JP2018513172A - がんおよび感染症を処置する際に使用するための免疫チェックポイントモジュレーターの阻害剤 - Google Patents
がんおよび感染症を処置する際に使用するための免疫チェックポイントモジュレーターの阻害剤 Download PDFInfo
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Abstract
Description
T細胞媒介性免疫応答は、T細胞受容体(TCR)による抗原認識を通じて引き起こされる。T細胞応答の最終的な大きさおよび質は、免疫チェックポイントによって調節され、これは、共刺激および共阻害のシグナルのバランスを制御する。免疫チェックポイントは、感染症に対する免疫応答中の自己寛容の維持および損傷からの組織の保護において必要不可欠である。しかしながら、腫瘍による免疫チェックポイントタンパク質の調節不全発現は、重要な免疫耐性機構をもたらす。組織におけるT細胞のエフェクター機能を調節する阻害性リガンドおよび受容体は、腫瘍微小環境の腫瘍細胞または非形質転換細胞において、しばしば過剰発現する。腫瘍細胞における免疫チェックポイントリガンドの発現の2つの一般的な機構が明らかになっている。一部の腫瘍において、恒常的な発癌性シグナル伝達は、腫瘍において阻害剤リガンドの発現を誘導して、生得的な免疫耐性をもたらす。あるいは、阻害性リガンドは、活性な抗腫瘍免疫応答(適応免疫耐性)によって生じる炎症シグナルに応答して誘導され得る。前臨床および臨床データは、免疫チェックポイントの阻害が、内在性の抗腫瘍免疫を増強できることを示している(例えば、Pardoll、Nat. Rev. Cancer 12巻、252頁、2012年を参照)。
本開示は、例えば、免疫抑制分子の誘導によって媒介される、免疫耐性と関連する疾患を軽減すること、および適応免疫応答に関与する分子の低減による、免疫モジュレーションのための組成物および方法に関する。例えば、免疫チェックポイントタンパク質(プログラム細胞死タンパク質1(PD−1)またはそのリガンド(PD−L1、PD−L2)など)、免疫抑制サイトカイン(例えば、IL−10)または調節性T細胞の不適当なレベルまたは活性は、セリン/スレオニンキナーゼ(MKNKまたはMNK)特異的阻害剤と相互作用するMAPキナーゼの使用を通じて、正すことができるか、または正常化することができる。一方、このようなMNK特異的阻害剤は、T細胞または免疫記憶に対する抗原提示のために重要な、主要組織適合抗原(MHC、またはヒトにおけるHLA)分子の発現を回復させるためまたは増加させるために使用し得る。
生得的な免疫は、侵入病原体に対する防御の第1の選択であり、マクロファージ、単球、好酸球(eiosinophil)、好塩基球およびナチュラルキラー細胞を含む、常在性の免疫エフェクター細胞からなる(MedzhitovおよびJaneway、N. Engl. J. Med. 343巻、338頁、2000年;Vivierら、Science 331巻、44頁、2011年)。しかしながら、適応免疫は、高等真核生物における免疫応答に特異性を与えるものである。抗原は、主要組織適合複合体(MHC)クラスI(MHC−I)またはクラスII(MHC−II)分子を通じてT細胞に提示される(Bracialeら、Immunol. Rev. 98巻、95頁、1987年)。MHCクラスII遺伝子は、CD4+T細胞への結合およびペプチドの提示に関与する、細胞表面の糖タンパク質をコードする。これらの遺伝子は、多型のHLA−DR、−DQおよび−DP分子をコードし、これらは、α−およびβ−鎖ヘテロ二量体として、細胞表面で発現する。MHCクラスII分子は、細胞性および体液性の免疫応答の開始の中心である。しかしながら、抗原が排除されると、残った免疫系のチェックを確実にするために、調節性T細胞(CD25+CD4+Foxp3+であるTreg)は、免疫学的な自己寛容および免疫恒常性の維持において積極的に関与するために誘導される。免疫抑制分子(例えば、PD−1、CTLA4、LAG3、IL−10、TGF−β)の発現の増加において特有であってよい腫瘍微小環境は、その環境において細胞が、免疫監視を回避することを可能にしてよい。さらに、最近の証拠は、複数の腫瘍タイプにおけるMHCクラスIおよびクラスIIの発現の抑制が、腫瘍の免疫回避における役割も果たし得ることを示している(Garridoら、Cancer Immunol. Immunother. 59巻、13頁、2010年)。
W1およびW2は、独立して、O、SもしくはN−OR’(R’は低級アルキルである)であり;
Yは、−N(R5)−、−O−、−S−、−C(O)−、−S=O、−S(O)2−もしくは−CHR9−であり;
R1は、水素、低級アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであり、ここで、任意の低級アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、1、2もしくは3個のJ基により任意選択で置換される;
nは、1、2もしくは3であり;
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキレンであり、ここで、任意のアルキル、アリール、アラアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキレンは、1、2もしくは3個のJ基により任意選択で置換される;
または、R2およびR3は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、ここで、任意のシクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、1、2もしくは3個のJ基により任意選択で置換される;
R4aおよびR4bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、ヒドロキシアルキレン、シアノ、アルキル、アルコキシ、アシル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリルであり;
R5は、水素、シアノもしくは低級アルキルであり;
または、R5およびR8は、それらが結合する原子と一緒になって、1、2もしくは3個のJ基により任意選択で置換される、縮合ヘテロシクリルを形成し;
R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルキルアルケニレン、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり、ここで、任意のアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルキルアルケニレン、アミノ、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルは、1、2もしくは3個のJ基により任意選択で置換される;
または、R7およびR8は、それらが結合する原子と一緒になって、1、2もしくは3個のJ基により任意選択で置換される、縮合ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;
Jは、−SH、−SR9、−S(O)R9、−S(O)2R9、−S(O)NH2、−S(O)NR9R9、−NH2、−NR9R9、−COOH、−C(O)OR9、−C(O)R9、−C(O)−NH2、−C(O)−NR9R9、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、アセチル、アルキル、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、チオアルキル、シアノアルキレン、アルキルアミニル、NH2−C(O)−アルキレン、NR9R9−C(O)−アルキレン、−CHR9−C(O)−低級アルキル、−C(O)−低級アルキル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルキルアルケニレン、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、−CHR9−C(O)−シクロアルキル、−C(O)−シクロアルキル、−CHR9−C(O)−アリール、−CHR9−アリール、−C(O)−アリール、−CHR9−C(O)−ヘテロシクロアルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルアミニルもしくはヘテロシクリルであり;または、同じ炭素原子もしくはヘテロ原子に結合する任意の2個のJ基は、一緒になってオキソを形成してよく;
R9は、水素、低級アルキルもしくは−OHである]
を有する化合物またはこの立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩である。
本明細書に記載のMNK特異的阻害剤は、免疫抑制経路としても公知の、免疫阻害経路に関与する免疫抑制成分(例えば、免疫チェックポイント分子、免疫抑制サイトカイン)のレベルを予想外に低減させることができる。ある特定の態様では、本開示は、有効量のMNK特異的阻害剤を、それを必要とする被験体に投与することによる免疫モジュレーションのための方法を提供する。代表的な免疫モジュレーションの形態は、免疫細胞の活性を増加させること;免疫細胞のダウンモジュレーションを低減させること;免疫応答を誘導するまたは増強すること;免疫応答を延長すること;抗原特異的T細胞応答を刺激すること;免疫抑制シグナル伝達経路を阻害すること;内在性の免疫(既存または新規のもの)を促進すること;免疫耐性と関連する疾患(例えば、がん)を阻害すること;ワクチンが誘導する免疫応答を増強すること;またはこれらの任意の組合せを含む。さらなる実施形態では、免疫モジュレーションを必要とする被験体は、過剰増殖障害(例えば、がん)、感染症または感染性疾患(例えば、ウイルス感染症、細菌感染症、原虫感染症)を有する。特定の実施形態では、免疫モジュレーションを必要とする被験体は、免疫耐性と関連する過剰増殖障害(例えば、がん)または免疫耐性に関与する感染性疾患(例えば、慢性感染症)を有している。任意の上述の実施形態では、処置される被験体はヒトである。
MNK特異的な阻害は、免疫チェックポイント受容体およびリガンドの発現を減少させる
T細胞受容体(TCR)シグナル伝達の活性化において、T細胞の増殖は、サイトカイン(例えば、IL−2)を産生し、免疫チェックポイント受容体の発現を誘導する。プログラム死1(PD−1)は、活性化されたT細胞および骨髄細胞の表面上で発現する阻害性チェックポイント受容体である。PD−1のリガンドである、プログラム死リガンド1(PD−L1、B7−H1/CD274)は、T細胞または正常な上皮細胞によって発現しないが、抗原提示細胞によって発現し、いくつかのがんにおいて過剰発現する。PD−1とPD−L1の相互作用は、T細胞における抗増殖効果、最終的にT細胞消耗およびアポトーシスをもたらす。活性化したT細胞および腫瘍細胞におけるMNKの役割を研究するために、免疫チェックポイント制御分子に対するMNK特異的阻害剤の効果を調べた。
PD−1の発現に対するMNK特異的阻害剤の効果を調べるために、ジャーカット細胞(クローンE6.1、ATCC、形質転換されたT細胞)を使用し、これは、T細胞受容体(TCR)のシグナル伝達を通じて活性化された場合に、PD−1を発現する。簡単には、ジャーカット細胞を、1×Pen/Strepおよび10%FBSを有する1×RPMI中で成長させ、次いで、約3×106のジャーカット細胞を1μg/mLのPHA(Sigma)および50ng/mLのPMA(Sigma)の存在下で活性化した。試験細胞を、種々の濃度のMNK特異的阻害剤である化合物107(0、0.01、0.1、1、3および10μM)で同時に処理した。48時間後、培養物の上清を収集し、ヒトIL−2 ELISA DuoSet(登録商標)(R&D Systems、Minneapolis、MN)を使用して、IL−2の存在について、サンドイッチELISAにより調べた。ジャーカット細胞におけるPD−1のレベルを、固定できる死細胞株(1:20,000;BD Biosciences、San Jose、CA)とともに細胞を、4℃で15分間インキュベートし、フロー染色緩衝液(1×PBS、4%FBSおよび1mMのEDTA)で2回洗浄し、ヒトFcRブロックとともにインキュベートし、次いで、アロフィコシアニン(APC)コンジュゲート化抗PD−1抗体(Biolegend、San Diego、CA)を4℃で30分間接触させ、フロー緩衝液で2回洗浄し、最終的に細胞を、固定化緩衝液を用いて4℃で20分間固定することにより調べた。固定後、細胞を、フロー緩衝液で2回洗浄し、フロー緩衝液に再懸濁し、BD Accuri C6フローサイトメーターを使用して蛍光を評価した。データをC6サイトメーターソフトウェア(BD Biosciences、San Jose、CA)を使用して分析した。
PD−1のリガンドであるPD−L1は、様々な腫瘍タイプにおいて上方調節することが示されている(Mahoneyら、Nat. Rev. Drug Discov. 14巻、561頁、2015年)。MNKの特異的な阻害がPD−L1の発現に対して効果を有するか否かを調べるために、恒常的にPD−L1を発現する、細胞を含むいくつかの腫瘍細胞株を、指示された濃度のeFT508またはビヒクル(DMSO)で48時間処理した。細胞を、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤(Biotool、Houston TX)を補充した1×RIPA溶解緩衝液(Millipore、Billerica MA)中で溶解した。細胞可溶化液中のタンパク質濃度をBCAタンパク質アッセイ(ThermoFisher、Waltham MA)によって定量し、等量の全タンパク質をSDS−PAGEによって分離し、抗PD−L1およびGAPDH抗体(Santa Cruz Biotechnology、Dallas TX)を用いて免疫ブロットし、LI−COR Odyssey imager(LI−COR、Lincoln NE)によって可視化した。A549(ヒト肺腺癌上皮細胞株)、HBL−1(散在性の大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)細胞株の活性化されたヒトB細胞様(ABC)サブタイプ)、AMO−1(ヒト形質細胞腫細胞株)、MDA−MB−361(ヒト乳腺癌細胞株)およびMDA−MB−231(転移性ヒト乳がん細胞株)を試験した。HBL−1細胞およびAMO−1細胞を、1×Pen/Strepおよび10%ウシ胎仔血清FBSを有する1×RPMI中で別々に成長させ、次いで、新鮮な培地中の2〜4×106のHBL−1細胞またはAMO−1細胞を、ビヒクルのみ(DMSO)または種々の濃度(0.01、0.1、1、3または10μM)のMNK特異的阻害剤である化合物107と、別々に、48時間接触させた。A549細胞、MDA−MB−361細胞およびMDA−MB−231細胞を、1×Pen/Strepおよび10%FBSを有する1×DMEM中で別々に成長させ、次いで、新鮮な培地中の2〜4×106のA549細胞、MDA−MB−361細胞またはMDA−MB−231細胞を、ビヒクルのみ(DMSO)または種々の濃度(0.01、0.1、1、3または10μM)のMNK特異的阻害剤である化合物107と、別々に、48時間接触させた。全ての細胞可溶化液を、1×プロテアーゼおよびフォスファターゼ阻害剤(BioTool、Houston、TX)を補充した1×放射性免疫沈降分析アッセイ(RIPA)の緩衝液(Millipore、Billerica、MA)を使用して調製した。タンパク質濃度を、BCAタンパク質アッセイ試薬(Thermo Fisher、Waltham、MA)を用いて推定し、約25μgの全タンパク質を用いて4〜12%Bis−TrisSDS−PAGEゲル(Invitrogen)で分離し、以下の抗体:(a)PD−L1を検出するための抗PD−L1(EMD Milipore、Billerica、MA)、(b)リン酸化されたeIF4Eを検出するための抗リンeIF4e(Santa Cruz Biotechnology、Dallas、TX)、および(c)内部標準としてGAPDHを検出するための抗GAPDH抗体(Santa Cruz Biotechnology、Dallas、TX)を用いるウエスタンブロットにより探索した。ウエスタンブロットによって検出されるタンパク質レベルを、Image Studio(商標)Lite Software(LI−COR、Lincoln、NE)を使用して定量した。
これらのデータは、MNKが、エフェクター細胞(例えば、T細胞におけるPD−1)および標的細胞(例えば、抗原提示細胞におけるPD−L1)の両方における免疫チェックポイント系分子の発現に影響を及ぼすことを実証する。MNK特異的阻害剤の存在は、サイトカイン(例えば、IL−2)産生および細胞生存率に対する効果が最小であるか効果を有さないので、データは、MNK機能の特異的な阻害が、T細胞機能を減少することなく、阻害性免疫チェックポイントシグナル伝達を除去するであろうことも示す。
一次T細胞における免疫チェックポイント受容体の発現に対するMNK特異的な阻害効果
MNKの特異的な阻害が、患者のT細胞におけるPD−1およびLAG3の発現に対して効果を有するか否かを調べるために、健康な提供者からの新鮮なヒトPan−T細胞(純度99%のCD3+マーカー)をAll Cells(Alameda、CA)から購入し、これを、間接的な免疫磁気Pan−T標識システムを使用して、単核細胞からネガティブに単離し、試験した。約3×105のT細胞を、製造者のプロトコール(Dynabeads(登録商標)、Invitrogen、Carlsbad、CA)の通り、抗CD3/抗CD28磁気ビーズを使用して活性化した。簡単には、T細胞を活性化するために使用される新鮮な一次T細胞とビーズの比率は1:1であった(80,000個のT細胞毎に、2μlのビーズを添加)。試験細胞を、種々の濃度(0.01、0.1、1、3および10μM)のMNK特異的阻害剤である化合物107で同時に処理した。48時間後、培養物の上清を収集し、ヒトIL−2 ELISA DuoSet(登録商標)(R&D Systems、Minneapolis、MN)を使用して、IL−2の存在について、サンドイッチELISAにより調べた。PD−1の発現、LAG3の発現および他のT細胞マーカーのレベルを、固定できる死細胞株(1:20,000;BD Biosciences)とともに細胞を、4℃で15分間インキュベートし、フロー染色緩衝液(1×PBS、4%FBSおよび1mMのEDTA)で2回洗浄し、ヒトFcRブロックとともにインキュベートし、次いで、アロフィコシアニン(APC)コンジュゲート化抗PD−1抗体(Biolegend、San Diego、CA)またはアロフィコシアニン(APC)コンジュゲート化抗LAG3抗体(eBioscience、San Diego、CA)ならびにフィコエリトリン(PE)標識化抗CD3(BD Biosciences、San Jose、CA)およびPE標識化抗CD45(BD Biosciences、San Jose、CA)を4℃で30分間接触させ、フロー緩衝液で2回洗浄し、最終的に細胞を、固定化緩衝液(Cytofix(商標)、BD Sciences、San Jose、CA)を用いて4℃で10分間固定することにより調べた。固定後、細胞を、フロー緩衝液で2回洗浄し、フロー緩衝液に再懸濁し、BD Accuri C6フローサイトメーターを使用して蛍光を評価した。データをC6サイトメーターソフトウェア(BD Biosciences、San Jose、CA)を使用して分析した。
ジャーカットT細胞における観察と一致して、抗CD3/抗CD28ビーズで活性化されたT細胞は、約50%の活性化されたT細胞においてPD−1の細胞表面の発現が増加し(図3A)、これは、T細胞が、これらのT細胞受容体(TCR)によって活性化されたことを示した。新鮮な一次T細胞の活性化は、サイトカイン応答の誘導を調べることにより、さらに確認された。特に、図3Eは、IL−2が、抗CD3/抗CD28ビーズへの曝露において1,000倍を超えて誘導されたことを示し、これは、TCRによる活性化をさらに示した。活性化されたT細胞のMNK特異的阻害剤である化合物107による処理は、10μMで観察された76%の最大阻害とともに、免疫阻害性受容体PD−1の発現の用量依存的な低下をもたらした(図3Bを参照)。加えて、化合物107によるMNK特異的な阻害は、IL−2のレベルによって測定されるサイトカイン産生の活性化を検出可能に変化させず(図3Eを参照)、T細胞活性化が、MNK特異的阻害剤によって影響されないことを示した。最後に、化合物107によるMNK特異的な阻害は、T細胞生存率に対する効果を有さなかった(図3F)。
