JP2019176856A - Dnaコード化ライブラリを作製およびスクリーニングする方法 - Google Patents
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Abstract
Description
膨らむ一方である新薬開発費用のために、効力がより大きく毒性がほとんど〜全く無い分子を発見するための、可能な限り安価により大きな化合物空間をスクリーニングする新規方法の探索が進められている。1980年代のコンビナトリアルケミストリーアプローチは、当初、新薬開発のパラダイムを超える方法として歓迎されたが、その多くはライブラリサイズが不十分であったためおよび逆重畳法が不適切であったため失敗した。近年、低分子のDNAディスプレイコンビナトリアルライブラリを用いることが、治療用リード化合物のスクリーニングに関する新しいパラダイムシフトとなっている。
[請求項1001]
DNAコード化化合物ライブラリをタグ付けする方法であって、イニシエーターオリゴヌクレオチドの5'端に二官能性リンカーの第一の官能基を結合させ、該二官能性リンカーに結合した該イニシエーターオリゴヌクレオチドがヘアピン構造を形成する、段階;および、該二官能性リンカーの第二の官能基を該化合物ライブラリの成分に結合させる段階を含む、方法。
[請求項1002]
前記イニシエーターオリゴヌクレオチドが第一の識別子領域を含む、請求項1001記載の方法。
[請求項1003]
前記イニシエーターオリゴヌクレオチドが、該イニシエーターオリゴヌクレオチドの前記第一の識別子領域にハイブリダイズする第二の識別子領域を含む、請求項1002記載の方法。
[請求項1004]
前記第二の識別子領域が蛍光タグまたはビオチン標識を含む、請求項1003記載の方法。
[請求項1005]
前記第二の識別子領域が、選択段階後の分析の前には増幅されない、請求項1004記載の方法。
[請求項1006]
前記二官能性リンカー、前記イニシエーターオリゴヌクレオチド、前記第一の識別子領域、または前記第二の識別子領域が、有機条件下で前記DNAコード化化合物ライブラリのメンバーの溶解度を上昇させるように修飾される、請求項1001〜1005のいずれか1項記載の方法。
[請求項1007]
DNAコード化ライブラリを作製する方法であって、
(a)第一の多様性ノード(node)を作製する段階;
(b)別個の容器において該第一の多様性ノードをコード化する段階;
(c)該第一の多様性ノードをプールする段階;および
(d)プールされた該第一の多様性ノードを第二セットの別個の容器に分割する段階であって、該第一の多様性ノードが第二の多様性ノードを形成するように反応する、段階
を含む、方法。
[請求項1008]
前記第二の多様性ノードがコード化もされず、プールもされない、請求項1007記載の方法。
本発明は、生物学的標的に結合する1つまたは複数の化合物を同定するための多数の方法を特徴とする。方法には、1つまたは複数の多様性位置を有する機能的成分を含有する化合物のライブラリを合成する段階が含まれる。化合物の機能的成分は、機能的成分の構造を識別するイニシエーターオリゴヌクレオチドに機能的に連結される。要約すると、様式1は、化学反応段階の際に重要であり、2つまでの多様性ノードを作製するために用いることができる(図2〜6に示されるように)dsDNAの二本鎖特徴をライブラリ合成の際に保存するための多数の方法を提供する。様式2(図7〜9)は、1つの多様性ノードを予測して、リンカーに対して遠位端で共有結合により閉鎖される(たとえばヘアピンによってまたは化学的に)ヘアピンオリゴヌクレオチドを用いる。様式3は、1つ、2つ、3つ、またはそれより多くの多様性ノードを有するライブラリを作製する方法を提供する。様式1、2および3を以下に詳細に記述する。
本発明は、生物学的標的に結合する1つまたは複数の化合物を同定する方法を特徴とする。方法には、2つ以下の多様性位置を有する機能的成分を含有する化合物のライブラリを合成する段階が含まれる。化合物の機能的成分は、Aイニシエーター化合物を含有する溶液を提供することによって、機能的成分の構造を識別するイニシエーターオリゴヌクレオチドに機能的に連結される。
