JP2018512847A5 - - Google Patents
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Description
本発明の新規の特色は、付属の特許請求の範囲において、詳細に呈示される。本発明の特色および利点についての、より良好な理解は、本発明の原理が利用される、例示的な実施形態を明示する、以下の詳細な記載と、添付の図面（本明細書ではまた、「図（ＦＩＧ）」および「図（ＦＩＧｓ）」とも称する）とを参照することにより得られ得る。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
試料中の標的核酸分子の存在をアッセイするための方法であって、
（ａ）試料チャンバーと隣接して、集積型センサーを含むチップであって、前記試料チャンバーが、前記標的核酸分子を有する前記試料を保持するように構成され、前記集積型センサーが、（ｉ）前記標的核酸分子と選択的にカップリングするプローブを含む表面を有し、（ｉｉ）前記試料からの少なくとも１つのシグナルを検出し、前記少なくとも１つのシグナルが前記標的核酸分子の存在または非存在を示す、チップを提供するステップと；
（ｂ）前記試料を、前記プローブが前記標的核酸分子と選択的にカップリングすることを可能とする条件下で前記試料チャンバー内に提供するステップと；
（ｃ）前記試料を前記試料チャンバー内にある間に、前記表面を温度変化下に置くステップと；
（ｄ）前記表面を前記温度変化下に置いている間に、前記少なくとも１つのシグナルを、リアルタイムで測定するステップと；
（ｅ）前記温度変化での前記少なくとも１つのシグナルについての測定値を使用して、シグナル対温度データを発生させるステップと
を含む方法。
（項目２）
前記プローブが、オリゴヌクレオチドである、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記試料を、前記オリゴヌクレオチドが前記標的核酸分子とハイブリダイズすることを可能とする条件下で前記試料チャンバー内に提供する、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記標的核酸分子の配列が、前記オリゴヌクレオチドとハイブリダイズすると、ヘアピンループ構造を形成する、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記集積型センサーが、前記チップ内の複数の集積型センサーのアレイ内にある、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記少なくとも１つのシグナルが、エネルギーアクセプターと、エネルギードナーとの対の間の相互作用を示す光シグナルである、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記エネルギーアクセプターが、前記エネルギードナーの光学活性をクエンチングする、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記エネルギーアクセプターを、前記標的核酸分子の、１または複数のヌクレオチドとカップリングさせる、項目６に記載の方法。
（項目９）
前記エネルギードナーを前記プローブとカップリングさせる、項目６に記載の方法。
（項目１０）
前記少なくとも１つのシグナルが、光学活性分子種の活性を示す光シグナルである、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記光学活性分子種が、インターカレーターまたはフルオロフォアである、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記検出することが、前記少なくとも１つのシグナルの、バックグラウンドと比べた増大を測定することを含む、項目１に記載の方法。
（項目１３）
前記検出することが、前記少なくとも１つのシグナルの、バックグラウンドと比べた減少を測定することを含む、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記集積型センサーが、光検出器をさらに含み、（ｄ）において、前記少なくとも１つのシグナルを、前記光検出器で測定する、項目１に記載の方法。
（項目１５）
前記試料が、前記標的核酸分子を含む、複数の標的核酸分子を含む、項目１に記載の方法。
（項目１６）
前記集積型センサーが、複数の集積型センサーのアレイの一部であり、前記複数の集積型センサーの各々が、前記複数の標的核酸分子のうちの少なくとも１つを検出する、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記チップが、さらなる集積型センサーを含み、前記試料が、前記標的核酸分子と、さらなる標的核酸分子とを含み、前記さらなる集積型センサーが、前記さらなる標的核酸分子を検出する、項目１に記載の方法。
（項目１８）
前記さらなる集積型センサーが、前記さらなる標的核酸分子と選択的にカップリングする、さらなるプローブを含む、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記さらなる集積型センサーが、前記さらなる標的核酸分子の存在または非存在を示す少なくとも１つのさらなるシグナルを検出する、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
前記エネルギーアクセプターが、クエンチャーである、項目６に記載の方法。
（項目２１）
前記エネルギードナーが、フルオロフォアである、項目６に記載の方法。
（項目２２）
光検出器が、相補型金属酸化物半導体（ＣＭＯＳ）デバイスを含む、項目１に記載の方法。
（項目２３）
前記プローブが、前記表面へとリンカーを介して固定化されている、項目１に記載の方法。
（項目２４）
前記リンカーが、アミノ酸、ポリペプチド、ヌクレオチド、およびオリゴヌクレオチドからなる群から選択される分子種を含む、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記少なくとも１つのシグナルを、前記標的核酸分子を含む前記試料を前記チップと流体接触させている間に検出する、項目１に記載の方法。
（項目２６）
前記シグナル対温度データが、融解曲線の一部である、項目１に記載の方法。
（項目２７）
（ａ）の前に、（ｉ）前記標的核酸分子の前駆体としての鋳型核酸分子を有する生物学的試料と、前記鋳型核酸分子と相補的な少なくとも１つのプライマーと、ポリメラーゼとを含む反応混合物を提供するステップと、（ｉｉ）前記反応混合物を、前記試料中の前記標的核酸分子を生成する条件下で、核酸増幅反応に供するステップとをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目２８）
前記少なくとも１つのプライマーが、前記標的核酸分子の配列内の一塩基多型（ＳＮＰ）に対して選択的な配列を有する、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記核酸増幅が、非対称的核酸増幅である、項目２７に記載の方法。
（項目３０）
前記集積型センサーから前記少なくとも１つのシグナルを電気的に受け取り、前記標的核酸分子の前記存在または非存在を、前記少なくとも１つのシグナルから決定するコンピュータプロセッサーへと、前記チップを電気的にカップリングさせてある、項目１に記載の方法。
（項目３１）
（ｃ）において、前記表面を、約１℃／分〜約２０℃／分の平均速度で、前記温度変化下に置く、項目１に記載の方法。
（項目３２）
前記標的核酸分子を、少なくとも約９０％の感度で検出する、項目１に記載の方法。
（項目３３）
前記シグナル対温度データを使用して、前記標的核酸分子の配列内の一塩基多型（ＳＮＰ）を決定するステップをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目３４）
前記チップが、対照センサーをさらに含み、前記対照センサーが、前記標的核酸分子と選択的にカップリングしない対照プローブを有する、項目１に記載の方法。
（項目３５）
（ｉ）前記対照プローブと関連する少なくとも１つの対照シグナルを測定するステップと、（ｉｉ）前記シグナル対温度データを、前記少なくとも１つの対照シグナルの測定値に照らして標準化するステップとをさらに含む、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記チップが、さらなる集積型センサーを含み、前記試料が、前記標的核酸分子と、さらなる標的核酸分子とを含み、前記さらなる集積型センサーが、前記さらなる標的核酸分子を検出する、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
（ａ）において、前記集積型センサーが、前記表面の下方の発光層と、前記発光層の下方の光検出器とをさらに含み、（ｄ）において、光検出器が、前記試料からの前記少なくとも１つのシグナルを、前記発光層を通る透過の際に測定する、項目１に記載の方法。
（項目３８）
試料中の標的核酸分子の存在をアッセイするための方法であって、（ａ）少なくとも１つの集積型センサーを有するハイブリダイゼーションアレイを、温度変化下に置くステップと、（ｂ）前記少なくとも１つの集積型センサーにより、前記ハイブリダイゼーションアレイからのシグナルを、複数の温度点において測定するステップと、（ｃ）前記標的核酸分子の解離特徴を、前記温度変化の間に、前記複数の温度点において評価することにより、前記標的核酸分子の前記存在について、少なくとも約９０％の感度でアッセイするステップとを含む方法。
（項目３９）
前記感度が、少なくとも約９５％である、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記ハイブリダイゼーションアレイが、複数の集積型センサーを有する、項目３８に記載の方法。
（項目４１）
前記少なくとも１つの集積型センサーが、光学センサーである、項目３８に記載の方法。
（項目４２）
前記少なくとも１つの集積型センサーが、第１の集積型センサーと、第２の集積型センサーとを含み、前記試料が、前記標的核酸分子と、さらなる標的核酸分子とを含む、項目３８に記載の方法。
（項目４３）
前記第１の集積型センサーが、前記標的核酸分子と関連するシグナルを測定し、前記第２の集積型センサーが、前記さらなる標的核酸分子と関連するシグナルを測定する、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記ハイブリダイゼーションアレイが、対照センサーをさらに含み、前記対照センサーが、前記標的核酸分子と選択的にカップリングしない対照プローブを有する、項目３８に記載の方法。
（項目４５）
（ｉ）前記対照センサーにより、前記複数の温度点において、対照シグナルを測定するステップと、（ｉｉ）前記複数の温度点において、前記標的核酸分子の前記解離特徴を前記対照シグナルに照らして評価するステップとをさらに含む、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
試料中の標的核酸分子の存在についてアッセイするためのシステムであって、
試料チャンバーと隣接して、集積型センサーを含むチップであって、前記試料チャンバーが、前記標的核酸分子を有する前記試料を保持するように構成され、前記集積型センサーが、（ｉ）前記標的核酸分子と選択的にカップリングするプローブを含む表面を有し、（ｉｉ）前記試料からの少なくとも１つのシグナルを検出し、前記少なくとも１つのシグナルが前記標的核酸分子の存在または非存在を示す、チップと；
前記チップへとカップリングさせたコンピュータプロセッサーであって、（ｉ）前記試料を前記試料チャンバー内にある間に、前記表面を温度変化下に置き；（ｉｉ）前記表面を前記温度変化下に置いている間に、前記少なくとも１つのシグナルを測定し；（ｉｉｉ）前記温度変化での前記少なくとも１つのシグナルについての測定値を使用して、シグナル対温度データを発生させるようにプログラムしたコンピュータプロセッサーと
を含むシステム。
（項目４７）
前記集積型センサーが、前記チップ内の複数の集積型センサーのアレイ内にある、項目４６に記載のシステム。
（項目４８）
前記チップが、前記試料チャンバーと隣接する対照センサーをさらに含み、前記対照センサーが、前記標的核酸分子と選択的にカップリングしない対照プローブを含み、前記対照センサーが、前記試料からの少なくとも１つの対照シグナルを検出する、項目４６に記載のシステム。
（項目４９）
前記コンピュータプロセッサーを、（ｉｖ）前記対照プローブを前記温度変化下に置いている間に、前記少なくとも１つの対照シグナルを測定し、（ｖ）前記シグナル対温度データを、前記少なくとも１つの対照シグナルの測定値に照らして標準化するように、さらにプログラムした、項目４８に記載のシステム。
（項目５０）
前記チップが、さらなる集積型センサーを含み、前記試料が、さらなる標的核酸分子を含む、項目４６に記載のシステム。
（項目５１）
前記さらなる集積型センサーが、前記さらなる標的核酸分子の存在を示す少なくとも１つのさらなるシグナルを検出する、項目５０に記載のシステム。
（項目５２）
前記アレイが、少なくとも約１００個の集積型センサーを含む、項目４７に記載のシステム。
（項目５３）
前記アレイの、個々の集積型センサーが、個別にアドレス可能である、項目４７に記載のシステム。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
試料中の標的核酸分子の存在をアッセイするための方法であって、
（ａ）試料チャンバーと隣接して、集積型センサーを含むチップであって、前記試料チャンバーが、前記標的核酸分子を有する前記試料を保持するように構成され、前記集積型センサーが、（ｉ）前記標的核酸分子と選択的にカップリングするプローブを含む表面を有し、（ｉｉ）前記試料からの少なくとも１つのシグナルを検出し、前記少なくとも１つのシグナルが前記標的核酸分子の存在または非存在を示す、チップを提供するステップと；
（ｂ）前記試料を、前記プローブが前記標的核酸分子と選択的にカップリングすることを可能とする条件下で前記試料チャンバー内に提供するステップと；
（ｃ）前記試料を前記試料チャンバー内にある間に、前記表面を温度変化下に置くステップと；
（ｄ）前記表面を前記温度変化下に置いている間に、前記少なくとも１つのシグナルを、リアルタイムで測定するステップと；
（ｅ）前記温度変化での前記少なくとも１つのシグナルについての測定値を使用して、シグナル対温度データを発生させるステップと
を含む方法。
（項目２）
前記プローブが、オリゴヌクレオチドである、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記試料を、前記オリゴヌクレオチドが前記標的核酸分子とハイブリダイズすることを可能とする条件下で前記試料チャンバー内に提供する、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記標的核酸分子の配列が、前記オリゴヌクレオチドとハイブリダイズすると、ヘアピンループ構造を形成する、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記集積型センサーが、前記チップ内の複数の集積型センサーのアレイ内にある、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記少なくとも１つのシグナルが、エネルギーアクセプターと、エネルギードナーとの対の間の相互作用を示す光シグナルである、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記エネルギーアクセプターが、前記エネルギードナーの光学活性をクエンチングする、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記エネルギーアクセプターを、前記標的核酸分子の、１または複数のヌクレオチドとカップリングさせる、項目６に記載の方法。
（項目９）
前記エネルギードナーを前記プローブとカップリングさせる、項目６に記載の方法。
（項目１０）
前記少なくとも１つのシグナルが、光学活性分子種の活性を示す光シグナルである、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記光学活性分子種が、インターカレーターまたはフルオロフォアである、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記検出することが、前記少なくとも１つのシグナルの、バックグラウンドと比べた増大を測定することを含む、項目１に記載の方法。
（項目１３）
前記検出することが、前記少なくとも１つのシグナルの、バックグラウンドと比べた減少を測定することを含む、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記集積型センサーが、光検出器をさらに含み、（ｄ）において、前記少なくとも１つのシグナルを、前記光検出器で測定する、項目１に記載の方法。
（項目１５）
前記試料が、前記標的核酸分子を含む、複数の標的核酸分子を含む、項目１に記載の方法。
（項目１６）
前記集積型センサーが、複数の集積型センサーのアレイの一部であり、前記複数の集積型センサーの各々が、前記複数の標的核酸分子のうちの少なくとも１つを検出する、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記チップが、さらなる集積型センサーを含み、前記試料が、前記標的核酸分子と、さらなる標的核酸分子とを含み、前記さらなる集積型センサーが、前記さらなる標的核酸分子を検出する、項目１に記載の方法。
（項目１８）
前記さらなる集積型センサーが、前記さらなる標的核酸分子と選択的にカップリングする、さらなるプローブを含む、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記さらなる集積型センサーが、前記さらなる標的核酸分子の存在または非存在を示す少なくとも１つのさらなるシグナルを検出する、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
前記エネルギーアクセプターが、クエンチャーである、項目６に記載の方法。
（項目２１）
前記エネルギードナーが、フルオロフォアである、項目６に記載の方法。
（項目２２）
光検出器が、相補型金属酸化物半導体（ＣＭＯＳ）デバイスを含む、項目１に記載の方法。
（項目２３）
前記プローブが、前記表面へとリンカーを介して固定化されている、項目１に記載の方法。
（項目２４）
前記リンカーが、アミノ酸、ポリペプチド、ヌクレオチド、およびオリゴヌクレオチドからなる群から選択される分子種を含む、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記少なくとも１つのシグナルを、前記標的核酸分子を含む前記試料を前記チップと流体接触させている間に検出する、項目１に記載の方法。
（項目２６）
前記シグナル対温度データが、融解曲線の一部である、項目１に記載の方法。
（項目２７）
（ａ）の前に、（ｉ）前記標的核酸分子の前駆体としての鋳型核酸分子を有する生物学的試料と、前記鋳型核酸分子と相補的な少なくとも１つのプライマーと、ポリメラーゼとを含む反応混合物を提供するステップと、（ｉｉ）前記反応混合物を、前記試料中の前記標的核酸分子を生成する条件下で、核酸増幅反応に供するステップとをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目２８）
前記少なくとも１つのプライマーが、前記標的核酸分子の配列内の一塩基多型（ＳＮＰ）に対して選択的な配列を有する、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記核酸増幅が、非対称的核酸増幅である、項目２７に記載の方法。
（項目３０）
前記集積型センサーから前記少なくとも１つのシグナルを電気的に受け取り、前記標的核酸分子の前記存在または非存在を、前記少なくとも１つのシグナルから決定するコンピュータプロセッサーへと、前記チップを電気的にカップリングさせてある、項目１に記載の方法。
（項目３１）
（ｃ）において、前記表面を、約１℃／分〜約２０℃／分の平均速度で、前記温度変化下に置く、項目１に記載の方法。
（項目３２）
前記標的核酸分子を、少なくとも約９０％の感度で検出する、項目１に記載の方法。
（項目３３）
前記シグナル対温度データを使用して、前記標的核酸分子の配列内の一塩基多型（ＳＮＰ）を決定するステップをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目３４）
前記チップが、対照センサーをさらに含み、前記対照センサーが、前記標的核酸分子と選択的にカップリングしない対照プローブを有する、項目１に記載の方法。
（項目３５）
（ｉ）前記対照プローブと関連する少なくとも１つの対照シグナルを測定するステップと、（ｉｉ）前記シグナル対温度データを、前記少なくとも１つの対照シグナルの測定値に照らして標準化するステップとをさらに含む、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記チップが、さらなる集積型センサーを含み、前記試料が、前記標的核酸分子と、さらなる標的核酸分子とを含み、前記さらなる集積型センサーが、前記さらなる標的核酸分子を検出する、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
（ａ）において、前記集積型センサーが、前記表面の下方の発光層と、前記発光層の下方の光検出器とをさらに含み、（ｄ）において、光検出器が、前記試料からの前記少なくとも１つのシグナルを、前記発光層を通る透過の際に測定する、項目１に記載の方法。
（項目３８）
試料中の標的核酸分子の存在をアッセイするための方法であって、（ａ）少なくとも１つの集積型センサーを有するハイブリダイゼーションアレイを、温度変化下に置くステップと、（ｂ）前記少なくとも１つの集積型センサーにより、前記ハイブリダイゼーションアレイからのシグナルを、複数の温度点において測定するステップと、（ｃ）前記標的核酸分子の解離特徴を、前記温度変化の間に、前記複数の温度点において評価することにより、前記標的核酸分子の前記存在について、少なくとも約９０％の感度でアッセイするステップとを含む方法。
（項目３９）
前記感度が、少なくとも約９５％である、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記ハイブリダイゼーションアレイが、複数の集積型センサーを有する、項目３８に記載の方法。
（項目４１）
前記少なくとも１つの集積型センサーが、光学センサーである、項目３８に記載の方法。
（項目４２）
前記少なくとも１つの集積型センサーが、第１の集積型センサーと、第２の集積型センサーとを含み、前記試料が、前記標的核酸分子と、さらなる標的核酸分子とを含む、項目３８に記載の方法。
（項目４３）
前記第１の集積型センサーが、前記標的核酸分子と関連するシグナルを測定し、前記第２の集積型センサーが、前記さらなる標的核酸分子と関連するシグナルを測定する、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記ハイブリダイゼーションアレイが、対照センサーをさらに含み、前記対照センサーが、前記標的核酸分子と選択的にカップリングしない対照プローブを有する、項目３８に記載の方法。
（項目４５）
（ｉ）前記対照センサーにより、前記複数の温度点において、対照シグナルを測定するステップと、（ｉｉ）前記複数の温度点において、前記標的核酸分子の前記解離特徴を前記対照シグナルに照らして評価するステップとをさらに含む、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
試料中の標的核酸分子の存在についてアッセイするためのシステムであって、
試料チャンバーと隣接して、集積型センサーを含むチップであって、前記試料チャンバーが、前記標的核酸分子を有する前記試料を保持するように構成され、前記集積型センサーが、（ｉ）前記標的核酸分子と選択的にカップリングするプローブを含む表面を有し、（ｉｉ）前記試料からの少なくとも１つのシグナルを検出し、前記少なくとも１つのシグナルが前記標的核酸分子の存在または非存在を示す、チップと；
前記チップへとカップリングさせたコンピュータプロセッサーであって、（ｉ）前記試料を前記試料チャンバー内にある間に、前記表面を温度変化下に置き；（ｉｉ）前記表面を前記温度変化下に置いている間に、前記少なくとも１つのシグナルを測定し；（ｉｉｉ）前記温度変化での前記少なくとも１つのシグナルについての測定値を使用して、シグナル対温度データを発生させるようにプログラムしたコンピュータプロセッサーと
を含むシステム。
（項目４７）
前記集積型センサーが、前記チップ内の複数の集積型センサーのアレイ内にある、項目４６に記載のシステム。
（項目４８）
前記チップが、前記試料チャンバーと隣接する対照センサーをさらに含み、前記対照センサーが、前記標的核酸分子と選択的にカップリングしない対照プローブを含み、前記対照センサーが、前記試料からの少なくとも１つの対照シグナルを検出する、項目４６に記載のシステム。
（項目４９）
