TL1A 신호 전달과 연관된 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 검정하는 단계, 상기 발현 수준을 발현 수준 참조 값과 비교하는 단계 및, 상기 대상체가 참조 값과 비교하여 높은 발현 수준을 가지는 경우, 상기 대상체에서, TL1A-관련 질환을 진단하거나, 또는 상기 대상체가 참조 값과 비교하여 높은 발현 수준을 갖지 않는 경우, 상기 대상체에서, TL1A-관련 질환을 진단하지 않는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 하나 이상의 바이오마커는 본 명세서의 표 1, 표 4, 표 5 및/또는 표 6에 열거되어있다.
다양한 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서, TL1A-관련 질환에 대한 감수성을 진단하는 방법을 제공한다. 일 실시형태에서, 상기 방법은, 상기 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계, 상기 샘플에서, TL1A 신호 전달과 연관된 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 검정하는 단계, 상기 발현 수준을 발현 수준 참조 값과 비교하는 단계 및, 상기 대상체가 참조 값과 비교하여 높은 발현 수준을 가지는 경우, 상기 대상체에서, TL1A-관련 질환에 대한 감수성이 존재하는 것으로 진단하거나, 또는 상기 대상체가 참조 값과 비교하여 높은 발현 수준을 갖지 않는 경우, 상기 대상체에서, TL1A-관련 질환에 대한 감수성을 진단하지 않는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, TL1A 신호 전달과 연관된 하나 이상의 바이오마커는 본 명세서의 표 1, 표 4, 표 5 및/또는 표 6에 열거되어있다. 다른 실시형태에서, TL1A-관련 질환에는 섬유증이 포함된다. 다른 실시형태에서, TL1A-관련 질환에는 염증성 장 질환 (IBD)이 포함된다.
다양한 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 질환의 치료 방법을 제공한다. 일 실시형태에서, 상기 방법은, 상기 대상체가 하나 이상의 TL1A 신호 전달 관련 바이오마커의 참조 값과 비교하여, 높은 발현 수준을 가지는 경우, 상기 대상체에서, 항-TL1A 요법을 투여하는 단계, 이에 따라, 상기 질환을 치료하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 하나 이상의 바이오마커는 본 명세서의 표 1, 표 4, 표 5 및/또는 표 6에 열거되어있다.
다양한 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 IBD 아형을 진단하는 방법을 제공한다. 일 실시형태에서, 상기 방법은, 상기 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계, 상기 샘플에서, TL1A 신호 전달과 연관된 하나 이사의 바이오마커의 발현 수준을 검정하는 단계, 상기 발현 수준을 발현 수준의 참조 값과 비교하는 단계 및, 상기 대상체가 상기 참조 값과 비교하여 높은 발현 수준을 가지는 경우, 상기 대상체에서, IBD 아형을 진단하거나, 또는 상기 대상체가 상기 참조 값과 비교하여 높은 발현 수준을 갖지 않는 경우, 상기 대상체에서, IBD 아형을 진단하지 않는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은, 상기 샘플에서, TL1A 샘플 신호 전달과 연관된 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 검정하기 전에서, IL12, IL18 또는 TL1A 또는 이들을 조합하여 샘플을 자극하는 단계를 추가로 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 하나 이상의 바이오마커는 본 명세서의 표 1, 표 4, 표 5 및/또는 표 6에 열거되어있다. 일 실시형태에서, 상기 IBD 아형은 항-TL1A 요법에 의해 치료될 수 있는 것을 특징으로 한다.
다양한 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서, 질환을 진단하는 방법을 제공한다. 일 실시형태에서, 상기 방법은, 상기 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계, 상기 샘플에서, 본 명세서의 표 1, 표 4, 표 5 및/또는 표 6에 열거된 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검정하는 단계, 상기 발현 수준을 상기 하나 이상의 유전자의 발현 수준의 참조 값과 비교하는 단계 및 상기 발현 수준과 상기 참조 값 사이의 상대적 차이에 따라, 상기 대상체에서, 질환을 진단하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은, 상기 샘플에서, 상기 샘플 내의 하나 이상의 유전자 발현 수준을 검정 하기 전에, IL12, IL18 또는 TL1A 또는 이들을 조합하여 상기 샘플을 자극하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은, 상기 대상체가 상기 참조 값 보다 더 높은 발현 수준을 가지는 경우, 상기 대상체에서, 상기 질환을 진단하거나 또는 상기 대상체가 상기 참조 값 보다 더 높은 발현 수준을 가지지 않는 경우, 상기 대상체에서, 상기 질환을 진단하지 않는 단계를 추가로 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 방법은, 상기 대상체가 상기 참조 값 보다 더 낮은 발현 수준을 가지는 경우, 상기 대상체에서, 상기 질환을 진단하거나 또는 상기 대상체가 상기 참조 값 보다 더 낮은 발현 수준을 가지지 않는 경우, 상기 대상체에서, 상기 질환을 진단하지 않는 단계를 추가로 포함한다. 다양한 추가의 실시형태에서, 상기 방법은, 상기 대상체에서 상기 질환이 진단되는 경우, 상기 대상체에, 항-TL1A 요법을 처방하는 단계를 추가로 포함한다. 다양한 추가의 실시형태에서, 상기 방법은, 상기 대상체에서 상기 질환이 진단되는 경우, 상기 대상체에, 항-TL1A 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
다양한 실시형태에서, 상기 질환은 TL1A-관련 질환이다. 다양한 실시형태에서, 상기 질환은 섬유증, 크론병 (CD), 염증성 장 질환 (IBD), 만성 폐쇄성 폐 질환, 알레르기성 폐 염증, 천식, 죽상 경화증, 루푸스, 류마티스 관절염 (RA), 다발성 경화증 (MS), 건선 1 형 당뇨병, 폐암종, 대장암종, 백혈병, 림프종, 이식 거부, 이식편 대 숙주 병, 또는 중추 신경계의 손상이다. 다양한 실시형태에서, 상기 질환은 항-TL1A 요법에 반응성인 IBD 아형과 같은 질환의 아형이다.
다양한 실시형태에서, 상기 방법은, 상기 대상체가 참조 특성과 상이한 발현 특성을 가지는 경우, 상기 대상체에서, 상기 질환을 진단하거나 또는, 상기 대상체가 참조 특성과 상이한 발현 특성을 가지지 않는 경우, 상기 대상체에서, 상기 질환을 진단하지 않는 단계를 추가로 포함한다. 본 발명에 따르면, 상기 발현 특성은 다수의 유전자 발현 수준을 포함할 수 있으며, 여기서, 일부 유전자 발현 수준이 더 높을 수 있고, 다른 유전자 발현 수준은 상기 참조 특성 보다 더 낮을 수 있다.
다양한 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 IBD 아형에 대한 감수성을 진단하는 방법을 제공한다. 일 실시형태에서, 상기 방법은, 상기 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계, 상기 샘플에서, TL1A 신호 전달과 연관된 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검정하는 단계, 상기 발현 수준을 상기 하나 이상의 유전자의 발현 수준의 참조 값과 비교하는 단계 및, 상기 대상체가 상기 참조 값 보다 높은 발현 수준을 가지는 경우, 상기 대상체에서, IBD 아형에 대한 감수성을 진단하거나, 또는 상기 대상체가 상기 참조 값 보다 높은 발현 수준을 갖지 않는 경우, 상기 대상체에서, IBD 아형에 대한 감수성을 진단하지 않는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 하나 이상의 바이오마커는 본 명세서의 표 1, 표 4, 표 5 및/또는 표 6에 개시되어있다. 일 실시형태에서, 상기 IBD 아형은 항-TL1A 요법에 의해 치료될 수 있는 것을 특징으로 한다.
다양한 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 IBD 아형에 대한 감수성을 진단하는 방법을 제공한다. 일 실시형태에서, 상기 방법은, 상기 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계, 상기 샘플에서, 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검정하는 단계, 상기 발현 수준을 상기 하나 이상의 유전자의 발현 수준의 참조 값과 비교하는 단계 및, 상기 대상체가 상기 참조 값과 상이한 발현 수준을 가지는 경우, 상기 대상체에서, IBD 아형에 대한 감수성을 진단하거나, 또는 상기 대상체가 상기 참조과 상이한 발현 수준을 갖지 않는 경우, 상기 대상체에서, IBD 아형에 대한 감수성을 진단하지 않는 단계를 포함한다. 다양한 실시형태에서, 하나 이상의 바이오마커는 본 명세서의 표 1, 표 4, 표 5 및/또는 표 6에 열거되어있다. 일 실시형태에서, 상기 IBD 아형은 항-TL1A 요법에 반응성인 아형이다.
