ES2638324T3 - Métodos de creación y examen de bibliotecas codificadas por ADN - Google Patents

Métodos de creación y examen de bibliotecas codificadas por ADN Download PDF

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Abstract

Método de etiquetado de bibliotecas químicas codificadas por ADN, comprendiendo dicho método: (a) unir un primer grupo funcional de un ligador bifuncional a una parte anterior que comprende un oligonucleótido iniciador, en el que dicho oligonucleótido iniciador comprende una estructura de horquilla; (b) unir un segundo grupo funcional del ligador bifuncional a un primer elemento estructural; (c) hacer reaccionar un segundo elemento estructural con dicho primer elemento estructural; y (d) unir una región identificadora en el extremo 3' de dicha parte anterior, en el que la región identificadora codifica para dicho segundo elemento estructural; en el que la etapa (c) se realiza en disolvente orgánico.

Description

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incluir regiones identificadoras flanqueantes) que la región identificadora sola.
En una realización, el oligonucleótido iniciador incluye una molécula de ligador que puede hacerse reaccionar funcionalmente con elementos estructurales. La molécula de ligador puede unirse directamente al extremo 5’ del oligonucleótido a través de métodos conocidos en la técnica o puede incluirse dentro de la molécula, por ejemplo, en una base derivatizada (por ejemplo, la posición C5 de uridina), o el ligador puede colocarse en el medio del oligonucleótido usando técnicas convencionales conocidas en la técnica.
El oligonucleótido iniciador puede ser monocatenario o bicatenario. La formación de un oligonucleótido bicatenario puede lograrse a través de la formación de la horquilla del oligonucleótido o a través de reticulación usando, por ejemplo, un resto de psoraleno, tal como se conoce en la técnica.
El oligonucleótido iniciador puede contener dos regiones de unión a cebador (por ejemplo, para permitir una reacción de PCR) en cada lado de la región identificadora que codifica para el elemento estructural. Alternativamente, el oligonucleótido iniciador puede contener un sitio de unión a cebador en el extremo 5’. En otras realizaciones, el oligonucleótido iniciador es una horquilla, y la región de bucle forma un sitio de unión a cebador o el sitio de unión a cebador se introduce a través de hibridación de un oligonucleótido con la región identificadora en el lado 3’ del bucle. Un oligonucleótido cebador, que contiene una región homóloga al extremo 3’ del oligonucleótido iniciador y que porta una región de unión a cebador en su extremo 5’ (por ejemplo, para permitir una reacción de PCR) puede hibridarse con el oligonucleótido iniciador, y puede contener una región identificadora que codifica para los elementos estructurales usados en una de las posiciones de diversidad. El oligonucleótido cebador puede contener información adicional, tal como una región de nucleótidos aleatorizados, por ejemplo, de 2 a 16 nucleótidos de longitud, que se incluye para el análisis bioinformático.
En una realización, el oligonucleótido iniciador no contiene un sitio de unión a cebador para PCR.
En otra realización, se pone en contacto la biblioteca de compuestos, o una parte de la misma, con una diana biológica en condiciones adecuadas para que al menos un miembro de la biblioteca de compuestos se una a la diana, seguido por la retirada de los miembros de la biblioteca que no se unen a la diana, y el análisis de la región o regiones identificadoras. Las dianas biológicas a modo de ejemplo incluyen, por ejemplo, enzimas (por ejemplo, cinasas, fosfatasas, metilasas, desmetilasas, proteasas y enzimas de reparación del ADN), proteínas implicadas en interacciones proteína:proteína (por ejemplo, ligandos para receptores), dianas de receptores (por ejemplo, GPCR y RTK), canales iónicos, bacterias, virus, parásitos, ADN, ARN, priones o hidratos de carbono).
