CN107750167A - 用于治疗癌症和感染的免疫检查点调节剂的抑制剂 - Google Patents
用于治疗癌症和感染的免疫检查点调节剂的抑制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107750167A CN107750167A CN201680036020.1A CN201680036020A CN107750167A CN 107750167 A CN107750167 A CN 107750167A CN 201680036020 A CN201680036020 A CN 201680036020A CN 107750167 A CN107750167 A CN 107750167A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cell
- combination
- inhibitor
- mnk
- cancer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 316
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 130
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 81
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 title claims abstract description 38
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 37
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title claims description 55
- 238000012360 testing method Methods 0.000 title abstract description 32
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 title description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 75
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 65
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims abstract description 62
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 claims abstract description 60
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 claims abstract description 60
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 claims abstract description 23
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 173
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 151
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 136
- -1 VEGFR inhibitor Substances 0.000 claims description 130
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 118
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 107
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 68
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 claims description 65
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 63
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 63
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 63
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 61
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 61
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 54
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 54
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 52
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 37
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 35
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims description 26
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 24
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 24
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 23
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 22
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 21
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 21
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 20
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 20
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 claims description 19
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 19
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 19
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 claims description 18
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims description 18
- 102000002698 KIR Receptors Human genes 0.000 claims description 17
- 108010043610 KIR Receptors Proteins 0.000 claims description 17
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 claims description 17
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4-chlorophenyl)-6-methyl-5-n-[3-(7h-purin-6-yl)pyridin-2-yl]isoquinoline-1,5-diamine Chemical compound N=1C=CC2=C(NC=3C(=CC=CN=3)C=3C=4N=CNC=4N=CN=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=C(Cl)C=C1 KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 claims description 16
- 101100381978 Mus musculus Braf gene Proteins 0.000 claims description 16
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 claims description 16
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 claims description 16
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 claims description 15
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 claims description 15
- 108010079206 V-Set Domain-Containing T-Cell Activation Inhibitor 1 Proteins 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 15
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 15
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 claims description 14
- 101710185679 CD276 antigen Proteins 0.000 claims description 14
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 claims description 14
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 claims description 14
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 14
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 claims description 14
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 14
- 102100031351 Galectin-9 Human genes 0.000 claims description 13
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 13
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 13
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 13
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 13
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 claims description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 13
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 12
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 12
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 12
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 12
- 229940124674 VEGF-R inhibitor Drugs 0.000 claims description 12
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 12
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 12
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 12
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 12
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 12
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 12
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 claims description 12
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 claims description 11
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 claims description 11
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 claims description 11
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 11
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 11
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229960003466 sibutramine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 11
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 10
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 claims description 10
- 101000884270 Homo sapiens Natural killer cell receptor 2B4 Proteins 0.000 claims description 10
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 10
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 claims description 10
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 10
- 102100038082 Natural killer cell receptor 2B4 Human genes 0.000 claims description 10
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 claims description 10
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 10
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 10
- 210000003741 urothelium Anatomy 0.000 claims description 10
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 claims description 9
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 claims description 9
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 9
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 claims description 9
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 claims description 9
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 claims description 9
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 claims description 9
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 claims description 9
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 claims description 9
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 8
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 8
- MTFJSAGADRTKCI-UHFFFAOYSA-N N-(pyridin-2-ylmethylidene)hydroxylamine Chemical compound ON=CC1=CC=CC=N1 MTFJSAGADRTKCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 7
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 claims description 7
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000006588 heterocycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 7
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 claims description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 6
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 6
- 241000175212 Herpesvirales Species 0.000 claims description 5
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 claims description 5
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 claims description 5
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 5
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 claims description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims description 5
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 4
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 claims description 4
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 claims description 4
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 claims description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 claims description 4
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 4
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 claims description 3
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005356 cycloalkylalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 claims description 3
- 239000002574 poison Substances 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- LHASLBSEALHFGO-ASZAQJJISA-N 1-[(4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]pyrimidine-2,4-dione Chemical group C1[C@H](O)[C@@H](CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=C1 LHASLBSEALHFGO-ASZAQJJISA-N 0.000 claims description 2
- 210000002165 glioblast Anatomy 0.000 claims description 2
- 101150051188 Adora2a gene Proteins 0.000 claims 6
- 101100229077 Gallus gallus GAL9 gene Proteins 0.000 claims 6
- 102000012220 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Human genes 0.000 claims 6
- UWAOJIWUVCMBAZ-UHFFFAOYSA-N [1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl]-dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UWAOJIWUVCMBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims 4
- 101001082110 Acanthamoeba polyphaga mimivirus Eukaryotic translation initiation factor 4E homolog Proteins 0.000 claims 2
- 101001082109 Danio rerio Eukaryotic translation initiation factor 4E-1B Proteins 0.000 claims 2
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 claims 2
- 241000156302 Porcine hemagglutinating encephalomyelitis virus Species 0.000 claims 2
- 206010041047 Slow virus infection Diseases 0.000 claims 2
- 208000005181 Varicella Zoster Virus Infection Diseases 0.000 claims 2
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 claims 2
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 claims 2
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 claims 2
- 208000010531 varicella zoster infection Diseases 0.000 claims 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 claims 1
- 208000029211 papillomatosis Diseases 0.000 claims 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 claims 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 abstract description 21
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 abstract description 21
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 abstract description 21
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 abstract 1
- 208000012583 Menkes disease Diseases 0.000 description 240
- 239000002585 base Substances 0.000 description 85
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 43
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 39
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 38
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 28
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 28
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 28
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 23
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 23
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 21
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 21
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 21
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 19
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 19
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 18
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 17
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 16
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 16
- 230000006870 function Effects 0.000 description 15
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 14
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 12
- 102100033610 MAP kinase-interacting serine/threonine-protein kinase 2 Human genes 0.000 description 12
- 101710138999 MAP kinase-interacting serine/threonine-protein kinase 2 Proteins 0.000 description 12
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 11
- 108020004201 indoleamine 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 11
- 102000006639 indoleamine 2,3-dioxygenase Human genes 0.000 description 11
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 11
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 11
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 102100026299 MAP kinase-interacting serine/threonine-protein kinase 1 Human genes 0.000 description 10
- 101710139011 MAP kinase-interacting serine/threonine-protein kinase 1 Proteins 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 10
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 10
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Chemical compound CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 10
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 9
- 102000005233 Eukaryotic Initiation Factor-4E Human genes 0.000 description 9
- 108060002636 Eukaryotic Initiation Factor-4E Proteins 0.000 description 9
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 9
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 9
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 9
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 8
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 8
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 8
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 101710121810 Galectin-9 Proteins 0.000 description 7
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 7
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 7
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 7
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 7
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 7
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 7
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 7
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 7
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 7
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 7
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFNNPQDSPLWLCX-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-n,n,3-trimethylbutan-1-amine;hydron;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 KFNNPQDSPLWLCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004452 Arginase Human genes 0.000 description 6
- 108700024123 Arginases Proteins 0.000 description 6
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000005236 CD8+ effector T cell Anatomy 0.000 description 6
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 6
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 6
- 101150014221 Son gene Proteins 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 6
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 6
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 6
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 6
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 6
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 6
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011049 pearl Substances 0.000 description 6
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- 229950005972 urelumab Drugs 0.000 description 6
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 5
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 5
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 5
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 5
- 101000679851 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 5
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 5
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 5
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 5
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 5
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 5
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 5
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 5
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 5
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 5
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 5
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 4
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 4
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 4
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 4
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 4
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 4
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 4
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 4
- 229910017711 NHRa Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 4
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 4
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 4
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 4
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 4
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 4
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 4
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 4
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 4
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DWNBOPVKNPVNQG-LURJTMIESA-N (2s)-4-hydroxy-2-(propylamino)butanoic acid Chemical compound CCCN[C@H](C(O)=O)CCO DWNBOPVKNPVNQG-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 3
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 3
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 3
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 3
- 239000012275 CTLA-4 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 3
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 3
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 3
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 3
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 3
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 3
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 3
- 229940125563 LAG3 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 3
- 208000005927 Myosarcoma Diseases 0.000 description 3
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000713112 Orthobunyavirus Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 3
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 210000000662 T-lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 3
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 3
- OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N chembl2036808 Chemical compound C12=NC(NCCCC)=NC=C2C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000021668 chronic eosinophilic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 3
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 3
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthene Chemical compound C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 3
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 3
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 3
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 3
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 208000019420 lymphoid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 201000002077 muscle cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000017708 myomatous neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 3
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 3
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000005555 sulfoximide group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 3