일부 실시형태에서, 상기 대상체에서, 본 명세서의 표 1, 표 4, 표 5 및/또는 표 6에 열거된 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검정하는 단계는 본 명세서의 표 1, 표 4, 표 5 및/또는 표 6에 열거된 적어도 2개, 3개, 4개 또는 5개의 유전자를 검정하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 대상체에서, 본 명세서의 표 1, 표 4, 표 5 및/또는 표 6에 열거된 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검정하는 단계는 본 명세서의 표 1, 표 4, 표 5 및/또는 표 6에 열거된 모든 유전자를 검정하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 대상체에서, 본 명세서의 표 1, 표 4, 표 5 및/또는 표 6에 열거된 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검정하는 단계는 본 명세서의 표 1, 표 4, 표 5 및/또는 표 6에 열거된 임의의 개수 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55)의 유전자를 검정하는 단계를 포함한다. 다양한 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 표 6에 열거된 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검정하는 단계를 포함한다.
다양한 실시형태에서, 상기 방법은, BIRC3, C17orf49, CCL20, CSF2, CD274, CD74, EPSTI1, FAS, GBP1, GBP4, GBP5, HAPLN3, IFNG, IRF1, NFKBIA, NFKB2, RELB, RGS1, SGK1, STAT1, TAP1, 및 TRAFD1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검정하는 단계를 포함한다. 다양한 실시형태에서, 상기 방법은, BATF, CCL20, CD274, CD83, CDKN1A, CHAC1, CSF2, DUSP5, FEZ1, GADD45G, HMSD, IFNG, IL22, IL26, IL4I1, IRF8, LTA, MFSD2A, MYO1B, NFKBIA, RPL21, SGK1, TNFRSF18, TNFRSF4, TRAF4, 및 XIST로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검정하는 단계를 포함한다.
대상체
본 명세서의 다양한 실시형태에 따르면, 상기 대상체는 인간, 원숭이, 유인원, 개, 고양이, 소, 말, 염소, 돼지, 토끼, 마우스 또는 래트일 수 있다. 일 실시형태에서, 상기 대상체는 TL1A 관련 질환의 증상을 가지며, TL1A-관련 질환이 의심되거나 또는 TL1A 관련 질환으로 진단된다. 다른 실시형태에서는, 상기 대상체는 항-TL1A 요법을 받았거나, 받는 중이거나 또는 받을 예정이다. 다른 실시형태에서는, 상기 대상체는 TL1A 관련 질환의 치료를 받은 적이 있거나, 받는 중이거나 또는 받을 예정이다. 다른 실시 양태에서, 상기 대상체는 완전히 또는 부분적으로 차도가 있거나, 또는 TL1A-관련 질환이 재발되었다. 일 실시형태에서, 상기 대상체는 IBD 아형의 증상이 있다. 다른 실시형태에서, 상기 대상체는 IBD 아형이 의심된다. 일부 실시형태에서, IBD 아형은 항-TL1A 요법에 반응성인 아형이다.
샘플
일 실시형태에서, 상기 샘플은 T 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, CD56+ T 세포, CD45R0+ T 세포, CD45RA+ T 세포, NK 세포, 말초 혈 단핵 세포 (PBMC) 또는 말초 혈액 림프구 (PBL) 또는 이들의 조합을 포함한다. 다양한 실시형태에서, 상기 샘플은 세포, 조직 또는 체액이다. 다양한 실시형태에서, 상기 샘플은 혈청, 뇨, 혈액, 혈장, 타액, 정액, 림프액, 또는 이들의 조합일 수 있다. 다양한 실시형태에서, 상기 샘플은 TL1A-관련 질환의 치료 이전, 치료 중 또는 치료 이후 수득할 수 있다. 다양한 실시형태에서, 상기 샘플은 항-TL1A 요법 이전, 요법 중 또는 요법 이후 수득할 수 있다.
TL1A -관련 질환
본 명세서의 다양한 실시형태에 따르면, TL1A 관련 질환은 섬유증, 크론병 (CD), 염증성 장 질환 (IBD), 만성 폐쇄성 폐 질환, 알레르기성 폐 염증, 천식, 죽상 경화증, 루푸스, 류마티스 관절염 (RA), 배수 경화증 (MS), 건선, 1 형 당뇨병, 폐암종, 대장암종, 백혈병, 림프종, 이식 거부, 이식편 대 숙주 병, 또는 중추 신경계의 손상이다.
"TL1A 관련 질환"의 예로는, 이로 제한되는 것은 아니나, 섬유증, 크론병 (CD), 염증성 장 질환 (IBD), 만성 폐쇄성 폐 질환, 알레르기성 폐 염증, 천식, 죽상 경화증, 루푸스, 류마티스성 관절염 (RA), 다발성 경화증 (MS), 건선, 1 형 당뇨병, 폐암종, 대장암종, 백혈병, 림프종, 이식 거부, 이식편 대 숙주 병, 또는 중추 신경계의 손상이 포함된다.
IBD는 대장과 소장과 같은 위장 (GI) 관의 다양한 부분에 영향을 미치는 염증성 질환 및 증상의 여러 형태를 포함한다. IBD의 예로는, 이로 제한되는 것은 아니나, 이들 중, 크론병 (CD), 궤양성 대장염 (UC), 콜라겐성 대장염, 림프성 대장염, 허혈성 대장염, 변환성 대장염, 베체트 병, 및 불확정 대장염 등 대장염의 다른 형태를 포함한다. 크론병 (CD)과 궤양성 대장염 (UC)은 IBD의 두 가지 주요 형태이다. IBD의 특성은 장 벽의 상피 점막 또는 전층 병변의 구획의 소화 기관의 염증을 포함 할 수 있다.
발현 수준 검정-RNA
다양한 실시형태에서, 상기 샘플에서, TL1A 신호 전달과 연관된 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 검정하는 단계는 mRNA의 수준을 검정하는 단계를 포함한다. 다양한 실시형태에서, mRNA의 수준을 검정하는 단계는 RNA 서열 검정, 노던 블롯, 원위치 혼성화, 혼성화 어레이, 유전자 발현의 일련 분석 (SAGE), 역전사 PCR, 실시간 PCR, 실시간 역전사 PCR 또는 정량적 PCR 또는 이들의 조합을 이용하는 단계를 포함한다.
다양한 실시형태에서, mRNA의 수준을 검정하는 단계는, TL1A 신호 전달에 연관된 하나 이상의 바이오마커 mRNA에 대해 특이적으로 혼성화할 수 있는 폴리뉴클레오티드 프로브와 상기 샘플을 접촉시켜서, 이에 따라 프로브-표적 혼성화 복합체를 형성하는 단계를 포함한다.
혼성화-기반 RNA 검정은, 이로 제한되는 것은 아니나, 종래의 직접적 프로브 방법, 예를 들어 노던 블롯 또는 원위치 혼성화 (예를 들어, Angerer (1987) Meth . Enzymol 152: 649)를 포함한다. 상기 방법은, 이로 제한되는 것은 아니나, 기질 (예를 들어, 막 또는 유리) 결합 방법 또는 검정-기반 접근법을 포함하여, 다양한 형식으로 이용될 수 있다. 통상의 원위치 혼성화 검정에서, 세포는 고형 지지체, 통상적으로 유리 슬라이드에 고정된다. 핵산이 프로빙되는 경우, 세포는 통상적으로 열 또는 알칼리 변성된다. 그후, 단백질을 인코딩하는 핵산 서열에 특이적인 표지 프로브의 어닐링이 가능하도록, 세포는 적당한 온도의 혼성화 용액과 접촉된다. 그후, 적당한 신호 대 잡음 비가 수득될 때까지, 상기 표적 (예를 들어, 세포)은 통상적으로 소정의 엄격성 또는 증가된 엄격성에서 세척된다. 프로브는 일반적으로, 예를 들어 방사성 동위 원소 또는 형광 리포터에 의해 표지된다. 바람직한 프로브는, 엄격한 조건 하에서 표적 핵산 (들)과 특이적으로 혼성화 할 수 있도록 충분히 길게 된다. 상기 적절한 사이즈 범위는 약 200 개의 염기 내지 약 1000 개의 염기이다. 본 발명의 방법에 이용하기에 적합한 혼성화 프로토콜은, 예를 들어 문헌 [Albertson (1984) EMBO J. 3: 1227-1234; Pinkel (1988) Proc . Natl . Acad . Sci. USA 85: 9138-9142; EPO Pub. No. 430,402; Methods in Molecular Biology, Vol. 33: In situ Hybridization Protocols, Choo, ed., Humana Press, Totowa, N.J. (1994), Pinkel, et al. (1998) Nature Genetics 20: 207-211, and/or Kallioniemi (1992) Proc. Natl Acad Sci USA 89:5321-5325 (1992)]에 개시되어 있다. 일부 적용에서, 반복 서열의 혼성화 가능성을 차단할 필요가 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, tRNA, 인간 게놈 DNA, 또는 Cot-I DNA가 비특이적 혼성화를 차단하기 위해 이용된다.