En una realización, la biblioteca de compuestos, o una parte de la misma, se pone en contacto con una diana biológica en condiciones adecuadas para que al menos un miembro de la biblioteca de compuestos se una a la diana, seguido por eliminación de miembros de la biblioteca que no se unen a la diana, seguido por amplificación de la región identificadora mediante métodos conocidos en la técnica, y posteriormente análisis de la región o regiones identificadoras mediante métodos conocidos en la técnica.
En una realización, el método de amplificación de la región identificadora puede incluir, por ejemplo, reacción en cadena de la polimerasa (PCR), amplificación de cadena lineal (LCR), amplificación de círculo rodante (RCA) o cualquier otro método conocido en la técnica para amplificar secuencias de ácido nucleico.
En una realización adicional, la biblioteca de compuestos no se combina tras la etapa final de adición de elementos estructurales y las combinaciones se examinan individualmente para identificar compuesto(s) que se une(n) a una diana.
En otra realización, las moléculas que se unen a una diana no se someten a amplificación, sino que se analizan directamente. Los métodos de análisis incluyen, por ejemplo, análisis de microalineamiento o métodos basados en perlas para la desconvolución de las regiones identificadoras (figura 9). Las moléculas que se unen durante la etapa de examen también pueden detectarse mediante un biosensor de cristal fotónico sin etiquetas.
En una realización, el oligonucleótido iniciador y/o el oligonucleótido cebador contienen un resto funcional que permite su detección, por ejemplo, mediante etiquetas fluorescentes, puntos Q o biotina.
En una realización, el análisis de microalineamiento usa capacidad de detección avanzada, tal como, por ejemplo, cristales fotónicos de resonancia evanescente.
En una realización, el método de amplificación incluye formar una emulsión de agua en aceite para crear una pluralidad de microrreactores acuosos, en la que al menos uno de los microrreactores tiene al menos un miembro de una biblioteca de compuestos que se une a la diana, una única perla que puede unirse al oligonucleótido codificante del al menos un miembro de la biblioteca de compuestos que se une a la diana, y disolución de reacción de amplificación que contiene reactivos necesarios para realizar la amplificación de ácido nucleico, amplificar el oligonucleótido codificante en los microrreactores para formar copias amplificadas del oligonucleótido codificante, y unir las copias amplificadas del oligonucleótido codificante a las perlas en los microrreactores.
Una vez que se han identificado los elementos estructurales de la primera biblioteca que se unen a la diana de interés, puede prepararse una segunda biblioteca de manera iterativa, en la que se añaden uno o dos nodos de diversidad adicionales, y se crea la biblioteca y se muestrea la diversidad tal como se describe en el presente
5 documento. Este procedimiento puede repetirse tantas veces como sea necesario para crear moléculas con propiedades moleculares y farmacéuticas deseadas.
Los elementos estructurales A a modo de ejemplo incluyen, por ejemplo, aminoácidos (no limitados a alfaaminoácidos), reactivos de química clic (por ejemplo, azida o cadenas de alquino) con una amina, o un reactivo de
10 tiol. La elección de elementos estructurales A depende, por ejemplo, de la naturaleza del grupo reactivo usado en el ligador, la naturaleza de un resto de estructura de soporte, y el disolvente usado para la síntesis química. Véase, por ejemplo, la tabla 1.
Tabla 1. Elementos estructurales en la posición A a modo de ejemplo 15
Ácido 3-(1-Fmoc-piperidin-4-il)-propiónico
Éster de N-hidroxisuccinimida del ácido 4-azido-butan-1oico
Ácido Boc-L-indolin-2-carboxílico
Fmoc-L-propargilglicina
Fmoc-(4-carboximetil)piperazina
Boc-D-propargilglicin-DCHA
Ácido Boc-2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2carboxílico
2-Amino-N-(3-azidopropil)-3-mercaptopropionamida
Ácido (S)-(-)-2-azido-6-(Boc-amino)hexanoico
2-Amino-3-mercapto-N-(prop-2-inil)propionamida
Ácido (S)-5-azido-2-(Fmoc-amino)pentanoico
Boc-Lys(N3)-OH
Fmoc-4-azidofenilalanina
En las tablas 2 y 3 se describen elementos estructurales B y C a modo de ejemplo, respectivamente. Puede introducirse un sitio de restricción, por ejemplo, en la posición B o C para el análisis del producto final y la selección mediante realización de PCR y digestión de restricción con una de las enzimas de restricción correspondientes.
