JP2018087254A - 養子細胞療法薬を製造するための改善された方法 - Google Patents
養子細胞療法薬を製造するための改善された方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018087254A JP2018087254A JP2018041688A JP2018041688A JP2018087254A JP 2018087254 A JP2018087254 A JP 2018087254A JP 2018041688 A JP2018041688 A JP 2018041688A JP 2018041688 A JP2018041688 A JP 2018041688A JP 2018087254 A JP2018087254 A JP 2018087254A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cells
- cell
- certain embodiments
- car
- virus
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 163
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 76
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 38
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 title abstract description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 550
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 abstract description 252
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 74
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 70
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 abstract description 64
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 abstract description 35
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 34
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 28
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 abstract description 10
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 abstract description 8
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 abstract description 8
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 abstract description 8
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 abstract description 8
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 abstract description 8
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 abstract description 8
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 abstract description 8
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 abstract description 7
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 abstract description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 129
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 115
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 112
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 86
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 80
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 79
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 79
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 79
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 78
- -1 CD44v7 / 8 Proteins 0.000 description 75
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 65
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 64
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 62
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 62
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 62
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 61
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 60
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 59
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 58
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 55
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 53
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 46
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 45
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 45
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 39
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 description 38
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 description 38
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 35
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 33
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 33
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 33
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 32
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 32
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 32
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 32
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 31
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 31
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 30
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 30
- 101001005728 Homo sapiens Melanoma-associated antigen 1 Proteins 0.000 description 29
- 101001057131 Homo sapiens Melanoma-associated antigen D4 Proteins 0.000 description 29
- 102100025050 Melanoma-associated antigen 1 Human genes 0.000 description 29
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 29
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 29
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 28
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 27
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 27
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 26
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 26
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 26
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 26
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 26
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 25
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 25
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 25
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 24
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 23
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 23
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 23
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 23
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 22
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 21
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 20
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 20
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 20
- 102100038132 Endogenous retrovirus group K member 6 Pro protein Human genes 0.000 description 19
- 108010086377 HLA-A3 Antigen Proteins 0.000 description 19
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 19
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 19
- 230000006870 function Effects 0.000 description 19
- 108010035452 HLA-A1 Antigen Proteins 0.000 description 18
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 230000004044 response Effects 0.000 description 17
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 17
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 17
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 16
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 16
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 16
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 16
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 15
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 15
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 15
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 15
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 14
- 101710185679 CD276 antigen Proteins 0.000 description 14
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 14
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 14
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 14
- 102100021592 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 14
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 14
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 14
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 14
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 13
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 13
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 13
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 13
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 13
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 13
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 13
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 13
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 13
- BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-n-[3-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-(dimethylamino)phenyl]-1-n,1-n-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=C(C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(N(C)C)=CC=C1NC(C=1)=CC=C(N(C)C)C=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 description 12
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 description 12
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 12
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 12
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 12
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 12
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 12
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 description 12
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 12
- 238000011467 adoptive cell therapy Methods 0.000 description 12
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 12
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 12
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 12
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 12
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 12
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 12
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 12
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 12
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 11
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 11
- 108700012439 CA9 Proteins 0.000 description 11
- 108010058905 CD44v6 antigen Proteins 0.000 description 11
- 102100024423 Carbonic anhydrase 9 Human genes 0.000 description 11
- 108091007741 Chimeric antigen receptor T cells Proteins 0.000 description 11
- 102100028757 Chondroitin sulfate proteoglycan 4 Human genes 0.000 description 11
- 102000012804 EPCAM Human genes 0.000 description 11
- 101150084967 EPCAM gene Proteins 0.000 description 11
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 description 11
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 11
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 description 11
- 101000914321 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 7 Proteins 0.000 description 11
- 101000916489 Homo sapiens Chondroitin sulfate proteoglycan 4 Proteins 0.000 description 11
- 101000998120 Homo sapiens Interleukin-3 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 11
- 101001051490 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule L1 Proteins 0.000 description 11
- 101000617725 Homo sapiens Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Proteins 0.000 description 11
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 11
- 102100033493 Interleukin-3 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 11
- 102100024964 Neural cell adhesion molecule L1 Human genes 0.000 description 11
- 102100022019 Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Human genes 0.000 description 11
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 11
- 101150057140 TACSTD1 gene Proteins 0.000 description 11
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 11
- 108010087914 epidermal growth factor receptor VIII Proteins 0.000 description 11
- 102000006815 folate receptor Human genes 0.000 description 11
- 108020005243 folate receptor Proteins 0.000 description 11
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 11
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 11
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 11
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 11
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 11
- 102100021663 Baculoviral IAP repeat-containing protein 5 Human genes 0.000 description 10
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 10
- 108010055196 EphA2 Receptor Proteins 0.000 description 10
- 102100030340 Ephrin type-A receptor 2 Human genes 0.000 description 10
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 10
- 102000010956 Glypican Human genes 0.000 description 10
- 108050001154 Glypican Proteins 0.000 description 10
- 102100032530 Glypican-3 Human genes 0.000 description 10
- 108050007237 Glypican-3 Proteins 0.000 description 10
- 108010074032 HLA-A2 Antigen Proteins 0.000 description 10
- 102000025850 HLA-A2 Antigen Human genes 0.000 description 10
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 10
- 101001109501 Homo sapiens NKG2-D type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 10
- 101001136592 Homo sapiens Prostate stem cell antigen Proteins 0.000 description 10
- 101000880770 Homo sapiens Protein SSX2 Proteins 0.000 description 10
- 101000874179 Homo sapiens Syndecan-1 Proteins 0.000 description 10
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 10
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 10
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 description 10
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 description 10
- 101100346932 Mus musculus Muc1 gene Proteins 0.000 description 10
- 102100022680 NKG2-D type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 10
- 102100029527 Natural cytotoxicity triggering receptor 3 ligand 1 Human genes 0.000 description 10
- 101710201161 Natural cytotoxicity triggering receptor 3 ligand 1 Proteins 0.000 description 10
- 102100036735 Prostate stem cell antigen Human genes 0.000 description 10
- 102100037686 Protein SSX2 Human genes 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 10
- 102100035721 Syndecan-1 Human genes 0.000 description 10
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 10
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 10
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 description 10
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 10
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 10
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 241000894007 species Species 0.000 description 10
- 101150047061 tag-72 gene Proteins 0.000 description 10
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 10
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 10
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 10
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 9
- 102100037904 CD9 antigen Human genes 0.000 description 9
- 102100031940 Epithelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 9
- 101710088083 Glomulin Proteins 0.000 description 9
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101000920667 Homo sapiens Epithelial cell adhesion molecule Proteins 0.000 description 9
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 9
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 9
- 102000036673 PRAME Human genes 0.000 description 9
- 108060006580 PRAME Proteins 0.000 description 9
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 9
- 102100023832 Prolyl endopeptidase FAP Human genes 0.000 description 9
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 9
- SRHNADOZAAWYLV-XLMUYGLTSA-N alpha-L-Fucp-(1->2)-beta-D-Galp-(1->4)-[alpha-L-Fucp-(1->3)]-beta-D-GlcpNAc Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](NC(C)=O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)O[C@H]2[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O2)O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O SRHNADOZAAWYLV-XLMUYGLTSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 9
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 9
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 9
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 9
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 9
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 9
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 9
- 230000002463 transducing effect Effects 0.000 description 9
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 8
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 8
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 8
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 8
- 102100020793 Interleukin-13 receptor subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 8
- 101710112634 Interleukin-13 receptor subunit alpha-2 Proteins 0.000 description 8
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 8
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 8
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 8
- 230000001124 posttranscriptional effect Effects 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 7
- 101001103039 Homo sapiens Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Proteins 0.000 description 7
- 101001103036 Homo sapiens Nuclear receptor ROR-alpha Proteins 0.000 description 7
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 7
- 101000914496 Homo sapiens T-cell antigen CD7 Proteins 0.000 description 7
- 102100039615 Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Human genes 0.000 description 7
- 108010069196 Neural Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 7
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 7
- 102100027208 T-cell antigen CD7 Human genes 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 7
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 7
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 description 7
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 7
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 6
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 6
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 6
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 description 6
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 6
- 102100030703 Interleukin-22 Human genes 0.000 description 6
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000714474 Rous sarcoma virus Species 0.000 description 6
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 6
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 6
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 6
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 6
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 6
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 230000009258 tissue cross reactivity Effects 0.000 description 6
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 6
- 108700001624 vesicular stomatitis virus G Proteins 0.000 description 6
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 6
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 5
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 5
- 101001018097 Homo sapiens L-selectin Proteins 0.000 description 5
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 5
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 5
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 5
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 5
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 description 5
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 5
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 5
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 5
- 241000829100 Macaca mulatta polyomavirus 1 Species 0.000 description 5
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 5
- 241000713869 Moloney murine leukemia virus Species 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 5
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 5
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 5
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 5
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 5
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 5
- 108091093126 WHP Posttrascriptional Response Element Proteins 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 5
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 5
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 5
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 5
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 5
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 5
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 5
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 5
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 4
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 102100035793 CD83 antigen Human genes 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 101710091045 Envelope protein Proteins 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 101000834898 Homo sapiens Alpha-synuclein Proteins 0.000 description 4
- 101000946856 Homo sapiens CD83 antigen Proteins 0.000 description 4
- 101001043809 Homo sapiens Interleukin-7 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 4
- 101000652359 Homo sapiens Spermatogenesis-associated protein 2 Proteins 0.000 description 4
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 4
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 4
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 4
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 4
- 102100021593 Interleukin-7 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 4
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000004473 OX40 Ligand Human genes 0.000 description 4
- 108010042215 OX40 Ligand Proteins 0.000 description 4
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 4
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 4
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 4
- 108010091086 Recombinases Proteins 0.000 description 4
- 102000018120 Recombinases Human genes 0.000 description 4
- 102100032101 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 9 Human genes 0.000 description 4
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 4
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 4
- 108010003533 Viral Envelope Proteins Proteins 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 4
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 4
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 4
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 238000002826 magnetic-activated cell sorting Methods 0.000 description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 4
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 4
- 108010082808 4-1BB Ligand Proteins 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000713704 Bovine immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- 102100036301 C-C chemokine receptor type 7 Human genes 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 3
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 3
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 3
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 241000713730 Equine infectious anemia virus Species 0.000 description 3
- 241000713800 Feline immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 3
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 3
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 3
- 101000716065 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 7 Proteins 0.000 description 3
- 101000599852 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 3
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 3
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 3
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 3
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 3
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 3
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- 241000710078 Potyvirus Species 0.000 description 3
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 3
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 241000713311 Simian immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 3
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 3
- 241000723792 Tobacco etch virus Species 0.000 description 3
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 3
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 210000004436 artificial bacterial chromosome Anatomy 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 3
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical class N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 3
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 3
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 3
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 3
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 3
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 3
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 3
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 3
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 101800000504 3C-like protease Proteins 0.000 description 2
- VDABVNMGKGUPEY-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein succinimidyl ester Chemical compound C=1C(O)=CC=C2C=1OC1=CC(O)=CC=C1C2(C1=C2)OC(=O)C1=CC=C2C(=O)ON1C(=O)CCC1=O VDABVNMGKGUPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 101710145634 Antigen 1 Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- 241000713756 Caprine arthritis encephalitis virus Species 0.000 description 2
- 102100025470 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 8 Human genes 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102000001327 Chemokine CCL5 Human genes 0.000 description 2
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 2
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 2
- 206010010099 Combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 2
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039950 Eukaryotic initiation factor 4A-I Human genes 0.000 description 2
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 241000714165 Feline leukemia virus Species 0.000 description 2
- 101710099785 Ferritin, heavy subunit Proteins 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- 241000710198 Foot-and-mouth disease virus Species 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 102100028967 HLA class I histocompatibility antigen, alpha chain G Human genes 0.000 description 2
- 102000011786 HLA-A Antigens Human genes 0.000 description 2
- 108010075704 HLA-A Antigens Proteins 0.000 description 2
- 108010024164 HLA-G Antigens Proteins 0.000 description 2
- 241000713858 Harvey murine sarcoma virus Species 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 101000738354 Homo sapiens CD9 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000914320 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 8 Proteins 0.000 description 2
- 101000959666 Homo sapiens Eukaryotic initiation factor 4A-I Proteins 0.000 description 2
- 101000746373 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 2
- 101001015004 Homo sapiens Integrin beta-3 Proteins 0.000 description 2
- 101000984186 Homo sapiens Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000991061 Homo sapiens MHC class I polypeptide-related sequence B Proteins 0.000 description 2
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 2
- 101001109503 Homo sapiens NKG2-C type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 2
- 101000934341 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD5 Proteins 0.000 description 2
- 101100207070 Homo sapiens TNFSF8 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 102100034353 Integrase Human genes 0.000 description 2
- 102100032999 Integrin beta-3 Human genes 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100020880 Kit ligand Human genes 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100025578 Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 4 Human genes 0.000 description 2
- 101001022947 Lithobates catesbeianus Ferritin, lower subunit Proteins 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 241000712899 Lymphocytic choriomeningitis mammarenavirus Species 0.000 description 2
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 2
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 2
- 108010091221 Lymphotoxin beta Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000018170 Lymphotoxin beta Receptor Human genes 0.000 description 2
- 102100030300 MHC class I polypeptide-related sequence B Human genes 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 2
- 241000713862 Moloney murine sarcoma virus Species 0.000 description 2
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 2
- 241000713333 Mouse mammary tumor virus Species 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 101100207071 Mus musculus Tnfsf8 gene Proteins 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 102100022683 NKG2-C type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 2
- 241000711504 Paramyxoviridae Species 0.000 description 2
- 102100028251 Phosphoglycerate kinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710139464 Phosphoglycerate kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800001016 Picornain 3C-like protease Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102100037935 Polyubiquitin-C Human genes 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 101800000596 Probable picornain 3C-like protease Proteins 0.000 description 2
- 108091034057 RNA (poly(A)) Proteins 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010052160 Site-specific recombinase Proteins 0.000 description 2
- 108010039445 Stem Cell Factor Proteins 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 2
- 102100025244 T-cell surface glycoprotein CD5 Human genes 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 2
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 2
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 102100032100 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 8 Human genes 0.000 description 2
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 2
- 241000710959 Venezuelan equine encephalitis virus Species 0.000 description 2
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 description 2
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- 229950009106 altumomab Drugs 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 210000004507 artificial chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 210000001106 artificial yeast chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- WZSDNEJJUSYNSG-UHFFFAOYSA-N azocan-1-yl-(3,4,5-trimethoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)N2CCCCCCC2)=C1 WZSDNEJJUSYNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 239000002771 cell marker Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 108010017271 denileukin diftitox Proteins 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229940119744 dextran 40 Drugs 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 235000021186 dishes Nutrition 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- CTSPAMFJBXKSOY-UHFFFAOYSA-N ellipticine Chemical compound N1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC=CC=3)C4=C(C)C2=C1 CTSPAMFJBXKSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010078428 env Gene Products Proteins 0.000 description 2
- 108700004025 env Genes Proteins 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 239000012595 freezing medium Substances 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 102000006602 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102000046157 human CSF2 Human genes 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 2
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- FVVLHONNBARESJ-NTOWJWGLSA-H magnesium;potassium;trisodium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate;acetate;tetrachloride;nonahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[Mg+2].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[K+].CC([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FVVLHONNBARESJ-NTOWJWGLSA-H 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- 229950002142 minretumomab Drugs 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950003063 mitumomab Drugs 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 229950009904 pritumumab Drugs 0.000 description 2
- 230000001566 pro-viral effect Effects 0.000 description 2
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 2
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 208000002491 severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000026676 system process Effects 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 229950001289 tenatumomab Drugs 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 2
- DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N (2R)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R,3S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-1-hydroxyethylidene)amino]-3-carboxy-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1,5-dihydroxy-5-iminopentylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=N[C@@H](CS)C(=N[C@@H](C)C(=N[C@@H](CO)C(=NCC(=N[C@@H](CCC(=N)O)C(=NC(CS)C(=N[C@H]([C@H](C)O)C(=N[C@H](CS)C(=N[C@H](CO)C(=NCC(=N[C@H](CS)C(=NCC(=N[C@H](CCCCN)C(=O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)N=C([C@H](CS)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](C)N=C(CN=C([C@H](CO)N=C([C@H](CS)N=C(CN=C(C(CS)N=C(C(CC(=O)O)N=C(CN)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N 0.000 description 1
- DFUSDJMZWQVQSF-XLGIIRLISA-N (2r)-2-methyl-2-[(4r,8r)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical class OC1=CC=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 DFUSDJMZWQVQSF-XLGIIRLISA-N 0.000 description 1
- WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-4-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N 0.000 description 1
- KUHSEZKIEJYEHN-BXRBKJIMSA-N (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.OC[C@H](N)C(O)=O KUHSEZKIEJYEHN-BXRBKJIMSA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- UCEXMJMSILZCHZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-butoxybenzoyl)amino]acetic acid Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C(=O)NCC(O)=O)C=C1 UCEXMJMSILZCHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-bis(2-chloroethyl)ethanamine Chemical compound ClCCN(CCCl)CCCl FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005345 3' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100347635 Acanthamoeba castellanii MIC gene Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100022900 Actin, cytoplasmic 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 206010001197 Adenocarcinoma of the cervix Diseases 0.000 description 1
- 208000034246 Adenocarcinoma of the cervix uteri Diseases 0.000 description 1
- 208000036764 Adenocarcinoma of the esophagus Diseases 0.000 description 1
- 241000701242 Adenoviridae Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- QMGUSPDJTPDFSF-UHFFFAOYSA-N Aldophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P(=O)(N)OCCC=O QMGUSPDJTPDFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000710929 Alphavirus Species 0.000 description 1
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003829 American Hemorrhagic Fever Diseases 0.000 description 1
- 241000712892 Arenaviridae Species 0.000 description 1
- 241000712891 Arenavirus Species 0.000 description 1
- 201000009695 Argentine hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 241001533362 Astroviridae Species 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000702628 Birnaviridae Species 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000034200 Bolivian hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 201000010717 Bruton-type agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 108700012434 CCL3 Proteins 0.000 description 1
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100025466 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000013 Chemokine CCL3 Human genes 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100021809 Chorionic somatomammotropin hormone 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241001533399 Circoviridae Species 0.000 description 1
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 244000228088 Cola acuminata Species 0.000 description 1
- 235000010205 Cola acuminata Nutrition 0.000 description 1
- 235000015438 Cola nitida Nutrition 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000723607 Comovirus Species 0.000 description 1
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- 201000003075 Crimean-Congo hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 102100025621 Cytochrome b-245 heavy chain Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 101100084597 Dictyostelium discoideum pspA gene Proteins 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100310856 Drosophila melanogaster spri gene Proteins 0.000 description 1
- 241000710945 Eastern equine encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 201000011001 Ebola Hemorrhagic Fever Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- 108010013369 Enteropeptidase Proteins 0.000 description 1
- 102100029727 Enteropeptidase Human genes 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 101710121417 Envelope glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 241001455610 Ephemerovirus Species 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 241000214054 Equine rhinitis A virus Species 0.000 description 1
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000701959 Escherichia virus Lambda Species 0.000 description 1
- 241001524679 Escherichia virus M13 Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930189413 Esperamicin Natural products 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000711950 Filoviridae Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 description 1
- 241000714188 Friend murine leukemia virus Species 0.000 description 1
- 108700042658 GAP-43 Proteins 0.000 description 1
- 101000834253 Gallus gallus Actin, cytoplasmic 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- 241000713813 Gibbon ape leukemia virus Species 0.000 description 1
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102100021181 Golgi phosphoprotein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 102000009485 HLA-D Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010048896 HLA-D Antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000018932 HSP70 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010027992 HSP70 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010061192 Haemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 101710089250 Heat shock 70 kDa protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 101710113864 Heat shock protein 90 Proteins 0.000 description 1
- 102100029360 Hematopoietic cell signal transducer Human genes 0.000 description 1
- 102100021519 Hemoglobin subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 108091005904 Hemoglobin subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 208000032982 Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000893570 Hendra henipavirus Species 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 241000700739 Hepadnaviridae Species 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 241000724675 Hepatitis E virus Species 0.000 description 1
- 208000037262 Hepatitis delta Diseases 0.000 description 1
- 241000724709 Hepatitis delta virus Species 0.000 description 1
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000914337 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000887490 Homo sapiens Guanine nucleotide-binding protein G(z) subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000990188 Homo sapiens Hematopoietic cell signal transducer Proteins 0.000 description 1
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 1
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 1
- 101000777628 Homo sapiens Leukocyte antigen CD37 Proteins 0.000 description 1
- 101000984189 Homo sapiens Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 1
- 101001057156 Homo sapiens Melanoma-associated antigen C2 Proteins 0.000 description 1
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000600766 Homo sapiens Podoplanin Proteins 0.000 description 1
- 101000600434 Homo sapiens Putative uncharacterized protein encoded by MIR7-3HG Proteins 0.000 description 1
- 101000617738 Homo sapiens Survival motor neuron protein Proteins 0.000 description 1
- 101000946860 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Proteins 0.000 description 1
- 101000638251 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 9 Proteins 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007924 IgA Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000002979 Influenza in Birds Diseases 0.000 description 1
- 102100026818 Inhibin beta E chain Human genes 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 102100025947 Insulin-like growth factor II Human genes 0.000 description 1
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 1
- 102100022297 Integrin alpha-X Human genes 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 102100020881 Interleukin-1 alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 108010082786 Interleukin-1alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 102100039897 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 241000701377 Iridoviridae Species 0.000 description 1
- 241000726306 Irus Species 0.000 description 1
