JP2018109050A - 5位修飾ピリミジンとその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
技術分野
[0002] 本開示は、核酸化学の分野に、具体的には、5位修飾ウリジン、並びにそのホスホロアミダイト及び三リン酸誘導体に関する。本開示はまた、それらを作製して使用する方法に関する。本開示には、この修飾されたヌクレオシドの、オリゴヌクレオチド又はアプタマーの一部としての使用が含まれる。
章)。
のオリゴヌクレオチド−標的の対を解離させる工程、オリゴヌクレオチド−標的の対より解離したオリゴヌクレオチドを増幅して、リガンド濃縮されたオリゴヌクレオチドの混合物を産生する工程、次いで、この結合、分別、解離、及び増幅の工程を所望されるだけ多くのサイクルを介して反復する工程に関わる。
、疎水性、又は親油性を変化させる、及び/又は三次元構造中の差異を提供することができる。
Rは、−(CH2)n−RX1からなる群より選択され;
RX1は:
RX4は、分岐鎖又は直鎖の低級アルキル(C1−C20);ハロゲン(F、Cl、Br、I);ニトリル(CN);ボロン酸(BO2H2);カルボン酸(COOH);カルボン酸エステル(COORX2);一級アミド(CONH2);二級アミド(CONHRX2);三級アミド(CONRX2RX3);スルホンアミド(SO2NH2);N−ア
ルキルスルホンアミド(SONHRX2)からなる群より選択され;
ここでRX2、RX3は、分岐鎖又は直鎖の低級アルキル(C1−C20);フェニル(C6H5);RX4置換フェニル環(RX4C6H4)(ここでRX4は、上記に定義される);カルボン酸(COOH);カルボン酸エステル(COORX5)(ここでRX5は、分岐鎖又は直鎖の低級アルキル(C1−C20)である);及びシクロアルキル(ここでRX2=RX3=(CH2)nである)からなる群より独立して選択される}からなる群より選択され;
ここで、n=0〜10であり;
式中、
Xは、限定されないが、−H、−OH、−OMe、−O−アリル、−F、−OEt、−OPr、−OCH2CH2OCH3、及び−アジドが含まれる群より選択され;
式中、
R’は、限定されないが、−Ac;−Bz、及び−SiMe2tBuが含まれる群より選択され;
式中、
R”は、限定されないが、H、DMT、及び三リン酸(−P(O)(OH)−O−P(O)(OH)−O−P(O)(OH)2)又はその塩が含まれる群より選択され;そしてここで、
[0015] 本開示の化合物は、そのような化合物を製造する標準的な合成法又は酵素法を使用して、オリゴヌクレオチド又はアプタマーへ取り込むことができる。
[0017] 1つの態様では、C−5修飾アミノカルボニルピリミジンを製造するための方法が提供され、前記方法は、5位がトリフルオロエトキシカルボニルで修飾されたピリミジンを塩基の存在下にアミンと反応させる工程;及び、前記C−5修飾アミノカルボニルピリミジンを単離する工程を含んでなる。
a)以下の式:
RとXは、上記に定義される通りである]を有するC−5修飾アミノカルボニルピリミジンを塩基の存在下に無水酢酸と反応させることに続く、5’−DMT基の酸での切断で、以下の構造:
b)工程a)の3'−アセテートに対してルートヴィヒ−エックシュタイン(Ludwig-Eckstein)反応に続いてアニオン交換クロマトグラフィーを実施する工程;及び
c)以下の構造:
[0026] 「それぞれの」という用語は、本明細書において複数の項目に言及するために使用されるとき、その項目の少なくとも2つに言及すると企図される。その複数性を形成する必ずしもすべての項目が関連する追加の限定条件を満たすことが求められるわけではない。
含有するプロセス、方法、プロセスによる製品、又は材料の組成物には、その要素だけが含まれるのではなくて、明白には収載されない他の要素、又はそのようなプロセス、方法、プロセスによる製品、又は材料の組成物に固有の他の要素も含まれる場合があるように、非排他的な包含が含まれると企図される。
[0029] 1つの態様において、本開示は、以下の式化合物を提供する:
Rは、−(CH2)n−RX1からなる群より選択され;
RX1は:
RX4は、限定されないが、分岐鎖又は直鎖の低級アルキル(C1−C20);ハロゲ
ン(F、Cl、Br、I);ニトリル(CN);ボロン酸(BO2H2);カルボン酸(COOH);カルボン酸エステル(COORX2);一級アミド(CONH2);二級アミド(CONHRX2);三級アミド(CONRX2RX3);スルホンアミド(SO2NH2);及びN−アルキルスルホンアミド(SONHRX2)が含まれる群より選択され;
ここでRX2、RX3は、限定されないが、分岐鎖又は直鎖の低級アルキル(C1−C20);フェニル(C6H5);RX4置換フェニル環(RX4C6H4)(ここでRX4は、上記に定義される);カルボン酸(COOH);カルボン酸エステル(COORX5)(ここでRX5は、分岐鎖又は直鎖の低級アルキル(C1−C20)である);及びシクロアルキル(ここでRX2=RX3=(CH2)nである)が含まれる群より独立して選択される}からなる群より選択され;
ここで、n=0〜10であり;
式中、
Xは、限定されないが、−H、−OH、−OMe、−O−アリル、−F、−OEt、−OPr、−OCH2CH2OCH3、及び−アジドが含まれる群より選択され;
式中、
R’は、限定されないが、−H、−Ac;−Bz、−C(O)CH2OCH3、及び−SiMe2tBuが含まれる群より選択され;
式中、
R”は、限定されないが、−H、4,4−ジメトキシトリチル(DMT)、及び三リン酸(−P(O)(OH)−O−P(O)(OH)−O−P(O)(OH)2)又はその塩が含まれる群より選択され;そしてここで、
ヌクレオシドの化学合成によるオリゴヌクレオチドへの取込みに有用である。
[0031] なお他の態様において、本開示は、以下の式の化合物又はその塩を提供する:
[0032] 本明細書に使用されるように、「C−5修飾カルボキシアミドウリジン」又は「C−5修飾アミノカルボニルウリジン」という用語は、限定されないが、上記に例示した(R)部分が含まれる、ウリジンのC−5位でのカルボキシアミド(−C(O)NH−)修飾があるウリジンを意味する。C−5修飾カルボキシアミドウリジンの例には、米国特許第5,719,273号及び5,945,527号、並びに、「ヌクレアーゼ抵抗性のオリゴヌクレオチド(Nuclease Resistant Oligonucleotides)」と題した米国仮特許
出願シリアル番号61/422,957(’957出願)(2010年12月14日出願)に記載されるものが含まれる。代表的なC−5修飾ピリミジンには、5−(N−ベンジルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(BndU)、5−(N−ベンジルカルボキシアミド)−2’−O−メチルウリジン、5−(N−ベンジルカルボキシアミド)−2’−フルオロウリジン、5−(N−イソブチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(iBudU)、5−(N−イソブチルカルボキシアミド)−2’−O−メチルウリジン、5−(N−イソブチルカルボキシアミド)−2’−フルオロウリジン、5−(N−トリプタミノカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(TrpdU)、5−(N−トリプタミノカルボキシアミド)−2’−O−メチルウリジン、5−(N−トリプタミノカルボキシアミド)−2’−フルオロウリジン、5−(N−[1−(3−トリメチルアンモニウム)プロピル]カルボキシアミド)−2’−デオキシウリジンクロリド、5−(N−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(NapdU)、5−(N−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−O−メチルウリジン、5−(N−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−フルオロウリジン、又は5−(N−[1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)]カルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン)が含まれる。
[0035] 化合物の対応する塩、例えば、医薬的に許容される塩を製造、精製、及び/又は処理することが簡便であるか又は望ましい場合がある。医薬的に許容される塩の例については、Berge et al.「Pharmaceutically Acceptable Salts(医薬的に許容される塩)」 (1977) J. Pharm. Sci. 66: 1-19 に考察されている。
、及び吉草酸より誘導されるものが含まれる。好適なポリマー有機アニオンの例には、限定されないが、以下のポリマー酸:タンニン酸、カルボキシメチルセルロースより誘導されるものが含まれる。
オリゴヌクレオチドの製造
[0040] 1つの側面において、本開示は、本明細書に記載の修飾ヌクレオシドを、単独で、又は他の修飾ヌクレオシド及び/又は天然に存在するヌクレオシドと組み合わせて使用して、修飾オリゴヌクレオチドを製造する方法を提供する。オリゴデオキシヌクレオシドの自動合成は、多くの研究室で定型的な作業である(例えば、その内容が参照により本明細書に組み込まれる、Matteucci, M. D. and Caruthers, M. H., (1990) J. Am. Chem. Soc., 103: 3185-3191 を参照のこと)。オリゴリボヌクレオシドの合成についてもよく知られている(例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Scaringe, S. A., et al., Nucleic Acids Res. 18: 5433-5441 (1990) を参照のこと)。上記で注目されるように、
ホスホロアミダイトは、修飾ヌクレオシドをオリゴヌクレオチドへ化学合成によって取り込むのに有用であって、三リン酸塩は、修飾ヌクレオシドをオリゴヌクレオチドへ酵素合成によって取り込むのに有用である(例えば、Vaught, J. V., et al. (2010) J. Am. Chem. Soc., 132, 4141-4151; Gait, M. J. 「オリゴヌクレオチド合成:実践アプローチ(Oligonucleotide Synthesis a practical approach)」(1984)IRLプレス(イギリス、オックスフォード); Herdewijn, P. 「オリゴヌクレオチド合成(Oligonucleotide Synthesis)」(2005)(ヒュマナ・プレス、ニュージャージー州トトワ)を参照のこと。これ
らのいずれもその全体が参照により本明細書に組み込まれる)。
(メチルリボシドのような)が含まれる、リボース又はデオキシリボース糖の類似形態を含有することができる。上記に注目されるように、1以上のホスホジエステル連結を代替的な連結基に置き換えてよい。これらの代替連結基には、リン酸がP(O)S(「チオエート」)、P(S)S(「ジチオエート」)、(O)NRx 2(「アミデート」)、P(O)Rx、P(O)ORx’、CO又はCH2(「ホルムアセタール」)[ここでそれぞれのRx又はRx’は、独立して、Hであるか、又はエーテル(−O−)連結を含有してもよい置換又は未置換アルキル(C1−C20)、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はアラルジル(araldyl)である]によって置き換えられた態
様が含まれる。ポリヌクレオチド中のすべての連結が同一である必要はない。糖、プリン、及びピリミジンの類似形態の置換は、最終産物を設計するときに有利であり得る(例えば、ポリアミド骨格のような代替的な骨格構造が有利であり得るように)。
、候補混合物中の他の核酸に比べて標的への増加したアフィニティーを有する核酸をその候補混合物の残りより分別することができる);(b)アフィニティーが増加した核酸をその核酸混合物の残りより分別すること;及び(c)このアフィニティーが増加した核酸を増幅して、リガンド濃縮された核酸の混合物を産生すること(これにより、標的分子のアプタマーを同定する)を含んでなる方法によって、核酸の候補混合物より同定される核酸が含まれ、ここでアプタマーは、標的のリガンドである。アフィニティーの相互作用は、程度の問題であると認識されているが、本文脈では、その標的に対するアプタマーの「特異的な結合アフィニティー」とは、アプタマーがその標的に対して、一般的には、混合物又は試料中の他の非標的成分へ結合するよりずっと高い度合いのアフィニティーで結合することを意味する。「アプタマー」、「SOMAマー」、又は「核酸リガンド」は、特別なヌクレオチド配列を有する一定又は一種の核酸分子のコピーのセットである。アプタマーには、どの好適な数のヌクレオチドも含めることができる。「アプタマー」は、1より多いそのような分子のセットを意味する。異なるアプタマーは、同数のヌクレオチドを有しても、異数のヌクレオチドを有してもよい。アプタマーは、DNAでもRNAでもよく、一本鎖、二本鎖であっても、二本鎖又は三本鎖の領域を含有してもよい。
[0050] 「SELEX」及び「SELEX法」という用語は、本明細書において可換的に使用されて、(1)標的分子と望ましいやり方で相互作用する(例えば、高いアフィニティーでタンパク質へ結合する)核酸の選択と、(2)そのような選択された核酸の増幅の組合せを一般に意味する。SELEX法を使用して、特定の標的分子又はバイオマーカーへの高いアフィニティーがあるアプタマーを同定することができる。
た送達特性のような改善された特性をアプタマーに付与する修飾ヌクレオチドを含有する高アフィニティーアプタマーを同定することができる。そのような修飾の例には、リボース及び/又はリン酸及び/又は塩基の位置での化学的な置換が含まれる。修飾ヌクレオチドを含有する、SELEX法で同定されるアプタマーについては、ピリミジンの5’及び2’位で化学的に修飾されたヌクレオチド誘導体を含有するオリゴヌクレオチドについて記載する、「修飾ヌクレオチドを含有する高アフィニティー核酸リガンド(High Affinity Nucleic Acid Ligands Containing Modified Nucleotides)」と題した米国特許第5,660,985号に記載されている。米国特許第5,580,737号(上記参照)は、2’−アミノ(2’−NH2)、2’−フルオロ(2’−F)、及び/又は2’−O−メチル(2’−OMe)で修飾された1以上のヌクレオチドを含有するきわめて特異的なアプタマーについて記載する。拡張された物理及び化学特性を有する核酸ライブラリーとSELEX及び光SELEXにおけるそれらの使用について記載する、「SELEXと光SELEX(SELEX and PHOTOSELEX)」と題した米国特許出願公開公報20090098549号も参照のこと。
)」と題した米国特許第6,376,190号に記載されている。
[0055] 本開示に提供する化合物の化学合成の方法について本明細書に記載する。これらの、及び/又は他のよく知られた方法を既知のやり方で修飾及び/又は適用して、本開示で提供する追加の化合物の合成を促進してよい。
Xは、限定されないが、−H、−OH、−OMe、−O−アリル、−F、−OEt、−OPr、−OCH2CH2OCH3、及び−アジドが含まれる群より選択され;そしてここで、
Rは、−(CH2)n−RX1からなる群より選択され;
RX1は:
RX4は、分岐鎖又は直鎖の低級アルキル(C1−C20);ハロゲン(F、Cl、Br、I);ニトリル(CN);ボロン酸(BO2H2);カルボン酸(COOH);カルボン酸エステル(COORX2);一級アミド(CONH2);二級アミド(CONHR
X2);三級アミド(CONRX2RX3);スルホンアミド(SO2NH2);N−アルキルスルホンアミド(SONHRX2)からなる群より選択され;
ここで、RX2、RX3は、分岐鎖又は直鎖の低級アルキル(C1−C20);フェニル(C6H5);RX4置換フェニル環(RX4C6H4)(ここでRX4は、上記に定義される);カルボン酸(COOH);カルボン酸エステル(COORX5)(ここでRX5は、分岐鎖又は直鎖の低級アルキル(C1−C20)である);及びシクロアルキル(ここでRX2=RX3=(CH2)nである)からなる群より独立して選択され;
ここで、n=0〜10である。
[0059] いくつかの態様において、この塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、等からなる群より選択される三級アミンである。
a)式:
RはとXは、上記に定義される通りである]を有するC−5修飾アミノカルボニルピリミジンを、塩基の存在下に無水酢酸と反応させることに続き、5’−DMT基の酸での切断で、以下の構造:
b)工程a)の3'−アセテートに対してルートヴィヒ−エックシュタイン反応を、続
いてアニオン交換クロマトグラフィーを実施する工程;及び
c)以下の構造:
[0062] 使用する塩基は、限定されないが、三級アミンが含まれる群より選択される。いくつかの態様において、塩基は、ピリジンである。工程a)において使用する酸は、限定されないが、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、及び1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−プロパノールが含まれる群より選択される。
コールドスプリングラボラトリープレス、ニューヨーク州コールドスプリングハーバー(2001)のような標準実験マニュアルに記載のように行うことができる。
[0067] 5’−O−ジメトキシトリチル−5−(4−フルオロベンジルアミノカルボニ
ル)−2’−デオキシウリジン(3a)。出発材料の5’−O−ジメトキシトリチル−5−トリフルオロエトキシカルボニル−2’−デオキシウリジン(1)は、Matsuda et al (Nomura, Y.; Ueno, Y.; Matsuda, A. Nucleic Acid Research 1997, 25: 2784-2791; Ito, T., Ueno, Y.; Matsuda, A. Nucleic Acid Research 2003, 31: 2514-2523)の手順
によって製造した。(1)(9.85g,15ミリモル)、4−フルオロベンジルアミン(2a)(2.25g,18ミリモル、1.3当量)、トリエチルアミン(4.2mL,30ミリモル)、及び無水アセトニトリル(30mL)の溶液を不活性雰囲気下に60〜70℃で2〜24時間加熱した。薄層クロマトグラフィー(シリカゲル60,5%メタノール/ジクロロメタン)又はHPLCによって、(1)のアミド(3a)への定量的な変換を確認した。この反応混合物を真空で濃縮して、1%トリエチルアミン/99%酢酸エチル中0〜3%メタノールの溶出液を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(Still, W. C.; Kahn, M.; Mitra, A. J. Org. Chem. 1978, 43: 2923)によって残渣を精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させた。無水アセトニトリルとの同時蒸発によって微量の残留溶媒を除去して、高真空下での乾燥を続けて、(3a)(6.57g,収率64%)を白色の固形物として得た。1H-NMR (300 MHz, CD3CN) δ 2.20-2.40 (2H, m), 3.28 (2H, d, J = 4.3 Hz), 3.76 (6H, s), 4.01 (1H, dd, J = 3.8, 4.2 Hz), 4.26-4.30 (1H, m), 4.48 (2H, bd, J = 6.1 Hz), 6.11 (1H, t, J = 6.5 Hz), 6.85-7.46 (13H, m), 7.03-7.36 (4H, m), 8.58 (1H, s), 9.01 (1H, t, J = 6.1 Hz)。MS (m/z) C38H36FN3O8, の計算値:681.25;実測値:680.4 [M-H]-。
の計算値:657.27;実測値:656.5 [M-H]-。
3.41 (2H, dt, J = 5.8, 6.2 Hz), 3.61-3.64 (4H, m), 3.78 (6H, s), 3.98-4.02 (1H,
m), 4.25-4.30 (1H, m), 6.10 (1H, t, J = 6.4), 6.86-7.47 (13H, m), 8.55 (1H, s),
8.79 (1H, bt, J ~6 Hz)。MS (m/z) C37H42N4O9の計算値:686.30;実測値:685.7 [M-H]-。
[0072] 5’−O−ジメトキシトリチル−5−(4−フルオロベンジルアミノカルボニル)−3’−O−[(2−シアノエチル)(N,N−ジイソプロピルアミノ)ホスフィニル]−2’−デオキシウリジン(4a)。DMT−保護化ヌクレオシド(3a)(4.00g,5.9ミリモル)の無水ジクロロメタン(40mL)溶液を乾燥アルゴンの雰囲気下にほぼ−10℃へ冷やした。ジイソプロピルエチルアミン(3.1mL,17.6ミリモル、3当量)を加え、2−シアノエチルジイソプロピルクロロホスホロアミダイト(1.7mL,7.7ミリモル、1.3当量)の滴下を続けた。この溶液を1時間撹拌して、薄層クロマトグラフィー(シリカゲル60,酢酸エチル/ヘキサン)によって完全な反応を確認した。この反応混合物を氷冷2%重炭酸ナトリウム溶液(200mL)と酢酸エチル(200mL)の間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣を、1%トリエチルアミン/99%酢酸エチルの移動相を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせて、真空(<30℃)で蒸発させた。微量の残留クロマトグラフィー溶媒を無水アセトニトリルとの同時蒸発によって除去し、高真空で乾燥させて、(4a)(4.10g,収率80%)を白色の固体フォームとして得た。1H-NMR (CD3CN, 2
つの異性体) δ 1.02-1.16 (12H, m), 2.27-2.57 (2H, m), 2.51/2.62 (2H, 2t, J = 6.0/6.0 Hz), 3.25-3.37 (2H, m), 3.50-3.79 (4H, m 重複), 3.738 (3H, s), 3.742 (3H, s), 4.13/4.16 (1H, 2q, J = 3.5/3.7 Hz), 4.37-4.43 (1H, m), 4.44-4.47 (2H, m), 6.09/6.10 (1H, 2t, J = 6.4/7.1 Hz), 6.83-7.44 (13H, m), 7.01-7.30 (4H, m), 8.58/8.60 (1H, 2s), 8.98 (1H, b, J~5.5 Hz), 9.24 (1H, bs)。31P-NMR (CD3CN) δ 148.01 (s), 148.06 (s)。19F-NMR (CD3CN) δ -117.65 (m)。MS (m/z) C47H53FN5O9P の計算値:881.36;実測値:880.3 [M-H]-。
つの異性体) δ 1.14-1.27 (12H, m), 1.51-1.59 (1H, m), 1.86-1.94 (3H, m), 2.27-2.59 (2H, m), 2.54/2.65 (2H, 2t, J = 6.0/5.7 Hz), 3.27-3.38 (2H, m), 3.44-3.97 (9H, m 重複), 3.782 (3H, s), 3.786 (3H, s), 4.11-4.18 (1H, m), 4.39-4.48 (1H, m), 6.11/6.13 (1H, 2t, J = 5.6/6.1 Hz), 6.96-7.47 (13H, m), 8.58/8.60 (1H, 2s), 8.75 (1H, bt, J~5.4 Hz), 9.36 (1H, bs)。31P-NMR (CD3CN) δ 148.09 (s), 148.13 (s)。MS
(m/z) C45H56N5O10P の計算値:857.38;実測値:856.6 [M-H]-。
カルボニル)−3’−O−[(2−シアノエチル)(N,N−ジイソプロピルアミノ)ホスフィニル]−2’−デオキシウリジン(4c)。化合物(4c)は、(4b)に記載のように製造した。ジアステレオマーのホスホロアミダイトの1:1混合物(3.74g,収率74%)を白色の固体フォームとして単離した。1H-NMR (CD3CN, 2つの異性体) δ 1.14-1.27 (12H, m), 1.51-1.59 (1H, m), 1.86-1.94 (3H, m), 2.28-2.51 (2H, m), 2.53/2.65 (2H, 2t, J = 6.0/6.0 Hz), 3.25-3.41 (2H, m), 3.44-4.14 (9H, m 重複), 3.783 (3H, s), 3.786 (3H, s), 4.12-4.19 (1H, m), 4.40-4.49 (1H, m), 6.11/6.13 (1H, 2t, J = 6.3/6.3 Hz), 6.86-7.48 (13H, m), 8.58/8.60 (1H, 2s), 8.75 (1H, bt, J~5.4 Hz), 9.36 (1H, bs)。31P-NMR (CD3CN) δ 148.09 (s), 148.13 (s)。MS (m/z) C45H56N5O10P の計算値:857.38;実測値:856.5 [M-H]-。
(6H, m 重複), 2.53/2.64 (2H, 2t, J = 6.2/6.2 Hz), 3.27-3.76 (8H, m 重複), 3.61-3.65 (4H, m), 3.781 (3H, s), 3.789 (3H, s), 4.12-4.19 (1H, m), 4.39-4.49 (1H, m), 6.11/6.13 (1H, 2t, J = 5.2//5.2), 6.86-7.48 (13H, m), 8.58/8.60 (1H, 2s), 8.78
(1H, bt, J~5.3 Hz), 9.78 (1H, bs)。31P-NMR (CD3CN) δ 148.08 (s), 148.11 (s)。MS (m/z) C46H59N6O10P の計算値:886.4;実測値:885.7 [M-H]-。
2.52/2.63 (2H, 2t, J = 6.0/6.0), 3.27-3.37 (2H, m), 3.49-3.80 (6H, m 重複), 3.732 (3H, s), 3.735/3.738 (3H, 2s), 4.00 (2H, bt, J~6.0 Hz), 4.12-4.18 (1H, m), 4.30-4.47 (1H, m), 6.08/6.10 (1H, 2t, J = 6.3/6.3 Hz), 6.85-7.48 (13H, m), 6.93-7.09 (4H, m), 8.57/8.60 (1H, 2s), 8.82/8.83 (1H, 2bt, J~4.3/4.3 Hz), 9.48 (1H, bs)。31P-NMR (CD3CN) δ 148.07 (s), 148.10 (s)。
[0077] 5−(4−フルオロベンジルアミノカルボニル)−3’−O−アセチル−2’−デオキシウリジン(5a)
Hz), 4.46 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.19-5.26 (2 H, m 重複), 6.15 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.15 (2H, tt, J = 2.2, 9.0 Hz), 7.31-7.38 (2H, m), 8.79 (1H, s), 9.14 (1H, bt, J = 6.1 Hz), 11.95 (1H, bs). 19F-NMR (CD3CN) δ -116.02 (tt, J = 5.5, 9.0 Hz))。MS (m/z) C19H20FN3O7の計算値:421.13;実測値:419.8 [M-H]-。
s), 2.46-2.50 (2H, m), 3.03 (1H, bs), 3.43-3.64 (2H, m), 3.75-3.97 (2H, m), 3.78-4.10 (3H. m), 4.20-4.21 (1H, m), 5.40-5.42 (1H, m), 6.35 (1H, dd, J = 6.5, 7.7
Hz), 8.91 (1H, t, J = 5.5 Hz), 9.17 (1H, s), 9.44 (1H, bs)。MS (m/z) C17H23N3O8
の計算値:397.15;実測値:396.1 [M-H]-。
2.12 (3H, s), 2.47-2.51 (2H, m), 2.98 (1H, bs), 3.40-3.68 (2H, m), 3.78-3.95 (2H, m), 3.90-4.12 (3H. m), 4.20-4.21 (1H, m), 5.39-5.42 (1H, m), 6.33 (1H, dd, J = 6.7, 7.4 Hz), 8.90 (1H, t, J = 5.5 Hz), 9.15 (1H, s), 9.37 (1H, bs)。MS (m/z) C17H23N3O8 の計算値:397.15;実測値:395.9 [M-H]-。
Hz), 11.90 (1H, bs)。MS (m/z) C18H26N4O8 の計算値:426.18;実測値:425.0 [M-H]-。
(1H, ddd, J = 1.2, 7.6, 7.9 Hz), 7.22 (1H, ddd, J = 1.2, 7.6, 7.9 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 0.8, 7.9 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 0.8, 8.0 Hz), 8.05 (1H, bs), 8.83 (1H,
bt), 8.71 (1H, s), 11.87 (1H, bs)。MS (m/z) C23H25N5O9 の計算値:515.17;実測値:513.9 [M-H]-。
[0087] 3’−O−アセチル−ヌクレオシド(5a〜d)はまた、出発材料の3’−O−アセチル−5’−O−ジメトキシトリチル−5−ヨード−2’−デオキシウリジン(7)(Vaught, J. D., Bock, C., Carter, J., Fitzwater, T., Otis, M., Schneider, D.,
Rolando, J., Waugh, S., Wilcox, S. K., Eaton, B. E. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 4141-4151)より、代替経路(スキーム2)によって合成した。簡潔には、スキーム2に言及すると、このヨウ化物のパラジウム(II)−触媒化トリフルオロエトキシカルボニル化によって、活性化エステル中間体(8)を得た。アミン(2a〜d)(1.3当量)、トリエチルアミン(3当量)、アセトニトリルと(8)の縮合(60〜70℃,2〜24時間)に続く、5’−O−DMT−保護基の切断(3%トリクロロ酢酸/ジクロロメタン又は1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−プロパノール、室温)によって、中間体(3a〜d)(スキーム1)より製造される生成物に一致した(5a〜d)を得た。
に精製して、(8)(12.7g,収率80%)を無色の固体フォームとして得る。1H-NMR (CD3CN)) δ 2.03 (3H, s), 2.37-2.56 (2H, m), 3.36-3.38 (2H, m), 3.78 (6H, s),
4.15-4.19 (1H, m), 4.37-4.55 (2H, m), 5.21-5.26 (1H, m), 6.09 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.84-7.46 (13H, m), 8.53 (1H, s). 19F-NMR (CD3CN) δ -74.07 (t, J = 8.8 Hz)。MS (m/z) C35H33F3N2O10 の計算値:698.21;実測値:697.4 [M-H]-。
[0089] 5−(4−フルオロベンジルアミノカルボニル)−2’−デオキシウリジン−5’−O−三リン酸塩(トリス−トリエチルアンモニウム塩)(6a)。この三リン酸塩(6a)は、3’−O−アセチル−ヌクレオシド(5a)より、ルートヴィヒ及びエックシュタインの手法(Ludwig, J. and Eckstein, F. J. Org. Chem. 1989, 54: 631)によって500マイクロモルスケール(5x)で合成した。この粗製の三リン酸塩生成物は、アンモニア分解と蒸発の後で、一般手順(下記)に記載のように、アニオン交換クロマトグラフィーによって精製した。
分を脱イオン水に戻して、最終分析用にプールした。ヒューレット・パッカード8452Aダイオードアレイ分光光度計を278nmで使用する分析によって、生成物の定量を実施した。生成物の収量を式:A=εCL(ここでAは、UV吸光度であり、εは、推定吸光係数であって、Lは、路程(1cm)である)より計算した。
り12mL/分で50分溶出することとした。(6a)[εest.13,700cm−1M−1]では、単離した精製生成物は、130マイクロモル(収率26%)であった。1H-NMR (D2O) δ1.15 (27H, t, J = 7.3 Hz), 2.32-2.37 (2H, m), 3.07 (18H, q, J = 7.3 Hz), 4.06-4.17 (3H, m 重複), 4.42 (2H, bd, J~0.7 Hz), 4.49-4.53 (1H, m), 4.70
(>7H, bs, HOD), 6.12 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.96-7.26 (4H, m), 8.45 (1H, s). 19F-NMR (D2O) δ -116.18 (m)。31P-NMR (D2O) δ -10.58 (d, J = 20 Hz), -11.45 (d, J =
20 Hz), -23.29 (t, J = 20 Hz)。MS (m/z) C17H21FN3O15P3の計算値:619.02;実測値
:618.0 [M-H]-。
Healthcare 製品コード:17−0947−05)を充填した Waters AP-5 カラム(Waters PN:WAT023331,50mmx100mm)を使用する Waters 2489 検出
器付きの Waters 2767 分取用システムへの単回注入で精製した。上記と同じ緩衝液を使
用したが、溶出勾配は、50mL/分で90分の溶出において25%〜80%の緩衝液Bへ変更した(表2:分取用HPLC条件2)。C18 HPLCカラムで二回目の精製を実施して、残留不純物を除去した(表4:分取用HPLC条件4)。(6b)[εest.10,200cm−1M−1]では、単離した精製生成物は、325マイクロモル(収率65%)であった。1H-NMR (D2O) δ1.17 (27H, t, J = 7.3 Hz), 1.49-1.63 (1H, m),
1.77-2.02 (3H, m), 2.34-2.39 (2H, m), 2.85-3.83 (5H, m 重複), 3.08 (18H, q, J =
7.3 Hz), 4.01-4.19 (3H, m 重複), 4.52-4.56 (1H, m), 4.70 (>7H, bs, HOD), 6.15 (1H, t, J = 6.8 Hz), 8.48 (1H, s)。31P-NMR (D2O) δ -10.50 (d, J = 20 Hz), -11.51
(d, J = 20 Hz), -23.25 (t, J = 20 Hz)。MS (m/z) C15H24FN3O16P3の計算値:595.04
;実測値:594.1 [M-H]-。
Healthcare 製品コード:17−0947−05)を充填した Waters AP-5 カラム(Waters PN:WAT023331,50mmx100mm)を使用する Waters 2489 検出
器付きの Waters 2767 分取用システムへの単回注入で精製した。上記と同じ緩衝液を使
用したが、溶出勾配は、50mL/分で90分の溶出において25%〜80%の緩衝液Bへ変更した(表2:分取用HPLC条件2)。C18 HPLCカラムで二回目の精製を実施して、残留不純物を除去した(表4:分取用HPLC条件4)。(6c)[εest.10,200cm−1M−1]では、単離した精製生成物は、255マイクロモル(収率51%)であった。1H-NMR (D2O) δ1.17 (27H, t, J = 7.3 Hz), 1.49-1.63 (1H, m),
1.78-2.01 (3H, m), 2.34-2.39 (2H, m), 2.85-3.82 (5H, m 重複), 3.09 (18H, q, J =
7.3 Hz), 4.01-4.19 (3H, m 重複), 4.52-4.56 (1H, m), 4.70 (>7H, bs, HOD), 6.15 (1H, t, J = 6.7 Hz), 8.48 (1H, s)。31P-NMR (D2O) δ -10.60 (d, J = 20 Hz), -11.42
(d, J = 20 Hz), -23.25 (t, J = 20 Hz)。MS (m/z) C15H24FN3O16P3の計算値:595.04
;実測値:594.1 [M-H]-。
Hz), 2.17-2.36 (2H, m), 3.09 (12H, q, J = 7.3 Hz), 3.60-3.73 (2H, m), 4.01 (2H,
t, J = 5.4 Hz), 4.03-4.15 (3H, m), 4.45-4.50 (1H, m), 4.70 (>7H, bs, HOD), 6.04
(1H, t, J = 6.6 Hz), 6.95-7.12 (4H, m), 8.02 (1H, s)。31P-NMR (D2O) δ -10.35 (d, J = 20 Hz), -11.40 (d, J = 20 Hz), -23.23 (t, J = 20 Hz)。MS (m/z) C19H24N5O16P3の計算値:671.04;実測値 670.1 [M-H]-。
Claims (4)
- 以下の構造を持つC−5修飾アミノカルボニルピリミジン:
式中、
R’は、−H、−Ac、−Bz、−OCH2CH2OCH3、−C(O)CH2OCH3および−SiMe2tBuからなる群より選択され;
R”は、H、DMT、及び三リン酸(−P(O)(OH)−O−P(O)(OH)−O−P(O)(OH)2)又はその塩からなる群より選択され;
Xは、−H、−OH、−OMe、−O−アリル、−F、−OEt、−OPr、−OCH2CH2OCH3、及び−アジドからなる群より選択され;
Rは、−(CH2)n−RX1からなる群より選択され;
RX1は:
からなる群より選択され;
*は、RX1基の(CH2)nへの付加点を示し;
RX4は、Cl、及びニトリル(CN)からなる群より選択され;そして、
n=0〜10である。 - 以下の構造を持つC−5修飾アミノカルボニルピリミジンの3’−ホスホロアミダイト:
式中、
R”は、H、DMT、及び三リン酸(−P(O)(OH)−O−P(O)(OH)−O−P(O)(OH)2)又はその塩からなる群より選択され;
Xは、−H、−OH、−OMe、−O−アリル、−F、−OEt、−OPr、−OCH2CH2OCH3、及び−アジドからなる群より選択され;
Rは、−(CH2)n−RX1からなる群より選択され;
RX1は:
からなる群より選択され;
*は、RX1基の(CH2)nへの付加点を示し;
RX4は、Cl、及びニトリル(CN)からなる群より選択され;そして、
n=0〜10である。 - 以下の構造を持つC−5修飾アミノカルボニルピリミジンの5’−三リン酸:
式中、
R’は、−H、−Ac、−Bz、−OCH2CH2OCH3、−C(O)CH2OCH3および−SiMe2tBuからなる群より選択され;
Xは、−H、−OH、−OMe、−O−アリル、−F、−OEt、−OPr、−OCH2CH2OCH3、及び−アジドからなる群より選択され;
Rは、−(CH2)n−RX1からなる群より選択され;
RX1は:
からなる群より選択され;
*は、RX1基の(CH2)nへの付加点を示し;
RX4は、Cl、及びニトリル(CN)からなる群より選択され;そして、
n=0〜10である。 - n=0、1又は2である、請求項1、2、または3に記載されるC−5修飾アミノカルボニルピリミジン。
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