다양한 실시형태에서, mRNA의 수준을 검정하는 단계는, 표 1, 표 4, 표 5 및/또는 표 6에 열거된 유전자의 mRNA에 특이적으로 혼성화할 수 있는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 프라이머와 샘플을 접촉시키는 단계, 프라이머-주형 혼성화 복합체를 형성하는 단계 및 PCR 반응을 수행하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 프라이머는 표 2에 열거된다. 다른 실시형태에서, 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 프라이머는, 표 1, 표 4, 표 5 및/또는 표 6에 열거된 유전자의 서열과 동일하거나 (전방향 프라이머) 또는 상보적인 (역방향 프라이머) 약 15-45, 20-40, 또는 25-35 bp 서열을 포함한다. 비제한적 예로서, INFG의 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 프라이머 (예를 들어, NM_000619.2, 1240 bp)는 INFG의 말단, 1201-1220, 1205-25, 1210-1230, 1215-1235, 1220-1240까지, INFG의 bp 1-20, 5-25, 10-30, 15-35, 20-40, 25-45, 30-50 등과 동일하거나 (전방향 프라이머) 또는 상보적인 (역방향 프라이머) 서열을 포함할 수 있다. 공간 상 이유로, 본 명세서에서 일일이 열거하지는 못하나, 표 1, 표 4, 표 5 및/또는 표 6에 열거된 기타 유전자 및 INFG의 이들 모든 폴리뉴클레오티드 프라이머가 본 발명에 이용될 수 있다. 다양한 실시형태에서, 상기 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 프라이머는 방사성 동위 원소 또는 형광 분자로 표지된다. 표지된 프라이머가 무선 또는 형광 신호를 방출하므로, 표지 프라이머를 포함하는 PCR 생성물은 다양한 촬영 장비에 의해, 검출 및 분석될 수 있다.
"정량적" 증폭 방법은 당업자에게 잘 알려져있다. 예를 들어, 정량적 PCR은 동일한 프라이머를 사용하여 소정량의 대조군 서열을 동시 공동-증폭시키는 단계를 포함한다. 이것은, PCR 반응을 보정하기 위해 이용될 수 있는 내부 표준을 제공한다. 정량 PCR의 상세 프로토콜은 문헌 [Innis, et al. (1990) PCR Protocols, A Guide to Methods and Applications, Academic Press, Inc. N.Y.)]에서 제공된다. 정량적 PCR 검정을 이용한, 미소부수체 유전자좌 (microsatellite loci)에서의 DNA 카피 수의 측정은 문헌 [Ginzonger, et al. (2000) Cancer Research 60:5405-5409]에 개시되어 있다. 상기 유전자의 인지의 핵산 서열은, 당업자가 통상적으로 유전자의 일부를 증폭하는 프라이머를 선택할 수 있기에 충분하다. 형광 정량 PCR이 또한 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 형광 정량 PCR에서, 정량은 형광 신호, 예를 들어 TaqMan 및 sybr 그린의 양에 기초한다. 다른 적합한 증폭 방법에는, 이로 제한되는 것은 아니나, 리가아제 연쇄 반응 (LCR) (참조: Wu and Wallace (1989) Genomics 4: 560, Landegren, et al. (1988) Science 241:1077, and Barringer et al. (1990) Gene 89: 117), 전사 증폭 (Kwoh, et al. (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 1173), 자기 유지 서열 복제 (self-sustained sequence replication) (Guatelli, et al. (1990) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 87: 1874), 점 PCR 및 링커 어댑터 PCR 등이 포함된다.
발현 수준 검정-단백질
다양한 실시형태에서, 샘플에서, TL1A 신호 전달과 연관된 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 검정하는 단계는 단백질 수준을 검정하는 단계를 포함한다. 다양한 실시형태에서, 단백질 수준을 검정하는 단계는 웨스턴 블롯, 효소-결합 면역 검정법 (enzyme-linked immunosorbent assay) (ELISA), 방사선 면역 측정법, 또는 질량 검정기, 또는 이들의 조합을 이용하여 이루어진다.
다양한 실시형태에서, 단백질 수준을 검정하는 단계는, 표 1, 표 4, 표 5 및/또는 표 6에 열거된 유전자의 단백질에 특이적으로 결합할 수 있는 항체와 샘플을 접촉시키는 단계 및 이에 따라, 항원-항체 복합체를 형성하는 단계를 포함한다. 본 발명의 방법 및 검정에서, 표 1, 표 4, 표 5 및/또는 표 6에 열거된 바이오마커 유전자에 의해 인코딩되는 단백질 또는 이들의 단편 또는 변이체의 발현 수준은, 이들 개별 단백질 또는 이들의 단편 또는 변이체에 특이적인 항체를 이용하여, 각각의 동종 바이오마커 단백질에 대한 각각의 항체의 면역특이적 결합을 검출함으로써, 측정될 수 있다.
폴리클로날 및 모노클로날 항체 둘 모두는 당업자가 스스로 잘 알려진 방법에 의해 생성할 수 있거나, 인지의 단백질 서열에 기초한 항체의 제조를 전문으로 하는 서비스 제공자에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에서, 바이오마커 유전자의 단백질 서열은 공지되어 있으며, 따라서, 이들에 대한 항체의 생산은 통상적인 것이다.
예를 들어, 모노클로날 항체의 생성은 우선, 선택된 분리 단백질 또는 이들의 단편 (예를 들어, 표 1, 표 4, 표 5 및/또는 표 6에 열거된 바이오마커 유전자에 의해 인코딩되는 단백질 또는 이들의 단편 또는 이들의 변이체)일 수 있는 항원에 의해, 마우스를 면역처리하고, 각각이 특이적 모노클로날 항체를 생성하는 하이브리도마 세포주를 제조함으로써, 통상의 하이브리도마 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 다른 클론에 의해 분비되는 항체는 그후, 예를 들어, ELISA 또는 항원 마이크로 어레이 검정, 또는 면역 점 블롯 기술을 이용하여, 그들의 항원과의 결합능에 대해, 검정한다. 관심 단백질의 검출에 가장 특이적인 항체는, 통상적인 방법 및 면역화에 이용되는 항원 및 대조군으로서 다른 항원을 이용하여, 선택될 수 있다. 본 명세서에 개시된 프로세스, 검정 및 방법에 있어서, 다른 항원 또는 단백질을 제외하고, 원하는 항원 및 단백질을 가장 특이적으로 검출하는 항체가 선택된다. 그후, 최고의 클론을 적절한 세포 배양 배지에서 무한 성장시킬 수 있다. 그들은 또한 마우스 (장을 둘러싼 복강)에 주입될 수 있고, 여기서, 그들은, 항체를 분리 및 정제할 수 있는, 항체가 풍부한 복수 액을 생성시킨다. 상기 항체는 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 기술을 이용하여 정제될 수 있다.
본 발명에 따라 검정되는 바이오마커 단백질 또는 이들의 변이체의 발현 수준을 측정하기 위해, 시판 중인 것을 포함한 임의의 적합한 면역검정 방법이 사용될 수 있다. 이들은 당업자에게 공지되어 있기 때문에, 공지된 면역검정 기술의 광범위한 설명은 여기에서 요구되지 않는다. 전형적인 적합한 면역검정 기술에는 샌드위치 효소 결합 면역 검정법 (ELISA), 방사선 면역 측정법 (RIA), 경쟁적 결합 검정법, 균질 검정법, 이종 검정 등이 포함된다.