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 3
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 3
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 3
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical class C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurine-6-thione;hydrate Chemical compound O.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2NC=CC2=N1 KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007876 Acrospiroma Diseases 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 208000003609 Bile Duct Adenoma Diseases 0.000 description 2
- 208000000529 Branchioma Diseases 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007270 Carcinoid syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000007389 Cementoma Diseases 0.000 description 2
- GEWLYFZWVLXQME-UHFFFAOYSA-N Cercosporamide Natural products CC12C(=O)C(C(=O)C)=C(O)C=C1OC1=C2C(O)=CC(O)=C1C(N)=O GEWLYFZWVLXQME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 description 2
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 2
- 206010008642 Cholesteatoma Diseases 0.000 description 2
- 201000005262 Chondroma Diseases 0.000 description 2
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 2
- 208000016216 Choristoma Diseases 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 2
- 241000193155 Clostridium botulinum Species 0.000 description 2
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 2
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 2
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 2
- 201000005171 Cystadenoma Diseases 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 2
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Divinylene sulfide Natural products C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007033 Dysgerminoma Diseases 0.000 description 2
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 description 2
- DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N Ebselen Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000007569 Giant Cell Tumors Diseases 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 201000005618 Glomus Tumor Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005234 Granulosa Cell Tumor Diseases 0.000 description 2
- 208000002927 Hamartoma Diseases 0.000 description 2
- 208000006050 Hemangiopericytoma Diseases 0.000 description 2
- 101000884279 Homo sapiens CD276 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000669402 Homo sapiens Toll-like receptor 7 Proteins 0.000 description 2
- 101000955999 Homo sapiens V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 2
- 101710091977 Hydrophobin Proteins 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 2
- 201000004462 Leydig Cell Tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010025219 Lymphangioma Diseases 0.000 description 2
- 208000004138 Lymphangiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 2
- 208000008095 Malignant Carcinoid Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010153 Mesonephroma Diseases 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N N(gamma)-nitro-L-arginine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N[N+]([O-])=O KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 206010073261 Ovarian theca cell tumour Diseases 0.000 description 2
- SUDAHWBOROXANE-SECBINFHSA-N PD 0325901 Chemical compound OC[C@@H](O)CONC(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F SUDAHWBOROXANE-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 2
- 206010061332 Paraganglion neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010065129 Patched-1 Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000012850 Patched-1 Receptor Human genes 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 2
- 208000002163 Phyllodes Tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010071776 Phyllodes tumour Diseases 0.000 description 2
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034541 Rare lymphatic malformation Diseases 0.000 description 2
- 241000702263 Reovirus sp. Species 0.000 description 2
- 206010038802 Reticuloendothelial system stimulated Diseases 0.000 description 2
- 208000005678 Rhabdomyoma Diseases 0.000 description 2
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 2
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 2
- 241000242680 Schistosoma mansoni Species 0.000 description 2
- 208000003274 Sertoli cell tumor Diseases 0.000 description 2
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 2
- 230000017274 T cell anergy Effects 0.000 description 2
- 230000020385 T cell costimulation Effects 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 description 2
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 description 2
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N Triphenylene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C3C2=C1 SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024586 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 14 Human genes 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 2
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 2
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 2
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000010029 ameloblastoma Diseases 0.000 description 2
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 2
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 208000000252 angiomatosis Diseases 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 2
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N binimetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1F ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950003054 binimetinib Drugs 0.000 description 2
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 2
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 208000005761 carcinoid heart disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- GEWLYFZWVLXQME-MRXNPFEDSA-N cercosporamide Chemical compound O=C([C@]12C)C(C(=O)C)=C(O)C=C1OC1=C2C(O)=CC(O)=C1C(N)=O GEWLYFZWVLXQME-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 2
- 201000003740 cowpox Diseases 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 208000002445 cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 229950010033 ebselen Drugs 0.000 description 2
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 2
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 2
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 210000004475 gamma-delta t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 201000005626 glomangioma Diseases 0.000 description 2
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 2
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005133 hidradenoma Diseases 0.000 description 2
- 201000008298 histiocytosis Diseases 0.000 description 2
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 2
- 230000006054 immunological memory Effects 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- SNWQUNCRDLUDEX-UHFFFAOYSA-N inden-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=CC2=C1 SNWQUNCRDLUDEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 2
- 201000002529 islet cell tumor Diseases 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 208000004197 mesenchymoma Diseases 0.000 description 2
- 208000011831 mesonephric neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000009091 myxoma Diseases 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 2
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 2
- 229950006344 nocodazole Drugs 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004128 odontoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 2
- 208000008798 osteoma Diseases 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022102 pancreatic neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000007312 paraganglioma Diseases 0.000 description 2
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 2
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 2
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000004123 pineal gland cancer Diseases 0.000 description 2
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 102000015585 poly-pyrimidine tract binding protein Human genes 0.000 description 2
- 108010063723 poly-pyrimidine tract binding protein Proteins 0.000 description 2
- 238000012877 positron emission topography Methods 0.000 description 2
- 210000004986 primary T-cell Anatomy 0.000 description 2
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 2
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 2
- 208000001644 thecoma Diseases 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2SC=CC2=N1 RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 229950002376 tirapazamine Drugs 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 2
- 125000005580 triphenylene group Chemical group 0.000 description 2
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 2
- 230000005924 vaccine-induced immune response Effects 0.000 description 2
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 2
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 2
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 2
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- QGVLYPPODPLXMB-UBTYZVCOSA-N (1aR,1bS,4aR,7aS,7bS,8R,9R,9aS)-4a,7b,9,9a-tetrahydroxy-3-(hydroxymethyl)-1,1,6,8-tetramethyl-1,1a,1b,4,4a,7a,7b,8,9,9a-decahydro-5H-cyclopropa[3,4]benzo[1,2-e]azulen-5-one Chemical compound C1=C(CO)C[C@]2(O)C(=O)C(C)=C[C@H]2[C@@]2(O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@]3(O)C(C)(C)[C@H]3[C@@H]21 QGVLYPPODPLXMB-UBTYZVCOSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- ZADWXFSZEAPBJS-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-amino-3-(1-methylindol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(C[C@@H](N)C(O)=O)C2=C1 ZADWXFSZEAPBJS-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- JCZPMGDSEAFWDY-SQOUGZDYSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanamide Chemical compound NC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO JCZPMGDSEAFWDY-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- FEOHYDSNGHIXOM-WLDMJGECSA-N (3R,4R,5S,6R)-3-amino-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-2,4,5-triol Chemical compound CC1(O)[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO FEOHYDSNGHIXOM-WLDMJGECSA-N 0.000 description 1
- YPBKTZBXSBLTDK-PKNBQFBNSA-N (3e)-3-[(3-bromo-4-fluoroanilino)-nitrosomethylidene]-4-[2-(sulfamoylamino)ethylamino]-1,2,5-oxadiazole Chemical compound NS(=O)(=O)NCCNC1=NON\C1=C(N=O)/NC1=CC=C(F)C(Br)=C1 YPBKTZBXSBLTDK-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N (5s,5ar,8ar,9r)-5-hydroxy-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000005988 1,1-dioxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical class C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZADWXFSZEAPBJS-JTQLQIEISA-N 1-methyl-L-tryptophan Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(C[C@H](N)C(O)=O)C2=C1 ZADWXFSZEAPBJS-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIYWOHBEPVGIQN-UHFFFAOYSA-N 1h-benzo[g]indole Chemical compound C1=CC=CC2=C(NC=C3)C3=CC=C21 HIYWOHBEPVGIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- BEWVAZNECYSPMT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-azepine Chemical compound C1CC=CC=CN1 BEWVAZNECYSPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical class C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXHAJRMTJXHJJZ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromo-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-(4-pyrrolidin-1-ylbutylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=CC(Br)=CC=2F)F)C(C(=O)N)=C1NC(=O)NCCCCN1CCCC1 HXHAJRMTJXHJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical class CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFJIVOKAWHGMBH-UHFFFAOYSA-N 4-hexylbenzene-1,3-diol Chemical compound CCCCCCC1=CC=C(O)C=C1O WFJIVOKAWHGMBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022464 5'-nucleotidase Human genes 0.000 description 1
- YQVUADHJKWJHAF-UHFFFAOYSA-N 5-(3-amino-1H-indazol-6-yl)-1-[(3-chlorophenyl)methyl]pyridin-2-one Chemical compound NC1=NNC2=CC(=CC=C12)C=1C=CC(N(C=1)CC1=CC(=CC=C1)Cl)=O YQVUADHJKWJHAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- BNDRECGBDISUAI-UHFFFAOYSA-N 6-(2-phenylethenyl)cyclohexa-2,4-diene-1,1-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1(S(O)(=O)=O)C=CC=CC1C=CC1=CC=CC=C1 BNDRECGBDISUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYIGNEOBDRVTHA-UHFFFAOYSA-N 8-chlorotheophylline Chemical class O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Cl)=N2 RYIGNEOBDRVTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010400 APUDoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 102100023635 Alpha-fetoprotein Human genes 0.000 description 1
- 208000012791 Alpha-heavy chain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 241001044369 Amphion Species 0.000 description 1
- 208000005034 Angiolymphoid Hyperplasia with Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 229940080328 Arginase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100030356 Arginase-2, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 101710186578 Arginase-2, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 235000010894 Artemisia argyi Nutrition 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 1
- 229940125565 BMS-986016 Drugs 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035821 Benign schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 102100027314 Beta-2-microglobulin Human genes 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003170 Bronchiolo-Alveolar Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTASOHIUXFSZBO-UHFFFAOYSA-N C1NCC2=CC=CC=C12.N1C=CC=CC=C1 Chemical compound C1NCC2=CC=CC=C12.N1C=CC=CC=C1 HTASOHIUXFSZBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100035893 CD151 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010058905 CD44v6 antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100036008 CD48 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100027221 CD81 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101100016516 Caenorhabditis elegans hbl-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100463133 Caenorhabditis elegans pdl-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- VBGLYOIFKLUMQG-UHFFFAOYSA-N Cannabinol Chemical compound C1=C(C)C=C2C3=C(O)C=C(CCCCC)C=C3OC(C)(C)C2=C1 VBGLYOIFKLUMQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100025473 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 6 Human genes 0.000 description 1
- 206010039499 Cartilage sarcomas Diseases 0.000 description 1
- 102100021396 Cell surface glycoprotein CD200 receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 241001478240 Coccus Species 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 1
- 208000001154 Dermoid Cyst Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101000876610 Dictyostelium discoideum Extracellular signal-regulated kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000035240 Disease Resistance Diseases 0.000 description 1
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023266 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710146529 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000003468 Ehrlich Tumor Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 108010055196 EphA2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 241001379910 Ephemera danica Species 0.000 description 1
- 102100030340 Ephrin type-A receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 102100027581 Forkhead box protein P3 Human genes 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000000527 Germinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000224466 Giardia Species 0.000 description 1
- 241000224467 Giardia intestinalis Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 102100020948 Growth hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100033365 Growth hormone-releasing hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000035773 Gynandroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102100036242 HLA class II histocompatibility antigen, DQ alpha 2 chain Human genes 0.000 description 1
- 108010086786 HLA-DQA1 antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 1
- 206010018873 Haemoconcentration Diseases 0.000 description 1
- 208000002125 Hemangioendothelioma Diseases 0.000 description 1
- 108010007707 Hepatitis A Virus Cellular Receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000724675 Hepatitis E virus Species 0.000 description 1
- 101000678236 Homo sapiens 5'-nucleotidase Proteins 0.000 description 1
- 101000834898 Homo sapiens Alpha-synuclein Proteins 0.000 description 1
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000946874 Homo sapiens CD151 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000716130 Homo sapiens CD48 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000914479 Homo sapiens CD81 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000914326 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000914321 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000969553 Homo sapiens Cell surface glycoprotein CD200 receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000861452 Homo sapiens Forkhead box protein P3 Proteins 0.000 description 1
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001075287 Homo sapiens Growth hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000997535 Homo sapiens Growth hormone-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001103039 Homo sapiens Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Proteins 0.000 description 1
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000959820 Homo sapiens Interferon alpha-1/13 Proteins 0.000 description 1
- 101000977771 Homo sapiens Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000852255 Homo sapiens Interleukin-1 receptor-associated kinase-like 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000998120 Homo sapiens Interleukin-3 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000599048 Homo sapiens Interleukin-6 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001042362 Homo sapiens Leukemia inhibitory factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001043594 Homo sapiens Low-density lipoprotein receptor-related protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 101001052493 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000623901 Homo sapiens Mucin-16 Proteins 0.000 description 1
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 1
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001051490 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule L1 Proteins 0.000 description 1
- 101001024605 Homo sapiens Next to BRCA1 gene 1 protein Proteins 0.000 description 1
- 101001103036 Homo sapiens Nuclear receptor ROR-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000586302 Homo sapiens Oncostatin-M-specific receptor subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101000617725 Homo sapiens Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000652359 Homo sapiens Spermatogenesis-associated protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000648507 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Proteins 0.000 description 1
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000851030 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 208000007866 Immunoproliferative Small Intestinal Disease Diseases 0.000 description 1
- 102100039615 Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Human genes 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100023533 Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100036433 Interleukin-1 receptor-associated kinase-like 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100033493 Interleukin-3 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100037792 Interleukin-6 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100037795 Interleukin-6 receptor subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 101710152369 Interleukin-6 receptor subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000009164 Islet Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000019687 Lamb Nutrition 0.000 description 1
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 1
- 241000222727 Leishmania donovani Species 0.000 description 1
- 102100021747 Leukemia inhibitory factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 102100021926 Low-density lipoprotein receptor-related protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 241000712899 Lymphocytic choriomeningitis mammarenavirus Species 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 244000134336 Malus baccata Species 0.000 description 1
- 235000005079 Malus baccata Nutrition 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010027336 Menstruation delayed Diseases 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 description 1
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 1
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108700015928 Mitogen-activated protein kinase 13 Proteins 0.000 description 1
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023123 Mucin-16 Human genes 0.000 description 1
- 208000007727 Muscle Tissue Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FBKMWOJEPMPVTQ-UHFFFAOYSA-N N'-(3-bromo-4-fluorophenyl)-N-hydroxy-4-[2-(sulfamoylamino)ethylamino]-1,2,5-oxadiazole-3-carboximidamide Chemical compound NS(=O)(=O)NCCNC1=NON=C1C(=NO)NC1=CC=C(F)C(Br)=C1 FBKMWOJEPMPVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQWRAVYMZULPNK-BYPYZUCNSA-N N(5)-[(hydroxyamino)(imino)methyl]-L-ornithine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(=N)NO FQWRAVYMZULPNK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N N-acetylcarnosine Chemical compound CC(=O)NCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFAZZQREFHAALG-UHFFFAOYSA-N N-{1-amino-6-[(5-nitro-2-furoyl)amino]-1-oxohexan-2-yl}-23-(indol-3-yl)-20-oxo-4,7,10,13,16-pentaoxa-19-azatricosan-1-amide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CCCC(=O)NCCOCCOCCOCCOCCOCCC(=O)NC(C(=O)N)CCCCNC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 XFAZZQREFHAALG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFTYZXIKDCNBFE-UHFFFAOYSA-N N1C=NC=C2C1=CC=N2.N2N=CC1=CC=CC=C21 Chemical class N1C=NC=C2C1=CC=N2.N2N=CC1=CC=CC=C21 MFTYZXIKDCNBFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQPMANVRZYYQMD-UHFFFAOYSA-N N3-(4-fluorophenyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3,4-diamine Chemical compound C=12C(N)=NC=NC2=NNC=1NC1=CC=C(F)C=C1 UQPMANVRZYYQMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008877 NK cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- CZCIKBSVHDNIDH-UHFFFAOYSA-N Nalpha-methyl-DL-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC)C(O)=O)=CNC2=C1 CZCIKBSVHDNIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010648 Natural Killer Cell Receptors Human genes 0.000 description 1
- 241000231286 Neottia Species 0.000 description 1
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024964 Neural cell adhesion molecule L1 Human genes 0.000 description 1
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 1
- 229920000305 Nylon 6,10 Polymers 0.000 description 1
- YGACXVRLDHEXKY-WXRXAMBDSA-N O[C@H](C[C@H]1c2c(cccc2F)-c2cncn12)[C@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound O[C@H](C[C@H]1c2c(cccc2F)-c2cncn12)[C@H]1CC[C@H](O)CC1 YGACXVRLDHEXKY-WXRXAMBDSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102100030098 Oncostatin-M-specific receptor subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 1
- 102100040681 Platelet-derived growth factor C Human genes 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 102100022019 Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Human genes 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015097 RNA Splicing Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039259 RNA Splicing Factors Proteins 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 101150097792 Robo1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150036449 SIRPA gene Proteins 0.000 description 1
- 101000935814 Salmonella typhimurium (strain LT2 / SGSC1412 / ATCC 700720) Periplasmic beta-glucosidase Proteins 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000002669 Sex Cord-Gonadal Stromal Tumors Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010042658 Sweat gland tumour Diseases 0.000 description 1
- 229940123155 T cell inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100033456 TGF-beta receptor type-1 Human genes 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 102000008235 Toll-Like Receptor 9 Human genes 0.000 description 1
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 108010011702 Transforming Growth Factor-beta Type I Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010082684 Transforming Growth Factor-beta Type II Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000004060 Transforming Growth Factor-beta Type II Receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108010065158 Tumor Necrosis Factor Ligand Superfamily Member 14 Proteins 0.000 description 1
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100033732 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710187743 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 description 1
- 102100033733 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Human genes 0.000 description 1
- 101710187830 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100033019 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Human genes 0.000 description 1
- 101710116241 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Proteins 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 108010073925 Vascular Endothelial Growth Factor B Proteins 0.000 description 1
- 108010073923 Vascular Endothelial Growth Factor C Proteins 0.000 description 1
- 108010073919 Vascular Endothelial Growth Factor D Proteins 0.000 description 1
- 229940127538 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100038217 Vascular endothelial growth factor B Human genes 0.000 description 1
- 102100038232 Vascular endothelial growth factor C Human genes 0.000 description 1
- 102100038234 Vascular endothelial growth factor D Human genes 0.000 description 1
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960003697 abatacept Drugs 0.000 description 1
- JDPAVWAQGBGGHD-UHFFFAOYSA-N aceanthrylene Chemical group C1=CC=C2C(C=CC3=CC=C4)=C3C4=CC2=C1 JDPAVWAQGBGGHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWRYPZZKDGJXCA-UHFFFAOYSA-N acenaphthene Chemical compound C1=CC(CC2)=C3C2=CC=CC3=C1 CWRYPZZKDGJXCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQFPKRNUGBRTAR-UHFFFAOYSA-N acephenanthrylene Chemical group C1=CC(C=C2)=C3C2=CC2=CC=CC=C2C3=C1 SQFPKRNUGBRTAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 208000018234 adnexal spiradenoma/cylindroma of a sweat gland Diseases 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 102000013529 alpha-Fetoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 159000000013 aluminium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000329 aluminium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229950003153 amsonate Drugs 0.000 description 1
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 1
- 201000009431 angiokeratoma Diseases 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N anthracene-1,2-dione Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(C(=O)C=C3)=O)C3=CC2=C1 RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001454 anthracenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000005904 anticancer immunity Effects 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 244000030166 artemisia Species 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KNNXFYIMEYKHBZ-UHFFFAOYSA-N as-indacene Chemical compound C1=CC2=CC=CC2=C2C=CC=C21 KNNXFYIMEYKHBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- DXZDEAJXVCLRLE-UHFFFAOYSA-N azepin-2-one Chemical class O=C1C=CC=CC=N1 DXZDEAJXVCLRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000003373 basosquamous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229960005347 belatacept Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 208000021592 benign granular cell tumor Diseases 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010983 breast ductal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000007516 brønsted-lowry acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007528 brønsted-lowry bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZPFKRQXYKULZKP-UHFFFAOYSA-N butylidene Chemical group [CH2+]CC[CH-] ZPFKRQXYKULZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CC=C(C)C1 ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003453 cannabinol Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910021386 carbon form Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002458 cell surface marker Substances 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 201000005217 chondroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002271 cobimetinib Drugs 0.000 description 1
- RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N cobimetinib fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000004940 costimulation Effects 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005167 cycloalkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 1
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005238 degreasing Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran Chemical group C1=CC=C2C3=CC=CC=C3OC2=C1 TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005509 dibenzothiophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- OBISXEJSEGNNKL-UHFFFAOYSA-N dinitrogen-n-sulfide Chemical compound [N-]=[N+]=S OBISXEJSEGNNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGGNZMUHOHGHBJ-UHFFFAOYSA-N dioxepane Chemical compound C1CCOOCC1 HGGNZMUHOHGHBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940056913 eftilagimod alfa Drugs 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000000369 enteropathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037902 enteropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 229950006370 epacadostat Drugs 0.000 description 1
- 108010087914 epidermal growth factor receptor VIII Proteins 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 description 1
- UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N 0.000 description 1
- 229950007655 esilate Drugs 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002573 ethenylidene group Chemical group [*]=C=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000017188 evasion or tolerance of host immune response Effects 0.000 description 1
- 210000001808 exosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical class C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 description 1
- 125000003844 furanonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 201000008361 ganglioneuroma Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 1
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 1
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 1
- XOXYHGOIRWABTC-UHFFFAOYSA-N gentisin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(=O)C3=C(O)C=C(OC)C=C3OC2=C1 XOXYHGOIRWABTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003115 germ cell cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940085435 giardia lamblia Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N glycerol 1-phosphate Chemical compound OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003258 hexylresorcinol Drugs 0.000 description 1
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 201000009379 histiocytoid hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 201000000284 histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical group 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229940121569 ieramilimab Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005233 imidazopyridazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 230000005931 immune cell recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 238000009177 immunoglobulin therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 150000002469 indenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 229950009034 indoximod Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003784 lenvatinib Drugs 0.000 description 1
- WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N lenvatinib Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229950011263 lirilumab Drugs 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940076783 lucentis Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003738 lymphoid progenitor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002696 manganese Chemical class 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000001501 megacaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229950003968 motesanib Drugs 0.000 description 1
- RAHBGWKEPAQNFF-UHFFFAOYSA-N motesanib Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CNC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=NC=C1 RAHBGWKEPAQNFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004130 myoblastoma Diseases 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSZCJVZRHXPCIA-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-ethylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(CC)CC1=CC=CC=C1 HSZCJVZRHXPCIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004719 natural immunity Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000029986 neuroepithelioma Diseases 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003753 nitric oxide Drugs 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005061 octahydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006548 oncogenic transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229940035567 orencia Drugs 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- BRBAEHHXGZRCBK-UHFFFAOYSA-N pentrinitrol Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O BRBAEHHXGZRCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006286 pentrinitrol Drugs 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012831 peritoneal equilibrium test Methods 0.000 description 1
- 230000000505 pernicious effect Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NQFOGDIWKQWFMN-UHFFFAOYSA-N phenalene Chemical compound C1=CC([CH]C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 NQFOGDIWKQWFMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QGVLYPPODPLXMB-QXYKVGAMSA-N phorbol Natural products C[C@@H]1[C@@H](O)[C@]2(O)[C@H]([C@H]3C=C(CO)C[C@@]4(O)[C@H](C=C(C)C4=O)[C@@]13O)C2(C)C QGVLYPPODPLXMB-QXYKVGAMSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- XWINCPYLXQTPQV-UHFFFAOYSA-N piperazine Chemical compound C1CNCCN1.C1CNCCN1 XWINCPYLXQTPQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 108010017992 platelet-derived growth factor C Proteins 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIJNSQQKNIVDPV-UHFFFAOYSA-N pleiadene Chemical compound C1=C2[CH]C=CC=C2C=C2C=CC=C3[C]2C1=CC=C3 DIJNSQQKNIVDPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000012636 positron electron tomography Methods 0.000 description 1
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical class CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical group [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000028172 protozoa infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZADWXFSZEAPBJS-UHFFFAOYSA-N racemic N-methyl tryptophan Natural products C1=CC=C2N(C)C=C(CC(N)C(O)=O)C2=C1 ZADWXFSZEAPBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 229940100552 retinamide Drugs 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012440 retinoic acid metabolism blocking agent Substances 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- WEMQMWWWCBYPOV-UHFFFAOYSA-N s-indacene Chemical compound C=1C2=CC=CC2=CC2=CC=CC2=1 WEMQMWWWCBYPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000007416 salivary gland adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010746 selumetinib Drugs 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000036259 sexual stimuli Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 208000021795 small intestine disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000012622 synthetic inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229950002757 teoclate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000005323 thioketone group Chemical group 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940048910 thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L thiosulfate(2-) Chemical compound [O-]S([S-])(=O)=O DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ORYDPOVDJJZGHQ-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=CC2=[N+]([O-])C(N)=N[N+]([O-])=C21 ORYDPOVDJJZGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 1
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005455 trithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001573 trophoblastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029387 trophoblastic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 1
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 229940045136 urea Drugs 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 206010048282 zoonosis Diseases 0.000 description 1
- 244000059546 zoonotic virus Species 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
本公开涉及使用MNK‑特异性抑制剂来抑制免疫抑制组分(如免疫检查点蛋白PD‑1,PD‑L1,LAG3)和/或免疫抑制细胞因子(如IL‑10),从而在某些疾病(如癌症和传染病)中抑制或释放免疫抑制。
Description
背景
T细胞介导的免疫应答通过T细胞受体(TCR)的抗原识别而起始。T细胞应答的最终幅度和质量受免疫检查点(immune checkpoint)的调节,所述免疫检查点控制共刺激信号和共抑制信号的平衡。免疫检查点对于在针对感染的免疫应答过程中维持自我耐受性并保护组织免于损伤是重要的。然而,肿瘤的失控的免疫检查点蛋白表达提供了一种重要的免疫抗性机制。调节组织中的T细胞效应子功能的抑制性配体和受体通常在肿瘤细胞上或在肿瘤微环境中未转化的细胞上过表达。已经出现了免疫检查点配体在肿瘤细胞上表达的两种通用机制。在一些肿瘤中,组成型的致癌信号传导诱导肿瘤上的抑制剂配体表达,从而提供先天性的免疫抗性。或者,响应由主动性抗肿瘤免疫应答(适应性免疫抗性),可能诱导抑制性配体。临床前和临床数据表明免疫检查点的抑制作用可能增强内源性抗肿瘤免疫性(例如,参见Pardoll,Nat.Rev.Cancer 12:252,2012)。
在本领域中对备选的、有效的免疫检查点途径调节剂存在需求。本公开满足所述需求,并且进一步提供其他相关的优点。
附图简述
图1A-1D显示MNK-特异性抑制剂能够阻断多种免疫检查点蛋白在转化的T细胞系(Jurkat)中的表达而不影响细胞存活力或活化。(A)和(B)如通过流式细胞术检测的,在与PHA和PMA接触的Jurkat细胞上,PD-1表达被激活,而MNK-特异性抑制剂化合物107(以0.01,0.1,1,3和10μM使用)以剂量依赖性方式减少PD-1表达。(C)ELISA测定检测到在与PHA和PMA接触的Jurkat T细胞中增加水平的人IL-2产生,这表明Jurkat T细胞经由其TCR被激活。MNK-特异性抑制剂化合物107的存在没有可检测程度地改变IL-2产生,这表明T细胞激活不受MNK-特异性抑制剂影响。(D)如通过用可固定的死细胞染色(BD Biosciences,San Jose,CA)检测的死细胞的百分数确定的,如以上(A)中用PHA和PMA或用PHA、PMA和化合物107处理的Jurkat细胞的存活力不受影响。
图2A-2E显示,与DMSO赋形剂对照(标记为'-'的列)相比,在MNK-特异性抑制剂化合物107(以0.01,0.1,1,3和10μM使用)的存在下,在下述各项中通过蛋白质印迹检测的PD-L1表达以剂量依赖性方式减少:(A)MDA-MB-231,一种转移性人乳腺癌细胞系,(B)HBL-1,弥散型大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)细胞系的一种人活化的B细胞样(ABC)亚型,(C)A549,一种人肺腺癌上皮细胞系,(D)MDA-MB-361,一种人乳腺癌细胞系,(E)AMO-1,一种人浆细胞瘤细胞系。
图3A-3G显示MNK-特异性抑制剂能够阻断多种免疫检查点蛋白在用抗-CD3/抗-CD28珠激活的新鲜T细胞中的表达,而不影响T细胞存活力或激活。流式细胞术表明,(A)和(B)PD-1表达与(C)和(D)LAG3在用抗-CD3/抗-CD28珠激活的原代T细胞上分别增加,而在MNK-特异性抑制剂化合物107(以0.01,0.1,1,3和10μM使用)的存在下,PD-1和LAG3表达分别以剂量依赖性方式减少。(E)ELISA测定检测到用抗-CD3/抗-CD28珠激活的T细胞中增加水平的人IL-2产生。MNK-特异性抑制剂化合物107的存在没有以可检测程度改变IL-2产生。(F)当通过用可固定的死细胞染色(BD Biosciences,San Jose,CA)检测的死细胞百分数确定时,用抗-CD3/抗-CD28珠激活或在化合物107的存在下用抗-CD3/抗-CD28珠激活的T细胞的存活力不受影响。(G)化合物107以剂量依赖性方式抑制原代T细胞中的IL-10(一种免疫抑制性细胞因子)表达。
图4A和4B显示,单独的MNK-特异性抑制剂或与抗-PD-1抗体组合的MNK-特异性抑制剂能够(A)抑制体内小鼠CT26同种异体移植肿瘤模型中的肿瘤生长,(B)而不影响体重(这表示耐受性)。
图5显示已经响应使用单独的MNK-特异性抑制剂、单独的抗-PD-1抗体或与抗-PD-1抗体组合的MNK-特异性抑制剂的治疗的小鼠在再攻击时排斥CT26肿瘤。与首次用于实验的植入相同的CT26同种异体移植肿瘤的BALB/c小鼠相比,在不存在其他药物治疗的条件下测定肿瘤生长,这表明使用MNK-特异性抑制剂的在先的治疗建立了长期的免疫记忆。
图6显示单独的MNK-特异性抑制剂或与抗-PD-1抗体组合的MNK-特异性抑制剂能够改变在治疗后四天由小鼠CT26同种异体移植肿瘤分离的肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)群体中T效应细胞与T调节细胞的体内比例。
图7显示在用MNK-特异性抑制剂处理48小时的弥散型大B细胞淋巴瘤(DLBCL)细胞系TMD8中HLA-II(HLA-DQA1)蛋白水平的蛋白质印迹分析。
详述
本公开涉及用于免疫调节的组合物和方法,例如,通过减轻由诱导免疫抑制分子和减少参与适应性免疫应答的分子而调节的疾病相关的免疫抗性进行免疫调节。例如,通过使用MAP激酶相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶(MKNK或MNK)-特异性抑制剂,可以校正或标准化免疫检查点蛋白(如程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)或其配体(PD-L1,PD-L2))、免疫抑制性细胞因子(例如,IL-10)或调节T细胞的不合适的水平或活性。另一方面,此类MNK-特异性抑制剂可以用于恢复或增加主要组织相容性复合物(MHC,或在人中,为HLA)分子的表达,所述主要组织相容性复合物分子对于抗原呈递到T细胞或免疫记忆是重要的。
背景中,人适应性免疫系统的细胞介导的免疫应答部分涉及淋巴细胞(T细胞)的激活,从而调节致病性或异常细胞和相关分子的毁灭。T细胞可以由呈递外来抗原的细胞激活,所述外来抗原来源于外部(例如,侵入的病原体)或内在地来源于细胞(例如,癌细胞)。由于异常的应答能够对宿主引起损伤,这种应答由多种免疫检查点高度调节。在正常情形下,免疫检查点系统是复杂系列的细胞信号和分子相互作用,其防止通过T细胞的过度激活或效应子活性。但是,正(共刺激)到负(抑制性)信号传导的平衡可能被不正常的状况破坏,并且导致异常的微环境,在所述异常的微环境中,免疫应答或免疫监视收到抑制。在某些致病性情形中,如癌症或感染中,可能引起此种免疫抗性。
一种示例性的T细胞激活的早期负调节剂是细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)。细胞毒性T细胞的激活导致CTLA-4的细胞表面表达,然后其与共刺激分子CD28竞争在抗原呈递细胞(APC)上的其共享的配体B7-1(CD80)或B7-2(CD86)。这些竞争性正和负信号保持早期阶段的细胞毒性活性处在控制下,而与此同时,允许T细胞继续以自身限制性方式行使功能(例如,参见Teft等人,Ann.Rev.Immunol.24:65,2006)。
存在于T细胞表面上的一种示例性的晚期抑制性受体是PD-1,其在被其存在于APC上的一种配体(PD-L1(B7-H1,CD274)或PD-L2(B7-DC,CD73))结合时可以传递抑制性信号。在炎症过程中,PD-1限制外周组织中T细胞的效应子功能,并且帮助维持耐受性(即,使自身免疫性最小化)(参见Francisco等人,Immunol.Rev.236:219,2010)。存在于T细胞表面上的其他示例性抑制性受体包括CD200R,LAG3,BTLA,KIR,SIRPα,TIM3和A2aR。
本公开描述MNK-特异性抑制剂调控或促进多种免疫抑制组分(如PD-1,PD-L1,LAG3,和IL-10)中的一种或多种的减少的令人吃惊的能力,以及调控调节T细胞(Tregs)的量并有效减少或最少化对效应T细胞(TE)功能的抑制的能力。另外,MNK-特异性抑制剂能够调控或促进主要组织相容性复合物(MHC或HLA)II类分子表达的增加,所述主要组织相容性复合物(MHC或HLA)II类分子能够促进抗原呈递。MNK-特异性抑制剂可以作为免疫抑制组分的特异性抑制剂或调节剂的可行的备选方案或与其组合使用,所述免疫抑制组分的特异性抑制剂或调节剂诸如免疫检查点分子的抑制剂或调节剂(例如,抗-PD-1,抗-PD-L1,或抗-CTLA-4抗体;例如,参见Pardol,Nature Rev.Cancer 12:252,2012)。
