JP2017506630A5 - - Google Patents

Claims (25)

1. 式Ｉ：
   Ａ−（Ｌ−Ｄ）_Ｐ（Ｉ）
   （式中、
   Ａは、ＦＡＰに選択的に結合する抗体であり；
   Ｌはリンカーであり；
   ｐは１〜１０であり；
   Ｄは、式ＩＶ
   

   

   の細胞溶解素を含む薬物であり；
   式中、
   Ｒ ^２ は、ＨまたはＣ _１ 〜Ｃ _４ アルキルであり；
   Ｒ ^６ は、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキルであり;
   Ｒ ^７ は、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、ＣＨ _２ ＯＲ ^１９ 又はＣＨ _２ ＯＣＯＲ ^２０ であり、式中、Ｒ ^１９ はアルキルであり、Ｒ ^２０ はＣ _２ 〜Ｃ _６ アルケニル、フェニル、又はＣＨ _２ −フェニルであり；
   Ｒ ^９ は、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキルであり；
   Ｒ ^１０ は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル又はＯ−アセチルであり；
   ｆは１又は２であり；
   Ｒ ^１１ は、以下の構造：
   

   

   を有し、式中、
   Ｒ ^２１ は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ _２ 、アルキルオキシ、フェニル、アルキルアミノ又はジアルキルアミノであり；
   Ｒ ^１６ は、Ｈ又はＣ _１ 〜Ｃ _６ −アルキル基であり；
   Ｒ ^１７ は、リンカーＬに直接又は間接的に結合し；かつ
   ｑは０、１、２又は３である）
   を有する複合体又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
2. Ａが、以下のアミノ酸配列：
   （ｉ）ＣＤＲＨ１：配列番号７、又は配列番号７の配列と比較して最大１もしくは２個のアミノ酸置換を有するその変異体；
   （ｉｉ）ＣＤＲＨ２：配列番号８、又は配列番号８の配列と比較して最大１もしくは２個のアミノ酸置換を有するその変異体；
   （ｉｉｉ）ＣＤＲＨ３：配列番号９、又は配列番号９の配列と比較して最大１もしくは２個のアミノ酸置換を有するその変異体；
   （ｉｖ）ＣＤＲＬ１：配列番号１０、又は配列番号１０の配列と比較して最大１もしくは２個のアミノ酸置換を有するその変異体；
   （ｖ）ＣＤＲＬ２：配列番号１１、又は配列番号１１の配列と比較して最大１もしくは２個のアミノ酸置換を有するその変異体；
   （ｖｉ）ＣＤＲＬ３：配列番号１２、又は配列番号１２の配列と比較して最大１もしくは２個のアミノ酸置換を有するその変異体、
   を有する重鎖相補性決定領域１〜３（ＣＤＲＨ１〜３）及び軽鎖相補性決定領域１〜３（ＣＤＲＬ１〜３）を含む、請求項１に記載の複合体。
3. Ａが、配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む、請求項２に記載の複合体。
4. Ａが、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項２に記載の複合体。
5. Ｒ^１７が、Ｃ（Ｏ）Ｘ、ＣＯＮＨＮＨＸ、ＯＸ、ＮＨＸ又はＳＸであり、ＸがリンカーＬとの結合である、請求項１に記載の複合体。
6. リンカーＬが、さらにスペーサーを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の複合体。
7. 前記スペーサーが２〜３０個の原子の鎖長を有する、請求項６に記載の複合体。
8. 前記スペーサーが、基−（ＣＨ_２）_ｎ−もしくは−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ−を含むか、又はそれらからなり、式中、ｎは１〜１０である、請求項７に記載の複合体。
9. 前記スペーサーが、基Ｒ^１７に直接結合しているか、又は架橋基を介して基Ｒ^１７に結合している、請求項６〜８のいずれか一項に記載の複合体。
10. 前記スペーサーが、−Ｃ（Ｏ）Ｘ架橋基を介して基Ｒ^１７に結合しており、ＸがＲ^１７との結合である、請求項９に記載の複合体。
11. Ｒ^１７がＣＯＮＨＮＨＸであり、前記スペーサーが、−Ｃ（Ｏ）Ｘ架橋基を介して基Ｒ^１７に結合した−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ−であり、式中、ｎ＝２、３又は４であり、かつＸがスペーサーとＲ ^１７ の間の結合を表す、請求項１０に記載の複合体。
12. Ｄが、以下の構造：
    

    

    を有する細胞溶解素を含む、請求項１に記載の複合体。
13. Ｄが、以下の構造：
    

    

    を有する細胞溶解素を含む、請求項１に記載の複合体。
14. Ｌが、Ａとの結合のための結合基及びプロテアーゼ切断可能な部分を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の複合体。
15. Ｌが、マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−ｐ−アミノベンジルカルバメートを含む、請求項１４に記載の複合体。
16. −Ｌ−Ｄが、
    

    

    からなる群から選択される構造を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の複合体。
17. 医薬で使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の複合体。
18. 哺乳動物対象の腫瘍の治療方法で使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の複合体。
19. 前記複合体が、１種以上の他の抗腫瘍薬と同時投与、逐次投与又は別々の投与のためのものである、請求項１８に記載の使用のための複合体。
20. 前記１種以上の他の抗腫瘍薬が、細胞傷害性化学療法剤又は抗血管新生剤又は免疫療法剤を含む、請求項１９に記載の使用のための複合体。
21. 前記１種以上の他の抗腫瘍薬が、ゲムシタビン、アブラキサン、ベバシズマブ、イトラコナゾール、カルボキシアミドトリアゾール、抗ＰＤ−１分子又は抗ＰＤ−Ｌ１分子を含む、請求項２０に記載の使用のための複合体。
22. 前記抗ＰＤ−１分子又は抗ＰＤ−Ｌ１分子がニボルマブ又はペンブロリズマブを含む、請求項２１に記載の使用のための複合体。
23. 前記腫瘍が膵臓癌、乳癌、黒色腫、肺癌、頭頸部癌、卵巣癌、膀胱癌又は結腸癌から選択される固形腫瘍である、請求項１８〜２２のいずれか一項に記載の使用のための複合体。
24. 炎症状態の治療に使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の複合体。
25. 前記炎症状態が関節リウマチである、請求項２４に記載の使用のための複合体。