Tabla 2. Ejemplos de elementos estructurales en la posición B y etiquetas de ADN codificante
Nombre químico y estructura
Sitio de restricción (enzima de restricción) Cadena superior Cadena inferior
6-Aminoquinolina (B1)
T/CCGGA (BspEI) 5’-Phos-CCTCCGGAGA (SEQ ID NO: 1) 5’-Phos-TCCGGAGGAC (SEQ ID NO: 2)
3-Amino-7-azaindol,1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-ilamina (B2)
GGC/GCC (SfoI) 5’-Phos-CCGGCGCCGA (SEQ ID NO: 3) 5’-Phos-GGCGCCGGAC (SEQ ID NO: 4)
Diclorhidrato de 2(aminometil)bencimidazol (B3)
GGTAC/C (KpnI) 5’-Phos-CCGGTACCGA (SEQ ID NO: 5) 5’-Phos-GGTACCGGAC (SEQ ID NO: 6)
2-Metil-1H-bencimidazol-5-amina (B4)
CAC/GTG (PmlI) 5’-Phos-CCCACGTGGA (SEQ ID NO: 7) 5’-Phos-CACGTGGGAC (SEQ ID NO: 8)
(Aminometil)ciclopropano (B5)
GAGCT/C (SacI) 5’-Phos-CCGAGCTCGA (SEQ ID NO: 9) 5’-Phos-GAGCTCGGAC (SEQ ID NO: 10)
3-Aminoftalimida (B6)
G/GATCC (BamHI) 5’-Phos-CCGGATCCGA (SEQ ID NO: 11) 5’-Phos-GGATCCGGAC (SEQ ID NO: 12)
3-Amino-4-metilbenzamida (B7)
AT/CGAT (BspDI) 5’-Phos-CCATCGATGA (SEQ ID NO: 13) 5’-Phos-ATCGATGGAC (SEQ ID NO: 14)
4-Azabencimidazol (B8)
A/AGCTT (HindIII) 5’-Phos-CCAAGCTTGA (SEQ ID NO: 15) 5’-Phos-AAGCTTGGAC (SEQ ID NO: 16)
m-Xililendiamina (B9)
A/GATCT (BglII) 5’-Phos-CCAGATCTGA (SEQ ID NO: 17) 5’-Phos-AGATCTGGAC (SEQ ID NO: 18)
1,2-Fenilendiamina (B10)
G/AATTC (EcoRI) 5’-Phos-CCGAATTCGA (SEQ ID NO: 19) 5’-Phos-GAATTCGGAC (SEQ ID NO: 20)
Anabasina (B11)
T/GATCA (BclI) 5’-Phos-CCTGATCAGA (SEQ ID NO: 21) 5’-Phos-TGATCAGGAC (SEQ ID NO: 22)
Hidrato de DL-7-azatriptófano (B12)
CA/TATG (NdeI) 5’-Phos-CCCATATGGA (SEQ ID NO: 23) 5’-Phos-CATATGGGAC (SEQ ID NO: 24)
Tabla 3. Ejemplos de elementos estructurales en la posición C y etiquetas de ADN codificante
Nombre químico y estructura
Cadena superior Cadena inferior
3,4-Dimetoxianilina (C1)
5’-Phos-GAACCTGCTT (SEQ ID NO: 25) 5’-Phos-GCAGGTTCTC (SEQ ID NO: 26)
4-(1-Pirrolidinil)piperidina (C2)
5’-Phos-GAAGACGCTT (SEQ ID NO: 27) 5’-Phos-GCGTCTTCTC (SEQ ID NO: 28)
2-Metoxifenetilamina (C3)
5’-Phos-GACCAGACTT (SEQ ID NO: 29) 5’-Phos-GTCTGGTCTC (SEQ ID NO: 30)
Ciclohexanometilamina (C4)
5’-Phos-GACGACTCTT (SEQ ID NO: 31) 5’-Phos-GAGTCGTCTC (SEQ ID NO: 32)
2-(1-Ciclohexenil)etilamina (C5)
5’-Phos-GACGCTTCTT (SEQ ID NO: 33) 5’-Phos-GAAGCGTCTC (SEQ ID NO: 34)
5-Amino-2(trifluorometil)bencimidazol (C6)
5’-Phos-GAGCAACCTT (SEQ ID NO: 35) 5’-Phos-GGTTGCTCTC (SEQ ID NO: 36)
Clorhidrato de 5-fluoro-3-(4piperidinil)-1,2-bencisoxazol (C7)
5’-Phos-GAGCCATCTT (SEQ ID NO: 37) 5’-Phos-GATGGCTCTC (SEQ ID NO: 38)
Isobutilamina (C8)
5’-Phos-GCAACCACTT (SEQ ID NO: 39) 5’-Phos-GTGGTTGCTC (SEQ ID NO: 40)
4-Fluorobencilamina (C9)
5’-Phos-GCACAGACTT (SEQ ID NO: 41) 5’-Phos-GTCTGTGCTC (SEQ ID NO: 42)
5-(Aminometil)indol (C10)
5’-Phos-GCGATCACTT (SEQ ID NO: 43) 5’-Phos-GTGATCGCTC (SEQ ID NO: 44)