もう1つの態様において(図7)、方法には、2つ以下の多様性位置を有する機能的成分を含有する化合物のライブラリを合成する段階が含まれる。化合物の機能的成分は、Aイニシエーター化合物を含む溶液を提供することによって、機能的成分の構造を識別する独自の遺伝子配列を含有するイニシエーターオリゴヌクレオチドに機能的に連結されて、Lは1またはそれより多い整数であり、イニシエーター化合物には、たとえばAが2またはそれより大きい整数であるA反応器に分離されるAビルディングブロックを有する機能的成分が含まれ、機能的成分はAビルディングブロックを識別する最初のオリゴヌクレオチドに機能的に連結される。いくつかの態様において、Aビルディングブロックは共通のSによって予め誘導体化される。他の態様において、Aは次に、さらなる多様性導入ノードを可能にする骨格分子であるSによって変換される。次に、A-S反応器(最初に開始材料からのA-Sの精製が含まれてもよい)を共に混合して、Bが1またはそれより大きい整数であるB反応器に等分して、Bビルディングブロックの1つと反応させる。なおもB反応器に存在するA-S-Bは、いくつかの態様において、Cが1の整数であるCビルディングブロックと反応して、精製され、スクリーニングのためにB容器中で個別に維持される。いくつかの態様において、A-Sは1の整数である。1つの態様において、A-Sは、Bイニシエーターオリゴヌクレオチドに直接連結して、Bビルディングブロックの反応後、B反応物を混合してC反応器に等分して、Cビルディングブロックと反応させて、スクリーニングのためにC容器中で個別に維持する。他の態様において、Bは1の整数であり、A-Sは1より大きく、この場合、Bによって誘導体化されたA-SをC反応器に等分して、Cビルディングブロックと反応させて、スクリーニングのためにC容器中で個別に維持する。この戦略概要を拡大して、追加の多様性ノード(たとえば、D、E、F等)を含めることができ、それにより第一の多様性ノードをビルディングブロックおよび/またはSと反応させて、イニシエーターオリゴヌクレオチドによってコード化して、混合して反応器に再度等分した後、次いで次の多様性ノードをビルディングブロックによって誘導体化して、スクリーニングのためにその各々の反応器で維持する(図8)。
様式1および2のイニシエーターオリゴヌクレオチドは、識別子領域で相補的なヘアピン構造を含有してもよい。イニシエーターオリゴヌクレオチドはさらに、増幅のためのプライマー結合領域として役立ちうる配列をヘアピン構造のループ領域に含有し、それによりプライマー結合領域は、その相補的プライマー(隣接する識別子領域が含まれうる)のために、識別子領域単独より高い融解温度を有する。
本明細書において記述される様式のいずれかにおいて(たとえば、様式1および2)、半水性または非水性(たとえば、有機)条件での溶解度を支持するためにヘッドピースオリゴヌクレオチドを修飾してもよい。ある態様において、ヘッドピースには識別子領域が含まれる。他の態様において、リンカーを有するヘッドピースを最初にビルディングブロック(たとえば、機能的成分)または骨格によって誘導体化することができ、次に識別子配列を付加する。
以下の配列を有する完全なヘッドピース(HP-1)は、先に記述された技法と類似の技法に従ってTrilink, Inc.によって調製されて、RP-HPLC精製された。
式中Xは、アミノ-PEG2000を表す。
段階1:DTAFの結合
「1のライブラリ」を調製するために、モデル化合物、5-(4,6-ジクロロトリアジニル-アミノフルオレセイン)(DTAF;Anaspec)(図12)をHP-1のアミノ基に結合させた。DTAFは構造的に1つのアミノ化合物が結合されたトリクロロトリアジン骨格を表す。ライブラリを形成するために、トリクロロトリアジン骨格を、3つの塩素位置の各々で多様なビルディングブロックによって誘導体化することができる。DTAFはまた、モデルライブラリに蛍光標識を提供する。反応(10μl)を以下のように設定した。水に溶解した400μM HP-1 5μlに、750 mMホウ酸バッファー、pH 9.5 2μlおよびDMF 1μlを加えた。DTAFをDMF中で50 mMとなるように溶解して、2μlを反応に加えた。HP-1およびDTAFの終濃度はそれぞれ、200μMおよび10 mMであり、このように、50倍過剰量のDTAFを生成する。DMFの終濃度は30%であった。HP-1は90%までのDMFにおいて可溶性のままであることが認められ、これが有機溶媒、たとえばDMF中で可溶性であることを証明した。反応を4℃で16〜20時間進行させた。反応混合物を水で30〜50μlに希釈して、Zebaスピンカラム(Pierce)において脱塩した。この時点ではさらなる精製を行わなかった。
DTAFをHP-1に結合させた後、骨格分子上のさらに1つの反応基を、修飾のためになおも利用可能である。本発明者らは、モデル結合化合物(図12)を生成するためにこの位置で結合させるために、アミノ-ビオチンアナログであるEZ-Linkペンチルアミン-ビオチン(Pierce)を選択した。反応を以下のように設定した:反応混合物20μlは、150 mMホウ酸バッファーpH 9.5に溶解したHP-1-DTAF(段階1)およそ200 pmolおよびペンチルアミン-ビオチン10 nmolを含有した。反応を75℃で4〜12時間進行させた。次に反応物を、上記のように、Zebaスピンカラムにおいて脱塩することによって精製した。
リン酸化DNAタグ(3'端プライマー領域ならびに5'および3' PCRプライマー)は、IDT DNAによって合成された。オリゴヌクレオチド配列(図13)は以下のとおりである。
ストレプトアビジン(SA)Dynal磁気ビーズM-280(Invitrogen)上でのHP-1-DTAF-ビオチンの精製は、DNAタグ付き化合物ライブラリに関するアフィニティ選択のモデルとして役立つ。SAビーズを、0.05%Triton X-100を含有する2×PBSバッファーによって予め平衡にした。HP-1-DTAF-ビオチン50 pmolを、予め洗浄したSAビーズ25μlに室温で15分間転がしながらロードした。フロースルーを回収してビーズを同じバッファー1 mlによって3回30分間洗浄した。最終の洗浄は、水30μlによって80℃で10分間行った(回収した)。ビーズを25 mM EDTAおよび5 mM NaOH 30μlによって90℃で10分間溶出させた後、1 M Tris HCl、pH 7.0 3μlを添加することによって溶出液を直ちに中和した。
本発明者らは、トリアジン骨格上で最後の反応基のためのもう1つの修飾として用いるために、アルギニンに富むペプチドR7、H(-Arg-εAhx)6-Arg-OH(Bachem)を選択した。これは、細胞内化合物送達のために用いられるアルギニン-アミノヘキサン酸細胞膜透過性ペプチドである。反応を上記の反応条件と類似に設定した:反応物20μlは、150 mMホウ酸バッファーpH 9.5に溶解したHP-1-DTAF(段階1)およそ200 pmolおよびR7ペプチド10 nmolを含有した。これらの条件下で、アルギニンの側鎖は反応せず、ペプチドにおける唯一の反応性アミンはN-末端である。反応を75℃で12時間進行させた後、Zebaスピンカラムにおいて脱塩することによって精製した。
「1の化合物ライブラリ」細胞内送達実験のために用いられるDNA構築物を、分子の5'端でT7プロモーター領域を特徴とし、分子の3'端近くで短い抗体定常Cμ領域を特徴とする約400 bpのVH DNA単クローンのPCR産物から調製した。DNA構築物を、モデル化合物ライブラリの修飾ヘッドピースに連結させるために、BsmI制限部位を、クローンのPCR増幅によってT7プロモーター領域の上流に付属させた。BsmI制限消化によって、3' GGオーバーハングを生じ、これによってヘッドピース(3' CCオーバーハング)へのライゲーションが可能となった。BsmI部位(下線)を有する5'プライマーはIDT DNA, Incによって合成された。
段階1.ヘッドピースHP-TへのタグAのライゲーション
この例示的なライブラリにおいて、位置BおよびCのみを用いた。1つのタグAをHP-Tにライゲートした。タグは以下の配列を有する。
12個のライゲーション反応を上記のライゲーション反応と類似のように設定した。12個の試験管の各々において、B1〜B12の上下オリゴの対5 nmolを1×T4 DNAリガーゼバッファーに加えて、上記のようにアニールした。HP-T-Aを1×T4 DNAリガーゼバッファーに溶解した。HP-T-A 2.5 nmolをこれらの12本の試験管に等分した。T4 DNAリガーゼ30 Weiss unitを各試験管に加えて、反応を16℃で20時間進行させた。インキュベーション後、各反応混合物を0.5 ml Zebaスピンカラム上で個々に脱塩して、150 mMホウ酸バッファーpH 9.0によって平衡にした。各試験管に、アセトニトリルに溶解した20倍過剰量の塩化シアヌール(50 nmol)を加えて、4℃で1.5時間インキュベートした。このインキュベーション後、アセトニトリルまたはDMFに溶解した100倍過剰量(250 nmol、すなわち塩化シアヌールに対して5倍過剰量)のアミンB1〜B12を、ライゲートしたB1〜B12タグに一致するように加えた。アミンとの反応を4℃で20時間進行させた。この反応後、ライブラリをプールして、2 ml Zebaカラムにおいて2回脱塩して、凍結乾燥した。たとえば、図16Bおよび16Cを参照されたい。
上記の明細書において言及した全ての刊行物、特許、および特許出願は参照により本明細書に組み入れられる。本発明の記述の方法およびシステムに関する様々な改変および変更が当業者に明らかとなるであろうが、それらも本発明の範囲および趣旨に含まれるであろう。本発明を特定の態様に関連して記述してきたが、添付の特許請求の範囲によって請求される本発明は、そのような特異的態様に不当に限定されるべきではないと理解されるべきである。実際に、本発明を実行するために記述の様式の様々な改変が当業者に明らかであるが、それらも本発明の範囲内であると意図される。他の態様は添付の特許請求の範囲内である。
Claims (8)
- DNAコード化化合物ライブラリをタグ付けする方法であって、イニシエーターオリゴヌクレオチドの5'端に二官能性リンカーの第一の官能基を結合させ、該二官能性リンカーに結合した該イニシエーターオリゴヌクレオチドがヘアピン構造を形成する、段階;および、該二官能性リンカーの第二の官能基を該化合物ライブラリの成分に結合させる段階を含む、方法。
- 前記イニシエーターオリゴヌクレオチドが第一の識別子領域を含む、請求項1記載の方法。
- 前記イニシエーターオリゴヌクレオチドが、該イニシエーターオリゴヌクレオチドの前記第一の識別子領域にハイブリダイズする第二の識別子領域を含む、請求項2記載の方法。
- 前記第二の識別子領域が蛍光タグまたはビオチン標識を含む、請求項3記載の方法。
- 前記第二の識別子領域が、選択段階後の分析の前には増幅されない、請求項4記載の方法。
- 前記二官能性リンカー、前記イニシエーターオリゴヌクレオチド、前記第一の識別子領域、または前記第二の識別子領域が、有機条件下で前記DNAコード化化合物ライブラリのメンバーの溶解度を上昇させるように修飾される、請求項1〜5のいずれか1項記載の方法。
- DNAコード化ライブラリを作製する方法であって、
(a)第一の多様性ノード(node)を作製する段階;
(b)別個の容器において該第一の多様性ノードをコード化する段階;
(c)該第一の多様性ノードをプールする段階;および
(d)プールされた該第一の多様性ノードを第二セットの別個の容器に分割する段階であって、該第一の多様性ノードが第二の多様性ノードを形成するように反応する、段階
を含む、方法。 - 前記第二の多様性ノードがコード化もされず、プールもされない、請求項7記載の方法。
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