KR102609034B1 - 세포독성 및 항유사분열성 화합물, 그리고 이를 이용하는 방법 - Google Patents
세포독성 및 항유사분열성 화합물, 그리고 이를 이용하는 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102609034B1 KR102609034B1 KR1020237003252A KR20237003252A KR102609034B1 KR 102609034 B1 KR102609034 B1 KR 102609034B1 KR 1020237003252 A KR1020237003252 A KR 1020237003252A KR 20237003252 A KR20237003252 A KR 20237003252A KR 102609034 B1 KR102609034 B1 KR 102609034B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- amino
- alkyl
- phenyl
- aryl
- antibody
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 310
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 199
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 title abstract description 11
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 title abstract description 10
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 title abstract description 5
- -1 4-(aminomethyl)benzyl Chemical group 0.000 claims description 1470
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 82
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 67
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 46
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 45
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 45
- YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetonitrile Chemical group NC1=CC=C(CC#N)C=C1 YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 claims description 25
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 claims description 25
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 claims description 18
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 claims description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims 6
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims 6
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 claims 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 86
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 42
- 230000008685 targeting Effects 0.000 abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 111
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 106
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 93
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 90
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 89
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 80
- 239000000047 product Substances 0.000 description 67
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 61
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 60
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 58
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 56
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 55
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 54
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 48
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 47
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 44
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 42
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 42
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 42
- 125000005001 aminoaryl group Chemical group 0.000 description 41
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 41
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 41
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 37
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 37
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 36
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 35
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 31
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 30
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 28
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 26
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 26
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 26
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 26
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 25
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 24
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 23
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 23
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 22
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 22
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 22
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 21
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 21
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 21
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 21
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 20
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 20
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 20
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 20
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 20
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 20
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 20
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 20
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 20
- 125000003352 4-tert-butyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 20
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 20
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 20
- 125000006504 o-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 20
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 20
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 19
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 19
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 18
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 18
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 18
- KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 1$l^{2}-azinane Chemical group C1CC[N]CC1 KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 16
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- PYFSLJVSCGXYAJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-4-[[3-(2-hydroxyphenyl)phenyl]sulfonylamino]benzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2C(=CC=CC=2)O)=C1 PYFSLJVSCGXYAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 15
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 15
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 14
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 14
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 13
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 11
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 11
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 10
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 9
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 8
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 8
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 7
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 7
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 7
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 7
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 7
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 7
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 6
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 6
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- APGLTERDKORUHK-LURJTMIESA-N N,N-dimethyl-L-Valine Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(O)=O APGLTERDKORUHK-LURJTMIESA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 6
- QSRRZKPKHJHIRB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(2,5-dichloro-4-methylthiophen-3-yl)sulfonylamino]-2-hydroxybenzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=C(Cl)SC(Cl)=C1C QSRRZKPKHJHIRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 6
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 5
- KYCGMLPXHVMDAN-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-(4-sulfamoylphenyl)acetamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(NC(=O)C(F)(F)F)C=C1 KYCGMLPXHVMDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 5
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 5
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 5
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 5
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 5
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 5
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 5
- KRJLRVZLNABMAT-YFKPBYRVSA-N (2s)-3-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CN)C(O)=O KRJLRVZLNABMAT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 4
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 102100024952 Protein CBFA2T1 Human genes 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 4
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 4
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 4
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 3
- OCXHPHOVIMNVPQ-UTHKHBGESA-N (2r,3r)-3-methoxy-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-3-methoxy-5-methyl-4-[methyl-[(2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoyl]amino]heptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(O)=O OCXHPHOVIMNVPQ-UTHKHBGESA-N 0.000 description 3
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 3
- LTZDHINUBYVSJA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-N-[[4-(sulfamoylmethyl)phenyl]methyl]acetamide Chemical compound NS(=O)(=O)CC1=CC=C(CNC(=O)C(F)(F)F)C=C1 LTZDHINUBYVSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PSURAFILOCZAMG-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[(4-sulfamoylphenyl)methyl]acetamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(CNC(=O)C(F)(F)F)C=C1 PSURAFILOCZAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YRKCYOKJPYQFIW-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[1-(4-sulfamoylphenyl)cyclopropyl]acetamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1C1(NC(=O)C(F)(F)F)CC1 YRKCYOKJPYQFIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 3
- WOJKKJKETHYEAC-UHFFFAOYSA-N 6-Maleimidocaproic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCN1C(=O)C=CC1=O WOJKKJKETHYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000035939 Alveolitis allergic Diseases 0.000 description 3
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 3
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 3
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 3
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 3
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 3
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 3
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 3
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 3
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 3
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 3
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 3
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 3
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 3
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 3
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 3
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- QFLCTAXQTJMMJD-MRVPVSSYSA-N (2r)-1-propan-2-ylpiperidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)N1CCCC[C@@H]1C(O)=O QFLCTAXQTJMMJD-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- QJGHJWKPZQIOSN-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)methanesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(CS(O)(=O)=O)C=C1 QJGHJWKPZQIOSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 2
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASNTZYQMIUCEBV-UHFFFAOYSA-N 2,5-dioxo-1-[6-[3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanoylamino]hexanoyloxy]pyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)CCCCCNC(=O)CCSSC1=CC=CC=N1 ASNTZYQMIUCEBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 2
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 2
- FUFLQKOIJUQEOK-KJYKTMHZSA-N CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)NS(=O)(=O)c1ccc(NC(=O)C(F)(F)F)cc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)C(C)(C)NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)C Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)NS(=O)(=O)c1ccc(NC(=O)C(F)(F)F)cc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)C(C)(C)NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)C FUFLQKOIJUQEOK-KJYKTMHZSA-N 0.000 description 2
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 206010011715 Cyclitis Diseases 0.000 description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 2
- 206010014954 Eosinophilic fasciitis Diseases 0.000 description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000027445 Farmer Lung Diseases 0.000 description 2
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 2
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 2
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 2
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100038358 Prostate-specific antigen Human genes 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010038748 Restrictive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 2
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 2
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005035 acylthio group Chemical group 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005124 aminocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 2
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 2
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 201000010048 endomyocardial fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 2
- 208000022195 farmer lung disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 125000005252 haloacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- YGDGZDGRCWHDOU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[5-chloro-4-(2-hydroxyphenyl)thiophen-2-yl]sulfonylamino]-2-hydroxybenzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC(C=2C(=CC=CC=2)O)=C(Cl)S1 YGDGZDGRCWHDOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012877 positron emission topography Methods 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 2
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- HXCHCVDVKSCDHU-PJKCJEBCSA-N s-[(2r,3s,4s,6s)-6-[[(2r,3s,4s,5r,6r)-5-[(2s,4s,5s)-5-(ethylamino)-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-[[(2s,5z,9r,13e)-9-hydroxy-12-(methoxycarbonylamino)-13-[2-(methyltrisulfanyl)ethylidene]-11-oxo-2-bicyclo[7.3.1]trideca-1(12),5-dien-3,7-diynyl]oxy]-2-m Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-PJKCJEBCSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CN2C(C=CC2=O)=O)CCC1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATGUDZODTABURZ-UHFFFAOYSA-N thiolan-2-ylideneazanium;chloride Chemical compound Cl.N=C1CCCS1 ATGUDZODTABURZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 2
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 2
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- NTHCDRJWHPEQDJ-UHFFFAOYSA-N (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) 3-[2-[2-[2-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)ethoxy]ethoxy]ethoxy]propanoate Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1OC(=O)CCOCCOCCOCCN1C(=O)C=CC1=O NTHCDRJWHPEQDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLCQLSRLQIPNLM-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-acetylsulfanylacetate Chemical compound CC(=O)SCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O FLCQLSRLQIPNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIXXEVQHRSMNOB-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-[2-[2-[2-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)ethoxy]ethoxy]ethoxy]propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCOCCOCCOCCN1C(=O)C=CC1=O IIXXEVQHRSMNOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLARLSIGSPVYHX-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCN1C(=O)C=CC1=O VLARLSIGSPVYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BRJUEYDSIUZVRV-AWEZNQCLSA-N (2S)-2-amino-3-phenyl-N-[4-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]phenyl]sulfonylpropanamide Chemical compound N[C@H](C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)NC(C(F)(F)F)=O)CC1=CC=CC=C1 BRJUEYDSIUZVRV-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- FMGOYJJSSQSZIG-HNNXBMFYSA-N (2S)-2-amino-3-phenyl-N-[[4-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]phenyl]methylsulfonyl]propanamide Chemical compound N[C@H](C(=O)NS(=O)(=O)CC1=CC=C(C=C1)NC(C(F)(F)F)=O)CC1=CC=CC=C1 FMGOYJJSSQSZIG-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- LQIPDFIUPOYMPR-BKYURJJWSA-N (2e,4e)-n-[2-[[(2r,3r,4r,5r,6s)-2-[(1s)-1,2-dihydroxyethyl]-4,5-dihydroxy-6-(7h-purin-6-ylamino)oxan-3-yl]amino]-2-oxoethyl]tetradeca-2,4-dienamide Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CO)[C@H](NC(=O)CNC(=O)/C=C/C=C/CCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1NC1=NC=NC2=C1NC=N2 LQIPDFIUPOYMPR-BKYURJJWSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N (2s)-2-[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid;(1r,2r)-1,2-dimethanidylcyclohexane;5-fluoro-1h-pyrimidine-2,4-dione;oxalic acid;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].OC(=O)C(O)=O.[CH2-][C@@H]1CCCC[C@H]1[CH2-].FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- ZWQAFCGLXUTMKH-CYBMUJFWSA-N (2s)-3-methyl-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-3-phenylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)[C@H](C(O)=O)C(C)(C)C1=CC=CC=C1 ZWQAFCGLXUTMKH-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N (2s)-4-[(13r)-13-hydroxy-13-[(2r,5r)-5-[(2r,5r)-5-[(1r)-1-hydroxyundecyl]oxolan-2-yl]oxolan-2-yl]tridecyl]-2-methyl-2h-furan-5-one Chemical compound O1[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCCCCC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N 0.000 description 1
- ZJLNQOIFTYLCHC-VXKWHMMOSA-N (2s)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl]amino]pentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=O)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 ZJLNQOIFTYLCHC-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- ZZLNUAVYYRBTOZ-QWRGUYRKSA-N (2s)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoyl]amino]pentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=O ZZLNUAVYYRBTOZ-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N (3s,6r,10r,13e,16s)-16-[(2r,3r,4s)-4-chloro-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](Cl)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N 0.000 description 1
- XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N (5r,6r,7r,8r)-8-hydroxy-7-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f][1,3]benzodioxole-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(O)=O)=C1 XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N (7S,9R)-7-[(2S,4R,5R,6R)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione iron(3+) Chemical compound [Fe+3].COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4C[C@@](O)(C[C@H](O[C@@H]5C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@@H](C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N 0.000 description 1
- RGVRUQHYQSORBY-JIGXQNLBSA-N (7s,9r)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyethyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@](O)(CCO)CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 RGVRUQHYQSORBY-JIGXQNLBSA-N 0.000 description 1
- RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N (7s,9s)-7-(4-amino-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)C1CC([NH3+])CC(C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N 0.000 description 1
- NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-(2,3-dihydropyrrol-1-yl)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCC=C1 NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- ZDWMXFYVQVMICU-DDXVTDLHSA-N (e)-2-methyl-3-[(2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidin-2-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C/[C@@H]1CCCN1C(=O)OC(C)(C)C ZDWMXFYVQVMICU-DDXVTDLHSA-N 0.000 description 1
- VYEWZWBILJHHCU-OMQUDAQFSA-N (e)-n-[(2s,3r,4r,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5s,6s)-3-acetamido-5-amino-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[2-[(2r,3s,4r,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl]-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]-5-methylhex-2-enamide Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@H]2O)O)C(O)C[C@@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H]([C@@H](O2)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](N)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)NC(=O)/C=C/CC(C)C)C=CC(=O)NC1=O VYEWZWBILJHHCU-OMQUDAQFSA-N 0.000 description 1
- CNTMOLDWXSVYKD-PSRNMDMQSA-N (e,4s)-4-[[(2s)-3,3-dimethyl-2-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)-3-phenylbutanoyl]amino]butanoyl]-methylamino]-2,5-dimethylhex-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C/[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC)C(C)(C)C1=CC=CC=C1 CNTMOLDWXSVYKD-PSRNMDMQSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,2-pentafluoroethanolate Chemical group [O-]C(F)(F)C(F)(F)F FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Me3C6H3 Natural products CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 1,3-bis[2-[(8s)-8-(chloromethyl)-4-hydroxy-1-methyl-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-6-carbonyl]-1h-indol-5-yl]urea Chemical compound C1([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C4=CC(O)=C5NC=C(C5=C4[C@H](CCl)C3)C)=C2C=C(O)C2=C1C(C)=CN2 FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYWXEHGZKSHNTJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[4-(sulfamoylmethyl)phenyl]acetamide Chemical compound NS(=O)(=O)CC1=CC=C(NC(=O)C(F)(F)F)C=C1 HYWXEHGZKSHNTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- OTTXCOAOKOEENK-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoroethenone Chemical group FC(F)=C=O OTTXCOAOKOEENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- 125000004562 2,3-dihydroindol-1-yl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-L 2-(carboxylatomethoxy)acetate Chemical compound [O-]C(=O)COCC([O-])=O QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[methyl-[(2-methyl-4-oxo-1h-quinazolin-6-yl)methyl]amino]thiophene-2-carbonyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-n-[3-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-(dimethylamino)phenyl]-1-n,1-n-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=C(C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(N(C)C)=CC=C1NC(C=1)=CC=C(N(C)C)C=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-bis(2-chloroethyl)ethanamine Chemical compound ClCCN(CCCl)CCCl FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)(C)C(O)=O MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 3'-deamino-3'-(3-cyanomorpholin-4-yl)doxorubicin Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- YSFOTVPQFVYTQX-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-[2-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)ethoxy]ethoxy]ethoxy]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCOCCOCCOCCN1C(=O)C=CC1=O YSFOTVPQFVYTQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- INZOTETZQBPBCE-NYLDSJSYSA-N 3-sialyl lewis Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]([C@H](O)CO)[C@@H]([C@@H](NC(C)=O)C=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 INZOTETZQBPBCE-NYLDSJSYSA-N 0.000 description 1
- QXZBMSIDSOZZHK-DOPDSADYSA-N 31362-50-2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CNC=N1 QXZBMSIDSOZZHK-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-anilino-5-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1N=NC(C1=CC=CC(=C11)S(O)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-M 4-phenylbenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)[O-])=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)C=[N+]=[N-] YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229960005538 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Drugs 0.000 description 1
- YGWHMSNGVVTUIT-XZTJDVGNSA-N 64t9qz8n2y Chemical compound CN1[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)[C@@H]1[C@@H]1CC(C=CC=C3OC)=C3[C@H](CO)N1[C@H]2C#N YGWHMSNGVVTUIT-XZTJDVGNSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- ZOZKYEHVNDEUCO-DKXJUACHSA-N Aceglatone Chemical compound O1C(=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]2OC(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@H]21 ZOZKYEHVNDEUCO-DKXJUACHSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 208000007876 Acrospiroma Diseases 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010000871 Acute monocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010000890 Acute myelomonocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010062269 Adrenalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024985 Alport syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000033309 Analgesic asthma syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 241001523209 Antissa Species 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010083590 Apoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000006410 Apoproteins Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000002109 Argyria Diseases 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 206010058029 Arthrofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000004300 Atrophic Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000031212 Autoimmune polyendocrinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000022106 Autoimmune polyendocrinopathy type 2 Diseases 0.000 description 1
- 206010050245 Autoimmune thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006417 Bronchial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N Bullatacin Natural products O=C1C(C[C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N 0.000 description 1
- KGGVWMAPBXIMEM-ZRTAFWODSA-N Bullatacinone Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@H]2OC(=O)[C@H](CC(C)=O)C2)CC1 KGGVWMAPBXIMEM-ZRTAFWODSA-N 0.000 description 1
- KGGVWMAPBXIMEM-JQFCFGFHSA-N Bullatacinone Natural products O=C(C[C@H]1C(=O)O[C@H](CCCCCCCCCC[C@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)C1)C KGGVWMAPBXIMEM-JQFCFGFHSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZLNUAVYYRBTOZ-GHMZBOCLSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(=O)O)CCCNC(=O)N)C(C)C Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(=O)O)CCCNC(=O)N)C(C)C ZZLNUAVYYRBTOZ-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 1
- UNHFGLBMJZHQMM-MLOLEURXSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(=O)N(C)[C@H](/C=C(/C(=O)O)\C)C(C)C)C(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(=O)N(C)[C@H](/C=C(/C(=O)O)\C)C(C)C)C(C)(C)C UNHFGLBMJZHQMM-MLOLEURXSA-N 0.000 description 1
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 1
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 1
- TWKRWVFDUJNSGW-PRRRONSWSA-N CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)NS(=O)(=O)c1ccc(NC(=O)C(F)(F)F)cc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](N)C(C)C Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)NS(=O)(=O)c1ccc(NC(=O)C(F)(F)F)cc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](N)C(C)C TWKRWVFDUJNSGW-PRRRONSWSA-N 0.000 description 1
- RXUXKJINYRAVHP-QFYLEWBESA-N CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)NS(=O)(=O)c1ccc(NC(=O)C(F)(F)F)cc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)C Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)NS(=O)(=O)c1ccc(NC(=O)C(F)(F)F)cc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)C RXUXKJINYRAVHP-QFYLEWBESA-N 0.000 description 1
- GSQCVEWQVZAWRA-FONBTESGSA-N CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)NS(=O)(=O)c1ccc(NC(=O)C(F)(F)F)cc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C)C(C)C Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)NS(=O)(=O)c1ccc(NC(=O)C(F)(F)F)cc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C)C(C)C GSQCVEWQVZAWRA-FONBTESGSA-N 0.000 description 1
- 229940124292 CD20 monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 108010046080 CD27 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 1
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 1
- 108010063916 CD40 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 1
- 201000002829 CREST Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIIZHBBVKRHLBP-LHNRBYRGSA-N C\C(=C/[C@H]1N(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)\C(NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)NC(C(F)(F)F)=O)=O Chemical compound C\C(=C/[C@H]1N(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)\C(NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)NC(C(F)(F)F)=O)=O YIIZHBBVKRHLBP-LHNRBYRGSA-N 0.000 description 1
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 1
- 102100033620 Calponin-1 Human genes 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N Carboquone Chemical compound O=C1C(C)=C(N2CC2)C(=O)C(C(COC(N)=O)OC)=C1N1CC1 SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N Chlornaphazine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N(CCCl)CCCl)=CC=C21 XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- FMGYKKMPNATWHP-UHFFFAOYSA-N Cyperquat Chemical compound C1=C[N+](C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 FMGYKKMPNATWHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N Delta9-tetrahydrocannabinol Natural products CCCCCc1cc2OC(C)(C)C3CCC(=CC3c2c(O)c1O)C XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N Demecolcine Natural products C1=C(OC)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012468 Dermatitis herpetiformis Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N Diacetoxyscirpenol Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)C)O2 AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N 0.000 description 1
- 201000003066 Diffuse Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 102100022334 Dihydropyrimidine dehydrogenase [NADP(+)] Human genes 0.000 description 1
- 108010066455 Dihydrouracil Dehydrogenase (NADP) Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 10 Natural products CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)CC)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021866 Dressler syndrome Diseases 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 208000001708 Dupuytren contracture Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009051 Embryonal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010060742 Endocrine ophthalmopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 108010055196 EphA2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100030340 Ephrin type-A receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 206010015218 Erythema multiforme Diseases 0.000 description 1
- 206010015226 Erythema nodosum Diseases 0.000 description 1
- 206010015251 Erythroblastosis foetalis Diseases 0.000 description 1
- 208000030644 Esophageal Motility disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004332 Evans syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000028387 Felty syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006353 Filariasis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 102000004862 Gastrin releasing peptide Human genes 0.000 description 1
- 108090001053 Gastrin releasing peptide Proteins 0.000 description 1
- 102100036519 Gastrin-releasing peptide Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010072471 HTI-286 Proteins 0.000 description 1
- 208000008899 Habitual abortion Diseases 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004331 Henoch-Schoenlein purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010019617 Henoch-Schonlein purpura Diseases 0.000 description 1
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000945318 Homo sapiens Calponin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001078158 Homo sapiens Integrin alpha-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001078133 Homo sapiens Integrin alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000994378 Homo sapiens Integrin alpha-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000994375 Homo sapiens Integrin alpha-4 Proteins 0.000 description 1
- 101000994369 Homo sapiens Integrin alpha-5 Proteins 0.000 description 1
- 101000994365 Homo sapiens Integrin alpha-6 Proteins 0.000 description 1
- 101001046687 Homo sapiens Integrin alpha-E Proteins 0.000 description 1
- 101001078143 Homo sapiens Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 1
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 1
- 101000935043 Homo sapiens Integrin beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001015006 Homo sapiens Integrin beta-4 Proteins 0.000 description 1
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001090860 Homo sapiens Myeloblastin Proteins 0.000 description 1
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 1
- 101001094545 Homo sapiens Retrotransposon-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 1
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 1
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 101000800116 Homo sapiens Thy-1 membrane glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101000652736 Homo sapiens Transgelin Proteins 0.000 description 1
- 101000610605 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Proteins 0.000 description 1
- 101000610604 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 description 1
- 101000610602 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10C Proteins 0.000 description 1
- 101000610609 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10D Proteins 0.000 description 1
- 101000795167 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B Proteins 0.000 description 1
- 101000679903 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Proteins 0.000 description 1
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000031814 IgA Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 1
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 1
- 208000024934 IgG4-related mediastinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000014919 IgG4-related retroperitoneal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102100023915 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102100025323 Integrin alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025305 Integrin alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100032819 Integrin alpha-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100032818 Integrin alpha-4 Human genes 0.000 description 1
- 102100032817 Integrin alpha-5 Human genes 0.000 description 1
- 102100032816 Integrin alpha-6 Human genes 0.000 description 1
- 102100022341 Integrin alpha-E Human genes 0.000 description 1
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 1
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 1
- 102100022297 Integrin alpha-X Human genes 0.000 description 1
- 102100025304 Integrin beta-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100033000 Integrin beta-4 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 206010022557 Intermediate uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 102100023012 Kallistatin Human genes 0.000 description 1
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 108010044023 Ki-1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N LY 117018 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 201000010743 Lambert-Eaton myasthenic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N Marcellomycin Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C=C2C(C(=O)OC)C(CC)(O)CC1OC(OC1C)CC(N(C)C)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- 208000002805 Mediastinal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035490 Megakaryoblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- GFUGBRNILVVWIE-AATRIKPKSA-N Methyl 2E-hexenoate Chemical compound CCC\C=C\C(=O)OC GFUGBRNILVVWIE-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035489 Monocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101100425758 Mus musculus Tnfrsf1b gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028424 Myasthenic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100034681 Myeloblastin Human genes 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 1
- 208000033835 Myelomonocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- ZAYPOLICEJAFEB-INIZCTEOSA-N N[C@H](C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C1(CC1)NC(C(F)(F)F)=O)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound N[C@H](C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C1(CC1)NC(C(F)(F)F)=O)CC1=CC=CC=C1 ZAYPOLICEJAFEB-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 206010028729 Nasal cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000003510 Nephrogenic Fibrosing Dermopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010067467 Nephrogenic systemic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- VYGIXKKMDMAZBV-SFHVURJKSA-N O=C([C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(OC(C)(C)C)=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)CNC(C(F)(F)F)=O Chemical compound O=C([C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(OC(C)(C)C)=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)CNC(C(F)(F)F)=O VYGIXKKMDMAZBV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- UYSASHOUXHJCEL-IBGZPJMESA-N O=C([C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(OC(C)(C)C)=O)NS(=O)(=O)CC1=CC=C(C=C1)CNC(C(F)(F)F)=O Chemical compound O=C([C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(OC(C)(C)C)=O)NS(=O)(=O)CC1=CC=C(C=C1)CNC(C(F)(F)F)=O UYSASHOUXHJCEL-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000014934 Oesophageal motility disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 229930187135 Olivomycin Natural products 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108010035042 Osteoprotegerin Proteins 0.000 description 1
- 102000008108 Osteoprotegerin Human genes 0.000 description 1
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N Pancratistatin Chemical compound C1=C2[C@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N Pancratistatin Natural products O=C1N[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]2c2c1c(O)c1OCOc1c2 VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010034464 Periarthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 208000007048 Polymyalgia Rheumatica Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100035703 Prostatic acid phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 102100024924 Protein kinase C alpha type Human genes 0.000 description 1
- 101710109947 Protein kinase C alpha type Proteins 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010038979 Retroperitoneal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010008038 Synthetic Vaccines Proteins 0.000 description 1
- BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N T-2 toxin Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@]3(COC(C)=O)C[C@@H](C(=C1)C)OC(=O)CC(C)C)O2 BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 1
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 108700011582 TER 286 Proteins 0.000 description 1
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 206010043189 Telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- HATRDXDCPOXQJX-UHFFFAOYSA-N Thapsigargin Natural products CCCCCCCC(=O)OC1C(OC(O)C(=C/C)C)C(=C2C3OC(=O)C(C)(O)C3(O)C(CC(C)(OC(=O)C)C12)OC(=O)CCC)C HATRDXDCPOXQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100033523 Thy-1 membrane glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- 108010034949 Thyroglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000009843 Thyroglobulin Human genes 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 206010044223 Toxic epidermal necrolysis Diseases 0.000 description 1
- 231100000087 Toxic epidermal necrolysis Toxicity 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102400001320 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- 208000003441 Transfusion reaction Diseases 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N Treosulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)COS(C)(=O)=O YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 1
- 102100040113 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Human genes 0.000 description 1
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 description 1
- 102100040115 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10C Human genes 0.000 description 1
- 102100040110 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10D Human genes 0.000 description 1
- 102100029675 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B Human genes 0.000 description 1
- 101710187743 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 description 1
- 102100033732 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Human genes 0.000 description 1
- 102100022203 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Human genes 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100040403 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N Tunicamycin II Natural products O1C(CC(O)C2C(C(O)C(O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)C(O)C(O)C(NC(=O)C=CCCCCCCCCC(C)C)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1NC(C)=O YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053614 Type III immune complex mediated reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047124 Vasculitis necrotising Diseases 0.000 description 1
- 208000014070 Vestibular schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] acetate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 3-methylbutanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 2-methylpropanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] propanoate Chemical compound CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(C)=O)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CCC(=O)O[C@H]1CC(=O)N(C)c2cc(C\C(C)=C\C=C\[C@@H](OC)[C@@]3(O)C[C@H](OC(=O)N3)[C@@H](C)C3O[C@@]13C)cc(OC)c2Cl.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2 PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetate Chemical compound O([C@@H]1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)C(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N 0.000 description 1
- IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CCC1=CC=CC=C11)=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N [2-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] 2,2-diethoxyacetate Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)C(OCC)OCC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N 0.000 description 1
- PCBOWMZAEDDKNH-HOTGVXAUSA-N [4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl (3as,6as)-2-(3-fluoro-4-sulfamoylbenzoyl)-1,3,3a,4,6,6a-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-5-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C(S(=O)(=O)N)=CC=C1C(=O)N1C[C@H]2CN(C(=O)OCC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C[C@@H]2C1 PCBOWMZAEDDKNH-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- DULZJSBFYXKCJG-UHFFFAOYSA-M [OH-].[Si+4].CN(C)CCC[Si](C)(C)[O-].c1ccc2c3nc(nc4[n-]c(nc5nc(nc6[n-]c(n3)c3ccccc63)c3ccccc53)c3ccccc43)c2c1 Chemical compound [OH-].[Si+4].CN(C)CCC[Si](C)(C)[O-].c1ccc2c3nc(nc4[n-]c(nc5nc(nc6[n-]c(n3)c3ccccc63)c3ccccc53)c3ccccc43)c2c1 DULZJSBFYXKCJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N [[4,6-bis(hydroxymethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]methanol Chemical compound OCNC1=NC(NCO)=NC(NCO)=N1 USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 231100000230 acceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N acerogenin 3 Natural products C1=CC(O)=CC=C1CCCCC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 description 1
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 208000037831 acute erythroleukemic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000024340 acute graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037832 acute lymphoblastic B-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000037833 acute lymphoblastic T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013593 acute megakaryoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000020700 acute megakaryocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000011912 acute myelomonocytic leukemia M4 Diseases 0.000 description 1
- 208000036676 acute undifferentiated leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229940110282 alimta Drugs 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- CIDNKDMVSINJCG-GKXONYSUSA-N annamycin Chemical compound I[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(=O)CO)C1 CIDNKDMVSINJCG-GKXONYSUSA-N 0.000 description 1
- 208000010123 anthracosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001466 anti-adreneric effect Effects 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003429 anti-cardiolipin effect Effects 0.000 description 1
- 230000002494 anti-cea effect Effects 0.000 description 1
- 230000003476 anti-centromere Effects 0.000 description 1
- 230000005911 anti-cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002583 anti-histone Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000002529 anti-mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003460 anti-nuclear Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 238000011230 antibody-based therapy Methods 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 201000009361 ascariasis Diseases 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 201000009780 autoimmune polyendocrine syndrome type 2 Diseases 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000010928 autoimmune thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004982 autoimmune uveitis Diseases 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 1
- 125000004320 azepan-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004273 azetidin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 125000004266 aziridin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004267 aziridin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 208000015440 bird fancier lung Diseases 0.000 description 1
- ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N bis(4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 229950006844 bizelesin Drugs 0.000 description 1
- 210000002459 blastocyst Anatomy 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N bullatacin Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N butyl n-[3-[4-(imidazol-1-ylmethyl)phenyl]-5-(2-methylpropyl)thiophen-2-yl]sulfonylcarbamate Chemical compound S1C(CC(C)C)=CC(C=2C=CC(CN3C=NC=C3)=CC=2)=C1S(=O)(=O)NC(=O)OCCCC XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 1
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N caproleic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002115 carboquone Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229950008249 chlornaphazine Drugs 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical group OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004775 chlorodifluoromethyl group Chemical group FC(F)(Cl)* 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N chromomycin A3 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1OC(C)=O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N 0.000 description 1
- 208000016644 chronic atrophic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000017760 chronic graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012084 conversion product Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- COFJBSXICYYSKG-OAUVCNBTSA-N cph2u7dndy Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 COFJBSXICYYSKG-OAUVCNBTSA-N 0.000 description 1
- 201000003278 cryoglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 1
- 108010089438 cryptophycin 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N desacetyluvaricin Natural products O=C1C(CCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229950003913 detorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002389 diaziquone Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003166 dihydrofolate reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N dolastatin 10 Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 description 1
- 108010045524 dolastatin 10 Proteins 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 201000011191 dyskinesia of esophagus Diseases 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N eleutherobin Chemical compound C(/[C@H]1[C@H](C(=CC[C@@H]1C(C)C)C)C[C@@H]([C@@]1(C)O[C@@]2(C=C1)OC)OC(=O)\C=C\C=1N=CN(C)C=1)=C2\CO[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N eleutherobin Natural products C1=CC2(OC)OC1(C)C(OC(=O)C=CC=1N=CN(C)C=1)CC(C(=CCC1C(C)C)C)C1C=C2COC1OCC(O)C(O)C1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 206010014801 endophthalmitis Diseases 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- HNZGOVROJXXBJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(3-carbamoyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl)amino]-2-(ethoxycarbonylamino)-3,3,3-trifluoropropanoate Chemical compound C1CCCC2=C1SC(NC(NC(=O)OCC)(C(=O)OCC)C(F)(F)F)=C2C(N)=O HNZGOVROJXXBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UULPDBZRAKCXMF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[5,7,8-trifluoro-1,1-dioxo-4-(oxolan-2-ylmethyl)-2,3-dihydro-1$l^{6},4-benzothiazine-6-carbonyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCN1C(=O)C1=C(F)C(F)=C2S(=O)(=O)CCN(CC3OCCC3)C2=C1F UULPDBZRAKCXMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 1
- 208000001031 fetal erythroblastosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- FGIVSGPRGVABAB-UHFFFAOYSA-N fluoren-9-ylmethyl hydrogen carbonate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 FGIVSGPRGVABAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 201000010603 frozen shoulder Diseases 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N gastrin-releasingpeptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CNC=N1 PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000003168 generic drug Substances 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000025750 heavy chain disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 208000003215 hereditary nephritis Diseases 0.000 description 1
- ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N hexanamide Chemical compound CCCCCC(N)=O ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000005133 hidradenoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940088013 hycamtin Drugs 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 208000015446 immunoglobulin a vasculitis Diseases 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006301 indolyl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005932 isopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 108010050180 kallistatin Proteins 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- 229950000518 labetuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 description 1
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000001370 mediastinum Anatomy 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- LWYJUZBXGAFFLP-OCNCTQISSA-N menogaril Chemical compound O1[C@@]2(C)[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O)[C@@H]1OC1=C3C(=O)C(C=C4C[C@@](C)(O)C[C@H](C4=C4O)OC)=C4C(=O)C3=C(O)C=C12 LWYJUZBXGAFFLP-OCNCTQISSA-N 0.000 description 1
- 229950002676 menogaril Drugs 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N methyl (1r,2r,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-2,5,7,10-tetrahydroxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracene-1-carboxylat Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N 0.000 description 1
- WUNJYMIULWQVAH-HRDYMLBCSA-N methyl (2r,3r)-3-methoxy-2-methyl-3-[(2s)-pyrrolidin-2-yl]propanoate Chemical compound COC(=O)[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H]1CCCN1 WUNJYMIULWQVAH-HRDYMLBCSA-N 0.000 description 1
- QRMNENFZDDYDEF-GOSISDBHSA-N methyl (8s)-8-(bromomethyl)-2-methyl-4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)oxy-6-(5,6,7-trimethoxy-1h-indole-2-carbonyl)-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-1-carboxylate Chemical compound C1([C@H](CBr)CN(C1=C1)C(=O)C=2NC3=C(OC)C(OC)=C(OC)C=C3C=2)=C2C(C(=O)OC)=C(C)NC2=C1OC(=O)N1CCN(C)CC1 QRMNENFZDDYDEF-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 239000001847 methyl (E)-hex-2-enoate Substances 0.000 description 1
- HOUUXZAGRZMRMD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-(dimethylcarbamoylamino)-3-ethoxy-1,1,1-trifluoro-3-oxopropan-2-yl]amino]-5,6,7,8-tetrahydro-4h-cyclohepta[b]thiophene-3-carboxylate Chemical compound C1CCCCC2=C1SC(NC(NC(=O)N(C)C)(C(=O)OCC)C(F)(F)F)=C2C(=O)OC HOUUXZAGRZMRMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLOVNJUCAFIANM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-sulfamoylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 XLOVNJUCAFIANM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- UFEJKYYYVXYMMS-UHFFFAOYSA-N methylcarbamic acid Chemical compound CNC(O)=O UFEJKYYYVXYMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000008880 microtubule cytoskeleton organization Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- CMWYAOXYQATXSI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;piperidine Chemical compound CN(C)C=O.C1CCNCC1 CMWYAOXYQATXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 1
- OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-M n-aminocarbamate Chemical compound NNC([O-])=O OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 125000005484 neopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005933 neopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- XXUPLYBCNPLTIW-UHFFFAOYSA-N octadec-7-ynoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC#CCCCCCC(O)=O XXUPLYBCNPLTIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N olivomycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1)O[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](OC)[C@H](C)O1 CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N 0.000 description 1
- 229950005848 olivomycin Drugs 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 229950007283 oregovomab Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N pancratistatine Natural products C1=C2C3C(O)C(O)C(O)C(O)C3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N phenylglyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000003944 phosphoribosylglycinamide formyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N phthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC=CC=C3C(N=C3C4=CC=CC=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=CC=C2)C2=C1N=C1C2=CC=CC=C2C4=N1 IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- XIMBESZRBTVIOD-UHFFFAOYSA-N piperidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCCN1 XIMBESZRBTVIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- 125000006238 prop-1-en-1-yl group Chemical group [H]\C(*)=C(/[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 208000009954 pyoderma gangrenosum Diseases 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N rachelmycin Chemical compound C1([C@]23C[C@@H]2CN1C(=O)C=1NC=2C(OC)=C(O)C4=C(C=2C=1)CCN4C(=O)C1=CC=2C=4CCN(C=4C(O)=C(C=2N1)OC)C(N)=O)=CC(=O)C1=C3C(C)=CN1 UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium atom Chemical compound [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 210000000574 retroperitoneal space Anatomy 0.000 description 1
- 229940120975 revlimid Drugs 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N rolliniastatin 1 Natural products O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@H]1[C@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 201000004409 schistosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 201000008407 sebaceous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007321 sebaceous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940116353 sebacic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 208000002491 severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 210000000323 shoulder joint Anatomy 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 1
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 208000011834 subacute cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 208000009056 telangiectasis Diseases 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KRAFBGDXDPZWKX-IIANPFDCSA-N tert-butyl (2s)-2-[(e)-3-ethoxy-2-methyl-3-oxoprop-1-enyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C(\C)=C\[C@@H]1CCCN1C(=O)OC(C)(C)C KRAFBGDXDPZWKX-IIANPFDCSA-N 0.000 description 1
- MAYJVBBZJLABTA-HUMDQVGNSA-N tert-butyl (3r,4s,5s)-4-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methoxy-5-methylheptanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@@H](OC)[C@H]([C@@H](C)CC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C)C(C)C MAYJVBBZJLABTA-HUMDQVGNSA-N 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- IXFPJGBNCFXKPI-FSIHEZPISA-N thapsigargin Chemical compound CCCC(=O)O[C@H]1C[C@](C)(OC(C)=O)[C@H]2[C@H](OC(=O)CCCCCCC)[C@@H](OC(=O)C(\C)=C/C)C(C)=C2[C@@H]2OC(=O)[C@@](C)(O)[C@]21O IXFPJGBNCFXKPI-FSIHEZPISA-N 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RSPCKAHMRANGJZ-UHFFFAOYSA-N thiohydroxylamine Chemical compound SN RSPCKAHMRANGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004571 thiomorpholin-4-yl group Chemical group N1(CCSCC1)* 0.000 description 1
- 239000003734 thymidylate synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002175 thyroglobulin Drugs 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011457 tiamiprine Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229960003181 treosulfan Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- PYHOFAHZHOBVGV-UHFFFAOYSA-N triazane Chemical compound NNN PYHOFAHZHOBVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004560 triaziquone Drugs 0.000 description 1
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930013292 trichothecene Natural products 0.000 description 1
- 150000003327 trichothecene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950000212 trioxifene Drugs 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229950010147 troxacitabine Drugs 0.000 description 1
- RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N troxacitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)OC1 RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N tunicamycin Natural products CC(C)CCCCCCCCCC=CC(=O)NC1C(O)C(O)C(CC(O)C2OC(C(O)C2O)N3C=CC(=O)NC3=O)OC1OC4OC(CO)C(O)C(O)C4NC(=O)C MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
- A61K47/6813—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin the drug being a peptidic cytokine, e.g. an interleukin or interferon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
- A61K47/6855—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from breast cancer cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
- A61K47/6867—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from a cell of a blood cancer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
- C07D207/448—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
- H01L25/00—Assemblies consisting of a plurality of individual semiconductor or other solid state devices ; Multistep manufacturing processes thereof
- H01L25/16—Assemblies consisting of a plurality of individual semiconductor or other solid state devices ; Multistep manufacturing processes thereof the devices being of types provided for in two or more different main groups of groups H01L27/00 - H01L33/00, or in a single subclass of H10K, H10N, e.g. forming hybrid circuits
- H01L25/162—Assemblies consisting of a plurality of individual semiconductor or other solid state devices ; Multistep manufacturing processes thereof the devices being of types provided for in two or more different main groups of groups H01L27/00 - H01L33/00, or in a single subclass of H10K, H10N, e.g. forming hybrid circuits the devices being mounted on two or more different substrates
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
- H01L25/00—Assemblies consisting of a plurality of individual semiconductor or other solid state devices ; Multistep manufacturing processes thereof
- H01L25/16—Assemblies consisting of a plurality of individual semiconductor or other solid state devices ; Multistep manufacturing processes thereof the devices being of types provided for in two or more different main groups of groups H01L27/00 - H01L33/00, or in a single subclass of H10K, H10N, e.g. forming hybrid circuits
- H01L25/167—Assemblies consisting of a plurality of individual semiconductor or other solid state devices ; Multistep manufacturing processes thereof the devices being of types provided for in two or more different main groups of groups H01L27/00 - H01L33/00, or in a single subclass of H10K, H10N, e.g. forming hybrid circuits comprising optoelectronic devices, e.g. LED, photodiodes
-
- H—ELECTRICITY
- H10—SEMICONDUCTOR DEVICES; ELECTRIC SOLID-STATE DEVICES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- H10K—ORGANIC ELECTRIC SOLID-STATE DEVICES
- H10K59/00—Integrated devices, or assemblies of multiple devices, comprising at least one organic light-emitting element covered by group H10K50/00
- H10K59/10—OLED displays
- H10K59/12—Active-matrix OLED [AMOLED] displays
- H10K59/131—Interconnections, e.g. wiring lines or terminals
-
- H—ELECTRICITY
- H10—SEMICONDUCTOR DEVICES; ELECTRIC SOLID-STATE DEVICES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- H10K—ORGANIC ELECTRIC SOLID-STATE DEVICES
- H10K59/00—Integrated devices, or assemblies of multiple devices, comprising at least one organic light-emitting element covered by group H10K50/00
- H10K59/10—OLED displays
- H10K59/18—Tiled displays
-
- H—ELECTRICITY
- H10—SEMICONDUCTOR DEVICES; ELECTRIC SOLID-STATE DEVICES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- H10K—ORGANIC ELECTRIC SOLID-STATE DEVICES
- H10K71/00—Manufacture or treatment specially adapted for the organic devices covered by this subclass
-
- H—ELECTRICITY
- H10—SEMICONDUCTOR DEVICES; ELECTRIC SOLID-STATE DEVICES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- H10K—ORGANIC ELECTRIC SOLID-STATE DEVICES
- H10K77/00—Constructional details of devices covered by this subclass and not covered by groups H10K10/80, H10K30/80, H10K50/80 or H10K59/80
- H10K77/10—Substrates, e.g. flexible substrates
- H10K77/111—Flexible substrates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- H—ELECTRICITY
- H10—SEMICONDUCTOR DEVICES; ELECTRIC SOLID-STATE DEVICES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- H10K—ORGANIC ELECTRIC SOLID-STATE DEVICES
- H10K59/00—Integrated devices, or assemblies of multiple devices, comprising at least one organic light-emitting element covered by group H10K50/00
- H10K59/10—OLED displays
- H10K59/12—Active-matrix OLED [AMOLED] displays
- H10K59/1201—Manufacture or treatment
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Microelectronics & Electronic Packaging (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Power Engineering (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Computer Hardware Design (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
세포독성 및/또는 항유사분열성 활성을 가진 화합물이 개시된다. 이러한 화합물의 제조와 관련된 방법 및 이러한 화합물의 용도뿐만 아니라, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 개시된다. 또한 구조: (T)-(L)-(D)를 가진 조성물이 개시되되, 구조 중, (T)는 표적화 모이어티이고, (L)은 선택적 링커이며, 그리고 (D)는 세포독성 및/또는 항유사분열성 활성을 가진 화합물이다.
Description
본 발명은 생물학적 활성 화합물, 이를 포함하는 조성물, 그리고 암 및 기타 질환의 치료를 위하여 이러한 생물학적 활성 화합물 및 조성물을 이용하는 방법에 관한 것이다.
유망한 새로운 암 치료제는 돌라스타틴 및 합성 돌라스타틴, 예컨대, 오리스타틴을 포함한다(미국 특허 제5,635,483호, 제5,780,588호, 제6,323,315호 및 제6,884,869호; Shnyder et al. (2007) Int. J. Oncol. 31:353-360; Otani, M. et al. Jpn. J. Cancer Res. 2000, 91, 837-844; PCT 국제 공개 번호 WO 01/18032 A3, WO 2005/039492, WO2006/132670, 및 WO 2009/095447; Fennell, B. J. et al. J. Antimicrob. Chemther. 2003, 51, 833-841). 돌라스타틴 및 오리스타틴은 미세소관 동력학을 간섭하므로 세포 분할을 방해하고(Woyke et al. (2001) Antimicrob. Agents Chemother. 45(12):3580-3584), 그리고 항암(미국 특허 제5,663,149) 및 항진균 활성(Pettit et al. (1998) Antimicrob. Agents Chemother. 42:2961-2965)을 갖는 것으로 제시되었다. 불행하게도, 초기의 열정에도 불구하고, 돌라스타틴 10은 제II상 임상 시험에서 단일 제제로서 불량한 결과를 나타내었다(Shnyder (2007), 상기 참조). 오리스타틴 계열 내 소정의 화합물은 돌라스타틴에 비해서 개선된 효능 및 약리학적 특성을 가진 임상 후보로서 보다 큰 가능성을 보였다(Pettit et al. (1995) Anti-Cancer Drug Des. 10:529-544; Pettit et al. (1998) Anti-Cancer Drug Des. 13:243-277; Shnyder (2007), 상기 참조). 이 구조 유형의 각종 합성 유사체는 기재되어 있었다(미국 특허 제6,569,834호; 미국 특허 제6,124,431호; 및 Pettit et al. (2011) J. Nat. Prod. 74:962-968).
오리스타틴류는 이들을 약제학적 개발을 위하여 매력적이 되게 하는 수가지 특성을 갖는다. 첫 번째로, 이들 화합물은 극히 강력하다. 두 번째로, 이들의 제조는 이들의 제조는 펩타이드 골격 때문에 간단하다. 세 번째로, 이들은 일반적으로 펩타이드에, 또는 특히 기타 암 약물 부류에 비해서 양호한 약동학적 그리고 대사적 프로파일을 갖는다. 마지막으로, 오리스타틴의 펩타이드 구조는 항체의 것과 유사하므로, 이들 화합물이 항체-약물 접합체(항체-약물 접합체: ADC)의 일부로서 사용될 경우, 이들은 고분자량 응집체의 석출 또는 형성을 일으킬 가능성이 더 적다(Doronina et al. (2003) Nat. Biotechnology 21(7):778-784).
강력한 세포독성 및 항유사분열성 조성물은 암을 포함하는 많은 매우 파괴적인 장애의 치료를 위하여 고도로 바람직하다. 광범위한 오리스타틴 유사체가 생성되었지만, 다수는 의학적 치료 방법에서 유용성을 제한하는 저감된 효력을 나타낸다. 상기 이유에 대해서, 이 분야에서 진전이 이루어져 왔지만, 암을 비롯한 각종 장애의 치료에 이들을 적합하게 하는 바람직한 특징을 가진 추가의 강력한 항유사분열성 및 세포독성 화합물에 대한 요구가 있다. 본 개시내용은 이들 요구를 충족시키고 더욱 관련된 이점을 제공한다.
요약하면, 본 개시내용은 생물학적 활성 화합물, 이를 포함하는 조성물, 그리고 이러한 화합물 및 조성물을 이용하는 방법에 관한 것이다. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중,
R1은 아미노-C1-C6 알킬, 아미노-아릴, 아미노-C3-C7 사이클로알킬, 아미노-헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 각각은 아릴, 아릴-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬티오, 카복실, 카복스아마이드, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C6 알킬, 구아니디노, 할로, C1-C6 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬, 하이드록실 및 티오로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는
R1은 RaRbNCH(Rc)-이고;
Ra는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
Rb는 C1-C6 알킬이고; 그리고
Rc는 Rd-C(CH3)2-이며; 그리고
Rd는 H, 아릴, C3-C7 사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들의 각각은 임의로 C1-C4 아실티오, C2-C4 알켄일, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 알킬옥시, 아미노, 아미노-C1-C4 알킬, 할로, C1-C4 할로알킬, 하이드록실, 하이드록시-C1-C4 알킬 및 티오로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되되, C2-C4 알켄일, C1-C4 알킬아미노 및 C1-C4 알킬옥시는 C1-C4 알킬아릴, 하이드록실 및 티오로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 더 치환되거나; 또는
Rb와 Rc는 이들이 각각 결합되는 원자들과 함께 취해져서 헤테로사이클릴다이일을 형성하고;
R2는 C2-C6 알킬, 아릴, 아릴-C1-C6 알킬, C4-C7 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C6 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6 알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 각각은 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, 아미노, 아미노-C1-C6 알킬, 아미노-아릴, 아미노-C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 카복스아마이드, 카복실, 사이아노, C1-C6 할로아실, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 할로, 하이드록실, 나이트로, 티오 및 티오-C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 그리고
X는 -C(O)NHCH(CH2R3)-이거나, 또는 X는 존재하지 않고; 그리고
R3은 아릴, 헤테로아릴 및 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택되되, 각각은 아미노 및 하이드록실로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환된다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다.
다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 요법에서 이용하는 방법이 제공된다. 특히, 본 개시내용은, 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 실시형태에 있어서, 본 개시내용은, 종양 성장의 저해를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 종양 성장을 저해하는 방법을 제공한다.
다른 실시형태에 있어서, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이용해서 시험관내에서 암세포를 사멸시키는 방법을 제공한다. 다른 실시형태에 있어서, 본 개시내용은, 포유동물에게 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 체내에서 암세포를 사멸시키는 방법을 제공한다.
다른 실시형태에 있어서, 본 개시내용은 암을 지닌 포유동물의 생존 시간을 증가시키는 방법을 제공하되, 해당 방법은 이러한 포유동물에게 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시형태에 있어서, 본 개시내용은, 포유동물에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
다른 실시형태에 있어서, 본 개시내용은, 포유동물의 종양 성장을 저해시키기 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
다른 실시형태에 있어서, 본 개시내용은, 암을 지닌 포유동물의 생존율을 증가시키기 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
다른 실시형태에 있어서, 본 개시내용은, 인간 또는 동물 신체의 요법에 의한 치료 방법에서 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 실시형태에 있어서, 본 개시내용은 포유동물에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
다른 실시형태에 있어서, 본 개시내용은 포유동물에서 종양 성장의 저해에 이용하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 실시형태에 있어서, 본 개시내용은 암을 지닌 포유동물의 생존율을 증가시키는데 이용하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 실시형태에 있어서, 표적화 모이어티에 직접 또는 간접적으로 연결된 본 명세서에 기재된 바와 같은 생물학적 활성 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물이 제공된다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 II의 조성물을 제공한다:
식 중, (T)는 표적화 모이어티이고, (L)은 선택적 링커이며, 그리고 (D)는 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. (D)는, (L)이 존재하면 (L)에, 또는 (L)이 존재하지 않으면 (T)에 공유 부착된다.
일 실시형태에 있어서, 표적화 모이어티는 항체이다. 따라서, 일 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물을 포함하는 항체-약물 접합체(ADC)가 제공된다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은 화학식 II의 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
다른 실시형태에 있어서, 화학식 II의 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
다른 실시형태에 있어서, 화학식 II의 조성물을 요법에서 이용하는 방법이 제공된다. 특히, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화학식 II의 조성물 또는 화학식 II의 조성물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 실시형태에 있어서, 본 개시내용은 종양 성장의 저해를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화학식 II의 조성물 또는 화학식 II의 조성물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 종양 성장을 저해하는 방법을 제공한다.
다른 실시형태에 있어서, 본 개시내용은 화학식 II의 조성물을 이용해서 시험관내에서 암 세포를 사멸시키는 방법을 제공한다. 다른 실시형태에 있어서, 본 개시내용은 암세포의 사멸을 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화학식 II의 조성물 또는 화학식 II의 조성물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 체내에서 암세포를 사멸시키는 방법을 제공한다.
다른 실시형태에 있어서, 본 개시내용은 생존 시간의 증가를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화학식 II의 조성물 또는 화학식 II의 조성물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 지닌 포유동물의 생존 시간을 증가시키는 방법을 제공한다.
다른 실시형태에 있어서, 본 개시내용은, 포유동물에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 화학식 II의 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
다른 실시형태에 있어서, 본 개시내용은, 포유동물의 종양 성장을 저해시키기 위한 약제의 제조에서의, 화학식 II의 조성물의 용도를 제공한다.
다른 실시형태에 있어서, 본 개시내용은, 암을 지닌 포유동물의 생존율을 증가시키기 위한 약제의 제조에서의, 화학식 II의 조성물의 용도를 제공한다.
다른 실시형태에 있어서, 본 개시내용은, 인간 또는 동물 신체의 요법에 의한 치료 방법에서 사용하기 위한, 화학식 II의 조성물 또는 화학식 II의 조성물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 실시형태에 있어서, 본 개시내용은, 포유동물에서 암의 치료에 이용하기 위한, 화학식 II의 조성물 또는 화학식 II의 조성물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 실시형태에 있어서, 본 개시내용은, 포유동물에서 종양 성장의 저해에 이용하기 위한, 화학식 II의 조성물 또는 화학식 II의 조성물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 실시형태에 있어서, 본 개시내용은, 암을 지닌 포유동물의 생존의 증가에 이용하기 위한, 화학식 II의 조성물 또는 화학식 II의 조성물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 개시내용의 이들 및 기타 양상들은 이하의 상세한 설명을 참조하면 명백해질 것이다.
도 1은 Her2-양성 HCC1954 세포주에 대한 화합물 5의 세포독성을 나타낸 도면.
도 2는 Her2-음성 주르카트(Jurkat) 세포주에 대한 화합물 5의 세포독성을 나타낸 도면.
도 3은 Her2-양성 NCI-N87 세포주에 대한 화합물 5의 트라스투주맙 ADC의 세포독성을 나타낸 도면.
도 4는 Her2-양성 HCC1954 세포주에 대한 화합물 5의 트라스투주맙 ADC의 세포독성을 나타낸 도면.
도 5는 Her2-음성 주르카트 세포주에 대한 화합물 5의 트라스투주맙 ADC의 세포독성을 나타낸 도면.
도 6은 소정 ADC의 MDA-MB-231 세포주에의 결합을 비교하기 위하여 이용된 평형화 천연 결합(평형 천연 결합) 검정의 결과를 나타낸 도면.
도 7은 NOD SCID 감마 마우스를 이용한 NCI-N87 종양 모델에서의 소정의 ADC의 효능을 나타낸 도면.
도 8은 C.B-17/IcrHsd-Prkdcscid 마우스를 이용한 카르파스(Karpas)299 종양 모델에서의 소정의 ADC의 효능을 나타낸 도면.
도 9는 암컷 스프라그 다우리 래트(Sprague Dawley rat)에서 화합물 14의 트라스투주맙 ADC의 내약성 연구의 결과를 나타낸 도면.
도 10은 암컷 스프라그 다우리 래트에서 화합물 5의 트라스투주맙 ADC의 내약성 연구의 결과를 나타낸 도면.
도 11은 화합물 5로 처리된 주르카트 세포에서의 세포 주기 정지 검정을 도시한 도면.
도 2는 Her2-음성 주르카트(Jurkat) 세포주에 대한 화합물 5의 세포독성을 나타낸 도면.
도 3은 Her2-양성 NCI-N87 세포주에 대한 화합물 5의 트라스투주맙 ADC의 세포독성을 나타낸 도면.
도 4는 Her2-양성 HCC1954 세포주에 대한 화합물 5의 트라스투주맙 ADC의 세포독성을 나타낸 도면.
도 5는 Her2-음성 주르카트 세포주에 대한 화합물 5의 트라스투주맙 ADC의 세포독성을 나타낸 도면.
도 6은 소정 ADC의 MDA-MB-231 세포주에의 결합을 비교하기 위하여 이용된 평형화 천연 결합(평형 천연 결합) 검정의 결과를 나타낸 도면.
도 7은 NOD SCID 감마 마우스를 이용한 NCI-N87 종양 모델에서의 소정의 ADC의 효능을 나타낸 도면.
도 8은 C.B-17/IcrHsd-Prkdcscid 마우스를 이용한 카르파스(Karpas)299 종양 모델에서의 소정의 ADC의 효능을 나타낸 도면.
도 9는 암컷 스프라그 다우리 래트(Sprague Dawley rat)에서 화합물 14의 트라스투주맙 ADC의 내약성 연구의 결과를 나타낸 도면.
도 10은 암컷 스프라그 다우리 래트에서 화합물 5의 트라스투주맙 ADC의 내약성 연구의 결과를 나타낸 도면.
도 11은 화합물 5로 처리된 주르카트 세포에서의 세포 주기 정지 검정을 도시한 도면.
이하의 설명에 있어서, 소정의 구체적인 상세가 본 개시내용의 각종 실시형태의 철저한 이해를 제공하기 위하여 기술된다. 그러나, 당업자라면 본 개시내용은 이들 상세 없이도 실시될 수 있음을 이해할 것이다.
정의
달리 기술되지 않는 한, 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 이하의 용어 및 어구는 이하의 의미를 갖는 것으로 의도된다. 상표명이 본 명세서에 이용될 경우, 출원인은 상품명 제품 제형, 일반적 약물 및 상품명 제품의 활성 약제 성분(들)을 독립적으로 포함하도록 의도한다.
맥락이 달리 요구하지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위를 통해서, 단어 "포함하다"(comprise) 및 그의 변형어, 예컨대, "포함하다"(comprises) 및 "포함하는"(comprising)은 "포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌"과 같이 개방적 포괄적 의미로 해석되어야 한다.
