JP2019062916A - 条件的に不死化された長期幹細胞ならびにそのような細胞を作製する方法および使用する方法。 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一般に、条件的に不死化された長期幹細胞、かかる細胞を作製する方法、および、治療方法と薬物発見方法とを含むかかる細胞の使用方法に関する。
骨髄でつくられる様々な血液細胞を操作する能力は、いくつかの病気の管理において重要な手段となっている。血液癌の最善の新しい療法のいくつかは、白血病細胞を、その形質転換事象以前から決定されている系統に分化させる化合物の開発にもとづく。そのような例の一つは、急性前骨髄球性白血病のケースである。亜砒酸により患者を治療すると、悪性細胞は骨髄単球の系路に沿って誘導され、腫瘍の寛解がもたらされる。別の例は、放射線治療をうけた個人における、移植された骨髄幹細胞(長期再構築能をもつ造血幹細胞またはlt−HSC)の良好な生着の促進である。赤血球の発生(エリスロポエチンまたはEpo)、または骨髄性細胞の発生(顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子またはGM−CSF)を特に促すことが知られているサイトカイン類の全身投与により、分化した血液細胞の出現を加速できる。最後に、G−CSFと呼ばれるサイトカインの全身投与により、lt−HSCが通常属する骨髄部位から末梢血への移動を誘発する「動員」のプロセスにより、ドナーからのlt−HSCの採取が非常に簡単になった。その結果、痛みを伴う複雑な骨髄穿刺の採集を必要とせずに、末梢血から幹細胞を採取できる。これらのプロセスは全て、lt−HSCの生物学的挙動をプログラムおよび制御する能力に依存する。
本発明の一実施形態は、条件的に不死化された成人幹細胞を作製する方法に関する。方法には、(a)増殖させた成人幹細胞集団を得るステップと、(b)細胞生存および増殖を促進するプロトオンコジーンまたはその生物学的に活性の断片またはホモログを含む核酸分子により、幹細胞をトランスフェクションするステップであり、プロトオンコジーンが誘導可能であるステップと、(c)細胞のアポトーシスを阻害するタンパク質をコードする核酸分子により、幹細胞をトランスフェクションするステップと、(d)条件的に不死化された成人幹細胞を作製するために、幹細胞成長因子の組み合わせの存在下で、プロトオンコジーンが活性である条件下でトランスフェクション細胞を増殖させるステップが含まれる。この実施形態の一態様においては、(b)および/または(c)の核酸分子は、組み込みベクターに含まれる。一態様では、(b)および/または(c)の核酸分子は、レトロウィルスベクター、レンチウィルスベクター、パルボウィルス、ワクシニアウィルス、コロナウィルス、カリシウィルス、パピローマウィルス、フラビウィルス、オルソミクソウィルス、トガウィルス、ピコルナウィルス、アデノウィルスベクター、変性および弱毒化ヘルペスウィルスより選択される、ウィルスまたはウィルスベクターを用いて、細胞にトランスフェクションされる。一態様では、(b)および/または(c)の核酸分子は、直接的なエレクトロポレーションを用いて、細胞にトランスフェクションされる。一態様では、(b)および/または(c)の核酸分子は、薬物感受性タンパク質をコードする核酸配列を含むベクターに含まれる。一態様では、(b)および/または(c)の核酸分子は、(b)または(c)の核酸分子に隣接するリコンビナーゼの基質認識配列をコードする核酸配列を含むベクターに含まれる。
本発明は、長期幹細胞、特に長期造血幹細胞(lt−HSC)に由来し、適切な条件下におくと、かかる幹細胞から通常生じる全ての細胞系統を生み出せる、安定した細胞株を作製し、維持し、操作することを可能にするという課題への解決法を提供する。本発明は一般に、条件的に不死化された長期幹細胞を作製する方法、かかる方法により作製された幹細胞、および、かかる幹細胞を使用する方法に関する。より具体的には、本願発明者は、長期造血幹細胞を代表的な幹細胞集団として用いて、条件的に不死化された(たとえば、可逆的に不死化された、または、特定の条件下で不死化され、かかる条件を除去すると元に戻すことができる)幹細胞を作製する強力な方法を確立しており、かかる幹細胞は、in vivoおよびin vitroで普通の細胞系統に分化でき、そのような細胞を必要とする対象を再構築できる。本発明により、処置(たとえば化学療法、放射線など)前に患者から幹細胞を採取して、かかる細胞を増殖させた上で、患者に戻すことが可能になるため、本発明により、実際骨髄ドナーが不要になりうる。さらに、このような幹細胞は、大量に増殖させ、保存(たとえば冷凍)することができ、その後必要または希望に応じて繰り返し回収し、再び増殖させ、操作および/または使用することができる。たとえば、このような幹細胞を操作することにより、遺伝子欠損を修正し、または、対象に利益(治療的または予防的)を提供し、または目的の細胞型に分化させることができる。最後に、このような細胞は、細胞発生、増殖および生存の制御に関与する新しい標的を特定し、細胞発生、増殖および/または生存の制御が有益である病気または状態の改善または治療に有用な薬物を同定および開発するための、様々な分析で使用できる。
本発明によれば、本明細書にいう単離された核酸分子とは、その自然環境から除去された(すなわち人為的操作をうけた)核酸分子であり、その自然環境とは、核酸分子が自然に存在するゲノムまたは染色体である。したがって、「単離された」とは、核酸分子の精製の程度を必ずしも反映しないが、核酸分子が自然に存在するゲノム全体または染色体全体を含まないことを示す。単離された核酸分子は、遺伝子を含みうる。遺伝子を含む単離された核酸分子は、かかる遺伝子を含む染色体の断片ではなく、むしろ遺伝子に伴うコード領域および制御領域を含む染色体の断片であり、かつ同じ染色体に自然に存在する他の遺伝子は含まない染色体の断片である。単離された核酸分子は、特定された核酸配列に(配列の5’および/または3’末端で)隣接する核酸も含まれることがあるが、これらは通常自然界ではその特定された核酸に隣接することはない(すなわち、異種配列である)。単離された核酸分子には、DNA、RNA(たとえばmRNA)、またはDNAまたはRNAの誘導体(たとえばcDNA、siRNA、shRNA)が含まれうる。「核酸分子」という表現は主として物理的な核酸分子をさし、「核酸配列」という表現は主として核酸分子上のヌクレオチドの配列をさすが、二つの表現は、特に、タンパク質またはタンパク質の領域をコードしうる核酸分子または核酸配列に関しては、互換可能に使用することができる。
Harbor Labs Press,1989年に開示されている。Sambrook等、同箇所は、参照により全体として本明細書に組み込まれるものとする(特に、9.31−9.62ページを参照)。さらに、様々な程度のヌクレオチドのミスマッチを許容するハイブリダイゼーションを達成するための、適切なハイブリダイゼーションおよび洗浄条件を計算する式が、たとえば、Meinkoth等、1984年、Anal.Biochem.138,267−284などに開示されており、Meinkoth等、同箇所は、参照により全体として本明細書に組み込まれるものとする。
PSI−BLAST:a new generation of protein database search programs.”Nucleic Acids Res.25:3389−3402に記載);(2)BLAST2アラインメント(下記のパラメータを使用);(3)および/または、標準的なデフォルトパラメータによる、PSI−BLAST(位置特異的反復BLASTを用いて行われる、ホモロジー評価をさす。ただし、BLAST2.0Basic BLASTとBLAST2の間の標準的なパラメータの差を原因として、二つの特定の配列が、BLAST2プログラムを用いて有意なホモロジーを有するものとして認識されうる一方で、配列の一つをクエリー配列として用いてBLAST 2.0 Basic BLASTで行ったサーチでは、第二の配列がトップマッチに認識されない可能性があることに注意しなければならない。さらに、PSI−BLASTは、自動化され、使いやすいバージョンの「プロファイル」サーチを提供するが、これは、配列ホモログを検索する感度の高い方法である。プログラムはまず、BLASTデータベースのギャップサーチを行う。PSI−BLASTプログラムは、任意の有意なアラインメントからリターンされた情報を用いて、位置特異的スコアマトリクスを作成し、これが、次のラウンドのデータベースサーチのクエリー配列に置き換えられる。したがって、当然のことながら、パーセント同一性は、これらのプログラムのいずれか一つを用いて判定されうる。
