JP7012056B2 - 養子細胞療法薬を製造するための改善された方法 - Google Patents
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Description
この出願は、米国特許法§119(e)の下、2014年4月25日に出願された米国仮出願第61/984,558号(これは、その全体が参考として本明細書に援用される)の利益を主張する。
本出願に付随する配列表は、紙コピーの代わりにテキスト形式で提供され、これによって参照により本明細書に組み込まれる。配列表を含むテキストファイルの名称は、BLBD_028_01WO_ST25.txtである。テキストファイルは3KBであり、2015年4月24日に作成され、本明細書の出願と同時にEFS-Webを介して電子的に提出される。
本発明は、免疫エフェクター細胞を製造するための改善されたプラットフォームおよび関連する方法に関する。より詳細には、本発明は、T細胞を含む治療用免疫エフェクター細胞組成物を製造するための、拡張可能であり、柔軟であり、信頼でき、かつ再現性のある方法に関する。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
T細胞治療薬を製造するための方法であって、
a)T細胞および抗原提示細胞(APC)を含む細胞の集団を得るステップと、
b)前記細胞の集団を、i)1種または複数種のサイトカイン、ii)抗CD3抗体またはそのCD3結合性断片、およびiii)抗CD28抗体もしくはそのCD28結合性断片、B7-1もしくはそのCD28結合性断片、またはB7-2もしくはそのCD28結合性断片を含む細胞培養培地で培養するステップであって、前記培養により前記T細胞が活性化され、そして刺激される、ステップと、
c)活性化された前記細胞の集団にウイルスベクターを用いて形質導入を行うステップと、
d)前記細胞の集団を細胞成長培地で培養して形質導入されたT細胞を増大させるステップと
を含み、
それにより、前記T細胞治療薬を製造する、方法。
(項目2)
前記細胞の集団が、末梢血、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位に由来する組織、腹水、胸水、脾臓組織、または腫瘍から得られる、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記T細胞が、末梢血、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位に由来する組織、腹水、胸水、脾臓組織、腫瘍、またはT細胞株から得られる、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記APCが、末梢血、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位に由来する組織、腹水、胸水、脾臓組織、または腫瘍から得られる、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記細胞の集団が末梢血単核細胞(PBMC)を含む、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記細胞の集団を採取するまたは得るステップが、白血球アフェレーシスを含む、項目1から5までのいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記細胞の集団を単離するステップが、沈降を含む、項目1から5までのいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記沈降が、FICOLL(商標)またはPERCOLL(商標)勾配を含む、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記沈降を、半自動フロースルー遠心分離機を使用して実施する、項目7または項目8に記載の方法。
(項目10)
前記半自動フロースルー遠心分離機がCobe 2991 cell processor、Cell Saver 5+、またはElutraである、項目9に記載の方法。(項目11)
前記細胞の集団を緩衝液または細胞培養培地で洗浄するステップをさらに含む、項目1から10までのいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
前記細胞の集団を、1種または複数種のサイトカインを含有するT細胞成長培地(TCGM)で洗浄する、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記TCGM中の前記1種または複数種のサイトカインが、IL-2、IL7、IL-15、IL-9、およびIL-21からなる群より選択される、項目12に記載の方法。(項目14)
前記サイトカインがIL-2である、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記IL-2の濃度が約250IU/mLである、項目14に記載の方法。
(項目16)
単離された前記細胞の集団がPBMCを含む、項目11から15までのいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記細胞の集団を速度制御冷凍装置内で凍結保存する、項目16に記載の方法。
(項目18)
凍結保存した前記細胞の集団を解凍する、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記細胞の集団を、ステップ(b)で培養するためにTCGM中に1mL当たり細胞約1×106個の密度で播種する、項目1または項目18に記載の方法。
(項目20)
前記細胞の集団を細胞培養バッグまたはバイオリアクター中で培養する、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記TCGMが、IL-2、IL7、IL-15、IL-9、およびIL-21からなる群より選択される1種または複数種のサイトカインを含む、項目19から20までのいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記1種または複数種のサイトカインが、IL-2、IL-7、およびIL-15からなる群より選択される、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記1種または複数種のサイトカインがIL-2を含む、項目21に記載の方法。
(項目24)
前記1種または複数種のサイトカインの濃度が約250IU/mLである、項目21から23までのいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
前記細胞の集団を可溶性抗CD3抗体および可溶性抗CD28抗体と共に培養する、項目1から24までのいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記抗CD3抗体の濃度が約50ng/mLである、項目24に記載の方法。
(項目27)
前記抗CD28抗体の濃度が約50ng/mLである、項目25に記載の方法。
(項目28)
ステップb)の細胞の集団を、形質導入前に約12時間~約48時間にわたって培養する、項目1から27までのいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
ステップb)の細胞の集団が、活性化時に形質導入される、項目1から27までのいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
ステップb)の細胞の集団を、形質導入前に約1時間~約12時間にわたって培養する、項目1から27までのいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
ステップb)の細胞の集団を、形質導入前に約16時間~約32時間にわたって培養する、項目1から27までのいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
ステップb)の細胞の集団を、形質導入前に少なくとも18時間にわたって培養する、項目1から27までのいずれか一項に記載の方法。
(項目33)
ステップb)の細胞の集団を、形質導入前に少なくとも24時間にわたって培養する、項目1から27までのいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
ステップd)の細胞の集団に、レトロウイルスベクターを用いて形質導入を行う、項目1から33までのいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
ステップd)の細胞の集団に、レンチウイルスベクターを用いて形質導入を行う、項目1から34までのいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
約1×109TU~約2×109TUのウイルスベクターを使用して、1×108個の播種細胞に形質導入する、項目19から35までのいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
前記ウイルスベクターを総培養体積の20%v/vまで希釈する、項目1から36までのいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
前記ウイルスベクターを総培養体積の約40%~約50%v/vまで希釈する、項目1から36までのいずれか一項に記載の方法。
(項目39)
前記細胞の集団を、約18時間~約48時間にわたって形質導入する、項目1から38までのいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
前記細胞の集団を、約18時間~約36時間にわたって形質導入する、項目1から38までのいずれか一項に記載の方法。
(項目41)
前記細胞の集団を、約24時間にわたって形質導入する、項目1から38までのいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
前記ウイルスベクターが、キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドを含む、項目1から41までのいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
前記CARが、以下:
a)アルファ葉酸受容体、5T4、αvβ6インテグリン、BCMA、B7-H3、B7-H6、CAIX、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD70、CD79a、CD79b、CD123、CD138、CD171、CEA、CSPG4、EGFR、EGFRファミリー、例えば、ErbB2(HER2)、EGFRvIII、EGP2、EGP40、EPCAM、EphA2、EpCAM、FAP、胎児AchR、FRα、GD2、GD3、’グリピカン-3(GPC3)、HLA-A1+MAGE1、HLA-A2+MAGE1、HLA-A3+MAGE1、HLA-A1+NY-ESO-1、HLA-A2+NY-ESO-1、HLA-A3+NY-ESO-1、IL-11Rα、IL-13Rα2、ラムダ、Lewis-Y、カッパ、メソテリン、Muc1、Muc16、NCAM、NKG2Dリガンド、NY-ESO-1、PRAME、PSCA、PSMA、ROR1、SSX、サバイビン、TAG72、TEM、およびVEGFR2からなる群より選択される抗原に結合する細胞外ドメイン;
b)CD8α;CD4、CD28、CD45、PD1、およびCD152からなる群より選択されるポリペプチドに由来する膜貫通ドメイン;
c)CD28、CD54(ICAM)、CD134(OX40)、CD137(41BB)、CD152(CTLA4)、CD273(PD-L2)、CD274(PD-L1)、およびCD278(ICOS)からなる群より選択される1種または複数種の細胞内共刺激シグナル伝達ドメイン;ならびに
d)CD3ζシグナル伝達ドメイン
を含む、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記細胞外ドメインが、前記抗原に結合する抗体または抗原結合性断片を含む、項目43に記載の方法。
(項目45)
前記膜貫通ドメインが、CD8αまたはCD28に由来する、項目43に記載の方法。(項目46)
前記1種または複数種の共刺激シグナル伝達ドメインが、CD28、CD134、およびCD137からなる群より選択される、項目43に記載の方法。
(項目47)
ヒンジ領域ポリペプチドをさらに含む、項目43に記載の方法。
(項目48)
前記ヒンジ領域ポリペプチドが、IgG1またはCD8αのヒンジ領域を含む、項目47に記載の方法。
(項目49)
シグナルペプチドをさらに含む、項目43に記載の方法。
(項目50)
前記シグナルペプチドが、IgG1重鎖シグナルポリペプチド、CD8αシグナルポリペプチド、またはヒトGM-CSF受容体アルファシグナルポリペプチドを含む、項目49に記載の方法。
(項目51)
ステップd)の細胞の集団を、増大させるために約5~約8日にわたって培養する、項目1から50までのいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
ステップd)の細胞の集団を、増大させるために細胞培養バッグ中で約5日~約8日にわたって培養する、項目1から50までのいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
ステップd)の細胞の集団を、増大させるために、細胞培養バッグ中で約5日にわたって培養し、次いで、バイオリアクター中で約3日にわたって培養する、項目1から50までのいずれか一項に記載の方法。
(項目54)
ステップd)の細胞の集団を、増大させるためにバイオリアクター中で約5日~約8日にわたって培養する、項目1から50までのいずれか一項に記載の方法。
(項目55)
前記バイオリアクターがWAVEバイオリアクターまたはGREXバイオリアクターである、項目53または項目54に記載の方法。
(項目56)
T細胞の数を、ステップd)の培養の間に少なくとも50倍増大させる、項目1から55までのいずれか一項に記載の方法。
(項目57)
T細胞の数を、ステップd)の培養の間に少なくとも100倍増大させる、項目1から55までのいずれか一項に記載の方法。
(項目58)
T細胞の数を、ステップd)の培養の間に少なくとも200倍増大させる、項目1から55までのいずれか一項に記載の方法。
(項目59)
T細胞の数を、ステップd)の培養の間に少なくとも300倍増大させる、項目1から55までのいずれか一項に記載の方法。
(項目60)
T細胞の数を、ステップd)の培養の間に少なくとも400倍増大させる、項目1から55までのいずれか一項に記載の方法。
(項目61)
T細胞の数を、ステップd)の培養の間に少なくとも500倍増大させる、項目1から55までのいずれか一項に記載の方法。
(項目62)
T細胞の数を、ステップd)の培養の間に少なくとも600倍増大させる、項目1から55までのいずれか一項に記載の方法。
(項目63)
製造された前記T細胞治療薬を回収するステップをさらに含む、項目1から62までのいずれか一項に記載の方法。
(項目64)
前記T細胞治療薬を回収するステップが、ステップd)で増大させた細胞を濃縮および洗浄することを含む、項目63に記載の方法。
(項目65)
前記T細胞治療薬を、半自動フロースルー遠心分離機を使用して濃縮および洗浄する、項目64に記載の方法。
(項目66)
前記半自動フロースルー遠心分離機がCell Saver 5+またはLOVOである、項目65に記載の方法。
(項目67)
前記T細胞治療薬を凍結保存するステップをさらに含む、項目63から66までのいずれか一項に記載の方法。
(項目68)
凍結保存した前記T細胞を養子細胞療法の方法において使用するために解凍する、項目67に記載の方法。
(項目69)
項目1から68までのいずれか一項に記載の製造されたT細胞および生理的に許容される賦形剤を含む組成物。
(項目70)
悪性疾患の治療を必要とする対象において悪性疾患を治療する方法であって、前記対象に項目69に記載のT細胞治療薬を投与するステップを含む、方法。
養子細胞療法薬を製造するための既存の方法は、煩わしく費用がかかるものであり、また、診療所における広範にわたる治療としてのACTの使用には手ごわい障壁を示している。組成物および方法は、細胞に基づく治療薬の製造に関連するこれらおよび他の問題に対する解決法をもたらす。本発明は、一般には、T細胞治療薬を製造するための改善された方法に関する。いかなる特定の理論にも縛られることを望むことなく、本明細書において意図されている本発明の方法は、当技術分野における既存のT細胞組成物と比較して、再現性があり、信頼でき、かつ頑強なACT製造プラットフォームをもたらす。
別段の定義のない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載の方法および材料と類似した、またはそれと等しい任意の方法および材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、組成物、方法および材料の好ましい実施形態が本明細書に記載されている。本発明の目的に関して、次の用語を以下に定義する。
vivo」手順は、生物体から取得し、通常は滅菌条件下で、一般には数時間または最大約24時間であるが状況に応じて最大48または72時間を含む時間にわたって実験装置内で培養または調節した生細胞または組織を伴う。ある特定の実施形態では、そのような組織または細胞を収集し、凍結させ、ex vivoにおける処理のために後で解凍することができる。生細胞または組織を使用して数日よりも長く続く組織培養実験または手順は、一般には「in vitro」とみなされるが、ある特定の実施形態では、この用語は、ex vivoと互換的に使用することができる。
good manufacturing practice)(cGMP)」という用語は、食品、医薬製品、および医療機器の製造の制御および管理、ならびに品質管理試験を指す。cGMPは、必ずしもサンプリングに依拠しないが、その代わりに、薬物および医療機器の製造に伴うプロセス、行為、および操作のあらゆる側面の証拠書類に依拠する。製品をどのように作出し、試験したかを示す証拠書類(それにより、トレーサビリティ、および、将来問題が生じた場合には市場からの回収が可能になる)が正確かつ適正でない場合、その製品は必要な規格に適合せず、汚染されたもの(すなわち、米国では、不純物が混和したもの)とみなされる。さらに、cGMPは、一般には、全ての製造および試験設備が使用に適するものとして認定されていること、および、薬物製造プロセスにおいて利用される全ての操作上の方法体系および手順(例えば、製造、清浄、および分析試験)が所定の仕様書に従って検証されて、それらの意図する機能(複数可)の実施が可能であることが実証されていることを必要とする。米国では、「医薬品の製造管理および品質管理規則(current good manufacturing practice)」という句は、1938年、Food, Drug, and Cosmetic Act(21 U.S.C. § 351)の501(B)にある。
現在、既存のT細胞製造方法は、CAR T細胞の単離、活性化、形質導入および増大のための種々の複雑なステップを含む。対照的に、本発明者らは、小規模研究モデルを使用して、単純な、頑強な、よく特徴付けられた、柔軟な、閉鎖系T細胞製造プラットフォームを開発し、これを、工学的に作製されたCAR T細胞のための大規模な臨床的cGMP製造プロセスに転換した。
特定の実施形態では、T細胞は、これらに限定されないが、末梢血、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位に由来する組織、腹水、胸水、脾臓組織、および腫瘍を含めた、いくつかの供給源から得ることができる。一実施形態では、T細胞は、培養したT細胞株、例えば、ジャーカット、SupT1などから得ることもできる。特定の実施形態では、T細胞を含む細胞の集団、例えば、PBMCを本明細書において意図されている製造方法において使用する。他の実施形態では、単離または精製されたT細胞の集団を本発明で意図されている製造方法において使用する。
2.細胞の採取
特定の実施形態では、PBMCの集団を本明細書において意図されているT細胞製造方法において使用する。ある特定の実施形態では、T細胞を含むPBMCは、当業者に公知のさまざまな任意の技法、例えば遠心分離および沈降、例えば、FICOLL(商標)分離、PERCOLL(商標)分離などを使用して、対象から収集した単位の血液またはアフェレーシス処理画分から得ることができる。
Cell Differentiation Bag、EXP-Pak(商標)Cell Expansion Bio-Container、VueLife(商標)バッグ、KryoSure(商標)バッグ、KryoVue(商標)バッグ、Lifecell(登録商標)バッグ、PermaLife(商標)バッグ、X-Fold(商標)バッグ、Si-Culture(商標)バッグ、Origen biomedical cryobag、およびVectraCell(商標)バッグが挙げられる。特定の実施形態では、細胞培養バッグは、以下の特性の1つまたは複数を含む:気体透過性(材料は、酸素、二酸化炭素および窒素について適切な気体移行率を有する);無視できる水分損失率(材料は、実際には水に対して不透過性である);化学的におよび生物学的に不活性であること(材料は、容器の内容物と反応しない)、ならびに種々の条件において柔軟性および強度が保持されること(材料は、容器を電子レンジで加熱すること、UV照射処理すること、遠心分離すること、または広範囲の温度、例えば、-100℃~+100℃で使用することを可能にする)。
特定の実施形態では、本明細書において意図されているT細胞製造方法を、T細胞を含む新しく単離した細胞の集団を使用して実施する。他の特定の実施形態では、本明細書において意図されている方法を、T細胞を含む凍結保存した細胞の集団を使用して実施する。細胞は、PBMCの採取または単離後、培養の開始および活性化後、形質導入後、または増大後または任意のプロセスステップ後に凍結保存することができる。製造されたT細胞組成物は、T細胞製造プロセス後に凍結保存することもできる。凍結融解サイクルにより、非T細胞集団を除去することによってより均一なT細胞組成物をもたらすことができる。
十分な治療用量のT細胞組成物を達成するために、T細胞を製造するための既存の方法では、多くの場合、1つまたは複数のラウンドの刺激、活性化および/または増大が行われ、それにより、コンタミネーションの機会がより多く導入され、製造プロセスの費用および時間が増加し、一般に、質の低い細胞療法製品が生じる。
137巻:1097~1100頁)が挙げられる。
本明細書において意図されているT細胞製造方法は、免疫エフェクター細胞および/またはT細胞を、工学的に作製されたT細胞受容体(TCR)またはキメラ抗原受容体(CAR)を発現するように改変するステップを含む。特定の実施形態では、T細胞を含む細胞の集団を活性化し、工学的に作製されたTCRまたはCARを発現するように改変し、次いで、増大させるために培養する。ステップは、同じ細胞培養容器中で行うこともでき、異なる容器中で行うこともできる。「形質導入」とは、遺伝子(複数可)または他のポリヌクレオチド配列、例えば、工学的に作製されたTCRまたはCARを、T細胞を含めた免疫エフェクター細胞に、レトロウイルスまたはレンチウイルスベクターを使用してウイルス感染によって送達することを指す。一実施形態では、レトロウイルスベクターを、感染およびプロウイルスの組み込みによって細胞に形質導入する。ある特定の実施形態では、標的細胞、例えば、PBMCまたはT細胞は、ウイルスまたはレトロウイルスベクターを使用した感染によって細胞に送達された遺伝子または他のポリヌクレオチド配列を含む場合、「形質導入」されている。特定の実施形態では、形質導入された細胞は、細胞のゲノム内に、レトロウイルスまたはレンチウイルスベクターによって送達された1つまたは複数の遺伝子または他のポリヌクレオチド配列を含む。
66巻:5110~5113頁によって例示されている。力価が数百万の1ミリリットル当たりの形質導入単位(TU/mL)である組換えウイルスを公知の技法によって生成することができる。超遠心後に、約108TU/mL、109TU/mL、1010TU/mL、1011TU/mL、または1012TU/mL、または間に入る任意の力価の濃縮されたストックを得ることができる。
本明細書において意図されているT細胞製造プラットフォームは、1つまたは複数のラウンドのT細胞増大を含んでよい。特定の実施形態では、活性化され、かつ/または形質導入されたT細胞を含む細胞の集団を、増大に適した細胞培養培地を含む適切な細胞培養容器中に播種する。特定の実施形態では、細胞をバイオリアクター中に播種し、再播種を伴わずに定期的に採取する。
Cell Expansion SFM(Life Technologies)、CTS(商標)AIM V(登録商標)Medium(Life Technologies)、RPMI1640、Clicks、DMEM、MEM、a-MEM、F-12、X-Vivo15(Lonza)、およびX-Vivo20(Lonza)ならびに/またはT細胞の成長および増大のために十分な追加的なホルモン、増殖因子、もしくはサイトカイン(複数可)が挙げられる。特定の実施形態では、細胞培養培地はTCGMである。ある特定の実施形態では、細胞培養培地は、これらに限定されないが、血清(例えば、ウシ胎仔またはヒト血清)、インターロイキン2(IL-2)、インスリン、IFN-γ、IL-4、IL-7、IL-21、GM-CSF、IL-10、IL-12、IL-15、TGFβ、およびTNF-α、またはそれらの任意の組合せを含めた、1つまたは複数の因子をさらに含む。
特定の実施形態では、本明細書において意図されているT細胞を製造するための方法は、半自動フロースルー遠心分離機、例えば、Cobe 2991 cell processor、Cell Saver 5、Baxter CytoMate、LOVOなどを使用して、増大させた細胞を採取および洗浄することを含む、製造されたT細胞組成物を回収するステップを含む。
意図されているT細胞製造方法は、高親和性T細胞受容体(工学的に作製されたTCR)またはキメラ抗原受容体(CAR)を発現するように改変されたT細胞を、信頼でき、再現性のある様式で増大させるために特に有用である。一実施形態では、T細胞を、1つまたは複数の工学的に作製されたTCRまたはCARを発現するように遺伝子改変する。本明細書で使用される場合、本明細書において意図されている工学的に作製されたTCRまたはCARを発現するように改変されたT細胞は、「抗原特異的な向け直されたT細胞」と称することができる。
天然に存在するT細胞受容体は、α-サブユニットとβ-サブユニットの2つのサブユニットを含み、そのそれぞれが、各T細胞のゲノムにおける組換え事象によって生じる独特のタンパク質である。TCRのライブラリーを、特定の標的抗原に対するそれらの選択性についてスクリーニングすることができる。このように、標的抗原に対して高いアビディティおよび反応性を有する天然TCRを選択し、クローニングし、その後、養子免疫療法のために使用するT細胞の集団に導入することができる。
本明細書において意図されているT細胞製造方法は、T細胞を、本明細書において意図されている1つまたは複数のCARを発現するように改変するステップを含む。種々の実施形態では、本発明は、腫瘍細胞に対する細胞傷害性を向け直すCARを発現するように設計されたベクターを用いて遺伝子工学的に作製されたT細胞を提供する。CARは、標的抗原(例えば、腫瘍抗原)に対する抗体に基づく特異性とT細胞受容体活性化細胞内ドメインを組み合わせて、特異的な抗腫瘍細胞免疫活性を示すキメラタンパク質を生成する分子である。本明細書で使用される場合、「キメラ」という用語は、異なる起源由来の異なるタンパク質またはDNAの部分で構成されていることを記載するものである。
特定の実施形態では、本明細書において意図されているCARは、腫瘍細胞上に発現される、標的ポリペプチド、例えば、標的抗原に特異的に結合する細胞外結合性ドメインを含む。本明細書で使用される場合、「結合性ドメイン」、「細胞外ドメイン」、「細胞外結合性ドメイン」、「抗原特異的結合性ドメイン」、および「細胞外抗原特異的結合性ドメイン」という用語は、互換的に使用され、目的の標的抗原に特異的に結合する能力を有するCARを提供する。結合性ドメインは、生体分子(例えば、細胞表面受容体または腫瘍タンパク質、脂質、多糖、または他の細胞表面標的分子、またはその構成成分)を特異的に認識し、それに結合する能力を有する任意のタンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチド、またはペプチドを含み得る。結合性ドメインは、任意の天然に存在する、合成の、半合成の、または組換えによって作製された、目的の生体分子の結合パートナーを含む。
Catalog and Handbook、1994年~1995年(Pierce
Chemical Co.、Rockford、IL);Kuby, J.、Immunology、第3版、W. H. Freeman & Co.、New York、1997年も参照されたい。
new antigen receptor)」とは、1つの可変新抗原受容体(variable new antigen receptor)(VNAR)ドメインおよび5つの定常新抗原受容体(constant new antigen receptor)(CNAR)ドメインのホモ二量体からなるサメ免疫レパートリーに由来する抗体のクラスを指す。
ある特定の実施形態では、本明細書において意図されているCARは、分子の適切な間隔およびコンフォメーションのために付加される、種々のドメイン間、例えば、VHドメインとVLドメインの間にリンカー残基を含んでよい。本明細書において意図されているCARは、1つ、2つ、3つ、4つ、または5つまたはそれ超のリンカーを含み得る。特定の実施形態では、リンカーの長さは、約1~約25アミノ酸、約5~約20アミノ酸、または約10~約20アミノ酸、または間に入る任意のアミノ酸の長さである。一部の実施形態では、リンカーは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、またはそれ超のアミノ酸長である。
90巻:2256~2260頁(1993年)、PNAS 91巻:11099~11103頁(1994年)、またはファージディスプレイ法によって合理的に設計することができる。
特定の実施形態では、CARの結合性ドメインの後ろに、1つまたは複数の「スペーサードメイン」が続き、これは、抗原結合性ドメインをエフェクター細胞表面から離して適切な細胞間接触、抗原結合および活性化を可能にする領域を指す(Patelら、Gene Therapy、1999年;6巻:412~419頁)。スペーサードメインは、天然、合成、半合成、または組換え供給源のいずれかに由来するものであってもよい。ある特定の実施形態では、スペーサードメインは、これらに限定されないが、1つまたは複数の重鎖定常領域、例えば、CH2およびCH3を含めた、免疫グロブリンの部分である。スペーサードメインは、天然に存在する免疫グロブリンヒンジ領域または変更された免疫グロブリンヒンジ領域のアミノ酸配列を含んでよい。
CARの結合性ドメインの後ろには、一般に、1つまたは複数の「ヒンジドメイン」が続き、これは、抗原結合性ドメインをエフェクター細胞表面から離して位置づけ適切な細胞間接触、抗原結合および活性化を可能にすることにおいて役割を果たす。CARは、一般に、結合性ドメインと膜貫通ドメイン(TM)の間に1つまたは複数のヒンジドメインを含む。ヒンジドメインは、天然、合成、半合成、または組換え供給源のいずれかに由来するものであってもよい。ヒンジドメインは、天然に存在する免疫グロブリンヒンジ領域または変更された免疫グロブリンヒンジ領域のアミノ酸配列を含んでよい。
「膜貫通ドメイン」は、細胞外結合性部分と細胞内シグナル伝達ドメインを融合し、CARを免疫エフェクター細胞の原形質膜に係留する、CARの部分である。TMドメインは、天然、合成、半合成、または組換え供給源のいずれかに由来するものであってもよい。
特定の実施形態では、本明細書において意図されているCARは、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。「細胞内シグナル伝達ドメイン」とは、標的抗原への有効なCAR結合のメッセージを免疫エフェクター細胞の内部に伝達して、エフェクター細胞機能、例えば、CARと結合した標的細胞への細胞傷害性因子の放出、または細胞外CARドメインへの抗原結合に伴って引き出される他の細胞応答を含めた、活性化、サイトカイン産生、増殖および細胞傷害活性を引き出すことに関与するCARの部分を指す。
本発明は、一部において、工学的に作製されたTCRおよびCARポリペプチドならびにその断片、それを含む細胞および組成物、ならびにポリペプチドを発現するベクターを意図している。「ポリペプチド」、「ポリペプチド断片」、「ペプチド」および「タンパク質」は、互換的に使用され、組換え、合成、または非天然アミノ酸ポリマーを指す。ポリペプチドは、特定の長さに限定されず、例えば、ポリペプチドは、全長タンパク質配列を含んでもよく、全長タンパク質の断片を含んでもよく、また、ポリペプチドの翻訳後修飾、例えば、グリコシル化、アセチル化、リン酸化など、ならびに天然に存在するものと天然に存在しないものの両方の、当技術分野で公知の他の修飾を含んでよい。種々の実施形態では、本明細書において意図されているポリペプチドは、タンパク質のN末端に、翻訳時にまたは翻訳後にタンパク質の移行を導くシグナル(またはリーダー)配列を含む。本明細書に開示される有用な適切なシグナル配列の実例としては、これらに限定されないが、IgG1重鎖シグナルポリペプチド、CD8αシグナルポリペプチド、またはヒトGM-CSF受容体アルファシグナルポリペプチドが挙げられる。ポリペプチドは、種々の周知の組換えおよび/または合成技法のいずれかを使用して調製することができる。本明細書において意図されているポリペプチドは、本開示のCAR、または本明細書において意図されているポリペプチドの1つもしくは複数のアミノ酸からの欠失、それらへの付加、および/もしくはそれらの置換を有する配列を特に包含する。
特定の実施形態では、本明細書において意図されている1つまたは複数の工学的に作製されたTCRまたはCARポリペプチドをコードするポリヌクレオチドが提供される。本明細書で使用される場合、「ポリヌクレオチド」または「核酸」という用語は、メッセンジャーRNA(mRNA)、RNA、ゲノムRNA(gRNA)、プラス鎖RNA(RNA(+))、マイナス鎖RNA(RNA(-))、ゲノムDNA(gDNA)、相補的DNA(cDNA)、組換えDNA、合成DNA、または天然に存在しないDNAを指す。ポリヌクレオチドは、一本鎖ポリヌクレオチドおよび二本鎖ポリヌクレオチドを含む。好ましくは、本発明のポリヌクレオチドは、本明細書に記載の参照配列(例えば、配列表を参照されたい)のいずれかに対して少なくとも約50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の配列同一性を有するポリヌクレオチドまたはバリアントを含み、一般には、その場合、バリアントは参照配列の少なくとも1つの生物活性を維持する。種々の例示的な実施形態では、本発明は、一部において、ポリヌクレオチドを含む発現ベクター、ウイルスベクター、および導入プラスミド、ならびにそれを含む組成物、および細胞を意図している。
Computer Group、575 Science Drive Madison、WI、USA))のコンピュータによる実行によって、または選択された種々の方法のいずれかによって生成される検査および最良のアラインメント(すなわち、比較ウインドウにわたって最も高い百分率相同性がもたらされる)によって行うことができる。例として、Altschulら、1997年、Nucl. Acids Res. 25巻:3389頁により開示されているプログラムのBLASTファミリーに対して参照を行うこともできる。配列解析に関する詳細な論述は、Ausubelら、Current Protocols in Molecular Biology、John Wiley
& Sons Inc、1994~1998年、15章のUnit 19.3に見いだすことができる。
Biotechnology 3巻:699~707頁(1993年))、その変異体、誘導体(例えば、組換えタンパク質配列またはその断片を含有する融合タンパク質)、断片、およびバリアントであってもよい。本発明の特定の実施形態における使用に適したリコンビナーゼの実例としては、これらに限定されないが、Cre、Int、IHF、Xis、Flp、Fis、Hin、Gin、ΦC31、Cin、Tn3レソルバーゼ、TndX、XerC、XerD、TnpX、Hjc、Gin、SpCCE1、およびParAが挙げられる。
特定の実施形態では、T細胞を含む細胞の集団、例えば、PBMC、または精製されたT細胞の集団に、本明細書において意図されている工学的に作製されたTCRまたはCARをコードするレトロウイルスベクター、例えば、レンチウイルスベクターを用いて形質導入を行う。形質導入されたT細胞は、安定な、長期にわたる、持続的なT細胞応答を引き起こす。
12巻:335~56頁;Alt, M.(1995年)J. Hepatol. 23巻:746~58頁;Brody, S. L.およびCrystal, R. G.(1994年)Ann. N.Y. Acad. Sci. 716巻:90~101頁;Strayer, D. S.(1999年)Expert Opin. Investig. Drugs 8巻:2159~2172頁;Smith-Arica, J.
R.およびBartlett, J. S.(2001年)Curr. Cardiol. Rep. 3巻:43~49頁;およびLee, H. C.ら(2000年)Nature 408巻:483~8頁に見いだすことができる。
本明細書において意図されている組成物は、本明細書において意図されている1つまたは複数のポリペプチド、ポリヌクレオチド、それを含むベクター、およびT細胞組成物を含み得る。組成物としては、これに限定されないが、医薬組成物が挙げられる。「医薬組成物」とは、細胞または動物に、単独で、または療法の1つまたは複数の他のモダリティと組み合わせて投与するために、薬学的に許容されるまたは生理的に許容される溶液に製剤化された組成物を指す。所望であれば、本発明の組成物は、他の薬剤、例えば、サイトカイン、増殖因子、ホルモン、小分子、化学療法薬、プロドラッグ、薬物、抗体、または他の種々の薬学的に活性な薬剤などとも組み合わせて投与することができることも理解されよう。同様に組成物に含めることができる他の構成成分には、追加の薬剤が意図された療法を送達する組成物の能力に悪影響を及ぼさないものであれば、事実上制限はない。
本発明は、一部において、標的細胞、例えば、腫瘍またはがん細胞に向け直された、細胞上の標的抗原に結合する結合性ドメインを有する工学的に作製されたT細胞受容体またはCARを含む遺伝子改変免疫エフェクター細胞を作製するための細胞製造プラットフォームを意図している。がん細胞は、血液およびリンパ系を通じて体の他の部分に拡散する可能性もある。がんには、いくつかの主要な型がある。癌腫は、皮膚、または内臓を裏打ちするもしくは覆う組織において生じるがんである。肉腫は、骨、軟骨、脂肪、筋肉、血管、または他の結合組織もしくは支持組織において生じるがんである。白血病は、骨髄などの血液形成組織において開始し、多数の異常な血液細胞の産生および血液への侵入を引き起こすがんである。リンパ腫および多発性骨髄腫は、免疫系の細胞において生じるがんである。中枢神経系がんは、脳および脊髄の組織において生じるがんである。
本明細書において意図されている方法によって製造される改変T細胞は、限定することなく、がん、感染症、自己免疫疾患、炎症性疾患、および免疫不全症を含めた種々の状態の治療において使用するための改善された養子免疫療法をもたらす。特定の実施形態では、本明細書において意図されている工学的に作製されたTCRまたはCARを用いて初代T細胞を遺伝子改変することにより、初代T細胞の特異性を腫瘍またはがん細胞に向け直す。一実施形態では、本発明は、T細胞を、標的抗原を発現するがん細胞を標的とする工学的に作製されたTCRまたはCARを発現するように改変し、改変T細胞を、それを必要とするレシピエントに注入する細胞療法の一種を含む。注入された細胞は、レシピエント内の腫瘍細胞を死滅させることができる。抗体療法とは異なり、工学的に作製されたTCRまたはCARで改変されたT細胞は、in vivoで複製することが可能であり、したがって、持続したがん療法をもたらすことができる長期持続に寄与する。
of Internal Medicine、第15版(McGraw-Hill 2001年)を参照されたい)。
小規模製造プラットフォーム
単純であり、信頼できる、かつ再現性のある新規の小規模製造プラットフォームを確立した。製造プラットフォームは、既存の方法よりも複雑でなく、より頑強であり、CAR
T細胞の活性化、形質導入、および増大に関して最小の操作を実行した。さらに、本明細書において意図されている方法によって製造されるCAR T細胞は、既存の方法によって作製されるものよりも優れるまではいかないにせよ同等の工学的に作製されたCAR
T細胞治療薬をもたらした。
小規模研究製造プラットフォームのためのT細胞の供給源としてPBMCを使用した。全血採取からのPBMCを、FICOLL(商標)勾配を使用して手動で単離し、洗浄することができる。本実験では、凍結PBMCを使用した。凍結したPBMCのバイアルを37℃ウォーターバス中で解凍した。解凍したら、PBMCを、約20~30mLの温かいTCGM培地を含有する50mLの円錐管に移し、次いで、175×gで10分にわたって遠心分離した。上清を除去し、細胞ペレットを、250IU/mLのIL-2を含有する小体積のTCGMに再懸濁させた。再懸濁させた細胞のアリコートをマルチサイザーまたは血球計によって計数し、生存細胞の数を決定した。
0日目(D0)に、PBMCを、T25培養フラスコ中に、250IU/mLのIL-2を伴うTCGM10mLの総体積中、1mL当たり細胞1×106個で播種した。100ng/μLの抗CD3抗体5μLおよび100ng/μLの抗CD28抗体5μLを培養物に添加することによってT細胞を活性化した。PBMC培養物をセットアップしたら、それらを37℃、5%CO2インキュベーター内に横たえて、引き続いて形質導入される細胞のために1日目まで(D1)、または引き続き細胞への形質導入を行わない場合には3日目まで(D3)インキュベートした。
CAR Tレンチウイルスベクターの力価を決定した。細胞に、PBMC106個(D0において播いたPBMCの数)当たり1~2×108TUで形質導入を行った。ウイルスを、TCGM+IL-2中に希釈して2mLの体積または20%v/vの培養体積にした。細胞に、ウイルスを用いて約48時間、3日目まで(D3)形質導入を行った。
異なる方法によって活性化したPBMCの間でのT細胞増大も決定した。PBMCを、(i)プレートに結合させた抗CD3および抗CD28抗体を1μg/mLの濃度で20~24時間にわたって;(ii)可溶性抗CD3および抗CD28抗体を50ng/mLの濃度で20~24時間にわたって;および(iii)Dynabeadをビーズ:T細胞3:1の比で使用した、ビーズに結合させた抗CD3および抗CD28抗体を20~24時間にわたって使用して活性化した。活性化後、細胞に、抗CD19 CAR発現レンチウイルスをPBMC106個当たり1~2×108TUで用いて形質導入を行った。活性化および形質導入された細胞を、増大させるために最大10日にわたって培養した。3つの方法によって活性化したPBMCの間の細胞増大は、増大培養期間の持続時間全体を通して同等であった。図4。
可溶性抗体を使用して活性化したT細胞による抗原特異的腫瘍クリアランスは、他の方法を使用して活性化したT細胞と同様に良好であった、またはそれより優れていた。PBMCを、(i)プレートに結合させた抗CD3および抗CD28抗体を1μg/mLの濃度で20~24時間にわたって;(ii)可溶性抗CD3および抗CD28抗体を50ng/mLの濃度で20~24時間にわたって;および(iii)Dynabeadをビーズ:T細胞を3:1の比で使用した、ビーズに結合させた抗CD3および抗CD28抗体を20~24時間にわたって使用して活性化した。活性化後、細胞に、抗CD19 CAR発現レンチウイルスをPBMC106個当たり1~2×108TUで用いて形質導入を行った。活性化および形質導入された細胞を、増大させるために最大10日にわたって培養した。治療用抗CD19 CAR T細胞をCD19発現Daudi細胞または非CD19発現K562細胞と共培養した。10日間の共培養後、可溶性抗体を使用して活性化した抗CD19 CAR T細胞は、他の方法を使用して活性化した抗CD19 CAR
T細胞と同じくらいまたはそれよりも良好にDaudi細胞を死滅させた。図7および図8。
全体として、小規模製造プラットフォームを使用して、10日間のT細胞増大プロセスを開発した:D0において、PBMCを1mL当たり細胞1×106個の密度で播き、50ng/mLの抗CD3および抗CD28抗体を使用して約24時間にわたって活性化する;D1において、活性化したPBMCに、2×108TU/106細胞を用いて約24時間~48時間にわたって形質導入を行った;D3~D9、形質導入された細胞を増大させ、対数期成長を維持するために再播種する。T細胞製造プロセスにより、一般には、ドナーに応じてT細胞が100~600倍増大する。
多数のレンチウイルスCAR構築物を設計し、製造し、評価することにより、製造プラットフォームの頑強性が実証された。構築物を、使用するプロモーター、scFV、+/-リンカー、ヒンジ、膜貫通領域およびシグナル伝達ドメインに関して変動させた。図16。
抗BCMA発現CAR T細胞を上記の実施例1に記載の通り製造した。これらのCAR T細胞は抗原特異的腫瘍クリアランスを示した。抗BCMA発現CAR T細胞を、K562細胞、またはBCMAを発現するように改変されたK562細胞と4時間にわたって共培養した。抗原を発現している腫瘍細胞を、カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル(CFSE)で標識し、蛍光をFACSによって測定した。抗BCMA発現CAR T細胞は、BCMA発現K562細胞を死滅させ(図18A)、IFN-γを放出した(図18B)。(n=3)。
小規模研究プラットフォームの大規模臨床cGMP薬物製造プラットフォームへの転換
小規模研究プロセスにより、CAR構築物のより高いスループットの評価が可能になり、データは大規模cGMP薬物製造プラットフォームと同等であることが保証された。本実施例は、大規模臨床cGMP薬物製造プラットフォームを使用して実施された代表的な実験からのデータをもたらす。
図9は、小規模研究T細胞製造プラットフォームとスケールアップした臨床的cGMP薬物製造プラットフォームのフローチャート比較を示す。実施例1において概説した手順を使用してCAR T細胞を製造した。大規模製造、例えば、図10~12に関しては、CAR T細胞を以下の通り製造した:
上記の実施例1に記載の小規模方法および実施例2に記載の大規模方法を使用してCAR T細胞を製造した。最終細胞産物を、CD4、CD8、CAR T構築物、CD56、およびCD62L細胞表面マーカーの発現についてのFACS分析に供して、最終産物の細胞組成のあらゆる差異を決定した。研究規模のプラットフォームと臨床規模のプラットフォームの間で最終的なCAR T産物の表現型に有意差は観察されなかった。2種のプラットフォーム間で全ての表面マーカーについてp≧0.20。(n=3)。図13。
本明細書において意図されている製造方法の主要な利点のうちの1つは、閉鎖系加工処理ステップの実行である。Cell Saver(登録商標)5+Autologous
Blood Recovery System(Haemonetics)を使用してPBMCを白血球アフェレーシスによって採取し、単離し、洗浄した。最終的な製造されたCAR T細胞産物を回収し、洗浄するためにもCell Saver(登録商標)5+を使用した。
患者間の変動性に取り組むため、および必要な用量レベルのCAR T細胞産物を確実に達成することができるように、CAR T細胞を増大させるための多数のデバイスを比較して、意図されている製造プロセスによりもたらされる柔軟性を示した。小規模製造プロセス(T25フラスコ)および大規模製造プロセス(GREX100、静置細胞培養バッグ、およびWAVEバイオリアクター)を上記の通り実施した。異なる製造方法によって製造された細胞は、10日間の培養期間にわたって同等の成長速度および増大した細胞数を示した。図15A。FACS分析から、CD3+/CAR+細胞の量が製造方法の間で一貫することが示された。図15B。さらに、CD3+/CAR+細胞のVCNは試験した種々の製造方法の間で同等であった。図15B。これらの結果により、意図されているT細胞製造方法が柔軟なものであり、同等の最終細胞産物を産生することが実証される。
Claims (15)
- T細胞治療薬を製造するための方法であって、
(a)T細胞および抗原提示細胞(APC)を含む末梢血単核細胞(PBMC)の集団を凍結保存するステップと、
(b)前記凍結保存したPBMCの集団を解凍するステップと、
(c)前記PBMCの集団を、i)外来性インターロイキン-2(IL-2)、ii)可溶性抗CD3抗体もしくはそのCD3結合性断片、およびiii)可溶性抗CD28抗体もしくはそのCD28結合性断片を含む細胞培養培地中で20~24時間培養するステップであって、培養により、前記T細胞が活性化され、そして刺激されるステップと、
(d)抗B細胞成熟抗原(BCMA)キメラ抗原受容体(CAR)をコードするレンチウイルスベクターを用いて、ステップ(c)で活性化された前記PBMCの集団に形質導入を行うステップと、
(e)前記PBMCの集団を、外来性IL-2を含む細胞成長培地中で5~8日間培養して、前記形質導入されたT細胞を増大させるステップと
を含み、それにより、T細胞治療薬を製造する方法。 - (a)前記PBMCが白血球アフェレーシスを含む方法によって採取または取得される;(b)前記PBMCが沈降を含む方法によって単離される;または
(c)前記PBMCが、半自動フロースルー遠心分離機を使用して実施される、沈降を含む方法によって単離される、
請求項1に記載の方法。 - 前記方法がさらに、
(a)前記PBMCの集団を緩衝液または細胞培養培地中で洗浄するステップ;
(b)前記PBMCの集団をIL-2を含有するT細胞成長培地(TCGM)中で洗浄するステップ;または
(c)前記PBMCの集団を250IU/mLのIL-2を含有するT細胞成長培地(TCGM)中で洗浄するステップ
を含む、請求項1~2のいずれか一項に記載の方法。 - (a)前記PBMCの集団を、50ng/mLの濃度の可溶性抗CD3抗体と、可溶性抗CD28抗体と共に培養する;または
(b)前記PBMCの集団を、可溶性抗CD3抗体と、50ng/mLの濃度の可溶性抗CD28抗体と共に培養する、
請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。 - ステップc)の前記PBMCの集団を、形質導入前に24時間培養する、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 1×109TU~2×109TUのレンチウイルスベクターを使用して、1×108個の播種PBMCへの形質導入を行う、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- (a)前記レンチウイルスベクターを総培養体積の20%v/vまで希釈する;
(b)前記レンチウイルスベクターを総培養体積の40%~50%v/vまで希釈する;(c)前記PBMCの集団への形質導入を18~48時間にわたって行う;
(d)前記PBMCの集団への形質導入を18~36時間にわたって行う;または
(e)前記PBMCの集団への形質導入を24時間にわたって行う、
請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。 - 前記抗BCMA CARが、
a)BCMAに結合する抗体または抗原結合性断片を含む細胞外ドメインと;
b)CD8α、CD4、CD28、CD45、PD1およびCD152からなる群より選択されるポリペプチドに由来する膜貫通ドメインと;
c)CD28、CD54(ICAM)、CD134(OX40)、CD137(41BB)、CD152(CTLA4)、CD273(PD-L2)、CD274(PD-L1)およびCD278(ICOS)からなる群より選択される1種または複数種の細胞内共刺激シグナル伝達ドメインと;
d)CD3ζシグナル伝達ドメインと
を含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。 - 前記抗BCMA CARが、
(a)単鎖可変断片(scFv)であるBCMAに結合する抗体または抗原結合性断片を含む;
(b)CD8αまたはCD28に由来する膜貫通ドメインを含む;
(c)CD28、CD134およびCD137からなる群より選択される1種または複数種の共刺激シグナル伝達ドメインを含む;
(d)前記CARがさらに、ヒンジ領域ポリペプチドを含む;
(e)前記CARがさらに、IgG1またはCD8αヒンジ領域ポリペプチドを含む;
(f)前記CARがさらに、シグナルペプチドを含む;または
(g)前記CARがさらに、IgG1重鎖シグナルポリペプチド、CD8αシグナルポリペプチド、もしくはヒトGM-CSF受容体αシグナルポリペプチドを含む、
請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。 - 前記抗BCMA CARが、BCMAに結合するscFvと、CD8αヒンジ領域ポリペプチドと、CD8α膜貫通ドメインと、CD137細胞内共刺激シグナル伝達ドメインと、CD3ζ一次シグナル伝達ドメインとを含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗BCMA CARが、CD8αシグナルポリペプチドと、BCMAに結合するscFvと、CD8αヒンジ領域ポリペプチドと、CD8α膜貫通ドメインと、CD137細胞内共刺激シグナル伝達ドメインと、CD3ζ一次シグナル伝達ドメインとを含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- (a)ステップ(e)の前記PBMCの集団を、増大させるために、細胞培養バッグ中で5~8日にわたって培養する;
(b)ステップ(e)の前記PBMCの集団を、増大させるために、細胞培養バッグ中で5日にわたって培養し、次いで、バイオリアクター中で3日にわたって培養する;または
(c)ステップ(e)の前記PBMCの集団を、増大させるために、バイオリアクター中で5~8日にわたって培養する、
請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。 - (a)前記T細胞の数を、ステップ(e)の培養の間に少なくとも50倍増大させる;
(b)前記T細胞の数を、ステップ(e)の培養の間に少なくとも100倍増大させる;
(c)前記T細胞の数を、ステップ(e)の培養の間に少なくとも300倍増大させる;
(d)前記T細胞の数を、ステップ(e)の培養の間に少なくとも400倍増大させる;
(e)前記T細胞の数を、ステップ(e)の培養の間に少なくとも500倍増大させる;または
(f)前記T細胞の数を、ステップ(e)の培養の間に少なくとも600倍増大させる、請求項1~12のいずれか一項に記載の方法。 - 前記T細胞治療薬が、対象への投与前に凍結保存される、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PBMCがヒト対象から得られる、請求項1~14のいずれか一項に記載の方法。
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