ジャーカットT細胞における観察とも一致して、抗CD3/抗CD28クロスリンキングによるT細胞受容体(TCR)を介した一次T細胞の刺激は、LAG3の発現を誘導し、これは、これらの細胞表面におけるLAG3についておよそ20%のポジティブなT細胞染色をもたらし(図3C)、同様にIL−2産生の増加をもたらした(図3E)。LAG3は、CD8+T細胞およびTreg細胞において見いだされ、これは、生得的な免疫応答を阻害するために機能する。CD3/CD28抗体ビーズで活性化されたT細胞のMNK特異的阻害剤である化合物107による処理は、免疫阻害性受容体LAG3の発現の濃度依存的な低下をもたらし、10μMで62%の低減が観察された(図3D)。
IL−10は、複数の細胞タイプ(例えば、Treg、Th1、Th2、細胞傷害性T細胞、樹状細胞、マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞)によって分泌される免疫抑制サイトカインであり、これは、腫瘍の微小環境の状況において、免疫応答を阻害することができる(例えば、Rabinovichら、Annu. Rev. Immunol. 25巻、267頁、2007年;Rowlettら、Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 294巻、G452頁、2008年;およびRuffellおよびCoussens、Cancer Cell 27巻、462頁、2015年を参照)。興味深いことに、化合物107は、いくつかの他のMNK特異的阻害剤化合物のように(表3)、10μMで96%の最大阻害とともに、用量依存的にIL−10の産生を阻害した(図3G)。
実施例1の結果と併せて、これらのデータは、MNKが、直接的にまたはタンパク質の翻訳レベルのいずれかで、複数の免疫チェックポイント受容体(例えば、T細胞におけるPD−1およびLAG3)およびリガンド(例えば、抗原提示細胞におけるPD−L1)の発現を制御することを実証する。加えて、MNKの特異的な阻害は、免疫抑制サイトカインであるIL−10の産生の低減をもたらした。最終的に、正常なT細胞機能は、TCR刺激から生じるIL−2発現またはT細胞生存率によって評価されるように、化合物107によって減少しないことが明らかになり、細胞のシグナル伝達経路に対する化合物107の選択的な効果を再度実証している。
抗原提示および免疫認識に対するMNK特異的阻害剤の効果
HLAクラスIIタンパク質のレベルを調節するMNK特異的阻害剤化合物の能力を、散在性の大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)細胞株であるTMD8において評価した。簡単には、ヒトDLBCL細胞株TMD8(ATCC)を、ペニシリンG(100U/ml)、ストレプトマイシン(100μg/ml)および10%FBSを補充したRPMI培地で、5%CO2の加湿雰囲気中、37℃を維持して培養した。約2〜4×106のTMD8細胞を、薬物で処理する前24時間に10cmプレートに播種した。次の日、細胞を、ビヒクル対照(DMSO)または指示された濃度の化合物107のいずれかで処理した(図7)。細胞を処理の48時間後に収集した。
HLAクラスIIタンパク質HLA−DQA1の発現およびeIF4Eのリン酸化を、ウエスタンブロット分析により分析した。化合物107は、eIF4Eタンパク質の総レベルに影響を及ぼすことなく、eIF4Eのリン酸化を強力に阻害した。HLA−DQA1タンパク質の基礎レベルは、リンパ腫TMD8細胞株において低かった。しかしながら、300nMまたは10μMのいずれかの化合物107による処理の48時間後、HLA−DQA1タンパク質レベルの用量依存的な増加が観察されたが(EC50が約300nMと推定)、β−アクチン(対照)のレベルは変化しなかった(図7)。
DLBCLにおけるHLAクラスII遺伝子およびタンパク質発現の検出可能な減少は、腫瘍免疫監視の低下および不十分な患者の生存率に関連している。化合物107によるDLBCL細胞株TMD8の処理は、HLA−II HLA−DQA1のタンパク質発現の用量依存的な増加をもたらした。これらの結果は、特異的なMNK特異的阻害剤が、HLA/MHCクラスIIタンパク質のレベルを調節することによって、抗原提示における重要な役割を果たすことができ、これは、免疫応答の誘発のために重要であり得る。
MNK特異的阻害剤または免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせたMNK特異的阻害剤のin vivoの効果
がんにおけるMNK特異的阻害剤の有効性を評価するために、in vivo同種移植腫瘍モデルを使用した。簡単には、10%FBSを補充したDMEM中で成長させたCT26(マウス直腸癌)細胞を、指数関数的な成長中に収集し、免疫適格性のBALB/cマウスへの腫瘍の接種のためにカウントした。それぞれのマウスについて、成長培地(0.1ml)およびMatrigel(登録商標)matrix(0.1ml)(BD Biosciences、San Jose CA)中に1:1の比率(体積対体積)の細胞を含む、0.2ml体積で、右側腹部領域に、0.3×106のCT26腫瘍細胞を接種した。腫瘍を、研究を開始する前に100〜200mm3に成長させた。処置を開始する前に、全ての動物の体重を量り、腫瘍体積を、ノギスを使用して測定した。腫瘍体積は、任意に与えられた処置の有効性に影響を及ぼし得るので、腫瘍が同様のサイズに達した後、マウスを、ビヒクルおよび試験物処置群に無作為に割り当てた。各調査群は8匹のマウスを含有し、各群は以下の処置の1つを受けた:(1)10% 1−メチル−2−ピロリジノンおよび90%プロピレングリコール中の化合物107、1mg/kgの用量を経口で1日1回与えた;(2)PBS中の抗PD1(BioXcell、Lebanon、NH)、0.5mg/マウスの用量を腹腔内に4日毎に1回与えた(Weiら、PLoS One 8巻、e84927頁、2013年によって記載);(3)1mg/kgの化合物107を経口で1日1回および0.5mg/マウスの抗PD1を腹腔内に4日毎に1回の組合せ;(4)ビヒクルのみの対照。
化合物107を、BALB/cマウスの同種移植CT26直腸癌腫瘍モデルにおいて、単一薬剤、および抗PD−1モノクローナル抗体との組合せについて、in vivoで評価した。測定した腫瘍の成長阻害(TGI)および体重変化を表3にまとめる。
各処置群の治療に応答したかまたは腫瘍がなくなった(処置の8日後)、先に処置された同種移植マウスに、新たなCT26腫瘍を再移植し、ナイーブBALB/cマウスと比較して腫瘍の成長を評価することにより、長期間の免疫記憶の発生について、試験した。簡単には、処置されたマウスは、再移植され、ナイーブは、前と同様に、0.1mlの成長培地および等しい0.1ml体積比のMatrigel(登録商標)matrix(1:1の体積対体積比)で、左側腹部領域に、腫瘍細胞を初回移植した。これらの未処置マウスの腫瘍を、本明細書に記載の移植に続き、測定した。再チャレンジの実験の結果を表4にまとめる。
Treg細胞に対するMNK特異的阻害剤のin vivoの効果
腫瘍が誘導する免疫抑制は、T調節性(Treg)細胞などの腫瘍の微小環境における免疫抑制性浸潤の蓄積を含む、複数の機構が関与する。Treg細胞が、がんにおける免疫回避機構において役割を果たし得ること、および腫瘍が、TReg細胞を通じて抗腫瘍免疫を強力に抑止し得ることの証拠が増え続けている(Schabowskyら、Curr. Opin. Investig. Drugs 8巻、1002頁、2007年;Liuら、J. Immunol. 182巻、6160頁、2009年)。変化した免疫チェックポイント機構がCT26同種移植モデルにおけるTreg細胞に対する効果を有するか否かを調べるために、処置されたマウスから単離された腫瘍中の腫瘍浸潤性リンパ球(TIL)について、Tエフェクター(CD8+)およびT調節性の(FOXP3+)細胞の集合における変化について調べた。
ビヒクル対照において、平均TE:Treg比率は3.4であった(図6)。化合物107で処置されたマウスは、平均TE:Treg比率が9.7に増加したことを示した。同様の結果が抗PD−1抗体で観察され、処置は平均TE:Treg比率を8.8に増加させ、これは、この化合物についての以前の報告と一致した(Duraiswamyら、Cancer Res. 73巻、3591頁、2013年)。最終的に、化合物107と抗PD−1抗体の組合せは、平均TE:Treg比率を8.4に増加させた。
これらの結果は、MNK特異的阻害剤が、in vivoで腫瘍内のTILの集合をモジュレートすることができ、Treg細胞の数を低減させ、TE細胞をより効率的な明らかな病原細胞にすることを実証する。
Claims (87)
- 免疫応答を誘導するまたは増強する方法であって、治療有効量のMNK特異的阻害剤を、それを必要とする被験体に投与し、それによって、免疫応答を誘導するまたは増強することを含む、方法。
- 誘導されるまたは増強される免疫応答を必要とする前記被験体が、免疫耐性と関連する疾患を有する、請求項1に記載の方法。
- 免疫耐性と関連する前記疾患が、がんまたは感染症である、請求項1に記載の方法。
- 前記がんが、固形腫瘍、メラノーマ、非小細胞肺がん、腎細胞癌、腎臓がん、血液がん、前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、結腸がん、直腸がん、胃がん、食道がん、膀胱がん、頭頸部がん、甲状腺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、肺がん、尿路上皮がん、膵臓がん、神経膠芽腫、肝細胞がん、骨髄腫、多発性骨髄腫、白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄異形成症候群、脳がん、CNSがん、悪性神経膠腫またはこれらの任意の組合せである、請求項3に記載の方法。
- 前記感染症が、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症または寄生虫感染症である、請求項3に記載の方法。
- 前記ウイルス感染症が、フラビウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、パピローマウイルス、パラミクソウイルス、レトロウイルス、レンチウイルスまたは水痘帯状疱疹ウイルスによる感染症である、請求項5に記載の方法。
- 前記ウイルス感染症が、C型肝炎ウイルス(HCV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、A型肝炎ウイルス、E型肝炎ウイルス、日本脳炎ウイルスまたはヒト免疫不全ウイルス(HIV)による感染症である、請求項5に記載の方法。
- 誘導されるまたは増強される前記免疫応答が、抗原特異的T細胞応答である、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 免疫抑制成分の阻害剤を投与することをさらに含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 免疫抑制成分の前記阻害剤が、抗体またはsiRNAである、請求項9に記載の方法。
- 前記抗体またはsiRNAが、PD−1、PD−L1、PD−L2、LAG3、CTLA4、KIR、CD244、B7−H3、B7−H4、BTLA、HVEM、GAL9、TIM3、A2aRまたはこれらの任意の組合せに対して特異的である、請求項10に記載の方法。
- PD−1に対して特異的な前記抗体が、ピジリズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはこれらの任意の組合せである、請求項10に記載の方法。
- PD−L1に対して特異的な前記抗体が、MDX−1105、BMS−936559、MEDI4736、MPDL3280A、MSB0010718Cまたはこれらの任意の組合せである、請求項10に記載の方法。
- CTLA4に対して特異的な前記抗体が、トレメリムマブ、イピリムマブまたは両方である、請求項10に記載の方法。
- 抗がん応答を誘導するまたは増強する治療を投与することをさらに含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- 誘導されたまたは増強された前記抗がん応答が、抗腫瘍応答である、請求項15に記載の方法。
- 抗がん応答を誘導するまたは増強する前記治療が、ワクチン、免疫抑制成分の阻害剤、B−Raf阻害剤、MEK阻害剤、VEGF阻害剤、VEGFR阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、細胞傷害剤、化学療法剤またはこれらの任意の組合せである、請求項15または16に記載の方法。
- 免疫抑制シグナルの阻害剤が、抗体またはsiRNAである、請求項17に記載の方法。
- 前記抗体またはsiRNAが、PD−1、PD−L1、PD−L2、CTLA4、LAG3、KIR、CD244、B7−H3、B7−H4、BTLA、HVEM、GAL9、TIM3、A2aRまたはこれらの任意の組合せに対して特異的である、請求項18に記載の方法。
- PD−1に対して特異的な前記抗体が、ピジリズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはこれらの任意の組合せである、請求項18に記載の方法。
- PD−L1に対して特異的な前記抗体が、MDX−1105、BMS−936559、MEDI4736、MPDL3280A、MSB0010718Cまたはこれらの任意の組合せである、請求項18に記載の方法。
- CTLA4に対して特異的な前記抗体が、トレメリムマブ、イピリムマブまたは両方である、請求項18に記載の方法。
- 前記化学療法剤が、B−Raf阻害剤、MEK阻害剤、VEGF阻害剤、VEGFR阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗有糸分裂剤またはこれらの任意の組合せである、請求項17に記載の方法。
- 前記化学療法剤が、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、パクリタキセル、ドセタキセルまたはこれらの任意の組合せである、請求項17に記載の方法。
- 前記MNK特異的阻害剤および免疫抑制成分の阻害剤が、同時に、併せて、逐次的にまたはこれらの任意の組合せで投与される、請求項9から14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記MNK特異的阻害剤および抗がん応答を誘導するまたは増強する治療が、同時に、併せて、逐次的にまたはこれらの任意の組合せで投与される、請求項15から24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記MNK特異的阻害剤が、PD−1、PD−L1およびLAG3の発現を低減させる、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- PD−1およびLAG3の発現が、T細胞で低減する、請求項27に記載の方法。
- PD−L1の発現が、抗原提示細胞または疾患と関連する細胞で、低減する、請求項27に記載の方法。
- 前記MNK特異的阻害剤が、eIF4Eをリン酸化するMNKの能力を低減させるまたは最小化する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 免疫抑制シグナル伝達経路を阻害する方法であって、有効量のMNK特異的阻害剤を、調節不全の免疫抑制シグナル伝達経路の緩和を必要とする被験体に投与することを含む、方法。
- 前記免疫抑制シグナル伝達経路の阻害が、既存の内在性の免疫を促進する、または新規の内在性の免疫を促進する、請求項31に記載の方法。
- 前記免疫抑制シグナル伝達経路の緩和を必要とする前記被験体が、がんまたは感染症を有する、請求項31に記載の方法。
- 前記免疫抑制シグナル伝達経路が、PD−1および/またはLAG3の免疫抑制シグナル伝達経路である、請求項31に記載の方法。
- 前記がんが、固形腫瘍、メラノーマ、非小細胞肺がん、腎細胞癌、腎臓がん、血液がん、前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、結腸がん、直腸がん、胃がん、食道がん、膀胱がん、頭頸部がん、甲状腺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、肺がん、尿路上皮がん、膵臓がん、神経膠芽腫、肝細胞がん、骨髄腫、多発性骨髄腫、白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄異形成症候群、脳がん、CNSがん、悪性神経膠腫またはこれらの任意の組合せである、請求項33に記載の方法。
- 前記感染症が、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症または寄生虫感染症である、請求項33に記載の方法。
- 前記ウイルス感染症が、フラビウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、パピローマウイルス、パラミクソウイルス、レトロウイルス、レンチウイルスまたは水痘帯状疱疹ウイルスによる感染症である、請求項36に記載の方法。
- 前記ウイルス感染症が、C型肝炎ウイルス(HCV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、A型肝炎ウイルス、E型肝炎ウイルス、日本脳炎ウイルスまたはヒト免疫不全ウイルス(HIV)による感染症である、請求項36に記載の方法。
- 免疫抑制成分の阻害剤を投与することをさらに含む、請求項31から38のいずれか一項に記載の方法。
- 免疫抑制成分の前記阻害剤が、抗体またはsiRNAである、請求項39に記載の方法。
- 前記抗体またはsiRNAが、PD−1、PD−L1、PD−L2、LAG3、CTLA4、KIR、CD244、B7−H3、B7−H4、BTLA、HVEM、GAL9、TIM3、A2aRまたはこれらの任意の組合せに対して特異的である、請求項40に記載の方法。
- PD−1に対して特異的な前記抗体が、ピジリズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはこれらの任意の組合せである、請求項40に記載の方法。
- PD−L1に対して特異的な前記抗体が、MDX−1105、BMS−936559、MEDI4736、MPDL3280A、MSB0010718Cまたはこれらの任意の組合せである、請求項40に記載の方法。
- CTLA4に対して特異的な前記抗体が、トレメリムマブ、イピリムマブまたは両方である、請求項40に記載の方法。
- 抗がん応答を誘導するまたは増強する治療を投与することをさらに含む、請求項33から35または39から44のいずれか一項に記載の方法。
- 誘導されたまたは増強された前記抗がん応答が、抗腫瘍応答である、請求項45に記載の方法。
- 抗がん応答を誘導するまたは増強する前記治療が、ワクチン、免疫抑制成分の阻害剤、B−Raf阻害剤、MEK阻害剤、VEGF阻害剤、VEGFR阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、細胞傷害剤、化学療法剤またはこれらの任意の組合せである、請求項45または46に記載の方法。
- 免疫抑制成分の前記阻害剤が、抗体またはsiRNAである、請求項47に記載の方法。
- 前記抗体またはsiRNAが、PD−1、PD−L1、PD−L2、CTLA4、LAG3、KIR、CD244、B7−H3、B7−H4、BTLA、HVEM、GAL9、TIM3、A2aRまたはこれらの任意の組合せに対して特異的である、請求項48に記載の方法。
- PD−1に対して特異的な前記抗体が、ピジリズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはこれらの任意の組合せである、請求項48に記載の方法。
- PD−L1に対して特異的な前記抗体が、MDX−1105、BMS−936559、MEDI4736、MPDL3280A、MSB0010718Cまたはこれらの任意の組合せである、請求項48に記載の方法。
- CTLA4に対して特異的な前記抗体が、トレメリムマブ、イピリムマブまたは両方である、請求項48に記載の方法。
- 前記化学療法剤が、B−Raf阻害剤、MEK阻害剤、VEGF阻害剤、VEGFR阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗有糸分裂剤またはこれらの任意の組合せである、請求項47に記載の方法。
- 前記化学療法剤が、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、パクリタキセル、ドセタキセルまたはこれらの任意の組合せである、請求項47に記載の方法。
- 前記MNK特異的阻害剤および免疫抑制成分の阻害剤が、同時に、併せて、逐次的にまたはこれらの任意の組合せで投与される、請求項39から44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記MNK特異的阻害剤および抗がん応答を誘導するまたは増強する治療が、同時に、併せて、逐次的にまたはこれらの任意の組合せで投与される、請求項45から54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記MNK特異的阻害剤が、PD−1、PD−L1およびLAG3の発現を低減させる、請求項31から56のいずれか一項に記載の方法。
- PD−1およびLAG3の発現が、T細胞で低減する、請求項57に記載の方法。
- PD−L1の発現が、抗原提示細胞または疾患と関連する細胞で、低減する、請求項57に記載の方法。
- 前記MNK特異的阻害剤が、eIF4Eをリン酸化するMNKの能力を低減させるまたは最小化する、請求項31から59のいずれか一項に記載の方法。
- PD−1活性、PD−L1活性、LAG3活性またはこれらの任意の組合せを低減させる方法であって、免疫細胞の活性を増加させるため、または免疫細胞のダウンモジュレーションを低減させるために、細胞を有効量のMNK特異的阻害剤と接触させることを含む、方法。
- 前記MNK特異的阻害剤が、以下の式(I):
W1およびW2は、独立して、O、SもしくはN−OR’(R’は低級アルキルである)であり;
Yは、−N(R5)−、−O−、−S−、−C(O)−、−S=O、−S(O)2−もしくは−CHR9−であり;
R1は、水素、低級アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであり、ここで、任意の低級アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、1、2もしくは3個のJ基により任意選択で置換され;
nは、1、2もしくは3であり;
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキレンであり、ここで、任意のアルキル、アリール、アラアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキレンは、1、2もしくは3個のJ基により任意選択で置換され;
または、R2およびR3は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、ここで、任意のシクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、1、2もしくは3個のJ基により任意選択で置換され;
R4aおよびR4bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、ヒドロキシアルキレン、シアノ、アルキル、アルコキシ、アシル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリルであり;
R5は、水素、シアノもしくは低級アルキルであり;
または、R5およびR8は、それらが結合する原子と一緒になって、1、2もしくは3個のJ基により任意選択で置換される、縮合ヘテロシクリルを形成し;
R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルキルアルケニレン、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり、ここで、任意のアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルキルアルケニレン、アミノ、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルは、1、2もしくは3個のJ基により任意選択で置換され;
または、R7およびR8は、それらが結合する原子と一緒になって、1、2もしくは3個のJ基により任意選択で置換される、縮合ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;
Jは、−SH、−SR9、−S(O)R9、−S(O)2R9、−S(O)NH2、−S(O)NR9R9、−NH2、−NR9R9、−COOH、−C(O)OR9、−C(O)R9、−C(O)−NH2、−C(O)−NR9R9、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、アセチル、アルキル、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、チオアルキル、シアノアルキレン、アルキルアミニル、NH2−C(O)−アルキレン、NR9R9−C(O)−アルキレン、−CHR9−C(O)−低級アルキル、−C(O)−低級アルキル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルキルアルケニレン、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、−CHR9−C(O)−シクロアルキル、−C(O)−シクロアルキル、−CHR9−C(O)−アリール、−CHR9−アリール、−C(O)−アリール、−CHR9−C(O)−ヘテロシクロアルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルアミニルもしくはヘテロシクリルであり;
または、同じ炭素原子もしくはヘテロ原子に結合する任意の2個のJ基は、一緒になってオキソを形成してよく;
R9は、水素、低級アルキルもしくはOHである]
またはこの立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を有する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。 - 前記MNK特異的阻害剤が、以下の式(Ia):
R1は、水素または低級アルキルであり;
nは、1、2または3であり;
R2およびR3は、独立して、出現する毎に、水素、アルキル、炭素環、炭素環アルキル、複素環または複素環アルキルであり、ここで、このようなアルキル、炭素環、炭素環アルキル、複素環または複素環アルキルは、無置換または1、2もしくは3個のJ基により置換され;
あるいは、R2およびR3は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成し、ここで、このようなカルボシクリルまたはヘテロシクリルは、無置換または1、2もしくは3個のJ基により置換され;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルケニルまたはシクロアルキルであり;
R5は、水素または低級アルキルであり;
あるいは、R5およびR8は、それらが結合する原子と一緒になって、無置換または1、2もしくは3個のJ基により置換された縮合複素環を形成し;
R6、R7およびR8は、独立して、出現する毎に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、アミノ、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、アルキルアミニルまたはシクロアルキルアミニルであり、このそれぞれのアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、アミノ、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、アルキルアミニルまたはシクロアルキルアミニルは、無置換または1、2もしくは3個のJ基により置換され;
あるいは、R7およびR8は、それらが結合する原子と一緒になって、無置換または1、2もしくは3個のJ基により置換された縮合複素環を形成し;
Jは、ハロゲン、アミノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アミノまたはアミノアルキルであり、あるいは任意の2個のJ基が同じ炭素原子またはヘテロ原子に結合する場合、一緒になってオキソを形成してよい]
またはこの立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を有する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。 - MNK特異的阻害剤および免疫抑制成分の阻害剤を含む、組合せ。
- 免疫抑制成分の前記阻害剤が、抗体またはsiRNAである、請求項64に記載の組合せ。
- 前記抗体またはsiRNAが、PD−1、PD−L1、PD−L2、LAG3、CTLA4、KIR、CD244、B7−H3、B7−H4、BTLA、HVEM、GAL9、TIM3、A2aRまたはこれらの任意の組合せに対して特異的である、請求項65に記載の組合せ。
- PD−1に対して特異的な前記抗体が、ピジリズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはこれらの任意の組合せである、請求項65に記載の組合せ。
- PD−L1に対して特異的な前記抗体が、MDX−1105、BMS−936559、MEDI4736、MPDL3280A、MSB0010718Cまたはこれらの任意の組合せである、請求項65に記載の組合せ。
- CTLA4に対して特異的な前記抗体が、トレメリムマブ、イピリムマブまたは両方である、請求項65に記載の組合せ。
- 抗がん応答を誘導するまたは増強する治療をさらに含む、請求項64から69のいずれか一項に記載の組合せ。
- 誘導されたまたは増強された前記抗がん応答が、抗腫瘍応答である、請求項70に記載の組合せ。
- 抗がん応答を誘導するまたは増強する前記治療が、ワクチン、免疫抑制成分のさらなる阻害剤、細胞傷害剤、化学療法剤またはこれらの任意の組合せである、請求項70または71に記載の組合せ。
- 前記化学療法剤が、B−Raf阻害剤、MEK阻害剤、VEGF阻害剤、VEGFR阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗有糸分裂剤またはこれらの任意の組合せである、請求項72に記載の組合せ。
- 前記化学療法剤が、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、パクリタキセル、ドタキセルまたはこれらの任意の組合せである、請求項72に記載の組合せ。
- 免疫抑制成分の前記さらなる阻害剤が、PD−1、PD−L1、PD−L2、CTLA4、LAG3、KIR、CD244、B7−H3、B7−H4、BTLA、HVEM、GAL9、TIM3、A2aRまたはこれらの任意の組合せに対して特異的な抗体またはsiRNAである、請求項72に記載の組合せ。
- PD−1に対して特異的な前記抗体が、ピジリズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはこれらの任意の組合せである、請求項75に記載の組合せ。
- PD−L1に対して特異的な前記抗体が、MDX−1105、BMS−936559、MEDI4736、MPDL3280A、MSB0010718Cまたはこれらの任意の組合せである、請求項75に記載の組合せ。
- CTLA4に対して特異的な前記抗体が、トレメリムマブ、イピリムマブまたは両方である、請求項75に記載の組合せ。
- MNK特異的阻害剤、免疫抑制成分の阻害剤および化学療法剤を含む、組合せ。
- 免疫抑制成分の前記阻害剤が、ピジリズマブ、ニボルマブまたはペムブロリズマブから選択されるPD−1に対して特異的な抗体である、請求項79に記載の組合せ。
- 免疫抑制成分の前記阻害剤が、MDX−1105、BMS−936559、MEDI4736、MPDL3280AまたはMSB0010718Cから選択されるPD−L1に対して特異的な抗体である、請求項79または80に記載の組合せ。
- 免疫抑制成分の前記阻害剤が、トレメリムマブまたはイピリムマブから選択されるCTLA4に対して特異的な抗体である、請求項79から81のいずれか一項に記載の組合せ。
- 前記化学療法剤が、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、パクリタキセル、ドタキセルまたはこれらの任意の組合せである、請求項79から81のいずれか一項に記載の組合せ。
- 前記化学療法剤が、ダブラフェニブおよびトラメチニブである、請求項79から81のいずれか一項に記載の組合せ。
- 前記MNK特異的阻害剤が、請求項62または63の化合物である、請求項64から84のいずれか一項に記載の組合せ。
- がん抗原または感染性疾患抗原に対して特異的なキメラ抗原受容体を含有するT細胞をさらに含む、請求項64から85のいずれか一項に記載の組合せ。
- 請求項64の組合せ、または請求項79の組合せを含むキット。
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