マッチに対するリワード=1
ミスマッチに対するペナルティ=−2
オープンギャップ(5)および拡張ギャップ(2)ペナルティ
ギャップx_ドロップオフ(50)期待値(10)ワードサイズ(11)フィルタ(オン)
blastnでは、0 BLOSUM62マトリクスを用い:
オープンギャップ(11)および拡張ギャップ(1)ペナルティ
ギャップx_ドロップオフ(50)期待値(10)ワードサイズ(11)フィルタ(オン)。
本発明の一実施形態は、条件的に不死化された成人幹細胞、および好ましくは長期幹細胞を作製する方法に関する。方法には、一般に、(a)増殖させた成人幹細胞集団を得るステップと、(b)細胞生存および増殖を促進するプロトオンコジーンを含むベクターにより、幹細胞をトランスフェクションする(形質導入する)ステップであり、プロトオンコジーンが調節可能(誘導可能、制御可能)であるステップと、(c)細胞のアポトーシスを阻害するタンパク質をコードするベクターにより、幹細胞をトランスフェクションする(形質導入する)ステップと、(d)幹細胞成長因子の組み合わせの存在下において、プロトオンコジーンが活性である条件下で、トランスフェクション細胞を増殖させるステップが含まれる。一実施形態では、ベクターは、組み込みベクターである。この方法により作製された細胞は、培養し、増殖させ、貯蔵し、回復させ、治療方法において使用し、調査および発見方法において使用し、遺伝子操作し、プロトオンコジーンが活性である条件を除去することにより分化を誘導することができ、および/または本明細書に記載の方法、または、この開示を与えられた当業者に明らかな任意の他の方法において、使用できる。ステップ(b)および(c)は、任意の順序で行われうる。
本発明の別の実施形態は、本明細書に記載の本発明の方法により作製される、細胞、細胞株、または細胞集団に関する。このような細胞、細胞株、または細胞集団を含む組成物も、本発明に含まれる。治療方法のためのこのような組成物には、細胞、細胞株、または細胞集団を患者に送達するための、薬理学上許容可能な賦形剤および/または送達溶媒を含む、薬理学上許容可能な担体が含まれうる。本明細書で使用されるところの、薬理学上許容可能な担体とは、本発明の方法に有用な治療組成物を、適切なin vivo部位に送達するのに適した、任意の物質をさす。
本発明の別の実施形態は、造血系統の発生の中間段階をとらえた細胞株を生み出すための、本明細書に記載の新規の方法の応用に関する。本発明によれば、発生または分化の「中間」段階とは、「中間」細胞が得られた、幹細胞の発生または分化の段階の下流にあるが、細胞分化の最終または終端ポイントの上流にある、細胞発生または分化における多能段階を意味する。たとえば、前B細胞は造血幹細胞の中間段階であり、成熟B細胞にさらに分化できる。成長または分化の中間段階は、当業者に理解される。
本発明の別の実施形態は、幹細胞を条件的に不死化する方法の、胚幹(ES)細胞への応用に関する。このような方法は、ニューロン幹細胞を含むニューロン系統の細胞など、ES細胞からより簡単に得られる細胞株を生み出すのに有用となる。
本発明の一実施形態においては、本明細書に記載のもの(たとえばMYC−ER)をはじめとする導入遺伝子をもつ幹細胞を、ヒトおよび/またはマウスに導入するリスクを回避するために、これらのDNA断片が切断されるように、組換えコンストラクトがデザインされる。この実施形態は、まず本発明の方法により長期幹細胞を確立し、その後、組換えDNAを除去、切断し、または完全に沈黙させる条件に細胞(または患者)を置く、任意の適切な方法を用いて達成できる。
本発明の別の実施形態には、本発明の方法により作製された、混合およびクローン集団を含めた任意の幹細胞集団、ならびに、望ましい細胞型への分化、および任意の移植、細胞置換、病気治療、遺伝子操作、薬物発見、および細胞発生および分化の研究の方法を含めた、本明細書に記載の任意の方法における、本発明の幹細胞の使用法が含まれる。
以下の実施例は、長期造血幹細胞(lt−HSC)を可逆的に不死化する方法の開発を記載する。
for Wnt signaling in self−renewal of hematopoietic stem cells.Nature 423,409−14)。
vitroで分化を誘発できる、条件的に不死の造血幹細胞株の最初の例である。
以下の例は、致死量の放射線を照射したレシピエントへの、LT−HSC株の養子移入の結果を記載する。
以下の例は、完全にin vitroで行われる方法を用いて、HSCを可逆的に不死化する方法を記載する。
以下の実施例は、in vitroで、ヒト臍帯血および骨髄に由来するHSCを可逆的に不死化する方法の延長を記載する。
以下の実施例は、条件的に不死化されたHSC細胞からの、MYC−ERおよびBcl−2をコードするDNA断片の順次的切断へのアプローチを記載する。
以下の実施例は、液体組織培地から4OHTを除去した後の、in vitroにおける多数の造血系統の発生を記載する。
以下の実施例は、条件的に形質転換された長期HSCにおける、分化を誘発または阻害する小分子または生物学的薬剤のハイスループット・スクリーニングの方法を記載する。
allergic pulmonary inflammation.J Immunol Methods 198,1−14)に記載の、骨髄球分化の測定である。簡潔にいうと、条件的に形質転換された長期HSCを、様々な濃度の細胞数(通常は2×l04〜5×l04細胞/ウェル)で、96ウェルのフラットボトムプレートにプレートする。細胞を未分化状態に維持するために4OHTを加えた完全培地(DMEM+15%の熱で不活性化したウシ胎仔血清、1Xペニシリン/ストレプトマイシン、1Xl−グルタミンおよび1X可欠アミノ酸に、IL−3、IL−6およびSCFを添加)か、または分化を誘発するために4OHTの非存在下のいずれかで、スクリーニングが行われる。これらの条件により、骨髄球分化のパターンと一致する、Mac−1+細胞が生み出されることが示されている。このシステムを、サイトカインパネルの特定の機能のスクリーニングに使用することもできるが、新たなサイトカインを加えて、特定の系路に分化を導くことができる。この場合には、IL−3、IL−6およびSCFを添加せず、テストまたは分化の誘導に使用される特定のサイトカイン(たとえば、CSF−1、G−CSF、GM−CSF、EPO、TEPOなど)を代わりに添加した、完全培地が加えられる。
以下の実施例は、造血系統の中間の細胞株を生み出すための、本発明の方法の使用を記載する。
以下の実施例は、本発明の方法の使用、および、成熟したCD4+αβT細胞をin vitroで生み出して、T細胞発生の中間段階にある細胞株を開発するために使用されるプロトコルの採用を記載する。
以下の実施例は、発生の中間段階の細胞株および骨髄性白血病モデルを開発するための、本発明の方法の使用、および、HSCの骨髄性細胞系統への分化誘導のために使用されるプロトコルの採用を記載する。
以下の実施例は、NOD/SCIDまたはRAG−/−異種移植モデルを用いた、in
vivoのヒト成人ctlt−HSC細胞株の発生、およびその多能性の検査を記載する。
以下の実施例は、移植後に、ctlt−HSCのMYCおよびBcl−2の発現を止めるための、条件的アプローチの使用を記載する。
以下の実施例は、lt−HSCの遺伝子組み替えを伴わずに、条件的形質転換を達成するための、MYCおよび/またはBcl−2との、HIV−1Tatタンパク質の融合の使用を記載する。
Claims (55)
- 条件的に不死化された成人幹細胞を作製する方法であり、
a)増殖させた成人幹細胞集団を得るステップと、
b)細胞生存および増殖を促進するプロトオンコジーン、またはその生物学的に活性の断片またはホモログを含む核酸分子を、前記幹細胞にトランスフェクションするステップであり、前記プロトオンコジーンが誘導可能であるステップと、
c)前記細胞のアポトーシスを阻害するタンパク質をコードする核酸分子を、前記幹細胞にトランスフェクションするステップと、
d)条件的に不死化された成人幹細胞を作製するために、幹細胞成長因子の組み合わせの存在下で、前記プロトオンコジーンが活性である条件下で前記トランスフェクション細胞を増殖させるステップ
を含む、方法。 - 前記(b)および/または(c)の核酸分子が、組み込みベクターに含まれる、請求項1に記載の方法。
- 前記(b)および/または(c)の核酸分子が、レトロウィルスベクター、レンチウィルスベクター、パルボウィルス、ワクシニアウィルス、コロナウィルス、カリシウィルス、パピローマウィルス、フラビウィルス、オルソミクソウィルス、トガウィルス、ピコルナウィルス、アデノウィルスベクター、変性および弱毒化ヘルペスウィルスからなる群より選択される、ウィルスまたはウィルスベクターを用いて前記細胞にトランスフェクションされる、請求項1に記載の方法。
- 前記(b)および/または(c)の核酸分子が、直接的なエレクトロポレーションを用いて前記細胞にトランスフェクションされる、請求項1に記載の方法。
- 前記(b)および/または(c)の核酸分子が、薬物感受性タンパク質をコードする核酸配列を含むベクターに含まれる、請求項1に記載の方法。
- 前記(b)および/または(c)の核酸分子が、前記(b)または(c)の核酸分子に隣接するリコンビナーゼの基質認識配列をコードする核酸配列を含むベクターに含まれる、請求項1に記載の方法。
- e)前記プロトオンコジーンが活性である、前記(d)の条件を除去するステップと、
f)前記細胞の分化を誘発する成長因子を含む培地で、前記(e)の細胞を培養するステップ
をさらに含む、請求項1に記載の方法。 - g)細胞分化の中間段階にある、条件的に不死化された細胞を作製するために、前記(f)の細胞に、前記プロトオンコジーンが活性である前記(d)の条件を加えるステップ
をさらに含む、請求項7に記載の方法。 - 条件的に不死化された成人幹細胞を作製する方法であり、
a)増殖させた成人幹細胞集団を得るステップと、
b)前記幹細胞を、
(1)幹細胞成長因子の組み合わせ、
(2)Tatが、細胞生存および増殖を促進するプロトオンコジーン、またはその生物学的に活性の断片またはホモログにコードされたタンパク質と融合した、第一Tat融合タンパク質、および
(3)Tatが、前記幹細胞のアポトーシスを阻害するタンパク質と融合した、第二Tat融合タンパク質
の存在下で、培養するステップ
を含む、方法。 - 条件的に不死化された胚幹細胞を作製する方法であり、
a)増殖させた胚幹細胞集団を得るステップと、
b)細胞生存および増殖を促進するプロトオンコジーンまたはその生物学的に活性の断片またはホモログを含む核酸分子を、前記幹細胞にトランスフェクションするステップであり、前記プロトオンコジーンが誘導可能であるステップと、
c)前記細胞のアポトーシスを阻害するタンパク質をコードする核酸分子を、前記幹細胞にトランスフェクションするステップと、
d)条件的に不死化された胚幹細胞を作製するために、幹細胞成長因子の組み合わせの存在下で、前記プロトオンコジーンが活性である条件下で前記トランスフェクション細胞を増殖させるステップ
を含む、方法。 - 前記プロトオンコジーンが、MYC−ERおよびICN−1−ERからなる群より選択される、請求項1、請求項9、または請求項10に記載の方法。
- 前記アポトーシスを阻害するタンパク質が、Bcl−2ファミリーに属するアポトーシスを阻害するメンバーである、請求項1、請求項9、または請求項10に記載の方法。
- 前記アポトーシスを阻害するタンパク質が、Bcl−2、Bcl−X、Bcl−w、BclXL、Mcl−1、Dad−1、またはhTERTからなる群より選択される、請求項1、請求項9、または請求項10に記載の方法。
- 前記プロトオンコジーンが、MYC−ERである、請求項1、請求項9、または請求項10に記載の方法。
- 前記プロトオンコジーンが活性である前記条件には、タモキシフェンまたはそのアゴニストの存在が含まれる、請求項14に記載の方法。
- 前記アポトーシスを阻害するタンパク質が、Bcl−2である、請求項1、請求項9、または請求項10に記載の方法。
- 前記細胞に、MYC−ERおよびBcl−2;MYC−ERおよびhTERT;ICN−1−ERおよびBcl−2;ICN−1−ERおよびhTERT;または、MYC−ERおよびICN−1−ERがトランスフェクションされる、請求項1、請求項9、または請求項10に記載の方法。
- 前記細胞に、MYC−ERおよびBcl−2がトランスフェクションされる、請求項1、請求項9、または請求項10に記載の方法。
- 前記増殖のステップが、インターロイキン6(IL−6)、IL−3、および幹細胞因子(SCF)を含む培地で行われる、請求項1、請求項9、または請求項10に記載の方法。
- 前記増殖のステップが、幹細胞因子(SCF)、トロンボポイエチン(TPO)、インスリン様増殖因子2(IGF−2)、および線維芽細胞成長因子1(FGF−I)を含む無血清培地で行われる、請求項1、請求項9、または請求項10に記載の方法。
- 前記成人幹細胞が、造血幹細胞、腸幹細胞、造骨幹細胞、間葉系幹細胞、神経幹細胞、上皮幹細胞、心筋原始幹細胞、皮膚幹細胞、骨格筋幹細胞、および肝臓幹細胞からなる群より選択される、請求項1、請求項9、または請求項10に記載の方法。
- 前記間葉系幹細胞が、肺間葉系幹細胞および骨髄間質細胞からなる群より選択される、請求項21に記載の方法。
- 前記上皮幹細胞が、肺上皮幹細胞、乳腺上皮幹細胞、血管上皮幹細胞、および腸上皮幹細胞からなる群より選択される、請求項21に記載の方法。
- 前記皮膚幹細胞が、表皮幹細胞および濾胞幹細胞(毛嚢幹細胞)からなる群より選択される、請求項21に記載の方法。
- 前記神経幹細胞が、ドーパミンニューロン幹細胞、および運動ニューロン幹細胞からなる群より選択される、請求項21に記載の方法。
- 前記幹細胞が、新鮮な臍帯血または低温保存された臍帯血からのものである、請求項21に記載の方法。
- 前記幹細胞が、正常患者または顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)で処置された患者の、末梢血液から得られた造血前駆細胞である、請求項21に記載の方法。
- 前記細胞の遺伝子欠損を修正するために、前記幹細胞を遺伝的に改変するステップをさらに含む、請求項1〜27のいずれか一つに記載の方法。
- 遺伝子の発現を沈黙させるために、前記幹細胞を遺伝的に改変するステップをさらに含む、請求項1〜27のいずれか一つに記載の方法。
- 遺伝子を過剰発現させるために、前記幹細胞を遺伝的に改変するステップをさらに含む、請求項1〜27のいずれか一つに記載の方法。
- 前記細胞を貯蔵するステップをさらに含む、請求項1〜30のいずれか一つに記載の方法。
- 前記細胞を貯蔵から回収し、前記細胞を培養するステップをさらに含む、請求項31に記載の方法。
- 先行する請求項のいずれか一つの方法により作製された、細胞。
- 成人幹細胞、またはそこから分化した細胞を、個人に提供する方法であり、
a)請求項1〜32のいずれか一つに記載の方法により作製された、条件的に不死化された成人幹細胞のソースを提供するステップと、
b)前記(a)の幹細胞が条件的に不死化される条件を除去するステップと、
c)前記幹細胞、またはそこから分化した細胞を、前記個人に投与するステップ
を含む、方法。 - 前記細胞が、前もって前記(c)の個人から得られたものである、請求項34に記載の方法。
- 前記細胞が、前もって冷凍された前記細胞のストックから得られたものである、請求項34に記載の方法。
- 前記細胞が、前記個人から新たに得られ、請求項1〜32のいずれか一つに記載の方法により条件的に不死化される、請求項34に記載の方法。
- 前記個人が、癌である、請求項34〜37のいずれか一つに記載の方法。
- 前記個人が、白血病である、請求項34〜37のいずれか一つに記載の方法。
- 前記個人が、免疫不全症である、請求項34〜37のいずれか一つに記載の方法。
- 前記個人が、貧血症である、請求項34〜37のいずれか一つに記載の方法。
- 前記個人が、再建手術を受けている、請求項34〜37のいずれか一つに記載の方法。
- 前記個人が、人工美容手術を受ける、請求項34〜37のいずれか一つに記載の方法。
- 前記個人が、移植手術を受ける、請求項34〜37のいずれか一つに記載の方法。
- 前記個人が、造血幹細胞、腸幹細胞、造骨幹細胞、間葉系幹細胞、神経幹細胞、上皮幹細胞、心筋原始幹細胞、皮膚幹細胞、骨格筋幹細胞、および肝臓幹細胞からなる群より選択される、幹細胞、またはそこから分化した細胞を必要とする、請求項34〜37のいずれか一つに記載の方法。
- 前記個人が、細胞性免疫機能の改善を必要とする、請求項34〜37のいずれか一つに記載の方法。
- 前記個人が、前記幹細胞によって修正される遺伝子欠損を有する、請求項34〜37のいずれか一つに記載の方法。
- 系統決定および/または細胞分化および発生を制御する化合物を同定する方法であり、
a)請求項1〜32のいずれか一つに記載の方法により作製された成人幹細胞を、テストする化合物と接触させるステップと、
b)前記化合物の非存在下での前記幹細胞との比較において、前記(a)の幹細胞の、少なくとも一つの遺伝子型または表現型の特徴を検出するステップであり、前記化合物の存在下における、前記特徴の差の検出により、前記化合物が、前記幹細胞の前記特徴に影響することが示されるステップ
を含む、方法。 - 細胞の少なくとも一つの遺伝子型または表現型の特徴を検出するために、請求項1〜32のいずれか一つに記載の方法により作製された成人幹細胞、またはそこから分化した細胞を評価するステップを含む、系統決定および/または細胞分化および発生を研究する方法。
- 幹細胞の移植が有益である状態または病気を治療する薬物における、請求項1〜32のいずれか一つに記載の方法により作製された細胞の使用。
- 急性骨髄性白血病(AML)のマウスモデルであり、
a)マウスに致死量の放射線を照射するステップと、
b)請求項18の方法により作製された、条件的に不死化された長期幹細胞、およびRag−/−マウスからの全骨髄細胞を、前記マウスに移入するステップと、
c)前記マウスにAMLの臨床徴候が生じるまで、前記マウスに、タモキシフェンまたはそのアゴニストを周期的に注入するステップ
を含む方法により作製されるマウスを含む、マウスモデル。 - 請求項50に記載の前記AMLのマウスモデルから得られる、腫瘍細胞。
- AMLの診断、研究、または治療に使用する化合物を同定、開発、および/またはテストするため;または、AMLの診断、研究、または治療に使用する標的を同定、開発、および/またはテストするための、ヒトタンパク質に特異的な候補薬の前臨床テストへの、前記AMLのマウスモデルの使用。
- 条件的に不死化された幹細胞を作製する方法であり、
a)増殖させた幹細胞集団を得るステップと、
b)前記幹細胞を、
(1)幹細胞成長因子の組み合わせ、
(2)細胞生存および増殖を促進するプロトオンコジーンまたはその生物学的に活性の断片またはホモログによりコードされたタンパク質、および、
(3)前記幹細胞のアポトーシスを阻害するタンパク質
の存在下で、培養するステップ
を含み、
前記(2)および(3)のタンパク質が、前記幹細胞内に送達される、方法。 - 条件的に不死化された成人幹細胞を作製する方法であり、
a)増殖させた成人幹細胞集団を得るステップと、
b)細胞生存および増殖を促進するプロトオンコジーンまたはその生物学的に活性の断片またはホモログによりコードされたタンパク質、または、同をコードする核酸分子を、前記細胞内に送達するステップであり、前記プロトオンコジーンが、誘導可能であるステップと、
c)前記細胞のアポトーシスを阻害するタンパク質、前記細胞のアポトーシスを阻害する前記タンパク質をコードする核酸分子、または、前記細胞内のプロアポトーシスタンパク質を阻害する核酸分子またはタンパク質を、前記細胞内に送達することにより、前記幹細胞のアポトーシスを阻害するステップと、
d)条件的に不死化された成人幹細胞を作製するために、幹細胞成長因子の組み合わせの存在下で、前記プロトオンコジーンが活性である条件下で前記細胞を増殖させるステップ
を含む、方法。
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