前記コンピュータプロセッサーを、（ｉｖ）前記対照プローブを前記温度変化下に置いている間に、前記少なくとも１つの対照シグナルを測定し、（ｖ）前記シグナル対温度データを、前記少なくとも１つの対照シグナルの測定値に照らして標準化するように、さらにプログラムした、項目４８に記載のシステム。
（項目５０）
前記チップが、さらなる集積型センサーを含み、前記試料が、さらなる標的核酸分子を含む、項目４６に記載のシステム。
（項目５１）
前記さらなる集積型センサーが、前記さらなる標的核酸分子の存在を示す少なくとも１つのさらなるシグナルを検出する、項目５０に記載のシステム。
（項目５２）
前記アレイが、少なくとも約１００個の集積型センサーを含む、項目４７に記載のシステム。
（項目５３）
前記アレイの、個々の集積型センサーが、個別にアドレス可能である、項目４７に記載のシステム。
Claims (15)
- 試料中の標的核酸分子の存在をアッセイするための方法であって、
（ａ）試料チャンバーと隣接して、集積型センサーを含むチップであって、前記試料チャンバーが、前記標的核酸分子を有する前記試料を保持するように構成され、前記集積型センサーが、（ｉ）前記標的核酸分子と選択的にカップリングするプローブを含む表面を有し、（ｉｉ）前記試料からの少なくとも１つのシグナルを検出し、前記少なくとも１つのシグナルが前記標的核酸分子の存在または非存在を示す、チップを提供するステップと；
（ｂ）前記試料を、前記プローブが前記標的核酸分子と選択的にカップリングすることを可能とする条件下で前記試料チャンバー内に提供するステップと；
（ｃ）前記試料を前記試料チャンバー内にある間に、前記表面を温度変化下に置くステップと；
（ｄ）前記表面を前記温度変化下に置いている間に、前記少なくとも１つのシグナルを、リアルタイムで測定するステップと；
（ｅ）前記温度変化での前記少なくとも１つのシグナルについての測定値を使用して、シグナル対温度データを発生させるステップと
を含む方法。 - 前記プローブが、オリゴヌクレオチドである、請求項１に記載の方法。
- 前記試料を、前記オリゴヌクレオチドが前記標的核酸分子とハイブリダイズすることを可能とする条件下で前記試料チャンバー内に提供する、請求項２に記載の方法。
- 前記標的核酸分子の配列が、前記オリゴヌクレオチドとハイブリダイズすると、ヘアピンループ構造を形成する、請求項３に記載の方法。
- 前記集積型センサーが、前記チップ内の複数の集積型センサーのアレイ内にある、請求項１に記載の方法。
- 前記少なくとも１つのシグナルが、エネルギーアクセプターと、エネルギードナーとの対の間の相互作用を示す光シグナルであり、必要に応じて、（ｉ）前記エネルギーアクセプターが、前記エネルギードナーの光学活性をクエンチングするか、（ｉｉ）前記エネルギーアクセプターを、前記標的核酸分子の、１もしくは複数のヌクレオチドとカップリングさせるか、または（ｉｉｉ）前記エネルギードナーを前記プローブとカップリングさせる、請求項１に記載の方法。
- 前記少なくとも１つのシグナルが、光学活性分子種の活性を示す光シグナルであり、必要に応じて、前記光学活性分子種がフルオロフォアである、請求項１に記載の方法。
- 前記検出することが、前記少なくとも１つのシグナルの、バックグラウンドと比べた増大または減少を測定することを含む、請求項１に記載の方法。
- 前記集積型センサーが、光検出器をさらに含み、（ｄ）において、前記少なくとも１つのシグナルを、前記光検出器で測定する、請求項１に記載の方法。
- 前記少なくとも１つのシグナルを、前記標的核酸分子を含む前記試料を前記チップと流体接触させている間に検出する、請求項１に記載の方法。
- 前記シグナル対温度データが、融解曲線の一部である、請求項１に記載の方法。
- （ａ）の前に、（ｉ）前記標的核酸分子の前駆体としての鋳型核酸分子を有する生物学的試料と、前記鋳型核酸分子と相補的な少なくとも１つのプライマーと、ポリメラーゼとを含む反応混合物を提供するステップと、（ｉｉ）前記反応混合物を、前記試料中の前記標的核酸分子を生成する条件下で、核酸増幅反応に供するステップとをさらに含み、必要に応じて、（ｉ）前記少なくとも１つのプライマーが、前記標的核酸分子の配列内の一塩基多型（ＳＮＰ）に対して選択的な配列を有するか、または（ｉｉ）前記核酸増幅が、非対称的核酸増幅である、請求項１に記載の方法。
- （ｃ）において、前記表面を、約１℃／分〜約２０℃／分の平均速度で、前記温度変化下に置く、請求項１に記載の方法。
- 前記チップが、対照センサーをさらに含み、前記対照センサーが、前記標的核酸分子と選択的にカップリングしない対照プローブを有し、必要に応じて、（ｉ）前記対照プローブと関連する少なくとも１つの対照シグナルを測定するステップと、（ｉｉ）前記シグナル対温度データを、前記少なくとも１つの対照シグナルの測定値に照らして標準化するステップとをさらに含む、請求項１に記載の方法。
- （ａ）において、前記集積型センサーが、前記表面の下方の発光層と、前記発光層の下方の光検出器とをさらに含み、（ｄ）において、光検出器が、前記試料からの前記少なくとも１つのシグナルを、前記発光層を通る透過の際に測定する、請求項１に記載の方法。
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