예를 들어, 본 발명의 검정에서, "샌드위치-타입" 검정 포맷이 사용될 수 있다. 또 다른 기술은 "경쟁 형" 검정이다. 경쟁 검정에서, 표지 프로브는 일반적으로 분석물의 동일 분자, 또는 유사체와 컨쥬게이션된다. 따라서, 표지된 프로브는 사용할 수용체 물질에 대해, 관심 대상 분석물과 경쟁한다. 경쟁 검정은 일반적으로, 각각의 합텐이 일가이고, 단 하나의 항체 분자와 결합할 수 있는 합텐과 같은 분석물의 검출을 위해 사용된다.
상기 항체는 표지될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 검출 항체는, 효소와의 공유 결합에 의해 표지되거나, 형광 화합물 또는 금속에 의해 표지되거나 또는 화학 발광 화합물에 의해 표지된다. 예를 들어, 검출 항체는 카탈라아제에 의해 표지될 수 있으며, 이러한 전환에는, 요오드화 칼륨, 과산화수소 및 나트륨 티오설페이트를 포함하는 비색 기질 조성물이 이용되고; 상기 표소는 알코올 탈수소 효소일 수 있으며, 상기 전환은 알코올, pH 지시약 및 pH 완충액을 포함하는 비색 기질 조성물이 이용되고, 여기서, pH 지시약은 중성 레드이며, pH 완충액은 글리신-수산화 나트륨이고; 상기 효소는 또한 하이포잔틴 옥시다제일 수 있으며, 상기 전환에는 크 산틴, 테트라졸륨 염과 4,5-디히드록시-1,3-벤젠 디설폰산을 포함하는 비색 기질 조성물이 이용된다. 일 실시형태에서, 상기 검출 항체는, 효소와의 공유 결합에 의해 표지되거나, 형광 화합물 또는 금속에 의해 표지되거나 또는 화학 발광 화합물에 의해 표지된다.
면역검정에서, 직접 및 간접 표지가 사용될 수 있다. 직접 표지는, 그 자연 상태에서 육안으로, 또는 형광을 촉진하기 위해, 광학 필터 및/또는 인가 자극, 예를 들어 자외선의 보조 하에, 가시화될 수 있는 객체로서 정의될 수 있다. 사용할 수 있는 색체 표지의 예로는 금속 졸 입자, 골드 졸 입자, 염료 졸 입자, 염색된 라텍스 입자 또는 리포좀에 캡슐화된 염료가 포함된다. 기타 직접 표지에는 방사성 핵종과 형광 또는 발광 부분이 포함된다. 효소와 같은 간접 표지가 또한 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 예를 들어, 알칼리 포스파타아제, 서양 고추 냉이 과산화 효소, 리소자임, 글루코스-6-포스페이트 탈수소 효소, 락테이트 탈수소 효소 및 우레아제와 같은 표지로서 이용될 수 있는 다양한 효소가 공지되어 있다.
상기 항체는 표면에 부착될 수 있다. 원하는 항원의 검출을 위해, 상기 항체가 부착될 수 있는 유용한 표면의 예로는 니트로셀룰로스, PVDF, 폴리스티렌, 및 나일론이 포함된다.
본 명세서에 개시되는 프로세스, 검정 및 방법의 일부 실시형태에서, 바이오마커 단백질 또는 이들의 변이체에 반응성인 항체의 수준을 검출하는 단계는, 바이오마커 단백질 또는 이들의 변이체에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이들의 단편과 암 환자의 샘플을 접촉시키는 단계, 샘플에 존재하는 바이오마커 단백질 또는 이들의 변이체와 항체의 항체-단백질 복합체를 형성시키는 단계, 비결합 항체를 제거하기 위해, 샘플을 세척하는 단계, 표지된 상태이며, 샘플의 바이오마커 단백질 또는 이들의 변이체에 결합된 항체에 대해 반응성인 검출 항체를 첨가하는 단계, 비결합 표지 검출 항체의 제거를 위해 세척하는 단계 및 표지를 검출성 신호로 전환시키는 단계를 포함하며, 여기서, 검출성 신호는 상기 환자의 샘플의 바이오마커 단백질 또는 이들의 변이체 수준의 지시체이다. 일부 실시형태에서, 이펙터 성분은, 형광 표지, 방사성 화합물, 효소, 기질, 에피토프 태그, 전자 밀도가 높은 시약, 비오틴, 디고니제닌 (digonigenin), 합텐 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 검출 가능한 부분이다. 일부 실시형태에서, 상기 검출 항체는 효소와의 공유 결합에 의해 표지되거나, 형광 화합물 또는 금속에 의해 표지되거나 또는 화학 발광 화합물에 의해 표지된다. 바이오마커 단백질의 수준은, 항체와 샘플의 바이오마커 단백질의 반응에 의해 형성된 항체-단백질 복합체의 형성으로 인한 광 산란 강도를 검정함으로써 얻어질 수 있으며, 여기서 대조군 광 산란 강도의 적어도 10 % 이상의 광 산란 강도는 화학 요법 내성 가능성을 나타낸다.
발현 수준의 참조 값
다양한 실시형태에서, 발현 수준의 기준 값은 TL1A-관련 질환이 없는 대상체 집단의 중앙값 또는 평균 발현 수준이다. 일 실시형태에서, 발현 수준의 참조 값은 IBD가 없는 대상체 집단의 중앙값 또는 평균 발현 수준이다. 다양한 실시형태에서, 발현 수준의 참조 값은 항-TL1A 요법에 반응하지 않을 수 있는 대상체 집단의 중앙값 또는 평균 발현 수준이다. 다양한 실시형태에서, 발현 수준의 표준 값은 항-TL1A 요법에 반응하지 않는 대상체 집단의 중앙값 또는 평균 발현 수준이다. 추가 실시형태에서, 상기 참조 값은, 진단시, 처리 전, 처리 도중, 치료 또는 이들의 조합과 같은 상이한 (예를 들어, 이전) 시점에, 대상체로부터 수득한 샘플의 바이오마커 유전자 또는 이들의 변이체의 발현 수준이다.
다양한 통계적 방법, 예를 들면, 불균등 변화의 양측 학생 t 시험 (two-tailed student t-test)은 본 명세서에서 개시된 바와 같이, 다수의 대조군 샘플을 컴퓨터 알고리즘 풀링 (computer algorithm pooling)함으로써, 생성된 발현 수준의 참조 값 또는 정상/건강한 개체의 대조군 샘플 및 상기 대상체의 샘플 사이의 바이오마커 유전자의 발현 수준의 차이를 측정하는데 이용될 수 있다. p 값이 0.05 이하인 경우에 유의 한 차이가 달성될 수 있다.
다양한 실시형태에서, 참조 값과 비교한, 상기 대상체에서, 바이오마커 유전자 또는 이들의 변이체의 발현 수준은 적어도 또는 대략 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 100 % 높다. 다양한 실시형태에서, 참조 값과 비교한, 상기 대상체에서, 바이오마커 유전자 또는 이들의 변이체의 발현 수준은 적어도 또는 대략 1.1 배, 1.2 배, 1.3 배, 1.4 배, 1.5 배, 1.6 배, 1.7 배, 1.8 배, 1.9 배, 2 배, 2.1 배, 2.2 배, 2.3 배, 2.4 배, 2.5 배, 2.6 배, 2.7 배, 2.8 배, 2.9 배, 3 배, 4 배, 5 배, 6 배, 7 배, 8 배, 9 배, 또는 10 배, 15 배, 20 배, 25 배, 30 배, 35 배, 40 배, 45 배, 50 배, 55 배, 60 배, 65 배, 70 배, 75 배, 80 배, 85 배, 90 배, 95 배, 또는 100 배 증가된다.
항-TL1A 요법
다양한 실시형태에서, 항-TL1A 요법은, TL1A 또는 DR3에 특이적으로 결합하고, TL1A-DR3 상호 작용을 차단하는 제제를 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 항-TL1A 요법은 항-TL1A 항체 또는 이들의 단편, 길항제 항-TL1A 항체 또는, TL1A에 특이적으로 결합하는 분리된 항원-결합 폴리펩티드 또는 이들의 조합을 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 항-TL1A 요법은, DR3에 특이적으로 결합하는 TL1A의 가용성 형태를 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 항-TL1A 요법은 항-DR3 항체 또는 이들의 단편, 길항제 항-DR3 항체 또는, DR3에 특이적으로 결합하는 분리된 항원-결합 폴리펩티드 또는 이들의 조합을 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 항-TL1A 요법은, TL1A에 특이적으로 결합하는 DR3의 가용성 형태를 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 항-TL1A 요법은 가용성 디코이 DR3 폴리펩티드, DR3 세포외 도메인을 포함하는 폴리펩티드, DR3-Fc 단백질 또는 DR3 전-리간드(pre-ligand) 어셈블리 도메인을 포함하는 폴리펩티드 (DR3-PLAD 펩티드), 또는 이들의 조합을 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 항-TL1A 요법은 우성 음성 DR3를 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 항-TL1A 요법은 TL1A 또는 DR3 발현을 표적으로 하는 제제 (예를 들어, 리보자임, 앱타머 및 안티센스 핵산), TL1A의 핵산 길항제 또는 DR3의 핵산 길항제, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 항-TL1A 요법은 Atsttrin, Atsttrin-α 변이체 지정 펩티드 또는 이들의 조합을 포함한 GEP 펩티드 및 GEP를 포함한다.
상기 항-TL1A 요법 치료의 기간 및/또는 투여량은 특정 항암제 또는 이들의 조합에 따라 달라질 수 있다. 특히 항-TL1A 치료제의 적절한 치료 시간은 당업자에 의해 이해될 것이다. 본 발명은 각각의 항-TL1A 치료제의 최적의 처리 스케줄에 대한 지속적 평가를 고려하며, 여기서, 본 발명의 방법에 의해 측정된 대상체의 TL1A-특이적 바이오마커 특징은, 최적의 치료 투여량 및 스케줄을 결정하는 인자이다.
실시예
하기 실시형태는 청구된 본 발명을 더욱 잘 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니 된다. 특정 물질의 언급 정도에 있어서, 이는 예시의 목적에 불과하며, 발명을 제한하려는 것이 아니다. 당업자는 본 발명의 범위에서 벗어나지 않고, 발명의 역량의 시험 없이, 균등한 수단 또는 반응물을 개발할 수 있다.
실시예 1
TL1A 신호 전달을 위한 바이오마커의 특징
정상 개체의 CD4+ T 세포를 재조합 TL1A으로 처리 하고, IL12 및 IL18에 의해 프라이밍하였다. TL1A 매개 유전자 활성화의 측정 및 TL1A 신호 전달에 반응성인 바이오마커의 확인을 위해, RNA 서열을 이용하였다.
일 실시예에서, CD4+ 세포를 정상 공여체로부터 분리하여, 밤새 방치한 후, 3 개의 그룹으로 8 시간 동안 처리하였다: 미처리 (UT), 프라이밍 (IL12+IL18) 및 자극 (IL12+IL18+TL1A). RNA를 상기 세포로부터 분리하여, 24 개의 유전자 (22 개의 바이오마커 유전자 및 2 개의 하우스키핑 ActB 및 EEF1A1)의 Fluidigm qPCR에 사용하였다. 22 개의 유전자의 실시간 PCR을 TL1A에 의한 활성화 마커로서 이들 유전자를 검증하였다 (도 1). 검증에 사용되는 유전자는 표 1에 나열되어 있다.
표 1: TL1A -특이적 바이오마커 특징
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실시예 2
모든 프라이머를 사이버-그린 qPCR을 이용한 오프-표적 증폭 (off-target amplification) 없이, 효율성을 최적화하였다.
표 2: 프라이머 및 프로브의 서열
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표 3: 프라이머 및 프로브 정보
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실시예 3
방법 및 재료
A. RNA 서열검정 및 분석:
샘플을 Illumina TruSeq RNA 라이브러리 준비 키트에 의해 제조한 후, Illumina GA IIx에서 서열검정하였다.
RNA 서열검정 데이터를 사전 스크리닝하였다: 모든 실패 프로브 데이터를 제거하고, FPKM> 5의 3 개 미만의 샘플 (12 점 만점)의 모든 유전자를 제거하였다. 총 8,695 개의 유전자가 사전 스크리닝을 통과하였다 (24789 점 만점).
RNA 서열검정 데이터를 리처드 사이먼 & BRB-ArrayTools 개발팀에 의해 개발된 BRB 어레이 도구를 사용하여 분석하였다. 이것은 국립 암 연구소 (National Cancer Institute)의 암 치료 및 진단 (Cancer Treatment and Diagnosis) 부서, 바이오인식 리서치 지부 (Biometric Research Branch)의 웹사이트에서 구할 수 있다. BRB-ArrayTools은 DNA 마이크로 어레이 유전자 발현 데이터의 통계적 분석 및 시각화를 위한 통합 패키지이다. 이것은 마이크로 어레이 데이터 분석에 기초한 통계 전문가에 의해 개발되었으며, 마이크로 어레이 기반 실험의 설계 및 분석을 위한 개선된 방법의 개발에 포함되었다. 상기 검정 도구 패키지는 엑셀 프론트 엔드를 사용한다. 상기 프런트 엔드가 임의의 데이터베이스에 연결되지 않은 휴대용 시스템으로 제조되었기 때문에, 과학자들은 엑셀 및 엑셀의 이용에 익숙하다. 입력 데이터 값은, 검정된 샘플의 사용자-특이적 표현형을 제공하는 스프레드시트 및 발현 값이 기재된 엑셀 스프레드시트의 형태일 것으로 간주된다. 분석 및 시각화 도구가 추가로 엑셀로 통합되어 있다. 분석 및 시각화 도구 자체는 Java 응용 프로그램에서, C 및 Fortran 프로그램의 강력한 R 통계 시스템으로 개발된다. VBA (Visual Basic for Applications)는, 구성 요소를 통합하고, 사용자로부터의 분석 방법의 복잡성을 숨기는 접착제이다. 상기 시스템은, 마이크로 어레이 데이터 검정을 위해 특별히 개발된 다양한 강력한 분석 및 가시화 도구를 포함한다. 일 실시예에서, 최대 20 % 차이로 유전자를 선택하고, > 50 %의 값이 누락된 유전자는 제거하였다.
B. 실시간 PCR
Fluidigm qPCR의 기술이 사용되었다. 일 실시예에서, PCR은, 표 3에 언급된 바와 같이, 최적의 농도로 조정한 프라이머 농도로 변형된 프로토콜에 따라 48x48 포맷으로 수행하였다.
C. 세포 분리 및 배양
PBMC (말초혈 단핵 세포)를 Ficoll-Hypaque 구배 분리에 의해 건강한 자원자로부터 분리하였다. CD4+ T 세포를 자기 구슬 (Stemcell Technologies, Vancouver, BC, Canada)와 고갈에 의해 부정적인 선택을 사용하여 제조업체의 권장 사항에 따라 분리하였고, 적어도 95 % 순수 하였다.
CD4+ T 세포를 10 % 소 태아 혈청의 RPMI 1640에서 밤새 배양 (5 % CO2, 37 ℃) 하였다. 프라임 그룹 (IL12+IL18)의 경우, 세포를 RNA 분리 전에 37 ℃에서 8 시간 동안 IL-12 (0.5 ng/ml) 및 IL-18 (50 ng/ml)로 처리 하였다. TL1A 자극 군 (IL12+IL18+TL1A)의 경우, 세포를 RNA 분리 전에, 37 ℃에서 8 시간 동안, IL-12 (0.5 ng/ml), IL-18 (50 ng/ml), 및 재조합 TL1A (100 ng/ml) (Fitzgerald, North Acton, MA)로 처리하였다. RNA를 RNeasy 플러스 미니 키트 (Qiagen, Germantown, MD)를 사용하여 단리하였다. 다른 실시예는, 상세히 설명되는 바와 같이, 본 명세서에서 참조로서 포함되는 문헌 [Papadakis et al. (TL1A synergizes with IL-12 and IL-18 to enhance IFN-gamma production in human T cells and NK cells; J Immunol. 2004 Jun 1;172(11):7002-7)]에 기술되어 있다.
다른 실시예는, 상세히 설명되는 바와 같이, 본 명세서에서 참조로서 포함되는 문헌 [Papadakis et al. (TL1A synergizes with IL-12 and IL-18 to enhance IFN-gamma production in human T cells and NK cells; J Immunol. 2004 Jun 1;172(11):7002-7)]에 기술되어 있다.
실시예 4
표 4: IFN -γ-분비 세포의 상부 TL1A 반응 유전자
Figure pct00008
Figure pct00009
실시예 5
일 실시예에서, 20 개의 정상 대조군 (NL), 20 개의 CD 및 18 개의 UC 샘플을 밤새 방치하고, (IL12+IL18) 또는 (IL12+IL18/TL1A)에 의해, 8 시간 동안 활성화시킨 후, 48 개의 유전자의 발현 수준을 분석하였다. 다른 실시예에서, 21 개의 NL, 15 개의 NL-H, 20 개의 CD 및 18 개의 UC 샘플을 밤새 방치하고, (IL12+IL18) 또는 (IL12+IL18/TL1A)에 의해, 8 시간 동안 활성화시킨 후, 20 개의 유전자의 발현 수준을 분석하였다. 결과는 도 7-13과 표 5에 나타내었다.
표 5: 발현 수준은 IBD 대 NL (p 값)에서 다르다.
Figure pct00010
Figure pct00011
실시예 6
표 6: 유전자 리스트
Figure pct00012
전술된 다양한 방법 및 기술은 본 출원의 실시를 위한 다수 방법을 제공한다. 물론, 개시된 모든 목적 또는 이점이 본 명세서에서 개시된 임의의 특정 실시형태에 의해 반드시 달성될 수는 없다는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 예를 들어, 당업자는, 상기 방법이, 본 명세서에서 교시 또는 제안된 바와 같은 다른 목적 또는 이점을 반드시 달성하는 것은 아니며, 본 명세서에서 교시된 바와 같은 이점 또는 이점 그룹 중 하나를 달성 또는 최적화하는 방식으로 실시될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 다양한 대안이 본 명세서에 언급되어 있다. 일부 바람직한 실시형태들은 구체적으로 하나, 다른, 또는 여러 특성을 포함하는 반면, 다른 것에는 구체적으로 하나, 다른, 또는 여러 특성이 배제되어 있으며, 또 다른 것은 하나, 다른 또는 여러 유리한 특성을 포함함으로써, 특정 특성이 완화된다는 것이 이해되어야 한다.
또한, 당업자는 다양한 실시형태의 다양한 특성의 적용성을 인지할 것이다. 마찬가지로, 각각의 이러한 요소, 특성 또는 단계의 기타 공지된 균등물뿐만 아니라, 전술된 다양한 요소, 특성 및 단계들은, 본 명세서에 개시된 원리에 따른 방법의 실시를 위해, 당업자에 의해 다양한 조합으로 사용될 수 있다. 다양한 요소, 특성, 및 단계 중 일부는 구체적으로 다양한 실시형태를 포함하고, 다른 것은 구체적으로 다양한 실시형태를 배제할 것이다.
본 출원이 특정 실시형태와 실시예의 맥락에서 개시되었지만, 본 출원의 실시형태들이, 다른 대안적인 실시형태 및/또는 이들의 용도 및 변형 및 균등물에 대해, 구체적으로 개시된 실시형태 이상으로 연장된다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다.
일부 실시형태에서, 용어 "하나 (a, an)"및 "상기 (the)" 및, 본 출원의 특정 실시형태의 개시 맥락 (특히, 첨부된 특허청구범위의 특정 맥락)에서 사용된 유사한 참조는 단수 및 복수 둘 모두를 포괄하는 것으로 이해될 수 있다. 본 명세서의 값의 범위에 대한 설명은 단지, 상기 범위 내의 각각의 개별 값을 개별적으로 언급하는 약식으로서 기능하는 것으로 의도된다. 본 명세서에서 달리 언급되지 않는 한, 각각의 개별 값은, 본 명세서에서 개별적으로 인용되는 바와 같이, 본 명세서에 포함된다. 본 명세서에서 달리 지시되거나 또는 문맥상 명백하게 부인되지 않는 한, 본 명세서에 개시된 모든 방법들은 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본 명세서의 특정 실시형태에서 제공된 임의의 모든 예 또는 예시적인 언어(예를 들면, "~와 같은")의 사용은 단지 본 출원을 더욱 잘 기술하기 위한 의도이며, 달리 청구된 본 출원의 범위에 제한을 부가하는 것이 아니다. 본 명세서의 언어는, 본 출원의 실시에 필수적인 임의의 비청구 요소를 가리키는 것으로 이해되어서는 안된다.
본 출원의 실시를 위해, 본 발명자들에 알려진 최선의 방식을 포함한 본 출원의 바람직한 실시형태가 본 명세서에 개시된다. 전술된 개시 내용을 읽는다면, 이들 바람직한 실시형태에 대한 변형이 당업자에게 분명할 것이다. 당업자가 이러한 적절한 변형을 사용할 수 있으며, 본 출원이 본 명세서에 구체적으로 개시된 것과 다르게 실시될 수 있다는 것이 이해된다. 따라서, 본 출원의 다수의 실시형태는, 적용 가능한 법에 의해 허용되는 바와 같이, 본 명세서에 첨부된 청구항들에 기술된 주제의 모든 변형 및 균등물을 포함한다. 또한, 본 명세서에서 달리 지시되거나 문맥상 명백하게 부인되지 않는 한, 모든 가능한 변형의 전술된 요소의 임의의 조합이 본 출원에 포함된다.
현재 또는 미래에 본 명세서에 관련되는 특허청구범위를 넓게 하기 위해, 제한된 효과를 가질 수 있는 임의의 동일한 것 또는 본 명세서와 불일치하거나 또는 모순되는 임의의 동일한 것에 의한 임의의 기소 파일 기록을 제외하고, 본 명세서에 인용된 기사, 책, 사양, 서적, 문서, 물건, 및/또는 등등의 모든 특허, 특허 출원, 특허 출원 공보 및 기타 것들은 모든 목적을 위해, 그 전문이 상기 참조에 의해 본 명세서에 포함된다. 예로서, 본 명세서에 연관된 것과, 임의의 인용 문헌과 연관된 설명, 정의 및/또는 용어 사용 사이에 임의의 불일치 또는 모순이 존재하는 경우, 본 명세서의 설명, 정의 및/또는 용어 사용이 우선할 것이다.
이 명세서에 개시된 출원의 실시형태들이 본 출원의 실시형태의 원리를 예시하는 것으로 이해되어야 한다. 사용될 수 있는 다른 변형은 본 출원의 범위 내에 있다. 따라서, 예로서, 이로 제한되지는 않으나, 본 출원의 실시형태의 대안적인 구성은 본 명세서의 교시에 따라 이용될 수 있다. 따라서, 본 명세서의 실시형태들은 제시 및 개시된 바에 정확하게 제한되지 않는다.
본 발명의 다양한 실시형태는 상세한 설명에서 상술된다. 이들 설명은 상기 실시형태를 직접 설명하지만, 당업자가 도시되고 본 명세서에서 제시 및 개시된 특정 실시형태에 대한 수정 및/또는 변형을 인지할 수 있다는 것이 이해된다. 이러한 설명의 범위 내에 있는 임의의 이와 같은 변형 또는 변경은 물론 그 안에 포함되는 것으로 의도된다. 특별히 언급하지 않는 한, 상기 명세서 및 청구 범위에 포함된 단어와 구절은 해당 기술 분야 (들)의 당업자에게 익숙한 통상적 의미를 부여하는 것이 본 발명자들의 의도이다.
본 출원시의 본 출원인에게 공지된 본 발명의 다양한 실시형태들의 앞선 설명이 제시되었으며, 이는 예시 및 설명의 목적을 위한 것이다. 본 설명은 총망라하거나 또는 개시된 정확한 형태로 본 발명을 제한하는 의도는 아니며, 상기 교시 관점에서, 다양한 수정 및 변형이 가능하다. 개시된 실시형태들은 본 발명 및 그 실제 출원의 원리를 설명하고, 당업자로 하여금, 고려되는 특정 용도에 적합한 다양한 변형에 의해, 다양한 실시형태로 본 발명을 이용할 수 있도록 기능한다. 따라서, 본 발명은, 본 발명의 실시를 위해 개시된 특정 실시형태에 제한되지 않도록 의도된다.
본 발명의 특정 실시형태가 도시되고 설명되었지만, 본 명세서의 교시에 비추어, 본 발명을 벗어나지 않고, 그 광범위한 측면에서, 변경 및 수정이 이루어질 수 있으며, 따라서, 첨부된 청구범위가 본 발명의 진정한 사상 및 범위 내에 있는 바와 같은 그와 같은 수정 및 변형 모두를 그 범위 내에 포함한다는 것이 이 기술 분야의 당업자에게 명백한 것이다. 일반적으로, 본 명세서에 사용되는 용어가 일반적으로 "개방형" 용어로서 의도된다 (예를 들어, 용어 "~를 포함하는"은 "~를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌"으로서 해석되어야 하며, 용어 "~를 가지는"은 "적어도 ~를 가지는"으로 해석되어야 하고, 용어 "~를 포함한다"는 "~를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다" 등으로 해석되어야 함).
SEQUENCE LISTING <110> CEDARS-SINAI MEDICAL CENTER TARGAN, Stephan R. GONSKY, Rebecca DEEM, Richard <120> SYSTEMS, DEVICES AND METHODS FOR ANTI-TL1A THERAPY <130> 065472-000437WO00 <150> 61/874,487 <151> 2013-09-06 <160> 104 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 1 ttgggttctc ttggctgtta ct 22 <210> 2 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 2 atccgctaca tctgaatgac ctg 23 <210> 3 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 3 cttgccaacc aaactggtca aa 22 <210> 4 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 4 acaagccagc cagaactcaa ta 22 <210> 5 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 5 ggttggcggc gattcaaag 19 <210> 6 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 6 agtcctctgg gcgtgct 17 <210> 7 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 7 acttcaggaa caggagcaac t 21 <210> 8 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial 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Claims (50)

  1. 대상체의 치료법을 선택하는 방법으로서,
    상기 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계;
    상기 샘플에서, TL1A 신호 전달과 연관된 하나 이상의 바이오마커들의 발현 수준을 검정하는 단계;
    상기 발현 수준을 TL1A 신호 전달과 연관된 상기 하나 이상의 바이오마커들의 발현 수준의 참조 값과 비교하는 단계; 및
    상기 대상체가 TL1A 신호 전달과 연관된 상기 하나 이상의 바이오마커들의 참조 값과 비교하여 높은 발현 수준을 가지는 경우, 상기 대상체에 항-TL1A 요법을 처방하거나, 또는 상기 대상체가 TL1A 신호 전달과 연관된 상기 하나 이상의 바이오마커들의 참조 값과 비교하여 높은 발현 수준을 갖지 않는 경우, 상기 대상체에 항-TL1A 요법을 처방하지 않는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 샘플에서, TL1A 샘플 신호 전달과 연관된 상기 하나 이상의 바이오마커들의 발현 수준을 검정하기 전에, IL12, IL18 또는 TL1A 또는 이들의 조합을 이용하여, 상기 샘플을 자극하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  3. 청구항 1에 있어서, TL1A 신호 전달과 연관된 상기 하나 이상의 바이오마커들이 본원의 표 1, 표 4, 표 5 및/또는 표 6에 열거되는, 방법.
  4. 청구항 1에 있어서, TL1A 신호 전달과 연관된 상기 하나 이상의 바이오마커들이 BIRC3, C17orf49, CCL20, CSF2, CD274, CD74, EPSTI1, FAS, GBP1, GBP4, GBP5, HAPLN3, IFNG, IRF1, NFKBIA, NFKB2, RELB, RGS1, SGK1, STAT1, TAP1 및 TRAFD1으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  5. 청구항 1에 있어서, TL1A 신호 전달과 연관된 상기 하나 이상의 바이오마커들이 BATF, CCL20, CD274, CD83, CDKN1A, CHAC1, CSF2, DUSP5, FEZ1, GADD45G, HMSD, IFNG, IL22 , IL26, IL4I1, IRF8, LTA, MFSD2A, MYO1B, NFKBIA, RPL21, SGK1, TNFRSF18, TNFRSF4, TRAF4 및 XIST으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 대상체가 인간인, 방법.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 대상체가 TL1A-관련 질환의 증상을 갖는, 방법.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 대상체가 TL1A-관련 질환을 가질 것으로 의심되는, 방법.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 대상체가 TL1A-관련 질환으로 진단되는, 방법.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 샘플이 T 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, CD56+ T 세포, CD45R0+ T 세포, CD45RA+ T 세포, NK 세포, 말초혈 단핵 세포 (PBMC) 또는 말초 혈 림프구 (PBL) 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  11. 청구항 7에 있어서, 상기 TL1A 관련 질환이 섬유증, 크론병 (CD), 염증성 장 질환 (IBD), 만성 폐쇄성 폐 질환, 알레르기성 폐 염증, 천식, 죽상 경화증, 루푸스, 류마티스 관절염 (RA), 다발성 경화증 (MS), 건선, 1 형 당뇨병, 폐암종, 대장암종, 백혈병, 림프종, 이식 거부, 이식편 대 숙주 병, 또는 중추 신경계의 손상인, 방법.
  12. 청구항 2에 있어서, 상기 샘플에서, 표 1, 표 4, 표 5 및/또는 표 6에 나열된 하나 이상의 유전자들의 발현 수준을 검정하는 것이 mRNA 수준을 검정하는 것을 포함하는, 방법.
  13. 청구항 12에 있어서, mRNA의 수준을 검정하는 것이 RNA 서열 검정, 노던 블롯, 원위치 혼성화, 혼성화 어레이, 유전자 발현의 일련 분석 (SAGE), 역전사 PCR, 실시간 PCR, 실시간 역전사 PCR 또는 정량적 PCR 또는 이들의 조합을 이용하는 것을 포함하는, 방법.
  14. 청구항 12에 있어서, mRNA의 수준을 검정하는 것이, 표 1, 표 4, 표 5 및/또는 표 6에 열거된 하나 이상의 유전자들의 mRNA에 특이적으로 혼성화할 수 있는 폴리뉴클레오티드 프로브와 상기 샘플을 접촉시키고, 이에 따라, 프로브-표적 혼성화 복합체를 형성하는 것을 포함하는, 방법.
  15. 청구항 12에 있어서, mRNA의 수준을 검정하는 것이, 표 1, 표 4, 표 5 및/또는 표 6에 열거된 유전자들의 mRNA에 특이적으로 혼성화할 수 있는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 프라이머들과 상기 샘플을 접촉시켜서, 프라이머-주형 혼성화 복합체를 형성하고, PCR 반응을 수행하는 것을 포함하는, 방법.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 프라이머들이 표 2에 열거된 프라이머들인, 방법.
  17. 청구항 1에 있어서, 상기 샘플에서, 표 1, 표 4, 표 5 및/또는 표 6에 열거된 상기 하나 이상의 유전자들의 발현 수준을 검정하는 것이 단백질 수준을 검정하는 것을 포함하는, 방법.
  18. 청구항 17에 있어서, 단백질 수준을 검정하는 것이 웨스턴 블롯, 효소-결합 면역 검정법 (enzyme-linked immunosorbent assay) (ELISA), 방사선 면역 측정법, 또는 질량 검정기, 또는 이들의 조합을 이용하는 것을 포함하는, 방법.
  19. 청구항 17에 있어서, 단백질 수준을 검정하는 것이, 표 1, 표 4, 표 5 및/또는 표 6에 열거된 유전자들의 단백질에 특이적으로 결합할 수 있는 항체들과 상기 샘플을 접촉시키고, 이에 따라, 항원-항체 복합체를 형성하는 것을 포함하는, 방법.
  20. 청구항 1에 있어서, 상기 발현 수준의 참조 값이, TL1A-관련 질환을 가지지 않는 대상체 집단의 중앙값 또는 평균 발현 수준인, 방법.
  21. 청구항 1에 있어서, 상기 발현 수준의 참조 값이, 항-TL1A 요법에 반응하지 않을 수 있는 대상체 집단의 중앙값 또는 평균 발현 수준인, 방법.
  22. 청구항 1에 있어서, 상기 발현 수준의 참조 값이, 항-TL1A 요법에 반응하지 않는 대상체 집단의 중앙값 또는 평균 발현 수준인, 방법.
  23. 청구항 1에 있어서, 상기 항-TL1A 요법이 항-TL1A 항체 또는 이들의 단편을 포함하는, 방법.
  24. 청구항 1에 있어서, 상기 항-TL1A 요법이 항-DR3 항체 또는 이들의 단편을 포함하는, 방법.
  25. 청구항 1에 있어서, 상기 항-TL1A 요법은 가용성 디코이(decoy) DR3 폴리펩티드, DR3 세포외 도메인을 포함하는 폴리펩티드, 또는 DR3 전-리간드(pre-ligand) 어셈블리 도메인을 포함하는 폴리펩티드 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  26. 청구항 1에 있어서, 상기 항-TL1A 요법이 TL1A의 핵산 길항제 또는 DR3의 핵산 길항제 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  27. 청구항 1에 있어서, 상기 항-TL1A 요법이 GEP 펩티드, Atsttrin 또는 이들의 변이체 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  28. 청구항 2에 있어서, 상기 샘플에서, 표 1, 표 4, 표 5 및/또는 표 6에 열거된 상기 하나 이상의 유전자들의 발현 수준을 검정하는 것이, 표 1, 표 4, 표 5 및/또는 표 6에 열거된 적어도 2 개의 유전자들의 발현 수준들을 검정하는 것을 포함하는, 방법.
  29. 청구항 2에 있어서, 상기 샘플에서, 표 1, 표 4, 표 5 및/또는 표 6에 열거된 하나 이상의 유전자들의 발현 수준을 검정하는 것이, 표 1, 표 4, 표 5 및/또는 표 6에 열거된 적어도 3 개의 유전자들의 발현 수준들을 검정하는 것을 포함하는, 방법.
  30. 청구항 2에 있어서, 상기 샘플에서, 표 1, 표 4, 표 5 및/또는 표 6에 열거된 하나 이상의 유전자들의 발현 수준을 검정하는 것이, 표 1, 표 4, 표 5 및/또는 표 6에 열거된 적어도 4 개의 유전자들의 발현 수준들을 검정하는 것을 포함하는, 방법.
  31. 청구항 2에 있어서, 상기 샘플에서, 표 1, 표 4, 표 5 및/또는 표 6에 열거된 하나 이상의 유전자들의 발현 수준을 검정하는 것이, 표 1, 표 4, 표 5 및/또는 표 6에 열거된 적어도 5 개의 유전자들의 발현 수준들을 검정하는 것을 포함하는, 방법.
  32. 청구항 2에 있어서, 상기 샘플에서, 표 1, 표 4, 표 5 및/또는 표 6에 열거된 하나 이상의 유전자들의 발현 수준을 검정하는 것이, 표 1, 표 4, 표 5 및/또는 표 6에 열거된 모든 유전자들의 발현 수준들을 검정하는 것을 포함하는, 방법.
  33. 대상체의 치료 방법으로서,
    상기 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계;
    상기 샘플에서, 표 1, 표 4, 표 5 및/또는 표 6에 열거된 하나 이상의 유전자들의 발현 수준을 검정하는 단계;
    상기 발현 수준을 표 1, 표 4, 표 5 및/또는 표 6에 열거된 상기 하나 이상의 유전자들의 발현 수준의 참조 값과 비교하는 단계; 및
    상기 대상체가 표 1, 표 4, 표 5 및/또는 표 6에 열거된 상기 하나 이상의 유전자들의 참조 값과 비교하여 높은 발현 수준을 가지는 경우, 상기 대상체에 항-TL1A 요법을 처방하거나, 또는 상기 대상체가 표 1, 표 4, 표 5 및/또는 표 6에 열거된 상기 유전자들 중 임의의 참조 값과 비교하여 높은 발현 수준을 가지지 않는 경우, 상기 대상체에 항-TL1A 요법을 처방하지 않는 단계를 포함하는, 방법.
  34. 청구항 33에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자들이 BIRC3, C17orf49, CCL20, CSF2, CD274, CD74, EPSTI1, FAS, GBP1, GBP4, GBP5, HAPLN3, IFNG, IRF1, NFKBIA, NFKB2, RELB, RGS1, SGK1, STAT1, TAP1 및 TRAFD1로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  35. 청구항 33에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자들이 BATF, CCL20, CD274, CD83, CDKN1A, CHAC1, CSF2, DUSP5, FEZ1, GADD45G, HMSD, IFNG, IL22, IL26, IL4I1, IRF8, LTA, MFSD2A, MYO1B, NFKBIA, RPL21, SGK1, TNFRSF18, TNFRSF4, TRAF4 및 XIST로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  36. 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계;
    상기 샘플에서, 본 명세서의 표 1, 표 4, 표 5 및/또는 표 6에 열거된 하나 이상의 유전자들의 발현 수준을 검정하는 단계;
    상기 발현 수준을 상기 하나 이상의 유전자들의 발현 수준의 참조 값과 비교하는 단계; 및
    상기 발현 수준과 상기 참조 값 사이의 상대적 차이에 따라, 상기 대상체에서 질환을 진단하는 단계를 포함하는, 방법.
  37. 청구항 36에 있어서, 상기 샘플에서, 상기 하나 이상의 유전자들의 발현 수준을 검정하기 전에, IL12, IL18 또는 TL1A 또는 이들의 조합을 이용하여, 상기 샘플을 자극하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  38. 청구항 36에 있어서, 상기 대상체가 상기 참조 값 보다 높은 발현 수준을 가지는 경우, 상기 대상체에서, 상기 질환을 진단하거나, 또는 상기 대상체가 상기 참조 값 보다 높은 발현 수준을 가지지 않는 경우, 상기 대상체에서, 상기 질환을 진단하지 않는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  39. 청구항 36에 있어서, 상기 대상체가 상기 참조 값 보다 낮은 발현 수준을 가지는 경우, 상기 대상체에서, 상기 질환을 진단하거나, 또는 상기 대상체가 상기 참조 값 보다 낮은 발현 수준을 가지지 않는 경우, 상기 대상체에서, 상기 질환을 진단하지 않는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  40. 청구항 36에 있어서, 상기 질환이 TL1A-관련 질환인, 방법.
  41. 청구항 36에 있어서, 상기 질환이 섬유증, 크론병 (CD), 염증성 장 질환 (IBD), 만성 폐쇄성 폐 질환, 알레르기성 폐 염증, 천식, 죽상 경화증, 루푸스, 류마티스 관절염 (RA), 다발성 경화증 (MS), 건선, 1 형 당뇨병, 폐암종, 대장암종, 백혈병, 림프종, 이식 거부, 이식편 대 숙주 병, 또는 중추 신경계의 손상인, 방법.
  42. 청구항 36에 있어서, 상기 질환이 항-TL1A 요법에 반응성인 IBD 아형인, 방법.
  43. 청구항 36에 있어서, 상기 대상체가 인간인, 방법.
  44. 청구항 36에 있어서, 상기 대상체가 IBD 아형의 증상을 가지는 것인, 방법.
  45. 청구항 36에 있어서, 상기 대상체가 IBD 아형을 가질 것으로 의심되는 것인, 방법.
  46. 청구항 36에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자들이 BIRC3, C17orf49, CCL20, CSF2, CD274, CD74, EPSTI1, FAS, GBP1, GBP4, GBP5, HAPLN3, IFNG, IRF1, NFKBIA, NFKB2, RELB, RGS1, SGK1, STAT1, TAP1 및 TRAFD1로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  47. 청구항 36에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자들이 BATF, CCL20, CD274, CD83, CDKN1A, CHAC1, CSF2, DUSP5, FEZ1, GADD45G, HMSD, IFNG, IL22, IL26, IL4I1, IRF8, LTA, MFSD2A, MYO1B, NFKBIA, RPL21, SGK1, TNFRSF18, TNFRSF4, TRAF4 및 XIST로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  48. 청구항 36에 있어서, 상기 샘플이 T 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, CD56+ T 세포, CD45R0+ T 세포, CD45RA+ T 세포, NK 세포, 말초 혈 단핵 세포 (PBMC) 또는 말초 혈액 림프구 (PBL) 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  49. 청구항 36에 있어서, 상기 대상체가 상기 질환으로 진단되는 경우, 상기 대상체에 항-TL1A 요법을 처방하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  50. 청구항 36에 있어서, 상기 대상체가 상기 질환으로 진단되는 경우, 상기 대상체에 항-TL1A 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
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