본 명세서를 통해서 "일 실시형태" 또는 "하나의 실시형태"라는 언급은 실시형태와 관련하여 특정 특성, 구조 또는 특징이 본 개시내용의 적어도 하나의 실시형태에 포함되는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서를 통해서 각종 개소에서 "일 실시형태에 있어서" 또는 "하나의 실시형태에 있어서"란 어구의 출현은 반드시 모두 동일한 실시형태를 지칭하는 것은 아니다. 명확을 기하기 위하여, 별개의 실시형태의 맥락에서 기재된 본 발명의 소정의 특성은 또한 단일 실시형태에서 함께 제공될 수도 있는 것으로 이해된다. 역으로, 간략화를 기하기 위하여, 단일 실시형태의 맥락에서 기재된 본 발명의 각종 특성은 또한 임의의 적절한 하위조합으로 또는 개별적으로 제공될 수도 있다.
화학 기
본 명세서에 기재된 일반적 화학식(예컨대, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik, Im, In, II, III, IV, V, VI, VII 및 VIII) 내에 포함된 변수(예컨대, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rm, R1, R2, R2a, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R4, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, X, Y, 및 Z)로 표시된 화학 기에 존재하는 실시형태들의 모든 조합은, 각각 모든 조합이 마치 이러한 조합이 안정적인 화합물(즉, 단리되어 특성 규명되고 그리고 생물학적 활성에 대해 시험될 수 있는 화합물)이 얻어지는 화합물을 포함하는 정도로 개별적으로 명백하게 나열된 것처럼 본 발명에 의해 구체적으로 포괄된다. 또한, 이러한 변수를 기술하는 실시형태에 열거된 화학 기의 모든 하위조합뿐만 아니라 본 명세서에 기재된 용도 및 의학적 적응증의 모든 하위조합은 또한 마치 화학기의 각각 모든 하위조합 및 용도 및 의학적 적응증의 하위조합이 본 명세서에 개별적으로 명백하게 나열된 것처럼 본 발명에 의해 구체적으로 포괄된다. 또한, 치환체의 리스트가 특정 실시형태 및/또는 청구범위 내의 임의의 특정 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rm, R1, R2, R2a, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R4, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, X, Y, 또는 Z에 대해서 열거된 사건에서, 각각 개별적인 치환체는 특정 실시형태 및/또는 청구범위로부터 삭제될 수 있고 그리고 치환체의 나머지 리스트가 본 개시내용의 범위 내인 것으로 고려될 것으로 이해된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "아실옥시"는 -OC(O)-알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 아실옥시의 예는 폼일옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 아이소뷰티릴옥시, 피발오일옥시 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "아실티오"는, -SC(O)-알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 아실티오의 예는 폼일티오, 아세틸티오, 프로피오닐티오, 아이소뷰티릴티오, 피발오일티오 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "알콕시"는 -O-알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시, sec-뷰톡시, 아이소뷰톡시, t-뷰톡시, 펜틸옥시, 아이소펜틸옥시, t-펜틸옥시, 네오-펜틸옥시, 1-메틸뷰톡시, 2-메틸뷰톡시, n-헥실옥시 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "알콕시카보닐"은 -C(O)O-알킬을 지칭한다. 알콕시카보닐의 예는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, 아이소프로폭시카보닐, n-뷰톡시카보닐, sec-뷰톡시카보닐, 아이소뷰톡시카보닐, t-뷰톡시카보닐, 펜틸옥시카보닐, 아이소펜틸옥시카보닐, t-펜틸옥시카보닐, 네오-펜틸옥시카보닐, 1-메틸뷰톡시카보닐, 2-메틸뷰톡시카보닐, n-헥실옥시카보닐 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "알켄일다이일"은, 특정 개수의 탄소 원자와 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 불포화 탄화수소 2가 라디칼을 지칭하며, 예컨대, C2-C6 알켄일다이일, C2-C4 알켄일다이일, 또는 C2 알켄일다이일이다. 알켄일다이일의 예는 에텐일다이일, n-프로펜일다이일, 아이소프로펜일다이일, n-뷰텐일다이일, sec-뷰텐일다이일, 아이소뷰텐일다이일, t-뷰텐일다이일, 펜텐일다이일, 아이소펜텐일다이일, t-펜텐일다이일, 네오-펜텐일다이일, 1-메틸뷰텐일다이일, 2-메틸뷰텐일다이일, n-헥센일다이일 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "알킬"은, 특정 개수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 예컨대, C1-C6 알킬, C1-C4 알킬, 또는 C2 알킬이다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, sec-뷰틸, 아이소뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, 아이소펜틸, t-펜틸, 네오-펜틸, 1-메틸뷰틸, 2-메틸뷰틸, n-헥실 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "알킬다이일"은, 특정 개수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소 2가 라디칼을 지칭하며, 예컨대, C1-C6 알킬다이일, C1-C4 알킬다이일, 또는 C2 알킬다이일이다. 알킬다이일의 예는 메틸다이일, 에틸다이일, n-프로필다이일, 아이소프로필다이일, n-뷰틸다이일, sec-뷰틸다이일, 아이소뷰틸다이일, t-뷰틸다이일, 펜틸다이일, 아이소펜틸다이일, t-펜틸다이일, 네오-펜틸다이일, 1-메틸뷰틸다이일, 2-메틸뷰틸다이일, n-헥실다이일 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "알킬아미노"는 -NH-알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 알킬아미노의 예는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 아이소프로필아미노, n-뷰틸아미노, sec-뷰틸아미노, 아이소뷰틸아미노, t-뷰틸아미노, 펜틸아미노, 아이소펜틸아미노, t-펜틸아미노, 네오-펜틸아미노, 1-메틸뷰틸아미노, 2-메틸뷰틸아미노, n-헥실아미노 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "알킬티오"는 -S-알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 알킬티오의 예는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 아이소프로필티오, n-뷰틸티오, sec-뷰틸티오, 아이소뷰틸티오, t-뷰틸티오, 펜틸티오, 아이소펜틸티오, t-펜틸티오, 네오-펜틸티오, 1-메틸뷰틸티오, 2-메틸뷰틸티오, n-헥실티오 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "아미노"는 -NH2를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "아미노-사이클로알킬"은 하나의 아미노 치환체로 치환된 사이클로알킬기를 지칭하며, 이들 용어는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 아미노-사이클로알킬의 예는 아미노사이클로프로필, 아미노사이클로뷰틸, 아미노사이클로펜틸, 아미노사이클로헥실 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "아미노-알킬"은 하나의 아미노 치환체로 치환된 알킬기를 지칭하며, 이들 용어는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 아미노-알킬의 예는 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노-n-프로필, 아미노-아이소프로필, 아미노-n-뷰틸, 아미노-sec-뷰틸, 아미노-아이소뷰틸, 아미노-t-뷰틸, 아미노-펜틸, 아미노-아이소펜틸, 아미노-t-펜틸, 아미노-네오-펜틸, 아미노-1-메틸뷰틸, 아미노-2-메틸뷰틸, 아미노-n-헥실 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "아미노-아릴"은 하나의 아미노 치환체로 치환된 아릴기를 지칭하며, 이들 용어는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 아미노-아릴의 예는 아미노-페닐, 아미노-나프탈렌일 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "아미노-헤테로사이클릴"은, 하나의 아미노 치환체로 치환된 헤테로사이클릴기를 지칭하며, 이들 용어는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 아미노-헤테로사이클릴의 예는 아미노-피롤리딘일, 아미노-피페리딘일 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "아릴"은, 6- 내지 12-원 단환식 또는 이환식 탄화수소 고리계(여기서 적어도 하나의 고리는 방향족임)으로부터 유래된 라디칼을 지칭한다. 아릴의 예는 페닐, 나프탈렌일, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌일, 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌일, 인단일 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "아릴-알킬"은 하나의 아릴 치환체로 치환된 알킬기를 지칭하며, 이들 용어는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 아릴-알킬의 예는 벤질, 페네틸, 페닐프로필, 나프탈렌일메틸 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "아릴다이일"은, 6- 내지 12-원 단환식 또는 이환식 탄화수소 고리계(여기서 적어도 하나의 고리는 방향족임)으로부터 유래된 2가의 라디칼을 지칭한다. 아릴다이일의 예는, 페닐다이일, 나프탈렌일다이일, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌일다이일, 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌일다이일, 인단일다이일 등을 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "카복스아마이드"는 -C(O)NH2를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "카복실"은 -C(O)OH를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "사이아노"는 -CN을 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "사이클로알킬"은,특정 개수의 탄소 원자를 함유하는 환식 포화 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 예컨대, C3-C7 알킬, 또는 C4-C7 알킬다이일이다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "사이클로알킬-알킬"은 하나의 사이클로알킬 치환체로 치환된 알킬기를 지칭하며, 이들 용어는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 사이클로알킬-알킬의 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로뷰틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로뷰틸에틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실에틸 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "사이클로알킬다이일"은 특정 개수의 탄소 원자를 함유하는 2가의 환식 포화 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 예컨대, C3-C7 사이클로알킬다이일 또는 C4-C7 알킬다이일이다. 사이클로알킬다이일의 예는 사이클로프로필다이일, 사이클로뷰틸다이일, 사이클로펜틸다이일, 사이클로헥실다이일 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "구아니디노"는, -NH-C(=NH)-NH2를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "할로"는, -F, -Cl, -Br 및 -I를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "할로아실"은 -C(O)-할로알킬을 지칭하며, 여기서 할로알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 할로아실의 예는 다이플루오로아세틸, 트라이플루오로아세틸, 3,3,3-트라이플루오로프로파노일, 펜타플루오로프로폰일 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "할로알콕시"는, -O-할로알킬을 지칭하며, 여기서 할로알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 할로알콕시의 예는 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "할로알킬"은 하나보다 많은 할로겐으로 치환된 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 완전 치환된 할로알킬은 화학식 CnL2n+1로 표시될 수 있고, 식 중, L은 할로겐이다. 하나보다 많은 할로겐이 존재할 경우, 이들은 동일 또는 상이할 수 있고 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 할로알킬기의 예는 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 클로로다이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 펜타플루오로에틸 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은, 적어도 하나의 고리 원자가 헤테로원자이고 적어도 하나의 고리가 방향족인 6- 내지 12-원 단환식 또는 이환식 고리계로부터 유래된 라디칼을 지칭한다. 헤테로원자의 예는 O, S, N 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 헤테로아릴의 예는 피리딜, 벤조퓨란일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 트라이아진일, 퀴놀린일, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 1H-벤즈이미다졸릴, 아이소퀴놀린일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 피롤릴, 인돌릴, 1H-벤조이미다졸-2-일, 벤조[1,3]다이옥솔-5-일, 3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일, 2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일, 2,3-다이하이드로-인돌-1-일 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "헤테로아릴-알킬"은 하나의 헤테로아릴 치환체로 치환된 알킬기를 지칭하며, 이들 용어는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 헤테로아릴-알킬의 예는 피리딜메틸, 벤조퓨란일메틸, 피라진일 메틸, 피리다진일메틸, 피리미딘일메틸, 트라이아진일메틸, 퀴놀린일메틸, 벤즈옥사졸릴메틸, 벤조티아졸릴메틸, 1H-벤즈이다졸릴메틸, 아이소퀴놀린일메틸, 퀴나졸린일메틸, 퀴녹살린일메틸, 피롤릴메틸, 인돌릴메틸, 1H-벤조이미다졸-2-일메틸, 벤조[1,3]다이옥솔-5-일메틸, 3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일메틸, 2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일메틸, 2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "헤테로아릴다이일"은, 적어도 하나의 고리 원자가 헤테로원자이고 적어도 하나의 고리가 방향족인 6- 내지 12-원 단환식 또는 이환식 고리계로부터 유래된 2가 라디칼을 지칭한다. 헤테로원자의 예는 O, S, N 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 헤테로아릴다이일의 예는 티아졸릴다이일, 2,4-티아졸릴다이일, 트라이아졸릴다이일, 1,2,3-트라이아졸릴-1,4-다이일, 피리딜다이일, 벤조퓨란일다이일, 피라진일다이일, 피리다진일다이일, 피리미딘일다이일, 트라이아진일다이일, 퀴놀린일다이일, 벤즈옥사졸릴다이일, 벤조티아졸릴다이일, 1H-벤즈이미다졸릴다이일, 아이소퀴놀린일다이일, 퀴나졸린일다이일, 퀴녹살린일다이일, 피롤일다이일, 인돌일다이일, 1H-벤조이미다졸-2-일다이일, 벤조[1,3]다이옥솔-5-일다이일, 3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일다이일, 2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일다이일, 2,3-다이하이드로-인돌-1-일다이일 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 그 예는 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "헤테로사이클릴"은, 적어도 하나의 고리 원자가 헤테로원자인 3- 내지 12-원 단환식 또는 이환식 비방향족 고리계로부터 유래된 라디칼을 지칭한다. 헤테로원자의 예는 O, S, N 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 헤테로사이클릴 치환체는 그의 이용 가능한 고리 원자, 예를 들어, 고리 탄소 또는 고리 질소 중 임의의 것을 통해서 부착될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로사이클릴기는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 함유 고리이다. 헤테로사이클릴기의 예는 아지리딘-1-일, 아지리딘-2-일, 아제티딘-1-일, 아제티딘-2-일, 아제티딘-3-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 몰폴린-2-일, 몰폴린-3-일, 몰폴린-4-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 피페라진-3-일, 피페라진-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, [1,3]-다이옥솔란-2-일, 티오몰폴린-4-일, [1,4]옥사제판-4-일, 1,1-다이옥소-1λ6-티오몰폴린-4-일, 아제판-1-일, 아제판-2-일, 아제판-3-일, 아제판-4-일, 옥타하이드로-퀴놀린-1-일, 옥타하이드로-아이소퀴놀린-2-일 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "헤테로사이클릴-알킬"은, 하나의 헤테로사이클릴 치환체로 치환된 알킬기를 지칭하며, 이들 용어는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 헤테로사이클릴-알킬의 예는 아제티딘-3-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 피페리딘-2-일메틸, 피페리딘-3-일메틸, 피페리딘-4-일메틸, 몰폴린-2-일메틸, 몰폴린-3-일메틸, 몰폴린-4-일메틸, 피페라진-1-일메틸, 피페라진-2-일메틸, 피페라진-3-일메틸, 피페라진-4-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피롤리딘-2-일메틸, 피롤리딘-3-일메틸, [1,3]-다이옥솔란-2-일메틸, 티오몰폴린-4-일메틸, [1,4]옥사제판-4-일메틸, 1,1-다이옥소-1λ6-티오몰폴린-4-일메틸, 아제판-1-일메틸, 아제판-2-일메틸, 아제판-3-일메틸, 아제판-4-일메틸, 옥타하이드로-퀴놀린-1-일메틸, 옥타하이드로-아이소퀴놀린-2-일 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "헤테로사이클릴다이일"은, 적어도 하나의 고리 원자가 헤테로원자인 3- 내지 12-원 단환식 또는 이환식 비방향족 고리계로부터 유래된 2가의 라디칼을 지칭한다. 헤테로원자의 예는 O, S, N 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 헤테로사이클릴다이일 치환체는 그의 이용 가능한 고리 원자, 예를 들어, 고리 탄소 또는 고리 질소 중 임의의 2개를 통해서 부착될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로사이클릴다이일은 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 함유 고리이다. 헤테로사이클릴다이일기의 예는 아지리딘-1-일다이일, 아지리딘-2-일다이일, 아제티딘-1-일다이일, 아제티딘-2-일다이일, 아제티딘-3-일다이일, 피페리딘-1-일다이일, 피페리딘-2-일다이일, 피페리딘-3-일다이일, 피페리딘-4-일다이일, 몰폴린-2-일다이일, 몰폴린-3-일다이일, 몰폴린-4-일다이일, 피페라진-1-일다이일, 피페라진-2-일다이일, 피페라진-3-일다이일, 피페라진-4-일다이일, 피롤리딘-1-일다이일, 피롤리딘-2-일다이일, 피롤리딘-3-일다이일, [1,3]-다이옥솔란-2-일다이일, 티오몰폴린-4-일다이일, [1,4]옥사제판-4-일다이일, 1,1-다이옥소-1λ6-티오몰폴린-4-일다이일, 아제판-1-일다이일, 아제판-2-일다이일, 아제판-3-일다이일, 아제판-4-일다이일, 옥타하이드로-퀴놀린-1-일다이일, 옥타하이드로-아이소퀴놀린-2-일다이일 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "하이드록실"은 -OH를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "하이드록시-알킬"은, 하나의 하이드록시 치환체로 치환된 알킬기를 지칭하며, 이들 용어는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 하이드록시-알킬의 예는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시-n-프로필, 하이드록시-아이소프로필, 하이드록시-n-뷰틸, 하이드록시-sec-뷰틸, 하이드록시-아이소뷰틸, 하이드록시-t-뷰틸, 하이드록시-펜틸, 하이드록시-아이소펜틸, 하이드록시-t-펜틸, 하이드록시-네오-펜틸, 하이드록시-1-메틸뷰틸, 하이드록시-2-메틸뷰틸, 하이드록시-n-헥실 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "나이트로"는 -NO2를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "옥소"는 =O를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "티오"는 -SH를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "티오-알킬"은 -S-알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 그 예는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 아이소프로필티오, n-뷰틸티오, sec-뷰틸티오, 아이소뷰틸티오, t-뷰틸티오, 펜틸티오, 아이소펜틸티오, t-펜틸티오, 네오-펜틸티오, 1-메틸뷰틸티오, 2-메틸뷰틸티오, n-헥실티오 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은, "치환된"은 화학 기의 적어도 하나의 수소 원자가 비-수소 치환체 또는 기로 대체된 것을 의미하며, 상기 비-수소 치환체 또는 기는 1가 또는 2가일 수 있다. 치환체 또는 기가 2가인 경우, 이 기는 다른 치환체 또는 기로 더 치환된다. 본 명세서에서 화학 기가 "치환된" 경우, 이것은 치환의 완전한 가전자까지를 가질 수 있으며; 예를 들어, 메틸기는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있고, 메틸렌(메틸다이일)은 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있으며, 페닐기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환될 수 있고, 나프틸기는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 치환체로 치환될 수 있는 등이다. 마찬가지로, "하나 이상의 치환체로 치환된"은 하나의 치환체로 당해 기에 의해 물리적으로 허용되는 총 수의 치환체까지의 치환을 지칭한다. 또한, 하나의 기는 동일할 수 있거나 상이할 수 있는 하나 초과의 기로 치환된다.
본 명세서에 기재된 화합물은 또한 케토-엔올 호변이성질체 등과 같은 호변이성질체 형태를 포함할 수 있다. 호변이성질체 형태는 적절한 치환에 의해 하나의 형태로 입체적으로 잠금될 수 있거나 평형을 이룰 수 있다. 각종 호변이성질체 형태가 본 발명의 화합물의 범위 내인 것으로 이해된다.
화학식 I의 화합물 및 이와 관련된 화학식은 하나 이상의 카이럴 중심을 가질 수 있고, 따라서 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 본 발명은, 라세미체를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌, 이러한 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물까지 확장되고 이들을 포괄하는 것으로 이해된다. 본 개시내용 전체를 통해서 이용되는 화학식 I의 화합물 및 화학식은, 달리 기술되거나 표시되지 않는 한, 모든 개별적인 거울상이성질체 및 이들의 혼합물을 나타내도록 의도되는 것으로 이해된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "보호기"는, 합성 절차 동안 목적으로 하는 반응에 대해서, 제한 없이, 하이드록실기 및 아미노기를 포함하는 반응성 기를 보호하도록 당업계에 공지된 불안정한 화학적 모이어티를 지칭한다. 보호기로 보호된 하이드록실기 및 아미노기는 본 명세서에서 각각 "보호된 하이드록실기" 및 "보호된 아미노기"로서 지칭된다. 보호기는 전형적으로 다른 반응 부위에서의 반응 동안 부위들을 보호하도록 선택적으로 그리고/또는 직교하여 이용되고, 그리고 이어서 탈보호된 기를 그대로 남겨두도록 제거될 수 있거나 추가의 반응을 위하여 이용 가능하다. 당업계에 공지된 바와 같은 보호기는 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)]에 일반적으로 기재되어 있다. 기는 전구체로서 본 개시내용의 화합물 내로 선택적으로 혼입될 수 있다. 예를 들어, 아미노기는 합성에서 목적으로 하는 지점에서 아미노기로 화학적으로 전환될 수 있는 아지도기로서 본 명세서에 기재된 화합물 내에 놓여질 수 있다. 일반적으로, 기들은 적절한 시간에 그들의 최종 기로 전환되기 위하여 모 분자의 다른 영역을 변형시키는 반응에 대해서 불활성일 것인 전구체로서 존재하거나 보호된다. 추가의 대표적인 보호기 또는 전구체기는 문헌[Agrawal, et al., Protocols for Oligonucleotide Conjugates, Eds, Humana Press; New Jersey, 1994; Vol. 26 pp. 1 72]에 논의되어 있다. "하이드록실 보호기"의 예는, t-뷰틸, t-뷰톡시메틸, 메톡시메틸, 테트라하이드로피란일, 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 2-트라이메틸실릴에틸, p-클로로페닐, 2,4-다이나이트로페닐, 벤질, 2,6-다이클로로벤질, 다이페닐메틸, p-나이트로벤질, 트라이페닐메틸, 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, t-뷰틸다이메틸실릴, t-뷰틸다이페닐실릴(TBDPS), 트라이페닐실릴, 벤조일폼에이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 트라이클로로아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 피발로에이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 9-플루오렌일메틸 카보네이트, 메실레이트 및 토실레이트를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. "아미노 보호기"의 예는, 카바메이트-보호기, 예컨대, 2-트라이메틸실릴에톡시카보닐(Teoc), 1-메틸-1-(4-바이페닐릴)에톡시카보닐(Bpoc), t-뷰톡시카보닐(BOC), 알릴옥시카보닐(Alloc), 9-플루오렌일메틸옥시카보닐(Fmoc) 및 벤질옥시카보닐(Cbz); 아마이드 보호기, 예컨대, 폼일, 아세틸, 트라이할로아세틸, 벤조일 및 나이트로페닐아세틸; 설폰아마이드-보호기, 예컨대, 2-나이트로벤젠설포닐; 및 이민 및 환식 이미드 보호기, 예컨대, 프탈로이미도 및 다이티아숙시노일을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "전구약물"은, 생리적 조건 하에서 또는 가용매분해에 의해 본 명세서에 기재된 생물학적 활성 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 지칭한다. 따라서, 용어 "전구약물"은 약제학적으로 허용가능한 본 명세서에 기재된 화합물의 대사 전구체를 지칭한다. 전구약물은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 경우 비활성일 수 있지만, 본 명세서에 기재된 활성 화합물로 생체내에서 전환된다. 일 실시형태에 있어서, 전구약물은, 예를 들어, 혈중에서 가수분해에 의해 본 명세서에 기재된 모 화합물을 수득하기 위하여 체내에서 신속하게 변형된다. 일 실시형태에 있어서, 전구약물은 혈장 또는 혈 중에서 안정적일 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 전구약물은 본 명세서에 기재된 화합물의 표적화된 형태일 수 있다. 전구약물 화합물은 종종 포유류 유기체에서 가용성, 조직 적합성 또는 지연 방출이라고 하는 이점을 제공한다(문헌[Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7 9, 21 24 (Elsevier, Amsterdam)] 참조). 전구약물의 논의는 문헌[Higuchi, T., et al., A.C.S. Symposium 시리즈, Vol. 14]에서 그리고 문헌[Bioreversible 담체s in Drug Design, Ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 제공된다.
용어 "전구약물"은, 이러한 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여될 경우 본 명세서에 기재된 활성 화합물을 생체내에 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 포함한다. 본 명세서에서 개시된 바와 같이, ADC를 포함하는 접합체는 본 명세서에 기재된 화합물의 이러한 전구약물이다. 본 명세서에 기재된 화합물의 전구약물은 본 명세서에 기재된 모 화합물에 통상적인 조작으로 또는 생체내에서 변형이 절단되도록 하는 방식으로 본 명세서에 기재된 화합물에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 전구약물은, 본 명세서에 기재된 화합물의 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여될 경우, 유리 하이드록시기, 유리 아미노기 또는 유리 머캅토기를 각각 형성하도록 절단되는 임의의 기에 하이드록시기, 아미노기 또는 머캅토기가 결합된 본 명세서에 기재된 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는, 본 명세서에 기재된 화합물 내의 알코올 작용기의 아세테이트, 폼에이트 및 벤조에이트 유도체, 그리고 아민 작용기의 아마이드 유도체 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 개시내용은 또한 상이한 원자 질량 또는 질량수를 가진 원자에 의해 대체된 하나 이상의 원자를 가짐으로써 동위원소-표지되는 본 명세서에 기재된 모든 화합물을 포괄한다. 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I 등을 포함한다. 이들 방사성표지된 화합물은, 예를 들어, 작용 부위 또는 모드, 또는 약리학적으로 중요한 작용 부위에 대한 결합 친화도를 특징으로 함으로써, 화합물의 효과를 결정하거나 측정하는 것을 돕는데 유용하다. 본 명세서에 기재된 소정의 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소를 혼입하고 있는 것들은, 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중수소, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C는 혼입의 용이성 및 검출 준비 수단의 관점에서 이 목적을 위하여 특히 유용하다.
중수소, 즉, 2H 등과 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은, 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 저감된 용량 요건으로 인한 소정의 치료적 이점을 제공할 수 있고, 따라서 몇몇 환경에서 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대, 11C, 18F, 15O 및 13N 등으로의 치환은 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(Positron Emission Topography: PET) 연구에 유용할 수 있다. 본 명세서에 기재된 동위원소-표지된 화합물은, 당업자에게 공지된 통상의 수법에 의해 또는 이전에 이용되던 비표지 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 이용해서 이하에 기술된 제조 및 실시예에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해서 일반적으로 제조될 수 있다.
본 개시내용은 또한 개시된 화합물의 생체내 대사 산물을 포괄하는 것을 의미한다. 이러한 산물은 예를 들어, 주로 효소적 과정으로 인해 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아마이드화, 에스터화 등으로부터 기인될 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 그의 대사산물을 수득하는데 충분한 시간 동안 포유동물에게 본 개시내용의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법에 의해 생성된 화합물을 포함한다. 이러한 생성물은 전형적으로 동물, 예컨대, 래트, 마우스, 기니픽, 원숭이 또는 인간에게 검출 가능한 용량으로 본 명세서에 기재된 방사성표지된 화합물을 투여하고, 충분한 시간 동안 대사를 일으키고, 그리고 소변, 혈액 또는 기타 생물학적 샘플로부터 그의 전환 산물을 단리시킴으로써 전형적으로 동정된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "안정적인 화합물" 및 "안정적인 구조"는, 반응 화합물로부터의 유용한 순도의 정도로 단리를 유지하도록 충분히 강고한 화합물 및 효능있는 치료제로의 제형을 지칭한다.
기타 정의
본 명세서에서의 용어 "항체"는, 최광의의 의미로 사용되고, 그리고 무손상 단클론성 항체, 다클론성 항체, 적어도 2개의 무손상 항체로부터 형성된 다중특이적 항체(예컨대, 이중 특이적 항체) 및 항체 단편을, 이들이 목적으로 하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 구체적으로 포함한다. 용어 "항체"는 전장 면역글로불린 분자 또는 전장 면역글로불린 분자의 기능적으로 활성인 부분, 즉, 관심 대상 표적 항원 또는 기의 일부를 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 분자를 지칭한다. 본 명세서에서 개시된 면역글로불린은 면역글로불린 분자의 임의의 유형(예컨대, IgG, IgE, IgM, IgD 및 IgA), 부류(예컨대, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 하위부류일 수 있다. 면역글로불린은 임의의 종으로부터 유래될 수 있다. 일 양상에 있어서, 면역글로불린은 인간, 쥐, 또는 토기 기원의 것이다. 다른 양상에 있어서, 항체는 다클론성, 단클론성, 다중 특이적(예컨대, 이중 특이적), 인간, 인간화 또는 키메라 항체, 선형 항체, 단쇄 항체, 다이아바디, 맥시바디, 미니바디, Fv, Fab 단편, F(ab') 단편, F(ab')2 단편, Fab 발현 라이브러리에 의해 생산된 단편, 항유전자형(anti-idiotypic: 항-Id) 항체, CDR 및 표적 항원에 면역특이적으로 결합하는 전술한 것들 중 임의의 것의 에피토프-결합 단편이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "단클론성 항체"는 실질적으로 상동성인 항체의 모집단으로부터 얻어진 항체를 지칭하며, 즉, 상기 모집단을 포함하는 개별적인 항체는 미량으로 존재할 수 있는 가능한 천연-유래 돌연변이를 제외하고 동일하다. 단클론성 항체는 중쇄 및/또는 경쇄가 특정 종으로부터 유래되거나 또는 특정 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체 내 대응하는 서열과 동일하거나 상동성이지만, 사슬(S)의 나머지가 다른 종으로부터 유래되거나 또는 다른 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체 내의 대응하는 항체와 동일하거나 상동성일 뿐만 아니라 이러한 하체의 단편인 "키메라" 항체를 포함한다(예컨대, 미국 특허 제4,816,567호; 및 문헌[Morrison et al., 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855] 참조). 단클론성 항체는 또한 비인간 공급원으로부터의 완전 인간 불변 영역 및 CDR을 함유할 수 있는 인간화 항체를 포함한다.
"무손상" 항체는 항원-결합 가변 영역뿐만 아니라 경쇄 불변 영역(CL) 및 중쇄 불변 영역, CH1, CH2 및 CH3을 포함하는 것이다. 불변 영역은 천연 서열 불변 영역(예컨대, 인간 천연 서열 불변 영역) 또는 이의 아미노산 서열 변이일 수 있다.
무손상 항체는 항체의 Fc 영역(천연 서열 Fc 영역 또는 아미노산 서열 변이체 Fc 영역)에 기인할 수 있는 생물학적 활성을 지칭하는 하나 이상의 "효과기 기능"을 가질 수 있다. 항체 효과기 기능의 예는 C1q 결합; 보체 의존적 세포독성(CDC); Fc 수용체 결합; 항체-의존적 세포-매개된 세포독성(ADCC); 식균작용; 세포 표면 수용체(예컨대, B 세포 수용체; BCR)의 하향 조절 등을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항체는 효과기 기능을 결여한다.
"항체 단편"은, 바람직하게는 항원-결합 또는 이의 가변 영역을 포함하는 무손상 항체의 일부를 포함한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편; 다이아바디; 선형 항체; 단쇄 항체 분자; 맥시바디; 미니바디; 및 항체 단편(S)으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다.
"단리된" 항체는 그의 자연 환경의 성분으로부터 동정되고 단리되고/되거나 회수된 것이다. 그의 자연 환경의 오염 성분은 항체에 대한 진단적 또는 치료적 사용을 간섭하지 않는 물질이며, 그리고 효소, 호르몬, 및 기타 단백질성 또는 비단백질성 용질을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항체는 (1) 라우리 방법(Lowry method)에 의해 결정된 바 항체의 95중량% 초과, 바람직하게는, 99중량% 초과로, (2) 스피닝 컵 서열분석장치의 사용에 의한 내부 아미노산 서열 또는 N-말단의 적어도 15개의 잔기를 얻는데 충분한 정도로, 또는 (3) 쿠마씨 블루 또는 바람직하게는 은 염색을 이용하는 환원 또는 비환원 조건 하에서 SDS-PAGE에 의한 동질성으로 정제될 것이다. 단리된 항체는 항체의 자연 환경의 적어도 하나의 성분이 존재하지 않을 것이므로 재조합 세포 내에서 동소에 항체를 포함한다. 그러나 통상적으로 단리된 항체는 적어도 하나의 정제 단계에 의해 준비될 것이다.
관심 대상 항원과 "결합하는" 항체는, 항체가 항원을 발현하는 세포를 표적화하는데 유용하도록 충분한 친화도로 그 항원과 결합할 수 있는 것이다.
"천연 서열" 폴리펩타이드는 자연으로부터 유래된 폴리펩타이드와 동일한 아미노산 서열을 가진 것이다. 이러한 천연 서열 폴리펩타이드는 자연으로부터 단리될 수 있거나, 또는 재조합 또는 합성 수단에 의해 생성될 수 있다. 따라서, 천연 서열 폴리펩타이드는 천연-유래 인간 폴리펩타이드, 쥣과 폴리펩타이드, 또는 임의의 다른 포유동물 종으로부터의 폴리펩타이드의 아미노산 서열을 가질 수 있다.
용어 "세포내 대사산물"이란 본 명세서에 기재된 조성물에 대해서 세포 내부에서 대사 과정 또는 반응으로부터 얻어지는 화합물(예컨대, 항체 약물 접합체(ADC))을 지칭한다. 이 대사 과정 또는 반응은 본 대상 조성물 내의 하이드라존, 에스터 또는 아마이드 등과 같은 작용기의 가수분해 또는 본 대상 조성물의 펩타이드 링커의 단백질분해 절단 등과 같은 효소 과정일 수 있다. ADC를 포함하는 접합체의 맥락에서, 세포내 대사산물은 (예컨대, 세포내 효소에 의해 ADC의 효소적 분해에 의해) 즉 세포내로 진입, 확산, 흡입 또는 수송 후 세포내에서 분리된 항체 및 유리 약물을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
ADC를 포함하는 접합체의 맥락에서, 용어 "세포내 절단된" 및 "세포내 절단"이란 본 명세서에 기재된 조성물에 대한 세포 내에서의 대사 과정 또는 반응을 지칭하며, 이에 따라서, 약물 모이어티(D)와 표적화 모이어티(T)(예컨대, 항체) 간의 공유 부착, 예컨대, 링커(L)가 파괴되어, 세포 내부에서 (T)로부터 해리된 유리 약물로 된다. 일 실시형태에 있어서, 본 대상 조성물의 절단된 모이어티는 따라서 세포내 대사산물(예컨대, T, T-L 단편, D-L 단편, 및 D)이다. 따라서, 일 실시형태에 있어서, 본 발명은 화학식 II의 조성물의 절단 생성물인 조성물을 제공하며, 여기서 절단 생성물은 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다.
용어 "세포외 절단"은 본 명세서에 기재된 조성물에 대한 세포 외부에서의 대사 과정 또는 반응을 지칭하며, 이에 따라서, 약물 모이어티(D)와 표적화 모이어티(T)(예컨대, 항체) 간의 공유 부착, 예컨대, 링커(L)가 파괴되어, 세포 외부에서 (T)로부터 해리된 유리 약물로 된다. 일 실시형태에 있어서, 본 대상 조성물의 절단된 모이어티는 따라서 세포내 대사산물(예컨대, T, T-L 단편, D-L 단편 및 D)이며, 이것은 확산 및 세포 투과 또는 수송에 의해 세포내로 이동할 수 있다. 따라서, 일 실시형태에 있어서, 본 발명은 화학식 II의 조성물의 절단 생성물의 조성물을 제공하며, 이 절단 생성물은 화학식 I의 화합물의 조성물을 포함한다.
"포유동물"은 인간 및 실험실 동물 및 애완 동물(예컨대, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼) 등과 같은 가축과 야생 동물 등과 같은 비가축 동물 둘 다를 포함한다.
"임의적"(혹은 선택적) 또는 "임의로"란, 추후 기술되는 상황이 발생할 수도 있고 발생하지 않을 수도 있고, 그리고 상기 기재는 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않은 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환된 아릴"은 아릴 치환체가 치환될 수도 있고 치환되지 않을 수도 있음을 의미하며, 이 기재는 치환된 아릴 치환체 및 치환되지 않은 아릴 치환체 둘 다를 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제"는, 제한 없이, 미국 식품의약관리국(FDA)(또는 다른 관할 구역의 다른 유사한 규제 기관)이 인간 또는 가축에 사용할 수 있다고 승인한, 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 향미 증강제, 계면 활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정제, 등장제, 용매 또는 유화제를 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 산 부가염 및 염기 부가염 둘 다를 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 산 부가염"은, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 예컨대, 염산, 하이드로브로민산, 황산, 질산, 인산 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 무기 산, 및 아세트산, 2,2-다이클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캠퍼산, 캠퍼-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 폼산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 아이소부티르산, 락트산, 락토바이온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오르토산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 프로피온산, 파이로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 티오사이안산, p-톨루엔설폰산, 트라이플루오로아세트산, 운데실렌산 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 유기산으로 형성되는 염들을 지칭한다.
"약제학적으로 허용가능한 염기 부가염"은, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 이들 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 부가하는 것으로부터 제조된다. 무기 염기로부터 유래된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 바람직한 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 유기 염기로부터 유래된 염은 1차, 2차 및 3차 아민의 염, 천연형의 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환식 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대, 암모니아, 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 다이에탄올아민, 에탄올아민, 데안올, 2-다이메틸아미노에탄올, 2-다이에틸아미노에탄올, 다이사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌다이아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 특히 바람직한 유기 염기는 아이소프로필아민, 다이에틸아민, 에탄올아민, 트라이메틸아민, 다이사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
종종 결정화는 본 명세서에 기재된 화합물의 용매화물을 생성한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은, 용어 "용매화물"은 본 명세서에 기재된 1개 이상의 화합물 분자를 1개 이상의 용매 분자와 함께 포함하는 응집체를 지칭한다. 용매는 물 일 수 있고, 이 경우에 용매화물은 수화물일 수 있다. 대안적으로, 용매는 유기 용매일 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 화합물은, 1수화물, 2수화물, 반수화물, 세스퀴수화물, 3수화물, 4수화물 등뿐만 아니라, 대응하는 용매화된 형태로서 존재할 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 진정한 용매화물일 수 있는 한편, 다른 경우에, 본 명세서에 기재된 화합물은 단순히 외래성 물을 보유할 수 있거나, 또는 물 + 다른 외래성 용매의 혼합물일 수 있다.
"약제학적 조성물"은 포유동물, 예컨대, 인간에게 생물학적 활성 화합물의 전달을 위하여 당업계에서 일반적으로 허용되는 매질 및 본 명세서에 기재된 화합물의 제형을 지칭한다. 이러한 매질은 그에 대한 모든 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다.
본 명세서에서 치료될 장애의 비제한적인 예는, 양성 및 악성 종양; 백혈병 및 림프성 악성 종양, 특히 유방암, 난소암, 위암, 자궁내막암, 침샘암, 폐암, 신장암, 결장장, 갑상선암, 췌장암, 전립선암 또는 방광암; 신경원, 아교세포, 성상세포, 시상하부 및 기타 선계, 대식세포, 상피 세포, 간질 및 배반포 장애, 자가 면역 질환, 염증성 질환, 섬유증 및 감염성 질환을 포함한다. 본 조성물의 특징 및 특히 효력을 감안할 때, 본 명세서에 기재된 화합물이 표적 세포에 대한 세포 독성 또는 세포 독성 효과의 발휘가 요망되는 임의의 질환을 치료하는데 사용하기 위하여록 지시될 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다.
일 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 조성물은 자가면역 질환을 치료하는데 사용된다. 자가면역 항체의 생산을 담당하는 세포의 항원에 대해 면역 특이적인 항체는 임의의 조직(예를 들어, 대학 과학자 또는 제넨테크사(Genentech)와 같은 회사)으로부터 획득될 수 있거나 당업계의 숙련자에게 공지된 임의의 방법, 예를 들어, 화학적 합성 또는 재조합 발현 수법에 의해 생산될 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 자가면역 질환의 치료에 대해 면역특이적인 유용한 리간드 항체는 항-핵 항체; 항 ds DNA; 항 ss DNA, 항 카디오리핀 항체 IgM, IgG; 항 인지질 항체 IgM, IgG; 항체 SM 항체; 항 미토콘드리아 항체; 갑상선 항체; 마이크로솜 항체; 티로글로불린 항체; 항 SCL-70; 항-Jo; 항-U1RNP; 항-La/SSB; 항 SSA; 항 SSB; 항 페리탈(Perital) 세포 항체; 항 히스톤; 항 RNP; C-ANCA; P-ANCA; 항 동원체(Anti centromere); 항-피브릴라닌, 및 항 GBM 항체를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 소정의 바람직한 실시형태에 있어서, 본 방법에 유용한 항체는, 활성화된 림프구 상에 발현되는 수용체 또는 수용체 복합체 둘 다에 결합할 수 있다.
수용체 또는 수용체 복합체는 면역글로불린 유전자 수퍼패밀리 구성원, TNF 수용체 수퍼패밀리 구성원, 인테그린, 사이토카인 수용체, 케모카인 수용체, 주조직적합성 단백질, 렉틴, 또는 보체 조절 단백질을 포함할 수 있다. 적절한 면역글로불린 수퍼패밀리 구성원의 비제한적 예는 CD2, CD3, CD4, CD8, CD19, CD22, CD28, CD79, CD90, CD152/CTLA-4, PD-1 및 ICOS이다.
적절한 TNF 수용체 수퍼패밀리 구성원의 비제한적 예는 CD27, CD40, CD95/Fas, CD134/OX40, CD137/4-1BB, TNF-R1, TNFR-2, RANK, TACI, BCMA, 오스테오프로테게린 Apo2/TRAIL-R1, TRAIL-R2, TRAIL-R3, TRAIL-R4 및 APO-3이다. 적절한 인테그린의 비제한적 예는 CD11a, CD11b, CD11c, CD18, CD29, CD41, CD49a, CD49b, CD49c, CD49d, CD49e, CD49f, CD103 및 CD104이다. 적절한 렉틴의 비제한적 예는 C-형, S-형 및 I-형 렉틴이다.
일 실시형태에 있어서, 리간드는 자기면역 질환과 연관된 활성화 림프구에 결합하는 항체이다.
면역 세포의 부적절한 활성를 특징으로 하고 본 명세서에 기재된 방법에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 면역 질환은, 예를 들어, 장애의 기초가 되는 과민 반응(들)의 유형(들)에 의해 분류될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 아나필락시 반응, 세포독성(세포용해) 반응, 면역 복합 반응 또는 세포 매개 면역(cell-mediated immunity: CMI) 반응(지연형 과민증(delayed-type hypersensitivity: DTH) 반응이라고도 함)의 4가지 유형으로 분류된다(예컨대, 문헌[Fundamental Immunology (William E. Paul ed., Raven Press, N.Y., 3rd ed. 1993)] 참조).
이러한 면역 질환의 구체적인 예는 하기를 포함한다: 류마티스성 관절염, 자가면역 탈수초성 질환(예컨대, 다발성 경화증, 알레르기성 뇌척수염), 내분비 안구병증, 포도막염, 전신성 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 그레이브 병, 사구체신염, 자가 면역성 간 장애, 염증성 장 질환(예컨대, 크론병), 아나필락시스, 알레르기 반응, 쇼그렌 증후군, 제1형 진성 당뇨병, 원발성 담즙성 경화증, 베게너 육아종증, 섬유근육통, 다발성 근염, 피부근염, 다발성 내분비 장애, 슈미트 증후군, 자가 면역 포도막염, 애디슨 병, 부신염, 갑상선염, 하시모토 갑상선염, 자가면역 갑상선 질환, 악성 빈혈, 위선위축, 만성 간염, 루포이드 간염, 죽상 경화증, 아급성 피부 홍반성 루푸스, 부갑상선 기능 항진증, 드레슬러 증후군, 자가면역 저혈소판증, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 용혈성 빈혈, 천포창 천포증, 포진형 피부염, 원형 탈모증, 천포창, 경화증, 진행성 전신 경화증, CREST 증후군(석회증, 레이노 현상, 식도 운동 장애, 수지경화증 및 모세혈관확장증), 수컷 및 암컷 자가면역 불임증, 강직성 척추염, 궤양성 대장염, 혼합 결합 조직 질환, 결절성 다발 동맥염, 전신 괴사성 혈관염, 아토피성 피부염, 아토피성 비염, 굿파스처 증후군(Goodpasture's syndrome), 샤가스병, 유육종증, 류마티스 열, 천식, 재발성 유산, 항인지질 증후군, 농부폐, 다형 홍반, 심장절개후 증후군, 쿠싱 증후군, 자가 면역성 만성 활동성 간염, 조류 사육가 폐(bird-fancier's lung), 독성 표피 괴사, 알포트 증후군, 폐포염, 알러지성 폐포염, 섬유성 폐포염, 간질성 폐 질환, 결절성 홍반, 괴저성 농피증, 수혈 반응, 타카야스 동맥염, 류마티스성 다발근육통, 측두 동맥염, 주혈 흡충증, 거대세포 동맥염, 회충증, 아스페르길루스증, 샘터 증후군, 습진, 림프종 육아종증, 베체트 병, 캐플란 증후군, 카와사키 병, 뎅기열, 뇌척수염, 심내막염, 심내막심근 섬유증, 안구내염, 장기 융기성 홍반(erythema elevatum et diutinum), 건선, 태아적아구증, 호산성 근막염, 슐만 증후군(Shulman's syndrome), 펠티 증후군(Felty's syndrome), 필라리아증, 모양체염, 만성 모양체염, 홍채이색섬모체염, 푸시 모양체염(Fuch's cyclitis), IgA 신병증, 헤르노-쉔라인 자반증(henoch-schonlein purpura), 이식편 대 숙주 질환, 이식 거부, 심근증, 이튼-램버트 증후군(Eaton-Lambert syndrome), 재발성 다발성 연골염, 저온 글로블린 혈증, 발덴스트롬 거대글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia), 에반 증후군(Evan's syndrome) 및 자가면역성 생식선 부전. 따라서, 본 명세서에 기재된 방법은 B 림프구 장애(예컨대, 전신성 홍반성 루푸스, 굿파스처 증후군, 류마티스 관절염 및 제I형 당뇨병), Th1-림프구 장애(예컨대, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 건선, 쇼그렌 증후군, 하시모토 갑상선염, 그레이브병, 원발성 담즙성 간경변증, 베게너 육아종증, 결핵 또는 급성 이식편 대 숙주 질환), 또는 Th2-림프구성 질환(예컨대, 아토피성 피부염, 전신성 홍반성 루푸스, 아토피성 천식, 비결막염, 알러지성 비염, 오멘스 증후군(Omenn's syndrome), 전신성 경화증, 또는 만성 이식편 대 숙주 질환)의 치료를 포함한다. 일반적으로 수지상 세포와 연루되는 장애는 Th1-림프구의 장애 또는 Th2-림프구의 장애를 포함한다.
소정의 실시형태에 있어서, 면역 장애는 활성화 T 세포를 포함할 수 있는 T 세포-매개성이다. ADC 또는 ADC 유도체는 이러한 활성화 T 세포를 결여하도록 치료될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 조성물은 섬유증을 치료하는데 이용될 수 있다. 섬유증은 전형적으로 염증 또는 손상의 결과로서 신체 내 많은 조직에서 발생할 수 있으며, 그 예는 하기를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다: 폐, 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 낭포성 섬유증; 간, 간경변증; 심장, 심내막심근 섬유증, 진구성 심근경색증, 심방 섬유증; 기타, 종격 섬유증(종격의 연조직), 골수섬유증(골수), 후복막 섬유증(후복막의 연조직), 진행성 거대 섬유증(폐); 석탄 노동자의 진폐증의 합병증, 신원발성 전신 섬유증(피부), 크론병(장), 켈로이드(피부), 경피증/전신 경화증(피부, 폐), 관절 섬유증(무릎 관절, 어깨 관절, 기타 관절), 페이로니병(음경), 듀프이트렌구축(Dupuytren's contracture)(손, 손가락) 및 몇가지 형태의 오십견(어깨).
감염성 질환에 관하여, 본 명세서에 기재된 조성물은 특정 감염성 제제 또는 병원체에 직접 사용될 수 있거나 또는 감염성 제제 또는 병원균을 내포하거나 달리 제공하는 숙주 세포에 세포증식억제성 또는 세포독성 효과를 발휘하는데 사용될 수있다.
"유효량" 또는 "치료적 유효량"은 포유동물, 바람직하게는, 인간에게 투여될 경우에, 하기에 정의된 바와 같이 특정 적응증(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 인간의 암 또는 종양 세포)을 치료하기에 충분한 본 명세서에 기재된 화합물의 양을 지칭한다. "치료적 유효량"을 구성하는 본 명세서에 기재된 화합물의 양은, 화합물, 병태 및 그의 중증도, 투여 방식 및 치료될 포유동물의 연령에 따라서 달라질 것이지만, 당업자의 지식 및 본 개시내용과 관련하여 당업자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "치료하는" 또는 "치료"는 관심 대상 질환 또는 병태를 가진 포유동물, 바람직하게는, 인간에서 관심 대상 질환 또는 병태의 치료를 포함하며, 이는 하기를 포함한다:
(i) 특히 포유동물이 병태에 걸리기 쉽지만 아직 그러한 병태를 가진 것으로 진단받은 적이 없는 경우, 포유동물에서 질환 또는 병태가 발생하는 것을 예방하는 것;
(ii) 질환 또는 병태를 저해하는 것, 즉, 그의 발달을 저지하는 것;
(iii) 질환 또는 병태를 완화시키는 것, 즉, 질환 또는 병태의 퇴행을 일으키는 것; 또는
(iv) 질환 또는 병태에 기인하는 증상을 완화시키는 것, 즉, 기저 질환 또는 병태를 해소하는 일 없이 통증을 완화시키는 것.
암 치료에 관하여 치료적 유효량의 화합물은 암 세포의 수를 감소시킬 수 있고/있거나; 종양 크기를 줄일 수 있고/있거나; 말초 기관으로의 암세포 침윤을 저해(즉, 어느 정도 느리게 하고 바람직하게는 중지)시킬 수 있고/있거나; 종양 전이를 저해(즉, 어느 정도 느리게 하고 바람직하게는 중지)시키고/시키거나; 종양 성장을 어느 정도 저해하고/하거나; 생존 시간을 증가시킬 수 있고/있거나; 암과 연관된 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시킬 수 있다. 약물이 기존의 암세포를 성장 및/또는 사멸시키는 것을 예방할 수 있는 정도로, 이것은 세포증식억제성 및/또는 세포 독성일 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 세포독성이다. 암 요법의 경우, 효능은, 예를 들어, 질환 진행까지의 시간(time to disease progression: TTP)을 평가하고/하거나 응답률(response rate: RR)을 결정함으로써 측정될 수 있다.
달성하고자 하는 특정 결과에 관하여 "유효량"은 원하는 결과를 달성하기에 충분한 양이다. 예를 들어, 암 세포의 사멸과 관련하여 언급될 경우 약물의 "유효량"은 사멸 효과를 발생시키기에 충분한 약물의 양을 지칭한다.
현재 개시된 화합물을 이용해서 치료하기 위하여 상정되는 고형 종양은, 육종, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관 내피 육종, 활막종, 중피종, 유잉 종양(Ewing's tumor), 윤활종, 중피종, 유잉 종양, 평활근 육종, 횡문근 육종, 결장암, 결장 직장암, 신장암, 췌장암, 골암, 유방암, 난소암, 전립선암, 식도암, 위암(예컨대, 위장암), 구강암, 비강암, 인후암, (예컨대, 폐의) 편평세포 암종, 기저세포 암종, (예컨대, 폐의) 선암종, 한선암종, 피지선 암종, 유두상 암종, 유두상 선암종, 낭성 선암종, 수질 암종, 기관지 암종, 신장 세포 암종, 간암 담관 암종, 융모 암종, 정상피종, 배아 암종, 윌름 종양(Wilms' tumor), 자궁 경부암, 자궁암, 고환암, 소세포 폐암, 방광암, 폐암, 비소세포 폐암, 상피 암종, 신경교종, 교모세포종, 다형성 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체부종양, 혈관모세포종, 청신경종, 핍지교종, 뇌수막종, 피부암, 흑색종, 신경모세포종 및 망막모세포종을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 현재 개시된 화합물을 이용해서 치료하기 위하여 상정되는 혈액-매개 암은 급성 림프구성 백혈병 "ALL", 급성 림프구성 B-세포 백혈병, 급성 림프구성 T-세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병 "AML", 급성 전골수구성 백혈병 "APL", 급성 단핵구성 백혈병, 급성 적백혈병성 백혈병, 급성 거대핵 모세포성 백혈병, 급성 골수단구성 백혈병, 급성 비림프구성 백혈병, 급성 미분화 백혈병, 만성 골수구성 백혈병 "CML", 만성 림프구성 백혈병 "CLL", 모발 세포 백혈병, 및 다발성 골수종을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 현재 개시된 화합물을 이용해서 치료하기 위하여 상정되는 급성 및 만성 백혈병은 림프구성, 골수성, 림프구성 및 골수구성 백혈병을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 현재 개시된 화합물을 이용해서 치료하기 위하여 상정되는 림프종은 호지킨병, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 중쇄 질환 및 진성적혈구 증가증을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 현재 개시된 화합물을 이용해서 치료하기 위하여 상정되는 기타 암은 복막암, 간세포암, 간암, 타액암, 외음부암, 갑상선암, 음경암, 항문암, 두경부암, 신장 세포 암종, 급성 역형성 대세포 암종 및 피부 역형성 대세포 암종을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
종양, 전이 또는 미조절 또는 원치 않는 세포 성장을 특징으로 하는 기타 질환 또는 장애를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 암은 현재 개시된 화합물의 투여에 의해 치료되거나 예방될 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, 추가의 치료방법과 병용하여 본 명세서에 개시된 유효량의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 일 실시형태에 있어서, 추가의 치료 방법은, 화학요법제에 의한 치료를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 화학요법제는 불응성(refractory)인 것으로 확인되지 않은 암의 치료에 이용된다. 다른 실시형태에 있어서, 화학요법제는 불응성인 것으로 확인된 암의 치료에 이용된다. 본 명세서에 기재된 화합물은 화학요법제 전에, 후에 또는 동시에 투여될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 추가의 치료 방법은 방사선 요법이다. 본 명세서에 기재된 화합물은 방사선 전에, 후에 또는 동시에 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은 또한 암에 대해서 수술을 받았거나 받을 것인 환자에게 투여될 수 있다.
특정 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물은 화학요법제와 또는 방사선 요법과 동시에 투여된다. 다른 특정 실시형태에 있어서, 화학요법제 또는 방사선 요법은, 일 양상에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물의 투여 적어도 1시간, 5시간, 12시간, 1일, 1주, 1개월 전에 혹은 후에, 추가의 양상에 있어서 본 명세서에 기재된 화합물의 투여 전 또는 후 수개월(예컨대, 3개월까지)에 투여된다.
화학요법제는 일련의 기간에 걸쳐서 투여될 수 있다. 본 명세서에서 열거된 또는 다르게는 당업계에 공지된 화학요법제의 임의의 하나 또는 조합이 투여될 수 있다. 방사선에 관하여, 임의의 방사선 요법 프로토콜은 치료 중인 암의 종류에 따라서 사용될 수 있다. 예를 들어, 제한되지 않지만, x-선 방사선이 투여될 수 있고; 특히, 고-에너지 메가볼트(1 MeV 에너지보다 큰 방사선)가 깊은 종양에 대해서 이용될 수 있고, 전자빔이나 오쏘볼트 x-선 방사선은 피부암에 대해서 이용될 수 있다. 감마선 방출 방사선동위원소, 예컨대, 라듐, 코발트 및 기타 원소의 방사성 동위원소가 또한 투여될 수 있다.
또한, 본 명세서에 기재된 화합물에 의한 암의 치료 방법은 화학요법 또는 방사선 요법이 강한 독성이 입증되었거나 입증할 수 있는 화학 요법 또는 방사선 요법의 대안으로서 제공되며, 예컨대, 치료 중인 대상에 대해서 용인될 수 없거나 견딜 수 없는 부작용을 초래한다. 또한, 본 명세서에 기재된 화합물에 의한 암의 치료 방법은 수술이 치료 중인 대상에 대해서 입증되었거나 입증할 수 있는 수술의 대안으로서 제공된다.
본 명세서에 기재된 화합물은 또한 예컨대, 백혈병 및 림프종을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 특정 암의 치료, 예컨대, 자가 줄기 세포 이식과 연루된 치료에 대해서, 시험관내 또는 생체외 방식으로 사용될 수 있다. 이것은 동물의자가 조혈모세포가 수확되고 모든 암세포가 제거되는 다단계 과정을 포함할 수 있으며, 동물의 잔존 골수 세포 집단은 이어서 고선량 방사선 치료를 수반하거나 수반하는 일 없이 본 명세서에 기재된 화합물의 고용량 투여를 통해 박멸되고, 그 줄기 세포 이식편은 다시 동물에게 주입된다. 지지 요법은 골수 기능이 회복되어 동물이 회복되는 동안 제공된다.
암을 치료하기 위한 방법은 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 및 항암제인 다른 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 더 포함한다. 적절한 항암제는, 메토트렉세이트, 탁솔, L-아스파라기나제, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 하이드록시유레아, 시타라빈, 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 나이트로소유레아, 시스플라틴, 카보플라틴, 미토마이신, 다카바진, 프로카비진, 토포테칸, 질소 머스타드, 사이톡산, 에토포사이드, 5-플루오로유라실, BCNU, 이리노테칸, 캄프토테신, 블레오마이신, 독소루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 악티노마이신 D, 닥티노마이신, 플리카마이신, 미톡산트론, 아스파라기나제, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 파클리탁셀 및 도세탁셀을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
화학요법제의 다른 예는 알킬화제, 예컨대, 티오테파 및 사이톡산(CYTOXAN)(등록상표) 사이클로스포스파마이드; 알킬 설포네이트, 예컨대, 부설판, 트레설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대, 벤조도파, 카보쿠온(carboquone), 메투레도파 및 유레도파; 에틸렌이민 및 메틸라멜라민, 예컨대, 알드레타민, 트라이에틸렌멜라민, 트라이에틸렌포스포라마이드, 트라이에틸렌티오포스포라마이드 및 트라이메틸올멜라민; TLK 286(텔시타(TELCYTA)(상표명); 아세토제닌(특히 불라타신 및 불라타시논); 델타-9-테트라하이드로칸나비놀(드로나비놀, 마리놀(MARINOL)(등록상표); 베타-라파콘; 라파콜; 콜히친; 베툴린산; 캄프토테신(합성 유사체 토포테칸(히캄틴(HYCAMTIN)(등록상표), CPT-11(이리노테칸, 캄토사르(CAMPTOSAR)(등록상표), 아세틸캄프토테신, 스코폴렉틴 및 9-아미노캄프토테신을 포함함); 브료스타틴; 칼리스타틴; CC-1065(그의 아돌젤레신, 카젤레신 및 비젤레신 합성 유사체를 포함함); 포도필로톡신; 포도필린산; 테니포사이드; 크립토피신(특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 두오카마이신(합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1을 포함함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대, 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파마이드, 에스트라무스틴, 이포스파마이드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비신, 펜에스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파마이드, 및 유라실 머스타드; 트라이아진, 예컨대, 데카바진; 나이트로소유레아, 예컨대, 카무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라니무스틴; 에피포도필린, 예컨대, 에토포사이드, 테니포사이드, 토포테칸, 9-아미노캄프토테신, 캄프토테신 오르크리스나톨(camptothecin orcrisnatol); 비스포스포네이트, 예컨대, 클로드로네이트; 항생제, 예컨대, 에네디인 항생제(예컨대, 칼리키아미신, 특히 칼리키아미신 감마1I 및 칼리키아미신 오메가1(예컨대, 문헌[Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl., 33:183-186 (1994)] 참조) 및 안트라사이클린, 예컨대, 안나마이신, AD 32, 알카루비신, 다우노루비신, 덱스라족산, DX-52-1, 에피루비신, GPX-100, 이다루비신, KRN5500, 메노가릴, 다인미신, 예컨대, 다인미신 A, 에스퍼라미신, 네오카지노스타틴 발색단 관련된 색소단백질 엔다이인 항생체 발색단, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신(예컨대, A2 및 B2), 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 데토루비신, 6-다이아조-5-옥소-L-노르류신, 아드리아마이신(ADRIAMYCIN)(등록상표) 독소루비신(몰폴리노-독소루비신, 사이아노몰폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신, 리포솜 독소루비신, 및 데옥시독소루비신을 포함함), 에소루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대, 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 푸로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 및 조루비신; 광역동 치료, 예컨대, 베르토포르핀(BPD-MA), 프탈로사이아닌, 광증감제 Pc4, 및 데메톡시-하이포크렐린 A(2BA-2-DMHA); 엽산 유사체, 예컨대, 데노프테린, 프테롭테린, 및 트라이메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대, 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 및 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대, 안시타빈, 아자티시티딘, 6-아자우리딘, 카모퍼(carmofur), 시타라빈, 사이토신 아라비노사이드, 디데옥시유리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈 및 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대, 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄 및 테스톨락톤; 항아드레날, 예컨대, 아미노글루테티미드, 미톡산 및 트리로스탄; 엽산 보충제, 예컨대, 폴린산(류코보린); 아세글라톤; 항엽산 항신생물제, 예컨대, 알림타(ALIMTA)(등록상표) LY231514 페메트렉세드, 다이하이드로폴레이트 환원효소 저해제, 예컨대, 메토트렉세이트 및 트라이메트렉세이트; 항대사산물, 예컨대, 5-플루오로유라실(5-FU) 및 이의 전구약물, 예컨대, UFT, S-1 및 카페시타빈, 플록수리딘, 독시플루리딘 및 라티트렉세드; 및 티미딜레이트 합성효소 저해제 및 글리신아마이드 리보뉴클레오타이드 폼일전이효소 저해제, 예컨대, 랄티트렉세드(토무덱스(TOMUDEX)(등록상표) TDX); 다이하이드로피리미딘 탈수소효소의 저해제, 예컨대, 에닐유라실; 알도포스파마이드 글리코사이드; 아미노레불린산; 암사크린; 베스트라뷰실; 비산트렌; 에다트렉세이트; 데포파민; 데메콜신; 다이아지쿠온(diaziquone); 엘포르미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 나이트레이트; 하이드록시유레아; 렌티난; 로니다이닌; 마이탄시노이드, 예컨대, 마이탄신 미 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 2-에틸하이드라자이드; 프로카바진; PSK(등록상표) 다당류 복합체(JHS 내추럴 프로덕츠사(JHS Natural Products), 오레곤주의 유진시에 소재); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트라이아지쿠온; 2,2',2''-트라이클로로트라이에틸아민; 트라이코테센(특히 T-2 톡신, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신(엘디신(ELDISINE)(등록상표), 필데신(FILDESIN)(등록상표)); 다카바진; 마노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가사이토신; 아라비노사이드("Ara-C"); 사이클로포스파마이드; 티오테파; 톡소이드 및 탁산, 예컨대, 탁솔(등록상표) 파클리탁셀(브리스톨-메이어스 스큅 온콜로지사(Bristol-Myers Squibb Oncology), 뉴저지주의 프린스턴시에 소재), 아브락산(ABRAXANE)(상표명) 크레모퍼-무함유, 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제형(아메리칸 파마슈티컬 파트너즈(American Pharmaceutical Partners), 일리노이주의 샴버그에 소재), 및 탁소테레(TAXOTERE)(등록상표) 도세탁셀(론-파울렝 로레아(Rhone-Poulenc Rorer), 프랑스 엉또니에 소재); 클로람부실; 젬시타빈(젬자르(GEMZAR)(등록상표)); 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 백금; 백금 유사체 또는 백금계 유사체, 예컨대, 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카보플라틴; 빈블라스틴(벨반(VELBAN)(등록상표)); 에토포사이드(VP-16); 이포스파마이드; 미톡산트론; 빈크리스틴(온코빈(ONCOVIN)(등록상표)); 빈카 알칼로이드; 빈노렐빈(나벨빈(NAVELBINE)(등록상표)); 벨케이드; 레블리미드; 탈리도마이드; IMiD3; 로바스타틴; 베라파밀; 탑시가르긴; 1-메틸-4-페닐피리디늄; 세포 주기 저해제, 예컨대, 스타우로스포린; 노바트론; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 미톡산트론; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; 토포아이소머라제 저해제 RFS 2000; 다이플루오로메틸오르니틴(DMFO); 비타민 D3 유사체, 예컨대, EB 1089, CB 1093 및 KH 1060; 레티노이드, 예컨대, 레티노산; 전술한 것들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체뿐만 아니라; 사이클로포스파마이드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니솔론의 병용 요법의 약칭인 CHOP, 및 5-FU 및 류코보린과 병용하여 옥살리플라틴(엘록산틴(ELOXATIN)(상표명))에 의한 치료 요법에 대한 약칭인 FOLFOX 등과 같은 전술한 것들의 2종 이상의 조합을 포함한다.
종양에 대한 호르몬 작용을 조절 또는 저해하도록 작용하는 항호르몬제는, 예컨대, 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM), 예를 들어, 타목시펜(놀바덱스(NOLVADEX)(등록상표) 타목시펜을 포함함), 랄록시펜, 메가스트롤, 드롤록시펜, 4-하이드록시타목시펜, 트라이옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 파레스톤(FARESTON)(등록상표) 토레미펜; 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는, 효소 아로마타제를 저해하는 아로마타제 저해제, 예를 들어, 4(5)-이미다졸s, 아미노글루테티미드, 메가제(MEGASE)(등록상표) 메게스트롤 아세테이트, 아로마신(AROMASIN)(등록상표) 엑세메스탄, 포르메스타니(formestanie), 파드로졸 리비소르(RIVISOR)(등록상표) 보로졸, 페마라(FEMARA)(등록상표) 레트로졸 및 아리미덱스(ARIMIDEX)(등록상표) 아나스트로졸; 및 항안드로겐, 예컨대, 플루타마이드, 바이칼루타마이드, 닐루타마이드, 바이칼루타마이드, 류프롤라이드 및 고세렐린; 뿐만 아니라 트록사시타빈(1,3-다이옥솔란 뉴클레오사이드 사이토신 유사체); 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 특히 이상 세포 증식과 연루된 신호전달 경로에서의 유전자의 발현을 저해하는 것들, 예를 들어, PKC-알파, Raf, H-Ras, 및 표피 성장인자 수용체(EGF-R); 백신, 예컨대, 유전자 치료 백신, 예를 들어, 알로벡틴(ALLOVECTIN)(등록상표) 백신, 류벡틴(LEUVECTIN)(등록상표) 백신, 및 박시드(VAXID)(등록상표) 백신; 프롤류킨(PROLEUKIN)(등록상표) rIL-2; 루르토테칸(LURTOTECAN)(등록상표) 토포아이소머라제 1 저해제; 아바렐릭스(ABARELIX)(등록상표) rmRH; 및 전술한 것들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 산 또는 유도체.
신규한 화합물
하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중,
R1은 아미노-C1-C6 알킬, 아미노-아릴, 아미노-C3-C7 사이클로알킬, 아미노-헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 각각은 아릴, 아릴-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬티오, 카복실, 카복스아마이드, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C6 알킬, 구아니디노, 할로, C1-C6 할로아실, C1-C6 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬, 하이드록실 및 티오로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는
R1은 RaRbNCH(Rc)-이고;
Ra는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
Rb는 C1-C6 알킬이고; 그리고
Rc는 Rd-C(CH3)2-이며; 그리고
Rd는 H, 아릴, C3-C7 사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들의 각각은 C1-C4 아실티오, C2-C4 알켄일, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 알킬옥시, 아미노, 아미노-C1-C4 알킬, 할로, C1-C4 할로알킬, 하이드록실, 하이드록시-C1-C4 알킬 및 티오로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 C2-C4 알켄일, C1-C4 알킬아미노 및 C1-C4 알킬옥시는 C1-C4 알킬아릴, 하이드록실 및 티오로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 더 치환되거나; 또는
Rb와 Rc는 이들이 각각 결합되는 원자들과 함께 취해져서 헤테로사이클릴다이일을 형성하고;
R2는 C2-C6 알킬, 아릴, 아릴-C1-C6 알킬, C4-C7 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C6 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6 알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 각각은 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, 아미노, 아미노-C1-C6 알킬, 아미노-아릴, 아미노-C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 카복스아마이드, 카복실, 사이아노, C1-C6 할로아실, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 할로, 하이드록실, 나이트로, 티오 및 티오-C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 그리고
X는 -C(O)NHCH(CH2R3)-이거나, 또는 X는 존재하지 않고; 그리고
R3은 아릴, 헤테로아릴 및 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택되되, 각각은 아미노 및 하이드록실로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1이 2-메틸-1-(메틸아미노)프로필이고, X가 -C(O)NHCH(CH2Ph)-인 경우, R2는 에틸, 아이소프로필, n-뷰틸 및 페닐 이외의 것이다.
또한 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중,
R1은 아미노-C1-C6 알킬, 아미노-아릴, 아미노-C3-C7 사이클로알킬, 아미노-헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 각각은 아릴, 아릴-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬티오, 카복실, 카복스아마이드, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C6 알킬, 구아니디노, 할로, C1-C6 할로아실, C1-C6 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬, 하이드록실 및 티오로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는
R1은 RaRbNCH(Rc)-이고;
Ra는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
Rb는 C1-C6 알킬이고; 그리고
Rc는 Rd-C(CH3)2-이며; 그리고
Rd는 H, 아릴, C3-C7 사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들의 각각은 C1-C4 아실티오, C2-C4 알켄일, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 알킬옥시, 아미노, 아미노-C1-C4 알킬, 할로, C1-C4 할로알킬, 하이드록실, 하이드록시-C1-C4 알킬 및 티오로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 C2-C4 알켄일, C1-C4 알킬아미노 및 C1-C4 알킬옥시는 C1-C4 알킬아릴, 하이드록실 및 티오로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 더 치환되거나; 또는
Rb와 Rc는 이들이 각각 결합되는 원자들과 함께 취해져서 헤테로사이클릴다이일을 형성하고;
R2는 C1-C6 알킬, 아릴, 아릴-C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C6 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6 알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 각각은 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, 아미노, 아미노-C1-C6 알킬, 아미노-아릴, 아미노-C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 카복스아마이드, 카복실, 사이아노, C1-C6 할로아실, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 할로, 하이드록실, 나이트로, 티오 및 티오-C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 그리고
X는 -C(O)NHCH(CH2R3)-이거나, 또는 X는 존재하지 않고; 그리고
R3은 아릴, 헤테로아릴 및 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택되되, 각각은 아미노 및 하이드록실로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1이 2-메틸-1-(메틸아미노)프로필이고, X가 -C(O)NHCH(CH2Ph)-인 경우, R2는 메틸, 에틸, 아이소프로필, n-뷰틸, 사이클로프로필 및 페닐 이외의 것이다.
또한 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중,
R1은 아미노-C1-C6 알킬, 아미노-아릴, 아미노-C3-C7 사이클로알킬, 아미노-헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 각각은 아릴, 아릴-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬티오, 카복실, 카복스아마이드, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C6 알킬, 구아니디노, 할로, C1-C6 할로아실, C1-C6 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬, 하이드록실 및 티오로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는
R1은 RaRbNCH(Rc)-이고;
Ra는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
Rb는 C1-C6 알킬이고; 그리고
Rc는 Rd-C(CH3)2-이며; 그리고
Rd는 H, 아릴, C3-C7 사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들의 각각은 C1-C4 아실티오, C2-C4 알켄일, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 알킬옥시, 아미노, 아미노-C1-C4 알킬, 할로, C1-C4 할로알킬, 하이드록실, 하이드록시-C1-C4 알킬 및 티오로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되되, C2-C4 알켄일, C1-C4 알킬아미노 및 C1-C4 알킬옥시는 C1-C4 알킬아릴, 하이드록실 및 티오로부터 선택된 하나의 치환체로 더 임의로 치환되거나; 또는
Rb와 Rc는 이들이 각각 결합되는 원자들과 함께 취해져서 헤테로사이클릴다이일을 형성하고;
R2는 C2-C6 알킬, 아릴, 아릴-C1-C6 알킬, C4-C7 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C6 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6 알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 각각은 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, 아미노, 아미노-C1-C6 알킬, 아미노-아릴, 아미노-C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 카복스아마이드, 카복실, 사이아노, C1-C6 할로아실, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 할로, 하이드록실, 나이트로, 티오 및 티오-C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 그리고
X는 존재하지 않는다.
가변적인 R
1
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 아미노-C1-C6 알킬, 아미노-아릴, 아미노-C3-C7 사이클로알킬, 아미노-헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 각각은 아릴, 아릴-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬티오, 카복실, 카복스아마이드, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C6 알킬, 구아니디노, 할로, C1-C6 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬, 하이드록실 및 티오로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 아미노-C1-C6 알킬, 아미노-아릴, 아미노-C3-C7 사이클로알킬, 아미노-헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 각각은 C1-C6 알킬 및 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 1-(다이메틸아미노)-2-메틸프로필, 2-메틸-1-(메틸아미노)프로필, 1-아미노사이클로펜틸, 1-아미노사이클로프로필, 4-아미노페닐, 2-아미노프로판-2-일, 1-아미노사이클로헥실, 3-아미노옥세탄-3-일, 2-(메틸아미노)프로판-2-일, 1-아미노-2-메틸프로판-2-일, 2-메틸피롤리딘-2-일, 2-아미노-3-메틸부탄-2-일, 2-아미노부탄-2-일, 2-메틸-1-(메틸아미노)프로판-2-일, 1-메틸피페리딘-2-일, 3-플루오로피롤리딘-3-일, 1,2-다이메틸피롤리딘-2-일, 및 2-(다이메틸아미노)프로판-2-일)로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 1-(다이메틸아미노)-2-메틸프로필, 2-메틸-1-(메틸아미노)프로필, 1-아미노사이클로펜틸, 1-아미노사이클로프로필, 4-아미노페닐, 2-아미노프로판-2-일, 1-아미노사이클로헥실, 3-아미노옥세탄-3-일, 2-(메틸아미노)프로판-2-일, 1-아미노-2-메틸프로판-2-일, 2-메틸피롤리딘-2-일, 2-아미노-3-메틸부탄-2-일, 2-아미노부탄-2-일, 2-메틸-1-(메틸아미노)프로판-2-일, 1-메틸피페리딘-2-일, 3-플루오로피롤리딘-3-일, 1,2-다이메틸피롤리딘-2-일, 2-(다이메틸아미노)프로판-2-일), 2-메틸-1-(메틸아미노)-2-페닐프로필, 1-아이소프로필피페리딘-2-일, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일, 및 2-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 1-(다이메틸아미노)-2-메틸프로필이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 2-메틸-1-(메틸아미노)프로필이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 1-아미노사이클로펜틸이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 1-아미노사이클로프로필이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 4-아미노페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 2-아미노프로판-2-일이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 1-아미노사이클로헥실이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 3-아미노옥세탄-3-일이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 2-(메틸아미노)프로판-2-일이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 1-아미노-2-메틸프로판-2-일이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 2-메틸피롤리딘-2-일이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 2-아미노-3-메틸부탄-2-일이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 2-아미노부탄-2-일이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 2-메틸-1-(메틸아미노)프로판-2-일이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 1-메틸피페리딘-2-일이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 3-플루오로피롤리딘-3-일이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 2-메틸-1-(메틸아미노)프로필이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 (R)-1-(다이메틸아미노)-2-메틸프로필이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 (R)-2-메틸-1-(메틸아미노)프로필이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 RaRbNCH(Rc)-이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 2-메틸-1-(메틸아미노)-2-페닐프로필이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 1-아이소프로필피페리딘-2-일이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 2-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일이다.
가변적인 R
a
몇몇 실시형태에 있어서, Ra는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
몇몇 실시형태에 있어서, Rb는 H, 메틸 및 아이소프로필로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rc는 H이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rd는 메틸이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Re는 아이소프로필이다.
가변적인 R
b
몇몇 실시형태에 있어서, Rb는 C1-C6 알킬이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rb는 메틸이다.
가변적인 R
c
몇몇 실시형태에 있어서, Rc는 Rd-C(CH3)2-이다.
가변적인 R
d
몇몇 실시형태에 있어서, Rd는 H, 아릴, C3-C7 사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들의 각각은 C1-C4 아실티오, C2-C4 알켄일, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 알킬옥시, 아미노, 아미노-C1-C4 알킬, 할로, C1-C4 할로알킬, 하이드록실, 하이드록시-C1-C4 알킬 및 티오로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되되, C2-C4 알켄일, C1-C4 알킬아미노 및 C1-C4 알킬옥시는 C1-C4 알킬아릴, 하이드록실 및 티오로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 더 치환된다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rd는 H, 아릴, C3-C7 사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들의 각각은 C1-C4 아실티오, C2-C4 알켄일, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 알킬옥시, 아미노, 아미노-C1-C4 알킬, 할로, C1-C4 할로알킬, 하이드록실, 하이드록시-C1-C4 알킬 및 티오로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 C2-C4 알켄일, C1-C4 알킬아미노 및 C1-C4 알킬옥시는 p-톨릴, 하이드록실 및 티오로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 더 치환된다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rd는 H, 아릴, C3-C7 사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들의 각각은 (2-하이드록시에틸)아미노, (2-머캅토에틸)아미노, 2-(아세틸티오)에톡시, 2-아미노에톡시, 2-하이드록시에톡시, 2-머캅토에톡시, 3-메톡시, 4-메틸스타이릴, 아미노, 아미노메틸, 클로로, 플루오로, 하이드록실, 하이드록시메틸, 메틸, 티오, 트라이플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rd는 H, 사이클로헥실, 1H-인돌-3-일, 페닐 및 티엔-2-일로부터 선택되되, 이들의 각각은 (2-하이드록시에틸)아미노, (2-머캅토에틸)아미노, 2-(아세틸티오)에톡시, 2-아미노에톡시, 2-하이드록시에톡시, 2-머캅토에톡시, 3-메톡시, 4-메틸스타이릴, 아미노, 아미노메틸, 클로로, 플루오로, 하이드록실, 하이드록시메틸, 메틸, 티오 및 트라이플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rd는 H, 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일, 2-메톡시페닐, 3-((2-하이드록시에틸)아미노)페닐, 3-((2-머캅토에틸)아미노)페닐, 3-(2-(아세틸티오)에톡시)페닐, 3-(2-하이드록시에톡시)페닐, 3-(2-머캅토에톡시)페닐, 3-(4-메틸스타이릴)페닐, 3-(아미노메틸)페닐, 3-(하이드록시메틸)페닐, 3-하이드록시페닐, 3,5-다이플루오로페닐, 3,5-다이메틸페닐, 3-아미노페닐, 3-클로로페닐, 3-머캅토페닐, 3-메톡시페닐, 3-트라이플루오로메틸페닐, 4-((2-하이드록시에틸)아미노)페닐, 4-((2-머캅토에틸)아미노)페닐, 4-(2-(아세틸티오)에톡시)페닐, 4-(2-아미노에톡시)페닐, 4-(2-하이드록시에톡시)페닐, 4-(2-머캅토에톡시)페닐, 4-(아미노메틸)페닐, 4-(하이드록시메틸)페닐, 4-아미노페닐, 4-하이드록시페닐, 4-머캅토페닐, 4-메톡시페닐, 사이클로헥실, 티엔-2-일, m-톨릴 및 페닐로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rd는 H, 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일, 2-메톡시페닐, 3-((2-하이드록시에틸)아미노)페닐, 3-((2-머캅토에틸)아미노)페닐, 3-(2-하이드록시에톡시)페닐, 3-(2-머캅토에톡시)페닐, 3,5-다이플루오로페닐, 3,5-다이메틸페닐, 3-클로로페닐, 3-머캅토페닐, 3-메톡시페닐, 3-트라이플루오로메틸페닐, 4-((2-하이드록시에틸)아미노)페닐, 4-((2-머캅토에틸)아미노)페닐, 4- 4-(2-하이드록시에톡시)페닐, 4-(2-머캅토에톡시)페닐, 4-머캅토페닐, 4-메톡시페닐, 사이클로헥실, 티엔-2-일, m-톨릴 및 페닐로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rd는 페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rd는 1H-인돌-3-일이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rd는 1-메틸-1H-인돌-3-일이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rd는 2-메톡시페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rd는 3-((2-하이드록시에틸)아미노)페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rd는 3-((2-머캅토에틸)아미노)페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rd는 3-(2-하이드록시에톡시)페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rd는 3-(2-머캅토에톡시)페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rd는 3,5-다이플루오로페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rd는 3,5-다이메틸페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rd는 3-클로로페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rd는 3-머캅토페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rd는 3-메톡시페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rd는 3-트라이플루오로메틸페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rd는 4-((2-하이드록시에틸)아미노)페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rd는 4-((2-머캅토에틸)아미노)페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rd는 4- 4-(2-하이드록시에톡시)페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rd는 4-(2-머캅토에톡시)페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rd는 4-머캅토페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rd는 4-메톡시페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rd는 사이클로헥실이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rd는 티엔-2-일이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rd는 m-톨릴이다.
가변적인 R
2
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 C2-C6 알킬, 아릴, 아릴-C1-C6 알킬, C4-C7 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C6 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6 알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 각각은 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, 아미노, 아미노-C1-C6 알킬, 아미노-아릴, 아미노-C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 카복스아마이드, 카복실, 사이아노, C1-C6 할로아실, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 할로, 하이드록실, 나이트로, 티오 및 티오-C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 C2-C6 알킬, 아릴, 아릴-C1-C6 알킬, C4-C7 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C6 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6 알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 각각은 1-아미노사이클로프로필, 4-아미노페닐, 아미노, 아미노메틸, 브로모, tert-뷰틸, 카복스아마이드, 카복실, 클로로, 사이아노, 에틸, 플루오로, 하이드록시, 아이소프로필, 메톡시, 메틸, 나이트로, 페닐, 티오, 티오메틸, 트라이플루오로메톡시, 및 트라이플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 벤질, 사이클로헥실, 에틸, 헥산-2-일, 메틸, 나프탈렌-2-일, 피페리딘-1-일, 페닐, 프로필, 피리딘-3-일 및 티엔-2-일로부터 선택되되, 각각은 1-아미노사이클로프로필, 4-아미노페닐, 아미노, 아미노메틸, 브로모, tert-뷰틸, 카복스아마이드, 카복실, 클로로, 사이아노, 에틸, 플루오로, 하이드록시, 아이소프로필, 메톡시, 메틸, 나이트로, 페닐, 티오, 티오메틸, 트라이플루오로메톡시 및 트라이플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 벤질, 사이클로헥실, 에틸, 헥산-2-일, 나프탈렌-2-일, 피페리딘-1-일, 페닐, 프로필, 피리딘-3-일 및 티엔-2-일로부터 선택되되, 각각은 1-아미노사이클로프로필, 4-아미노페닐, 아미노, 아미노메틸, 브로모, tert-뷰틸, 카복스아마이드, 카복실, 클로로, 사이아노, 에틸, 플루오로, 하이드록시, 아이소프로필, 메톡시, 메틸, 나이트로, 페닐, 티오, 티오메틸, 트라이플루오로메톡시 및 트라이플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 4-아미노벤질, 4-(아미노메틸)벤질, 4-(아미노메틸)페닐, 4-아미노페닐, 벤질, 3-머캅토프로필, 2-머캅토에틸, 4-(머캅토메틸)페닐, p-톨릴, 2,4,6-트라이메틸페닐, 4-(트라이플루오로메톡시)페닐, 2,4,6-트라이아이소프로필페닐, 4-tert-뷰틸페닐, 4-클로로페닐, 3-사이아노페닐, 2-나이트로페닐, 4-메톡시-2-나이트로페닐, 4-아미노카보닐-2-나이트로페닐, 4-메톡시페닐, 페닐, 2-플루오로벤질, 피페리딘-1-일, o-톨릴, 4-브로모페닐, 나프탈렌-2-일, 4-메톡시카보니페닐, 2-(트라이플루오로메틸)벤질, 헥산-2-일, 2-메톡시에틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실, 피리딘-3-일메틸, 4-카복시페닐, 3-아미노페닐, 피리딘-3-일, 티엔-2-일, 4-하이드록시페닐, 4-(1-아미노사이클로프로필)벤질, 4-(1-아미노사이클로프로필)페닐, 2-메틸벤질, 4-나이트로벤질, 4-클로로벤질, 페네틸, 4-브로모벤질, 4-사이아노벤질, 3-나이트로벤질, 4-tert-뷰틸벤질, 2-나이트로벤질, 4-나이트로페네틸, 2-클로로-3-메톡시카보닐페닐, 2-아미노페닐, [1,1'-바이페닐]-4-일, 4'-아미노-[1,1'-바이페닐]-4-일, 4-플루오로벤질, 3-(트라이플루오로메틸)벤질, 3-(트라이플루오로메톡시)벤질, 3,4-다이클로로벤질, 2-사이아노벤질, 3-클로로벤질, 4-아미노-2-에틸페닐, 4-아미노-3-(트라이플루오로메톡시)페닐, 4-아미노-2,3-다이메틸페닐, 4-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 4-아미노-3-메틸페닐, 4-아미노-3-플루오로페닐, 4-아미노-3-에틸페닐 및 4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)페닐로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 4-아미노벤질, 4-(아미노메틸)벤질, 4-(아미노메틸)페닐, 4-아미노페닐, 벤질, 3-머캅토프로필, 2-머캅토에틸, 4-(머캅토메틸)페닐, p-톨릴, 2,4,6-트라이메틸페닐, 4-(트라이플루오로메톡시)페닐, 2,4,6-트라이아이소프로필페닐, 4-tert-뷰틸페닐, 4-클로로페닐, 3-사이아노페닐, 2-나이트로페닐, 4-메톡시-2-나이트로페닐, 4-아미노카보닐-2-나이트로페닐, 4-메톡시페닐, 페닐, 2-플루오로벤질, 피페리딘-1-일, o-톨릴, 4-브로모페닐, 나프탈렌-2-일, 4-메톡시카보니페닐, 2-(트라이플루오로메틸)벤질, 헥산-2-일, 2-메톡시에틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실, 피리딘-3-일메틸, 4-카복시페닐, 3-아미노페닐, 피리딘-3-일, 티엔-2-일, 4-하이드록시페닐, 4-(1-아미노사이클로프로필)벤질, 4-(1-아미노사이클로프로필)페닐, 2-메틸벤질, 4-나이트로벤질, 4-클로로벤질, 페네틸, 4-브로모벤질, 4-사이아노벤질, 3-나이트로벤질, 4-tert-뷰틸벤질, 2-나이트로벤질, 4-나이트로페네틸, 2-클로로-3-메톡시카보닐페닐, 2-아미노페닐, [1,1'-바이페닐]-4-일, 4'-아미노-[1,1'-바이페닐]-4-일, 4-플루오로벤질, 3-(트라이플루오로메틸)벤질, 3-(트라이플루오로메톡시)벤질, 3,4-다이클로로벤질, 2-사이아노벤질, 3-클로로벤질, 4-아미노-2-에틸페닐, 4-아미노-3-(트라이플루오로메톡시)페닐, 4-아미노-2,3-다이메틸페닐, 4-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 4-아미노-3-메틸페닐, 4-아미노-3-플루오로페닐, 4-아미노-3-에틸페닐, 4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)페닐 및 4-(메톡시카보닐)페닐로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 아릴 및 아릴-C1-C6 알킬로부터 선택되되, 각각은 아미노 및 아미노-C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 4-아미노벤질, 4-(아미노메틸)벤질, 4-(아미노메틸)페닐, 4-아미노페닐 및 벤질로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 4-아미노벤질이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 4-(아미노메틸)벤질이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 4-(아미노메틸)페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 4-아미노페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 벤질이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 3-머캅토프로필이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 2-머캅토에틸이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 4-(머캅토메틸)페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 p-톨릴이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 2,4,6-트라이메틸페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 4-(트라이플루오로메톡시)페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 2,4,6-트라이아이소프로필페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 4-tert-뷰틸페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 4-클로로페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 3-사이아노페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 2-나이트로페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 4-메톡시-2-나이트로페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 4-아미노카보닐-2-나이트로페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 4-메톡시페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 2-플루오로벤질이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 피페리딘-1-일이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 o-톨릴이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 4-브로모페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 나프탈렌-2-일이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 4-메톡시카보니페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 -(트라이플루오로메틸)벤질이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 헥산-2-일이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 2-메톡시에틸이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 사이클로펜틸메틸이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 사이클로헥실이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 피리딘-3-일메틸이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 4-카복시페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 3-아미노페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 피리딘-3-일이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 티엔-2-일이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 4-하이드록시페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 4-(1-아미노사이클로프로필)벤질이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 4-(1-아미노사이클로프로필)페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 2-메틸벤질이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 4-나이트로벤질이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 4-클로로벤질이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 페네틸이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 4-브로모벤질이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 4-사이아노벤질이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 3-나이트로벤질이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 4-tert-뷰틸벤질이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 2-나이트로벤질이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 -나이트로페네틸이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 2-클로로-3-메톡시카보닐페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 2-아미노페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 [1,1'-바이페닐]-4-일이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 4'-아미노-[1,1'-바이페닐]-4-일이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 4-플루오로벤질이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 3-(트라이플루오로메틸)벤질이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 3-(트라이플루오로메톡시)벤질이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 3,4-다이클로로벤질이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 2-사이아노벤질이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 3-클로로벤질이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 4-아미노-2-에틸페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는s 4-아미노-3-(트라이플루오로메톡시)페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 4-아미노-2,3-다이메틸페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 4-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 4-아미노-3-메틸페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 4-아미노-3-플루오로페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 4-아미노-3-에틸페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 4-(메톡시카보닐)페닐이다.
가변적인 R
3
몇몇 실시형태에 있어서, R3은 아릴, 헤테로아릴 및 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택되되, 각각은 아미노 및 하이드록실로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R3은 1H-인돌-3-일, 4-아미노페닐, 4-하이드록시페닐, 5-하이드록시피리딘-2-일, 사이클로헥실 및 페닐로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R3은 1H-인돌-3-일이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R3은 4-아미노페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R3은 4-하이드록시페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R3은 5-하이드록시피리딘-2-일이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R3은 사이클로헥실이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R3은 페닐이다.
가변적인 R
4
몇몇 실시형태에 있어서, R4는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4는 H이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4는 C1-C6 알킬이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4는 메틸이다.
가변적인 R
5
몇몇 실시형태에 있어서, R5는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R5는 H이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R5는 C1-C6 알킬이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R5는 메틸이다.
가변적인 X
몇몇 실시형태에 있어서, X는 -C(O)NHCH(CH2R3)-이거나, 또는 X는 존재하지 않는다.
몇몇 실시형태에 있어서, X는 -C(O)NHCH(CH2R3)-이다.
몇몇 실시형태에 있어서, X는 존재하지 않는다.
특정 조합
몇몇 실시형태에 있어서, Rb는 C1-C6 알킬이고; 그리고 Rc는 Rd-C(CH3)2-이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rb와 Rc는 이들이 각각 결합되는 원자들과 함께 취해져서 헤테로사이클릴다이일을 형성한다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rb와 Rc는 이들이 각각 결합되는 원자들과 함께 취해져서 피롤리딘일다이일, 피페리딘일다이일, 및 아제판일다이일로부터 선택된 헤테로사이클릴다이일을 형성한다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rb와 Rc는 이들이 각각 결합되는 원자들과 함께 취해져서 피롤리딘일다이일을 형성한다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rb와 Rc는 이들이 각각 결합되는 원자들과 함께 취해져서 피페리딘일다이일을 형성한다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rb와 Rc는 이들이 각각 결합되는 원자들과 함께 취해져서 아제판일다이일을 형성한다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 및메틸로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 메틸이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4는 H이고 그리고 R5는 메틸이다.
하기 화학식 Ia의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 또한 제공된다:
식 중,
R2는 C2-C6 알킬, 아릴, 아릴-C1-C6 알킬, C4-C7 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C6 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6 알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 각각은 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, 아미노, 아미노-C1-C6 알킬, 아미노-아릴, 아미노-C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 카복스아마이드, 카복실, 사이아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 할로, 하이드록실, 나이트로, 티오 및 티오-C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 그리고
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
또한 화학식 Ia의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중,
R2는 4-아미노벤질, 4-(아미노메틸)벤질, 4-(아미노메틸)페닐, 4-아미노페닐, 벤질, 3-머캅토프로필, 2-머캅토에틸, 4-(머캅토메틸)페닐, p-톨릴, 2,4,6-트라이메틸페닐, 4-(트라이플루오로메톡시)페닐, 2,4,6-트라이아이소프로필페닐, 4-tert-뷰틸페닐, 4-클로로페닐, 3-사이아노페닐, 2-나이트로페닐, 4-메톡시-2-나이트로페닐, 4-아미노카보닐-2-나이트로페닐, 4-메톡시페닐, 페닐, 2-플루오로벤질, 피페리딘-1-일, o-톨릴, 4-브로모페닐, 나프탈렌-2-일, 4-메톡시카보니페닐, 2-(트라이플루오로메틸)벤질, 헥산-2-일, 2-메톡시에틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실, 피리딘-3-일메틸, 4-카복시페닐, 3-아미노페닐, 피리딘-3-일, 티엔-2-일, 4-하이드록시페닐, 4-(1-아미노사이클로프로필)벤질, 4-(1-아미노사이클로프로필)페닐, 2-메틸벤질, 4-나이트로벤질, 4-클로로벤질, 페네틸, 4-브로모벤질, 4-사이아노벤질, 3-나이트로벤질, 4-tert-뷰틸벤질, 2-나이트로벤질, 4-나이트로페네틸, 2-클로로-3-메톡시카보닐페닐, 2-아미노페닐, [1,1'-바이페닐]-4-일, 4'-아미노-[1,1'-바이페닐]-4-일, 4-플루오로벤질, 3-(트라이플루오로메틸)벤질, 3-(트라이플루오로메톡시)벤질, 3,4-다이클로로벤질, 2-사이아노벤질, 3-클로로벤질, 4-아미노-2-에틸페닐, 4-아미노-3-(트라이플루오로메톡시)페닐, 4-아미노-2,3-다이메틸페닐, 4-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 4-아미노-3-메틸페닐, 4-아미노-3-플루오로페닐, 4-아미노-3-에틸페닐 및 4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)페닐로부터 선택되고; 그리고
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택된다.
또한 하기 화학식 Ib의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중,
R2는 C2-C6 알킬, 아릴, 아릴-C1-C6 알킬, C4-C7 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C6 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6 알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 각각은 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, 아미노, 아미노-C1-C6 알킬, 아미노-아릴, 아미노-C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 카복스아마이드, 카복실, 사이아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 할로, 하이드록실, 나이트로, 티오 및 티오-C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R3은 아릴, 헤테로아릴 및 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택되되, 각각은 아미노 및 하이드록실로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환되고; 그리고
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
또한 하기 화학식 Ib의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중,
R2는 4-아미노벤질, 4-(아미노메틸)벤질, 4-(아미노메틸)페닐, 4-아미노페닐, 벤질, 3-머캅토프로필, 2-머캅토에틸, 4-(머캅토메틸)페닐, p-톨릴, 2,4,6-트라이메틸페닐, 4-(트라이플루오로메톡시)페닐, 2,4,6-트라이아이소프로필페닐, 4-tert-뷰틸페닐, 4-클로로페닐, 3-사이아노페닐, 2-나이트로페닐, 4-메톡시-2-나이트로페닐, 4-아미노카보닐-2-나이트로페닐, 4-메톡시페닐, 페닐, 2-플루오로벤질, 피페리딘-1-일, o-톨릴, 4-브로모페닐, 나프탈렌-2-일, 4-메톡시카보니페닐, 2-(트라이플루오로메틸)벤질, 헥산-2-일, 2-메톡시에틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실, 피리딘-3-일메틸, 4-카복시페닐, 3-아미노페닐, 피리딘-3-일, 티엔-2-일, 4-하이드록시페닐, 4-(1-아미노사이클로프로필)벤질, 4-(1-아미노사이클로프로필)페닐, 2-메틸벤질, 4-나이트로벤질, 4-클로로벤질, 페네틸, 4-브로모벤질, 4-사이아노벤질, 3-나이트로벤질, 4-tert-뷰틸벤질, 2-나이트로벤질, 4-나이트로페네틸, 2-클로로-3-메톡시카보닐페닐, 2-아미노페닐, [1,1'-바이페닐]-4-일, 4'-아미노-[1,1'-바이페닐]-4-일, 4-플루오로벤질, 3-(트라이플루오로메틸)벤질, 3-(트라이플루오로메톡시)벤질, 3,4-다이클로로벤질, 2-사이아노벤질, 3-클로로벤질, 4-아미노-2-에틸페닐, 4-아미노-3-(트라이플루오로메톡시)페닐, 4-아미노-2,3-다이메틸페닐, 4-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 4-아미노-3-메틸페닐, 4-아미노-3-플루오로페닐, 4-아미노-3-에틸페닐 및 4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)페닐로부터 선택되고;
R3은: 1H-인돌-3-일, 4-아미노페닐, 4-하이드록시페닐, 5-하이드록시피리딘-2-일, 사이클로헥실 및 페닐로부터 선택되며; 그리고
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택된다.
또한 하기 화학식 Ic의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중,
R2는 C2-C6 알킬, 아릴, 아릴-C1-C6 알킬, C4-C7 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C6 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6 알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 각각은 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, 아미노, 아미노-C1-C6 알킬, 아미노-아릴, 아미노-C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 카복스아마이드, 카복실, 사이아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 할로, 하이드록실, 나이트로, 티오 및 티오-C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 그리고
X는 -C(O)NHCH(CH2R3)-이거나, 또는 X는 존재하지 않고; 그리고
R3은 아릴, 헤테로아릴 및 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택되되, 각각은 아미노 및 하이드록실로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환되고; 그리고
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
또한 하기 화학식 Ic의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중,
R2는 4-아미노벤질, 4-(아미노메틸)벤질, 4-(아미노메틸)페닐, 4-아미노페닐, 벤질, 3-머캅토프로필, 2-머캅토에틸, 4-(머캅토메틸)페닐, p-톨릴, 2,4,6-트라이메틸페닐, 4-(트라이플루오로메톡시)페닐, 2,4,6-트라이아이소프로필페닐, 4-tert-뷰틸페닐, 4-클로로페닐, 3-사이아노페닐, 2-나이트로페닐, 4-메톡시-2-나이트로페닐, 4-아미노카보닐-2-나이트로페닐, 4-메톡시페닐, 페닐, 2-플루오로벤질, 피페리딘-1-일, o-톨릴, 4-브로모페닐, 나프탈렌-2-일, 4-메톡시카보니페닐, 2-(트라이플루오로메틸)벤질, 헥산-2-일, 2-메톡시에틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실, 피리딘-3-일메틸, 4-카복시페닐, 3-아미노페닐, 피리딘-3-일, 티엔-2-일, 4-하이드록시페닐, 4-(1-아미노사이클로프로필)벤질, 4-(1-아미노사이클로프로필)페닐, 2-메틸벤질, 4-나이트로벤질, 4-클로로벤질, 페네틸, 4-브로모벤질, 4-사이아노벤질, 3-나이트로벤질, 4-tert-뷰틸벤질, 2-나이트로벤질, 4-나이트로페네틸, 2-클로로-3-메톡시카보닐페닐, 2-아미노페닐, [1,1'-바이페닐]-4-일, 4'-아미노-[1,1'-바이페닐]-4-일, 4-플루오로벤질, 3-(트라이플루오로메틸)벤질, 3-(트라이플루오로메톡시)벤질, 3,4-다이클로로벤질, 2-사이아노벤질, 3-클로로벤질, 4-아미노-2-에틸페닐, 4-아미노-3-(트라이플루오로메톡시)페닐, 4-아미노-2,3-다이메틸페닐, 4-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 4-아미노-3-메틸페닐, 4-아미노-3-플루오로페닐, 4-아미노-3-에틸페닐 및 4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)페닐로부터 선택되고; 그리고
X는 -C(O)NHCH(CH2R3)-이거나, 또는 X는 존재하지 않으며; 그리고
R3은 1H-인돌-3-일, 4-아미노페닐, 4-하이드록시페닐, 5-하이드록시피리딘-2-일, 사이클로헥실 및 페닐로부터 선택되고; 그리고
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택된다.
또한 하기 화학식 Id의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중,
R2는 C2-C6 알킬, 아릴, 아릴-C1-C6 알킬, C4-C7 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C6 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6 알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 각각은 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, 아미노, 아미노-C1-C6 알킬, 아미노-아릴, 아미노-C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 카복스아마이드, 카복실, 사이아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 할로, 하이드록실, 나이트로, 티오 및 티오-C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 그리고
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
또한 하기 화학식 Id의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중,
R2는 4-아미노벤질, 4-(아미노메틸)벤질, 4-(아미노메틸)페닐, 4-아미노페닐, 벤질, 3-머캅토프로필, 2-머캅토에틸, 4-(머캅토메틸)페닐, p-톨릴, 2,4,6-트라이메틸페닐, 4-(트라이플루오로메톡시)페닐, 2,4,6-트라이아이소프로필페닐, 4-tert-뷰틸페닐, 4-클로로페닐, 3-사이아노페닐, 2-나이트로페닐, 4-메톡시-2-나이트로페닐, 4-아미노카보닐-2-나이트로페닐, 4-메톡시페닐, 페닐, 2-플루오로벤질, 피페리딘-1-일, o-톨릴, 4-브로모페닐, 나프탈렌-2-일, 4-메톡시카보니페닐, 2-(트라이플루오로메틸)벤질, 헥산-2-일, 2-메톡시에틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실, 피리딘-3-일메틸, 4-카복시페닐, 3-아미노페닐, 피리딘-3-일, 티엔-2-일, 4-하이드록시페닐, 4-(1-아미노사이클로프로필)벤질, 4-(1-아미노사이클로프로필)페닐, 2-메틸벤질, 4-나이트로벤질, 4-클로로벤질, 페네틸, 4-브로모벤질, 4-사이아노벤질, 3-나이트로벤질, 4-tert-뷰틸벤질, 2-나이트로벤질, 4-나이트로페네틸, 2-클로로-3-메톡시카보닐페닐, 2-아미노페닐, [1,1'-바이페닐]-4-일, 4'-아미노-[1,1'-바이페닐]-4-일, 4-플루오로벤질, 3-(트라이플루오로메틸)벤질, 3-(트라이플루오로메톡시)벤질, 3,4-다이클로로벤질, 2-사이아노벤질, 3-클로로벤질, 4-아미노-2-에틸페닐, 4-아미노-3-(트라이플루오로메톡시)페닐, 4-아미노-2,3-다이메틸페닐, 4-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 4-아미노-3-메틸페닐, 4-아미노-3-플루오로페닐, 4-아미노-3-에틸페닐 및 4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)페닐로부터 선택되고; 그리고
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택된다.
또한 하기 화학식 Ie의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중,
R2는 C2-C6 알킬, 아릴, 아릴-C1-C6 알킬, C4-C7 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C6 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6 알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 각각은 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, 아미노, 아미노-C1-C6 알킬, 아미노-아릴, 아미노-C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 카복스아마이드, 카복실, 사이아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 할로, 하이드록실, 나이트로, 티오 및 티오-C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 그리고
R3은 아릴, 헤테로아릴 및 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택되되, 각각은 아미노 및 하이드록실로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환되고; 그리고
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
또한 하기 화학식 Ie의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중,
R2는 4-아미노벤질, 4-(아미노메틸)벤질, 4-(아미노메틸)페닐, 4-아미노페닐, 벤질, 3-머캅토프로필, 2-머캅토에틸, 4-(머캅토메틸)페닐, p-톨릴, 2,4,6-트라이메틸페닐, 4-(트라이플루오로메톡시)페닐, 2,4,6-트라이아이소프로필페닐, 4-tert-뷰틸페닐, 4-클로로페닐, 3-사이아노페닐, 2-나이트로페닐, 4-메톡시-2-나이트로페닐, 4-아미노카보닐-2-나이트로페닐, 4-메톡시페닐, 페닐, 2-플루오로벤질, 피페리딘-1-일, o-톨릴, 4-브로모페닐, 나프탈렌-2-일, 4-메톡시카보니페닐, 2-(트라이플루오로메틸)벤질, 헥산-2-일, 2-메톡시에틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실, 피리딘-3-일메틸, 4-카복시페닐, 3-아미노페닐, 피리딘-3-일, 티엔-2-일, 4-하이드록시페닐, 4-(1-아미노사이클로프로필)벤질, 4-(1-아미노사이클로프로필)페닐, 2-메틸벤질, 4-나이트로벤질, 4-클로로벤질, 페네틸, 4-브로모벤질, 4-사이아노벤질, 3-나이트로벤질, 4-tert-뷰틸벤질, 2-나이트로벤질, 4-나이트로페네틸, 2-클로로-3-메톡시카보닐페닐, 2-아미노페닐, [1,1'-바이페닐]-4-일, 4'-아미노-[1,1'-바이페닐]-4-일, 4-플루오로벤질, 3-(트라이플루오로메틸)벤질, 3-(트라이플루오로메톡시)벤질, 3,4-다이클로로벤질, 2-사이아노벤질, 3-클로로벤질, 4-아미노-2-에틸페닐, 4-아미노-3-(트라이플루오로메톡시)페닐, 4-아미노-2,3-다이메틸페닐, 4-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 4-아미노-3-메틸페닐, 4-아미노-3-플루오로페닐, 4-아미노-3-에틸페닐 및 4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)페닐로부터 선택되고; 그리고
R3은 1H-인돌-3-일, 4-아미노페닐, 4-하이드록시페닐, 5-하이드록시피리딘-2-일, 사이클로헥실 및 페닐로부터 선택되며; 그리고
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택된다.
또한 하기 화학식 If의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중,
R2는 C2-C6 알킬, 아릴, 아릴-C1-C6 알킬, C4-C7 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C6 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6 알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 각각은 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, 아미노, 아미노-C1-C6 알킬, 아미노-아릴, 아미노-C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 카복스아마이드, 카복실, 사이아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 할로, 하이드록실, 나이트로, 티오 및 티오-C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 그리고
X는 -C(O)NHCH(CH2R3)-이거나, 또는 X는 존재하지 않고; 그리고
R3은 아릴, 헤테로아릴 및 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택되되, 각각은 아미노 및 하이드록실로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환된다.
또한 하기 화학식 If의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중,
R2는 4-아미노벤질, 4-(아미노메틸)벤질, 4-(아미노메틸)페닐, 4-아미노페닐로부터 선택되고; 그리고
X는 -C(O)NHCH(CH2R3)-이거나, 또는 X는 존재하지 않으며; 그리고
R3은 1H-인돌-3-일, 4-아미노페닐, 4-하이드록시페닐, 5-하이드록시피리딘-2-일, 사이클로헥실 및 페닐로부터 선택된다.
또한 하기 화학식 Ig의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중,
R2는 C2-C6 알킬, 아릴, 아릴-C1-C6 알킬, C4-C7 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C6 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6 알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 각각은 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, 아미노, 아미노-C1-C6 알킬, 아미노-아릴, 아미노-C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 카복스아마이드, 카복실, 사이아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 할로, 하이드록실, 나이트로, 티오 및 티오-C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
또한 하기 화학식 Ig의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중,
R2는 4-아미노벤질, 4-(아미노메틸)벤질, 4-(아미노메틸)페닐, 4-아미노페닐로부터 선택된다.
또한 하기 화학식 Ih의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중,
R2는 C2-C6 알킬, 아릴, 아릴-C1-C6 알킬, C4-C7 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C6 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6 알킬 및 헤테로사이클릴, 각각은 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, 아미노, 아미노-C1-C6 알킬, 아미노-아릴, 아미노-C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 카복스아마이드, 카복실, 사이아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 할로, 하이드록실, 나이트로, 티오 및 티오-C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 그리고
R3은 아릴, 헤테로아릴 및 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택되되, 각각은 아미노 및 하이드록실로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환된다.
또한 하기 화학식 Ih의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중,
R2는 4-아미노벤질, 4-(아미노메틸)벤질, 4-(아미노메틸)페닐, 4-아미노페닐로부터 선택되고; 그리고
R3은 1H-인돌-3-일, 4-아미노페닐, 4-하이드록시페닐, 5-하이드록시피리딘-2-일, 사이클로헥실 및 페닐로부터 선택된다.
또한 하기 화학식 Ii의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중,
R2는 C2-C6 알킬, 아릴, 아릴-C1-C6 알킬, C4-C7 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C6 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6 알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 각각은 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, 아미노, 아미노-C1-C6 알킬, 아미노-아릴, 아미노-C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 카복스아마이드, 카복실, 사이아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 할로, 하이드록실, 나이트로, 티오 및 티오-C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
X는 -C(O)NHCH(CH2R3)-이거나, 또는 X는 존재하지 않고; 그리고
R3은 아릴, 헤테로아릴 및 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택되되, 각각은 아미노 및 하이드록실로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환된다.
또한 하기 화학식 Ii의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중,
R2는 4-아미노벤질, 4-(아미노메틸)벤질, 4-(아미노메틸)페닐, 4-아미노페닐, 벤질, 3-머캅토프로필, 2-머캅토에틸, 4-(머캅토메틸)페닐, p-톨릴, 2,4,6-트라이메틸페닐, 4-(트라이플루오로메톡시)페닐, 2,4,6-트라이아이소프로필페닐, 4-tert-뷰틸페닐, 4-클로로페닐, 3-사이아노페닐, 2-나이트로페닐, 4-메톡시-2-나이트로페닐, 4-아미노카보닐-2-나이트로페닐, 4-메톡시페닐, 페닐, 2-플루오로벤질, 피페리딘-1-일, o-톨릴, 4-브로모페닐, 나프탈렌-2-일, 4-메톡시카보니페닐, 2-(트라이플루오로메틸)벤질, 헥산-2-일, 2-메톡시에틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실, 피리딘-3-일메틸, 4-카복시페닐, 3-아미노페닐, 피리딘-3-일, 티엔-2-일, 4-하이드록시페닐, 4-(1-아미노사이클로프로필)벤질, 4-(1-아미노사이클로프로필)페닐, 2-메틸벤질, 4-나이트로벤질, 4-클로로벤질, 페네틸, 4-브로모벤질, 4-사이아노벤질, 3-나이트로벤질, 4-tert-뷰틸벤질, 2-나이트로벤질, 4-나이트로페네틸, 2-클로로-3-메톡시카보닐페닐, 2-아미노페닐, [1,1'-바이페닐]-4-일, 4'-아미노-[1,1'-바이페닐]-4-일, 4-플루오로벤질, 3-(트라이플루오로메틸)벤질, 3-(트라이플루오로메톡시)벤질, 3,4-다이클로로벤질, 2-사이아노벤질, 3-클로로벤질, 4-아미노-2-에틸페닐, 4-아미노-3-(트라이플루오로메톡시)페닐, 4-아미노-2,3-다이메틸페닐, 4-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 4-아미노-3-메틸페닐, 4-아미노-3-플루오로페닐, 4-아미노-3-에틸페닐 및 4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)페닐로부터 선택되고;
X는 -C(O)NHCH(CH2R3)-이거나, 또는 X는 존재하지 않으며; 그리고
R3은 1H-인돌-3-일, 4-아미노페닐, 4-하이드록시페닐, 5-하이드록시피리딘-2-일, 사이클로헥실 및 페닐로부터 선택된다.
또한 하기 화학식 Ij의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중,
R2는 C2-C6 알킬, 아릴, 아릴-C1-C6 알킬, C4-C7 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C6 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6 알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 각각은 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, 아미노, 아미노-C1-C6 알킬, 아미노-아릴, 아미노-C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 카복스아마이드, 카복실, 사이아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 할로, 하이드록실, 나이트로, 티오 및 티오-C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
또한 하기 화학식 Ij의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중,
R2는 4-아미노벤질, 4-(아미노메틸)벤질, 4-(아미노메틸)페닐, 4-아미노페닐, 벤질, 3-머캅토프로필, 2-머캅토에틸, 4-(머캅토메틸)페닐, p-톨릴, 2,4,6-트라이메틸페닐, 4-(트라이플루오로메톡시)페닐, 2,4,6-트라이아이소프로필페닐, 4-tert-뷰틸페닐, 4-클로로페닐, 3-사이아노페닐, 2-나이트로페닐, 4-메톡시-2-나이트로페닐, 4-아미노카보닐-2-나이트로페닐, 4-메톡시페닐, 페닐, 2-플루오로벤질, 피페리딘-1-일, o-톨릴, 4-브로모페닐, 나프탈렌-2-일, 4-메톡시카보니페닐, 2-(트라이플루오로메틸)벤질, 헥산-2-일, 2-메톡시에틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실, 피리딘-3-일메틸, 4-카복시페닐, 3-아미노페닐, 피리딘-3-일, 티엔-2-일, 4-하이드록시페닐, 4-(1-아미노사이클로프로필)벤질, 4-(1-아미노사이클로프로필)페닐, 2-메틸벤질, 4-나이트로벤질, 4-클로로벤질, 페네틸, 4-브로모벤질, 4-사이아노벤질, 3-나이트로벤질, 4-tert-뷰틸벤질, 2-나이트로벤질, 4-나이트로페네틸, 2-클로로-3-메톡시카보닐페닐, 2-아미노페닐, [1,1'-바이페닐]-4-일, 4'-아미노-[1,1'-바이페닐]-4-일, 4-플루오로벤질, 3-(트라이플루오로메틸)벤질, 3-(트라이플루오로메톡시)벤질, 3,4-다이클로로벤질, 2-사이아노벤질, 3-클로로벤질, 4-아미노-2-에틸페닐, 4-아미노-3-(트라이플루오로메톡시)페닐, 4-아미노-2,3-다이메틸페닐, 4-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 4-아미노-3-메틸페닐, 4-아미노-3-플루오로페닐, 4-아미노-3-에틸페닐 및 4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)페닐로부터 선택된다.
또한 하기 화학식 Ik의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중,
R2는 C2-C6 알킬, 아릴, 아릴-C1-C6 알킬, C4-C7 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C6 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6 알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 각각은 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, 아미노, 아미노-C1-C6 알킬, 아미노-아릴, 아미노-C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 카복스아마이드, 카복실, 사이아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 할로, 하이드록실, 나이트로, 티오 및 티오-C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 그리고
R3은 아릴, 헤테로아릴 및 C3-C7 사이클로알킬, 각각은 아미노 및 하이드록실로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환된다.
또한 하기 화학식 Ik의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중,
R2는 4-아미노벤질, 4-(아미노메틸)벤질, 4-(아미노메틸)페닐, 4-아미노페닐, 벤질, 3-머캅토프로필, 2-머캅토에틸, 4-(머캅토메틸)페닐, p-톨릴, 2,4,6-트라이메틸페닐, 4-(트라이플루오로메톡시)페닐, 2,4,6-트라이아이소프로필페닐, 4-tert-뷰틸페닐, 4-클로로페닐, 3-사이아노페닐, 2-나이트로페닐, 4-메톡시-2-나이트로페닐, 4-아미노카보닐-2-나이트로페닐, 4-메톡시페닐, 페닐, 2-플루오로벤질, 피페리딘-1-일, o-톨릴, 4-브로모페닐, 나프탈렌-2-일, 4-메톡시카보니페닐, 2-(트라이플루오로메틸)벤질, 헥산-2-일, 2-메톡시에틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실, 피리딘-3-일메틸, 4-카복시페닐, 3-아미노페닐, 피리딘-3-일, 티엔-2-일, 4-하이드록시페닐, 4-(1-아미노사이클로프로필)벤질, 4-(1-아미노사이클로프로필)페닐, 2-메틸벤질, 4-나이트로벤질, 4-클로로벤질, 페네틸, 4-브로모벤질, 4-사이아노벤질, 3-나이트로벤질, 4-tert-뷰틸벤질, 2-나이트로벤질, 4-나이트로페네틸, 2-클로로-3-메톡시카보닐페닐, 2-아미노페닐, [1,1'-바이페닐]-4-일, 4'-아미노-[1,1'-바이페닐]-4-일, 4-플루오로벤질, 3-(트라이플루오로메틸)벤질, 3-(트라이플루오로메톡시)벤질, 3,4-다이클로로벤질, 2-사이아노벤질, 3-클로로벤질, 4-아미노-2-에틸페닐, 4-아미노-3-(트라이플루오로메톡시)페닐, 4-아미노-2,3-다이메틸페닐, 4-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 4-아미노-3-메틸페닐, 4-아미노-3-플루오로페닐, 4-아미노-3-에틸페닐 및 4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)페닐로부터 선택되고; 그리고
R3은 1H-인돌-3-일, 4-아미노페닐, 4-하이드록시페닐, 5-하이드록시피리딘-2-일, 사이클로헥실 및 페닐로부터 선택된다.
또한 하기 화학식 Im의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중,
R1은 아미노-C1-C6 알킬, 아미노-아릴, 아미노-C3-C7 사이클로알킬, 아미노-헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 각각은 아릴, 아릴-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬티오, 카복실, 카복스아마이드, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C6 알킬, 구아니디노, 할로, C1-C6 할로아실, C1-C6 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬, 하이드록실 및 티오로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는
R1은 RaRbNCH(Rc)-이고;
Ra는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
Rb는 C1-C6 알킬이고; 그리고
Rc는 Rd-C(CH3)2-이며; 그리고
Rd는 H, 아릴, C3-C7 사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들의 각각은 C1-C4 아실티오, C2-C4 알켄일, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 알킬옥시, 아미노, 아미노-C1-C4 알킬, 할로, C1-C4 할로알킬, 하이드록실, 하이드록시-C1-C4 알킬 및 티오로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 C2-C4 알켄일, C1-C4 알킬아미노 및 C1-C4 알킬옥시는 C1-C4 알킬아릴, 하이드록실 및 티오로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 더 치환되거나; 또는
Rb와 Rc는 이들이 각각 결합되는 원자들과 함께 취해져서 헤테로사이클릴다이일을 형성하고;
R2는 C2-C6 알킬, 아릴, 아릴-C1-C6 알킬, C4-C7 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C6 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6 알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 각각은 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, 아미노, 아미노-C1-C6 알킬, 아미노-아릴, 아미노-C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 카복스아마이드, 카복실, 사이아노, C1-C6 할로아실, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 할로, 하이드록실, 나이트로, 티오 및 티오-C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
또한 하기 화학식 Im의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중,
R1은 1-(다이메틸아미노)-2-메틸프로필, 2-메틸-1-(메틸아미노)프로필, 1-아미노사이클로펜틸, 1-아미노사이클로프로필, 4-아미노페닐, 2-아미노프로판-2-일, 1-아미노사이클로헥실, 3-아미노옥세탄-3-일, 2-(메틸아미노)프로판-2-일, 1-아미노-2-메틸프로판-2-일, 2-메틸피롤리딘-2-일, 2-아미노-3-메틸부탄-2-일, 2-아미노부탄-2-일, 2-메틸-1-(메틸아미노)프로판-2-일, 1-메틸피페리딘-2-일, 3-플루오로피롤리딘-3-일, 1,2-다이메틸피롤리딘-2-일, 및 2-(다이메틸아미노)프로판-2-일)로부터 선택되고; 그리고
R2는 4-아미노벤질, 4-(아미노메틸)벤질, 4-(아미노메틸)페닐, 4-아미노페닐, 벤질, 3-머캅토프로필, 2-머캅토에틸, 4-(머캅토메틸)페닐, p-톨릴, 2,4,6-트라이메틸페닐, 4-(트라이플루오로메톡시)페닐, 2,4,6-트라이아이소프로필페닐, 4-tert-뷰틸페닐, 4-클로로페닐, 3-사이아노페닐, 2-나이트로페닐, 4-메톡시-2-나이트로페닐, 4-아미노카보닐-2-나이트로페닐, 4-메톡시페닐, 페닐, 2-플루오로벤질, 피페리딘-1-일, o-톨릴, 4-브로모페닐, 나프탈렌-2-일, 4-메톡시카보니페닐, 2-(트라이플루오로메틸)벤질, 헥산-2-일, 2-메톡시에틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실, 피리딘-3-일메틸, 4-카복시페닐, 3-아미노페닐, 피리딘-3-일, 티엔-2-일, 4-하이드록시페닐, 4-(1-아미노사이클로프로필)벤질, 4-(1-아미노사이클로프로필)페닐, 2-메틸벤질, 4-나이트로벤질, 4-클로로벤질, 페네틸, 4-브로모벤질, 4-사이아노벤질, 3-나이트로벤질, 4-tert-뷰틸벤질, 2-나이트로벤질, 4-나이트로페네틸, 2-클로로-3-메톡시카보닐페닐, 2-아미노페닐, [1,1'-바이페닐]-4-일, 4'-아미노-[1,1'-바이페닐]-4-일, 4-플루오로벤질, 3-(트라이플루오로메틸)벤질, 3-(트라이플루오로메톡시)벤질, 3,4-다이클로로벤질, 2-사이아노벤질, 3-클로로벤질, 4-아미노-2-에틸페닐, 4-아미노-3-(트라이플루오로메톡시)페닐, 4-아미노-2,3-다이메틸페닐, 4-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 4-아미노-3-메틸페닐, 4-아미노-3-플루오로페닐, 4-아미노-3-에틸페닐 및 4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)페닐로부터 선택된다.
또한 하기 화학식 Im의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중,
R1은 아미노-C1-C6 알킬, 아미노-아릴, 아미노-C3-C7 사이클로알킬, 아미노-헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 각각은 아릴, 아릴-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬티오, 카복실, 카복스아마이드, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C6 알킬, 구아니디노, 할로, C1-C6 할로아실, C1-C6 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬, 하이드록실 및 티오로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는
R1은 RaRbNCH(Rc)-이고;
Ra는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
Rb는 C1-C6 알킬이고; 그리고
Rc는 Rd-C(CH3)2-이며; 그리고
Rd는 H, 아릴, C3-C7 사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들의 각각은 C1-C4 아실티오, C2-C4 알켄일, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 알킬옥시, 아미노, 아미노-C1-C4 알킬, 할로, C1-C4 할로알킬, 하이드록실, 하이드록시-C1-C4 알킬 및 티오로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 C2-C4 알켄일, C1-C4 알킬아미노 및 C1-C4 알킬옥시는 C1-C4 알킬아릴, 하이드록실 및 티오로부터 선택된 하나의 치환체로 더 임의로 치환되거나; 또는
Rb와 Rc는 이들이 각각 결합되는 원자들과 함께 취해져서 헤테로사이클릴다이일을 형성하고;
R2는 C1-C6 알킬, 아릴, 아릴-C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C6 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6 알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 각각은 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, 아미노, 아미노-C1-C6 알킬, 아미노-아릴, 아미노-C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 카복스아마이드, 카복실, 사이아노, C1-C6 할로아실, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 할로, 하이드록실, 나이트로, 티오 및 티오-C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
또한 하기 화학식 Im의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중,
R1은 1-(다이메틸아미노)-2-메틸프로필, 2-메틸-1-(메틸아미노)프로필, 1-아미노사이클로펜틸, 1-아미노사이클로프로필, 4-아미노페닐, 2-아미노프로판-2-일, 1-아미노사이클로헥실, 3-아미노옥세탄-3-일, 2-(메틸아미노)프로판-2-일, 1-아미노-2-메틸프로판-2-일, 2-메틸피롤리딘-2-일, 2-아미노-3-메틸부탄-2-일, 2-아미노부탄-2-일, 2-메틸-1-(메틸아미노)프로판-2-일, 1-메틸피페리딘-2-일, 3-플루오로피롤리딘-3-일, 1,2-다이메틸피롤리딘-2-일, 2-(다이메틸아미노)프로판-2-일), 2-메틸-1-(메틸아미노)-2-페닐프로필, 1-아이소프로필피페리딘-2-일, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일, 및 2-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일로부터 선택되고; 그리고
R2는 4-아미노벤질, 4-(아미노메틸)벤질, 4-(아미노메틸)페닐, 4-아미노페닐, 벤질, 3-머캅토프로필, 2-머캅토에틸, 4-(머캅토메틸)페닐, p-톨릴, 2,4,6-트라이메틸페닐, 4-(트라이플루오로메톡시)페닐, 2,4,6-트라이아이소프로필페닐, 4-tert-뷰틸페닐, 4-클로로페닐, 3-사이아노페닐, 2-나이트로페닐, 4-메톡시-2-나이트로페닐, 4-아미노카보닐-2-나이트로페닐, 4-메톡시페닐, 페닐, 2-플루오로벤질, 피페리딘-1-일, o-톨릴, 4-브로모페닐, 나프탈렌-2-일, 4-메톡시카보니페닐, 2-(트라이플루오로메틸)벤질, 헥산-2-일, 2-메톡시에틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실, 피리딘-3-일메틸, 4-카복시페닐, 3-아미노페닐, 피리딘-3-일, 티엔-2-일, 4-하이드록시페닐, 4-(1-아미노사이클로프로필)벤질, 4-(1-아미노사이클로프로필)페닐, 2-메틸벤질, 4-나이트로벤질, 4-클로로벤질, 페네틸, 4-브로모벤질, 4-사이아노벤질, 3-나이트로벤질, 4-tert-뷰틸벤질, 2-나이트로벤질, 4-나이트로페네틸, 2-클로로-3-메톡시카보닐페닐, 2-아미노페닐, [1,1'-바이페닐]-4-일, 4'-아미노-[1,1'-바이페닐]-4-일, 4-플루오로벤질, 3-(트라이플루오로메틸)벤질, 3-(트라이플루오로메톡시)벤질, 3,4-다이클로로벤질, 2-사이아노벤질, 3-클로로벤질, 4-아미노-2-에틸페닐, 4-아미노-3-(트라이플루오로메톡시)페닐, 4-아미노-2,3-다이메틸페닐, 4-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 4-아미노-3-메틸페닐, 4-아미노-3-플루오로페닐, 4-아미노-3-에틸페닐, 4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)페닐 및 4-(메톡시카보닐)페닐로부터 선택된다.
또한 하기 화학식 In의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중,
R1은 아미노-C1-C6 알킬, 아미노-아릴, 아미노-C3-C7 사이클로알킬, 아미노-헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 각각은 아릴, 아릴-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬티오, 카복실, 카복스아마이드, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C6 알킬, 구아니디노, 할로, C1-C6 할로아실, C1-C6 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬, 하이드록실 및 티오로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는
R1은 RaRbNCH(Rc)-이고;
Ra는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
Rb는 C1-C6 알킬이고; 그리고
Rc는 Rd-C(CH3)2-이며; 그리고
Rd는 H, 아릴, C3-C7 사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들의 각각은 C1-C4 아실티오, C2-C4 알켄일, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 알킬옥시, 아미노, 아미노-C1-C4 알킬, 할로, C1-C4 할로알킬, 하이드록실, 하이드록시-C1-C4 알킬 및 티오로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 C2-C4 알켄일, C1-C4 알킬아미노 및 C1-C4 알킬옥시는 C1-C4 알킬아릴, 하이드록실 및 티오로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 더 치환되거나; 또는
Rb와 Rc는 이들이 각각 결합되는 원자들과 함께 취해져서 헤테로사이클릴다이일을 형성하고;
R2는 C2-C6 알킬, 아릴, 아릴-C1-C6 알킬, C4-C7 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C6 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6 알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 각각은 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, 아미노, 아미노-C1-C6 알킬, 아미노-아릴, 아미노-C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 카복스아마이드, 카복실, 사이아노, C1-C6 할로아실, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 할로, 하이드록실, 나이트로, 티오 및 티오-C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며; 그리고
R3은 아릴, 헤테로아릴 및 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택되되, 각각은 아미노 및 하이드록실로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환되고;
단, R1이 2-메틸-1-(메틸아미노)프로필이고, 그리고 R3 이 페닐인 경우, R2는 에틸, 아이소프로필, n-뷰틸 및 페닐 이외의 것이다.
또한 하기 화학식 In의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중,
R1은 1-(다이메틸아미노)-2-메틸프로필, 2-메틸-1-(메틸아미노)프로필, 1-아미노사이클로펜틸, 1-아미노사이클로프로필, 4-아미노페닐, 2-아미노프로판-2-일, 1-아미노사이클로헥실, 3-아미노옥세탄-3-일, 2-(메틸아미노)프로판-2-일, 1-아미노-2-메틸프로판-2-일, 2-메틸피롤리딘-2-일, 2-아미노-3-메틸부탄-2-일, 2-아미노부탄-2-일, 2-메틸-1-(메틸아미노)프로판-2-일, 1-메틸피페리딘-2-일, 3-플루오로피롤리딘-3-일, 1,2-다이메틸피롤리딘-2-일, 및 2-(다이메틸아미노)프로판-2-일)로부터 선택되고; 그리고
R2는 4-아미노벤질, 4-(아미노메틸)벤질, 4-(아미노메틸)페닐, 4-아미노페닐, 벤질, 3-머캅토프로필, 2-머캅토에틸, 4-(머캅토메틸)페닐, p-톨릴, 2,4,6-트라이메틸페닐, 4-(트라이플루오로메톡시)페닐, 2,4,6-트라이아이소프로필페닐, 4-tert-뷰틸페닐, 4-클로로페닐, 3-사이아노페닐, 2-나이트로페닐, 4-메톡시-2-나이트로페닐, 4-아미노카보닐-2-나이트로페닐, 4-메톡시페닐, 페닐, 2-플루오로벤질, 피페리딘-1-일, o-톨릴, 4-브로모페닐, 나프탈렌-2-일, 4-메톡시카보니페닐, 2-(트라이플루오로메틸)벤질, 헥산-2-일, 2-메톡시에틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실, 피리딘-3-일메틸, 4-카복시페닐, 3-아미노페닐, 피리딘-3-일, 티엔-2-일, 4-하이드록시페닐, 4-(1-아미노사이클로프로필)벤질, 4-(1-아미노사이클로프로필)페닐, 2-메틸벤질, 4-나이트로벤질, 4-클로로벤질, 페네틸, 4-브로모벤질, 4-사이아노벤질, 3-나이트로벤질, 4-tert-뷰틸벤질, 2-나이트로벤질, 4-나이트로페네틸, 2-클로로-3-메톡시카보닐페닐, 2-아미노페닐, [1,1'-바이페닐]-4-일, 4'-아미노-[1,1'-바이페닐]-4-일, 4-플루오로벤질, 3-(트라이플루오로메틸)벤질, 3-(트라이플루오로메톡시)벤질, 3,4-다이클로로벤질, 2-사이아노벤질, 3-클로로벤질, 4-아미노-2-에틸페닐, 4-아미노-3-(트라이플루오로메톡시)페닐, 4-아미노-2,3-다이메틸페닐, 4-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 4-아미노-3-메틸페닐, 4-아미노-3-플루오로페닐, 4-아미노-3-에틸페닐 및 4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)페닐로부터 선택되며; 그리고
R3은 1H-인돌-3-일, 4-아미노페닐, 4-하이드록시페닐, 5-하이드록시피리딘-2-일, 사이클로헥실 및 페닐로부터 선택되되,
단, R1이 2-메틸-1-(메틸아미노)프로필이고 그리고 R3이 페닐인 경우, R2는 에틸, 아이소프로필, n-뷰틸 및 페닐 이외의 것이다.
또한 하기 화학식 In의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중,
R1은 1-(다이메틸아미노)-2-메틸프로필, 2-메틸-1-(메틸아미노)프로필, 1-아미노사이클로펜틸, 1-아미노사이클로프로필, 4-아미노페닐, 2-아미노프로판-2-일, 1-아미노사이클로헥실, 3-아미노옥세탄-3-일, 2-(메틸아미노)프로판-2-일, 1-아미노-2-메틸프로판-2-일, 2-메틸피롤리딘-2-일, 2-아미노-3-메틸부탄-2-일, 2-아미노부탄-2-일, 2-메틸-1-(메틸아미노)프로판-2-일, 1-메틸피페리딘-2-일, 3-플루오로피롤리딘-3-일, 1,2-다이메틸피롤리딘-2-일, 2-(다이메틸아미노)프로판-2-일), 2-메틸-1-(메틸아미노)-2-페닐프로필, 1-아이소프로필피페리딘-2-일, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일, 및 2-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일로부터 선택되고; 그리고
R2는 4-아미노벤질, 4-(아미노메틸)벤질, 4-(아미노메틸)페닐, 4-아미노페닐, 벤질, 3-머캅토프로필, 2-머캅토에틸, 4-(머캅토메틸)페닐, p-톨릴, 2,4,6-트라이메틸페닐, 4-(트라이플루오로메톡시)페닐, 2,4,6-트라이아이소프로필페닐, 4-tert-뷰틸페닐, 4-클로로페닐, 3-사이아노페닐, 2-나이트로페닐, 4-메톡시-2-나이트로페닐, 4-아미노카보닐-2-나이트로페닐, 4-메톡시페닐, 페닐, 2-플루오로벤질, 피페리딘-1-일, o-톨릴, 4-브로모페닐, 나프탈렌-2-일, 4-메톡시카보니페닐, 2-(트라이플루오로메틸)벤질, 헥산-2-일, 2-메톡시에틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실, 피리딘-3-일메틸, 4-카복시페닐, 3-아미노페닐, 피리딘-3-일, 티엔-2-일, 4-하이드록시페닐, 4-(1-아미노사이클로프로필)벤질, 4-(1-아미노사이클로프로필)페닐, 2-메틸벤질, 4-나이트로벤질, 4-클로로벤질, 페네틸, 4-브로모벤질, 4-사이아노벤질, 3-나이트로벤질, 4-tert-뷰틸벤질, 2-나이트로벤질, 4-나이트로페네틸, 2-클로로-3-메톡시카보닐페닐, 2-아미노페닐, [1,1'-바이페닐]-4-일, 4'-아미노-[1,1'-바이페닐]-4-일, 4-플루오로벤질, 3-(트라이플루오로메틸)벤질, 3-(트라이플루오로메톡시)벤질, 3,4-다이클로로벤질, 2-사이아노벤질, 3-클로로벤질, 4-아미노-2-에틸페닐, 4-아미노-3-(트라이플루오로메톡시)페닐, 4-아미노-2,3-다이메틸페닐, 4-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 4-아미노-3-메틸페닐, 4-아미노-3-플루오로페닐, 4-아미노-3-에틸페닐, 4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)페닐 및 4-(메톡시카보닐)페닐로부터 선택되며; 그리고
R3은 1H-인돌-3-일, 4-아미노페닐, 4-하이드록시페닐, 5-하이드록시피리딘-2-일, 사이클로헥실 및 페닐로부터 선택되되,
R1이 2-메틸-1-(메틸아미노)프로필이고, 그리고 R3이 페닐인 경우, R2는 에틸, 아이소프로필, n-뷰틸 및 페닐 이외의 것이다.
또한 하기 화학식 VI의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중,
R6은 아미노-C1-C6 알킬, 아미노-아릴, 아미노-C3-C7 사이클로알킬, 아미노-헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 각각은 아릴, 아릴-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬티오, 카복실, 카복스아마이드, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C6 알킬, 구아니디노, 할로, C1-C6 할로아실, C1-C6 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬, 하이드록실 및 티오로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는
R6은 ReRfNCH(Rg)-이고;
Re는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
Rf는 C1-C6 알킬이고; 그리고
Rg는 Rh-C(CH3)2-이며; 그리고
Rh는 H, 아릴, C3-C7 사이클로알킬 및 헤테로아릴, 이들의 각각은 C1-C4 아실티오, C2-C4 알켄일, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 알킬옥시, 아미노, 아미노-C1-C4 알킬, 할로, C1-C4 할로알킬, 하이드록실, 하이드록시-C1-C4 알킬 및 티오로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 C2-C4 알켄일, C1-C4 알킬아미노 및 C1-C4 알킬옥시는 C1-C4 알킬아릴, 하이드록실 및 티오로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 더 치환되거나; 또는
Re와 Rf는 이들이 각각 결합되는 원자들과 함께 취해져서 헤테로사이클릴다이일을 형성하고;
R7은 C1-C6 알킬티오로 임의로 치환된 C2-C4 알킬이며;
R8은 C1-C6 알킬티오로 임의로 치환된 C2-C4 알킬이고;
R9는 H 및 C1-C3 알킬로부터 선택되며;
R10은 C1-C6 알킬, 아릴, 아릴-C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C6 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6 알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 각각은 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, 아미노, 아미노-C1-C6 알킬, 아미노-아릴, 아미노-C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 카복스아마이드, 카복실, 사이아노, C1-C6 할로아실, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 할로, 하이드록실, 나이트로, 티오 및 티오-C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
Y는 -C(O)NHCH(CH2R11)-이거나, 또는 Y는 존재하지 않으며; 그리고
R11은 아릴, 헤테로아릴 및 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택되되, 각각은 아미노 및 하이드록실로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환된다.
또한 하기 화학식 VI의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중,
R6은 1-(다이메틸아미노)-2-메틸프로필, 2-메틸-1-(메틸아미노)프로필, 1-아미노사이클로펜틸, 1-아미노사이클로프로필, 4-아미노페닐, 2-아미노프로판-2-일, 1-아미노사이클로헥실, 3-아미노옥세탄-3-일, 2-(메틸아미노)프로판-2-일, 1-아미노-2-메틸프로판-2-일, 2-메틸피롤리딘-2-일, 2-아미노-3-메틸부탄-2-일, 2-아미노부탄-2-일, 2-메틸-1-(메틸아미노)프로판-2-일, 1-메틸피페리딘-2-일, 3-플루오로피롤리딘-3-일, 1,2-다이메틸피롤리딘-2-일, 2-(다이메틸아미노)프로판-2-일), 2-메틸-1-(메틸아미노)-2-페닐프로필, 1-아이소프로필피페리딘-2-일, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일, 및 2-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일로부터 선택되고;
R7은 아이소프로필, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, 및 2-(메틸티오)에틸로부터 선택되며;
R8은 아이소프로필, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, 및 2-(메틸티오)에틸로부터 선택되고;
R9는 메틸, 에틸 및 n-프로필로부터 선택되며;
R10은 4-아미노벤질, 4-(아미노메틸)벤질, 4-(아미노메틸)페닐, 4-아미노페닐, 벤질, 3-머캅토프로필, 2-머캅토에틸, 4-(머캅토메틸)페닐, p-톨릴, 2,4,6-트라이메틸페닐, 4-(트라이플루오로메톡시)페닐, 2,4,6-트라이아이소프로필페닐, 4-tert-뷰틸페닐, 4-클로로페닐, 3-사이아노페닐, 2-나이트로페닐, 4-메톡시-2-나이트로페닐, 4-아미노카보닐-2-나이트로페닐, 4-메톡시페닐, 페닐, 2-플루오로벤질, 피페리딘-1-일, o-톨릴, 4-브로모페닐, 나프탈렌-2-일, 4-메톡시카보니페닐, 2-(트라이플루오로메틸)벤질, 헥산-2-일, 2-메톡시에틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실, 피리딘-3-일메틸, 4-카복시페닐, 3-아미노페닐, 피리딘-3-일, 티엔-2-일, 4-하이드록시페닐, 4-(1-아미노사이클로프로필)벤질, 4-(1-아미노사이클로프로필)페닐, 2-메틸벤질, 4-나이트로벤질, 4-클로로벤질, 페네틸, 4-브로모벤질, 4-사이아노벤질, 3-나이트로벤질, 4-tert-뷰틸벤질, 2-나이트로벤질, 4-나이트로페네틸, 2-클로로-3-메톡시카보닐페닐, 2-아미노페닐, [1,1'-바이페닐]-4-일, 4'-아미노-[1,1'-바이페닐]-4-일, 4-플루오로벤질, 3-(트라이플루오로메틸)벤질, 3-(트라이플루오로메톡시)벤질, 3,4-다이클로로벤질, 2-사이아노벤질, 3-클로로벤질, 4-아미노-2-에틸페닐, 4-아미노-3-(트라이플루오로메톡시)페닐, 4-아미노-2,3-다이메틸페닐, 4-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 4-아미노-3-메틸페닐, 4-아미노-3-플루오로페닐, 4-아미노-3-에틸페닐, 4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)페닐 및 4-(메톡시카보닐)페닐로부터 선택되고;
Y는 -C(O)NHCH(CH2R11)-이거나, 또는 Y는 존재하지 않으며; 그리고
R11은 1H-인돌-3-일, 4-아미노페닐, 4-하이드록시페닐, 5-하이드록시피리딘-2-일, 사이클로헥실 및 페닐로부터 선택된다.
또한 하기 화학식 VII의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중,
R6은 아미노-C1-C6 알킬, 아미노-아릴, 아미노-C3-C7 사이클로알킬, 아미노-헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 각각은 아릴, 아릴-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬티오, 카복실, 카복스아마이드, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C6 알킬, 구아니디노, 할로, C1-C6 할로아실, C1-C6 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬, 하이드록실 및 티오로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는
R6은 ReRfNCH(Rg)-이고;
Re는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
Rf는 C1-C6 알킬이고; 그리고
Rg는 Rh-C(CH3)2-이며; 그리고
Rh는 H, 아릴, C3-C7 사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들의 각각은 C1-C4 아실티오, C2-C4 알켄일, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 알킬옥시, 아미노, 아미노-C1-C4 알킬, 할로, C1-C4 할로알킬, 하이드록실, 하이드록시-C1-C4 알킬 및 티오로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 C2-C4 알켄일, C1-C4 알킬아미노 및 C1-C4 알킬옥시는 C1-C4 알킬아릴, 하이드록실 및 티오로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 더 치환되거나; 또는
Re와 Rf는 이들이 각각 결합되는 원자들과 함께 취해져서 헤테로사이클릴다이일을 형성하며;
R7은 C1-C6 알킬티오로 임의로 치환된 C2-C4 알킬이고;
R8은 C1-C6 알킬티오로 임의로 치환된 C2-C4 알킬이며;
R9는 H 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
R10은 C1-C6 알킬, 아릴, 아릴-C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C6 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6 알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 각각은 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, 아미노, 아미노-C1-C6 알킬, 아미노-아릴, 아미노-C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 카복스아마이드, 카복실, 사이아노, C1-C6 할로아실, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 할로, 하이드록실, 나이트로, 티오 및 티오-C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
Y는 -C(O)NHCH(CH2R11)-이거나, 또는 Y는 존재하지 않고; 그리고
R11은 아릴, 헤테로아릴 및 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택되고, 각각은 아미노 및 하이드록실로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환된다.
또한 하기 화학식 VII의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중,
R6은 1-(다이메틸아미노)-2-메틸프로필, 2-메틸-1-(메틸아미노)프로필, 1-아미노사이클로펜틸, 1-아미노사이클로프로필, 4-아미노페닐, 2-아미노프로판-2-일, 1-아미노사이클로헥실, 3-아미노옥세탄-3-일, 2-(메틸아미노)프로판-2-일, 1-아미노-2-메틸프로판-2-일, 2-메틸피롤리딘-2-일, 2-아미노-3-메틸부탄-2-일, 2-아미노부탄-2-일, 2-메틸-1-(메틸아미노)프로판-2-일, 1-메틸피페리딘-2-일, 3-플루오로피롤리딘-3-일, 1,2-다이메틸피롤리딘-2-일, 2-(다이메틸아미노)프로판-2-일), 2-메틸-1-(메틸아미노)-2-페닐프로필, 1-아이소프로필피페리딘-2-일, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일, 및 2-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일로부터 선택되고;
R7은 아이소프로필, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, 및 2-(메틸티오)에틸로부터 선택되며;
R8은 아이소프로필, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, 및 2-(메틸티오)에틸로부터 선택되고;
R9는 메틸, 에틸 및 n-프로필로부터 선택되며;
R10은 4-아미노벤질, 4-(아미노메틸)벤질, 4-(아미노메틸)페닐, 4-아미노페닐, 벤질, 3-머캅토프로필, 2-머캅토에틸, 4-(머캅토메틸)페닐, p-톨릴, 2,4,6-트라이메틸페닐, 4-(트라이플루오로메톡시)페닐, 2,4,6-트라이아이소프로필페닐, 4-tert-뷰틸페닐, 4-클로로페닐, 3-사이아노페닐, 2-나이트로페닐, 4-메톡시-2-나이트로페닐, 4-아미노카보닐-2-나이트로페닐, 4-메톡시페닐, 페닐, 2-플루오로벤질, 피페리딘-1-일, o-톨릴, 4-브로모페닐, 나프탈렌-2-일, 4-메톡시카보니페닐, 2-(트라이플루오로메틸)벤질, 헥산-2-일, 2-메톡시에틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실, 피리딘-3-일메틸, 4-카복시페닐, 3-아미노페닐, 피리딘-3-일, 티엔-2-일, 4-하이드록시페닐, 4-(1-아미노사이클로프로필)벤질, 4-(1-아미노사이클로프로필)페닐, 2-메틸벤질, 4-나이트로벤질, 4-클로로벤질, 페네틸, 4-브로모벤질, 4-사이아노벤질, 3-나이트로벤질, 4-tert-뷰틸벤질, 2-나이트로벤질, 4-나이트로페네틸, 2-클로로-3-메톡시카보닐페닐, 2-아미노페닐, [1,1'-바이페닐]-4-일, 4'-아미노-[1,1'-바이페닐]-4-일, 4-플루오로벤질, 3-(트라이플루오로메틸)벤질, 3-(트라이플루오로메톡시)벤질, 3,4-다이클로로벤질, 2-사이아노벤질, 3-클로로벤질, 4-아미노-2-에틸페닐, 4-아미노-3-(트라이플루오로메톡시)페닐, 4-아미노-2,3-다이메틸페닐, 4-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 4-아미노-3-메틸페닐, 4-아미노-3-플루오로페닐, 4-아미노-3-에틸페닐, 4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)페닐 및 4-(메톡시카보닐)페닐로부터 선택되고;
Y는 -C(O)NHCH(CH2R11)-이거나, 또는 Y는 존재하지 않으며; 그리고
R11은 1H-인돌-3-일, 4-아미노페닐, 4-하이드록시페닐, 5-하이드록시피리딘-2-일, 사이클로헥실 및 페닐로부터 선택된다.
또한 하기 화학식 VIII의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중,
R12는 아미노-C1-C6 알킬, 아미노-아릴, 아미노-C3-C7 사이클로알킬, 아미노-헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 각각은 아릴, 아릴-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬티오, 카복실, 카복스아마이드, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C6 알킬, 구아니디노, 할로, C1-C6 할로아실, C1-C6 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬, 하이드록실 및 티오로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 더 치환되거나; 또는
R12는 RiRjNCH(Rk)-이고;
Ri는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
Rj는 C1-C6 알킬이고; 그리고
Rk는 Rm-C(CH3)2-이며; 그리고
Rm은 H, 아릴, C3-C7 사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들의 각각은 C1-C4 아실티오, C2-C4 알켄일, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 알킬옥시, 아미노, 아미노-C1-C4 알킬, 할로, C1-C4 할로알킬, 하이드록실, 하이드록시-C1-C4 알킬 및 티오로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 C2-C4 알켄일, C1-C4 알킬아미노 및 C1-C4 알킬옥시는 C1-C4 알킬아릴, 하이드록실 및 티오로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 더 치환되거나; 또는
Ri와 Rj는 이들이 각각 결합되는 원자들과 함께 취해져서 헤테로사이클릴다이일을 형성하고;
R13은 C1-C6 알킬티오로 임의로 치환된 C2-C4 알킬이며;
R14는 C1-C6 알킬티오로 임의로 치환된 C2-C4 알킬이고;
R15는 C2-C6 알킬, 아릴, 아릴-C1-C6 알킬, C4-C7 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C6 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6 알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 각각은 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, 아미노, 아미노-C1-C6 알킬, 아미노-아릴, 아미노-C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 카복스아마이드, 카복실, 사이아노, C1-C6 할로아실, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 할로, 하이드록실, 나이트로, 티오 및 티오-C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
Z는 -C(O)NHCH(CH2R16)-이거나, 또는 Z는 존재하지 않고; 그리고
R16은 아릴, 헤테로아릴 및 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택되되, 각각은 아미노 및 하이드록실로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환되며;
단, R12이 2-메틸-1-(메틸아미노)프로필이고, R13이 아이소프로필이며, R14가 sec-뷰틸이고, 그리고 Z가 -C(O)NHCH(CH2Ph)-인 경우, R15는 에틸, 아이소프로필, n-뷰틸 및 페닐 이외의 것이다.
또한 하기 화학식 VIII의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중,
R12는 1-(다이메틸아미노)-2-메틸프로필, 2-메틸-1-(메틸아미노)프로필, 1-아미노사이클로펜틸, 1-아미노사이클로프로필, 4-아미노페닐, 2-아미노프로판-2-일, 1-아미노사이클로헥실, 3-아미노옥세탄-3-일, 2-(메틸아미노)프로판-2-일, 1-아미노-2-메틸프로판-2-일, 2-메틸피롤리딘-2-일, 2-아미노-3-메틸부탄-2-일, 2-아미노부탄-2-일, 2-메틸-1-(메틸아미노)프로판-2-일, 1-메틸피페리딘-2-일, 3-플루오로피롤리딘-3-일, 1,2-다이메틸피롤리딘-2-일, 2-(다이메틸아미노)프로판-2-일), 2-메틸-1-(메틸아미노)-2-페닐프로필, 1-아이소프로필피페리딘-2-일, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일, 및 2-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일로부터 선택되고;
R13은 아이소프로필, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, 및 2-(메틸티오)에틸로부터 선택되며;
R14는 아이소프로필, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, 및 2-(메틸티오)에틸로부터 선택되고;
R15는 4-아미노벤질, 4-(아미노메틸)벤질, 4-(아미노메틸)페닐, 4-아미노페닐, 벤질, 3-머캅토프로필, 2-머캅토에틸, 4-(머캅토메틸)페닐, p-톨릴, 2,4,6-트라이메틸페닐, 4-(트라이플루오로메톡시)페닐, 2,4,6-트라이아이소프로필페닐, 4-tert-뷰틸페닐, 4-클로로페닐, 3-사이아노페닐, 2-나이트로페닐, 4-메톡시-2-나이트로페닐, 4-아미노카보닐-2-나이트로페닐, 4-메톡시페닐, 페닐, 2-플루오로벤질, 피페리딘-1-일, o-톨릴, 4-브로모페닐, 나프탈렌-2-일, 4-메톡시카보니페닐, 2-(트라이플루오로메틸)벤질, 헥산-2-일, 2-메톡시에틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실, 피리딘-3-일메틸, 4-카복시페닐, 3-아미노페닐, 피리딘-3-일, 티엔-2-일, 4-하이드록시페닐, 4-(1-아미노사이클로프로필)벤질, 4-(1-아미노사이클로프로필)페닐, 2-메틸벤질, 4-나이트로벤질, 4-클로로벤질, 페네틸, 4-브로모벤질, 4-사이아노벤질, 3-나이트로벤질, 4-tert-뷰틸벤질, 2-나이트로벤질, 4-나이트로페네틸, 2-클로로-3-메톡시카보닐페닐, 2-아미노페닐, [1,1'-바이페닐]-4-일, 4'-아미노-[1,1'-바이페닐]-4-일, 4-플루오로벤질, 3-(트라이플루오로메틸)벤질, 3-(트라이플루오로메톡시)벤질, 3,4-다이클로로벤질, 2-사이아노벤질, 3-클로로벤질, 4-아미노-2-에틸페닐, 4-아미노-3-(트라이플루오로메톡시)페닐, 4-아미노-2,3-다이메틸페닐, 4-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 4-아미노-3-메틸페닐, 4-아미노-3-플루오로페닐, 4-아미노-3-에틸페닐, 4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)페닐 및 4-(메톡시카보닐)페닐로부터 선택되며;
Z는 -C(O)NHCH(CH2R16)-이거나, 또는 Z는 존재하지 않고; 그리고
R16은 1H-인돌-3-일, 4-아미노페닐, 4-하이드록시페닐, 5-하이드록시피리딘-2-일, 사이클로헥실 및 페닐로부터 선택되되;
단, R12가 2-메틸-1-(메틸아미노)프로필이고, R13이 아이소프로필이며, R14가 sec-뷰틸이고, 그리고 Z가 -C(O)NHCH(CH2Ph)-인 경우, R15는 에틸, 아이소프로필, n-뷰틸 및 페닐 이외의 것이다.
또한 하기 화학식 VIIIa의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중,
R12는 아미노-C1-C6 알킬, 아미노-아릴, 아미노-C3-C7 사이클로알킬, 아미노-헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 각각은 아릴, 아릴-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬티오, 카복실, 카복스아마이드, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C6 알킬, 구아니디노, 할로, C1-C6 할로아실, C1-C6 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬, 하이드록실 및 티오로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는
R12는 RiRjNCH(Rk)-이고;
Ri는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
Rj는 C1-C6 알킬이고; 그리고
Rk는 Rm-C(CH3)2-이며; 그리고
Rm은 H, 아릴, C3-C7 사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들의 각각은 C1-C4 아실티오, C2-C4 알켄일, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 알킬옥시, 아미노, 아미노-C1-C4 알킬, 할로, C1-C4 할로알킬, 하이드록실, 하이드록시-C1-C4 알킬 및 티오로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 C2-C4 알켄일, C1-C4 알킬아미노 및 C1-C4 알킬옥시는 C1-C4 알킬아릴, 하이드록실 및 티오로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 더 치환되거나; 또는
Ri와 Rj는 이들이 각각 결합되는 원자들과 함께 취해져서 헤테로사이클릴다이일을 형성하고;
R13은 C1-C6 알킬티오로 임의로 치환된 C2-C4 알킬이며;
R14는 C1-C6 알킬티오로 임의로 치환된 C2-C4 알킬이고; 그리고
R15는 C1-C6 알킬, 아릴, 아릴-C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C6 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6 알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 각각은 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, 아미노, 아미노-C1-C6 알킬, 아미노-아릴, 아미노-C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 카복스아마이드, 카복실, 사이아노, C1-C6 할로아실, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 할로, 하이드록실, 나이트로, 티오 및 티오-C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
또한 하기 화학식 VIIIa의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중,
R12는 1-(다이메틸아미노)-2-메틸프로필, 2-메틸-1-(메틸아미노)프로필, 1-아미노사이클로펜틸, 1-아미노사이클로프로필, 4-아미노페닐, 2-아미노프로판-2-일, 1-아미노사이클로헥실, 3-아미노옥세탄-3-일, 2-(메틸아미노)프로판-2-일, 1-아미노-2-메틸프로판-2-일, 2-메틸피롤리딘-2-일, 2-아미노-3-메틸부탄-2-일, 2-아미노부탄-2-일, 2-메틸-1-(메틸아미노)프로판-2-일, 1-메틸피페리딘-2-일, 3-플루오로피롤리딘-3-일, 1,2-다이메틸피롤리딘-2-일, 2-(다이메틸아미노)프로판-2-일), 2-메틸-1-(메틸아미노)-2-페닐프로필, 1-아이소프로필피페리딘-2-일, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일, 및 2-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일로부터 선택되고;
R13은 아이소프로필, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, 및 2-(메틸티오)에틸로부터 선택되며;
R14는 아이소프로필, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, 및 2-(메틸티오)에틸로부터 선택되고; 그리고
R15는 4-아미노벤질, 4-(아미노메틸)벤질, 4-(아미노메틸)페닐, 4-아미노페닐, 벤질, 3-머캅토프로필, 2-머캅토에틸, 4-(머캅토메틸)페닐, p-톨릴, 2,4,6-트라이메틸페닐, 4-(트라이플루오로메톡시)페닐, 2,4,6-트라이아이소프로필페닐, 4-tert-뷰틸페닐, 4-클로로페닐, 3-사이아노페닐, 2-나이트로페닐, 4-메톡시-2-나이트로페닐, 4-아미노카보닐-2-나이트로페닐, 4-메톡시페닐, 페닐, 2-플루오로벤질, 피페리딘-1-일, o-톨릴, 4-브로모페닐, 나프탈렌-2-일, 4-메톡시카보니페닐, 2-(트라이플루오로메틸)벤질, 헥산-2-일, 2-메톡시에틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실, 피리딘-3-일메틸, 4-카복시페닐, 3-아미노페닐, 피리딘-3-일, 티엔-2-일, 4-하이드록시페닐, 4-(1-아미노사이클로프로필)벤질, 4-(1-아미노사이클로프로필)페닐, 2-메틸벤질, 4-나이트로벤질, 4-클로로벤질, 페네틸, 4-브로모벤질, 4-사이아노벤질, 3-나이트로벤질, 4-tert-뷰틸벤질, 2-나이트로벤질, 4-나이트로페네틸, 2-클로로-3-메톡시카보닐페닐, 2-아미노페닐, [1,1'-바이페닐]-4-일, 4'-아미노-[1,1'-바이페닐]-4-일, 4-플루오로벤질, 3-(트라이플루오로메틸)벤질, 3-(트라이플루오로메톡시)벤질, 3,4-다이클로로벤질, 2-사이아노벤질, 3-클로로벤질, 4-아미노-2-에틸페닐, 4-아미노-3-(트라이플루오로메톡시)페닐, 4-아미노-2,3-다이메틸페닐, 4-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 4-아미노-3-메틸페닐, 4-아미노-3-플루오로페닐, 4-아미노-3-에틸페닐, 4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)페닐 및 4-(메톡시카보닐)페닐로부터 선택된다.
또한 하기 화학식 VIIIb의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중,
R12는 아미노-C1-C6 알킬, 아미노-아릴, 아미노-C3-C7 사이클로알킬, 아미노-헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 각각은 아릴, 아릴-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬티오, 카복실, 카복스아마이드, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C6 알킬, 구아니디노, 할로, C1-C6 할로아실, C1-C6 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬, 하이드록실 및 티오로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는
R12는 RiRjNCH(Rk)-이고;
Ri는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
Rj는 C1-C6 알킬이고; 그리고
Rk는 Rm-C(CH3)2-이며; 그리고
Rm은 H, 아릴, C3-C7 사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들의 각각은 C1-C4 아실티오, C2-C4 알켄일, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 알킬옥시, 아미노, 아미노-C1-C4 알킬, 할로, C1-C4 할로알킬, 하이드록실, 하이드록시-C1-C4 알킬 및 티오로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 C2-C4 알켄일, C1-C4 알킬아미노 및 C1-C4 알킬옥시는 C1-C4 알킬아릴, 하이드록실 및 티오로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는
Ri와 Rj는 이들이 각각 결합되는 원자들과 함께 취해져서 헤테로사이클릴다이일을 형성하고;
R13은 C1-C6 알킬티오로 임의로 치환된 C2-C4 알킬이며;
R14는 C1-C6 알킬티오로 임의로 치환된 C2-C4 알킬이고;
R15는 C2-C6 알킬, 아릴, 아릴-C1-C6 알킬, C4-C7 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C6 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6 알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 각각은 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, 아미노, 아미노-C1-C6 알킬, 아미노-아릴, 아미노-C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 카복스아마이드, 카복실, 사이아노, C1-C6 할로아실, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 할로, 하이드록실, 나이트로, 티오 및 티오-C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며; 그리고
R16은 아릴, 헤테로아릴 및 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택되되, 각각은 아미노 및 하이드록실로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환되되;
단, R12가 2-메틸-1-(메틸아미노)프로필이고, R13이 아이소프로필이며, R14가 sec-뷰틸이고, 그리고 R16이 페닐인 경우, R15는 에틸, 아이소프로필, n-뷰틸 및 페닐 이외의 것이다.
또한 하기 화학식 VIIIb의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중,
R12는 1-(다이메틸아미노)-2-메틸프로필, 2-메틸-1-(메틸아미노)프로필, 1-아미노사이클로펜틸, 1-아미노사이클로프로필, 4-아미노페닐, 2-아미노프로판-2-일, 1-아미노사이클로헥실, 3-아미노옥세탄-3-일, 2-(메틸아미노)프로판-2-일, 1-아미노-2-메틸프로판-2-일, 2-메틸피롤리딘-2-일, 2-아미노-3-메틸부탄-2-일, 2-아미노부탄-2-일, 2-메틸-1-(메틸아미노)프로판-2-일, 1-메틸피페리딘-2-일, 3-플루오로피롤리딘-3-일, 1,2-다이메틸피롤리딘-2-일, 2-(다이메틸아미노)프로판-2-일), 2-메틸-1-(메틸아미노)-2-페닐프로필, 1-아이소프로필피페리딘-2-일, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일, 및 2-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일로부터 선택되고;
R13은 아이소프로필, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, 및 2-(메틸티오)에틸로부터 선택되며;
R14는 아이소프로필, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, 및 2-(메틸티오)에틸로부터 선택되고;
R15는 4-아미노벤질, 4-(아미노메틸)벤질, 4-(아미노메틸)페닐, 4-아미노페닐, 벤질, 3-머캅토프로필, 2-머캅토에틸, 4-(머캅토메틸)페닐, p-톨릴, 2,4,6-트라이메틸페닐, 4-(트라이플루오로메톡시)페닐, 2,4,6-트라이아이소프로필페닐, 4-tert-뷰틸페닐, 4-클로로페닐, 3-사이아노페닐, 2-나이트로페닐, 4-메톡시-2-나이트로페닐, 4-아미노카보닐-2-나이트로페닐, 4-메톡시페닐, 페닐, 2-플루오로벤질, 피페리딘-1-일, o-톨릴, 4-브로모페닐, 나프탈렌-2-일, 4-메톡시카보니페닐, 2-(트라이플루오로메틸)벤질, 헥산-2-일, 2-메톡시에틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실, 피리딘-3-일메틸, 4-카복시페닐, 3-아미노페닐, 피리딘-3-일, 티엔-2-일, 4-하이드록시페닐, 4-(1-아미노사이클로프로필)벤질, 4-(1-아미노사이클로프로필)페닐, 2-메틸벤질, 4-나이트로벤질, 4-클로로벤질, 페네틸, 4-브로모벤질, 4-사이아노벤질, 3-나이트로벤질, 4-tert-뷰틸벤질, 2-나이트로벤질, 4-나이트로페네틸, 2-클로로-3-메톡시카보닐페닐, 2-아미노페닐, [1,1'-바이페닐]-4-일, 4'-아미노-[1,1'-바이페닐]-4-일, 4-플루오로벤질, 3-(트라이플루오로메틸)벤질, 3-(트라이플루오로메톡시)벤질, 3,4-다이클로로벤질, 2-사이아노벤질, 3-클로로벤질, 4-아미노-2-에틸페닐, 4-아미노-3-(트라이플루오로메톡시)페닐, 4-아미노-2,3-다이메틸페닐, 4-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 4-아미노-3-메틸페닐, 4-아미노-3-플루오로페닐, 4-아미노-3-에틸페닐, 4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)페닐 및 4-(메톡시카보닐)페닐로부터 선택되며; 그리고
R16은 1H-인돌-3-일, 4-아미노페닐, 4-하이드록시페닐, 5-하이드록시피리딘-2-일, 사이클로헥실 및 페닐로부터 선택되되;
단, R12가 2-메틸-1-(메틸아미노)프로필이고, R13이 아이소프로필이며, R14가 sec-뷰틸이고, 그리고 R16이 페닐인 경우, R15는 에틸, 아이소프로필, n-뷰틸 및 페닐 이외의 것이다.
본 발명의 몇몇 실시형태는 표 A에 나타낸 이하의 기로부터 선택된 1종 이상의 화합물의 모든 조합을 포함한다.
본 발명의 몇몇 실시형태는 표 B에 나타낸 이하의 기로부터 선택된 1종 이상의 화합물의 모든 조합을 포함한다.
본 발명의 몇몇 실시형태는 표 C에 나타낸 이하의 기로부터 선택된 1종 이상의 화합물의 모든 조합을 포함한다.
표 A
표 B
표 C
또한, 본 발명의 개별적인 화합물 및 화학적 속(genus), 예를 들어, 이들의 부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 비롯하여 표 A, 표 B 및 표 C에서 발견되는 화합물들은, 모두 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 화학식 I의 화합물은 당업자에 의해 이용되는 관련된 간행된 문헌 절차에 따라서 제조될 수 있다. 예시적인 시약 및 이들 반응을 위한 절차는 이하에서 작업 실시예에서 나타난다. 일 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
신규한 화합물을 포함하는 접합체
본 명세서에 기재된 화합물은, 접합체, 예를 들어 항체-약물 접합체(ADC)를 형성하는데 이용될 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 일 실시형태에 있어서, 하기 화학식 II의 접합체조성물이 제공된다:
식 중, (T)는 표적화 모이어티이고, (L)은 선택적 링커이며, 그리고 (D)는 화학식 I의 화합물이다. 일 실시형태에 있어서, (T)는 항체이다. 따라서, 일 실시형태에 있어서, 항체-약물 접합체(ADC)는 화학식 I의 화합물(D)을 포함한다.
합당한 기술의 당업자가 이해하게 될 것인 바와 같이, (T)-(L)-(D)를 공유 연결시키기 위하여 광범위한 수단이 이용 가능하다. 임의의 공지된 방법이 접합체 성분을 연결하는데 이용될 수 있다. 임의의 공지된 링커 수법은 (T)를 (D)에 연결하는데 이용될 수 있다. 나아가, (T), (L) 및 (D)는, 접합체 형성을 용이하게 하기 위하여, 합당한 기술의 당업자에 의해서 인지되는 바와 같이, 임의의 적절한 방식으로 변혀될 수 있다.
표적화 모이어티(T)
본 대상 조성물의 표적화 모이어티(T)는 수용체, 항원 또는 주어진 표적-세포 모집단과 연관된 기타 각각의 모이어티와 결합하거나 각각 회합되거나 또는 복합체화되는 (T)의 임의의 단위를 그의 범위 내에 포함한다. (T)는 표적화하고자 추구하는 세포 집단의 모이어티와 결합하거나 복합체화되거나 또는 반응하는 분자이다. 일 양상에 있어서, (T)는 (T)가 반응하는 특정 표적 세포 집단에 약물(D)을 전달하는 작용을 한다. 이러한 (T)는 대분자량 단백질, 예컨대, 전장 항체, 항체 단편, 소분자량 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드류, 렉틴, 당단백질, 비-펩타이드, 비타민, 영양소-수송 분자(예컨대, 트랜스페린을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아님), 또는 임의의 기타 세포 결합 분자 또는 물질을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
(T)는 링커 단위(L) 또는 약물(D)에 대한 결합을 형성할 수 있다. (T)는 (T)의 헤테로원자를 통해서 (L) 단위에 결합을 형성할 수 있다. (T) 상에 존재할 수 있는 헤테로원자는 황(일 실시형태에 있어서, (T)의 설피드릴기로부터), 산소(일 실시형태에 있어서, (T)의 카보닐, 카복실 또는 하이드록실기) 및 질소(일 실시형태에 있어서, (T)의 1차 또는 2차 아미노기로부터)를 포함한다. 이들 헤테로원자는 (T)의 자연 상태, 예를 들어, 천연-유래 항체에서 (T) 상에 존재할 수 있거나, 또는 화학적 변형을 통해서 (T) 내로 도입될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, (T)는 설피드릴기를 갖고, (T)는 설피드릴기의 황 원자를 통해서 (L)에 결합한다. 다른 실시형태에 있어서, (T)는 1개 이상의 설피드릴기를 도입하도록 화학적으로 변형될 수 있는 1개 이상의 라이신 잔기를 갖는다. (T)는 설피드릴기를 통해서 (L) 단위에 결합한다. 라이신을 변형시키는데 이용될 수 있는 시약은 N-숙신이미딜 S-아세틸티오아세테이트(SATA) 및 2-이미노티올란 하이드로클로라이드(트라우트의 시약(Traut's Reagent)를 포함할 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
다른 실시형태에 있어서, (L)은 1개 이상의 설피드릴기를 갖도록 화학적으로 변형될 수 이는 1개 이상의 탄수화물기를 가질 수 있다. (T)는 설피드릴기의 황 원자를 통해서 (L)에 결합된다. 또 다른 실시형태에 있어서, (T)는 알데하이드(-CHO)기를 제공하기 위하여 산화될 수 있는 하나 이상의 탄수화물기를 지닐 수 있다(예컨대, 문헌[Laguzza et al., 1989, J. Med. Chem. 32(3):548-55)] 참조). 대응하는 알데하이드는 (L)의 부분 상에서 반응 부위와의 결합을 형성할 수 있다. (T) 상의 카보닐기와 반응할 수 있는 반응 부위는, 하이드라진 및 하이드록실아민을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. (D)의 부착 또는 회합에 대한 단백질의 변형에 대한 기타 프로토콜은 참고로 본 명세서에 편입된 문헌[Coligan et al., Current Protocols in Protein Science, vol. 2, John Wiley & Sons (2002)]에 기재되어 있다.
(T)는, 예를 들어, 단백질, 폴리펩타이드, 또는 펩타이드를 포함할 수 있고, 이는 트랜스페린, 상피세포 성장 인자("EGF"), 봄베신, 가스트린, 가스트린-방출 펩타이드, 혈소판-유래 성장인자, IL-2, IL-6, 전환 성장 인자("TGF"), 예컨대, TGF-α 또는 TGF-β, 벡시니아 성장인자("VGF"), 인슐린 및 인슐린-유사 성장인자 I 및 II, 렉틴 및 저밀도 지질단백질로부터의 아포단백질을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
(T)는 또한 다클론성 항체 또는 단클론성 항체 등과 같은 항체를 포함할 수 있다. 항체는, 예를 들어, 암세포 항원, 바이러스 항원, 미생물 항원, 단백질, 펩타이드, 탄수화물, 화학물질, 핵산 또는 이의 단편을 포함하는 특정 항원 결정인자에 관한 것일 수 있다. 다클론성 항체르를 생산하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 관심대상 항원에 대한 단클론성 항체(mAb)는 당업계에 공지된 임의의 수법을 이용해서 제조될 수 있다. 이들은 쾰러(Kohler) 및 밀스타인(Milstein)에 의해 원래 기재된 하이브리도마 수법(1975, Nature 256, 495-497), 인간 B 세포 하이브리도마 수법(Kozbor et al., 1983, Immunology Today 4:72), 및 EBV-하이브리도마 수법(Cole et al., 1985, Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc., pp. 77-96)을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 선택된 림프구 항체 방법(Selected Lymphocyte Antibody Method: SLAM)(Babcook, J.S., et al., novel strategy for generating monoclonal antibodies from single, isolated lymphocytes producing antibodies of defined specificities. Proc Natl Acad Sci U S A, 1996. 93 (15): p. 7843-8.) 및 (McLean GR, Olsen OA, Watt IN, Rathanaswami P, Leslie KB, Babcook JS, Schrader JW). 인간 일차 면역글로불린에 의한 인간 거대세포바이러스의 인지는 적응 면역 반응에 대한 선천적인 토대를 식별한다(J Immunol. 2005 Apr 15;174(8):4768-78). 이러한 항체는 IgG, IgM, IgE, IgA 및 IgD를 포함하는 임의의 면역글로불린 부류 및 이들의 임의의 하위부류일 수 있다. 본 발명에서 사용하는 mAb를 생산하는 하이블도마는 시험관내 또는 생체내에서 배양될 수 있다.
단클론성 항체는, 예를 들어, 인간 단클론성 항체, 인간화 단클론성 항체, 항체 단편, 또는 키메라 항체(예컨대, 인간-마우스 항체)일 수 있다. 인간 단클론성 항체는 당업계에 공지된 수많은 수법 중 하나에 의해 제작될 수 있다(예컨대, 문헌[Teng et al., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80:7308-7312; Kozbor et al., 1983, Immunology Today 4:72-79; 및 Olsson et al., 1982, Meth. Enzymol. 92:3-16] 참조). 또한 문헌[Huse et al., 1989, Science 246:1275-1281 및 McLean et al. J Immunol. 2005 Apr 15;174(8):4768-78] 참조.
항체는 또한 이중 특이적 항체일 수 있다. 이중 특이적 항체를 제작하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 전장 이중 특이적 항체의 전통적인 생산은 두 면역글로불린 중쇄-경쇄 쌍의 공발현에 기초하고 있으며, 여기서 두 사슬은 상이한 특이성을 지닌다(예컨대, 문헌[Milstein et al., 1983, Nature 305:537-539]; 국제 특허 공개 제WO 93/08829호, 문헌[Traunecker et al., 1991, EMBO J. 10:3655-3659] 참조).
상이한 접근법에 따르면, 목적으로 하는 결합 특이성(항체-항원 조합 부위)을 가진 항체 가변 영역은 면역글로불린 불변 영역 서열에 융합된다. 이 융합은 바람직하게는 힌지 CH2 및 CH3 영역의 적어도 일부를 포함하는 면역글로불린 중쇄 불변 영역과 함께 이루어진다. 적어도 하나의 융합부에 존재하는, 경쇄 결합에 필요한 부위를 함유하는 제1 중쇄 불변 영역(CH1)을 갖는 것이 바람직하다. 면역글로불린 중쇄 융합부, 그리고 필요에 따라서 면역글로불린 경쇄를 암호화하는 서열을 가진 핵산은 별도의 발현 벡터 내로 삽입되고, 적절한 숙주 유기체 내로 공통-감염된다. 이것은 구성에 이용되는 3개의 폴리펩타이드 사슬의 불공평한 비가 최적 수율을 제공할 경우 실시형태들에 있어서 3개의 폴리펩타이드 단편의 상호 비율을 조정함에 있어서 유연성을 제공한다. 그러나, 동일한 비의 적어도 2개의 폴리펩타이드 사슬의 발현이 높은 수율로 될 경우 또는 그 비가 특정 유의성을 지니지 않을 경우 하나의 발현 벡터 내의 2개 또는 모두 3개의 폴리펩타이드 사슬에 대한 암호화 서열을 삽입하는 것이 가능하다.
예를 들어, 이중 특이적 항체는 하나의 암(arm)에서 제1 결합 특이성을 갖는 하이브리드 면역글로불린 중쇄, 그리고 다른 암에서 하이브리드 면역글로불린 중쇄-경쇄쌍(제2 결합 특이성을 제공함)을 가질 수 있다. 이 비대칭 구조는, 이중 특이적 분자의 단지 하나의 절반부 내의 면역글로불린의 존재가 손쉬운 분리 방법을 제공하므로, 원치 않는 면역글로불린 사슬 조합으로부터 목적으로 하는 이중 특이적 화합물의 분리를 용이하게 한다(전문이 참고로 본 명세서에 편입되는 국제 공개 번호 WO 94/04690 참조).
이중 특이적 항체를 생성하기 위한 추가의 상세에 대해서, 예를 들어, 문헌[Suresh et al., 1986, Methods in Enzymology 121:210; Rodrigues et al., 1993, J. Immunology 151:6954-6961; Carter et al., 1992, Bio/Technology 10:163-167; Carter et al., 1995, J. Hematotherapy 4:463-470; Merchant et al., 1998, Nature Biotechnology 16:677-681.] 참조. 이러한 수법을 이용해서, 이중 특이적 항체가 본 명세서에 정의된 바와 같은 질환의 치료 또는 예방에 이용하기 위하여 제작될 수 있다.
2작용성 항체는 또한 유럽 특허 공개 번호 EPA 0 105 360에 기재되어 있다. 이 문헌에 개시된 바와 같이, 하이브리드 또는 2작용성 항체는 생물학적으로, 즉, 세포 융합 수법에 의해, 또는 화학적으로, 특히 가교결합제 또는 이황화물-가교 형성 시약으로 유도될 수 있고, 전체 항체 또는 이의 단편을 포함할 수 있다. 이러한 하이브리드 항체를 얻는 방법은 WO 83/03679, 및 유럽 특허 공개 번호 EPA 0 217 577(둘 다 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재되어 있다.
항체는 또한 표적 항원(예컨대, 암 항원, 바이러스 항원, 미생물 항원, 또는 세포 또는 기질에 결합된 기타 항체)에 면역특이적으로 결합하는 항체의 기능적으로 활성인 단편, 유도체 또는 유사체일 수 있다. 이에 관하여, "기능적으로 활성인"은 단편, 유도체 또는 유사체가 단편, 유도체 또는 유사체가 유도되는 항체가 인지되는 동일 항원을 인지할 수 있는 것을 의미한다. 구체적으로, 예시적인 실시형태에 있어서, 면역글로불린 분자의 유전자형의 항원성은 항원을 특이적으로 인지하는 CDR 서열에 대한 C-말단인 CDR 서열 및 골격의 결실에 의해 개선될 수 있다. 어느 CDR 서열이 항원에 결합하는지를 결정하기 위하여, CDR 서열을 함유하는 합성 펩타이드는 당업계에 공지된 임의의 결합 검정 방법에 의해 항원과의 결합 검정(예컨대, BIA 코어 검정)에서 이용될 수 있다(예컨대, 문헌[Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, National Institute of Health, Bethesda, Md.; Kabat et al., 1980, J. Immunology 125(3):961-969] 참조).
기타 유용한 항체는, 제한 없이, 항체의 F(ab')2 단편, Fab 단편, Fab', Fv 단편 및 중쇄 및 경쇄 이량체, 또는 Fvs 또는 단쇄 항체(single chain antibody: SCA)와 같은 이의 임의의 최소 단편 등과 같은 항체의 단편을 포함한다(예컨대, 미국 특허 제4,946,778호; 문헌[Bird, 1988, Science 242:423-42; Huston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883; 및 Ward et al., 1989, Nature 334:544-54]에 기재됨).
표준 재조합 DNA 수법을 이용해서 제작될 수 있는 인간 부분 및 비인간 부분을 둘 다 포함하는 키메라 및 인간화 단클론성 항체 등과 같은 재조합 항체가 또한 이용될 수 있다(예컨대, 미국 특허 제4,816,567호; 및 미국 특허 제4,816,397호 참조). 인간화 항체는 인간 면역글로불린 분자로부터의 골격 영역 및 비인간 종으로부터의 하나 이상의 상보성 결정 영역(CDR)을 가진 비인간 종으로부터의 항체 분자이다(예컨대, 미국 특허 제5,585,089호 참조). 키메라 및 단클론성 항체는, 예를 들어, 국제 공개 번호 WO 87/02671; 유럽 특허 공개 번호 0 184 187; 유럽 특허 공개 번호 0 171 496; 유럽 특허 공개 번호 0 173 494; 국제 공개 번호 WO 86/01533; 미국 특허 제4,816,567호; 유럽 특허 공개 번호 012 023; Berter et al., 1988, Science 240:1041 내지 1043; Liu et al., 1987, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:3439-3443; Liu et al., 1987, J. Immunol. 139:3521-3526; Sun et al., 1987, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:214-218; Nishimura et al., 1987, Cancer. Res. 47:999-1005; Wood et al., 1985, Nature 314:446-449; Shaw et al., 1988, J. Natl. Cancer Inst. 80:1553-1559; Morrison, 1985, Science 229:1202-1207; Oi et al., 1986, BioTechniques 4:214; 미국 특허 제5,225,539호; Jones et al., 1986, Nature 321:552-525; Verhoeyan et al., 1988, Science 239:1534; 및 Beidler et al., 1988, J. Immunol. 141:4053-4060에 기재된 방법을 이용해서 당업계에 공지된 재조합 DNA 수법에 의해 제작될 수 있다.
완전 인간 항체가 사용될 수 있다. 인간 항체는, 예를 들어, 내인성 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 유전자를 발현할 수 없지만 인간 중쇄 및 경쇄 유전자를 발현할 수 있는 형질전환 마우스를 이용해서 제작될 수 있다. 형질전환 마우스는 선택된 항원, 예컨대, 폴리펩타이드의 전부 또는 일부로 통상의 방식으로 면역화된다. 항원에 대해서 지향된 단클론성 항체는 통상의 하이브리도마 수법을 이용해서 얻어질 수 있다. 형질전환 마우스가 보유하는 인간 면역글로불린 이식유전자(transgene)는 B 세포 분화 동안 재배열되고, 이어서 부류 전환 및 체세포 돌연변이를 겪는다. 따라서, 이러한 수법을 이용해서, 치료적으로 유용한 IgG, IgA, IgM 및 IgE 항체를 생산하는 것이 가능하다. 인간 항체를 제작하는 이 수법의 개략에 대해서는, 문헌[Lonberg and Huszar (1995, Int. Rev. Immunol. 13:65-93)] 참조. 인간 항체 및 인간 단클론성 항체를 제작하기 위한 이 수법 및 이러한 항체를 제작하기 위한 프로토콜의 상세한 논의에 대해서, 예컨대, 미국 특허 제5,625,126호; 제5,633,425호; 제5,569,825호; 제5,661,016호; 및 제5,545,806호를 참고하면 된다.
선택된 에피토프를 인지하는 인간 항체는 또한 "유도 선택"(guided selection)으로서 지칭되는 수법을 이용해서 생성될 수 있다. 이 접근법에서, 선택된 비-인간 단클론성 항체, 예컨대, 마우스 항체는 동일한 에피토프를 인지하는 완전 인간 항체의 선택을 유도하는데 이용된다(예컨대, 문헌[Jespers et al., 1994, Biotechnology 12:899-903] 참조). 인간 항체는 또한 파지 디스플레이 라이브러리를 포함하는 당업계에 공지된 각종 수법을 이용해서 제작될 수 있다(예컨대, 문헌[Hoogenboom and Winter, 1991, J. Mol. Biol. 227:381; Marks et al., 1991, J. Mol. Biol. 222:581; Quan and Carter, 2002, "The rise of monoclonal antibodies as therapeutics," in Anti-IgE and Allergic Disease, Jardieu, P. M. and Fick Jr., R. B, eds., Marcel Dekker, New York, N.Y., Chapter 20, pp. 427-469] 참조).
다른 실시형태에 있어서, 항체는 항체의 융합 단백질, 또는 이의 기능적으로 활성인 단편이다. 예를 들어, 항체는 N-말단 또는 C-말단에서 공유 결합(예컨대, 펩타이드 결합)을 통해서 항체가 아닌 다른 단백질(또는 이의 일부, 예컨대, 단백질의 적어도 10, 20 또는 50개 아미노산 등)의 아미노산 서열에 융합될 수 있다.
항체는 또한, 즉, 공유 부착이 항체가 그의 항원 결합 면역 특이성을 보유할 수 있게 하는 한 임의의 유형의 분자의 공유 부착에 의해서 변형되는 유사체 및 유도체를 포함한다. 예를 들어, 제한 없이, 항체의 유도체 및 유사체는, 예컨대, 글리코실화, 아세틸화, 페길화, 인산화, 아마이드화, 공지된 보호/탈보호기에 의한 유도체화, 단백질분해 절단, 세포 항체 단위 또는 다른 단백질에 대한 연결 등에 의해서 더욱 변형된 것들을 포함한다. 임의의 수많은 화학적 변형은, 특정 화학적 절단, 아세틸화, 폼일화, 투니카마이신의 존재 중에서의 대사 합성 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 공지된 수법에 의해서 수행될 수 있다. 또한 유사체 또는 유도체는 하나 이상의 비천연 아미노산을 함유할 수 있다.
항체는 Fc 수용체와 상호작용하는 아미노산 잔기 내에 변형(예컨대, 치환, 결실 또는 부가)을 가질 수 있다. 특히, 항체는 항-Fc 영역과 FcRn 수용체 간의 상호작용에 연루되는 바와 같이 식별되는 아미노산 잔기에 변형을 가진 항체를 포함한다(예컨대, 국제 공개 번호 WO 97/34631 참조, 그의 전문이 참고로 본 명세서에 포함됨). 표적 항원에 대해서 면역특이적인 항체는 상업적으로 또는 다른 공급원에 의해 획득될 수 있거나 또는 예컨대 화학적 합성 또는 재조합 발현 수법 등과 같이 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 제작될 수 있다. 암세포 항원에 대해서 면역특이적인 항체를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열은, 예컨대, 젠뱅크(GenBank) 데이터베이스 또는 그와 유사한 데이터베이스, 문헌 공보에 의해 또는 일상적인 클로닝 및 서열분석에 의해 획득될 수 있다.
암의 치료에 이용 가능한 항체의 예는, 인간화된 항 HER2 단클론성 항체, 허셉틴(HERCEPTIN)(등록상표)(트라스투주맙; 제넨테크사); 비호지킨 림프종을 지닌 환자의 치료를 위한 키메라 항 CD20 단클론성 항체인 리툭산(RITUXA)(등록상표)(리툭시맙; 제넨테크사); 난소암의 치료를 위한 쥣과 항체인 오바렉스(OvaRex)(알타렉스사(AltaRex Corporation), 매사추세츠주에 소재); 결장직장암의 치료를 위한 쥣과 IgG2a 항체인 파노렉스(Panorex)(글락소 웰컴사(Glaxo Wellcome), 노스캐롤라이나주에 소재); 두경부암 등과 같은 상피세포 성장 인자의 치료를 위한 항-EGFR IgG 키메라 항체인 세툭시맙 얼비툭스(Cetuximab Erbitux)(임클론 시스템즈사(Imclone Systemss Inc.), 뉴욕주에 소재); 육종의 치료를 위한 인간화된 항체인 비탁신(Vitaxin)(메드임뮨사(MedImmune, Inc.), 매릴랜드주에 소재); 만성 림프구성 백혈병(CLL)의 치료를 위한 인간화된 IgG1 항체인 캄패쓰(Campath) I/H(류코사이트사(Leukosite), 매사추세츠주에 소재); 급성 골수성 백혈병(AML)의 치료를 위한 인간화된 항-CD33 IgG 항체인 스마트(Smart) MI95(프로테인 디자인 랩스사(Protein Design Labs, Inc.), 캘리포니아주에 소재); 비호지킨 림프종의 치료를 위한 인간화된 항-CD22 IgG 항체인 림포사이드(LymphoCide)(임뮤노메딕스사(Immunomedics, Inc.), 뉴저지주에 소재); 비호지킨 림프종의 치료를 위한 인간화된 항-HLA-DR 항체인 스마트(Smart) ID10(프로테인 디자인 랩스사, 캘리포니아주에 소재); 비호지킨 림프종의 치료를 위한 방사성 표지된 쥣과 항-HLA-Dr10 항체인 온콜림(Oncolym)(테크니클론사(Techniclone, Inc.), 캘리포니아주에 소재); 호지킨병 또는 비호지킨 림프종의 치료를 위한 인간화된 항-CD2 mAb인 알로뮨(Allomune)(바이오트랜스플랜트사(BioTransplant), 캘리포니아주에 소재); 폐암 및 결장직장암의 치료를 위한 항-VEGF 인간화된 항체인 아바스틴(Avastin)(제넨테크사(Genentech, Inc.), 캘리포니아주에 소재); 비호지킨 림프종의 치료용의 항-CD22 항체인 에프라투주맙(Epratuzamab)(임뮤노메딕스사(Immunomedics, Inc.), 뉴저지주에 소재 및 암젠사(Amgen), 캘리포니아주에 소재); 및 결장직장암의 치료용의 인간화된 항-CEA 항체인 CEAcide(임뮤노메딕스사, 뉴저지주에 소재)를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
암의 치료에 유용한 기타 항체는, 이하의 항원에 대한 항체(예시적인 암은 괄호 안에 나타냄)를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다: CA125(난소), CA15-3(암종), CA19-9 (암종), L6 (암종), 루이스(Lewis) Y(암종), 루이스 X(암종), 알파 페토단백질(암종), CA 242(결장직장), 태반의 알칼리성 포스파타제(암종), 전립선 특이적 막 항원(전립선), 산성 인산화효소(prostatic acid phosphatase)(전립선), 상피세포 성장인자(암종), MAGE-1(암종), MAGE-2(암종), MAGE-3(암종), MAGE-4(암종), 항 트랜스페린 수용체(암종), p97(흑색종), MUC1-KLH(유방암), CEA(결장직장), gp100(흑색종), MART1(흑색종), 전립선 특이적 항원(PSA)(전립선), IL-2 수용체(T-세포 백혈병 및 림프종), CD20(비호지킨 림프종), CD52(백혈병), CD33(백혈병), CD22(림프종), 인간 만성 성선자극호르몬(암종), CD38(다발성 골수종), CD40(림프종), 뮤신(암종), P21(암종), MPG(흑색종), 및 뉴 종양형성 산물(Neu oncogene product)(암종). 몇몇 특이적인 유용한 항체는, BR96 mAb(Trail et al., 1993, Science 261:212-215), BR64(Trail et al., 1997, Cancer Research 57:100-105), CD40 항원에 대한 mAb, 예컨대, S2C6 mAb(Francisco et al., 2000, Cancer Res. 60:3225-3231) 및 이의 키메라 및 인간화된 변이체, cD33 항원에 대한 mAb; EphA2 항원에 대한 mAb; CD70 항원에 대한 mAb, 예컨대, 1F6 mAb 및 2F2 mAb 및 이들의 키메라 및 인간화된 변이체, 및 CD30 항원에 대한 mAb, 예컨대, AC10(Bowen et al., 1993, J. Immunol. 151:5896-5906; Wahl et al., 2002, Cancer Res. 62(13):3736-42) 및 이의 키메라 및 인간화된 변이체를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 종양 연관 항원에 결합되는 많은 다른 내재화 항체가 사용될 수 있고 검토된 바 있다(예컨대, 문헌[Franke et al., 2000, Cancer Biother. Radiopharm. 15:459 76; Murray, 2000, Semin. Oncol. 27:64 70; Breitling et al., Recombinant Antibodies, John Wiley, and Sons, New York, 1998] 참조).
항체는 또한 표적 세포 또는 표적 세포 집단에 존재하는 항원에 결합하는 항체일 수 있다. 예를 들어, 막관통 폴리펩타이드 및 기타 마커는 하나 이상의 정상(예컨대 비암성 세포(S))에 비해서 하나 이상의 특정 유형(들)의 표적 세포(예컨대, 암 세포)의 표면 상에 특이적으로 발현될 수 있다. 종종 이러한 마커는 통상의 세포의 표면 상의 것에 비해서 표적 세포의 표면 상에 더욱 풍부하게 발현되거나 또는 보다 큰 면역원성을 나타낸다. 이러한 세포 표면 항원 폴리펩타이드의 동정은 항체-기반 요법을 통한 파괴를 통해서 세포를 특이적으로 표적화하는 능력을 불러일으킨다. 이와 같이 해서, 몇몇 실시형태에 있어서, 항체는 종양-연관 항원(TAA)에 대한 항체를 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 이러한 종양-연관 항원은 당업계에 공지되어 있고, 당업계에 충분히 공지된 방법 및 정보를 이용해서 항체를 생성하는데 이용하기 위하여 제조될 수 있다.
또한 EP2552957, WO/2012/116453, WO/2012/032080 참조. 또한 지바디(Zybody)(상표명) http://www.zyngenia.com/science-technology/technology-approach.asp 참조. 또한 인가 중쇄-단독 항체 수법, http://www.crescendobiologics.com/ 참조. 또한 WO2010001251, 효소 기반 인간 항체 효소 기반 플랫폼 http://www.adimab.com/platform-overview, mAbLogix(상표명) 플랫폼 http://www.dna.com/OurApproach/ComplementaryTechnologies/AntibodyDiscovery, 단클론성 발견 플랫폼 http://www.igenica.com/science.php, WO2009/157771, EP2560993, WO2013004842, WO2012166560 참조.
항체 이외에, 본 대상 조성물의 표적화 모이어티(T)는 수용체, 항원 또는 주어진 표적-세포 집단과 연관된 기타 수용성 모이어티와 복합체화되거나 각각 회합되거나 또는 결합되는 (T)의 임의의 단위를 그의 범위 내에 포함한다. (T)는 표적화하고자 추구하는 세포 집단의 대부분과 결합하거나 복합체화되거나 또는 반응하는 분자이다. 예를 들어, (T) 내에 포함되는 것은, 인간 세포로부터 유래된 것들, 박테리아로부터 유래된 리간드 및 병원체 유래 리간드를 포함하는 각종 공급원으로부터 유래된 세포 표면 수용체용의 리간드이다. 광범위한 적절한 표적화 모이어티는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, WO2013117705 참조.
링커 모이어티(L)
본 대상 조성물은 임으로 더욱 링커 모이어티(L)를 포함한다. (L)은 (D) 및 (T)를 연결하여 접합체조성물 T-L-D를 형성하는데 이용될 수 있는 이작용성 화합물이다. 이러한 접합체는 표적 세포(예컨대, 종양 세포)로의 약물의 선택적 전달을 허용한다. (L)은 2가의 치환체, 예컨대, 알킬다이일, 아릴다이일, 헤테로아릴다이일, 알킬옥시(예컨대, 폴리에틸렌옥시, PEG, 폴리메틸렌옥시) 및 알킬아미노(예컨대, 폴리에틸렌아미노, 제파민(Jeffamine)(상표명))의 반복 단위 -(CR2)nO(CR2)n- 등과 같은 모이어티; 및 숙시네이트, 숙신이미드, 다이글리콜레이트, 말로네이트 및 카프로아마이드를 포함하는 이산 에스터 및 아마이드를 포함한다.
본 대상 조성물은 (D) 및 (T)에 결합하기 위한 반응 부위를 갖는 (L) 단위를 이용해서 제조될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, (L)은 (T) 상에 존재하는 친핵성기에 대해서 반응성인 친전자성 기를 가진 반응 부위를 갖는다. (T) 상의 유용한 친핵성 기는 설피드릴, 하이드록실 및 아미노기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. (T)의 친핵성 기의 헤테로원자는 (L) 상의 친전자성 기와 반응성이고 (L)에 대해서 공유 결합을 형성한다. 유용한 친전자성 기는 말레이미드기 및 할로아세트아마이드기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. (T) 상의 친핵성 기는 (L)에 대한 부착을 위한 편리한 부위를 제공한다.
다른 실시형태에 있어서, (L)은 (T) 상에 존재하는 친전자성 기와 반응성인 친핵성 기를 가진 반응 부위를 갖는다. (T) 상의 유용한 친전자성 기는 알데하이드기 및 케톤 카보닐기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. (L)의 친핵성 기의 헤테로원자는 (T) 상의 친전자성 기와 반응하여 (T)에 대한 공유 결합을 형성할 수 있다. (L) 상의 유용한 친핵성 기는 하이드라자이드, 옥심, 아미노, 하이드라진, 티오세미카바존, 하이드라진 카복실레이트, 및 아릴하이드라자이드를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. (T) 상의 친전자성 기는 (L)에 대한 부착을 위한 편리한 부위를 제공한다.
카복실산 작용기 및 클로로폼에이트 작용기는 또한 (L)에 대한 유용한 반응 부위인데 그 이유는 이들이 (D)의 아미노기와 반응하여 아마이드 연결부를 형성할 수 있기 때문이다. 또한 p-나이트로페닐 카보네이트로 제한되지 않는 것과 같은, (L) 상의 카보네이트 작용기가 또한 반응 부위로서 유용하며, 이는 (D)의 아미노기와 반응하여 카바메이트 연결부를 형성할 수 있기 때문이다.
종래 기술에 교시된 임의의 링커 모이어티 및 특히 약물 전달의 맥락에서 이용하기 위하여 교시된 것들은 본 발명에서 사용될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 선행하는 기술의 범위를 제한하는 일 없이, 일 실시형태에 있어서, (L)은 WO 2012/113847에 개시된 링커 모이어티를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, (L)은 미국 특허 제8,288,352호에 개시된 링커 모이어티를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, (L)은 미국 특허 제5,028,697호에 개시된 링커 모이어티를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, (L)은 미국 특허 제5,006,652호에 개시된 링커 모이어티를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, (L)은 미국 특허 제5,094,849호에 개시된 링커 모이어티를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, (L)은 미국 특허 제5,053,394호에 개시된 링커 모이어티를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, (L)은 미국 특허 제5,122,368호에 개시된 링커 모이어티를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, (L)은 미국 특허 제5,387,578호에 개시된 링커 모이어티를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, (L)은 미국 특허 제5,547,667호에 개시된 링커 모이어티를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, (L)은 미국 특허 제5,622,929호에 개시된 링커 모이어티를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, (L)은 미국 특허 제5,708,146호에 개시된 링커 모이어티를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, (L)은 미국 특허 제6,468,522호에 개시된 링커 모이어티를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, (L)은 미국 특허 제6,103,236호에 개시된 링커 모이어티를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, (L)은 미국 특허 제6,638,509호에 개시된 링커 모이어티를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, (L)은 미국 특허 제6,214,345호에 개시된 링커 모이어티를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, (L)은 미국 특허 제6,759,509호에 개시된 링커 모이어티를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, (L)은 WO 2007/103288에 개시된 링커 모이어티를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, (L)은 WO 2008/083312에 개시된 링커 모이어티를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, (L)은 WO 2003/068144에 개시된 링커 모이어티를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, (L)은 WO 2004/016801에 개시된 링커 모이어티를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, (L)은 WO 2009/134976에 개시된 링커 모이어티를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, (L)은 WO 2009/134952에 개시된 링커 모이어티를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, (L)은 WO 2009/134977에 개시된 링커 모이어티를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, (L)은 WO 2002/08180에 개시된 링커 모이어티를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, (L)은 WO 2004/043493에 개시된 링커 모이어티를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, (L)은 WO 2007/018431에 개시된 링커 모이어티를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, (L)은 WO 2003/026577에 개시된 링커 모이어티를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, (L)은 WO 2005/077090에 개시된 링커 모이어티를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, (L)은 WO 2005/082023에 개시된 링커 모이어티를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, (L)은 WO 2007/011968에 개시된 링커 모이어티를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, (L)은 WO 2007/038658에 개시된 링커 모이어티를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, (L)은 WO 2007/059404에 개시된 링커 모이어티를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, (L)은 WO 2006/110476에 개시된 링커 모이어티를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, (L)은 WO 2005/112919에 개시된 링커 모이어티를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, (L)은 WO 2008/103693에 개시된 링커 모이어티를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, (L)은 미국 특허 제6,756,037호에 개시된 링커 모이어티를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, (L)은 미국 특허 제7,087,229호에 개시된 링커 모이어티를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, (L)은 미국 특허 제7,122,189호에 개시된 링커 모이어티를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, (L)은 미국 특허 제7,332,164호에 개시된 링커 모이어티를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, (L)은 미국 특허 제5,556,623호에 개시된 링커 모이어티를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, (L)은 미국 특허 제5,643,573호에 개시된 링커 모이어티를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, (L)은 미국 특허 제5,665,358호에 개시된 링커 모이어티를 포함한다.
바람직한 실시형태에 있어서, (L)은 미국 가출원 제61/921,242호(출원일: 2013년 12월 27일)에 개시된 링커 모이어티를 포함한다. 따라서, 하기 화학식 III의 접합체 조성물이 제공된다:
(T)-(L1)-(D1)
III
식 중 (T)는 표적화 모이어티이고, (D1)는 하기 구조 (IV)를 갖는다:
식 중 R1 및 X는 상기에서 그리고 하기에서 본 명세서에 기재된 바와 같으며;
R2a는 C2-C6 알킬다이일, 아릴다이일, C4-C7 사이클로알킬다이일, 헤테로아릴다이일 및 헤테로사이클릴다이일로부터 선택되되, 각각은 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, 아미노, 아미노-C1-C6 알킬, 아미노-아릴, 아미노-C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 카복스아마이드, 카복실, 사이아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 할로, 하이드록실, 나이트로, 티오 및 티오-C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
(L1)-(T)는 하기 구조 (V)를 갖는다:
여기서 화학식 IV에서 R2a에 결합된 -NH-기는 화학식 V에서의 (AA)1과 펩타이드 결합(JPB)을 형성하고, 여기서 JPB는 효소에 의해 절단 가능하며, 이때 각각의 AA는 독립적으로 아미노산이고, n은 0 내지 25의 정수이고, (L2)는 임의로 링커 (L1)의 나머지 부분이고, (T)는 표적화 모이어티이며, 함께 취한 (AA)1-(AA)n은 JPB의 효소 절단을 용이하게 할 수 있는 아미노산 서열을 포함한다.
자기-희생 성분을 포함하는 링커(L)가 또한 이용될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제6,214,345호 참조. 자기-희생 성분의 일례는 p-아미노벤질카바모일(PABC)이다.
상업적으로 입수 가능한 링커는 본 발명에서 이용될 수 있다. 예를 들어, 상업적으로 입수 가능한 절단 가능한 링커 설포숙신이미딜 6-[3'(2-피리딜다이티오)-프로피온아미도] 헥사노에이트(설포-LC-SPDP: 써모 피어스사(Thermo Pierce) 카탈로그 번호 21650) 및 비절단 가능한 링커 숙신이미딜 4-[N-말레이미도메틸]사이클로헥산-1-카복실레이트(SMCC: 써모 피어스사 카탈로그 번호 22360)가 본 명세서에서 입증된 바와 같이 이용될 수 있다.
또한 웹사이트[Concortis http://www.concortis.com/home]로부터, 예를 들어, 상업적으로 입수 가능한 링커의 범위는 WO2012171020, WO2010138719 참조. 또한, 문헌[Kim et al., Bioconjugate Chemistry, 21 (8): 1513-1519 AUG 2010] 참조. 또한 EP2326349 참조. 또한 구리 무함유 클릭 화학 링커는 문헌[Angew. Chem. Int. Ed., 2010, 49, p. 9422-9425, ChemBioChem, 2011, 12, p. 1309-1312], 웹사이트[http://www.synaffix.com/technology/] 참조 참조.
약물 모이어티(D)
(D)는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다. 당업자라면 본 명세서에 기재된 화합물은 (L)과의, 또는 (L)이 존재하지 않을 경우, (T)와의 접합 반응(conjugation 반응), 및 접합체(T)-(L)-(D) 또는 (T)-(D)의 형성을 용이하게 하도록 적절하게 변형될 수 있음을 인지할 것이다. (D) 상의 임의의 부착점이 이용될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, (D)의 C-말단은 (T)-(L)-(D) 접합체 내에 부착점을 형성한다. 다른 실시형태에 있어서, (D)의 N-말단은 (T)-(L)-(D) 접합체 내에 부착점을 형성한다. 다른 실시형태에 있어서, (D)의 곁사슬은 (T)-(L)-(D) 접합체에서 부착점을 형성한다.
투여
투여의 목적을 위하여, 본 개시내용의 화합물은 원료로서 투여될 수 있거나, 또는 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있다. 본 개시내용의 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물은, 관심 대상 특정 질환 또는 병태를 치료하는데 유효한 양으로, 예컨대, 암 또는 종양 세포 성장을 치료하는데 적합한 양으로, 바람직하게는 환자에 대해서 허용 가능한 독성으로 조성물 중에 존재한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 활성은 당업자에 의해, 예를 들어, 이하의 실시형태에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다. 적절한 농도 및 용량은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물 또는 그들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 순수한 형태로 또는 적절한 약제학적 조성물로의 투여는, 유사한 유용성을 제공하기 위항 제제의 허용된 투여 모드들 중 임의의 것을 통해서 수행될 수 있다. 본 개시내용의 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 화합물을 적절한 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 배합함으로써 제조될 수 있고, 고체, 반고체, 액체 또는 기체 형태, 예컨대, 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌제, 주사, 흡인기, 겔, 미소구체 및 에어로졸 내 제제 내로 제형화될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물을 투여하는 전형적인 경로는, 제한 없이, 경구, 국소, 경피, 흡인, 비경구, 설하, 협측, 직장, 질 및 비강내를 포함한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 비경구는 피하주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 수법을 포함한다. 본 개시내용의 약제학적 조성물은 환자에게 조성물의 투여 시 그 안에 함유된 활성 성분이 생체 이용 가능할 수 있도록 제형화된다. 대상체 또는 환자에게 투여되는 조성물은 하나 이상의 투약량 단위의 형태를 취하며, 여기서 예를 들어, 정제는 단일의 투약량 단위일 수 있고, 에어로졸 형태의 본 명세서에 기재된 화합물의 용기는 복수의 투약량 단위를 보유할 수 있다. 이러한 투약량 형태를 제조하는 실제 방법은 당업자에게 공지되었거나 또는 명백할 것이다; 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (22nd ed.) eds. Loyd V. Allen, Jr., et al., Pharmaceutical Press, 2012] 참조. 투여될 조성물은, 임의의 사례에서, 본 개시내용의 교시에 따라서 관심 대상 질환 또는 병태의 치료를 위하여, 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유할 것이다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 고체 또는 액체의 형태일 수 있다. 일 양상에 있어서, 담체(들)는 입상체이며, 따라서 조성물은, 예를 들어, 정제 또는 분말 형태이다. 담체(들)는 액체이며, 조성물은, 예를 들어, 흡입 투여에 유용한, 예를 들어, 경구 시럽, 주사액 또는 에어로졸이다.
경구 투여가 의도되는 경우, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 전형적으로 고체 또는 액체 형태이며, 이때 반고체, 반액체, 현탁액 및 겔 형태는 고체 또는 액체로서 본 명세서에서 고려되는 형태 내에 포함된다.
경구 투여용의 고체 조성물로서, 약제학적 조성물은 분말, 과립, 압착 정제, 환제, 캡슐, 츄잉검, 웨이퍼 등의 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 고체 조성물은 전형적으로 1종 이상의 불활성 희석제 또는 식용 담체를 함유할 수 있다. 또한 하기 1종 이상이 제공될 수 있다: 카복시메틸 셀룰오스, 에틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 트래거캔트검 또는 젤라틴 등과 같은 결합제; 전분, 락토스 또는 덱스트린과 같은 부형제, 알긴산, 알긴산 나트륨, 프리모겔(Primogel), 옥수수 전분 등과 같은 붕해제; 스테아르산마그네슘 또는 스테레오텍스(Sterotex) 등과 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화규소 등과 같은 활택제; 수크로스 또는 사카린 등과 같은 감미제; 박하, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향료와 같은 향미제; 및 착색제를 포함한다.
약제학적 조성물이 캡슐의 형태, 예를 들어, 젤라틴 캡슐인 경우, 당해 조성물은, 상기 유형의 물질 이외에, 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일 등과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 액체, 예를 들어, 엘릭시르, 시럽, 용액, 에멀전 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 액체는 두 가지 예로서 경구 투여용 또는 주사 투여용일 수 있다. 경구 투여용으로 의도되는 경우, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 전형적으로, 본 화합물 이외에, 감미제, 방부제, 염료/착색제 및 향미 증강제 중 1종 이상을 함유한다. 주사에 의해 투여되도록 의도된 조성물에서, 계면활성제, 방부제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 완충제, 안정화제 및 등장화제 중 1종 이상이 포함될 수 있다.
본 명세서에 기재된 액체 약제학적 조성물은, 용액이든, 현탁액이든 또는 기타 형태이든지에 관계 없이, 이하의 보조제 중 1종 이상을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대, 주사용수, 식염수 용액, 바람직하게는 생리적 식염수, 링거 용액, 등장성 염화나트륨, 용매 또는 현탁 매질로서 작용할 수 있는 합성 모노 또는 다이글리세라이드와 같은 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 용매; 항균제, 예컨대, 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대, 아스코르브산 또는 아황산수소나트륨; 킬레이트제, 예컨대, 에틸렌다이아민테트라아세트산; 완충제, 예컨대, 아세트산염, 시트르산염 또는 인산염, 및 긴장성 조정제, 예컨대, 염화나트륨 또는 덱스트로스. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조 된 앰풀, 일회용 주사기 또는 다회 용량 바이알에 동봉될 수 있습니다. 생리적 식염수가 바람직한 보조제이다. 주사 가능한 약제학적 조성물은 바람직하게는 멸균성이다.
비경구 또는 경구 투여를 위하여 의도된 본 명세서에 기재된 액체 약제학적 조성물은 적절한 투약량이 얻어지도록 본 명세서에 기재된 화합물의 양을 함유해야 한다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 국소 투여를 위하여 의도될 수 있으며, 이 경우에, 담체는 적절하게는 용액, 에멀전, 연고 또는 겔 기제를 포함할 수 있다. 기제는, 예를 들어, 하기 중 1종 이상을 포함할 수 있다: 석유, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀랍, 광유, 희석제, 예컨대, 물 및 알코올, 그리고 유화제 및 안정제. 증점제는 국소 투여용의 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 경피 투여가 의도되는 경우, 조성물은 경피 패취 또는 이온영동 기구를 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은, 예를 들어, 직장에 용해되어 약물을 방출하는 좌제의 형태로 직장 투여를 위하여 의도될 수 있다. 직장 투여용의 조성물은 적절한 무자극 부형제로서 유지성 기제를 함유할 수 있다. 이러한 기제는, 제한 없이, 라놀린, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 고체 또는 액체 투약량 단위의 물리적 형태를 변경하는 각종 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 활성 성분 둘레에 코팅 셸(coating shell)을 형성하는 물질을 포함할 수 있다. 코팅 셸을 형성하는 물질은 전형적으로 불활성이고, 예를 들어, 당(sugar), 셸락 및 기타 장용 코팅제로부터 선택될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 젤라틴 캡슐에 매립될 수 있다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 에어로졸로서 투여될 수 있는 투약량 단위로 제조될 수 있다. 용어 에어로졸은 콜로이드 속성의 것들로부터 가압된 패키지로 이루어진 시스템까지의 범위의 각종 시스템을 지칭하는데 이용된다. 전달은 활성 성분을 분배하는 적절한 펌프 시스템에 의할 수 있거나 또는 액화 또는 압착 기체에 의할 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물의 에어로졸은 활성 성분(S)을 전달하기 위하여 단일 상, 2상 또는 3상 시스템으로 전달될 수 있다. 에어로졸의 전달은, 함께 키트를 형성할 수 있는 필요한 용기, 활성제, 밸브, 하위용기 등을 포함한다. 당업자라면, 과도한 실험 없이도 바람직한 에어로졸을 결정할 수 있다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 약제학 분야에서 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사에 의해 투여되도록 의도된 약제학적 조성물은 용액을 형성하기 위하여 본 명세서에 기재된 화합물을 멸균, 증류수와 배합함으로써 제조될 수 있다. 계면활성제는 균질 용액 또는 현탁액의 형성을 용이하게 하기 위하여 첨가될 수 있다. 계면활성제는 수성 전달 시스템에 화합물의 용해 또는 균질 현탁을 용이하게 하기 위하여 본 명세서에 기재된 화합물과 비공유적으로 상호작용하는 화합물이다.
본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 이용되는 특정 화합물의 활성, 대사 안정성 및 화합물의 작용 길이; 환자의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식이; 투여 모드 및 시간; 배출률; 약물 병용; 특정 장애 또는 병태의 중증도; 및 대상체가 받고 있는 요법을 포함하는 각종 인자에 따라서 달라질 치료적 유효량으로 투여된다.
본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체는, 또한 1종 이상의 다른 치료제의 투여와 동시에, 전에 또는 후에 투여될 수 있다. 이러한 병용 투여는 본 명세서에 기재된 화합물 및 1종 이상의 추가의 활성제를 함유하는 단일의 약제학적 투약 제형의 투여뿐만 아니라, 그 자체의 개별의 약제학적 투약 제형 내에 각각의 활성제와 본 명세서에 기재된 화합물의 투여를 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 화합물 및 기타 활성제는 정제 또는 캡슐 등과 같은 단일의 경구 투약 조성물로 환자에게 함께 투여될 수 있거나 또는 각 제제는 개별의 경구 투약 제형으로 투여된다. 기별의 투약 제형이 사용되는 경우, 본 명세서에 기재된 화합물 및 1종 이상의 추가의 활성제는 본질적으로 동시에, 즉 함께 또는 개별적으로 시차를 둔 시각에, 즉, 순차로 투여될 수 있고; 병용 요법은 이들 모든 요법을 포함하는 것으로 이해된다.
이하의 실시예는 본 명세서에 기재된 화합물, 즉, 화학식 I의 화합물 및 관련된 화학식을 제조하는 다양한 방법을 예시한다. 당업자라면, 유사한 방법에 의해 또는 당업자에게 공지된 다른 방법을 조합함으로써 이들 화합물을 제조할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 또한, 당업자라면, 후술하는 바와 유사한 방식으로, 적절한 출발 성분을 사용하고 필요에 따라 합성 파라미터를 변경함으로써 하기에 구체적으로 예시되지 않은 화학식 I의 다른 화합물을 제조할 수 있음을 또한 이해할 것이다. 일반적으로, 출발 성분은 시그마 알드리치사(Sigma Aldrich), 랑카스터 신세시스사(Lancaster Synthesis, Inc.), 메이브리지사(Maybridge), 매트릭스 사이언티픽사(Matrix Scientific), TCI, 및 플루오로켐 유에스에이사(Fluorochem USA) 등과 같은 공급사로부터 얻을 수 있거나, 또는 당업자에게 공지된 소스(예를 들어, 문헌[Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000))] 참조)에 따라서 합성되거나 또는 본 명세서에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
이하의 실시예는 제한이 아니라 예시의 목적을 제공된다.
실시예
실시예 1: 일반적 합성 절차.
합성 반응식 A
합성 반응식 B
반응식 C
실시예 1.1: 일반적 절차 1 - 트라이플루오로아세트아마이드 설치.
1,4-다이옥산 중 아민의 교반된 현탁액에 트라이플루오로아세트산 무수물(1.1 당량)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 현탁액으로부터 용액으로 이행시키고 도로 현탁액으로 재차 이행시켰다. 반응의 진행은 완료에 대해서 TLC 및/또는 HPLC-MS에 의해 모니터링하였다. 일단 출발 물질이 완전히 소비되면, 반응물을 헥산 또는 다이에틸 에터로 희석시키고, 부흐너 깔때기 상에서 여과시키고, 얻어진 고체를 감압 하에 건조시켜 순수한 트라이플루오로아세트아마이드를 제공하였다.
실시예 1.2: 일반적 절차 2
방법 A: DCC/DMAP 매개된
N
-아실 설폰아마이드 형성.
다이클로로메탄 중 산의 교반된 용액에 설폰아마이드(1.3당량, 다이클로로메탄, N,N-다이메틸폼아마이드, 또는 이들의 혼합물 중, 필요에 따라)의 용액을 첨가하였다. 다이사이클로헥실카보다이이미드(1.2 당량)를 첨가하고 이어서 N,N-다이메틸아미노피리딘(1.2 당량)을 첨가하였다. 반응 과정은 HPLC-MS(전형적으로 16시간)에 의해 모니터링하고 과잉의 부산물은 다이에틸 에터의 첨가에 의해 석출시킬 수 있다. 고체를 여과에 의해 제거하고 1:1 다이에틸 에터/다이클로로메탄으로 세척하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 잔사를 농축시키고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 또는 선택적으로 분취용-HPLC에 의해 정제시켜 목적으로 하는 N-아실 설폰아마이드를 제공하였다.
방법 B: DCC 또는 EDCI/DMAP 매개된 N-아실 설폰아마이드 형성.
다이클로로메탄, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물 중 산의 교반된 용액에 설폰아마이드(1.3당량, 다이클로로메탄, 에틸 아세테이트 또는 N,N-다이메틸폼아마이드, 또는 이들의 혼합물 중, 필요에 따라)의 용액을 첨가하였다. 다이사이클로헥실카보다이이미드 또는 EDCI(1.2 당량)를 첨가하고 이어서 N,N-다이메틸아미노피리딘(1.2 당량)을 첨가하였다. 반응 과정은 HPLC-MS(전형적으로 16시간)에 의해 모니터링하고 과잉의 부산물은 다이에틸 에터의 첨가에 의해 석출시킬 수 있다. 고체를 여과에 의해 제거하고 1:1 다이에틸 에터/다이클로로메탄으로 세척하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 잔사를 농축시키고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 또는 선택적으로 분취용-HPLC에 의해 정제시켜 목적으로 하는 N-아실 설폰아마이드를 제공하였다.
실시예 1.3: 일반적 절차 3 대안적 - AcBt 매개된
N
-아실 설폰아마이드 형성
이 절차는 ARKIVOC 2004 (xii), 14-22에 기재된 것으로부터 조정되었다.
실시예 1.4: 일반적 절차 4 - 트라이플루오로아세트아마이드 비누화.
1,4-다이옥산 또는 메탄올 중 트라이플루오로아세트아마이드 함유 작제물의 용액에 수산화리튬(10 당량) 및 물(10% v/v)을 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 교반하거나 임의로 50℃에서 가열하였다. 반응 과정은 HPLC-MS에 의해 모니터링하였다. 완료 시, 휘발물을 감압 하에 제거하고, 수성 층은 필요한 경우 pH 조정하였으며, 이어서 다이클로로메탄 또는 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 상을 모아서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 농축시켰다. 이 반응 생성물은 그대로 사용하거나 또는 필요에 따라 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
실시예 1.4.1: 일반적 절차 4.1 - 아마이드/에스터 비누화.
1,4-다이옥산 또는 메탄올 중 아마이드/에스터 함유 작제물의 용액에 수산화리튬(10 당량) 및 물(10% v/v)을 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 교반하거나 또는 임의로 50℃로 가열하였다. 반응 과정은 HPLC-MS에 의해 모니터링하였다. 완료 시, 휘발물을 감압 하에 제거하고, 수성 층을 필요한 경우 pH 조정하고, 이어서 다이클로로메탄 또는 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 상을 모아서 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 농축시켰다. 이 반응 생성물은 그대로 사용하거나 또는 필요에 따라 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
실시예 1.5: 일반적 절차 5 - DIC/Cu(II) 매개된 펩타이드 결합 형성
다이클로로메탄 중 최소량의 30% N,N-다이메틸폼아마이드 중의 카복실산의 교반된 용액에 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(0.95 당량), 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸(1.0 당량), 아민(0.33 당량) 및 무수 염화구리(II)(1.0 당량)를 각 부가적인 시약 사이에 잠깐의 휴지하고 순차로 첨가하였다. 교반을 실온에서 계속하고 반응의 진행은 HPLC-MS에 의해 모니터링하였다. 완료 시, 휘발물은 감압 하에 제거하고 잔류 물질을 실리카겔 크로마토그래피 또는 역상 HPLC에 의해 정제시켜 목적으로 하는 아마이드로 적절한 순도로 제공하였다.
실시예 1.6: 일반적 절차 6 - HATU 매개된 펩타이드 결합 형성.
0℃에서 최소량의 다이클로로메탄 또는 N,N-다이메틸폼아마이드 또는 이들의 혼합물 중 카복실산의 교반된 용액에, HATU(1.05-1.2 당량) 및 N,N-다이아이소프로필아민(2 내지 4 당량) 또는 2,4,6-콜리딘(2 내지 4 당량)을 첨가하였다. 교반을 짧은 유도 기간(5 내지 20분) 동안 계속하였으며, 이때 반응물에 다이클로로메탄 중 아민의 용액을 주입하였다. 이 반응물을 실온까지 가온시키고 HPLC-MS에 의해 진행을 모니터링하였다. 완료 시, 휘발물을 감압 하에 제거하고, 잔류 물질을 was purified by 실리카겔 크로마토그래피 또는 역상 HPLC에 의해 정제시켜 아마이드를 적절한 순도로 제공하였다.
실시예 1.7: 일반적 절차 7 - Fmoc기 제거.
Fmoc-보호된 펩타이드 작제물을 N,N-다이메틸폼아마이드 중 20% 피페리딘에 용해시켰다. 반응 과정은 HPLC-MS에 의해 모니터링하였다. 완료 시, 모든 휘발물을 가압 하에 제거하여 잔사를 수득하였으며, 이것을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시키거나 또는 다음 단계에서 직접 사용하였다.
실시예 1.8: 일반적 절차 8 - NHS-활성화 에스터를 이용한 아민의
N
-아실화.
최소량의 N,N-다이메틸폼아마이드 중의 아민의 용액에 대응하는 N-하이드록시숙신이미드 함유 에스터(1.5 당량) 및 임의로 다이-아이소프로필아민(2 내지 4 당량)을 첨가하였다. 반응의 진행은 HPLC-MS(전형적으로 대략 16시간)에 의해 모니터링하였으며, 이 시점에서 모든 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 이어서 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 또는 역상 HPLC에 의해 정제시켜 목적으로 하는 아마이드 생성물을 제공하였다.
실시예 1.9: 일반적 절차 9 - Boc기 제거.
다이클로로메탄 중 Boc-보호된 작제물의 용액에 10% v/v 트라이플루오로아세트산. 반응 과정은 HPLC-MS에 의해 모니터링하였다. 완료 시, 모든 휘발물은 감압 하에 제거하였다. 잔류 물질을 역상 HPLC, 실리카겔 크로마토그래피 또는 냉 메탄올/다이클로로메탄/다이에틸 에터의 혼합물로부터의 석출에 의해 정제시켰다.
실시예 1.9.1: 일반적 절차 9.1 - Boc기 및 t-Bu 에스터 제거.
다이클로로메탄 중 Boc-보호된 아민 또는 t-Bu 에스터의 용액에 10 내지 20% v/v 트라이플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응 과정은 HPLC-MS에 의해 모니터링하였다. 완료 시, 모든 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 잔류 물질을 역상 HPLC, 실리카겔 크로마토그래피 또는 냉 메탄올/다이클로로메탄/다이에틸 에터의 혼합물로부터의 석출에 의해 정제시켰다.
실시예 1.10: Fmoc-Val-Cit-OH: (
S
)-2-((
S
)-2-((((9
H
-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-3-메틸부탄아미도)-5-유레이도펜탄산, Fmoc-발린-시트룰린-OH, Fmoc-VC-OH.
표제의 화합물은 문헌[Dubowchik et al., Bioconjugate Chem., 2002, 13, 855-869]에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.76 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.38 - 7.23 (m, 2H), 5.96 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.34 - 4.09 (m, 4H), 3.93 (dd, J = 9.1, 7.1 Hz, 1H), 3.39 (q, J = 7.0 Hz, 3H), 2.96 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.86 - 1.63 (m, 1H), 1.57 (dtd, J = 13.9, 9.0, 5.4 Hz, 1H), 1.41 (dhept, J = 13.2, 6.9 Hz, 2H), 0.88 (dd, J = 13.3, 6.7 Hz, 6H). ). C26H32N4O6 계산치. [M+H]+ 497.23. 확인치 [M+H]+ 497.19.
실시예 1.11: ( S )-2-(( S )-2-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)-3-메틸부탄아미도)-5-유레이도펜탄산, Boc-발린-시트룰린-OH, Boc-VC-OH.
표제의 화합물은 US2010/0233190 A1에 따라 합성하였고 분광 데이터와 일치하였다.
실시예 1.12: MC-NHS: 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 6-(2,5-다이옥소-2,5-다이하이드로-1
H
-피롤-1-일)헥사노에이트.
아세트산(75㎖) 중 6-아미노카프로산(10.0g, 76.2 m㏖, 1.0 eq)의 교반딘 용액에, 무수 말레산(7.85g, 80.0 m㏖, 1.05 eq)을 첨가하였다. 고체를 수분에 걸쳐서 용해시키고 나서, 대략 5분 후에 백색 고체가 탈락되기 시작하였다. 1시간 후에, 현탁액이 백색 케이크로 농후해졌다. 이 물질을 프릿 깔때기에 넣고 톨루엔으로 세척하고 진공 중 가열하면서 건조시켜 아세트산의 모든 흔적량을 제거하였다.
중간체 분말을 톨루엔(250㎖) 중에 넣고, 트라이에틸아민(21.3㎖, 152 m㏖, 2.0 eq)을 첨가하고, 이 혼합물을 딘-스타크 트랩에서 가열 환류시켰다. 5시간 환류 후, 이 혼합물을 냉각시키고, 맑은 톨루엔 층을 플라스크 내의 점착성의 잔사의 나머지로부터 따라내었다. 톨루엔을 진공 중 제거하여 6-(2,5-다이옥소-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-일)헥사노에이트의 트라이에틸아민염을 수득하였다. 이 염을 톨루엔 중에 재용해시키고, 소량의 아세트산을 첨가하고 나서 농축시켰다. 다음에, 이 혼합물을 50% 포화 중탄산나트륨 중에 혼입시키고, 1M HCl을 첨가하여 pH를 3으로 조정하여, 우윳빛 석출물을 형성하였다. 이것을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중 농축시켜 순수한 6-(2,5-다이옥소-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-일)헥사노에이트(3.08g, 19%)를 수득하였다.
0℃에서 EtOAc(30㎖) 중 6-(2,5-다이옥소-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-일)헥사노에이트(3.08g, 14.6 m㏖, 1.0 eq) 및 N-하이드록시숙신이미드(1.76g, 15.3 m㏖, 1.05 eq)의 교반된 용액에, 다이사이클로헥실카보다이이미드(3.16g, 15.3 m㏖, 1.05 eq)를 첨가하였다. 이 반응물을 이어서 실온까지 가온시켰다. 20시간 후에, 이 반응물을 여과시키고 EtOAc로 희석시키고 여과액을 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(2.16g, 48%)을 맑은 오일로서 수득하였으며, 이것은 서서히 왁스질 백색 고체로서 고형화되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 6.71 (s, 2H), 3.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.86 (s, 4H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.80 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.73 - 1.57 (m, 2H), 1.50 - 1.35 (m, 2H). m/z C14H16N2O6에 대한 계산치 = 308.10. 확인치 [M+H]+ = 309.13. Rf = 0.28 (50% EtOAc/Hex).
실시예 1.13: MT-OH: 3-(2-(2-(2-(2,5-다이옥소-2,5-다이하이드로-1
H
-피롤-1-일)에톡시)에톡시)에톡시)프로판산.
표제의 화합물은 문헌[Warnecke, A., Kratz, F. Bioconjugate Chemistry 2003, 14, 377-387]에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 6.74 (s, 2H), 3.87 - 3.72 (m, 4H), 3.72 - 3.62 (m, 10H), 2.73 - 2.64 (m, 2H). m/z C13H29NO7에 대한 계산치 = 301.12. 확인치 [M+H]+ = 302.14.
실시예 1.14: MT-NHS: 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 3-(2-(2-(2-(2,5-다이옥소-2,5-다이하이드로-1
H
-피롤-1-일)에톡시)에톡시)에톡시)프로파노에이트.
MT-OH(2.6g, 8.6 m㏖, 1.0 eq)를 실온에서 30㎖의 5:1 EtOAc/다이옥산 중 다이사이클로헥실카보다이이미드(1.87g, 9.06 m㏖, 1.05 eq), 및 N-하이드록시숙신이미드(1.04g, 6.06 m㏖, 1.05 eq)로 처리하였다. 36시간 후, 이 혼합물을 여과시키고, EtOAc로 세척하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(309㎎, 9.0%)을 맑은 오일로서 출발 물질(1.31g, 50% 회수됨)과 함께 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 6.72 (s, 2H), 3.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.70 - 3.58 (m, 10H), 2.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.86 (s, 4H), 1.32 - 1.19 (m, 2H). m/z C17H22N2O9에 대한 계산치 = 398.13. 확인치 [M+H]+ = 399.15, [M+Na]+ = 421.14. Rf = 0.59 (10% (5% AcOH/MeOH)/10% Hex/CH2Cl2).
실시예 1.15: MT-VC-OH: (14
R
,17
R
)-1-(2,5-다이옥소-2,5-다이하이드로-1
H
-피롤-1-일)-14-아이소프로필-12,15-다이옥소-17-(3-유레이도프로필)-3,6,9-트라이옥사-13,16-다이아조옥타데칸-18-오익산.
방법 A
다이클로로메탄(2.5㎖) 중 (R)-2-((R)-2-(tert-뷰톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄아미도)-5-유레이도펜탄산(Boc-VC-OH, 0.600g, 1.602 m㏖)의 용액에 트라이플루오로아세트산(2.5㎖)을 첨가하였다. 이 반응 과정은 출발 물질의 소비를 위하여 HPLC에 의해 모니터링하고 이어서 감압 하에 농축시키고, 톨루엔 중에 재현탁시키고, 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 4시간 동안 유지시켰다. 생성물의 일부(H-VC-OH. TFA, 0.5g, 1.287 m㏖)를 1,4-다이옥산(0.5㎖) 중에 현탁시키고, MT-NHS(0.512g, 1.287 m㏖)를 단일 부분으로 첨가하고 나서, 다이-아이소프로필에틸아민(0.90㎖, 4 당량)을 첨가하고, 이 반응물을 하룻밤 교반하였다. 이 반응물을 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 오일을 메탄올에 용해시키고 나서 분취용 HPLC에 의해 정제시켰다. 목적으로 하는 분획의 동결 건조에 의해 표제의 화합물을 백색 분말(0.351g)로서 제공하였다.
방법 B
표제의 화합물은 WO 2015095953 A1에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
실시예 1.16: (
S
)-2-아미노-3-페닐-
N
-(4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)페닐설포닐)프로판아마이드(화합물 1).
일반적 절차 2 및 9에 따라서 Boc-페닐알라닌 및 2,2,2-트라이플루오로-N-(4-설파모일페닐)아세트아마이드로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 3.65 - 3.60 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 14.2, 5.1 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 14.1, 7.1 Hz, 1H). C17H16F3N3O4S 계산치. m/z = 415.08 확인치 [M+H]+ = 416.5.
실시예 1.17: (S)-2-아미노-3-페닐-
N
-((4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)벤질)설포닐)프로판아마이드(화합물 2).
일반적 절차 3 및 9에 따라서 Boc-페닐알라닌 및 2,2,2-트라이플루오로-N-(4-설파모일페닐)아세트아마이드(실시예 1.39)로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 - 7.71 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 - 7.21 (m, 8H), 4.34 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 2.89 (dd, J = 14.3, 8.3 Hz, 1H). C18H18F3N3O4S 계산치. m/z = 429.10 확인치 [M+H]+ = 430.7.
실시예 1.18:
tert
-뷰틸 (
S
)-1-(((3
R
,4
S
,5
S)
-3-메톡시-1-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)페닐설폰아미도)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)(메틸)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카바메이트(화합물 3).
표제의 화합물은 일반적 절차 2를 이용해서 상업적으로 입수 가능한 Boc-Val-Dip-Dap-OH(0.08g) 및 2,2,2-트라이플루오로-N-(4-설파모일페닐)아세트아마이드로부터 합성하였다. C37H58F3N5O10S 계산치. m/z = 821.39 확인치 [M+H]+ = 823.04.
실시예 1.19: (
S
)-2-((
S
)-2-(다이메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-
N
-((3
R
,4
S
,5
S)
-3-메톡시-1-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)페닐설폰아미도)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-
N
,3-다이메틸부탄아마이드(화합물 4).
표제의 화합물은 일반적 절차 9 및 6을 이용해서 화합물 3 및 N,N-다이메틸 발린으로부터 제조하였다. C39H63F3N6O9S 계산치 m/z = 848.43 확인치 [M+H]+ 850.11.
실시예 1.20: (
S
)-
N
-((3
R
,4
S
,5
S)
-1-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-3-(4-아미노페닐설폰아미도)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((
S
)-2-(다이메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-
N
,3-다이메틸부탄아마이드(화합물 5).
표제의 화합물은 일반적 절차 4를 이용해서 화합물 4로부터 제조하였다. C37H64N6O8S 계산치 m/z = 752.45 확인치 [M+H]+ 754.16.
실시예 1.21:
tert
-뷰틸 (
S
)-1-(((3
R
,4
S
,5
S)
-3-메톡시-1-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)페닐)메틸설폰아미도)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)(메틸)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카바메이트(화합물 6).
표제의 화합물은 상업적으로 입수 가능한 Boc-Val-Dil-Dap-OH로부터 일반적 절차 2를 통해서 제조되었다. C38H60F3N5O10S 계산치 m/z = 835.40 확인치 [M+H]+ = 836.7.
실시예 1.22: (
S
)-2-((
S
)-2-(다이메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-
N
-((3
R
,4
S
,5
S
)-3-메톡시-1-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)페닐)메틸설폰아미도)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-
N
,3-다이메틸부탄아마이드(화합물 7).
표제의 화합물은 화합물 6으로부터 일반적 절차 6을 수행함으로써 제조하였다. C40H65F3N6O9S 계산치 m/z = 862.45 확인치 [M+H]+ = 863.2.
실시예 1.23: (
S
)-
N
-((3
R
,4
S
,5
S)
-1-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-3-((4-아미노페닐)메틸설폰아미도)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((
S
)-2-(다이메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-
N
,3-다이메틸부탄아마이드(화합물 8).
표제의 화합물은 화합물 7로부터 일반적 절차 4를 수행함으로써 제조하였다. C38H66N6O8S 계산치 m/z = 766.47 확인치 [M-C7H8O2S+H]+ = 599.0(퀴논 메타이드 분절화 및 4-아미노벤질설포네이트의 손실).
실시예 1.24:
tert
-뷰틸 (
S
)-1-(((3
R
,4
S
,5
S)
-3-메톡시-1-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((
S
)-1-옥소-3-페닐-1-(4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)페닐설폰아미도)프로판-2-일아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)(메틸)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카바메이트(화합물 9).
표제의 화합물은 일반적 절차 6을 이용해서 상업적으로 입수 가능한 Boc-Val-Dip-Dap-OH(0.07g) 및 화합물 1로부터 합성하였다. C46H67F3N6O11S 계산치. m/z = 968.45 확인치 [M+Na]+ = 992.1.
실시예 1.25: (
S
)-2-((
S
)-2-(다이메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-
N
-((3
R
,4
S
,5
S)
-3-메톡시-1-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((
S
)-1-옥소-3-페닐-1-(4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)페닐설폰아미도)프로판-2-일아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-
N
,3-다이메틸부탄아마이드(화합물 10).
표제의 화합물은 화합물 9(110㎎) 및 N,N-다이메틸 발린으로부터 일반적 절차 9 및 6을 이용해서 제조하였다. C48H72F3N7O10S 계산치 m/z = 995.50 확인치 [M+H]+ 997.3.
실시예 1.26: (
S
)-
N
-((3
R
,4
S
,5
S)
-1-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-3-((
S
)-1-(4-아미노페닐설폰아미도)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((
S
)-2-(다이메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-
N
,3-다이메틸부탄아마이드(화합물 11).
표제의 화합물은 화합물 10(100㎎)으로부터 일반적 절차 4를 이용해서 제조하였다. C46H73N7O9S 계산치 m/z = 899.52 확인치 [M+H]+ 901.3.
실시예 1.27:
tert
-뷰틸 (
S
)-1-(((3
R
,4
S
,5
S)
-3-메톡시-1-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((
S
)-1-옥소-3-페닐-1-(4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)페닐메틸설폰아미도)프로판-2-일아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)(메틸)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카바메이트(화합물 12).
표제의 화합물은 상업적으로 입수 가능한 Boc-Val-Dil-Dap-OH 및 화합물 2로부터 일반적 절차 6을 수행함으로써 제조하였다. C47H69F3N6O11S 계산치 m/z =982.47 확인치 [M+Na]+ = 1006.2.
실시예 1.28: (
S
)-2-((
S
)-2-(다이메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-
N
-((3
R
,4
S
,5
S
)-3-메톡시-1-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((
S
)-1-옥소-3-페닐-1-(4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도) 페닐메틸설폰아미도)프로판-2-일아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-
N
,3-다이메틸부탄아마이드(화합물 13).
표제의 화합물은 화합물 12 및 다이메틸발린으로부터 일반적 절차 6을 수행함으로써 제조하였다. C49H74F3N7O10S 계산치 m/z =1009.52 확인치 [M+H]+ = 1011.0.
실시예 1.29: (
S
)-
N
-((3
R
,4
S
,5
S)
-1-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-3-((
S
)-1-(4-아미노페닐메틸설폰아미도)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((
S
)-2-(다이메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-
N
,3-다이메틸부탄아마이드(화합물 14).
이 화합물은 화합물 13으로부터 일반적 절차 4를 수행함으로써 제조하였다. C47H75N7O9S 계산치 m/z = 913.53 확인치 [M-C7H8O2S+Na]+ = 768.1(퀴논 메타이드 분절화 및 4-아미노벤질설포네이트의 손실).
실시예 1.30: 일반적 절차 10-수소화.
메탄올, 에탄올, 아세트산, 에틸 아세테이트, 이들의 혼합물 또는 기타 적절한 기타 용매 중에서 환원될 샘플의 용액에, 자석 교반기를 첨가하였다. 교반된 용액을 수용하는 플라스크에 2방향 가스 라인 어댑터를 장착하고 감압 하에 배기시키고 질소를 주입하였다. 이 공정을 3회 반복하였다. 10% Pd/C를 전형적으로 반응물에 대해서 10 ㏖% 팔라듐에서 고체 또는 슬러리로서 첨가하였다. 이 용기를 재차 감압 하에 배기시키고, 수소 함유 밸룬을 주입하였다. 반응은 HPLC-MS에 의해 완결에 대해서 모니터링하고, 완결 시, 셀라이트의 패드를 통해서 여과 깔때기 상에서 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 그대로 사용하거나 실리카겔 또는 분취용 HPLC 크로마토그래피를 통해서 정제시켰다.
실시예 1.31: 퍼플루오로페닐 3-(2-(2-(2-(2,5-다이옥소-2,5-다이하이드로-1
H
-피롤-1-일)에톡시)에톡시)에톡시)프로파노에이트.
다이클로로메탄(100㎖) 중 3-(2-(2-(2-(2,5-다이옥소-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-일)에톡시)에톡시)에톡시)프로판산, (실시예 1.13)(2.28g, 7.57 m㏖)의 교반된 용액에 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드하이드로클로라이드(1.59g, 1.1 당량) 및 펜타플루오로페놀(1.53g, 1.1 당량)을 첨가하였다. 이 반응물을 하룻밤 교반하였으며, 이때 HPLC-MS는 출발 물질이 남아 있지 않은 것을 나타내었다(Rt = 5.30분, 490.4 m/z, 전체 구배). 조질의 반응 생성물을 포화 중탄산나트륨(대략 20㎖)으로 희석시키고, 이 혼합물을 분액 깔때기로 옮겼다. 유기 상을 염수(대략 50㎖)로 세척하고, MgSO4, 상에서 세척하고, 여과 후, 농축시켜 약간 황색 오일을 얻었다. 이 오일을 최소량의 다이클로로메탄에 용해시키고, 정제를 위하여 100g 실리카겔 칼럼(이소레라(Isolera), 12칼럼 용적에 대해서 헥산 중 10 내지 100% EtOAc) 상에 장입하였다. 목적으로 하는 물질을 함유하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축시켜 무색 오일을 제공하였다(3.32g, 94%).
실시예 1.32: (3
R
,4
S
,5
S
)-tert-뷰틸 4-((
S
)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-
N
,3-다이메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노에이트, Cbz-Val-Dil-OtBu.
표제의 화합물은 상업적으로 입수된 Cbz-Val-OH 및 H-Dil-OtBu·HCl로부터 일반적 절차 6에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.40 - 7.30 (m, 5H), 5.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.54 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.47 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 15.6, 9.1 Hz, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.84 - 1.60 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.45 - 1.32 (m, 2H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H). C27H44N2O6 계산치. m/z = 492.32 확인치 [M+H]+ = 515.8 [M+Na]+. Rf = 0.78 (50% EtOAc/Hex).
실시예 1.33: (3
R
,4
S
,5
S
)-4-((S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-
N
,3-다이메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵탄산, Cbz-Val-Dil-OH.
표제의 화합물은 Cbz-Val-Dil-OtBu(실시예 1.32)로부터 일반적 절차 9를 이용해서 제조하였다. C23H36N2O6 계산치 m/z = 436.26 확인치 [M+Na]+ 459.81. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.47 - 7.22 (m, 5H), 5.21 - 4.99 (m, 2H), 4.83 - 4.54 (m, 1H), 4.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.43 - 3.33 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.63 (dd, J = 15.9, 2.9 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 15.8, 9.3 Hz, 1H), 2.15 - 1.95 (m, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.52 - 1.30 (m, 1H), 1.07 - 0.91 (m, 9H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 1.34: (3
R
,4
S
,5
S
)-tert-뷰틸 4-((
S
)-2-아미노-
N
,3-다이메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노에이트, H-Val-Dil-OtBu.
표제의 화합물은 Cbz-Val-Dil-OtBu(438㎎, 0.889 m㏖)로부터 일반적 절차 10에 따라서 생성하여 목적으로 하는 생성물(288㎎, 90%)을 투명한 필름으로서 얻었다. 1H NMR(400 MHz, 클로로폼-d) δ 4.76 (s, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.48 (dd, J = 15.7, 3.1 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 15.6, 8.8 Hz, 1H), 1.93 (dq, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 1.82 - 1.60 (m, 1H), 1.51 - 1.46 (m, 11H), 1.05 - 0.85 (m, 12H). C19H38N2O4 계산치. m/z = 358.28 확인치 [M+Na]+ = 381.8.
실시예 1.35: (3
R
,4
S
,5
S
)-tert-뷰틸 4-((
S
)-2-((
S
)-2-(다이메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-
N
,3-다이메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노에이트, Dov-Val-Dil-OtBu.
표제의 화합물은 H-Val-Dil-OtBu 및 N,N-다이메틸발린으로부터 일반적 절차 6에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.00 - 3.81 (m, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.26 (s, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.74 (s, 6H), 2.49 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.38 - 2.20 (m, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.81 - 1.62 (m, 1H), 1.51 - 1.43 (m, 10H), 1.33 (s, 1H), 1.18 - 0.89 (m, 15H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H). C26H51N3O5 계산치. m/z = 485.38 확인치 [M+Na]+ = 508.9. Rf = 0.36 (5% MeOH/CH2Cl2).
실시예 1.36: (3
R
,4
S
,5
S
)-tert-뷰틸 4-((
S
)-2-((
S
)-2-(다이메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-
N
,3-다이메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵탄산, Dov-Val-Dil-OH.
표제의 화합물은 Dov-Val-Dil-OtBu로부터 일반적 절차 9에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 4.98 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 9.3, 3.1 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.61 - 3.53 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.77 (dd, J = 17.0, 9.8 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 17.3, 1.9 Hz, 1H), 2.31 - 2.26 (m, 1H), 2.07 (dt, J = 10.8, 5.5 Hz, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.29 - 1.24 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.08 - 1.01 (m, 6H), 1.01 - 0.95 (m, 6H), 0.90 - 0.81 (m, 1H), 0.77 (t, J = 6.9 Hz, 3H) C22H43N3O5 계산치. m/z = 429.32. 확인치 [M+H]+ = 430.8.
실시예 1.37: tert-뷰틸 (5
S
,8
S
,11
S
,12
R
)-11-((
S
)-sec-뷰틸)-1-(9
H
-플루오렌-9-일)-5,8-다이아이소프로필-12-메톡시-4,10-다이메틸-3,6,9-트라이옥소-2-옥사-4,7,10-트라이아자테트라데칸-14-오에이트, Fmoc-(Me)Val-Val-Dil-OtBu.
표제의 화합물은 Fmoc-(Me)-(L)-발린-OH 및 H-Val-Dil-OtBu로부터 일반적 절차 6에 따라서 제조하였다. C40H59N3O7 계산치 m/z = 693.44 확인치 [M+H]+ 694.98.
실시예 1.38: (5
S
,8
S
,11
S
,12
R
)-11-((
S
)-sec-뷰틸)-1-(9
H
-플루오렌-9-일)-5,8-다이아이소프로필-12-메톡시-4,10-다이메틸-3,6,9-트라이옥소-2-옥사-4,7,10-트라이아자테트라데칸-14-오익산, Fmoc-(Me)Val-Val-Dil-OH.
표제의 화합물은 Fmoc-(Me)Val-Val-Dil-OtBu로부터 일반적 절차 9를 이용해서 제조하였다. C36H51N3O7 계산치 m/z = 637.37 확인치 [M+H]+ 638.91.
실시예 1.39: 2,2,2-트라이플루오로-
N
-(4-설파모일페닐)아세트아마이드.
다이옥산(20㎖) 중 설판일아마이드(1.72g, 10 m㏖)의 교반된 현탁액에 트라이플루오로아세트산 무수물(1.69㎖, 1.2 당량)을 첨가하였다. 고체를 서서히 용해시켜 균일한 용액을 작성하고, 짧은 시간 후에, 새로운 세트의 고체가 형성되었다. 이 반응물을 다이에틸 에터(100㎖)로 희석시키고, 얻어진 현탁액을 부흐너 깔때기 상에서 여과시켰다. 고체를 수집하고 감압 하에 건조시켜 표제의 화합물을 추가의 사용을 위하여 적절한 순도로 제공하였다(2.60g, 97%).
실시예 1.40: (2
R
,3
R
)-3-메톡시-2-메틸-3-((
S
)-피롤리딘-2-일)-
N
-(4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)페닐설포닐)프로판아마이드.
표제의 화합물은 상업적으로 입수된 Boc-Dap-OH 및 2,2,2-트라이플루오로-N-(4-설파모일페닐)아세트아마이드로부터 일반적 절차 2 및 9에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.69 (dd, J = 6.6, 3.0 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.51 - 3.39 (m, 1H), 3.33 - 3.14 (m, 2H), 2.64 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.06 - 1.68 (m, 4H), 1.19 (d, J = 7.1 Hz, 3H). C17H22F3N3O5S 계산치. m/z = 437.12 확인치 [M+H]+ = 438.6.
실시예 1.41: 벤질 ((
S
)-1-(((3
R
,4
S
,5
S
)-3-메톡시-1-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)페닐)설폰아미도)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)(메틸)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트.
표제의 화합물은 Cbz-Val-Dil-OH 및 실시예 1.40의 생성물로부터 일반적 절차 2에 따라서 제조하였다. C40H56F3N5O10S 계산치 m/z = 855.37 확인치 [M+H]+ 857.07.
실시예 1.42: (
S
)-2-아미노-
N
-((3
R
,4
S
,5
S
)-3-메톡시-1-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)페닐)설폰아미도)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-
N
,3-다이메틸부탄아마이드.
표제의 화합물은 실시예 1.41의 생성물로부터 일반적 절차 10에 따라서 제조하였다. C32H50F3N5O8S 계산치 m/z = 721.33 확인치 [M+H]+ 722.70.
실시예 1.43: tert-뷰틸 (3
R
,4
S
,5
S
)-4-((
S
)-2-((
R
)-1-아이소프로필피페리딘-2-카복스아미도)-
N
,3-다이메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노에이트.
표제의 화합물은 (R)-1-아이소프로필피페리딘-2-카복실산 및 H-Val-Dil-OtBu로부터 일반적 절차 6에 따라서 제조하였다. C28H53N3O5 계산치 m/z = 511.40 확인치 [M+H]+ 512.77.
실시예 1.44: (3
R
,4
S
,5
S
)-4-((
S
)-2-((
R
)-1-아이소프로필피페리딘-2-카복스아미도)-
N
,3-다이메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵탄산.
표제의 화합물은 tert-뷰틸 실시예 1.43의 생성물로부터 일반적 절차 9에 따라서 제조하였다. C24H45N3O5 계산치 m/z = 455.34 확인치 [M+H]+ 456.70.
실시예 1.45: (
R
)-1-아이소프로필-
N
-((S)-1-(((3
R
,4
S
,5
S
)-3-메톡시-1-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)페닐)설폰아미도)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)(메틸)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)피페리딘-2-카복스아마이드(화합물 15).
표제의 화합물은 실시예 1.40의 생성물 및 실시예 1.44의 생성물로부터 일반적 절차 6에 따라서 제조하였다. C41H65F3N6O9S 계산치 m/z = 874.45 확인치 [M+H]+ 876.0.
실시예 1.46: (
R
)-
N
-((
S)
-1-(((3
R
,4
S
,5
S
)-1-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-3-((4-아미노페닐)설폰아미도)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)(메틸)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-1-아이소프로필피페리딘-2-카복스아마이드(화합물 16).
표제의 화합물은 화합물 15로부터 일반적 절차 4에 따라서 제조하였다. C39H66N6O8S 계산치 m/z = 778.47 확인치 [M+H]+ 780.06.
실시예 1.47: tert-뷰틸 (1-(((
S
)-1-(((3
R
,4
S
,5
S
)-3-메톡시-1-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)페닐)설폰아미도)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)(메틸)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카바메이트.
표제의 화합물은 실시예 1.42의 생성물 및 상업적으로 입수된 α-(Boc-아미노)아이소뷰티르산으로부터 일반적 절차 6에 따라서 제조하였다. C41H65F3N6O11S 계산치 m/z = 906.44 확인치 [M+H]+ 907.80.
실시예 1.48: tert-뷰틸 (1-(((
S
)-1-(((3
R
,4
S
,5
S
)-1-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-3-((4-아미노페닐)설폰아미도)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)(메틸)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카바메이트.
표제의 화합물은 실시예 1.47의 생성물로부터 일반적 절차 4에 따라서 제조하였다. C39H66N6O10S 계산치 m/z = 810.46 확인치 [M+H]+ 811.84.
실시예 1.49: (
S
)-2-(2-아미노-2-메틸프로판아미도)-
N
-((3
R
,4
S
,5
S
)-1-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-3-((4-아미노페닐)설폰아미도)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-
N
,3-다이메틸부탄아마이드(화합물 17).
표제의 화합물은 실시예 1.48의 생성물로부터 일반적 절차 9에 따라서 제조하였다. C34H58N6O8S 계산치 m/z = 710.40 확인치 [M+H]+ 711.77.
실시예 1.50 tert-뷰틸 (6
S
,9
S
,12
S
,13
R
)-12-((
S
)-sec-뷰틸)-9-아이소프로필-13-메톡시-2,2,5,11-테트라메틸-4,7,10-트라이옥소-6-(2-페닐프로판-2-일)-3-옥사-5,8,11-트라이아자펜타데칸-15-오에이트.
표제의 화합물은 (S)-2-((tert-뷰톡시카보닐)(메틸)아미노)-3-메틸-3-페닐뷰탄산(WO 2015095953 A1에 따라 제조됨) 및 H-Val-Dil-OtBu로부터 일반적 절차 6을 이용해서 제조한다. C36H61N3O7 계산치 m/z = 647.45 확인치 [M+H]+ 649.12.
실시예 1.51: (3
R
,4
S
,5
S
)-4-((
S
)-
N
,3-다이메틸-2-((
S
)-3-메틸-2-(메틸아미노)-3-페닐부탄아미도)부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵탄산.
표제의 화합물은 실시예 1.50의 생성물로부터 일반적 절차 9에 따라서 제조하였다. C27H45N3O5 계산치 m/z = 491.34 확인치 [M+H]+ 492.73.
실시예 1.52: tert-뷰틸 (1-(((
S
)-1-(((3
R
,4
S
,5
S
)-3-메톡시-1-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)페닐)설폰아미도)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)(메틸)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(화합물 18).
표제의 화합물은 실시예 1.51의 생성물 및 실시예 1.42의 생성물로부터 일반적 절차 6에 따라서 제조하였다. C44H65F3N6O9S 계산치 m/z = 910.45 확인치 [M+H]+ 911.91.
실시예 1.53 (
S
)-
N
-((3
R
,4
S
,5
S
)-1-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-3-((4-아미노페닐)설폰아미도)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-
N
,3-다이메틸-2-((
S
)-3-메틸-2-(메틸아미노)-3-페닐부탄아미도)부탄아마이드(화합물 19).
표제의 화합물은 실시예 1.52의 생성물로터 일반적 절차 4를 이용해서 제조하였다. C42H66N6O8S 계산치 m/z = 814.47 확인치 [M+H]+ 816.08.
실시예 1.54: tert-뷰틸 ((
S
)-1-(((
S
)-1-(((3
R
,4
S
,5
S
)-3-메톡시-1-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)페닐)설폰아미도)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)(메틸)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카바메이트.
표제의 화합물은 실시예 1.42의 생성물 및 상업적으로 입수된 Boc-(Me)-(L)-발린-OH로부터 일반적 절차 6을 이용해서 제조하였다. C43H69F3N6O11S 계산치 m/z = 934.47 확인치 [M+H]+ 935.87.
실시예 1.55: tert-뷰틸 ((
S
)-1-(((
S
)-1-(((3
R
,4
S
,5
S
)-1-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-3-((4-아미노페닐)설폰아미도)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)(메틸)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카바메이트.
표제의 화합물은 실시예 1.54의 생성물로부터 일반적 절차 4를 이용해서 제조하였다. C41H70N6O10S 계산치 m/z = 838.49 확인치 [M+H]+ 839.85.
실시예 1.56: (
S
)-
N
-((3
R
,4
S
,5
S
)-1-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-3-((4-아미노페닐)설폰아미도)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-
N
,3-다이메틸-2-((
S
)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아마이드(화합물 20).
표제의 화합물은 실시예 1.54의 생성물로부터 일반적 절차 9를 이용해서 제조하였다. C36H62N6O8S 계산치 m/z = 738.43 확인치 [M+H]+ 739.84.
실시예 1.57: 2,2,2-트라이플루오로-
N
-(4-(설파모일메틸)페닐)아세트아마이드.
표제의 화합물은 WO 2015095953 A1에 따라 제조하였다.
실시예 1.58: 2,2,2-트라이플루오로-
N
-(4-설파모일벤질)아세트아마이드.
표제의 화합물은 WO 2015095953 A1에 따라 제조하였다.
실시예 1.59: tert-뷰틸 (
S
)-2-((1
R
,2
R
)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((4-((2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)메틸)페닐)설폰아미도)프로필)피롤리딘-1-카복실레이트.
표제의 화합물은 상업적으로 입수된 Boc-돌라프롤린-OH 및 2,2,2-트라이플루오로-N-(4-설파모일벤질)아세트아마이드로부터 일반적 절차 2를 이용해서 제조하였다. C23H32F3N3O7S 계산치 m/z = 551.19 확인치 [M+Na]+ 574.92.
실시예 1.60: (2
R
,3
R
)-3-메톡시-2-메틸-3-((
S
)-피롤리딘-2-일)-
N
-((4-((2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)메틸)페닐)설포닐)프로판아마이드.
표제의 화합물은 실시예 1.59의 생성물로부터 일반적 절차 9를 이용해서 제조하였다. C18H24F3N3O5S 계산치 m/z = 451.14 확인치 [M+H]+ 452.71.
실시예 1.61: (
S
)-2-((
S
)-2-(다이메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-
N
-((3
R
,4
S
,5
S
)-3-메톡시-1-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((4-((2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)메틸)페닐)설폰아미도)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-
N
,3-다이메틸부탄아마이드(화합물 21).
표제의 화합물은 Dov-Val-Dil-OH(실시예 1.36) 및 실시예 1.60의 생성물로부터 일반적 절차 6을 이용해서 제조하였다. C40H65F3N6O9S 계산치 m/z = 862.45 확인치 [M+H]+ 863.80.
실시예 1.62: (
S
)-
N
-((3
R
,4
S
,5
S
)-1-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-3-((4-(아미노메틸)페닐)설폰아미도)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((
S
)-2-(다이메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-
N
,3-다이메틸부탄아마이드(화합물 22).
표제의 화합물은 화합물 51로부터 일반적 절차 4에 따라서 제조하였다. C38H66N6O8S 계산치 m/z = 766.47 확인치 [M+H]+ 767.85.
실시예 1.63: tert-뷰틸 (
S
)-(1-옥소-3-페닐-1-((4-((2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)메틸)페닐)설폰아미도)프로판-2-일)카바메이트(화합물 63)
표제의 화합물은 Boc-(L)-Phe-OH 및 2,2,2-트라이플루오로-N-(4-설파모일벤질)아세트아마이드(실시예 1.58)로부터 일반적 절차 2를 이용해서 제조하였다. C23H26F3N3O6S 계산치 m/z = 529.15 확인치 [M+Na]+ 552.52.
실시예 1.64: (
S
)-2-아미노-3-페닐-
N
-((4-((2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)메틸)페닐)설포닐)프로판아마이드.
표제의 화합물은 실시예 1.63의 생성물로부터 일반적 절차 9를 이용해서 제조하였다. C18H18F3N3O4S 계산치 m/z = 429.10 확인치 [M+H]+ 430.51. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.05 - 7.98 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 - 7.22 (m, 3H), 7.09 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.59 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 14.1, 6.3 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 14.2, 7.4 Hz, 1H).
실시예 1.65: tert-뷰틸 (
S
)-2-((1
R
,2
R
)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(((
S
)-1-옥소-3-페닐-1-((4-((2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)메틸)페닐)설폰아미도)프로판-2-일)아미노)프로필)피롤리딘-1-카복실레이트.
표제의 화합물은 상업적으로 입수 가능한 Boc-돌라프롤린-OH 및 실시예 1.64의 생성물로부터 일반적 절차 6에 따라서 제조하였다. C32H41F3N4O8S 계산치 m/z = 698.26 확인치 [M+Na]+ 721.62.
실시예 1.66: (2
R
,3
R
)-3-메톡시-2-메틸-
N
-((
S
)-1-옥소-3-페닐-1-((4-((2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)메틸)페닐)설폰아미도)프로판-2-일)-3-((
S
)-피롤리딘-2-일)프로판아마이드.
표제의 화합은 실시예 1.65의 생성물로부터 일반적 절차 9를 이용해서 제조하였다. C27H33F3N4O6S 계산치 m/z = 598.21 확인치 [M+H]+ 599.62.
실시예 1.67: (
S
)-2-((
S
)-2-(다이메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-
N
-((3
R
,4
S
,5
S
)-3-메톡시-1-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(((
S
)-1-옥소-3-페닐-1-((4-((2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)메틸)페닐)설폰아미도)프로판-2-일)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-
N
,3-다이메틸부탄아마이드(화합물 23).
표제의 화합물은 Dov-Val-Dil-OH(실시예 1.36) 및 실시예 1.66의 생성물로부터 일반적 절차 6에 따라서 제조하였다. C49H74F3N7O10S 계산치 m/z = 1009.52 확인치 [M+H]+ 1011.04.
실시예 1.68: (
S
)-
N
-((3
R
,4
S
,5
S
)-1-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-3-(((
S
)-1-((4-(아미노메틸)페닐)설폰아미도)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((
S
)-2-(다이메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-
N
,3-다이메틸부탄아마이드(화합물 24).
표제의 화합물은 실시예 1.67의 생성물로부터 일반적 절차 4에 따라서 제조하였다. C47H75N7O9S 계산치 m/z = 913.53 확인치 [M+H]+ 915.09.
실시예 1.69: 2,2,2-트라이플루오로-
N
-(4-(설파모일메틸)벤질)아세트아마이드.
표제의 화합물은 WO 2015095953 A1에 따라 제조하였다.
실시예 1.70: tert-뷰틸 (
S
)-2-((1
R
,2
R
)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(((4-((2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)메틸)페닐)메틸)설폰아미도)프로필)피롤리딘-1-카복실레이트.
표제의 화합물은 상업적으로 입수된 Boc-돌라프롤린-OH 및 2,2,2-트라이플루오로-N-(4-(설파모일메틸)벤질)아세트아마이드(실시예 1.69)로부터 일반적 절차 2를 이용해서 제조하였다. C24H34F3N3O7S 계산치 m/z = 565.21 확인치 [M+Na]+ 588.75.
실시예 1.71: (2
R
,3
R
)-3-메톡시-2-메틸-3-((
S
)-피롤리딘-2-일)-
N
-((4-((2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)메틸)벤질)설포닐)프로판아마이드.
표제의 화합물은 실시예 1.69의 생성물로부터 일반적 절차 9에 따라서 제조하였다. C19H26F3N3O5S 계산치 m/z = 465.15 확인치 [M+H]+ 466.77.
실시예 1.72: (
S
)-2-((
S
)-2-(다이메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-
N
-((3
R
,4
S
,5
S
)-3-메톡시-1-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(((4-((2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)메틸)페닐)메틸)설폰아미도)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-
N
,3-다이메틸부탄아마이드(화합물 25).
표제의 화합물은 실시예 1.36의 생성물 및 실시예 1.71의 생성물로부터 일반적 절차 6에 따라서 제조하였다. C41H67F3N6O9S 계산치 m/z = 876.46 확인치 [M+H]+ 878.22.
실시예 1.73: (
S
)-
N
-((3
R
,4
S
,5
S
)-1-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-3-(((4-(아미노메틸)페닐)메틸)설폰아미도)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((
S
)-2-(다이메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-
N
,3-다이메틸부탄아마이드(화합물 26).
표제의 화합물은 실시예 1.72의 생성물로부터 일반적 절차 4에 따라서 제조하였다. C39H68N6O8S 계산치 m/z = 780.48 확인치 [M+H]+ 782.20.
실시예 1.74: tert-뷰틸 (
S
)-(1-옥소-3-페닐-1-(((4-((2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)메틸)페닐)메틸)설폰아미도)프로판-2-일)카바메이트.
표제의 화합물은 Boc-(L)-Phe-OH 및 2,2,2-트라이플루오로-N-(4-(설파모일메틸)벤질)아세트아마이드(실시예 1.69)로부터 일반적 절차 2에 따라서 제조하였다. C24H28F3N3O6S 계산치 m/z = 543.17 확인치 [M+Na]+ 566.78.
실시예 1.75: (
S
)-2-아미노-3-페닐-
N
-((4-((2,2,2 트라이플루오로아세트아미도)메틸)벤질)설포닐)프로판아마이드.
표제의 화합물은 실시예 1.74의 생성물로부터 일반적 절차 9를 이용해서 제조하였다. C19H20F3N3O4S 계산치 m/z = 443.11 확인치 [M+H]+ 444.55. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.46 - 7.27 (m, 9H), 4.51 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.84 (dd, J = 9.3, 4.3 Hz, 1H), 3.29 (dd, 1H), 2.95 (dd, J = 14.5, 9.4 Hz, 1H).
실시예 1.76: (
S
)-2-((1
R
,2
R
)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(((
S
)-1-옥소-3-페닐-1-(((4-((2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)메틸)페닐)메틸)설폰아미도)프로판-2-일)아미노)프로필)피롤리딘-1-카복실레이트.
표제의 화합물은 상업적으로 입수 가능한 Boc-돌라프롤린-OH 및 실시예 1.75의 생성물로부터 일반적 절차 6에 따라서 제조하였다. C33H43F3N4O8S 계산치 m/z = 712.28 확인치 [M+Na]+ 735.65.
실시예 1.77: (2
R
,3
R
)-3-메톡시-2-메틸-
N
-((
S
)-1-옥소-3-페닐-1-(((4-((2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)메틸)페닐)메틸)설폰아미도)프로판-2-일)-3-((
S
)-피롤리딘-2-일)프로판아마이드.
표제의 화합물은 실시예 1.76의 생성물로부터 일반적 절차 9를 이용해서 제조하였다. C28H35F3N4O6S 계산치 m/z = 612.22 확인치 [M+H]+ 613.58.
실시예 1.78: (
S
)-2-((
S
)-2-(다이메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-
N
-((3
R
,4
S
,5
S
)-3-메톡시-1-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(((
S
)-1-옥소-3-페닐-1-(((4-((2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)메틸)페닐)메틸)설폰아미도)프로판-2-일)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-
N
,3-다이메틸부탄아마이드(화합물 27).
표제의 화합물은 Dov-Val-Dil-OH(실시예 1.36) 및 실시예 1.77의 생성물로부터 일반적 절차 9 및 6을 이용해서 제조하였다. C50H76F3N7O10S 계산치 m/z = 1023.53 확인치 [M+H]+ 1024.94.
실시예 1.79: (
S
)-
N
-((3
R
,4
S
,5
S
)-1-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-3-(((
S
)-1-(((4-(아미노메틸)페닐)메틸)설폰아미도)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((
S
)-2-(다이메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-
N
,3-다이메틸부탄아마이드(화합물 28)
표제의 화합물은 실시예 1.78의 생성물로부터 일반적 절차 4를 이용해서 제조하였다. C48H77N7O9S 계산치 m/z = 927.55 확인치 [M+H]+ 928.92.
실시예 1.80: 2,2,2-트라이플루오로-
N
-(1-(4-설파모일페닐)사이클로프로필)아세트아마이드.
표제의 화합물은 WO 2015095953 A1에 따라서 제조하였다.
실시예 1.81: (
2R
,3
R
)-3-메톡시-2-메틸-3-((
S
)-피롤리딘-2-일)-
N
-(4-(1-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)사이클로프로필)페닐설포닐)프로판아마이드.
표제의 화합물은 상업적으로 입수된 Boc-Dap-OH 및 2,2,2-트라이플루오로-N-(1-(4-설파모일페닐)사이클로프로필)아세트아마이드(실시예 1.80)로부터 일반적 절차 2 및 9에 따라서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 3.58 (dd, J = 5.7, 3.7 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.11 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.59 (dq, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 1.90 - 1.68 (m, 3H), 1.63 - 1.56 (m, 1H), 1.44 - 1.35 (m, 4H), 1.04 (d, J = 7.0 Hz, 3H). C20H26F3N3O5S 계산치. m/z = 477.15 확인치 [M+H]+ = 478.6.
실시예 1.82: (
S
)-2-((
S
)-2-(다이메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-
N
-((3
R
,4
S
,5
S
)-3-메톡시-1-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(4-(1-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)사이클로프로필)페닐설폰아미도)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-
N
,3-다이메틸부탄아마이드(화합물 29).
표제의 화합물은 Dov-Val-Dil-OH(실시예 1.36) 및 실시예 1.81의 생성물로부터 일반적 절차 6에 따라서 제조하였다. C42H67F3N6O9S 계산치. m/z = 888.46 확인치 [M+H]+ = 889.3.
실시예 1.83: (
S
)-
N
-((3
R
,4
S
,5
S
)-1-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-3-(4-(1-아미노사이클로프로필)페닐설폰아미도)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((
S
)-2-(다이메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-
N
,3-다이메틸부탄아마이드(화합물 30).
표제의 화합물은 실시예 1.82의 생성물로부터 일반적 절차 4에 따라서 제조하였다. C40H68N6O8S 계산치. m/z = 792.48 확인치 [M+Na]+ = 815.9.
실시예 1.84: (
S
)-2-아미노-3-페닐-
N
-(4-(1-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)사이클로프로필)페닐설포닐)프로판아마이드.
표제의 화합물은 Boc-Phe-OH 및 2,2,2-트라이플루오로-N-(1-(4-설파모일페닐)사이클로프로필)아세트아마이드(실시예 1.80)로부터 일반적 절차 2 및 9에 따라서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 7.87 (b, 3H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 6.6, 2.9 Hz, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.06 (dd, J = 14.2, 5.3 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 1.36 (dd, J = 6.6, 3.0 Hz, 4H). C20H20F3N3O4S 계산치. m/z = 455.11 확인치 [M+H]+ = 456.6.
실시예 1.85: tert-뷰틸 (
S
)-1-(((3
R
,4
S
,5
S
)-3-메톡시-1-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((
S
)-1-옥소-3-페닐-1-(4-(1-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)사이클로프로필)페닐설폰아미도)프로판-2-일아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)(메틸)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카바메이트.
표제의 화합물은 상업적으로 입수된 Boc-Val-Dil-Dap-OH 및 실시예 1.84의 생성물로부터 일반적 절차 2에 따라서 제조하였다. C49H71F3N6O11S 계산치. m/z =1008.49 확인치 [M+Na]+ = 1031.9.
실시예 1.86: (
S
)-2-((
S
)-2-(다이메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-
N
-((3
R
,4
S
,5
S
)-3-메톡시-1-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((
S
)-1-옥소-3-페닐-1-(4-(1-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)사이클로프로필)페닐설폰아미도)프로판-2-일아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-
N
,3-다이메틸부탄아마이드(화합물 31).
표제의 화합물은 실시예 1.85의 생성물 및 N,N-다이메틸발린으로부터 일반적 절차 9 및 6에 따라서 제조하였다. C51H76F3N7O10S 계산치. m/z =1035.53 확인치 [M+H]+ = 1036.5.
실시예 1.87: (
S
)-
N
-((3
R
,4
S
,5
S
)-1-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-3-((
S
)-1-(4-(1-아미노사이클로프로필)페닐설폰아미도)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((
S
)-2-(다이메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-
N
,3-다이메틸부탄아마이드(화합물 32).
표제의 화합물은 실시예 1.86의 생성물로부터 일반적 절차 4에 따라서 제조하였다. C49H77N7O9S 계산치. m/z =939.55 확인치 [M+H]+ = 940.5.
실시예 1.88: tert-뷰틸 (
S
)-2-((1
R
,2
R
)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((페닐메틸)설폰아미도)프로필)피롤리딘-1-카복실레이트.
표제의 화합물은 상업적으로 입수된 Boc-돌라프롤린-OH 및 벤질설폰아마이드로부터 일반적 절차 2를 이용해서 제조하였다. C21H32N2O6S 계산치 m/z = 440.20 확인치 [M+H]+ 463.71.
실시예 1.89: (2
R
,3
R
)-
N
-(벤질설포닐)-3-메톡시-2-메틸-3-((
S
)-피롤리딘-2-일)프로판아마이드.
표제의 화합물은 실시예 1.88의 생성물로부터 일반적 절차 9를 이용해서 제조하였다. C16H24N2O4S 계산치 m/z = 340.15 확인치 [M+H]+ 341.75.
실시예 1.90: (9
H
-플루오렌-9-일)메틸 ((
S
)-1-(((
S
)-1-(((3
R
,4
S
,5
S
)-3-메톡시-1-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((페닐메틸)설폰아미도)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)(메틸)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카바메이트.
표제의 화합물은 실시예 1.89의 생성물 및 실시예 1.38의 생성물로부터 일반적 절차 6에 따라서 제조하였다. C52H73N5O10S 계산치 m/z = 959.51 확인치 [M+H]+ 961.15.
실시예 1.91: (
S
)-
N
-((3
R
,4
S
,5
S
)-3-메톡시-1-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((페닐메틸)설폰아미도)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-
N
,3-다이메틸-2-((
S
)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아마이드(화합물 33).
표제의 화합물은 실시예 1.90의 생성물로부터 일반적 절차 7에 따라서 제조하였다. C37H63N5O8S 계산치 m/z = 737.44 확인치 [M+H]+ 739.07.
실시예 1.92: tert-뷰틸 (
S
)-2-((1
R
,2
R
)-1-메톡시-3-((4-(메톡시카보닐)페닐)설폰아미도)-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-카복실레이트.
표제의 화합물은 메틸 4-설파모일벤조에이트 및 Boc-Dap-OH로부터 일반적 절차 2에 따라서 제조하였다. C22H32N2O8S 계산치. m/z = 484.19. 확인치 [M+Na]+ = 507.6.
실시예 1.93: 메틸 4-(
N
-((2
R
,3
R
)-3-((
S
)-1-((3
R
,4
S
,5
S
)-4-((
S
)-2-((
S
)-2-(다이메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-
N
,3-다이메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸펩타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)설파모일)벤조에이트(화합물 34).
표제의 화합물은 실시예 1.92의 생성물 및 Dov-Val-Dil-OH(실시예 1.36)로부터 일반적 절차 9 및 6에 따라서 제조하였다. C22H32N2O8S 계산치. m/z = 795.45. 확인치 [M+Na]+ = 818.8.
실시예 1.94: (
S
,
E
)-4-((
S
)-2-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)-
N
,3,3-트라이메틸부탄아미도)-2,5-다이메틸헥스-2-엔 산(화합물 83)
표제의 화합물은 에틸 (S,E)-4-((S)-2-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)-N,3,3-트라이메틸부탄아미도)-2,5-다이메틸헥스-2-에노에이트로부터 일반적 절차 4에 따라서 제조하였다. C20H36N2O5 계산치. m/z = 384.26 확인치 [M+H]+ = 407.71. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 6.80 (dd, J = 9.6, 1.8 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.16 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 1.95 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 0.99 (s, 9H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 1.95: 메틸 (2 R ,3 R )-3-메톡시-2-메틸-3-(( S )-피롤리딘-2-일)프로파노에이트.
다이클로로메탄/메탄올(95:5, v/v, 10㎖) 중 Boc-Dap-OH(0.635g, 2.21 m㏖)의 교반된 용액에 TMS-다이아조메탄(헥산 중 2M, 1.35㎖, 1.2 당량)을 첨가하였다. 반응을 모니터링하였으며, 발포가 정지된 때에, HPLC-MS 분석은 에스터로의 완전한 전환을 나타내었다. 나머지 TMS-다이아조메탄은 아세트산의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 모든 황색의 소멸 시에, 이 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄에 용해시키고, Boc-보호기를 일반적 절차 9.1에 따라서 제거하였다. 얻어진 물질은 추가의 정제 없이 "그대로" 사용되었다. C10H19NO3 계산치. m/z = 201.14 확인치 [M+H]+ = 202.56. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 3.88 (dd, J = 6.0, 3.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.32 - 3.26 (m, 2H), 2.88 - 2.74 (m, 1H), 2.15 - 1.87 (m, 4H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 1.96: 메틸 (2
R
,3
R
)-3-((
S
)-1-((
S
,
E
)-4-((
S
)-2-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)-
N
,3,3-트라이메틸부탄아미도)-2,5-다이메틸헥스-2-엔오일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노에이트.
표제의 화합물은 실시예 1.94의 생성물 및 실시예 1.95의 생성물로부터 일반적 절차 6에 따라서 제조하였다. C30H53N3O7 계산치. m/z = 567.39 확인치 [M+Na]+ = 590.85. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 5.53 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 10.6, 8.8 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 8.2, 2.8 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.34 - 3.23 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.54 - 2.43 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.95 - 1.77 (m, 3H), 1.70 - 1.52 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 1.97: (2
R
,3
R
)-3-((
S
)-1-((
S
,
E
)-4-((
S
)-2-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)-
N
,3,3-트라이메틸부탄아미도)-2,5-다이메틸헥스-2-엔오일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판산.
표제의 화합물은 실시예 1.96의 생성물로부터 일반적 절차 4.1에 따라서 제조하였다. C29H51N3O7 계산치. m/z = 553.37 확인치 [M+Na]+ = 576.81. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 5.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.42 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.39 - 3.27 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.51 - 2.36 (m, 1H), 2.08 - 1.77 (m, 4H), 1.90 (s, 3H), 1.73 - 1.60 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.25 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 1.98: tert-뷰틸 ((
S
)-1-(((
S
,
E
)-6-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)페닐)설폰아미도)프로필)피롤리딘-1-일)-2,5-다이메틸-6-옥소헥스-4-엔-3-일)(메틸)아미노)-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트.
표제의 화합물은 실시예 1.97의 생성물 및 실시예 1.39의 생성물로부터 일반적 절차 2에 따라서 제조하였다. C37H56F3N5O9S 계산치. m/z = 803.38 확인치 [M+Na]+ = 826.69. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 9.66 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.10 - 4.98 (m, 1H), 4.45 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 3.48 - 3.43 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.35 - 3.22 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.91 - 1.75 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 1.99: (
S
)-2-아미노-
N
-((
S
,
E
)-6-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)페닐)설폰아미도)프로필)피롤리딘-1-일)-2,5-다이메틸-6-옥소헥스-4-엔-3-일)-
N
,3,3-트라이메틸부탄아마이드.
표제의 화합물은 실시예 1.98의 생성물로부터 일반적 절차 9.1에 따라서 제조하였다. C32H48F3N5O7S 계산치. m/z = 703.32 확인치 [M+H]+ = 704.68. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.71 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 1H), 5.10 - 5.00 (m, 2H), 4.30 (s, 1H), 3.85 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.40 - 3.28 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.52 - 2.39 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.69 - 1.51 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.10 (s, 9H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 1.100: (
S
)-2-((
S
)-2-(다이메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-
N
-((
S
,
E
)-6-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)페닐)설폰아미도)프로필)피롤리딘-1-일)-2,5-다이메틸-6-옥소헥스-4-엔-3-일)-
N
,3,3-트라이메틸부탄아마이드(화합물 35).
표제의 화합물은 실시예 1.99의 생성물 및 N,N-다이메틸발린으로부터 일반적 절차 6에 따라서 제조하였다. C39H61F3N6O8S 계산치. m/z = 830.42 확인치 [M+H]+ = 831.75.
실시예 1.101: (
S
)-
N
-((
S
,
E
)-6-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-3-((4-아미노페닐)설폰아미도)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-2,5-다이메틸-6-옥소헥스-4-엔-3-일)-2-((
S
)-2-(다이메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-
N
,3,3-트라이메틸부탄아마이드(화합물 36).
표제의 화합물은 실시예 1.100의 생성물로부터 일반적 절차 4.1에 따라서 제조하였다. C37H62N6O7S 계산치. m/z = 734.44 확인치 [M+H]+ = 735.72.
실시예 1.102: (
S
)-1-아이소프로필-
N
-((
S
)-1-(((
S
,
E
)-6-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)페닐)설폰아미도)프로필)피롤리딘-1-일)-2,5-다이메틸-6-옥소헥스-4-엔-3-일)(메틸)아미노)-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일)피페리딘-2-카복스아마이드(화합물 37).
표제의 화합물은 실시예 1.99의 생성물 및 (R)-1-아이소프로필피페리딘-2-카복실산으로부터의 일반적 절차 6에 따라서 제조하였다. C41H63F3N6O8S 계산치. m/z = 856.44 확인치 [M+H]+ = 857.80.
실시예 1.103
(
S
)-
N
-((
S
)-1-(((
S
,
E
)-6-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-3-((4-아미노페닐)설폰아미도)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-2,5-다이메틸-6-옥소헥스-4-엔-3-일)(메틸)아미노)-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일)-1-아이소프로필피페리딘-2-카복스아마이드(화합물 38).
표제의 화합물은 실시예 1.102의 생성물로부터 일반적 절차 4.1에 따라서 제조하였다. C39H64N6O7S 계산치. m/z = 760.46 확인치 [M+H]+ = 761.77.
실시예 1.104: (
S
,
E
)-3-(1-(tert-뷰톡시카보닐)피롤리딘-2-일)-2-메틸아크릴산.
표제의 화합물은 tert-뷰틸 (S,E)-2-(3-에톡시-2-메틸-3-옥소프로프-1-엔-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(문헌[J. Org. Chem., 2003, 68 (16), pp 6459-6462]에 따라 제조됨)로부터 일반적 절차 4.1에 따라서 합성하였다. C13H21NO4 계산치. m/z = 255.15 확인치 [M-Boc+H]+ = 156.5, [M-Boc+MeCN]+ = 197.5.
실시예 1.105: tert-뷰틸 (
S
,
E
)-2-(2-메틸-3-옥소-3-((4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)페닐)설폰아미도)프로프-1-엔-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트.
표제의 화합물은 실시예 1.104의 생성물 및 실시예 1.39의 생성물로부터 일반적 절차 2에 따라서 제조하였다. C21H26F3N3O6S 계산치. m/z = 505.15 확인치 [M-Boc+H]+ = 406.5, [M+Na]+ = 528.5.
실시예 1.106: (
S
,
E
)-2-메틸-3-(피롤리딘-2-일)-
N
-((4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)페닐)설포닐)아크릴아마이드.
표제의 화합물은 실시예 1.105의 생성물로부터 일반적 절차 9.1에 따라서 제조하였다. C16H18F3N3O4S 계산치. m/z = 405.10, 확인치 [M+H]+ = 406.5.
실시예 1.107: (
S
)-2-((
S
)-2-(다이메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3
R
,4
S
,5
S
)-3-메톡시-5-메틸-1-((
S
)-2-((
E
)-2-메틸-3-옥소-3-((4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)페닐)설폰아미도)프로프-1-엔-1-일)피롤리딘-1-일)-1-옥소헵탄-4-일)-
N
,3-다이메틸부탄아마이드(화합물 39).
표제의 화합물은 실시예 1.106의 생성물 및 실시예 1.36의 생성물로부터 일반적 절차 6에 따라서 제조하였다. C38H59F3N6O8S 계산치. m/z = 816.41, 확인치 [M+H]+ = 817.7.
실시예 2: 본 발명의 약물-링커 접합체의 합성.
반응식 1
반응식 1은 D-L 복합체의 합성을 위한 일반적 반응식의 특정 실시형태를 예시한다. 본 발명의 추가의 실시형태에 있어서, 보호기(PG1)를 아미노산(예컨대, AA1-AA2) 부가 전에 독소(또는 약물)로부터 제거한다. 본 발명의 특정 실시형태에 있어서, 앵커(Anchor)는 표적과의 공유 결합을 형성할 수 있는 작용기를 포함한다. 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 앵커는 스트레처(Stretcher)를 포함한다.
실시예 2.1: (
S
)-
N
-(4-(
N
-((2
R
,3
R
)-3-((
S
)-1-((3
R
,4
S
,5
S
)-4-((
S
)-2-((
S
)-2-(다이메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N,3-다이메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸펩타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)설파모일)페닐)-2-((
S
)-1-(2,5-다이옥소-2,5-다이하이드로-1
H
-피롤-1-일)-14-아이소프로필-12-옥소-3,6,9-트라이옥사-13-아자펜타데칸-15-아미도)-5-유레이도펜탄아마이드.
표제의 화합물은 MT-VC-OH 및 화합물 5로부터 일반적 절차 5를 이용해서 합성하고, 분취용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. C61H101N11O17S 계산치 m/z = 1291.71 확인치 [M+H]+ 1292.89.
실시예 2.2: (
S
)-
N
-(4-((
N
-((2
R
,3
R
)-3-((
S
)-1-((3
R
,4
S
,5
S
)-4-((
S
)-2-((
S
)-2-(다이메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-
N
,3-다이메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸펩타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)설파모일)메틸)페닐)-2-((
S
)-1-(2,5-다이옥소-2,5-다이하이드로-1
H
-피롤-1-일)-14-아이소프로필-12-옥소-3,6,9-트라이옥사-13-아자펜타데칸-15-아미도)-5-유레이도펜탄아마이드.
표제의 화합물은 MT-VC-OH 및 화합물 8로부터 일반적 절차 5를 이용해서 합성하고 분취용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. C61H101N11O17S 계산치 m/z = 1305.73 확인치 [M+H]+ = 1306.9.
실시예 2.3: (
S
)-
N
-(4-(
N
-(((2
R
,3
R
)-3-((
S
)-1-((3
R
,4
S
,5
S
)-4-((
S
)-2-((
S
)-2-(다이메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-
N
,3-다이메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸펩타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-페닐알라닐)설파모일)페닐)-2-((
S
)-1-(2,5-다이옥소-2,5-다이하이드로-1
H
-피롤-1-일)-14-아이소프로필-12-옥소-3,6,9-트라이옥사-13-아자펜타데칸-15-아미도)-5-유레이도펜탄아마이드.
표제의 화합물은 MT-VC-OH 및 화합물 11로부터 일반적 절차 5에 따라서 제조하였다. C70H110N12O18S 계산치 m/z = 1438.8 amu; 확인치 [M+H]+ = 1440.2, [(M+2H)/2]2+ = 720.5.
실시예 2.4: (
S
)-
N
-(4-((
N
-(((2
R
,3
R
)-3-((
S
)-1-((3
R
,4
S
,5
S
)-4-((
S
)-2-((
S
)-2-(다이메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N,3-다이메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸펩타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-페닐알라닐)설파모일)메틸)페닐)-2-((
S
)-1-(2,5-다이옥소-2,5-다이하이드로-1
H
-피롤-1-일)-14-아이소프로필-12-옥소-3,6,9-트라이옥사-13-아자펜타데칸-15-아미도)-5-유레이도펜탄아마이드.
화합물 14 및 MT-VC-OH로부터 일반적 절차 5에 따라서 제조하고 분취용 HPLC에 의해 정제시켰다. C71H112N12O18S 계산치 m/z = 1452.80 amu; 확인치 [M+H]+ = 1453.7.
실시예 2.5: (
S
)-2-((
S
)-2-(다이메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-
N
-((3
R
,4
S
,5
S
)-1-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-3-((4-(3-(2-(2-(2-(2,5-다이옥소-2,5-다이하이드로-1
H
-피롤-1-일)에톡시)에톡시)에톡시)프로판아미도)페닐)설폰아미도)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-
N
,3-다이메틸부탄아마이드.
표제의 화합물은 화합물 5 및 MT-OH로부터 일반적 절차 6을 이용해서 제조하였다. C50H81N7O14S 계산치 m/z 1035.56 = 확인치 [M+H]+ 1037.97.
실시예 2.6: (
S
)-
N
-(1-(4-(
N
-((2
R
,3
R
)-3-((
S
)-1-((3
R
,4
S
,5
S
)-4-((
S
)-2-((
S
)-2-(다이메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-
N
,3-다이메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸펩타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)설파모일)페닐)사이클로프로필)-2-((
S
)-1-(2,5-다이옥소-2,5-다이하이드로-1
H
-피롤-1-일)-14-아이소프로필-12-옥소-3,6,9-트라이옥사-13-아자펜타데칸-15-아미도)-5-유레이도펜탄아마이드.
표제의 화합물은 화합물 30, Boc-VC-OH 및 MT-NHS로부터 일반적 절차 8에 따라서 제조하였다. C64H105N11O17S 계산치. m/z = 1331.74 확인치 [M+H]+ = 1332.8.
실시예 2.7: tert-뷰틸 ((
S
)-1-(((
S
)-1-((1-(4-(
N
-(((2
R
,3
R
)-3-((
S
)-1-((3
R
,4
S
,5
S
)-4-((
S
)-2-((
S
)-2-(다이메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-
N
,3-다이메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸펩타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-페닐알라닐)설파모일)페닐)사이클로프로필)아미노)-1-옥소-5-유레이도펜탄-2-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트.
표제의 화합물은 화합물 32 및 Boc-VC-OH로부터 일반적 절차 5에 따라서 제조하였다. C65H105N11O14S 계산치. m/z =1295.76 확인치 [M+H]+ = 1297.2.
실시예 2.8: (
S
)-
N
-(1-(4-(
N
-(((2
R
,3
R
)-3-((
S
)-1-((3
R
,4
S
,5
S
)-4-((
S
)-2-((
S
)-2-(다이메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-
N
,3-다이메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸펩타노일)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로파노일)-L-페닐알라닐)설파모일)페닐)사이클로프로필)-2-((
S
)-1-(2,5-다이옥소-2,5-다이하이드로-1
H
-피롤-1-일)-14-아이소프로필-12-옥소-3,6,9-트라이옥사-13-아자펜타데칸-15-아미도)-5-유레이도펜탄아마이드.
표제의 화합물은 실시예 2.7의 생성물 및 MT-NHS로부터 일반적 절차 9 및 8에 따라서 제조하였다. C73H114N12O18S 계산치. m/z = 1478.81 확인치 [M+H]+ = 1479.7.
실시예 2.9:
4-((
S
)-2-((
S
)-2-(6-(2,5-다이옥소-2,5-다이하이드로-1
H
-피롤-1-일)헥산아미도)-3-메틸부탄아미도)-5-유레이도펜탄아미도)벤질 ((
S
)-1-(((
S
)-1-(((3
R
,4
S
,5
R
)-3-메톡시-1-((
S
)-2-((1
R
,2
R
)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((페닐메틸)설폰아미도)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)(메틸)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카바메이트.
표제의 화합물은 화합물 33 및 상업적으로 입수된 MC-VC-PABC-OPnp로부터 제조하였다. C66H101N11O16S 계산치 m/z = 1335.71 확인치 [M+H]+ 1337.28.
당업자라면 하나 이상의 파라미터의 변형으로 상기 반응식에 표시된 화학적 전환을 수행하는 것이 가능할 수 있음을 이해할 것이다. 예로서, 대안적인 비친핵성 용매, 예컨대, THF, DMF, 톨루엔 등이 이 화학에 적합할 수 있다. 반응 온도는 변할 수 있다. 대안적인 시약, 예를 들어, 펜타플루오로페닐 에스터, NHS 에스터s, EDAC, HBTU, HOBT 등이 아마이드 형성 반응에 통상 이용되는 탈수화제 또는 산-활성화제로서 작용하는데 적합할 수 있다.
실시예 3: 주르카트 및 HCC1954 세포주에서의 화학식 I의 화합물의 세포독성.
화합물들은 그들의 세포독성을 평가하기 위하여 주르카트 및 HCC1954 세포주에 대해서 시험되었다. 화합물들은 각종 농도(30nM 내지 1000nM)에서 시작하여 1:3으로 적정되었다. 대조군 세포독소 HTI-286(예컨대, 미국 특허 제7,579,323호 참조)은 또한 30nM 농도로 시작하여 1:3으로 적정되었다. 플레이트는 3일 동안 인큐베이팅하였다. 세포 생존능은 30 ㎕/웰의 1×셀타이터-글로(CellTiter-Glo) 시약을 이용해서 정량되었다. 대조군 세포독소는 예상 농도에서 성공적으로 주르카트를 사멸시켰다.
각각의 세포주는 파종일까지 각각의 성장 배지에서 성장시켰다. 세포들을 그들의 배양 용기로부터 제거하고 얻어진 세포 현탁액은 비셀(Vicell)을 이용해서 계수하였다. 세포들을 이어서 그들의 성장 배지에서 100 ㎕/웰 = 2500 세포/웰이 되도록 25000/㎖까지 희석시켰다. 각각의 세포주를 외벽이 물로 채워진 96-웰 흑색 벽 TC 플레이트의 내부 60개 웰에 파종하였다. HCC1954는 검정 셋업 전날에 파종하였다. 세포독소를 이하에 기재된 바와 같이 희석시키고, 각 화합물의 5×용량-반응물을 깊은-웰 96-웰 플레이트에 RPMI + 10% FBS를 이용해서 제조하였다. 이 "마스터"(master) 희석 플레이트는 각각의 세포주에 대해서 사용하였다. 25㎕의 5×용량 반응물을 세 벌로 각각의 세포주에 스파이킹하였다. 플레이트는 인큐베이터로 되돌리고 3일밤 동안 인큐베이팅하였다. 3일 밤 후에, 세포 생존능은 30 ㎕/웰의 1×셀타이터-글로 시약을 이용해서 정량하였다. 적어도 10분의 인큐베이션 후에, 발광은 스펙트라맥스(SpectraMax)(500㎳ 적분)를 이용해서 측정하였다. 그 결과는 표 2와 도 1 및 도 2에 표시되어 있다.
세포주 | 화합물 | EC 50 (nM) |
주르카트 | 4 | 18.1 |
5 | 16.8 | |
7 | 29.9 | |
10 | 45.3 | |
11 | 52 | |
13 | 20.9 | |
HCC1954 | 5 | 8.9 |
실시예 3.1: 주르카트, HCC1954, NCI-N87, BxPC-3, SK-OV-3, 및 JIMT-1 세포주에서의 화학식 I의 화합물의 세포의 세포독성의 평가.화합물은, 그들의 세포 독성을 평가하기 위하여, 1종 이상의 인간 T-세포 백혈병 세포주 주르카트(ATCC: TIB-152); 인간 유방암 세포주 HCC1954(ATCC: CRL-2338) 및 JIMT-1(DSMZ: ACC 589); 인간 췌장 세포주 BxPC-3(ATCC: CRL.1687), 인간 난소 선암종 세포주 SK-OV-3(ATCC: HTB-77) 및d 인간 위암종 세포주 NCI-N87(ATCC: CRL. 5822)에 대해서 시험되었다.
요약하면, 세포들은 상업적 공급원으로부터 얻고, 제공된 생성물 시트에 기재된 바와 같이 배양하였다. 세포들을 그들의 배양 용기로부터 제거하고, 얻어진 세포 현탁액은 비셀(ViCell)(베크만 콜터사(Beckman Coulter))을 이용해서 계수하고, 이어서 코스타(Costar) 3904 흑색 벽을 갖춘 평탄한 바닥의 96-웰 플레이트(세포는 96-웰 TC 플레이트 중 내부의 60개의 웰에 파종하고, 외부 가장자리 벽은 물로 채움)에서 25,000 세포/㎖(2,500 세포/웰)로 파종하였다. 유착 세포주는 37℃/5% CO2 분위기에서 1일밤 동안 인큐베이팅하여 세포가 마이크로타이터 플레이트 표면에 부착되게 하는 한편, 현탁액(주르카트) 세포는 사용 전에 직접 플레이팅하였다. 세포독소는 다이메틸 설폭사이드 중에 용해시키고 연속 희석시키고 나서 이 용액을 목적으로 하는 최소 최종 농도의 5배에서 완전 성장 배지에 첨가하였다. 이어서 세포독소를 성장 배지에서 적정하였으며, 8단계에 걸쳐서 통상 1:3이었다. 시제품이 존재하지 않는(성장 배지 단독) 대조군은 여섯 벌로 각 마이크로타이터 플레이트 상에 포함시켰다. 제조된 독소 적정액을 검정된 각각의 세포주에 세 벌로 첨가하였다(25 ㎕/웰). 세포 및 적정액을 3일밤(주르카트) 그리고 5일밤(모든 다른 세포주) 동안 37℃/5% CO2에서 인큐베이팅하였다. 인큐베이션 후에, 세포 생존능은 30㎕의 준비된 셀타이터-글로(등록상표) 시약을 각각의 검정 웰에 첨가함으로써 셀타이터-글로(등록상표)를 이용해서 측정하였다. 이 혼합물은 마이크로플레이트 루미노미터를 이용해서 방출된 발광을 측정하기 전에(500㎳ 적분 시간) 암흑 상태에서 적어도 20분 동안 인큐베이팅하였다. 수집된 상대 발광 단위(relative luminescence unit: RLU)는 위에서 언급된 성장 배지 단독의 대조군을 이용해서 세포독성 %로 전환되었다(세포독성 % = 1 - [웰 RLU/평균 배지 단독 대조군 RLU]×100%). 데이터(세포독성 % 대 ADC의 농도(log10(nM))를 플롯하고, 그라프패드 프리즘 소프트웨어 v. 5.02를 이용한 비선형 회귀 방법(4 파라미터-가변 기울기)을 이용해서 곡선에 적합화시켜 EC50 추정치를 얻었다. 대조군 세포독소, 통상 HTI-286(예컨대, 미국 특허 제7,579,323호 참조)은 예상 농도에서 모든 세포주를 성공적으로 사멸시켰다.
그 결과는 표 2.1에 표시되어 있다.
표 2.1
실시예 4: 생물학적 검정.
세포주: 인간 T-세포 백혈병 세포주 주르카트(ATCC: TIB-152); HCC1954(ATCC: CRL. 2338); 인간 췌장 세포주: AsPC-1(ATCC: CRL-1682), BxPC-3(ATCC: CRL.1687), HPAF-II(ATCC: CRL.1997), MiaPaCa2(ATCC: CRL.1420), PANC-1(ATCC: CRL.1469), 카판-1(Capan-1)(ATCC: HTB-79), 카판-2(ATCC: HTB-80) 및 인간 위암종 세포주 NCI-N87(ATCC: CRL. 5822); AML-193(ATCC: CRL.9589), CCRF-CEM(ATCC: CCL-119), DU145(ATCC: HTB-81), PC-3(ATCC: CRL.1435), A-431(ATCC: CRL.1555), HT-29(ATCC: HTB-38), A-172(ATCC: CRL.1620), NCI-H358(ATCC: CRL.5807), A549(ATCC: CCL-185), Colo-205(ATCC: CCL-222), MDA-MB-231(ATCC: HTB-26), OVCAR-3(ATCC: HTB-161), OV-90(ATCC: CRL.11732), OE19(시그마사: 96071721), RT112/84(시그마사: 85061106).
화합물을 첨가하기 전날에, HCC1954 AsPC-1, BxPC-3, HPAF-II, MiaPaCa2, PANC-1, 카판-1, 카판-2 및 NCI-N87 세포를 2500 세포/100 마이크로리터(㎕)의 배지의 밀도에서 완전 성장 배지를 이용하여 불투명 벽 96-웰 조직 배양-처리된 마이크로타이터 플레이트에 첨가한다. 이들 유착 세포주 세포를 37℃/5% CO2에서 1일밤 인큐베이팅하여 세포를 마이크로타이터 플레이트 표면에 유착시킨다. 화합물이 첨가된 그 날에, 주르카트 세포를 첨가하여 HCC1954와 동일한 성장 배지를 이용해서 2500 세포/100 ㎕에서 96-웰 마이크로타이터 플레이트를 분리시킨다. 화합물은 먼저 다이메틸 설폭사이드를 이용해서 연속 희석시키고, 이어서 제조된 희석액을 최종 농도의 5배에서 완전 성장 배지에 첨가한다. 화합물은 이어서 1:3, 8 단계에 걸쳐서 1:3으로 적정된다. 화합물이 없는 대조군(성장 배지 단독)은 각 마이크로타이터 플레이트 상에 여섯 벌로 포함된다. 제조된 화합물 적정액을 세 벌로 첨가하였다(25 ㎕/웰). 세포 및 화합물 적정액은 3일 밤 동안 37℃/5% CO2에서 인큐베이팅된다. 인큐베이션 후에, 세포 생존능은 각각의 검정 웰에 30㎕의 준비된 셀타이터-글로(등록상표)를 첨가함으로써 셀타이터-글로(등록상표) 시약을 이용해서 측정한다. 이 검정은 마이크로플레이트 루미노미터를 이용해서 방출된 발광을 측정하기 전에(500㎳ 적분 시간) 암흑 상태에서 적어도 20분 동안 인큐베이팅된다. 수집된 상대 발광 단위(RLU)는 위에서 언급된 성장 배지 단독의 대조군을 이용해서 세포독성 %로 전환된다(세포독성 % = 1 - [웰 RLU/평균 배지 단독 대조군 RLU]).
그라프패드 프리즘(등록상표)은 3 파라미터 비선형 회귀 곡선 적합화를 이용해서 EC50의 생성을 위하여 이용된다.
실시예 5: 예시적인 항체-약물 접합체.
1.
예시적인 링커
당업자가 인지하고 있는 바와 같이, 접합체 형성에 이용되는 특정 링커는 결합 형성에 이용되고 있는 반응물 화합물의 반응기에 따라 좌우될 것이다. 일례로서, 그리고 본 발명의 범위 내에서, 티올 모이어티를 가진 화합물이 접합체 형성을 위하여 이용될 수 있다. 본 실시예의 몇몇에 있어서, 상업적으로 입수 가능한 절단 가능한 링커 설포숙신이미딜 6-[3'(2-피리딜다이티오)-프로피온아미도] 헥사노에이트(설포-LC-SPDP: 써모 피어스사 카탈로그 번호 21650) 및 비-절단성(non-cleavable) 링커 숙신이미딜 4-[N-말레이미도메틸]사이클로헥산-1-카복실레이트(SMCC: 써모 피어스사 카탈로그 번호 22360)는 항체-약물 접합 반응에 이용된다. 커플링 절차는 2개의 주된 단계에서 수행된다: 1) 링커의 N-하이드록시숙신이미드(NHS) 에스터 모이어티 및 항체 1차 아민기(라이신 잔기)와의 반응을 통해서 항체에 링커의 혼입; 및 2) 혼입된 말레이미드기(SMCC) 또는 2-피리딜다이티오기(LC-SPDP)의 티올-함유 화합물과의 반응.
2.
절단 가능한(LC-SPDP) 또는 비-절단성(SMCC) 링커에 의한 항체의 활성화
항체(허셉틴(등록상표))를 인산칼륨 pH 8(설포-LC-SPDP) 또는 D-PBS(인비트로젠사(Invitrogen)) pH 7.4(SMCC)에 5 ㎎/㎖로 희석시킨다. 이 희석된 항체에, 새롭게 용해된 링커를, SMCC에 대해서 무수 N,N-다이메틸아세트아마이드(DMA) 또는 설포-LC-SPDP에 대해서 초순수를 이용해서 첨가한다. 10 내지 14배 몰 과잉의 SMCC:항체 또는 설포-LC-SPDP:항체가 5 내지 7개 링커/항체의 혼입을 초래한다. 링커-항체 "활성화" 반응은 28℃에서 2시간 동안 인큐베이팅된다. 인큐베이션 후에, 미반응 링커를 각 항체 샘플로부터 40 kda 제바(Zeba)(상표명) 크기-배제 크로마토그래피/탈염 칼럼(규모에 따라서 써모 피어스사 카탈로그 번호 87771, 또는 87772)을 이용해서 제거한다. 동일한 크로마토그래피 단계 동안,, 완충액을 다음 반응을 위한 준비로 교환한다: 인산염 완충액/EDTA pH 6.5(LC-SPDP), 또는 시트르산염 완충액/EDTA pH 5(SMCC). 정제된 제제를 이어서 마이크로플레이트 적응된 BCA 검정(써모 피어스사 카탈로그 번호 23225)을 이용해서 총 단백질 함량 대항체 표준 곡선에 대해서 검정한다. 링커 혼입 정도를 추정하기 위하여, (단백질 농도에 비해서 대략 10배) 과잉의 시스테인을 가진 소규모 반응을 수행한다. 10분 인큐베이션 후에, 미반응 시스테인을, 5,5-다이티오-비스-(2-나이트로벤조산)(엘만(Ellman) 시약, 써모 피어스사 카탈로그 번호 22582)를 이용해서 검출한다. 시스테인 표준 곡선으로부터 농도를 보간함으로서, 이용된 시스템의 기지의 농도로부터 결정된 값을 감산함으로써 링커 농도를 결정한다.
3.
링커-활성화 항체에 대한 티올-함유 화합물의 반응
커플링 반응의 제2 단계에서, 인산염 완충액/EDTA pH 6.5(LC-SPDP), 또는 시트르산염 완충액/EDTA pH 5(SMCC)를 이용해서 먼저 제제를 2 ㎎/㎖로 희석시켜 활성화-항체를 이용한다. 사용 전에, 티올 함유 N-아실 설폰아마이드 화합물은 TCEP-아가로스 비즈를 이용해서 환원시켜 티올기가 혼입된 링커에 대해서 반응시키기 위하여 이용 가능한 것을 확보한다. 요약하면, 화합물을 인산염 완충액/EDTA pH 6.5를 이용해서 5mM로 희석시킨다. 수성 용해도가 쟁점인 경우에, 적은 용적의 37% HCl(1:300)을 첨가하고, 이것은 화합물을 5mM에서 가용화시키기에 충분하다. TCEP-아가로스 비즈(써모 피어스사 카탈로그 번호 77712)는 사용 전에 인산염 완충액/EDTA/10% DMA로 평형화시킨다. 화합물 희석액을 적어도 0.5시간 동안 또는 3시간까지 TCEP-아가로스 비즈와 함께 회전시킨다. 환원된 화합물은 TCEP-아가로즈를 배제하는 필터 상에서 원심분리에 의해 수집한다. 환원 정도 및 티올 농도는 (시스테인 표준 곡선과 비교해서) 엘만 시약을 이용해서 측정한다. 환원된 티올-함유 화합물을 이어서 활성화된 항체 샘플에 앞서 결정된 링커 농도에 비해서 대략 2배 몰 과잉에서 첨가한다. 커플링 반응 유효성을 모니터링하기 위하여, 인산염 완충액/EDTA pH 6.5 또는 시트르산염 완충액/EDTA pH 5로 접합 반응에서 사용된 동일한 희석률에서 희석시켜, "하룻밤" 접합 대조군을 각 화합물을 준비한다. 나머지 화합물 스톡은 -80℃에서 동결시킨다. 이 반응물 및 하룻밤 대조군을 주위 온도에서 하룻밤 인큐베이팅시킨다. 다음날 아침에 동결된 화합물 스톡을 해동시키고 "하룻밤" 대조군(- 이것은 "신선한" 대조군임)과 정확히 유하게 각 화합물에 대해서 다른 대조군을 준비한다. 적은 용적의 각 접합 반응물을 엘만 시약을 이용해서 하룻밤 신선한 화합물 대조군과 비교한다. 반응되지 않은 화합물을 40 kda 제바(상표명) 크기-배제/탈염 칼럼을 이용해서 ADC로부터 멀리 정제시키고; 동일 단계 동안, 완충제를 D-PBS pH 7.4(인비트로젠사)로 교환한다. 정제된 ADC를 이어서 총 단백질 함량(BCA 검정, 피어스 마이크로BCA(Pierce microBCA) 프로토콜), 항원 결합(평형 천연 결합)에 대한 상대 친화도 및 HER2-양성 세포(HCC1954)의 선택적 세포독성 사멸에 대해서 HER2-음성 세포(주르카트)와 비교해서 분석한다.
4.
세포독성 검정
시제품을 첨가하기 전에, HCC1954 세포를 2,500 세포/100㎕의 배지의 밀도에서 완전 성장 배지를 이용해서 불투명-벽 96-웰 조직 배양-처리된 마이크로타이터 플레이트에 첨가한다. HCC1954 세포를 37℃/5% CO2에서 1일밤 동안 인큐베이팅하여 세포를 마이크로타이터 플레이트 표면에 부착시킨다. 시제품이 첨가된 날에, 주르카트 세포를 HCC1954와 동일한 성장 배지를 이용해서 2,500 세포/100㎕에서 개별의 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 첨가한다. ADC 사멸을 유리 화합물로부터 얻어진 것과 비교하기 위하여, N-아실 설폰아마이드 화합물을 먼저 다이메틸 설폭사이드 또는 DMA를 이용해서 연속 희석시키고, 이어서 제조된 희석액을 최종 농도의 5배에서 완전 성장 배지에 첨가한다. 화합물을 이어서 1:3으로 8 단계로 적정한다. ADC를 시험하기 위하여, 이들을 최종 농도의 5배에서 성장 배지에 직접 희석시킨다. 이어서 ADC를 1:3으로 8 단계로 적정한다. 시제품이 존재하지 않는 대조군(성장 배지 단독)은 각 마이크로타이터 플레이트 상에 여섯 벌로 포함된다. 제조된 화합물/ADC 적정물을 HCC1954 세포 및 주르카트 세포 둘 다에 세 벌로 첨가한다(25 ㎕/웰). 세포 및 적정물을 37℃/5% CO2에서 3일 밤 동안 인큐베이팅시킨다. 인큐베이션 후에, 각각의 검정 웰에 30㎕의 준비된 셀타이터-글로(등록상표)를 첨가함으로써 셀타이터-글로(등록상표) 시약을 이용해서 세포 생존능을 측정한다. 이 검정은 마이크로플레이트 루미노미터를 이용해서 방출된 발광을 측정하기 전에(500㎳ 적분 시간) 암흑 상태에서 적어도 20분 동안 인큐베이팅된다. 수집된 상대 발광 단위(RLU)는 위에서 언급된 성장 배지 단독의 대조군을 이용해서 세포독성 %로 전환된다(세포독성 % = 1 - [웰 RLU/평균 배지 단독 대조군 RLU]).
5.
Esi-ToF 질량 분광법에 의한 항체-약물 접합체(ADC)의 분석.
전자분무 이온화 비행시간(EsiToF) 질량 분광계(MS) 기기(QStar XL 혼성 사중극-TOF LC/MSMS; AB Sciex)를 이용해서 ADC의 분자량을 결정하고 약물-대-항체비(DAR)를 평가한다. Esi-ToF MS 기기에 전자분무 이온화 터보 분무 공급원을 장착한다. 데이터 획득을 양성 이온 모드에서 수행하고, 샘플의 총 이온 전류를 애널리스트(Analyst) QS 1.1 소프트웨어를 이용해서 2,000 m/z 내지 4,000 m/z의 질량 범위에 걸쳐서 획득한다. 이온 공급원을 5.2 KV의 이온 분무 니들 전압, at 25(임의 단위)에서의 분무화(기체 1), 30(임의 단위)의 커튼 기체, 150V의 탈클러스터링 전위 및 150℃의 온도에서 작동시킨다. ADC 시험 샘플 용액을 시린지 및 시린지 펌프의 도움으로 용융 실리카 모세관을 통한 직접 주입에 의해서 이온 공급원에 5 ㎕/분에서 도입한다. 전형적으로 DAR는 0 내지 4의 범위이다.
6.
ESI-ToF MS 분석을 위한 ADC 샘플의 제조
모든 ADC 샘플을 EndoS(IgGZERO)(상표명) 엔도글리코시다제를 이용해서 탈글리코실화시키고 ESI-TOF-MS 분석 전에 물로 완충액 교환하였다. 요약하면, 오리지날 ADC 샘플을 인산나트륨 완충액 중 완충액 교환을 위하여 100 K MWCO 아미콘(Amicon) 농축기에 통과시킨다. 이어서 완충액 교환된 샘플을, 150mM NaCl을 함유하는 인산나트륨 절단 완충액 중에서 IgGZERO(상표명)(1 단위/1㎍의 항체)로 처리하고, 37℃에서 30분 동안 인큐베이팅시킨다. 얻어진 탈글리코실화된 ADC를 재차 100 K MWCO 아미콘 농축기를 이용해서 물로 완충액 교환하고, 분석 전에 아세토나이트릴/물(50/50 v/v%) 중 0.1% 폼산으로 3.0 ㎍/㎕의 농도로 희석시킨다.
실시예 6: 예시적인 항체-약물 접합체
1.
MCvcPABC-독소로부터의 항체-약물 접합체의 제조, 일반적 방법
25mM 붕산나트륨, 25mM 염화나트륨, 1mM DTPA(pH 8.0) 중 항체(1 내지 10 ㎎/㎖)의 용액에 동일한 완충액(2.0 내지 3.0 몰당량) 중에서 새롭게 제조된 스톡(1 내지 10mM)으로부터 TCEP를 첨가한다. 이 용액을 철저하게 혼합하고 2시간 동안 37℃에서 인큐베이팅하고 얼음 상에서 냉각시킨다. 몇몇 경우에 환원된 항체 용액을 1mM DTPA(최종 단백질 농도 2.0 ㎎/㎖) 또는 빙랭 25mM 붕산나트륨, 25mM 염화나트륨, 1mM DTPA(pH 8.0)를 함유하는 빙랭 인산염 완충 식염수로 더욱 희석시켜 1 내지 4 ㎎/㎖의 최종 단백질 농도로 용액을 얻는다. 얼음 상에서 보관된 환원된 단백질 용액에 10mM DMSO 스톡 용액으로부터 말레이미드 작용화된 독소(10 내지 12 몰당량)를 첨가한다. 접합 반응을 도치에 의해 철저하게 즉시 혼합하고 대략 1시간의 기간 동안 얼음 상에서 접합을 진행시키고 나서 인산염 완충 식염수 또는 10mM 시트르산 나트륨, 150mM 염화나트륨, pH 5.5로 사전 평형화시킨 제바(상표명) 스핀 탈염 칼럼(40 KDa MWCO; 피어스사) 위에 통과시켜 정제시킨다. 용리액을 합쳐서 필터 멸균화시키고(스테리플립(Steriflip)(등록상표), 밀리포어사(Millipore)), 4℃에서 보관한다. 정제된 ADC를 총 단백질 함량(바이신콘산 검정, 피어스(Pierce) 마이크로BCA 프로토콜, 카탈로그 #23225)에 대해서 분석한다. ADC 제품은 PAGE, HPLC-HIC, SEC, 및 RP-UPLC-MS를 환원 및 비환원시키는 것을 특징으로 한다. 평균 DAR 및 약물 분포는 비환원 PAGE를 기준으로 하여 HIC 및 LC-MS 데이터의 보간으로부터 유도된다. 평균 DAR 추정치는 통상 3.5 내지 4.5의 범위이다. 항원 결합(평형 천연 결합)에 대한 ADC의 상대 친화도는 (위에서/아래에서) 기재된 바와 같이 수행한다. 항체 약물 접합체의 선택적 세포독성은, 항원 양성과 항원 음성 세포주 둘 다의 사멸에 대해 시험함으로써 평가한다.
2.
항체 약물 접합체에 의한 항원-양성 세포의 선택적 시험관내 세포독성의 검정
항원-음성 주르카트 세포에 대한 항원 양성 세포주(HCC1954, NCI-N87, HPAF-II 및 BxPC-3 세포주를 포함함)의 선택적 사멸은 준비된 각 접합체에 대해서 입증된다. 요약하면, 세포를 ATCC로부터 획득하고, 제공된 제품 시트에 기재된 바와 같이 배양한다. 세포를 코스타 3904 흑색 벽의 평탄한 바닥 96-웰 플레이트에 25,000 세포/㎖(2,500 세포/웰)에서 파종한다 유착 세포주 세포를 37℃/5% CO2 분위기에서 1일 밤 동안 인큐베이팅하여 세포를 마이크로타이터 플레이트 표면에 부착시키는 한편, 현탁액(주르카트) 세포를 사용 직전에 플레이팅한다. ADC를 목적으로 하는 최종 농도의 5배에서 적절한 세포 성장 배지에서 직접 희석시킨다. 이들 ADC를 이어서 8단계에 걸쳐서 통상 1:3으로 적정한다. 시제품이 존재하지 않는(성장 배지 단독) 대조군은 각 마이크로타이터 플레이트 상에 여섯 벌로 포함된다. 준비된 ADC 적정물을 검정된 각각의 세포주에 세 벌로 첨가한다(25 ㎕/웰). 세포 및 적정물을 3일 밤(주르카트) 및 5일 밤(모든 다른 세포주) 동안 37℃/5% CO2에서 인큐베이팅시킨다. 인큐베이션 후에, 세포 생존능은 각각의 검정 웰에 30㎕의 준비된 셀타이터-글로(등록상표)를 첨가함으로써 셀타이터-글로(등록상표) 시약을 이용해서 측정한다. 이 혼합물은 마이크로플레이트 루미노미터를 이용해서 방출된 발광을 측정하기 전에(500㎳ 적분 시간) 암흑 상태에서 적어도 20분 동안 인큐베이팅된다. 수집된 상대 발광 단위(RLU)는 위에서 언급된 성장 배지 단독의 대조군을 이용해서 세포독성 %로 전환된다(세포독성 % = 1 - [웰 RLU/평균 배지 단독 대조군 RLU]). 데이터(세포독성 % 대 ADC의 농도(log10(nM))를 플롯하고, 그라프패드 프리즘 소프트웨어 v. 5.02를 이용한 비선형 회귀 방법에 의해 분석하여 EC50 추정치를 얻는다.
3.
약물 대 항체 비(DA
R
)의 추정
항체에 대한 독소-링커의 평균 접합 정도는 소수성 상호작용 크로마토그래피 및 고성능 액체 크로마토그래피-질량 분광법에 의해 평가한다. 이들 수법은 문헌[Antibody Drug Conjugates, Methods in Molecular Biology vol. 1045, 2013. pp 275-284. L. Ducry, Ed., 및 Asish B. Chakraborty, Scott J. Berger and John C. Gebler, Characterization of an IgG1 Monoclonal Antibody and related Sub-structures by LC/ESI-TOF/MS: Application note, Waters Corporation. March 2007. 720002107EN]에 기재되어 있다. 전형적으로, DAR는 0 내지 4의 범위이다.
방법 1. 소수성 상호작용 크로마토그래피
항체 약물 접합체에 애질런트(Agilent) 1100 시리즈 HPLC에 접속된 TSKgel(등록상표)뷰틸-NPR 칼럼(토소 바이오사이언스사(Tosoh Bioscience); 4.6㎜×35㎜ 내경; 2.5㎛ 입자 크기) 상의 소수성 상호작용 크로마토그래피(HIC)를 실시하였다. 샘플을 4 ㎎/㎖에서 또는 그 이상에서 주입한다(5㎕). 필요한 경우, ADC를 팔 나노셉 오메가(PALL Nanosep Omega) 원심분리 농도 장치(파트 번호 OD010C34)를 이용해서 주사 전에 농축시킨다. 95% 이동상 A/5% 이동상 B에서 시작하여 12분의 기간에 걸쳐서 5% 이동상 A/95% 이동상 B으로 이행하는 선형 구배 용리를 이용한다(이동상 A: 1.5M 황산암모늄 + 25mM 인산나트륨, pH 6.95에서 그리고 이동상 B: 25% 아이소프로판올, 75% 25mM 인산나트륨, pH 6.95에서). 미변형 항체의 주사는 DAR = 0을 가진 피크를 확인하는 수단을 제공하였다. 항체는 280㎚에서의 흡광도를 기준으로 검출된다.
방법 2. DAR 추정에 대한 초고 성능 액체 크로마토그래피-질량 분광법
다이티오트레이톨로의 환원 후에 약물 접합의 정도에 대해서 항체 약물 접합체를 특성규명하기 위하여 역상 초고 성능 액체-크로마토그래피 탠덤 ESI-QToF-질량 분광법(UPLC-ESI-QToF-MS)을 이용한다. 이 특성 규명은 전자분무 이온 공급원(워터스사(WATERS Corporation))을 구비한 쿼트로-프레미어(Quattro-Premier)(상표명) QToF 질량 분광기에 연결된 액퀴티(Acquity)-UPLC(등록상표)(H-부류) 바이오(Bio)를 이용해서 수행한다. 환원된 ADC 샘플의 UPLC 분석은 폴리머엑스(PolymerX)(상표명) 5u PR-1 100A, 50×2.0㎜ 칼럼(페노메넥스사(Phenomenex, Inc.)) 및 용매 A: 아세토나이트릴/물/트라이플루오로아세트산/폼산(10/90/0.1/0.1, v/v%), 및 용매 B: 아세토나이트릴/폼산(100/0.1, v/v)으로 구성된 이동상에서 70℃에서 수행한다. 환원된 ADC 샘플의 성분은 용매 A/용매 B(80/20 v/v)에서 시작해서 용매 A/용매 B(40/60, v/v)로 25분에 걸쳐서 0.3 ㎖/분의 유량으로, 이어서 2분에 걸쳐서 용매 A/용매 B(10/90, v/v%)로 선형 구배로 용리시키고 나서 평형화시켜 초기 조건으로 되돌린다. 총 가동 시간은 30분이다. ESI-ToF MS 총 이온 전류(TIC) 데이터는 매스링스(MassLynx)(상표명) 데이터 획득 소프트웨어(워터스사)를 이용해서 500 내지 4,500 m/z 범위에 걸쳐서 획득한다. 샘플 성분 질량 데이터는 양성 이온 V-모드에서 획득하고, ESI 공급원은 공급원 온도: 150℃, 탈용매화 온도: 350℃, 탈용매화 기체: 800 ℓ/시간, 샘플 콘 전압: 60 V, 모세관 전압: 3.0 kV, 탈용매화 기체: 질소, 및 충돌 기체: 아르곤에서 작동시킨다. 각 피크에 대해서 합산된 TIC 질량 스펙트럼은 맥시멈 엔트로피(Maximum Entropy)(상표명) 1(Max-Ent1) 알고리즘에 의해서 디콘볼류션되어 피크 성분의 중성 질량 데이터를 생성한다.
4.
UPLC/ESI-ToF MS 분석에 대한 환원된 ADC 샘플의 제조
경쇄 및 중쇄를 생성하기 위한 ADC(대략 1 ㎍/㎕ 용액)의 항체 중 다이설파이드 결합의 환원은 20mM DTT를 이용해서 60℃에서 20분 동안 수행한다. 5 내지 10㎕의 주사 용적의 환원된 ADC 샘플을 UPLC/ESI-ToF-MS 분석에 이용한다.
실시예 6.1 예시적인 항체-약물 접합체
1.
말레이미드 작용화된 약물-링커로부터의 항체-약물 접합체의 제조, 일반적 방법
인산염 완충 식염수(pH 7.4) 중 항체(1 내지 10 ㎎/㎖)의 용액에 동일한 완충액(2.0 내지 3.0 몰당량) 중에서 새롭게 제조된 스톡(1 내지 10mM)으로부터 TCEP를 첨가하였다. 이 용액을 철저하게 혼합하고 2시간 동안 37℃에서 인큐베이팅하고 얼음 상에서 냉각시켰다. 몇몇 경우에 환원된 항체 용액을 1mM DTPA를 함유하는 빙랭 인산염 완충 식염수로 더욱 희석시켜 1 내지 5 ㎎/㎖의 최종 단백질 농도로 용액을 얻었다. 얼음 상에서 보관된 환원된 단백질 용액에 10 내지 20mM DMSO 스톡 용액으로부터 말레이미드 작용화된 약물-링커(8 내지 10 몰당량)를 첨가하였다. 접합 반응을 도치에 의해 철저하게 즉시 혼합하고 대략 1시간의 기간 동안 얼음 상에서 접합을 진행시키고 나서 인산염 완충 식염수로 사전 평형화시킨 제바(상표명) 스핀 탈염 칼럼(40 KDa MWCO; 피어스사) 위에 통과시켜 정제시킨다. 용리액을 합쳐서 필터 멸균화시키고(스테리플립(등록상표), 밀리포어사), 4℃에서 보관하였다. 정제된 ADC를 총 단백질 함량 (바이신콘산 검정, 피어스 마이크로BCA 프로토콜, 카탈로그 #23225)에 대해서 분석하였다. ADC 제품은 PAGE, HPLC-HIC, SEC, 및 RP-UPLC-MS를 환원 및 비환원시키는 것을 특징으로 하였다. 평균 DAR 및 약물 분포는 비환원 PAGE를 기준으로 하여 HIC 및 LC-MS 데이터의 보간으로부터 유도되었다. 평균 DAR 추정치는 통상 3.5 내지 4.2의 범위였다. 항원 결합(평형 천연 결합)에 대한 ADC의 상대 친화도는 (위에서/아래에서) 기재된 바와 같이 수행하였다. 항체 약물 접합체의 선택적 세포독성은, 항원 양성과 항원 음성 세포주 둘 다의 사멸에 대해 시험함으로써 평가하였다.
2.
항원-양성 세포에 대한 항체 약물 접합체의 선택적 시험관내 세포독성의 검정
항체 약물 접합체는 인간 T-세포 백혈병 세포주 주르카트(ATCC: TIB-152); 인간 유방암 세포주 HCC1954(ATCC: CRL-2338) 및 JIMT-1(DSMZ: ACC 589), 인간 난소 선암종 세포주 SK-OV-3(ATCC: HTB-77); 인간 위암종 세포주 NCI-N87(ATCC: CRL-5822); 인간 비호지킨 림프종 세포주 카르파스 299(건강보호국 미생물 자원센터(Health Protection Agency Culture Collections): 06072604); 및 인간 버킷 림프종 세포주 라모스(Ramos)(ATCC: CRL-1596)를 포함하는 배양 세포주에 대한 세포 독성에 대해서 시험되었다. 1가지 이상의 항원-음성 세포주(트라스투주맙계 접합체에 대해서 주르카트, 카르파스 299 및 라모스; 브렌툭시맙(cAC-10) 및 리툭시맙계 접합체에 대해서 NCI-N87)에 대한 항원 양성 세포주(트라스투주맙계 접합체에 대해서 HCC1954, NCI-N87, SK-OV-3, 및 JIMT-1 세포주; 리툭시맙계 접합체에 대해서 라모스 세포주; 브렌툭시맙(cAC-10)계 접합체에 대해서 카르파스 299)의 선택적 사멸은 각각 제조된 접합체에 대해서 입증되었다. 요약하면, 세포는 상업적 공급원으로부터 획득하고 제공된 제품 시트에 기재된 바와 같이 배양하였다. 세포를 코스타 3904 흑색 벽의 평탄한 바닥 96-웰 플레이트에 25,000 세포/㎖ (2,500 세포/웰)에서 파종하였다. 유착 세포주를 37℃/5% CO2 분위기에서 1일 밤 동안 인큐베이팅하여 세포를 마이크로타이터 플레이트 표면에 부착시키는 한편, 현탁액(주르카트) 세포를 사용 직전에 플레이팅하였다. ADC를 목적으로 하는 최종 최대 농도의 5배에서 적절한 세포 성장 배지에서 직접 희석시켰다. 이들 ADC를 이어서 8단계에 걸쳐서 통상 1:3으로 적정하였다. 시제품이 존재하지 않는(성장 배지 단독) 대조군은 각 마이크로타이터 플레이트 상에 여섯 벌로 포함되었다. 준비된 ADC 적정물을 검정된 각각의 세포주에 세 벌로 첨가하였다(25 ㎕/웰). 세포 및 적정물을 3일 밤(주르카트) 및 5일 밤(모든 다른 세포주) 동안 37℃/5% CO2에서 인큐베이팅시킨다. 인큐베이션 후에, 세포 생존능은 30㎕의 준비된 셀타이터-글로(등록상표)를 시약 각각의 검정 웰에 첨가함으로써 셀타이터-글로(등록상표)를 이용해서 측정하였다. 이 혼합물은 마이크로플레이트 루미노미터를 이용해서 방출된 발광을 측정하기 전에(500㎳ 적분 시간) 암흑 상태에서 적어도 20분 동안 인큐베이팅된다. 수집된 상대 발광 단위(RLU)는 위에서 언급된 성장 배지 단독의 대조군을 이용해서 세포독성 %로 전환되었다(세포독성 % = 1 - [웰 RLU/평균 배지 단독 대조군 RLU]). 데이터(세포독성 % 대 ADC의 농도(log10(nM))를 플롯하고, 그라프패드 프리즘 소프트웨어 v. 5.02를 이용한 비선형 회귀 방법(4 파라미터-가변 기울기)을 이용해서 곡선에 적합화시켜 EC50 추정치를 얻었다.
3.
약물 대 항체 비(DA
R
)의 추정
항체에 대한 독소-링커의 평균 접합 정도는 소수성 상호작용 크로마토그래피 및 고성능 액체 크로마토그래피-질량 분광법에 의해 평가하였다. 이들 수법은 문헌[Antibody Drug Conjugates, Methods in Molecular Biology vol. 1045, 2013. pp 275-284. L. Ducry, Ed., 및 Asish B. Chakraborty, Scott J. Berger and John C. Gebler, Characterization of an IgG1 Monoclonal Antibody and related Sub-structures by LC/ESI-TOF/MS: Application note, Waters Corporation. March 2007. 720002107EN]에 기재되어 있다.
방법 1. 소수성 상호작용 크로마토그래피
항체 약물 접합체는 애질런트 1100 시리즈 HPLC에 접속된 TSKgel(등록상표)뷰틸-NPR 칼럼(토소 바이오사이언스사; 4.6㎜×35㎜ 내경; 2.5㎛ 입자 크기) 상의 소수성 상호작용 크로마토그래피(HIC)를 실시하였다. 샘플을 4 ㎎/㎖에서 또는 그 이상에서 주입하였다(5㎕). 95% 이동상 A/5% 이동상 B에서 시작하여, 12분의 기간에 걸쳐서 5% 이동상 A/95% 이동상 B로 이행하는 선형 구배 용리를 이용하였다(이동상 A: 1.5M 황산암모늄 + 25mM 인산나트륨, pH 6.95 및 이동상 B: 25% 아이소프로판올, 75% 25mM 인산나트륨, pH 6.95). 제공된 동일한 이동상 성분을 이용하는 대안적인 구배는 몇몇 접합체의 분해를 개선시켰다. 미변형 항체의 주사는 DAR = 0을 가진 피크를 확인하는 수단을 제공하였다. 항체는 280㎚에서의 흡광도를 기준으로 검출되었다.
방법 2. DAR 추정에 대한 초고 성능 액체 크로마토그래피-질량 분광법
다이티오트레이톨로의 환원 후에 약물 접합의 정도에 대해서 항체 약물 접합체를 특성규명하기 위하여 역상 초고 성능 액체-크로마토그래피 탠덤 ESI-QToF-질량 분광법(UPLC-ESI-QToF-MS)을 이용하였다. 이 특성 규명은 전자분무 이온 공급원(워터스사)을 구비한 쿼트로-프레미어(상표명) QToF 질량 분광기에 연결된 액퀴티-UPLC(등록상표)(H-부류) 바이오를 이용해서 수행하였다. 환원된 ADC 샘플의 UPLC 분석은 폴리머엑스(상표명) 5u PR-1 100A, 50×2.0㎜ 칼럼(페노메넥스사) 및 용매 A: 아세토나이트릴/물/트라이플루오로아세트산/폼산(10/90/0.1/0.1, v/v%), 및 용매 B: 아세토나이트릴/폼산(100/0.1, v/v)으로 구성된 이동상에서 70℃에서 수행하였다. 환원된 ADC 샘플의 성분은 용매 A/용매 B(80/20 v/v)에서 시작해서 용매 A/용매 B(40/60, v/v)로 25분에 걸쳐서 0.3 ㎖/분의 유량으로, 이어서 2분에 걸쳐서 용매 A/용매 B(10/90, v/v%)로 선형 구배로 용리시키고 나서 평형화시켜 초기 조건으로 되돌렸다. 총 가동 시간은 30분이었다. ESI-ToF MS 총 이온 전류(TIC) 데이터는 매스링스(상표명) 데이터 획득 소프트웨어(워터스사)를 이용해서 500 내지 4,500 m/z 범위에 걸쳐서 획득한다. 샘플 성분 질량 데이터는 양성 이온 V-모드에서 획득하였고, ESI 공급원은 공급원 온도: 150℃, 탈용매화 온도: 350℃, 탈용매화 기체: 800 ℓ/시간, 샘플 콘 전압: 60 V, 모세관 전압: 3.0 kV, 탈용매화 기체: 질소, 및 충돌 기체: 아르곤에서 작동시켰다. 각 피크에 대해서 합산된 TIC 질량 스펙트럼은 맥시멈 엔트로피(상표명) 1(Max-Ent1) 알고리즘에 의해서 디콘볼류션되어 피크 성분의 중성 질량 데이터를 생성하였다.
4.
UPLC/ESI-ToF MS 분석에 대한 환원된 ADC 샘플의 제조
경쇄 및 중쇄를 생성하기 위한 ADC(대략 1 ㎍/㎕ 용액)의 항체 중 다이설파이드 결합의 환원은 20mM DTT를 이용해서 60℃에서 20분 동안 수행하였다. 5 내지 10㎕의 주사 용적의 환원된 ADC 샘플을 UPLC/ESI-ToF-MS 분석에 이용하였다.
5.
평형 천연 결합 검정을 이용하는 항원에 대한 ADC의 상대 친화도의 결정
항체 및 그의 접합체의 결합은 평형 천연 결합 검정을 이용해서 등급매겼다. 실험은 MDA-MB-231 세포주(ATCC: HTB-26)에 대한 트라스투주맙 및 트라스투주맙-기반 항체 약물 접합체의 결합을 비교하기 위하여 수행되었다. MDA-MB-231 세포를 공급사에 의해 제공된 제품 시트 상에 기재된 바와 같이 배양하였다. 세포(대략 60% 컨플루언트(confluent))를 PBS로 한번 세척하고, 세포 분리 완충액(시그마(Sigma) 5914)을 이용해서 배양 플라스크로부터 제거하고, 이어서 세포 배양 배지에 재현탁시키고 96-웰 V자형 바닥 플레이트(사르트슈테트(Sartstedt) 82.1583.001; 50000개 세포/웰)로 옮기고 나서, 세포(400×g, 3분)를 펠릿화하고 상청액을 따라버렸다. 항체 및 항체 약물 접합체를 빙랭 세포 배양 배지에서 60 ㎍/㎖ 출발 농도에서부터 1:3으로 적정하였다. 이들 적정물(20㎕)을 이용해서 세포 펠릿을 재현탁시키고, 이어서 세포로 하룻밤 인큐베이팅시켜 평형에 도달하게 하였다. 세포를 펠릿화하고 FACS 완충액(200㎕; PBS pH 7.4, 1% FBS 함유) 중에서 재현탁시키는 것을 2회 행하여 미결합 항체를 씻어내고, 이어서 펠릿화하고 2 ㎍/㎖ Gt 항-인간 IgG-Fc-Alexa647(잭슨 이뮤노(ackson Immuno) 카탈로그 번호 109-605-098) 및 2.5 ㎍/㎖ 7-악티노마이신 D(시그마 카탈로그 번호 A9400)를 함유하는 동일한 완충액(200㎕) 중에 재현탁시키고, 30분 동안 얼음 상에서 인큐베이팅하였다. 세포를 위에서와 같이 세척하고 50㎕ FACS 완충액 중에 재현탁시키고, 유세포분석기(BD 어큐리(BD Accuri))에 의해서 분석하고 7-AAD 양성 이벤트를 배제하였다. 그라프패드 프리즘을 이용해서 4 파라미터 및 가변 기울기를 이용하는 비선형 회귀 분석를 이용해서 데이터에 곡선을 적합화시켰다. 대표적인 상대 친화도 등급화 실험으로부터의 데이터는 도 6에 나타내고 있다.
실시예 7: 화학식 I의 화합물의 항체 약물 접합체.
실시예 5 및 6에 기재된 것과 유사한 방법을 이용해서, 이하의 트라스투주맙 ADC를 제조하였으며, 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다. 평균 n은 대략 4였다.
T-MTvc-화합물 5
Her2-양성 NCI-N87 및 HCC1954 세포주에 대한 그리고 Her2-음성 주르카트 세포주에 대한 T-MTvc-화합물 5의 세포독성은 표 3 및 도 3 내지 도 5에 표시되어 있다.
세포주 | 화합물 | EC 50 (nM) |
NCI-N87 | T-MTvc-화합물 5 | 0.17 |
HCC1954 | T-MTvc-화합물 5 | 0.09 |
실시예 7.1: 화학식 I의 화합물의 항체 약물 접합체.실시예 6.1에 기재된 것과 마찬가지 방법을 이용해서, 이하의 항체 약물 접합체를 평균 n이 대략 4가 되도록 트라스투주맙(허셉틴, 로슈사(Roche)), 리툭시맙(리툭산(Rituxan), 로슈사) 및 브렌툭시맙(cAC-10)으로부터 제조하였다.
T-MTvc-화합물 5
B-MTvc-화합물 5
R-MTvc-화합물 5
T-MTvc-화합물 11
B-MTvc-화합물 11
T-MTvc-화합물 14
B-MTvc-화합물 14
T-MTvc-화합물 8
T-MTvc-화합물 32
T-MTvc-화합물 30
T-MT-화합물 5
T-MCvcPABC-화합물 80
실시예 7로부터의 항체 약물 접합체의 세포독성을 항원 양성 세포주 및 항원 음성 세포주 둘 다에 대해서 시험하였다. 그 결과는 표 3.1에 표시되어 있다.
표 3.1
실시예 8: PC-3 종양-보유 마우스에서의 독소의 효능 연구
시제품을 IV 투여한다. 투약량은 최대 내약성 투약량 부근이다. 시제품의 1회 주사는 4회 반복/주사에 대해서 매 7일마다 전달되고, 1회 주사는 3회 반복/주사에 대해서 매 7일마다 전달된다. 비히클: 6.3% 트레할로스, 0.05% 트윈(Tween)(등록상표) 20, 20mM 시트르산염 완충액, pH 5.0, 4℃.
1.
절차 개요
7 내지 8주령의 할란 라보라토리즈사(Harlan Laboratories)로부터의 암컷 무흉선 누드 마우스에 실험 제0일에 5×106 PC-3 종양 세포로 등에 피하 접종한다. 종양은 매 월요일, 수요일 및 금요일마다 측정한다. 일단 종양이 150 내지 200㎣ 크기에 도달하면, 동물들을 군에 대해서 평균 종양 크기를 상계시킴으로써 4개의 치료군 중 하나에 배정한다. 동물들은 그들의 각각의 화합물로 처리하고 종양 측정은 매 월요일, 수요일 및 금요일마다 계속한다.
2.
PC-3 세포: 세포 준비 - 조직 배양
PC-3 인간 전립선 선암종 세포주는 ATCC(카탈로그 번호 CRL-1435)로부터 획득한다. 세포는 오리지날 ATCC 바이알로부터 동결된 랩 스톡의 동결 바이알로부터 시작하고, 마이코플라즈마 음성에 대해서 시험하고, 랩 액체 질소 탱크에 유지한다. 계대 #3 내지 #10 및 컨플루언스 80 내지 90%의 세포 배양액을 생체내 연구를 위하여 수확한다. 세포는 2mM L-글루타민 및 10% FBS로 보충된 햄의 F12 배지(Ham's F12 medium)에서 37℃/5% CO2 환경에서 성장시킨다. 세포는 1:3 내지 1:6의 분할비로 주 1회 더욱 배양하고 확장시킨다. 배지는 주 1회 갱신시킨다.
3.
세포 준비 - 이식을 위한 수확
세포를 2㎖의 신선한 트립신/EDTA 용액(EDTA 4Na를 지닌 0.25% 트립신)으로 짧게 1회 헹구고 나서, 여분의 트립신/EDTA를 흡인해낸다. 다음에 1.5㎖의 트립신/EDTA를 첨가하고, 이 플라스크를 수평으로 놓고 세포가 트립신/EDTA로 덮인 것을 확보한다. 세포를 이어서 37℃에서 수분 동안 인큐베이팅한다. 세포를 도립 현미경 하에 관찰하여 세포층이 분산된 것을 확인하고, 이어서 신선한 배지를 첨가하고, 50㎕의 세포 현탁액을 샘플링하고, 트리판 블루(1:1)와 혼합하고, 세포를 계수하고, 셀로미터(Cellometer)(등록상표) 오토(Auto) T4를 이용해서 세포 생존능을 평가한다. 세포를 1,000 rpm에서 7분 동안 원심분리하고, 상청액을 흡인해낸다. 세포를 이어서 접종을 위한 적절한 농도로 성장 배지에 재현탁시킨다. 주사 용적은 100㎕/동물이다.
4.
종양 세포 이식 - SC 등
제0일에, 5.0×106 종양 세포를 아이소플루란 마취 하에 27/28-게이지 니들을 이용해서 100㎕의 용적으로 마우스의 등에 피하 이식한다.
5.
동물 수용
동물을 케이지 당 2 내지 5마리의 동물로 12-시간 명/암 주기에서 환기되는 케이지에 수용한다. 동물에게는 멸균된 사료와 물을 제한 없이 공급하고, 동물의 수용 및 사용은 캐나다 협의회의 동물 보호 지침서에 따라서 수행한다. 동물은 무균적으로 취급하고, 매 10 내지 14일에 한번씩 케이지를 바꾸었다.
6.
데이터 수집(종양 크기)
마우스를 종양 발달에 대해서 매 월요일, 수요일 및 금요일마다 모니터링한다. 확립된 종양의 치수는 캘리퍼스로 측정한다. 종양 용적은 방정식 [L×W2] ÷ 2에 따라서 산출하고, 여기서 길이(L)는 종양의 장축이다. 동물에 대해서 또한 종양 측정 시에 체중을 잰다. 종양은 최대 800 ㎣까지 성장되도록 허용된다.
7.
분석 방법: 종양 용적 X 실험일 성장 곡선
치료일에 대해서 각 군의 종양 용적을 플롯한다. 성장 곡선은 첫번째 동물이 종양-크기 실험 종말점(800 ㎣)에 도달한 경우의 시점에서, 또는 연구의 마지막 날에 각 군에 대해서 컷오프한다. 군 성장 곡선 컷오프 전에 연구로부터 취소된 동물은 모두 그 연구로부터 전체적으로 제거된다.
8.
동물 배제
종양 용적이 700㎣ 이하이고 동물의 안락사를 필요로 하는, 궤양성 종양을 가진 동물은 어느 것이든 연구로부터 배제되었고, 데이터 분석에 기여하지 않는다(최종 종양 용적이 치료 일보다 2.0배 초과인 경우 재발까지의 일수 제외).
실시예 9: NOD SCID 감마 마우스를 이용한 NCI-N87 종양 모델에서의 항체 약물 접합체의 효능 용량 범위 발견
시제품을 하나의 치료 단독으로 IV 투여한다. 시험된 투약량은 3, 7, 및 12 ㎎/㎏이다. 비히클: 20mM 시트르산 나트륨, 6.3% 트레할로스, 0.02% 트윈(등록상표) 20, pH 5, 4℃.
1.
절차 개요
7 내지 8주령의 잭슨 래보래토리즈(JAX(등록상표) 마우스)로부터 구입한 칠십육(76)마리의 암컷 NOD/SCID 감마 마우스(NSG)에게는 실험 제0일에 매트리겔 중 5×106 NCI-N87 종양 세포로 등 아래에 피하 접종한다. 종양은 매 월요일, 수요일 및 금요일마다 측정한다. 일단 종양이 150 내지 200㎣ 크기에 도달하면, 동물들을 군에 대해서 평균 종양 크기를 상계시킴으로써 10개의 치료군 중 하나에 배정한다. 동물들은 그들의 각각의 화합물로 처리하고 종양 측정은 매 월요일, 수요일 및 금요일마다 계속한다.
2.
세포 준비 - 조직 배양: NCI-N87 세포
NCI-N87 인간 위암종 세포는 세포독성 요법 전에 취한 위의 잘 분화된 암종의 간 전이로부터 유래된다. 종양은 세포주가 확립되기 전에 3 계대에 대해서 무흉선 마우스에서 이종이식으로서 계대접종된다. NCI-N87 세포는 ATCC(카탈로그 번호 CRL-5822)로부터 획득하고, 마이코플라즈마 및 마우스 병원균에 대해서 RADIL에서 음성 시험된다.
세포는 오리지날 ATCC 바이알로부터 동결된 랩 스톡의 동결 바이알로부터 시작하고, 마이코플라즈마 음성에 대해서 시험하고, 랩 액체 질소 탱크에 유지한다. 계대 #3 내지 #10 및 컨플루언스 80 내지 90%의 세포 배양액을 생체내 연구를 위하여 수확한다. NCI-N87 세포는 1.0mM L-글루타민 및 10% FBS를 가진 RPMI 1640 배지에서 37℃/5% CO2 환경에서 성장시킨다. 세포는 1:3 또는 1:4의 분할비로 주 1회 또는 2회 더욱 배양하고 확장시킨다. 배지는 주 1회 갱신시킨다. 세포는 5% DMSO로 동결시킨다.
3.
세포 준비 - 이식을 위한 수확
세포를 Ca, Mg 없는 행크스 밸런스 염 용액으로 짧게 1회 헹군다. 신선한 트립신/EDTA(EDTA 4Na를 지닌 0.25% 트립신)를 첨가하고. 이 플라스크를 수평으로 놓고 세포가 트립신/EDTA로 덮인 것을 확보하고, 이어서 여분의 트립신/EDTA를 흡인해낸다. 세포를 37℃에서 수분 동안 인큐베이팅한다. 세포층이 분산될 때까지 세포를 도립 현미경 하에 관찰하고, 이어서 신선한 배지를 첨가하한다. 이어서, 50㎕의 세포 현탁액을 샘플링하고, 트리판 블루(1:1)와 혼합하고, 세포를 계수하고, 헤모세포측정기 상에서 세포 생존능을 평가한다. 생존능은 90% 초과이어야 한다. 세포를 7분 동안 125 RCF(1,000 rpm)에서 원심분리하고 상청액을 흡인해낸다. 세포를 목적으로 하는 최종 농도(100×106/㎖)의 2배로 냉 성장 배지에 재현탁시킨다. 현탁액을 매트리겔(1:1)과 (얼음 상에서) 혼합한다. 얻어진 세포 현탁액(50×106 세포/㎖)은 동물 당 100㎕의 주사 용적으로 5×106 세포를 전달하는데 이용된다. 매트리겔과 접촉하는 모든 장비(니들, 시린지, 피펫 선단)은 주사 전에 냉각시킨다.
4.
종양 세포 이식이식 - SC(NCI-N87)
접종 전에, 각 마우스의 등 아래(lower back) 영역에서 대략 2×2㎝ 면적을 면도하고 알코올로 닦는다. 제0일에, 5.0×106 종양 세포를 아이소플루란 마취 하에 27/28-게이지 니들을 이용해서 100㎕의 용적으로 마우스의 등에 피하 이식한다.
5.
동물 수용
동물을 케이지 당 2 내지 5마리의 동물로 12-시간 명/암 주기에서 환기되는 케이지에 수용한다. 동물에게는 멸균된 사료와 물을 제한 없이 공급하고, 동물의 수용 및 사용은 캐나다 협의회의 동물 보호 지침서에 따라서 수행한다. 동물은 무균적으로 취급하고, 매 10 내지 14일에 한번씩 케이지를 바꾸었다.
6.
데이터 수집(종양 크기)
마우스를 종양 발달에 대해서 매 월요일, 수요일 및 금요일마다 모니터링한다. 확립된 종양의 치수는 캘리퍼스로 측정한다. 종양 용적은 방정식 [L×W2] ÷ 2에 따라서 산출하고, 여기서 길이(L)는 종양의 장축이다. 동물에 대해서 또한 종양 측정 시에 체중을 잰다. 종양은 최대 800 ㎣까지 성장되도록 허용된다.
7.
분석 방법: 종양 용적 X 실험일 성장 곡선
치료일에 대해서 각 군의 종양 용적을 플롯한다. 성장 곡선은 첫번째 동물이 종양-크기 실험 종말점(800 ㎣)에 도달한 경우의 시점에서, 또는 연구의 마지막 날에 각 군에 대해서 컷오프한다. 군 성장 곡선 컷오프 전에 연구로부터 취소된 동물은 모두 그 연구로부터 전체적으로 제거된다.
8.
동물 배제
종양 용적이 700㎣ 이하이고 동물의 안락사를 필요로 하는, 궤양성 종양을 가진 동물은 어느 것이든 연구로부터 배제되었고, 데이터 분석에 기여하지 않는다(최종 종양 용적이 치료 일보다 2.0배 초과인 경우 재발까지의 일수 제외).
실시예 10: NOD SCID 감마 마우스를 이용한 NCI-N87 종양 모델에서의 항체 약물 접합체의 효능 비교.
시제품을 IV 투여하고, 1회 투여는 3 ㎎/㎏이다. 비히클: 20mM 시트르산 나트륨, 6.3% 트레할로스, 0.02% 트윈(등록상표) 20, pH 5.
1.
절차 개요
7 내지 8주령의 잭슨 래보래토리즈(JAX(등록상표) 마우스)로부터 구입한 이십사(24)마리의 암컷 NOD/SCID 감마 마우스(NSG)에게는 실험 제0일에 매트리겔 중 5×106 NCI-N87 종양 세포로 등 아래에 피하 접종한다. 종양은 매 월요일, 수요일 및 금요일마다 측정한다. 일단 종양이 150 내지 200㎣ 크기에 도달하면, 동물들을 군에 대해서 평균 종양 크기를 상계시킴으로써 3개의 치료군 중 하나에 배정한다. 동물들은 그들의 각각의 화합물로 처리하고 종양 측정은 매 월요일, 수요일 및 금요일마다 계속한다.
2.
세포 준비 - 조직 배양: NCI-N87 세포
NCI-N87 인간 위암종 세포는 세포독성 요법 전에 취한 위의 잘 분화된 암종의 간 전이로부터 유래된다. 종양은 세포주가 확립되기 전에 3 계대에 대해서 무흉선 마우스에서 이종이식으로서 계대접종된다. NCI-N87 세포는 ATCC(카탈로그 번호 CRL-5822)로부터 획득하고, 마이코플라즈마 및 마우스 병원균에 대해서 RADIL에서 음성 시험된다.
세포는 오리지날 ATCC 바이알로부터 동결된 랩 스톡의 동결 바이알로부터 시작하고, 랩 액체 질소 탱크에 유지한다. 계대 #3 내지 #10 및 컨플루언스 80 내지 90%의 세포 배양액을 생체내 연구를 위하여 수확한다. NCI-N87 세포는 1.0mM L-글루타민 및 10% FBS를 가진 RPMI 1640 배지에서 37℃/5% CO2 환경에서 성장시킨다. 세포는 1:3 또는 1:4의 분할비로 주 1회 또는 2회 더욱 배양하고 확장시킨다. 배지는 주 1회 갱신시킨다. 세포는 5% DMSO로 동결시킨다.
3.
세포 준비 - 이식을 위한 수확
세포를 Ca, Mg 없는 행크스 밸런스 염 용액으로 짧게 1회 헹군다. 신선한 트립신/EDTA(EDTA 4Na를 지닌 0.25% 트립신)를 첨가하고. 이 플라스크를 수평으로 놓고 세포가 트립신/EDTA로 덮인 것을 확보하고, 이어서 여분의 트립신/EDTA를 흡인해낸다. 세포를 37℃에서 수분 동안 인큐베이팅한다. 세포를 도립 현미경 하에 관찰하여 세포층이 분산된 것을 확인하고, 이어서 신선한 배지를 첨가한다. 이어서, 50㎕의 세포 현탁액을 샘플링하고, 트리판 블루(1:1)와 혼합하고, 세포를 계수하고, 헤모세포측정기 상에서 세포 생존능을 평가한다. 생존능은 90% 초과이어야 한다. 세포를 7분 동안 125 RCF(1,000 rpm)에서 원심분리하고 상청액을 흡인해낸다. 세포를 목적으로 하는 최종 농도(100×106/㎖)의 2배로 냉 성장 배지에 재현탁시킨다. 현탁액을 매트리겔(1:1)과 (얼음 상에서) 혼합한다. 얻어진 세포 현탁액(50×106 세포/㎖)은 동물 당 100㎕의 주사 용적으로 5×106 세포를 전달하는데 이용된다. 매트리겔과 접촉하는 모든 장비(니들, 시린지, 피펫 선단)은 주사 전에 냉각시킨다.
4.
종양 세포 이식 - 피하(NCI-N87)
접종 전에, 각 마우스의 등 아래 영역에서 대략 2×2㎝ 면적을 면도하고 알코올로 닦는다. 제0일에, 5.0×106 종양 세포를 아이소플루란 마취 하에 27/28-게이지 니들을 이용해서 100㎕의 용적으로 마우스의 등에 피하 이식한다.
5.
동물 수용
동물을 케이지 당 2 내지 5마리의 동물로 12-시간 명/암 주기에서 환기되는 케이지에 수용한다. 동물에게는 멸균된 사료와 물을 제한 없이 공급하고, 동물의 수용 및 사용은 캐나다 협의회의 동물 보호 지침서에 따라서 수행한다. 동물은 무균적으로 취급하고, 매 10 내지 14일에 한번씩 케이지를 바꾸었다.
6.
데이터 수집(종양 크기)
마우스를 종양 발달에 대해서 매 월요일, 수요일 및 금요일마다 모니터링한다. 확립된 종양의 치수는 캘리퍼스로 측정한다. 종양 용적은 방정식 [L×W2] ÷ 2에 따라서 산출하고, 여기서 길이(L)는 종양의 장축이다. 동물에 대해서 또한 종양 측정 시에 체중을 잰다. 종양은 최대 800 ㎣까지 성장되도록 허용된다.
7.
분석 방법: 종양 용적 X 실험일 성장 곡선
치료일에 대해서 각 군의 종양 용적을 플롯한다. 성장 곡선은 첫번째 동물이 종양-크기 실험 종말점(800 ㎣)에 도달한 경우의 시점에서, 또는 연구의 마지막 날에 각 군에 대해서 컷오프한다. 군 성장 곡선 컷오프 전에 연구로부터 취소된 동물은 모두 그 연구로부터 전체적으로 제거된다.
8.
동물 배제
종양 용적이 700㎣ 이하이고 동물의 안락사를 필요로 하는, 궤양성 종양을 가진 동물은 어느 것이든 연구로부터 배제되었고, 데이터 분석에 기여하지 않는다(최종 종양 용적이 치료 일보다 2.0배 초과인 경우 재발까지의 일수 제외).
실시예 10.1: NOD SCID 감마 마우스를 이용하는 NCI-N87 종양 모델에서 항체 약물 접합체의 효능 비교.
시제품을 하나의 치료 단독으로 5 ㎎/㎏ IV 투여한다. 비히클: 칼슘 또는 마그네슘 없는 인산염 완충 식염수, pH 7.4.
1.
절차 개요
7 내지 8주령의 잭슨 래보래토리즈(JAX(등록상표) 마우스)로부터 구입한 암컷 NOD/SCID 감마 마우스(NSG)에게는 실험 제0일에 매트리겔 중 5×106 NCI-N87 종양 세포로 등 아래에 피하 접종하였다. 종양은 매 월요일, 수요일 및 금요일마다 측정하였다. 일단 종양이 150 내지 200㎣ 크기에 도달하면, 동물들을 군에 대해서 평균 종양 크기를 상계시킴으로써 10개의 치료군 중 하나에 배정하였다. 동물들은 그들의 각각의 화합물로 처리하고 종양 측정은 매 월요일, 수요일 및 금요일마다 계속하였다.
2.
세포 준비 - 조직 배양: NCI-N87 세포
NCI-N87 인간 위암종 세포는 세포독성 요법 전에 취한 위의 잘 분화된 암종의 간 전이로부터 유래되었다. 종양은 세포주가 확립되기 전에 3 계대에 대해서 무흉선 마우스에서 이종이식으로서 계대접종하였다. NCI-N87 세포는 ATCC(카탈로그 번호 CRL-5822)로부터 획득하고, 마이코플라즈마 및 마우스 병원균에 대해서 RADIL에서 음성 시험되었다.
세포는 오리지날 ATCC 바이알로부터 동결된 랩 스톡의 동결 바이알로부터 시작하였고, 랩 액체 질소 탱크에 유지하였다. 계대 #3 내지 #10 및 컨플루언스 80 내지 90%의 세포 배양액을 생체내 연구를 위하여 수확하였다. NCI-N87 세포는 1.0mM L-글루타민 및 10% FBS를 가진 RPMI 1640 배지에서 37℃/5% CO2 환경에서 성장시켰다. 세포는 1:3 또는 1:4의 분할비로 주 1회 또는 2회 더욱 배양하고 확장시켰다. 배지는 주 1회 갱신시켰다. 세포는 5% DMSO로 동결시켰다.
3.
세포 준비 - 이식을 위한 수확
세포를 Ca, Mg 없는 행크스 밸런스 염 용액으로 짧게 1회 헹구었다. 신선한 트립신/EDTA(EDTA 4Na를 지닌 0.25% 트립신)를 첨가하고. 이 플라스크를 수평으로 놓고 세포가 트립신/EDTA로 덮인 것을 확보하였으고, 이어서 여분의 트립신/EDTA를 흡인해내었다. 세포를 37℃에서 수분 동안 인큐베이팅하였다. 세포층이 분산될 때까지 세포를 도립 현미경 하에 관찰하고, 이어서 신선한 배지를 첨가하였다. 그 후, 50㎕의 세포 현탁액을 수집하고, 트리판 블루(1:1)와 혼합하고, 세포를 계수하고, 헤모세포측정기 상에서 세포 생존능을 평가하였다. 생존능은 90% 초과였다. 세포를 7분 동안 125 RCF(1,000 rpm)에서 원심분리하고 상청액을 흡인해내었다. 세포를 목적으로 하는 최종 농도(100×106/㎖)의 2배로 냉 성장 배지에 재현탁시켰다. 현탁액을 매트리겔(1:1)과 (얼음 상에서) 혼합하였다. 얻어진 세포 현탁액(50×106 세포/㎖)은 동물 당 100㎕의 주사 용적으로 5×106 세포를 전달하는데 이용된다. 매트리겔과 접촉하는 모든 장비(니들, 시린지, 피펫 선단)은 주사 전에 냉각시켰다.
4.
종양 세포 이식 - SC(NCI-N87)
접종 전에, 각 마우스의 등 아래 영역에서 대략 2×2㎝ 면적을 면도하고 알코올로 닦았다. 제0일에, 5.0×106 종양 세포를 아이소플루란 마취 하에 27/28-게이지 니들을 이용해서 100㎕의 용적으로 마우스의 등에 피하 이식하였다.
5.
동물 수용
동물을 케이지 당 2 내지 5마리의 동물로 12-시간 명/암 주기에서 환기되는 케이지에 수용하였다. 동물에게는 멸균된 사료와 물을 제한 없이 공급하고, 동물의 수용 및 사용은 캐나다 협의회의 동물 보호 지침서에 따라서 수행하였다. 동물은 무균적으로 취급하고, 매 10 내지 14일에 한번씩 케이지를 바꾸었다.
6.
데이터 수집(종양 크기)
마우스는 종양 발달에 대해서 매 월요일, 수요일 및 금요일마다 모니터링하였다. 확립된 종양의 치수는 캘리퍼스로 측정하였다. 종양 용적은 방정식 [L×W2] ÷ 2에 따라서 산출하였고, 여기서 길이(L)는 종양의 장축이다. 동물에 대해서 또한 종양 측정 시에 체중을 쟀다. 종양은 최대 800 ㎣까지 성장되도록 허용되었다.
7.
분석 방법: 종양 용적 X 실험일 성장 곡선
치료일에 대해서 소정의 치료 군의 종양 용적을 도 7에 플롯한다. 성장 곡선은 첫번째 동물이 종양-크기 실험 종말점(800 ㎣)에 도달한 경우의 시점에서, 또는 연구의 마지막 날에 각 군에 대해서 컷오프한다. 군 성장 곡선 컷오프 전에 연구로부터 취소된 동물은 모두 그 연구로부터 전체적으로 제거되었다.
8.
동물 배제
종양 용적이 700㎣ 이하이고 동물의 안락사를 필요로 하는, 궤양성 종양을 가진 동물은 어느 것이든 연구로부터 배제되었고, 데이터 분석에 기여하지 않는다(최종 종양 용적이 치료 일보다 2.0배 초과인 경우 재발까지의 일수 제외).
실시예 11: C.B-17/IcrHsd-Prkdc
scid
마우스를 이용한 카르파스 299 종양 모델에서의 항체 약물 접합체의 효능 비교.
시제품을, 제21일, 제25일, 제29일 및 제33일에 1 ㎎/㎏의 4회 투여로 IV 투여하였다. 비히클: 칼슘 또는 마그네슘 없는 인산염 완충 식염수, pH 7.4.
1.
절차 개요
할렌으로부터 구입한 암컷 C.B-17/lcrHsd-Prkdcscid(CB.17-SCID) 마우스에게 등 아래 부분에서 1백만개의 카르파스 299 CD30-발현 종양 세포주를 피하 접촉하였다. 마우스는 종양 발달에서 대해서 매 월요일, 수요일 및 금요일마다 모니터링되었다. 확립된 종양의 치수는 캘리퍼스로 측정하였다. 종양 용적은 방정식 [L×W2] ÷ 2에 따라서 산출하였고, 여기서 길이는 종양의 장축이다. 동물에 대해서 또한 종양 측정 시에 체중을 재었다. 평균 종양 용적이 141.32 ㎣인 경우 종양 용적에 기초하여 제21일째에 마우스를 무작위 추출하였다. 군당 마우스는 무작위 추출 시에 6으로 저감되었다. 마우스는 그들의 각각의 화합물의 제21일, 제25일, 제29일 및 제33일째에 4회 개별적으로 정맥내 볼루스 투여받도록 스케줄링되었고, 종양은 매 월요일, 수요일 및 금요일마다 측정되었다.
1.
세포 준비 - 조직 배양: 카르파스 299
1986년에 T 세포 비호지킨 림프종을 가진 25세 남성의 말초 혈액으로부터 확립된 카르파스 299 인간 T 세포 림프종 세포주; 지금은 CD30+ 역형성 대 세포 림프종(ALCL)으로서 분류되며; 세포는 NPM-ALK 융합 유전자를 보유한다. 카르파스 299 세포는 건강보호국 미생물 자원센터(Health Protection Agency Culture Collections)로부터 획득되었다(카탈로그 번호 06072604이고, 그리고 마이코플라즈마에 대해서 음성 시험되었다).
세포는 랩 스톡의 동결 바이알로부터 시작되었다. 계대 #3 내지 #10 및 5×105 내지 2×106 세포s/㎖로 유지된 밀도를 지닌 세포 배양액을 생체내 연구를 위하여 수확하였다. 세포를 RPMI 1640 + 2mM 글루타민 + 20% 태아소 혈청 중 현탁액으로서 37℃에서 5% CO2 환경 중에서 성장시켰다. 세포를 1:3의 분할비로 주 2회 더욱 배양하고 확장시켰다.
2.
세포 준비 - 이식을 위한 수확
세포를 Ca, Mg 없는 행크스 밸런스 염 용액으로 짧게 1회 헹구었다. 이어서, 50㎕의 세포 현탁액을 수집하고, 트리판 블루(1:1)와 혼합하고, 세포를 계수하고, 셀로미터 오토4 상에서 세포 생존능을 평가하였다. 생존능은 90% 초과였다. 세포를 7분 동안 200 g에서 원심분리하고 상청액을 흡인해내었다. 세포를 sc 접종을 위하여 성장 배지에 재현탁시켰다. 얻어진 세포 현탁액은 50㎕ 용적에서 1×106개 세포로 피하 전달하는데 이용되었다.
3.
종양 세포 이식 - 피하(카르파스 299)
접종 전에, 각 마우스의 등 아래 영역에서 대략 2×2㎝ 면적을 면도하고 알코올로 닦는다. 제0일에, 1×106 종양 세포를 아이소플루란 마취 하에 27/28-게이지 니들을 이용해서 50㎕의 용적으로 마우스의 등에 피하 이식한다.
4.
동물 수용
동물을 케이지 당 3 내지 4마리의 동물로 12-시간 명/암 주기에서 환기되는 케이지에 수용하였다. 동물에게는 멸균된 사료와 물을 제한 없이 공급하였고, 동물의 수용 및 사용은 캐나다 협의회의 동물 보호 지침서에 따라서 수행하였다. 동물은 무균적으로 취급하였고, 매 10 내지 14일에 한번씩 케이지를 바꾸었다.
5.
데이터 수집(종양 크기)
마우스를 접종 후 11일째에 시작하여 매 평일에 종양 발달에 대해서 모니터링하였다. 확립된 종양의 치수는 캘리퍼스로 측정하였다. 종양 용적은 방정식 [L×W2] ÷ 2에 따라서 산출하였고, 여기서 길이(㎜)는 종양의 장축이다. 동물에 대해서 또한 종양 측정 시에 체중을 쟀다(월요일, 수요일 및 금요일에만). 일단 치료제가 투여되면, 종양은 월요일, 수요일 및 금요일에 주 3회 측정하였다. 종양은 최대 800 ㎣까지 성장되도록 허용되었다.
6.
분석 방법: 종양 용적 X 실험일 성장 곡선
치료일에 대해서 각 군의 종양 용적을 도 8에 플롯한다. 성장 곡선은 첫번째 동물이 종양-크기 실험 종말점(800 ㎣)에 도달한 경우의 시점에서, 또는 연구의 마지막 날에 각 군에 대해서 컷오프한다. 군 성장 곡선 컷오프 전에 연구로부터 취소된 동물은 모두 그 연구로부터 전체적으로 제거된다.
7.
동물 배제
종양 용적이 700㎣ 이하이고 동물의 안락사를 필요로 하는, 궤양성 종양을 가진 동물은 어느 것이든 연구로부터 배제되었고, 데이터 분석에 기여하지 않는다(최종 종양 용적이 치료 일보다 2.0배 초과인 경우 재발까지의 일수 제외).
실시예 12: 암컷 스프라그 다우리 래트에서의 항체 약물 접합체의 내약성
시제품은 제0일에 단일 투여로 IV 투여하였다. 시제품 조성: 칼슘 또는 마그네슘이 없는 인산염 완충 식염수, pH 7.4.
1.
절차 개요
43마리의 암컷 스프라그 다우리(변종 001) 래트는 찰스 리버 랩스(Charles River Labs)로부터 구입하였고, 연구 개시 전에 5일의 순응 기간을 허용하였다. 시제품을 제0일째에 IV에 투여하였다. 동물 체중 및 임상적 관찰은, 주사일에 예비주사하고, 투여 후에 적어도 3일 동안 매일, 그 후 연구 종말점까지 주 3회(바람직하게는 매 월요일, 수요일 및 금요일마다), 그리고 안락사 직전에 주사하였다. 제22일째에, 동물을 CO2로 안락사시키고, 부검을 수행하였다. 임의의 통상적 관찰은 촬영하였다.
2.
동물 수용
동물을 케이지 당 2 내지 3마리로 12-시간 명/암 주기에서 환기되는 케이지에 수용하였다. 동물에게는 사료와 물을 제한 없이 공급하였고, 동물의 수용 및 사용은 캐나다 협의회의 동물 보호 지침서에 따라서 수행하였다. 케이지는 주 1회 바꾸었다. 치료의 개시 전에 적어도 5일의 순응 기간을 의무적으로 행하였다. 상세한 신체 검사와 체중 결정은 순응 기간 동안 행하였다. 단지 건강한 동물만이 연구에 사용되었다. 모든 동물은 꼬리 상의 문신으로 식별되었다. 케이지에는 프로토콜 번호, 룸 번호, 연구 지도자, 연구 지도자의 전화번호, 종 및 변종, 성, 체중, 수용일자 및 공급사에 대한 정보와 함께 개별적인 카드로 표시하였다.
3.
시제품 투여
동물은 개별적으로 체중을 재고, 처방된 용량을 투여하기 위하여 요구되는 용적의 시제품을 투여하였다.
4.
정맥내 투여
래트에게는 볼루스 정맥내 (IV) 주사에 의해 용액을 투여하였다. 투약 용액을 측면 꼬리정맥을 통해서 23G 미만의 니들을 이용해서 정맥내 볼루스로 투여하였다. 7 ㎖/㎏의 투약 용적은 주사일 전날에 취한 개별적인 체중에 대해 조절하였다. 처치된 래트는 그들의 홈 케이지로 돌려보내고 혈류 정지가 관찰될 때까지 관찰하였다.
5.
동물의 관찰 및 데이터 수집
급성 독성 효과의 모니터링은, 투여후 24시간까지 이환율을 평가하고 인간 종말점을 결정하는 것을 돕기 위하여 "주사후 임상 관찰 기록"을 이용해서 용이하게 행하였다. 투여일에 대한 작업일의 종료 시(대략 투약 후 6시간), 동물들이 그들이 관찰 없이도 하룻밤 유지될 수 없는 수준에서 임상정 증상을 보였다면, 이들은 안락사시키거나 독성 종말점에 도달한 것으로 간주되거나, 또는 이들이 하룻밤 유지되기에 안전한 것으로 간주될 때까지 규칙적으로 모니터리아되었다.
투여후 24시간 경과 후, 동물들은 "내약성 모니터링 임상 관찰 기록"을 이용해서 만성 독성에 대해서 모니터링되었다. 동물들은 이하의 빈도/스케줄로 모니터링되었다: 주사일에 예비 주사, 투여후 적어도 3일 동안 매일, 그 후 연구 종말점까지 주당 3회(바람직하게는 매 월요일, 수요일 및 금요일마다), 그리고 안락사 직전. 동물들은 이들이 유의한 이환율의 증상을 나타내었다면 더 빈번하게 모니터링하였다. 인간 종말점에 도달한 임의의 동물은 안락사시키고, 간, 비장, 신장, 폐, 심장, 위장관 및 방광에서의 어떠한 전체적인 비정상 소견이라도 확인하기 위하여 부검을 수행하였다.
내약성 연구로부터의 결과는 도 9 및 도 10에 나타낸다.
이들 데이터는 화학식 I의 화합물을 절단하는 것을 입증하며, 여기서 X는 존재하지 않고, X가 -C(O)NHCH(CH2R3)-인 그들의 전장 상대방보다 더 양호한 내약성이다.
실시예 13. 세포 주기 정지 검정
10% FBS로 보충된 RMPI-1640 배지에서 배양된 주르카트 세포(ATCC)를 대수 성장으로 획득하였다. 1백만개 세포/㎖를 950㎕ 용적으로 12-웰 조직-배양액 처리 플레이트에 파종하였다. 세포를 화합물 5의 최종 농도가 50nM가 되도록 50㎕의 성장 배지 중 화합물 5로 처리하였다, 대조군 세포는 50㎕의 성장 배지 단독으로 부여하였다. 세포를 가습 인큐베이터 속에서 37℃, 5% CO2에서에서 24시간 동안 인큐베이팅한다. 인큐베이션 후에, 세포를 철저하게 혼합하고 5㎖의 FACS 관으로 옮기고 얾음 위에서 보관하였다. 두 세척액에 대해서 스윙-버킷 원심분리기(swinging-bucket centrifuge)에서 450×g에서 4분 동안 세포를 다운 스피닝하고 1㎖ 빙랭 PBS 중에 재현탁시킴으로써 두 세척을 수행하였다. 세포는 와류 하에 적가 방식으로 3㎖ 빙랭 100% 에탄올의 첨가를 통해서 고정시키고, 4℃에서 1시간 동안 즉시 보존하였다. 1시간 인큐베이션 동안, 이하의 염색 용액을 빙랭 PBS 중에 제조하였다: 10 ㎍/㎖ 요오드화프로피듐, 10 U/㎖ RNAse 1f, 및 0.05% 트리톤(Triton) X-100. 1시간 고정화 인큐베이션 후에, 위에서 기재된 바와 같이 세포를 스피닝하여 에탄올을 제거하고, 1㎖ 빙랭 PBS로 2회 세척하였다. 세포를 500㎕의 위에서 언급된 염색 용액에 재현탁시키고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이팅하였다. BD C6 HTFC 세포측정기 상에서 이벤트를 획득하였고, 통문(gating)에 의해 지스러기 및 쌍을 이루는 것들을 제거하였다. 히스토그램은 FCS 발현을 이용해서, FL-3 중 형광에 대해서 이벤트 번호를 플롯팅하여 생성하였다.
이 검정으로부터의 대표적인 데이터는 도 11에 도시되어 있다. DNA 함량 히스토그램은 화합물 5에 의한 처리 후 세포 주기의 G2/M 상을 향하여 현저한 이동을 갖는 G0/G1 상 내 미처리 세포의 대다수를 나타낸다.
본 명세서에서 인용된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공개, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비특허 간행물은 본 발명의 설명과 상충되지 않을 정도로 그들의 전문이 본 명세서에 참고도 편입된다. 이상의 설명으로부터, 본 명세서에 기재된 구체적인 실시형태는 예시의 목적으로 본 명세서에 기재되었지만, 각종 변형이 본 명세서에 기재된 정신과 범위로부터 벗어나는 일 없이 이루어질 수 있다는 것이 이해될 것이다. 따라서, 본 개시내용은 첨부된 청구범위에 의한 것을 제외하고 제한되지 않는다.
Claims (51)
- 하기 화학식 II의 접합체를 제조하는 방법으로서:
식 중, (T)는 항체이고, (L)은 링커이며, (D)는 화학식 Ig의 화합물이고:
식 중,
R2는 4-아미노벤질, 4-(아미노메틸)벤질, 4-아미노페닐, 4-(아미노메틸)페닐, 4-(1-아미노사이클로프로필)벤질 및 4-(1-아미노사이클로프로필)페닐로부터 선택되고,
상기 방법은
a) 화학식 Ig의 화합물 및 링커 (L)을 포함하는 약물-링커 (D)-(L)를 제조하고,
b) 약물-링커 (D)-(L)을 항체 (T)에 접합시키는 것을 포함하고,
링커 (L)은 하기 구조를 갖는 MT-VC-OH 이거나:
링커 (L)은 하기 구조를 갖는 MT-OH 인 방법:
. - 제1항에 있어서, 링커 (L)은 하기 구조를 갖는 MT-VC-OH 인 방법:
. - 제2항에 있어서, 약물-링커 (D)-(L)를 제조하는 것은 화학식 Ig의 화합물과 MT-VC-OH 을 반응시키는 것을 포함하는 방법.
- 제2항에 있어서, 약물-링커 (D)-(L)를 제조하는 것은 다음을 포함하는 방법:
i) 화학식 Ig의 화합물과 하기 구조를 갖는 Boc-VC-OH 을 반응시켜:
약물-링커 중간체를 제공하고,
ii) 약물-링커 중간체를 하기 구조를 갖는 MT-NHS 와 반응시킴:
. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 4-아미노벤질, 4-아미노페닐 및 4-(1-아미노사이클로프로필)페닐로부터 선택되는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 4-아미노페닐인 방법.
- 제1항에 있어서, 약물-링커 (D)-(L)은 하기로부터 선택되는 방법:
;
;
, 및
. - 제1항에 있어서, 약물-링커 (D)-(L)은 하기인 방법:
. - 제1항 내지 제4항, 제7항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약물-링커 (D)-(L)을 항체 (T)에 접합시키는 것은 1 내지 8의 약물-링커 (D)-(L)을 항체 (T)에 접합시키는 것을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제4항, 제7항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 이중 특이적 항체인 방법.
- 제1항 내지 제4항, 제7항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 암 세포 항원에 특이적으로 결합하는 방법.
- 제11항에 있어서, 암 세포 항원은 HER2 인 방법.
- 제9항에 있어서, 항체는 이중 특이적 항체인 방법.
- 제9항에 있어서, 항체는 암 세포 항원에 특이적으로 결합하는 방법.
- 제14항에 있어서, 암 세포 항원은 HER2 인 방법.
- 제13항에 있어서, 항체는 암 세포 항원에 특이적으로 결합하는 방법.
- 제16항에 있어서, 암 세포 항원은 HER2 인 방법.
- 항체-약물 접합체를 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 약물-링커를 항체에 접합시키는 것을 포함하고, 약물-링커는 하기로부터 선택되는 방법:
;
;
, 및
. - 제18항에 있어서, 약물-링커는 하기인 방법:
. - 제18항 또는 제19항에 있어서, 약물-링커를 항체에 접합시키는 것은 1 내지 8의 약물-링커를 항체에 접합시키는 것을 포함하는 방법.
- 제18항 또는 제19항에 있어서, 항체는 이중 특이적 항체인 방법.
- 제18항 또는 제19항에 있어서, 항체는 암 세포 항원에 특이적으로 결합하는 방법.
- 제22항에 있어서, 암 세포 항원은 HER2 인 방법.
- 제20항에 있어서, 항체는 이중 특이적 항체인 방법.
- 제20항에 있어서, 항체는 암 세포 항원에 특이적으로 결합하는 방법.
- 제25항에 있어서, 암 세포 항원은 HER2 인 방법.
- 제24항에 있어서, 항체는 암 세포 항원에 특이적으로 결합하는 방법.
- 제27항에 있어서, 암 세포 항원은 HER2 인 방법.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462051883P | 2014-09-17 | 2014-09-17 | |
US62/051,883 | 2014-09-17 | ||
KR1020177010278A KR102494557B1 (ko) | 2014-09-17 | 2015-09-17 | 세포독성 및 항유사분열성 화합물, 그리고 이를 이용하는 방법 |
PCT/CA2015/050910 WO2016041082A1 (en) | 2014-09-17 | 2015-09-17 | Cytotoxic and anti-mitotic compounds, and methods of using the same |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020177010278A Division KR102494557B1 (ko) | 2014-09-17 | 2015-09-17 | 세포독성 및 항유사분열성 화합물, 그리고 이를 이용하는 방법 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20230020018A KR20230020018A (ko) | 2023-02-09 |
KR102609034B1 true KR102609034B1 (ko) | 2023-12-01 |
Family
ID=55454112
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020177010278A KR102494557B1 (ko) | 2014-09-17 | 2015-09-17 | 세포독성 및 항유사분열성 화합물, 그리고 이를 이용하는 방법 |
KR1020237003252A KR102609034B1 (ko) | 2014-09-17 | 2015-09-17 | 세포독성 및 항유사분열성 화합물, 그리고 이를 이용하는 방법 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020177010278A KR102494557B1 (ko) | 2014-09-17 | 2015-09-17 | 세포독성 및 항유사분열성 화합물, 그리고 이를 이용하는 방법 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US10450378B2 (ko) |
EP (2) | EP3194421B1 (ko) |
JP (2) | JP6875273B2 (ko) |
KR (2) | KR102494557B1 (ko) |
CN (2) | CN113416229A (ko) |
AU (2) | AU2015318556C1 (ko) |
BR (1) | BR112017005126B1 (ko) |
CA (1) | CA2960899C (ko) |
CY (1) | CY1124933T1 (ko) |
DK (1) | DK3194421T3 (ko) |
ES (1) | ES2905569T3 (ko) |
HR (1) | HRP20220123T1 (ko) |
HU (1) | HUE057768T2 (ko) |
IL (3) | IL287645B2 (ko) |
MX (1) | MX2017003476A (ko) |
PL (1) | PL3194421T3 (ko) |
PT (1) | PT3194421T (ko) |
RS (1) | RS62860B1 (ko) |
RU (1) | RU2723651C2 (ko) |
SG (1) | SG11201702143PA (ko) |
WO (1) | WO2016041082A1 (ko) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6431038B2 (ja) | 2013-03-15 | 2018-11-28 | ザイムワークス インコーポレイティド | 細胞毒性及び抗有糸分裂性化合物とその使用方法 |
KR20160125361A (ko) | 2013-12-27 | 2016-10-31 | 자임워크스 인코포레이티드 | Var2csa-약물 접합체 |
KR102384740B1 (ko) | 2013-12-27 | 2022-04-07 | 자임워크스 인코포레이티드 | 약물 접합체를 위한 설폰아마이드-함유 연결 시스템 |
HUE057768T2 (hu) | 2014-09-17 | 2022-06-28 | Zymeworks Inc | Citotoxikus és antimitotikus vegyületek és azok alkalmazásának módszerei |
US10517958B2 (en) | 2016-10-04 | 2019-12-31 | Zymeworks Inc. | Compositions and methods for the treatment of platinum-drug resistant cancer |
AU2019205330A1 (en) | 2018-01-04 | 2020-08-27 | Iconic Therapeutics Llc | Anti-tissue factor antibodies, antibody-drug conjugates, and related methods |
FI3765525T3 (fi) * | 2018-03-13 | 2023-10-16 | Zymeworks Bc Inc | Biparatooppisen her2-vasta-aineen ja lääkkeen konjugaatteja ja käyttömenetelmiä |
CA3141428A1 (en) * | 2019-07-03 | 2021-01-07 | Jan-willem THEUNISSEN | Anti-tissue factor antibody-drug conjugates and related methods |
CN112285361B (zh) * | 2020-09-27 | 2023-12-05 | 中国人民解放军空军军医大学 | 排除抗-cd38单克隆抗体药物对抗人球蛋白检测干扰的试剂 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007008603A1 (en) | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Seattle Genetics, Inc. | Monomethylvaline compounds having phenylalanine side-chain modifications at the c-terminus |
WO2011154359A1 (de) | 2010-06-10 | 2011-12-15 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Neue auristatin-derivate und ihre verwendung |
WO2012135440A1 (en) | 2011-03-30 | 2012-10-04 | Arizona Board Of Regents, For And On Behalf Of, Arizona State University | Auristatin tyramine phosphate salts and auristatin aminoquinoline derivatives and prodrugs thereof |
WO2013173392A1 (en) | 2012-05-15 | 2013-11-21 | Concortis Biosystems, Corp | Drug-conjugates, conjugation methods, and uses thereof |
WO2015095953A1 (en) * | 2013-12-27 | 2015-07-02 | The Centre For Drug Research And Development | Sulfonamide-containing linkage systems for drug conjugates |
WO2015095952A1 (en) | 2013-12-27 | 2015-07-02 | The Centre For Drug Research And Development | Var2csa-drug conjugates |
Family Cites Families (134)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2036891B (en) | 1978-12-05 | 1983-05-05 | Windsor Smith C | Change speed gear |
ES8504461A1 (es) | 1982-04-12 | 1985-04-16 | Hybritech Inc | Un procedimiento para obtener un polidoma. |
GB8308235D0 (en) | 1983-03-25 | 1983-05-05 | Celltech Ltd | Polypeptides |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
JPS6147500A (ja) | 1984-08-15 | 1986-03-07 | Res Dev Corp Of Japan | キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法 |
EP0173494A3 (en) | 1984-08-27 | 1987-11-25 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Chimeric receptors by dna splicing and expression |
GB8422238D0 (en) | 1984-09-03 | 1984-10-10 | Neuberger M S | Chimeric proteins |
JPS61134325A (ja) | 1984-12-04 | 1986-06-21 | Teijin Ltd | ハイブリツド抗体遺伝子の発現方法 |
CA1282069C (en) | 1985-09-12 | 1991-03-26 | Damon L. Meyer | Antibody complexes of hapten-modified diagnostic or therapeutic agents |
DE3689123T2 (de) | 1985-11-01 | 1994-03-03 | Xoma Corp | Modulare einheit von antikörpergenen, daraus hergestellte antikörper und verwendung. |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US5053394A (en) | 1988-09-21 | 1991-10-01 | American Cyanamid Company | Targeted forms of methyltrithio antitumor agents |
IL89220A (en) | 1988-02-11 | 1994-02-27 | Bristol Myers Squibb Co | Immunoconjugates of anthracycline, their production and pharmaceutical preparations containing them |
US5028697A (en) | 1988-08-08 | 1991-07-02 | Eli Lilly And Company | Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized methotrexate analogs via simple organic linkers |
US5094849A (en) | 1988-08-08 | 1992-03-10 | Eli Lilly And Company | Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized vinca analogs via simple organic linkers |
US5006652A (en) | 1988-08-08 | 1991-04-09 | Eli Lilly And Company | Intermediates for antibody-vinca drug conjugates |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5137877B1 (en) | 1990-05-14 | 1996-01-30 | Bristol Myers Squibb Co | Bifunctional linking compounds conjugates and methods for their production |
GB9017024D0 (en) | 1990-08-03 | 1990-09-19 | Erba Carlo Spa | New linker for bioactive agents |
WO1992003918A1 (en) | 1990-08-29 | 1992-03-19 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
WO1993008829A1 (en) | 1991-11-04 | 1993-05-13 | The Regents Of The University Of California | Compositions that mediate killing of hiv-infected cells |
US5622929A (en) | 1992-01-23 | 1997-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Thioether conjugates |
AU668423B2 (en) | 1992-08-17 | 1996-05-02 | Genentech Inc. | Bispecific immunoadhesins |
US5635483A (en) | 1992-12-03 | 1997-06-03 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides |
US6569834B1 (en) | 1992-12-03 | 2003-05-27 | George R. Pettit | Elucidation and synthesis of antineoplastic tetrapeptide w-aminoalkyl-amides |
JPH08504415A (ja) | 1992-12-16 | 1996-05-14 | ビーエーエスエフ アクチエンゲゼルシャフト | 新規のペプチド、該ペプチドの製造及び使用 |
US5780588A (en) | 1993-01-26 | 1998-07-14 | Arizona Board Of Regents | Elucidation and synthesis of selected pentapeptides |
US5556623A (en) | 1993-03-30 | 1996-09-17 | Eli Lilly And Company | Antibody-drug conjugates |
US6214345B1 (en) | 1993-05-14 | 2001-04-10 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates |
ES2233928T3 (es) | 1993-10-01 | 2005-06-16 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Derivados de dolastatina. |
US5599902A (en) | 1994-11-10 | 1997-02-04 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Cancer inhibitory peptides |
US5663149A (en) | 1994-12-13 | 1997-09-02 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide heterocyclic and halophenyl amides |
GB9508195D0 (en) | 1995-04-20 | 1995-06-07 | Univ British Columbia | Novel biologically active compounds and compositions,their use and derivation |
ES2299177T3 (es) | 1995-05-10 | 2008-05-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Conjugados de citotoxinas que contienen dipeptidos. |
WO1997034631A1 (en) | 1996-03-18 | 1997-09-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobin-like domains with increased half lives |
US6759509B1 (en) | 1996-11-05 | 2004-07-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Branched peptide linkers |
CA2225325A1 (en) | 1997-12-19 | 1999-06-19 | The University Of British Columbia | Hemiasterlin analogs |
US8097648B2 (en) | 1998-06-17 | 2012-01-17 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Methods and compositions for use in treating cancer |
JP3715202B2 (ja) | 1999-01-28 | 2005-11-09 | 中外製薬株式会社 | 置換フェネチルアミン誘導体 |
US6468522B1 (en) | 1999-07-22 | 2002-10-22 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Controlled release of thioamide moiety-containing therapeutic agents |
US6323315B1 (en) | 1999-09-10 | 2001-11-27 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin peptides |
US6756037B2 (en) | 2000-03-31 | 2004-06-29 | Enzon, Inc. | Polymer conjugates of biologically active agents and extension moieties for facilitating conjugation of biologically active agents to polymeric terminal groups |
TWI245034B (en) | 2000-07-24 | 2005-12-11 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | Capacitor |
US6884869B2 (en) | 2001-04-30 | 2005-04-26 | Seattle Genetics, Inc. | Pentapeptide compounds and uses related thereto |
WO2003026577A2 (en) | 2001-09-24 | 2003-04-03 | Seattle Genetics, Inc. | P-amidobenzylethers in drug delivery agents |
US6716821B2 (en) | 2001-12-21 | 2004-04-06 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents bearing a reactive polyethylene glycol moiety, cytotoxic conjugates comprising polyethylene glycol linking groups, and methods of making and using the same |
EP1531846A4 (en) | 2002-02-27 | 2006-04-19 | Us Gov Health & Human Serv | CONJUGATES OF LIGAND, LINK AND CYTOTOXIC AGENS, AND RELATED COMPOSITIONS AND USE PROCESSES |
PL219737B1 (pl) | 2002-03-22 | 2015-07-31 | Eisai R & D Man Co | Pochodne hemiasterliny, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych i zastosowanie hemiasterliny |
US7064211B2 (en) | 2002-03-22 | 2006-06-20 | Eisai Co., Ltd. | Hemiasterlin derivatives and uses thereof |
AU2003263094A1 (en) | 2002-04-23 | 2003-11-10 | National Institutes Of Health | Antileishmanial dinitroaniline sulfonamides with activity against parasite tubulin |
ITMI20021391A1 (it) | 2002-06-25 | 2003-12-29 | Nicox Sa | Nitroderivati di inibitori della cicloossigenasi-2 |
WO2004010957A2 (en) | 2002-07-31 | 2004-02-05 | Seattle Genetics, Inc. | Drug conjugates and their use for treating cancer, an autoimmune disease or an infectious disease |
US20050180972A1 (en) | 2002-07-31 | 2005-08-18 | Wahl Alan F. | Anti-CD20 antibody-drug conjugates for the treatment of cancer and immune disorders |
US7122189B2 (en) | 2002-08-13 | 2006-10-17 | Enzon, Inc. | Releasable polymeric conjugates based on aliphatic biodegradable linkers |
US7087229B2 (en) | 2003-05-30 | 2006-08-08 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Releasable polymeric conjugates based on aliphatic biodegradable linkers |
US6913748B2 (en) | 2002-08-16 | 2005-07-05 | Immunogen, Inc. | Cross-linkers with high reactivity and solubility and their use in the preparation of conjugates for targeted delivery of small molecule drugs |
WO2004026293A2 (en) | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Wyeth Holdings Corporation | Hemiasterlin derivatives for treating resistant tumors |
CN1705639A (zh) | 2002-09-20 | 2005-12-07 | 惠氏控股公司 | 用于合成微管蛋白抑制剂的中间体的合成方法 |
AU2003282624A1 (en) | 2002-11-14 | 2004-06-03 | Syntarga B.V. | Prodrugs built as multiple self-elimination-release spacers |
WO2004047615A2 (en) | 2002-11-21 | 2004-06-10 | Wyeth | Hemiasterlin affinity probes and their uses |
US7332164B2 (en) | 2003-03-21 | 2008-02-19 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Heterobifunctional polymeric bioconjugates |
US7390910B2 (en) | 2003-08-08 | 2008-06-24 | Wyeth | Compounds for treating tumors |
US7576206B2 (en) | 2003-08-14 | 2009-08-18 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and methods of using the same |
AU2004272132A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-24 | The University Of British Columbia | Ceratamines A and B, and analogues, syntheses and pharmaceutical compositions thereof |
US8007782B2 (en) | 2003-10-22 | 2011-08-30 | The Johns Hopkins University | Combination bacteriolytic therapy for the treatment of tumors |
BR122018071808B8 (pt) | 2003-11-06 | 2020-06-30 | Seattle Genetics Inc | conjugado |
US7078562B2 (en) | 2004-01-19 | 2006-07-18 | Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. | Adamantane derivatives and resin compositions using the same as raw material |
US20050175619A1 (en) | 2004-02-05 | 2005-08-11 | Robert Duffy | Methods of producing antibody conjugates |
EP1718667B1 (en) | 2004-02-23 | 2013-01-09 | Genentech, Inc. | Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates |
US7517903B2 (en) | 2004-05-19 | 2009-04-14 | Medarex, Inc. | Cytotoxic compounds and conjugates |
CN101039701A (zh) | 2004-08-26 | 2007-09-19 | 尼古拉斯皮拉马尔印度有限公司 | 含有生物可裂解二硫化物连接物的前药和共药 |
RU2007110846A (ru) | 2004-08-26 | 2008-10-10 | Николас Пайрамал Индия Лимитед (In) | Пролекарства, включающие новые биодеградируемые линкеры |
ES2715776T3 (es) | 2004-11-12 | 2019-06-06 | Seattle Genetics Inc | Auristatinas que tienen una unidad de ácido aminobenzoico en el extremo N |
EP1817341A2 (en) * | 2004-11-29 | 2007-08-15 | Seattle Genetics, Inc. | Engineered antibodies and immunoconjugates |
CA2589773A1 (en) | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Astrazeneca Ab | Pyridine carboxamide derivatives for use as anticancer agents |
US7714016B2 (en) | 2005-04-08 | 2010-05-11 | Medarex, Inc. | Cytotoxic compounds and conjugates with cleavable substrates |
WO2007008848A2 (en) | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Seattle Genetics, Inc. | Monomethylvaline compounds having phenylalanine carboxy modifications at the c-terminus |
HUE057936T2 (hu) | 2005-07-18 | 2022-06-28 | Seagen Inc | Béta-glükuronid-linker-hatóanyag konjugátumok |
US8158590B2 (en) | 2005-08-05 | 2012-04-17 | Syntarga B.V. | Triazole-containing releasable linkers, conjugates thereof, and methods of preparation |
BRPI0617546A2 (pt) | 2005-09-26 | 2011-07-26 | Medarex Inc | conjugado de fÁrmaco-anticorpo, formulaÇço farmacÊutica, mÉtodo para matar uma cÉlula de tumor, mÉtodo para retardar ou interromper o crescimento de um tumor em um sujeito mamÍfero e composto |
CA2627190A1 (en) | 2005-11-10 | 2007-05-24 | Medarex, Inc. | Duocarmycin derivatives as novel cytotoxic compounds and conjugates |
WO2007103288A2 (en) | 2006-03-02 | 2007-09-13 | Seattle Genetics, Inc. | Engineered antibody drug conjugates |
US8367065B2 (en) | 2006-09-15 | 2013-02-05 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Targeted polymeric prodrugs containing multifunctional linkers |
TWI412367B (zh) | 2006-12-28 | 2013-10-21 | Medarex Llc | 化學鏈接劑與可裂解基質以及其之綴合物 |
CN101616911A (zh) | 2007-02-21 | 2009-12-30 | 梅达莱克斯公司 | 具有单个氨基酸的化学连接物及其偶联物 |
KR101218882B1 (ko) | 2007-10-10 | 2013-01-07 | 노파르티스 아게 | 스피로피롤리딘, 및 hcv 및 hiv 감염에 대한 그의 용도 |
WO2009059309A2 (en) | 2007-11-01 | 2009-05-07 | Panacea Pharmaceuticals, Inc. | Furin-cleavable peptide linkers for drug-ligand conjugates |
US9212208B2 (en) | 2008-01-30 | 2015-12-15 | Pieris Ag | Muteins with tear lipocalin having affinity to human c-Met receptor tyrosine kinase and methods for obtaining the same |
PL2842575T3 (pl) | 2008-03-18 | 2018-02-28 | Seattle Genetics, Inc. | Koniugaty aurystatyny lek łącznik |
SI2281006T1 (sl) | 2008-04-30 | 2017-12-29 | Immunogen, Inc. | Premreževalci in njihova uporaba |
BRPI0911442A2 (pt) | 2008-04-30 | 2019-03-12 | Immunogen, Inc. | conjugados potentes e ligantes hidrofílicos |
AU2009263082C1 (en) | 2008-06-27 | 2018-11-01 | Merus N.V. | Antibody producing non-human mammals |
GB2461546B (en) | 2008-07-02 | 2010-07-07 | Argen X Bv | Antigen binding polypeptides |
EP2326349B1 (en) | 2008-07-21 | 2015-02-25 | Polytherics Limited | Novel reagents and method for conjugating biological molecules |
MX2011003117A (es) | 2008-09-19 | 2011-04-21 | Nektar Therapeutics | Conjugados polimericos de peptidos terapeuticos. |
CN104404068A (zh) | 2008-11-21 | 2015-03-11 | 哥本哈根大学 | 免疫应答的引发 |
US20110182850A1 (en) | 2009-04-10 | 2011-07-28 | Trixi Brandl | Organic compounds and their uses |
CN102448469A (zh) | 2009-05-28 | 2012-05-09 | 摩萨纳医疗有限公司 | 包括具有可变的释放速率的连接物的聚缩醛(酮)-药物共轭物 |
US8394922B2 (en) | 2009-08-03 | 2013-03-12 | Medarex, Inc. | Antiproliferative compounds, conjugates thereof, methods therefor, and uses thereof |
SG10201404925TA (en) * | 2009-08-28 | 2014-10-30 | Arena Pharm Inc | Cannabinoid receptor modulators |
BR112012006686B8 (pt) | 2009-09-25 | 2021-05-25 | Astellas Pharma Inc | compostos de amida substituída, composições farmacêuticas contendo os ditos compostos, e uso dos mesmos para prevenir e/ou tratar doenças causadas pelo lpa |
EP2552957A4 (en) | 2010-03-29 | 2013-11-20 | Zymeworks Inc | ANTIBODIES HAVING ENHANCED OR DELETED EFFECTIVE FUNCTION |
MX353144B (es) | 2010-04-20 | 2017-12-20 | Genmab As | Proteinas que contienen fc de anticuerpos heterodimericos y metodos para produccion de las mismas. |
WO2012032080A1 (en) | 2010-09-07 | 2012-03-15 | F-Star Biotechnologische Forschungs- Und Entwicklungsges.M.B.H | Stabilised human fc |
MX2013003345A (es) | 2010-09-24 | 2013-06-24 | Astellas Pharma Inc | Compuesto de amida sustituida. |
PL2678037T3 (pl) | 2011-02-25 | 2015-05-29 | Lonza Ag | Rozgałęziony łącznik do koniugatów białko-lek. |
CN103732628B (zh) | 2011-03-03 | 2017-06-23 | 酵活有限公司 | 多价杂多聚体骨架设计和构建体 |
WO2012123957A1 (en) | 2011-03-16 | 2012-09-20 | Council Of Scientific & Industrial Research | Oligopeptides and process for preparation thereof |
US20140127240A1 (en) | 2011-04-21 | 2014-05-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Novel Binder-Drug Conjugates (ADCs) and Use of Same |
CA2837586C (en) | 2011-05-27 | 2018-12-11 | Ambrx, Inc. | Compositions containing, methods involving, and uses of non-natural amino acid linked dolastatin derivatives |
KR101972303B1 (ko) | 2011-06-10 | 2019-04-25 | 메르사나 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 단백질-중합체-약물 접합체 |
UA117901C2 (uk) | 2011-07-06 | 2018-10-25 | Ґенмаб Б.В. | Спосіб посилення ефекторної функції вихідного поліпептиду, його варіанти та їх застосування |
US20130190248A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-07-25 | Agensys, Inc. | Substituted peptide analogs |
WO2013068874A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-16 | Pfizer Inc. | Antibody-drug conjugates |
US8828401B2 (en) | 2011-11-17 | 2014-09-09 | Pfizer Inc. | Cytotoxic peptides and antibody drug conjugates thereof |
JP6517018B2 (ja) | 2012-02-09 | 2019-05-22 | ヴァー2・ファーマシューティカルズ・アンパルトセルスカブVAR2 Pharmaceuticals ApS | コンドロイチン硫酸グリカンのターゲティング |
EP2858676B1 (en) | 2012-06-07 | 2019-03-13 | Ambrx, Inc. | Prostate-specific membrane antigen antibody drug conjugates |
US9599265B2 (en) * | 2012-06-15 | 2017-03-21 | Stephen B. Maguire | Multiple plate quick disconnect sandwich fitting |
KR102190832B1 (ko) | 2012-06-19 | 2020-12-15 | 암브룩스, 인코포레이티드 | 항cd70 항체 약물 컨쥬게이트 |
WO2014004376A2 (en) | 2012-06-26 | 2014-01-03 | Del Mar Pharmaceuticals | Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol, dibromodulcitol, or analogs or derivatives thereof |
AU2012395148B2 (en) | 2012-11-24 | 2016-10-27 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules |
SG11201504887TA (en) | 2012-12-21 | 2015-07-30 | Bioalliance Cv | Hydrophilic self-immolative linkers and conjugates thereof |
JP6431038B2 (ja) | 2013-03-15 | 2018-11-28 | ザイムワークス インコーポレイティド | 細胞毒性及び抗有糸分裂性化合物とその使用方法 |
WO2015041635A1 (en) * | 2013-09-17 | 2015-03-26 | Halliburton Energy Services, Inc. | Constant velocity device for downhole power generation |
EP3057610B1 (en) | 2013-10-15 | 2021-09-22 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Drug-conjugates with a targeting molecule and two different drugs |
PL3082877T3 (pl) | 2013-12-17 | 2020-02-28 | Novartis Ag | Cytotoksyczne peptydy i ich koniugaty |
HUE057768T2 (hu) | 2014-09-17 | 2022-06-28 | Zymeworks Inc | Citotoxikus és antimitotikus vegyületek és azok alkalmazásának módszerei |
EP4137159A1 (en) | 2015-01-28 | 2023-02-22 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Antibody drug conjugates |
US10975112B2 (en) | 2015-06-16 | 2021-04-13 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Linkers for conjugation of cell-binding molecules |
-
2015
- 2015-09-17 HU HUE15842388A patent/HUE057768T2/hu unknown
- 2015-09-17 BR BR112017005126-5A patent/BR112017005126B1/pt active IP Right Grant
- 2015-09-17 WO PCT/CA2015/050910 patent/WO2016041082A1/en active Application Filing
- 2015-09-17 RU RU2017110069A patent/RU2723651C2/ru active
- 2015-09-17 JP JP2017514635A patent/JP6875273B2/ja active Active
- 2015-09-17 CN CN202110605866.5A patent/CN113416229A/zh active Pending
- 2015-09-17 DK DK15842388.9T patent/DK3194421T3/da active
- 2015-09-17 PL PL15842388T patent/PL3194421T3/pl unknown
- 2015-09-17 ES ES15842388T patent/ES2905569T3/es active Active
- 2015-09-17 EP EP15842388.9A patent/EP3194421B1/en active Active
- 2015-09-17 RS RS20220091A patent/RS62860B1/sr unknown
- 2015-09-17 AU AU2015318556A patent/AU2015318556C1/en active Active
- 2015-09-17 HR HRP20220123TT patent/HRP20220123T1/hr unknown
- 2015-09-17 KR KR1020177010278A patent/KR102494557B1/ko active IP Right Grant
- 2015-09-17 CA CA2960899A patent/CA2960899C/en active Active
- 2015-09-17 US US15/512,030 patent/US10450378B2/en active Active
- 2015-09-17 SG SG11201702143PA patent/SG11201702143PA/en unknown
- 2015-09-17 EP EP21197673.3A patent/EP4029873A1/en active Pending
- 2015-09-17 US US14/857,733 patent/US9879086B2/en active Active
- 2015-09-17 MX MX2017003476A patent/MX2017003476A/es unknown
- 2015-09-17 PT PT158423889T patent/PT3194421T/pt unknown
- 2015-09-17 IL IL287645A patent/IL287645B2/en unknown
- 2015-09-17 KR KR1020237003252A patent/KR102609034B1/ko active IP Right Grant
- 2015-09-17 CN CN201580057324.1A patent/CN107001415B/zh active Active
-
2017
- 2017-03-14 IL IL251167A patent/IL251167A0/en unknown
-
2018
- 2018-01-16 US US15/872,642 patent/US10414822B2/en active Active
-
2019
- 2019-07-26 US US16/523,942 patent/US11591405B2/en active Active
-
2020
- 2020-07-09 IL IL275942A patent/IL275942B/en unknown
- 2020-09-09 AU AU2020230264A patent/AU2020230264C1/en active Active
-
2021
- 2021-04-22 JP JP2021072535A patent/JP7204083B2/ja active Active
-
2022
- 2022-02-01 CY CY20221100080T patent/CY1124933T1/el unknown
-
2023
- 2023-01-20 US US18/099,875 patent/US20230317700A1/en active Pending
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007008603A1 (en) | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Seattle Genetics, Inc. | Monomethylvaline compounds having phenylalanine side-chain modifications at the c-terminus |
WO2011154359A1 (de) | 2010-06-10 | 2011-12-15 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Neue auristatin-derivate und ihre verwendung |
WO2012135440A1 (en) | 2011-03-30 | 2012-10-04 | Arizona Board Of Regents, For And On Behalf Of, Arizona State University | Auristatin tyramine phosphate salts and auristatin aminoquinoline derivatives and prodrugs thereof |
WO2013173392A1 (en) | 2012-05-15 | 2013-11-21 | Concortis Biosystems, Corp | Drug-conjugates, conjugation methods, and uses thereof |
WO2013173393A1 (en) * | 2012-05-15 | 2013-11-21 | Concortis Biosystems, Corp | Drug-conjugates, conjugation methods, and uses thereof |
WO2015095953A1 (en) * | 2013-12-27 | 2015-07-02 | The Centre For Drug Research And Development | Sulfonamide-containing linkage systems for drug conjugates |
WO2015095952A1 (en) | 2013-12-27 | 2015-07-02 | The Centre For Drug Research And Development | Var2csa-drug conjugates |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102609034B1 (ko) | 세포독성 및 항유사분열성 화합물, 그리고 이를 이용하는 방법 | |
US20230390354A1 (en) | Cytotoxic and anti-mitotic compounds, and methods of using the same | |
WO2017054080A1 (en) | Cytotoxic and anti-mitotic compounds, and methods of using the same | |
BR112015023415B1 (pt) | Compostos citotóxicos e anti-mitóticos, composição, composição farmacêutica e uso dos mesmos |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A107 | Divisional application of patent | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant |