JP2017533886A5

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Publication number: JP2017533886A5
Application number: JP2017514635A
Authority: JP
Filing date: 2015-09-17
Publication date: 2018-11-01
Anticipated expiration: 2035-09-17

Claims

式Ｉ：

の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
Ｒ¹は、アミノ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、アミノヘテロシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、アリール、アリール−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、カルボキシル、カルボキサミド、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、グアニジノ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシル、及びチオから選択される１つ以上の置換基で置換されるか、または、
Ｒ¹は、Ｒ^aＲ^bＮＣＨ（Ｒ^c）−であり、
Ｒ^aは、Ｈ及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され、
Ｒ^bは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり、
Ｒ^cは、Ｒ^d−Ｃ（ＣＨ₃）₂−であり、
Ｒ^dは、Ｈ、アリール、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々は、任意に、Ｃ₁−Ｃ₄アシルチオ、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルオキシ、アミノ、アミノ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、及びチオから選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、及びＣ₁−Ｃ₄アルキルオキシはさらに、任意に、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアリール、ヒドロキシル、及びチオから選択される１つの置換基で置換されるか、または、
Ｒ^b及びＲ^cは、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になってヘテロシクリルジイルを形成し、
Ｒ²は、Ｃ₂−Ｃ₆アルキル、アリール、アリール−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₄−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアシル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ ₂ Ｒ ³ ）−であるか、又はＸは存在せず、そして
Ｒ ³ は、アリール、ヘテロアリール、及びＣ ₃ −Ｃ ₇ シクロアルキルから選ばれ、各々は、場合によりアミノ及びヒドロキシから選ばれる１の置換基で置換され；
ただし、Ｒ ¹ が２−メチル−１−（メチルアミノ）プロピルであり、かつＸが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ ₂ Ｐｈ）−である場合、Ｒ ² がエチル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はフェニルである、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ¹が、アミノ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、アミノヘテロシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びハロから選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物。
Ｒ ¹ が、Ｒ ^a Ｒ ^b ＮＣＨ（Ｒ ^c ）−である、請求項１に記載の化合物。
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ ₂ Ｒ ³ ）−である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｘが、存在しない、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
式Ｉａ：

｛式中、
Ｒ²は、Ｃ₂−Ｃ₆アルキル、アリール、アリール−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₄−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ⁴及びＲ⁵は、それぞれ独立してＨ及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される｝
を有する、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
式Ｉｂ：

式中、
Ｒ²は、Ｃ₂−Ｃ₆アルキル、アリール、アリール−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₄−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ³は、アリール、ヘテロアリール、及びＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルから選択され、各々は、任意に、アミノ及びヒドロキシルから選択される１つの置換基で置換され、
Ｒ⁴及びＲ⁵は、それぞれ独立してＨ及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される、
を有する、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ ³ は、アミノ及びヒドロキシから選ばれる１の置換基で場合により置換されるアリールである、請求項７に記載の化合物。
Ｒ ⁴ 及びＲ ⁵ が、各々Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキルである、請求項６〜８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ ⁴ はＨであり、Ｒ ⁵ Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキルである、請求項６〜８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ ⁴ 及びＲ ⁵ が、各々メチルである、請求項６〜８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ ⁴ がHであり、そしてＲ ⁵ がメチルである、請求項６〜８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ ² が、アリール、アリール−Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキルから選ばれ、各々が場合により、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルコキシ、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルコキシカルボニル、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ ₃ −Ｃ ₇ シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ ハロアシル、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ ハロアルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキルから選択される１又は複数の置換基で置換される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ ² が、アリール及びアリール−Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキルから選ばれ、ここで各々が場合により、アミノ、アミノＣ ₁ −Ｃ ₆ アルキル及びアミノＣ ₃ −Ｃ ₇ シクロアルキルから選ばれる１若しくは複数の置換基で置換される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ ² が、４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニル、及びベンジルから選ばれる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
以下の化合物から選ばれる、請求項１に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
以下の式から選ばれる請求項１に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩：
式ＩＩ：
（Ｔ）−（Ｌ）−（Ｄ）
ＩＩ
の組成物であって、式中、（Ｔ）は標的部分であり、（Ｌ）はリンカーであり、（Ｄ）は、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物である、前記組成物。
（Ｌ）−（Ｄ）が、以下の構造：

のうちの１つを有する、請求項１８に記載の組成物。
式III：
（Ｔ）−（Ｌ ¹ ）−（Ｄ ¹ ）
III
｛式中、
（Ｄ ¹ ）は、以下の構造（ＩＶ）：

を有し、ここで
Ｒ ¹ は、アミノ−Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ ₃ −Ｃ ₇ シクロアルキル、アミノヘテロシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、場合により、アリール、アリール−Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキルチオ、カルボキシル、カルボキサミド、Ｃ ₃ −Ｃ ₇ シクロアルキル、Ｃ ₃ −Ｃ ₇ シクロアルキル−Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキル、グアニジノ、ハロ、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキル、ヒドロキシル、及びチオから選択される１又は複数の置換基で置換されるか、または、
Ｒ ¹ は、Ｒ ^a Ｒ ^b ＮＣＨ（Ｒ ^c ）−であり、
Ｒ ^a は、Ｈ及びＣ ₁ −Ｃ ₆ アルキルから選択され、
Ｒ ^b は、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキルであり、
Ｒ ^c は、Ｒ ^d −Ｃ（ＣＨ ₃ ） ₂ −であり、
Ｒ ^d は、Ｈ、アリール、Ｃ ₃ −Ｃ ₇ シクロアルキル、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々は、任意に、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ アシルチオ、Ｃ ₂ −Ｃ ₄ アルケニル、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ アルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ アルキルアミノ、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ アルキルオキシ、アミノ、アミノ−Ｃ ₁ −Ｃ ₄ アルキル、ハロ、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ ₁ −Ｃ ₄ アルキル、及びチオから選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで、Ｃ ₂ −Ｃ ₄ アルケニル、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ アルキルアミノ、及びＣ ₁ −Ｃ ₄ アルキルオキシはさらに、任意に、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ アルキルアリール、ヒドロキシル、及びチオから選択される１つの置換基で置換されるか、または、
Ｒ ^b 及びＲ ^c は、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になってヘテロシクリルジイルを形成し、
Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ ₂ Ｒ ³ ）−であるか、又はＸは存在せず、そして
Ｒ ² は、Ｃ ₂ −Ｃ ₆ アルキルジイル、アリールジイル、Ｃ ₄ −Ｃ ₇ シクロアルキルジイル、ヘテロアリールジイル、及びヘテロシクリルジイルから選ばれ、各々は場合により、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルコキシ、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルコキシカルボニル、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ ₃ −Ｃ ₇ シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ ハロアシル、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ ハロアルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ ³ は、アリール、ヘテロアリール、及びＣ ₃ −Ｃ ₇ シクロアルキルから選ばれ、各々は、場合によりアミノ及びヒドロキシから選ばれる１の置換基で置換され；そして
（Ｌ ¹ ）−（Ｔ）が以下の構造（Ｖ）：
（ＡＡ） ₁ −（ＡＡ） _n −（Ｌ ² ）−（Ｔ）
Ｖ
（式中、
式ＩＶのＲ ^2a に結合される−ＮＨ−基が、式Ｖにおける（ＡＡ） ₁ を備える酵素的に切断可能なペプチド結合（ＪＰＢ）を形成し；
各ＡＡが、独立にアミノ酸であり；
ｎが、０〜２５の整数であり、及び
（Ｌ ² ）が、場合によりリンカー（Ｌ ¹ ）の残存部分であり、
そして、ここで（ＡＡ）１−（ＡＡ）ｎが、一緒に、前記ＪＰＢの酵素切断を促進できるアミノ酸配列を含む｝
で表される、組成物。
（T）がモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントである、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
前記抗体又はその抗体フラグメントが、二重特異的抗体又はその抗体フラグメントである、請求項２１に記載の組成物。
前記抗体又はその抗体フラグメントが、癌細胞抗原に特異的に結合する、請求項２１又は２２に記載の組成物。
前記癌細胞抗原が、ＨＥＲ２である、請求項２３に記載の組成物。
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩、あるいは請求項１８〜２４のいずれか一項に記載の組成物と、医薬として許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含む、医薬組成物。
哺乳動物において癌を治療するための医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩、又は請求項１８〜２４のいずれか一項に記載の組成物の使用。
哺乳動物において腫瘍の成長を抑制するための医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩、又は請求項１８〜２４のいずれか一項に記載の組成物の使用。