通过施用MNK-特异性抑制剂(其还可以影响其他能够减少或克服免疫抑制活性的分子(例如,增加MHC/HLA表达))引起的一种或多种免疫抑制组分(例如,PD-1,PD-L1,LAG3,IL-10)的此类减少可以用于治疗或减少疾病的进展,例如,通过增加免疫细胞(例如,T细胞)的活性;减少免疫细胞的下调;诱导或增强免疫应答;延长免疫应答;刺激抗原特异性T细胞应答;等等。例如,可以用MNK-特异性抑制剂治疗患有与免疫抗性相关的疾病(例如,免疫抑制组分介导的疾病,如涉及PD-1、PD-L1或LAG3的调节异常的疾病)的受试者(例如,人),从而诱导或增强所述受试者中的免疫应答。示例性的与免疫抗性相关的疾病包括癌症和传染病。另外,MNK-特异性抑制剂可以与其他针对免疫抑制组分的疗法组合使用(并且甚至增强),从而治疗其中不被抑制的(正常的,诱导或增强的)免疫应答将是有益的疾病,所述其他针对免疫抑制组分的疗法诸如特异性针对免疫检查点分子(例如,抗-PD-1,抗-PD-L1,抗-LAG3,抗-CTLA-4,激酶抑制剂)的抗体。
在更详细地描述本公开致歉,提供本文使用的某些数据的定义,可以帮助理解所述公开。另外的定义在整个公开中描述。
在本发明中,除非另外指明,任意浓度范围、百分比范围、比例范围或整数范围应该理解为包括在所引用的范围内的任意整数值,适当的时候,包括其分数(例如,整数的十分之一和百分之一)。此外,除非另外指明,本文引用的关于任意物理特征(如聚合物亚单位、尺寸或厚度)的任意数字范围应该理解为包括在所引用的范围内的任意整数。用于本文时,除非另外指明,术语“约”意指平均值±所示范围、值或结构的20%。术语“基本上由……组成”将权利要求的范围限制为特定的材料或步骤,或者限制为不实质上影响本发明的基本和新颖性特征的那些材料或步骤。应该理解,术语“一个”("a"和"an")用在本文中是指所列举的成分中的“一种或多种”。备选方案的使用(例如,“或”)应该理解为意指所述备选方案中的任一个、两个或它们的任意组合。用于本文时,术语“包括”("include")、“具有”("have")和“包含”("comprise")同义使用,所述术语及其变体旨在解释为非限制性的。
“氨基”是指-NH2取代基。
“氨基羰基”是指–C(O)NH2取代基。
“羧基”是指–CO2H取代基。
“羰基”是指–C(O)-或–C(=O)-基团。这两种符号在本说明书中可互换使用。
“氰基”是指–C≡N取代基。
“氰基亚烷基”是指-(亚烷基)C≡N取代基。
“乙酰基”是指–C(O)CH3取代基。
“羟基”是指-OH取代基。
“羟基亚烷基”是指-(亚烷基)OH取代基。
“氧代(oxo)”是指=O取代基。
“硫代”或“硫醇”是指–SH取代基。
“烷基”是指完全由碳和氢原子组成的饱和的、直链或支链烃链自由基,其具有一至十二个碳原子(C1-C12烷基),一至八个碳原子(C1-C8烷基)或一至六个碳原子(C1-C6烷基),并且其通过单键与分子的其余部分连接。示例性的烷基基团包括甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。
“低级烷基”具有与上文定义的烷基相同的意思,但是具有一至四个碳原子(C1-C4烷基)。
“烯基”是指具有至少一个双键的不饱和的烷基基团,并且其具有二至十二个碳原子(C2-C12烯基),二至八个碳原子(C2-C8烯基)或二至六个碳原子(C2-C6烯基),并且其通过单键与分子的其余部分连接,例如,乙烯基,丙烯基,丁烯基,戊烯基,己烯基等。
“炔基”是指具有至少一个三键的不饱和的烷基基团,并且其具有二至十二个碳原子(C2-C12炔基),二至十个碳原子(C2-C10炔基),二至八个碳原子(C2-C8炔基)或二至六个碳原子(C2-C6炔基),并且其通过单键与分子的其余部分连接,例如,乙炔基,丙炔基,丁炔基,戊炔基、己炔基等。
“亚烷基”或“亚烷基链”是指连接分子的其余部分与基团的直链或支链的二价烃(烷基)链,其分别完全由碳和氢组成。亚烷基可以具有一至十二个碳原子,例如,亚甲基,亚乙基,亚丙基,正亚丁基等。亚烷基链通过单键或双键与分子的其余部分连接。亚烷基链与分子的其余部分连接的点可以是通过该链内的一个碳或任意两个碳。“任选取代的亚烷基”是指亚烷基或取代的亚烷基。
“亚烯基”是指二价的烯烃。亚烯基的实例包括,但不限于,亚乙烯基(-CH=CH-)以及其所有立体异构体和构象异构体形式。“取代的亚烯基”是指二价取代的烯烃。“任选取代的亚烯基”是指亚烯基或取代的亚烯基。
“亚炔基”是指二价炔烃。亚炔基的实例包括,但不限于,亚乙炔基,亚丙炔基、“取代的亚炔基”是指二价取代的炔烃。
“烷氧基”是指式为-ORa的基团,其中Ra是具有上文定义的所示碳原子数的烷基。烷氧基基团的实例包括,但不限于,–O-甲基(甲氧基),-O-乙基(乙氧基),-O-丙基(丙氧基),-O-异丙基(异丙氧基)等。
“酰基”是指式为–C(O)Ra的基团,其中Ra是具有所示碳原子数的烷基。
“烷胺基”是指式-NHRa或-NRaRa的基团,其中每个Ra独立地是具有上文定义的所示碳原子数的烷基基团。
“环烷胺基”是指式-NHRa的基团,其中Ra是本文定义的环烷基基团。
“烷基羰基胺基”是指式–NHC(O)Ra的基团,其中Ra是具有本文定义的所示碳原子数的烷基基团。
“环烷基羰基胺基”是指式-NHC(O)Ra的基团,其中Ra是本文定义的环烷基基团。
“烷基氨基羰基”是指式-C(O)NHRa或-C(O)NRaRa的基团,其中每个Ra独立地是具有本文定义的所示碳原子数的烷基基团。
“环烷基氨基羰基”是指式-C(O)NHRa的基团,其中Ra是本文定义的环烷基基团。
“芳基”是指包含氢、6-18个碳原子和至少一个芳香环的烃环系统基团。示例性的芳基是包含氢和6-9个碳原子以及至少一个芳香环的烃环系统基团;包含氢和9-12个碳原子以及至少一个芳香环的烃环系统基团;包含氢和12-15个碳原子以及至少一个芳香环的烃环系统基团;或包含氢和15-18个碳原子以及至少一个芳香环的烃环系统基团。为了本发明,所述芳基基团可以是单环的、双环的、三环的或四环的环系统,其可以包括稠合的或桥接的环系统。芳基基团包括,但不限于,来源于下述的芳基基团:醋蒽烯,苊,醋菲烯(acephenanthrylene),蒽,薁,苯,荧蒽,芴,不对称-引达省(as-indacene),对称-引达省(s-indacene),茚满,茚,萘,非那烯(phenalene),菲,七曜烯(pleiadene),芘,和三亚苯(triphenylene)。“任意取代的芳基”是指芳基基团或取代的芳基基团。
“亚芳基”表示二价芳基,并且“取代的亚芳基”是指二价取代的芳基。
“芳烷基”或“亚芳烷基”可以互换使用,并且是指式-Rb-Rc的基团,其中Rb是本文定义的亚芳基链,并且Rc是一个或多个本文定义的芳基基团,例如,苄基、二苯基甲基等。
“环烷基”是指完全由碳和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环烃基团,其可以包括稠合的或桥接的环系统,具有三至十五个碳原子,优选具有三至十个碳原子,三至九个碳原子,三至八个碳原子,三至七个碳原子,三至六个碳原子,三至五个碳原子,具有四个碳原子的环,或具有三个碳原子的环。环烷基环可以是饱和的或不饱和的,并且通过单键与分子的其余部分连接。单环基团包括,例如,环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基团包括,例如,金刚烷基(adamantyl),降冰片基(norbornyl),十氢萘基(decalinyl),7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚基等。
“环烷基亚烷基”或“环烷基烷基”可以互换使用,并且是指式-RbRe的基团,其中Rb是本文定义的亚烷基链,Re是本文定义的环烷基基团。在某些实施方案中,Rb进一步被环烷基基团取代,以使所述环烷基亚烷基包含两个环烷基部分。环丙基亚烷基和环丁基亚烷基是示例性的环烷基亚烷基基团,其分别包含至少一个环丙基或至少一个环丁基基团。
“稠合的”是指稠合到本发明的化合物中的已存在的环结构上的本文所述的任意环结构。当稠合环是杂环基环或杂芳基环时,已存在的环结构上成为稠合的杂环基或稠合的杂芳基环的一部分的任意碳原子可以用氮原子替换。
“卤代”或“卤素”是指溴代(溴)、氯代(氯)、氟代(氟)或碘代(碘)。
“卤代烷基”是指具有本文定义的所示的碳原子数的烷基基团,其中所述烷基基团的一个或多个氢原子被如上文定义的卤素(卤代基团)取代。卤素原子可以是相同的或不同的。示例性的卤代烷基是三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。
“杂环基”、“杂环”或“杂环基环”是指稳定的3元至18元饱和的或不饱和的基团,其由二至十二个碳原子和一至六个杂原子组成,例如,一至五个杂原子,一至四个杂原子,一至三个杂原子,或一至两个杂原子,所述杂原子选自由氮、氧和硫组成的组。示例性的杂环包括,但不限于,稳定的3-15元饱和的或不饱和的基团,稳定的3-12元饱和的或不饱和的基团,稳定的3-9元饱和的或不饱和的基团,稳定的8元饱和的或不饱和的基团,稳定的7元饱和的或不饱和的基团,稳定的6元饱和的或不饱和的基团,或稳定的5元饱和的或不饱和的基团。
除非说明书中另外具体阐述,杂环基基团可以是单环的、双环的、三环的或四环的环系统,其可以包括稠合的或桥接的环系统;并且所述杂环基基团中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化;氮原子可以任选地被季铵化;并且所述杂环基基团可以是部分或完全饱和的。非芳香杂环基基团的实例包括,但不限于,氮杂环丁烷基,二氧戊环基,噻吩基[1,3]二噻烷基,十氢异喹啉基,咪唑啉基,咪唑烷基,异噻唑烷基,异唑烷基,吗啉基,八氢吲哚基,八氢异吲哚基,2-氧代哌嗪基,2-氧代哌啶基,2-氧代吡咯烷基,唑烷基,哌啶基,哌嗪基,4-哌啶酮基,吡咯烷基,吡唑烷基,奎宁环基,噻唑烷基,四氢呋喃基,硫杂环丁基,三噻烷基(trithianyl),四氢吡喃基,硫代吗啉基,硫吗啉基(thiamorpholinyl),1-氧代-硫代吗啉基,和1,1-二氧代-硫代吗啉基。杂环包括本文定义的杂芳基,并且芳香杂环的实例在下文杂芳基的定义中列出。
“杂环基烷基”或“杂环基亚烷基”是指式-RbRf的基团,其中Rb是本文定义的亚烷基链,Rf是上文定义的杂环基基团,并且通过所述杂环基是含氮的杂环基,则所述杂环基可以与氮原子上的烷基基团连接。
“杂芳基”或“杂亚芳基”是指5元至14元环系统基团,其包含氢原子,一至十三个碳原子,选自由氮、氧和硫组成的组的一至六个杂原子和至少一个芳香环。为了本发明,所述杂芳基基团可以是稳定的5-12元环,稳定的5-10元环,稳定的5-9元环,稳定的5-8元环,稳定的5-7元环,或稳定的6元环,其包含至少1个杂原子,至少2个杂原子,至少3个杂原子,至少4个杂原子,至少5个杂原子或至少6个杂原子。杂芳基可以是单环的、双环的、三环的或四环的环系统,其可以包括稠合的或桥接的环系统;并且在所述杂芳基基团中的氮、2个碳或硫原子可以任选地被氧化;氮原子可以任选地被季铵化。所述杂原子可以是芳香环或非芳香环的一元,条件是杂芳基中的至少一个环是芳香族的。实例包括,但不限于,氮杂基,吖啶基,苯并咪唑基,苯并噻唑基,苯并吲哚基,苯并二氧杂环基,苯并呋喃基,苯并唑基,苯并噻唑基,苯并噻二唑基,苯并[b][1,4]二氧杂环庚烷基,1,4-苯并二烷基,苯并萘并呋喃基,苯并唑基,苯并二氧杂环基,苯并二英基,苯并吡喃基,苯并吡喃酮基,苯并呋喃基,苯并呋喃酮基,苯并噻吩基,苯并三唑基,苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基,咔唑基,噌啉基,二苯并呋喃基,二苯并硫代苯基,呋喃基,呋喃酮基,异噻唑基,咪唑基,吲唑基,吲哚基,吲唑基,异吲哚基,二氢吲哚基,异二氢吲哚基,异喹啉基,中氮茚基(indolizinyl),异唑基,二氮杂萘基,二唑基,2-氧代氮杂基,唑基,氧杂环丙基,1-氧桥吡啶基,1-氧桥嘧啶基,1-氧桥吡嗪基,1-氧桥哒嗪基,1-苯基-1H-吡咯基,吩嗪基,吩噻嗪基,吩嗪基,酞嗪基,蝶啶基,嘌呤基,吡咯基,吡唑基,吡啶基,吡嗪基,嘧啶基,哒嗪基,喹唑啉基,喹啉基,喹啉基,喹核碱基,异喹啉基,四氢喹啉基,噻唑基,噻二唑基,三唑基,四唑基,三嗪基,和噻吩基。
“杂芳基烷基”或“杂芳基亚烷基”是指式-RbRg的基团,其中Rb是如上文定义的亚烷基链,Rg是如上文定义的杂芳基基团。
“硫代烷基”是指式-SRa的基团,其中Ra是如上文定义的包含一至十二个碳原子、至少1-10个碳原子、至少1-8个碳原子、至少1-6个碳原子或至少1-4个碳原子的烷基基团。
“杂环基胺基”是指式–NHRf的基团,其中Rf是如上文定义的杂环基基团。
“硫酮”是指连接在饱和的或不饱和的(C3-C8)环或(C1-C8)无环结构上的=S基团。
“亚砜”是指–S(O)-基团,其中硫原子与两个碳原子共价连接。
“砜”是指–S(O)2-基团,其中六价硫通过双键与两个氧原子分别相连,并且还通过共价单键与两个碳原子相连。
术语“肟”是指–C(Ra)=N-ORa基团,其中Ra是如上文定义的氢、低级烷基、亚烷基或亚芳基。
本发明的化合物可以以多种异构体形式存在,以及以一种或多种互变异构体性形式存在,包括单一互变异构体和多种互变异构体的混合物。术语“异构体”意欲包括本发明化合物的所有异构体形式,包括所述化合物的互变异构体形式。
本文所述的一些化合物具有不对称中心,因此以不同的对映体和非对映体形式存在。本发明的化合物可以是光学异构体或非对映体的形式。因此,本发明包括本发明的化合物及其如本文所述的应用,所述化合物是以其化学异构体、非对映体和它们的混合物(包括消旋混合物)的形式存在。可以通过已知的技术,如对不对称合成、手性色谱法、或通过经由使用光学活性拆分剂化学分离立体异构体而得到本发明的化合物的光学异构体。
除非另外指明,“立体异构体”意指化合物的一种立体异构体,其基本上不含该化合物的其他立体异构体。因此,具有一个手性中心的立体异构体纯的化合物基本上不含所述化合物的对立的对映体。具有两个手性中心的立体异构体纯的化合物基本上不含所述化合物的其他非对映体。典型的立体异构体纯的化合物包含大于约80重量%的该化合物的一种立体异构体和少于约20重量%的该化合物的其他立体异构体,例如,大于约90重量%的该化合物的一种立体异构体和少于约10重量%的该化合物的其他立体异构体,或大于约95重量%的该化合物的一种立体异构体和少于约5重量%的该化合物的其他立体异构体,或大于约97重量%的该化合物的一种立体异构体和少于约3重量%的该化合物的其他立体异构体。
如果在所示的结构和给予所述结构的名称之间存在矛盾之处,则以所示的结构为准。另外,如果结构或结构部分的立体化学没有用例如粗线或虚线显示,则所述结构或结构部分被解释为包括其所有的立体异构体。然而,在一些情形中,当存在多于一个手性中心时,结构和名称可以表示为单一对映体,以帮助描述相对的立体化学。有机合成领域的技术人员将知晓,通过用于制备化合物的方法,所述化合物是否被制备为单一的对映体。
在本说明书中,“药用盐”是本发明的化合物的药用的、有机或无机酸或碱的盐。代表性的药用盐包括,例如,碱金属盐,碱土盐,铵盐,水溶性和水不溶性盐,诸如乙酸盐,amsonate(4,4-二氨基茋-2,2-二磺酸盐),苯磺酸盐,苯甲酸盐(benzonate),碳酸氢盐,硫酸氢盐,酒石酸氢盐,硼酸盐,溴化物,丁酸盐,钙,乙二胺四乙酸钙,右旋樟脑磺酸盐(camsylate),碳酸盐,氯化物,柠檬酸盐,clavulariate,二盐酸盐,乙二胺四乙酸盐,乙二磺酸盐,丙酸酯十二烷基硫酸盐,乙磺酸盐,fiunarate,葡庚糖酸盐(gluceptate),葡糖酸盐,谷氨酸盐,乙醇酰对氨基苯基胂酸盐(glycollylarsanilate),六氟磷酸盐,己基间苯二酚盐(hexylresorcinate),hydrabamine,氢溴酸盐,盐酸盐,羟基萘甲酸盐,碘化物,异硫代硫酸盐,乳酸盐,乳糖酸盐,月桂酸盐,苹果酸盐,马来酸盐,扁桃酸盐,甲磺酰盐,溴甲烷,硝酸甲酯,甲基硫酸盐,粘酸盐,萘磺酸盐,硝酸盐,N-甲基葡糖胺铵盐,3-羟基-2-萘甲酸盐,油酸盐,草酸盐,棕榈酸盐,双羟萘酸盐(1,1-亚甲基-二-2-羟基-3-萘甲酸盐,einbonate),泛酸盐,磷酸盐/二磷酸盐,苦味酸盐,聚半乳糖醛酸盐,丙酸盐,对-甲苯磺酸盐,水杨酸盐,硬脂酸盐,碱式乙酸盐,琥珀酸盐,硫酸盐,sulfosaliculate,suramate,单宁酸盐,酒石酸盐,氯茶碱盐(teoclate),甲苯磺酸盐,三乙基碘,和戊酸盐。药用盐在其结构中可以具有多于一个带电荷的原子。在这种情形中,所述药用盐可以具有多个平衡离子。由此,药用盐可以具有一个或多个带电荷的原子和/或一个或多个平衡离子。
另外,应该理解,由本文所述的结构和取代基的多种组合衍生的单个化合物或化合物组在本申请中如同单独描述每种化合物或化合物组那样同等程度地被公开。由此,选择特定的结构或特定的取代基是在本公开的范围内。
用于本文时,术语“衍生物”是指通过化学或生物方式使用或不使用酶对化合物的修饰,所述修饰的化合物与母本化合物结构相似并且(实际上或理论上)可衍生自所述母本化合物。通常,“衍生物”不同于“类似物”,原因在于,母本化合物可以是产生“衍生物”的起始材料,而母本化合物可能不必须用作产生“类似物”的起始材料。衍生物可能具有与母本化合物不同的化学、生物或物理特性,诸如,与母本化合物相比,更加亲水或具有改变的活性。衍生(即,修饰)可以涉及取代分子内的一个或多个部分(例如,官能团中的变化)。例如,氢可以用卤素如氟或氯取代,或羟基基团(-OH)可以用羧酸部分(-COOH)替换。其他示例性的衍生包括糖基化,烷基化,酰化,乙酰化,泛素化,酯化和酰胺化。
术语“衍生物”还指母本化合物的所有的溶剂化物,例如,水合物或加合物(例如,与醇的加合物),活性代谢物,和盐。盐的类型取决于化合物内部分的性质。例如,酸性基团,诸如羧酸基团,可以形成碱金属盐或碱土金属盐(例如,钠盐,钾盐,镁盐,钙盐,还有具有生理可耐受的季铵离子的盐以及具有氨和生理可耐受的有机胺的酸加成盐,例如,三乙胺,乙醇胺,或三-(2-羟基乙基)胺)。碱性基团可以形成酸加成盐,例如,与无机酸,如盐酸、硫酸或磷酸形成,或与有机羧酸或磺酸,如乙酸、柠檬酸、乳酸、苯甲酸、马来酸、延胡索酸、酒石酸、甲磺酸或对-甲苯磺酸形成。同时包含碱性基团和酸性基团的化合物,例如,除了碱性氮原子之外还有羧基基团,可以作为两性离子存在。盐可以通过本领域技术人员已知的常规方法获得,例如,通过将化合物与溶剂或稀释剂中的无机或有机酸或碱组合,或通过阳离子交换或阴离子交换由其他盐得到。
术语“前体药物”是指药物前体,是当施用给患者时在变成活性药理学试剂前必须经过代谢过程的化学转化的化合物。式I化合物的示例性的前体药物是酯、乙酰胺和酰胺。
用于本文时,“免疫细胞”意指免疫系统的任意细胞,其来源于造血干细胞(例如,在骨髓中),所述造血干细胞产生两种主要的谱系,即骨髓祖细胞(其产生骨髓细胞,如骨髓来源的抑制细胞,单核细胞,巨噬细胞,树突细胞,巨核细胞(meagakaryocytes)和粒细胞)和淋巴祖细胞(其产生淋巴细胞,诸如T细胞,B细胞和天然杀伤(NK)细胞)。示例性的免疫系统细胞包括CD4+T细胞,CD8+T细胞,CD4-CD8-双阴性T细胞,γδT细胞,调节T细胞,抗原呈递细胞(APC),天然杀伤细胞,和树突细胞。巨噬细胞、树突细胞和疾病细胞(例如,癌细胞)可以称为“抗原呈递细胞”或“APC”,其是当与APC表面上的抗原肽复合的MHC(HLA)受体与T细胞表面上的TCR相互作用时能够激活T细胞的细胞。在某些实施方案中,APC是癌细胞或肿瘤细胞。
用于本文时,术语“免疫应答”是指免疫细胞(例如,淋巴细胞、抗原呈递细胞、吞噬细胞、粒细胞)和由上述细胞或肝产生的可溶性大分子(包括抗体、细胞因子和补体)的作用,所述作用导致从人体对侵入的病原体、病原体感染的细胞或组织、癌细胞的选择性损伤、破坏或清除,或者,在自身免疫性或病理性炎症的情形中,导致对正常人细胞或组织的选择性损伤、破坏或清除。在某些实施方案中,免疫应答包括抗原特异性T细胞应答。
短语“诱导或增强免疫应答”是指引起或刺激免疫细胞(例如,T细胞)具有持久的或放大的生物学功能。例如,与干预前的应答相比,诱导或增强的T细胞应答包括CD8+T细胞增加的细胞因子产生,增加的增殖或增加的抗原响应性。在某些实施方案中,与不与MNK-特异性抑制剂接触的免疫细胞相比,与MNK-特异性抑制剂接触后增强的免疫细胞(例如,T细胞)应答的水平为至少约25%,30%,35%,40%,45%,50%,55%,60%,65%,70%,75%,80%,85%,90%,95%,99%,或更大。检测细胞因子水平(例如,IL-2,IL-10,IFNγ)以确定免疫应答是否被诱导或增强的测定是Dossus等人(J.Immunol.Methods 350:125,2009)所述的多路测定。用于检测T细胞增殖以确定免疫应答是否被诱导或增强的测定是Liu等人(Clin.Cancer Res.21:1639,2015)所述的测定。用于确定增强的抗原响应性的测定是Tumeh等人(Nature 515:568,2014)所述的测定。
短语“延长免疫应答”是指引起或刺激免疫细胞(例如,T细胞)继续报形成持久的或放大的生物学功能。在某些实施方案中,延长的免疫应答是抗原特异性细胞毒性T细胞、随时间减少的肿瘤生长或尺寸、或停止治疗后减轻的可检测的疾病的量度。例如,与治疗开始时的肿瘤尺寸相比,肿瘤尺寸可以保持不变或缩小。在一些实施方案中,延长的免疫应答可以持续至少与治疗持续时间一样长,或比治疗持续时间长至少至少1.5倍,2.0倍,2.5倍,3.0倍,3.5倍,4.0倍,4.5倍,5.0倍或更多。
短语“减少”免疫细胞或免疫应答的“下调”是指使免疫细胞或免疫系统从抑制组分或信号解除出来或释放出来。例如,减少的下调可以包括CD8+T细胞增加的细胞因子产生(例如,IFNγ),肿瘤中免疫细胞(例如,T细胞)数量的增加,肿瘤中T细胞克隆数量的增加,TE细胞与Treg细胞之比增加,或它们的任意组合。在某些实施方案中,减少的免疫细胞(例如,T细胞)或免疫应答的下调是至少约20%,25%,30%,35%,40%,45%,50%,55%,60%,65%,70%,75%,80%,85%,90%,95%,99%,或更多的可检测的疾病(例如,肿瘤体积、传染剂)的减少。在其他实施方案中,减少的免疫细胞(例如,T细胞)或免疫应答下调的水平是不含进展的存活的增加,该参数因被治疗的癌症而不同,并且该参数是本领域普通技术人员已知的。
“主要组织相容性复合物分子”(MHC分子),可与人对应体“人白细胞抗原”(HLA分子)互换使用,并且应该理解也是指人对应体“人白细胞抗原”(HLA分子),其是指将肽抗原递送至细胞表面的糖蛋白。MHC或HLA I类分子是由跨膜α链(具有三个α结构域)和非共价连接的β2微球蛋白组成的异二聚体。MHC或HLA II类分子由两个跨膜糖蛋白α和β构成,它们二者横跨膜。每条链具有两个结构域。MHC或HLA I类分子将来源于细胞溶胶的肽递送至细胞表面,在细胞表面上,肽:MHC(或在人中,肽:HLA)复合物被CD8+T细胞识别。与MHC I类分子复合的T细胞肽抗原(即,包含被T细胞识别的表位)称为MHC I类表位。MHC I类表位被T细胞受体(TCR)识别,并且通常存在于具有约8个氨基酸至约11个氨基酸范围内的长度的肽抗原上。MHC II类分子将来源于囊泡系统的肽递送至细胞表面,在此处其被CD4+T细胞受体识别。由MHC II类分子呈递的T细胞肽抗原称为MHC II类表位。MHC II类表位通常存在于具有约13至约17个氨基酸范围内的长度的肽抗原上。MHC分子可以来自于多种动物物种,包括人(HLA),小鼠,大鼠或其他哺乳动物。
"T细胞受体"(TCR)是指存在于T细胞(或T淋巴细胞)表面上的分子,其与CD3相连,通常负责识别结合在MHC(HLA)分子上的抗原。TCR具有在大部分T细胞中高度可变的α和β链(还分别称为TCRα和TCRβ)的二硫化物连接的异二聚体。在T细胞子集中,TCR由可变γ和δ链(还分别称为TCRγ和TCRδ)的异二聚体组成。TCR的每条链是免疫球蛋白超家族的成员,并且具有一个N端免疫球蛋白可变结构域,一个免疫球蛋白恒定区,跨膜区和在C端末端的短细胞质尾(参见Janeway等人,Immunobiology:The Immune System in Health andDisease,第3版,Current Biology Publications,p.4:33,1997)。
用于本文时,术语“抗原特异性T细胞应答”是指具有特异性结合与MHC(HLA)I类或II类复合的肽抗原的TCR的T细胞的应答。CD8+效应T细胞识别HLA I类限制性抗原肽,并且能够直接杀死表达同源抗原的靶细胞。CD4+辅助T细胞识别HLA II类限制性抗原肽,并且产生多种调节炎性和效应子免疫应答的细胞因子。CD4+辅助T细胞还促进CD8+效应T细胞和B细胞的激活。调节T细胞(Treg)是抑制免疫应答并且产生抑制性细胞因子的CD4+T细胞,所述抑制性细胞因子如TGFβ,IL-10,IL-4,IL-1RA和IL-35。在抗原特异性刺激时的T细胞应答的非限制性实例包括激活、增殖和细胞因子产生(例如,IL-2,IFNγ产生)。
用于本文时,术语“免疫抑制组分”是指提供抑制性信号辅助控制或抑制免疫应答的一种或多种细胞、蛋白、分子、化合物或复合物。例如,免疫抑制组分包括部分或完全阻断免疫刺激;减少、防止或延缓免疫激活;或增加、激活或上调免疫抑制的那些分子。用于本文时,“控制或抑制免疫应答”意指减少抗原呈递、T细胞激活、T细胞增殖、T细胞效应功能、细胞因子分泌或产生、和靶细胞溶解中的任一种或多种。此种调节、控制或抑制可以促进或允许过度增生疾病或病症(例如,癌症,慢性感染)的持久性。
示例性的免疫抑制组分包括免疫检查点配体(如PD-L1,PD-L2,CD80,CD86,B7-H3,B7-H4,HVEM,腺苷,GAL9),免疫检查点受体(如PD-1,CTLA-4,BTLA,KIR,LAG3,TIM3,A2aR),代谢酶(如精氨酸酶,吲哚胺2,3-加双氧酶(IDO)),免疫抑制细胞因子(如IL-10,IL-4,IL-1RA,IL-35),Treg细胞,或它们的任意组合。在某些实施方案中,免疫抑制组分是免疫检查点分子,其可以通过配体-受体相互作用,如通过调节(例如,抑制)抗原-特异性T细胞应答,来起始免疫抑制信号。例如,T细胞可以在其表面上表达免疫检查点受体(例如,PD-1,LAG3),并且抗原呈递细胞可以在其表面上表达免疫检查点受体配体(例如,PD-L1,MHC/HLA分子)。在其他实施方案中,免疫抑制组分是代谢酶,其通过局部消耗淋巴细胞(特别是T细胞)存活和功能所需要的氨基酸而抑制免疫应答。在另一些实施方案中,免疫抑制组分可以是信号传导分子,诸如免疫抑制细胞因子(例如,IL-10,IL-4,IL-1RA,IL-35)。在另一些实施方案中,免疫抑制组分包含能够抑制免疫应答以及产生或释放免疫抑制细胞因子(例如,IL-10,IL-4,IL-13,IL-1RA)的CD4+Treg细胞。
此外,免疫抑制组分(例如,IL-10)可以引起主要组织相容性复合物(MHC)或人白细胞抗原(HLA)分子表达或水平的减少,其又可以减少抗原呈递,并由此减少、阻碍或可检测地防止T细胞激活和相应的免疫应答。在某些实施方案中,MNK-特异性抑制剂可以引起免疫抑制组分量的减少或抑制其活性,其又可以导致MHC/HLA分子(例如,II类)表达增加。与不减少或抑制免疫抑制组分相比,此种由于由MNK-特异性抑制剂介导的免疫抑制组分的减少或抑制导致的MHC/HLA水平增加可以提高抗原呈递,或者可以诱导或增强免疫应答。
术语“免疫抗性”是指细胞或生物体(例如,癌细胞、病毒感染的细胞、细菌细胞、真菌、寄生虫)抵制、最小化、逃避或避免被免疫系统识别或清除的过程。免疫抗性可以是由于(a)免疫抑制或耐受性的增加,(b)细胞或生物体改进、激活、增加、增强、促进、加强或上调免疫抑制或耐受性的能力,或(c)细胞或生物体促进免疫蒙蔽(immunologic ignorance)或掩蔽由所述细胞或生物体表达的抗原或它们的任意组合的能力。在某些实施方案中,免疫抗性与疾病或病症相关,诸如与癌症、肿瘤或慢性感染相关。
用于本文时,“疾病相关的免疫抗性”意指共同选择特定的免疫检查点途径来抑制免疫系统的疾病或病症,并且因子,所述疾病或病症表现出免疫抗性表型,特别是抗特异性针对例如肿瘤或传染病抗原的T细胞。
用于本文时,术语"MNK"还称为“促分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)-相互作用性丝氨酸/苏氨酸激酶”或"MKNK",其是指响应生长因子、佛波酯和癌基因(如Ras和Mos)并且被压力信号传导分子和细胞因子引发的、由p42MAP激酶ERK1和ERK2以及p38-MAP激酶磷酸化的激酶。MNK还指由另外的MAP激酶磷酸化的激酶,所述另外的MAP激酶受白介素-1受体相关性激酶2(IRAK2)和IRAK4的影响,它们是经由toll-样受体(例如,TLR7)参与信号传导先天免疫应答的蛋白激酶(例如,参见Wan等人,J.Biol.Chem.284:10367,2009)。MNK蛋白的磷酸化刺激其针对真核起始因子4E(eIF4E)的激酶活性,其又调节帽-依赖性蛋白翻译起始,并调节其他效应子元件的结合,包括hnRNPA1和PSF(PTB(多嘧啶片结合蛋白(polypyrimidinetract binding protein))相关性剪接因子)。例如,结合某些mRNA的3′-UTR的调节性富含AU的元件(ARE)(例如,细胞因子)的蛋白被MNK磷酸化。由此,蛋白的MNK磷酸化可以改变这些蛋白结合真核mRNA的5′-或3′-UTR的能力。具体地,减少的MNK介导的hnRNPA1磷酸化降低其与细胞因子-ARE的结合(例如,参见Buxadé等人,Immunity 23:177,2005;Joshi和Platanias,Biomol.Concepts3:127,2012)。MNK由两种不同的基因编码,即由MNK1和MNK2编码,二者进行交替剪接。MNK1a和MNK2a代表全长转录物,而MNK1b和MNK2b是缺少MAPK结合结构域的剪接变体。因此,MNK可以是指MNK1或其变体(如MNK1a或MNK1b)、MNK2或其变体(如MNK2a或MNK2b)或它们的组合。在具体的实施方案中,MNK是指人MNK。
术语“调节”、“调控”等是指化合物增加或减少免疫抑制组分的功能、活性或水平的能力,所述免疫抑制组分如免疫检查点分子或相关的细胞因子(例如,PD-1,PDL-1,LAG3,IL-10等)。多种形式的“调节”旨在包括与免疫抑制组分(如免疫检查点分子或免疫抑制细胞因子)相关的活性的抑制、拮抗、部分拮抗、激活、激动或部分激动。例如,包括活性减少或抑制的调节可以由减少免疫抑制组分(如免疫检查点分子或免疫抑制细胞因子)的表达间接引起。化合物直接或间接调节免疫抑制组分(如免疫检查点分子或免疫抑制细胞因子)的能力可以以本领域已知的基于生化和细胞的测定证明(例如,参见实施例1-3)。
术语“抑制”或“抑制剂”是指,相对于(1)对照,内源性或参比靶标或途径,或(2)不存在靶标或途径,直接或间接地改变、干扰、减少、下调、阻断、抑制、消除或降低靶标或信号传导途径的表达、量或活性,其中所述改变、干扰、减少、下调、阻断、抑制、消除或降低是统计学、生物学或临床显著的。
例如,“MNK”抑制剂可以阻断、灭活、减少或最小化MNK活性(例如,激酶活性或翻译作用),或者,与未处理的MNK相比,通过促进MNK降解而使活性减少约40%,45%,50%,55%,60%,65%,70%,75%,80%,85%,86%,87%,88%,89%,90%,91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%,或更多。在某些实施方案中,MNK抑制剂阻断、灭活、减少或最小化MNK使eIF4E、hnRNPA1、PSF或它们的组合磷酸化的能力。在其他实施方案中,MNK抑制剂减少或最小化免疫抑制组分的表达,所述免疫抑制组分如肿瘤细胞或APC上的配体(例如,PD-L1),T细胞上的受体(例如,PD-1,LAG3),或由所述细胞产生的免疫抑制细胞因子(例如,IL-10,IL-4,IL-1RA,IL-35)。抑制剂的非限制性实例包括小分子、反义分子、核酶、RNAi分子等。
用于本文时,"MNK-特异性抑制剂"是这样的化合物,其(a)抑制MNK酶(激酶)活性,(b)具有至少约25倍更少的针对宿主细胞激酶组(kinome)其余部分(即,除MNK酶之外)的活性,和(c)不显著减少或抑制T细胞产生IL-2。用于本文时,“宿主细胞激酶组”是指表A中列出的412种蛋白和脂质激酶(不包括MNK酶),其可以来自特定的生物体或目标细胞(例如,人)。使用Rodems等人(Assay.Drug Dev.Technol.1:9,2002)所述的方法,对宿主细胞激酶组进行基于FRET的测定以确定特定的MNK抑制剂是否是MNK-特异性抑制剂。
在某些实施方案中,表A的宿主细胞激酶组是来自人细胞。在其他实施方案中,MNK-特异性抑制剂是小分子,并且具有至少少50倍的针对如表A中所列出的生物体或细胞的丝氨酸/苏氨酸激酶组的活性,并且不显著地减少或抑制T细胞产生IL-2。在具体的实施方案中,表A的丝氨酸/苏氨酸激酶组是来自人细胞。在另一些实施方案中,MNK-特异性抑制剂针对不同于表A的丝氨酸/苏氨酸激酶组酶的表A的激酶组酶的活性低至少约25倍,30倍,35倍,40倍,45倍,50倍,55倍,60倍,65倍,70倍,75倍,80倍,85倍,90倍,95倍,100倍,200倍,250倍,300倍,400倍,500倍,750倍,1000倍,或甚至更少的,并且不显著地减少或抑制T细胞产生IL-2。
表A.“宿主细胞激酶组”的蛋白和脂质激酶(排除MNK)
在前述任一个实施方案中,MNK-特异性抑制剂可以进一步阻断、灭活、减少或最小化MNK1a、MNK1b、MNK2a、MNK2b或它们的任意组合磷酸化eIF4E、hnRNPA1、PSF或它们的任意组合的能力。在前述任一个实施方案中的MNK-特异性抑制剂可以任选地不显著减少或抑制下述:(i)T细胞存活力,(ii)T细胞增殖,(iii)APC中MHC或HLA分子的表达,或(iv)T细胞产生IL-2、CD25、IFNγ或它们的任意组合。此外,任选地,在任一前述实施方案中的MNK-特异性抑制剂还可以显著地减少或抑制一种或多种免疫抑制组分(例如,免疫检查点分子,免疫抑制细胞因子)在T细胞、APC或二者中的表达。用于测量T细胞存活性的测定是Mosmann所述的测定(J.Immunol.Meth.65:55,1983)。
关于MNK-特异性抑制剂,“不显著地减少或抑制T细胞的IL-2产生”意指,与没有暴露于或没有与MNK-特异性抑制剂接触的相同的T细胞相比,对T细胞的IL-2产生的减少或抑制低于约25%,20%,15%,10%,5%,2%,1%,0.5%,0.25%,0.1%或更少。
此外,关于MNK-特异性抑制剂,“不显著地减少或抑制T细胞存活性”、“不显著地减少或抑制T细胞增殖”、“不显著地减少或抑制T细胞、APC或二者中的MHC或HLA分子表达”和“不显著地减少或抑制T细胞的IL-2、CD25、IFNγ或它们的任意组合的产生”是指与没有暴露于或没有与MNK-特异性抑制剂接触的相同的对应细胞相比,下述的减少或抑制分别小于约25%,20%,15%,10%,5%,2%,1%,0.5%,0.25%,0.1%或更少:T细胞存活性;T细胞增殖;T细胞、APC或二者中的MHC或HLA分子表达;或T细胞的IL-2、CD25、IFNγ或它们的任意组合的产生。
此外,关于MNK-特异性抑制剂,“显著减少或抑制一种或多种免疫抑制组分的表达”意指,与没有暴露于或没有与MNK-特异性抑制剂接触的相同的T细胞或APC相比,T细胞、APC或二者中一种或多种免疫抑制组分表达的减少或抑制为至少约20%,25%,30%,35%,40%,45%,50%,55%,60%,65%,70%或75%。在某些实施方案中,APC是癌细胞或肿瘤细胞。
用于检测在存在或不存在抑制剂的条件下的激酶活性的其他测定在本领域中是公知的,其可以用作基于FRET的宿主细胞激酶组测定的备选方案,从而证明特定的MNK抑制剂是MNK-特异性抑制剂,诸如Karaman等人教导的测定(Nat.Biotechnol.26:127,2007)。用于检测细胞因子水平(例如,IL-2,IL-10,IFNγ)的测定在本领域中是已知的,诸如来自R&DSystems的ELISA测定(使用供应商的使用说明)。用于检测T细胞存活性、T细胞增殖、MHC或HLA分子表达和免疫抑制组分(如免疫检查点分子PD-1,PD-L1,LAG3等)的表达的测定是记载在实施例1-3中的那些测定。
改变免疫调节活性
先天免疫性是防御侵入的病原体的第一防线,并且由常驻型免疫效应细胞组成,所述常驻型免疫效应细胞包括巨噬细胞、单核细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞和天然杀伤细胞(Medzhitov和Janeway,N.Engl.J.Med.343:338,2000;Vivier等人,Science 331:44,2011)。但是,适应性免疫性是在高等真核生物中提供针对免疫应答的特异性的免疫性。抗原通过主要组织相容性复合物(MHC)I类(MHC-I)或II类(MHC-II)分子被呈递至T细胞(Braciale等人,Immunol.Rev.98:95,1987)。MHC II类基因编码参与肽与CD4+T细胞的结合和向该细胞的呈递的细胞表面糖蛋白。这些基因编码多态性HLA-DR、-DQ和-DP分子,它们在细胞表面上表达为α-和β-链异二聚体。MHC II类分子对于细胞和体液免疫应答的起始是关键的。但是,为了确保当抗原被清除时,免疫系统保持被控制(in check),诱导调节T细胞(Tregs,其为CD25+CD4+Foxp3+)活性参与免疫学自我耐受性和免疫稳态的维持。肿瘤微环境可能是独特的,原因在于增加的免疫抑制分子(例如,PD-1,CTLA4,LAG3,IL-10,TGF-β)表达可以允许该环境中的细胞避开免疫监督。并且,最近的证据表明,抑制多种肿瘤类型上的MHC I类和II类表达也可能在肿瘤免疫逃避中起作用(Garrido等人,CancerImmunol.Immunother.59:13,2010)。
本公开的某些MNK抑制剂化合物是MNK1和MNK2的有效的且选择性的抑制剂(例如,式I,Ia,IIa,IIb,IIIa,IIIb,IVa,IVb,Va,Vb,VI,VIIa或VIIb的化合物,包括化合物107)。MNK1和MNK2通过将真核起始因子4E(eIF4E)和其他mRNA结合蛋白磷酸化而整合来自一些致癌性和免疫信号传导途径的信号,所述其他mRNA结合蛋白调节所选的对肿瘤生长和存活重要的mRNA的稳定性和翻译。
本公开提供通过使用MNK-特异性抑制剂减少PD-1、PD-L1、LAG3或IL-10的水平或活性、改变T效应(TE)细胞与T调节(Treg)细胞的比例、诱导MHC或HLA II类分子的表达或它们的任意组合的方法,所述方法出乎意料地减少或下调多种免疫抑制组分(如免疫检查点蛋白,包括PD-1,PD-L1和LAG3,以及相关的免疫抑制细胞因子(如IL-10,IL-4,IL-1RA,IL-35))的表达。另外,本公开的MNK-特异性抑制剂可以诱导MHC或HLA II类分子的表达。在其他实施方案中,MNK-特异性抑制剂减少细胞中PD-1、LAG3或二者的水平,并且任选地阻断或减少MNK激酶磷酸化eIF4E、hnRNPA1、PSF或它们的任意组合的能力,并且进一步任选地阻断或减少免疫抑制细胞因子(例如,IL-10,IL-4,IL-1RA,IL-35)的产生。在另一些实施方案中,MNK-特异性抑制剂减少细胞中PD-L1的水平,并且阻断或减少MNK激酶磷酸化eIF4E、hnRNPA1、PSF或它们的任意组合的能力。
本公开的MNK-特异性抑制剂可以与其他激酶抑制剂(它们中的一些也可能非特异性抑制MNK活性,在本文中称为“另一种激酶抑制剂”或“非特异性MNK抑制剂”)组合使用。在某些实施方案中,另一种激酶或非特异性MNK抑制剂是这样的试剂,即,所述试剂直接或间接减少或抑制MNK激酶活性,使得其底物eIF4E没有有效地或实质上被MNK磷酸化。在具体的实施方案中,另一种激酶或非特异性MNK抑制剂是降解MNK(例如,通过泛素-依赖性降解)的试剂。
可以对需要免疫调节的受试者(例如,患有癌症或感染的受试者)施用MNK-特异性抑制剂。示例性的免疫调节方法包括:提高免疫细胞的活性;减少免疫细胞的下调;诱导或增强免疫应答;延长免疫应答;刺激抗原特异性的T细胞应答;抑制免疫抑制信号传导途径;促进内源性免疫性(例如,已有的或新产生的(de novo),如抗癌);增强疫苗诱导的免疫应答;或抑制疾病相关的免疫抗性(例如,癌症,感染),如本文所述。
示例性的MNK-特异性抑制剂可以抑制MNK1与MNK2二者的激酶活性。在某些实施方案中,MNK-特异性抑制剂相对于MNK2激酶活性选择性抑制MNK1激酶活性,或者相对于MNK1激酶活性选择性抑制MNK2激酶活性。在其他实施方案中,MNK-特异性抑制剂相对于MNK1b和MNK2b的激酶活性选择性抑制全长异构体MNK1a和MNK2a的激酶活性。在另一些实施方案中,MNK-特异性抑制剂选择性抑制MNK1激酶活性或MNK2激酶活性。在另一些实施方案中,MNK-特异性抑制剂选择性抑制全长异构体MNK1a、MNK1b、MNK2a或MNK2b中任一种的激酶活性,或者意指所有MNK异构体的激酶活性。
在另一些实施方案中,MNK-特异性抑制剂可以是化合物、反义分子、核酶、RNAi分子或低分子量有机分子。
在某些实施方案中,MNK-特异性抑制剂是具有下述结构(I)的化合物:
或其立体异构体、互变异构体或药用盐,其中:
W1和W2独立地为O,S或N-OR’,其中R’是低级烷基;
Y是–N(R5)–,-O-,-S-,-C(O)-,-S=O,-S(O)2-,或–CHR9–;
R1是氢,低级烷基,环烷基或杂环基,其中任意的低级烷基、环烷基或杂环基任选地用1、2或3个J基团取代;
n是1,2或3;
R2和R3各自独立地是氢,烷基,烯基,炔基,芳基,araalkylene,杂芳基,杂芳基亚烷基,环烷基,环烷基亚烷基,杂环基,或杂环基亚烷基,其中任意烷基、芳基、araalkylene、杂芳基、杂芳基亚烷基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基或杂环基亚烷基任选地用1、2或3个J基团取代;
或R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基,其中任意环烷基或杂环基任选地用1、2或3个J基团取代;
R4a和R4b各自独立地是氢,卤素,羟基,硫醇,羟基亚烷基,氰基,烷基,烷氧基,酰基,硫代烷基,烯基,炔基,环烷基,芳基,或杂环基;
R5是氢,氰基,或低级烷基;
或R5和R8与它们所连接的原子一起形成任选地用1、2或3个J基团取代的稠合的杂环基;
R6,R7和R8各自独立地是氢,羟基,卤素,氰基,氨基,烷基,烯基,炔基,烷氧基,环烷基,环烷基亚烷基,环烷基亚烯基,烷胺基,烷基羰基胺基,环烷基羰基胺基,环烷胺基,杂环胺基,杂芳基,或杂环基,并且其中任意氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基亚烷基、环烷基亚烯基、氨基、烷胺基、烷基羰基胺基、环烷基羰基胺基、环烷胺基、杂环胺基、杂芳基或杂环基任选地用1、2或3个J基团取代;
或R7和R8与它们所连接的原子一起形成任选地用1、2或3个J基团取代的稠合的杂环基或杂芳基;
J是–SH,-SR9,-S(O)R9,-S(O)2R9,-S(O)NH2,-S(O)NR9R9,-NH2,-NR9R9,-COOH,-C(O)OR9,-C(O)R9,-C(O)-NH2,-C(O)-NR9R9,羟基,氰基,卤素,乙酰基,烷基,低级烷基,烯基,炔基,烷氧基,卤代烷基,硫代烷基,氰基亚烷基,烷胺基,NH2-C(O)-亚烷基,NR9R9-C(O)-亚烷基,-CHR9-C(O)-低级烷基,-C(O)-低级烷基,烷基羰基胺基,环烷基,环烷基亚烷基,环烷基亚烯基,环烷基羰基胺基,环烷胺基,-CHR9-C(O)-环烷基,-C(O)-环烷基,-CHR9-C(O)-芳基,-CHR9-芳基,-C(O)-芳基,-CHR9-C(O)-杂环烷基,-C(O)-杂环烷基,杂环胺基,或杂环基;或结合在同一个碳原子或杂原子上的任意两个J基团可以一起形成氧代基;并且
R9是氢,低级烷基或-OH。
在结构(I)的一个实施方案中,本公开提供具有下述结构(Ia)的化合物,及其立体异构体、互变异构体或药用盐。
对于式Ia化合物,取代基R1是氢或低级烷基,并且下标n是1,2或3。式Ia中的取代基R2和R3各自独立地是氢,烷基,环烷基,环烷基亚烷基,杂环基或杂环基烷基,并且任意所述的烷基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基或杂环基烷基可以任选地用1、2或3个J基团取代。
式Ia中的取代基R2和R3当与它们所连接的碳原子一起时可以形成环烷基或杂环基,其中任意所述的环烷基或杂环基任选地用1、2或3个J基团取代。在式Ia中,R4a是氢,卤素,羟基,烷基,烷氧基,硫代烷基,烯基或环烷基,并且取代基R5是氢或低级烷基。
备选地,取代基基团R5和R8与它们所连接的原子一起形成任选地用1、2或3个J基团取代的稠合的杂环基。
在一个实施方案中,取代基R6,R7和R8独立地并且在每种情形中为氢,卤素,烷基,烯基,环烷基,环烷基烷基,环烷基烯基,氨基,烷胺基,烷基羰基胺基,环烷基羰基胺基,烷胺基或环烷胺基,并且任意所述的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、氨基、烷胺基、烷基羰基胺基、环烷基羰基胺基、烷胺基或环烷胺基任选地用1、2或3个J基团取代。对于式Ia的一些化合物,R7和R8与它们所连接的原子一起形成稠合的杂环基,所述稠合的杂环基不用或用1、2或3个J基团取代。
式Ia中的变量J是-SH,-SR9,-S(O)R9,-S(O)2R9,-S(O)NH2,-S(O)NR9R9,-NH2,-NR9R9,-COOH,-C(O)OR9,-C(O)R9,-C(O)-NH2,-C(O)-NR9R9,羟基,氰基,卤素,乙酰基,烷基,低级烷基,烯基,炔基,烷氧基,卤代烷基,硫代烷基,氰基亚烷基,烷胺基,NH2-C(O)-亚烷基,NR9R9-C(O)-亚烷基,-CHR9-C(O)-低级烷基,-C(O)-低级烷基,烷基羰基胺基,环烷基,环烷基亚烷基,环烷基亚烯基,环烷基羰基胺基,环烷胺基,-CHR9-C(O)-环烷基,-C(O)-环烷基,-CHR9-C(O)-芳基,-CHR9-芳基,-C(O)-芳基,-CHR9-C(O)-杂环烷基,-C(O)-杂环烷基,杂环胺基,或杂环基。对于式Ia的创造性化合物中的一些,结合在同一个碳原子或杂原子上的两个J基团可以一起形成氧代基基团。
在一些实施方案中,式Ia中的变量J是卤素,氨基,烷基,卤代烷基,烷胺基,环烷基或杂环基。备选地,对于特定的式Ia化合物,任意两个J基团当连接在同一个碳原子或杂原子上时可以一起形成氧代基基团。
其他的MNK-特异性抑制剂是下文所示的式IIa的化合物,其中变量Y是–N(R5)–,并且下标"n"为1。
按照一个实施方案,式I中的变量Y是-O-,-S-,-C(O)-,亚砜,砜,–CHR9–或–CH2–,下标"n"是1,并且所述创造性的化合物符合式IIb。当式IIb中的"Y"是–CHR9-时,取代基R9是氢,低级烷基或羟基。
在更多的MNK-特异性抑制剂实施方案中,式I中的变量"Y"是–N(R5)–,下标"n"为2或3,并且所述化合物分别符合式IIIa或式IVa:
备选地,在某些实施方案中,式I中的变量"Y"是-O-,-S-,-C(O)-,亚砜,砜,–CHR9-或–CH2-,"n"为2或3,并且所述化合物分别符合式IIIb和式IVb:当式IIIb或式IVb中"Y"是–CHR9-时,取代基R9是氢,低级烷基或羟基。
对于式IIa,IIb,IIIa,IIIb,IVa和IVb的MNK-特异性抑制剂化合物,变量W1和W2都是氧代基。在式IIa,IIb,IIIa,IIIb,IVa和IVb的化合物的某些实施方案中,W1是氧代基,并且W2是硫酮基团。按照一个实施方案,式IIa,IIb,IIIa,IIIb,IVa和IVb的化合物在W1包含氧代基并且在W2包含=N-OR'基团。在所述MNK-特异性抑制剂的范围内还包括的是在W1具有硫酮基团和在W2具有氧代基基团的式IIa,IIb,IIIa,IIIb,IVa和IVb的化合物。
对于式IIa,IIb,IIIa,IIIb,IVa和IVb的化合物,取代基R2和R3中的每一个可以是相同的,在该情形中,R2和R3所连接的碳原子不是手性碳。然而,在某些实施方案中,取代基R2和R3是不同的。因此,R2和R3所连接的碳原子是手性的,并且得到的化合物将具有立体异构体。
在某些MNK-特异性抑制剂实施方案中,在式IIa,IIb,IIIa,IIIb,IVa和IVb中的每个R2和R3是氢。备选地,式IIa,IIb,IIIa,IIIb,IVa和IVb中的R2或R3之一是氢,并且另一个基团是任选地用1、2或3个J基团取代的烷基。对于式IIa,IIb,IIIa,IIIb,IVa和IVb的某些化合物,R2和R3都是任选地用1、2或3个J基团取代的烷基。
对于式IIa或式IIb的一些化合物,R2是烷基,并且R3是用1、2或3个J基团取代的烷基。该类式IIa和式IIb化合物的实例是下述:取代基R2为烷基并且R3为卤代烷基的化合物;具有取代基R2为烷基并且R3为任选地用1、2或3个J基团取代的环烷基的取代基化合物的化合物;取代基R2为烷基并且R3为任选地用1、2或3个J基团取代的环戊基的化合物;取代基R2为烷基并且R3为任选地用1、2或3个J基团取代的芳基的化合物;取代基R2为烷基并且R3为任选地用1、2或3个J基团取代的苯基的化合物;取代基R2为烷基并且R3为任选地用1、2或3个J基团取代的环烷基亚烷基的化合物;取代基R2为烷基并且R3为任选地用1、2或3个J基团取代的亚芳烷基的化合物;取代基R2为烷基并且R3为任选地用1、2或3个J基团取代的苄基的化合物;取代基R2为烷基并且R3为任选地用1、2或3个J基团取代的杂环基的化合物;取代基R2为烷基并且R3为任选地用1、2或3个J基团取代的杂芳基的化合物;取代基R2为烷基并且R3为苯硫基、噻唑基或吡啶基的化合物;取代基R2为烷基并且R3为用1、2或3个J基团取代的杂环基亚烷基的化合物;或取代基R2为烷基并且R3为任选地用1、2或3个J基团取代的杂芳基亚烷基的化合物。
在一些实施方案中,对于式IIa,IIb,IIIa,IIIb,IVa和IVb的化合物,每个R2和R3独立地是氢,烷基,环烷基,环烷基亚烷基,杂环基或杂环基亚烷基,并且任意所述的烷基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基或杂环基亚烷基可以任选地用1、2或3个J基团取代,所述J基团独立地选自由卤素、氨基、烷胺基和烷基组成的组。
对于某些式IIIa,IIIb,IVa和IVb化合物,R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基环。
还考虑这样的式I化合物,其中Y是–N(R5)-,下标"n"为1,并且R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基环“A”。此类化合物符合式Va,并且所述环烷基或杂环基环“A”可以任选地用1、2或3个J基团取代。
备选地,在一些实施方案中,式I中的Y是-O-,-S-,-C(O)-,亚砜,砜,–CHR9-或–CH2-,"n"为1,并且R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基环A。此类化合物符合式Vb,并且所述环烷基或杂环基环“A”可以任选地用1、2或3个J基团取代。当式Vb中"Y"为–CHR9-时,取代基R9是氢,低级烷基或羟基。
对于式Va和式Vb化合物,W1和W2都是氧代基,并且环A是任选地用1、2或3个J基团取代的环烷基。还考虑这样的式Va和式Vb化合物,其中环A是任选地用1、2或3个J基团取代的稠合的环烷基;环A是任选地用1、2或3个J基团取代的环烷基;环A是任选地用1、2或3个J基团取代的环丁基、环戊基或环己基,例如,J基团选自由卤素、氨基、烷胺基和烷基组成的组。
对于一些实施方案,式Va或式Vb的环A是任选地用1、2或3个J基团取代的杂环基。此类杂环基基团的实例是吡咯烷基,哌啶基,四氢吡喃基,硫杂环丁基或氮杂环丁烷基。在一个实施方案中,上文示例的每个杂环基可以任选地用1、2或3个J基团取代。对于某些式Va或式Vb化合物,环A是用至少2个J基团取代的环烷基,其中所述至少2个J基团连接在所述环烷基的同一个碳原子上,并且连接在同一个碳上的两个J基团一起形成氧代基基团。在另一个实施方案中,式Va或式Vb的环A是用至少2个连接在同一个杂原子上的J基团取代的杂环基,并且其中所述2个J基团一起形成氧代基。对于一些式Va或式Vb化合物,所述环烷基或杂环基环A用选自由下述组成的组的J基团取代:卤素,氰基,羟基,三氟甲基,N-甲基氨基,甲基,二氟亚乙基和亚甲基腈。
本发明还提供式VI的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐。式VI是式I的亚属,其中Y是–N(R5)-,并且取代基R5和R8与它们所连接的原子一起形成杂环基环B,其可以任选地用1、2或3个J基团取代。
在所述MNK-特异性抑制剂的范围内还包括这样的式I化合物,其中变量"Y"是–N(R5)-,并且取代基R7和R8与它们所连接的原子一起形成稠合环C。此类化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐符合式VIIa。对于式VIIa化合物,环C可以任选地用1、2或3个J基团取代。
按照一个实施方案,式I中的变量"Y"为-O-,-S-,-C(O)-,亚砜,砜,–CHR9-或–CH2-,并且取代基R7和R8与它们所连接的原子一起形成稠合环C。此类化合物及其空间异构体、互变异构体或药用盐符合式VIIb。对于"Y"是–CHR9-的式VIIb化合物,取代基R9可以是氢,低级烷基或羟基。
对于式VIIb化合物,稠合环C可以任选地用1、2或3个J基团取代。在一个MNK-特异性抑制剂实施方案中,对于式VI、式VIIa和式VIIb化合物,W1和W2都是氧代基。
本公开的MNK-特异性抑制剂还涉及式I,Ia,IIa,IIb,IIIa,IIIb,IVa,IVb,Va,Vb,VI,VIIa和VIIb化合物,其中R1是氢或选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、仲丁基或叔丁基的低级烷基基团,例如,R1为甲基的化合物。
对于某些式I,Ia,IIa,IIb,IIIa,IIIb,IVa,IVb,Va,Vb,VI,VIIa和VIIb化合物,R4a选自由下述组成的组:氢,卤素,烷基,烷氧基,硫代烷基,烯基,和环烷基,而取代基R4b是氢或卤素。式I,Ia,IIa,IIb,IIIa,IIIb,IVa,IVb,Va,Vb,VI,VIIa和VIIb中的R5是氢或低级烷基,而取代基R6,R7和R8为氢。
在本公开的某些实施方案中,式VI中的R6和R7都是氢,而对于某些式VIIa和式VIIb化合物,R6是氢。
本公开的MNK-特异性抑制剂还涉及式I,Ia,IIa,IIb,IIIa,IIIb,IVa,IVb,Va,和Vb化合物,其中取代基R6和R8都是氢,并且R7选自由下述组成的组:羟基,卤素,氰基,烷基,烯基,炔基,烷氧基,环烷基环烷基亚烷基,环烷基亚烯基,氨基,烷胺基,烷基羰基胺基,环烷基羰基胺基,环烷胺基,杂环胺基,杂芳基,和杂环基。对于这些化合物,任意的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基亚烷基、环烷基亚烯基、氨基、烷胺基、烷基羰基胺基、环烷基羰基胺基、环烷胺基、杂环胺基、杂芳基或杂环基任选地用1、2或3个J基团取代。在某些实施方案中,R7选自由下述组成的组:烷基,环烷基,环烷基亚烷基,环烷基亚烯基,氨基,烷胺基,烷基羰基胺基,环烷基羰基胺基,杂环胺基,杂芳基,杂环基和环烷胺基。对于此类化合物,任意的烷基、烯基、环烷基、环烷基亚烷基、环烷基亚烯基、氨基、烷胺基、烷基羰基胺基、环烷基羰基胺基、杂环胺基、杂芳基、杂环基或环烷胺基可以任选地用1、2或3个J基团取代。由此,某些实施方案提供式I,Ia,IIa,IIb,IIIa,IIIb,IVa,IVb,Va和Vb化合物,其中取代基R6和R8都是氢,并且R7是氨基;取代基R6和R8都是氢,并且R7是烷胺基;取代基R6和R8都是氢,并且R7是–NHCH3;取代基R6和R8都是氢,并且R7是环烷基,例如,环丙基;取代基R6和R8都是氢,并且R7是用1-3个J基团(例如,卤素)取代的环烷胺基。
在一个实施方案中,对于式I,Ia,IIa,IIb,IIIa,IIIb,IVa,IVb,Va和Vb的化合物,取代基R6和R8都是氢,并且R7选自由下述组成的组:–NHCH(CF3)环丙基,环烷基羰基胺基,–NHC(O)环丙基,环烷基亚烯基,和-CH=CH环丙基。
对于式I,Ia,IIa,IIb,IIIa,IIIb,IVa,IVb,Va,Vb,VI,VIIa和VIIb的任意化合物,J是–SH,-SR9,-S(O)R9,-S(O)2R9,-S(O)NH2,-S(O)NR9R9,-NH2,-NR9R9,-COOH,-C(O)OR9,-C(O)R9,-C(O)-NH2,-C(O)-NR9R9,羟基,氰基,卤素,乙酰基,烷基,低级烷基,烯基,炔基,烷氧基,卤代烷基,硫代烷基,氰基亚烷基,烷胺基,NH2-C(O)-亚烷基,NR9R9-C(O)-亚烷基,-CHR9-C(O)-低级烷基,-C(O)-低级烷基,烷基羰基胺基,环烷基,环烷基亚烷基,环烷基亚烯基,环烷基羰基胺基,环烷胺基,-CHR9-C(O)-环烷基,-C(O)-环烷基,-CHR9-C(O)-芳基,-CHR9-芳基,-C(O)-芳基,-CHR9-C(O)-杂环烷基,-C(O)-杂环烷基,杂环胺基,或杂环基,并且R9是氢,低级烷基或-OH。另外,当两个J基团结合在同一个碳原子或杂原子上时,它们可以一起形成氧代基。
对于式I,Ia,IIa,IIb,IIIa,IIIb,IVa,IVb,Va,Vb,VI,VIIa,和VIIb的某些化合物,J是卤素,羟基,烷基,烯基,炔基或氰基亚烷基。示例性的烷基或亚烷基链是那些具有C1-C10碳原子、C1-C8碳原子、C1-C6碳原子、C1-C4碳原子、C1-C3碳原子以及乙基和甲基基团的链。备选地,当J是烯基或炔基时,碳链分别具有至少一个双键或三键以及C2-C10碳原子、C2-C8碳原子、C2-C6碳原子、C2-C4碳原子或C2-C3碳原子。
式(I)以及式Ia,IIa,IIb,IIIa,IIIb,IVa,IVb,Va,Vb,VI,VIIa和VIIb的MNK-特异性抑制剂,可以通过用具有不同原子质量或质量数的原子替换一个或多个原子而进行同位素标记。可以掺加在结构(I)的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素,分别如2H,3H,11C,13C,14C,13N,15N,15O,17O,18O,31P,32P,35S,18F,36Cl,123I和125I。这些放射性标记的化合物可以用于帮助确定或测量化合物的效用,例如,通过表征作用位点或模式,或与药理学重要的作用位点的结合亲和力而进行确定或测量。某些同位素标记的式(I)化合物,例如,掺加了放射活性同位素的那些,可用于药物或底物组织分布研究。放射活性同位素,氚,即,3H和碳-14,即,14C,考虑到它们掺加容易和容易的检测方式,特别用于这一目的。
用较重同位素(如氘,即2H)取代可以提供某些由更大的代谢稳定性导致的治疗益处,例如,增加的体内半衰期或减少的剂量需要,并且因此在一些情形中可以是优选的。
用发射正电子的同位素(如11C,18F,15O和13N)取代可以用于正电子发射断层扫描(Positron Emission Topography,PET)研究,以用于检验底物受体占据。同位素标记的式(I)以及式Ia,IIa,IIb,IIIa,IIIb,IVa,IVb,Va,Vb,VI,VIIa和VIIb的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与美国专利申请号14/748,990所述的制备和实施例中记载的那些类似的方法使用适当的同位素标记的试剂替代之前使用的未标记的试剂而制备,所述美国专利申请于2015年6月24日提交,名称为“MNK Inhibitors and MethodsRelated Thereto(MNK抑制剂及与其相关的方法)”,所述化合物和合成方法完全结合在本文中。
本公开的实施方案还旨在包括式I,Ia,IIa,IIb,IIIa,IIIb,IVa,IVb,Va,Vb,VI,VIIa和VIIb的MNK-特异性抑制剂的体内代谢产物。例如,此类产物可以由所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等产生,这主要是由于酶过程。因此,本公开包括通过包括下述的方法产生的化合物:向哺乳动物施用本公开的MNK-特异性抑制剂,持续充分的时间段,以足以产生其代谢产物。此类产物典型地通过向动物施用可检测剂量的本文所述的放射性标记的MNK-特异性抑制剂、允许充分的时间发生代谢并且从尿、血液或其他生物样品分离转化的产物而鉴定,所述动物如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人。
在一些实施方案中,式I,Ia,IIa,IIb,IIIa,IIIb,IVa,IVb,Va,Vb,VI,VIIa和VIIb的任一种化合物的MNK-特异性抑制剂以药用盐的形式存在,其包括酸和碱加成盐两种。
为此,“药用酸加成盐”是指这样的盐:其保留游离碱的生物学效用和特性,其不是生物学或另外不合需要的,并且其与无机酸和有机酸形成,所述无机酸如,但不限于,盐酸,氢溴酸,硫酸,硝酸,磷酸等,所述有机酸如乙酸,2,2-二氯乙酸,脂肪酸,海藻酸,抗坏血酸,天冬氨酸,苯磺酸,苯甲酸,4-乙酰胺基苯甲酸,樟脑酸,樟脑-10-磺酸,癸酸,己酸,辛酸,碳酸,肉桂酸,柠檬酸,环拉酸,十二烷基硫酸,乙烷-1,2-二磺酸,乙磺酸,2-羟基乙磺酸,甲酸,延胡索酸,半乳糖二酸,龙胆酸,葡萄庚糖酸,葡糖酸,葡糖醛酸,谷氨酸,戊二酸,2-氧代-戊二酸,甘油磷酸,乙醇酸,马尿酸,异丁酸,乳酸,乳糖酸,月桂酸,马来酸,苹果酸,丙二酸,苦杏仁酸,甲磺酸,粘酸,萘-1,5-二磺酸,萘-2-磺酸,1-羟基-2-萘酸,烟酸,油酸,乳清酸,草酸,棕榈酸,双羟萘酸(pamoic acid),丙酸,焦谷氨酸,丙酮酸,水杨酸,4-氨基水杨酸,癸二酸,硬脂酸,琥珀酸,酒石酸,硫氰酸,对-甲苯磺酸,三氟乙酸,十一烯酸等。
类似地,“药用碱加成盐”是指这样的盐:其保留游离酸的生物学效用和特性,其不是生物学或另外不合需要的。这些盐通过向游离酸中添加无机碱或有机碱制备而成。来源于无机碱的盐包括钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐是铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。来源于有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、包含天然存在的取代的胺的取代胺、环胺和碱离子交换树脂的盐,如氨,异丙胺,三甲胺,二乙胺,三乙胺,三丙胺,二乙醇胺,乙醇胺,地阿诺(deanol),2-二甲基氨基乙醇,2-二乙基氨基乙醇,二环己胺,赖氨酸,精氨酸,组氨酸,咖啡因,普鲁卡因,海巴明(hydrabamine),胆碱,甜菜碱,苯乙苄胺,benzathine,乙二胺,葡糖胺,甲基葡糖胺,可可碱,三乙醇胺,氨基丁三醇,嘌呤,哌嗪,哌啶,N-乙基哌啶,聚胺树脂等。特别优选的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
通常的结晶产生本公开的MNK-特异性抑制剂化合物的溶剂化物。用于本文时,术语“溶剂化物”是指包含一个或多个本发明的化合物分子和一个或多个溶剂分子的聚集物。溶剂可以是水,在这种情形中,所述溶剂化物可以是水合物。备选地,溶剂可以是有机溶剂。因此,本公开的MNK-特异性抑制剂化合物可以作为水合物存在,包括一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等,以及相应的溶剂化形式。本公开的MNK-特异性抑制剂化合物可以是真正的溶剂化物,而在另一些情形中,化合物可以仅保留外在的水(adventitious water)或是水加一些外在的溶剂的混合物。
“立体异构体”是指由通过相同的键键合的相同原子组成但是具有不可相互替换的不同三维结构的化合物。本公开包括各种立体异构体及其混合物,并且包括“对映体”,其是指它们的分子互为不重叠的镜像的两种立体异构体。
本公开的MNK-特异性抑制剂或其药用盐可以包含一个或多个不对称中心,并且由此可以产生对映体、非对映体和其他可以关于绝对立体化学定义为(R)-或(S)-或者对于氨基酸定义为(D)-或(L)-的立体异构体形式。本公开旨在包括所有这些可能的异构体,以及它们的消旋和光学纯的形式。光学活性(+)与(-),(R)-与(S)-,或(D)-与(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备,或使用常规技术解析,例如,色谱法和分步结晶。用于制备/分离个体对映体的常规技术包括由适当的光学纯的前体手性合成或例如使用手性高压液相色谱法(HPLC)解析消旋物(或盐或衍生物的消旋物)。当本文所述的化合物包含烯族双键或其他几何不对称中心时,并且除非另外指明,旨在所述化合物包括E和Z几何异构体。类似地,也旨在包括所有的互变异构体形式。
术语“互变异构体”是指从分子的一个原子到该分子的另一个原子的质子移动。例如,当W1是氧代基并且R1是H时,本公开提供如下所示的式I化合物的互变异构体:
对于式I,Ia,IIa,IIb,IIIa,IIIb,IVa,IVb,Va,Vb,VI,VIIa和VIIb化合物,存在类似的互变异构体。所述化合物使用常规合成方法合成,并且更具体地使用美国专利申请序号14/748,990(2015年6月24日提交,名称为“MNK Inhibitors and Methods RelatedThereto(MNK抑制剂及与其相关的方法)”)中的通用方法和实施例的具体合成流程合成,所述化合物和合成方法完全结合在本文中。
本公开的代表性的MNK-特异性抑制剂化合物在表1和美国专利申请公布号US2015/0376181中列出,所述化合物通过引用完全结合在本文中。类似地,通过引用完全结合在本文中的是美国临时专利申请号62/247,953(名称为“Isoindoline,Azaisoindoline,Dihydroindenone and Dihydroazaindenone Inhibitors of MNK1and MNK2(MNK1和MNK2的异二氢吲哚、氮杂异二氢吲哚、二氢茚酮和二氢氮杂茚酮抑制剂)”)和62/247,966(名称为“Pyrrolo-,Pyrazolo-,Imidazo-Pyrimidine and Pyridine Compounds that InhibitMNK1and MNK2(抑制MNK1和MNK2的吡咯并-、吡唑并、咪唑并-嘧啶和吡啶化合物)”)的化合物和制备其的方法。提供所述化合物是用于举例说明的目的,并不是限制。
表1.示例性的MNK-特异性抑制剂
可以与本公开的MNK-特异性抑制剂组合并且按照本文所述的任一种方法使用的其他MNK抑制剂的实例包括尾孢酰胺(cercosporamide);SEL201;CGP57380(参见,Knauf等人,Mol.Cell.Biol.21:5500-5511,2001);CGP52088(参见Tschopp等人,Mol.Cell.Biol.Res.Commun.3:205-211,2000);YYC-37(Schmid,“Targeting cap-dependent translation for cancer therapy:Identification of novel Mnk kinaseinhibitors with enzymatic assays(用于癌症治疗的靶向帽-依赖性翻译:使用酶测定鉴定新型Mnk激酶抑制剂)”,www.fhnw.ch/lifesciences/master/master-thesis/MS_MT_Schmid_Raffaela_2014.pdf,2014);维甲酰胺视黄酸(retinamide retinonic acid)代谢阻断剂(还称为RAMBA)(例如,VNLG-152)(参见,PCT公布号WO 2010/036404;Ramalingam等人,Oncotarget 5:530-543,2014;Mbatia等人,J.Med.Chem.58:1900-1914,2015);磺基肟(sulfoximine)取代的喹唑啉衍生物,如在美国专利号8,901,138中公开的;吡咯并嘧啶(pyrrolopyrimidine)化合物,如在美国专利号8,697,713,PCT公布号WO 2013/174743或PCT公布号WO 2014/044691中公开的;噻吩并嘧啶(thienopyrimidine)化合物,如在美国专利号8,486,953,美国专利公布号US 2010/0143341,PCT公布号WO 2013/174744;或PCT公布号WO 2014/118229中公开的;哌嗪系化合物(例如,ETC036或ETC037),如在PCT公布号WO2014/088519中公开的;双环杂环衍生物(例如,化合物20,359或416),如在PCT公布号WO2013/147711中公开的;吡唑并嘧啶(pyrazolopyrimidine)化合物,如在美国专利号8,071,607中公开的;取代的噻唑并嘧啶(thiazolopyrimidine)化合物,如在PCT公布号WO 2014/135480中公开的;取代的咪唑并哒嗪(imidazopyridazine)化合物,如在美国专利公布号US2014/0296231;US 2014/0288069;US 2014/0228370;US 2014/0194430;PCT公布号WO2013/149909;WO 2013/144189,WO 2013/087581,WO 2014/128093,WO 2014/076162,或WO2014/118135中公开的;取代的吡唑并嘧啶基氨基-吲唑化合物,如在PCT公布号WO 2014/118226中公开的;取代的吲唑-吡咯并嘧啶化合物,如在PCT公布号WO 2014/048894或WO2014/048869中公开的;取代的苯并噻吩并嘧啶化合物,如在PCT公布号WO 2013/174735中公开的;磺基肟取代的喹唑啉化合物,如在PCT公布号WO 2014206922中公开的;或杂环基氨基咪唑并哒嗪化合物,如在PCT公布号WO 2012/175591中公开的(这些参考文献中的每一种化合物都通过引用完全结合在本文中)。
在某些实施方案中,MNK-特异性抑制剂是式I,Ia,IIa,IIb,IIIa,IIIb,IVa,IVb,Va,Vb,VI,VIIa和VIIb中任一项的化合物,或是表1或表2A的化合物,其以当将药物组合物施用给哺乳动物(例如,人)时有效治疗具体的目的疾病或病况(例如,癌症、慢性感染)的量配制成药物组合物。在具体的实施方案中,药物组合物包含本文所述的MNK-特异性抑制剂和药用载体、稀释剂或赋形剂。
在这一点上,“药用载体、稀释剂或赋形剂”包括任意的辅料、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增香剂、表面活性剂、湿润剂、分散剂、混悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、或乳化剂,它们已经被美国食品药物管理局(United States Food andDrug Administration)核准可用于人或家畜。
此外,“哺乳动物”包括灵长动物,如人,猴和猿,以及非灵长动物,如家畜,包括实验室动物和家养宠物(例如,猫,狗,猪,牛,绵羊,山羊,马,兔),以及非家畜,如野生动物等。
本公开的药物组合物可以通过将本文所述的MNK-特异性抑制剂与适当的药用载体、稀释剂或赋形剂组合或配制而制备,并且可以配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂,如片剂,胶囊,粉剂,颗粒剂,药膏,溶液剂,栓剂,注射剂,吸入剂,凝胶剂,微球体和气雾剂。示例性的施用所述药物组合物的途径包括口服、局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、含服、直肠、阴道和鼻内。术语肠胃外用于本文时包括皮下注射、静脉内、肌肉内、动脉内注射或输注技术。配制本公开的药物组合物,以允许其中包含的活性成分在施用给患者时是生物可用的。施用给受试者或患者的组合物采用一个或多个剂量单位的形式,其中,例如,片剂可以是单剂量单位,并且本文所述的气雾剂形式的MNK-特异性抑制剂的容器可以容纳多个剂量单位。制备此类剂型的实际方法是本领域技术人员已知的或是他们应该知晓的;例如,参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版(PhiladelphiaCollege of Pharmacy and Science,2000)。在任意情形中,被施用的组合物包含治疗有效量的本公开的MNK-特异性抑制剂或其药用盐,用于调节免疫应答,从而辅助本文教导的目的疾病或病况的治疗。
本文所述的MNK-特异性抑制剂的药物组合物可以是固体或液体的形式。在一方面,一种或多种载体是颗粒,使得所述组合物采用例如片剂或粉剂的形式。一种或多种载体可以是液体,例如,组合物是口服糖浆、注射液或气雾剂,所述气雾剂可用于例如吸入施用。当目的用于口服施用时,本公开的MNK-特异性抑制剂的药物组合物优选以固体或液体形式存在,而半固体、半液体、混悬液和凝胶形式包括在本文认为是固体或液体的形式之内。
作为用于口服施用的固体组合物,本文所述的MNK-特异性抑制剂药物组合物可以配制成粉剂、颗粒剂、压缩的片剂、药丸、胶囊、口香糖、糯米纸囊剂或类似形式。这样的固体组合物典型地包含一种或多种惰性稀释剂或可食用的载体。另外,可以存在下述中的一种或多种:粘合剂,如羧甲基纤维素,乙基纤维素,微晶纤维素,黄蓍胶或明胶;赋形剂,如淀粉,乳糖或糊精,崩解剂,如海藻酸,海藻酸钠,Primogel,玉米淀粉等;润滑剂,如硬脂酸镁或Sterotex;助流剂,如胶体二氧化硅;甜味剂,如蔗糖或糖精;调味剂,如薄荷,水杨酸甲酯或橙味调味剂;和着色剂。
当药物组合物以胶囊形式(例如,凝胶胶囊)存在时,除了上述类型的物质之外,其可以包含液体载体,如聚乙二醇或油。
药物组合物可以以液体形式存在,例如,酏剂,糖浆,溶液剂,乳剂或混悬剂。作为两个实例,液体可以用于口服施用或用于通过注射递送。当目的用于口服施用时,除了MNK-特异性抑制剂之外,优选的组合物包含甜味剂、防腐剂、染料/着色剂和增香剂中的一种或多种。在旨在通过注射施用的组合物中,可以包含表面活性剂、防腐剂、甜味剂、分散剂、混悬剂、缓冲剂、稳定剂和等渗剂中的一种或多种。
MNK-特异性抑制剂的液体药物组合物,不管其是溶液、混悬液或其他类似的形式,可以包含下述辅料中的一种或多种:无菌稀释剂,如注射用水,盐水溶液,优选生理盐水,林格溶液,等渗氯化钠,不挥发性油,如何处的单甘油酯或二甘油酯,其可以作为溶剂或混悬介质,聚乙二醇,甘油,丙二醇或其他溶剂;抗菌剂,如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯;抗氧化剂,如抗坏血酸或亚硫酸氢钠;螯合剂,如乙二胺四乙酸;缓冲剂,如乙酸盐,柠檬酸盐或磷酸盐,和用于调节张力的试剂,如氯化钠或右旋糖。肠胃外制剂可以包装在由玻璃或塑料制成的安瓿瓶、一次性注射器或多剂量小瓶中。生理盐水是优选的辅料。可注射的药物组合物优选是无菌的。
目的用于肠胃外或口服施用的MNK-特异性抑制剂的液体药物组合物应该包含一定量的本公开的MNK-特异性抑制剂,以致将包含适当的剂量。
MNK-特异性抑制剂的药物组合物可以用于局部应用,在该情形中,载体可以适当地包括溶液、乳液、药膏或凝胶基质。例如,所述基质可以包含下述中的一种或多种:矿脂,羊毛脂,聚乙二醇,蜂蜡,矿物油,稀释剂,如水和醇,和乳化剂和稳定剂。增稠剂可以存在于用于局部施用的药物组合物中。如果目的用于经皮施用,则本公开的MNK-特异性抑制剂组合物可以包含在经皮贴片或离子电渗疗法装置中。
MNK-特异性抑制剂组合物可以用于直肠施用,例如,以栓剂的形式,其将在直肠中熔融并且释放药物。用于直肠施用的组合物可以包含油性基质作为适当的非刺激性赋形剂。此类基质包括,例如,羊毛脂、可可脂或聚乙二醇。
MNK-特异性抑制剂的药物组合物可以包含改变固体或液体剂量单位的物理形式的多种物质。例如,组合物可以包含在活性成分周围形成包衣壳的物质。形成包衣壳的物质通常是惰性的,并且可以选自,例如,糖,虫胶,和其他肠溶包衣剂。备选地,活性成分可以被包裹在凝胶胶囊中。
本公开的固体或液体形式的药物组合物可以包含与本文所述的MNK-特异性抑制剂结合的试剂,由此辅助所述化合物的递送。可以以这种能力作用的适当的试剂包括单克隆或多克隆抗体、蛋白或脂质体。
MNK-特异性抑制剂的药物组合物可以由可以作为气雾剂施用的剂量单位组成。术语气雾剂用于表示多种系统,范围从胶体性质的那些到由加压包装组成的系统。递送可以通过液化气体或压缩气体或通过适当的分散活性成分的泵系统。MNK-特异性抑制剂的气雾剂可以以单相、二相、或三相系统递送,从而递送一种或多种活性成分。气雾剂的递送包括需要的容器、活化剂、阀门、子容器等,它们一起可以形成试剂盒。本领域技术人员无需过度实验可以确定优选的气雾剂制剂和递送模式。
本公开的药物组合物可以通过制药领域公知的方法制备。例如,要通过注射施用的药物组合物可以通过将本文所述的MNK-特异性抑制剂与无菌溶剂组合形成溶液而制备。可以加入表面活性剂以促进均相溶液或混悬液的形成。表面活性剂是与本公开的化合物非共价相互作用从而促进所述化合物在水性递送系统中的溶解或均相混悬的化合物。
用于本文时,“组合”是指包括MNK-特异性抑制剂和免疫抑制组分的抑制剂的组合,它们每一个可以逐一(顺序地)、同时或一起施用,如本文所述。例如,式I,Ia,IIa,IIb,IIIa,IIIb,IVa,IVb,Va,Vb,VI,VIIa或VIIb的任一种MNK-特异性抑制剂可以与下述组合:(a)特异性针对PD-1的抗体,如pidilizumab,纳武单抗(nivolumab)或派姆单抗(pembrolizumab);(b)特异性针对PD-L1的抗体,如MDX-1105,BMS-936559,MEDI4736,MPDL3280A或MSB0010718C;(c)特异性针对CTLA4的抗体,如替西木单抗(tremelimumab)或伊匹单抗(ipilimumab);(d)化疗剂,如维罗非尼(vemurafenib),达拉非尼(dabrafenib),曲美替尼(trametinib),考比替尼(cobimetinib),舒尼替尼(sunitinib),埃罗替尼(erlotinib),紫杉醇(paclitaxel)或多西他赛(docetaxel);(e)抗-CD137(4-1BB)抗体,如urelumab;(f)抗-CD134(OX-40)抗体,如MDI6469(OX-40激动剂);(g)来那度胺(lenalidomide)或泊马度胺(pomalidomide);或(h)它们的任意组合。
在某些实施方案中,MNK-特异性抑制剂与免疫抑制组分的抑制剂的组合还包含化疗剂,它们每一个可以逐一(顺序地)、同时或一起施用,如本文所述。例如,式I,Ia,IIa,IIb,IIIa,IIIb,IVa,IVb,Va,Vb,VI,VIIa或VIIb的任一种MNK-特异性抑制剂可以与下述组合:(a)特异性针对PD-1的抗体,如pidilizumab,纳武单抗或派姆单抗;(b)特异性针对PD-L1的抗体,如MDX-1105,BMS-936559,MEDI4736,MPDL3280A或MSB0010718C;(c)特异性针对CTLA4的抗体,如替西木单抗或伊匹单抗;(d)抗-CD134(OX-40)抗体,如MDI6469(OX-40激动剂);(e)来那度胺或泊马度胺;或(f)抗-CD137(4-1BB)抗体,如urelumab;和化疗剂,如维罗非尼,达拉非尼,曲美替尼,考比替尼,舒尼替尼,埃罗替尼,紫杉醇或多西他赛。
改变免疫调节活性的方法
本文所述的MNK-特异性抑制剂可以出乎意料地减少参与免疫抑制性途径(也称为免疫抑制途径)的免疫抑制组分(例如,免疫检查点分子,免疫抑制细胞因子)的水平。在某些方面中,本公开提供通过向有此需要的受试者施用有效量的MNK-特异性抑制剂进行免疫调节的方法。免疫调节的示例性的形式包括增加免疫细胞的活性;减少免疫细胞的下调;诱导或增强免疫应答;延长免疫应答;刺激抗原特异性T细胞应答;抑制免疫抑制信号传导途径;促进内源性免疫性(已有的或新产生的);抑制疾病相关的免疫抗性(例如,癌症);增强疫苗诱导的免疫应答;或它们的任意组合。在其他实施方案中,需要免疫调节的受试者具有过度增生病症(例如,癌症)、感染或传染病(例如,病毒、细菌、原生动物感染)。在具体的实施方案中,需要免疫调节的受试者具有与免疫抗性相关的过度增生病症(例如,癌症)或与免疫抗性相关的传染病(例如,慢性感染)。在任一前述实施方案中,被治疗的受试者是人。
示例性的免疫抑制性或抑制途径(由本公开的MNK-特异性抑制剂调节)由程序性细胞死亡蛋白1(也称为PD-1或CD279)调节,所述程序性细胞死亡蛋白1是属于免疫球蛋白超家族的细胞表面受体,并且表达在T细胞(CD8+效应T细胞,CD4+辅助T细胞,Tregs或它们的任意组合),天然杀伤(NK)细胞,巨噬细胞,树突细胞和B细胞上。PD-1结合两个配体,即PD-L1(也称为B7-H1或CD274)和PD-L2(也称为BC-DC或CD273)。本公开的MNK-特异性抑制剂还减少PD-L1的水平。
通过背景,PD-1与其配体主要通过外周组织中识别抗原的T细胞起作用调节组织中的炎性反应。在激活的T细胞上PD-1表达被诱导,并且组装中的炎性信号诱导PD-1配体在例如抗原呈递细胞上的表达。当配体结合时,PD-1通过SHP2磷酸酶抑制参与T细胞激活的激酶,导致对CD8+效应T细胞的TCR-介导的激活、扩增、细胞因子产生和效应功能获得的抑制。PD-1介导的免疫应答的减弱保护外周组织免于损伤并帮助保持自我耐受性。IFNγ分泌是PD-L1诱导的信号,其主要由T辅助1(TH1)细胞进行。PD-1受体信号传导的活性可以通过用本领域已知的方法检查T细胞增殖和细胞因子产生(例如,IFNγ,IL-2)而检测。
PD-1还在Treg细胞上高度表达,并且Treg细胞中PD-1介导的信号传导可以通过促进Treg发育和功能导致对效应免疫应答的进一步抑制(Francisco等人,Immunol.Rev.236:219,2010)。PD-1信号传导还可以通过其对NK细胞和B细胞的作用而减弱NK细胞激活和细胞毒性以及抗体产生(Benson等人,Blood 116:2286,2010;Thibult等人,Int.Immunol.25:129,2013)。
高水平的持久PD-1表达,可以由于长期抗原暴露(例如,癌症,慢性感染)而发生,可以诱导同源抗原特异性T细胞之间的消耗和无反应性状态(Barber等人,Nature 438:682,2006)。
通过PD-1信号传导的免疫应答(例如,T细胞反应)的下调可以促进癌症或感染的持久性。在多种肿瘤的癌细胞或肿瘤浸润的淋巴细胞(TIL)的表面上,PD-1配体通常被上调,这限制局部抗肿瘤T细胞反应。PD-L1表达的上调已在黑素瘤、卵巢癌、肺癌、肾癌、乳腺癌和多种其他其中中发现,并且已经与差的预后相关(在Pardoll中综述,同前所述)。在某些B细胞淋巴瘤上的PD-L2上调也已经被报道(同前)。
某些免疫抑制组分,如免疫检查点蛋白,如PD-1或LAG3,也可以在慢性感染的持久性中起作用。已经表明,在HIV感染的患者的T细胞上PD-1被上调,其与病毒负荷和T细胞消耗相关,导致减少的细胞增殖、细胞毒性功能和细胞因子分泌(综述在Eichbaum,Curr.Med.Chem.18:3971,2011和Hofmeyer等人,J.Biomed.Biotech.2011:451694,2011中)。PD-1介导的T细胞消耗对于其他慢性感染的持久性也是重要的,如乙型肝炎病毒(hepatitis B virus),丙型肝炎病毒(hepatitis C virus)和LCMV,并且参与细胞感染(例如,幽门螺杆菌(Helicobacter pylori),分枝杆菌(Mycobacterium))、锥虫感染(例如,杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani))、寄生性原生动物感染(例如,鼠弓形虫(Toxoplasma gondii))、蠕虫感染(例如,曼森氏裂体吸虫(Schistosoma mansoni))和单纯疱疹病毒1感染,(例如,HSV1)(Hofmeyer等人,同前所述)的持久性或再激活。
另一种示例性的免疫抑制组分是淋巴细胞激活基因3(LAG3,也称为CD223),其在Treg细胞上高度表达,并且在增强Treg细胞的免疫抑制活性发明具有作用(Goldberg和Drake,Curr.Top.Microbiol.Immunol.344:269,2011)。LAG3还直接抑制CD8+效应T细胞,不依赖经由Treg细胞的作用(Grosso等人,J.Clin.Invest.117:3383,2007)。LAG3还在激活的CD4+和CD8+T淋巴细胞上表达,在此处,其与细胞表面的CD3–TCR复合物连接并且负调节信号转导(Hannier等人,J.Immunol.161:4058,1998;Darlington等人,J.Exp.Med.195:1337,2002)。LAG3在下调T细胞反应方面的作用被充分确定(Matsuzaki等人,Proc.Nat'l.Acad.Sci.USA107:7875,2010),并且对于其参与癌症(如霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’slymphomas)(Gandhi等人,Blood 108:2280,2006)和前列腺癌(Sfanos等人,Clin.CancerRes.14:3254,2008))中肿瘤浸润的T细胞的调节功能存在日益增多的证据。LAG3的配体,即MHC/HLA II类分子,在一些上皮癌(例如,黑素瘤)和肿瘤浸润的巨噬细胞和树突细胞上被上调。正在开发一些LAG3抑制剂,并且甚至不阻断LAG3-MHC II类结合的LAG3抗体仍然能够增强T细胞增殖和效应功能(综述在Pardoll中,同前所述)。
本公开提供通过减少免疫细胞的下调治疗疾病的方法,所述方法包括向有此需要的受试者(例如,人)施用有效量的MNK-特异性抑制剂。在某些实施方案中,本公开提供减少或阻断PD-1、PD-L1或LAG3信号传导的方法,用于增强免疫应答或减少免疫细胞针对过度增生病症(例如癌症)或感染或传染病的免疫细胞的下调。在某些方面,本公开提供减少PD-1、PD-L1、LAG3或它们的组合的水平或活性并且任选地阻断或减少免疫抑制细胞因子(例如,IL-10)的产生的方法,其通过向需要诱导或增强的免疫应答或免疫细胞下调或抑制的减少的受试者施用有效量的MNK-特异性抑制剂。在某些实施方案中,MNK-特异性抑制剂用于诱导或增强免疫应答,或减少具有癌症或慢性感染的受试者中免疫细胞的下调或抑制。在其他实施方案中,MNK-特异性抑制剂是表1或表2A的任一种化合物,或是具有式I,Ia,IIa,IIb,IIIa,IIIb,IVa,IVb,Va,Vb,VI,VIIa或VIIb的结构的任意化合物。在另一些实施方案中,所述诱导或增强的免疫应答包括抗原特异性T细胞应答,或所述减少的下调或抑制是抗原特异性T细胞的下调或抑制。
在具体的实施方案中,所述方法还包括施用免疫抑制组分的抑制剂,如抗体或其结合片段,融合蛋白(例如,Fc融合体),siRNA等等,其可以是PD-1、PD-L1、LAG3或它们的组合的抑制剂,针对其他免疫抑制组分(如免疫抑制细胞因子,如IL-10,IL-4,IL-1RA,IL-35),或调节其他免疫抑制组分,如Treg细胞(例如,相对于TE细胞减少Treg细胞)。在其他实施方案中,MNK-特异性抑制剂任选地调节MHC或HLA分子的水平的增加,从而促进或增强抗原呈递,如本文所述。
在另一些实施方案中,本公开提供治疗与PD-1介导的、PD-L1介导的或LAG3介导的免疫抗性相关的疾病的方法,所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的MNK-特异性抑制剂。
在任一前述实施方案中,MNK-特异性抑制剂是表1或表2A中任一种化合物或具有式I,Ia,IIa,IIb,IIIa,IIIb,IVa,IVb,Va,Vb,VI,VIIa或VIIb的结构的任意化合物。在另一些实施方案中,所述诱导或增强的免疫应答是抗原特异性T细胞应答。在具体的实施方案中,所述方法还包括施用免疫抑制组分的抑制剂,如抗体或其结合片段,融合蛋白,siRNA等。
在另一些实施方案中,本公开提供抑制与失调的免疫检查点蛋白(如PD-1,PD-L1,LAG3或它们的组合)相关的免疫抑制信号传导途径的方法,其包括向有此需要的受试者施用有效量的MNK-特异性抑制剂,任选地抑制免疫抑制细胞因子(例如,IL-10)的产生。在某些实施方案中,MNK-特异性抑制剂是表1或表2A中任一种化合物或具有式I,Ia,IIa,IIb,IIIa,IIIb,IVa,IVb,Va,Vb,VI,VIIa或VIIb的结构的任意化合物。在另一些实施方案中,诱导或增强的免疫应答是抗原特异性T细胞应答。在具体的实施方案中,所述方法还包括施用免疫抑制信号的抑制剂,如抗体或其结合片段,融合蛋白,siRNA等。
在更多的实施方案中,本公开提供抑制失调的PD-1、PD-L1和/或LAG3免疫抑制信号传导途径的方法,其包括向有此需要的受试者施用有效量的MNK-特异性抑制剂,任选地抑制免疫抑制细胞因子(例如,IL-10)的产生。在某些实施方案中,MNK-特异性抑制剂是表1或表2A中任一种化合物或具有式I,Ia,IIa,IIb,IIIa,IIIb,IVa,IVb,Va,Vb,VI,VIIa或VIIb的结构的任意化合物。在更多的实施方案中,所述方法抑制免疫抑制组分,如免疫信号传导途径的PD-1、PD-L1和/或LAG3,从而校正失调的或不适当的免疫抑制并促进内源性免疫性(例如,已有的或新产生的)。在某些实施方案中,本公开提供抑制免疫抑制组分以促进内源性免疫性的方法,其包括向有此需要的受试者施用有效量的MNK-特异性抑制剂和免疫抑制抑制剂,其中,(a)在免疫抑制抑制剂的存在下,所述MNK-特异性抑制剂引发抗原特异性T细胞针对抗原的应答,或(b)所述MNK-特异性抑制剂增强或延长免疫抑制抑制剂促进内源性免疫性的作用。在另一些实施方案中,所述诱导或增强的免疫应答是抗原特异性T细胞应答。在具体的实施方案中,所述方法还包括施用免疫抑制组分的抑制剂,如抗体或其结合片段,融合蛋白,siRNA等。
使用本文所述的MNK-特异性抑制剂的方法可以任选地与靶向免疫抑制组分或免疫抑制组分的生产的抑制剂组合使用。示例性的免疫抑制组分靶标包括PD-1,PD-L1,PD-L2,CTLA4,CD80,CD86,B7-H3,B7-H4,HVEM,BTLA,KIR,LAG3,GAL9,TIM3,2B4,腺苷,A2aR,TGFβ,IL-10,IL-35,精氨酸酶,IDO或免疫抑制细胞因子(例如,IL-10)。免疫抑制组分抑制剂可以是化合物、抗体、抗体片段或融合多肽(例如,Fc融合体,如CTLA4-Fc或LAG3-Fc),反义分子,核酶或RNAi分子,或低分子量有机分子。
在某些实施方案中,免疫抑制组分的抑制剂是特异性针对下述的抗体或其结合片段,融合蛋白或siRNA:PD-1,PD-L1,PD-L2,CTLA4,CD80,CD86,B7-H3,B7-H4,HVEM,BTLA,KIR,LAG3,GAL9,TIM3,2B4,腺苷,A2aR,TGFβ,IL-10,IL-35,精氨酸酶,IDO,或它们的任意组合。
在某些实施方案中,MNK-特异性抑制剂与PD-1特异性抗体或其结合片段组合使用,如pidilizumab,纳武单抗,派姆单抗,MEDI0680(之前的AMP-514),MK-3475,AMP-224,BMS-936558或它们的任意组合。在其他实施方案中,MNK-特异性抑制剂与PD-L1特异性抗体或其结合片段组合使用,如BMS-936559,durvalumab(MEDI4736),阿特珠单抗(atezolizumab)(MPDL3280A),MSB0010718C,RG7446,或它们的任意组合。在另一些实施方案中,MNK-特异性抑制剂与LAG3特异性抗体或其结合片段组合使用,如LAG525,IMP321,IMP701,9H12,BMS-986016,或它们的任意组合。在更多的实施方案中,MNK-特异性抑制剂与PD-1抑制剂和CTLA4抑制剂组合使用。在其他实施方案中,MNK-特异性抑制剂与PD-L1抑制剂和CTLA4抑制剂组合使用。在另一些实施方案中,MNK-特异性抑制剂与PD-1抑制剂和LAG3抑制剂组合使用,或与PD-L1抑制剂和LAG3抑制剂组合使用。
细胞毒性T淋巴细胞相关性蛋白4(CTLA4),也称为CD152,是由仅T细胞表达的受体,并且作用为T细胞激活的负调节剂。CTLA4主要抵消T细胞共刺激受体CD28的活性。CTLA4和CD28共有相同的配体CD80(也称为B7.1)和CD86(也称为B7.2),它们在抗原呈递细胞表面上表达。仅当T细胞受体已经结合其同源性抗原时,CD80或CD86结合CD28激活T细胞增殖和IL-2产生。通过TCR和CD28的T细胞激活诱导CTLA4表达。CTLA4具有比CD28高的针对其两种配体的亲和力。不希望收到理论束缚,提议CTLA4通过在配体结合方面击败CD28并将抑制性信号递送至T细胞而减弱T细胞激活(综述在Pardoll中,同前所述)。CTLA4在脱脂T细胞子集上表达,并且信号传导可能下调CD8+效应T细胞、CD4+辅助T细胞的活性并且增强Treg活性。
在某些实施方案中,MNK-特异性抑制剂与CTLA4的抑制剂组合使用。在具体的实施方案中,MNK-特异性抑制剂与CTLA4特异性抗体或其结合片段组合使用,如伊匹单抗(ipilimumab),替西木单抗(tremelimumab),CTLA4-Ig融合蛋白(例如,阿巴西普(abatacept),贝拉西普(belatacept)),或它们的任意组合。
其他B7家族抑制性配体,如B7-H3(也称为CD276)和B7-H4(也称为B7-S1,B7x和VCTN1),可能具有免疫抑制作用(Yi等人,Immunol.Rev.229:145,2009)。B7-H3和B7-H4的受体尚未鉴定出来。但是,B7-H3和B7-H4在肿瘤细胞和肿瘤浸润的细胞上被上调(He等人,Clin.Dev.Immunol.2011:695834,2011)。
在更多的实施方案中,MNK-特异性抑制剂与B7-H3特异性抗体或其结合片段组合使用,如MGA271,376.96或二者。B7-H4抗体结合片段可以是scFv或其融合蛋白,如,例如,在Dangaj等人,Cancer Res.73:4820,2013中所述。
CD244,也称为天然杀伤细胞受体2B4,是在天然杀伤细胞、γδT细胞和记忆CD8+(αβ)T细胞上表达的细胞表面受体。CD244的配体是CD48,其在造血细胞上表达。认为CD244信号传导以激活和抑制两种方式调节NK细胞的细胞溶解活性,这取决于CD244的表达水平和交联程度(Chlewicki等人,J.Immunol.180:8159,2008)。
B和T淋巴细胞弱化剂(BLTA,也称为CD272)是在T细胞激活过程中诱导表达的抑制剂受体。其配体是疱疹病毒进入调节剂(HVEM,也称为TNFRSF14)。HVEM在多种组织/细胞类型中广泛表达。HVEM也在某些肿瘤类型上上调,例如,包括黑素瘤,淋巴瘤,前列腺癌,结肠直肠癌,泌尿道上皮癌,和肿瘤浸润的淋巴细胞。BTLA-HVEM反式-相互作用导致对T细胞的抑制剂作用(由Shui等人,J.Leukoc.Biol.89:517,2011综述)。T细胞上HVEM-BTLA的顺式结合也可能具有抑制功能,其通过可溶的LIGHT(也称为TNFSF14或CD258)稳定(Shui等人,同前所述)。
T细胞膜蛋白3(TIM3,也称为HAVCR2)是CD4+T辅助1(TH1)特异性细胞表面蛋白,其是T细胞和TH1与TH17细胞因子分泌的负调节剂(Hastings等人,Eur.J.Immunol.39:2492,2009)。其配体是半乳凝素9(GAL9)。以IFNγ产生为特征的TH1细胞对于抗癌和抗病毒免疫应答是重要的。以IL-17和IL-22产生为特征的TH17细胞对于针对粘膜细菌和真菌病原体的免疫应答是重要的。
腺苷A2a受体(A2aR)通过诱导T细胞无反应性和通过促进CD4+T细胞中的FOXP3表达并且发育成Treg细胞而抑制T细胞应答(Zarek等人,Blood 111:251,2008)。A2aR的配体是腺苷。腺苷在细胞死亡过程中(例如,肿瘤,病毒感染)释放。
杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR,也称为CD158)是在天然杀伤细胞和T细胞子集中发现的细胞表面蛋白。KIR与MHC I类分子相互作用,其抑制NK细胞的细胞毒性活性。个体KIR识别不同子集的MHC I类同种异型。在某些实施方案中,MNK-特异性抑制剂与KIR的抑制剂如lirilumab(BMS-986015)组合使用。
抑制性细胞因子,包括TGFβ,IL-10和IL-35,可以通过抑制TH1型应答、促进Treg细胞发育而抑制免疫应答(Bettini和Vignali,Curr.Opin.Immunol.21:612,2009)。
吲哚胺2,3-二加氧酶(IDO)是催化色氨酸分解为N-甲酰基-犬尿氨酸的酶。IDO由IFNγ诱导并且通过从细胞微环境中局部消耗色氨酸而抑制T细胞应答(Mellor,Biochem.Biophys.Res.Comm.338:20-4,2005)。不希望收到理论束缚,认为T细胞丧失色氨酸和从色氨酸降解途径产生毒性的分解代谢物诱导T细胞停滞和凋亡,并使T细胞失活(Soliman等人,Cancer J.16:354-9,2010)。IDO由浸润的骨髓细胞(例如,树突细胞)表达(Mellor和Munn,Nat.Rev.Immunol.4:762-74,2004)。IDO也由广泛肿瘤类型的癌细胞表达,并且可以抑制针对肿瘤的免疫应答(Munn,Update Cancer Ther.1:175-185,2006)。
在某些实施方案中,MNK-特异性抑制剂与IDO抑制剂组合使用,如左旋-1-甲基色氨酸,epacadostat(INCB024360;Liu等人,2010,Blood115:3520-30),依布硒(ebselen)(Terentis等人,2010,Biochem.49:591-600),indoximod,NLG919(Mautino等人,AmericanAssociation for Cancer Research 104th Annual Meeting 2013;4月6-10日,2013),1-甲基-色氨酸(1-MT)-替拉扎明(tira-pazamine),或它们的任意组合。
精氨酸或鸟氨酸和尿素的代谢由精氨酸酶I和精氨酸酶II催化,它们由位于细胞质和线粒体的两种不同的酶编码。鸟氨酸是产生细胞周期进展需要的聚胺的主要底物。精氨酸还可以通过可诱导的一氧化氮合酶代谢,以产生瓜氨酸和一氧化氮,其在细胞毒性机制中起重要作用。精氨酸酶还可以通过减少CD3ζ链表达而引起T细胞无反应性(Rodriguez等人,Cancer Res.64:5839,2004)。精氨酸酶由骨髓来源的抑制细胞产生,并且已经在一些肿瘤细胞系中观察到表达(Rodriguez和Ochoa,Immunol.Rev.222:180-191,2008)。
在某些实施方案中,MNK-特异性抑制剂与精氨酸酶抑制剂组合使用,如N(omega)-硝基-L-精氨酸甲基酯(L-NAME),N-omega-羟基-正-l-精氨酸(正-NOHA),L-NOHA,2(S)-氨基-6-硼己酸(ABH),S-(2-硼乙基)-L-半胱氨酸(BEC),或它们的任意组合。
在某些实施方案中,MNK-特异性抑制剂与靶向其他免疫刺激分子的试剂组合使用。例如,MNK-特异性抑制剂可以与下述组合使用:抗-CD137(4-1BB)抗体(如urelumab)、抗-CD134(OX-40)抗体(如MDI6469(OX-40激动剂))、来那度胺、泊马度胺或它们的组合。
用于本文时,“过度增生病症”或“过度增生疾病”是指与正常细胞或未患病的细胞相比过量的生长或增殖。示例性的过度增生病症包括发育异常(dysplasia),瘤形成(neoplasia),非接触抑制的或致癌转化的细胞,肿瘤,癌症,癌,肉瘤,恶性细胞,恶化前细胞,以及非瘤形成或非恶性的过度增生病症(例如,腺瘤(adenoma),纤维瘤(fibroma),脂肪瘤(lipoma),平滑肌瘤(leiomyoma),血管瘤(hemangioma),纤维化(fibrosis),再狭窄(restenosis),等等)。在某些实施方案中,通过本公开的组合物和方法进行的免疫调节治疗的癌症包括癌(上皮),肉瘤(结缔组织),淋巴瘤或白血病(造血细胞),生殖细胞肿瘤(多能细胞),母细胞瘤(blastoma)(不成熟的“前体”细胞或胚胎组织),或它们的任意组合。这些多种形式的过度增生疾病在本领域中是已知的,并且诊断和分类具有确定的标准(例如,Hanahan和Weinberg,Cell 144:646,2011;Hanahan和Weinberg Cell 100:57,2000;Cavallo等人,Canc.Immunol.Immunother.60:319,2011;Kyrigideis等人,J.Carcinog.9:3,2010)。
宽泛种类的过度增生病症,包括实体瘤和白血病,易受本文公开的免疫调节组合物和方法的影响。可以通过本公开的免疫调节治疗的示例性的癌症包括乳房、前列腺和结肠的腺癌;所有形式的肺支气管癌(bronchogenic carcinoma);骨髓瘤(myeloid);黑素瘤(melanoma);肝细胞瘤(hepatoma);神经细胞瘤(neuroblastoma);乳头状瘤(papilloma);apud瘤(apudoma);迷离瘤(choristoma);鳃原瘤(branchioma);恶性类癌综合征(malignant carcinoid syndrome);类癌心脏病(carcinoid heart disease);和癌(carcinoma)(例如,沃克癌(Walker),基底细胞癌,基底鳞状细胞癌,布朗皮尔斯癌症(Brown-Pearce),导管癌(ductal),埃利希瘤(Ehrlich tumor),Krebs 2,merkel细胞癌,粘液样癌(mucinous),非小细胞肺癌(non-small cell lung),燕麦形细胞癌(oat cell),乳头状癌(papillary),硬癌(scirrhous),细支气管癌(bronchiolar),支气管原癌(bronchogenic),鳞状上皮细胞癌(squamous cell),和移行细胞癌(transitionalcell))。可以治疗的另外的代表性癌症包括组织细胞病症(histiocytic disorders);恶性组织细胞增多症(histiocytosis malignant);免疫增生性小肠病(immunoproliferativesmall intestinal disease);浆细胞瘤(plasmacytoma);网状内皮组织增殖(reticuloendotheliosis);黑素瘤(melanoma);软骨母细胞瘤(chondroblastoma);软骨瘤(chondroma);软骨肉瘤(chondrosarcoma);纤维瘤(fibroma);纤维肉瘤(fibrosarcoma);巨细胞瘤(giant cell tumors);组织细胞瘤(histiocytoma);脂肪瘤(lipoma);脂肪肉瘤(liposarcoma);间皮瘤(mesothelioma);粘液瘤(myxoma);粘液肉瘤(myxosarcoma);骨瘤(osteoma);骨肉瘤(osteosarcoma);脊索瘤(chordoma);颅咽管瘤(craniopharyngioma);无性细胞瘤(dysgerminoma);错构瘤(hamartoma);间叶瘤(mesenchymoma);中肾瘤(mesonephroma);肌肉瘤(myosarcoma);成釉细胞瘤(ameloblastoma);牙骨质瘤(cementoma);牙瘤(odontoma);畸胎瘤(teratoma);胸腺瘤(thymoma);和滋养细胞瘤(trophoblastic tumor)。
示例性的恶性血液病包括急性成淋巴细胞性白血病(acute lymphoblasticleukemia,ALL),急性髓性白血病(acute myeloid leukemia,AML),慢性髓性白血病(chronic myelogenous leukemia,CML),慢性嗜酸性白血病(chronic eosinophilicleukemia,CEL),骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS),霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma),非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma,NHL)(例如,滤泡型淋巴瘤(follicular lymphoma),弥散型大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma),或慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia)),或多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)。
其他示例性的过度增生病症包括腺瘤;胆管瘤(cholangioma);胆脂瘤(cholesteatoma);圆柱瘤(cyclindroma);囊腺癌(cystadenocarcinoma);囊腺瘤(cystadenoma);粒层细胞瘤(granulosa cell tumor);两性胚细胞瘤(gynandroblastoma);肝细胞瘤;汗腺腺瘤(hidradenoma);胰岛细胞瘤(islet celltumor);睾丸间质细胞瘤(Leydig cell tumor);睾丸支持细胞瘤(sertoli cell tumor);泡膜细胞瘤(thecoma);平滑肌瘤(leimyoma);平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma);成肌细胞瘤(myoblastoma);myomma;肌肉瘤(myosarcoma);横纹肌瘤(rhabdomyoma);横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma);室管膜瘤(ependymoma);神经节瘤(ganglioneuroma);胶质瘤(glioma);髓母细胞瘤(medulloblastoma);脑膜瘤(meningioma);神经鞘瘤(neurilemmoma);神经细胞瘤(neuroblastoma);神经上皮瘤(neuroepithelioma);神经纤维瘤(neurofibroma);神经瘤(neuroma);副神经节瘤(paraganglioma);非嗜铬性副神经节瘤(paraganglioma nonchromaffin);血管角质瘤(angiokeratoma);具有嗜酸性细胞增多症的血管淋巴样增生(angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia);血管瘤硬化(angioma sclerosing);血管瘤病(angiomatosis);血管球瘤(glomangioma);血管内皮瘤(hemangioendothelioma);血管瘤(hemangioma);血管外皮细胞瘤(hemangiopericytoma);血管肉瘤(hemangiosarcoma);淋巴管瘤(lymphangioma);淋巴管肌瘤(lymphangiomyoma);淋巴管肉瘤(lymphangiosarcoma);松果体瘤(pinealoma);癌肉瘤(carcinosarcoma);软骨肉瘤(chondrosarcoma);叶状囊性肉瘤(cystosarcoma phyllodes);纤维肉瘤(fibrosarcoma);血管肉瘤(hemangiosarcoma);平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma);白血病性肉瘤(leukosarcoma);脂肪肉瘤(liposarcoma);淋巴管肉瘤(lymphangiosarcoma);肌肉瘤(myosarcoma);粘液肉瘤(myxosarcoma);卵巢癌;横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma);肉瘤;肿瘤;多发性神经纤维瘤(nerofibromatosis);和宫颈发育不良(cervical dysplasia)。
在具体的方面中,本公开提供通过向具有下述的受试者施用有效量的MNK-特异性抑制剂而增加免疫细胞的活性的方法:实体瘤,黑素瘤,非小细胞肺癌,肾细胞癌,肾癌,血液癌,前列腺癌,去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer),结肠癌,直肠癌,胃癌,食管癌(esophageal cancer),膀胱癌(bladder cancer),头颈癌(headand neck cancer),甲状腺癌(thyroid cancer),乳腺癌,三阴性乳腺癌(triple-negativebreast cancer),卵巢癌,宫颈癌(cervical cancer),肺癌,泌尿道上皮癌(urothelialcancer),胰腺癌(pancreatic cancer),胶质母细胞瘤(glioblastoma),肝细胞癌(hepatocellular cancer),骨髓瘤(myeloma),多发性骨髓瘤(multiple myeloma),白血病,霍奇金淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤,骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome),脑癌,CNS癌症,恶性神经胶质瘤(malignant glioma),或它们的任意组合。
在其他方面中,本公开提供通过向具有下述的受试者施用有效量的MNK-特异性抑制剂而减少免疫细胞的下调的方法:实体瘤,黑素瘤,非小细胞肺癌,肾细胞癌,肾癌,血液癌,前列腺癌,去势抵抗性前列腺癌,结肠癌,直肠癌,胃癌,食管癌,膀胱癌,头颈癌,甲状腺癌,乳腺癌,三阴性乳腺癌,卵巢癌,宫颈癌,肺癌,泌尿道上皮癌,胰腺癌,胶质母细胞瘤,肝细胞癌,骨髓瘤,多发性骨髓瘤,白血病,霍奇金淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤,骨髓增生异常综合征,脑癌,CNS癌症,恶性神经胶质瘤,或它们的任意组合。
在另一些方面中,本公开提供通过向患有下述的受试者施用有效量的MNK-特异性抑制剂而诱导、增强、或延长免疫应答的方法:实体瘤,黑素瘤,非小细胞肺癌,肾细胞癌,肾癌,血液癌,前列腺癌,去势抵抗性前列腺癌,结肠癌,直肠癌,胃癌,食管癌,膀胱癌,头颈癌,甲状腺癌,乳腺癌,三阴性乳腺癌,卵巢癌,宫颈癌,肺癌,泌尿道上皮癌,胰腺癌,胶质母细胞瘤,肝细胞癌,骨髓瘤,多发性骨髓瘤,白血病,霍奇金淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤,骨髓增生异常综合征,脑癌,CNS癌症,恶性神经胶质瘤,或它们的任意组合。
在另一些方面中,本公开提供通过向患有下述的受试者施用有效量的MNK-特异性抑制剂而刺激抗原特异性T细胞应答的方法:实体瘤,黑素瘤,非小细胞肺癌,肾细胞癌,肾癌,血液癌,前列腺癌,去势抵抗性前列腺癌,结肠癌,直肠癌,胃癌,食管癌,膀胱癌,头颈癌,甲状腺癌,乳腺癌,三阴性乳腺癌,卵巢癌,宫颈癌,肺癌,泌尿道上皮癌,胰腺癌,胶质母细胞瘤,肝细胞癌,骨髓瘤,多发性骨髓瘤,白血病,霍奇金淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤,骨髓增生异常综合征,脑癌,CNS癌症,恶性神经胶质瘤,或它们的任意组合。在某些实施方案中,刺激的抗原特异性T细胞应答特异性针对肿瘤相关抗原(TAA)。
在一些方面中,本公开提供通过向患有下述的受试者施用有效量的MNK-特异性抑制剂而抑制免疫抑制信号传导途径的方法:实体瘤,黑素瘤,非小细胞肺癌,肾细胞癌,肾癌,血液癌,前列腺癌,去势抵抗性前列腺癌,结肠癌,直肠癌,胃癌,食管癌,膀胱癌,头颈癌,甲状腺癌,乳腺癌,三阴性乳腺癌,卵巢癌,宫颈癌,肺癌,泌尿道上皮癌,胰腺癌,胶质母细胞瘤,肝细胞癌,骨髓瘤,多发性骨髓瘤,白血病,霍奇金淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤,骨髓增生异常综合征,脑癌,CNS癌症,恶性神经胶质瘤,或它们的任意组合。在某些实施方案中,免疫抑制信号涉及PD-1,PD-L1,PD-L2,CTLA4,CD80,CD86,B7-H3,B7-H4,HVEM,BTLA,KIR,LAG3,GAL9,TIM3,2B4,腺苷,A2aR,TGFβ,IL-10,IL-35,或它们的任意组合。在某些实施方案中,免疫抑制信号涉及一种或多种在具有疾病相关的免疫抗性的受试者中产生的失调的免疫检查点蛋白,其中所述受试者需要使用MNK-特异性抑制剂的治疗,以调节不适当的免疫抑制信号传导途径,从而诱导或增强针对所述疾病(例如,癌症)的免疫应答。在具体的实施方案中,与免疫抗性相关的免疫抑制组分是PD-1,PD-L1,LAG3,IL-10,Treg细胞,或它们的组合。在某些实施方案中,被抑制的免疫抑制信号传导途径是PD-1途径或LAG3途径。例如,MNK-特异性抑制剂可以下调PD-1、PD-L1、LAG3或所有三种的表达或间接地抑制它们,由此抑制这些免疫抑制途径。
在其他实施方案中,免疫抑制信号包括过量的调节T细胞(Tregs),其中MNK-特异性抑制剂改变T效应(TE)细胞与Treg细胞的比例。在某些实施方案中,与不存在抑制剂相比,在存在MNK-特异性抑制剂的条件下,TE细胞与Treg细胞之比增大。在另一些实施方案中,MNK-特异性抑制剂抵消下调或减少MHC/HLA分子(例如,MHC/HLA II类)的表达而使抗原呈递最小化的免疫抑制信号,其中所述MNK-特异性抑制剂通过调节(即,增加)MHC/HLA分子(如MHC/HLA II类分子)的水平而促进或增强抗原呈递。
在另一些方面中,本公开提供通过向患有下述的受试者施用有效量的MNK-特异性抑制剂而促进内源性抗癌免疫性的方法:实体瘤,黑素瘤,非小细胞肺癌,肾细胞癌,肾癌,血液癌,前列腺癌,去势抵抗性前列腺癌,结肠癌,直肠癌,胃癌,食管癌,膀胱癌,头颈癌,甲状腺癌,乳腺癌,三阴性乳腺癌,卵巢癌,宫颈癌,肺癌,泌尿道上皮癌,胰腺癌,胶质母细胞瘤,肝细胞癌,骨髓瘤,多发性骨髓瘤,白血病,霍奇金淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤,骨髓增生异常综合征,脑癌,CNS癌症,恶性神经胶质瘤,或它们的任意组合.术语“内源性”是指在受试者中存在的抗癌免疫应答,与外源获得性的相反,例如,通过免疫球蛋白治疗、适应性T细胞治疗,遗传修饰的T细胞治疗(例如,嵌合抗原受体,重组T细胞受体)。在某些实施方案中,所述被促进的内源性抗癌症免疫性包括抗原特异性T细胞应答。
在另一些方面中,本公开提供通过向患有下述的受试者施用有效量的MNK-特异性抑制剂而抑制疾病相关的免疫抗性的方法:实体瘤,黑素瘤,非小细胞肺癌,肾细胞癌,肾癌,血液癌,前列腺癌,去势抵抗性前列腺癌,结肠癌,直肠癌,胃癌,食管癌,膀胱癌,头颈癌,甲状腺癌,乳腺癌,三阴性乳腺癌,卵巢癌,宫颈癌,肺癌,泌尿道上皮癌,胰腺癌,胶质母细胞瘤,肝细胞癌,骨髓瘤,多发性骨髓瘤,白血病,霍奇金淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤,骨髓增生异常综合征,脑癌,CNS癌症,恶性神经胶质瘤,或它们的任意组合。在某些实施方案中,所述疾病相关的免疫抗性由PD-1、PD-L1或LAG3免疫抑制信号传导途径调节。在具体的实施方案中,免疫抗性的抑制包括下调、减少表达或间接抑制PD-1、PD-L1、LAG3或它们的组合。在某些其他实施方案中,免疫抗性的抑制包括下调或间接抑制PD-L2,CTLA4,CD80,CD86,B7-H3,B7-H4,HVEM,BTLA,KIR,LAG3,GAL9,TIM3,2B4,腺苷,A2aR,TGFβ,IL-10,IL-35,精氨酸酶,IDO,或它们的任意组合。
本文所述的用于免疫调节的组合物和方法还可以用在感染或传染病的情形中(例如,病毒、细菌、真菌、寄生虫、原生动物、蠕虫)。在某些方面中,本公开提供用于下述的方法:(1)增加免疫细胞的活性;(2)减少免疫细胞的下调;(3)诱导、增强或延长免疫应答;(4)刺激抗原特异性T细胞应答;(5)抑制免疫抑制信号传导途径;(6)促进内源性抗传染剂的免疫性;(7)增强疫苗诱导的免疫应答;或(8)抑制疾病相关的免疫抗性;所述方法通过向具有感染(诸如慢性感染)的受试者(例如,人)施用有效量的MNK-特异性抑制剂而进行。
传染病包括与传染剂相关的那些,并且包括多种细菌(例如,致病性大肠杆菌(E.coli),鼠伤寒沙门氏菌(S.typhimurium),铜绿假单胞菌(P.aeruginosa),炭疽芽孢杆菌(B.anthracis),肉毒梭菌(C.botulinum),艰难梭菌(C.difficile),产气荚膜梭菌(C.perfringens),幽门螺杆菌(H.pylori),霍乱弧菌(V.cholerae),利斯特氏菌种(Listeria spp.),立克次体菌种(Rickettsia spp.),衣原体菌种(Chlamydia spp.),葡萄球菌(Staphylococci),链球菌(Streptococci),肺炎球菌(Pneumonococci),脑膜炎球菌(Meningococci)等)、分枝杆菌(mycobacteria)和寄生虫(包括原生动物(Protozoa)、锥虫(trypanosome)、疟原虫(malaria)、贾第虫(Giardia)、弓形体(toxoplasma)的任意已知的寄生虫成员)中的任一种。感染病毒包括真核病毒,如腺病毒(adenovirus),布尼亚病毒(bunyavirus),巨细胞病毒(cytomegalovirus),肠病毒(enterovirus),埃巴病毒(Epstein-Barr virus),黄病毒(flavivirus)(例如,丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV),乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV),甲型肝炎病毒(hepatitis A virus),戊型肝炎病毒(hepatitis E virus),日本脑炎病毒(Japanese encephalitis virus)),疱疹病毒(herpes virus),乳多泡病毒(papovavirus),乳头瘤病毒(papillomavirus)(例如,HPV),副粘病毒(paramyxovirus)(例如,麻疹病毒(measles virus),腮腺炎病毒(mumpsvirus)),微小核糖核酸病毒(picornavirus)(例如,鼻病毒(rhinovirus)),脊髓灰质炎病毒(poliovirus),风疹病毒(rubella virus),弹状病毒(rhabdovirus)(例如,狂犬病病毒(Rabies)),正粘病毒(orthomyxovirus)(例如,流感病毒(influenza)),痘病毒(poxvirus)(例如,牛痘(Vaccinia)),呼肠病毒(reovirus),反转录病毒(retrovirus),慢病毒(lentivirus)(例如,人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)),人T白血病病毒(HTLV1,HTLV2),水痘带状疱疹病毒(varicella-zoster virus),动物传染病病毒(zoonotic viruses)(例如,严重急性呼吸器官综合征(severe acute respiratorysyndrome,SARS),埃博拉病毒(Ebola virus),和西尼罗病毒(West Nile virus))等等。传染性真菌包括,例如,念珠菌(Candida),隐球菌(Cryptococcus)和曲霉菌(Aspergillus)。在某些实施方案中,用于增加免疫细胞的活性或减少免疫细胞的下调的方法包括向感染了细胞溶质病原体的受试者施用有效量的本公开的MNK-特异性抑制剂,所述细胞溶质病原体的抗原被加工并且由MHC或HLA I类分子展示。
在任一前述实施方案中,免疫细胞是淋巴细胞,诸如T细胞(例如,CD8+效应T细胞,CD4+辅助T细胞,或调节T细胞),天然杀伤细胞,树突细胞,骨髓细胞(如单核细胞,巨噬细胞,嗜酸性粒细胞,肥大细胞,嗜碱性粒细胞,或粒细胞),或它们的任意组合。在具体的实施方案中,免疫细胞是T细胞,如CD8+效应T细胞(也称为细胞毒性T淋巴细胞或CTL)。
在任一前述实施方案中,免疫应答由T细胞、天然杀伤细胞、树突细胞、骨髓细胞或它们的任意组合调节。在某些实施方案中,免疫应答由T细胞调节,诸如由CD8+效应T细胞调节。
在任一前述实施方案中,免疫抗性是针对T细胞、天然杀伤细胞、树突细胞、骨髓细胞或它们的任意组合的抗性。在某些实施方案中,免疫抗性针对T细胞,如CD8+效应T细胞调节。
在本文所述的组合物和方法的任一方面,免疫细胞或免疫应答的活性增加或诱导、增强、延长或刺激,或免疫抑制信号传导途径或免疫抗性的抑制,可以使用本领域已知的方法测量,例如,通过测量免疫细胞增殖,免疫细胞活性/效应子功能,免疫细胞持久性,抗体产生,或细胞因子产生。例如,增加的T细胞活性可以通过下述证实:在存在和不存在MNK-特异性抑制剂的条件下,增加的T细胞增殖(3H-胸苷结合测定,CFSE稀释测定),增强的T细胞共刺激,T细胞激活细胞表面标记的表达(流式细胞术),细胞溶解活性(51铬释放测定),增加的IFNγ或IL-2分泌(ELISA,流式细胞术)。
在其他方面中,本公开提供用于促进增强的抗原特异性免疫应答的方法,其中所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的MNK-特异性抑制剂和抗原(例如,疫苗),其中与MNK-特异性抑制剂组合的抗原特异性的免疫应答比不存在使用MNK-特异性抑制剂的治疗更有效。抗原特异性免疫应答的功效可以使用本领域已知的方法通过下述确定:例如,通过免疫细胞激活,免疫细胞效应子功能,免疫细胞增殖,免疫细胞存活,免疫细胞,免疫细胞细胞因子产生。在某些实施方案中,抗原特异性免疫应答是T细胞应答。用于本文时,术语“疫苗”是指诱导抗原特异性免疫应答的生物制剂。疫苗包含抗原,其可以是肽、多肽或蛋白,或其免疫原性片段;糖蛋白或其免疫原性片段;编码肽、多肽、蛋白或糖蛋白的核酸或其免疫原性片段;糖脂;碳水化合物或包含碳水化合物的分子;脂质分子;或细胞或细胞制剂。在某些实施方案中,疫苗包含编码抗原的多核苷酸;包含所述多核苷酸的重组表达载体;其中已经引入抗原或编码所述抗原的多核苷酸的免疫细胞或其他细胞,细胞(活的,减毒的或杀死的),细胞膜制剂,细胞器官制剂,或细胞的外核体。疫苗可以是预防性的或治疗性的。疫苗可以针对传染剂或内源性细胞(例如,癌细胞)。在某些实施方案中,疫苗特异性针对癌细胞抗原或肿瘤相关的抗原。在某些实施方案中,疫苗抗原包括MHC(HLA)I类表位,MHC(HLA)II类表位,或它们的组合。
“治疗("Treatment,""treating")”或“改善”是指受试者(即,患者)的疾病、病症或病况的医学管理,其可以是治疗性的、预防性的/预防治疗或它们的组合治疗。治疗可以改善或降低疾病的至少一种症状的严重性,延缓疾病的恶化或进展,或延缓或防止另外相关的疾病的发作。“降低发展疾病的风险”是指防止或延缓疾病的发作或所述疾病(例如,癌症)的一种或多种症状的复发。在某些实施方案中,本公开的MNK-特异性抑制剂提供的免疫调节辅助或加强治疗方案或辅助或加强宿主生物体的免疫系统。
“患者”或“受试者”包括动物,如人,母牛,马,绵羊,小羊,猪,鸡,火鸡,鹌鹑,猫,狗,小鼠,大鼠,兔或豚鼠。动物可以是哺乳动物,如非灵长动物和灵长动物(例如,猴和人)。在一个实施方案中,患者是人,诸如人婴儿、儿童、青少年或成年人。
本公开的MNK-特异性抑制剂或其药用盐,还可以与一种或多种另外的治疗剂或分案的施用同时施用,在其施用之前施用或在其施用之后施用。所述组合疗法包括施用包含本公开的MNK-特异性抑制剂和一种或多种另外的活性剂(例如,免疫抑制组分的抑制剂)的单一药物剂量制剂,以及以其自身的分开的药物剂量制剂施用本公开的MNK-特异性抑制剂和每种活性剂。例如,本公开的MNK-特异性抑制剂和另一种活性剂可以在单一口服剂量组合物(如片剂或胶囊或液体)中一起施用给患者,或每种药剂可以以分开的口服剂量制剂施用,或每种药剂可以通过不同的施用途径(例如,口服和肠胃外)施用。另外的活性剂可以是本领域接受作为特定疾病状态或病症(如在癌症或感染中(例如,疫苗,化疗剂))的标准治疗或新出现的治疗(例如,针对一种或多种免疫抑制组分的抗体)的活性剂。当使用分开的剂量制剂时,本公开的MNK-特异性抑制剂和一种或多种另外的活性剂可以基本上同一时间施用,即,同时施用,或在分开的错开的时间施用,即,顺序施用;理解组合疗法包括所有这些方案。本公开的MNK-特异性抑制剂的施用可以作为单一剂量,或施用可以发生多次,其中给予有此需要的受试者多个剂量。
在某些实施方案中,包含MNK-特异性抑制剂和免疫抑制组分的抑制剂的组合(每一种可以逐一(顺序地)、同时或一起施用)用于治疗受试者(例如,人)中的疾病(如癌症或感染)。例如,可用于治疗癌症或传染病的组合可以包含式I,Ia,IIa,IIb,IIIa,IIIb,IVa,IVb,Va,Vb,VI,VIIa或VIIb的任一种MNK-特异性抑制剂,其与下述组合:(a)特异性针对PD-1的抗体,如pidilizumab,纳武单抗,或派姆单抗;(b)特异性针对PD-L1的抗体,如MDX-1105,BMS-936559,MEDI4736,MPDL3280A,或MSB0010718C;(c)特异性针对CTLA4的抗体,如替西木单抗或伊匹单抗;(d)化疗剂,如维罗非尼,达拉非尼,曲美替尼,考比替尼,舒尼替尼,埃罗替尼,紫杉醇,或多西他赛;(e)抗-CD137(4-1BB)抗体,如urelumab;(f)抗-CD134(OX-40)抗体,如MDI6469(OX-40激动剂);(g)来那度胺或泊马度胺;或(h)它们的任意组合。
在任一前述实施方案中,治疗或免疫调节的方法包括使用进一步包含化疗剂的组合,其中所述组合的每种组分可以逐一(顺序地)、同时或一起施用,如本文所述。例如,式I,Ia,IIa,IIb,IIIa,IIIb,IVa,IVb,Va,Vb,VI,VIIa或VIIb的任一种MNK-特异性抑制剂可以与免疫抑制组分的抑制剂组合,诸如(a)特异性针对PD-1的抗体,如pidilizumab,纳武单抗,或派姆单抗;(b)特异性针对PD-L1的抗体,如MDX-1105,BMS-936559,MEDI4736,MPDL3280A,或MSB0010718C;(c)特异性针对CTLA4的抗体,如替西木单抗或伊匹单抗;(d)抗-CD134(OX-40)抗体,如MDI6469(OX-40激动剂);(e)来那度胺或泊马度胺;或(f)抗-CD137(4-1BB)抗体,如urelumab;和化疗剂,如维罗非尼,达拉非尼,曲美替尼,考比替尼,舒尼替尼,埃罗替尼,紫杉醇,多西他赛等等。
在任一前述实施方案中,治疗或免疫调节的方法包括使用进一步包含含有特异性针对癌症抗原(例如,肿瘤相关抗原(TAA))或表达在感染的细胞上的抗原或二者的CAR的T细胞的组合,其中所述组合的每种组分可以逐一(顺序地)、同时或一起施用,如本文所述。例如,式I,Ia,IIa,IIb,IIIa,IIIb,IVa,IVb,Va,Vb,VI,VIIa或VIIb的任一种MNK-特异性抑制剂可以与免疫抑制组分的抑制剂组合,诸如(a)特异性针对PD-1的抗体,如pidilizumab,纳武单抗,或派姆单抗;(b)特异性针对PD-L1的抗体,如MDX-1105,BMS-936559,MEDI4736,MPDL3280A,或MSB0010718C;(c)特异性针对CTLA4的抗体,如替西木单抗或伊匹单抗;(d)抗-CD134(OX-40)抗体,如MDI6469(OX-40激动剂);(e)来那度胺或泊马度胺;或(f)抗-CD137(4-1BB)抗体,如urelumab;和包含特异性针对癌症抗原(例如,肿瘤相关抗原(TAA))的CAR的T细胞,所CAR诸如CD3,CEACAM6,c-Met,EGFR,EGFRvIII,ErbB2,ErbB3,ErbB4,EphA2,IGF1R,GD2,O-乙酰基GD2,O-乙酰基GD3,GHRHR,GHR,FLT1,KDR,FLT4,CD44v6,CD151,CA125,CEA,CTLA-4,GITR,BTLA,TGFBR2,TGFBR1,IL6R,gp130,Lewis A,Lewis Y,TNFR1,TNFR2,PD1,PD-L1,PD-L2,HVEM,MAGE-A,间皮蛋白(mesothelin),NY-ESO-1,PSMA,RANK,ROR1,TNFRSF4,CD40,CD137,TWEAK-R,LTβR,LIFRβ,LRP5,MUC1,OSMRβ,TCRα,TCRβ,CD19,CD20,CD22,CD25,CD28,CD30,CD33,CD52,CD56,CD80,CD81,CD86,CD123,CD171,CD276,B7H4,TLR7,TLR9,PTCH1,PTCH1,Robo1,α-甲胎蛋白(AFP),Frizzled,OX40(还称为CD134)或CD79b;或包含特异性针对表达在感染的细胞上的抗原的CAR的T细胞,所述表达在感染的细胞上的抗原诸如来自下述的分子:腺病毒,布尼亚病毒,疱疹病毒(例如,埃巴病毒,巨细胞病毒),乳多泡病毒,乳头瘤病毒(例如,人乳头瘤病毒,HPV),副粘病毒属,微小核糖核酸病毒,弹状病毒(例如,狂犬病病毒),正粘病毒(例如,流感病毒),痘病毒(例如,牛痘),呼肠病毒,反转录病毒,慢病毒属(例如,人免疫缺陷病毒,HIV),黄病毒(flavivirus)(例如,丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus),HCV;乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus),HBV)。
在其他实施方案中,一个或多个剂量的MNK-特异性抑制剂与一个或多个剂量的免疫抑制组分的抑制剂以及任选地一个或多个剂量的化疗剂或包含特异性针对TAA或表达在感染的细胞上的抗原的CAR的T细胞逐一(顺序地)、同时或一起施用。在另一些实施方案中,多个剂量的MNK-特异性抑制剂与多个剂量的免疫抑制组分的抑制剂以及多个剂量的化疗剂逐一(顺序地)、同时或一起施用。在另一些实施方案中,多个剂量的MNK-特异性抑制剂与一至约四个剂量的免疫抑制组分的抑制剂和一至约四个剂量的化疗剂逐一(顺序地)、同时或一起施用。在所有上述实施方案中,MNK-特异性抑制剂可以最先施用,或者免疫抑制组分的抑制剂可以最先施用,或化疗剂可以最先施用。
所述组合可以以组合试剂盒存在。短语“组合试剂盒”或“部件的试剂盒”,用在本文中意指用于施用本公开所述的MNK-特异性抑制剂、免疫抑制组分的抑制剂和任选地化疗剂的一种或多种药物组合物。当MNK-特异性抑制剂和免疫抑制组分的抑制剂一起施用时,组合试剂盒可以包含处在单一药物组合物中或处在分开的药物组合物(诸如片剂、小瓶或二者)中的MNK-特异性抑制剂和免疫抑制组分的抑制剂,和处在小瓶中的化疗剂。当MNK-特异性抑制剂与化疗剂一起施用时,组合试剂盒可以包含处在单一药物组合物中或处在分开的药物组合物(诸如片剂、小瓶或二者)中的MNK-特异性抑制剂和化疗剂,以及处在小瓶中的免疫抑制组分的抑制剂。当MNK-特异性抑制剂与免疫抑制组分的抑制剂和/或任选地化疗剂一起施用时,组合试剂盒将包含处在分开的药物组合物中的MNK-特异性抑制剂、免疫抑制组分的抑制剂和任选地化疗剂,其中MNK-特异性抑制剂、免疫抑制组分的抑制剂和任选地化疗剂处在单一包装中,或处在独立包装的分开的药物组合物中。
在一个方面中,提供部件的试剂盒,其包括下述组分:(a)在药用载体、稀释剂或赋形剂中的MNK-特异性抑制剂;(b)在药用载体、稀释剂或赋形剂中的免疫抑制组分的抑制剂;和任选地,(c)在药用载体、稀释剂或赋形剂中的化疗剂。
在某些实施方案中,部件的试剂盒包括下述组分:(a)在药用载体、稀释剂或赋形剂中的MNK-特异性抑制剂;(b)在药用载体、稀释剂或赋形剂中的免疫抑制组分的抑制剂;和任选地,(c)在药用载体、稀释剂或赋形剂中的化疗剂,其中所述组分以适于顺序地、分开地和/或同时施用的形式提供。
在某些实施方案中,部件的试剂盒包括:(1)第一容器,其包含在药用载体、稀释剂或赋形剂中的MNK-特异性抑制剂;和(2)第二容器,其包含在药用载体、稀释剂或赋形剂中的免疫抑制组分的抑制剂;和任选地,(3)第三容器,其包含在药用载体、稀释剂或赋形剂中的化疗剂。组合试剂盒还可以提供使用说明,诸如剂量和施用的使用说明。所述剂量和施用的使用说明可以是提供给医师的那种,例如,由药品标签提供,或者它们可以是由医师提供的那种,诸如给患者的使用说明。
术语“负荷剂量”用在本文中应该理解为意指MNK-特异性抑制剂或免疫抑制组分的抑制剂或化疗剂的单次剂量或短持续时间方案,其具有高于施用给受试者的维持剂量的剂量,例如,以快速增加所述药物的血液浓度水平。在某些实施方案中,用于本文所述的应用的短持续时间方案为一至约14天;一至约七天;一至约三天;约三天;约两天,或一天。在一些实施方案中,“负荷剂量”可以使化合物(例如,本公开的MNK-特异性抑制剂)的血液浓度增加至治疗有效水平。在一些实施方案中,“负荷剂量”可以与化合物的维持剂量协同地使所述化合物(例如,本公开的MNK-特异性抑制剂)的血液浓度增加至治疗有效水平。“负荷剂量”可以每天施用一次,或每天施用多于一次(例如,每天多至四次)。在某些实施方案中,“负荷剂量”每天施用一次。在一些实施方案中,负荷剂量的量是维持剂量的二至约100倍;约二至约十倍;约二至约五倍;或约二倍至约三倍;约四倍;或约五倍。在另一些实施方案中,负荷剂量在第一天至大约第七天施用;第一天至大约第五天施用;第一天至大约第三天施用;施用一天;施用约两天;施用约三天,之后是维持剂量给药方案。
术语“维持剂量”用于本文时应该理解为意指连续施用的(即,至少两次)剂量,其旨在缓慢升高化合物(例如,本公开的MNK-特异性抑制剂)的血液浓度水平至治疗有效水平,或维持所述治疗有效水平需要的时间段(例如,数小时、数天、数周、数月、数年)。在某些实施方案中,维持剂量每天施用一次或两次,并且每天的维持剂量低于总的每天负荷剂量。
用于本文时,术语“RNA干扰剂”(RNAi试剂)是指能够降低或抑制靶基因表达的短的单链或双链RNA多核苷酸,典型地通过切割靶标mRNA分子实现。RNAi试剂的非限制性实例包括短干扰RNA(siRNA),短发夹RNA(shRNA),microRNA(miRNA),和PIWI-相互作用RNA(piRNA)。
在任一前述提及的实施方案中,所述方法包括施用MNK-特异性抑制剂和任选地诱导或增强抗癌反应的化合物。在某些实施方案中,诱导或增强的抗癌反应是抗肿瘤反应。在其他实施方案中,诱导或增强抗癌反应的治疗是疫苗,免疫抑制信号的抑制剂,酪氨酸激酶抑制剂,细胞毒性药剂,化疗剂或它们的任意组合。在某些实施方案中,诱导或增强抗癌反应的治疗是化疗剂,诸如B-Raf抑制剂,MEK抑制剂,VEGF抑制剂,或VEGFR抑制剂。
用于本文时,术语"B-Raf抑制剂"是指减少或抑制B-Raf活性的任意药剂,也称为B-Raf原癌基因。B-Raf是丝氨酸/苏氨酸激酶,其在调节MAP激酶/ERK信号传导途径方面起作用,所述MAP激酶/ERK信号传导途径影响细胞分裂、分化和分泌。B-Raf抑制剂的非限制性实例包括索拉非尼(sorafenib),维罗非尼和达拉非尼。在某些实施方案中,MNK-特异性抑制剂与B-Raf抑制剂(如索拉非尼,维罗非尼,达拉非尼,或它们的任意组合)组合使用。在其他实施方案中,MNK-特异性抑制剂与B-Raf抑制剂和PD-1特异性抗体或其结合片段组合使用。在另一些实施方案中,MNK-特异性抑制剂与B-Raf抑制剂和PD-L1特异性抗体或其结合片段组合使用。在另一些实施方案中,MNK-特异性抑制剂与B-Raf抑制剂和CTLA4特异性抗体或其结合片段、或融合蛋白组合使用。在另一些实施方案中,MNK-特异性抑制剂与B-Raf抑制剂和LAG3特异性抗体或其结合片段、或融合蛋白组合使用。
用于本文时,术语"MEK抑制剂"是指减少或抑制有丝分裂原激活蛋白激酶激酶酶MEK1和/或MEK2的活性的任何试剂。MEK抑制剂的非限制性实例包括曲美替尼,司美替尼(selumetinib),binimetinib,PD-325901,考比替尼,CI-1040,和PD035901。在某些实施方案中,MNK-特异性抑制剂与MEK抑制剂(如曲美替尼,司美替尼,binimetinib,PD-325901,考比替尼,CI-1040,PD035901,或它们的任意组合)组合使用。在其他实施方案中,MNK-特异性抑制剂与MEK抑制剂和PD-1特异性抗体或其结合片段组合使用。在另一些实施方案中,MNK-特异性抑制剂与MEK抑制剂和PD-L1特异性抗体或其结合片段组合使用。在另一些实施方案中,MNK-特异性抑制剂与MEK抑制剂和CTLA4特异性抗体或其结合片段、或融合蛋白组合使用。在另一些实施方案中,MNK-特异性抑制剂与MEK抑制剂和LAG3特异性抗体或其结合片段、或融合蛋白组合使用。
用于本文时,术语“血管内皮生长因子抑制剂”或“VEGF抑制剂”是指减少或抑制VEGF活性的任意试剂。VEGF是促血管生成因子,其促进血管发生、血管生成并增加血管渗透性。VEGF可以指VEGF-A,VEGF-B,VEGF-C,VEGF-D,VEGF-E,或它们的任意组合。VEGF抑制剂的非限制性实例包括贝伐珠单抗(bevacizumab),雷珠单抗(ranibizumab),AZD2171,大麻酚(cannbidiol),THC,或它们的任意组合。在其他实施方案中,MNK-特异性抑制剂与VEGF抑制剂和PD-1特异性抗体或其结合片段组合使用。在另一些实施方案中,MNK-特异性抑制剂与VEGF抑制剂和PD-L1特异性抗体或其结合片段组合使用。在另一些实施方案中,MNK-特异性抑制剂与VEGF抑制剂和CTLA4特异性抗体或其结合片段、或融合蛋白组合使用。在另一些实施方案中,MNK-特异性抑制剂与VEGF抑制剂和LAG3特异性抗体或其结合片段、或融合蛋白组合使用。
用于本文时,术语“血管内皮生长因子受体抑制剂”或“VEGFR抑制剂”是指抑制VEGF-特异性酪氨酸激酶受体VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、或它们的任意组合的活性的任意试剂。VEGFR抑制剂的非限制性实例包括阿昔替尼(axitinib),舒尼替尼,伐他拉尼(vatalanib),索拉非尼,GW-786034,CP-547632,AG-013736,乐伐替尼(lenvatinib),莫特沙尼(motesanib),帕唑帕尼,瑞戈非尼(regorafenib),雷莫芦单抗(ramucirumab),CDP-791,或它们的任意组合。在其他实施方案中,MNK-特异性抑制剂与VEGFR抑制剂和PD-1特异性抗体或其结合片段组合使用。在另一些实施方案中,MNK-特异性抑制剂与VEGFR抑制剂和PD-L1特异性抗体或其结合片段组合使用。在另一些实施方案中,MNK-特异性抑制剂与VEGFR抑制剂和CTLA4特异性抗体或其结合片段、或融合蛋白组合使用。在另一些实施方案中,MNK-特异性抑制剂与VEGFR抑制剂和LAG3特异性抗体或其结合片段、或融合蛋白组合使用。
用于本文时,术语“酪氨酸激酶抑制剂”是指抑制酪氨酸激酶的任意试剂。酪氨酸激酶抑制剂包括在酪氨酸激酶的催化结合位点提供竞争性ATP抑制的抑制剂和别构抑制剂。酪氨酸激酶抑制剂的非限制性实例包括阿昔替尼,伊马替尼(imatinib),吉非替尼(gefitinib),埃罗替尼,拉帕替尼(lapatinib),索拉非尼,舒尼替尼,帕唑帕尼,凡德他尼(vandetanib),和达沙替尼(dasatinib)。在某些实施方案中,MNK-特异性抑制剂与酪氨酸激酶抑制剂(如伊马替尼,吉非替尼,埃罗替尼,拉帕替尼,索拉非尼,舒尼替尼,帕唑帕尼,凡德他尼,达沙替尼,或它们的任意组合)组合使用。在其他实施方案中,MNK-特异性抑制剂与酪氨酸激酶抑制剂和PD-1特异性抗体或其结合片段组合使用。在另一些实施方案中,MNK-特异性抑制剂与酪氨酸激酶抑制剂和PD-L1特异性抗体或其结合片段组合使用。在另一些实施方案中,MNK-特异性抑制剂与酪氨酸激酶抑制剂和CTLA4特异性抗体或其结合片段、或融合蛋白组合施用。在另一些实施方案中,MNK-特异性抑制剂与酪氨酸激酶抑制剂和LAG3特异性抗体或其结合片段、或融合蛋白组合施用。
用于本文时,术语“细胞毒性剂”是指抑制细胞生长、抑制细胞增殖、导致细胞死亡等的任意药剂。在某些实施方案中,MNK-特异性抑制剂与细胞毒性剂(如放线菌素(actinomycin),博来霉素(belomycin),普卡霉素(plicamycin),丝裂霉素(mitomycin),多柔比星(doxorubicin),柔红霉素(daunorubicin),表柔比星(epirubicin),伊达比星(idarubicin),吡柔比星(pirarubucin),阿柔比星(aclarubicin),米托蒽醌(mitoxantrone)或它们的组合)组合使用。抗有丝分裂剂或抗微管剂可以是紫杉醇,多西他赛,长春碱(vinblastine),长春新碱(vincristine),长春地辛(vindesine),长春瑞滨(vinorelbine),或它们的组合。在其他实施方案中,MNK-特异性抑制剂与细胞毒性剂和PD-1特异性抗体或其结合片段组合使用。在另一些实施方案中,MNK-特异性抑制剂与细胞毒性剂和PD-L1特异性抗体或其结合片段组合使用。在另一些实施方案中,MNK-特异性抑制剂与细胞毒性剂和CTLA4特异性抗体或其结合片段、或融合蛋白组合使用。在另一些实施方案中,MNK-特异性抑制剂与细胞毒性剂和LAG3特异性抗体或其结合片段、或融合蛋白组合使用。
在某些实施方案中,MNK-特异性抑制剂的免疫调节与至少一种抗癌剂一起使用。抗癌剂包括化疗药。化疗剂包括,例如,染色质功能的抑制剂,拓扑异构酶抑制剂,微管抑制药,DNA损坏药,抗代谢药(如叶酸拮抗剂,嘧啶类似物,嘌呤类似物,和糖修饰的类似物),DNA合成抑制剂,DNA相互作用剂(如嵌入试剂),或DNA修复抑制剂。在其他实施方案中,MNK-特异性抑制剂与化疗剂和PD-1特异性抗体或其结合片段组合使用。在另一些实施方案中,MNK-特异性抑制剂与化疗剂和PD-L1特异性抗体或其结合片段组合使用。在另一些实施方案中,MNK-特异性抑制剂与化疗剂和CTLA4特异性抗体或其结合片段、或融合蛋白组合使用。在另一些实施方案中,MNK-特异性抑制剂与化疗剂和LAG3特异性抗体或其结合片段、或融合蛋白组合使用。
化疗剂包括,例如,下述各组:抗代谢药/抗癌剂,如嘧啶类似物(5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil),氟尿苷(floxuridine),卡培他滨(capecitabine),吉西他滨(gemcitabine)和阿糖胞苷(cytarabine))和嘌呤类似物,叶酸拮抗剂和相关的抑制剂(甲氨喋呤(methotrexate),培美曲塞(pemetrexed),巯嘌呤(mercaptopurine),硫鸟嘌呤(thioguanine),喷司他丁(pentostatin)和2-氯脱氧腺苷(克拉屈滨(cladribine)));抗增生/抗有丝分裂剂,包括天然前体药物,如长春生物碱(vinca alkaloids)(长春碱,长春新碱,和长春瑞滨),微管破坏剂,如紫杉烷(taxane)(紫杉醇,多西他赛),长春新碱(vincristin),长春碱(vinblastin),诺考达唑(nocodazole),埃坡霉素(epothilones),艾日布林(eribulin)和诺维本(navelbine);表鬼臼毒素(epidipodophyllotoxins)(依托泊苷(etoposide),替尼泊苷(teniposide));DNA损坏剂(放线菌素(actinomycin),安吖啶(amsacrine),蒽环霉素(anthracyclines),博来霉素(bleomycin),白消安(busulfan),喜树碱(camptothecin),卡铂(carboplatin),苯丁酸氮芥(chlorambucil),顺铂(cisplatin),环磷酰胺(cyclophosphamide),环磷酰胺(Cytoxan),更生霉素(dactinomycin),柔红霉素(daunorubicin),多柔比星(doxorubicin),表柔比星(epirubicin),六甲基蜜胺奥沙利铂(hexamethylmelamineoxaliplatin),异环磷酰胺(iphosphamide),美法仑(melphalan),merchlorehtamine,丝裂霉素(mitomycin),米托蒽醌(mitoxantrone),亚硝基脲(nitrosourea),普卡霉素(plicamycin),丙卡巴肼(procarbazine),紫杉醇(taxol),泰索帝(taxotere),替莫唑胺(temozolamide),替尼泊苷(teniposide),三亚乙基硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和依托泊苷(etoposide)(VP 16));DNA甲基转移酶抑制剂(氮胞苷(azacytidine));抗生素,如更生霉素(放线菌素D),柔红霉素,多柔比星(阿霉素(adriamycin)),伊达比星(idarubicin),蒽环霉素,米托蒽醌,博来霉素,普卡霉素(光辉霉素(mithramycin))和丝裂霉素;酶(L-天冬酰胺酶,其系统性代谢L-天冬酰胺,并且剥夺不具有合成其自身的天冬酰胺的能力的细胞);抗血小板剂;抗增生/抗有丝分裂烷化剂,如氮芥(nitrogen mustards)(氮芥(mechlorethamine),环磷酰胺和类似物,美法仑,苯丁酸氮芥),氮丙啶类(ethylenimines)和甲基蜜胺(methylmelamines)(六甲基蜜胺(hexamethylmelamine)和塞替哌(thiotepa)),烷基磺酸盐(白消安),亚硝基脲(卡莫司汀(carmustine)(BCNU)和类似物,链佐星(streptozocin)),三氮烯(triazenes)(达卡巴嗪(dacarbazine)(DTIC));抗增生药/抗有丝分裂抗代谢药,如叶酸类似物(甲氨喋呤);铂配位络合物(顺铂,卡铂),丙卡巴肼,羟基脲(hydroxyurea),米托坦(mitotane),氨鲁米特(aminoglutethimide);激素类,激素类似物(雌激素,他莫昔芬(tamoxifen),戈舍瑞林(goserelin),比卡鲁胺(bicalutamide),尼鲁米特(nilutamide))和芳香酶抑制剂(来曲唑(letrozole),阿那曲唑(anastrozole));抗凝血剂(anticoagulants)(肝素,合成的肝素盐和凝血酶的其他抑制剂);纤维蛋白溶解剂(如组织型纤溶酶原激活物,链激酶(streptokinase)和尿激酶(urokinase)),阿司匹林(aspirin),双嘧达莫(dipyridamole),噻氯匹定(ticlopidine),氯吡格雷(clopidogrel),阿昔单抗(abciximab);抗迁移剂(antimigratory agents);抗分泌剂(breveldin);免疫抑制药(环胞菌素(cyclosporine),他罗利姆(tacrolimus)(FK-506),西罗莫司(sirolimus)(雷帕霉素(rapamycin)),硫唑嘌呤(azathioprine),麦考酚酸酯(mycophenolatemofetil));抗-血管生成化合物(TNP470,染料木素(genistein),泊马度胺)和生长因子抑制剂(血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂,如ziv-aflibercept;成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂);凋亡蛋白抑制剂(IAP)拮抗剂(birinapant);组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂(伏立诺他(vorinostat),罗米地辛(romidepsin),西达本胺(chidamide),帕比司他(panobinostat),mocetinostat,abexinostat,贝利司他(belinostat),恩替诺特(entinostat),resminostat,givinostat,quisinostat,SB939);蛋白酶体抑制剂(艾沙佐米(ixazomib));血管紧张素受体阻断剂(angiotensin receptor blocker);一氧化氮供体;反义寡核苷酸;抗体(曲妥单抗(trastuzumab),帕尼单抗(panitumumab),帕妥珠单抗(pertuzumab),西妥昔单抗(cetuximab),阿达木单抗(adalimumab),戈利木单抗(golimumab),英利昔单抗(infliximab),利妥昔单抗(rituximab),奥瑞珠单抗(ocrelizumab),奥法木单抗(ofatumumab),obinutuzumab,阿仑单抗(alemtuzumab),阿昔单抗(abciximab),atlizumab,达利珠单抗(daclizumab),地舒单抗(denosumab),依法珠单抗(efalizumab),埃罗妥珠单抗(elotuzumab),罗维珠单抗(rovelizumab),卢利珠单抗(ruplizumab),乌司奴单抗(ustekinumab),维西珠单抗(visilizumab),吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin),brentuximb vedotin);嵌合抗原受体;细胞周期抑制剂(黄酮吡多(flavopiridol),roscovitine,苔藓抑素-1(bryostatin-1))和分化诱导剂(维甲酸(tretinoin));mTOR抑制剂,拓扑异构酶抑制剂(多柔比星(阿霉素),安吖啶,喜树碱,柔红霉素,更生霉素,eniposide,表柔比星,依托泊苷,伊达比星,伊立替康(irinotecan)(CPT-11)和米托蒽醌,托泊替康(topotecan),伊立替康),皮质类固醇(可的松(cortisone),地塞米松(dexamethasone),羟化可的松(hydrocortisone),甲泼尼龙(methylpednisolone),泼尼松(prednisone),和泼尼松龙(prenisolone));PARP抑制剂(niraparib,奥拉帕利(olaparib));粘着斑激酶(FAK)抑制剂(defactinib(VS-6063),VS-4718,VS-6062,GSK2256098);生长因子信号转导激酶抑制剂(西地尼布(cediranib),galunisertib,rociletinib,凡德他尼,阿法替尼(afatinib),EGF816,AZD4547);c-Met抑制剂(capmatinib,INC280);ALK抑制剂(塞立替尼(ceritinib),克里唑替尼(crizotinib));线粒体功能障碍诱导剂,毒素,如霍乱毒素(Cholera toxin),蓖麻毒蛋白(ricin),假单胞菌外毒素(Pseudomonas exotoxin),百日咳博德特菌腺苷酸环化酶毒素(Bordetellapertussis adenylate cyclase toxin),或白喉毒素(diphtheria toxin),和胱天蛋白酶激活剂(caspase activator);和染色质破坏剂。
在某些实施方案中,化疗药是B-Raf抑制剂,MEK抑制剂,VEGF抑制剂,VEGFR抑制剂,酪氨酸激酶抑制剂,和抗有丝分裂剂,或它们的任意组合。在一个具体的实施方案中,化疗药是维罗非尼,达拉非尼,曲美替尼,考比替尼,舒尼替尼,埃罗替尼,紫杉醇,多西他赛,或它们的任意组合。
在某些实施方案中,诱导或增强抗癌反应的治疗,例如,疫苗,免疫抑制信号的抑制剂,B-Raf抑制剂,MEK抑制剂,VEGF抑制剂,VEGFR抑制剂,酪氨酸激酶抑制剂,细胞毒性剂,化疗药,或它们的任意组合,与MNK-特异性抑制剂组合用于本文所述的免疫调节方法中,其中所述诱导或增强抗癌反应的治疗不拮抗、减少、减弱或降低MNK-特异性抑制剂对一种或多种抑制性免疫检查点分子的抑制活性。与MNK-特异性抑制剂的拮抗组合可以通过测量使用或不使用诱导或增强抗癌反应的治疗时T细胞激活的水平(例如,如本文实施例2所述)而确定,T细胞激活的水平作为MNK-特异性抑制剂对一种或多种抑制性免疫检查点分子的抑制活性的读出值。在某些实施方案中,MNK-特异性抑制剂与诱导或增强抗癌反应的治疗的组合不拮抗所述MNK-特异性抑制剂针对一种或多种抑制性免疫检查点分子的抑制性活性,或仅使所述MNK-特异性抑制剂针对一种或多种抑制性免疫检查点分子的抑制活性减少小于约25%,20%,15%,10%,5%,2%,1%,0.5%,0.25%,或0.1%。
在感染或传染病的情形中,MNK-特异性抑制剂的免疫调节与抗病毒剂(例如,抗-HIV剂)、抗生素药剂、抗微生物剂、抗寄生虫剂或抗真菌剂组合使用。抗-HIV药的实例包括,例如,反转录酶抑制剂(例如,AZT,ddl,3TC,和d4T),蛋白酶抑制剂(例如,甲磺酸沙奎那韦(saquinavir mesylate),利托那韦(ritonavir),甲磺酸奈芬那韦(nelfinavirmesylate),氨普那韦(amprenavir),甲磺酸地拉韦定(delavirdine mesylate),沙奎那韦(saquinavir),和洛匹那韦(lopinavir)/利托那韦)或CCR5受体拮抗剂。抗病毒剂包括,例如,抗疱疹病毒剂,抗流感病毒即,干扰素-α和β,或多种免疫球蛋白。
MNK-特异性抑制剂的免疫调节可以与抗病毒疫苗、抗细菌疫苗、抗真菌疫苗、抗寄生虫疫苗一起使用,或者与此类疫苗一起制成制剂。用于传染病的疫苗包括,例如,脊髓灰质炎菌苗,麻疹疫苗,日本脑炎疫苗(Japanese encephalitis vaccine),BCG疫苗,三联疫苗,腮腺炎病毒疫苗,水痘病毒疫苗,流感疫苗,甲型肝炎疫苗(hepatitis A vaccine),乙型肝炎疫苗(hepatitis B vaccine),HIV疫苗,疟疾疫苗,和霍乱疫苗。
“有此需要的受试者”是指有风险、或患有易于用本文提供的化合物或其组合物治疗或改善的疾病、病症或病况(例如,过度增生病症,如癌症,慢性感染)的受试者。需要施用本文所述的治疗剂的受试者包括怀疑患有癌症的受试者,表现出已有癌症的受试者,接受癌症疫苗的受试者,怀疑感染了传染剂的受试者,表现出感染或传染病的受试者,或接受针对传染剂的疫苗的受试者。受试者可以是能够发展癌症或被感染的任意生物体,如人,宠物,牲畜,表演动物(show animals),动物园样本,或其他动物。例如,受试者可以是人,非人灵长动物,狗,猫,兔,马等。在某些实施方案中,有需要的受试者是人。在具体的实施方案中,有需要的受试者患有与免疫抗性相关的疾病,诸如癌症或慢性感染。
在任一前述实施方案中,向受试者施用有效量的包含MNK-特异性抑制剂(例如,作为结构(I)的化合物)的药物组合物,所述量足以抑制MNK-特异性的活性并减少免疫抑制,并且优选地对所述受试者具有可接受的毒性。本领域技术人员能够容易地确定适当的浓度和剂量。
MNK-特异性抑制剂或其药用盐异治疗有效量施用,其将取决于多种因素而变化,包括所用的具体化合物的活性;化合物的带隙稳定性和作用时长;患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食;施用的模式和时间;排泄率;药物组合;特定的病症或病况的严重性;和受试者正进行的治疗。
“有效量”或“治疗有效量”是指本文所述的MNK-特异性抑制剂在施用给哺乳动物(例如,人)时足以实现本文定义的免疫抑制的缓解从而辅助治疗所述哺乳动物(如人)中的疾病的量。组成“治疗有效量”的MNK-特异性抑制剂的量将随所述化合物、病况及其严重性、施用方式和被治疗的哺乳动物的年龄而变化,但是可以由本领域普通技术人员依据其自身的知识和依据本公开而常规确定。当提及单独施用的个体活性成分时,治疗有效剂量是指该单独的成分的记录。当提及组合时,治疗有效剂量是指导致治疗作用的多种活性成分的组合量,而不管是逐一、同时还是一起施用的。
向患有或有风险发展癌症、感染或传染病的受试者以治疗有效量或剂量施用治疗性MNK-特异性抑制剂和其药物组合物,它们增加免疫细胞的活性;诱导、增强或延长免疫应答;刺激抗原特异性T细胞应答;抑制免疫抑制信号传导途径;促进内源性抗癌或抗传染剂免疫性;或抑制本文提供的癌细胞或传染剂/感染的细胞的免疫抗性。所述剂量可以依据多种因素确定或调节,所述因素包括具体的治疗剂或药物组合物,施用途径,受试者状况,即,疾病阶段,病毒/细菌/真菌/寄生虫负荷,由疾病引起的症状的严重性,一般健康状况,以及年龄,性别和体重,和本领域技术人员明显可知的其他因素。类似地,用于治疗疾病或病症的治疗剂的记录可以按照医学领域技术人员理解的参数确定。
单一治疗作为抗癌治疗是充分的一个实例是在患者具有强的、内源性(已有的)抗癌免疫应答的情形中。例如,肿瘤可能具有大量的抗原特异性肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。但是,在肿瘤微环境内的活性抗癌免疫应答可以诱导肿瘤细胞和肿瘤相关的巨噬细胞表达下调抗癌免疫应答的免疫抑制性信号(例如,PD-L1)。加入免疫抑制信号的抑制剂,如MNK-特异性抑制剂,可以抑制肿瘤的适应性免疫抗性机制,并且通过内源性抗癌免疫应答(例如,TIL)允许肿瘤消退。在某些实施方案中,促进抗癌反应的单一治疗可以是MNK-特异性抑制剂,疫苗,B-Raf抑制剂,MEK抑制剂,VEGF抑制剂,VEGFR抑制剂,酪氨酸激酶抑制剂,细胞毒性剂,化疗药,或它们的任意组合。在某些实施方案中,免疫抑制信号组分的抑制剂是下述的抑制剂:MNK,PD-1,PD-L1,PD-L2,CTLA4,CD80,CD86,B7-H3,B7-H4,HVEM,BTLA,KIR,LAG3,GAL9,TIM3,2B4,腺苷,A2aR,TGFβ,IL-10,IL-35,精氨酸酶,IDO,或它们的任意组合
在其他实例中,组合治疗可以用在具有弱的内源性抗癌免疫应答的患者的情形中。例如,由于肿瘤的免疫原性可能较低,肿瘤环境可能具有更低数量的TIL。从头诱导或增强抗癌反应的治疗可以促进或增加内源性抗癌免疫应答。但是,如使用单一治疗一样,这种抗癌免疫应答的功效可能收到免疫抑制信号组分(例如,PD-L1)上调的限制。例如,组合诱导或增强抗癌反应的治疗(“致敏”)与免疫抑制信号的抑制剂(“加强”)可以诱导、促进或提高肿瘤消退的可能性。备选地,组合治疗可以包括免疫抑制信号组分的抑制剂(“致敏”)和诱导或增强抗癌反应的药剂(“加强”),所述组合治疗可以诱导或促进或提高肿瘤消退的可能性。组合诱导或增强抗癌反应的治疗(“致敏”)和免疫抑制信号组分的抑制剂或下调剂(“加强”)可以通过允许内源性抗肿瘤免疫应答按原样起作用而诱导肿瘤消退。在某些实施方案中,诱导或增强或促进抗癌反应的组合治疗可以是与下述中的一种或多种一起使用的MNK-特异性抑制剂:疫苗,B-Raf抑制剂,MEK抑制剂,VEGF抑制剂,VEGFR抑制剂,酪氨酸激酶抑制剂,细胞毒性剂,化疗药,或它们的任意组合。在某些实施方案中,米娜一抑制信号组分的抑制剂是下述的抑制剂:MNK,PD-1,PD-L1,PD-L2,CTLA4,CD80,CD86,B7-H3,B7-H4,HVEM,BTLA,KIR,LAG3,GAL9,TIM3,2B4,腺苷,A2aR,TGFβ,IL-10,IL-35,精氨酸酶,或IDO。在某些实施方案中,组合治疗包括“致敏”和“加强”治疗,其中每个治疗一起或同时施用给受试者。在另一些实施方案中,在“致敏”治疗之后继续施用“加强”治疗。
通常,治疗剂以治疗有效量或剂量施用。治疗有效量或剂量将依据多种因素而不同,包括所选的施用途径,组合物的配制,患者反应,病况严重性,受试者体重,和开处方医师的判断。按个体患者需要,剂量可以随时间增加或减少。在某些情形中,患者开始被给予低剂量,然后该剂量增加至所述患者可耐受的有效剂量。另外,患者可以在确定的时间段内以特定的时间增量(如每天、每周、每两周、每月、每季度、每半年、每年等)被给予多个剂量。有效量或剂量给药方案的确定充分在本林谷技术人员的能力内。
当提及组合时,治疗有效剂量是指导致治疗作用的各活性成分的组合量,而不管是连续还是同时(在同一制剂中或在分开的制剂中同时)施用的。最有效的剂量通常可以使用实验模型和/或临床试验确定。关于本文所述的治疗剂(包括当用于预防益处施用时)的临床前和临床研究的设计和进行充分在相关领域技术人员的能力内。
治疗剂的施用途径可以是口服、腹膜内、经皮、皮下、通过静脉内或肌肉内注射、通过吸入、局部、损伤内、输注;脂质体介导的递送;局部、鞘内、龈袋、直肠、支气管内、鼻、经粘膜、肠道、眼部或耳部递送、或本领域已知的任意其他方法。
实施例
实施例1
MNK-特异性抑制减少免疫检查点受体和配体的表达
当激活T细胞受体(TCR)信号传导时,T细胞增殖,产生细胞因子(例如,IL-2),并且诱导免疫检查点受体的表达。程序性死亡1(PD-1)是在激活的T细胞表面上以及在骨髓细胞上表达的抑制性检查点受体。PD-1的配体,即程序性死亡配体-1(PD-L1,B7-H1/CD274)不是由T细胞和正常的上皮细胞表达的,而是由抗原呈递细胞表达的,并且在一些癌症中过表达。PD-1与PD-L1的相互作用导致对T细胞的抗增殖作用,并且最终T细胞用尽和凋亡。为了研究MNK在激活的T细胞和肿瘤细胞中的作用,检验了MNK-特异性抑制剂对免疫检查点控制的分子的影响。
PD-1(CD279)表达
为了检验MNK-特异性抑制剂对PD-1表达的影响,使用当通过T细胞受体(TCR)信号传导激活时表达PD-1的Jurkat细胞(克隆E6.1,ATCC,转化的T细胞)。简言之,将Jurkat细胞在具有1X Pen/Strep和10%FBS的1X RPMI中生长,然后在存在1μg/mL PHA(Sigma)和50ng/mL PMA(Sigma)的条件下激活大约3x 106个Jurkat细胞。测试细胞同时用不同浓度的MNK-特异性抑制剂化合物107(0,0.01,0.1,1,3和10μM)处理。48小时后,收集培养物上清,并且使用人IL-2ELISA(R&D Systems,Minneapolis,MN)通过夹心ELISA检验IL-2的存在。通过下述检验Jurkat细胞上PD-1的水平:将细胞用可固定的死细胞染料(1:20,000;BDBiosciences,San Jose,CA)在4℃温育15分钟,用流动染色缓冲液(1x PBS,4%FBS和1mMEDTA)洗涤两次,用人FcR封闭剂温育,然后与藻蓝蛋白(APC)缀合的抗-PD-1抗体(Biolegend,San Diego,CA)在4℃接触30分钟,用流动缓冲液洗涤两次,最后将细胞用固定缓冲液在4℃固定20分钟。固定后,将细胞用流动缓冲液洗涤两次,并且重悬在流动缓冲液中,使用BD Accuri C6流式细胞仪测定荧光。使用C6细胞仪软件(BD Biosciences,SanJose,CA)分析数据。
如在图1A和1C中所示,与未诱导的细胞(Unstim)相比,用PHA和PMA激活Jurkat T细胞诱导约25-30%刺激的Jurkat细胞在细胞表面上表达PD-1,并且分别诱导1,000倍的IL-2细胞因子产生增加。与对照相比,用MNK-特异性抑制剂化合物107处理PHA/PMA激活的Jurkat T细胞导致免疫抑制受体PD-1表达浓度依赖性减少,在最高浓度减少多至50%(见图1B)。另外,图1C显示PD-1的这种减少不是由于Jurkat T细胞激活本身的阻断,原因在于,如通过IL-2水平测量的,化合物107的MNK-特异性抑制作用不改变细胞因子产生(见图1C)。最后,化合物107的MNK-特异性抑制作用对细胞存活力没有影响(图1D)。
事实上,在Jurkat T细胞测定中的多种不同的MNK-抑制剂表现出下调免疫检查点抑制剂而不影响细胞存活力的能力。此类化合物总结在表2A中。
表2A.各种MNK-特异性抑制剂对免疫检查点表达和Jurkat T细胞存活力的影响
*-=0-10%;+=10-25%;++=25-50%;+++=50-75%;++++=75-100%-=0-10%;+=10-25%;++=25-50%;+++=50-75%;++++=75-100%
表2B.非特异性MNK抑制剂对免疫检查点表达和Jurkat T细胞存活力的影响
*-=0-10%;+=10-25%;++=25-50%;+++=50-75%;++++=75-100%
-=0-10%;+=10-25%;++=25-50%;+++=50-75%;++++=75-100%
a参见WO 2013/034570;b参见Yan等人,Invest.New Drugs 31:833,2013
尽管一些特异性的MNK抑制剂化合物具有很少的抗-PD-1活性,并且一些对细胞存活力有影响,但是所检测的大部分化合物能够在翻译水平上下调免疫检查点抑制剂,而且没有可检测的毒性,而非特异性MNK抑制剂要么有毒,要么对免疫检查点表达(PD-1)没有影响。
PD-L1(B7-H1,CD274)表达
已经表明,PD-L1,即PD-1的配体,在多种肿瘤类型中被上调(Mahoney等人,Nat.Rev.Drug Discov.14:561,2015)。为了检验MNK的特异性抑制是否对PD-L1表达有影响,包括组成型表达PD-L1的几种肿瘤细胞系,并将细胞用所示浓度的eFT508或赋型剂(vehicle)(DMSO)处理48小时。将细胞在补充了蛋白酶和磷酸酶抑制剂(Biotool,HoustonTX)的1x RIPA裂解缓冲液(Millipore,Billerica MA)中裂解。通过BCA蛋白测定(ThermoFisher,Waltham MA)定量细胞裂解物中的蛋白浓度,并且通过SDS-PAGE解析等量总蛋白,用抗-PD-L1和GAPDH抗体(Santa Cruz Biotechnology,Dallas TX)免疫印迹,并且通过LI-COR Odyssey成像仪(LI-COR,Lincoln NE)显现。检测了A549(人肺腺癌上皮细胞系)、HBL-1(弥散型大B细胞淋巴瘤(DLBCL)细胞系的人激活的B细胞样(ABC)亚型)、AMO-1(人浆细胞瘤细胞系)、MDA-MB-361(人乳腺癌细胞系)和MDA-MB-231(转移的人乳腺癌细胞系)。HBL-1和AMO-1细胞分别在具有1X Pen/Strep和10%胎牛血清FBS的1X RPMI中生长,然后使在新鲜培养基中的2-4x 106个HBL-1或AMO-1细胞分别与下述接触48小时:仅有赋型剂(DMSO),或不同浓度(0.01,0.1,1,3或10μM)的MNK-特异性抑制剂化合物107。A549细胞、MDA-MB-361细胞和MDA-MB-231细胞分别在具有1X Pen/Strep和10%FBS的1X DMEM中生长,然后使在新鲜培养基中的2-4x 106个A549、MDA-MB-361或MDA-MB-231细胞分别与下述接触48小时:仅有赋型剂(DMSO),或不同浓度(0.01,0.1,1,3或10μM)的MNK-特异性抑制剂化合物107。使用补充了1X蛋白酶和磷酸酶抑制剂(BioTool,Houston,TX)的1X放射性免疫沉淀测定(RIPA)缓冲液(Millipore,Billerica,MA)制备全细胞裂解物。使用BCA蛋白测定试剂(Thermo Fisher,Waltham,MA)估测蛋白浓度,在4-12%Bis-Tris SDS-PAGE凝胶(Invitrogen)上解析约25μg总蛋白,并且使用下述抗体通过蛋白质印迹探测:(a)抗-PD-L1(EMD Milipore,Billerica,MA),以检测PD-L1,(b)抗-磷酸eIF4E(Santa CruzBiotechnology,Dallas,TX),以检测磷酸化的eIF4e,和(c)抗-GAPDH抗体(Santa CruzBiotechnology,Dallas,TX),以检测GAPDH(作为内部对照)。使用Image StudioTMLite软件(LI-COR,Lincoln,NE)定量通过蛋白质印迹检测到的蛋白水平。
图2A至2E显示,所有测试的细胞系都表现出高度糖基化形式的PD-L1(上部条带,55kDa)和较低糖基化形式的PD-L1(33kDa)的表达。在所有测试的癌细胞类型中,MNK-特异性抑制导致高度糖基化的PD-L1蛋白(上部条带)减少约30-40%,所测试的癌细胞类型为:(A)乳腺癌MDA-MB-231细胞;(B)B细胞淋巴瘤HBL-1细胞;(C)肺腺癌A549细胞;(D)乳腺癌MDA-MB-361细胞;和(E)多发性骨髓瘤AMO-1细胞。作为阳性对照,通过检测eIF4E磷酸化的消除来证实MNK的抑制,原因在于eIF4E是MNK酶活性的直接靶标(数据仅显示在图2A和2B中),其可以通过帽依赖性翻译影响基因表达的调节。
结论
这些数据表明,MNK影响效应细胞(例如,T细胞中的PD-1)和靶细胞(例如,抗原呈递细胞中的PD-L1)二者中的免疫检查点系统分子的表达。数据还表明,MNK功能的特异性抑制将去除抑制性免疫检查点信号传导,而不减弱T细胞功能,原因在于MNK-特异性抑制剂的存在对细胞因子(例如,IL-2)产生和对细胞存活力具有最小影响至没有影响。
实施例2
MNK-特异性抑制对原代T细胞上免疫检查点受体表达的影响
为了检验MNK的特异性抑制是否对患者T细胞中的PD-1和LAG3表达具有影响,测试购自All Cells(Alameda,CA)的来自健康捐献者的新鲜的人Pan-T细胞(对于CD3+标记是99%纯的),使用间接免疫磁性Pan-T标记系统将其与单核细胞负分离。按照供应商的流程(Invitrogen,Carlsbad,CA),使用抗-CD3/抗-CD28磁珠激活大约3x 105个T细胞。简言之,新鲜的原代T细胞与用于激活所述T细胞的珠子的比例为1:1(每80,000个T细胞,加入2μl珠子)。将测试细胞同时用不同浓度的MNK-特异性抑制剂化合物107(0.01,0.1,1,3和10μM)处理。48小时后,收集培养物上清,并且使用人IL-2ELISA(R&DSystems,Minneapolis,MN)通过夹心ELISA检验IL-2的存在。通过下述检验PD-1表达、LAG3表达和其他T细胞标记的水平:将细胞与可固定的死细胞染料(1:20,000;BD Biosciences)在4℃温育15分钟,用流动染色缓冲液(1x PBS,4%FBS和1mM EDTA)洗涤两次,用人FcR封闭剂温育,然后与藻蓝蛋白(APC)缀合的抗-PD-1抗体(Biolegend,San Diego,CA)或藻蓝蛋白(APC)缀合的抗-LAG3抗体(eBioscience,San Diego,CA)以及藻红蛋白(PE)标记的抗-CD3(BD Biosciences,San Jose,CA)和PE标记的抗-CD45(BD Biosciences,San Jose,CA)在4℃接触30分钟,用流动缓冲液洗涤两次,最后将细胞用固定缓冲液(CytofixTM,BDSciences,San Jose,CA)在4℃固定10分钟。固定后,将细胞用流动缓冲液洗涤两次,并且重悬在流动缓冲液中,使用BD Accuri C6流式细胞仪测定荧光。使用C6细胞仪软件(BDBiosciences,San Jose,CA)分析数据。
PD-1(CD279)表达
与在Jurkat T细胞中的观察一致,用抗-CD3/抗-CD28珠激活的T细胞在大约50%的激活的T细胞上具有增加的细胞表面PD-1表达(图3A),这表明T细胞是通过其T细胞受体(TCR)活化。通过检验细胞因子应答的诱导而进一步证实新鲜的原代T细胞的激活。具体地,图3E显示,当暴露于抗-CD3/抗-CD28珠后,IL-2被诱导超过1,000倍,这进一步表明经由TCR的活化。用MNK-特异性抑制剂化合物107处理激活的T细胞导致免疫抑制性受体PD-1表达剂量依赖性的减少,在10μM观察到76%的最大抑制(见图3B)。另外,化合物107的MNK-特异性抑制没有以可检测到的水平改变细胞因子产生的激活,如通过IL-2水平测量的(见图3E),这表明T细胞激活不受MNK-特异性抑制剂的影响。最后,化合物107的MNK-特异性抑制对T细胞存活力没有影响(图3F)。
LAG3(CD223)表达
也与在Jurkat T细胞中的观察一致,通过抗-CD3/抗-CD28交联经由T细胞受体(TCR)刺激原代T细胞诱导LAG3表达,这导致大约20%的T细胞对在其细胞表面上的LAG3染色为阳性(图3C),以及IL-2产生的增加(图3E)。LAG3存在于CD8+T细胞和Treg细胞上,其作用是抑制先天性免疫应答。用MNK-特异性抑制剂化合物107处理CD3/CD28抗体珠激活的T细胞导致免疫抑制性受体LAG3表达浓度依赖性的减少,在10μM观察到62%的减少(图3D)。
IL-10产生
IL-10是由多种细胞类型(例如,Treg,Th1,Th2,细胞毒性T细胞,树突细胞,巨噬细胞,骨髓来源的抑制细胞)分泌的免疫抑制细胞因子,在肿瘤微环境的情形中,其可以抑制免疫应答(参见,例如,Rabinovich等人,Annu.Rev.Immunol.25:267,2007;Rowlett等人,Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.294:G452,2008;以及Ruffell和Coussens,Cancer Cell 27:462 2015)。有趣的是,化合物107以剂量依赖性方式抑制IL-10的产生,在10μM具有96%的最大抑制(图3G),一些其他的MNK-特异性抑制剂化合物也是如此(表3)。
表3.各种MNK-特异性抑制剂对IL-10表达的影响
*-=0-10%;+=10-25%;++=25-50%;+++=50-75%;++++=75-100%
结论
与实施例1的结果综合来看,这些数据表明,MNK直接地或在蛋白翻译水平上控制多种免疫检查点受体(例如,T细胞中的PD-1和LAG3)和配体(例如,抗原呈递细胞中的PD-L1)的表达。另外,MNK的特异性抑制导致免疫抑制细胞因子IL-10产生减少。最后,正常的T细胞功能似乎没有被化合物107减少,如通过由于TCR刺激或T细胞存活力引起的IL-2表达测定的,同样表明化合物107对细胞信号传导途径的选择性作用。
实施例3
MNK-特异性抑制剂对抗原呈递和免疫识别的影响
在弥散型大B细胞淋巴瘤(DLBCL)细胞系TMD8中评价MNK-特异性抑制剂化合物调节HLA II类蛋白水平的能力。简言之,将人DLBCL细胞系TMD8(ATCC)在补充了青霉素G(100U/ml)、链霉素(100μg/ml)和10%FBS的RPMI培养基中在保持在37℃的5%CO2湿润气氛中培养。在药物处理前24小时,将约2-4x 106个TMD8细胞接种在10cm平板中。次日,将细胞用赋形剂对照(DMSO)或所示浓度的化合物107处理(图7)。处理后48小时收集细胞。
收集处理的细胞,用PBS洗涤,在4℃在1X RIPA缓冲液(Thermo Fisher)中裂解15分钟。通过以14,000x rpm离心15分钟使裂解物澄清,并且收集上清液。使用BCA蛋白测定(Thermo Scientific)确定可溶级分中的蛋白浓度。将蛋白在4-20%Bis-Tris梯度聚丙烯酰胺凝胶(Invitrogen)上解析,并转移到硝基纤维素膜上。将得到的印迹在室温用Odyssey封闭溶液(LI-COR)封闭1小时,然后用抗-HLA-DQA1(Abcam ab128959;1:5000稀释)、抗-磷酸-eIF4E(Millipore)和抗-eIF4E(Santa Cruz)在4℃温育过夜。次日,将印迹在TBST中洗涤10分钟,洗涤三次,并且用山羊抗-兔荧光缀合的二抗(IRDye800CW,1:20,000;LI-COR)在室温温育1小时。将印迹洗涤、扫描,并使用LI-COR Odyssey红外成像仪检测特定的蛋白。上样对照是β-肌动蛋白(Cell Signaling Technology,1:3000)。
结果
通过蛋白质印迹分析对HLA II类蛋白HLA-DQA1的表达和eIF4E的磷酸化进行分析。化合物107有力地抑制eIF4E的磷酸化,而不影响总eIF4E蛋白水平。在淋巴瘤TMD8细胞系中,HLA-DQA1蛋白的基底水平低。然而,在以300nM或10μM用化合物107处理48小时后,观察到HLA-DQA1蛋白水平剂量依赖性的增加(估测EC50为约300nM),而β-肌动蛋白(对照)水平不变(图7)。
结论
DLBCL中HLA II类基因和蛋白表达的可检测的减少已经与减少的肿瘤免疫监督和差的患者存活相关。用化合物107处理DLBCL细胞系TMD8导致HLA-II HLA-DQA1蛋白表达剂量依赖性增加,这些结果表明,特异性的MNK-特异性抑制剂通过调节HLA/MHC II蛋白水平可以在抗原呈递方面起重要作用,这对于引发免疫应答可能是重要的。
实施例4
MNK-特异性抑制剂或与免疫检查点抑制剂组合的MNK-特异性抑制剂的体内作用
为了评价MNK-特异性抑制剂在癌症中的功效,使用体内同种异体移植肿瘤模型。简言之,将在补充了10%FBS的DMEM中生长的CT26(小鼠结肠癌)细胞在指数生长过程中收集并计数,用于在有免疫能力的BALB/c小鼠中进行肿瘤接种。每只小鼠在右侧胁腹区接种体积为0.2ml的0.3x 106个CT26肿瘤细胞,其中包含1:1比例(体积比体积)的在生长培养基(0.1ml)中的细胞和基质(0.1ml)(BD Biosciences,San Jose CA)。在研究开始之前,允许肿瘤生长至100-200mm3。在开始治疗之前,将所有动物称重,并且使用卡尺测量肿瘤体积。由于肿瘤体积可能影响任意提供的治疗的效用,在肿瘤达到相似的尺寸后,将小鼠随机分配到赋形剂和测试物品治疗组中。每个研究组包括8只小鼠,每组接受下述治疗中的一种:(1)在10%1-甲基-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)和90%聚乙二醇中的化合物107,并且以1mg/kg的剂量口服,每天一次;(2)在PBS中的抗-PD1(BioXcell,Lebanon,NH),并且以0.5mg/小鼠的剂量腹膜内给予,每四小时一次(如Wei等人,PLoS One 8:e84927,2013所述);(3)化合物107以1mg/kg每天口服一次与抗-PD1以0.5mg/小鼠每四小时腹膜内一次组合;(4)仅用赋形剂的对照。
在研究中,每周两次用卡尺以长和宽测量肿瘤尺寸(对于皮下移植物)。按照NCI标准,通过式LxWxW/2计算肿瘤体积。肿瘤生长抑制(TGI%)是抗肿瘤效用的指示,其表示如下:TGI(%)=100x(1-(ΔT/ΔC))。ΔT和ΔC是治疗组和对照组相对于治疗开始时的平均肿瘤体积的平均肿瘤体积变化。所有实验持续到组平均肿瘤体积达到约2000至2,500mm3的尺寸。将具有大于约2000mm3至2,500的平均肿瘤尺寸的组处死,以确保用于药物验证的肿瘤治疗。此外,至少在研究开始之前立即采集每只小鼠的体重,在研究中每周采集两次。体重变化是耐受性的指示,因此按下述计算体重变化百分数:体重变化(%)=100x(体重结束时–体重开始时)/体重开始时。还每天观察小鼠的死亡率、运动、弓起的姿势、立毛或剂量给药时的其他痛苦迹象。如果小鼠由于毒性或由于毒性和肿瘤负担的组合体重减轻大于20%,将其处死。如果存在明显的毒性,则对对小鼠停止治疗,并且每天进行临床观察和体重测量。
结果
在BALB/c小鼠同种异体移植CT26结肠癌肿瘤模型中,在体内以单一药剂和与抗-PD-1单克隆抗体的组合评价化合物107。测量的肿瘤生长抑制(TGI)和体重变化总结在表3中。
表3.在小鼠结肠癌同种异体移植肿瘤模型中,单独的MNK-特异性抑制剂和与抗-PD-1抗体组合的活性
a抗-PD-1抗体每4天(Q4D)腹膜内给药一次
b在研究最后一天(第22天)计算的组平均%体重变化
c在开始剂量给药后第15天和第22天计算TGI和平均肿瘤体积
d相对于赋形剂(第22天),使用双向ANOVA计算p-值,不匹配,使用Dunnett t-检验(2向,假设等价变量)校正多次比较
在15天的治疗期间,用化合物107以1mg/kg每天口服治疗一次(QD)产生约34%的中等肿瘤生长抑制(图4A),尽管重要的是,注意到一些化合物107治疗的动物在停止剂量给药后肿瘤继续消退(在第22天为大约55%)。用抗-PD-1抗体以0.5mg/小鼠的剂量每四天一次腹膜内治疗具有CT26同种异体移植肿瘤的小鼠也导致约23%的略微小的肿瘤生长抑制。与化合物107组相似,多只抗-PD-1治疗的动物在停止治疗后肿瘤继续消退(在第22天为大约33%)。体重没有收到明显影响(图4B),这意味着所述治疗是充分耐受的。令人惊讶地,化合物107与抗-PD-1抗体的组合在第15天产生约99%的显著的协同性肿瘤生长抑制(图4A),在研究结束时(第22天),大部分动物变为没有肿瘤。
肿瘤再攻击
通过再次植入新的CT26肿瘤,并且与首次用于实验的BALB/c小鼠比较测定肿瘤生长,而检测之前治疗的来自每个治疗组的响应治疗或没有肿瘤(治疗后8天)的同种异体移植小鼠是否发展了长期的免疫记忆。简言之,如之前一样,治疗的小鼠在左侧胁腹区再次植入肿瘤细胞,首次用于实验的小鼠在左侧胁腹区首次植入肿瘤细胞,所述肿瘤细胞在0.1ml生长培养基和等体积比例的0.1ml基质(1:1体积比)中。如本文所述,在植入后测量这些未治疗的小鼠中的肿瘤。来自再次攻击实验的结果总结在表4中。
表4.完全响应者的CT26肿瘤再攻击
a在肿瘤植入后8天计算平均肿瘤体积。
b相对于首次用于实验的对照,使用单向ANOVA计算p-值,没有匹配,使用Dunnettt-检验校正多次比较。
所有再攻击的小鼠都抵抗CT26肿瘤形成,其中4只之前暴露于化合物107的动物中有0只,4只之前暴露于抗-PD-1的动物中有0只,和7只之前暴露于化合物107与抗-PD-1的组合的动物中有0只,表现出任意可检测的肿瘤(图5)。相反,所有首次用于实验的BALB/c对照小鼠(10/10)都有可检测的CT26肿瘤形成。出乎意料地,这一结果表明,表现出之前针对化合物107单一治疗或化合物107加抗-PD-1的组合的响应的小鼠具有针对在CT26肿瘤中表达的肿瘤抗原的长期免疫记忆。
实施例5
MNK-特异性抑制剂对TREG细胞的体内作用
肿瘤诱导的免疫抑制涉及多种机制,包括肿瘤微环境(T调节(Treg)细胞)中免疫抑制浸润物的积聚。存在日益增多的证据表明Treg细胞可能在癌症的免疫逃避机制中起作用,并且肿瘤可能通过TReg细胞有力地消除抗肿瘤免疫性(Schabowsky等人,Curr.Opin.Investig.Drugs 8:1002,2007;Liu等人,J.Immunol.182:6160,2009)。为了检验改变免疫检查点机制是否对CT26同种异体移植模型中的Treg细胞具有影响,检验从治疗的小鼠分离的肿瘤中肿瘤浸润的淋巴细胞(TIL)在T效应(CD8+)和T调节(FOXP3+)细胞群体中是否有变化。
如实施例4所述,将具有建立的CT26肿瘤(100-200mm3)的小鼠用化合物107、抗-PD1抗体或化合物107与抗-PD1抗体的组合治疗。在治疗4天后,将小鼠处死,并且切下肿瘤。通过用刀片将切下的肿瘤切成小块,用在RPMI中的胶原酶、透明质酸酶和DNA酶I(Worthington Biochemical,Lakewood NJ)温育,在1X胰蛋白酶-EDTA中温育,并最终通过70微米细胞粗过滤器(BD Biosciences,San Jose CA),而产生单细胞混悬液。为了分析肿瘤中存在的T效应(TE,CD3+/CD8+)和T调节(Treg,CD4+/FOXP3+)细胞的数量,按照供应商的流程,将细胞用可固定的死细胞染料(1:20,000;BD Biosciences,San Jose,CA)在4℃温育15分钟,用流动染色缓冲液(1x PBS,4%FBS和1mM EDTA)洗涤两次,用人FcR封闭剂(MiltenyiBiotech,San Diego CA)温育,并用特异性针对CD45(CD45PerCP-Cy5.5,BD Biosciences,San Jose CA)、CD3(CD3-APC,EBiosciences,San Diego CA)和CD8(CD8-PE,BDBiosciences,San Jose CA)的抗体混合物或针对CD45(CD45PerCP-Cy5.5,BDBiosciences)和CD4(CD4-APC,BD Biosciences)的抗体混合物染色。对于评估CD45/CD3/CD8的样品,将细胞用流动缓冲液洗涤两次,并且用固定缓冲液在4℃温育10分钟。固定后,将细胞用流动缓冲液洗涤两次,并且重悬在流动缓冲液中用于流式细胞术分析。进一步处理评估CD45/CD4的样品,用于按照供应商的流程,使用抗-FOXP3抗体(FOXP3-PE,BDBiosciences)和FOXP3/转录因子染色缓冲液组(eBiosciences,San Diego CA)进行细胞内FOXP3染色。将细胞用1X透化缓冲液洗涤两次,并且重悬在透化缓冲液中,用于流式细胞术分析。收集数据,并且用BD Accuri C6流式细胞仪(BD Biosciences,San Jose CA)分析。通过确定在CD45+淋巴细胞群体中存在的CD3+/CD8+细胞百分数并除以相同群体中存在的CD4+/FOXP3+百分数而计算TE与Treg细胞之比。
结果
在赋形剂对照中,平均TE:Treg比为3.4(图6)。用化合物107治疗的小鼠表现出的平均TE:Treg比增加至9.7。使用抗-PD-1抗体观察到相似的结果,其中治疗使平均TE:Treg比增加至8.8,这与之前关于该化合物的报道相一致(Duraiswamy等人,Cancer Res.73:3591,2013)。最后,化合物107与抗-PD-1抗体的组合使平均TE:Treg比增加至8.4。
结论
这些结果证明,MNK-特异性抑制剂可以在体内调节肿瘤内的TIL群体,从而减少Treg细胞数量并且允许TE细胞更有效地清除病原性细胞。
本文所述的多个实施方案可以组合,从而提供更进一步的实施方案。本说明书中引用的和/或申请数据表中列出的所有专利、专利申请公布、专利申请和非专利公布都通过引用完全结合在本文中。如果需要,可以修改所述实施方案的各个方面,从而使用不同专利、申请和公布的概念,以提供更进一步的实施方案。
通常,在下述权利要求书中,所用的术语不应该解释为将权利要求限制为本说明书和权利要求书中公开的具体实施方案,而是应该解释为包括在所述权利要求书所赋予的等价物的完整范围内的所有可能的实施方案。因此,权利要求书不受本公开的限制。
Claims (87)
1.一种诱导或增强免疫应答的方法,所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的MNK-特异性抑制剂,由此诱导或增强免疫应答。
2.权利要求1的方法,其中需要诱导或增强的免疫应答的受试者患有与免疫抗性相关的疾病。
3.权利要求1的方法,其中所述与免疫抗性相关的疾病是癌症或感染。
4.权利要求3的方法,其中所述癌症为实体瘤,黑素瘤,非小细胞肺癌,肾细胞癌,肾癌,血液癌,前列腺癌,去势抵抗性前列腺癌,结肠癌,直肠癌,胃癌,食管癌,膀胱癌,头颈癌,甲状腺癌,乳腺癌,三阴性乳腺癌,卵巢癌,宫颈癌,肺癌,泌尿道上皮癌,胰腺癌,胶质母细胞瘤,肝细胞癌,骨髓瘤,多发性骨髓瘤,白血病,霍奇金淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤,骨髓增生异常综合征,脑癌,CNS癌症,恶性神经胶质瘤,或它们的任意组合。
5.权利要求3的方法,其中所述感染是病毒、细菌、真菌或寄生虫感染。
6.权利要求5的方法,其中所述病毒感染是黄病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、乳头瘤病毒、副粘病毒、反转录病毒、慢病毒或水痘带状疱疹病毒感染。
7.权利要求5的方法,其中所述病毒感染是丙型肝炎病毒(HCV)、乙型肝炎病毒(HBV)、甲型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、日本脑炎病毒或人免疫缺陷病毒(HIV)感染。
8.权利要求1-7中任一项的方法,其中所述诱导或增强的免疫应答是抗原特异性T细胞应答。
9.权利要求1-8中任一项的方法,其中所述方法还包括施用免疫抑制组分的抑制剂。
10.权利要求9的方法,其中所述免疫抑制组分的抑制剂是抗体或siRNA。
11.权利要求10的方法,其中所述抗体或siRNA特异性针对PD-1,PD-L1,PD-L2,LAG3,CTLA4,KIR,CD244,B7-H3,B7-H4,BTLA,HVEM,GAL9,TIM3,A2aR,或它们的任意组合。
12.权利要求10的方法,其中所述特异性针对PD-1的抗体是pidilizumab,纳武单抗,派姆单抗,或它们的任意组合。
13.权利要求10的方法,其中所述特异性针对PD-L1的抗体是MDX-1105,BMS-936559,MEDI4736,MPDL3280A,MSB0010718C,或它们的任意组合。
14.权利要求10的方法,其中所述特异性针对CTLA4的抗体是替西木单抗,伊匹单抗,或二者。
15.权利要求1-14中任一项的方法,其中所述方法还包括施用诱导或增强抗癌反应的治疗。
16.权利要求15的方法,其中所述诱导或增强的抗癌反应是抗肿瘤反应。
17.权利要求15或16的方法,其中所述诱导或增强抗癌反应的治疗是疫苗,免疫抑制组分的抑制剂,B-Raf抑制剂,MEK抑制剂,VEGF抑制剂,VEGFR抑制剂,酪氨酸激酶抑制剂,细胞毒性剂,化疗药,或它们的任意组合。
18.权利要求17的方法,其中免疫抑制信号的抑制剂是抗体或siRNA。
19.权利要求18的方法,其中所述抗体或siRNA特异性针对PD-1,PD-L1,PD-L2,CTLA4,LAG3,KIR,CD244,B7-H3,B7-H4,BTLA,HVEM,GAL9,TIM3,A2aR,或它们的任意组合。
20.权利要求18的方法,其中所述特异性针对PD-1的抗体是pidilizumab,纳武单抗,派姆单抗,或它们的任意组合。
21.权利要求18的方法,其中所述特异性针对PD-L1的抗体是MDX-1105,BMS-936559,MEDI4736,MPDL3280A,MSB0010718C,或它们的任意组合。
22.权利要求18的方法,其中所述特异性针对CTLA4的抗体是替西木单抗,伊匹单抗,或二者。
23.权利要求17的方法,其中所述化疗药是B-Raf抑制剂,MEK抑制剂,VEGF抑制剂,VEGFR抑制剂,酪氨酸激酶抑制剂,抗有丝分裂剂,或它们的任意组合。
24.权利要求17的方法,其中所述化疗药是维罗非尼,达拉非尼,曲美替尼,考比替尼,舒尼替尼,埃罗替尼,紫杉醇,多西他赛,或它们的任意组合。
25.权利要求9-14中任一项的方法,其中所述MNK-特异性抑制剂和免疫抑制组分的抑制剂一起施用,同时施用,顺序施用,或以它们的任意组合施用。
26.权利要求15-24中任一项的方法,其中所述MNK-特异性抑制剂与诱导或增强抗癌反应的治疗一起施用,同时施用,顺序施用,或以它们的任意组合施用。
27.前述权利要求中任一项的方法,其中所述MNK-特异性抑制剂减少PD-1、PD-L1和LAG3的表达。
28.权利要求27的方法,其中T细胞中PD-1和LAG3的表达被减少。
29.权利要求27的方法,其中抗原呈递细胞或疾病相关细胞中PD-L1的表达被减少。
30.前述权利要求中任一项的方法,其中所述MNK-特异性抑制剂减少或最小化MNK磷酸化eIF4E的能力。
31.一种抑制免疫抑制信号传导途径的方法,所述方法包括向需要解除失调的免疫抑制信号传导途径的受试者施用有效量的MNK-特异性抑制剂。
32.权利要求31的方法,其中抑制所述免疫抑制信号传导途径促进已有的内源性免疫或促进新形成的内源性免疫。
33.权利要求31的方法,其中需要解除所述免疫抑制信号传导途径的受试者患有癌症或感染。
34.权利要求31的方法,其中所述免疫抑制信号传导途径是PD-1和/或LAG3免疫抑制信号传导途径。
35.权利要求33的方法,其中所述癌症是实体瘤,黑素瘤,非小细胞肺癌,肾细胞癌,肾癌,血液癌,前列腺癌,去势抵抗性前列腺癌,结肠癌,直肠癌,胃癌,食管癌,膀胱癌,头颈癌,甲状腺癌,乳腺癌,三阴性乳腺癌,卵巢癌,宫颈癌,肺癌,泌尿道上皮癌,胰腺癌,胶质母细胞瘤,肝细胞癌,骨髓瘤,多发性骨髓瘤,白血病,霍奇金淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤,骨髓增生异常综合征,脑癌,CNS癌症,恶性神经胶质瘤,或它们的任意组合。
36.权利要求33的方法,其中所述感染是病毒、细菌、真菌或寄生虫感染。
37.权利要求36的方法,其中所述病毒感染是黄病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、乳头瘤病毒、副粘病毒、反转录病毒、慢病毒或水痘带状疱疹病毒感染。
38.权利要求36的方法,其中所述病毒感染是丙型肝炎病毒(HCV)、乙型肝炎病毒(HBV)、甲型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、日本脑炎病毒或人免疫缺陷病毒(HIV)感染。
39.权利要求31-38中任一项的方法,其中所述方法还包括施用免疫抑制组分的抑制剂。
40.权利要求39的方法,其中所述免疫抑制组分的抑制剂是抗体或siRNA。
41.权利要求40的方法,其中所述抗体或siRNA特异性针对PD-1,PD-L1,PD-L2,LAG3,CTLA4,KIR,CD244,B7-H3,B7-H4,BTLA,HVEM,GAL9,TIM3,A2aR,或它们的任意组合。
42.权利要求40的方法,其中所述特异性针对PD-1的抗体是pidilizumab,纳武单抗,派姆单抗,或它们的任意组合。
43.权利要求40的方法,其中所述特异性针对PD-L1的抗体是MDX-1105,BMS-936559,MEDI4736,MPDL3280A,MSB0010718C,或它们的任意组合。
44.权利要求40的方法,其中所述特异性针对CTLA4的抗体是替西木单抗,伊匹单抗,或二者。
45.权利要求33-35或39-44中任一项的方法,其中所述方法还包括施用诱导或增强抗癌反应的治疗。
46.权利要求45的方法,其中所述诱导或增强的抗癌反应是抗肿瘤反应。
47.权利要求45或46的方法,其中所述诱导或增强抗癌反应的治疗是疫苗,免疫抑制组分的抑制剂,B-Raf抑制剂,MEK抑制剂,VEGF抑制剂,VEGFR抑制剂,酪氨酸激酶抑制剂,细胞毒性剂,化疗药,或它们的任意组合。
48.权利要求47的方法,其中所述免疫抑制组分的抑制剂是抗体或siRNA。
49.权利要求48的方法,其中所述抗体或siRNA特异性针对PD-1,PD-L1,PD-L2,CTLA4,LAG3,KIR,CD244,B7-H3,B7-H4,BTLA,HVEM,GAL9,TIM3,A2aR,或它们的任意组合。
50.权利要求48的方法,其中所述特异性针对PD-1的抗体是pidilizumab,纳武单抗,派姆单抗,或它们的任意组合。
51.权利要求48的方法,其中所述特异性针对PD-L1的抗体是MDX-1105,BMS-936559,MEDI4736,MPDL3280A,MSB0010718C,或它们的任意组合。
52.权利要求48的方法,其中所述特异性针对CTLA4的抗体是替西木单抗,伊匹单抗,或二者。
53.权利要求47的方法,其中所述化疗药是B-Raf抑制剂,MEK抑制剂,VEGF抑制剂,VEGFR抑制剂,酪氨酸激酶抑制剂,抗有丝分裂剂,或它们的任意组合。
54.权利要求47的方法,其中所述化疗药是维罗非尼,达拉非尼,曲美替尼,考比替尼,舒尼替尼,埃罗替尼,紫杉醇,多西他赛,或它们的任意组合。
55.权利要求39-44中任一项的方法,其中所述MNK-特异性抑制剂和免疫抑制组分的抑制剂一起施用,同时施用,顺序施用,或以它们的任意组合施用。
56.权利要求45-54中任一项的方法,其中所述MNK-特异性抑制剂与诱导或增强抗癌反应的治疗一起施用,同时施用,顺序施用,或以它们的任意组合施用。
57.权利要求31-56中任一项的方法,其中所述MNK-特异性抑制剂减少PD-1、PD-L1和LAG3的表达。
58.权利要求57的方法,其中T细胞中PD-1和LAG3的表达被减少。
59.权利要求57的方法,其中抗原呈递细胞或疾病相关细胞中PD-L1的表达被减少。
60.权利要求31-59中任一项的方法,其中所述MNK-特异性抑制剂减少或最小化MNK磷酸化eIF4E的能力。
61.一种减少PD-1活性、PD-L1活性、LAG3活性或它们的任意组合的方法,所述方法包括使细胞与有效量的MNK-特异性抑制剂接触,以增加免疫细胞活性或用于减少免疫细胞的下调。
62.前述权利要求中任一项的方法,其中所述MNK-特异性抑制剂具有下式(I):
或其立体异构体、互变异构体或药用盐,其中:
W1和W2独立地为O,S或N-OR’,其中R’是低级烷基;
Y是–N(R5)–,-O-,-S-,-C(O)-,-S=O,-S(O)2-,或–CHR9–;
R1是氢,低级烷基,环烷基或杂环基,其中任意的低级烷基、环烷基或杂环基任选地用1、2或3个J基团取代;
n是1,2或3;
R2和R3各自独立地是氢,烷基,烯基,炔基,芳基,araalkylene,杂芳基,杂芳基亚烷基,环烷基,环烷基亚烷基,杂环基,或杂环基亚烷基,其中任意的烷基、芳基、araalkylene、杂芳基、杂芳基亚烷基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基或杂环基亚烷基任选地用1、2或3个J基团取代;
或R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基,其中任意的环烷基或杂环基任选地用1、2或3个J基团取代;
R4a和R4b各自独立地是氢,卤素,羟基,硫醇,羟基亚烷基,氰基,烷基,烷氧基,酰基,硫代烷基,烯基,炔基,环烷基,芳基,或杂环基;
R5是氢,氰基,或低级烷基;
或R5和R8与它们所连接的原子一起形成任选地用1、2或3个J基团取代的稠合的杂环基;
R6,R7和R8各自独立地是氢,羟基,卤素,氰基,氨基,烷基,烯基,炔基,烷氧基,环烷基,环烷基亚烷基,环烷基亚烯基,烷胺基,烷基羰基胺基,环烷基羰基胺基,环烷胺基,杂环胺基,杂芳基,或杂环基,并且其中任意的氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基亚烷基、环烷基亚烯基、氨基、烷胺基、烷基羰基胺基、环烷基羰基胺基、环烷胺基、杂环胺基、杂芳基或杂环基任选地用1、2或3个J基团取代;
或R7和R8与它们所连接的原子一起形成任选地用1、2或3个J基团取代的稠合的杂环基或杂芳基;
J是–SH,-SR9,-S(O)R9,-S(O)2R9,-S(O)NH2,-S(O)NR9R9,-NH2,-NR9R9,-COOH,-C(O)OR9,-C(O)R9,-C(O)-NH2,-C(O)-NR9R9,羟基,氰基,卤素,乙酰基,烷基,低级烷基,烯基,炔基,烷氧基,卤代烷基,硫代烷基,氰基亚烷基,烷胺基,NH2-C(O)-亚烷基,NR9R9-C(O)-亚烷基,-CHR9-C(O)-低级烷基,-C(O)-低级烷基,烷基羰基胺基,环烷基,环烷基亚烷基,环烷基亚烯基,环烷基羰基胺基,环烷胺基,-CHR9-C(O)-环烷基,-C(O)-环烷基,-CHR9-C(O)-芳基,-CHR9-芳基,-C(O)-芳基,-CHR9-C(O)-杂环烷基,-C(O)-杂环烷基,杂环胺基,或杂环基;或结合在同一个碳原子或杂原子上的任意两个J基团可以一起形成氧代基;并且
R9是氢,低级烷基或-OH。
63.前述权利要求中任一项的方法,其中所述MNK-特异性抑制剂具有下式(Ia):
或其立体异构体、互变异构体或药用盐,其中:
R1是氢或低级烷基;
n是1,2或3;
R2和R3独立地且在每种情形中是氢,烷基,碳环,碳环烷基,杂环或杂环烷基,其中所述烷基、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基未被取代或用1、2或3个J基团取代;
或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成碳环或杂环,其中所述的碳环基或杂环基未被取代或用1、2或3个J基团取代;
R4是氢,卤素,烷基,烷氧基,硫代烷基,烯基或环烷基;
R5是氢或低级烷基;
或R5和R8与它们所连接的原子一起形成未取代的或用1、2或3个J基团取代的稠合的杂环;
R6,R7和R8独立地并且在每种情形中为氢,卤素,烷基,烯基,环烷基,环烷基烷基,环烷基烯基,氨基,烷胺基,烷基羰基胺基,环烷基羰基胺基,烷胺基或环烷胺基,所述烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、氨基、烷胺基、烷基羰基胺基、环烷基羰基胺基、烷胺基或环烷胺基中的每一个是未取代的或用1、2或3个J基团取代;
或R7和R8与它们所连接的原子一起形成未取代的或用1、2或3个J基团取代的稠合的杂环;
J是卤素,氨基,烷基,卤代烷基,环烷基,氨基或氨基烷基,或者当任意两个J基团连接在同一个碳原子或杂原子上时可以一起形成氧代基。
64.一种组合,其包含MNK-特异性抑制剂和免疫抑制组分的抑制剂。
65.权利要求64的组合,其中所述免疫抑制组分的抑制剂是抗体或siRNA。
66.权利要求65的组合,其中所述抗体或siRNA特异性针对PD-1,PD-L1,PD-L2,LAG3,CTLA4,KIR,CD244,B7-H3,B7-H4,BTLA,HVEM,GAL9,TIM3,A2aR,或它们的任意组合。
67.权利要求65的组合,其中所述特异性针对PD-1的抗体是pidilizumab,纳武单抗,派姆单抗,或它们的任意组合。
68.权利要求65的组合,其中所述特异性针对PD-L1的抗体是MDX-1105,BMS-936559,MEDI4736,MPDL3280A,MSB0010718C,或它们的任意组合。
69.权利要求65的组合,其中所述特异性针对CTLA4的抗体是替西木单抗,伊匹单抗,或二者。
70.权利要求64-69中任一项的组合,其还包含诱导或增强抗癌反应的治疗。
71.权利要求70的组合,其中所述诱导或增强的抗癌反应是抗肿瘤反应。
72.权利要求70或71的组合,其中所述诱导或增强抗癌反应的治疗是疫苗,免疫抑制组分的另一种抑制剂,细胞毒性剂,化疗剂,或它们的任意组合。
73.权利要求72的组合,其中所述化疗剂是B-Raf抑制剂,MEK抑制剂,VEGF抑制剂,VEGFR抑制剂,酪氨酸激酶抑制剂,抗有丝分裂剂,或它们的任意组合。
74.权利要求72的组合,其中所述化疗剂是维罗非尼,达拉非尼,曲美替尼,考比替尼,舒尼替尼,埃罗替尼,紫杉醇,多西他赛,或它们的任意组合。
75.权利要求72的组合,其中所述免疫抑制组分的另一种抑制剂是特异性针对下述的抗体或siRNA:PD-1,PD-L1,PD-L2,CTLA4,LAG3,KIR,CD244,B7-H3,B7-H4,BTLA,HVEM,GAL9,TIM3,A2aR,或它们的任意组合。
76.权利要求75的组合,其中所述特异性针对PD-1的抗体是pidilizumab,纳武单抗,派姆单抗,或它们的任意组合。
77.权利要求75的组合,其中所述特异性针对PD-L1的抗体是MDX-1105,BMS-936559,MEDI4736,MPDL3280A,MSB0010718C,或它们的任意组合。
78.权利要求75的组合,其中所述特异性针对CTLA4的抗体是替西木单抗,伊匹单抗,或二者。
79.一种组合,其包含MNK-特异性抑制剂、免疫抑制组分的抑制剂和化疗剂。
80.权利要求79的组合,其中所述免疫抑制组分的抑制剂是选自pidilizumab、纳武单抗或派姆单抗的特异性针对PD-1的抗体。
81.权利要求79或80的组合,其中所述免疫抑制组分的抑制剂是选自MDX-1105、BMS-936559、MEDI4736、MPDL3280A或MSB0010718C的特异性针对PD-L1的抗体。
82.权利要求79-81中任一项的组合,其中所述免疫抑制组分的抑制剂是选自替西木单抗或伊匹单抗的特异性针对CTLA4的抗体。
83.权利要求79-81中任一项的组合,其中所述化疗剂是维罗非尼,达拉非尼,曲美替尼,考比替尼,舒尼替尼,埃罗替尼,紫杉醇,多西他赛,或它们的任意组合。
84.权利要求79-81中任一项的组合,其中所述化疗剂是达拉非尼和曲美替尼。
85.权利要求64-84中任一项的组合,其中所述MNK-特异性抑制剂是权利要求62或63的化合物。
86.权利要求64-85中任一项的组合,其中所述组合还包含含有嵌合抗原受体的T细胞,所述嵌合抗原受体特异性针对癌症抗原或传染病抗原。
87.一种试剂盒,其包含权利要求64的组合或权利要求79的组合。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562150140P | 2015-04-20 | 2015-04-20 | |
US62/150,140 | 2015-04-20 | ||
US201562260917P | 2015-11-30 | 2015-11-30 | |
US62/260,917 | 2015-11-30 | ||
PCT/US2016/027870 WO2016172010A1 (en) | 2015-04-20 | 2016-04-15 | Inhibitors of immune checkpoint modulators for use in treating cancer and infections |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN107750167A true CN107750167A (zh) | 2018-03-02 |
CN107750167B CN107750167B (zh) | 2021-05-25 |
Family
ID=55861220
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201680036020.1A Active CN107750167B (zh) | 2015-04-20 | 2016-04-15 | 用于治疗癌症和感染的免疫检查点调节剂的抑制剂 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10702526B2 (zh) |
EP (1) | EP3285809B1 (zh) |
JP (1) | JP6681919B2 (zh) |
KR (2) | KR20180004740A (zh) |
CN (1) | CN107750167B (zh) |
AU (1) | AU2016252038B2 (zh) |
CA (1) | CA2982984C (zh) |
DK (1) | DK3285809T3 (zh) |
WO (1) | WO2016172010A1 (zh) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108602814A (zh) * | 2015-10-29 | 2018-09-28 | 效应治疗股份有限公司 | 抑制mnk1和mnk2的吡咯并-、吡唑并-、咪唑并-嘧啶和吡啶化合物 |
CN109266731A (zh) * | 2018-08-23 | 2019-01-25 | 窦帅杰 | Tim-3与NF90的相互作用在预防或治疗病毒感染产品中的应用 |
CN113164632A (zh) * | 2018-12-03 | 2021-07-23 | 融合制药公司 | 放射性免疫缀合物与检查点抑制剂组合疗法 |
CN114315774A (zh) * | 2022-01-04 | 2022-04-12 | 山东第一医科大学(山东省医学科学院) | Psf蛋白抑制剂、药物组合物及其应用 |
CN114929344A (zh) * | 2019-08-05 | 2022-08-19 | 小利兰·斯坦福大学托管委员会 | 抗原特异性调节性t细胞的操纵和用途 |
CN117355528A (zh) * | 2021-05-08 | 2024-01-05 | 成都嘉葆药银医药科技有限公司 | 吡咯并三嗪类化合物的盐型、其晶型及其制备方法 |
WO2024017229A1 (zh) * | 2022-07-19 | 2024-01-25 | 成都嘉葆药银医药科技有限公司 | 一种吡咯并三嗪类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016172010A1 (en) | 2015-04-20 | 2016-10-27 | Effector Therapeutics, Inc. | Inhibitors of immune checkpoint modulators for use in treating cancer and infections |
TWI756187B (zh) | 2015-10-09 | 2022-03-01 | 美商再生元醫藥公司 | 抗lag3抗體及其用途 |
KR20180070695A (ko) * | 2015-10-29 | 2018-06-26 | 이펙터 테라퓨틱스, 인크. | Mnk1 및 mnk2의 이소인돌린, 아자이소인돌린, 디히드로인데논 및 디히드로아자인데논 억제제 |
WO2017087808A1 (en) * | 2015-11-20 | 2017-05-26 | Effector Therapeutics, Inc. | Heterocyclic compounds that inhibit the kinase activity of mnk useful for treating various cancers |
NZ755835A (en) | 2017-01-17 | 2023-12-22 | Heparegenix Gmbh | Protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death |
TW201831479A (zh) * | 2017-01-20 | 2018-09-01 | 德商拜耳製藥公司 | 經取代二氫咪唑并吡啶二酮 |
SG11201907102XA (en) * | 2017-02-07 | 2019-08-27 | Univ Saitama Medical | Immunological biomarker for predicting clinical effect of cancer immunotherapy |
CN110650974B (zh) | 2017-02-10 | 2024-04-19 | 瑞泽恩制药公司 | 用于免疫-pet成像的放射性标记的抗-lag3抗体 |
MX2019009653A (es) | 2017-02-14 | 2019-12-19 | Effector Therapeutics Inc | Inhibidores de mnk sustituidos con piperidina y metodos relacionados con los mismos. |
US10780119B2 (en) | 2017-05-24 | 2020-09-22 | Effector Therapeutics Inc. | Methods and compositions for cellular immunotherapy |
CN109020957B (zh) * | 2017-06-12 | 2023-01-13 | 南京天印健华医药科技有限公司 | 作为mnk抑制剂的杂环化合物 |
CA3068256A1 (en) | 2017-06-21 | 2018-12-27 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Methods and compositions for chimeric antigen receptor targeting cancer cells |
US10793551B2 (en) | 2017-10-19 | 2020-10-06 | Effector Therapeutics Inc. | Benzimidazole-indole inhibitors of Mnk1 and Mnk2 |
JP7384669B2 (ja) * | 2017-10-30 | 2023-11-21 | Ube株式会社 | 置換ジヒドロピロロピラゾール化合物および免疫療法剤が組み合わせて投与される医薬組成物 |
CA3090479A1 (en) * | 2018-02-05 | 2019-08-08 | Tesaro, Inc | Pediatric niraparib formulations and pediatric treatment methods |
AU2019366947A1 (en) | 2018-10-24 | 2021-06-03 | Effector Therapeutics, Inc. | Crystalline forms of Mnk inhibitors |
WO2020092528A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity |
US11203591B2 (en) | 2018-10-31 | 2021-12-21 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted 6-azabenzimidazole compounds |
BR112021012027A2 (pt) * | 2018-12-21 | 2021-11-03 | Ose Immunotherapeutics | Molécula bifuncional direcionada contra pd-1 humano |
CN109833480B (zh) * | 2019-03-22 | 2021-09-07 | 中国科学院上海巴斯德研究所 | 靶向nk细胞免疫检查点治疗感染性疾病的方法 |
EP3972695A1 (en) | 2019-05-23 | 2022-03-30 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors |
JP2021008453A (ja) | 2019-07-02 | 2021-01-28 | エフェクター・セラピューティクス,インコーポレーテッド | 翻訳阻害剤およびその使用 |
WO2021003194A1 (en) * | 2019-07-02 | 2021-01-07 | Effector Therapeutics, Inc. | Eif4e inhibitors for use as immune checkpoint modulators and related methods |
EP3996710A1 (en) * | 2019-07-10 | 2022-05-18 | Fundació Hospital Universitari Vall d'Hebron - Institut de Recerca | Inhibitor of map kinase interacting serine/threonine kinase 1 (mnk1) and map kinase interacting serine/threonine kinase 2 (mnk2), cancer therapy and therapeutic combinations |
WO2021043953A1 (en) * | 2019-09-05 | 2021-03-11 | Pamgene Bv | Kinase activity signatures for predicting the response of non-small-cell lung carcinoma patients to a pd-1 or pd-l1 immune checkpoint inhibitor |
JP7311207B2 (ja) | 2019-11-18 | 2023-07-19 | 成都嘉葆薬銀医薬科技有限公司 | Mnk阻害剤としてのピロロトリアジン系化合物 |
KR102653960B1 (ko) * | 2020-07-23 | 2024-04-03 | 의료법인 성광의료재단 | 암 치료를 위한 면역체크포인트 억제제의 병용 요법 |
CN111944050B (zh) * | 2020-08-19 | 2022-05-13 | 苏州普乐康医药科技有限公司 | 一种抗b7-h3抗体及其应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102186857A (zh) * | 2008-08-26 | 2011-09-14 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 用于药物组合物的噻吩并嘧啶 |
CN106795162A (zh) * | 2014-06-25 | 2017-05-31 | 效应治疗股份有限公司 | Mnk抑制剂及其相关方法 |
Family Cites Families (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1746099A1 (en) | 2004-12-23 | 2007-01-24 | DeveloGen Aktiengesellschaft | Mnk1 or Mnk2 inhibitors |
EP1899353A1 (en) | 2005-06-22 | 2008-03-19 | DeveloGen Aktiengesellschaft | Thienopyrimidines for pharmaceutical compositions |
EP1889847A1 (en) | 2006-07-10 | 2008-02-20 | DeveloGen Aktiengesellschaft | Pyrrolopyrimidines for pharmaceutical compositions |
US9156792B2 (en) | 2008-05-09 | 2015-10-13 | University Of Maryland, Baltimore | Retinamide and uses thereof |
US20110280886A1 (en) * | 2008-11-12 | 2011-11-17 | University Hospital Basel | Treating cancer by modulating mnk |
EP2710004A1 (en) | 2011-05-17 | 2014-03-26 | Bayer Intellectual Property GmbH | Amino-substituted imidazopyridazines as mknk1 kinase inhibitors |
WO2012163942A1 (en) | 2011-06-01 | 2012-12-06 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituted aminoimidazopyridazines |
JP5944497B2 (ja) | 2011-06-22 | 2016-07-05 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH | ヘテロシクリルアミノイミダゾピリダジン |
MY193562A (en) * | 2011-08-01 | 2022-10-19 | Genentech Inc | Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors |
UA117092C2 (uk) | 2011-09-06 | 2018-06-25 | Байєр Інтеллектуал Проперті Гмбх | Амінозаміщені імідазопіридазини |
EP2758400A1 (en) | 2011-09-23 | 2014-07-30 | Bayer Intellectual Property GmbH | Substituted imidazopyridazines |
US9643974B2 (en) | 2011-12-12 | 2017-05-09 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Amino-substituted imidazopyridazines |
JP6173426B2 (ja) | 2012-03-29 | 2017-08-02 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH | アミノ置換イミダゾピリダジン |
GB201205669D0 (en) | 2012-03-30 | 2012-05-16 | Agency Science Tech & Res | Bicyclic heterocyclic derivatives as mnk2 and mnk2 modulators and uses thereof |
EP2834245B1 (en) | 2012-04-04 | 2017-12-13 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amino-substituted imidazopyridazines |
EP2852595B1 (en) | 2012-05-21 | 2016-06-22 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted benzothienopyrimidines |
WO2013174744A1 (en) | 2012-05-21 | 2013-11-28 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Thienopyrimidines |
CN104470926A (zh) | 2012-05-21 | 2015-03-25 | 拜耳医药股份有限公司 | 取代的吡咯并嘧啶 |
US9682143B2 (en) * | 2012-08-14 | 2017-06-20 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for inducing immune response to disease |
TW201412740A (zh) | 2012-09-20 | 2014-04-01 | Bayer Pharma AG | 經取代之吡咯并嘧啶胺基苯并噻唑酮 |
EP2900670A1 (en) | 2012-09-26 | 2015-08-05 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted indazol-pyrrolopyrimidines useful in the treatment of hyperfoliferative disorders |
WO2014048869A1 (en) | 2012-09-26 | 2014-04-03 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted indazol-pyrrolopyrimidines useful in the treatment of hyperproliferative diseases |
ES2635262T3 (es) * | 2012-11-09 | 2017-10-03 | Evotec International Gmbh | Quinazolinas sustituidas con sulfoximina para composiciones farmacéuticas |
JP2015537017A (ja) | 2012-11-19 | 2015-12-24 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | アミノイミダゾピリダジン類 |
GB2508652A (en) | 2012-12-07 | 2014-06-11 | Agency Science Tech & Res | Heterocyclic piperazine derivatives |
WO2014118135A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amidoimidazopyridazines as mknk-1 kinase inhibitors |
CA2899662A1 (en) | 2013-02-01 | 2014-08-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted pyrazolopyrimidinylamino-indazoles |
WO2014118229A1 (en) | 2013-02-01 | 2014-08-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted thienopyrimidines and pharmaceutical use thereof |
US20160287589A1 (en) | 2013-02-20 | 2016-10-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted-imidazopyridazines |
WO2014135480A1 (en) | 2013-03-06 | 2014-09-12 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted thiazolopyrimidines |
WO2014193898A1 (en) * | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combination therapies for cancer |
WO2014206922A1 (en) | 2013-06-28 | 2014-12-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Sulfoximine substituted quinazolines and their use as mnk1 and/or mnk2 kinase inhibitors |
EA201690183A1 (ru) * | 2013-07-08 | 2016-06-30 | Байер Фарма Акциенгезельшафт | Замещенные пиразолопиридинамины |
WO2016172010A1 (en) | 2015-04-20 | 2016-10-27 | Effector Therapeutics, Inc. | Inhibitors of immune checkpoint modulators for use in treating cancer and infections |
-
2016
- 2016-04-15 WO PCT/US2016/027870 patent/WO2016172010A1/en active Application Filing
- 2016-04-15 AU AU2016252038A patent/AU2016252038B2/en active Active
- 2016-04-15 KR KR1020177033430A patent/KR20180004740A/ko active Application Filing
- 2016-04-15 KR KR1020247008460A patent/KR20240038145A/ko active Application Filing
- 2016-04-15 DK DK16719655T patent/DK3285809T3/da active
- 2016-04-15 CN CN201680036020.1A patent/CN107750167B/zh active Active
- 2016-04-15 EP EP16719655.9A patent/EP3285809B1/en active Active
- 2016-04-15 JP JP2017554859A patent/JP6681919B2/ja active Active
- 2016-04-15 US US15/130,538 patent/US10702526B2/en active Active
- 2016-04-15 CA CA2982984A patent/CA2982984C/en active Active
-
2020
- 2020-06-24 US US16/910,921 patent/US20210046074A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102186857A (zh) * | 2008-08-26 | 2011-09-14 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 用于药物组合物的噻吩并嘧啶 |
CN106795162A (zh) * | 2014-06-25 | 2017-05-31 | 效应治疗股份有限公司 | Mnk抑制剂及其相关方法 |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108602814A (zh) * | 2015-10-29 | 2018-09-28 | 效应治疗股份有限公司 | 抑制mnk1和mnk2的吡咯并-、吡唑并-、咪唑并-嘧啶和吡啶化合物 |
CN109266731A (zh) * | 2018-08-23 | 2019-01-25 | 窦帅杰 | Tim-3与NF90的相互作用在预防或治疗病毒感染产品中的应用 |
CN113164632A (zh) * | 2018-12-03 | 2021-07-23 | 融合制药公司 | 放射性免疫缀合物与检查点抑制剂组合疗法 |
CN114929344A (zh) * | 2019-08-05 | 2022-08-19 | 小利兰·斯坦福大学托管委员会 | 抗原特异性调节性t细胞的操纵和用途 |
CN117355528A (zh) * | 2021-05-08 | 2024-01-05 | 成都嘉葆药银医药科技有限公司 | 吡咯并三嗪类化合物的盐型、其晶型及其制备方法 |
CN114315774A (zh) * | 2022-01-04 | 2022-04-12 | 山东第一医科大学(山东省医学科学院) | Psf蛋白抑制剂、药物组合物及其应用 |
CN114315774B (zh) * | 2022-01-04 | 2023-05-09 | 山东第一医科大学(山东省医学科学院) | Psf蛋白抑制剂、药物组合物及其应用 |
WO2024017229A1 (zh) * | 2022-07-19 | 2024-01-25 | 成都嘉葆药银医药科技有限公司 | 一种吡咯并三嗪类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20160303124A1 (en) | 2016-10-20 |
CA2982984A1 (en) | 2016-10-27 |
US10702526B2 (en) | 2020-07-07 |
CA2982984C (en) | 2023-10-17 |
AU2016252038B2 (en) | 2021-08-12 |
KR20240038145A (ko) | 2024-03-22 |
JP6681919B2 (ja) | 2020-04-15 |
EP3285809B1 (en) | 2019-09-11 |
KR20180004740A (ko) | 2018-01-12 |
WO2016172010A1 (en) | 2016-10-27 |
US20210046074A1 (en) | 2021-02-18 |
JP2018513172A (ja) | 2018-05-24 |
EP3285809A1 (en) | 2018-02-28 |
DK3285809T3 (da) | 2019-11-18 |
AU2016252038A1 (en) | 2017-11-02 |
CN107750167B (zh) | 2021-05-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN107750167A (zh) | 用于治疗癌症和感染的免疫检查点调节剂的抑制剂 | |
JP6714751B2 (ja) | 単鎖trail受容体アゴニストタンパク質 | |
JP6138813B2 (ja) | 抗pd−l1抗体及びその使用 | |
KR20180075689A (ko) | 키메라 항원 수용체에 관한 방법 및 조성물 | |
CN109069597A (zh) | 间皮素嵌合抗原受体(car)和抗pd-l1抗体抑制剂联用于抗癌治疗 | |
CN106132439A (zh) | 包含抗血管发生剂和ox40结合激动剂的组合疗法 | |
CN105899538A (zh) | 靶向her2阳性肿瘤的化合物和组合物 | |
CN107530419A (zh) | 治疗疾病的组合疗法 | |
CN107208069A (zh) | 用于表达免疫检查点调节因子的溶瘤病毒 | |
SA515360253B1 (ar) | أجسام مضادة مُميزة لألفا سينوكلين | |
CN104955838A (zh) | 双特异性EGFR/c-Met抗体 | |
CN105814083A (zh) | 嵌合抗原受体t细胞开关和其用途 | |
CN105828837A (zh) | 用pd-1轴结合拮抗剂和紫杉烷治疗癌症的方法 | |
CN102014959A (zh) | 血脑屏障通透性的调节 | |
CN110352063A (zh) | 精氨酸酶抑制剂组合疗法 | |
KR20080099290A (ko) | 암 치료용 il-17 길항 항체 | |
CN107207591A (zh) | 血脑屏障受体抗体及使用方法 | |
JP6792454B2 (ja) | アルファ−フェトプロテイン(afp)を操作するための方法 | |
CN108368511A (zh) | 单链cd137受体激动剂蛋白 | |
CN106999556A (zh) | 细胞因子诱导的杀伤细胞的双特异性抗体介导的癌症治疗 | |
CN108699129A (zh) | 单链light受体激动剂蛋白 | |
JP7390294B2 (ja) | 糖鎖模倣ペプチドを用いて癌を処置する組成物および方法 | |
JP7395463B2 (ja) | 腫瘍微小環境における免疫応答を増強するための治療剤および方法 | |
CN110494152A (zh) | 短trail抗体及使用方法 | |
WO2018039332A1 (en) | Immunoswitch nanoparticles for reprogrammed t cell responses |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |