JP2018516842A - Pd−1系結合アンタゴニストおよび抗gpc3抗体を使用して癌を治療する方法 - Google Patents
Pd−1系結合アンタゴニストおよび抗gpc3抗体を使用して癌を治療する方法 Download PDFInfo
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Abstract
【選択図】なし
Description
[1]PD−1系結合アンタゴニストと組み合せて使用するための、個体において癌を治療するまたはその進行を遅延するための医薬組成物であって、有効成分として抗GPC3抗体を含む、医薬組成物。
[2]抗GPC3抗体が、PD−1系結合アンタゴニストの投与の前に、PD−1系結合アンタゴニストの投与と同時に、またはPD−1系結合アンタゴニストの投与後に投与される、[1]に記載の医薬組成物。
[3]PD−1系結合アンタゴニストが、PD−1結合アンタゴニスト、PD−L1結合アンタゴニストおよびPD−L2結合アンタゴニストからなる群から選択される、[1]または[2]に記載の医薬組成物。
[4]PD−1系結合アンタゴニストが、PD−1結合アンタゴニストである、[3]に記載の医薬組成物。
[5]PD−1結合アンタゴニストが、PD−1のそのリガンド結合パートナーとの結合を阻害する、[4]に記載の医薬組成物。
[6]PD−1結合アンタゴニストが、PD−1のPD−L1との結合を阻害する、[5]に記載の医薬組成物。
[7]PD−1結合アンタゴニストが、PD−1のPD−L2との結合を阻害する、[5]に記載の医薬組成物。
[8]PD−1結合アンタゴニストが、PD−1の、PD−L1およびPD−L2両方との結合を阻害する、[5]に記載の医薬組成物。
[9]PD−1結合アンタゴニストが抗体である、[5]に記載の医薬組成物。
[10]PD−1結合アンタゴニストが、ニボルマブ、ランブロリズマブ(ペムブロリズマブ)およびピディリズマブからなる群から選択される、[5]に記載の医薬組成物。
[11]PD−1系結合アンタゴニストが、PD−L1結合アンタゴニストである、[2]に記載の医薬組成物。
[12]PD−L1結合アンタゴニストが、PD−L1のPD−1との結合を阻害する、[11]に記載の医薬組成物。
[13]PD−L1結合アンタゴニストが、PD−L1のB7−1との結合を阻害する、[11]に記載の医薬組成物。
[14]PD−L1結合アンタゴニストが、PD−L1の、PD−1およびB7−1両方との結合を阻害する、[11]に記載の医薬組成物。
[15]PD−L1結合アンタゴニストが、抗PD−L1抗体である、[12]〜[14]のいずれか一方に記載の医薬組成物。
[16]PD−L1結合アンタゴニストが、YW243.55.S70、アテゾリズマブ、MPDL3280A、MDX−1105、アベルマブおよびMEDI4736(デュルバルマブ)からなる群から選択される、[11]に記載の医薬組成物。
[17]抗PD−L1抗体が、配列番号19のHVR−H1配列、配列番号20のHVR−H2配列および配列番号21のHVR−H3配列を含む重鎖と、配列番号22のHVR−L1配列、配列番号23のHVR−L2配列および配列番号24のHVR−L3配列を含む軽鎖とを含む、[15]に記載の医薬組成物。
[18]抗PD−L1抗体が、配列番号25または26のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号4のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、[15]に記載の医薬組成物。
[19]PD−1系結合アンタゴニストが、PD−L2結合アンタゴニストである、[3]に記載の医薬組成物。
[20]PD−L2結合アンタゴニストが、抗体である、[19]に記載の医薬組成物。
[21]PD−L2結合アンタゴニストが、イムノアドヘシンである、[19]に記載の医薬組成物。
[22]抗GPC3抗体が、配列番号34のHVR−H1配列、配列番号35のHVR−H2配列および配列番号36のHVR−H3配列を含む重鎖と、配列番号37のHVR−L1配列、配列番号38のHVR−L2配列および配列番号39のHVR−L3配列を含む軽鎖とを含む、[1]〜[21]のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[23]抗GPC3抗体が、第2の抗体が結合し得るエピトープと結合可能であり、ここで、前記の第2の抗体が、配列番号42のHVR−H1配列、配列番号43のHVR−H2配列および配列番号44のHVR−H3配列を含む重鎖と、配列番号45のHVR−L1配列、配列番号46のHVR−L2配列および配列番号47のHVR−L3配列を含む軽鎖とを含む、[1]〜[21]のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[24]抗GPC3抗体が、ヒト化抗体である、[1]〜[23]のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[25]抗GPC3抗体が、配列番号50のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号52のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、[24]に記載の医薬組成物。
[26]癌が、肝癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、胃癌、膀胱癌、膵臓癌、子宮内膜癌、結腸癌、腎臓癌、食道癌および前立腺癌からなる群から選択される、[1]〜[25]のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[27]抗GPC3抗体と組み合せて使用するための、個体において癌を治療するまたはその進行を遅延するための医薬組成物であって、有効成分としてPD−1系結合アンタゴニストを含む、医薬組成物。
[28]抗GPC3抗体が、PD−1系結合アンタゴニストの投与の前に、PD−1系結合アンタゴニストの投与と同時に、またはPD−1系結合アンタゴニストの投与後に投与される、[27]に記載の医薬組成物。
[29]PD−1系結合アンタゴニストが、PD−1結合アンタゴニスト、PD−L1結合アンタゴニストおよびPD−L2結合アンタゴニストからなる群から選択される、[27]または[28]に記載の医薬組成物。
[30]PD−1系結合アンタゴニストが、PD−1結合アンタゴニストである、[29]に記載の医薬組成物。
[31]PD−1結合アンタゴニストが、PD−1のそのリガンド結合パートナーとの結合を阻害する、[30]に記載の医薬組成物。
[32]PD−1結合アンタゴニストが、PD−1のPD−L1との結合を阻害する、[31]に記載の医薬組成物。
[33]PD−1結合アンタゴニストが、PD−1のPD−L2との結合を阻害する、[31]に記載の医薬組成物。
[34]PD−1結合アンタゴニストが、PD−1の、PD−L1およびPD−L2両方との結合を阻害する、[31]に記載の医薬組成物。
[35]PD−1結合アンタゴニストが抗体である、[31]に記載の医薬組成物。
[36]PD−1結合アンタゴニストが、ニボルマブ、ランブロリズマブ(ペムブロリズマブ)およびピディリズマブからなる群から選択される、[31]に記載の医薬組成物。
[37]PD−1系結合アンタゴニストが、PD−L1結合アンタゴニストである、[28]に記載の医薬組成物。
[38]PD−L1結合アンタゴニストが、PD−L1のPD−1との結合を阻害する、[37]に記載の医薬組成物。
[39]PD−L1結合アンタゴニストが、PD−L1のB7−1との結合を阻害する、[37]に記載の医薬組成物。
[40]PD−L1結合アンタゴニストが、PD−L1の、PD−1およびB7−1両方との結合を阻害する、[37]に記載の医薬組成物。
[41]PD−L1結合アンタゴニストが、抗PD−L1抗体である、[38]〜[40]のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[42]PD−L1結合アンタゴニストが、YW243.55.S70、アテゾリズマブ、MPDL3280A、MDX−1105、アベルマブおよびMEDI4736(デュルバルマブ)からなる群から選択される、[37]に記載の医薬組成物。
[43]抗PD−L1抗体が、配列番号19のHVR−H1配列、配列番号20のHVR−H2配列および配列番号21のHVR−H3配列を含む重鎖と、配列番号22のHVR−L1配列、配列番号23のHVR−L2配列および配列番号24のHVR−L3配列を含む軽鎖とを含む、[41]に記載の医薬組成物。
[44]抗PD−L1抗体が、配列番号25または26のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号4のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、[41]に記載の医薬組成物。
[45]PD−1系結合アンタゴニストが、PD−L2結合アンタゴニストである、[29]に記載の医薬組成物。
[46]PD−L2結合アンタゴニストが、抗体である、[45]に記載の医薬組成物。
[47]PD−L2結合アンタゴニストが、イムノアドヘシンである、[45]に記載の医薬組成物。
[48]抗GPC3抗体が、配列番号34のHVR−H1配列、配列番号35のHVR−H2配列および配列番号36のHVR−H3配列を含む重鎖と、配列番号37のHVR−L1配列、配列番号38のHVR−L2配列および配列番号39のHVR−L3配列を含む軽鎖とを含む、[27]〜[47]のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[49]抗GPC3抗体が、第2の抗体が結合し得るエピトープと結合可能であり、ここで、前記の第2の抗体が、配列番号42のHVR−H1配列、配列番号43のHVR−H2配列および配列番号44のHVR−H3配列を含む重鎖と、配列番号45のHVR−L1配列、配列番号46のHVR−L2配列および配列番号47のHVR−L3配列を含む軽鎖とを含む、[27]〜[47]のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[50]抗GPC3抗体が、ヒト化抗体である、[27]〜[49]のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[51]抗GPC3抗体が、配列番号50のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号52のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、[50]に記載の医薬組成物。
[52]癌が、肝癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、胃癌、膀胱癌、膵臓癌、子宮内膜癌、結腸癌、腎臓癌、食道癌および前立腺癌からなる群から選択される、[27]〜[51]のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[53]有効成分としてPD−1系結合アンタゴニストおよび抗GPC3抗体の組合せを含んでなる、個体において癌を治療するまたはその進行を遅延するための医薬組成物。
[54]配合剤である、[53]に記載の医薬組成物。
[55]抗GPC3抗体が、PD−1系結合アンタゴニストの投与の前に、PD−1系結合アンタゴニストの投与と同時に、またはPD−1系結合アンタゴニストの投与後に投与される、[53]に記載の医薬組成物。
[56]PD−1系結合アンタゴニストが、PD−1結合アンタゴニスト、PD−L1結合アンタゴニストおよびPD−L2結合アンタゴニストからなる群から選択される、[53]または[55]に記載の医薬組成物。
[57]PD−1系結合アンタゴニストが、PD−1結合アンタゴニストである、[56]に記載の医薬組成物。
[58]PD−1結合アンタゴニストが、PD−1のそのリガンド結合パートナーとの結合を阻害する、[57]に記載の医薬組成物。
[59]PD−1結合アンタゴニストが、PD−1のPD−L1との結合を阻害する、[58]に記載の医薬組成物。
[60]PD−1結合アンタゴニストが、PD−1のPD−L2との結合を阻害する、[58]に記載の医薬組成物。
[61]PD−1結合アンタゴニストが、PD−1の、PD−L1およびPD−L2両方との結合を阻害する、[58]に記載の医薬組成物。
[62]PD−1結合アンタゴニストが抗体である、[58]に記載の医薬組成物。
[63]PD−1結合アンタゴニストが、ニボルマブ、ランブロリズマブ(ペムブロリズマブ)およびピディリズマブからなる群から選択される、[58]に記載の医薬組成物。
[64]PD−1系結合アンタゴニストが、PD−L1結合アンタゴニストである、[55]に記載の医薬組成物。
[65]PD−L1結合アンタゴニストが、PD−L1のPD−1との結合を阻害する、[64]に記載の医薬組成物。
[66]PD−L1結合アンタゴニストが、PD−L1のB7−1との結合を阻害する、[64]に記載の医薬組成物。
[67]PD−L1結合アンタゴニストが、PD−L1の、PD−1およびB7−1両方との結合を阻害する、[64]に記載の医薬組成物。
[68]PD−L1結合アンタゴニストが、抗PD−L1抗体である、[65]〜[67]のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[69]PD−L1結合アンタゴニストが、YW243.55.S70、アテゾリズマブ、MPDL3280A、MDX−1105、アベルマブおよびMEDI4736(デュルバルマブ)からなる群から選択される、[64]に記載の医薬組成物。
[70]抗PD−L1抗体が、配列番号19のHVR−H1配列、配列番号20のHVR−H2配列および配列番号21のHVR−H3配列を含む重鎖と、配列番号22のHVR−L1配列、配列番号23のHVR−L2配列および配列番号24のHVR−L3配列を含む軽鎖とを含む、[68]に記載の医薬組成物。
[71]抗PD−L1抗体が、配列番号25または26のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号4のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、[68]に記載の医薬組成物。
[72]PD−1系結合アンタゴニストが、PD−L2結合アンタゴニストである、[56]に記載の医薬組成物。
[73]PD−L2結合アンタゴニストが、抗体である、[72]に記載の医薬組成物。
[74]PD−L2結合アンタゴニストが、イムノアドヘシンである、[72]に記載の医薬組成物。
[75]抗GPC3抗体が、配列番号34のHVR−H1配列、配列番号35のHVR−H2配列および配列番号36のHVR−H3配列を含む重鎖と、配列番号37のHVR−L1配列、配列番号38のHVR−L2配列および配列番号39のHVR−L3配列を含む軽鎖とを含む、[53]〜[74]のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[76]抗GPC3抗体が、第2の抗体が結合し得るエピトープと結合可能であり、ここで、前記の第2の抗体が、配列番号42のHVR−H1配列、配列番号43のHVR−H2配列および配列番号44のHVR−H3配列を含む重鎖と、配列番号45のHVR−L1配列、配列番号46のHVR−L2配列および配列番号47のHVR−L3配列を含む軽鎖とを含む、[53]〜[74]のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[77]抗GPC3抗体が、ヒト化抗体である、[53]〜[76]のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[78]抗GPC3抗体が、配列番号50のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号52のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、[77]に記載の医薬組成物。
[79]癌が、肝癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、胃癌、膀胱癌、膵臓癌、子宮内膜癌、結腸癌、腎臓癌、食道癌および前立腺癌からなる群から選択される、[53]〜[78]のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[80]PD−1系結合アンタゴニストと組み合せて使用するための、個体において腫瘍細胞に対する免疫応答を増強するための医薬組成物であって、有効成分として抗GPC3抗体を含んでなる、医薬組成物。
[81]抗GPC3抗体と組み合わせて使用するための、個体において腫瘍細胞に対する免疫応答を増強するための医薬組成物であって、有効成分としてPD−1系結合アンタゴニストを含む、医薬組成物。
[82]有効成分としてPD−1系結合アンタゴニストおよび抗GPC3抗体の組合せを含む、個体において腫瘍細胞に対する免疫応答を増強するための医薬組成物。
[83]抗GPC3抗体が、PD−1系結合アンタゴニストの投与の前に、PD−1系結合アンタゴニストの投与と同時に、またはPD−1系結合アンタゴニストの投与後に投与される、[80]〜[82]のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[84]癌が、肝癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、胃癌、膀胱癌、膵臓癌、子宮内膜癌、結腸癌、腎臓癌、食道癌および前立腺癌からなる群から選択される、[80]〜[83]のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[85]個体において癌を治療するまたはその進行を遅延する方法であって、個体に、有効量のPD−1系結合アンタゴニストおよび抗GPC3抗体を投与することを含む、方法。
[86]抗GPC3抗体が、PD−1系結合アンタゴニストの投与の前に、PD−1系結合アンタゴニストの投与と同時に、またはPD−1系結合アンタゴニストの投与後に投与される、[85]に記載の方法。
[87]PD−1系結合アンタゴニストが、PD−1結合アンタゴニスト、PD−L1結合アンタゴニストおよびPD−L2結合アンタゴニストからなる群から選択される、[85]または[86]に記載の方法。
[88]PD−1系結合アンタゴニストが、PD−1結合アンタゴニストである、[87]に記載の方法。
[89]PD−1結合アンタゴニストが、PD−1のそのリガンド結合パートナーとの結合を阻害する、[88]に記載の方法。
[90]PD−1結合アンタゴニストが、PD−1のPD−L1との結合を阻害する、[89]に記載の方法。
[91]PD−1結合アンタゴニストが、PD−1のPD−L2との結合を阻害する、[89]に記載の方法。
[92]PD−1結合アンタゴニストが、PD−1の、PD−L1およびPD−L2両方との結合を阻害する、[89]に記載の方法。
[93]PD−1結合アンタゴニストが抗体である、[89]に記載の方法。
[94]PD−1結合アンタゴニストが、ニボルマブ、ランブロリズマブ(ペムブロリズマブ)およびピディリズマブからなる群から選択される、[89]に記載の方法。
[95]PD−1系結合アンタゴニストが、PD−L1結合アンタゴニストである、[81]に記載の方法。
[96]PD−L1結合アンタゴニストが、PD−L1のPD−1との結合を阻害する、[95]に記載の方法。
[97]PD−L1結合アンタゴニストが、PD−L1のB7−1との結合を阻害する、[95]に記載の方法。
[98]PD−L1結合アンタゴニストが、PD−L1の、PD−1およびB7−1両方との結合を阻害する、[95]に記載の方法。
[99]PD−L1結合アンタゴニストが、抗PD−L1抗体である、[96]〜[98]のいずれか1つに記載の方法。
[100]PD−L1結合アンタゴニストが、YW243.55.S70、アテゾリズマブ、MPDL3280A、MDX−1105、アベルマブおよびMEDI4736(デュルバルマブ)からなる群から選択される、[95]に記載の方法。
[101]抗PD−L1抗体が、配列番号19のHVR−H1配列、配列番号20のHVR−H2配列および配列番号21のHVR−H3配列を含む重鎖と、配列番号22のHVR−L1配列、配列番号23のHVR−L2配列および配列番号24のHVR−L3配列を含む軽鎖とを含む、[99]に記載の方法。
[102]抗PD−L1抗体が、配列番号25または26のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号4のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、[99]に記載の方法。
[103]PD−1系結合アンタゴニストが、PD−L2結合アンタゴニストである、[87]に記載の方法。
[104]PD−L2結合アンタゴニストが、抗体である、[103]に記載の方法。
[105]PD−L2結合アンタゴニストが、イムノアドヘシンである、[103]に記載の方法。
[106]抗GPC3抗体が、配列番号34のHVR−H1配列、配列番号35のHVR−H2配列および配列番号36のHVR−H3配列を含む重鎖と、配列番号37のHVR−L1配列、配列番号38のHVR−L2配列および配列番号39のHVR−L3配列を含む軽鎖とを含む、[85]〜[105]のいずれか1つに記載の方法。
[107]抗GPC3抗体が、第2の抗体が結合し得るエピトープと結合可能であり、ここで、前記の第2の抗体が、配列番号42のHVR−H1配列、配列番号43のHVR−H2配列および配列番号44のHVR−H3配列を含む重鎖と、配列番号45のHVR−L1配列、配列番号46のHVR−L2配列および配列番号47のHVR−L3配列を含む軽鎖とを含む、[85]〜[105]のいずれか1つに記載の方法。
[108]抗GPC3抗体が、ヒト化抗体である、[85]〜[107]のいずれか1つに記載の方法。
[109]抗GPC3抗体が、配列番号50のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号52のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、[108]に記載の方法。
[110]癌が、肝癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、胃癌、膀胱癌、膵臓癌、子宮内膜癌、結腸癌、腎臓癌、食道癌および前立腺癌からなる群から選択される、[85]〜[109]のいずれか1つに記載の方法。
[111]PD−1系結合アンタゴニストと併用し、個体において腫瘍細胞に対する免疫応答を増強する方法であって、前記組成物が有効成分として抗GPC3抗体を含む方法。
[112]抗GPC3抗体と併用し、個体において腫瘍細胞に対する免疫応答を増強するための方法であって、有効成分としてPD−1系結合アンタゴニストを含む、前記方法。
[113]有効成分としてPD−1系結合アンタゴニストおよび抗GPC3抗体の組合せを含んでなる、個体において腫瘍細胞に対する免疫応答を増強するための方法。
[114]抗GPC3抗体が、PD−1系結合アンタゴニストの投与の前に、PD−1系結合アンタゴニストの投与と同時に、またはPD−1系結合アンタゴニストの投与後に投与される、[111]〜[113]のいずれか1つに記載の方法。
[115]癌が、肝癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、胃癌、膀胱癌、膵臓癌、子宮内膜癌、結腸癌、腎臓癌、食道癌および前立腺癌からなる群から選択される、[111]〜[114]のいずれか1つに記載の方法組成物。
[116]PD−1系結合アンタゴニストおよび抗GPC3抗体を含む、個体において癌を治療するまたはその進行を遅延するための組合せ。
[117]抗GPC3抗体が、PD−1系結合アンタゴニストの投与の前に、PD−1系結合アンタゴニストの投与と同時に、またはPD−1系結合アンタゴニストの投与後に投与される、[116]に記載の組合せ。
[118]癌が、肝癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、胃癌、膀胱癌、膵臓癌、子宮内膜癌、結腸癌、腎臓癌、食道癌および前立腺癌からなる群から選択される、[116]または[117]に記載の組合せ。
[119](1)有効成分として抗GPC3抗体を含む医薬組成物
(2)容器
(3)個体において癌を治療するまたはその進行を遅延するための、PD−1系結合アンタゴニストと組み合わせた医薬組成物の投与のための指示を含む添付文書またはラベル
を含むキット。
[120]有効成分としてPD−1系結合アンタゴニストを含む第1の医薬組成物と、有効成分として抗GPC3抗体を含む第2の医薬組成物とを含むキット。
[121]癌が、肝癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、胃癌、膀胱癌、膵臓癌、子宮内膜癌、結腸癌、腎臓癌、食道癌および前立腺癌からなる群から選択される、[119]または[120]に記載のキット。
[122]個体において癌を治療するまたはその進行を遅延するための医薬の製造における、PD−1系結合アンタゴニストの使用であって、ここで、該医薬が、PD−1系結合アンタゴニストを含み、医薬上許容される担体を含んでいてもよく、該治療が、抗GPC3抗体および含んでいてもよい医薬上許容される担体を含む組成物と組み合わせた該医薬の投与を含む、使用。
[123]個体において癌を治療するまたはその進行を遅延するための医薬の製造における、抗GPC3抗体の使用であって、ここで、該医薬が、抗GPC3抗体を含み、医薬上許容される担体を含んでいてもよく、該治療が、PD−1系結合アンタゴニストおよび含んでいてもよい医薬上許容される担体を含む組成物と組み合わせた該医薬の投与を含む、使用。
本発明を詳細に記載する前に、本発明が、特定の組成物または生物学的系に限定されず、当然変動し得ることを理解すべきである。本明細書で使用される用語法は、特定の実施形態を記載することのみを目的としており、限定を意図しないこともまた、理解すべきである。
有効量のPD−1系結合アンタゴニストおよび抗GPC3抗体を個体に投与することを含む、個体において癌を治療するまたはその進行を遅延させるための方法が、本明細書で提供される。また、個体に、有効量のPD−1系結合アンタゴニストおよび抗GPC3抗体を投与することを含む、癌を有する個体において腫瘍細胞に対する免疫応答を増強する方法も、本明細書において提供される。例えば、腫瘍細胞に対する免疫応答の増強として、マクロファージおよび多核巨細胞を含む免疫細胞の、腫瘍組織への浸潤が挙げられる。別の例については、腫瘍細胞に対する免疫応答の増強として、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)におけるCD45陽性リンパ球、CD3ε陽性リンパ球およびCD8陽性Tリンパ球の増大が挙げられる。例えば、PD−1系結合アンタゴニストには、PD−1結合アンタゴニスト、PD−L1結合アンタゴニストおよびPD−L2結合アンタゴニストが挙げられる。PD−1(プログラム死1)は、当該技術分野で、「プログラム細胞死1」、PDCD1、CD279およびSLEB2とも呼ばれる。PD−L1(プログラム死リガンド1)は、当該技術分野で、「プログラム細胞死1リガンド1」、PDCD1LG1、CD274、B7−HおよびPD−L1とも呼ばれる。PD−L2(プログラム死リガンド2)は、当該技術分野で、「プログラム細胞死1リガンド2」、PDCD1LG2、CD273、B7−DC、BtdcおよびPDL2とも呼ばれる。一部の実施形態では、PD−1、PD−L1およびPD−L2は、ヒトのPD−1、PD−L1およびPD−L2である。
一部の実施形態では、この抗PD−1抗体は、MDX−1106である。「MDX−1106」の代替的名称としては、MDX−1106−04、ONO−4538、BMS−936558またはニボルマブが挙げられる。一部の実施形態では、この抗PD−1抗体は、ニボルマブ(CAS登録番号:946414−94−4)である。なおさらなる一実施形態では、配列番号1由来の重鎖可変領域アミノ酸配列を含む重鎖可変領域および/または配列番号2由来の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、単離された抗PD−1抗体が提供される。なおさらなる一実施形態では、重鎖および/または軽鎖配列を含む単離された抗PD−1抗体が提供され、ここで、
(a)この重鎖配列は、配列番号1に記載の重鎖配列と、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有し、
(b)この軽鎖配列は、配列番号2に記載の軽鎖配列と、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する。
一部の実施形態では、製剤中の抗体は、重鎖および/または軽鎖配列中に、少なくとも1つのトリプトファン(例えば、少なくとも2つ、少なくとも3つまたは少なくとも4つ)を含む。一部の実施形態では、アミノ酸トリプトファンは、抗体のCDR領域、フレームワーク領域および/または定常領域中にある。一部の実施形態では、この抗体は、CDR領域中に2つまたは3つのトリプトファン残基を含む。一部の実施形態では、製剤中の抗体は、抗PD−L1抗体である。PD−L1(プログラム死リガンド1)は、PD−L1、B7−H1、B7−4、CD274およびB7−Hとしても知られ、膜貫通タンパク質であり、PD−1とのその相互作用は、T細胞活性化およびサイトカイン産生を阻害する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗PD−L1抗体は、ヒトPD−L1に結合する。本明細書に記載される方法において使用され得る抗PD−L1抗体の例は、本明細書に引用することにより援用される、PCT特許出願WO2010/077634A1および米国特許第8,217,149号に記載されるアテゾリズマブまたは抗PD−L1抗体である。
(a)この重鎖配列は、配列番号3に記載の重鎖配列と、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有し、
(b)この軽鎖配列は、配列番号4に記載の軽鎖配列と、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する。
(a)このHVR−H1配列は、GFTFSX1SWIH(配列番号5)であり;
(b)このHVR−H2配列は、AWIX2PYGGSX3YYADSVKG(配列番号6)であり;
(c)このHVR−H3配列は、RHWPGGFDY(配列番号7)であり;
ここでさらに、X1は、DまたはGであり;X2は、SまたはLであり;X3は、TまたはSである。具体的な一態様では、X1はDであり;X2はSであり、X3はTである。
HC−FR1は、EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(配列番号8)であり
HC−FR2は、WVRQAPGKGLEWV(配列番号9)であり
HC−FR3は、RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(配列番号10)であり
HC−FR4は、WGQGTLVTVSA(配列番号11)である。
(a)このHVR−L1配列は、RASQX4X5X6TX7X8A(配列番号12)であり;
(b)このHVR−L2配列は、SASX9LX10S(配列番号13)であり;
(c)このHVR−L3配列は、QQX11X12X13X14PX15T(配列番号14)であり;
ここで、X4は、DまたはVであり;X5は、VまたはIであり;X6は、SまたはNであり;X7は、AまたはFであり;X8は、VまたはLであり;X9は、FまたはTであり;X10は、YまたはAであり;X11は、Y、G、FまたはSであり;X12は、L、Y、FまたはWであり;X13は、Y、N、A、T、G、FまたはIであり;X14は、H、V、P、TまたはIであり;X15は、A、W、R、PまたはTである。なおさらなる一態様では、X4はDであり;X5はVであり;X6はSであり;X7はAであり;X8はVであり;X9はFであり;X10はYであり;X11はYであり;X12はLであり;X13はYであり;X14はHであり;X15はAである。
LC−FR1は、DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号15)であり
LC−FR2は、WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号16)であり
LC−FR3は、GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号17)であり
LC−FR4は、FGQGTKVEIKR(配列番号18)である。
(a)この重鎖は、HVR−H1、HVR−H2およびHVR−H3を含み、ここでさらに、
(i)このHVR−H1配列は、GFTFSX1SWIHであり;(配列番号5)
(ii)このHVR−H2配列は、AWIX2PYGGSX3YYADSVKG(配列番号6)であり
(iii)このHVR−H3配列は、RHWPGGFDY(配列番号7)であり、
(b)この軽鎖は、HVR−L1、HVR−L2およびHVR−L3を含み、ここでさらに、
(i)このHVR−L1配列は、RASQX4X5X6TX7X8A(配列番号12)であり
(ii)このHVR−L2配列は、SASX9LX10Sであり;(配列番号13)かつ
(iii)このHVR−L3配列は、QQX11X12X13X14PX15Tであり;(配列番号14)
ここで、X1は、DまたはGであり;X2は、SまたはLであり;X3は、TまたはSであり;X4は、DまたはVであり;X5は、VまたはIであり;X6は、SまたはNであり;X7は、AまたはFであり;X8は、VまたはLであり;X9は、FまたはTであり;X10は、YまたはAであり;X11は、Y、G、FまたはSであり;X12は、L、Y、FまたはWであり;X13は、Y、N、A、T、G、FまたはIであり;X14は、H、V、P、TまたはIであり;X15は、A、W、R、PまたはTである。具体的な一態様では、X1はDであり;X2はSであり、X3はTである。別の一態様では、X4はDであり;X5はVであり;X6はSであり;X7はAであり;X8はVであり;X9はFであり;X10はYであり;X11はYであり;X12はLであり;X13はYであり;X14はHであり;X15はAである。なお別の一態様では、X1はDであり;X2はSであり、X3はTであり、X4はDであり;X5はVであり;X6はSであり;X7はAであり;X8はVであり;X9はFであり;X10はYであり;X11はYであり;X12はLであり;X13はYであり;X14はHであり、X15はAである。
(a)この重鎖は、それぞれ、GFTFSDSWIH(配列番号19)、AWISPYGGSTYYADSVKG(配列番号20)およびRHWPGGFDY(配列番号21)と少なくとも85%の配列同一性を有する、HVR−H1、HVR−H2およびHVR−H3配列をさらに含む、または
(b)この軽鎖は、それぞれ、RASQDVSTAVA(配列番号22)、SASFLYS(配列番号23)およびQQYLYHPAT(配列番号24)と少なくとも85%の配列同一性を有する、HVR−L1、HVR−L2およびHVR−L3配列をさらに含む。具体的な一態様では、この配列同一性は、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%である。
(a)この重鎖配列は、配列番号25に記載の重鎖配列と少なくとも85%の配列同一性を有し、および/または
(b)この軽鎖配列は、配列番号4に記載の軽鎖配列と少なくとも85%の配列同一性を有する。
具体的な一態様では、この配列同一性は、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%である。ある態様では、この重鎖可変領域は、(HC−FR1)−(HVR−H1)−(HC−FR2)−(HVR−H2)−(HC−FR3)−(HVR−H3)−(HC−FR4)として、HVR間に並べられた1または複数のフレームワーク配列を含み、かつ、この軽鎖可変領域は、(LC−FR1)−(HVR−L1)−(LC−FR2)−(HVR−L2)−(LC−FR3)−(HVR−L3)−(LC−FR4)として、HVR間に並べられた1または複数のフレームワーク配列を含む。更なる態様では、これらのフレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。さらなる一態様では、これらの重鎖フレームワーク配列は、カバットサブグループI、IIまたはIII配列に由来する。なおさらなる一態様では、この重鎖フレームワーク配列は、VHサブグループIIIコンセンサスフレームワークである。なおさらなる一態様では、これらの重鎖フレームワーク配列のうち1または複数は、配列番号8、9、10およびWGQGTLVTVSS(配列番号27)として示される。
なおさらなる一態様では、これらの軽鎖フレームワーク配列は、カバットカッパI、II、IIIまたはIVサブグループ配列に由来する。なおさらなる一態様では、これらの軽鎖フレームワーク配列は、VLカッパIコンセンサスフレームワークである。なおさらなる一態様では、これらの軽鎖フレームワーク配列のうち1または複数は、配列番号15、16、17および18として示される。
HC−FR1は、EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS(配列番号29)であり、
HC−FR2は、WVRQAPGKGLEWVA(配列番号30)であり、
HC−FR3は、RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(配列番号10)であり、
HC−FR4は、WGQGTLVTVSS(配列番号27)である。
LC−FR1は、DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号15)であり、
LC−FR2は、WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号16)であり、
LC−FR3は、GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号17)であり、
LC−FR4は、FGQGTKVEIK(配列番号28)である。
(c)この重鎖は、それぞれ、GFTFSDSWIH(配列番号19)、AWISPYGGSTYYADSVKG(配列番号20)およびRHWPGGFDY(配列番号21)と少なくとも85%の配列同一性を有する、HVR−H1、HVR−H2およびHVR−H3配列をさらに含み、
および/または
(d)この軽鎖は、それぞれ、RASQDVSTAVA(配列番号22)、SASFLYS(配列番号23)およびQQYLYHPAT(配列番号24)と少なくとも85%の配列同一性を有する、HVR−L1、HVR−L2およびHVR−L3配列をさらに含む。
具体的な一態様では、この配列同一性は、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%である。
(a)この重鎖配列は、配列番号26に記載の重鎖配列と少なくとも85%の配列同一性を有し、または
(b)この軽鎖配列は、配列番号4に記載の軽鎖配列と少なくとも85%の配列同一性を有する。
(a)この重鎖配列は、配列番号32に記載の重鎖配列と少なくとも85%の配列同一性を有し、および/または
(b)この軽鎖配列は、配列番号33に記載の軽鎖配列と少なくとも85%の配列同一性を有する。
なおさらなる一実施形態では、重鎖および軽鎖配列を含む単離された抗PD−L1抗体が提供され、ここで、
(a)この重鎖配列は、配列番号55に記載の重鎖配列と少なくとも85%の配列同一性を有し、および/または
(b)この軽鎖配列は、配列番号33に記載の軽鎖配列と少なくとも85%の配列同一性を有する。
有効量のPD−1系結合アンタゴニストおよび抗GPC3抗体を個体に投与することを含む、個体において癌を治療するまたはその進行を遅延させるための方法が、本明細書で提供される。また、個体に、有効量のPD−1系結合アンタゴニストおよび抗GPC3抗体を投与することを含む、癌を有する個体において腫瘍細胞に対する免疫応答を増強する方法も本明細書において提供される。例えば、腫瘍細胞に対する免疫応答の増強として、マクロファージおよび多核巨細胞を含む免疫細胞の、腫瘍組織への浸潤が挙げられる。別の例については、腫瘍細胞に対する免疫応答の増強として、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)におけるCD45陽性リンパ球、CD3ε陽性リンパ球およびCD8陽性Tリンパ球の増大が挙げられる。
(a)重鎖は、HVR−H1、HVR−H2およびHVR−H3を含み、さらに
(i)HVR−H1配列は、DYSMH(配列番号34)であり、
(ii)HVR−H2配列は、WINTETGEPTYADDFKG(配列番号35)であり、
(iii)HVR−H3配列は、LY(配列番号36)であり、
(b)軽鎖は、HVR−L1、HVR−L2およびHVR−L3を含み、さらに
(i)HVR−L1配列は、KSSQSLLHSDGKTFLN(配列番号37)であり、
(ii)HVR−L2配列は、LVSRLDS(配列番号38)であり、
(iii)HVR−L3配列は、CQGTHFPRT(配列番号39)である。
特定の態様では、抗GPC3抗体は、ヒト化されている。ヒト化抗GPC3抗体は、ヒト化の鋳型として、配列番号40によって表される重鎖フレームワーク配列または配列番号41によって表される軽鎖フレームワーク配列に対して高い配列同一性を有する適切に選択されたヒトフレームワーク配列を使用して調製され得る。
(a)重鎖は、HVR−H1、HVR−H2およびHVR−H3を含み、さらに
(i)HVR−H1配列は、DYEMH(配列番号42)であり、
(ii)HVR−H2配列は、ALDPKTGDTAYSQKFKG(配列番号43)であり、
(iii)HVR−H3配列は、FYSYTY(配列番号44)であり、
(b)軽鎖は、HVR−L1、HVR−L2およびHVR−L3を含み、さらに、
(i)HVR−L1配列は、RSSQSLVHSNRNTYLH(配列番号45)であり、
(ii)HVR−L2配列は、KVSNRFS(配列番号46)であり、
(iii)HVR−L3配列は、SQNTHVPPT(配列番号47)である。
ヒト化抗GPC3抗体は、ヒト化の鋳型として、配列番号48によって表される重鎖フレームワーク配列または配列番号49によって表される軽鎖フレームワーク配列に対して高い配列同一性を有する適切に選択されたヒトフレームワーク配列を使用して調製され得る。
重鎖および軽鎖可変領域配列を含み、ここで、
(a)重鎖は、HVR−H1、HVR−H2およびHVR−H3を含み、さらに
(i)HVR−H1配列は、DYEMH(配列番号42)であり、
(ii)HVR−H2配列は、ALDPKTGDTAYSQKFKG(配列番号43)であり、
(iii)HVR−H3配列は、FYSYTY(配列番号44)であり、
(b)軽鎖は、HVR−L1、HVR−L2およびHVR−L3を含み、さらに、
(i)HVR−L1配列は、RSSQSLVHSNRNTYLH(配列番号45)であり、
(ii)HVR−L2配列は、KVSNRFS(配列番号46)であり、
(iii)HVR−L3配列は、SQNTHVPPT(配列番号47)である、
ヒト化抗GPC3抗体が、本明細書において提供される。
本明細書に記載される抗体は、抗体を生成するために当該技術分野で利用可能な技術を使用して調製され、その例示的な方法は、以下のセクションに、より詳細に記載されている。
可溶型抗原またはその断片は、他の分子にコンジュゲートされていてもよいが、抗体を生成するための免疫原として使用され得る。膜貫通分子、例えば、受容体について、これらの断片(例えば、受容体の細胞外ドメイン)は、免疫原として使用され得る。あるいは、膜貫通分子を発現する細胞が、免疫原として使用され得る。かかる細胞は、天然供給源(例えば、癌細胞株)から誘導され得るか、または膜貫通分子を発現するように組換え技術によって形質転換された細胞であり得る。抗体を調製するために有用な他の抗原およびその形態は、当業者に明らかである。
ポリクローナル抗体は、好ましくは、適切な抗原およびアジュバントの複数回の皮下(sc)または腹腔内(ip)注射によって、動物において惹起される。二官能性または誘導体化剤、例えば、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基を介したコンジュゲーション)、N−ヒドロキシスクシンイミド(リジン残基を介する)、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、SOCl2またはR1N=C=NR、式中、RおよびR1は、異なるアルキル基である、を使用して、免疫化される種において免疫原性であるタンパク質、例えば、キーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシサイログロブリンまたはダイズトリプシン阻害因子に、適切な抗原をコンジュゲートさせることが有用であり得る。
本発明の抗体は、所望の活性(単数または複数)を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることによって単離され得る。例えば、種々の方法が、ファージディスプレイライブラリーを生成し、所望の結合特性を有する抗体についてかかるライブラリーをスクリーニングするために、当該技術分野で公知である。さらなる方法は、例えば、Hoogenboom等、Methods in Molecular Biology 178:1〜37(O’Brien等編、Human Press、Totowa、NJ、2001)に概説され、例えば、McCafferty等、Nature 348:552〜554;Clackson等、Nature 352:624〜628(1991);Marks等、J.Mol.Biol.222:581〜597(1992);MarksおよびBradbury、Methods in Molecular Biology 248:161〜175(Lo編、Human Press、Totowa、NJ、2003);Sidhu等、J.Mol.Biol.338(2):299〜310(2004);Lee等、J.Mol.Biol.340(5):1073〜1093(2004);Fellouse、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467〜12472(2004);ならびにLee等、J.Immunol.Methods 284(1−2):119〜132(2004)にさらに記載されている。
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許4,816,567号;およびMorrison等、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、81:6851〜6855(1984))に記載されている。1つの例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、または非ヒト霊長類、例えばサル由来の可変領域)およびヒト定常領域を含む。さらなる一例では、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のものから変化している「クラススイッチされた」抗体である。キメラ抗体には、その抗原結合断片が含まれる。
抗体断片は、伝統的手段、例えば酵素的消化によって、または組換え技術によって、生成され得る。ある特定の状況では、抗体全体ではなく抗体断片を使用することに利点がある。より小さいサイズの断片は、迅速なクリアランスを可能にし、固形腫瘍への改善されたアクセスをもたらし得る。特定の抗体断片の概説については、Hudson等(2003)Nat.Med.9:129〜134を参照のこと。
一部の実施形態では、本発明の抗体は、単一ドメイン抗体である。単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全てもしくは一部分または軽鎖可変ドメインの全てもしくは一部分を含む単一ポリペプチド鎖である。特定の実施形態では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である(Domantis,Inc.、Waltham、Mass.;例えば、米国特許第6,248,516号を参照のこと)。一実施形態では、単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全てまたは一部分からなる。
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗体のアミノ酸配列改変(複数可)が企図される。例えば、抗体の結合親和性および/または他の生物特性を改善することが望まれ得る。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適切な変化を導入することによって、またはペプチド合成によって、調製され得る。かかる改変には、例えば、抗体のアミノ酸配列からの残基の欠失、および/またはかかるアミノ酸配列中への残基の挿入、および/またはかかるアミノ酸配列内の残基の置換が挙げられる。欠失、挿入および置換の任意の組合せが、最終コンストラクトが所望の特性を有することを条件として、最終コンストラクトに到達するために行われ得る。アミノ酸の変更は、配列が作製された時点で、対象抗体アミノ酸配列中に導入され得る。
特定の実施形態では、1または複数のアミノ酸置換を有する抗体変異体が提供される。置換変異導入のための目的の部位には、HVRおよびFRが含まれる。保存的置換は、表1中に、「好ましい置換」の見出しの下に示される。より実質的な変化は、表1中に、「例示的置換」の見出しの下に提供され、アミノ酸側鎖クラスを参照して以下にさらに記載される。アミノ酸置換は、目的の抗体中に導入され得、産物が、所望の活性、例えば、保持/改善された抗原結合、減少した免疫原性または改善されたADCCもしくはCDCについてスクリーニングされ得る。
a.疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
b.中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
c.酸性:Asp、Glu;
d.塩基性:His、Lys、Arg;
e.鎖配向に影響する残基:Gly、Pro;
f.芳香族:Trp、Tyr、Phe。
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、抗体がグリコシル化される程度を増加または減少させるように変更される。抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、1または複数のグリコシル化部位が創出または除去されるように、アミノ酸配列を変更することによって、簡便に達成され得る。
特定の実施形態では、1または複数のアミノ酸改変が、本明細書で提供される抗体のFc領域中に導入され得、それによって、Fc領域変異体を生成する。このFc領域変異体は、1または複数のアミノ酸位置においてアミノ酸改変(例えば、置換)を含むヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4のFc領域)を含み得る。
本発明の抗体は、当該技術分野で公知であり、容易に入手可能なさらなる非タンパク質性部分を含むように、さらに改変され得る。特定の実施形態では、抗体の誘導体化に適切な部分は、水溶性ポリマーである。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、特に限定されないが、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールの共重合体、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸共重合体、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダム共重合体のいずれか)、およびデキストランまたはポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコール(propropylene glycol)ホモポリマー、ポリプロピレンオキシド/エチレンオキシド共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が挙げられる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性に起因して、製造における利点を有し得る。このポリマーは、任意の分子量のものであり得、分枝状または非分枝状であり得る。抗体に結合したポリマーの数は、変動し得、1つよりも多いポリマーが結合している場合、それらは、同じまたは異なる分子であり得る。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数および/または型は、特に限定されないが、改善すべき抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が規定された条件下で療法に使用されるかどうかなどを含む検討に基づいて、決定され得る。
抗体は、組換え方法を使用しても産生され得る。抗抗原抗体の組換え産生のために、抗体をコードする核酸が単離され、さらなるクローニング(DNAの増幅)または発現のために、複製可能なベクター中に挿入される。抗体をコードするDNAは、従来の手順を使用して(例えば、抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することが可能なオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって)容易に単離および配列決定され得る。多くのベクターが利用可能である。ベクター成分としては、一般に、特に限定されないが、シグナル配列、複製開始点、1または複数のマーカー遺伝子、エンハンサーエレメント、プロモーターおよび転写終結配列のうち1または複数が挙げられる。
本発明の抗体は、直接組換え産生され得るだけでなく、異種ポリペプチドとの融合ポリペプチドとしても、産生され得、異種ポリペプチドは、好ましくはシグナル配列または成熟タンパク質もしくはポリペプチドのN末端において特異的切断部位を有する他のポリペプチドである。選択された異種シグナル配列は、好ましくは、宿主細胞によって認識およびプロセシングされる(例えば、シグナルペプチターゼによって切断される)シグナル配列である。天然抗体シグナル配列を認識およびプロセシングしない原核宿主細胞のために、このシグナル配列は、例えば、アルカリホスファターゼ、ペニシリナーゼ、lppまたは熱安定性エンテロトキシンIIリーダーの群から選択される原核生物シグナル配列によって置換される。酵母分泌のために、天然シグナル配列は、例えば、酵母インベルターゼリーダー、因子リーダー(SaccharomycesおよびKluyveromycesのα−因子リーダーを含む)、もしくは酸性ホスファターゼリーダー、C.albicansグルコアミラーゼリーダー、またはWO90/13646に記載されるシグナルによって、置換され得る。哺乳動物細胞発現では、哺乳動物シグナル配列ならびにウイルス分泌リーダー、例えば、単純ヘルペスgDシグナルが、利用可能である。
発現およびクローニングベクターの両方が、1または複数の選択された宿主細胞においてベクターが複製するのを可能にする核酸配列を含む。一般に、クローニングベクターでは、この配列は、宿主染色体DNAとは独立してベクターが複製するのを可能にするものであり、複製開始点または自律的に複製する配列を含む。かかる配列は、種々の細菌、酵母およびウイルスについて周知である。プラスミドpBR322由来の複製開始点は、ほとんどのグラム陰性細菌に適切であり、2μプラスミド開始点は、酵母に適切であり、種々のウイルス開始点(SV40、ポリオーマ、アデノウイルス、VSVまたはBPV)が、哺乳動物細胞においてクローニングベクターとして有用である。一般に、複製開始点成分は、哺乳動物発現ベクターには必要でない(SV40開始点は、それが早期プロモーターを含むことのみに起因して、典型的に使用され得る)。
発現およびクローニングベクターは、選択マーカーとも呼ばれる選択遺伝子を含み得る。典型的な選択遺伝子は、(a)抗生物質もしくは他の毒素、例えば、アンピシリン、ネオマイシン、メトトレキサートもしくはテトラサイクリンに対する耐性を付与するタンパク質、(b)栄養要求性欠損を補完するタンパク質、または(c)複合培地からは利用可能でない必須栄養素を供給するタンパク質をコードする、例えば、BacilliのためのD−アラニンラセマーゼをコードする遺伝子。
発現およびクローニングベクターは、一般に、宿主生物によって認識され、抗体をコードする核酸に動作可能に連結された、プロモーターを含む。原核生物宿主との使用に適切なプロモーターには、phoAプロモーター、β−ラクタマーゼおよびラクトースプロモーター系、アルカリホスファターゼプロモーター、トリプトファン(trp)プロモーター系、ならびにハイブリッドプロモーター、例えば、tacプロモーターが含まれる。しかし、他の公知の細菌プロモーターが適切である。細菌系における使用のためのプロモーターは、抗体をコードするDNAに動作可能に連結されたシャインダルガノ(S.D.)配列もまた含む。
高等真核生物による本発明の抗体をコードするDNAの転写は、ベクター中にエンハンサー配列を挿入することによってしばしば増加される。多くのエンハンサー配列が、現在、哺乳動物遺伝子から公知である(グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α−フェトプロテインおよびインスリン)。しかし、典型的には、真核細胞ウイルス由来のエンハンサーを使用する。例としては、複製開始点(bp100−270)の後ろ側のSV40エンハンサー、サイトメガロウイルス初期プロモーターエンハンサー、複製開始点の後ろ側のポリオーマエンハンサー、およびアデノウイルスエンハンサーが挙げあられる。真核性プロモーターの活性化のための増強エレメントについては、Yaniv、Nature 297:17〜18(1982)もまた参照のこと。エンハンサーは、抗体コード配列に対して5’側または3’側の位置においてベクター中に継ぎ合わされ得るが、好ましくは、プロモーターの5’側の部位に位置する。
真核宿主細胞(酵母、真菌、昆虫、植物、動物、ヒト、または他の多細胞生物由来の有核細胞)において使用される発現ベクターは、転写の終結およびmRNAの安定化に必要な配列もまた含む。かかる配列は、真核生物またはウイルスのDNAまたはcDNAの5’非翻訳領域および時折3’非翻訳領域から、一般に入手可能である。これらの領域は、抗体をコードするmRNAの非翻訳部分においてポリアデニル化断片として転写されるヌクレオチドセグメントを含む。1つの有用な転写終結成分は、ウシ成長ホルモンポリアデニル化領域である。WO94/11026およびそこに開示された発現ベクターを参照のこと。
本明細書のベクター中のDNAをクローニングまたは発現するために適切な宿主細胞は、上記原核生物、酵母または高等真核生物細胞である。この目的のために適切な原核生物には、真正細菌、例えば、グラム陰性またはグラム陽性生物、例えば、腸内細菌科、例えば、Escherichia、例えば、E.coli、Enterobacter、Erwinia、Klebsiella、Proteus、Salmonella、例えば、Salmonella typhimurium、Serratia、例えば、Serratia marcescans、およびShigella、ならびにBacilli、例えば、B.subtilisおよびB.licheniformis(例えば、1989年4月12日に公開されたDD266,710中に開示されたB.licheniformis 41P)、Pseudomonas、例えば、P.aeruginosa、およびStreptomycesが含まれる。1つの好ましいE.coliクローニング宿主は、E.coli 294(ATCC 31,446)であるが、他の株、例えば、E.coli B、E.coli X1776(ATCC 31,537)およびE.coli W3110(ATCC 27,325)が適切である。これらの例は、限定ではなく例示である。
本発明の抗体を産生するために使用される宿主細胞は、種々の培地中で培養され得る。市販の培地、例えば、Ham’s F10(Sigma)、最小必須培地((MEM)、(Sigma)、RPMI−1640(Sigma)およびダルベッコ変法イーグル培地((DMEM)、Sigma)が、宿主細胞を培養するために適切である。さらに、Ham等、Meth.Enz.58:44(1979)、Barnes等、Anal.Biochem.102:255(1980)、米国特許第4,767,704号;米国特許第4,657,866号;米国特許第4,927,762号;米国特許第4,560,655号;もしくは米国特許第5,122,469号;WO90/03430;WO87/00195;または米国再特許第30,985号に記載された培地のいずれかが、宿主細胞のための培地として使用され得る。これらの培地のいずれかには、必要に応じて、ホルモンおよび/または他の増殖因子(例えば、インスリン、トランスフェリンまたは上皮増殖因子)、塩(例えば、塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウムおよびリン酸塩)、バッファー(例えば、HEPES)、ヌクレオチド(例えば、アデノシンおよびチミジン)、抗生物質(例えば、ゲンタマイシン(商標)薬物)、微量元素(マイクロモル範囲の最終濃度で通常存在する無機化合物として規定される)、ならびにグルコースまたは等価なエネルギー供給源が補充され得る。任意の他の必要なサプリメントもまた、当業者に公知の適切な濃度で含まれ得る。培養条件、例えば、温度、pHなどは、発現のために選択された宿主細胞と共に以前に使用されたものであり、当業者に明らかである。
組換え技術を使用する場合、抗体は、細胞内で産生され得、細胞周辺腔中に、または培地に直接分泌され得る。抗体が細胞内で産生される場合、第1の工程として、宿主細胞または溶解された断片のいずれかの特定のデブリが、例えば、遠心分離または限外濾過によって除去される。Carter等、Bio/Technology 10:163〜167(1992)は、E.coliの細胞周辺腔に分泌される抗体を単離するための手順を記載している。簡潔に述べると、細胞ペーストが、酢酸ナトリウム(pH3.5)、EDTAおよびフェニルメチルスルホニルフルオリド(PMSF)の存在下で、約30分にわたって解凍される。細胞デブリは、遠心分離によって除去され得る。抗体が培地中に分泌される場合、かかる発現系からの上清は、一般に、市販のタンパク質濃縮フィルター、例えば、AmiconまたはMillipore Pellicon限外濾過ユニットを使用して、最初に濃縮される。プロテアーゼ阻害剤、例えば、PMSFが、タンパク質分解を阻害するために、上述の工程のいずれか中に含まれ得、抗生物質が、偶発的な夾雑物の増殖を防止するために含まれ得る。
上記のように産生された抗体は、治療展望から有益な特性を有する抗体を選択するため、または抗体の生物活性を保持する製剤もしくは条件を選択するために、1または複数の「生物活性」アッセイに供され得る。抗体は、その抗体が惹起された抗原に結合するその能力について試験され得る。例えば、当該技術分野で公知の方法(例えば、ELISA、ウェスタンブロットなど)が使用され得る。
PD−1系結合アンタゴニストおよび/または活性成分として本明細書に記載される抗体(例えば、抗PD−L1抗体または抗GPC3抗体)および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物および製剤もまた、本明細書で提供される。
有効量のヒトPD−1系結合アンタゴニストおよび抗GPC3抗体を個体に投与することを含む、個体において癌を治療する、防止するまたはその進行を遅延させる方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、この治療は、治療の休止後に、個体において持続性の応答をもたらす。本明細書に記載される方法は、増強された免疫原性が所望される状態を治療すること、例えば、癌の治療のために腫瘍免疫原性を増加させることにおける使用であると分かり得る。有効量のPD−1系結合アンタゴニストおよび抗GPC3抗体を個体に投与することを含む、癌を有する個体において腫瘍細胞に対する免疫応答を増強する方法もまた、本明細書で提供される。例えば、腫瘍細胞に対する免疫応答の増強として、マクロファージおよび多核巨細胞を含む免疫細胞の、腫瘍組織への浸潤が挙げられる。別の例については、腫瘍細胞に対する免疫応答の増強として、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)におけるCD45陽性リンパ球、CD3ε陽性リンパ球およびCD8陽性Tリンパ球の増大が挙げられる。当該技術分野で公知のまたは本明細書に記載されるPD−1系結合アンタゴニストおよび抗GPC3抗体のいずれかが、これらの方法において使用され得る。
本発明の別の一実施形態では、PD−1系結合アンタゴニストおよび/または抗GPC3抗体を含む製造品またはキットが提供される。一部の実施形態では、この製造品またはキットは、個体において癌を治療するもしくはその進行を遅延させるため、または癌を有する個体の腫瘍細胞に対する免疫応答を増強するために、抗GPC3抗体と組み合わせてPD−1系結合アンタゴニストを求めるための指示を含む添付文書をさらに含む。例えば、腫瘍細胞に対する免疫応答の増強として、マクロファージおよび多核巨細胞を含む免疫細胞の、腫瘍組織への浸潤が挙げられる。別の例については、腫瘍細胞に対する免疫応答の増強として、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)におけるCD45陽性リンパ球、CD3ε陽性リンパ球およびCD8陽性Tリンパ球の増大が挙げられる。本明細書に記載されるPD−1系結合アンタゴニストおよび/または抗GPC3抗体のいずれかが、この製造品またはキット中に含まれ得る。
ヒトグリピカン−3(GPC3)を発現するマウス細胞株
マウス癌細胞株、Hepa1−6(ATCC受託番号CRL−1830)およびCT26(ATCC受託番号CRL−2638)を、FuGENE6(Roche Diagnostics Corp)を用いヒトGPC3発現ベクター、pCXND2/hGPC3(FL)[Ishiguro T.等, Cancer Res. 2008; 68: 9832-9838]をトランスフェクトし、1mg/mLのG418(Invitrogen)を用いて選択した。G418の存在下でも増殖した細胞を集め、限界希釈によってコロニーを単離した。抗ヒトGPC3抗体、GC33[Ishiguro T.等, Cancer Res. 2008; 68: 9832-9838]を用いたFACSによってヒトGPC3の発現を確認した。代表的なコロニーを選択し、実験に使用した。
ヒトGPC3を発現するHepa1−6細胞株を用いたシンジェニックマウスモデルにおける抗GPC3抗体の抗腫瘍活性
Hepa1−6/hGPC3細胞を、インキュベーター(37℃および5% CO2に設定した)中で細胞培養フラスコを使用して培養した。細胞を、トリプシンを用いてフラスコから剥離し、10%(v/v)FBS、0.6mg/mLのG418を含有するD MEMを用いて洗浄した。次いで、細胞をD−MEM(2×108個細胞/mL)に再懸濁し、等容量のMatrigelを添加した。移植のための細胞濃度は、1×108個細胞/mLとした。細胞を、各C57BL/6Jマウス(Charles River Laboratories Japan)の右側腹部に皮下接種した(1×107個細胞/マウス)。ひとたび、触知できる腫瘍が確立されると、動物を、各群が試験開始時に同様の平均腫瘍体積を有するように試験群にランダム化した。PBSに希釈した、1または5mg/kgのマウスGC33抗ヒトGPC3モノクローナル抗体[WO2006/006693]のいずれかまたは溶媒対照としてのPBSを、腫瘍接種後14、21および28日目に静脈内に注射した。マウスGC33は、溶媒対照と比較して、用量依存的に腫瘍増殖の阻害を示した(図1)。
ヒトGPC3を発現するHepa1−6細胞株を用いたシンジェニックマウスモデルにおいて抗GPC3抗体によって誘導された病理学的変化
マウスGC33治療によるHepa1−6腫瘍組織における変化を評価するために、マウスGC33抗体または溶媒対照いずれかの単回注射から3または7日後のいずれかで単離された腫瘍組織を、病理学的検査に使用した。腫瘍組織を4%パラホルムアルデヒド(PFA)によって固定し、AMeX法[Suzuki等, J Toxicol Sci. 2002; 27:165-172、Watanabe等, J Toxicol Pathol. 2015; 28: 43-49]によってパラフィン中に包埋した。3マイクロメートルパラフィン切片を、ヘマトキシリンおよびエオシン(HE)を用いて、または免疫組織化学的(IHC)に染色した。IHC染色は、標識ストレプトアビジン−ビオチン(LSAB)法(RTUセイヨウワサビペルオキシダーゼストレプトアビジン)に従って実施した。F4/80に対する抗体(マウスマクロファージのマーカー抗原;A3−1、BioLegend)、PD−L1に対する抗体(マウスB7−H1/PD−L1のマーカー抗原;AF1019、R&D systems)を、一次抗体として使用した。ペルオキシダーゼ−ジアミノベンジジン反応によって陽性シグナルを可視化し、切片はヘマトキシリンを用いて対比染色した。
ヒトGPC3を発現するCT26細胞株を用いたシンジェニックマウスモデルにおける、抗GPC3抗体(GC33)および抗PD−L1抗体(10F.9G2)の併用における抗腫瘍活性
マウスCT26/hGPC3モデルにおける抗GPC3または抗PD−L1単独療法または併用の抗腫瘍活性を評価するために、1×106個のCT26/hGPC3細胞の皮下接種後、3日目(早期治療モデル)または15日目(確立されたモデル)のいずれかに、マウスGC33抗体および/または500μgの抗マウスPD−L1ラット抗体、10F.9G2(BioXCellから購入した)のいずれかを注射した。早期治療モデルでは、5または25mg/kgのマウスGC33のいずれかを、3、6、10および13日目に静脈内に注射し、500μgの抗PD−L1抗体、10F.9G2を、単独または組合せとして同一スケジュールで注射した。確立モデルでは、5または25mg/kgのマウスGC33のいずれかを、15および18日目に静脈内に注射し、500μgの抗PD−L1抗体、10F.9G2を、単独または併用として同一スケジュールで注射した。
ヒトGPC3を発現するHepa1−6細胞株を用いたシンジェニックマウスモデルにおける、抗GPC3抗体(GC33)および抗PD−L1抗体(10F.9G2)の併用における抗腫瘍活性
週に1回1、5もしくは25mg/kgのマウスGC33抗体のいずれかを3週間、または200μgの抗マウスPD−L1ラット抗体、10F.9G2と、それに続き100μgを週に1回を2週間、単独または併用として、上記と同様のHepa1−6を有するマウスに静脈内に注射した。上記の従来法を用いて調製したHE染色切片を用いて病理学的検査を実施した。IHCについては、各マーカーについて表2に列挙された一次抗体を使用し、上記のLSAB法またはENV+法のいずれかによって可視化した。各群から3匹の代表的な動物についてIHCを実施した。
ヒトGPC3を発現するHepa1−6細胞株を用いたシンジェニックマウスモデルにおける抗GPC3(GC33)および抗PD−L1抗体(6E11)の併用における抗腫瘍活性
1mg/kgまたは5mg/kgのマウスGC33を、Hepa1−6/hGPC3腫瘍が確立しているC57BL/6Jマウスに週に1回または3回静脈内に与えた(q7d×3)。10mg/kgの抗マウスPD−L1 mAb(クローン6E11、mIgG2A、D265AおよびN297A;Genentech[WO2015/095418])を静脈内に1回、続いて、5mg/kgを腹膜内に週に2回(q7d×3)与えた。
ヒトGPC3を発現するHepa1−6細胞株を用いたシンジェニックマウスモデルにおける細胞傷害性T細胞の誘導
NK細胞およびマクロファージによる自然免疫性に加えて、細胞傷害性T細胞による獲得免疫の誘導は、腫瘍細胞を死滅させるために重要である。治療されたマウスにおける獲得免疫の誘導を評価するために、腫瘍組織中に浸潤したT細胞を評価した。ヒトGPC3を発現するHepa1−6細胞を、C57BL/6Jマウスに皮下接種した。ひとたび、触知できる腫瘍が確立すると、マウスを12群に割り当てた;3群はコントロールとし、3群は、腫瘍接種後13日目および20日目に2回、5mg/kgのマウスGC33によって治療し、3群は、腫瘍接種後13日目の10mg/kgの6E11および20日目の5mg/kgの6E11によって治療するか、または3群は、マウスGC33(腫瘍接種後13および20日目の2回)および6E11(腫瘍接種後13日目の10mg/kgの6E11および20日目の5mg/kgの6E11)の組合せで治療した。2回目の投与の1、3および8日後、腫瘍組織を単離し、細かく刻んだ。gentleMACS(商標)Octo Dissociatorによって消化した後、細胞を洗浄し、フローサイトメトリーに使用して、CD45、CD3ε、CD4またはCD8陽性腫瘍浸潤リンパ球(TIL)を定量した。
Claims (15)
- PD−1系結合アンタゴニストと組み合せて使用するための、個体において癌を治療するまたはその進行を遅延するための医薬組成物であって、有効成分として抗GPC3抗体を含む、医薬組成物。
- 抗GPC3抗体が、PD−1系結合アンタゴニストの投与の前に、PD−1系結合アンタゴニストの投与と同時に、またはPD−1系結合アンタゴニストの投与後に投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- PD−1系結合アンタゴニストが、PD−1結合アンタゴニスト、PD−L1結合アンタゴニストおよびPD−L2結合アンタゴニストからなる群から選択される、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- PD−1結合アンタゴニストが、PD−L1のPD−1との結合を阻害する、請求項3に記載の医薬組成物。
- PD−L1結合アンタゴニストが、PD−L1のB7−1との結合を阻害する、請求項3に記載の医薬組成物。
- PD−L1結合アンタゴニストが、PD−L1の、PD−1およびB7−1両方との結合を阻害する、請求項3に記載の医薬組成物。
- PD−L1結合アンタゴニストが、抗PD−L1抗体である、請求項4から6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- PD−L1結合アンタゴニストが、YW243.55.S70、アテゾリズマブ、MPDL3280A、MDX−1105およびMEDI4736からなる群から選択される、請求項3に記載の医薬組成物。
- 抗PD−L1抗体が、配列番号19のHVR−H1配列、配列番号20のHVR−H2配列および配列番号21のHVR−H3配列を含む重鎖と、配列番号22のHVR−L1配列、配列番号23のHVR−L2配列および配列番号24のHVR−L3配列を含む軽鎖とを含む、請求項7に記載の医薬組成物。
- 抗PD−L1抗体が、配列番号25または26のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号4のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項7に記載の医薬組成物。
- 抗GPC3抗体が、配列番号34のHVR−H1配列、配列番号35のHVR−H2配列および配列番号36のHVR−H3配列を含む重鎖と、配列番号37のHVR−L1配列、配列番号38のHVR−L2配列および配列番号39のHVR−L3配列を含む軽鎖とを含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 抗GPC3抗体が、第2の抗体が結合し得るエピトープと結合可能であり、ここで、前記の第2の抗体が、配列番号42のHVR−H1配列、配列番号43のHVR−H2配列および配列番号44のHVR−H3配列を含む重鎖と、配列番号45のHVR−L1配列、配列番号46のHVR−L2配列および配列番号47のHVR−L3配列を含む軽鎖とを含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 抗GPC3抗体が、ヒト化抗体である、請求項1から12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 抗GPC3抗体が、配列番号50のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号52のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項13に記載の医薬組成物。
- 癌が、肝癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、胃癌、膀胱癌、膵臓癌、子宮内膜癌、結腸癌、腎臓癌、食道癌および前立腺癌からなる群から選択される、請求項1から14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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