- 108020003285 Isocitrate lyase Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001520693 Lagos bat lyssavirus Species 0.000 description 1
- 206010023927 Lassa fever Diseases 0.000 description 1
- 108091026898 Leader sequence (mRNA) Proteins 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 description 1
- 102100031586 Leukocyte antigen CD37 Human genes 0.000 description 1
- 102100025583 Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 102100030301 MHC class I polypeptide-related sequence A Human genes 0.000 description 1
- 241000712898 Machupo mammarenavirus Species 0.000 description 1
- 108010058398 Macrophage Colony-Stimulating Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N Marcellomycin Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C=C2C(C(=O)OC)C(CC)(O)CC1OC(OC1C)CC(N(C)C)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000713821 Mason-Pfizer monkey virus Species 0.000 description 1
- 208000009018 Medullary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102100027252 Melanoma-associated antigen C2 Human genes 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 102000003792 Metallothionein Human genes 0.000 description 1
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 1
- 102100026632 Mimecan Human genes 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 102000013967 Monokines Human genes 0.000 description 1
- 108010050619 Monokines Proteins 0.000 description 1
- 241000714177 Murine leukemia virus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000713883 Myeloproliferative sarcoma virus Species 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000723638 Nepovirus Species 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 206010052399 Neuroendocrine tumour Diseases 0.000 description 1
- 241000714209 Norwalk virus Species 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 1
- 206010030137 Oesophageal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 241000725177 Omsk hemorrhagic fever virus Species 0.000 description 1
- 241000150452 Orthohantavirus Species 0.000 description 1
- 241000712464 Orthomyxoviridae Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 101800002327 Osteoinductive factor Proteins 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N Panrexin Chemical compound OC(=O)C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 208000017787 Paraneoplastic neurologic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 240000004370 Pastinaca sativa Species 0.000 description 1
- 235000017769 Pastinaca sativa subsp sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000010292 Peptide Elongation Factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010077524 Peptide Elongation Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- 241000150350 Peribunyaviridae Species 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 108010079304 Picornavirus picornain 2A Proteins 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 108010003044 Placental Lactogen Proteins 0.000 description 1
- 239000000381 Placental Lactogen Substances 0.000 description 1
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 101710083689 Probable capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 102100037401 Putative uncharacterized protein encoded by MIR7-3HG Human genes 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 108091008680 RAR-related orphan receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009572 RNA Polymerase II Human genes 0.000 description 1
- 108010009460 RNA Polymerase II Proteins 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 101100463797 Rattus norvegicus Pgrmc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108090000103 Relaxin Proteins 0.000 description 1
- 102000003743 Relaxin Human genes 0.000 description 1
- 241000702247 Reoviridae Species 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 241000711931 Rhabdoviridae Species 0.000 description 1
- 102000004167 Ribonuclease P Human genes 0.000 description 1
- 108090000621 Ribonuclease P Proteins 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 1
- 101100269369 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) AGE1 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002305 Schizophyllan Polymers 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010039915 Selective IgA immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 241000008910 Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- 241001529934 Simian T-lymphotropic virus 3 Species 0.000 description 1
- 241000713877 Simian sarcoma-associated virus Species 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 208000000277 Splenic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000713675 Spumavirus Species 0.000 description 1
- 241000713820 Squirrel monkey retrovirus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102100021947 Survival motor neuron protein Human genes 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 102100024219 T-cell surface glycoprotein CD1a Human genes 0.000 description 1
- 102100035794 T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Human genes 0.000 description 1
- 108010076818 TEV protease Proteins 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000004006 Tick-borne encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 108010010574 Tn3 resolvase Proteins 0.000 description 1
- 241000710924 Togaviridae Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102400001320 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- 101800001690 Transmembrane protein gp41 Proteins 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091061763 Triple-stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 108010056354 Ubiquitin C Proteins 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 201000009693 Venezuelan hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 208000014070 Vestibular schwannoma Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 108010087302 Viral Structural Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 description 1
- 241000710951 Western equine encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 241001492404 Woodchuck hepatitis virus Species 0.000 description 1
- 208000016349 X-linked agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 108010084455 Zeocin Proteins 0.000 description 1
- SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetate Chemical compound O([C@@H]1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)C(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N 0.000 description 1
- XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N [2-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] 2,2-diethoxyacetate Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)C(OCC)OCC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930188522 aclacinomycin Natural products 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000000488 activin Substances 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 229950009084 adecatumumab Drugs 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108700010877 adenoviridae proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 108010035879 albumin-bilirubin complex Proteins 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950001537 amatuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 1
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 1
- 206010064097 avian influenza Diseases 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 229930192649 bafilomycin Natural products 0.000 description 1
- XDHNQDDQEHDUTM-UHFFFAOYSA-N bafliomycin A1 Natural products COC1C=CC=C(C)CC(C)C(O)C(C)C=C(C)C=C(OC)C(=O)OC1C(C)C(O)C(C)C1(O)OC(C(C)C)C(C)C(O)C1 XDHNQDDQEHDUTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003269 bectumomab Drugs 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 1
- 229930189065 blasticidin Natural products 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 229960003008 blinatumomab Drugs 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 1
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 1
- 230000005880 cancer cell killing Effects 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000006662 cervical adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N chromomycin A3 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1OC(C)=O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000016532 chronic granulomatous disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229950006647 cixutumumab Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 229950007276 conatumumab Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000009519 contusion Effects 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000004940 costimulation Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003145 cytotoxic factor Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229950007409 dacetuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002482 dalotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960002204 daratumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229960002923 denileukin diftitox Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229950003913 detorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229950008962 detumomab Drugs 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950009964 drozitumab Drugs 0.000 description 1
- 238000007905 drug manufacturing Methods 0.000 description 1
- 229950011453 dusigitumab Drugs 0.000 description 1
- 229950000006 ecromeximab Drugs 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 101150030339 env gene Proteins 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 229950008579 ertumaxomab Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000028653 esophageal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N esperamicin Chemical compound O1CC(NC(C)C)C(OC)CC1OC1C(O)C(NOC2OC(C)C(SC)C(O)C2)C(C)OC1OC1C(\C2=C/CSSSC)=C(NC(=O)OC)C(=O)C(OC3OC(C)C(O)C(OC(=O)C=4C(=CC(OC)=C(OC)C=4)NC(=O)C(=C)OC)C3)C2(O)C#C\C=C/C#C1 LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- 229950009569 etaracizumab Drugs 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N ethyl (2s)-2-[[2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 229950008085 figitumumab Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- MUJOIMFVNIBMKC-UHFFFAOYSA-N fludioxonil Chemical compound C=12OC(F)(F)OC2=CC=CC=1C1=CNC=C1C#N MUJOIMFVNIBMKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229950002140 futuximab Drugs 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 229950004896 ganitumab Drugs 0.000 description 1
- 201000006585 gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229940076085 gold Drugs 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 208000001786 gonorrhea Diseases 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000025750 heavy chain disease Diseases 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019691 hematopoietic and lymphoid cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940064366 hespan Drugs 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 102000052301 human GNAZ Human genes 0.000 description 1
- 238000011577 humanized mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005965 immune activity Effects 0.000 description 1
- 208000003669 immune deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 201000007156 immunoglobulin alpha deficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 108040006873 interleukin-11 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229950001014 intetumumab Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical group 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 229950010939 iratumumab Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 101150066555 lacZ gene Proteins 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000001821 langerhans cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 229950002884 lexatumumab Drugs 0.000 description 1
- 229950002950 lintuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004563 lucatumumab Drugs 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 229950001869 mapatumumab Drugs 0.000 description 1
- 229950008001 matuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N methanolamine Chemical compound NCO XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N methyl (1r,2r,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-2,5,7,10-tetrahydroxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracene-1-carboxylat Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005871 monkeypox Diseases 0.000 description 1
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N mopidamol Chemical compound C12=NC(N(CCO)CCO)=NC=C2N=C(N(CCO)CCO)N=C1N1CCCCC1 FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010718 mopidamol Drugs 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 1
- 210000004296 naive t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003940 naproxen sodium Drugs 0.000 description 1
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 1
- 229950008353 narnatumab Drugs 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 description 1
- 108700004028 nef Genes Proteins 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000016065 neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010203 nimotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N nitracrine Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C(NCCCN(C)C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008607 nitracrine Drugs 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 230000005937 nuclear translocation Effects 0.000 description 1
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229950008516 olaratumab Drugs 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 229950000846 onartuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940100027 ontak Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 208000013371 ovarian adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006588 ovary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003617 oxycodone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000277 pancreatic duct Anatomy 0.000 description 1
- 210000004923 pancreatic tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 229940096763 panretin Drugs 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229950010966 patritumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960005570 pemtumomab Drugs 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N phleomycin D1 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC[C@@H](N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCCNC(N)=N)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 210000004694 pigment cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940126620 pintumomab Drugs 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940081858 plasmalyte a Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 108700004029 pol Genes Proteins 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 108700037126 potyvirus P1 Proteins 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 229940065347 propoxyphene hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 108010087851 prorelaxin Proteins 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000007398 protein translocation Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229950011639 radretumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 238000011536 re-plating Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008593 response to virus Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N retinoic acid group Chemical class C\C(=C/C(=O)O)\C=C\C=C(\C=C\C1=C(CCCC1(C)C)C)/C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229950001808 robatumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 201000008407 sebaceous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029138 selective IgA deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 229950008684 sibrotuzumab Drugs 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960003323 siltuximab Drugs 0.000 description 1
- 229950009513 simtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 210000002363 skeletal muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004683 skeletal myoblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229950011267 solitomab Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 201000002471 spleen cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 201000008759 sweat gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940099419 targretin Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229950010259 teprotumumab Drugs 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004742 tigatuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000005026 transcription initiation Effects 0.000 description 1
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 229950004593 ublituximab Drugs 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 229950000815 veltuzumab Drugs 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 229940087652 vioxx Drugs 0.000 description 1
- 210000000605 viral structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000006490 viral transcription Effects 0.000 description 1
- 108010071260 virus protein 2A Proteins 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 229950006959 vorsetuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
- A61K39/4631—Chimeric Antigen Receptors [CAR]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/464411—Immunoglobulin superfamily
- A61K39/464412—CD19 or B4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/464416—Receptors for cytokines
- A61K39/464417—Receptors for tumor necrosis factors [TNF], e.g. lymphotoxin receptor [LTR], CD30
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
- C12N15/86—Viral vectors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K2035/124—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells the cells being hematopoietic, bone marrow derived or blood cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
- C12N2501/20—Cytokines; Chemokines
- C12N2501/23—Interleukins [IL]
- C12N2501/2301—Interleukin-1 (IL-1)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
- C12N2501/998—Proteins not provided for elsewhere
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
- C12N2740/00011—Details
- C12N2740/10011—Retroviridae
- C12N2740/10041—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
- C12N2740/10043—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
- C12N2740/00011—Details
- C12N2740/10011—Retroviridae
- C12N2740/15011—Lentivirus, not HIV, e.g. FIV, SIV
- C12N2740/15041—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
- C12N2740/15043—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2799/00—Uses of viruses
- C12N2799/02—Uses of viruses as vector
- C12N2799/021—Uses of viruses as vector for the expression of a heterologous nucleic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2799/00—Uses of viruses
- C12N2799/02—Uses of viruses as vector
- C12N2799/021—Uses of viruses as vector for the expression of a heterologous nucleic acid
- C12N2799/027—Uses of viruses as vector for the expression of a heterologous nucleic acid where the vector is derived from a retrovirus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2810/00—Vectors comprising a targeting moiety
- C12N2810/50—Vectors comprising as targeting moiety peptide derived from defined protein
- C12N2810/80—Vectors comprising as targeting moiety peptide derived from defined protein from vertebrates
- C12N2810/85—Vectors comprising as targeting moiety peptide derived from defined protein from vertebrates mammalian
- C12N2810/855—Vectors comprising as targeting moiety peptide derived from defined protein from vertebrates mammalian from receptors; from cell surface antigens; from cell surface determinants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Mycology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Virology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
Abstract
Description
この出願は、米国特許法§119(e)の下、2014年4月25日に出願された米国
仮出願第61/984,558号(これは、その全体が参考として本明細書に援用される
)の利益を主張する。
本出願に付随する配列表は、紙コピーの代わりにテキスト形式で提供され、これによっ
て参照により本明細書に組み込まれる。配列表を含むテキストファイルの名称は、BLB
D_028_01WO_ST25.txtである。テキストファイルは3KBであり、2
015年4月24日に作成され、本明細書の出願と同時にEFS−Webを介して電子的
に提出される。
本発明は、免疫エフェクター細胞を製造するための改善されたプラットフォームおよび
関連する方法に関する。より詳細には、本発明は、T細胞を含む治療用免疫エフェクター
細胞組成物を製造するための、拡張可能であり、柔軟であり、信頼でき、かつ再現性のあ
る方法に関する。
変Tリンパ球を対象に移入することである。養子免疫療法はがん、感染症、自己免疫疾患
、炎症性疾患、および免疫不全症を含めた多種多様な疾患を治療するその潜在性をまだ実
現していない。しかし、養子免疫療法戦略の全てではないが大多数は、臨床的に有効な治
療用量のT細胞を生成するために、T細胞活性化および増大ステップを必要とする。生細
胞培養に固有の複雑さおよび患者間の変動性に起因して、工学的に作製されたT細胞を含
めたT細胞の治療用量を生成するための現行の技術は、煩わしいT細胞製造プロセスによ
って未だ限定されている。既存のT細胞製造プロセスは、容易に拡張可能でなく、繰り返
すことができず、信頼できず、効率的でもなく、多くの場合、エフェクター免疫細胞機能
の消耗および喪失を起こしやすい可能性がある、質の低いT細胞産物を生じさせる。
らず、変動する臨床的活性を常に示す。したがって、そのような療法薬は広範にわたる臨
床使用には適さない。
提示細胞(APC)を含む細胞の集団を得るステップと、細胞の集団を、i)1種または
複数種のサイトカイン、ii)抗CD3抗体またはそのCD3結合性断片、およびiii
)抗CD28抗体もしくはそのCD28結合性断片、B7−1もしくはそのCD28結合
性断片、またはB7−2もしくはそのCD28結合性断片を含む細胞培養培地で培養する
ステップであって、培養により、T細胞が活性化され、そして刺激されるステップと、活
性化された細胞の集団にウイルスベクターを用いて形質導入を行うステップと、細胞の集
団を細胞成長培地で培養して形質導入されたT細胞を増大させるステップとを含み、それ
により、T細胞治療薬を製造する方法が提供される。
臍帯血、胸腺組織、感染部位に由来する組織、腹水、胸水、脾臓組織、または腫瘍から得
られる。
臍帯血、胸腺組織、感染部位に由来する組織、腹水、胸水、脾臓組織、腫瘍、またはT細
胞株から得られる。
帯血、胸腺組織、感染部位に由来する組織、腹水、胸水、脾臓組織、または腫瘍から得ら
れる。
ーシスを含む。
勾配を含む。
。
ll processor、Cell Saver 5+、またはTeruma Elu
traである。
ップをさらに含む。
胞成長培地(TCGM)で洗浄する。
L7、IL−15、IL−9、およびIL−21からなる群より選択される。
Lまでである。
te freezer)内で凍結保存する。
1mL当たり細胞約1×108個の密度で播種する。
1mL当たり細胞約1×107個の密度で播種する。
1mL当たり細胞約1×106個の密度で播種する。
CGM中に1mL当たり細胞約1×106個の密度で播種する。
る。
よびIL−21からなる群より選択される1種または複数種のサイトカインを含む。
よびIL−15からなる群より選択される。
Lである。
から約500IU/mLまでである。
と共に培養する。
時間にわたって培養する。
2時間にわたって培養する。
間にわたって培養する。
間にわたって培養する。
いて形質導入を行う。
いて形質導入を行う。
用して、1×108個の播種細胞への形質導入を行う。
用して、1×108個の播種細胞への形質導入を行う。
希釈する。
。
。
レオチドを含む。
リン、BCMA、B7−H3、B7−H6、CAIX、CD19、CD20、CD22、
CD30、CD33、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD70、CD79
a、CD79b、CD123、CD138、CD171、CEA、CSPG4、EGFR
、EGFRファミリー、例えば、ErbB2(HER2)、EGFRvIII、EGP2
、EGP40、EPCAM、EphA2、EpCAM、FAP、胎児AchR、FRα、
GD2、GD3、’グリピカン−3(GPC3)、HLA−A1+MAGE1、HLA−
A2+MAGE1、HLA−A3+MAGE1、HLA−A1+NY−ESO−1、HL
A−A2+NY−ESO−1、HLA−A3+NY−ESO−1、IL−11Rα、IL
−13Rα2、ラムダ、Lewis−Y、カッパ、メソテリン、Muc1、Muc16、
NCAM、NKG2Dリガンド、NY−ESO−1、PRAME、PSCA、PSMA、
ROR1、SSX、サバイビン、TAG72、TEM、およびVEGFR2からなる群よ
り選択される抗原に結合する細胞外ドメイン;CD8α;CD4、CD28、CD45、
PD1、およびCD152からなる群より選択されるポリペプチドに由来する膜貫通ドメ
イン;CD28、CD54(ICAM)、CD134(OX40)、CD137(41B
B)、CD152(CTLA4)、CD273(PD−L2)、CD274(PD−L1
)、およびCD278(ICOS)からなる群より選択される1種または複数種の細胞内
共刺激シグナル伝達ドメイン;ならびにCD3ζシグナル伝達ドメインを含む。
含む。
8、CD134、およびCD137からなる群より選択される。
領域を含む。
8αシグナルポリペプチド、またはヒトGM−CSF受容体アルファシグナルポリペプチ
ドを含む。
日にわたって培養する。
バッグ中で約5日〜約8日にわたって培養する。
ッグ中で約5日にわたって培養し、次いで、バイオリアクター中で約3日にわたって培養
する。
クター中で約5日〜約8日にわたって培養する。
Xバイオリアクターである。
させる。
倍増大させる。
大させる。
増大させる。
増大させる。
増大させる。
増大させる。
に含む。
せた細胞を濃縮および洗浄することを含む。
および洗浄する。
+またはLOVOである。
めに解凍する。
ずれか1つの製造されたT細胞および生理的に許容される賦形剤を含む組成物が提供され
る。
って、対象に、上または本明細書において他の箇所に記載の前述の実施形態のいずれか1
つのT細胞治療薬を投与するステップを含む方法が提供される。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
T細胞治療薬を製造するための方法であって、
a)T細胞および抗原提示細胞(APC)を含む細胞の集団を得るステップと、
b)前記細胞の集団を、i)1種または複数種のサイトカイン、ii)抗CD3抗体ま
たはそのCD3結合性断片、およびiii)抗CD28抗体もしくはそのCD28結合性
断片、B7−1もしくはそのCD28結合性断片、またはB7−2もしくはそのCD28
結合性断片を含む細胞培養培地で培養するステップであって、前記培養により前記T細胞
が活性化され、そして刺激される、ステップと、
c)活性化された前記細胞の集団にウイルスベクターを用いて形質導入を行うステップ
と、
d)前記細胞の集団を細胞成長培地で培養して形質導入されたT細胞を増大させるステ
ップと
を含み、
それにより、前記T細胞治療薬を製造する、方法。
(項目2)
前記細胞の集団が、末梢血、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織
、感染部位に由来する組織、腹水、胸水、脾臓組織、または腫瘍から得られる、項目1に
記載の方法。
(項目3)
前記T細胞が、末梢血、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感
染部位に由来する組織、腹水、胸水、脾臓組織、腫瘍、またはT細胞株から得られる、項
目1に記載の方法。
(項目4)
前記APCが、末梢血、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感
染部位に由来する組織、腹水、胸水、脾臓組織、または腫瘍から得られる、項目1に記載
の方法。
(項目5)
前記細胞の集団が末梢血単核細胞(PBMC)を含む、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記細胞の集団を採取するまたは得るステップが、白血球アフェレーシスを含む、項目
1から5までのいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記細胞の集団を単離するステップが、沈降を含む、項目1から5までのいずれか一項
に記載の方法。
(項目8)
前記沈降が、FICOLL(商標)またはPERCOLL(商標)勾配を含む、項目7
に記載の方法。
(項目9)
前記沈降を、半自動フロースルー遠心分離機を使用して実施する、項目7または項目8
に記載の方法。
(項目10)
前記半自動フロースルー遠心分離機がCobe 2991 cell process
or、Cell Saver 5+、またはElutraである、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記細胞の集団を緩衝液または細胞培養培地で洗浄するステップをさらに含む、項目1
から10までのいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
前記細胞の集団を、1種または複数種のサイトカインを含有するT細胞成長培地(TC
GM)で洗浄する、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記TCGM中の前記1種または複数種のサイトカインが、IL−2、IL7、IL−
15、IL−9、およびIL−21からなる群より選択される、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記サイトカインがIL−2である、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記IL−2の濃度が約250IU/mLである、項目14に記載の方法。
(項目16)
単離された前記細胞の集団がPBMCを含む、項目11から15までのいずれか一項に
記載の方法。
(項目17)
前記細胞の集団を速度制御冷凍装置内で凍結保存する、項目16に記載の方法。
(項目18)
凍結保存した前記細胞の集団を解凍する、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記細胞の集団を、ステップ(b)で培養するためにTCGM中に1mL当たり細胞約
1×106個の密度で播種する、項目1または項目18に記載の方法。
(項目20)
前記細胞の集団を細胞培養バッグまたはバイオリアクター中で培養する、項目19に記
載の方法。
(項目21)
前記TCGMが、IL−2、IL7、IL−15、IL−9、およびIL−21からな
る群より選択される1種または複数種のサイトカインを含む、項目19から20までのい
ずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記1種または複数種のサイトカインが、IL−2、IL−7、およびIL−15から
なる群より選択される、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記1種または複数種のサイトカインがIL−2を含む、項目21に記載の方法。
(項目24)
前記1種または複数種のサイトカインの濃度が約250IU/mLである、項目21か
ら23までのいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
前記細胞の集団を可溶性抗CD3抗体および可溶性抗CD28抗体と共に培養する、項
目1から24までのいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記抗CD3抗体の濃度が約50ng/mLである、項目24に記載の方法。
(項目27)
前記抗CD28抗体の濃度が約50ng/mLである、項目25に記載の方法。
(項目28)
ステップb)の細胞の集団を、形質導入前に約12時間〜約48時間にわたって培養す
る、項目1から27までのいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
ステップb)の細胞の集団が、活性化時に形質導入される、項目1から27までのいず
れか一項に記載の方法。
(項目30)
ステップb)の細胞の集団を、形質導入前に約1時間〜約12時間にわたって培養する
、項目1から27までのいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
ステップb)の細胞の集団を、形質導入前に約16時間〜約32時間にわたって培養す
る、項目1から27までのいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
ステップb)の細胞の集団を、形質導入前に少なくとも18時間にわたって培養する、
項目1から27までのいずれか一項に記載の方法。
(項目33)
ステップb)の細胞の集団を、形質導入前に少なくとも24時間にわたって培養する、
項目1から27までのいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
ステップd)の細胞の集団に、レトロウイルスベクターを用いて形質導入を行う、項目
1から33までのいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
ステップd)の細胞の集団に、レンチウイルスベクターを用いて形質導入を行う、項目
1から34までのいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
約1×109TU〜約2×109TUのウイルスベクターを使用して、1×108個の
播種細胞に形質導入する、項目19から35までのいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
前記ウイルスベクターを総培養体積の20%v/vまで希釈する、項目1から36まで
のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
前記ウイルスベクターを総培養体積の約40%〜約50%v/vまで希釈する、項目1
から36までのいずれか一項に記載の方法。
(項目39)
前記細胞の集団を、約18時間〜約48時間にわたって形質導入する、項目1から38
までのいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
前記細胞の集団を、約18時間〜約36時間にわたって形質導入する、項目1から38
までのいずれか一項に記載の方法。
(項目41)
前記細胞の集団を、約24時間にわたって形質導入する、項目1から38までのいずれ
か一項に記載の方法。
(項目42)
前記ウイルスベクターが、キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドを含む、項
目1から41までのいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
前記CARが、以下:
a)アルファ葉酸受容体、5T4、αvβ6インテグリン、BCMA、B7−H3、B
7−H6、CAIX、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD44、
CD44v6、CD44v7/8、CD70、CD79a、CD79b、CD123、C
D138、CD171、CEA、CSPG4、EGFR、EGFRファミリー、例えば、
ErbB2(HER2)、EGFRvIII、EGP2、EGP40、EPCAM、Ep
hA2、EpCAM、FAP、胎児AchR、FRα、GD2、GD3、’グリピカン−
3(GPC3)、HLA−A1+MAGE1、HLA−A2+MAGE1、HLA−A3
+MAGE1、HLA−A1+NY−ESO−1、HLA−A2+NY−ESO−1、H
LA−A3+NY−ESO−1、IL−11Rα、IL−13Rα2、ラムダ、Lewi
s−Y、カッパ、メソテリン、Muc1、Muc16、NCAM、NKG2Dリガンド、
NY−ESO−1、PRAME、PSCA、PSMA、ROR1、SSX、サバイビン、
TAG72、TEM、およびVEGFR2からなる群より選択される抗原に結合する細胞
外ドメイン;
b)CD8α;CD4、CD28、CD45、PD1、およびCD152からなる群よ
り選択されるポリペプチドに由来する膜貫通ドメイン;
c)CD28、CD54(ICAM)、CD134(OX40)、CD137(41B
B)、CD152(CTLA4)、CD273(PD−L2)、CD274(PD−L1
)、およびCD278(ICOS)からなる群より選択される1種または複数種の細胞内
共刺激シグナル伝達ドメイン;ならびに
d)CD3ζシグナル伝達ドメイン
を含む、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記細胞外ドメインが、前記抗原に結合する抗体または抗原結合性断片を含む、項目4
3に記載の方法。
(項目45)
前記膜貫通ドメインが、CD8αまたはCD28に由来する、項目43に記載の方法。
(項目46)
前記1種または複数種の共刺激シグナル伝達ドメインが、CD28、CD134、およ
びCD137からなる群より選択される、項目43に記載の方法。
(項目47)
ヒンジ領域ポリペプチドをさらに含む、項目43に記載の方法。
(項目48)
前記ヒンジ領域ポリペプチドが、IgG1またはCD8αのヒンジ領域を含む、項目4
7に記載の方法。
(項目49)
シグナルペプチドをさらに含む、項目43に記載の方法。
(項目50)
前記シグナルペプチドが、IgG1重鎖シグナルポリペプチド、CD8αシグナルポリ
ペプチド、またはヒトGM−CSF受容体アルファシグナルポリペプチドを含む、項目4
9に記載の方法。
(項目51)
ステップd)の細胞の集団を、増大させるために約5〜約8日にわたって培養する、項
目1から50までのいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
ステップd)の細胞の集団を、増大させるために細胞培養バッグ中で約5日〜約8日に
わたって培養する、項目1から50までのいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
ステップd)の細胞の集団を、増大させるために、細胞培養バッグ中で約5日にわたっ
て培養し、次いで、バイオリアクター中で約3日にわたって培養する、項目1から50ま
でのいずれか一項に記載の方法。
(項目54)
ステップd)の細胞の集団を、増大させるためにバイオリアクター中で約5日〜約8日
にわたって培養する、項目1から50までのいずれか一項に記載の方法。
(項目55)
前記バイオリアクターがWAVEバイオリアクターまたはGREXバイオリアクターで
ある、項目53または項目54に記載の方法。
(項目56)
T細胞の数を、ステップd)の培養の間に少なくとも50倍増大させる、項目1から5
5までのいずれか一項に記載の方法。
(項目57)
T細胞の数を、ステップd)の培養の間に少なくとも100倍増大させる、項目1から
55までのいずれか一項に記載の方法。
(項目58)
T細胞の数を、ステップd)の培養の間に少なくとも200倍増大させる、項目1から
55までのいずれか一項に記載の方法。
(項目59)
T細胞の数を、ステップd)の培養の間に少なくとも300倍増大させる、項目1から
55までのいずれか一項に記載の方法。
(項目60)
T細胞の数を、ステップd)の培養の間に少なくとも400倍増大させる、項目1から
55までのいずれか一項に記載の方法。
(項目61)
T細胞の数を、ステップd)の培養の間に少なくとも500倍増大させる、項目1から
55までのいずれか一項に記載の方法。
(項目62)
T細胞の数を、ステップd)の培養の間に少なくとも600倍増大させる、項目1から
55までのいずれか一項に記載の方法。
(項目63)
製造された前記T細胞治療薬を回収するステップをさらに含む、項目1から62までの
いずれか一項に記載の方法。
(項目64)
前記T細胞治療薬を回収するステップが、ステップd)で増大させた細胞を濃縮および
洗浄することを含む、項目63に記載の方法。
(項目65)
前記T細胞治療薬を、半自動フロースルー遠心分離機を使用して濃縮および洗浄する、
項目64に記載の方法。
(項目66)
前記半自動フロースルー遠心分離機がCell Saver 5+またはLOVOであ
る、項目65に記載の方法。
(項目67)
前記T細胞治療薬を凍結保存するステップをさらに含む、項目63から66までのいず
れか一項に記載の方法。
(項目68)
凍結保存した前記T細胞を養子細胞療法の方法において使用するために解凍する、項目
67に記載の方法。
(項目69)
項目1から68までのいずれか一項に記載の製造されたT細胞および生理的に許容され
る賦形剤を含む組成物。
(項目70)
悪性疾患の治療を必要とする対象において悪性疾患を治療する方法であって、前記対象
に項目69に記載のT細胞治療薬を投与するステップを含む、方法。
養子細胞療法薬を製造するための既存の方法は、煩わしく費用がかかるものであり、ま
た、診療所における広範にわたる治療としてのACTの使用には手ごわい障壁を示してい
る。組成物および方法は、細胞に基づく治療薬の製造に関連するこれらおよび他の問題に
対する解決法をもたらす。本発明は、一般には、T細胞治療薬を製造するための改善され
た方法に関する。いかなる特定の理論にも縛られることを望むことなく、本明細書におい
て意図されている本発明の方法は、当技術分野における既存のT細胞組成物と比較して、
再現性があり、信頼でき、かつ頑強なACT製造プラットフォームをもたらす。
造するための方法、免疫エフェクター細胞を増大させるための方法、および免疫エフェク
ター細胞製造プラットフォームが提供される。特定の好ましい実施形態では、工学的に作
製されたTCRまたはCAR免疫エフェクター細胞組成物を本明細書において意図されて
いる方法によって製造し、それにより、免疫エフェクター細胞養子細胞療法薬の有効性を
さらに増加させることができる。本明細書において意図されている製造された細胞組成物
は、これらに限定されないが、がん、感染症、自己免疫疾患、炎症性疾患、および免疫不
全症を含めた多数の状態の治療または予防において有用である。
は、免疫エフェクター細胞を含む細胞の集団を得るステップと、細胞の集団を活性化する
ステップと、細胞の集団を培養して免疫エフェクター細胞を増大させるステップとを含む
。特定の実施形態では、免疫エフェクター細胞は、T細胞、および場合によってNK細胞
および/またはNKT細胞を含む。
アクター中で製造する。
を使用して対象から細胞を採取し、細胞の集団を単離するステップを含む。特定の実施形
態では、細胞を、任意の適切な新鮮なまたは凍結した供給源から単離することができる。
ある特定の実施形態では、単離された細胞の集団は、末梢血単核細胞(PBMC)を含む
。単離された細胞の集団を播種して培養を開始し、細胞を一次および共刺激リガンドと接
触させることによってT細胞を活性化し、刺激する。特定の実施形態では、形質導入され
た細胞を特定の標的抗原に向け直す(redirect)ために、活性化T細胞を含む細
胞の集団に、ウイルスベクターを用いて形質導入を行う。ある特定の実施形態では、細胞
に、CARまたは工学的に作製されたTCRをコードするウイルスベクターを用いて形質
導入を行う。次いで、形質導入された細胞または形質導入されていない細胞を成長培地で
培養して、免疫エフェクター細胞、例えば、T細胞を増大させることができる。次いで、
製造された免疫エフェクター細胞組成物を、それを必要とする対象を治療するために使用
することもでき、後で使用するために凍結させることもできる。
のあるレベルの増大、細胞プロファイル、VCNを有し、抗原特異的腫瘍クリアランスの
媒介において有効である細胞性薬品の作製において有効である。当該方法は、養子細胞療
法薬の作製における患者間の変動性の低減をもたらすものであり、また、再現性があり、
信頼でき、拡張可能であり、かつcGMP製造プロセスに変換できるものである。したが
って、本明細書において意図されている方法および組成物は、既存の養子細胞免疫療法薬
と比較して画期的な改善を表す。
る化学、生化学、有機化学、分子生物学、微生物学、組換えDNA技法、遺伝学、免疫学
、および細胞生物学の従来の方法を使用し、その多くを例示目的で以下に記載する。その
ような技法は、文献において十分に説明されている。例えば、Sambrookら、Mo
lecular Cloning: A Laboratory Manual(第3版
、2001年);Sambrookら、Molecular Cloning: A L
aboratory Manual(第2版、1989年);Maniatisら、Mo
lecular Cloning:A Laboratory Manual(1982
年);Ausubelら、Current Protocols in Molecul
ar Biology(John Wiley and Sons、2008年7月更新
);Short Protocols in Molecular Biology:
A Compendium of Methods from Current Pro
tocols in Molecular Biology、Greene Pub.
Associates and Wiley−Interscience;Glover
、DNA Cloning: A Practical Approach、I巻&II
巻(IRL Press、Oxford、1985年);Anand、Techniqu
es for the Analysis of Complex Genomes、(
Academic Press、New York、1992年);Transcrip
tion and Translation(B. HamesおよびS. Higgi
ns編、1984年);Perbal、A Practical Guide to M
olecular Cloning(1984年);HarlowおよびLane、An
tibodies、(Cold Spring Harbor Laboratory
Press、Cold Spring Harbor、N.Y.、1998年)Curr
ent Protocols in Immunology Q. E. Coliga
n、A. M. Kruisbeek、D. H. Margulies、E. M.
ShevachおよびW. Strober編、1991年);Annual Revi
ew of Immunology;ならびにAdvances in Immunol
ogyなどの学術誌内のモノグラフを参照されたい。
照により本明細書に組み込まれる。
別段の定義のない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は
、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細
書に記載の方法および材料と類似した、またはそれと等しい任意の方法および材料を本発
明の実施または試験において使用することができるが、組成物、方法および材料の好まし
い実施形態が本明細書に記載されている。本発明の目的に関して、次の用語を以下に定義
する。
明細書では、その冠詞の文法上の目的語の1つまたは1つ超(すなわち、少なくとも1つ
)を指すために使用される。例として、「an(1つの)要素」とは、1つの要素または
1つ超の要素を意味する。
、値、数、頻度、百分率、寸法、サイズ、量、重量または長さに対して30、25、20
、25、10、9、8、7、6、5、4、3、2または1%と同程度変動する数量、レベ
ル、値、数、頻度、百分率、寸法、サイズ、量、重量または長さを指す。特定の実施形態
では、数値の前の「約」または「およそ」という用語は、プラスまたはマイナス15%、
10%、5%、または1%の範囲の値を示す。
頻度、百分率、寸法、サイズ、量、重量または長さの80%、85%、90%、91%、
92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ超である
数量、レベル、値、数、頻度、百分率、寸法、サイズ、量、重量または長さを指す。一実
施形態では、「実質的に同じ」とは、参照数量、レベル、値、数、頻度、百分率、寸法、
サイズ、量、重量または長さとほぼ同じである影響、例えば、生理的影響を生じる数量、
レベル、値、数、頻度、百分率、寸法、サイズ、量、重量または長さを指す。
se)」、「含む(comprises)」および「含む(comprising)」と
いう単語は、規定されたステップもしくは要素またはステップもしくは要素の群を含むが
、任意の他のステップもしくは要素またはステップもしくは要素の群は排除されないこと
を意味するものと理解されたい。「からなる(consisting of)」とは、「
からなる(consisting of)」という句に続くいかなるものも含み、かつそ
れに限定されることを意味する。したがって、「からなる(consisting of
)」という句は、列挙されている要素が必要または必須であること、および他の要素は存
在してはならないことを示す。「から本質的になる(consisting essen
tially of)」とは、その句の後に列挙されている要素をいずれも含み、かつ、
列挙されている要素に関して本開示に明記されている活性または作用に干渉も寄与もしな
い他の要素に限定されることを意味する。したがって、「から本質的になる(consi
sting essentially of)」という句は、列挙されている要素が必要
または必須であるが、他の要素は任意選択ではなく、それらが、列挙されている要素の活
性または作用に影響を及ぼすか否かに応じて、存在してよいまたは存在してはならないこ
とを示す。
関連する実施形態」、「ある特定の実施形態」、「追加的な実施形態」または「さらなる
実施形態」またはこれらの組合せへの言及は、実施形態に関連して記載されている特定の
特徴、構造または特性が本発明の少なくとも1つの実施形態に包含されることを意味する
。したがって、本明細書全体を通して種々の箇所における前述の句の出現は、必ずしも全
てが同じ実施形態について言及しているのではない。さらに、1つまたは複数の実施形態
において、特定の特徴、構造、または特性を任意の適切な様式で組み合わせることができ
る。
語または同等の用語は、T細胞の治療用組成物を作製するプロセスを指し、製造方法は、
T細胞を含む細胞の集団または精製されたT細胞の集団に対して1回または複数回実施さ
れる以下のステップ:採取、単離、洗浄、刺激、活性化、改変、増大、凍結保存、および
解凍、またはそれらの任意の適切な組合せのうちの1つもしくは複数、またはその全てを
含み得る。
胞、ナイーブなTリンパ球、未成熟Tリンパ球、成熟Tリンパ球、休止状態のTリンパ球
、または活性化されたTリンパ球を含むものとする。特定の実施形態における使用に適し
た例示的なT細胞の集団としては、これらに限定されないが、ヘルパーT細胞(HTL;
CD4+T細胞)、細胞傷害性T細胞(CTL;CD8+T細胞)、CD4+CD8+T
細胞、CD4−CD8−T細胞、または任意の他のT細胞のサブセットが挙げられる。特
定の実施形態における使用に適した他の例示的なT細胞の集団としては、これらに限定さ
れないが、以下のマーカー:CD3、CD4、CD8、CD27、CD28、CD45R
A、CD45RO、CD62L、CD127、CD197、およびHLA−DRのうちの
1つまたは複数を発現するT細胞が挙げられ、また、所望であれば、正または負の選択技
法によってさらに単離することができる。
球、単球、またはマクロファージ)と定義される。これらの血液細胞は、感染と戦い、侵
入物に適合するための免疫系における重要な構成成分である。リンパ球集団は、CD4+
およびCD8+T細胞、B細胞およびナチュラルキラー細胞、CD14+単球、ならびに
好塩基球/好中球/好酸球/樹状細胞からなる。これらの細胞は、多くの場合、全血から
、またはleukopackから、血液の層を分離させ、血漿の層の下に単球およびリン
パ球の軟膜を形成させる親水性多糖であるFICOLL(商標)を使用して分離する。一
実施形態では、「PBMC」とは、少なくともT細胞、および場合によってNK細胞、お
よび抗原提示細胞を含む細胞の集団を指す。
応答を媒介する免疫応答性細胞の不均一な群を指す。抗原提示細胞としては、これらに限
定されないが、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞、Bリンパ球、血小板お
よび人工抗原提示細胞(aAPC)が挙げられる。
の共刺激分子およびサイトカインの安定発現および分泌を導くように工学的に作製するこ
とによって作出することができる。特定の実施形態では、K32またはU32 aAPC
を使用して、1種または複数種の、抗体に基づく刺激性分子のAAPC細胞表面上へのデ
ィスプレイを導く。T細胞の集団は、これらに限定されないが、CD137L(4−1B
BL)、CD134L(OX40L)、および/またはCD80またはCD86を含めた
種々の共刺激分子を発現するaAPCによって増大させることができる。最後に、aAP
Cは、遺伝子改変T細胞を増大させるため、およびCD8T細胞上でのCD28発現を維
持するための効率的なプラットフォームをもたらす。WO03/057171およびUS
2003/0147869において提供されるaAPCは、それらの全体が参照により本
明細書に組み込まれる。
ずれかの細胞分裂の増加を指す。特定の実施形態では、「増殖」とは、T細胞の対称また
は非対称分裂を指す。「増殖の増加」は、処理された試料中の細胞の数が処理されていな
い試料中の細胞と比較して増加している場合に起こる。
害性細胞死滅活性、サイトカインの分泌、ADCCおよび/またはCDCの誘導)を有す
る、免疫系の任意の細胞である。本明細書において意図されている例示的な免疫エフェク
ター細胞は、Tリンパ球、特に細胞傷害性T細胞(CTL;CD8+T細胞)およびヘル
パーT細胞(HTL;CD4+T細胞)である。当業者には理解される通り、他の細胞も
、本明細書に記載のCARと共に免疫エフェクター細胞として使用することができる。具
体的には、免疫エフェクター細胞として、NK細胞、NKT細胞、好中球、およびマクロ
ファージも挙げられる。特定の実施形態では、T細胞ならびに1つまたは複数の他の細胞
型、例えばNK細胞、NKT細胞、好中球、および/またはマクロファージなどを遺伝子
改変し、本明細書において意図されている製造方法を使用して増大させる。
はCARをコードするポリヌクレオチドを導入することによって改変されたT細胞を指す
。改変T細胞とは、遺伝子改変および非遺伝子改変(例えば、エピソームまたは染色体外
)の両方を含む。
」という用語は、細胞内の全遺伝物質に余分の遺伝物質をDNAまたはRNAの形態で付
加することを指す。
的に使用される。
、補正する、または改変する、あるいは治療用ポリペプチド、例えば、TCRもしくはC
ARおよび/または1種もしくは複数種のサイトカインを発現させる目的で、細胞内の全
遺伝物質に余分の遺伝物質をDNAまたはRNAの形態で導入することを指す。特定の実
施形態では、T細胞を、細胞のゲノムを改変することなく、例えば、TCRまたはCAR
を発現するエピソームベクターを細胞に導入することにより、工学的に作製されたTCR
またはCARを発現するように改変する。
然の条件の変更が最小であることが好ましい、生物体の外側の人工的な環境において生組
織内または生組織上で行われる実験または測定などを指す。特定の実施形態では、「ex
vivo」手順は、生物体から取得し、通常は滅菌条件下で、一般には数時間または最
大約24時間であるが状況に応じて最大48または72時間を含む時間にわたって実験装
置内で培養または調節した生細胞または組織を伴う。ある特定の実施形態では、そのよう
な組織または細胞を収集し、凍結させ、ex vivoにおける処理のために後で解凍す
ることができる。生細胞または組織を使用して数日よりも長く続く組織培養実験または手
順は、一般には「in vitro」とみなされるが、ある特定の実施形態では、この用
語は、ex vivoと互換的に使用することができる。
胞の自己再生および細胞の増大などを指す。一実施形態では、「in vivoにおける
増大」という用語は、細胞集団の数をin vivoにおいて増加できることを指す。
ルトランスダクションを含めたシグナルトランスダクション事象が媒介される、刺激性分
子(例えば、TCR/CD3複合体)とその同族リガンドの結合によって誘導される一次
応答を指す。
C、樹状細胞、B細胞など)に存在すると、T細胞上の同族結合パートナー(本明細書で
は、「刺激性分子」と称される)と特異的に結合することが可能であり、それにより、こ
れらに限定されないが、活性化、免疫応答の開始、増殖などを含めた、T細胞による一次
応答を媒介するリガンドを意味する。刺激性リガンドとしては、これらに限定されないが
、CD3リガンドまたは結合性作用物質、例えば、抗CD3抗体およびCD2リガンドま
たは結合性作用物質、例えば、抗CD2抗体が挙げられる。
胞の状態を指す。特定の実施形態では、活性化は、誘導性サイトカイン産生、および検出
可能なエフェクター機能にも関連し得る。「活性化T細胞」という用語はとりわけ、増殖
しているT細胞を指す。TCR単独を通じて生成されるシグナルは、T細胞の完全な活性
化には不十分であり、1つまたは複数の二次または共刺激シグナルも必要である。したが
って、T細胞の活性化は、TCR/CD3複合体を通じた一次刺激シグナルおよび1つま
たは複数の二次共刺激シグナルを含む。共刺激は、CD3/TCR複合体を通じた、また
はCD2を通じた刺激などの一次活性化シグナルを受けたT細胞による増殖および/また
はサイトカイン産生によって証明することができる。
わさって、T細胞増殖、サイトカイン産生、および/または特定の分子の上方制御もしく
は下方制御を導くシグナルを指す。
性であってもよく表面上にもたらされてもよい。共刺激リガンドとしては、これらに限定
されないが、CD7、B7−1(CD80)、B7−2(CD86)、PD−L1、PD
−L2、4−1BBL、OX40L、誘導性共刺激リガンド(ICOS−L)、細胞間接
着分子(ICAM)、CD30L、CD40、CD70、CD83、HLA−G、MIC
A、MICB、HVEM、リンホトキシンベータ受容体、3/TR6、ILT3、ILT
4、HVEM、Tollリガンド受容体と結合するアゴニストまたは抗体およびB7−H
3と特異的に結合するリガンドを挙げることができる。共刺激リガンドはとりわけ、例え
ば、これらに限定されないが、CD27、CD28、4−1BB、OX40、CD30、
CD40、PD−1、ICOS、リンパ球機能関連抗原−1(LFA−1)、CD2、C
D7、LIGHT、NKG2C、B7−H3、およびCD83と特異的に結合するリガン
ドなどの、T細胞上に存在する共刺激分子と特異的に結合する抗体またはその抗原結合性
断片も包含する。
的に結合し、それにより、これに限定されないが、増殖を含めた、T細胞による共刺激応
答を媒介するCD28を指す。
じ種の細胞を指す。
る対象の細胞を指す。
。
的に使用され、本明細書の他の箇所で開示されている遺伝子療法ベクター、細胞に基づく
治療薬、および方法を用いて治療することができるがん、感染症、免疫不全症、炎症性疾
患、または自己免疫障害の症状を示す任意の動物を指す。適切な対象(例えば、患者)と
しては、実験動物(例えば、マウス、ラット、ウサギ、またはモルモットなど)、農場動
物、および家畜動物または愛玩動物(例えば、ネコまたはイヌなど)が挙げられる。非ヒ
ト霊長類、および、好ましくは、ヒトが含まれる。典型的な対象としては、がん、感染症
、免疫不全症、炎症性疾患、もしくは自己免疫障害を有するヒト、がん、感染症、免疫不
全症、炎症性疾患、もしくは自己免疫障害と診断されたヒト、またはがん、感染症、免疫
不全症、炎症性疾患、もしくは自己免疫障害を有するリスクがあるヒトが挙げられる。
いる遺伝子療法ベクター、細胞に基づく治療薬、および方法を用いて治療することができ
る特定の適応症と診断された対象を指す。
treating)」とは、疾患または病的状態の症状または病態に対するあらゆる有益
なまたは望ましい効果を含み、治療される疾患または状態、例えばがんの1種または複数
種の測定可能なマーカーの最小の減少さえ含み得る。治療は、場合によって、疾患もしく
は状態の1つもしくは複数の症状の改善もしくは完全な低減、または疾患もしくは状態の
進行の遅延のいずれかを伴い得る。「治療(treatment)」とは、必ずしも、疾
患または状態、またはそれに付随する症状の完全な根絶または治癒を示すものではない。
revented)」、「予防すること(preventing)」などの同様の単語は
、疾患または状態、例えばがんの出現または再発を予防する、阻害する、またはその可能
性を低下させる手法を示す。当該用語は、疾患もしくは状態の発症もしくは再発を遅延さ
せること、または疾患もしくは状態の症状の出現もしくは再発を遅延させることも指す。
本明細書で使用される場合、「予防(prevention)」および同様の単語は、疾
患または状態の強度、影響、症状および/または負荷を、疾患または状態の発症または再
発の前に低減することも包含する。
めた予防または治療結果を達成するための、遺伝子改変された治療用細胞、例えばT細胞
の「有効量(an amount effective)」または「有効量(an ef
fective amount)」を指す。
細胞の量を指す。必ずではないが、一般には、予防用量は対象に疾患の前またはより早い
段階で使用されるので、予防有効量は、治療有効量よりも少ない。
び体重、ならびに個体における所望の応答を引き出すT細胞の能力などの因子に応じて変
動し得る。治療有効量は、ウイルスまたは形質導入された治療用細胞のあらゆる毒性の影
響または有害な影響よりも治療的に有益な影響が上回る量でもある。「治療有効量」とい
う用語は、対象(例えば、患者)を「治療する」のに有効である量を包含する。治療量が
示されている場合、投与される本発明の組成物の正確な量は、医師が、年齢、体重、腫瘍
サイズ、感染または転移の程度、および患者(対象)の状態の個々の差異を考慮して決定
することができる。
に分裂し、近くの組織に浸潤し得る、疾患または状態のクラスに関する。
い成長(すなわち、正常な限界を超えた分裂)、浸潤(すなわち、近接組織への侵入およ
びその破壊)、ならびに転移(すなわち、リンパ液または血液を介した、体内の他の場所
への拡散)のうちの1つまたは複数を示すがんを指す。本明細書で使用される場合、「転
移する」という用語は、がんが体の一部分から別の部分に拡散することを指す。拡散した
細胞によって形成される腫瘍は、「転移性腫瘍」または「転移」と称される。転移性腫瘍
は、元の(原発)腫瘍における細胞と同様の細胞を含有する。
可能性があるが、体の他の部分には拡散しない腫瘍を指す。良性腫瘍は自己限定的であり
、一般には浸潤も転移もしない。
瘍とは、一般に、細胞の異常な成長によって形成される腫脹または病変を指し、これは、
良性、前悪性、または悪性であり得る。大多数のがんは腫瘍を形成するが、いくつか、例
えば、白血病は、腫瘍を必ずしも形成しない。腫瘍を形成するがんに関して、がん(細胞
)および腫瘍(細胞)という用語は、互換的に使用される。個体内の腫瘍の量は、腫瘍の
数、体積、または重量として測定することができる「腫瘍量(tumor burden
)」である。
因子によって引き起こされる疾患(例えば、感冒)を指す。感染症は当技術分野で公知で
あり、それらとして、例えば、肝炎、性行為感染症(例えば、クラミジア、淋病)、結核
、HIV/AIDS、ジフテリア、B型肝炎、C型肝炎、コレラ、およびインフルエンザ
が挙げられる。
、免疫系)応答を生じる疾患を指す。言い換えれば、免疫系は体内のある組織または系を
「自己」と認識する能力を失い、あたかもそれを外来であるかのように標的とし、攻撃す
る。自己免疫疾患は、主に1つの器官が影響を受けるもの(例えば、溶血性貧血および抗
免疫甲状腺炎)と、自己免疫疾患プロセスが多くの組織を通じて拡散するもの(例えば、
全身性エリテマトーデス(systemic lupus erytnematosus
))に分類することができる。例えば、多発性硬化症は、脳および脊髄の神経線維を囲む
鞘を攻撃するT細胞によって引き起こされると考えられている。その結果、協調喪失、衰
弱、および霧視が生じる。自己免疫疾患は、当技術分野で公知であり、例えば、橋本甲状
腺炎、グレーブス病、ループス、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、溶血性貧血、抗免疫
甲状腺炎、全身性エリテマトーデス、セリアック病、クローン病、大腸炎、糖尿病、強皮
症、乾癬などが挙げられる。
患者の状態を意味する。この状態により、当該系が、外来物質に対する防御に必要な血液
細胞の数および型が欠損したものになる。免疫不全症状態または疾患は当技術分野で公知
であり、それらとして、例えば、AIDS(後天性免疫不全症候群)、SCID(重症複
合型免疫不全症)、選択的IgA欠損症、分類不能型免疫不全症、X連鎖無ガンマグロブ
リン血症、慢性肉芽腫性疾患、高IgM症候群、および糖尿病が挙げられる。
因によって生じ得る急性または慢性の炎症性の状態を指す。種々の感染性の原因としては
、髄膜炎、脳炎、ぶどう膜炎、大腸炎、結核、皮膚炎、および成人呼吸窮迫症候群が挙げ
られる。非感染性の原因としては、外傷(熱傷、切り傷、挫傷、挫滅傷)、自己免疫疾患
、および臓器拒絶反応エピソードが挙げられる。
させる(increase)」または「増大させる(expand)」とは、一般に、本
明細書において意図されている組成物の、ビヒクルまたは対照分子/組成物のいずれかに
よって引き起こされる応答と比較してより大きな生理応答(すなわち、下流の効果)を生
じさせる、引き出す、または引き起こす能力を指す。測定可能な生理応答としてはとりわ
け、当技術分野における理解および本明細書における説明から明らかである、T細胞増大
、活性化、増殖の増加、および/またはがん細胞死滅能力の増加を挙げることができる。
「増加した(increased)」または「増強された(enhanced)」量とは
、一般には、「統計的に有意な」量であり、ビヒクルまたは対照組成物によって生じる応
答の1.1倍、1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍
、10倍、15倍、20倍、30倍またはそれ超(例えば、500倍、1000倍)(中
間の1を超える全ての整数および小数点、例えば、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.
8倍などを含める)である増加を含み得る。
lessen)」または「低下する(reduce)」または「軽減する(abate)
」とは、一般に、本明細書において意図されている組成物の、ビヒクルまたは対照分子/
組成物のいずれかによって引き起こされる応答と比較してより小さな生理応答(すなわち
、下流の効果)を生じさせる、引き出す、または引き起こす能力を指す。「減少した(d
ecrease)」または「低下した(reduced)」量とは、一般には、「統計的
に有意な」量であり、ビヒクル、対照組成物によって生じる応答(参照応答)、または特
定の細胞系列における応答の1.1分の1、1.2分の1、1.5分の1、2分の1、3
分の1、4分の1、5分の1、6分の1、7分の1、8分の1、9分の1、10分の1、
15分の1、20分の1、30分の1またはそれ未満(例えば、500分の1、1000
分の1)(中間の1を超える全ての整数および小数点、例えば、1.5分の1、1.6分
の1、1.7分の1、1.8分の1などを含める)である減少を含み得る。
維持(maintenance)」または「変化なし(no change)」または「
実質的な変化なし(no substantial change)」または「実質的な
減少なし(no substantial decrease)」とは、一般に、本明細
書において意図されている組成物の、ビヒクル、対照分子/組成物のいずれかによって引
き起こされる応答、または特定の細胞系列における応答と比較してより小さな、細胞にお
ける生理応答(すなわち、下流の効果)を生じさせる、引き出す、または引き起こす能力
を指す。同等の応答とは、参照応答と有意に異ならないまたは測定可能なほど異ならない
応答である。
は「特異的な結合」または「特異的に標的とする」という用語は、本明細書で使用される
場合、1つの分子が別の分子にバックグラウンド結合よりも高い結合親和性で結合するこ
とを記載するものである。結合性ドメイン(または結合性ドメインを含むCARまたは結
合性ドメインを含有する融合タンパク質)は、例えば、約105M−1を超えるまたはそ
れと同等の親和性またはKa(すなわち、単位1/Mの特定の結合相互作用の平衡会合定
数)で標的分子に結合するまたはそれと会合する場合、標的分子に「特異的に結合する」
。ある特定の実施形態では、結合性ドメイン(またはその融合タンパク質)は、約106
M−1、107M−1、108M−1、109M−1、1010M−1、1011M−1
、1012M−1、または1013M−1を超えるまたはそれと同等のKaで標的に結合
する。「高親和性」結合性ドメイン(またはその単鎖融合タンパク質)とは、Kaが少な
くとも107M−1、少なくとも108M−1、少なくとも109M−1、少なくとも1
010M−1、少なくとも1011M−1、少なくとも1012M−1、少なくとも10
13M−1、またはそれ超である結合性ドメインを指す。
ることができる(例えば、10−5M〜10−13Mまたはそれ未満)。本開示による結
合性ドメインポリペプチドおよびCARタンパク質の親和性は、従来の技法を使用して、
例えば、競合ELISA(酵素結合免疫吸着検定法)によって、または結合会合、または
標識したリガンドを使用した置換アッセイによって、または、Biacore,Inc.
、Piscataway、NJから入手可能なBiacore T100などの表面プラ
ズモン共鳴デバイス、またはそれぞれCorningおよびPerkin Elmerか
ら入手可能なEPIC systemもしくはEnSpireなどの光学バイオセンサー
技術を使用して、容易に決定することができる(例えば、Scatchardら(194
9年)Ann. N.Y. Acad. Sci. 51巻:660頁;および米国特許
第5,283,173号;同第5,468,614号、または等価物も参照されたい)。
ラウンド結合の約5倍、バックグラウンド結合の約10倍、バックグラウンド結合の約2
0倍、バックグラウンド結合の約50倍、バックグラウンド結合の約100倍、またはバ
ックグラウンド結合の約1000倍またはそれ超である。
タンパク質を含むものなど)を含めた、動物における抗体の産生またはT細胞応答を刺激
することが可能な化合物、組成物、または物質を指す。抗原は、開示されている抗原など
の異種抗原によって誘導されるものを含めた、特定の体液性または細胞性免疫の産物と反
応する。「標的抗原」または「目的の標的抗原」とは、本明細書において意図されている
CARまたは工学的に作製されたTCRの結合性ドメインが結合するように設計されてい
る抗原である。
す。
れる場合、組換えもしくは合成ペプチドもしくはポリペプチド分子または天然に存在しな
いペプチドもしくはポリペプチドの、細胞の環境から、および細胞の他の構成成分との関
連からのin vitroにおける単離、合成、および/または精製を指す、すなわち、
「単離されたペプチド」または「単離されたポリペプチド」などは、in vivo物質
と有意に関連しない。
たは天然に存在しないポリヌクレオチド、例えば、天然には存在せず、人間の手によって
作出された、単離された相補的DNA(cDNA)または他のポリヌクレオチドのin
vitroにおける単離、合成、および/または精製を指す。特定の実施形態では、単離
されたポリヌクレオチドとは、天然に存在する状態ではそれに隣接する配列から精製され
た、組換え、合成、または天然に存在しないポリヌクレオチド、例えば、通常はその断片
と隣接する配列から取り出されたDNA断片を指す。
まず、また、cGMP実施に従って製造されることが好ましい。本明細書で使用される場
合、「内毒素を含まない」という用語は、最大でも痕跡量(すなわち、対象に対して有害
な生理的影響がない量)の内毒素、好ましくは検出不可能な量の内毒素を含有する容器お
よび/または組成物を指す。一実施形態では、「内毒素を含まない」という用語は、少な
くとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも9
9%、または100%内毒素を含まない組成物を指す。内毒素とは、ある特定の細菌、一
般には、グラム陰性菌に付随する毒素であるが、内毒素は、Listeria mono
cytogenesなどのグラム陽性菌において見いだされ得る。最も蔓延している内毒
素は、種々のグラム陰性菌の外膜において見いだされるリポ多糖(LPS)またはリポオ
リゴ糖(LOS)であり、これは、これらの細菌の疾患を引き起こす能力における中心的
な病原性の特徴である。ヒトでは少量の内毒素により、他の有害な生理的影響の中でも、
発熱、血圧の低減、ならびに炎症および凝固の活性化が生じ得る。したがって、多くの場
合、少量でさえヒトにおける有害作用が引き起こされ得るので、内毒素のほとんどまたは
全ての痕跡を薬品容器から除去することが望ましい。内毒素は、当技術分野で公知の方法
を使用して容器から除去することができる、例えば、容器をHEPA濾過洗浄設備におい
て内毒素を含まない水で清浄にし、250℃で発熱物質除去(depyrogenate
)を行い、クラス100/10クリーンルーム(例えば、クラス100クリーンルームは
、空気1立方フィート中に0.5ミクロンよりも大きな粒子を100個以下含有する)の
内側に置かれたHEPA濾過ワークステーションで清潔に包装することができる。
good manufacturing practice)(cGMP)」という用
語は、食品、医薬製品、および医療機器の製造の制御および管理、ならびに品質管理試験
を指す。cGMPは、必ずしもサンプリングに依拠しないが、その代わりに、薬物および
医療機器の製造に伴うプロセス、行為、および操作のあらゆる側面の証拠書類に依拠する
。製品をどのように作出し、試験したかを示す証拠書類(それにより、トレーサビリティ
、および、将来問題が生じた場合には市場からの回収が可能になる)が正確かつ適正でな
い場合、その製品は必要な規格に適合せず、汚染されたもの(すなわち、米国では、不純
物が混和したもの)とみなされる。さらに、cGMPは、一般には、全ての製造および試
験設備が使用に適するものとして認定されていること、および、薬物製造プロセスにおい
て利用される全ての操作上の方法体系および手順(例えば、製造、清浄、および分析試験
)が所定の仕様書に従って検証されて、それらの意図する機能(複数可)の実施が可能で
あることが実証されていることを必要とする。米国では、「医薬品の製造管理および品質
管理規則(current good manufacturing practice
)」という句は、1938年、Food, Drug, and Cosmetic A
ct(21 U.S.C. § 351)の501(B)にある。
現在、既存のT細胞製造方法は、CAR T細胞の単離、活性化、形質導入および増大
のための種々の複雑なステップを含む。対照的に、本発明者らは、小規模研究モデルを使
用して、単純な、頑強な、よく特徴付けられた、柔軟な、閉鎖系T細胞製造プラットフォ
ームを開発し、これを、工学的に作製されたCAR T細胞のための大規模な臨床的cG
MP製造プロセスに転換した。
sing system)を使用して、または閉鎖系細胞加工処理システム(close
d cell processing system)と組み合わせて製造する。閉鎖系
細胞加工処理システムは、処理、遠心分離、インキュベーション、培地添加、細胞選択、
細胞洗浄、ならびに「閉じた」または再封可能な容器内への最終的な充填および仕上げを
含めたプロセスを自動化する。閉鎖系細胞加工処理システムは、プロセスを組み込み、自
動化し、多くの定性的に制御された手作業を再現し、一貫した、オペレーターに左右され
ない品質をもたらす。
下(一般には、25〜90%)および必要なオペレーターの数の減少(一般には、>70
%);熟練労働者への依存の低減;よりよい設備使用による資本投資の有意な節約(一般
には、30〜50%);品質の改善および品質事象の減少;ならびに、市場の需要に見合
うように、より急速にスケールアップおよびスケールアウトできることが挙げられる。
使用して免疫エフェクター細胞および抗原提示細胞を含む細胞の集団を得るステップを含
む。ある特定の実施形態では、単離された細胞の集団を特定の密度で播種して培養を開始
し、細胞を一次および共刺激リガンドと接触させることによってT細胞を活性化し、そし
て刺激する。特定の実施形態では、活性化T細胞を含む細胞の集団に、CARまたは工学
的に作製されたTCRをコードするウイルスベクターを用いて形質導入を行い、培養して
、T細胞を増大させる。次いで、治療用T細胞を含む製造された免疫エフェクター細胞組
成物を、それを必要とする対象を治療するために使用することもでき、後で使用するため
に凍結させることもできる。
特定の実施形態では、T細胞は、これらに限定されないが、末梢血、末梢血単核細胞、
骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位に由来する組織、腹水、胸水、脾臓組
織、および腫瘍を含めた、いくつかの供給源から得ることができる。一実施形態では、T
細胞は、培養したT細胞株、例えば、ジャーカット、SupT1などから得ることもでき
る。特定の実施形態では、T細胞を含む細胞の集団、例えば、PBMCを本明細書におい
て意図されている製造方法において使用する。他の実施形態では、単離または精製された
T細胞の集団を本発明で意図されている製造方法において使用する。
esから商業的に得ることもできる。
2.細胞の採取
(「自己」)であっても非自己由来(「非自己」、例えば、同種異系、同系または異種)
であってもよい。一実施形態では、細胞は、哺乳動物対象から得られる。別の実施形態で
は、細胞は、霊長類対象から得られる。特定の実施形態では、細胞は、ヒト対象から得ら
れる。
ている製造方法に供す。一実施形態では、個体の循環血液由来の細胞をアフェレーシスの
方法、例えば、白血球アフェレーシスによって得る。アフェレーシス産物は、リンパ球、
例えば、T細胞、単球、顆粒球、B細胞、他の有核白血球、赤血球、および血小板を含有
してもよく、リンパ球、例えば、T細胞、単球、顆粒球、B細胞、および他の有核白血球
を含む白血球アフェレーシス産物であってもよい。一実施形態では、アフェレーシスによ
って収集した細胞を、血漿画分を除去するため、および、細胞を、その後の加工処理のた
めに適切な緩衝液または培地に入れるために洗浄することができる。細胞は、PBSを用
いて、またはカルシウム、マグネシウム、および他の全てではないにせよほとんどの二価
カチオンを欠く別の適切な溶液を用いて洗浄することができる。
決定することができ、集団またはその一部を、後で使用または分析するために凍結保存す
ることができ、集団内の細胞、例えば、PBMCを、いくつかの細胞マーカーパネル、例
えば、CD3、CD4、CD8、CD14、CD16、CD19、CD28、CD45R
A、CD45RO、CD61、CD62L、CD66b、CD127、およびHLA−D
Rを使用して特徴付けることができる。
フェレーシス処理された細胞の体積は、約50mL〜約500mL、約50mL〜約25
0mL、約50mL〜約200mL、約100mL〜約500mL、約100mL〜約2
50mL、または約100mL〜約200mL、またはその間に入る任意の範囲である。
、アフェレーシス処理された細胞の体積は、約25mL、約50mL、約75mL、約1
00mL、約125mL、約150mL、約175mL、約200mL、約225mL、
約250mL、約275mL、約300mL、約325mL、約350mL、約375m
L、約400mL、約425mL、約450mL、約475mL、または約500mL、
またはその間に入る任意の体積である。
特定の実施形態では、PBMCの集団を本明細書において意図されているT細胞製造方
法において使用する。ある特定の実施形態では、T細胞を含むPBMCは、当業者に公知
のさまざまな任意の技法、例えば遠心分離および沈降、例えば、FICOLL(商標)分
離、PERCOLL(商標)分離などを使用して、対象から収集した単位の血液またはア
フェレーシス処理画分から得ることができる。
スルー遠心分離機、例えば、Cobe 2991 cell processor、Ce
ll Saver 5などを使用して、FICOLL(商標)またはPERCOLL(商
標)勾配で単離する。一部の実施形態では、アフェレーシスによって収集したPBMCを
、対流遠心エルトリエーションデバイス、例えば、Terumo BCT ELUTRA
(登録商標)などを使用して、FICOLL(商標)またはPERCOLL(商標)勾配
を使用せずに単離する。Cell Saver 5の使用により、PBMC出発材料のF
icollによる閉鎖系加工処理ならびに製造されたT細胞組成物の最終的な濃縮および
洗浄を1つのデバイスで行うことが可能になる。閉鎖系の使用により、cGMP加工処理
のために必要な設備が最小化されることによって製造が単純化し、一貫した、再現性よく
純粋なPBMCまたは最終的なT細胞組成物がもたらされる。
デバイスを使用して単離し、Cell Saver 5+またはLOVOで洗浄する。
パ球の両方を、活性化、増大、および/または遺伝子改変の前またはその後のいずれかに
、閉鎖系デバイスおよびcGMP試薬、例えば、CliniMACSを使用して、ナイー
ブなT細胞亜集団、メモリーT細胞亜集団、およびエフェクターT細胞亜集団に選別する
ことができる。
部を後で使用または分析するために凍結保存することができ、PBMCを、いくつかの細
胞マーカーパネル、例えば、CD3、CD4、CD8、CD11b、CD11c、CD1
4、CD16、CD19、CD45RA、CD45RO、CD61、およびCD66bを
使用して特徴付けることができる。
るために、1回または複数回の洗浄ステップに供する。ある特定の実施形態では、細胞を
、本明細書において意図されている多くの製造ステップの前、その間、またはその後に、
1回または複数回洗浄することができる。洗浄は、任意の適切な緩衝液または培養培地、
例えば、HABSもしくはHSA、PlasmaLyte、TCGM、PBS、リンゲル
液、生理的食塩水、0.9%NaClを補充したCliniMACS緩衝液、または、カ
ルシウム、マグネシウム、および他の全てではないにせよほとんどの二価カチオンを欠く
別の適切な溶液、または任意の適切な培養培地、またはそれらの任意の適切な組合せで実
施することができる。一実施形態では、PBMCを単離した後、それらを、半自動フロー
スルー遠心分離機、例えば、Cobe 2991 cell processor、Ce
ll Saver 5、Baxter CytoMate、LOVOなどで洗浄する。別
の実施形態では、PBMCを単離した後、それらを、別の滅菌容器、例えば、移行容器ま
たは培養容器に移す。本明細書で使用される場合、「容器」という用語は、一般に、細胞
およびその副産物のex vivoまたはin vitroにおける培養、取扱い、操作
、保管、分析、インキュベート、投与ならびに他の点では樹立、支持、成長、採取、治療
、および使用の目的のために、または他の点では本明細書に記載されている種々の目的お
よび本明細書において意図されている種々の目的のために使用することが可能な任意の容
器に関する。
移行容器中で実施し、その後の細胞操作を1つまたは複数の型の細胞培養容器中で実施す
る。
クター(例えば、Gas−permeable Rapid Expansion Fl
ask(G−Rex)バイオリアクター、Wilson−Wolf Manufactu
ring;およびWAVEバイオリアクター、GE Healthcare Life
Sciences)、細胞または組織培養デバイス、小袋、カプセル、培養バイアル、器
具、セルファクトリー(cell factory)、容器、培養チューブ(例えば、微
量遠心チューブ、EPPENDORF TUBES(登録商標)、FALCON(登録商
標)円錐管など)、培養皿(例えば、ペトリ皿)、培養フラスコ、スピナーフラスコ、ロ
ーラーボトル、マルチウェルプレート(例えば、2ウェル、4ウェル、6ウェル、12ウ
ェル、24ウェル、48ウェル、96ウェル、および384ウェルプレート)、マイクロ
インキュベーター、マイクロキャリア、マイクロプレート、マイクロスライドおよびチャ
ンバースライドが挙げられる。
数回洗浄し、適切な容器に移し、その中で1回または複数回洗浄することができる。
録商標)GMP Cell Expansion Bag、MACS(登録商標)GMP
Cell Differentiation Bag、EXP−Pak(商標)Cel
l Expansion Bio−Container、VueLife(商標)バッグ
、KryoSure(商標)バッグ、KryoVue(商標)バッグ、Lifecell
(登録商標)バッグ、PermaLife(商標)バッグ、X−Fold(商標)バッグ
、Si−Culture(商標)バッグ、Origen biomedical cry
obag、およびVectraCell(商標)バッグが挙げられる。特定の実施形態で
は、細胞培養バッグは、以下の特性の1つまたは複数を含む:気体透過性(材料は、酸素
、二酸化炭素および窒素について適切な気体移行率を有する);無視できる水分損失率(
材料は、実際には水に対して不透過性である);化学的におよび生物学的に不活性である
こと(材料は、容器の内容物と反応しない)、ならびに種々の条件において柔軟性および
強度が保持されること(材料は、容器を電子レンジで加熱すること、UV照射処理するこ
と、遠心分離すること、または広範囲の温度、例えば、−100℃〜+100℃で使用す
ることを可能にする)。
なく、間に入る任意の体積を含め、約10mL、約25mL、約50mL、約75mL、
約100mL、約150mL、約250mL、約500mL、約750mL、約1000
mL、約1250mL、約1500mL、約1750mL、約2000mL、またはそれ
超の体積が挙げられる。例えば、10mLから25mLまでの間に入る体積としては、1
1mL、12mL、13mL、14mL、15mL、16mL、17mL、18mL、1
9mL、20mL、21mL、22mL、23mL、および24mLが挙げられる。一実
施形態では、細胞培養容器の体積は約100mL〜約10Lである。
後で使用もしくは分析するために凍結保存することができ、かつ/または、いくつかの細
胞マーカー、例えば、CD3、CD4、CD8、CD27、CD28、CD45RA、C
D45RO、CD62L、CD127、CD197、CD279、およびHLA−DRを
使用し、蛍光活性化細胞選別(FACS)分析を使用して特徴付けることができる。
特定の実施形態では、本明細書において意図されているT細胞製造方法を、T細胞を含
む新しく単離した細胞の集団を使用して実施する。他の特定の実施形態では、本明細書に
おいて意図されている方法を、T細胞を含む凍結保存した細胞の集団を使用して実施する
。細胞は、PBMCの採取または単離後、培養の開始および活性化後、形質導入後、また
は増大後または任意のプロセスステップ後に凍結保存することができる。製造されたT細
胞組成物は、T細胞製造プロセス後に凍結保存することもできる。凍結融解サイクルによ
り、非T細胞集団を除去することによってより均一なT細胞組成物をもたらすことができ
る。
とができる。上記、本明細書のPBMC単離および他の箇所を参照されたい。細胞集団は
、適切な細胞培養培地および/または凍結培地、例えば、50%plasmalyteお
よび50%Cryostor 10;50/40/10(XVIVO/HABS/DMS
O);Cryostor 10;20%DMSOおよび8%ヒト血清アルブミンを含有す
るPBS、または10%デキストラン40および5%デキストロース、20%ヒト血清ア
ルブミンおよび7.5%DMSO、もしくは31.25%Plasmalyte−A、3
1.25%デキストロース5%、0.45%NaCl、10%デキストラン40および5
%デキストロース、20%ヒト血清アルブミン、および7.5%DMSOを含有する培養
培地、または、例えばHespanおよびPlasmaLyte Aを含有する他の適切
な細胞凍結培地中で凍結させることができる。次いで、細胞を、速度制御冷凍装置におい
て毎分1℃の速度で約−80℃〜約−135℃の温度まで凍結させ、液体窒素貯蔵タンク
の気相内で保管する。制御凍結の他の例示的な方法、ならびに、すぐに−20℃にするま
たは液体窒素中での非制御凍結も使用することができる。
衝液、例えば、TCGMで洗浄する。解凍した細胞は、その後、本明細書において意図さ
れている製造方法のためにまたは対象に投与するために使用することができる。本明細書
の他の箇所で意図されている通り洗浄ステップを実施することができる。
またはin vitroにおけるさらなる操作を伴わずに、in vitroにおいて活
性化し、そして刺激して、増殖させる。次いで、そのような細胞を個体に直接再投与する
ことができる。さらなる実施形態では、T細胞を含む細胞の集団を単離した後、細胞を、
工学的に作製されたTCRまたはCARを発現するように遺伝子改変する前にまずin
vitroにおいて活性化し、そして刺激して、増殖させる。この点について、T細胞は
、遺伝子改変する(すなわち、本明細書において意図されている工学的に作製されたTC
RまたはCARを発現するように形質導入またはトランスフェクトを行う)前および/ま
たはその後に培養することができる。
十分な治療用量のT細胞組成物を達成するために、T細胞を製造するための既存の方法
では、多くの場合、1つまたは複数のラウンドの刺激、活性化および/または増大が行わ
れ、それにより、コンタミネーションの機会がより多く導入され、製造プロセスの費用お
よび時間が増加し、一般に、質の低い細胞療法製品が生じる。
組成物をもたらすことに寄与する単純かつ頑強な培養開始および活性化ステップを含む。
一実施形態では、培養開始および活性化は、細胞集団を、細胞培養容器、例えば、細胞培
養バッグ、GREXバイオリアクター、WAVEバイオリアクターなどに播種し、一次お
よび共刺激T細胞シグナル伝達経路を通じてT細胞を活性化することを含む。細胞組成物
を、1つまたは複数の追加的な増殖因子またはサイトカイン、例えば、IL−2、IL7
、および/またはIL−15、またはそれらの任意の適切な組合せの存在下でさらに培養
することができる。
胞培養容器に所望の密度、例えば、1種または複数種のサイトカイン、一次刺激リガンド
、および共刺激リガンドを含有する適切な細胞培養培地中、1mL当たり細胞1〜5×1
06個で播種することを含む。別の実施形態では、サイトカイン、刺激リガンド、および
共刺激リガンドを後で細胞培養培地中のPBMCに添加することができる。
図されているMACS(登録商標)GMP Cell Expansion Bag、M
ACS(登録商標)GMP Cell Differentiation Bag、EX
P−Pak(商標)Cell Expansion Bio−Container、Vu
eLife(商標)バッグ、KryoSure(商標)バッグ、KryoVue(商標)
バッグ、Lifecell(登録商標)バッグ、PermaLife(商標)バッグ、X
−Fold(商標)バッグ、Si−Culture(商標)バッグ、およびVectra
Cell(商標)バッグを含めた細胞培養バッグである。
の細胞、約1×108個の細胞、約5×107個の細胞、約1×107個の細胞、約5×
106個の細胞、または約1×106個の細胞、または間に入る任意の量の細胞を播種す
る。特定の実施形態では、細胞はPBMCであり、合計で約1×108個の細胞を播種す
る。
たり細胞約1×107個、1mL当たり細胞約9×106個、1mL当たり細胞約8×1
06個、1mL当たり細胞約7×106個、1mL当たり細胞約6×106個、1mL当
たり細胞約5×106個、1mL当たり細胞約4×106個、1mL当たり細胞約3×1
06個、1mL当たり細胞約2×106個、1mL当たり細胞約1×106個、1mL当
たり細胞約9×105個、1mL当たり細胞約8×105個、1mL当たり細胞約7×1
05個、1mL当たり細胞約6×105個、1mL当たり細胞約5×105個、1mL当
たり細胞約4×105個、1mL当たり細胞約3×105個、1mL当たり細胞約2×1
05個、または1mL当たり細胞約1×105個の密度、または間に入る任意の細胞密度
で播種する。特定の実施形態では、PBMCを1mL当たり細胞約1×106個の密度で
播種する。
切な細胞培養培地の実例としては、これらに限定されないが、T細胞成長培地(TCGM
;2mMのGlutaMAX(商標)−I、10mMのHEPES、および5%ヒトAB
血清を補充したX−VIVO(商標)15)、CTS(商標)OpTmizer(商標)
T Cell Expansion SFM(Life Technologies)、
CTS(商標)AIM V(登録商標)Medium(Life Technologi
es)、RPMI1640、Clicks、DMEM、MEM、a−MEM、F−12、
X−Vivo15(Lonza)、CellGro(登録商標)Serum−Free
Medium(CellGenix)、ならびに、アミノ酸、ピルビン酸ナトリウム、お
よびビタミンを添加し、無血清であるかまたは適量の血清(または血漿)もしくはホルモ
ンの定義済みのセット、ならびに/もしくはT細胞の成長および増大のために十分な量の
サイトカイン(複数可)を補充したX−Vivo20(Lonza)が挙げられる。特定
の実施形態では、細胞培養培地はTCGMである。
えば、ウシ胎仔またはヒト血清)、インターロイキン2(IL−2)、インスリン、IF
N−γ、IL−4、IL−7、IL−21、GM−CSF、IL−10、IL−12、I
L−15、TGFβ、およびTNF−αを含めた1つまたは複数の因子をさらに含んでよ
い。
−15、またはそれらの任意の適切な組合せなどの1種または複数種のサイトカインを含
んでよい。各サイトカインの適切な濃度またはサイトカインの総濃度の実例としては、約
25IU/mL、約50IU/mL、約75IU/mL、約100IU/mL、約125
IU/mL、約150IU/mL、約175IU/mL、約200IU/mL、約250
IU/mL、約300IU/mL、約350IU/mL、約400IU/mL、約450
IU/mL、または約500IU/mLまたはその間に入る任意のサイトカインの量が挙
げられる。特定の実施形態では、細胞培養培地は、それぞれまたは合計で約100IU/
mLのIL−2、IL−1、および/またはIL−15、またはそれらの任意の組合せを
含む。
L−2、IL−1、および/またはIL−15、またはそれらの任意の組合せを含む。
抗体などの1種または複数種の刺激剤および共刺激剤、ならびにIL−2、IL−7、お
よび/またはIL−15などの1種または複数種のサイトカインと接触させる。
介して一次刺激シグナルをもたらすことによって、およびアクセサリー分子、例えば、C
D28または4−1BBLを通じて二次共刺激シグナルをもたらすことによって達成する
ことができる。
ンドまたは抗CD3モノクローナル抗体と接触させることによって刺激することができる
。CD3抗体の実例としては、これらに限定されないが、OKT3、G19−4、BC3
、および64.1が挙げられる。上記の抗体のいずれかと同じエピトープに結合する他の
抗体も使用することができる。追加的な抗体、または抗体の組合せは、本明細書の他の箇
所で開示されている標準の技法によって調製および同定することができる。一実施形態で
は、抗CD3抗体はOKT3である。
らすことができる。CD2結合性作用物質の実例としては、これらに限定されないが、C
D2リガンドおよび抗CD2抗体、例えば、T11.1またはT11.2抗体と組み合わ
せたT11.3抗体(Meuer, S. C.ら(1984年)Cell 36巻:8
97〜906頁)、および9−1抗体と組み合わせた9.6抗体(T11.1と同じエピ
トープを認識する)(Yang, S. Y.ら(1986年)J. Immunol.
137巻:1097〜1100頁)が挙げられる。
れる一次刺激シグナルに加えて、第2の共刺激シグナルが必要である。特定の実施形態で
は、CD28結合性作用物質を使用して共刺激シグナルをもたらすことができる。適切な
共刺激リガンドとしては、これらに限定されないが、CD7、B7−1(CD80)、B
7−2(CD86)、PD−L1、PD−L2、4−1BBL、OX40L、誘導性共刺
激リガンド(ICOS−L)、細胞間接着分子(ICAM)、CD30L、CD40、C
D70、CD83、HLA−G、MICA、MICB、HVEM、リンホトキシンベータ
受容体、ILT3、ILT4、Tollリガンド受容体と結合するアゴニストまたは抗体
、およびB7−H3と特異的に結合するリガンドが挙げられる。
8、4−IBB、OX40、CD30、CD40、PD−1、1COS、リンパ球機能関
連抗原−1(LFA−1)、CD7、LIGHT、NKG2C、B7−H3、およびCD
83と特異的に結合するリガンドを含めたT細胞上に存在する共刺激分子に特異的に結合
する抗体またはその抗原結合性断片を含む。
ンド、例えば、CD28の天然リガンド(例えば、B7ファミリーのタンパク質のメンバ
ー、例えば、B7−1(CD80)およびB7−2(CD86)など;ならびにCD28
分子と架橋結合することが可能な抗CD28モノクローナル抗体またはその断片、例えば
、モノクローナル抗体9.3、B−T3、XR−CD28、KOLT−2、15E8、2
48.23.2、およびEX5.3D10が挙げられる。一実施形態では、抗CD28抗
体は15E8である。
たはCD2を通じて刺激をもたらす分子と共刺激分子を同じ表面にカップリングさせる。
もたらす結合性作用物質は細胞の表面に局在している。これは、細胞に、細胞表面上に発
現するのに適した形態の結合性作用物質をコードする核酸をトランスフェクトまたは形質
導入することによって、あるいは、結合性作用物質を細胞表面にカップリングさせること
によって達成することができる。
たはCD2を通じて刺激をもたらす分子と共刺激分子を抗原提示細胞上にディスプレイさ
せる。
はCD2を通じて刺激をもたらす分子と共刺激分子を別々の表面上にもたらす。
もたらす結合性作用物質の一方は可溶性であり(溶液中にもたらされる)、他の薬剤(複
数可)は1つまたは複数の表面上にもたらされる。
らす結合性作用物質はどちらも可溶性の形態でもたらされる(溶液中にもたらされる)。
、T細胞を可溶性抗CD3および抗CD28抗体と接触させることによってT細胞を活性
化するステップを含む。
約20ng/mL、約30ng/mL、約40ng/mL、約50ng/mL、約60n
g/mL、約70ng/mL、約80ng/mL、約90ng/mL、約100ng/m
L、または約200ng/mLの濃度、または間に入る任意の濃度の抗CD3抗体または
CD3結合性作用物質を含む。
L、約20ng/mL、約30ng/mL、約40ng/mL、約50ng/mL、約6
0ng/mL、約70ng/mL、約80ng/mL、約90ng/mL、約100ng
/mL、または約200ng/mLの濃度、または間に入る任意の濃度の抗CD28抗体
またはCD28結合性作用物質を含む。
抗CD3抗体および50ng/mLの抗CD28抗体を含む。
くとも2時間、少なくとも3時間、少なくとも4時間、少なくとも5時間、少なくとも6
時間、少なくとも7時間、少なくとも9時間、少なくとも10時間、少なくとも11時間
、少なくとも12時間、少なくとも13時間、少なくとも14時間、少なくとも15時間
、少なくとも16時間、少なくとも17時間、少なくとも18時間、少なくとも19時間
、少なくとも20時間、少なくとも21時間、少なくとも22時間、少なくとも23時間
、または少なくとも24時間、または間に入る任意の時間の長さにわたって活性化する。
T細胞の活性化を全て約18時間〜約36時間の期間内、または約24時間の期間内、ま
たはその間に入る任意の時間の長さの内に行う。
本明細書において意図されているT細胞製造方法は、免疫エフェクター細胞および/ま
たはT細胞を、工学的に作製されたT細胞受容体(TCR)またはキメラ抗原受容体(C
AR)を発現するように改変するステップを含む。特定の実施形態では、T細胞を含む細
胞の集団を活性化し、工学的に作製されたTCRまたはCARを発現するように改変し、
次いで、増大させるために培養する。ステップは、同じ細胞培養容器中で行うこともでき
、異なる容器中で行うこともできる。「形質導入」とは、遺伝子(複数可)または他のポ
リヌクレオチド配列、例えば、工学的に作製されたTCRまたはCARを、T細胞を含め
た免疫エフェクター細胞に、レトロウイルスまたはレンチウイルスベクターを使用してウ
イルス感染によって送達することを指す。一実施形態では、レトロウイルスベクターを、
感染およびプロウイルスの組み込みによって細胞に形質導入する。ある特定の実施形態で
は、標的細胞、例えば、PBMCまたはT細胞は、ウイルスまたはレトロウイルスベクタ
ーを使用した感染によって細胞に送達された遺伝子または他のポリヌクレオチド配列を含
む場合、「形質導入」されている。特定の実施形態では、形質導入された細胞は、細胞の
ゲノム内に、レトロウイルスまたはレンチウイルスベクターによって送達された1つまた
は複数の遺伝子または他のポリヌクレオチド配列を含む。
ことができる。ウイルスストック溶液を調製する方法は当技術分野で公知であり、例えば
、Y. Soneokaら(1995年)Nucl. Acids Res. 23巻:
628〜633頁およびN. R. Landauら(1992年)J. Virol.
66巻:5110〜5113頁によって例示されている。力価が数百万の1ミリリット
ル当たりの形質導入単位(TU/mL)である組換えウイルスを公知の技法によって生成
することができる。超遠心後に、約108TU/mL、109TU/mL、1010TU
/mL、1011TU/mL、または1012TU/mL、または間に入る任意の力価の
濃縮されたストックを得ることができる。
は、例えば、p24ウイルスコートタンパク質に対するELISAである市販のp24力
価アッセイを使用することによって測定することができる。次式を使用してp24のpg
/mLを算出することができる:レンチウイルス物理的粒子(PP)当たりおよそ200
0分子のp24が存在する:(2×103)×(PP当たり24×103Daのp24)
、48×106/アボガドロ=(48×106)I(6×1023)=PP当たり8×1
0−17gのp24、1×10−16gのp24当たりおよそ1PP、1pgのp24当
たり1×104PP。合理的に首尾よくパッケージングされた、VSV−Gシュードタイ
ピングされたレンチウイルスベクターは、1000物理的粒子(PP)当たり1TU〜1
00PP当たり1TU(またはそれ未満)の範囲の感染指数を有する。したがって、範囲
は、およそ10〜100TU/pgのp24である。この変換でTU/mLが得られる。
できる(Kutnerら、2009年、Nature Protocols 4巻:49
5〜505頁)。簡単に述べると、形質導入されたHOS細胞を、10%ウシ胎仔血清(
FBS)を補充したDMEM中で7日間培養し、その後、ゲノムDNAをDNeasy(
Qiagen、Venlo Netherlands、Cat番号69506)によって
抽出し、定量的PCR(qPCR)によって評価する。qPCRプロトコールのプライマ
ー/プローブセットにより、内因性ヒトRNasePコピーの数当たりのレンチウイルス
psi−gag領域コピーの数を決定することによって、形質導入された細胞のベクター
コピー数(VCN)を測定する。個々のプロウイルス挿入について配列決定することによ
りプロウイルスの完全性を評価した。
化時、活性化の約1時間後、活性化の約2時間後、活性化の約3時間後、活性化の約4時
間後、活性化の約5時間後、活性化の約6時間後、活性化の約7時間後、活性化の約8時
間後、活性化の約9時間後、活性化の約10時間後、活性化の約11時間後、活性化の約
12時間後、活性化の約13時間後、活性化の約14時間後、活性化の約15時間後、活
性化の約16時間後、活性化の約17時間後、活性化の約18時間後、活性化の約19時
間後、活性化の約20時間後、活性化の約21時間後、活性化の約22時間後、活性化の
約23時間後、活性化の約24時間後、活性化の約25時間後、活性化の約26時間後、
活性化の約27時間後、活性化の約28時間後、活性化の約29時間後、または活性化の
約30時間後または間の任意の活性化後の期間に形質導入を行う。
養容器中で、PBMC108個当たり約1×108〜約1×1010TU、PBMC10
8個当たり約5×108〜約5×109TU、PBMC108個当たり約1×109〜約
5×109TU、PBMC108個当たり約1×109〜約4×109TU、PBMC1
08個当たり約1×109〜約3×109TU、PBMC108個当たり約1×109〜
約2×109TU、またはその間に入る任意のTUのベクターを用いて形質導入を行うス
テップを含む。
BMCに、細胞培養容器中で、PBMC108個当たり約1×108TU、PBMC10
8個当たり約5×108TU、PBMC108個当たり約6×108TU、PBMC10
8個当たり約7×108TU、PBMC108個当たり約8×108TU、PBMC10
8個当たり約9×108TU、PBMC108個当たり約1×109TU、PBMC10
8個当たり約2×109TU、PBMC108個当たり約3×109TU、PBMC10
8個当たり約4×109TU、PBMC108個当たり約5×109TU、PBMC10
8個当たり約6×109TU、PBMC108個当たり約7×109TU、PBMC10
8個当たり約8×109TU、PBMC108個当たり約9×109TU、またはPBM
C108個当たり約1×1010TU、または間に入る任意のTUのベクターを用いて形
質導入を行うステップを含む。
Uのベクターを用いて形質導入を行う。
BMCに、細胞培養容器中で、ベクターを約1、5、10、15、20、25、30、3
5、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95または
100、または間に入る任意の整数のMOIで用いて形質導入を行うステップを含む。一
実施形態では、PBMCに、ベクターを約20のMOIで用いて形質導入を行う。
%、細胞培養体積の約15%、細胞培養体積の約16%、細胞培養体積の約17%、細胞
培養体積の約18%、細胞培養体積の約19%、細胞培養体積の約20%、細胞培養体積
の約21%、細胞培養体積の約22%、細胞培養体積の約23%、細胞培養体積の約24
%、細胞培養体積の約25%、細胞培養体積の約30%、細胞培養体積の約35%、細胞
培養体積の約40%、細胞培養体積の約45%、または細胞培養体積の約50%、または
その間に入る任意のパーセントに希釈することができる。
養体積の約20%に希釈する。
時間、約24時間、約30時間、約36時間、約42時間、約48時間、約54時間、ま
たは約60時間、または間に入る任意の時間の長さにわたって行う。
数回の洗浄ステップに供し、その後、増大させるために適切な細胞培養容器中に播種する
ことができる。
本明細書において意図されているT細胞製造プラットフォームは、1つまたは複数のラ
ウンドのT細胞増大を含んでよい。特定の実施形態では、活性化され、かつ/または形質
導入されたT細胞を含む細胞の集団を、増大に適した細胞培養培地を含む適切な細胞培養
容器中に播種する。特定の実施形態では、細胞をバイオリアクター中に播種し、再播種を
伴わずに定期的に採取する。
mL当たり細胞約0.1×106〜約1×107個、1mL当たり細胞約0.1×106
〜約0.9×106個、1mL当たり細胞約0.1×106〜約0.8×106個、1m
L当たり細胞約0.1×106〜約0.7×106個、1mL当たり細胞約0.1×10
6〜約0.6×106個、1mL当たり細胞約0.1×106〜約0.5×106個、1
mL当たり細胞約0.2×106〜約0.5×106個、または1mL当たり細胞約0.
3×106〜約0.5×106個の密度、または間に入る任意の細胞の密度で播種する。
、1mL当たり細胞約0.1×106個、1mL当たり細胞約0.2×106個、1mL
当たり細胞約0.3×106個、1mL当たり細胞約0.4×106個、1mL当たり細
胞約0.5×106個、1mL当たり細胞約0.6×106個、1mL当たり細胞約0.
7×106個、1mL当たり細胞約0.8×106個、1mL当たり細胞約0.9×10
6個、または1mL当たり細胞約1×107個の密度、または間に入る任意の細胞の密度
で播種する。
中に、細胞が対数期成長に留まる限りは、1mL当たり細胞約0.1×106個、1mL
当たり細胞約0.5×106個、1mL当たり細胞約1×106個、1mL当たり細胞約
2×106個、1mL当たり細胞約3×106個、1mL当たり細胞約4×106個、1
mL当たり細胞約5×106個、1mL当たり細胞約6×106個、1mL当たり細胞約
7×106個、1mL当たり細胞約8×106個、1mL当たり細胞約9×106個、ま
たは1mL当たり細胞約1×107個の密度または間に入る任意の細胞の密度で播種する
。
細胞を播種する。T細胞増大のための適切な細胞培養培地の実例としては、これらに限定
されないが、T細胞成長培地(TCGM)、CTS(商標)OpTmizer(商標)T
Cell Expansion SFM(Life Technologies)、C
TS(商標)AIM V(登録商標)Medium(Life Technologie
s)、RPMI1640、Clicks、DMEM、MEM、a−MEM、F−12、X
−Vivo15(Lonza)、およびX−Vivo20(Lonza)ならびに/また
はT細胞の成長および増大のために十分な追加的なホルモン、増殖因子、もしくはサイト
カイン(複数可)が挙げられる。特定の実施形態では、細胞培養培地はTCGMである。
ある特定の実施形態では、細胞培養培地は、これらに限定されないが、血清(例えば、ウ
シ胎仔またはヒト血清)、インターロイキン2(IL−2)、インスリン、IFN−γ、
IL−4、IL−7、IL−21、GM−CSF、IL−10、IL−12、IL−15
、TGFβ、およびTNF−α、またはそれらの任意の組合せを含めた、1つまたは複数
の因子をさらに含む。
−15、またはそれらの任意の適切な組合せなどの1種または複数種のサイトカインを含
んでよい。各サイトカインの適切な濃度またはサイトカインの総濃度の実例としては、約
25IU/mL、約50IU/mL、約75IU/mL、約100IU/mL、約125
IU/mL、約150IU/mL、約175IU/mL、約200IU/mL、約250
IU/mL、約300IU/mL、約350IU/mL、約400IU/mL、約450
IU/mL、または約500IU/mLまたはその間に入る任意のサイトカインの量が挙
げられる。特定の実施形態では、細胞培養培地は、それぞれまたは合計で約100IU/
mLのIL−2、IL−1、および/またはIL−15、またはそれらの任意の組合せを
含む。
L−2、IL−1、および/またはIL−15、またはそれらの任意の組合せを含む。
約3日〜約14日、約3日〜約13日、約3日〜約12日、約3日〜約11日、約3日〜
約10日、約3日〜約9日、約3日〜約8日、または約3〜約7日、または約5〜約8日
または間に入る任意の日数にわたって増大させるステップを含む。ある特定の実施形態で
は、本明細書において意図されているT細胞製造方法は、T細胞を、約3日、約4日、約
5日、約6日、約7日、約8日、約9日、約10日、約11日、または約12日にわたっ
て増大させるステップを含む。増大は、増大期間全体にわたって同じ容器および/または
同じ型の容器中で実施することもでき、増大期間にわたって異なる容器および/または異
なる型の容器中で実施することもできる。
る。
、次いで、これらに限定されないが、WAVEまたはG−REXバイオリアクターを含め
たバイオリアクター中で増大を継続する。特定の実施形態では、増大を、バイオリアクタ
ー中で約1日、約2日、約3日、約4日、または約5日またはそれ超にわたって継続する
ことができる。
ーまたはG−REXバイオリアクターを含めたバイオリアクター中で約5日〜約8日にわ
たって実施する。
能になる。例示的な揺動速度としては、これらに限定されないが、毎分1、2、3、4、
5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、
または20回の揺れが挙げられる。ある特定の実施形態では、本発明の刺激および増大の
方法では、揺動プラットフォームの角度が1.5°、2°、2.5°、3°、3.5°、
4°、4.5°、5°、5.5°、6°、6.5°、7°、7.5°、8°、8.5°、
または9.0°に設定される。
約6または約7rpmであり、角度は約7から約8の間である。
3日目、4日目、および5日目に新鮮な成長培地約200mLを培養物に添加する。ある
特定の実施形態では、7日目に追加的な培地をGREXバイオリアクターに添加して培養
体積を約1Lにする。
結保存することができ、かつ/または、細胞を、マーカー発現、例えば、CD3、CD4
、CD8、CD28、CD45RA、CD45RO、CD62L、CD127、CD27
、CD197およびHLA−DR、導入遺伝子についてFACS分析によって特徴付ける
ことができる。
、出発T細胞集団と比較して少なくとも50倍、少なくとも100倍、少なくとも200
倍、少なくとも300倍、少なくとも400倍、少なくとも500倍、少なくとも600
倍、少なくとも700倍、少なくとも800倍、少なくとも900倍、または少なくとも
1000倍、またはそれ超増大する。
特定の実施形態では、本明細書において意図されているT細胞を製造するための方法は
、半自動フロースルー遠心分離機、例えば、Cobe 2991 cell proce
ssor、Cell Saver 5、Baxter CytoMate、LOVOなど
を使用して、増大させた細胞を採取および洗浄することを含む、製造されたT細胞組成物
を回収するステップを含む。
率、細胞の特徴付け、例えば、FACS分析、純度、および/または細胞に関する他の一
般的な放出基準を確立することができる。さらに、採取後試料のアリコートを取得して、
細胞計数および/または生存率を確立することができる。
、例えば、MACS(登録商標)GMP Cell Expansion Bag、MA
CS(登録商標)GMP Cell Differentiation Bag、EXP
−Pak(商標)Cell Expansion Bio−Container、Vue
Life(商標)バッグ、KryoSure(商標)バッグ、KryoVue(商標)バ
ッグ、Lifecell(登録商標)バッグ、PermaLife(商標)バッグ、X−
Fold(商標)バッグ、Si−Culture(商標)バッグ、Origen bio
medical cryobagおよびVectraCell(商標)バッグに移し、細
胞を使用する準備ができるまで、上および本明細書の他の箇所で論じられている通り速度
制御冷凍装置内で凍結保存する。特定の実施形態では、細胞を50%plasmalyt
eおよび50%Cryostor 10;50/40/10(XVIVO/HABS/D
MSO);またはCryostor 10中で凍結させる。
−80℃〜−135℃でモニターして保管する。注入バッグを必要になるまで冷凍装置内
で保管する。
意図されているT細胞製造方法は、高親和性T細胞受容体(工学的に作製されたTCR
)またはキメラ抗原受容体(CAR)を発現するように改変されたT細胞を、信頼でき、
再現性のある様式で増大させるために特に有用である。一実施形態では、T細胞を、1つ
または複数の工学的に作製されたTCRまたはCARを発現するように遺伝子改変する。
本明細書で使用される場合、本明細書において意図されている工学的に作製されたTCR
またはCARを発現するように改変されたT細胞は、「抗原特異的な向け直されたT細胞
」と称することができる。
天然に存在するT細胞受容体は、α−サブユニットとβ−サブユニットの2つのサブユ
ニットを含み、そのそれぞれが、各T細胞のゲノムにおける組換え事象によって生じる独
特のタンパク質である。TCRのライブラリーを、特定の標的抗原に対するそれらの選択
性についてスクリーニングすることができる。このように、標的抗原に対して高いアビデ
ィティおよび反応性を有する天然TCRを選択し、クローニングし、その後、養子免疫療
法のために使用するT細胞の集団に導入することができる。
与するTCRを形成する能力を有するTCRのサブユニットをコードするポリヌクレオチ
ドを導入することによって改変する。特定の実施形態では、サブユニットが、トランスフ
ェクトされると、標的細胞に向かい、免疫学的に関連するサイトカインシグナル伝達に関
与する能力をT細胞に付与するTCRを形成する能力を保持する限り、サブユニットは天
然に存在するサブユニットと比較して1つまたは複数のアミノ酸の置換、欠失、挿入、ま
たは改変を有する。工学的に作製されたTCRは、関連性のある腫瘍関連ペプチドをディ
スプレイする標的細胞にも高いアビディティで結合することが好ましく、場合によって、
関連性のあるペプチドを提示する標的細胞のin vivoでの効率的な死滅を媒介する
。
おけるそれらの天然の状況から単離されていることが好ましく、本明細書の他の箇所に記
載の適切なベクターに組み入れることができる。核酸とそれらを含むベクターはどちらも
有益に細胞に移入することができ、その細胞はT細胞であることが好ましい。次いで、改
変T細胞は、形質導入された1つまたは複数の核酸によりコードされるTCRの両方の鎖
を発現することができる。好ましい実施形態では、工学的に作製されたTCRは、通常は
特定のTCRを発現しないT細胞に導入されるので、外因性TCRである。工学的に作製
されたTCRの本質的な側面は、主要組織適合性遺伝子複合体(MHC)または同様の免
疫学的構成成分によって提示される腫瘍抗原に対する高いアビディティを有することであ
る。工学的に作製されたTCRとは対照的に、CARは、標的抗原にMHC非依存的に結
合するように工学的に作製される。
のアミノ末端またはカルボキシル末端部分に付着させた追加的なポリペプチドと、当該付
着させた追加的なポリペプチドがα−鎖またはβ−鎖の機能的なT細胞受容体を形成する
能力およびMHC依存性抗原認識に干渉しない限りは、共に発現させることができる。
しては、これに限定されないが、血液学的がんと固形腫瘍のどちらの抗原も含めた、がん
抗原が挙げられる。例示的な抗原としては、これらに限定されないが、アルファ葉酸受容
体、5T4、αvβ6インテグリン、BCMA、B7−H3、B7−H6、CAIX、C
D19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD44、CD44v6、CD44
v7/8、CD70、CD79a、CD79b、CD123、CD138、CD171、
CEA、CSPG4、EGFR、EGFRファミリー、例えば、ErbB2(HER2)
、EGFRvIII、EGP2、EGP40、EPCAM、EphA2、EpCAM、F
AP、胎児AchR、FRα、GD2、GD3、’グリピカン−3(GPC3)、HLA
−A1+MAGE1、HLA−A2+MAGE1、HLA−A3+MAGE1、HLA−
A1+NY−ESO−1、HLA−A2+NY−ESO−1、HLA−A3+NY−ES
O−1、IL−11Rα、IL−13Rα2、ラムダ、Lewis−Y、カッパ、メソテ
リン、Muc1、Muc16、NCAM、NKG2Dリガンド、NY−ESO−1、PR
AME、PSCA、PSMA、ROR1、SSX、サバイビン、TAG72、TEM、お
よびVEGFR2が挙げられる。
本明細書において意図されているT細胞製造方法は、T細胞を、本明細書において意図
されている1つまたは複数のCARを発現するように改変するステップを含む。種々の実
施形態では、本発明は、腫瘍細胞に対する細胞傷害性を向け直すCARを発現するように
設計されたベクターを用いて遺伝子工学的に作製されたT細胞を提供する。CARは、標
的抗原(例えば、腫瘍抗原)に対する抗体に基づく特異性とT細胞受容体活性化細胞内ド
メインを組み合わせて、特異的な抗腫瘍細胞免疫活性を示すキメラタンパク質を生成する
分子である。本明細書で使用される場合、「キメラ」という用語は、異なる起源由来の異
なるタンパク質またはDNAの部分で構成されていることを記載するものである。
ン(結合性ドメインまたは抗原特異的結合性ドメインとも称される)、膜貫通ドメインお
よび細胞内シグナル伝達ドメインを含む。CARの主要な特性は、免疫エフェクター細胞
特異性を向け直し、それにより、増殖、サイトカイン産生、食作用またはモノクローナル
抗体、可溶性リガンドもしくは細胞特異的共受容体の細胞特異的標的化能力を活用して標
的抗原発現細胞の細胞死を主要組織適合性(MHC)非依存的に媒介することが可能な分
子の産生を誘発する能力である。
たは腫瘍特異的抗原(TSA)である標的抗原に特異的に結合する抗体もしくはその抗原
結合性断片、テザーリガンド(tethered ligand)、または共受容体の細
胞外ドメインを含めた、細胞外結合性ドメインを含む。ある特定の実施形態では、TAA
またはTSAは血液がん細胞上に発現する。別の実施形態では、TAAまたはTSAは固
形腫瘍の細胞上に発現する。特定の実施形態では、固形腫瘍は、神経膠芽腫、非小細胞肺
がん、非小細胞肺がん以外の肺がん、乳がん、前立腺がん、膵がん、肝臓がん、結腸がん
、胃がん(stomach cancer)、脾臓のがん、皮膚がん、神経膠芽腫以外の
脳がん、腎臓がん、甲状腺がんなどである。
インテグリン、BCMA、B7−H3、B7−H6、CAIX、CD19、CD20、C
D22、CD30、CD33、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD70、
CD79a、CD79b、CD123、CD138、CD171、CEA、CSPG4、
EGFR、EGFRファミリー、例えば、ErbB2(HER2)、EGFRvIII、
EGP2、EGP40、EPCAM、EphA2、EpCAM、FAP、胎児AchR、
FRα、GD2、GD3、’グリピカン−3(GPC3)、HLA−A1+MAGE1、
HLA−A2+MAGE1、HLA−A3+MAGE1、HLA−A1+NY−ESO−
1、HLA−A2+NY−ESO−1、HLA−A3+NY−ESO−1、IL−11R
α、IL−13Rα2、ラムダ、Lewis−Y、カッパ、メソテリン、Muc1、Mu
c16、NCAM、NKG2Dリガンド、NY−ESO−1、PRAME、PSCA、P
SMA、ROR1、SSX、サバイビン、TAG72、TEM、およびVEGFR2から
なる群より選択される。
特定の実施形態では、本明細書において意図されているCARは、腫瘍細胞上に発現さ
れる、標的ポリペプチド、例えば、標的抗原に特異的に結合する細胞外結合性ドメインを
含む。本明細書で使用される場合、「結合性ドメイン」、「細胞外ドメイン」、「細胞外
結合性ドメイン」、「抗原特異的結合性ドメイン」、および「細胞外抗原特異的結合性ド
メイン」という用語は、互換的に使用され、目的の標的抗原に特異的に結合する能力を有
するCARを提供する。結合性ドメインは、生体分子(例えば、細胞表面受容体または腫
瘍タンパク質、脂質、多糖、または他の細胞表面標的分子、またはその構成成分)を特異
的に認識し、それに結合する能力を有する任意のタンパク質、ポリペプチド、オリゴペプ
チド、またはペプチドを含み得る。結合性ドメインは、任意の天然に存在する、合成の、
半合成の、または組換えによって作製された、目的の生体分子の結合パートナーを含む。
片を含む。「抗体」とは、免疫細胞によって認識されるものなどの抗原決定基を含有する
ペプチド、脂質、多糖、または核酸などの標的抗原のエピトープを特異的に認識し、それ
に結合する、少なくとも軽鎖または重鎖免疫グロブリン可変領域を含むポリペプチドであ
る結合性作用物質を指す。抗体はその抗原結合性断片を含む。この用語は、キメラ抗体(
例えば、ヒト化マウス抗体)、ヘテロコンジュゲート抗体(例えば、二重特異性抗体など
)およびその抗原結合性断片などの遺伝子工学的に作製された形態も含む。Pierce
Catalog and Handbook、1994年〜1995年(Pierce
Chemical Co.、Rockford、IL);Kuby, J.、Immu
nology、第3版、W. H. Freeman & Co.、New York、
1997年も参照されたい。
ン、BCMA、B7−H3、B7−H6、CAIX、CD19、CD20、CD22、C
D30、CD33、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD70、CD79a
、CD79b、CD123、CD138、CD171、CEA、CSPG4、EGFR、
EGFRファミリー、例えば、ErbB2(HER2)、EGFRvIII、EGP2、
EGP40、EPCAM、EphA2、EpCAM、FAP、胎児AchR、FRα、G
D2、GD3、’グリピカン−3(GPC3)、HLA−A1+MAGE1、HLA−A
2+MAGE1、HLA−A3+MAGE1、HLA−A1+NY−ESO−1、HLA
−A2+NY−ESO−1、HLA−A3+NY−ESO−1、IL−11Rα、IL−
13Rα2、ラムダ、Lewis−Y、カッパ、メソテリン、Muc1、Muc16、N
CAM、NKG2Dリガンド、NY−ESO−1、PRAME、PSCA、PSMA、R
OR1、SSX、サバイビン、TAG72、TEM、またはVEGFR2ポリペプチドの
エピトープである。
る3つの超可変領域が間に存在する「フレームワーク」領域を含有する。CDRは、例え
ば、Kabatら(Wu, TTおよびKabat, E. A.、J Exp Med
. 132巻(2号):211〜50頁、(1970年);Borden, P.および
Kabat E. A.、PNAS、84巻:2440〜2443頁(1987年);(
これによって参照により組み込まれるKabatら、Sequences of Pro
teins of Immunological Interest、U.S. Dep
artment of Health and Human Services、199
1年を参照されたい)による配列によって、または、Chothiaら(Choithi
a, C.およびLesk, A.M.、J Mol. Biol.、196巻(4号)
:901〜917頁(1987年)、Choithia、C.ら、Nature、342
巻:877〜883頁(1989年))による構造によってなど、従来の方法によって定
義または同定することができる。
されている。構成要素である軽鎖および重鎖の組み合わせたフレームワーク領域である抗
体のフレームワーク領域はCDRを3次元空間内に位置付け、整列させるのに役立つ。C
DRは、主に、抗原のエピトープへの結合に関与する。各鎖のCDRは、一般には、N末
端から開始して逐次的に番号が付され、CDR1、CDR2、およびCDR3と称され、
また、一般には、特定のCDRが位置する鎖によって同定される。したがって、抗体の重
鎖の可変ドメインに位置するCDRはCDRH1、CDRH2、およびCDRH3と称さ
れ、抗体の軽鎖の可変ドメインに位置するCDRはCDRL1、CDRL2、およびCD
RL3と称される。異なる特異性(すなわち、異なる抗原に対する異なる結合部位)を有
する抗体は異なるCDRを有する。CDRは抗体間で変動するが、抗原結合に直接関与す
るのはCDR内の限られた数のアミノ酸位置である。CDR内のこれらの位置は、特異性
決定残基(SDR)と称される。
は本明細書に開示されている他の抗体断片のものを含めた、免疫グロブリン重鎖の可変領
域を指す。「VL」または「VL」への言及は、抗体、Fv、scFv、dsFv、Fa
b、または本明細書に開示されている他の抗体断片のものを含めた、免疫グロブリン軽鎖
の可変領域を指す。
の軽鎖遺伝子および重鎖遺伝子がトランスフェクトされた細胞によって産生される抗体で
ある。モノクローナル抗体は、当業者に公知の方法によって、例えば、骨髄腫細胞と免疫
脾臓細胞の融合によるハイブリッドの抗体形成細胞を作出することにより産生される。モ
ノクローナル抗体はヒト化モノクローナル抗体を含む。
種、例えばマウスなどに由来するCDR(一般に、抗原結合を付与する)を有する。特定
の好ましい実施形態では、本明細書において意図されているCARは、キメラ抗体または
その抗原結合性断片である抗原特異的結合性ドメインを含む。
合するヒト化抗体(例えば、ヒト化モノクローナル抗体など)である。「ヒト化」抗体は
、ヒトフレームワーク領域と非ヒト(例えば、マウス、ラット、または合成)免疫グロブ
リン由来の1つまたは複数のCDRとを含む免疫グロブリンである。ヒト化抗体は、遺伝
子工学によって構築することができる(例えば、米国特許第5,585,089号を参照
されたい)。
クダIg(ラクダ科動物抗体(VHH))、Ig NAR、Fab断片、Fab’断片、
F(ab)’2断片、F(ab)’3断片、Fv、単鎖Fv抗体(「scFv」)、ビス
−scFv、(scFv)2、ミニボディ(minibody)、ダイアボディ(dia
body)、トリアボディ(triabody)、テトラボディ(tetrabody)
、ジスルフィド安定化Fvタンパク質(「dsFv」)、および単一ドメイン抗体(sd
Ab、ナノボディ(Nanobody))を含めた、抗体またはその抗原結合性断片を含
む。
抗体の最小の公知の抗原結合単位を指す(Koch−Nolteら、FASEB J.、
21巻:3490〜3498頁(2007年))。「重鎖抗体」または「ラクダ科動物抗
体」とは、VHドメインを2つ含有し、軽鎖を含有しない抗体を指す(Riechman
n L.ら、J. Immunol. Methods 231巻:25〜38頁(19
99年);WO94/04678;WO94/25591;米国特許第6,005,07
9号)。
new antigen receptor)」とは、1つの可変新抗原受容体(va
riable new antigen receptor)(VNAR)ドメインおよ
び5つの定常新抗原受容体(constant new antigen recept
or)(CNAR)ドメインのホモ二量体からなるサメ免疫レパートリーに由来する抗体
のクラスを指す。
片と称される2つの同一の抗原結合性断片と、容易に結晶化できることが名称に反映され
ている、残りの「Fc」断片が生じる。Fab断片は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変
ドメインを含有し、軽鎖の定常ドメインおよび重鎖の第1の定常ドメイン(CH1)も含
有する。Fab’断片は、Fab断片とは、重鎖CH1ドメインのカルボキシ末端におい
て抗体ヒンジ領域由来の1つまたは複数のシステインを含めた数個の残基が付加されてい
ることによって異なる。Fab’−SHは、本明細書では、定常ドメインのシステイン残
基(複数可)が遊離のチオール基を有するFab’に対する名称である。F(ab’)2
抗体断片は、元々、間にヒンジシステインを有するFab’断片の対として作製された。
抗体断片の他の化学的カップリングも公知である。
Fv)種では、1つの重鎖可変ドメインと1つの軽鎖可変ドメインを、柔軟なペプチドリ
ンカーによって共有結合により連結することができ、したがって、軽鎖および重鎖が、二
本鎖Fv種におけるものと類似した「二量体」構造に会合し得る。
断片は、同じポリペプチド鎖内で接続した重鎖可変ドメイン(VH)と軽鎖可変ドメイン
(VL)(VH−VL)を含む。同じ鎖上の2つのドメイン間での対形成が可能になるに
は短すぎるリンカーを使用することにより、ドメインは、強制的に別の鎖の相補的なドメ
インと対形成し、2つの抗原結合性部位が創出される。ダイアボディは二価または二特異
性であってよい。ダイアボディは、例えば、EP404,097;WO1993/011
61;Hudsonら、Nat. Med. 9巻:129〜134頁(2003年);
およびHollingerら、PNAS USA 90巻:6444〜6448頁(19
93年)においてより詳細に記載されている。トリアボディおよびテトラボディもHud
sonら、Nat. Med. 9巻:129〜134頁(2003年)に記載されてい
る。
領域(VHドメイン)または抗体軽鎖の可変領域(VLドメイン)からなる抗体断片を指
す(Holt, L.ら、Trends in Biotechnology、21巻(
11号):484〜490頁)。
これらのドメインは、単一のポリペプチド鎖内にいずれかの方向で存在する(例えば、V
L−VHまたはVH−VL)。一般に、scFvポリペプチドは、VHドメインとVLド
メインの間にポリペプチドリンカーをさらに含み、それにより、scFvが抗原結合のた
めの所望の構造を形成することが可能になる。scFvの概説については、例えば、Pl
uckthuen、The Pharmacology of Monoclonal
Antibodies、113巻、RosenburgおよびMoore編、(Spri
nger−Verlag、New York、1994年)、269〜315頁を参照さ
れたい。
グリン、BCMA、B7−H3、B7−H6、CAIX、CD19、CD20、CD22
、CD30、CD33、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD70、CD7
9a、CD79b、CD123、CD138、CD171、CEA、CSPG4、EGF
R、EGFRファミリー、例えば、ErbB2(HER2)、EGFRvIII、EGP
2、EGP40、EPCAM、EphA2、EpCAM、FAP、胎児AchR、FRα
、GD2、GD3、’グリピカン−3(GPC3)、HLA−A1+MAGE1、HLA
−A2+MAGE1、HLA−A3+MAGE1、HLA−A1+NY−ESO−1、H
LA−A2+NY−ESO−1、HLA−A3+NY−ESO−1、IL−11Rα、I
L−13Rα2、ラムダ、Lewis−Y、カッパ、メソテリン、Muc1、Muc16
、NCAM、NKG2Dリガンド、NY−ESO−1、PRAME、PSCA、PSMA
、ROR1、SSX、サバイビン、TAG72、TEM、またはVEGFR2ポリペプチ
ドに結合する。
ある特定の実施形態では、本明細書において意図されているCARは、分子の適切な間
隔およびコンフォメーションのために付加される、種々のドメイン間、例えば、VHドメ
インとVLドメインの間にリンカー残基を含んでよい。本明細書において意図されている
CARは、1つ、2つ、3つ、4つ、または5つまたはそれ超のリンカーを含み得る。特
定の実施形態では、リンカーの長さは、約1〜約25アミノ酸、約5〜約20アミノ酸、
または約10〜約20アミノ酸、または間に入る任意のアミノ酸の長さである。一部の実
施形態では、リンカーは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、1
3、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、また
はそれ超のアミノ酸長である。
1−5S1−5)n(式中、nは、少なくとも1、2、3、4、または5の整数である)
;グリシン−アラニンポリマー;アラニン−セリンポリマー;および当技術分野で公知の
他の柔軟なリンカーが挙げられる。グリシンおよびグリシン−セリンポリマーは、比較的
構造化されておらず、したがって、本明細書に記載のCARなどの融合タンパク質のドメ
イン間の中性テザーとして機能することが可能であり得る。グリシンはアラニンに対して
さえ、それよりも有意に多くphi−psi空間に近づき、また、側鎖が長い残基よりも
制限がはるかに少ない(Scheraga、Rev. Computational C
hem. 11173〜142頁(1992年)を参照されたい)。特定の実施形態では
、CARの設計には、全体的にまたは部分的に柔軟であるリンカーを含めることができ、
したがって、リンカーは、所望のCAR構造をもたらすために、柔軟なリンカーならびに
より柔軟性の低い構造を付与する1つまたは複数の部分を含んでよいことが当業者には認
識されよう。
G;DGGGS(配列番号1);TGEKP(配列番号2)(例えば、Liuら、PNA
S 5525〜5530頁(1997年)を参照されたい);GGRR(配列番号3)(
Pomerantzら、1995年、上記);(GGGGS)n(式中、=1、2、3、
4または5)(配列番号4)(Kimら、PNAS 93巻、1156〜1160頁(1
996年);EGKSSGSGSESKVD(配列番号5)(Chaudharyら、1
990年、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87巻:1
066〜1070頁);KESGSVSSEQLAQFRSLD(配列番号6)(Bir
dら、1988年、Science 242巻:423〜426頁)、GGRRGGGS
(配列番号7);LRQRDGERP(配列番号8);LRQKDGGGSERP(配列
番号9);LRQKd(GGGS)2ERP(配列番号10)が挙げられる。あるいは、
柔軟なリンカーは、DNA結合性部位とペプチド自体の両方をモデリングすることが可能
なコンピュータプログラムを使用して(DesjarlaisおよびBerg、PNAS
90巻:2256〜2260頁(1993年)、PNAS 91巻:11099〜11
103頁(1994年)、またはファージディスプレイ法によって合理的に設計すること
ができる。
変領域連結配列」とは、重鎖可変領域と軽鎖可変領域を接続し、2つのサブ結合性ドメイ
ンの相互作用に適合するスペーサー機能をもたらすアミノ酸配列であり、したがって、結
果生じるポリペプチドは、同じ軽鎖可変領域および重鎖可変領域を含む抗体と同じ標的分
子に対する特異的な結合親和性を保持する。一実施形態では、可変領域連結配列は、1、
2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、
18、19、20、21、22、23、24、25、またはそれ超のアミノ酸長である。
特定の実施形態では、可変領域連結配列は、グリシン−セリンポリマー(G1−5S1−
5)n(式中、nは、少なくとも1、2、3、4、または5の整数である)を含む。別の
実施形態では、可変領域連結配列は、(G4S)3アミノ酸リンカーを含む。
特定の実施形態では、CARの結合性ドメインの後ろに、1つまたは複数の「スペーサ
ードメイン」が続き、これは、抗原結合性ドメインをエフェクター細胞表面から離して適
切な細胞間接触、抗原結合および活性化を可能にする領域を指す(Patelら、Gen
e Therapy、1999年;6巻:412〜419頁)。スペーサードメインは、
天然、合成、半合成、または組換え供給源のいずれかに由来するものであってもよい。あ
る特定の実施形態では、スペーサードメインは、これらに限定されないが、1つまたは複
数の重鎖定常領域、例えば、CH2およびCH3を含めた、免疫グロブリンの部分である
。スペーサードメインは、天然に存在する免疫グロブリンヒンジ領域または変更された免
疫グロブリンヒンジ領域のアミノ酸配列を含んでよい。
CARの結合性ドメインの後ろには、一般に、1つまたは複数の「ヒンジドメイン」が
続き、これは、抗原結合性ドメインをエフェクター細胞表面から離して位置づけ適切な細
胞間接触、抗原結合および活性化を可能にすることにおいて役割を果たす。CARは、一
般に、結合性ドメインと膜貫通ドメイン(TM)の間に1つまたは複数のヒンジドメイン
を含む。ヒンジドメインは、天然、合成、半合成、または組換え供給源のいずれかに由来
するものであってもよい。ヒンジドメインは、天然に存在する免疫グロブリンヒンジ領域
または変更された免疫グロブリンヒンジ領域のアミノ酸配列を含んでよい。
、CD4、CD28およびCD7などの1型膜タンパク質の細胞外領域に由来するヒンジ
領域が挙げられ、これは、これらの分子由来の野生型ヒンジ領域であってもよく、変更す
ることもできる。別の実施形態では、ヒンジドメインは、CD8αヒンジ領域を含む。
「膜貫通ドメイン」は、細胞外結合性部分と細胞内シグナル伝達ドメインを融合し、C
ARを免疫エフェクター細胞の原形質膜に係留する、CARの部分である。TMドメイン
は、天然、合成、半合成、または組換え供給源のいずれかに由来するものであってもよい
。
プシロン、CD3ゼータ、CD4、CD5、CD9、CD16、CD22、CD27、C
D28、CD33、CD37、CD45、CD64、CD80、CD86、CD134、
CD137、およびCD154に由来する(すなわち、少なくともその膜貫通領域(複数
可)を含む)ものであってもよい。
ドメインを含む。別の実施形態では、本明細書において意図されているCARは、CD8
αに由来するTMドメイン、ならびに、CARのTMドメインと細胞内シグナル伝達ドメ
インを連結する、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10アミノ酸の間の長さ
であることが好ましい短いオリゴペプチドリンカーまたはポリペプチドリンカーを含む。
グリシン−セリンリンカーは、特に適切なリンカーをもたらす。
特定の実施形態では、本明細書において意図されているCARは、細胞内シグナル伝達
ドメインを含む。「細胞内シグナル伝達ドメイン」とは、標的抗原への有効なCAR結合
のメッセージを免疫エフェクター細胞の内部に伝達して、エフェクター細胞機能、例えば
、CARと結合した標的細胞への細胞傷害性因子の放出、または細胞外CARドメインへ
の抗原結合に伴って引き出される他の細胞応答を含めた、活性化、サイトカイン産生、増
殖および細胞傷害活性を引き出すことに関与するCARの部分を指す。
能は、例えば、細胞溶解活性またはサイトカインの分泌を含めた補助もしくは活性であり
得る。したがって、「細胞内シグナル伝達ドメイン」という用語は、エフェクター機能シ
グナルを伝達し、細胞を、特殊機能を行うように誘導するタンパク質の部分を指す。通常
は、細胞内シグナル伝達ドメイン全体を使用することができるが、多くの場合、ドメイン
全体を使用する必要はない。細胞内シグナル伝達ドメインの短縮された部分を使用する範
囲内で、そのような短縮された部分を、エフェクター機能シグナルを伝達する限りは、ド
メイン全体の代わりに使用することができる。細胞内シグナル伝達ドメインという用語は
、エフェクター機能シグナルを伝達するのに十分な、細胞内シグナル伝達ドメインの任意
の短縮された部分を包含するものとする。
および二次または共刺激シグナルも必要であることが公知である。したがって、T細胞の
活性化は、2つの別個のクラスの細胞内シグナル伝達ドメイン:TCR(例えば、TCR
/CD3複合体)によって抗原依存的一次活性化を開始する一次シグナル伝達ドメインと
、抗原非依存的に作用して二次または共刺激シグナルをもたらす共刺激シグナル伝達ドメ
インとによって媒介されるということができる。好ましい実施形態では、本明細書におい
て意図されているCARは、1つまたは複数の「共刺激シグナル伝達ドメイン」および「
一次シグナル伝達ドメイン」を含む細胞内シグナル伝達ドメインを含む。
調節する。刺激性に作用する一次シグナル伝達ドメインは、免疫受容活性化チロシンモチ
ーフ(immunoreceptor tyrosine−based activat
ion motif)またはITAMとして公知であるシグナル伝達モチーフを含有して
よい。
としては、TCRζ、FcRγ、FcRβ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD3ζ、
CD22、CD79a、CD79b、およびCD66dに由来するものが挙げられる。特
定の好ましい実施形態では、CARは、CD3ζ一次シグナル伝達ドメインおよび1つま
たは複数の共刺激シグナル伝達ドメインを含む。細胞内一次シグナル伝達および共刺激シ
グナル伝達ドメインは、任意の順序でタンデムに膜貫通ドメインのカルボキシル末端と連
結することができる。
よび増大を増強するための1つまたは複数の共刺激シグナル伝達ドメインを含む。本明細
書で使用される場合、「共刺激シグナル伝達ドメイン」または「共刺激ドメイン」という
用語は、共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインを指す。
)、OX40(CD134)、CD30、CD40、PD−1、ICOS(CD278)
、CTLA4、LFA−1、CD2、CD7、LIGHT、TRIM、LCK3、SLA
M、DAP10、LAG3、HVEMおよびNKD2C、およびCD83が挙げられる。
一実施形態では、CARは、CD28、CD137、およびCD134、およびCD3ζ
一次シグナル伝達ドメインからなる群より選択される1つまたは複数の共刺激シグナル伝
達ドメインを含む。
CMA、B7−H3、B7−H6、CAIX、CD19、CD20、CD22、CD30
、CD33、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD70、CD79a、CD
79b、CD123、CD138、CD171、CEA、CSPG4、EGFR、EGF
Rファミリー、例えば、ErbB2(HER2)、EGFRvIII、EGP2、EGP
40、EPCAM、EphA2、EpCAM、FAP、胎児AchR、FRα、GD2、
GD3、’グリピカン−3(GPC3)、HLA−A1+MAGE1、HLA−A2+M
AGE1、HLA−A3+MAGE1、HLA−A1+NY−ESO−1、HLA−A2
+NY−ESO−1、HLA−A3+NY−ESO−1、IL−11Rα、IL−13R
α2、ラムダ、Lewis−Y、カッパ、メソテリン、Muc1、Muc16、NCAM
、NKG2Dリガンド、NY−ESO−1、PRAME、PSCA、PSMA、ROR1
、SSX、サバイビン、TAG72、TEM、またはVEGFR2ポリペプチドに結合す
るscFv;CD8α;CD4、CD45、PD1、およびCD152からなる群より選
択されるポリペプチドに由来する膜貫通ドメイン;ならびに、CD28、CD54、CD
134、CD137、CD152、CD273、CD274、およびCD278からなる
群より選択される1つまたは複数の細胞内共刺激シグナル伝達ドメイン;ならびにCD3
ζ一次シグナル伝達ドメインを含む。
BCMA、B7−H3、B7−H6、CAIX、CD19、CD20、CD22、CD3
0、CD33、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD70、CD79a、C
D79b、CD123、CD138、CD171、CEA、CSPG4、EGFR、EG
FRファミリー、例えば、ErbB2(HER2)、EGFRvIII、EGP2、EG
P40、EPCAM、EphA2、EpCAM、FAP、胎児AchR、FRα、GD2
、GD3、’グリピカン−3(GPC3)、HLA−A1+MAGE1、HLA−A2+
MAGE1、HLA−A3+MAGE1、HLA−A1+NY−ESO−1、HLA−A
2+NY−ESO−1、HLA−A3+NY−ESO−1、IL−11Rα、IL−13
Rα2、ラムダ、Lewis−Y、カッパ、メソテリン、Muc1、Muc16、NCA
M、NKG2Dリガンド、NY−ESO−1、PRAME、PSCA、PSMA、ROR
1、SSX、サバイビン、TAG72、TEM、またはVEGFR2ポリペプチドに結合
するscFv;IgG1ヒンジ/CH2/CH3およびCD8α、およびCD8αからな
る群より選択されるヒンジドメイン;CD8α;CD4、CD45、PD1、およびCD
152からなる群より選択されるポリペプチドに由来する膜貫通ドメイン;ならびに、C
D28、CD134、およびCD137からなる群より選択される1つまたは複数の細胞
内共刺激シグナル伝達ドメイン;ならびに、CD3ζ一次シグナル伝達ドメインを含む。
リン、BCMA、B7−H3、B7−H6、CAIX、CD19、CD20、CD22、
CD30、CD33、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD70、CD79
a、CD79b、CD123、CD138、CD171、CEA、CSPG4、EGFR
、EGFRファミリー、例えば、ErbB2(HER2)、EGFRvIII、EGP2
、EGP40、EPCAM、EphA2、EpCAM、FAP、胎児AchR、FRα、
GD2、GD3、’グリピカン−3(GPC3)、HLA−A1+MAGE1、HLA−
A2+MAGE1、HLA−A3+MAGE1、HLA−A1+NY−ESO−1、HL
A−A2+NY−ESO−1、HLA−A3+NY−ESO−1、IL−11Rα、IL
−13Rα2、ラムダ、Lewis−Y、カッパ、メソテリン、Muc1、Muc16、
NCAM、NKG2Dリガンド、NY−ESO−1、PRAME、PSCA、PSMA、
ROR1、SSX、サバイビン、TAG72、TEM、またはVEGFR2ポリペプチド
に結合する、リンカーをさらに含むscFv;IgG1ヒンジ/CH2/CH3およびC
D8α、およびCD8αからなる群より選択されるヒンジドメイン;CD8α;CD4、
CD45、PD1、およびCD152からなる群より選択されるポリペプチドに由来する
TMドメインと、TMドメインをCARの細胞内シグナル伝達ドメインに連結する、1、
2、3、4、5、6、7、8、9、または10アミノ酸の間の長さであることが好ましい
短いオリゴペプチドリンカーまたはポリペプチドリンカーとを含む膜貫通ドメイン;なら
びに、CD28、CD134、およびCD137からなる群より選択される1つまたは複
数の細胞内共刺激シグナル伝達ドメイン;ならびに、CD3ζ一次シグナル伝達ドメイン
を含む。
、BCMA、B7−H3、B7−H6、CAIX、CD19、CD20、CD22、CD
30、CD33、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD70、CD79a、
CD79b、CD123、CD138、CD171、CEA、CSPG4、EGFR、E
GFRファミリー、例えば、ErbB2(HER2)、EGFRvIII、EGP2、E
GP40、EPCAM、EphA2、EpCAM、FAP、胎児AchR、FRα、GD
2、GD3、’グリピカン−3(GPC3)、HLA−A1+MAGE1、HLA−A2
+MAGE1、HLA−A3+MAGE1、HLA−A1+NY−ESO−1、HLA−
A2+NY−ESO−1、HLA−A3+NY−ESO−1、IL−11Rα、IL−1
3Rα2、ラムダ、Lewis−Y、カッパ、メソテリン、Muc1、Muc16、NC
AM、NKG2Dリガンド、NY−ESO−1、PRAME、PSCA、PSMA、RO
R1、SSX、サバイビン、TAG72、TEM、またはVEGFR2ポリペプチドに結
合するscFv;CD8αポリペプチドを含むヒンジドメイン;約3アミノ酸のポリペプ
チドリンカーを含むCD8α膜貫通ドメイン;CD28、CD134、およびCD137
からなる群より選択される1つまたは複数の細胞内共刺激シグナル伝達ドメイン;ならび
にCD3ζ一次シグナル伝達ドメインを含む。
本発明は、一部において、工学的に作製されたTCRおよびCARポリペプチドならび
にその断片、それを含む細胞および組成物、ならびにポリペプチドを発現するベクターを
意図している。「ポリペプチド」、「ポリペプチド断片」、「ペプチド」および「タンパ
ク質」は、互換的に使用され、組換え、合成、または非天然アミノ酸ポリマーを指す。ポ
リペプチドは、特定の長さに限定されず、例えば、ポリペプチドは、全長タンパク質配列
を含んでもよく、全長タンパク質の断片を含んでもよく、また、ポリペプチドの翻訳後修
飾、例えば、グリコシル化、アセチル化、リン酸化など、ならびに天然に存在するものと
天然に存在しないものの両方の、当技術分野で公知の他の修飾を含んでよい。種々の実施
形態では、本明細書において意図されているポリペプチドは、タンパク質のN末端に、翻
訳時にまたは翻訳後にタンパク質の移行を導くシグナル(またはリーダー)配列を含む。
本明細書に開示される有用な適切なシグナル配列の実例としては、これらに限定されない
が、IgG1重鎖シグナルポリペプチド、CD8αシグナルポリペプチド、またはヒトG
M−CSF受容体アルファシグナルポリペプチドが挙げられる。ポリペプチドは、種々の
周知の組換えおよび/または合成技法のいずれかを使用して調製することができる。本明
細書において意図されているポリペプチドは、本開示のCAR、または本明細書において
意図されているポリペプチドの1つもしくは複数のアミノ酸からの欠失、それらへの付加
、および/もしくはそれらの置換を有する配列を特に包含する。
、天然に存在するポリペプチドと、1つまたは複数の置換、欠失、付加および/または挿
入の点で異なり得る。そのようなバリアントは、天然に存在するものであってもよく、例
えば上記のポリペプチド配列のうちの1つまたは複数を修飾することによって合成により
生成することもできる。例えば、特定の実施形態では、1つまたは複数の置換、欠失、付
加および/または挿入を導入することにより、工学的に作製されたTCRまたはCARの
結合親和性および/または他の生物学的性質を改善することが望ましい場合がある。好ま
しくは、本発明のポリペプチドは、それに対して少なくとも約65%、70%、75%、
85%、90%、95%、98%、または99%のアミノ酸の同一性を有するポリペプチ
ドを含む。
在するまたは組換えによって作製されたポリペプチドのアミノ末端における欠失、カルボ
キシル末端における欠失、および/または内部の欠失もしくは置換を有する、単量体であ
っても多量体であってもよいポリペプチドを指す。ある特定の実施形態では、ポリペプチ
ド断片は、少なくとも5〜約500アミノ酸長のアミノ酸の鎖を含んでよい。ある特定の
実施形態では、断片は、少なくとも5、6、7、8、9、10、11、12、13、14
、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、
28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、4
1、42、43、44、45、46、47、48、49、50、55、60、65、70
、75、80、85、90、95、100、110、150、200、250、300、
350、400、または450アミノ酸長であることが理解されよう。
ば、ポリ−His)、またはポリペプチドの固体支持体への結合を増強するためのリンカ
ーまたは他の配列とインフレームで融合することもでき、またはコンジュゲートすること
もできる。
、短縮、および挿入を含めた種々のやり方で変更することができる。そのような操作のた
めの方法は、一般に、当技術分野で公知である。例えば、参照ポリペプチドのアミノ酸配
列バリアントを、DNAにおける変異によって調製することができる。変異誘発およびヌ
クレオチド配列変更のための方法は当技術分野で周知である。例えば、Kunkel(1
985年、Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 82巻:488
〜492頁)、Kunkelら、(1987年、Methods in Enzymol
、154巻:367〜382頁)、米国特許第4,873,192号、Watson,
J. D.ら、(Molecular Biology of the Gene、第4
版、Benjamin/Cummings、Menlo Park、Calif.、19
87年)およびそこに引用されている参考文献を参照されたい。目的のタンパク質の生物
活性に影響を及ぼさない適切なアミノ酸置換に関する手引きは、Dayhoffら、(1
978年)Atlas of Protein Sequence and Struc
ture(Natl. Biomed. Res. Found.、Washingto
n、D.C.)のモデルにおいて見いだすことができる。
あるアミノ酸により同様の性質を有する別のアミノ酸が置換されているものであり、した
がって、ポリペプチドの二次構造およびハイドロパシー的性質は実質的に変化しないこと
がペプチド化学の当業者には予想されよう。本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチ
ドの構造に改変を行っても、望ましい特性を有するバリアントまたは誘導体ポリペプチド
をコードする機能分子をまだ得ることができる。
ート、および無関係の化学的部分(例えば、ペグ化分子)との共有結合コンジュゲートを
さらに含む。共有結合バリアントは、当技術分野で公知の通り、アミノ酸の鎖内またはN
末端もしくはC末端の残基に見いだされる基に官能基を連結することによって調製するこ
とができる。バリアントとしては、対立遺伝子バリアント、種バリアント、および変異タ
ンパク質も挙げられる。タンパク質の機能活性に影響を及ぼさない領域の短縮または欠失
もバリアントである。
ードするポリヌクレオチド配列を、本明細書の他の箇所で論じられているIRES配列に
よって分離することができる。別の実施形態では、2種またはそれ超のポリペプチドを、
1つまたは複数の自己切断性ポリペプチド配列を含む融合タンパク質として発現させるこ
とができる。
ポリペプチドおよび融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドが提供される。融合
ポリペプチドおよび融合タンパク質とは、少なくとも2個、3個、4個、5個、6個、7
個、8個、9個、または10個またはそれ超のポリペプチドセグメントを有するポリペプ
チドを指す。融合ポリペプチドは、一般には、C末端とN末端を連結したものであるが、
C末端とC末端、N末端とN末端、またはN末端とC末端を連結することもできる。融合
タンパク質のポリペプチドは任意の順序であっても指定の順序であってもよい。融合ポリ
ペプチドまたは融合タンパク質は、融合ポリペプチドの所望の転写活性が保存される限り
は、保存的に改変されたバリアント、多型バリアント、対立遺伝子、変異体、部分配列、
および種間ホモログも包含し得る。融合ポリペプチドは、化学的な合成方法によって、ま
たは2つの部分間の化学結合によって作製することもでき、一般に、他の標準の技法を使
用して調製することもできる。融合ポリペプチドを含むライゲーションされたDNA配列
は、本明細書の他の箇所で論じられている適切な転写または翻訳制御エレメントに作動可
能に連結している。
タンパク質の発現を補助する配列(発現エンハンサー)を含む。他の融合パートナーは、
タンパク質の溶解度が増加するように、またはタンパク質を所望の細胞内区画にターゲテ
ィングすることが可能になるように、または融合タンパク質の細胞膜を通る輸送が容易に
なるように、選択することができる。
プチド切断シグナルをさらに含んでよい。さらに、ポリペプチド部位を任意のリンカーペ
プチド配列に入れることができる。例示的なポリペプチド切断シグナルは、プロテアーゼ
切断部位、ヌクレアーゼ切断部位(例えば、希な制限酵素認識部位、自己切断性リボザイ
ム認識部位)、および自己切断性ウイルスオリゴペプチドなどのポリペプチド切断認識部
位を含む(deFelipeおよびRyan、2004年、Traffic、5巻(8号
);616〜26頁を参照されたい)。
、Ryanら、1997年、J. Gener. Virol. 78巻、699〜72
2頁;Scymczakら(2004年)Nature Biotech. 5巻、58
9〜594頁を参照されたい)。例示的なプロテアーゼ切断部位としては、これらに限定
されないが、ポティウイルスNIaプロテアーゼ(例えば、タバコエッチ病ウイルスプロ
テアーゼ)、ポティウイルスHCプロテアーゼ、ポティウイルスP1(P35)プロテア
ーゼ、ビオウイルス(byovirus)NIaプロテアーゼ、ビオウイルス(byov
irus)RNA−2にコードされるプロテアーゼ、アフトウイルスLプロテアーゼ、エ
ンテロウイルス2Aプロテアーゼ、ライノウイルス2Aプロテアーゼ、ピコルナ3Cプロ
テアーゼ、コモウイルス24Kプロテアーゼ、ネポウイルス24Kプロテアーゼ、RTS
V(イネツングロ球状ウイルス)3C様プロテアーゼ、PYVF(パースニップ黄斑ウイ
ルス)3C様プロテアーゼ、ヘパリン、トロンビン、第Xa因子およびエンテロキナーゼ
の切断部位が挙げられる。一実施形態では、切断ストリンジェンシーが高いことに起因し
て、TEV(タバコエッチ病ウイルス)プロテアーゼ切断部位、例えば、EXXYXQ(
G/S)(配列番号11)、例えば、ENLYFQG(配列番号12)およびENLYF
QS(配列番号13)(式中、Xは任意のアミノ酸を表す)(TEVによる切断は、Qと
Gの間またはQとSの間で起こる)が好ましい。
2Aペプチド、FMDV(口蹄疫ウイルス)、ウマ鼻炎Aウイルス、Thosea as
ignaウイルスおよびブタテッショウウイルスから得られるポリペプチド配列を含む。
列またはドメインを含む(Donnellyら、2001年、J. Gen. Viro
l. 82巻:1027〜1041頁)。
特定の実施形態では、本明細書において意図されている1つまたは複数の工学的に作製
されたTCRまたはCARポリペプチドをコードするポリヌクレオチドが提供される。本
明細書で使用される場合、「ポリヌクレオチド」または「核酸」という用語は、メッセン
ジャーRNA(mRNA)、RNA、ゲノムRNA(gRNA)、プラス鎖RNA(RN
A(+))、マイナス鎖RNA(RNA(−))、ゲノムDNA(gDNA)、相補的D
NA(cDNA)、組換えDNA、合成DNA、または天然に存在しないDNAを指す。
ポリヌクレオチドは、一本鎖ポリヌクレオチドおよび二本鎖ポリヌクレオチドを含む。好
ましくは、本発明のポリヌクレオチドは、本明細書に記載の参照配列(例えば、配列表を
参照されたい)のいずれかに対して少なくとも約50%、55%、60%、65%、70
%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%または
100%の配列同一性を有するポリヌクレオチドまたはバリアントを含み、一般には、そ
の場合、バリアントは参照配列の少なくとも1つの生物活性を維持する。種々の例示的な
実施形態では、本発明は、一部において、ポリヌクレオチドを含む発現ベクター、ウイル
スベクター、および導入プラスミド、ならびにそれを含む組成物、および細胞を意図して
いる。
00個、150個、200個、250個、300個、350個、400個、500個、1
000個、1250個、1500個、1750個、または2000個またはそれ超の本発
明のポリペプチドの連続したアミノ酸残基、ならびに全ての中間の長さの本発明のポリペ
プチドの連続したアミノ酸残基をコードするポリヌクレオチドが提供される。「中間の長
さ」とは、この文脈において、引用された値の間の任意の長さ、例えば、6、7、8、9
など;101、102、103など;151、152、153など;201、202、2
03などを意味することが容易に理解されよう。
どの用語は、参照ポリヌクレオチド配列に対して実質的な配列同一性を示すポリヌクレオ
チド、または下で定義されているストリンジェントな条件下で参照配列とハイブリダイズ
するポリヌクレオチドを指す。これらの用語は、参照ポリヌクレオチドと比較して、1つ
または複数のヌクレオチドが付加されているもしくは欠失している、または異なるヌクレ
オチドで置き換えられているポリヌクレオチドを包含する。この点について、参照ポリヌ
クレオチドに対して変異、付加、欠失および置換を含めたある特定の変更を行うことがで
き、それにより、変更されたポリヌクレオチドが参照ポリヌクレオチドの生物学的機能ま
たは活性を保持することは当技術分野においてよく理解されている。
用される場合、比較のウインドウにわたって、配列がヌクレオチドごとまたはアミノ酸ご
とに同一である程度を指す。したがって、「配列同一性の百分率」は、最適にアラインさ
れた2つの配列を比較のウインドウにわたって比較し、両方の配列に同一の核酸塩基(例
えば、A、T、C、G、I)または同一のアミノ酸残基(例えば、Ala、Pro、Se
r、Thr、Gly、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Lys、Ar
g、His、Asp、Glu、Asn、Gln、CysおよびMet)が存在する位置の
数を決定してマッチする位置の数を得、マッチする位置の数を比較のウインドウ内の位置
の総数(すなわち、ウインドウサイズ)で割り、その結果に100を掛けて、配列同一性
の百分率を得ることによって算出することができる。本明細書に記載の参照配列のいずれ
かに対して少なくとも約50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、8
5%、90%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の配列同一性を
有するヌクレオチドおよびポリペプチドが包含され、一般には、その場合、ポリペプチド
バリアントは参照ポリペプチドの少なくとも1つの生物活性を維持する。
めに使用される用語として、「参照配列」、「比較ウインドウ」、「配列同一性」、「配
列同一性の百分率」、および「実質的な同一性」が挙げられる。「参照配列」は、ヌクレ
オチドおよびアミノ酸残基を含めて長さが少なくとも12単量体単位であるが、15〜1
8単量体単位の頻度が高く、多くの場合には、少なくとも25単量体単位である。2つの
ポリヌクレオチドはそれぞれ(1)2つのポリヌクレオチド間で類似した配列(すなわち
、完全なポリヌクレオチド配列の一部のみ)、および(2)2つのポリヌクレオチド間で
多岐にわたる配列を含み得るので、2つ(またはそれ超)のポリヌクレオチド間の配列の
比較は、一般には、2つのポリヌクレオチドの配列を「比較ウインドウ」にわたって比較
して、同定し、配列類似性の局所的な領域を比較することによって実施される。「比較ウ
インドウ」とは、配列を、2つの配列を最適にアラインした後に、同じ数の連続した位置
の参照配列と比較する、少なくとも6カ所、通常は約50〜約100カ所、より通常は約
100〜約150カ所の連続した位置の概念的なセグメントを指す。比較ウインドウは、
2つの配列を最適にアラインするために、参照配列(付加も欠失も含まない)と比較して
約20%またはそれ未満の付加または欠失(すなわち、ギャップ)を含んでよい。比較ウ
インドウをアラインするための配列の最適なアラインメントは、アルゴリズム(GAP、
BESTFIT、FASTA、およびTFASTA(Wisconsin Geneti
cs Software Package Release 7.0、Genetics
Computer Group、575 Science Drive Madiso
n、WI、USA))のコンピュータによる実行によって、または選択された種々の方法
のいずれかによって生成される検査および最良のアラインメント(すなわち、比較ウイン
ドウにわたって最も高い百分率相同性がもたらされる)によって行うことができる。例と
して、Altschulら、1997年、Nucl. Acids Res. 25巻:
3389頁により開示されているプログラムのBLASTファミリーに対して参照を行う
こともできる。配列解析に関する詳細な論述は、Ausubelら、Current P
rotocols in Molecular Biology、John Wiley
& Sons Inc、1994〜1998年、15章のUnit 19.3に見いだ
すことができる。
他の箇所で開示されているまたは当技術分野で公知のプロモーターおよび/またはエンハ
ンサー、非翻訳領域(UTR)、コザック配列、ポリアデニル化シグナル、追加的な制限
酵素部位、多重クローニング部位、配列内リボソーム進入部位(IRES)、リコンビナ
ーゼ認識部位(例えば、LoxP、FRT、およびAtt部位)、終止コドン、転写終結
シグナル、および自己切断性ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、エピトープタ
グなどの他のDNA配列と組み合わせることができ、したがって、それらの全体の長さは
相当に変動し得る。したがって、ほぼどんな長さのポリヌクレオチド断片でも使用するこ
とができ、全長は調製の容易さおよび意図された組換えDNAプロトコールでの使用によ
り限定されることが好ましいことが意図されている。
立された技法のいずれかを使用して調製し、操作し、かつ/または発現させることができ
る。所望のポリペプチドを発現させるために、ポリペプチドをコードするヌクレオチド配
列を適切なベクターに挿入することができる。ベクターの例は、プラスミド、自己複製配
列、および転移因子である。追加の例示的なベクターとしては、限定することなく、プラ
スミド、ファージミド、コスミド、人工染色体、たとえば、酵母人工染色体(YAC)、
細菌人工染色体(BAC)、またはP1由来の人工染色体(PAC)、ラムダファージま
たはM13ファージなどのバクテリオファージ、および動物ウイルスが挙げられる。ベク
ターとして有用な動物ウイルスのカテゴリーの例としては、限定することなく、レトロウ
イルス(レンチウイルスを含む)、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイ
ルス(例えば、単純ヘルペスウイルス)、ポックスウイルス、バキュロウイルス、パピロ
ーマウイルス、およびパポーバウイルス(例えば、SV40)が挙げられる。発現ベクタ
ーの例は、哺乳動物細胞において発現させるためのpClneoベクター(Promeg
a);哺乳動物細胞におけるレンチウイルス媒介性遺伝子導入および発現のためのpLe
nti4/V5−DEST(商標)、pLenti6/V5−DEST(商標)、および
pLenti6.2/V5−GW/lacZ(Invitrogen)である。特定の実
施形態では、本明細書に開示されているキメラタンパク質のコード配列を、哺乳動物細胞
においてキメラタンパク質を発現させるためにそのような発現ベクターにライゲーション
することができる。
パク質と相互作用して転写および翻訳を行うベクターの非翻訳(non−transla
ted)領域−複製起点、選択カセット、プロモーター、エンハンサー、翻訳開始シグナ
ル(シャイン・ダルガーノ配列またはコザック配列)イントロン、ポリアデニル化配列、
5’および3’非翻訳(untranslated)領域である。そのようなエレメント
は、それらの強度および特異性が変動し得る。利用するベクター系および宿主に応じて、
遍在プロモーターおよび誘導性プロモーターを含めた、多くの適切な転写および翻訳エレ
メントを使用することができる。
を含めた、本発明の実施において使用するためのベクターは、プロモーターおよび/また
はエンハンサーなどの外因性、内因性、または異種性制御配列を含む。「内因性」制御配
列とは、ゲノム内で所与の遺伝子に天然に連結した制御配列である。「外因性」制御配列
とは、遺伝子操作(すなわち、分子生物学的技法)によって遺伝子の近位に配置された制
御配列であり、したがって、その遺伝子の転写が連結したエンハンサー/プロモーターに
よって導かれる。「異種性」制御配列とは、遺伝子操作される細胞とは異なる種に由来す
る外因性配列である。
合するポリヌクレオチド(DNAまたはRNA)の認識部位を指す。RNAポリメラーゼ
は、プロモーターに作動可能に連結したポリヌクレオチドを惹起および転写する。特定の
実施形態では、哺乳動物細胞において作動可能なプロモーターは、転写が開始される部位
からおよそ25〜30塩基上流に位置するATリッチ領域および/または転写開始から7
0〜80塩基上流に見いだされる別の配列、CNCAAT領域(Nは任意のヌクレオチド
であってよい)を含む。
の場合には、別の制御配列に対する方向とは独立して機能し得るDNAのセグメントを指
す。エンハンサーは、プロモーターおよび/または他のエンハンサーエレメントと協同的
にまたは相加的に機能し得る。「プロモーター/エンハンサー」という用語は、プロモー
ター機能とエンハンサー機能の両方をもたらすことが可能な配列を含有するDNAのセグ
メントを指す。
た様式で機能することが可能になる関係にある近位を指す。一実施形態では、この用語は
、核酸発現制御配列(例えば、プロモーターおよび/またはエンハンサーなど)と第2の
ポリヌクレオチド配列、例えば、目的のポリヌクレオチドの機能的な連結を指し、ここで
、発現制御配列は、第2の配列に対応する核酸の転写を導く。
た配列の転写を絶え間なくまたは連続的に可能にするプロモーター、エンハンサー、また
はプロモーター/エンハンサーを指す。構成的発現制御配列は、多種多様な細胞および組
織型における発現を可能にする「遍在」プロモーター、エンハンサー、またはプロモータ
ー/エンハンサーであってもよく、それぞれ制限された種類の細胞および組織型における
発現を可能にする「細胞特異的」、「細胞型特異的」、「細胞系列特異的」または「組織
特異的」プロモーター、エンハンサー、またはプロモーター/エンハンサーであってもよ
い。
は、これらに限定されないが、サイトメガロウイルス(CMV)最初期プロモーター、ウ
イルスシミアンウイルス40(SV40)(例えば、初期または後期)、モロニーマウス
白血病ウイルス(MoMLV)LTRプロモーター、ラウス肉腫ウイルス(RSV)LT
R、単純ヘルペスウイルス(HSV)(チミジンキナーゼ)プロモーター、ワクシニアウ
イルス由来のH5、P7.5、およびP11プロモーター、伸長因子1−アルファ(EF
1a)プロモーター、初期増殖応答1(EGR1)、フェリチンH(FerH)、フェリ
チンL(FerL)、グリセルアルデヒド3−リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)、
真核生物翻訳開始因子4A1(EIF4A1)、熱ショック70kDaタンパク質5(H
SPA5)、熱ショックタンパク質90kDaベータ、メンバー1(HSP90B1)、
熱ショックタンパク質70kDa(HSP70)、β−キネシン(β−KIN)、ヒトR
OSA26遺伝子座(Irionsら、Nature Biotechnology 2
5巻、1477〜1482頁(2007年))、ユビキチンCプロモーター(UBC)、
ホスホグリセリン酸キナーゼ−1(PGK)プロモーター、サイトメガロウイルスエンハ
ンサー/ニワトリβ−アクチン(CAG)プロモーター、β−アクチンプロモーターおよ
び骨髄増殖性肉腫ウイルスエンハンサー、負の制御領域欠失、dl587revプライマ
ー結合性部位置換(MND)プロモーター(Challitaら、J Virol. 6
9巻(2号):748〜55頁(1995年))が挙げられる。
を、T細胞における安定かつ長期にわたる発現をもたらすプロモーターから、T細胞を、
標的抗原を発現する細胞に向け直すために十分なレベルで発現させることが望ましい場合
がある。好ましい実施形態では、プロモーターは、EF1αプロモーターまたはMNDプ
ロモーターである。
現;抑制可能な発現;特定の生理的状態、生物学的状態、または疾患状態を有する細胞ま
たは組織における発現などを含めた、任意の型の条件的発現を指し得る。この定義は、細
胞型または組織に特異的な発現を排除するものではない。本発明のある特定の実施形態は
、目的のポリヌクレオチドの条件的発現を提供し、例えば、細胞、組織、生物体などを、
ポリヌクレオチドの発現が引き起こされる処理もしくは条件、または目的のポリヌクレオ
チドによりコードされるポリヌクレオチドの発現の増加もしくは減少が引き起こされる処
理もしくは条件に供することによって発現を制御する。
ドまたはエストロゲン受容体(対応するホルモンを用いた処理によって誘導可能)をコー
ドする遺伝子に対するプロモーターなどのステロイド誘導性プロモーター、メタロチオネ
イン(metallothionine)プロモーター(種々の重金属を用いた処理によ
って誘導可能)、MX−1プロモーター(インターフェロンによって誘導可能)、「Ge
neSwitch」ミフェプリストンにより調節可能な系(Sirinら、2003年、
Gene、323巻:67頁)、クメート(cumate)誘導性遺伝子スイッチ(WO
2002/088346)、テトラサイクリン依存性調節系などが挙げられる。
もできる。本発明のある特定の実施形態によると、ベクターは、部位特異的リコンビナー
ゼによって媒介される組換えのための少なくとも1つ(一般には、2つ)の部位を含む。
本明細書で使用される場合、「リコンビナーゼ」または「部位特異的リコンビナーゼ」と
いう用語は、1つまたは複数の組換え部位(例えば、2、3、4、5、7、10、12、
15、20、30、50など)が関与する組換え反応に関与する、除去的(excisi
ve)または統合的なタンパク質、酵素、補因子または関連タンパク質を含み、これは、
野生型タンパク質であってもよく(Landy、Current Opinion in
Biotechnology 3巻:699〜707頁(1993年))、その変異体
、誘導体(例えば、組換えタンパク質配列またはその断片を含有する融合タンパク質)、
断片、およびバリアントであってもよい。本発明の特定の実施形態における使用に適した
リコンビナーゼの実例としては、これらに限定されないが、Cre、Int、IHF、X
is、Flp、Fis、Hin、Gin、ΦC31、Cin、Tn3レソルバーゼ、Tn
dX、XerC、XerD、TnpX、Hjc、Gin、SpCCE1、およびParA
が挙げられる。
特定の実施形態では、T細胞を含む細胞の集団、例えば、PBMC、または精製された
T細胞の集団に、本明細書において意図されている工学的に作製されたTCRまたはCA
Rをコードするレトロウイルスベクター、例えば、レンチウイルスベクターを用いて形質
導入を行う。形質導入されたT細胞は、安定な、長期にわたる、持続的なT細胞応答を引
き起こす。
鎖状二本鎖DNAコピーに逆転写し、その後、そのゲノムDNAを宿主ゲノムに共有結合
によって組み込むRNAウイルスを指す。特定の実施形態における使用に適した例示的な
レトロウイルスとしては、これらに限定されないが、モロニーマウス白血病ウイルス(M
−MuLV)、モロニーマウス肉腫ウイルス(MoMSV)、ハーベイマウス肉腫ウイル
ス(HaMuSV)、マウス乳房腫瘍ウイルス(MuMTV)、テナガザル白血病ウイル
ス(GaLV)、ネコ白血病ウイルス(FLV)、スプーマウイルス、フレンドマウス白
血病ウイルス、マウス幹細胞ウイルス(MSCV)およびラウス肉腫ウイルス(RSV)
)およびレンチウイルスが挙げられる。
ある群(または属)を指す。例示的なレンチウイルスとしては、これらに限定されないが
、:HIV(ヒト免疫不全症ウイルス;HIV 1型およびHIV 2型を含む);ビス
ナ・マエディウイルス(VMV)ウイルス;ヤギ関節炎脳炎ウイルス(CAEV);ウマ
伝染性貧血ウイルス(EIAV);ネコ免疫不全症ウイルス(FIV);ウシ免疫不全症
ウイルス(BIV);およびサル免疫不全症ウイルス(SIV)が挙げられる。一実施形
態では、HIVに基づくベクターの骨格(すなわち、HIVシス作用性配列エレメント)
が好ましい。
ことが可能な核酸分子を指すために使用される。移行される核酸は、一般に、ベクター核
酸分子に連結される、例えば、それに挿入される。ベクターは、細胞における自律複製を
導く配列を含んでもよく、宿主細胞DNAへの組み込みを可能にするのに十分な配列を含
んでもよい。有用なベクターとしては、例えば、プラスミド(例えば、DNAプラスミド
またはRNAプラスミド)、トランスポゾン、コスミド、細菌人工染色体、およびウイル
スベクターが挙げられる。有用なウイルスベクターとしては、例えば、複製欠損性レトロ
ウイルスおよびレンチウイルスが挙げられる。
の移行もしくは細胞のゲノム内への組み込みを容易にするウイルス由来の核酸エレメント
を含む核酸分子(例えば、導入プラスミド)、または、核酸移行を媒介するウイルス粒子
のいずれかを指すために広く使用されている。ウイルス粒子は、一般には、核酸(複数可
)に加えて、種々のウイルス構成成分および時には宿主細胞構成成分も含む。
はウイルス粒子、または移行される核酸自体のいずれかを指し得る。ウイルスベクターお
よび導入プラスミドは、主にウイルスに由来する構造的かつ/または機能的な遺伝エレメ
ントを含有する。「レトロウイルスベクター」という用語は、主にレトロウイルスに由来
する構造的かつ機能的な遺伝エレメントまたはその一部を含有するウイルスベクターまた
はプラスミドを指す。「レンチウイルスベクター」という用語は、主にレンチウイルスに
由来するLTRを含めた、構造的かつ機能的な遺伝エレメントまたはその一部を含有する
ウイルスベクターまたはプラスミドを指す。「ハイブリッドベクター」という用語は、レ
トロウイルス、例えばレンチウイルス配列とレンチウイルスものではないウイルス配列の
両方を含有するベクター、LTRまたは他の核酸を指す。一実施形態では、ハイブリッド
ベクターとは、逆転写、複製、組み込みおよび/またはパッケージングのための、レトロ
ウイルス、例えばレンチウイルス配列を含むベクターまたは導入プラスミドを指す。
という用語は、レンチウイルス導入プラスミドおよび/または感染性レンチウイルス粒子
を指すために使用することができる。本明細書において、例えばクローニング部位、プロ
モーター、調節エレメント、異種核酸などのエレメントに言及する場合、これらのエレメ
ントの配列は、本発明のレンチウイルス粒子ではRNA形態で存在し、本発明のDNAプ
ラスミドではDNA形態で存在することが理解されるべきである。
。「長い末端反復(LTR)」という用語は、レトロウイルスDNAの末端に位置する、
それらの天然配列に関しては直接反復配列であり、U3、RおよびU5領域を含有する、
塩基対のドメインを指す。LTRは、一般に、レトロウイルス遺伝子の発現(例えば、促
進、開始および遺伝子転写物のポリアデニル化)のため、およびウイルス複製のための基
本的な機能をもたらす。LTRは、転写制御エレメント、ポリアデニル化シグナルならび
にウイルスゲノムの複製および組み込みのために必要な配列を含めた多数の調節シグナル
を含有する。ウイルスLTRは、U3、RおよびU5と称される3つの領域に分けられる
。U3領域は、エンハンサーおよびプロモーターエレメントを含有する。U5領域は、プ
ライマー結合性部位とR領域の間の配列であり、ポリアデニル化配列を含有する。R(反
復)領域は、U3領域とU5領域に挟まれている。LTRは、U3、RおよびU5領域で
構成され、ウイルスゲノムの5’末端と3’末端の両方に見られる。5’LTRには、ゲ
ノムの逆転写に必要な配列(tRNAプライマー結合性部位)およびウイルスRNAの、
粒子への効率的なパッケージングに必要な配列(プシー部位)が隣接している。
」という用語は、ウイルスRNAのウイルスカプシドまたは粒子への挿入に必要である、
レトロウイルスゲノム内に位置する配列を指す。例えば、Cleverら、1995年、
J. of Virology、69巻、4号;2101〜2109頁を参照されたい。
いくつかのレトロウイルスベクターは、ウイルスゲノムのカプシド形成に必要な最小のパ
ッケージングシグナル(プシー[Ψ]配列とも称される)を使用する。したがって、本明
細書で使用される場合、「パッケージング配列」、「パッケージングシグナル」、「プシ
ー」という用語および「Ψ」という記号は、ウイルス粒子形成の間のレトロウイルスRN
A鎖のカプシド形成に必要な非コード配列への言及に使用されている。
含む。LTRのいずれかまたは両方が、これらに限定されないが、1つまたは複数の欠失
、挿入、または置換を含めた、1つまたは複数の改変を含んでよい。3’LTRの改変は
、多くの場合、レンチウイルスまたはレトロウイルス系の安全性を改善するために、ウイ
ルスを複製欠損性にすることによって行われる。本明細書で使用される場合、「複製欠損
性」という用語は、完全な、有効な複製を行うことができず、したがって、感染性ビリオ
ンが産生されないウイルス(例えば、複製欠損性レンチウイルス後代)を指す。「複製コ
ンピテント」という用語は、複製することが可能であり、したがって、ウイルスのウイル
ス複製が感染性ビリオンを産生可能である野生型ウイルスまたは変異体ウイルス(例えば
、複製コンピテントレンチウイルス後代)を指す。
ウイルス転写を防止するために、U3領域として公知の右側(3’)LTRエンハンサー
−プロモーター領域が改変された(例えば、欠失または置換によって)複製欠損性ベクタ
ー、例えば、レトロウイルスまたはレンチウイルスベクターを指す。これは、右側(3’
)LTR U3領域がウイルス複製の間に左側(5’)LTR U3領域の鋳型として使
用され、したがって、ウイルス転写物はU3エンハンサー−プロモーターなしでは作られ
ないことに起因する。本発明のさらなる実施形態では、U5領域が、例えば理想的なポリ
(A)配列で置き換えられるように、3’LTRを改変する。3’LTR、5’LTR、
または3’LTRと5’LTRの両方に対する改変などのLTRに対する改変も本発明に
包含されることに留意するべきである。
イルスゲノムの転写を駆動することにより、追加的な安全性の増強が提供される。使用す
ることができる異種プロモーターの例としては、例えば、ウイルスシミアンウイルス40
(SV40)(例えば、初期または後期)、サイトメガロウイルス(CMV)(例えば、
最初期の)、モロニーマウス白血病ウイルス(MoMLV)、ラウス肉腫ウイルス(RS
V)、および単純ヘルペスウイルス(HSV)(チミジンキナーゼ)プロモーターが挙げ
られる。典型的なプロモーターは、Tat非依存的に高レベルの転写を駆動することがで
きる。この置き換えにより、ウイルス産生系に完全なU3配列が存在しなくなるので、複
製コンピテントウイルスを生成する組換えの可能性が低下する。ある特定の実施形態では
、異種プロモーターは、ウイルスゲノムが転写される様式の制御における追加的な利点を
有する。例えば、異種プロモーターは、誘導性であってよく、したがって、ウイルスゲノ
ムの全部または一部の転写は、誘導因子が存在する場合にのみ起こる。誘導因子としては
、これらに限定されないが、1つまたは複数の化学化合物または宿主細胞を培養する温度
またはpHなどの生理的条件が挙げられる。
う用語は、レンチウイルス(例えば、HIV)LTRのR領域に位置する「トランス活性
化応答」遺伝エレメントを指す。このエレメントは、レンチウイルストランス活性化因子
(tat)遺伝エレメントと相互作用してウイルス複製を増強する。しかし、このエレメ
ントは、5’LTRのU3領域を異種プロモーターで置き換える実施形態では必要ない。
ラクトが始まる直前で終わる、レトロウイルスLTR内の領域を指す。R領域は、U3領
域とU5領域に挟まれているとも定義される。R領域は、逆転写の間に新生DNAのゲノ
ムの一方の末端から他方の末端への移行を可能にする役割を果たす。
ロウイルス、例えば、HIV−1またはHIV−2の中心ポリプリントラクト(cent
ral polypurine tract)および中心終結配列(cPPTおよびCT
S)を含む核酸を指す。適切なFLAPエレメントは、米国特許第6,682,907号
およびZennouら、2000年、Cell、101巻:173頁に記載されている。
HIV−1逆転写の間、中心ポリプリントラクト(cPPT)におけるプラス鎖DNAの
中心的な開始および中心終結配列(CTS)における中心的な終結により、三本鎖DNA
構造:HIV−1中心DNAフラップの形成が導かれる。いかなる理論に縛られることも
望むものではないが、DNAフラップは、レンチウイルスゲノム核内移行のシス活性決定
因子として作用し得、かつ/またはウイルスの力価を増大させ得る。特定の実施形態では
、レトロウイルスまたはレンチウイルスベクターの骨格は、ベクター内の目的の異種遺伝
子の上流または下流の1つまたは複数のFLAPエレメントを含む。例えば、特定の実施
形態では、導入プラスミドはFLAPエレメントを含む。一実施形態では、本発明のベク
ターは、HIV−1から単離されたFLAPエレメントを含む。
数の移出エレメントを含む。「移出エレメント」という用語は、RNA転写物の細胞の核
から細胞質への輸送を調節するシス作用性転写後調節エレメントを指す。RNA移出エレ
メントの例としては、これらに限定されないが、ヒト免疫不全症ウイルス(HIV)re
v応答エレメント(RRE)(例えば、Cullenら、1991年、J. Virol
. 65巻:1053頁;およびCullenら、1991年、Cell 58巻:42
3頁を参照されたい)、およびB型肝炎ウイルス転写後調節エレメント(HPRE)が挙
げられる。一般に、RNA移出エレメントは、遺伝子の3’UTR内に配置され、また、
1つまたは多数のコピーとして挿入することができる。
、効率的なポリアデニル化部位、および場合によって、転写終結シグナルをベクターに組
み入れることによって増加させる。種々の転写後調節エレメント、例えば、ウッドチャッ
ク肝炎ウイルス転写後調節エレメント(WPRE;Zuffereyら、1999年、J
. Virol.、73巻:2886頁);B型肝炎ウイルスに存在する転写後調節エレ
メント(HPRE)(Huangら、Mol. Cell. Biol.、5巻:386
4頁)などは、異種核酸のタンパク質での発現を増加させることができる(Liuら、1
995年、Genes Dev.、9巻:1766頁)。特定の実施形態では、本発明の
ベクターは、WPREまたはHPREなどの転写後調節エレメントを含む。
エレメントを欠くまたはそれを含まない。なぜなら、一部の場合には、これらのエレメン
トが、細胞形質転換のリスクを上昇させ、かつ/または、mRNA転写物の量を実質的に
もしくは有意に増加させないまたはmRNA安定性を増加させないからである。したがっ
て、一部の実施形態では、本発明のベクターは、追加的な安全策として、WPREまたは
HPREを欠くまたはそれを含まない。
発現を増加させる。転写終結シグナルは、一般に、ポリアデニル化シグナルの下流に見い
だされる。特定の実施形態では、ベクターは、発現させるポリペプチドをコードするポリ
ヌクレオチドの3’側にポリアデニル化配列を含む。「ポリA部位」または「ポリA配列
」という用語は、本明細書で使用される場合、RNAポリメラーゼIIによる新生RNA
転写物の終結およびポリアデニル化の両方を導くDNA配列を示す。ポリアデニル化配列
は、コード配列の3’末端にポリA尾部を付加することによってmRNA安定性を促進し
、したがって、翻訳効率の上昇に寄与することができる。ポリA尾部を欠く転写物は不安
定であり、迅速に分解されるので、組換え転写物の効率的なポリアデニル化が望ましい。
本発明のベクターに使用することができるポリAシグナルの実例としては、理想的なポリ
A配列(例えば、AATAAA、ATTAAA、AGTAAA)、ウシ成長ホルモンポリ
A配列(BGHpA)、ウサギβ−グロビンポリA配列(rβgpA)、または当技術分
野で公知の別の適切な異種性もしくは内因性ポリA配列が挙げられる。
リペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結したプロモーターを含む。ベ
クターは1つまたは複数のLTRを有してよく、いずれのLTRも、1つまたは複数のヌ
クレオチドの置換、付加、または欠失などの1つまたは複数の修飾を含む。ベクターは、
形質導入効率を上昇させるための1つまたは複数のアクセサリーエレメント(例えば、c
PPT/FLAP)、ウイルスパッケージングを増加させるための1つまたは複数のアク
セサリーエレメント(例えば、プシー(Ψ)パッケージングシグナル、RRE)、および
/または治療用遺伝子の発現を増加させる他のエレメント(例えば、ポリ(A)配列)を
さらに含んでよく、場合によって、WPREまたはHPREを含んでよい。多くの他の異
なる実施形態を既存の本発明の実施形態から適合させることができることが当業者には理
解されよう。
て本発明の組換えベクターまたはポリヌクレオチドを用いてトランスフェクト、感染、ま
たは形質導入を行った細胞を含む。宿主細胞は、パッケージング細胞、産生細胞、および
ウイルスベクターを感染させた細胞を含み得る。特定の実施形態では、本発明のウイルス
ベクターを感染させた宿主細胞を、療法を必要とする対象に投与する。ある特定の実施形
態では、「標的細胞」という用語は、宿主細胞と互換的に使用され、トランスフェクト、
感染、または形質導入を行った所望の細胞型の細胞を指す。好ましい実施形態では、標的
細胞は、T細胞である。
要である。ウイルス粒子は、ウイルス構造遺伝子および/またはアクセサリー遺伝子、例
えば、gag、pol、env、tat、rev、vif、vpr、vpu、vpx、ま
たはnef遺伝子または他のレトロウイルス遺伝子を含むパッケージング細胞株に移入ベ
クターをトランスフェクトすることによって産生される。
グシグナルを欠き、1種、2種、3種、4種またはそれ超のウイルス構造遺伝子および/
またはアクセサリー遺伝子をコードするポリヌクレオチドを含む発現ベクターまたはウイ
ルスベクターを指す。一般には、パッケージング細胞にパッケージングベクターを含め、
トランスフェクション、形質導入または感染によって細胞に導入する。トランスフェクシ
ョン、形質導入または感染のための方法は当業者に周知である。本発明のレトロウイルス
/レンチウイルス移入ベクターをパッケージング細胞株にトランスフェクション、形質導
入または感染によって導入して、産生細胞または細胞株を生成することができる。本発明
のパッケージングベクターは、例えば、リン酸カルシウムトランスフェクション、リポフ
ェクションまたは電気穿孔を含めた標準の方法によってヒト細胞または細胞株に導入する
ことができる。一部の実施形態では、パッケージングベクターを、ネオマイシン、ハイグ
ロマイシン、ピューロマイシン、ブラストサイジン、ゼオシン、チミジンキナーゼ、DH
FR、GlnシンテターゼまたはADAなどの優性選択可能マーカーと一緒に細胞に導入
し、その後、適切な薬物の存在下で選択し、クローンを単離する。選択可能マーカー遺伝
子を、パッケージングベクターによりコードされる遺伝子と、例えば、IRESまたは自
己切断性ウイルスペプチドによって物理的に連結することができる。
イルスによって最終的に感染および形質転換することができる宿主細胞の範囲を決定する
。HIV−1、HIV−2、SIV、FIVおよびEIVなどのレンチウイルスの場合で
は、envタンパク質は、gp41およびgp120を含む。本発明のパッケージング細
胞によって発現されるウイルスenvタンパク質は、以前記載されている通り、ウイルス
gagおよびpol遺伝子とは別のベクター上にコードされることが好ましい。
は、これらに限定されないが、MLVエンベロープ、10A1エンベロープ、BAEV、
FeLV−B、RD114、SSAV、エボラ、センダイ、FPV(家禽ペストウイルス
)、およびインフルエンザウイルスエンベロープが挙げられる。同様に、RNAウイルス
(例えば、Picornaviridae、Calciviridae、Astrovi
ridae、Togaviridae、Flaviviridae、Coronavir
idae、Paramyxoviridae、Rhabdoviridae、Filov
iridae、Orthomyxoviridae、Bunyaviridae、Are
naviridae、Reoviridae、Birnaviridae、Retrov
iridaeのRNAウイルスファミリー)に由来するエンベロープ、ならびにDNAウ
イルス(Hepadnaviridae、Circoviridae、Parvovir
idae、Papovaviridae、Adenoviridae、Herpesvi
ridae、Poxyiridae、およびIridoviridaeのファミリー)に
由来するエンベロープをコードする遺伝子を利用することができる。代表例としては、F
eLV、VEE、HFVW、WDSV、SFV、狂犬病、ALV、BIV、BLV、EB
V、CAEV、SNV、ChTLV、STLV、MPMV、SMRV、RAV、FuSV
、MH2、AEV、AMV、CT10、およびEIAVが挙げられる。
ンパク質として、これらに限定されないが、以下のウイルスのいずれかが挙げられる:H
1N1、H1N2、H3N2およびH5N1(トリインフルエンザ)などのA型インフル
エンザ、B型インフルエンザ、C型インフルエンザウイルス、A型肝炎ウイルス、B型肝
炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、D型肝炎ウイルス、E型肝炎ウイルス、ロタウイルス、
ノーウォークウイルス群の任意のウイルス、腸内アデノウイルス、パルボウイルス、デン
グ熱ウイルス、サル痘、モノネガウイルス目、リッサウイルス、例えば、狂犬病ウイルス
、ラゴスコウモリウイルス(Lagos bat virus)、モコラウイルス(Mo
kola virus)、ドゥベンヘイジウイルス(Duvenhage virus)
、ヨーロッパコウモリウイルス1&2およびオーストラリアコウモリウイルスなど、エフ
ェメロウイルス、ベシクロウイルス、水疱性口内炎ウイルス(VSV)、ヘルペスウイル
ス、例えば、単純ヘルペスウイルス1型および2型、水痘帯状疱疹、サイトメガロウイル
ス、エプスタイン・バーウイルス(EBV)、ヒトヘルペスウイルス(HHV)、ヒトヘ
ルペスウイルス6型および8型、ヒト免疫不全症ウイルス(HIV)、パピローマウイル
ス、マウスガンマヘルペスウイルス、アレナウイルス、例えば、アルゼンチン出血熱ウイ
ルス、ボリビア出血熱ウイルス、サビア関連出血熱ウイルス、ベネズエラ出血熱ウイルス
、ラッサ熱ウイルス、マチュポウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス(LCMV)、
Bunyaviridiae、例えば、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス、ハンタウイル
ス、腎症候群を伴う出血熱を引き起こすウイルス、リフトバレー熱ウイルス、エボラ出血
熱およびマールブルグ出血熱を含めたFiloviridae(フィロウイルス)、キャ
サヌール森林病(Kaysanur Forest disease)ウイルス、オムス
ク出血熱ウイルス、ダニ媒介脳炎を引き起こすウイルスを含めたFlavivirida
e、ならびにParamyxoviridae、例えば、ヘンドラウイルスおよびニバー
ウイルス、大痘瘡および小痘瘡(天然痘)、アルファウイルス、例えば、ベネズエラウマ
脳炎ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、SARS関連コロナウイ
ルス(SARS−CoV)、西ナイルウイルス、任意の脳炎を引き起こすウイルス。
を用いてシュードタイピングされたレンチウイルスを産生するパッケージング細胞を提供
する。
る場合、ウイルスエンベロープタンパク質が、好ましい特性を有する別のウイルスのエン
ベロープタンパク質で置換されたウイルスを指す。例えば、HIVエンベロープタンパク
質(env遺伝子によりコードされる)は通常ウイルスをCD4+提示細胞にターゲティ
ングするので、HIVを水疱性口内炎ウイルスGタンパク質(VSV−G)エンベロープ
タンパク質でシュードタイピングし、それにより、HIVをより広い範囲の細胞に感染さ
せることを可能にすることができる。本発明の好ましい実施形態では、レンチウイルスエ
ンベロープタンパク質をVSV−Gでシュードタイピングする。一実施形態では、本発明
は、VSV−Gエンベロープ糖タンパク質を用いてシュードタイピングした組換えレトロ
ウイルス、例えば、レンチウイルスを産生するパッケージング細胞を提供する。
シグナルを含有しないが、ウイルス粒子の正しいパッケージングに必要なウイルス構造タ
ンパク質および複製酵素(例えば、gag、polおよびenv)を安定にまたは一過性
に発現する細胞株に関して使用される。本発明のパッケージング細胞を調製するために、
任意の適切な細胞株を使用することができる。一般に、細胞は、哺乳動物細胞である。特
定の実施形態では、パッケージング細胞株を作製するために使用する細胞は、ヒト細胞で
ある。使用することができる適切な細胞株としては、例えば、CHO細胞、BHK細胞、
MDCK細胞、C3H 10T1/2細胞、FLY細胞、Psi−2細胞、BOSC 2
3細胞、PA317細胞、WEHI細胞、COS細胞、BSC 1細胞、BSC 40細
胞、BMT 10細胞、VERO細胞、W138細胞、MRC5細胞、A549細胞、H
T1080細胞、293細胞、293T細胞、B−50細胞、3T3細胞、NIH3T3
細胞、HepG2細胞、Saos−2細胞、Huh7細胞、HeLa細胞、W163細胞
、211細胞、および211A細胞が挙げられる。好ましい実施形態では、パッケージン
グ細胞は、293細胞、293T細胞、またはA549細胞である。
びパッケージングシグナルを含む移入ベクター構築物を含む、組換えレトロウイルス粒子
を産生することができる細胞株を指す。感染性ウイルス粒子およびウイルスストック溶液
の作製は、従来の技法を使用して行うことができる。ウイルスストック溶液を調製する方
法は当技術分野で公知であり、例えば、Y. Soneokaら(1995年)Nucl
. Acids Res. 23巻:628〜633頁、およびN. R. Landa
uら(1992年)J. Virol. 66巻:5110〜5113頁によって例示さ
れている。感染性ウイルス粒子は、従来の技法を使用してパッケージング細胞から収集す
ることができる。例えば、感染性粒子は、当技術分野で公知の通り、細胞溶解、または細
胞培養物の上清の収集により収集することができる。場合によって、所望であれば、収集
されたウイルス粒子を精製することができる。適切な精製技法は、当業者に周知である。
、レトロウイルスまたはレンチウイルスベクターを使用してウイルス感染によって送達す
ることは、「形質導入」と称される。一実施形態では、レトロウイルスベクターを、感染
およびプロウイルスの組み込みによって細胞に形質導入する。ある特定の実施形態では、
標的細胞、例えば、T細胞は、ウイルスまたはレトロウイルスベクターを使用した感染に
よって細胞に送達された遺伝子または他のポリヌクレオチド配列を含む場合、「形質導入
」されている。特定の実施形態では、形質導入された細胞は、細胞のゲノム内に、レトロ
ウイルスまたはレンチウイルスベクターによって送達された1つまたは複数の遺伝子また
は他のポリヌクレオチド配列を含む。
ターを用いて形質導入を行った宿主細胞を、B細胞悪性疾患を治療および/または予防す
るために対象に投与する。本発明のある特定の実施形態に従って利用することができる、
遺伝子療法におけるウイルスベクターの使用に関する他の方法は、例えば、Kay, M
. A.(1997年)Chest 111巻(補遺6号):138S〜142S頁;F
erry, N.およびHeard, J. M.(1998年)Hum. Gene
Ther. 9巻:1975〜81頁;Shiratory, Y.ら(1999年)L
iver 19巻:265〜74頁;Oka, K.ら(2000年)Curr. Op
in. Lipidol. 11巻:179〜86頁;Thule, P. M.および
Liu, J. M.(2000年)Gene Ther. 7巻:1744〜52頁;
Yang, N. S.(1992年)Crit. Rev. Biotechnol.
12巻:335〜56頁;Alt, M.(1995年)J. Hepatol. 2
3巻:746〜58頁;Brody, S. L.およびCrystal, R. G.
(1994年)Ann. N.Y. Acad. Sci. 716巻:90〜101頁
;Strayer, D. S.(1999年)Expert Opin. Inves
tig. Drugs 8巻:2159〜2172頁;Smith−Arica, J.
R.およびBartlett, J. S.(2001年)Curr. Cardio
l. Rep. 3巻:43〜49頁;およびLee, H. C.ら(2000年)N
ature 408巻:483〜8頁に見いだすことができる。
本明細書において意図されている組成物は、本明細書において意図されている1つまた
は複数のポリペプチド、ポリヌクレオチド、それを含むベクター、およびT細胞組成物を
含み得る。組成物としては、これに限定されないが、医薬組成物が挙げられる。「医薬組
成物」とは、細胞または動物に、単独で、または療法の1つまたは複数の他のモダリティ
と組み合わせて投与するために、薬学的に許容されるまたは生理的に許容される溶液に製
剤化された組成物を指す。所望であれば、本発明の組成物は、他の薬剤、例えば、サイト
カイン、増殖因子、ホルモン、小分子、化学療法薬、プロドラッグ、薬物、抗体、または
他の種々の薬学的に活性な薬剤などとも組み合わせて投与することができることも理解さ
れよう。同様に組成物に含めることができる他の構成成分には、追加の薬剤が意図された
療法を送達する組成物の能力に悪影響を及ぼさないものであれば、事実上制限はない。
剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題または合併症を伴わずにヒトおよび動
物の組織と接触させて使用するのに適した、妥当な損益比に見合う化合物、材料、組成物
、および/または剤形を指すために使用される。
は、限定することなく、米国食品医薬品局により、ヒトまたは家畜動物における使用に関
して許容されるとして認可を受けている任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤
(glidant)、甘味剤、希釈剤、防腐剤、色素/着色剤、香味増強剤(flavo
r enhancer)、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤(i
sotonic agent)、溶媒、界面活性剤、または乳化剤が挙げられる。例示的
な薬学的に許容される担体としては、これらに限定されないが、糖、例えば、ラクトース
、グルコースおよびスクロースなど;デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジ
ャガイモデンプンなど;セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど;トラガント;麦芽;ゼラ
チン;タルク;カカオバター、ろう、動物性および植物性脂肪、パラフィン、シリコーン
、ベントナイト、ケイ酸、酸化亜鉛;油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、
ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油など;グリコール、例えば、プロピ
レングリコールなど;ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールお
よびポリエチレングリコールなど;エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン
酸エチルなど;寒天;緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムな
ど;アルギン酸;発熱物質不含水;等張性の食塩水;リンゲル液;エチルアルコール;リ
ン酸緩衝溶液;および医薬製剤に使用される任意の他の適合する物質が挙げられる。
て製造されるある量の改変T細胞を含む。一般に、本明細書において意図されている方法
によって製造されるT細胞を含む医薬組成物は、体重1kg当たり細胞102〜1010
個、好ましくは体重1kg当たり細胞105〜106個(それらの範囲内の全ての整数値
を含む)の投与量で投与することができることが規定され得る。細胞の数は、組成物に含
まれる細胞型と同様に、組成物の意図された最終的な使用に左右される。本明細書におい
て提供される使用に関して、細胞は、一般に、1リットルまたはそれ未満の体積であり、
500mLまたはそれ未満、さらには250mLまたは100mLまたはそれ未満であり
得る。したがって、所望の細胞の密度は、一般には、1ml当たり細胞106個超であり
、一般に、1ml当たり細胞107個超、一般に、1ml当たり細胞108個またはそれ
超である。臨床的に関連のある免疫細胞の数は、細胞105個、106個、107個、1
08個、109個、1010個、1011個、または1012個と累積的に等しいまたは
それを超える多数の注入に配分することができる。細胞は、療法を受ける患者に対して同
種異系、同系、異種、または自己由来のものであってよい。所望であれば、治療は、注入
されたT細胞の生着および機能を増強するために、本明細書に記載のマイトジェン(例え
ば、PHA)またはリンフォカイン、サイトカイン、および/またはケモカイン(例えば
、IFN−γ、IL−2、IL−7、IL−15、IL−12、TNF−アルファ、IL
−18、およびTNF−ベータ、GM−CSF、IL−4、IL−13、Flt3−L、
RANTES、MIP1αなど)を投与することも含んでよい。
態である個体において生じる疾患の治療および予防において利用することができる。具体
的には、本明細書において意図されている方法によって製造される改変T細胞を含む組成
物が、がんの治療において使用されている。本発明の改変T細胞は、単独で、あるいは、
担体、希釈剤、賦形剤と、ならびに/または、IL−2、IL−7、および/もしくはI
L−15または他のサイトカインもしくは細胞集団などの他の構成成分と組み合わせた医
薬組成物として投与することができる。特定の実施形態では、本明細書において意図され
ている医薬組成物は、ある量の遺伝子改変T細胞を、1種または複数種の薬学的にまたは
生理的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて含む。
ン酸緩衝食塩水などの緩衝液;グルコース、マンノース、スクロースまたはデキストラン
、マンニトールなどの炭水化物;タンパク質;グリシンなどのポリペプチドまたはアミノ
酸;抗酸化剤;EDTAまたはグルタチオンなどのキレート化剤;アジュバント(例えば
、水酸化アルミニウム);および防腐剤をさらに含んでよい。本発明の組成物は、非経口
投与、例えば、血管内(静脈内または動脈内)、腹腔内または筋肉内投与用に製剤化する
ことが好ましい。
、以下のうちの1つまたは複数を含んでよい:DMSO、滅菌希釈剤、例えば、注射用水
、食塩溶液、好ましくは生理的食塩水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム、溶媒または
懸濁媒体としての機能を果たし得る合成モノグリセリドまたはジグリセリドなどの不揮発
性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒;ベ
ンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤;アスコルビン酸または亜硫酸水素
ナトリウムなどの抗酸化剤;エチレンジアミン四酢酸などのキレート化剤;酢酸、クエン
酸またはリン酸などの緩衝液、および、張度を調整するための薬剤、例えば、塩化ナトリ
ウムまたはデキストロースなど。
genic medium)、50%plasmalyteおよび50%Cryosto
r 10;50/40/10(XVIVO/HABS/DMSO);またはCryost
or 10中で凍結させる。
たは複数用量バイアルに封入することができる。注射用医薬組成物は滅菌されていること
が好ましい。
改変T細胞組成物を、単独で、または1種または複数種の治療剤と組み合わせて含む。し
たがって、T細胞組成物は、単独で、または、例えば放射線療法、化学療法、移植、免疫
療法、ホルモン療法、光ダイナミック療法などの他の公知のがん治療と組み合わせて投与
することができる。組成物は、抗生物質と組み合わせて投与することもできる。そのよう
な治療剤は、特定のがんなどの本明細書に記載の特定の疾患状態に対する標準の治療とし
て当技術分野において許容され得る。意図されている例示的な治療剤としては、サイトカ
イン、増殖因子、ステロイド、NSAID、DMARD、抗炎症薬、化学療法薬、放射線
療法薬、治療用抗体、または他の活性な薬剤および補助的な薬剤が挙げられる。
くの化学療法剤と併せて投与することができる。化学療法剤の実例としては、チオテパお
よびシクロホスファミド(CYTOXAN(商標))などのアルキル化剤;ブスルファン
、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル;ベンゾドパ、カ
ルボコン、メツレドパ、およびウレドパなどのアジリジン;アルトレタミン、トリエチレ
ンメラミン、トリエチレンホスホラミド(trietylenephosphorami
de)、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチルオロメラミンレジュメ(tri
methylolomelamine resume)を含めたエチレンイミンおよびメ
チルアメラミン;クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド(cholop
hosphamide)、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メ
クロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビシン(novembichin)、フェ
ネステリン(phenesterine)、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラ
シルマスタードなどのナイトロジェンマスタード;カルムスチン、クロロゾトシン、フォ
テムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソ尿素;アクラシノマ
イシン、アクチノマイシン、オースラマイシン(authramycin)、アザセリン
、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリチアマイシン、カラビシン、カルミノマイシ
ン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビ
シン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エ
ソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン(marcellomycin)、マイト
マイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポト
フィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、クエラマイシン(q
uelamycin)、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベル
シジン(tubercidin)、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生
物質;メトトレキサートおよび5−フルオロウラシル(5−FU)などの代謝拮抗薬;デ
ノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体
;フルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン(thiamiprine)、チ
オグアニンなどのプリン類似体;アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カル
モフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロク
スウリジン、5−FUなどのピリミジン類似体;カルステロン(calusterone
)、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラク
トンなどのアンドロゲン;アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤
(anti−adrenal);フロリン酸(frolinic acid)などの葉酸
補充剤;アセグラトン;アルドホスファミド配糖体(aldophosphamide
glycoside);アミノレブリン酸;アムサクリン;ベストラブシル(bestr
abucil);ビサントレン(bisantrene);エダトラキセート;デフォフ
ァミン(defofamine);デメコルチン;ジアジコン(diaziquone)
;エルホルミチン(elformithine);酢酸エリプチニウム(ellipti
nium acetate);エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシウレア;レンチ
ナン;ロニダミン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラクリン;ペ
ントスタチン;フェナメット(phenamet);ピラルビシン;ポドフィリン酸(p
odophyllinic acid);2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;PS
K(登録商標);ラゾキサン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリ
アジコン;2,2’,2’’−トリクロロトリエチルアミン;ウレタン;ビンデシン;ダ
カルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシ
トシン(gacytosine);アラビノシド(「Ara−C」);シクロホスファミ
ド;チオテパ;タキソイド、例えば、パクリタキセル(TAXOL(登録商標)、Bri
stol−Myers Squibb Oncology、Princeton、N.J
)およびドセタキセル(doxetaxel)(TAXOTERE(登録商標)、Rhn
e−Poulenc Rorer、Antony、France);クロラムブシル;ゲ
ムシタビン;6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;シスプラチンお
よびカルボプラチンなどの白金類似体;ビンブラスチン;白金;エトポシド;イホスファ
ミド;マイトマイシンC;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ナベルビ
ン;ノバントロン(novantrone);テニポシド;ダウノマイシン;アミノプテ
リン;ゼローダ;イバンドロネート;CPT−11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS20
00;ジフルオロメチルオルニチン(difluoromethylomithine)
(DMFO);Targretin(商標)(ベキサロテン)、Panretin(商標
)(アリトレチノイン)などのレチノイン酸誘導体;ONTAK(商標)(デニロイキン
ジフチトクス);エスペラミシン;カペシタビン;および上記のいずれかの薬学的に許容
される塩、酸または誘導体が挙げられる。腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害す
るように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマター
ゼ阻害性4(5)−イミダゾール、4−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン(
trioxifene)、ケオキシフェン(keoxifene)、LY117018、
オナプリストン(onapristone)、およびトレミフェン(Fareston)
を含めた抗エストロゲン;ならびにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリ
ド、およびゴセレリンなどの抗アンドロゲン;ならびに上記のいずれかの薬学的に許容さ
れる塩、酸または誘導体などもこの定義に含まれる。
形態では、T細胞を含む組成物を抗炎症剤と共に投与する。抗炎症剤または抗炎症薬とし
ては、これらに限定されないが、ステロイドおよびグルココルチコイド(ベタメタゾン、
ブデソニド、デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチ
ゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンを含む
)、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、メトトレキサート、スルファサラジン
、レフルノミド、抗TNF薬、シクロホスファミドおよびミコフェノーレートを含めた非
ステロイド性抗炎症薬(NSAID)が挙げられる。
、VIOXX(登録商標)(ロフェコキシブ)およびCELEBREX(登録商標)(セ
レコキシブ)、およびシアリレートなどのCox−2阻害剤からなる群より選択される。
例示的な鎮痛薬は、アセトアミノフェン、オキシコドン、トラマドールまたは塩酸プロポ
キシフェンからなる群より選択される。例示的なグルココルチコイドは、コルチゾン、デ
キサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、またはプレ
ドニゾンからなる群より選択される。例示的な生物学的反応修飾物質としては、細胞表面
マーカー(例えば、CD4、CD5など)を対象とする分子、TNFアンタゴニスト(例
えば、エタネルセプト(ENBREL(登録商標))、アダリムマブ(HUMIRA(登
録商標))およびインフリキシマブ(REMICADE(登録商標))などのサイトカイ
ン阻害剤、ケモカイン阻害剤および接着分子阻害剤が挙げられる。生物学的反応修飾物質
としては、モノクローナル抗体ならびに組換え型の分子が挙げられる。例示的なDMAR
Dとしては、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、メトトレキサート
、ペニシラミン、レフルノミド、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、Gold(
経口用(オーラノフィン)および筋肉内用)およびミノサイクリンが挙げられる。
治療用抗体の実例としては、これらに限定されないが、アバゴボマブ(abagovom
ab)、アデカツムマブ(adecatumumab)、アフツズマブ(afutuzu
mab)、アレムツズマブ、アルツモマブ(altumomab)、アマツキシマブ、ア
ナツモマブ(anatumomab)、アルシツモマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ
(bectumomab)、ベバシズマブ、ビバツズマブ(bivatuzumab)、
ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、カンツズマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、シ
タツズマブ(citatuzumab)、シクツムマブ(cixutumumab)、ク
リバツズマブ(clivatuzumab)、コナツムマブ(conatumumab)
、ダラツムマブ、ドロジツマブ(drozitumab)、デュリゴツマブ(dulig
otumab)、デュシジツマブ(dusigitumab)、デツモマブ(detum
omab)、ダセツズマブ(dacetuzumab)、ダロツズマブ(dalotuz
umab)、エクロメキシマブ(ecromeximab)、エロツズマブ、エンシツキ
シマブ(ensituximab)、エルツマキソマブ(ertumaxomab)、エ
タラシズマブ(etaracizumab)、ファーレツズマブ(farietuzum
ab)、フィクラツズマブ(ficlatuzumab)、フィギツムマブ、フランボツ
マブ(flanvotumab)、フツキシマブ(futuximab)、ガニツマブ(
ganitumab)、ゲムツズマブ、ギレンツキシマブ(girentuximab)
、グレムバツムマブ(glembatumumab)、イブリツモマブ、イゴボマブ(i
govomab)、イムガツズマブ(imgatuzumab)、インダツキシマブ(i
ndatuximab)、イノツズマブ、インテツムマブ(intetumumab)、
イピリムマブ、イラツムマブ(iratumumab)、ラベツズマブ、レクサツムマブ
、リンツズマブ、ロルボツズマブ(lorvotuzumab)、ルカツムマブ(luc
atumumab)、マパツムマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ(mi
nretumomab)、ミツモマブ(mitumomab)、モキセツモマブ(mox
etumomab)、ナルナツマブ(narnatumab)、ナプツモマブ、ネシツム
マブ、ニモツズマブ(nimotuzumab)、ノフェツモマブ(nofetumom
ab)、オカラツズマブ(ocaratuzumab)、オファツムマブ、オララツマブ
(olaratumab)、オナルツズマブ(onartuzumab)、オポルツズマ
ブ(oportuzumab)、オレゴボマブ、パニツムマブ、パルサツズマブ(par
satuzumab)、パトリツマブ(patritumab)、ペムツモマブ(pem
tumomab)、ペルツズマブ、ピンツモマブ(pintumomab)、プリツムマ
ブ(pritumumab)、ラコツモマブ(racotumomab)、ラドレツマブ
(radretumab)、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ(robatu
mumab)、サツモマブ(satumomab)、シブロツズマブ(sibrotuz
umab)、シルツキシマブ、シムツズマブ(simtuzumab)、ソリトマブ(s
olitomab)、タカツズマブ(tacatuzumab)、タプリツモマブ(ta
plitumomab)、テナツモマブ(tenatumomab)、テプロツムマブ(
teprotumumab)、ティガツズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ツコツ
ズマブ(tucotuzumab)、ウブリツキシマブ(ublituximab)、ベ
ルツズマブ、ボルセツズマブ(vorsetuzumab)、ボツムマブ(votumu
mab)、ザルツムマブ、CC49および3F8が挙げられる。
「サイトカイン」とは、本明細書で使用される場合、1つの細胞集団により放出され、細
胞間メディエーターとして別の細胞に作用するタンパク質に対する一般的な用語を意味す
る。そのようなサイトカインの例は、リンフォカイン、モノカイン、ケモカイン、例えば
、RANTES、MIP1a、および従来のポリペプチドホルモンである。サイトカイン
には、ヒト成長ホルモン、N−メチオニルヒト成長ホルモン、およびウシ成長ホルモンな
どの成長ホルモン;副甲状腺ホルモン;チロキシン;インスリン;プロインスリン;レラ
キシン;プロレラキシン;卵胞刺激ホルモン(FSH)、甲状腺刺激ホルモン(TSH)
、および黄体形成ホルモン(LH)などの糖タンパク質ホルモン;肝臓増殖因子;線維芽
細胞増殖因子;プロラクチン;胎盤性ラクトゲン;腫瘍壊死因子−アルファおよび腫瘍壊
死因子−ベータ;ミュラー阻害物質;マウスゴナドトロピン関連ペプチド;インヒビン;
アクチビン;血管内皮増殖因子;インテグリン;トロンボポエチン(TPO);NGF−
ベータなどの神経増殖因子;血小板増殖因子;TGF−アルファおよびTGF−ベータな
どの形質転換増殖因子(TGF);インスリン様増殖因子−Iおよびインスリン様増殖因
子−II;エリスロポエチン(EPO);骨誘導性因子;インターフェロン−アルファ、
インターフェロン−ベータ、およびインターフェロン−ガンマなどのインターフェロン;
マクロファージ−CSF(M−CSF)などのコロニー刺激因子(CSF);顆粒球−マ
クロファージ−CSF(GM−CSF);および顆粒球−CSF(G−CSF);IL−
1、IL−1アルファ、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7
、IL−8、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12、IL−15、IL−21
などのインターロイキン(IL)、TNF−アルファまたはTNF−ベータなどの腫瘍壊
死因子;ならびにLIFおよびkitリガンド(KL)を含めた他のポリペプチド因子が
含まれる。本明細書で使用される場合、サイトカインという用語は、天然の供給源または
組換え細胞培養物に由来するタンパク質、およびネイティブな配列のサイトカインの生物
活性のある等価物を包含する。
本発明は、一部において、標的細胞、例えば、腫瘍またはがん細胞に向け直された、細
胞上の標的抗原に結合する結合性ドメインを有する工学的に作製されたT細胞受容体また
はCARを含む遺伝子改変免疫エフェクター細胞を作製するための細胞製造プラットフォ
ームを意図している。がん細胞は、血液およびリンパ系を通じて体の他の部分に拡散する
可能性もある。がんには、いくつかの主要な型がある。癌腫は、皮膚、または内臓を裏打
ちするもしくは覆う組織において生じるがんである。肉腫は、骨、軟骨、脂肪、筋肉、血
管、または他の結合組織もしくは支持組織において生じるがんである。白血病は、骨髄な
どの血液形成組織において開始し、多数の異常な血液細胞の産生および血液への侵入を引
き起こすがんである。リンパ腫および多発性骨髄腫は、免疫系の細胞において生じるがん
である。中枢神経系がんは、脳および脊髄の組織において生じるがんである。
実質的に見いだされない標的抗原を発現する。一実施形態では、標的細胞は、膵実質細胞
、膵管細胞、肝細胞、心筋細胞、骨格筋細胞、骨芽細胞、骨格筋芽細胞、ニューロン、血
管内皮細胞、色素細胞、平滑筋細胞、グリア細胞、脂肪細胞(fat cell)、骨細
胞、軟骨細胞、膵島細胞、CNS細胞、PNS細胞、肝臓細胞、脂肪細胞(adipos
e cell)、腎細胞、肺細胞、皮膚細胞、卵巣細胞、濾胞細胞、上皮細胞、免疫細胞
、または内皮細胞である。
組織、皮膚組織、肝臓組織、毛包、血管組織、脂肪組織、肺組織、および腎臓組織の一部
である。
胞は、がんを有する患者の細胞などの、がん細胞である。開示されている方法を用いて死
滅させることができる例示的な細胞としては、以下の腫瘍の細胞が挙げられる:液性腫瘍
、例えば、急性白血病(例えば、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病、および骨
髄芽球性白血病、前骨髄球性(promyelocytic)白血病、骨髄単球性白血病
、単球性白血病および赤白血病など)、慢性白血病(例えば、慢性骨髄球性(顆粒球性)
白血病および慢性リンパ球性白血病など)を含めた白血病、真性赤血球増加症、リンパ腫
、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブ
リン血症、重鎖病など。
腫、骨原性肉腫、および他の肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋
筋肉腫、結腸癌、膵がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、肝細胞癌、肺がん、結腸直腸
がん、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌(例えば、膵臓、結腸、卵巣、肺、乳房、胃、前立
腺、子宮頸部(cervix)、または食道の腺癌)、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭
状腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、ヘパトーマ、胆管癌、絨毛癌、ウィルムス
腫瘍、子宮頸がん、精巣腫瘍、膀胱癌、CNS腫瘍(例えば、神経膠腫、星状細胞腫、髄
芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜
腫、黒色腫、神経芽細胞腫および網膜芽細胞腫など)などの固形腫瘍細胞である。
腫、神経内分泌腫瘍、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、黒色腫、皮膚がん、乳がん、結腸がん
、直腸がん、前立腺がん、肝臓がん、腎がん、膵がん、肺がん、胆管がん、子宮頸がん、
子宮内膜がん、食道がん、胃がん(gastric cancer)、頭頸部がん、甲状
腺髄様癌、卵巣がん、神経膠腫、リンパ腫、白血病、骨髄腫、急性リンパ芽球性白血病、
急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホ
ジキンリンパ腫、および膀胱がん(urinary bladder cancer)か
らなる群より選択される。
皮膚、および造血系の悪性細胞である。別の実施形態では、標的細胞は、肝臓がん、膵が
ん、肺がん、乳がん、膀胱がん(bladder cancer)、脳がん、骨がん、甲
状腺がん、腎臓がん、皮膚がん、または血液学的がんの細胞である。
BCMA、B7−H3、B7−H6、CAIX、CD19、CD20、CD22、CD3
0、CD33、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD70、CD79a、C
D79b、CD123、CD138、CD171、CEA、CSPG4、EGFR、EG
FRファミリー、例えば、ErbB2(HER2)、EGFRvIII、EGP2、EG
P40、EPCAM、EphA2、EpCAM、FAP、胎児AchR、FRα、GD2
、GD3、’グリピカン−3(GPC3)、HLA−A1+MAGE1、HLA−A2+
MAGE1、HLA−A3+MAGE1、HLA−A1+NY−ESO−1、HLA−A
2+NY−ESO−1、HLA−A3+NY−ESO−1、IL−11Rα、IL−13
Rα2、ラムダ、Lewis−Y、カッパ、メソテリン、Muc1、Muc16、NCA
M、NKG2Dリガンド、NY−ESO−1、PRAME、PSCA、PSMA、ROR
1、SSX、サバイビン、TAG72、TEM、またはVEGFR2のエピトープである
。
本明細書において意図されている方法によって製造される改変T細胞は、限定すること
なく、がん、感染症、自己免疫疾患、炎症性疾患、および免疫不全症を含めた種々の状態
の治療において使用するための改善された養子免疫療法をもたらす。特定の実施形態では
、本明細書において意図されている工学的に作製されたTCRまたはCARを用いて初代
T細胞を遺伝子改変することにより、初代T細胞の特異性を腫瘍またはがん細胞に向け直
す。一実施形態では、本発明は、T細胞を、標的抗原を発現するがん細胞を標的とする工
学的に作製されたTCRまたはCARを発現するように改変し、改変T細胞を、それを必
要とするレシピエントに注入する細胞療法の一種を含む。注入された細胞は、レシピエン
ト内の腫瘍細胞を死滅させることができる。抗体療法とは異なり、工学的に作製されたT
CRまたはCARで改変されたT細胞は、in vivoで複製することが可能であり、
したがって、持続したがん療法をもたらすことができる長期持続に寄与する。
in vivoにおけるT細胞増大を行うことができ、また、長時間にわたって持続する
ことができる。別の実施形態では、本発明の工学的に作製されたTCRまたはCAR T
細胞は、再活性化してあらゆる追加的な腫瘍形成または成長を阻害することが可能な特異
的なメモリーT細胞に進化する。
モーターを含むベクターを用いて遺伝子改変された免疫エフェクター細胞を含む組成物を
、限定することなく、肝臓がん、膵がん、肺がん、乳がん、膀胱がん(bladder
cancer)、脳がん、骨がん、甲状腺がん、腎臓がん、または皮膚がんを含めた固形
腫瘍またはがんの治療に使用する。
性ドメインを含む工学的に作製されたTCRまたはCARをコードするポリヌクレオチド
に作動可能に連結したプロモーターを含むベクターを用いて遺伝子改変された免疫エフェ
クター細胞を含む組成物を、これらに限定されないが、膵臓、膀胱、および肺を含めた種
々のがんの治療に使用する。
オチドに作動可能に連結したプロモーターを含むベクターを用いて遺伝子改変された免疫
エフェクター細胞を含む組成物を、急性白血病(例えば、ALL、AML、および骨髄芽
球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病および赤白血病)、慢
性白血病(例えば、CLL、SLL、CML、HCL)を含めた白血病、真性赤血球増加
症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレーム
マクログロブリン血症、および重鎖病を含めた液性腫瘍の治療に使用する。
オチドに作動可能に連結したプロモーターを含むベクターを用いて遺伝子改変された免疫
エフェクター細胞を含む組成物を、これらに限定されないが、多発性骨髄腫(MM)、非
ホジキンリンパ腫(NHL)、および慢性リンパ球性白血病(CLL)を含めたB細胞悪
性疾患の治療に使用する。
のクローンの腫瘍性形質転換を特徴とする。これらの形質細胞は、BMにおいて増殖し、
近接する骨、および時には血液に浸潤し得る。多発性骨髄腫のバリアント形態としては、
顕性多発性骨髄腫、くすぶり型多発性骨髄腫、形質細胞白血病、非分泌型骨髄腫、IgD
骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、骨の孤立性形質細胞腫、および髄外性形質細胞腫が挙げられる
(例えば、Braunwaldら(編)、Harrison’s Principles
of Internal Medicine、第15版(McGraw−Hill 2
001年)を参照されたい)。
リンパ腫は、あらゆる年齢で生じ得、多くの場合、正常よりも大きいリンパ節、発熱、お
よび体重減少を特徴とする。非ホジキンリンパ腫には多くの異なる型が存在する。例えば
、非ホジキンリンパ腫は、侵襲性(成長が早い)型と無痛性(成長が遅い)型に分けるこ
とができる。非ホジキンリンパ腫は、B細胞およびT細胞に由来し得るが、本明細書で使
用される場合、「非ホジキンリンパ腫」および「B細胞非ホジキンリンパ腫」という用語
は、互換的に使用される。B細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)としては、バーキットリ
ンパ腫、慢性リンパ球性白血病/小リンパ球性リンパ腫(CLL/SLL)、びまん性大
細胞型B細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Bリンパ
芽球性リンパ腫、およびマントル細胞リンパ腫が挙げられる。骨髄または幹細胞移植後に
生じるリンパ腫は、通常はB細胞非ホジキンリンパ腫である。
のゆっくりとした増加を引き起こす無痛性(成長が遅い)がんである。がん細胞は血液お
よび骨髄を通じて拡散し、リンパ節または肝臓および脾臓などの他の器官にも影響を及ぼ
す可能性がある。CLLは、最終的には骨髄不全を引き起こす。時には、当該疾患の後期
には、当該疾患は小リンパ球性リンパ腫と称される。
成物の治療有効量を、それを必要とする患者に、単独で、または1種もしくは複数種の治
療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法が提供される。ある特定の実施形態では
、本発明の細胞を、がんが発生するリスクがある患者の治療に使用する。したがって、本
発明は、がんを治療または予防するための方法であって、それを必要とする対象に本発明
の改変T細胞の治療有効量を投与するステップを含む方法を提供する。
いて意図されている遺伝子改変免疫エフェクター細胞を含む組成物の有効量、例えば、治
療有効量を投与するステップを含む。投与の数量および頻度は、患者の状態、ならびに患
者の疾患の型および重症度などの因子によって決定されるが、適切な投与量は、臨床試験
によって決定することができる。
胞少なくとも0.1×107個、1m2当たり改変T細胞少なくとも0.5×107個、
1m2当たり改変T細胞少なくとも1×107個、1m2当たり改変T細胞少なくとも5
×107個、1m2当たり改変T細胞少なくとも0.1×108個、1m2当たり改変T
細胞少なくとも0.5×108個、1m2当たり改変T細胞少なくとも1×108個、1
m2当たり改変T細胞少なくとも5×108個、または1m2当たり改変T細胞少なくと
も1×109個、または間に入る任意の改変T細胞の数である。
のみである。特定の実施形態では、対象に、少なくとも0.1×107個の総T細胞、少
なくとも0.5×107個の総T細胞、少なくとも1×107個の総T細胞、少なくとも
5×107個の総T細胞、少なくとも0.1×108個の総T細胞、少なくとも0.5×
108個の総T細胞、少なくとも1×108個の総T細胞、少なくとも5×108個の総
T細胞、少なくとも0.1×109個の総T細胞、少なくとも0.5×109個の総T細
胞、少なくとも1×109個の総T細胞、少なくとも5×109個の総T細胞、または少
なくとも0.1×1010個の総T細胞または間に入る任意のT細胞の数を投与する。
とが当業者には認識されよう。例えば、組成物を、1週間、2週間、3週間、1カ月、2
カ月、3カ月、4カ月、5カ月、6カ月、1年、2年、5年、10年、またはそれ超の期
間にわたって1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10またはそれ超の回数、投
与することができる。
フェレーシスを実施し)、その血液から本発明に従ってT細胞を活性化し、患者にこれら
の活性化し増大させたT細胞を再注入することが望ましい場合がある。このプロセスは、
数週間ごとに複数回行うことができる。ある特定の実施形態では、10ccから400c
cまでの採血からT細胞を活性化することができる。ある特定の実施形態では、20cc
、30cc、40cc、50cc、60cc、70cc、80cc、90cc、100c
c、150cc、200cc、250cc、300cc、350cc、または400cc
またはそれ超の採血からT細胞を活性化する。理論に縛られずに、この複数の採血/複数
の再注入プロトコールを使用することは、ある特定のT細胞の集団を選択するのに役立ち
得る。
、埋め込みまたは移植によるものを含めた任意の都合のよい様式で行うことができる。好
ましい実施形態では、組成物を非経口的に投与する。「非経口投与」および「非経口的に
投与する」という句は、本明細書で使用される場合、経腸および局所投与以外の投与形式
、通常は注射によるものを指し、限定することなく、血管内、静脈内、筋肉内、動脈内、
髄腔内、嚢内、眼窩内、腫瘍内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内
、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内への注射および注入が挙げられる。一実施形態
では、本明細書において意図されている組成物を、対象に、腫瘍、リンパ節、または感染
部位に直接注射することによって投与する。
を増加させるために有効量の組成物を投与する。免疫応答は、感染細胞を死滅させること
が可能な細胞傷害性T細胞、調節性T細胞によって媒介される細胞性免疫応答、およびヘ
ルパーT細胞応答を含み得る。B細胞を活性化し、したがって、抗体産生を導くことが可
能なヘルパーT細胞によって主に媒介される体液性免疫応答も誘導することができる。本
発明の組成物によって誘導される免疫応答の型を分析するために様々な技法を使用するこ
とができ、それらは当技術分野で十分に記載されている。例えば、Current Pr
otocols in Immunology、John E. Coligan、Ad
a M. Kruisbeek、David H. Margulies、Ethan
M. Shevach、Warren Strober編(2001年)John Wi
ley & Sons、NY、N.Y.。
ル伝達が開始され、それにより、種々の機構によって標的細胞のアポトーシスを誘導する
ことができるタンパク質を産生または放出するようにT細胞を誘導する種々のT細胞シグ
ナル伝達経路が活性化される。これらのT細胞媒介性機構としては(これらに限定されな
いが)、細胞内細胞傷害性顆粒のT細胞から標的細胞への移行、標的細胞の死滅を直接(
または他のキラーエフェクター細胞の動員によって間接的に)誘導することが可能な炎症
促進性サイトカインのT細胞による分泌、および、標的細胞上のそれらの同族の細胞死受
容体(例えば、Fas)に結合した後、標的細胞のアポトーシスを誘導する、T細胞表面
上の細胞死受容体リガンド(例えば、FasL)の上方制御が挙げられる。
免疫エフェクター細胞を取り出すステップと、前記免疫エフェクター細胞を本明細書にお
いて意図されている工学的に作製されたTCRまたはCARをコードする核酸を含むベク
ターを用いて遺伝子改変するステップと、それにより、改変免疫エフェクター細胞の集団
を作製するステップと、改変免疫エフェクター細胞の集団を同じ対象に投与するステップ
とを含む方法を提供する。好ましい実施形態では、免疫エフェクター細胞はT細胞を含む
。
ー細胞に媒介される免疫モジュレーター応答を刺激するための方法であって、対象に、工
学的に作製されたTCRまたはCAR分子をコードする核酸構築物を発現する免疫エフェ
クター細胞集団を投与するステップを含む方法も提供する。
たTCRまたはCARのいずれかを直接発現するex vivoで遺伝子改変された免疫
エフェクター細胞の再導入、または、対象に導入されると、工学的に作製されたTCRま
たはCARを発現する成熟免疫エフェクター細胞に分化する、免疫エフェクター細胞の遺
伝子改変された前駆体の再導入をもたらすために有効な任意の方法を含む。1つの方法は
、末梢血T細胞に、ex vivoにおいて本発明による核酸構築物を用いて形質導入を
行い、形質導入された細胞を対象に戻すステップを含む。
々の刊行物、特許出願、または発行された特許のそれぞれが参照により組み込まれること
が具体的にかつ個別に示されたものと同じく参照により本明細書に組み込まれる。
が、本発明の教示に照らして、添付の特許請求の範囲の主旨または範囲から逸脱すること
なく、それらに対してある特定の変化および改変を成すことができることが当業者には容
易に明らかになろう。以下の実施例は、単に例示として提供され、限定としては提供され
ない。基本的に同様の結果を得るために変化または改変することができる種々の重大でな
いパラメータは当業者には容易に認識されよう。
子細胞療法薬(ACT)には、未だ、単純かつ頑強な製造プロセスの欠如という課題があ
る。生細胞培養の固有の複雑さおよび患者間の変動性に起因して、効率的であり、繰り返
すことができ、かつ拡張可能な方法を開発することが重要である。さらに、ACTを多く
の患者に対する標準の治療に転換するために、ACTのための閉鎖系加工処理の開発が重
要である。
のための種々の複雑なステップを含む。対照的に、本発明者らは、小規模研究モデルを使
用して、単純な、頑強な、よく特徴付けられた、柔軟な、閉鎖系T細胞製造プラットフォ
ームを開発し、これを、工学的に作製されたCAR T細胞のための大規模な臨床的cG
MP製造プロセスに転換した。
成した。平均形質導入効率は、65.3%(+/−12.4%)であった。培養物の純度
は一貫して>98%CD3細胞であった。表現型に関しては、動物モデルおよび臨床試験
において、T細胞は、腫瘍退縮に関連する表面マーカーを発現した。さらに、工学的に作
製されたCAR T細胞は、in vitroおよびin vivoの両方において、抗
原を発現した標的の細胞傷害性を示した。
小規模製造プラットフォーム
単純であり、信頼できる、かつ再現性のある新規の小規模製造プラットフォームを確立
した。製造プラットフォームは、既存の方法よりも複雑でなく、より頑強であり、CAR
T細胞の活性化、形質導入、および増大に関して最小の操作を実行した。さらに、本明
細書において意図されている方法によって製造されるCAR T細胞は、既存の方法によ
って作製されるものよりも優れるまではいかないにせよ同等の工学的に作製されたCAR
T細胞治療薬をもたらした。
小規模研究製造プラットフォームのためのT細胞の供給源としてPBMCを使用した。
全血採取からのPBMCを、FICOLL(商標)勾配を使用して手動で単離し、洗浄す
ることができる。本実験では、凍結PBMCを使用した。凍結したPBMCのバイアルを
37℃ウォーターバス中で解凍した。解凍したら、PBMCを、約20〜30mLの温か
いTCGM培地を含有する50mLの円錐管に移し、次いで、175×gで10分にわた
って遠心分離した。上清を除去し、細胞ペレットを、250IU/mLのIL−2を含有
する小体積のTCGMに再懸濁させた。再懸濁させた細胞のアリコートをマルチサイザー
または血球計によって計数し、生存細胞の数を決定した。
0日目(D0)に、PBMCを、T25培養フラスコ中に、250IU/mLのIL−
2を伴うTCGM10mLの総体積中、1mL当たり細胞1×106個で播種した。10
0ng/μLの抗CD3抗体5μLおよび100ng/μLの抗CD28抗体5μLを培
養物に添加することによってT細胞を活性化した。PBMC培養物をセットアップしたら
、それらを37℃、5%CO2インキュベーター内に横たえて、引き続いて形質導入され
る細胞のために1日目まで(D1)、または引き続き細胞への形質導入を行わない場合に
は3日目まで(D3)インキュベートした。
CAR Tレンチウイルスベクターの力価を決定した。細胞に、PBMC106個(D
0において播いたPBMCの数)当たり1〜2×108TUで形質導入を行った。ウイル
スを、TCGM+IL−2中に希釈して2mLの体積または20%v/vの培養体積にし
た。細胞に、ウイルスを用いて約48時間、3日目まで(D3)形質導入を行った。
率的であることが決定された。D0、D1、およびD2において、細胞にGFP発現レン
チウイルスをPBMC106個当たり1〜2×108TUで用いて形質導入を行った。形
質導入後、形質導入されたT細胞の種々の型の百分率および形質導入された細胞のベクタ
ーコピー数(VCN)を決定するために、GFP発現細胞をFACS分析によって単離し
た。GFP発現細胞をT細胞マーカー発現に基づいて分析した。GFPおよびT細胞マー
カーであるCD3、CD8、またはCD4を発現する形質導入された細胞は、活性化の2
0〜24時間後(D1)に細胞への形質導入を行った場合により多く同定された。図1。
さらに、VCNは、活性化の20〜24時間後(D1)に形質導入を行った細胞において
、より高かった。図1。
胞の形質導入効率が、他の方法によって活性化したT細胞の形質導入効率と同等であるこ
とが決定された。PBMCを、(i)プレートに結合させた抗CD3および抗CD28抗
体を1μg/mLの濃度で20〜24時間にわたって;(ii)可溶性抗CD3および抗
CD28抗体を50ng/mLの濃度で20〜24時間にわたって使用して活性化し、ま
た、PBMCと同じ供給源に由来する富化リンパ球を(iii)CD3/CD28Dyn
abeadをT細胞1に対してビーズ3の比で使用した、ビーズに結合させた抗CD3お
よび抗CD28抗体を20〜24時間を使用して活性化した。活性化後、細胞に、抗CD
19発現レンチウイルスをPBMC106個当たり1〜2×108TUで用いて形質導入
を行った。抗CD19 CARおよびT細胞マーカーであるCD3、CD8、またはCD
4を発現する形質導入された細胞は、細胞を、可溶性抗CD3および抗CD28抗体を用
いて活性化した場合に、他の方法と比較してより多く同定された。図2。さらに、VCN
も、可溶性抗CD3および抗CD28抗体を用いて活性化された細胞において高かった。
図2。
同等であることも決定された。D0においてPBMCを可溶性抗CD3および抗CD28
抗体を50ng/mLの濃度で使用して20〜24時間にわたって活性化した。活性化後
、D1において、細胞に、カッパLC発現レンチウイルスをPBMC106個当たり3×
108TUで用いて形質導入を行った。カッパLCおよびT細胞マーカーであるCD3、
CD8、またはCD4を発現する形質導入された細胞の数は、細胞の活性化および形質導
入を細胞培養バッグまたはフラスコのいずれで行っても同等であった。図3。
異なる方法によって活性化したPBMCの間でのT細胞増大も決定した。PBMCを、
(i)プレートに結合させた抗CD3および抗CD28抗体を1μg/mLの濃度で20
〜24時間にわたって;(ii)可溶性抗CD3および抗CD28抗体を50ng/mL
の濃度で20〜24時間にわたって;および(iii)Dynabeadをビーズ:T細
胞3:1の比で使用した、ビーズに結合させた抗CD3および抗CD28抗体を20〜2
4時間にわたって使用して活性化した。活性化後、細胞に、抗CD19 CAR発現レン
チウイルスをPBMC106個当たり1〜2×108TUで用いて形質導入を行った。活
性化および形質導入された細胞を、増大させるために最大10日にわたって培養した。3
つの方法によって活性化したPBMCの間の細胞増大は、増大培養期間の持続時間全体を
通して同等であった。図4。
Cは、再現性があり、かつ頑強な増大、CAR細胞表面発現、およびVCNを示した。P
BMCを、可溶性抗CD3および抗CD28抗体を50ng/mLの濃度で使用して20
〜24時間にわたって活性化した。活性化された細胞に、抗CD19 CAR発現レンチ
ウイルスをPBMC106個当たり1〜2×108TUで用いて形質導入を行った。10
日間培養した、複数のドナー由来の活性化および形質導入された細胞は、互い、および形
質導入されていない対照(UTD)の間で同等の成長速度を示した。図5。図5は、増大
させた培養物のそれぞれにおいて10日目に存在したリンパ球の数も示す。FACS分析
により、抗CD19発現が、異なる患者から生成された細胞産物の間で同等であり、平均
が約61%になり、範囲は29%〜80%であることが決定された(n=5)。図6。q
PCRによっても、細胞産物間のVCNが同等であることが実証された。図6。
可溶性抗体を使用して活性化したT細胞による抗原特異的腫瘍クリアランスは、他の方
法を使用して活性化したT細胞と同様に良好であった、またはそれより優れていた。PB
MCを、(i)プレートに結合させた抗CD3および抗CD28抗体を1μg/mLの濃
度で20〜24時間にわたって;(ii)可溶性抗CD3および抗CD28抗体を50n
g/mLの濃度で20〜24時間にわたって;および(iii)Dynabeadをビー
ズ:T細胞を3:1の比で使用した、ビーズに結合させた抗CD3および抗CD28抗体
を20〜24時間にわたって使用して活性化した。活性化後、細胞に、抗CD19 CA
R発現レンチウイルスをPBMC106個当たり1〜2×108TUで用いて形質導入を
行った。活性化および形質導入された細胞を、増大させるために最大10日にわたって培
養した。治療用抗CD19 CAR T細胞をCD19発現Daudi細胞または非CD
19発現K562細胞と共培養した。10日間の共培養後、可溶性抗体を使用して活性化
した抗CD19 CAR T細胞は、他の方法を使用して活性化した抗CD19 CAR
T細胞と同じくらいまたはそれよりも良好にDaudi細胞を死滅させた。図7および
図8。
全体として、小規模製造プラットフォームを使用して、10日間のT細胞増大プロセス
を開発した:D0において、PBMCを1mL当たり細胞1×106個の密度で播き、5
0ng/mLの抗CD3および抗CD28抗体を使用して約24時間にわたって活性化す
る;D1において、活性化したPBMCに、2×108TU/106細胞を用いて約24
時間〜48時間にわたって形質導入を行った;D3〜D9、形質導入された細胞を増大さ
せ、対数期成長を維持するために再播種する。T細胞製造プロセスにより、一般には、ド
ナーに応じてT細胞が100〜600倍増大する。
するための重要な要素が同定された。その要素を表1に示す。
多数のレンチウイルスCAR構築物を設計し、製造し、評価することにより、製造プラ
ットフォームの頑強性が実証された。構築物を、使用するプロモーター、scFV、+/
−リンカー、ヒンジ、膜貫通領域およびシグナル伝達ドメインに関して変動させた。図1
6。
HEK 293T細胞において産生させた(例えば、Naldiniら、1996年、D
ullら、1998年およびZuffereyら、1998年)。293細胞に、4種の
プラスミド:HIV gag−polをコードするプラスミド、VSV−Gエンベロープ
タンパク質をコードするプラスミド、HIV revタンパク質をコードするプラスミド
、およびCARをコードするレンチウイルス移入ベクターを一過性にトランスフェクトす
る。例えば、図16。
ろ、種々のCAR T細胞産物は同等の成長速度を示した(図17A);qPCRから、
VCNが異なるCAR T細胞の間で同等であり、細胞当たりおよそ1〜4コピーである
ことが示され(図17B);異なるCAR構築物の同等の細胞表面発現がFACSによっ
て示された;パーセントマーキング(percent marking)は、構築物に応
じて約40%〜60%にわたった(図17C)。
抗BCMA発現CAR T細胞を上記の実施例1に記載の通り製造した。これらのCA
R T細胞は抗原特異的腫瘍クリアランスを示した。抗BCMA発現CAR T細胞を、
K562細胞、またはBCMAを発現するように改変されたK562細胞と4時間にわた
って共培養した。抗原を発現している腫瘍細胞を、カルボキシフルオレセインスクシンイ
ミジルエステル(CFSE)で標識し、蛍光をFACSによって測定した。抗BCMA発
現CAR T細胞は、BCMA発現K562細胞を死滅させ(図18A)、IFN−γを
放出した(図18B)。(n=3)。
小規模研究プラットフォームの大規模臨床cGMP薬物製造プラットフォームへの転換
小規模研究プロセスにより、CAR構築物のより高いスループットの評価が可能になり
、データは大規模cGMP薬物製造プラットフォームと同等であることが保証された。本
実施例は、大規模臨床cGMP薬物製造プラットフォームを使用して実施された代表的な
実験からのデータをもたらす。
図9は、小規模研究T細胞製造プラットフォームとスケールアップした臨床的cGMP
薬物製造プラットフォームのフローチャート比較を示す。実施例1において概説した手順
を使用してCAR T細胞を製造した。大規模製造、例えば、図10〜12に関しては、
CAR T細胞を以下の通り製造した:
たは等価物を使用した白血球アフェレーシスによって細胞を採取した。製造プロセスにお
いて使用した白血球アフェレーシス産物の出発体積は約100mL〜約200mLであっ
た。細胞のアリコートを計数し、生存率を決定し、凍結保存し、FACS分析を使用して
PBMCについて特徴付けた。
lood Recovery System(Haemonetics)で閉鎖系FIC
OLL(商標)勾配を使用して単離した。FICOLL(商標)後、軟膜を、2%HAB
Sを伴うCliniMACS緩衝液を用いて洗浄し、次いで、250IU/mLのIL−
2を伴うTCGMに再懸濁させた。洗浄前および洗浄後の細胞計数、生存率、およびPB
MC FACS分析を実施した。
造の前にPBMCを凍結保存することを含む。PBMCをTCFM中に凍結保存し、速度
制御冷凍装置内、約−80℃〜約−135℃の温度で速度制御冷凍装置内、毎分1℃の速
度で凍結させ、液体窒素貯蔵タンクの気相中で保管した。
IU/mLのIL−2を伴うTCGM中1mL当たりPBMC1×106個の密度で、1
00mLのMACS(登録商標)GMP Cell Differentiation
Bag中に播種した。PBMCを、50ng/mLの抗CD3抗体および50ng/mL
の抗CD28抗体を培養物に添加することによって活性化し、約24時間培養した。
は、凍結PBMCの使用を含む。凍結PBMCを37℃のウォーターバス中で解凍し、2
50IU/mLのIL−2を伴うTCGMで洗浄した。250IU/mLのIL−2を伴
うTCGM中1×108個の解凍したPBMCを、100mLのMACS(登録商標)G
MP Cell Differentiation Bag中に播種した。解凍したPB
MCを、50ng/mLの抗CD3抗体および50ng/mLの抗CD28抗体を培養物
に添加することによって活性化し、約24時間培養した。
実施形態は、GREXバイオリアクター中でT細胞を製造することを含む。250IU/
mLのIL−2を伴うTCGM中1×108個のPBMCを、100mLのTCGM中に
播種してGREX−100に入れた。PBMCを、50ng/mLの抗CD3抗体および
50ng/mLの抗CD28抗体を培養物に添加することによって活性化し、約24時間
培養した。
のレンチウイルスを用いて形質導入を行った。レンチウイルスをTCGM中に培養体積の
20%になるように希釈した。例えば、培養体積がTCGM100mLの場合、ウイルス
を、最大体積20mLが培養物に添加されるようにTCGM中に希釈した。細胞に、約4
8時間にわたって形質導入を行った。
するTCGM中で5〜8日にわたって増大させる。増大の1つまたは複数の日のそれぞれ
において、場合によって細胞のアリコートを取得し、細胞を計数し、生存率を決定し、凍
結保存し、FACS分析を使用してPBMCについて特徴付けた。細胞成長を対数期で維
持するために、必要に応じて、培養物を1mL当たりPBMC0.3×106個〜1mL
当たりPBMC0.5×106個の密度で再播種した。細胞培養バッグに基づく製造に関
しては、7日目において、10日目までさらなる増大を可能にするために、場合によって
細胞をWAVEバイオリアクターに移した。一実施形態では、3日目、4日目、5日目、
6日目、7日目、8日目および/または9日目および/または10日目に細胞計数を行っ
た。一実施形態では、細胞が7日目までに増大の標的レベルに到達しない場合、増大の増
加を可能にするために、細胞をWAVEバイオリアクターに移し、8日目および9日目に
培地の灌流を1日当たり2Lで行うことができる。
中で細胞を継続的に培養した。
)5+Autologous Blood Recovery Systemで回収し、
洗浄した。細胞を2Lの0.9%NaClで洗浄し、次いで、PlasmaLyteを用
いて最終的な洗浄を実施した。回収前および回収後の細胞計数、生存率、およびFACS
分析を実施してCAR T細胞の純度および同一性を決定した。回収された細胞を、場合
によって50%plasmalyteおよび50%Cryostor 10;50/40
/10(XVIVO/HABS/DMSO);またはCryostor 10中に凍結保
存し、速度制御冷凍装置内、約−80℃〜約−135℃の温度で、速度制御冷凍装置内、
毎分1℃の速度で凍結させ、液体窒素貯蔵タンクの気相中で保管した。
等である
上記の実施例1に記載の小規模方法および実施例2に記載の大規模方法を使用してCA
R T細胞を製造した。最終細胞産物を、CD4、CD8、CAR T構築物、CD56
、およびCD62L細胞表面マーカーの発現についてのFACS分析に供して、最終産物
の細胞組成のあらゆる差異を決定した。研究規模のプラットフォームと臨床規模のプラッ
トフォームの間で最終的なCAR T産物の表現型に有意差は観察されなかった。2種の
プラットフォーム間で全ての表面マーカーについてp≧0.20。(n=3)。図13。
本明細書において意図されている製造方法の主要な利点のうちの1つは、閉鎖系加工処
理ステップの実行である。Cell Saver(登録商標)5+Autologous
Blood Recovery System(Haemonetics)を使用して
PBMCを白血球アフェレーシスによって採取し、単離し、洗浄した。最終的な製造され
たCAR T細胞産物を回収し、洗浄するためにもCell Saver(登録商標)5
+を使用した。
けて、出発材料および最終産物の細胞組成の純度が著しく一貫していることを実証した。
図14。閉鎖系手法の利用により、製造が簡易化し、cGMP加工処理のために必要な設
備が最小化した。
患者間の変動性に取り組むため、および必要な用量レベルのCAR T細胞産物を確実
に達成することができるように、CAR T細胞を増大させるための多数のデバイスを比
較して、意図されている製造プロセスによりもたらされる柔軟性を示した。小規模製造プ
ロセス(T25フラスコ)および大規模製造プロセス(GREX100、静置細胞培養バ
ッグ、およびWAVEバイオリアクター)を上記の通り実施した。異なる製造方法によっ
て製造された細胞は、10日間の培養期間にわたって同等の成長速度および増大した細胞
数を示した。図15A。FACS分析から、CD3+/CAR+細胞の量が製造方法の間
で一貫することが示された。図15B。さらに、CD3+/CAR+細胞のVCNは試験
した種々の製造方法の間で同等であった。図15B。これらの結果により、意図されてい
るT細胞製造方法が柔軟なものであり、同等の最終細胞産物を産生することが実証される
。
書および特許請求の範囲に開示されている特定の実施形態に限定するものと解釈されるべ
きではなく、全ての可能性のある実施形態を、そのような特許請求の範囲に権利が与えら
れる等価物の全範囲と共に包含すると解釈されるべきである。したがって、特許請求の範
囲は本開示により限定されない。
Claims (1)
- 本明細書に記載の発明。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201461984558P | 2014-04-25 | 2014-04-25 | |
US61/984,558 | 2014-04-25 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016564075A Division JP6817069B2 (ja) | 2014-04-25 | 2015-04-24 | 養子細胞療法薬を製造するための改善された方法 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019199637A Division JP7012056B2 (ja) | 2014-04-25 | 2019-11-01 | 養子細胞療法薬を製造するための改善された方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018087254A true JP2018087254A (ja) | 2018-06-07 |
Family
ID=54333268
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016564075A Active JP6817069B2 (ja) | 2014-04-25 | 2015-04-24 | 養子細胞療法薬を製造するための改善された方法 |
JP2018041688A Withdrawn JP2018087254A (ja) | 2014-04-25 | 2018-03-08 | 養子細胞療法薬を製造するための改善された方法 |
JP2019199637A Active JP7012056B2 (ja) | 2014-04-25 | 2019-11-01 | 養子細胞療法薬を製造するための改善された方法 |
JP2022005510A Active JP7536808B2 (ja) | 2014-04-25 | 2022-01-18 | 養子細胞療法薬を製造するための改善された方法 |
JP2024067465A Pending JP2024086948A (ja) | 2014-04-25 | 2024-04-18 | 養子細胞療法薬を製造するための改善された方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016564075A Active JP6817069B2 (ja) | 2014-04-25 | 2015-04-24 | 養子細胞療法薬を製造するための改善された方法 |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019199637A Active JP7012056B2 (ja) | 2014-04-25 | 2019-11-01 | 養子細胞療法薬を製造するための改善された方法 |
JP2022005510A Active JP7536808B2 (ja) | 2014-04-25 | 2022-01-18 | 養子細胞療法薬を製造するための改善された方法 |
JP2024067465A Pending JP2024086948A (ja) | 2014-04-25 | 2024-04-18 | 養子細胞療法薬を製造するための改善された方法 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20170051252A1 (ja) |
EP (2) | EP3134095B1 (ja) |
JP (5) | JP6817069B2 (ja) |
KR (3) | KR101988614B1 (ja) |
CN (2) | CN110819595A (ja) |
AU (2) | AU2015249376C1 (ja) |
BR (1) | BR112016024957A2 (ja) |
CA (1) | CA2946552A1 (ja) |
CY (1) | CY1123142T1 (ja) |
DK (1) | DK3134095T3 (ja) |
ES (1) | ES2800906T3 (ja) |
HR (1) | HRP20200978T1 (ja) |
HU (1) | HUE049514T2 (ja) |
IL (2) | IL248349B (ja) |
LT (1) | LT3134095T (ja) |
MX (2) | MX370018B (ja) |
NZ (1) | NZ725201A (ja) |
PL (1) | PL3134095T3 (ja) |
PT (1) | PT3134095T (ja) |
RS (1) | RS60544B1 (ja) |
RU (1) | RU2741899C2 (ja) |
SG (2) | SG11201608744VA (ja) |
SI (1) | SI3134095T1 (ja) |
WO (1) | WO2015164745A1 (ja) |
ZA (2) | ZA201607175B (ja) |
Families Citing this family (101)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013124474A2 (en) | 2012-02-23 | 2013-08-29 | Stage Cell Therapeutics Gmbh | Chromatographic isolation of cells and other complex biological materials |
WO2014145075A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | The Trustees Of Princeton University | Methods and devices for high throughpout purification |
US20150064153A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-05 | The Trustees Of Princeton University | High efficiency microfluidic purification of stem cells to improve transplants |
WO2014145152A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Gpb Scientific, Llc | On-chip microfluidic processing of particles |
PL3132247T3 (pl) | 2014-04-16 | 2022-01-03 | Juno Therapeutics Gmbh | Sposoby, zestawy i urządzenie do namnażania populacji komórek |
CN106459917B (zh) | 2014-04-23 | 2021-03-09 | 朱诺治疗学股份有限公司 | 分离、培养和遗传工程改造用于过继治疗的免疫细胞群的方法 |
MX2016013964A (es) | 2014-04-25 | 2017-04-06 | Bluebird Bio Inc | Receptores de antigenos quimericos del promotor mnd. |
DK3151672T3 (da) | 2014-06-06 | 2021-02-01 | Bluebird Bio Inc | Forbedrede t-celle-sammensætninger |
US20170226216A1 (en) * | 2014-07-24 | 2017-08-10 | Bluebird Bio, Inc. | Bcma chimeric antigen receptors |
EP3230441A4 (en) | 2014-12-12 | 2018-10-03 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the production of scaav |
ES2895640T3 (es) | 2014-12-12 | 2022-02-22 | 2Seventy Bio Inc | Receptores de antígenos quiméricos de BCMA |
CA3197849A1 (en) | 2014-12-29 | 2016-07-07 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
CA2982996A1 (en) | 2015-04-17 | 2016-10-20 | David Maxwell Barrett | Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells |
CN114634943A (zh) | 2015-05-18 | 2022-06-17 | T细胞受体治疗公司 | 使用融合蛋白对tcr重编程的组合物和方法 |
FR3038324B1 (fr) | 2015-06-30 | 2020-10-30 | Lab Francais Du Fractionnement | Procede de cryoconservation de cellules a visee therapeutique |
JP7146632B2 (ja) | 2015-07-21 | 2022-10-04 | ノバルティス アーゲー | 免疫細胞の有効性および増大を改善する方法 |
US10976232B2 (en) | 2015-08-24 | 2021-04-13 | Gpb Scientific, Inc. | Methods and devices for multi-step cell purification and concentration |
TWI630934B (zh) * | 2015-10-14 | 2018-08-01 | 瑞典商神經毫微股份有限公司 | 移植醫藥設備到神經組織中的方法以及設備 |
MA45489A (fr) | 2015-10-22 | 2018-08-29 | Juno Therapeutics Gmbh | Procédés de culture de cellules, kits et appareil associés |
EP3365453A2 (en) | 2015-10-22 | 2018-08-29 | Juno Therapeutics GmbH | Methods, kits, agents and apparatuses for transduction |
WO2017072361A1 (en) | 2015-10-30 | 2017-05-04 | Nbe-Therapeutics Ag | Anti-ror1 antibodies |
EA201891338A1 (ru) | 2015-12-04 | 2018-12-28 | Новартис Аг | Композиции и способы для иммуноонкологии |
WO2017099712A1 (en) * | 2015-12-07 | 2017-06-15 | Bluebird Bio, Inc. | Improved t cell compositions |
CA3009852A1 (en) * | 2015-12-28 | 2017-07-06 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
US20170233480A1 (en) | 2015-12-31 | 2017-08-17 | Development Center For Biotechnology | Anti-vegfr antibody and uses thereof |
CA3011815A1 (en) | 2016-01-20 | 2017-07-27 | The Scripps Research Institute | Ror1 antibody compositions and related methods |
WO2017177137A1 (en) * | 2016-04-07 | 2017-10-12 | Bluebird Bio, Inc. | Chimeric antigen receptor t cell compositions |
ES2957890T3 (es) * | 2016-04-08 | 2024-01-29 | Univ Emory | Métodos de tratamiento del cáncer y las enfermedades infecciosas mediante terapias celulares |
CN105907790A (zh) * | 2016-06-21 | 2016-08-31 | 林志国 | 特异性识别EGFRvⅢ的含CD70嵌合抗原受体修饰T细胞的制备方法 |
EP3494138A1 (en) | 2016-08-02 | 2019-06-12 | TCR2 Therapeutics Inc. | Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins |
WO2018067993A1 (en) | 2016-10-07 | 2018-04-12 | TCR2 Therapeutics Inc. | Compositions and methods for t-cell receptors reprogramming using fusion proteins |
US20200306299A9 (en) * | 2016-10-21 | 2020-10-01 | Georgia Tech Research Corporation | Methods and Systems for T Cell Expansion |
US20190366342A1 (en) * | 2016-10-24 | 2019-12-05 | Gpb Scientific, Llc | Deterministic lateral displacement in the preparation of cells and compositions for therapeutic uses |
JP7291396B2 (ja) | 2016-11-22 | 2023-06-15 | ティーシーアール2 セラピューティクス インク. | 融合タンパク質を用いたtcrの再プログラミングのための組成物及び方法 |
JP2019535839A (ja) | 2016-11-29 | 2019-12-12 | ピュアテック ヘルス エルエルシー | 治療剤の送達のためのエクソソーム |
WO2018136566A1 (en) * | 2017-01-18 | 2018-07-26 | F1 Oncology, Inc. | Methods of transducing and expanding immune cells and uses thereof |
JP2020506700A (ja) | 2017-01-31 | 2020-03-05 | ノバルティス アーゲー | 多重特異性を有するキメラt細胞受容体タンパク質を用いた癌の治療 |
EP3601561A2 (en) | 2017-03-22 | 2020-02-05 | Novartis AG | Compositions and methods for immunooncology |
US11827705B2 (en) | 2017-03-28 | 2023-11-28 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods to protect transplanted tissue from rejection |
WO2018201051A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Novartis Ag | Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
US20200055948A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-02-20 | Novartis Ag | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
CN109134660B (zh) * | 2017-06-16 | 2022-07-01 | 上海恒润达生生物科技股份有限公司 | 靶向Mesothelin的嵌合抗原受体并联合表达抗PD1抗体的方法及其用途 |
CN107236762A (zh) * | 2017-06-19 | 2017-10-10 | 河北浓孚雨生物科技有限公司 | 一种微环dna转染t细胞制备临床级car‑t细胞制剂的方法 |
KR20200015921A (ko) * | 2017-07-03 | 2020-02-13 | 재단법인 생물기술개발중심 | 항-vegfr 항체 및 이의 사용 |
KR20230008269A (ko) | 2017-08-07 | 2023-01-13 | 엔비이-테라퓨틱스 아게 | 생체 내 내성이 높은 항체 약물 결합체 |
AU2018313950A1 (en) | 2017-08-09 | 2020-02-13 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods for producing genetically engineered cell compositions and related compositions |
JP2020528284A (ja) | 2017-09-01 | 2020-09-24 | ロンザ ウォーカーズヴィル,インコーポレーテッド | エンドツーエンド細胞療法の自動化 |
AU2018323875A1 (en) * | 2017-09-01 | 2020-04-23 | Gpb Scientific, Inc. | Methods for preparing therapeutically active cells using microfluidics |
AR123115A1 (es) | 2017-10-18 | 2022-11-02 | Novartis Ag | Composiciones y métodos para la degradación selectiva de proteínas |
CN107893055B (zh) * | 2017-11-03 | 2020-07-17 | 深圳市默赛尔生物医学科技发展有限公司 | 一种特异性嵌合抗原受体基因修饰的自然杀伤细胞及其制备方法和用途 |
KR20200095487A (ko) * | 2017-11-10 | 2020-08-10 | 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 | 폐쇄-시스템 극저온 용기 |
CN109776671B (zh) * | 2017-11-14 | 2022-05-27 | 杭州康万达医药科技有限公司 | 分离的t细胞受体、其修饰的细胞、编码核酸、表达载体、制备方法、药物组合物和应用 |
CA3088095A1 (en) | 2017-11-15 | 2019-05-23 | Novartis Ag | Bcma-targeting chimeric antigen receptor, cd19-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapies |
EP3717907A1 (en) | 2017-11-30 | 2020-10-07 | Novartis AG | Bcma-targeting chimeric antigen receptor, and uses thereof |
CN112004824B (zh) * | 2017-12-08 | 2024-09-13 | 朱诺治疗学股份有限公司 | 生产工程化t细胞组合物的过程 |
CN109609533B (zh) * | 2017-12-27 | 2020-07-10 | 赛德特生物科技开发有限公司 | 基于人源化cd276抗体的car慢病毒表达载体构建及其应用 |
TW201930591A (zh) | 2018-01-08 | 2019-08-01 | 瑞士商諾華公司 | 用於與嵌合抗原受體療法併用之免疫增強rna |
CN112125976B (zh) * | 2018-01-26 | 2022-06-03 | 重庆精准生物技术有限公司 | 改造的铰链及其在构建car骨架中的应用 |
CA3090249A1 (en) | 2018-01-31 | 2019-08-08 | Novartis Ag | Combination therapy using a chimeric antigen receptor |
US11464800B2 (en) * | 2018-02-09 | 2022-10-11 | Immatics US, Inc. | Methods for manufacturing T cells |
DE102018108996B4 (de) | 2018-02-09 | 2021-10-21 | Immatics US, Inc. | Verfahren zur Herstellung autologer T-Zellen |
US20200399383A1 (en) | 2018-02-13 | 2020-12-24 | Novartis Ag | Chimeric antigen receptor therapy in combination with il-15r and il15 |
CN110272481A (zh) * | 2018-03-14 | 2019-09-24 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 识别mage1抗原短肽的t细胞受体 |
CN111936180B (zh) * | 2018-03-14 | 2024-04-05 | 热动力医疗公司 | 浮力激活细胞分选(bacs)兼容的激活/转导系统和方法 |
DE102018108612A1 (de) * | 2018-03-21 | 2019-09-26 | Immatics US, Inc. | Verfahren zur erhöhung der persistenz von adoptiv infundierten t-zellen |
MA52533A (fr) * | 2018-04-27 | 2021-03-03 | Iovance Biotherapeutics Inc | Procédé en circuit fermé pour l'amplification et l'edition de gènes de lymphocytes d'infiltration des tumeurs et leurs utilisations en immunothérapie |
WO2019217512A1 (en) * | 2018-05-08 | 2019-11-14 | Life Technologies Corporation | Compositions and methods for culturing and expanding cells |
CN108929862A (zh) * | 2018-08-01 | 2018-12-04 | 上海市第人民医院 | 一种恶性肿瘤肺转移伴恶性胸腔积液的t细胞制备与扩增方法及其应用 |
EP3844265A2 (en) | 2018-08-31 | 2021-07-07 | Novartis AG | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
WO2020047452A2 (en) | 2018-08-31 | 2020-03-05 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
US11993766B2 (en) | 2018-09-21 | 2024-05-28 | Bruker Cellular Analysis, Inc. | Functionalized well plate, methods of preparation and use thereof |
BR112021008963A2 (pt) | 2018-11-08 | 2021-09-14 | Neximmune, Inc. | Composições de célula t com propriedades fenotípicas melhoradas |
EP3880802B1 (en) * | 2018-11-16 | 2022-09-07 | Celgene Corporation | Improved t cell manufacturing process |
CN113286813A (zh) * | 2018-11-19 | 2021-08-20 | 得克萨斯大学体系董事会 | 用于car和tcr转导的模块化多顺反子载体 |
EP3898994A4 (en) | 2018-12-21 | 2022-12-14 | Lonza Walkersville, Inc. | AUTOMATED VIRAL VECTOR PRODUCTION |
WO2020124231A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Octane Biotech Inc. | Carousel for modular biologic production units |
SG11202108473XA (en) | 2019-02-08 | 2021-09-29 | Lonza Walkersville Inc | Cell concentration methods and devices for use in automated bioreactors |
JP2022523204A (ja) | 2019-02-25 | 2022-04-21 | ノバルティス アーゲー | ウイルス送達のためのメソポーラスシリカ粒子組成物 |
DE102019108125B4 (de) | 2019-03-28 | 2022-02-03 | Immatics US, Inc. | Cd28 t-zellkulturen, zusammensetzungen und verfahren zu deren verwendung |
US20200297768A1 (en) * | 2019-03-19 | 2020-09-24 | Immatics US, Inc. | Cd28 t cell cultures, compositions, and methods of using thereof |
EP3942025A1 (en) | 2019-03-21 | 2022-01-26 | Novartis AG | Car-t cell therapies with enhanced efficacy |
SG11202110970QA (en) * | 2019-04-03 | 2021-10-28 | Akron Biotechnology Llc | Cryopreservation and cell culture media |
CN113766919A (zh) * | 2019-04-05 | 2021-12-07 | 2赛文缇生物公司 | 制造抗bcma car t细胞 |
WO2020210678A1 (en) | 2019-04-12 | 2020-10-15 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
US20220251152A1 (en) | 2019-04-24 | 2022-08-11 | Novartis Ag | Compositions and methods for selective protein degradation |
MX2021014304A (es) * | 2019-05-23 | 2022-02-21 | Massachusetts Inst Technology | Descubrimiento de ligandos y suministro de genes a traves de la presentacion en superficie retroviral. |
EP4021180A4 (en) * | 2019-08-29 | 2023-11-08 | Board of Regents, The University of Texas System | CELL CRYOPRESERVATION MEDIUM |
WO2021062267A1 (en) * | 2019-09-26 | 2021-04-01 | Nantbio, Inc. | Primary t-cell expansion |
CN110747166B (zh) * | 2019-10-11 | 2021-07-09 | 厦门大学 | 一种外周血t细胞的体外扩增培养方法 |
WO2021108661A2 (en) | 2019-11-26 | 2021-06-03 | Novartis Ag | Chimeric antigen receptors and uses thereof |
US20230174933A1 (en) | 2020-02-27 | 2023-06-08 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
EP4110376A2 (en) * | 2020-02-27 | 2023-01-04 | Novartis AG | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
IL297442A (en) * | 2020-04-22 | 2022-12-01 | Iovance Biotherapeutics Inc | Systems and methods for coordinating production of cells for patient-specific immunotherapy |
EP4165169A1 (en) | 2020-06-11 | 2023-04-19 | Novartis AG | Zbtb32 inhibitors and uses thereof |
MX2023002107A (es) | 2020-08-21 | 2023-03-15 | Novartis Ag | Composiciones y metodos para la generacion in vivo de celulas que expresan car. |
JP2024515793A (ja) | 2021-04-27 | 2024-04-10 | ノバルティス アーゲー | ウイルスベクター生産システム |
JP2024531364A (ja) | 2021-08-20 | 2024-08-29 | ノバルティス アーゲー | キメラ抗原受容体発現細胞を作製する方法 |
CN114317435B (zh) * | 2021-12-30 | 2024-02-27 | 杭州芯递力生物科技有限公司 | 一种获得抗原特异性t细胞的方法 |
WO2023230512A1 (en) | 2022-05-26 | 2023-11-30 | 2Seventy Bio, Inc. | Compositions for maintaining lentiviral vector and uses thereof |
WO2024089639A1 (en) | 2022-10-26 | 2024-05-02 | Novartis Ag | Lentiviral formulations |
WO2024170791A1 (en) * | 2023-02-17 | 2024-08-22 | Lumicks Ca Holding B.V. | Means and methods for determining cellular avidity of primary t cells and target cells |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4873192A (en) | 1987-02-17 | 1989-10-10 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Process for site specific mutagenesis without phenotypic selection |
US6905680B2 (en) * | 1988-11-23 | 2005-06-14 | Genetics Institute, Inc. | Methods of treating HIV infected subjects |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
US5283173A (en) | 1990-01-24 | 1994-02-01 | The Research Foundation Of State University Of New York | System to detect protein-protein interactions |
GB9114948D0 (en) | 1991-07-11 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Process for preparing sertraline intermediates |
US6005079A (en) | 1992-08-21 | 1999-12-21 | Vrije Universiteit Brussels | Immunoglobulins devoid of light chains |
EP1621554B2 (en) | 1992-08-21 | 2012-08-29 | Vrije Universiteit Brussel | Immunoglobulins devoid of light chains |
US6838254B1 (en) | 1993-04-29 | 2005-01-04 | Conopco, Inc. | Production of antibodies or (functionalized) fragments thereof derived from heavy chain immunoglobulins of camelidae |
AU726198B2 (en) * | 1996-03-04 | 2000-11-02 | Targeted Genetics Corporation | Modified rapid expansion methods ("modified-REM") for in vitro propagation of T lymphocytes |
FR2777909B1 (fr) | 1998-04-24 | 2002-08-02 | Pasteur Institut | Utilisation de sequences d'adn de structure triplex pour le tranfert de sequences de nucleotides dans des cellules, vecteurs recombinants contenant ces sequences triplex |
IL151287A0 (en) * | 2000-02-24 | 2003-04-10 | Xcyte Therapies Inc | A method for stimulation and concentrating cells |
US7745592B2 (en) | 2001-05-01 | 2010-06-29 | National Research Council Of Canada | Cumate-inducible expression system for eukaryotic cells |
WO2003057171A2 (en) | 2002-01-03 | 2003-07-17 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Activation and expansion of t-cells using an engineered multivalent signaling platform |
GB0224442D0 (en) * | 2002-10-21 | 2002-11-27 | Molmed Spa | A delivery system |
MXPA05012080A (es) * | 2003-05-08 | 2006-02-22 | Xcyte Therapies Inc | Generacion y aislamiento de celulas t especificas al antigeno. |
US7754482B2 (en) * | 2004-05-27 | 2010-07-13 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Artificial antigen presenting cells and uses therefor |
AU2006251621A1 (en) | 2005-05-20 | 2006-11-30 | Virxsys Corporation | Transduction of primary cells |
CA2687688C (en) * | 2007-05-23 | 2017-03-28 | Sangamo Biosciences, Inc. | Methods and compositions for increased transgene expression in t cells |
PT2496698T (pt) | 2009-11-03 | 2019-04-18 | Hope City | Recetor de fator de crescimento epidermal truncado (egfrt) para seleção de células t transduzidas |
SG190997A1 (en) | 2010-12-09 | 2013-07-31 | Univ Pennsylvania | Use of chimeric antigen receptor-modified t cells to treat cancer |
WO2012140130A1 (en) * | 2011-04-13 | 2012-10-18 | Immunicum Ab | Method for proliferation of antigen-specific t cells |
SG11201404285VA (en) * | 2012-02-22 | 2014-10-30 | Univ Pennsylvania | Compositions and methods for generating a persisting population of t cells useful for the treatment of cancer |
CN104379179A (zh) | 2012-04-11 | 2015-02-25 | 美国卫生和人力服务部 | 靶向b-细胞成熟抗原的嵌合抗原受体 |
US20130280220A1 (en) | 2012-04-20 | 2013-10-24 | Nabil Ahmed | Chimeric antigen receptor for bispecific activation and targeting of t lymphocytes |
KR102141259B1 (ko) | 2012-09-04 | 2020-08-05 | 셀렉티스 | 멀티―체인 키메라 항원 수용체 및 그것의 용도들 |
EP2711418B1 (en) | 2012-09-25 | 2017-08-23 | Miltenyi Biotec GmbH | Method for polyclonal stimulation of T cells by flexible nanomatrices |
EP2904106A4 (en) * | 2012-10-01 | 2016-05-11 | Univ Pennsylvania | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TARGETING STROMAL CELLS FOR THE TREATMENT OF CANCER |
EP2906684B8 (en) * | 2012-10-10 | 2020-09-02 | Sangamo Therapeutics, Inc. | T cell modifying compounds and uses thereof |
WO2014099671A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Bluebird Bio, Inc. | Chimeric antigen receptors and immune cells targeting b cell malignancies |
-
2015
- 2015-04-24 BR BR112016024957A patent/BR112016024957A2/pt active Search and Examination
- 2015-04-24 PT PT157831173T patent/PT3134095T/pt unknown
- 2015-04-24 KR KR1020187026618A patent/KR101988614B1/ko active IP Right Grant
- 2015-04-24 AU AU2015249376A patent/AU2015249376C1/en active Active
- 2015-04-24 KR KR1020167032997A patent/KR20160141865A/ko active Search and Examination
- 2015-04-24 HU HUE15783117A patent/HUE049514T2/hu unknown
- 2015-04-24 PL PL15783117T patent/PL3134095T3/pl unknown
- 2015-04-24 ES ES15783117T patent/ES2800906T3/es active Active
- 2015-04-24 CA CA2946552A patent/CA2946552A1/en active Pending
- 2015-04-24 MX MX2016013963A patent/MX370018B/es active IP Right Grant
- 2015-04-24 SG SG11201608744VA patent/SG11201608744VA/en unknown
- 2015-04-24 EP EP15783117.3A patent/EP3134095B1/en active Active
- 2015-04-24 CN CN201911200096.5A patent/CN110819595A/zh active Pending
- 2015-04-24 JP JP2016564075A patent/JP6817069B2/ja active Active
- 2015-04-24 CN CN201580033084.1A patent/CN106456670B/zh active Active
- 2015-04-24 WO PCT/US2015/027518 patent/WO2015164745A1/en active Application Filing
- 2015-04-24 EP EP20170239.6A patent/EP3738597A1/en active Pending
- 2015-04-24 SG SG10201808258SA patent/SG10201808258SA/en unknown
- 2015-04-24 DK DK15783117.3T patent/DK3134095T3/da active
- 2015-04-24 RS RS20200744A patent/RS60544B1/sr unknown
- 2015-04-24 LT LTEP15783117.3T patent/LT3134095T/lt unknown
- 2015-04-24 RU RU2016145968A patent/RU2741899C2/ru active
- 2015-04-24 KR KR1020197016321A patent/KR102161927B1/ko active IP Right Grant
- 2015-04-24 SI SI201531225T patent/SI3134095T1/sl unknown
- 2015-04-24 US US15/306,729 patent/US20170051252A1/en active Pending
- 2015-04-24 NZ NZ725201A patent/NZ725201A/en unknown
-
2016
- 2016-10-13 IL IL248349A patent/IL248349B/en active IP Right Grant
- 2016-10-18 ZA ZA2016/07175A patent/ZA201607175B/en unknown
- 2016-10-24 MX MX2019014009A patent/MX2019014009A/es unknown
-
2018
- 2018-03-08 JP JP2018041688A patent/JP2018087254A/ja not_active Withdrawn
- 2018-05-25 AU AU2018203687A patent/AU2018203687C1/en active Active
-
2019
- 2019-04-11 ZA ZA2019/02286A patent/ZA201902286B/en unknown
- 2019-11-01 JP JP2019199637A patent/JP7012056B2/ja active Active
-
2020
- 2020-06-19 HR HRP20200978TT patent/HRP20200978T1/hr unknown
- 2020-07-20 CY CY20201100663T patent/CY1123142T1/el unknown
- 2020-08-09 IL IL276593A patent/IL276593B/en unknown
-
2022
- 2022-01-18 JP JP2022005510A patent/JP7536808B2/ja active Active
-
2024
- 2024-04-18 JP JP2024067465A patent/JP2024086948A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7536808B2 (ja) | 養子細胞療法薬を製造するための改善された方法 | |
JP6606210B2 (ja) | Mndプロモーターのキメラ抗原受容体 | |
JP6869390B2 (ja) | 改善されたt細胞組成物 | |
JP6706244B2 (ja) | Bcmaキメラ抗原受容体 | |
WO2017099712A1 (en) | Improved t cell compositions | |
RU2813668C2 (ru) | Способ производства t-клеток |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180308 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20181204 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190213 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20190702 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191101 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20191112 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20191115 |