JP2018512847A - 集積型アレイを使用する核酸ハイブリダイゼーション熱力学の多重分析 - Google Patents
集積型アレイを使用する核酸ハイブリダイゼーション熱力学の多重分析 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2015年3月23日に出願された米国特許出願第14/665,904号の利益を主張しており、この出願は、全体が参考として本明細書中に援用される。
DNA−DNAハイブリダイゼーションは、デオキシリボ核酸(DNA)ポリマー(ポリヌクレオチド)間の配列類似性の程度を測定する分子生物学技法である。基礎となる原理は、DNAポリマーの構成ブロック、すなわち、ヌクレオチドが、水素結合(A−T間の2つの水素結合およびC−G間の3つの水素結合)を形成する相補的な核酸塩基との対合(AのTとの対合およびCのGとの対合)が可能な特異的な窒素含有核酸塩基(グアニン「G」、アデニン「A」、チミン「T」、およびシトシン「C」)を含むことである。したがって、相補的な配列を伴うDNA部分は、互いと結合し(ハイブリダイズし)、DNA二量体(二本鎖DNA構造)を形成するアフィニティーを有する。ハイブリダイゼーションの熱力学的特徴は、主に、DNA部分の間に形成される、水素結合の総数および強度に依存し、これは、相補的な核酸塩基(塩基)のストレッチ、非相補的なギャップ、ならびに環境内のアニオンおよびカチオンの濃度および種類など、複数のパラメータの関数である数量である。
本明細書では、現行および従来のMCA技法に付随する多様な制限が認識される。MCAは、元来当初はUV吸光度測定値を使用することで可能となった(Ansevinら、Biopolymers、1976年)が;今日では、SYBR Greenなど、例えば、デオキシリボ核酸(DNA)挿入型フルオロフォアを使用する、蛍光測定に基づく技法が、より一般的である(Wittwer C. T.ら、BioTechniques、22巻:130〜138頁、1997年、Ririe K. M.ら、Anal. Biochem、245巻:154〜160頁、1997年、Lipsky, R. H.ら、Clin. Chem.、47巻:635〜644頁、2001年、およびWittwer C. T.ら、US7,785,776)。
ハイブリダイゼーションの熱力学的測定は、ハイブリダイゼーション反応が、平衡に達した後で形成される、ハイブリダイズした複合体の熱力学的解離特性についての解析を伴いうる。一部の例では、温度の関数としての、ハイブリダイズした複合体の存在または非存在と関連する発光シグナルの強度を記録することにより、熱力学的測定を行う。熱力学的測定値は、ハイブリダイズした複合体の安定性に関しうる。このような測定値は、安定平衡または準安定平衡にあるシステムに適用可能でありうる。
(参照による組込み)
本明細書では、本発明の多様な実施形態を示し、これらについて記載しているが、当業者には、このような実施形態が、例だけを目的として提供されていることが明らかである。本発明から逸脱しない限りにおいて、当業者は、多数の変更、変化、および代用に想到しうるで。本明細書で記載される本発明の実施形態に対する、多様な代替物も、利用しうることを理解すべきである。
1.解析される複数の遊動核酸標的が存在する水性環境を含みうる試料チャンバー;
2.固体表面上の独立に(または個別に)アドレス可能な位置において、複数の核酸プローブを含みうるプローブアレイ。プローブアレイは、試料チャンバーと相互接続することができる。各アドレス可能な位置(本明細書では、「ピクセル」と称する)は、特異的な標的と特異的にハイブリダイズしうる、複数の同一の核酸配列(本明細書で「プローブ」と称する)を含みうる;
3.試料チャンバーの温度を測定し、間の所定の値または特異的な値へと調整しうる温度制御装置;ならびに
4.ピクセル毎に発生するシグナルを、並列的に測定しうる検出器。ハイブリダイゼーションイベントが、温度の関数として進行するので、シグナルは、分子標識の存在およびそれらの近傍における活性と関連しうる。シグナルは、離散的(例えば、個別に解像可能な)シグナルでありうる。
(反応チャンバー)
(プローブアレイ)
(温度制御装置)
(検出器)
(検出方法)
(ドナープローブを伴う、標的の末端標識化)
(標識されない標的)
(並列的融解曲線解析(MCA)についての結果の作成)
(集積型検出器)
(コンピュータ制御システム)
集積型バイオセンサーアレイ上の融解曲線解析(MCA)
プローブのアレイを、第1標的および第2の標的と接触させ、そしてプローブと標的との間で結合が生じる(例えば、図8を参照されたい)。図8B(上グラフ)に示される通り、オンチップヒーターを使用して、t=0分後におけるT=40℃、t=10分後におけるT=48℃、t=15分後におけるT=57℃、t=20分後におけるT=67℃、t=25分後におけるT=76℃、およびt=30分後におけるT=85℃の時点を含む時間経過にわたり、温度を上昇させる(図8A)。集積型バイオセンサーアレイにより、励起シグナルを遮断し、アレイからの発光シグナルを収集し、温度と比較して標準化されたシグナルにより、第1の標的(シグナル(1))および第2の標的(シグナル(2))について、融解曲線を作成する(図8B、下グラフ)。使用されるプローブおよび標的配列を、図8Cに示す。
(実施例2)
インターカレーターベースの集積型バイオセンサーアレイ上の融解曲線解析(MCA)
(実施例3)
フルオロフォア−クエンチャーベースの集積型バイオセンサーアレイ上の融解曲線解析(MCA)
Claims (53)
- 試料中の標的核酸分子の存在をアッセイするための方法であって、
(a)試料チャンバーと隣接して、集積型センサーを含むチップであって、前記試料チャンバーが、前記標的核酸分子を有する前記試料を保持するように構成され、前記集積型センサーが、(i)前記標的核酸分子と選択的にカップリングするプローブを含む表面を有し、(ii)前記試料からの少なくとも1つのシグナルを検出し、前記少なくとも1つのシグナルが前記標的核酸分子の存在または非存在を示す、チップを提供するステップと;
(b)前記試料を、前記プローブが前記標的核酸分子と選択的にカップリングすることを可能とする条件下で前記試料チャンバー内に提供するステップと;
(c)前記試料を前記試料チャンバー内にある間に、前記表面を温度変化下に置くステップと;
(d)前記表面を前記温度変化下に置いている間に、前記少なくとも1つのシグナルを、リアルタイムで測定するステップと;
(e)前記温度変化での前記少なくとも1つのシグナルについての測定値を使用して、シグナル対温度データを発生させるステップと
を含む方法。 - 前記プローブが、オリゴヌクレオチドである、請求項1に記載の方法。
- 前記試料を、前記オリゴヌクレオチドが前記標的核酸分子とハイブリダイズすることを可能とする条件下で前記試料チャンバー内に提供する、請求項2に記載の方法。
- 前記標的核酸分子の配列が、前記オリゴヌクレオチドとハイブリダイズすると、ヘアピンループ構造を形成する、請求項3に記載の方法。
- 前記集積型センサーが、前記チップ内の複数の集積型センサーのアレイ内にある、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのシグナルが、エネルギーアクセプターと、エネルギードナーとの対の間の相互作用を示す光シグナルである、請求項1に記載の方法。
- 前記エネルギーアクセプターが、前記エネルギードナーの光学活性をクエンチングする、請求項6に記載の方法。
- 前記エネルギーアクセプターを、前記標的核酸分子の、1または複数のヌクレオチドとカップリングさせる、請求項6に記載の方法。
- 前記エネルギードナーを前記プローブとカップリングさせる、請求項6に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのシグナルが、光学活性分子種の活性を示す光シグナルである、請求項1に記載の方法。
- 前記光学活性分子種が、インターカレーターまたはフルオロフォアである、請求項10に記載の方法。
- 前記検出することが、前記少なくとも1つのシグナルの、バックグラウンドと比べた増大を測定することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記検出することが、前記少なくとも1つのシグナルの、バックグラウンドと比べた減少を測定することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記集積型センサーが、光検出器をさらに含み、(d)において、前記少なくとも1つのシグナルを、前記光検出器で測定する、請求項1に記載の方法。
- 前記試料が、前記標的核酸分子を含む、複数の標的核酸分子を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記集積型センサーが、複数の集積型センサーのアレイの一部であり、前記複数の集積型センサーの各々が、前記複数の標的核酸分子のうちの少なくとも1つを検出する、請求項15に記載の方法。
- 前記チップが、さらなる集積型センサーを含み、前記試料が、前記標的核酸分子と、さらなる標的核酸分子とを含み、前記さらなる集積型センサーが、前記さらなる標的核酸分子を検出する、請求項1に記載の方法。
- 前記さらなる集積型センサーが、前記さらなる標的核酸分子と選択的にカップリングする、さらなるプローブを含む、請求項17に記載の方法。
- 前記さらなる集積型センサーが、前記さらなる標的核酸分子の存在または非存在を示す少なくとも1つのさらなるシグナルを検出する、請求項17に記載の方法。
- 前記エネルギーアクセプターが、クエンチャーである、請求項6に記載の方法。
- 前記エネルギードナーが、フルオロフォアである、請求項6に記載の方法。
- 光検出器が、相補型金属酸化物半導体(CMOS)デバイスを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記プローブが、前記表面へとリンカーを介して固定化されている、請求項1に記載の方法。
- 前記リンカーが、アミノ酸、ポリペプチド、ヌクレオチド、およびオリゴヌクレオチドからなる群から選択される分子種を含む、請求項23に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのシグナルを、前記標的核酸分子を含む前記試料を前記チップと流体接触させている間に検出する、請求項1に記載の方法。
- 前記シグナル対温度データが、融解曲線の一部である、請求項1に記載の方法。
- (a)の前に、(i)前記標的核酸分子の前駆体としての鋳型核酸分子を有する生物学的試料と、前記鋳型核酸分子と相補的な少なくとも1つのプライマーと、ポリメラーゼとを含む反応混合物を提供するステップと、(ii)前記反応混合物を、前記試料中の前記標的核酸分子を生成する条件下で、核酸増幅反応に供するステップとをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのプライマーが、前記標的核酸分子の配列内の一塩基多型(SNP)に対して選択的な配列を有する、請求項27に記載の方法。
- 前記核酸増幅が、非対称的核酸増幅である、請求項27に記載の方法。
- 前記集積型センサーから前記少なくとも1つのシグナルを電気的に受け取り、前記標的核酸分子の前記存在または非存在を、前記少なくとも1つのシグナルから決定するコンピュータプロセッサーへと、前記チップを電気的にカップリングさせてある、請求項1に記載の方法。
- (c)において、前記表面を、約1℃/分〜約20℃/分の平均速度で、前記温度変化下に置く、請求項1に記載の方法。
- 前記標的核酸分子を、少なくとも約90%の感度で検出する、請求項1に記載の方法。
- 前記シグナル対温度データを使用して、前記標的核酸分子の配列内の一塩基多型(SNP)を決定するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記チップが、対照センサーをさらに含み、前記対照センサーが、前記標的核酸分子と選択的にカップリングしない対照プローブを有する、請求項1に記載の方法。
- (i)前記対照プローブと関連する少なくとも1つの対照シグナルを測定するステップと、(ii)前記シグナル対温度データを、前記少なくとも1つの対照シグナルの測定値に照らして標準化するステップとをさらに含む、請求項34に記載の方法。
- 前記チップが、さらなる集積型センサーを含み、前記試料が、前記標的核酸分子と、さらなる標的核酸分子とを含み、前記さらなる集積型センサーが、前記さらなる標的核酸分子を検出する、請求項35に記載の方法。
- (a)において、前記集積型センサーが、前記表面の下方の発光層と、前記発光層の下方の光検出器とをさらに含み、(d)において、光検出器が、前記試料からの前記少なくとも1つのシグナルを、前記発光層を通る透過の際に測定する、請求項1に記載の方法。
- 試料中の標的核酸分子の存在をアッセイするための方法であって、(a)少なくとも1つの集積型センサーを有するハイブリダイゼーションアレイを、温度変化下に置くステップと、(b)前記少なくとも1つの集積型センサーにより、前記ハイブリダイゼーションアレイからのシグナルを、複数の温度点において測定するステップと、(c)前記標的核酸分子の解離特徴を、前記温度変化の間に、前記複数の温度点において評価することにより、前記標的核酸分子の前記存在について、少なくとも約90%の感度でアッセイするステップとを含む方法。
- 前記感度が、少なくとも約95%である、請求項38に記載の方法。
- 前記ハイブリダイゼーションアレイが、複数の集積型センサーを有する、請求項38に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの集積型センサーが、光学センサーである、請求項38に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの集積型センサーが、第1の集積型センサーと、第2の集積型センサーとを含み、前記試料が、前記標的核酸分子と、さらなる標的核酸分子とを含む、請求項38に記載の方法。
- 前記第1の集積型センサーが、前記標的核酸分子と関連するシグナルを測定し、前記第2の集積型センサーが、前記さらなる標的核酸分子と関連するシグナルを測定する、請求項42に記載の方法。
- 前記ハイブリダイゼーションアレイが、対照センサーをさらに含み、前記対照センサーが、前記標的核酸分子と選択的にカップリングしない対照プローブを有する、請求項38に記載の方法。
- (i)前記対照センサーにより、前記複数の温度点において、対照シグナルを測定するステップと、(ii)前記複数の温度点において、前記標的核酸分子の前記解離特徴を前記対照シグナルに照らして評価するステップとをさらに含む、請求項44に記載の方法。
- 試料中の標的核酸分子の存在についてアッセイするためのシステムであって、
試料チャンバーと隣接して、集積型センサーを含むチップであって、前記試料チャンバーが、前記標的核酸分子を有する前記試料を保持するように構成され、前記集積型センサーが、(i)前記標的核酸分子と選択的にカップリングするプローブを含む表面を有し、(ii)前記試料からの少なくとも1つのシグナルを検出し、前記少なくとも1つのシグナルが前記標的核酸分子の存在または非存在を示す、チップと;
前記チップへとカップリングさせたコンピュータプロセッサーであって、(i)前記試料を前記試料チャンバー内にある間に、前記表面を温度変化下に置き;(ii)前記表面を前記温度変化下に置いている間に、前記少なくとも1つのシグナルを測定し;(iii)前記温度変化での前記少なくとも1つのシグナルについての測定値を使用して、シグナル対温度データを発生させるようにプログラムしたコンピュータプロセッサーと
を含むシステム。 - 前記集積型センサーが、前記チップ内の複数の集積型センサーのアレイ内にある、請求項46に記載のシステム。
- 前記チップが、前記試料チャンバーと隣接する対照センサーをさらに含み、前記対照センサーが、前記標的核酸分子と選択的にカップリングしない対照プローブを含み、前記対照センサーが、前記試料からの少なくとも1つの対照シグナルを検出する、請求項46に記載のシステム。
- 前記コンピュータプロセッサーを、(iv)前記対照プローブを前記温度変化下に置いている間に、前記少なくとも1つの対照シグナルを測定し、(v)前記シグナル対温度データを、前記少なくとも1つの対照シグナルの測定値に照らして標準化するように、さらにプログラムした、請求項48に記載のシステム。
- 前記チップが、さらなる集積型センサーを含み、前記試料が、さらなる標的核酸分子を含む、請求項46に記載のシステム。
- 前記さらなる集積型センサーが、前記さらなる標的核酸分子の存在を示す少なくとも1つのさらなるシグナルを検出する、請求項50に記載のシステム。
- 前記アレイが、少なくとも約100個の集積型センサーを含む、請求項47に記載のシステム。
- 前記アレイの、個々の集積型センサーが、個別にアドレス可能である、請求項47に記載のシステム。
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