2-[(2-cloro-6fluorobencil)tio]etilamina (C11)
5’-Phos-GCGGTTACTT (SEQ ID NO: 45) 5’-Phos-GTAACCGCTC (SEQ ID NO: 46)
1-(4-Metilfenil)piperazina (C12)
5’-Phos-GCATGACCTT (SEQ ID NO: 47) 5’-Phos-GGTCATGCTC (SEQ ID NO: 48)
N,N-Dimetil-N’-etiletilendiamina (C13)
5’-Phos-GCGTACTCTT (SEQ ID NO: 49) 5’-Phos-GAGTACGCTC (SEQ ID NO: 50)
Modo 3
En cualquiera de los modos descritos en el presente documento (por ejemplo, los modos 1 y 2), el oligonucleótido de
5 parte anterior puede modificarse para soportar solubilidad en condiciones semiacuosas o no acuosas (por ejemplo, orgánicas). La parte anterior incluye, en determinadas realizaciones, la región identificadora. En otras realizaciones, la parte anterior con ligador puede derivatizarse en primer lugar con un elemento estructural (por ejemplo, un resto funcional) o una estructura de soporte, y después se añade la secuencia identificadora.
10 Las bases de nucleótidos de la parte anterior pueden hacerse más hidrófobas modificando, por ejemplo, las posiciones C5 de las bases de T o C con cadenas alifáticas sin alterar significativamente su capacidad para formar enlaces de hidrógeno con sus bases complementarias. Véase, por ejemplo, la tabla 4 para ejemplos de bases modificadas. Además, el oligonucleótido de parte anterior puede intercalarse con modificaciones que fomentan la solubilidad en disolventes orgánicos. Por ejemplo, azobenceno-fosforamidita puede introducir un resto hidrófobo en
15 el diseño de la parte anterior. Tales inserciones de amiditas hidrófobas en la parte anterior pueden producirse en cualquier lugar en la molécula. Sin embargo, la inserción no puede interferir con el posterior etiquetado usando etiquetas de ADN adicionales durante la síntesis de la biblioteca o reacciones de PCR posteriores una vez completada una selección o análisis de microalineamiento, si se usa para la desconvolución de etiqueta. Tales
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adiciones al diseño de la parte anterior descritas en el presente documento harán que la parte anterior sea soluble, por ejemplo, en disolvente orgánico al 15%, 25%, 30%, 50%, 75%, 90%, 95%, 98%, 99% o al 100%. Por tanto, la adición de residuos hidrófobos en el diseño de la parte anterior permite una solubilidad mejorada en condiciones semiacuosas o no acuosas (por ejemplo, orgánicas), al tiempo que se hace que la parte anterior sea compatible para el etiquetado de ácido nucleico. Además, las etiquetas de ADN que se introducen posteriormente en la biblioteca también pueden modificarse en la posición C5 de bases de T o C de manera que también hacen que la biblioteca sea más hidrófoba y soluble en disolventes orgánicos para etapas posteriores de síntesis de la biblioteca.
Tabla 4. Bases de nucleótidos modificadas a modo de ejemplo
3’-[(2-cianoetil)-(N,N-diisopropil)]-fosforamidita de 5’dimetoxitritil-N4-diisobutilaminometiliden-5-(1propinil)-2’-desoxicitidina
3’-[(2-cianoetil)-(N,N-diisopropil)]-fosforamidita de 5’-dimetoxitritil-5-(1-propinil)-2’-desoxiuridina
3’-[(2-cianoetil)-(N,N-diisopropil)]-fosforamidita de 5’dimetoxitritil-5-fluoro-2’-desoxiuridina
3’-[(2-cianoetil)-(N,N-diisopropil)]-fosforamidita de 5’-dimetoxitritil-5-(piren-1-il-etinil)-2’-desoxiuridina
La molécula de ligador entre la parte anterior y la biblioteca de moléculas pequeñas puede variarse para aumentar la solubilidad de la parte anterior en disolvente orgánico. Hay una amplia variedad de ligadores comercialmente disponibles que pueden acoplar la parte anterior con la biblioteca de moléculas pequeñas. Los ligadores se seleccionan empíricamente para un diseño de biblioteca de moléculas pequeñas dado (estructuras de soporte y elementos estructurales) de manera que la biblioteca puede sintetizarse en disolvente orgánico, por ejemplo, disolvente orgánico al 15%, 25%, 30%, 50%, 75%, 90 %, 95%, 98%, 99% o al 100%. El ligador puede variarse usando reacciones modelo antes de la síntesis de la biblioteca para seleccionar la longitud de cadena apropiada que solubiliza la parte anterior en disolvente orgánico. Tales ligadores pueden incluir ligadores, por ejemplo, con una longitud de cadena de alquilo aumentada, unidades de polietilenglicol aumentadas, especies ramificadas con cargas positivas (para neutralizar las cargas de fosfato negativas en la parte anterior) o cantidades aumentadas de hidrofobia (por ejemplo, adición de estructuras cíclicas de benceno).
La molécula de ligador puede proporcionar un separador apropiado entre el ADN de parte anterior y un miembro de una biblioteca química. Por ejemplo, pueden usarse ligadores bifuncionales. En determinadas realizaciones, los ligadores bifuncionales pueden incluir, por ejemplo, tres partes. La parte 1 puede ser un grupo reactivo, que forma un enlace covalente con ADN, tal como, por ejemplo, un ácido carboxílico, preferiblemente activado mediante un éster de N-hidroxisuccinimida (NHS) para reaccionar con un grupo amino en el ADN (por ejemplo, dT modificada con amino), una amidita para modificar el extremo 5’ o 3’ de una parte anterior de ADN monocatenario (logrado mediante química de oligonucleótidos convencional), pares de química de clic (cicloadición de azida y alquino en presencia de catalizador de Cu(I)) o grupos reactivos con tiol. La parte 2 también puede ser un grupo reactivo, que forma un enlace covalente con la biblioteca química, o bien un elemento estructural en la posición A o bien un resto de estructura de soporte. Un grupo reactivo de este tipo puede ser, por ejemplo, una amina, un tiol, una azida o un alquino para reacciones basadas en agua u otros múltiples grupos reactivos para las reacciones basadas en disolvente orgánico. La parte 3 puede ser un separador químicamente inerte de longitud variable, introducido entre
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