JP2018507197A5

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Publication number: JP2018507197A5
Application number: JP2017541039A
Authority: JP
Filing date: 2016-02-02
Publication date: 2018-12-27
Anticipated expiration: 2036-02-02

Claims

式(Ｉ)：

[式中、
Ａは、結合、

から選択され；
ここで：

は、カルボニル基の結合点を表し、

は、窒素原子との結合点を表し；
ｚは、０、１または２であり；
ｗは、１または２であり；
ｎは、０または１であり；
ｍは、１または２であり；
ｍ’は、０または１であり；
ｐは、０、１または２であり；
Ｒ^ｘは、水素、アミノ、ヒドロキシおよびメチルから選択され；
Ｒ^１４およびＲ^１５は、水素およびメチルから独立して選択され；
Ｒ^ｚは、水素および−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ^１６から選択され；ここでＲ^１６は、水素、−ＣＨＲ^１７Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−ＣＨＲ^１７Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨＲ^１８Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２および−ＣＨＲ^１７Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨＲ^１８Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２から選択される；ここでＲ^１７は、水素および−ＣＨ_２ＯＨから選択され、ここでＲ^１８は、水素およびメチルから選択され；
Ｒ^ｖは、水素または天然アミノ酸側鎖であり；
Ｑは、

から選択され、ここでＲ^ｂは下記に規定されており、１、２または３つの二重結合を含有しており、かつ窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１、２または３つのヘテロ原子を所望により含有していてもよい５または６員環であって、ここで該環は、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_３ジアルキルアミノ、ハロおよびハロＣ_１−Ｃ_３アルキルから独立して選択される１、２、３または４つの置換基で所望により置換されていてもよい；
Ｕは、

から選択され、ここでＲ^ｋは、下記に規定されており、１、２または３つの二重結合を含有しており、かつ窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１、２または３つのヘテロ原子を所望により含有していてもよい５または６員環であって、ここで該環は、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_３ジアルキルアミノ、ハロおよびハロＣ_１−Ｃ_３アルキルから独立して選択される１、２、３または４つの置換基で所望により置換されていてもよい；
但し、少なくとも１つのＱおよびＵは、１、２または３つの二重結合を含有しており、かつ窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１、２または３つのヘテロ原子を含有している５または６員環である；
Ｒ^ｃ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｈ、Ｒ^ｉ、Ｒ^ｍおよびＲ^ｎは、水素であり；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｊおよびＲ^ｋは、各々独立して水素およびメチルから選択され；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、天然アミノ酸側鎖または非天然アミノ酸側鎖から独立して選択されるか、あるいは以下に記載した対応する近接Ｒ基と共に環を形成しており；
Ｒ^ｅおよびＲ^ｋは、対応する隣接Ｒ基およびそれらが結合している原子と共に、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンおよびテトラヒドロチアゾールから選択される各環を形成でき；ここで各環は、アミノ、シアノ、メチル、ハロおよびヒドロキシから独立して選択される１〜４つの基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ^ｂは、メチルであるか、あるいはＲ^ｂおよびＲ^２は、それらに結合している原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンおよびテトラヒドロチアゾールから選択される環を形成しており；ここで各環は、アミノ、シアノ、メチル、ハロおよびヒドロキシから独立して選択される１〜４つの基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ^ｄは、水素またはメチルであるか、あるいはＲ^ｄおよびＲ^４は、それらが結合している原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンおよびテトラヒドロチアゾールから選択される環を形成することが可能であり；ここで各環は、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、ヒドロキシおよびフェニルから独立して選択される１〜４つの基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ^ｇは、水素またはメチルであるか、あるいはＲ^ｇおよびＲ^７は、それらに結合している原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンおよびテトラヒドロチアゾールから選択される環を形成することが可能であり；ここで各環は、アミノ、ハロ基で所望により置換されていてもよいベンジル、ベンジルオキシ、シアノ、シクロヘキシル、メチル、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ基で所望により置換されていてもよいイソキノリニルオキシ、ハロ基で所望により置換されていてもよいキノリニルオキシおよびテトラゾリルから独立して選択される１〜４つの基で所望により置換されていてもよい；ならびに、ここで該ピロリジンおよびピペリジン環は、所望によりシクロヘキシル、フェニルまたはインドール基と縮合されていてもよく；ならびに
Ｒ^ｌは、メチルであるか、あるいはＲ^ｌおよびＲ^１２は、それらが結合している原子と一緒になって、アゼチジンおよびピロリジンから選択される環を形成しており、ここで各環は、アミノ、シアノ、メチル、ハロおよびヒドロキシから独立して選択される１〜４つの基で所望により置換されていてもよい]
の化合物あるいはその医薬的に許容される塩。
Ｑが、

ならびに、１または２つの二重結合を含有しており、かつ１、２、３または４個の窒素原子を含有している５員環から選択され；
Ｕが、

ならびに１または２つの二重結合を含有しており、かつ１、２、３または４個の窒素原子を含有している５員環から選択される、
請求項１記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。
Ａが、

である、請求項２記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。
ｚおよびｗが、各々１であり；
Ｒ^１４およびＲ^１５が、水素であり；
Ｒ^ｚが、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ^１６であり；Ｒ^１６が、−ＣＨＲ^１７Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２である、
請求項３記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。
Ｒ^１が、フェニルＣ_１−Ｃ_３アルキルであり、ここで前記フェニルは、ヒドロキシで所望により置換されていてもよく；
Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_７アルキルであるか、あるいはＲ^ｂおよびＲ^２は、それらに結合している原子と一緒になって、モルホリンまたはピペリジン環を形成しており；
Ｒ^３が、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈおよび−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２から選択され；
Ｒ^４およびＲ^ｄが、それらが結合している原子と一緒になって、ピロリジン環を形成しており；
Ｒ^５が、−ＣＨ_２ＮＨ_２および−ＣＨ_２(イミダゾリル)から選択され；
Ｒ^６が、Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈから選択され；
Ｒ^７が、水素であるか、あるいはＲ^７およびＲ^ｇは、それらが結合している原子と一緒になって、所望によりヒドロキシ基で置換されていてもよいピロリジン環を形成しており；
Ｒ^８が、−(ＣＨ_２)インドリルであり；
Ｒ^９が、アミノメチル、ヒドロキシメチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２およびＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２から選択され；
Ｒ^１０が、−(ＣＨ_２)インドリル、−(ＣＨ_２)ナフチルおよび−(ＣＨ_２)ベンゾチエニルから選択され、各々−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈで所望により置換されていてもよい；
Ｒ^１１が、Ｃ_１−Ｃ_７アルキルであり；
Ｒ^１２が、Ｃ_１−Ｃ_７アルキルである、
請求項４記載の化合物。
式(ＩＩ)：

[式中、
Ａは、結合、

から選択される；

は、カルボニル基の結合点を表し、

は、窒素原子との結合点を表し；
ｎは、０または１であり；
Ｒ^１４およびＲ^１５は、水素およびメチルから独立して選択され；
Ｒ^１６は、水素、−ＣＨＲ^１７Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−ＣＨＲ^１７Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨＲ^１８Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２および−ＣＨＲ^１７Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨＲ^１８Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２から選択され；ここで、Ｒ^１７は、水素および−ＣＨ_２ＯＨから選択され、Ｒ^１８は、水素およびメチルから選択され；
Ｑは、１、２または３つの二重結合を含有しており、かつ窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１、２または３つのヘテロ原子を含有する所望により含有していてもよい５または６員環であって、ここで該環は、所望により、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_３ジアルキルアミノ、ハロおよびハロＣ_１−Ｃ_３アルキルから独立して選択される１、２、３または４つの置換基で所望により置換されていてもよい；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｊ、Ｒ^ｋ、Ｒ^ｌおよびＲ^ｍは水素であり；
Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、メチルであり；
Ｒ^ｇは、水素およびメチルから選択され；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は、天然アミノ酸側鎖または非天然アミノ酸側鎖から独立して選択されるか、あるいは以下に記載した対応する近接Ｒ基と共に環を形成しており；
Ｒ^２０は水素であり；
Ｒ^８は、天然アミノ酸側鎖、非天然アミノ酸側鎖から選択されるか、または以下に記載した対応する近接Ｒ基と共に環を形成しているか、あるいはＲ^８は、Ｒ^２０と共に３〜６員炭素環式環を形成できる；
Ｒ^ｄは、水素およびメチルから選択されるか、あるいはＲ^ｄおよびＲ^４は、それらが結合している原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンおよびテトラヒドロチアゾールから選択される環を形成しており；ここで各環は、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、ハロメチルおよびヒドロキシから独立して選択される１〜４つの基で所望により置換されていてもよい；
Ｒ^ｅは、水素およびメチルから選択されるか、あるいはＲ^ｅおよびＲ^５は、それらに結合している原子と共に、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンおよびテトラヒドロチアゾールから選択される環を形成しており；ここで各環は、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、ハロメチルおよびヒドロキシから独立して選択される１〜４つの基で所望により置換されていてもよく；および
Ｒ^ｈは、水素およびメチルから選択されるか、あるいはＲ^ｈおよびＲ^８は、それらが結合している原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンおよびテトラヒドロチアゾールから選択される環を形成しており；ここで各環は、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、ハロメチルおよびヒドロキシから独立して選択される１〜４つの基で所望により置換されていてもよい]
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。
Ｑが、１または２つの二重結合を含有しており、かつ１、２、３または４個の窒素原子を含有している５員環である、請求項６記載の化合物あるいはその医薬的に許容される塩。
Ａが、

請求項７記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。
Ｒ^１およびＲ^２が、フェニルＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_７アルキルであり；
Ｒ^４が、水素であり；
Ｒ^５が、カルボキシメチルであり；
Ｒ^６が、Ｃ_１−Ｃ_７アルキルであり；
Ｒ^７が、フェニルＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^８が、フェニルＣ_１−Ｃ_３アルキルであり、ここで前記フェニルは、ヒドロキシで置換されるか、あるいはＲ^８およびＲ^２０が６員炭素環式環を形成しており；
Ｒ^９が、水素であり；
Ｒ^１０が、−(ＣＨ_２)インドリルであり；
Ｒ^１１が、ヒドロキシで置換されたフェニルＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^１２が、Ｃ_１−Ｃ_７アルキルである、
請求項８記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。
および

から選択される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。
である化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。
請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物またはその治療的に許容される塩を含む、免疫応答を増強、刺激および／または上昇させるための医薬組成物。
別の薬剤を、該医薬組成物の投与前、後または同時に投与することを特徴とする、請求項１２記載の医薬組成物。
別の薬剤が、殺菌剤、抗ウイルス剤、細胞毒性剤および／または免疫応答修飾剤である、請求項１３記載の医薬組成物。
別の薬剤が、ＨＤＡＣ阻害剤である、請求項１３記載の医薬組成物。
別の薬剤が、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニストである、請求項１３記載の医薬組成物。
請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物またはその治療的に許容される塩を含む、癌細胞の成長、細胞増殖または転移を阻害するための医薬組成物。
癌が、黒色腫、腎細胞癌、扁平非小細胞性肺癌(ＮＳＣＬＣ)、非扁平ＮＳＣＬＣ、結腸直腸癌、去勢抵抗性前立腺癌、卵巣癌、胃癌、肝細胞癌、膵臓癌、頭頸部の扁平上皮細胞癌、食道、消化管および乳房の癌ならびに造血器腫瘍から選択される、請求項１７記載の医薬組成物。
請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物またはその治療的に許容される塩を含む、感染性疾患を治療するための医薬組成物。
感染性疾患がウイルスを原因とする、請求項１９記載の医薬組成物。
ウイルスが、ＨＩＶ、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヘルペスウイルスおよびインフルエンザから選択される、請求項２０記載の医薬組成物。
請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物またはその治療的に許容される塩を含む、敗血症性ショックを治療するための医薬組成物。
請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物またはその治療的に許容される塩を含む、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１および／またはＣＤ８０の相互作用を遮断するための医薬組成物。