JP2018507197A - 免疫修飾剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年2月4日に提出した米国仮出願番号第62/111,900号に対する優先権を主張するものであって、その全てを参照により本明細書に組み込むものである。
Aは、結合、
ここで、
zは、0、1または2であり;
wは、1または2であり;
nは、0または1であり;
m’は、0または1であり;
pは、0、1または2であり;
Rxは、水素、アミノ、ヒドロキシおよびメチルから選択され;
R14およびR15は、水素およびメチルから独立して選択され;
Rzは、水素および−C(O)NHR16から選択され;ここでR16は、水素、−CHR17C(O)NH2、−CHR17C(O)NHCHR18C(O)NH2および−CHR17C(O)NHCHR18C(O)NHCH2C(O)NH2から選択され;ここでR17は、水素および−CH2OHから選択され;ここでR18は、水素およびメチルから選択され;
Rvは、水素または天然アミノ酸側鎖であり;
Qは、
ここでRbは、下記に規定されるもので、1、2または3つの二重結合を含有しており、かつ所望により窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1、2または3つのヘテロ原子を含有していてもよい5または6員環であり、ここで該環は、所望により、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C3アルキル、アミノ、C1−C3アルキルアミノ、カルボキシ、C1−C3ジアルキルアミノ、ハロおよびハロC1−C3アルキルから独立して選択される1、2、3または4つの置換基で所望により置換されていてもよい;
Uは、
[式中、
Rkは、下記に規定されるもので、1、2または3つの二重結合を含有しており、かつ所望により窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有していてもよい5または6員環であって、ここで該環は、所望により、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C3アルキル、アミノ、C1−C3アルキルアミノ、カルボキシ、C1−C3ジアルキルアミノ、ハロおよびハロC1−C3アルキルから独立して選択される1、2、3または4つの置換基で置換されていてもよい;
但し、少なくとも1つのQおよびUは、1、2または3つの二重結合を含有しており、かつ窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1、2または3つのヘテロ原子を含有している5または6員環であり;
Rc、Rf、Rh、Ri、RmおよびRnは水素であり;
Ra、Re、RjおよびRkは、各々独立して水素およびメチルから選択され;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12およびR13は、天然アミノ酸側鎖または非天然アミノ酸側鎖から独立して選択されるか、あるいは以下に記載した対応する近接R基と共に環を形成しており;
ReおよびRkは、対応する隣接R基およびそれらが結合している原子と共に、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンおよびテトラヒドロチアゾールから選択される環を各々形成でき;ここで各環は、アミノ、シアノ、メチル、ハロおよびヒドロキシから独立して選択される1〜4つの基で所望により置換されていてもよい;
Rbはメチルであるか、RbおよびR2は、それらに結合している原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンおよびテトラヒドロチアゾールから選択される環を形成しており;ここで各環は、アミノ、シアノ、メチル、ハロおよびヒドロキシから独立して選択される1〜4つの基で所望により置換されていてもよく;
Rdは、水素またはメチルであるか、あるいはRdおよびR4は、それらが結合している原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンおよびテトラヒドロチアゾールから選択される環を形成することが可能であり;ここで各環は、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、ヒドロキシおよびフェニルから独立して選択される1〜4つの基で所望により置換されていてもよく;
Rgは、水素またはメチルであるか、あるいはRgおよびR7は、それらに結合している原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンおよびテトラヒドロチアゾールから選択される環を形成することが可能であり;ここで各環は、アミノ、ハロ基で所望により置換されていてもよいベンジル、ベンジルオキシ、シアノ、シクロヘキシル、メチル、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ基で所望により置換されていてもよいイソキノリニルオキシ、ハロ基で所望により置換されていてもよいキノリニルオキシおよびテトラゾリルから独立して選択される1〜4つの基で所望により置換されていてもよく;ここで該ピロリジンおよびピペリジン環は、所望によりシクロヘキシル、フェニルまたはインドール基と縮合されていてもよく;ならびに
Rlはメチルであるか、あるいはRlおよびR12は、それらが結合している原子と一緒になって、アゼチジンおよびピロリジンから選択される環を形成しており、ここで各環は、アミノ、シアノ、メチル、ハロおよびヒドロキシから独立して選択される1〜4つの基で所望により置換されていてもよい]
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。
Qが、
Uが、
zおよびwは、各々1であり;
R14およびR15は、水素であり;ならびに
Rzは、−C(O)NHR16であり;ここでR16は、−CHR17C(O)NH2である。
R2は、C1−C7アルキルであるか、あるいはRbおよびR2は、それらに結合している原子と一緒になって、モルホリンまたはピペリジン環を形成しており;
R3は、−CH2CO2Hおよび−CH2C(O)NH2から選択され;
R4およびRdは、それらに結合している原子と一緒になって、ピロリジン環を形成している;
R5は、−CH2NH2および−CH2(イミダゾリル)から選択され;
R6は、C1−C7アルキル、−CH2CH2C(O)NH2、−CH2CH2CH2CH2NH2および−CH2CH2CO2Hから選択され;
R7は、水素であるか、あるいはR7およびRgは、それらが結合している原子と一緒になって、所望によりヒドロキシ基で置換されていてもよいピロリジン(pyrroldine)環を形成しており;
R8は、−(CH2)インドリルであり;
R9は、アミノメチル、ヒドロキシメチル、−CH2CH2NH2およびCH2CH2CH2CH2NH2から選択され;
R10は、−(CH2)インドリル、−(CH2)ナフチルおよび−(CH2)ベンゾチエニルから選択され、これらは−CH2CO2Hにより各々所望により置換されていてもよい;
R11は、C1−C7アルキルであり;ならびに
R12は、C1−C7アルキルである。
Aは、結合、
ここで:
nは、0または1であり;
R14およびR15は、水素およびメチルから独立して選択され;
R16は、水素、−CHR17C(O)NH2、−CHR17C(O)NHCHR18C(O)NH2および−CHR17C(O)NHCHR18C(O)NHCH2C(O)NH2から選択され;ここでR17は、水素および−CH2OHから選択され、R18は、水素およびメチルから選択される;
Qは、1、2または3つの二重結合を含有しており、かつ窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1、2または3つのヘテロ原子を所望により含有していてもよい5または6員環であり、ここで該環は、所望により、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C3アルキル、アミノ、C1−C3アルキルアミノ、カルボキシ、C1−C3ジアルキルアミノ、ハロおよびハロC1−C3アルキルから独立して選択される1、2、3または4つの置換基で所望により置換されていてもよい;
Ra、Rf、Rj、Rk、RlおよびRmは、水素であり;
RbおよびRcは、メチルであり;
Rgは、水素およびメチルから選択され;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11およびR12は、天然アミノ酸側鎖または非天然アミノ酸側鎖から独立して選択されるか、あるいは以下に記載した対応する近接R基と共に環を形成しており;
R20は、水素であり;
R8は、天然アミノ酸側鎖、非天然アミノ酸側鎖から選択されるか、または以下に記載した対応する近接R基と共に環を形成しているか、あるいはR8は、R20と共に3〜6員炭素環式環を形成することができ;
Rdは、水素およびメチルから選択されるか、あるいはRdおよびR4は、それらが結合している原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンおよびテトラヒドロチアゾールから選択される環を形成しており;ここで各環は、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、ハロメチルおよびヒドロキシから独立して選択される1〜4つの基で所望により置換されていてもよく;
Reは、水素およびメチルから選択されるか、あるいはReおよびR5は、それらに結合している原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンおよびテトラヒドロチアゾールから選択される環を形成しており;ここで各環は、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、ハロメチルおよびヒドロキシから独立して選択される1〜4つの基で所望により置換されていてもよく;ならびに
Rhは、水素およびメチルから選択されるか、あるいはRhおよびR8は、それらが結合している原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンおよびテトラヒドロチアゾールから選択される環を形成しており;ここで各環は、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、ハロメチルおよびヒドロキシから独立して選択される1〜4つの基で所望により置換されていてもよい]
の化合物あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。
R1およびR2は、フェニルC1−C3アルキルであり;
R3は、C1−C7アルキルであり;
R4は、水素であり;
R5は、カルボキシメチルであり;
R6は、C1−C7アルキルであり;
R7は、フェニルC1−C3アルキルであり;
R8は、フェニルC1−C3アルキルであり、該フェニルは、ヒドロキシで置換されているか、あるいはR8およびR20は6員炭素環式環を形成しており;
R9は、水素であり;
R10は、−(CH2)インドリルであり;
R11は、ヒドロキシで置換されたフェニルC1−C3アルキルであり;ならびに
R12は、C1−C7アルキルである。
のα-メチル置換された環ではない環の骨格上に少なくとも1つの炭素が存在している。
C2−C7アルケニル、C1−C3アルコキシC1−C3アルキル、C1−C6アルコキシカルボニルC1−C3アルキル、C1−C7アルキル、C1−C3アルキルスルファニルC1−C3アルキル、アミドC1−C3アルキル、アミノC1−C3アルキル、アザインドリルC1−C3アルキル、ベンゾチアゾリルC1−C3アルキル、ベンゾチエニルC1−C3アルキル、ベンジルオキシC1−C3アルキル、カルボキシC1−C3アルキル、C3−C14シクロアルキルC1−C3アルキル、ジフェニルメチル、フラニルC1−C3アルキル、イミダゾリルC1−C3アルキル、ナフチルC1−C3アルキル、ピリジニルC1−C3アルキル、チアゾリルC1−C3アルキル、チエニルC1−C3アルキル;
ビフェニルC1−C3アルキル:前記ビフェニルは、メチル基で所望により置換されていてもよい;
ヘテロサイクリル:これは、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキル、C1−C3アルキルスルホニルアミノ、アミド、アミノ、アミノC1−C3アルキル、アミノスルホニル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロC1−C3アルキル、ヒドロキシ、−NC(NH2)2、ニトロおよび−OP(O)(OH)2から独立して選択される1、2、3、4または5つの基で所望により置換されていてもよい;
インドリルC1−C3アルキル:前記インドリル部分は、C1−C3アルキル、カルボキシC1−C3アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびフェニルから選択される1つの基で所望により置換されていてもよい、ここで前記フェニルは、C1−C3アルコキシ、C1−C3アルキルおよびハロから独立して選択される1、2または3つの基により所望により更に置換されていてもよく;
1、2、3、4または5つの基で所望により置換されていてもよいフェニルは、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキル、C1−C3アルキルスルホニルアミノ、アミド、アミノ、アミノC1−C3アルキル、アミノスルホニル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロC1−C3アルキル、ヒドロキシ、−NC(NH2)2、ニトロおよび−OP(O)(OH)2から独立して選択される;
NRa’Rb’(C1−C7アルキル)、ここでRa’およびRb’は、水素、C2−C4アルケニルオキシカルボニル、C1−C3アルキル、C1−C3アルキルカルボニル、C3−C6シクロアルキルカルボニル、フラニルカルボニルおよびフェニルカルボニルから独立して選択される。アルキルリンカーが、1以上の炭素を含有する場合、追加のNRa’Rb’基は鎖上に存在することができる。
NRc’Rd’カルボニルC1−C3アルキル、ここでRc’およびRd’は、水素、C1−C3アルキルおよびトリフェニルメチルから独立して選択される;
フェニルC1−C3アルキル:前記フェニル部分は、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキル、C1−C3アルキルスルホニルアミノ、アミド、アミノ、アミノC1−C3アルキル、アミノスルホニル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロC1−C3アルキル、ヒドロキシ、−NC(NH2)2、ニトロおよび−OP(O)(OH)2から独立して選択される1、2、3、4または5つの基で所望により置換されていてもよい;および
フェノキシC1−C3アルキル:前記フェニルは、C1−C3アルキル基で所望により置換されていてもよい。
本明細書で使用する用語“アミノ”は、−NH2をいう。
本明細書で使用する用語“カルボキシ”は、−CO2Hをいう。
本明細書で使用する用語“シアノ”は、−CNをいう。
本発明は、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%および少なくとも約100%まで、参照抗PD−L1抗体(MDX−1105)の結合と競合できる大環状ペプチドにも関する。このような大環状ペプチドは、PD−L1と特異的に結合する限り、変異体、保存的置換、機能的置換および欠失形態を含み、1個以上の本明細書に開示する大環状ペプチドと構造相同性であり得る。例えば、大環状ペプチドがPD−L1の参照抗PD−L1抗体と同じ領域に実質的に結合するならば、大環状ペプチドは、抗PD−L1モノクローナル抗体が結合するPD−L1エピトープと少なくとも重複するPD−L1のエピトープと結合するはずである。重複領域は、アミノ酸残基から数百アミノ酸残基の範囲であり得る。そうであれば、大環状ペプチドは、抗PD−L1モノクローナル抗体のPD−L1への結合と競合および/または遮断し、それにより抗PD−L1モノクローナル抗体のPD−L1への結合を、競合アッセイにおいて好ましくは少なくとも約50%減少させるはずである。
別の局面において、本発明は、本発明の1個または大環状ペプチドを組み合わせて含み、医薬的に許容される担体と共に製剤された組成物、例えば、医薬組成物を提供する。このような組成物は、本発明の1個または複数の(2以上の異なる)大環状ペプチドまたは免疫コンジュゲートまたは二重特異性分子を含み得る。例えば、本発明の医薬組成物は、標的抗原上の異なるエピトープに結合するか、または相補的活性を有する、大環状ペプチド(または免疫コンジュゲートまたは二重特異性物質)の組み合わせを含み得る。
本発明の大環状ペプチド、組成物および方法は、例えば、PD−L1検出またはPD−L1遮断による免疫応答を含む、多くのインビトロおよびインビボ有用性を有する。例えば、これらの分子を、培養細胞に、インビトロまたはエクスビボで、またはヒト対象に、例えば、インビボで投与し、多様な状況での免疫を増強する。したがって、一つの面において、本発明は、本発明の大環状ペプチドを、対象における免疫応答が修飾されるように対象に投与することを特徴とする、対象における免疫応答を修飾する方法を提供する。好ましくは、応答は、増強、刺激または上方制御される。他の点において、大環状ペプチドは、抗カニクイザル、抗マウスおよび/または抗マーモット結合および治療活性を有し得る。
大環状ペプチドによるPD−1の遮断は、患者における癌細胞に対する免疫応答を増強できる。PD−1に対するリガンドであるPD−L1は、正常なヒトの細胞では発現されないが、多様なヒトの癌において多く存在する(Dong et al., Nat. Med., 8:787−789(2002))。PD−1とPD−L1の相互作用は、腫瘍浸潤性リンパ球減少、T細胞受容体仲介増殖減少および癌細胞の免疫回避をもたらす(Dong et al., J. Mol. Med., 81:281−287(2003); Blank et al., Cancer Immunol. Immunother., 54:307−314(2005); Konishi et al., Clin. Cancer Res., 10:5094−5100(2004))。免疫抑制は、PD−1とPD−L1の局所相互作用の阻害により逆転され得て、PD−1とPD−L2の相互作用が同様に遮断されたとき、この効果は相加的である(Iwai et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 99:12293−12297(2002); Brown et al., J. Immunol., 170:1257−1266(2003))。先の研究では、T細胞増殖が、PD−1のPD−L1への相互作用の阻害により回復できることが示されているが、PD−1/PD−L1相互作用の遮断によるインビボ癌腫瘍増殖に対する直接の効果についての報告はない。一つの面において、本発明は、癌性腫瘍の増殖が阻害されるように大環状ペプチドを使用するインビボでの対象の処置に関する。大環状ペプチドを、癌性腫瘍増殖阻害のために単独で使用してもよい。あるいは、大環状ペプチドを、下に記戴するとおり、他の免疫原性剤、標準的癌処置または他の大環状ペプチドと組み合わせて使用してもよい。
本発明の他の方法は、特定の毒素または病原体に曝されている患者の処置に使用される。したがって、本発明の他の面は、対象の感染性疾患が処置されるように、対象に本発明の大環状ペプチドを投与することを特徴とする、対象における感染性疾患の処置方法を提供する。
大環状ペプチドは自己免疫応答を誘発および増幅する。実際、腫瘍細胞およびペプチドワクチンを使用した抗腫瘍応答の誘発は、多くの抗腫瘍応答が抗自己反応性を含むことを明らかにする(van Elsas et al., supraにおける抗CTLA−4+GM−CSF修飾B16黒色腫で観察される色素脱失;Trp−2ワクチン接種マウスにおける色素脱失(Overwijk, W. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96:2982−2987(1999));TRAMP腫瘍細胞ワクチンにより誘発される自己免疫性前立腺炎(Hurwitz, A., supra(2000))、ヒト臨床試験において見られる黒色腫ペプチド抗原ワクチン接種および白斑症(Rosenberg, S.A. et al., J. Immunother. Emphasis Tumor Immunol., 19(1):81−84(1996))。
大環状ペプチドを、抗PD−1大環状分子と目的の抗原(例えば、ワクチン)の共投与により抗原特異的免疫応答を刺激するために使用し得る。従って、他の面において、本発明は、対象における抗原に対する免疫応答を増強する方法であって、対象に(i)抗原;および(ii)対象における抗原に対する免疫応答が増強されるような抗PD−1大環状分子を投与することを特徴とする、方法が提供される。抗原は、例えば、腫瘍抗原、ウイルス抗原、細菌抗原または病原体からの抗原であり得る。このような抗原の非限定的例は、上記の腫瘍抗原(または腫瘍ワクチン)または上記のウイルス、細菌または他の病原体からの抗原を含む。
本発明の大環状ペプチドと他のPD−L1アンタゴニストおよび/または別の免疫修飾剤の組み合わせは、過増殖性疾患に対する免疫応答の増強に有用である。例えば、これらの分子を、インビトロまたはエクスビボで培養中の細胞またはヒト対象に、例えばインビボで投与して、多様な状況における免疫を増強する。したがって、一つの面において、本発明は、本発明の大環状ペプチドを、対象における免疫応答が修飾されるように対象に投与することを特徴とする、対象における免疫応答を修飾する方法を提供する。好ましくは、応答は、増強、刺激または上方制御される。他の態様において、本発明は、対象に本発明の大環状ペプチドおよび別の免疫修飾剤の治療以下の投与量を投与することを特徴とする、免疫刺激性治療剤での過増殖性疾患の処置と関係する有害事象を変える方法を提供する。
適切な式Iのペプチドまたはより具体的に本明細書に記戴する大環状ペプチドを、化合物の単独および/または許容される担体との混合物で医薬製剤の形態で糖尿病および他の関連疾患の処置のために患者に投与できる。糖尿病処置の当業者は、このような処置を必要とするヒトを含む哺乳動物への化合物の投与量および投与経路を容易に決定できる。投与経路は、経口、口腔内、直腸、経皮、バッカル、鼻腔内、肺、皮下、筋肉内、皮内、舌下、結腸内、眼内、静脈内または腸管投与を含むが、これらに限定されない。化合物を、認可された調剤行為に基づき、投与経路に従って製剤する(Fingl et al., in The Pharmacological Basis of Therapeutics, Chapter 1, p.1(1975); Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co., Easton, PA(1990))。
多数の単位カプセルを、100mgの粉末活性成分、150mgのラクトース、50mgのセルロースおよび6mgのステアリン酸マグネシウムを、標準的な2ピースの硬ゼラチンカプセルに注入することにより製造できる。
ダイズ油、綿実油またはオリーブ油のような消化可能油中の活性成分の混合物を製造し、ゼラチンに陽圧式排出ポンプにより注入して、100mgの活性成分を含む軟ゼラチンカプセルを製造する。カプセルは、洗浄および乾燥されるべきである。
錠剤を、投与量単位が、例えば100mgの活性成分、0.2mgのコロイド状二酸化ケイ素、5mgのステアリン酸マグネシウム、275mgの微結晶セルロース、11mgのデンプンおよび98.8mgのラクトースであるように、慣用の方法で製し得る。嗜好性を高めるため、または吸収を遅延するために適当なコーティングを施してよい。
本明細書に記戴するペプチド組成物の注射可能製剤は、規制機関により承認されているような添加物の使用を必要としても、または必要としない可能性がある。これらの添加物は、溶媒および共溶媒、可溶化、乳化または濃化剤、キレート剤、抗酸化剤および還元剤、抗微生物防腐剤、緩衝液およびpH調節剤、充填剤、保護剤および張性調節剤および特殊な添加物を含むが、これらに限定されない。注射可能製剤は、無菌、無発熱物質、溶液の場合、無粒状物質でなければならない。
水性懸濁液を、例えば、各々5mLが100mgの微粉化活性成分、20mgのナトリウムカルボキシメチルセルロース、5mgの安息香酸ナトリウム、1.0gのソルビトール溶液、U.S.P.および0.025mLのバニリンまたは別の味の良い風味剤を含む、経口および/または非経腸投与用として製造できる。
注射による投与に適する徐放性非経腸組成物は、例えば、適切な生分解性ポリマーを溶媒に溶解し、活性剤をポリマー溶液に添加して導入し、溶媒をマトリクスから除去し、それによりマトリクス中に活性剤が分散したポリマーのマトリクスを形成させることにより製造され得る。
本明細書の記述は、化学結合の法則および原理に即して解釈されるべきである。本開示に含まれる化合物は、医薬剤として使用するために適切で安定なものであると理解されるべきである。当業者は、化学結合および安定性についての一般原理に基づいて、化合物が安定であるもの、および安定でないものを知っている。
特に説明スキームおよび実施例に含まれる本出願で使用した略語は、当業者には既知である。使用された幾つかの略語は、次のとおりである:分としてminまたはmins;時間としてhまたはhrまたはhrs;室温または保持時間(文脈により決まる)としてRTまたはrt;飽和としてsat.;トリフルオロ酢酸としてTFA;N,N−ジメチルホルムアミドとしてDMF;ジクロロメタンとしてDCM;9−フルオレンイルメチルオキシカルボニルとしてFmoc;(1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロリン酸塩)としてHATU;ジイソプロピルエチルアミンとしてDIEAまたはDIPEA;N−メチルピロリドンとしてNMP;1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドとしてEDC;ジメチルスルホキシドとしてDMSO;メタノールとしてMeOH;酢酸エチルとしてEtOAc;トリエチルアミンとしてEt3N;アセトニトリル:としてMeCNまたはACN;ジエチルアゾジカルボキシレートとしてDIAD;ならびにトリメチルシリルヨウ化物としてTMSI。
質量スペクトル分析法:“ESI−MS(+)”とは、ポジティブイオンモードで実施したエレクトロスプレーイオン化質量スペクトル分析法を示す;“ESI−MS(−)”とは、ネガティブイオンモードで実施したエレクトロスプレーイオン化質量スペクトル分析法を示す;“ESI−HRMS(+)”とは、ポジティブイオンモードで実施された高分解エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル分析法を示す;“ESI−HRMS(−)”とは、ネガティブイオンモードで実施した高分解エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル分析法を示す。検出された質量は、“m/z”単位表記に従って報告された。1000より大きい精密質量を有する化合物は、二重電荷イオンまたは三重電荷イオンとして高頻度で検出された。
カラム:BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7μm粒子;移動相A:水(0.05%TFAを含む);移動相B:アセトニトリル:(0.05%TFAを含む);温度:50℃;グラジエント:2分かけて2%B〜98%B、次いで98%Bで0.5分間保持;流量:0.8mL/min;検出:220nmのUV。
カラム:BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(0.05%TFAを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(0.05%TFAを含む);温度:50℃;グラジエント:3分かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流量:1.11mL/min.
カラム:BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7μm粒子;移動相A:水(0.2%ギ酸および0.0.1%TFAを含む);移動相B:アセトニトリル:(0.2%ギ酸および0.0.1%TFAを含む);温度:50℃;グラジエント:2分かけて2%B〜80%B、0.1分かけて80%B〜98%B、次いで、98%Bで0.5分間保持;流量:0.8mL/min;検出:220nmのUV。
カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウムを含む);温度:50℃;グラジエント:3分かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流量:1.11mL/min;検出:220nmのUV。
カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);温度:50℃;グラジエント:3分かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流量:1.11mL/min;検出:220nmのUV。
カラム:Waters Xbridge C18, 2.1 x 50 mm;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウムを含む);温度:35℃;グラジエント:4分かけて0〜100%B、次いで100%Bで1分間保持;流量:4mL/min;検出:220nmのUV。
Finnigan LTQ Mass Spectrometer;カラム:Phenomenex Jupiter C4, 1 x 50 mm;移動相A:1%ギ酸/水;移動相B:0.1%ギ酸/アセトニトリル;温度:30℃;グラジエント:1%Bで1分間保持;3分間かけて1〜95%B、次いで3分間95%Bで保持;流量:0.15mL/min.
カラム:Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウムを含む);温度:50℃;グラジエント:3分かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分保持;流量:1.0mL/min;検出:220nmのUV。
カラム:Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7μm粒子;移動相A:5:95メタノール:水(10mM酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5メタノール:水(10mM酢酸アンモニウムを含む);温度:50℃;グラジエント:3分かけて0〜100%B、次いで0.5分間100%Bで保持;流量:0.5mL/min;検出:220nmのUV。
カラム:YMC Pack ODS-AQ 3um 150 x 4.6mm 移動相A:水(0.1%TFAを含む);移動相B:アセトニトリル(0.1%TFAを含む);温度:60℃;グラジエント:25分かけて35%B〜80%B;流量1mL/min;検出:217nmでUV。
カラム:YMC Pack ODS-AQ 3um 150 x 4.6mm 移動相A:水(0.1%TFAを含む);移動相B:アセトニトリル(0.1%TFAを含む);温度:60℃;グラジエント:25分かけて25%B〜75%B;流量1mL/min;検出:217nmでUV。
カラム:YMC Pack ODS-AQ 3um 150 x 4.6mm 移動相A:水(0.1%TFAを含む);移動相B:アセトニトリル(0.1%TFAを含む);温度:60℃;グラジエント:25分かけて20%B〜70%B;流量1mL/min;検出:217nmでUV。
カラム:YMC Pack ODS-AQ 3um 150 x 4.6mm 移動相A:水(0.1%TFAを含む);移動相B:アセトニトリル(0.1%TFAを含む);温度:60℃;グラジエント:25分かけて15%B〜65%B;流量1mL/min;検出:217nmでUV。
カラム:YMC Pack ODS-AQ 3um 150 x 4.6mm 移動相A:水(0.1%TFAを含む);移動相B:アセトニトリル(0.1%TFAを含む);温度:60℃;グラジエント:20分かけて25%B〜60%B;流量:1.25mL/min;検出:217nmでUV。
カラム:YMC Pack ODS-AQ 3um 150 x 4.6mm 移動相A:水(0.1%TFAを含む);移動相B:アセトニトリル(0.1%TFAを含む);温度:60℃;グラジエント:20分かけて25%B〜65%B;流量:1.25mL/min;検出:217nmでUV。
カラム:Sunfire C18 3.5um, 3.0 x 150mm;移動相A:5:95アセトニトリル:水(0.05%トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(0.05%トリフルオロ酢酸を含む);温度:50℃;グラジエント:12分かけて10〜100%B、次いで100%Bで3分間保持;流量1mL/min;検出:220nmのUV。
カラム:Xbridge フェニル 3.5 x 150um;移動相A:5:95アセトニトリル:水(0.05%トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(0.05%トリフルオロ酢酸を含む);温度:50℃;グラジエント:12分かけて10〜100%B、次いで100%Bで3分間保持;流量1mL/min;検出:220nmのUV.
カラム:Phenomenex Luna 5u C18(2) 150 x 4.6mm;移動相A:水(0.1%トリフルオロ酢酸)、移動相B:アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を含む)、グラジエント20分かけて5〜100%B、次いで5分間100%Bで保持;流量1mL/min、検出:UV220。
カラム:Phenomenex Luna 5u C18(2) 150 x 4.6mm;移動相A:水(0.1%トリフルオロ酢酸、移動相B:アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を含む)、20分かけてグラジエント10〜100%B、次いで5分間100%Bで保持;流量1mL/min、検出:UV220。
Prelude方法A:
全ての操作を、Preludeペプチド合成器(Protein Technologies)上のオートメーション下において実施した。別段の記載が無ければ、全ての方法を、底部フリットを取り付けた10または45mLポリプロピレンチューブ内で行った。チューブは、チューブの底部および上部の双方を介してPreludeペプチド合成器に連結している。DMFおよびDCMを、チューブ上部から加えて、チューブ側面を均等に洗い落とすことができる。残りの試薬を、チューブ底部から加えて、フリットを通過させて、樹脂に接触させた。全ての溶液を、チューブの底部から除去した。“周期的攪拌”とは、底部フリットからのN2ガスの短いパルスをいう;このパルスは、おおよそ5秒間継続させて、30秒毎におこる。アミノ酸溶液を、一般的には、調整してから3週間を過渡しては使用しない。DMF=ジメチルホルムアミド;DIC=N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド;HOAt=1−ヒドロキシ 7−アザベンゾトリアゾール;Sieber=Fmoc−アミノ−キサンテン−3−イルオキシ、この“3−イルオキシ”の場所は、ポリスチレン樹脂への結合性に関する位置およびタイプを示す。使用した樹脂は、Sieberリンカー(窒素でFmoc保護された)を有するMerrifieldポリマー(ポリスチレン);100〜200メッシュ、1%DVB、0.71mmol/gローディングである。使用した一般的なアミノ酸を、下記に挙げた(側鎖保護基は括弧内に示した)。
Fmoc−Ala−OH;Fmoc−Arg(Pbf)−OH;Fmoc−Asn(Trt)−OH;Fmoc−Asp(OtBu)−OH;Fmoc−Bzt−OH;Fmoc−Cys(Trt)−OH;Fmoc−Dab(Boc)−OH;Fmoc−Dap(Boc)−OH;Fmoc−Gln(Trt)−OH;Fmoc−Gly−OH;Fmoc−His(Trt)−OH;Fmoc−Hyp(tBu)−OH;Fmoc−Ile−OH;Fmoc−Leu−OH;Fmoc−Lys(Boc)−OH;Fmoc−Nle−OH;Fmoc−Met−OH;Fmoc−[N−Me]Ala−OH;Fmoc−[N−Me]Nle−OH;Fmoc−Phe−OH;Fmoc−Pro−OH;Fmoc−Sar−OH;Fmoc−Ser(tBu)−OH;Fmoc−Thr(tBu)−OH;Fmoc−Trp(Boc)−OH;Fmoc−Tyr(tBu)−OH;Fmoc−Val−OH.
40mLポリプロピレン固相反応容器に、Merrifield:Sieber樹脂(140mg,0.100mmol)を加えた。樹脂を下記の通りに3回洗った:反応容器に、DMF(5.0mL)およびDCM(5.0mL)を加えた。この混合物に、反応容器の底部からのN2バブリングにより周期的に10分間混合して、次いで溶媒を排出した。
先の工程からの樹脂を含有する反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,5.0mL)を加えた。混合物を、3分間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,5.0mL)を加えた。混合物を、3分間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記のように5回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部を通して加えて、得られる混合物を、周期的に60秒間混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、アミノ酸溶液およびHOAt(DMF中で0.2M,5.0mL,10eq)、次いでDIC(DMF中で0.2M,5.0mL,10eq)を加えた。混合物を、周期的に60分間混合して、次いで該反応溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに4回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部を通して加えて、得られる混合物を、30秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、無水酢酸:DIEA:DMF(10:1:89v/v/v,5.0mL)溶液を加えた。混合物を、周期的に10分間混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに4回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部を通して加えて、得られる混合物を、周期的に90秒混合して、溶液をフリットから排出した。得られる樹脂を、次工程において直接使用した。
先の工程からの樹脂を含有する反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,5.0mL)を加えた。混合物を、3分間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,5.0mL)を加えた。混合物を、3分間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記のように5回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部を通して加えて、得られる混合物を、周期的に60秒間混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、アミノ酸溶液およびHOAt(DMF中で0.2M,5.0mL,5eq)、次いでDIC(DMF中で0.2M,5.0mL,5eq)を加えた。混合物を、周期的に300分間混合して、次いで該反応溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに4回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部を通して加えて、得られる混合物を、30秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、無水酢酸:DIEA:DMF(10:1:89v/v/v,5.0mL)溶液を加えた。混合物を、周期的に10分間混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに4回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部を通して加えて、得られる混合物を、周期的に90秒混合して、溶液をフリットから排出した。得られる樹脂を、次工程において直接使用した。
先の工程からの樹脂を含有する反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,5.0mL)を加えた。混合物を、3分間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,5.0mL)を加えた。混合物を、3分間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記のように5回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部を通して加えて、得られる混合物を、30秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、DIPEA溶液(4.0mmol,0.699mL,40eq)(3.0mL)、クロロ塩化アセチル(2.0mmol,0.160mL,20eq)/DMFを加えた。混合物を、12〜18時間周期的に混合して、次いで溶液を排出した。樹脂を、下記の通りに3回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部に加えて、得られる混合物を、90秒間周期的に混合して、次いで溶液を排出した。樹脂を、下記の通りに4回連続的に洗った:各洗いについて、DCM(4.0mL)を、容器の上部に加えて、得られる混合物を、90秒間周期的に混合して、次いで溶液を排出した。
全ての操作を、Preludeペプチド合成器(Protein Technologies)でオートメーションの下で行った。全ての方法を、底部フリットを取り付けた10または45mLポリプロピレンチューブ内で行った。DMFおよびDCMを、チューブ上部から加えて、チューブ側面を均等に洗い落とした。残りの試薬を、チューブ底部から加えて、フリットを通過させて、樹脂に接触させた。全ての溶液を、チューブの底部から除去した。“周期的攪拌”とは、底部フリットからのN2ガスの短いパルスをいう;このパルスは、おおよそ5秒間継続させて、30秒毎におこる。アミノ酸溶液を、一般的には、調整してから3週間を過渡しては使用しない。DMF=ジメチルホルムアミド;HCTU=2−(6−クロロ−1−H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム;DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン;Sieber=Fmoc−アミノ−キサンテン−3−イルオキシ、この“3−イルオキシ”の場所は、ポリスチレン樹脂への結合性に関する位置およびタイプを示す。使用した樹脂は、Sieberリンカー(窒素でFmoc保護された)を有するMerrifieldポリマー(ポリスチレン);100〜200メッシュ、1%DVB、0.71mmol/gローディング。使用した一般的なアミノ酸を、下記に挙げた(側鎖保護基は括弧内に示した)。
Fmoc−Ala−OH;Fmoc−Arg(Pbf)−OH;Fmoc−Asn(Trt)−OH;Fmoc−Asp(OtBu)−OH;Fmoc−Bzt−OH;Fmoc−Cys(Trt)−OH;Fmoc−Dab(Boc)−OH;Fmoc−Dap(Boc)−OH;Fmoc−Gln(Trt)−OH;Fmoc−Gly−OH;Fmoc−His(Trt)−OH;Fmoc−Hyp(tBu)−OH;Fmoc−Ile−OH;Fmoc−Leu−OH;Fmoc−Lys(Boc)−OH;Fmoc−Nle−OH;Fmoc−Met−OH;Fmoc−[N−Me]Ala−OH;Fmoc−[N−Me]Nle−OH;Fmoc−Phe−OH;Fmoc−Pro−OH;Fmoc−Sar−OH;Fmoc−Ser(tBu)−OH;Fmoc−Thr(tBu)−OH;Fmoc−Trp(Boc)−OH;Fmoc−Tyr(tBu)−OH;Fmoc−Val−OH.
“Prelude方法B”の方法は、0.100mmolスケールで行った実験を述べたものであり、このスケールは、樹脂に結合したSieberリンカーの量により決定される。このスケールは、約140mgの上記Sieber−Merrifield樹脂に対応する。全ての方法は、記戴した体積をスケールの倍数で調整することにより、0.100mmolのスケールを超えて拡大できる。アミノ酸カップリングの前に、全てのペプチド合成手順は、“樹脂膨潤方法”として下記に述べた樹脂膨潤方法を用いて開始する。アミノ酸と第一級アミンN末端のカップリングには、下記に記載した“単カップリング方法”を用いた。アミノ酸と第二級アミンN末端とのカップリングは、下記に述べた“第二級アミンカップリング方法”を用いた。クロロアセチル基とペプチドのN−末端とのカップリングは、下記“クロロアセチルクロリドカップリング方法”または“クロロ酢酸カップリング方法”に詳述する。
40mLポリプロピレン固相反応容器に、Merrifield:Sieber樹脂(140mg,0.100mmol)を加えた。樹脂を、下記の通りに3回洗った(膨潤させた):反応容器に、DMF(5.0mL)およびDCM(5.0mL)を加えた。この混合物に、反応容器の底部からのN2バブリングにより周期的に10分間混合して、その後溶媒を、フリットを通して排出した。
先の工程からの樹脂を含有する反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,5.0mL)を加えた。混合物を、3分間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,5.0mL)を加えた。混合物を、3分間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記のように5回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部を通して加えて、得られる混合物を、周期的に60秒間混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、アミノ酸(DMF中で0.2M,5.0mL,10eq)を加えて、次いでHCTU(DMF中で0.2M,5.0mL,10eq)、最後にDIPEA(DMF中で0.8M,2.5mL,20eq)を加えた。混合物を、周期的に30分間混合して、次いで該反応溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに4回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部を通して加えて、得られる混合物を、30秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、無水酢酸:DIEA:DMF(10:1:89v/v/v,5.0mL)溶液を加えた。混合物を、周期的に10分間混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに4回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部を通して加えて、得られる混合物を、周期的に90秒混合して、溶液をフリットから排出した。得られる樹脂を、次工程において直接使用した。
先の工程からの樹脂を含有する反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,5.0mL)を加えた。混合物を、3分間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,5.0mL)を加えた。混合物を、3分間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記のように5回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部を通して加えて、得られる混合物を、周期的に60秒間混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、アミノ酸(DMF中で0.2M,5.0mL,10eq)、次いでHCTU(DMF中で0.2M,5.0mL,10eq)、最終的にDIPEA(DMF中で0.8M,2.5mL,20eq)を加えた。混合物を、周期的に15分間混合して、次いで該反応溶液をフリットから排出した。樹脂を、容器上部から、DMF(4.0mL)で連続的に3回洗い、得られる混合物を、周期的に60秒間混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、アミノ酸(DMF中で0.2M,5.0mL,10eq)、次いでHCTU(DMF中で0.2M,5.0mL,10eq)、最後にDIPEA(DMF中で0.8M,2.5mL,20eq)を加えた。混合物を、周期的に15分間混合して、次いで該反応溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに4回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部を通して加えて、得られる混合物を、30秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。得られる樹脂を、次工程において直接使用した。
先の工程からの樹脂を含有する反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,5.0mL)を加えた。混合物を、3分間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,5.0mL)を加えた。混合物を、3分間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記のように5回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部を通して加えて、得られる混合物を、30秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、アミノ酸(DMF中で0.2M,2.5mL,10eq)、次いでHCTU(DMF中で0.2M,2.5mL,10eq)、最後にNMM(DMF中で0.8M,1.5mL,12eq)を加えた。混合物を、周期的に12時間混合して、次いで該反応溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに4回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部を通して加えて、得られる混合物を、周期的に90秒混合して、溶液をフリットから排出した。得られる樹脂を、次工程において直接使用した。
先の工程からの樹脂を含有する反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,5.0mL)を加えた。混合物を、3分間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,5.0mL)を加えた。混合物を、3分間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記のように5回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部を通して加えて、得られる混合物を、30秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、DMF中の、DIPEA溶液(4.0mmol,0.699mL,40eq)、クロロ塩化アセチル(2.0mmol,0.160mL,20eq)の3.0mL溶液を加えた。混合物を、12〜18時間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに3回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部に加えて、得られる混合物を、90秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに4回連続的に洗った:各洗いについて、CH2Cl2(2.0mL)を、容器の上部に加えて、得られる混合物を、90秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。
先の工程からの樹脂を含有する反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,5.0mL)を加えた。混合物を、3分間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,5.0mL)を加えた。混合物を、3分間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記のように5回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部を通して加えて、得られる混合物を、30秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、DMF(2.0mL)、クロロ酢酸(1.2mmol,113mg,12eq)およびN,N'−ジイソプロピルカルボジイミド(1.2mmol,0.187mL,12eq)を加えた。混合物を、12〜18時間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに3回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部に加えて、得られる混合物を、90秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに4回連続的に洗った:各洗いについて、CH2Cl2(2.0mL)を、容器の上部に加えて、得られる混合物を、90秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。
全ての操作を、Preludeペプチド合成器(Protein Technologies)でオートメーション下において実施した。別段の記載が無ければ、全ての方法を、底部フリットを取り付けた10または45mLポリプロピレンチューブ中で行った。チューブは、チューブの底部と上部の双方を介してPreludeペプチド合成器に連結している。DMFおよびDCMを、チューブ上部から加えて、チューブ側面を均等に洗い落とした。残りの試薬を、チューブ底部から加えて、フリットを通過させて、樹脂に接触させた。全ての溶液を、チューブの底部から除去した。“周期的攪拌”とは、底部フリットからのN2ガスの短いパルスをいう;このパルスは、おおよそ5秒間継続させて、30秒毎におこる。アミノ酸溶液を、一般的には、調整してから3週間を過渡しては使用しない。HATU溶液を、調製5日以内で使用した。DMF=ジメチルホルムアミド;HCTU=2−(6−クロロ−1−H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム;HATU=1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロリン酸塩;DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン;Sieber=Fmoc−アミノ−キサンテン−3−イルオキシ、この“3−イルオキシ”の場所は、ポリスチレン樹脂への結合性に関する位置およびタイプを示す。使用した樹脂は、Sieberリンカー(窒素でFmoc保護された)を有するMerrifieldポリマー(ポリスチレン);100〜200メッシュ、1%DVB、0.71mmol/gローディング。使用した一般的なアミノ酸を、下記に挙げた(側鎖保護基は括弧内に示した)。
Fmoc−Ala−OH;Fmoc−Arg(Pbf)−OH;Fmoc−Asn(Trt)−OH;Fmoc−Asp(OtBu)−OH;Fmoc−Bzt−OH;Fmoc−Cys(Trt)−OH;Fmoc−Dab(Boc)−OH;Fmoc−Dap(Boc)−OH;Fmoc−Gln(Trt)−OH;Fmoc−Gly−OH;Fmoc−His(Trt)−OH;Fmoc−Hyp(tBu)−OH;Fmoc−Ile−OH;Fmoc−Leu−OH;Fmoc−Lys(Boc)−OH;Fmoc−Nle−OH;Fmoc−Met−OH;Fmoc−[N−Me]Ala−OH;Fmoc−[N−Me]Nle−OH;Fmoc−Phe−OH;Fmoc−Pro−OH;Fmoc−Sar−OH;Fmoc−Ser(tBu)−OH;Fmoc−Thr(tBu)−OH;Fmoc−Trp(Boc)−OH;Fmoc−Tyr(tBu)−OH;Fmoc−Val−OH.
40mLポリプロピレン固相反応容器に、Merrifield:Sieber樹脂(140mg,0.100mmol)を加えた。樹脂を、下記の通りに3回洗った(膨潤させた):反応容器に、DMF(5.0mL)およびDCM(5.0mL)を加えた。この混合物に、反応容器の底部からのN2バブリングにより周期的に10分間混合して、その後溶媒を、フリットを通して排出した。
先の工程からの樹脂を含有する反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,5.0mL)を加えた。混合物を、3分間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,5.0mL)を加えた。混合物を、3分間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記のように5回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部から加えて、得られる混合物を、周期的に60秒間混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、アミノ酸(DMF中で0.2M,5.0mL,10eq)、次いでHATU(DMF中で0.2M,5.0mL,10eq)、最後にDIPEA(DMF中で0.8M,2.5mL,20eq)を加えた。混合物を、周期的に60分間混合して、次いで該反応溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに4回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部を通して加えて、得られる混合物を、30秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、無水酢酸:DIEA:DMF(10:1:89v/v/v,5.0mL)溶液を加えた。混合物を、周期的に10分間混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに4回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部から加えて、得られる混合物を、周期的に90秒混合して、溶液をフリットから排出した。得られる樹脂を、次工程において直接使用した。
先の工程からの樹脂を含有する反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,5.0mL)を加えた。混合物を、3分間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,5.0mL)を加えた。混合物を、3分間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記のように5回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部を通して加えて、得られる混合物を、30秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、アミノ酸(DMF中で0.2M,2.5mL,5eq)、次いでHATU(DMF中で0.2M,2.5mL,5eq)、最終的にDIPEA(DMF中で0.8M,1.5mL,12eq)を加えた。混合物を、周期的に300分間混合して、次いで反応溶液を、フリットから通して濾過した。樹脂を下記の通りに2回洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部を通して加えて、得られる混合物を、30秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、アミノ酸(DMF中で0.2M,2.5mL,5eq)、次いでHATU(DMF中で0.2M,2.5mL,5eq)、最後にDIPEA(DMF中で0.8M,1.5mL,12eq)を加えた。混合物を、周期的に300分間混合して、次いで該反応溶液をフリットから排出した。樹脂を、以下の通りに2回洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部を通して加えて、得られる混合物を、30秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、無水酢酸:DIEA:DMF(10:1:89v/v/v,5.0mL)溶液を加えた。混合物を、周期的に10分間混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに4回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部を通して加えて、得られる混合物を、周期的に90秒混合して、溶液をフリットから排出した。得られる樹脂を、次工程において直接使用した。
先の工程からの樹脂を含有する反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,5.0mL)を加えた。混合物を、3分間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,5.0mL)を加えた。混合物を、3分間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記のように5回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部を通して加えて、得られる混合物を、30秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、アミノ酸(DMF中で0.2M,0.5〜2.5mL,1〜5eq)、次いでHATU(DMF中で0.2M,0.5〜2.5mL,1〜5eq)、最後のDIPEA(DMF中で0.8M,0.5〜1.5mL,4〜12eq)を加えた。混合物を、周期的に60分〜600分間混合して、次いで該反応溶液をフリットから排出した。樹脂を、以下の通りに2回洗った:各洗いについて、DMF(2.0mL)を、容器の上部を通して加えて、得られる混合物を、30秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、無水酢酸:DIEA:DMF(10:1:89v/v/v,5.0mL)溶液を加えた。混合物を、周期的に10分間混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに4回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部を通して加えて、得られる混合物を、周期的に90秒混合して、溶液をフリットから排出した。得られる樹脂を、次工程において直接使用した。
樹脂を、下記の通りに2回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部を通して加えて、得られる混合物を、周期的に90秒混合して、溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに4回連続的に洗った:各洗いについて、DCM(4.0mL)を、容器の上部を通して加えて、得られる混合物を、周期的に90秒混合して、溶液をフリットから排出した。得られる樹脂を、次工程において直接使用した。
Noteマニュアルステップ。先の工程からの樹脂を含有する反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,5.0mL)を加えた。混合物を、室温で5分間振盪して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記のように5回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部を通して加えて、得られる混合物を撹拌して、溶液をフリットから排出した。反応容器に、DMF(2.0mL)、クロロ酢酸(1.2mmol,113mg,12eq)およびN,N'−ジイソプロピルカルボジイミド(1.2mmol,0.187mL,12eq)を加えた。混合物を、室温で12〜18時間、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに3回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部に加えて、得られる混合物を、90秒間混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに4回連続的に洗った:各洗いについて、CH2Cl2(4.0mL)を、容器の上部に加えて、得られる混合物を、90秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。
全ての操作を、Preludeペプチド合成器(Protein Technologies)でオートメーションの下で行った。別段の記載が無ければ、全ての方法を、底部フリットを取り付けた10または45mLポリプロピレンチューブ内で実施した。チューブは、チューブの底部と上部の双方を介してPreludeペプチド合成器に連結している。DMFおよびDCMを、チューブ上部から加えて、チューブの側面を均等に洗い落とした。残りの試薬を、チューブ底部から加えて、フリットを通過させて、樹脂に接触させた。全ての溶液を、チューブの底部から除去した。“周期的攪拌”とは、底部フリットからのN2ガスの短いパルスをいう;このパルスは、おおよそ5秒間継続し、30秒毎におこる。アミノ酸溶液を、一般的には、調整してから3週間を過渡しては使用しない。HATU溶液を、調製の5日以内で使用する。DMF=ジメチルホルムアミド;HCTU=2−(6−クロロ−1−H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム;HATU=1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロリン酸塩;DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン;Sieber=Fmoc−アミノ−キサンテン−3−イルオキシ、この“3−イルオキシ”の場所は、ポリスチレン樹脂への結合性に関する位置およびタイプを示す。使用した樹脂は、Sieberリンカー(窒素でFmoc保護された)を有するMerrifieldポリマー(ポリスチレン);100〜200メッシュ、1%DVB、0.71mmol/gローディングである。使用した一般的なアミノ酸を、下記に挙げた(側鎖保護基は括弧内に示した)。
Fmoc−Ala−OH;Fmoc−Arg(Pbf)−OH;Fmoc−Asn(Trt)−OH;Fmoc−Asp(OtBu)−OH;Fmoc−Bzt−OH;Fmoc−Cys(Trt)−OH;Fmoc−Dab(Boc)−OH;Fmoc−Dap(Boc)−OH;Fmoc−Gln(Trt)−OH;Fmoc−Gly−OH;Fmoc−His(Trt)−OH;Fmoc−Hyp(tBu)−OH;Fmoc−Ile−OH;Fmoc−Leu−OH;Fmoc−Lys(Boc)−OH;Fmoc−Nle−OH;Fmoc−Met−OH;Fmoc−[N−Me]Ala−OH;Fmoc−[N−Me]Nle−OH;Fmoc−Phe−OH;Fmoc−Pro−OH;Fmoc−Sar−OH;Fmoc−Ser(tBu)−OH;Fmoc−Thr(tBu)−OH;Fmoc−Trp(Boc)−OH;Fmoc−Tyr(tBu)−OH;Fmoc−Val−OH.
40mLポリプロピレン固相反応容器に、Merrifield:Sieber樹脂(140mg,0.100mmol)を加えた。樹脂を、下記の通りに3回洗った(膨潤させた):反応容器に、DMF(5.0mL)およびDCM(5.0mL)を加えた。この混合物に、反応容器の底部からのN2バブリングにより周期的に10分間混合して、その後溶媒を、フリットを通して排出した。
先の工程からの樹脂を含有する反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,5.0mL)を加えた。混合物を、3分間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,5.0mL)を加えた。混合物を、3分間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記のように5回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部を通して加えて、得られる混合物を、周期的に60秒間混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、アミノ酸(DMF中で0.2M,1.25mL,2.5eq)、次いでHATU(DMF中で0.2M,1.25mL,2.5eq)、最終的にDIPEA(DMF中で0.8M,0.75mL,5eq)を加えた。混合物を、周期的に30分間混合して、次いで該反応溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに4回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部を通して加えて、得られる混合物を、30秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、無水酢酸:DIEA:DMF(10:1:89v/v/v,5.0mL)溶液を加えた。混合物を、周期的に15分間混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに4回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部を通して加えて、得られる混合物を、周期的に90秒混合して、溶液をフリットから排出した。得られる樹脂を、次工程において直接使用した。
先の工程からの樹脂を含有する反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,5.0mL)を加えた。混合物を、3分間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,5.0mL)を加えた。混合物を、3分間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記のように5回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部を通して加えて、得られる混合物を、30秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、アミノ酸(DMF中で0.2M,1.25mL,2.5eq)、次いでHATU(DMF中で0.2M,1.25mL,2.5eq)、最終的にDIPEA(DMF中で0.8M,0.75mL,5eq)を加えた。混合物を、周期的に30分間混合して、次いで該反応溶液をフリットから排出した。樹脂を、以下の通りに2回洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部を通して加えて、得られる混合物を、30秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、アミノ(DMF中で0.2M,1.25mL,2.5eq)、次いでHATU(DMF中で0.2M,1.25mL,2.5eq)、最後にDIPEA(DMF中で0.8M,0.75mL,5eq)を加えた。混合物を、周期的に30分間混合して、次いで該反応溶液をフリットから排出した。樹脂を、以下の通りに2回洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部を通して加えて、得られる混合物を、30秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、無水酢酸:DIEA:DMF(10:1:89v/v/v,5.0mL)溶液を加えた。混合物を、周期的に15分間混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、以下の通りに2回洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部を通して加えて、得られる混合物を、30秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、無水酢酸:DIEA:DMF(10:1:89v/v/v,5.0mL)溶液を加えた。混合物を、周期的に15分間混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに4回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部を通して加えて、得られる混合物を、周期的に90秒混合して、溶液をフリットから排出した。得られる樹脂を、次工程において直接使用した。
樹脂を、下記の通りに2回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部を通して加えて、得られる混合物を、周期的に90秒混合して、溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに4回連続的に洗った:各洗いについて、DCM(4.0mL)を、容器の上部を通して加えて、得られる混合物を、周期的に90秒混合して、溶液をフリットから排出した。得られる樹脂を、次工程において直接使用した。
Noteマニュアルステップ。先の工程からの樹脂を含有する反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,5.0mL)を加えた。混合物を、室温で5分間振盪した、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記のように5回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部を通して加えて、得られる混合物を撹拌して、溶液をフリットから排出した。反応容器に、DMF(2.0mL)、クロロ酢酸(1.2mmol,113mg,12eq)、N,N'−ジイソプロピルカルボジイミド(1.2mmol,0.187mL,12eq)を加えた。混合物を、室温で12〜18時間で振盪して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに3回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部に加えて、得られる混合物を、90秒間混合して、溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに4回連続的に洗った:各洗いについて、CH2Cl2(4.0mL)を、容器の上部に加えて、得られる混合物を、90秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。
全ての操作を、CEMライブラリーマイクロウェーブペプチド合成器(CEM Corporation)でオートメーションの下で行った。全ての方法を、別段の記載が無ければ、CEMディスカバリーマイクロウェーブユニットに底部フリットを取り付けた30または125mLポリプロピレンチューブ内で行った。このチューブは、チューブの底部と上部の双方を介してCEMリバティー合成器と連結している。DMFおよびDCMは、チューブの上部および底部から加えられることができ、チューブ側面を均等に洗い流すことができる。全ての溶液を、樹脂を上部から移すことを除いて、チューブの底部から除去した。“周期的バブリング”とは、底部フリットからのN2ガスの短時間のバブリングをいう。アミノ酸溶液を、一般的には、調整してから3週間を過渡しては使用しない。HATU溶液を、調製5日以内で使用した。DMF=ジメチルホルムアミド;HCTU=2−(6−クロロ−1−H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム;HATU=1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロリン酸塩;DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン;Sieber=Fmoc−アミノ−キサンテン−3−イルオキシ、この“3−イルオキシ”の場所は、ポリスチレン樹脂への結合性に関する位置およびタイプを示す。使用した樹脂は、Sieberリンカー(窒素でFmoc保護された)を有するMerrifieldポリマー(ポリスチレン);100〜200メッシュ、1%DVB、0.71mmol/gローディングである。他の一般的な樹脂、例えばRink、クロロトリチルまたはその他の酸感受性リンカーは、合成中に使用され得るが、特定の実施例において別段の記載が無ければ、Seiberアミド樹脂を使用した。使用した一般的なアミノ酸を、下記に挙げた(側鎖保護基は括弧内に示した)。
Fmoc−Ala−OH;Fmoc−Arg(Pbf)−OH;Fmoc−Asn(Trt)−OH;Fmoc−Asp(OtBu)−OH;Fmoc−Bzt−OH;Fmoc−Cys(Trt)−OH;Fmoc−Dab(Boc)−OH;Fmoc−Dap(Boc)−OH;Fmoc−Gln(Trt)−OH;Fmoc−Gly−OH;Fmoc−His(Trt)−OH;Fmoc−Hyp(tBu)−OH;Fmoc−Ile−OH;Fmoc−Leu−OH;Fmoc−Lys(Boc)−OH;Fmoc−Nle−OH;Fmoc−Met−OH;Fmoc−[N−Me]Ala−OH;Fmoc−[N−Me]Nle−OH;Fmoc−Orn(Boc)−OH;Fmoc−Phe−OH;Fmoc−Pro−OH;Fmoc−Sar−OH;Fmoc−Ser(tBu)−OH;Fmoc−Thr(tBu)−OH;Fmoc−Trp(Boc)−OH;Fmoc−Tyr(tBu)−OH;Fmoc−Val−OH.
50mLポリプロピレンコニカルチューブに、Merrifield:Sieber樹脂(140mg,0.100mmol)を加えた。次いで、DMF(7mL)を、チューブに加えて、その後DCM(7mL)を加えた。樹脂を、反応容器に、容器上部から移し入れた。この方法を、更に2回繰り返した。DMF(7mL)を加えて、次いでDCM(7mL)を加えた。樹脂を、反応容器の底部から15分間N2バブリングを用いて膨潤させて、その後溶媒を、フリットを通して排出した。
先の工程からの樹脂を含有する反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,5.0mL)の溶液を加えた。混合物を、3分間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,5.0mL)溶液を加えた。混合物を、3分間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに3回連続的に洗った:DMF(7mL)は、上部から洗い、次いでDMF(7mL)を底部から洗い、最後にDMF(7mL)を用いて上部から洗った。反応容器に、アミノ酸溶液(DMF中で0.2M,2.5mL,5eq)、HATU(DMF中で0.5M,1.0mL,5eq)、DIPEA(NMP中で2M,0.5mL,10eq)を加えた。混合物を、50℃でカップリングされるFmoc−Cys(Trt)−OHおよびFmoc−His(Trt)−OHを除く全てのアミノ酸についてはN2バブリングにより5分間75℃で撹拌して、反応溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに3回連続的に洗った:DMF(7mL)は上部から、次いでDMF(7mL)は底部から、最後にDMF(7mL)は上部から洗った。反応容器に、無水酢酸:DIEA:DMF(10:1:89v/v/v,5.0mL)溶液を加えた。混合物を、65℃で2分間周期的にバブリングして、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに3回連続的に洗った:DMF(7mL)は上部から、その後DMF(7mL)は底部から、最後にDMF(7mL)は上部から洗った。得られる樹脂を、次工程において直接使用した。
先の工程からの樹脂を含有する反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,5.0mL)の溶液を加えた。混合物を3分間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,5.0mL)溶液を加えた。混合物を、3分間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに3回連続的に洗った:DMF(7mL)は、上部から洗い、次いでDMF(7mL)は底部から、最後にDMF(7mL)は上部から洗った。反応容器に、アミノ酸(DMF中で0.2M,2.5mL,5eq)、HATU(DMF中で0.5M,1.0mL,5eq)、およびDIPEA(NMP中で2M,0.5mL,10eq)を加えた。混合物を、50℃でカップリングされるFmoc−Cys(Trt)−OHおよびFmoc−His(Trt)−OHを除く全てのアミノ酸について5分間75℃でN2バブリングにより混合して、反応溶液を、フリットから排出した。樹脂を、下記の通りに3回連続的に洗った:DMF(7mL)は、上部から洗い、その後DMF(7mL)は底部から、最後にDMF(7mL)を用いて上部から洗った。反応容器に、アミノ酸(DMF中で0.2M,2.5mL,5eq)、HATU(DMF中で0.5M,1.0mL,5eq)およびDIPEA(NMP中で2M,0.5mL,10eq)を加えた。混合物を、50℃でカップリングされるFmoc−Cys(Trt)−OHおよびFmoc−His(Trt)−OHを除いた全てのアミノ酸について、75℃で5分間、N2バブリングにより混合して、反応溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに3回連続的に洗った:DMF(7mL)は、上部から洗い、続いてDMF(7mL)は底部から洗い、最後にDMF(7mL)は上部から洗った。反応容器に、無水酢酸:DIEA:DMF(10:1:89v/v/v,5.0mL)溶液を加えた。混合物を、2分間65℃で周期的にバブリングして、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに3回連続的に洗った:DMF(7mL)は、上部から洗い、次いでDMF(7mL)は底部から洗い、最後にDMF(7mL)を用いて上部から洗った。得られる樹脂を、次工程において直接使用した。
先の工程からの樹脂を含有する反応容器に、5%ピペラジンおよび0.1M HOBt/DMF(7mL)の溶液を加えた。混合物を、3分間75℃で周期的に混合して、次いで溶液を排出した。この方法を1回以上繰り返した。樹脂を、下記の通りに3回連続的に洗った:DMF(7mL)は、上部から流して、次いでDMF(7mL)は底部から流して、最後にDMF(7mL)は上部から流して洗った。反応容器に、アミノ酸(DMF中で0.2M,2.5mL,5eq)、HCTU(DMF中で0.5M,1.0mL,5eq)、DIPEA(NMP中で2M,0.5mL,10eq)を加えた。混合物を、全てのアミノ酸については75℃で5分間(Fmoc−Cys(Trt)−OHおよびFmoc−His(Trt)−OHについては50℃で)、N2バブリングにより混合して、その後加熱せずに6時間混合した。排出後に、この樹脂を、下記の通りに3回連続的に洗った:DMF(7mL)は、上部から洗い、次いでDMF(7mL)により底部から洗い、最後にDMF(7mL)を用いて上部から洗った。反応容器に、無水酢酸:DIEA:DMF(10:1:89v/v/v,5.0mL)溶液を加えた。混合物を、65℃で2分間周期的にバブリングして、次いで溶液を排出した。樹脂を、下記の通りに3回連続的に洗った:DMF(7mL)は、上部から洗い、次いでDMF(7mL)により底部から洗い、最後にDMF(7mL)を用いて上部から洗った。得られる樹脂を、次工程において直接使用した。
先の工程からの樹脂を含有する反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,5.0mL)の溶液を加えた。混合物を、3分間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,5.0mL)溶液を加えた。混合物を、3分間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに3回連続的に洗った:DMF(7mL)は、上部から洗い、その後DMF(7mL)を底部から洗い、最後にDMF(7mL)を用いて、上部から洗った。反応容器に、HATU(2.5eq〜10eq)を含有するアミノ酸溶液(1.25mL〜5mL,2.5eq〜10eq)を加えて、最終的にDIPEA(NMP中で2M,0.5mL〜1mL,20eq)を加えた。混合物を、N2バブリングにより25℃〜75℃で5分間〜2時間混合して、次いで該反応溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに3回連続的に洗った:DMF(7mL)は、上部から洗い、次いでDMF(7mL)は底部から洗い、最後にDMF(7mL)で上部から洗った。反応容器に、無水酢酸:DIEA:DMF(10:1:89v/v/v,5.0mL)溶液を加えた。混合物を、65℃で2分間周期的にバブリングを行い、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに3回連続的に洗った:DMF(7mL)は、上部から洗い、その後DMF(7mL)により、底部から洗い、最後にDMF(7mL)を用いて上部から洗った。得られる樹脂を、次工程において直接使用した。
全ての操作を、Symphonyペプチド合成器(Protein Technologies)でオートメーション下において実施した。別段の記載が無ければ、全ての方法を、底部フリットを取り付けたSymphonyポリプロピレンチューブ中で実施した。このチューブは、チューブの底部および上部の双方を介してSymphonyペプチド合成器に連結させた。全ての溶媒、DMF、DCM、アミノ酸および試薬を、チューブの底部から加えて、フリットを通して通過させて、樹脂と接触させた。全ての溶液を、チューブの底部から除去した。“周期的攪拌”とは、底部フリットからのN2ガスの短いパルスをいう;このパルスは、おおよそ5秒間続いて、15秒毎におこる。アミノ酸溶液を、一般的には、調整してから3週間を過渡しては使用しない。HATU溶液を、調製5日以内で使用した。DMF=ジメチルホルムアミド;HCTU=2−(6−クロロ−1−H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム;HATU=1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロリン酸塩;NMM=n−メチルモルホリン;DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン;Sieber=Fmoc−アミノ−キサンテン−3−イルオキシ、この“3−イルオキシ”の場所は、ポリスチレン樹脂への結合性に関する位置およびタイプを示す。使用した樹脂は、Sieberリンカー(窒素でFmoc保護された)を有するMerrifieldポリマー(ポリスチレン);100〜200メッシュ、1%DVB、0.71mmol/gローディング。その他の一般的な酸感受性樹脂も、合成において使用され得る(例えば、Rinkまたは官能化クロロトリチル樹脂)。使用した一般的なアミノ酸を、下記に挙げた(側鎖保護基は括弧内に示した)。
Fmoc−Ala−OH;Fmoc−Arg(Pbf)−OH;Fmoc−Asn(Trt)−OH;Fmoc−Asp(OtBu)−OH;Fmoc−Bzt−OH;Fmoc−Cys(Trt)−OH;Fmoc−Dab(Boc)−OH;Fmoc−Dap(Boc)−OH;Fmoc−Gln(Trt)−OH;Fmoc−Gly−OH;Fmoc−His(Trt)−OH;Fmoc−Hyp(tBu)−OH;Fmoc−Ile−OH;Fmoc−Leu−OH;Fmoc−Lys(Boc)−OH;Fmoc−Nle−OH;Fmoc−Met−OH;Fmoc−[N−Me]Ala−OH;Fmoc−[N−Me]Nle−OH;Fmoc−Phe−OH;Fmoc−Pro−OH;Fmoc−Sar−OH;Fmoc−Ser(tBu)−OH;Fmoc−Thr(tBu)−OH;Fmoc−Trp(Boc)−OH;Fmoc−Tyr(tBu)−OH;Fmoc−Val−OH.
Symphonyポリプロピレン固相反応容器に、Merrifield:Sieber樹脂(70mg,0.050mmol)を加えた。樹脂を、下記の通りに3回洗った(膨潤させた):反応容器に、DMF(2.5mL)を加えて、この混合物に、反応容器の底部からのN2バブリングにより周期的に10分間混合して、その後溶媒を、フリットを通して排出した。反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,2.5mL)を加えた。混合物を、周期的に2.5分間混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を以下の通りに6回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(2.5mL)を容器の底部を通して加えて、得られる混合物を、30秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、アミノ酸(DMF中で0.2M,1.25mL,5eq)を加えて、次いでHATU(DMF中で0.2M,1.25mL,5eq)、最後にNMM(DMF中で0.8M,1.25mL,10eq)を加えた。混合物を、周期的に10分間混合して、次いで該反応溶液をフリットから排出した。樹脂を、DMF(6.25mL)で洗い、容器の底部から加えて、得られる混合物を、30秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、アミノ酸(DMF中で0.2M,1.25mL,5eq)を加えて、次いでHATU(DMF中で0.2M,1.25mL,5eq)、最終的にNMM(DMF中で0.8M,1.25mL,10eq)を加えた。混合物を、周期的に10分間混合して、次いで該反応溶液をフリットから排出した。樹脂を下記の通りに3回洗った:反応容器に、DMF(2.5mL)を加えて、この混合物に、反応容器の底部からのN2バブリングにより周期的に30秒間混合して、その後溶媒を、フリットを通して排出した。得られる樹脂を、次工程において直接使用した。
樹脂を下記の通りに3回洗った:反応容器に、DMF(2.5mL)を加えて、この混合物に、反応容器の底部からのN2バブリングにより周期的に30秒間混合して、その後溶媒を、フリットを通して排出した。反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,2.5mL)を加えた。混合物を、周期的に2.5分間混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに6回洗った:各洗いについて、DMF(2.5mL)を容器の底部を通して加えて、得られる混合物を、30秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、アミノ酸(DMF中で0.2M,1.25mL,5eq)、次いでHATU(DMF中で0.2M,1.25mL,5eq)を加えて、最後にNMM(DMF中で0.8M,1.25mL,10eq)を加えた。混合物を、周期的に10分間混合して、次いで該反応溶液をフリットから排出した。樹脂を、DMF(6.25mL)で洗い、容器の底部を通して加えて、得られる混合物を、30秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、アミノ酸(DMF中で0.2M,1.25mL,5eq)を加えて、次いでHATU(DMF中で0.2M,1.25mL,5eq)、最後にNMM(DMF中で0.8M,1.25mL,10eq)を加えた。混合物を、周期的に10分間混合して、次いで該反応溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに3回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(2.5mL)を容器の底部を通して加えて、得られる混合物を、30秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。得られる樹脂を、次工程において直接使用した。
樹脂を下記の通りに3回洗った:反応容器に、DMF(2.5mL)を加えて、この混合物に、反応容器の底部からのN2バブリングにより周期的に30秒間混合して、その後溶媒を、フリットを通して排出した。反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,2.5mL)を加えた。混合物を、周期的に2.5分間混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに6回洗った:各洗いについて、DMF(2.5mL)を容器の底部を通して加えて、得られる混合物を、30秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、アミノ酸(DMF中で0.2M,1.25mL,5eq)を加えて、次いでHATU(DMF中で0.2M,1.25mL,5eq)、NMM(DMF中で0.8M,1.25mL,10eq)を加えた。混合物を、周期的に300分間混合して、次いで該反応溶液をフリットから排出した。樹脂をDMF(6.25mL)で洗い、容器の底部を通して加えて、得られる混合物を、30秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、アミノ酸(DMF中で0.2M,1.25mL,5eq)を加えて、次いでHATU(DMF中で0.2M,1.25mL,5eq)、最終的にNMM(DMF中で0.8M,1.25mL,10eq)を加えた。混合物を、周期的に300分間混合して、次いで該反応溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに3回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(2.5mL)を容器の底部を通して加えて、得られる混合物を、30秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。得られる樹脂を、次工程において直接使用した。
樹脂を下記の通りに3回洗った:反応容器に、DMF(2.5mL)を加えて、この混合物に、反応容器の底部からのN2バブリングにより周期的に30秒間混合して、その後溶媒を、フリットを通して排出した。反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,2.5mL)を加えた。混合物を、周期的に2.5分間混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに6回洗った:各洗いについて、DMF(2.5mL)を容器の底部を通して加えて、得られる混合物を、30秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。この合成をSymphony softwareにより停止させて、カスタムアミノ酸(DMF中で0.2M,1.25mL,5eq)を手作業により反応容器に加えて、オートメーションを再スタートさせた:HATU(DMF中で0.2M,1.25mL,5eq)、最後にNMM(DMF中で0.8M,1.25mL,10eq)を加えた。混合物を、周期的に300分間混合して、次いで該反応溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに、6回DMF(2.5mL)で洗い、これを容器の底部を通して加えて、得られる混合物を、30秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、Ac2O/DIPEA/DMF(v/v/v,1:1:3,2.5mL)を加えて、混合物を、周期的に10分間混合して、次いで該反応溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに3回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(2.5mL)を容器の底部を通して加えて、得られる混合物を、90秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。得られる樹脂を、次工程において直接使用した。
全ての操作を、Symphonyペプチド合成器(Protein Technologies)上でオートメーション下において実施した。別段の記載が無ければ、全ての方法を、底部フリットを備えたSymphonyポリプロピレンチューブ中で行った。このチューブは、チューブの底部および上部の双方を介してSymphonyペプチド合成器に連結させた。全ての溶媒、DMF、DCM、アミノ酸および試薬を、チューブの底部から加えて、フリットを通して通過して、樹脂と接触させた。全ての溶液を、チューブの底部から除去した。“周期的攪拌”とは、底部フリットからのN2ガスの短いパルスをいう;このパルスは、おおよそ5秒間続いて、15秒毎におこる。アミノ酸溶液を、一般的には、調整してから3週間を過渡しては使用しない。HATU溶液を、調製5日以内で使用した。DMF=ジメチルホルムアミド;HCTU=2−(6−クロロ−1−H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム;HATU=1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロリン酸塩;NMM=n−メチルモルホリン;DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン;Sieber=Fmoc−アミノ−キサンテン−3−イルオキシ、“3−イルオキシ”の場所は、ポリスチレン樹脂への結合の位置およびタイプを記述する。使用した樹脂は、Sieberリンカー(窒素でFmoc保護された)を有するMerrifieldポリマー(ポリスチレン);100〜200メッシュ、1%DVB、0.71mmol/gローディング。その他の一般的な酸感受性樹脂も、合成において使用され得る(例えば、Rinkまたは官能化クロロトリチル樹脂)。使用した一般的なアミノ酸を、下記に挙げた(側鎖保護基は括弧内に示した)。
Fmoc−Ala−OH;Fmoc−Arg(Pbf)−OH;Fmoc−Asn(Trt)−OH;Fmoc−Asp(OtBu)−OH;Fmoc−Bzt−OH;Fmoc−Cys(Trt)−OH;Fmoc−Dab(Boc)−OH;Fmoc−Dap(Boc)−OH;Fmoc−Gln(Trt)−OH;Fmoc−Gly−OH;Fmoc−His(Trt)−OH;Fmoc−Hyp(tBu)−OH;Fmoc−Ile−OH;Fmoc−Leu−OH;Fmoc−Lys(Boc)−OH;Fmoc−Nle−OH;Fmoc−Met−OH;Fmoc−[N−Me]Ala−OH;Fmoc−[N−Me]Nle−OH;Fmoc−Phe−OH;Fmoc−Pro−OH;Fmoc−Sar−OH;Fmoc−Ser(tBu)−OH;Fmoc−Thr(tBu)−OH;Fmoc−Trp(Boc)−OH;Fmoc−Tyr(tBu)−OH;Fmoc−Val−OH.
Symphonyポリプロピレン固相反応容器に、Merrifield:Sieber樹脂(70mg,0.050mmol)を加えた。樹脂を、下記の通りに3回洗った(膨潤させた):反応容器に、DMF(2.5mL)を加えて、この混合物に反応容器の底部からのN2バブリングにより周期的に10分間混合して、次いで溶媒を、フリットを通して排出した。反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,2.5mL)を加えた。混合物を、周期的に2.5分間混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を以下の通りに6回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(2.5mL)を容器の底部を通して加えて、得られる混合物を、30秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、アミノ酸(DMF中で0.2M,1.25mL,5eq)を加えて、次いでHATU(DMF中で0.2M,1.25mL,5eq)、最後にNMM(DMF中で0.8M,1.25mL,10eq)を加えた。混合物を、周期的に10分間混合して、次いで該反応溶液をフリットから排出した。樹脂を、DMF(6.25mL)で洗い、容器の底部から加えて、得られる混合物を、30秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、アミノ酸(DMF中で0.2M,1.25mL,5eq)を加えて、次いでHATU(DMF中で0.2M,1.25mL,5eq)、NMM(DMF中で0.8M,1.25mL,10eq)を加えた。混合物を、周期的に10分間混合して、次いで該反応溶液をフリットから排出した。樹脂を下記の通りに3回洗った:反応容器に、DMF(2.5mL)を加えて、混合物を反応容器の底部からのN2バブリングを用いて、周期的に30秒間混合して、溶媒を、フリットを通して排出した。得られる樹脂を、次工程において直接使用した。
樹脂を下記の通りに3回洗った:反応容器に、DMF(2.5mL)を加えて、この混合物に、反応容器の底部からのN2バブリングにより周期的に30秒間混合して、その後溶媒を、フリットを通して排出した。反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,2.5mL)を加えた。混合物を、周期的に2.5分間混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を以下の通りに6回洗った:各洗いについて、DMF(2.5mL)を容器の底部を通して加えて、得られる混合物を、30秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、アミノ酸(DMF中で0.2M,1.25mL,5eq)を加えて、次いでHATU(DMF中で0.2M,1.25mL,5eq)、NMM(DMF中で0.8M,1.25mL,10eq)を加えた。混合物を、周期的に15分間混合して、次いで該反応溶液をフリットから排出した。樹脂を、以下の通りに6回洗った:DMF(2.5mL)を容器の底部を通して加えて、得られる混合物を、30秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、Ac2O/DIPEA/DMF(v/v/v 1:1:3 2.5mL)を加えた。混合物を、周期的に10分間混合して、次いで該反応溶液をフリットから排出した。樹脂を以下の通りに6回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(2.5mL)を容器の底部を通して加えて、得られる混合物を、90秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。得られる樹脂を、次工程において直接使用した。
樹脂を下記の通りに3回洗った:反応容器に、DMF(2.5mL)を加えて、この混合物に、反応容器の底部からのN2バブリングにより周期的に30秒間混合して、その後溶媒を、フリットを通して排出した。反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,2.5mL)を加えた。混合物を、周期的に2.5分間混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに6回洗った:各洗いについて、DMF(2.5mL)を容器の底部を通して加えて、得られる混合物を、30秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、アミノ酸(DMF中で0.2M,1.25mL,5eq)を加えて、次いでHATU(DMF中で0.2M,1.25mL,5eq)、最後にNMM(DMF中で0.8M,1.25mL,10eq)を加えた。混合物を、周期的に15分間混合して、次いで該反応溶液をフリットから排出した。樹脂を、DMF(6.25mL)で洗い、容器の底部を通して加えて、得られる混合物を、30秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、アミノ酸(DMF中で0.2M,1.25mL,5eq)、次いでHATU(DMF中で0.2M,1.25mL,5eq)、最終的にNMM(DMF中で0.8M,1.25mL,10eq)を加えた。混合物を、周期的に15分間混合して、次いで該反応溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに3回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(2.5mL)を容器の底部を通して加えて、得られる混合物を、30秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、Ac2O/DIPEA/DMF(v/v/v 1:1:3 2.5mL)を加えた。混合物を、周期的に10分間混合して、次いで該反応溶液をフリットから排出した。樹脂を以下の通りに6回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(2.5mL)を容器の底部を通して加えて、得られる混合物を、90秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。得られる樹脂を、次工程において直接使用した。
樹脂を下記の通りに3回洗った:反応容器に、DMF(2.5mL)を加えて、この混合物に、反応容器の底部からのN2バブリングにより周期的に30秒間混合して、その後溶媒を、フリットを通して排出した。反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,2.5mL)を加えた。混合物を、周期的に2.5分間混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに6回洗った:各洗いについて、DMF(2.5mL)を容器の底部を通して加えて、得られる混合物を、30秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。このシステムを、反応容器(DMF中で0.2M,1.25mL,5eq)にカスタムアミノ酸をマニュアル付加するためにシステムを停止させて、次いでオートメーションを再スタートさせて、反応小胞に、HATU(DMF中で0.2M,1.25mL,5eq)、最後にNMM(DMF中で0.8M,1.25mL,10eq)を加えた。混合物を、周期的に15分間混合して、次いで該反応溶液をフリットから排出した。樹脂を、以下の通りに6回洗った:DMF(2.5mL)を容器の底部を通して加えて、得られる混合物を、30秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、Ac2O/DIPEA/DMF(v/v/v,1:1:3,2.5mL)を加えた。混合物を、周期的に10分間混合して、次いで該反応溶液をフリットから排出した。樹脂を以下の通りに6回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(2.5mL)を容器の底部を通して加えて、得られる混合物を、90秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。得られる樹脂を、次工程において直接使用した。
樹脂を下記の通りに3回洗った:反応容器に、DMF(2.5mL)を加えて、この混合物に、反応容器の底部からのN2バブリングにより周期的に30秒間混合して、その後溶媒を、フリットを通して排出した。反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,2.5mL)を加えた。混合物を、周期的に2.5分間混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに6回洗った:各洗いについて、DMF(2.5mL)を容器の底部を通して加えて、得られる混合物を、30秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、NMM(DMF中で0.8M,1.25mL,10eq)、次いでクロロ無水酢酸(DMF中の0.4M、1.25mL,10eq)を加えた。混合物を、周期的に15分間混合して、次いで該反応溶液をフリットから排出した。樹脂を、DMF(6.25mL)で洗い、容器の底部をから加えて、得られる混合物を、30秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、NMM(DMF中で0.8M,1.25mL,10eq)、次いでクロロ無水酢酸(DMF中の0.4M、1.25mL,10eq)を加えた。混合物を、周期的に15分間混合して、次いで該反応溶液をフリットから排出した。樹脂を、以下の通りに6回洗った:DMF(2.5mL)を容器の底部を通して加えて、得られる混合物を、30秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、Ac2O/DIPEA/DMF(v/v/v,1:1:3,2.5mL)を加えた。混合物を、周期的に10分間混合して、次いで該反応溶液をフリットから排出した。樹脂を以下の通りに6回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(2.5mL)を容器の底部を通して加えて、得られる混合物を、30秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに4回連続的に洗った:各洗いについて、DCM(2.5mL)を容器の底部を通して加えて、得られる混合物を、30秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。次いで、得られる樹脂を、10分間窒素ストリームで乾燥させた。
全ての操作を、別段の記載が無ければ手動により実施した。“グローバル脱保護方法A”の方法は、0.100mmolスケールで行った実験を述べたものであり、このスケールは、樹脂に結合したSieberリンカーの量により決定される。この方法は、記戴した体積をスケールの倍数で調整することにより、0.100mmolのスケールを超えて拡大できる。“脱保護溶液”は、トリフルオロ酢酸:水:トリイソプロピルシラン:ジチオスレイトール(92.5:2.5:2.5:2.5,v:v:v:w)を用いて調製された。樹脂を、反応容器から除去して、フリットを備えた25mLシリンジに移した。シリンジに、“脱保護溶液”(5.0mL)を加えた。混合物を、シェーカー内で85分間混合した。溶液を、濾過して、濃縮して、ジエチルエーテル(30mL)で希釈した。沈殿した固体を、3分間遠心分離した。上清溶液をデキャンテーションして、固体をジエチルエーテル(25mL)に再懸濁した。懸濁液を、3分間遠心分離した。上清をデキャンテーションし、残存固体を、ジエチルエーテル(25mL)に懸濁した。懸濁液を、3分間遠心分離した。上清をデキャンテーションし、残存固体を高真空下で乾燥させた。粗製ペプチドを、白色〜オフホワイトの固体として得た。
全ての操作を、別段の記載が無ければ手動により実施した。“グローバル脱保護方法B”の方法は、0.04mmolスケールで行った実験を述べたものであり、このスケールは、樹脂に結合したSieberリンカーの量により決定される。この方法は、記戴した体積をスケールの倍数で調整することにより、0.04mmolのスケールを超えて拡大できる。“脱保護溶液”を、トリフルオロ酢酸:トリイソプロピルシラン(96:4;v:v)を用いて製造した。樹脂を、反応容器から除去して、フリットを備えた10mLシリンジに移した。このシリンジに、“脱保護溶液”(2.0〜3.0mL)を加えた。混合物を、シェーカー内で1時間または1.5時間混合した。溶液を濾過して、脱保護溶液(0.5mL)で洗い、濃縮して、ジエチルエーテル(30mL)で希釈した。沈殿した固体を、3分間遠心分離した。上清溶液をデキャンテーションして、固体を、ジエチルエーテル(25mL)に再懸濁した。懸濁液を、3分間遠心分離した。上清をデキャンテーションし、残存固体をジエチルエーテル(25mL)に懸濁した。懸濁液を、3分間遠心分離した。上清をデキャンテーションし、残存固体を高真空下で乾燥させた。粗製ペプチドを、白色〜オフホワイトの固体として得た。
全ての操作を、別段の記載が無ければ手動により実施した。“グローバル脱保護方法C”の方法は、0.100mmolスケールで行った実験を述べたものであり、このスケールは、樹脂に結合したSieberリンカーの量により決定される。この方法は、記戴した体積をスケールの倍数で調整することにより、0.100mmolのスケールを超えて拡大できる。“脱保護溶液”を、トリフルオロ酢酸:トリイソプロピルシラン:ジチオスレイトール(95:2.5:2.5,v:v:w)を用いて調製した。樹脂を、反応容器から除去して、Bio−Radチューブに移した。Bio−Radチューブに、“脱保護溶液”(4.0mL)を加えた。混合物を、シェーカー内で60分間混合した。溶液を濾過して、ジエチルエーテル(30mL)で希釈した。沈殿した固体を、3分間遠心分離した。上清溶液をデキャンテーションして、固体をジエチルエーテル(25mL)に再懸濁した。懸濁液を、3分間遠心分離した。上清をデキャンテーションし、残存固体を、ジエチルエーテル(25mL)に懸濁した。懸濁液を、3分間遠心分離した。上清をデキャンテーションし、残存固体を高真空下で乾燥させた。粗製ペプチドを、白色〜オフホワイトの固体として得た。
全ての操作を、別段の記載が無ければ手動により実施した。“グローバル脱保護方法B”の方法は、0.100mmolスケールで行った実験を述べたものであり、このスケールは、樹脂に結合したSieberリンカーの量により決定される。この方法は、記戴した体積をスケールの倍数で調整することにより、0.100mmolのスケールを超えて拡大できる。“脱保護溶液”を、トリフルオロ酢酸:トリイソプロピルシラン:ジチオスレイトール(94:3:3,v:v:w)を用いて調製した。樹脂を、反応容器から除去して、フリットを備えた25mLシリンジに移した。このシリンジに、“脱保護溶液”(5.0mL)を加えた。混合物を、シェーカー内で5分間混合した。溶液を濾過して、ジエチルエーテル(30mL)で希釈した。沈殿した固体を、3分間遠心分離した。上清溶液をデキャンテーションして、固体を、ジエチルエーテル(25mL)に再懸濁した。懸濁液を、3分間遠心分離した。上清をデキャンテーションして、残存固体を、ジエチルエーテル(25mL)に懸濁した。懸濁液を、3分間遠心分離した。上清をデキャンテーションして、残存固体を高真空下で乾燥させた。粗製ペプチドを、白色〜オフホワイトの固体として得た。
全ての操作を、別段の記載が無ければ手動により実施した。“グローバル脱保護方法E”の方法は、0.100mmolスケールで行った実験を述べたものであり、このスケールの場合、樹脂に結合したFmoc Gly−ClTrtリンカーの量により決定される。この方法は、記戴した体積をスケールの倍数で調整することにより、0.100mmolのスケールを超えて拡大できる。“脱保護溶液”を、トリフルオロ酢酸:トリイソプロピルシラン:ジチオスレイトール(95:2.5:2.5,v:v:w)を用いて調製した。樹脂を、反応容器から除去して、Bio−Radチューブに移した。Bio−Radチューブに、“脱保護溶液”(2.0mL)を加えた。混合物を、シェーカー内で3分間混合した。溶液を濾過して、Centrifugeチューブ中に集めた。Bio−Radチューブに、“脱保護溶液”(2.0mL)を加えた。混合物を、シェーカー内で3分間混合した。溶液を濾過して、遠心チューブ中に集めた。Bio−Radチューブに、“脱保護溶液”(2.0mL)を加えた。混合物を、シェーカー内で3分間混合した。溶液を濾過して、Bio−Radチューブ内に集めた。遠心用チューブ中の溶液を、60分間静置させた。集めた溶液を、次いでジエチルエーテル(30mL)で希釈して、沈殿物が形成した。沈殿した固体を、3分間遠心分離した。上清溶液をデキャンテーションして、固体を、ジエチルエーテル(25mL)に再懸濁した。懸濁液を、3分間遠心分離した。上清をデキャンテーションして、残存固体を、ジエチルエーテル(25mL)に懸濁した。懸濁液を、3分間遠心分離した。上清をデキャンテーションして、残存固体を高真空下で乾燥させた。粗製ペプチドを、白色〜オフホワイトの固体として得た。
全ての操作を、別段の記載が無ければ手動により実施した。“グローバル脱保護方法F”の方法は、0.100mmolスケールで行った実験を述べたものであり、このスケールの場合、樹脂に結合したRinkリンカーの量により決定される。この方法は、記戴した体積をスケールの倍数で調整することにより、0.100mmolのスケールを超えて拡大できる。“脱保護溶液”を、トリフルオロ酢酸:トリイソプロピルシラン:ジチオスレイトール(95:2.5:2.5, v:v:w)を用いて製造した。樹脂を、反応容器から除去して、6mLのBio−Radチューブに移した。Bio−Radに、“脱保護溶液”(4.0mL)を加えた。混合物を、シェーカー内で90分間混合した。溶液を濾過して、ジエチルエーテル(30mL)で希釈した。沈殿した固体を、3分間遠心分離した。上清溶液をデキャンテーションして、固体を、ジエチルエーテル(25mL)に再懸濁した。懸濁液を、3分間遠心分離した。上清をデキャンテーションし、残存固体を、ジエチルエーテル(25mL)に懸濁した。懸濁液を、3分間遠心分離した。上清をデキャンテーションして、残存固体を高真空下で乾燥させた。粗製ペプチドを、白色〜オフホワイトの固体として得た。
全ての操作を、別段の記載が無ければ手動により実施した。“環化方法A”の方法は、0.100mmolスケールで行った実験を述べたものであり、このスケールは、ペプチドを作成するために使用された樹脂に結合したSieberリンカーの量により決定される。このスケールは、本方法において使用したペプチドの量の直接的な決定には基づくものではない。この方法は、記戴した体積をスケールの倍数で調整することにより、0.100mmolのスケールを超えて拡大できる。粗製ペプチド固体を、アセトニトリル:8M グアニジン/50mM TRIS(1:3)水溶液(pH8.6)(7mL:18mLまたは同様の割合)の溶液に溶解し、その後必要であれば、この溶液をNaOH(1.0M)水溶液を用いて、pH=8.5〜9.0に調整した。次いで、溶液を、12〜18時間シェーカーを用いて混合した。反応溶液を濃縮して、次いで残留物を、アセトニトリル:水に溶解した。この溶液を、逆相HPLC精製に付して、目的とする環状ペプチドを得た。
全ての操作を、別段の記載が無ければ手動により実施した。“環化方法C”を、0.100mmolスケールで行った実験を述べたものであり、このスケールは、ペプチドを生成するために使用した樹脂に結合したSieberリンカーの量により決定される。このスケールは、本方法において使用したペプチドの量の直接的な決定には基づくものではない。この方法は、記戴した体積をスケールの倍数で調整することにより、0.100mmolのスケールを超えて拡大できる。粗製ペプチド固体を、アセトニトリル:0.1M アンモニウム重炭酸塩緩衝水溶液(11mL:24mLまたは同様の割合)の溶液に溶解させて、次いでこの溶液を、NaOH(1.0M)水溶液を用いて、pH=8.5〜9.0に注意深く調整した。次いで、溶液を12〜18時間シェーカーを用いて混合した。反応溶液を濃縮して、次いで残留物を、アセトニトリル:水に溶解した。この溶液を、逆相HPLC精製に付して、目的とする環状ペプチドを得た。
全ての操作を、別段の記載が無ければ手動により実施した。“環化方法D”の方法は、0.100mmolスケールで行った実験を述べたものであり、このスケールは、ペプチドを生成するために使用した樹脂に結合したSieberリンカーの量により決定される。このスケールは、本方法において使用したペプチドの量の直接的な決定には基づくものではない。この方法は、記戴した体積をスケールの倍数で調整することにより、0.100mmolのスケールを超えて拡大できる。粗製ペプチド固体を、アセトニトリル:0.1M アンモニウム重炭酸塩緩衝水溶液(11mL:24mL)の溶液に溶解して、次いでこの溶液を、NaOH(1.0M)水溶液を用いて、pH=8.5〜9.0に注意深く調整した。次いで溶液を、12〜18時間撹拌しながら混合した。反応溶液を濃縮して、次いで残留物を、アセトニトリル:水に溶解した。この溶液を、逆相HPLC精製に付して、目的とする環状ペプチドを得た。
全ての操作を、別段の記載が無ければ手動により実施した。“環化方法E”の方法は、0.100mmolスケールで行った実験を述べたものであり、このスケールは、ペプチドを生成するために使用した樹脂に結合したSieberリンカーの量により決定される。このスケールは、本方法において使用したペプチドの量の直接的な決定には基づくものではない。この方法は、記戴した体積をスケールの倍数で調整することにより、0.100mmolのスケールを超えて拡大できる。粗製ペプチド固体を、6M グアニジンHCl緩衝水溶液(15mL)に溶解して、次いで溶液を12〜18時間撹拌しながら混合した。反応溶液を濃縮して、DMSO(15mL)を残渣に加えて、スラリーを得て、これを濾過した。この濾過した溶液を、逆相HPLC精製に付して、目的とする環状ペプチドを得た。
先の工程から得た樹脂を含むBio−Rad反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,5.0mL)を加えた。混合物を、5分間周期的に撹拌して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記のように5回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部を通して加えて、得られる混合物を60秒間振盪して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、アミノ酸(1.2〜10当量)の典型(DMF中で0.2M,2.5mL,5eq)、次いでHATU(1.210当量)の典型(DMF中で0.2M,2.5mL,5eq)、最終的にDIPEA(2.4〜20当量)の典型(DMF中で0.8M,1.25mL,10eq)を加えた。混合物を、60分間〜18時間振盪した、次いで該反応溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに4回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部を通して加えて、得られる混合物を、60秒間振盪して、次いで溶液をフリットから排出した。
全ての操作を、別段の記載が無ければ手動により実施した。“樹脂方法AでのN−メチル化”の方法は、0.100mmolスケールで行った実験を述べたものであり、このスケールは、ペプチドを生成するために使用された樹脂に結合したSieberリンカーの量により決定される。このスケールは、本方法において使用したペプチドの量の直接的な決定に基づくものではない。この方法は、記戴した体積をスケールの倍数で調整することにより、0.100mmolのスケールを超えて拡大できる。
少量の<10mg樹脂試料に、TIS(2滴)およびトリフルオロ酢酸(1mL)を滴加して、室温で撹拌した。1時間後に、少量のアリコートを取り出し、0.5mLアセトニトリルで希釈して、濾過して、LC−MS分析により得た。
目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させて、表題化合物(600mg,86%)を提供する。
分析LCMS条件A:保持時間=0.88min;ESI−MS(+)m/z 385.1(M+H).
分析LCMS条件A:保持時間=1.0min;ESI−MS(+)m/z 410.1(M+H).
分析LCMS条件A:保持時間=0.83分;ESI−MS(+)m/z 396.3(M+H).
目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させて、表題化合物(90mg)を得た。
ヘキサン:酢酸エチルの0〜100%を用いるIsco 80 Gカラム:シリカゲル上で物質を精製して、1.91gを得た。
分析LCMS条件E:保持時間1.05min 483.4(M+1);1H NMR(400 MHz,DMSO−d6) δ ppm 8.46(1H,d,J=7.46Hz),7.96(2H,t,J=8.62Hz),7.57(1H,d,J=8.68Hz),7.19−7.49(6H,m),4.95(M,2H)4.38−4.57(1H,m),4.28(1H,td,J=8.01,5.50Hz),3.53−3.76(3H,s),3.32(2H,s),3.12−3.24(1H,m),3.06(1H,dd、J=14.67,10.15Hz),1.50−1.80(2H,m),1.29(3H,br.s.),0.75−0.98(3H,m).
ISCO 220 gram シリカ;ヘキサン:酢酸エチルのグラジエント;0.556gにて目的の物質を単離した。物質を、混合物として粗生成物を得た。
分析LCMS条件E:保持時間1.1分間,508.4(M+1).
80 gram Gold Sillica カラムを用いるISCO上での精製により、0.126gの白色固体を得た。
LCMS条件E:保持時間=0.99mins,582.5(M+1)
LCMS条件E:保持時間=0.97分間、457.5(M+1);1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ 7.40−7.31(M,5H),7.14−7.05(M,J=8.1Hz,2H),6.97−6.84(M,2H),5.31(s,1H),5.11(s,2H),4.49(s,1H),3.72(s,3H),1.57(br.s.,2H),1.38−1.29(M,12H).
LCMS条件D:保持時間=1.01分間、482.5.
LCMS条件D:保持時間=0.93分間、468.4.
上記物質を、THF(8mL)に溶解して、アセトニトリル(6mL)および水(3mL)を加えた。氷水浴中で0℃に冷却して、Na2CO3(2.312g,21.82mmol)、次いで(9H−フルオレン−9−イル)メチル(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カーボネート(2.70g,8.00mmol)を分割して加えた。RTで終夜攪拌した。1N HClを加えて、弱酸性pH5とした。得られる物質を、25mL酢酸エチルで4x抽出した。抽出物を併せて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を除去して、黄色油状物を得た。ヘキサン:酢酸エチルのグラジエントを用いてISCO 220gram カラムにより、0.403gを得た。
LCMS条件D:保持時間=1.2分間、556.5
分析HPLC条件H:保持時間11.34min 94%
分析HPLC条件G:保持時間12.39min 93.9%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 13.9−13.4(s,1H)、8.33(d,J=8.0Hz,1H),7.86(d,J=7.5Hz,2H),7.71−7.59(M,1H),7.57(d,J=7.5Hz,1H),7.47−7.34(M,2H),7.34−7.16(M,3H),6.92−6.75(M,2H),5.72−5.47(M,1H),5.3−5.05(M,1H),4.27−4.02(M,3H),3.25(dd、J=13.8、10.3Hz,1H),3.10(dd、J=14.1,4.5Hz,1H),1.99−1.71(M,2H),1.65(d,J=7.0Hz,1H),1.29−1.11(M,9H).
LCMS条件D:保持時間2.23min, 566.4(M+1)
分析HPLC条件G:保持時間23.97min 97.9%.
LCMS条件D:保持時間2.54min 591.3(M+1).
分析HPLC条件K:保持時間2.58min 95.7%.
LCMS条件D:保持時間2.41min 477.2(M+1).
LCMS条件D:保持時間2.13min 441.2(M+1).
LCMS条件D:保持時間2.25min 666.6(M+1).
分析HPLC条件H:保持時間16.2分間,92%.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.45(d,J=8.0Hz,1H),8.02(d,J=8.5Hz,1H),7.84(d,J=7.0Hz,2H),7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.60−7.49(M,2H),7.40−7.26(M,3H),7.26−7.14(M,2H),5.16(d,J=10.5Hz,1H),4.18−4.04(M,2H),3.51−3.36(M,2H),3.17(s,2H),2.28(br.s.,1H),1.63−1.46(M,9H),1.19(d,J=7.0Hz,2H),1.07(d,J=8.0Hz,1H),0.75−0.63(M,2H).
目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させて、表題化合物(2.21g,89%)を得た。
分析LCMS条件A:保持時間=0.98min;ESI−MS(+)m/z 350.08(M+H).
流量:150mL/min
平衡化容量:1.0 CV
溶媒A1:ヘキサン;溶媒B1:酢酸エチル
グラジエント0%〜40%溶液B,15分
で精製した。
目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させて、表題化合物(1.86g,65%)を得た。
分析LCMS条件A:保持時間=1.14min;ESI−MS(+)m/z 477.1(M+H).
目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させて、表題化合物(533mg,28%)を得た。
分析LCMS条件A:保持時間=1.18min;ESI−MS(+)m/z 502.2(M+H).
分析LCMS条件A:保持時間=1.18min;ESI−MS(+)m/z 576.2(M+H)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 14.15−13.65(s,1H),8.47(d,J=8.5Hz,1H),8.05(s,1H),7.95−7.89(M,1H),7.89−7.76(M,3H),7.63−7.49(M,5H),7.43−7.32(M,3H),7.26(d,J=6.5Hz,1H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),5.51−5.31(M,1H),5.31−5.18(M,1H),4.17−4.04(M,3H),3.81−3.71(M,2H),2.24(br.s.,2H),2.85−2.1(M,2H),1.23−1.08(M,2H),0.75−0.62(M,3H).
分析LCMS条件A:保持時間=0.85min;ESI−MS(+)m/z 284.0(M+H).
目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させて、表題化合物(240mg,61%)を得た。
分析LCMS条件A:保持時間=0.96min;ESI−MS(+)m/z 280.1(M+H).
目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させて、表題化合物(56mg,41%)を得た。
分析LCMS条件A:保持時間=1.01min;ESI−MS(+)m/z 451.1(M+H)
目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させて、表題化合物(68mg,44%3工程)を提供する。
分析LCMS条件A:保持時間=0.95min;ESI−MS(+)m/z 483.1(M+H).
“CEM方法A:樹脂膨潤方法”を用いて行なった;
“CEM方法A:標準カップリング方法”を、Fmoc−Gly−OHを用いて行なった;
“CEM方法A:標準カップリング方法”を、Fmoc−Cys(Trt)−OHを用いて行なった;
“CEM方法A:標準カップリング方法”を、Fmoc−Arg(Pbf)−OHを用いて行なった;
“CEM方法A:ダブルカップルカップリング方法”を、Fmoc−[N−Me]Nle−OHを用いて行なった;
“CEM方法A:ダブルカップルカップリング方法”を、Fmoc−[N−Me]Nle−OHを用いて行なった;
“CEM方法A:ダブルカップルカップリング方法”を、Fmoc−Trp(Boc)−OHを用いて行なった;
“CEM方法A:標準カップリング方法”を、Fmoc−Ser(tBu)−OHを用いて行なった;
“CEM方法A:標準カップリング方法”を、Fmoc−Trp−OHを用いて行なった;
“CEM方法A:標準カップリング方法”を、Fmoc−Sar−OHを用いて行なった;
“CEM方法A:ダブルカップルカップリング方法”を、Fmoc−Leu−OHを用いて行なった;
“CEM方法A:標準カップリング方法”を、Fmoc−His(Trt)−OHを用いて行なった;
“CEM方法A:標準カップリング方法”を、Fmoc−Pro−OHを用いて行なった;
“CEM方法A:ダブルカップルカップリング方法”を、Fmoc−Asn(tBu)−OHを用いて行なった;
分析LCMS条件A:保持時間=1.0min、ESI−MS(+)m/z 966.6(M+2H+1CO2).
“マニュアルカップリング方法A”を、(S)−2−(5−((S)−1−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−2−フェニルエチル)−1H−テトラゾール−1−イル)プロパン酸のために行なった。
“クロロ酢酸カップリング方法B”
“グローバル脱保護方法C”
“環化方法D”
粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:Waters XBridge C18, 19 x 250 mM,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);グラジエント:25分かけて20〜60%B、次いで5分間100%B保持する;流量:20mL/min。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。生成物の収量は、2.1mgであり、LCMS分析によるその算出純度は、95%であった。
分析LCMS条件D:保持時間=1.57min;ESI−MS(+)m/z 932.15(M+2H)
分析LCMS条件E:保持時間=1.44min;ESI−MS(+)m/z 932.35(M+2H).
粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:Waters XBridge C18, 19 x 250 mM,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);グラジエント:25分かけて20〜60%B、次いで60%Bで5分間保持;流量:20mL/min。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。生成物の収量は1.5mgであり、LCMS分析によるその算出純度は99%であった。
分析LCMS条件D:保持時間=1.79min;ESI−MS(+)m/z 932.15(M+2H).
分析LCMS条件E:保持時間=1.66min;ESI−MS(+)m/z 931.85(M+2H).
“マニュアルカップリング方法A”を、(S)−2−(5−((S)−1−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−2−フェニルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパン酸のために行なった。
“クロロ酢酸カップリング方法B”
“グローバル脱保護方法C”
“環化方法D”
実施例1003、アイソマー1
粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:Waters XBridge C18, 19 x 250 mM,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:25分かけて20〜65%B、次いで65%Bで5分間保持;流量:20mL/min。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。生成物の収量は、0.9mgであり、LCMS分析によるその算出純度は100%であった。
分析LCMS条件D:保持時間=1.54min;ESI−MS(+)m/z 931.85(M+2H)
分析LCMS条件E:保持時間=1.41min;ESI−MS(+)m/z 931.90(M+2H).
粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:Waters XBridge C18, 19 x 250 mM,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:25分かけて20〜60%B、次いで60%Bで5分間保持;流量:20mL/min。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。生成物の収量は、1.9mgであり、LCMS分析によるその算出純度は、96%であった。
分析LCMS条件D:保持時間=1.55min;ESI−MS(+)m/z 931.90(M+2H)
分析LCMS条件E:保持時間=1.42min;ESI−MS(+)m/z 931.60(M+2H).
分析LCMS条件D:保持時間=1.83min;ESI−MS(+)m/z 937.9(M+2H)
分析LCMS条件E:保持時間=1.76min;ESI−MS(+)m/z 938.0(M+2H).
分析LCMS条件D:保持時間=1.69min;ESI−MS(+)m/z 959.3(M+2H).
分析LCMS条件D:保持時間=1.71min;ESI−MS(+)m/z 943.4(M+2H)
分析LCMS条件E:保持時間=1.69min;ESI−MS(+)m/z 943.8(M+2H).
分析LCMS条件D:保持時間=1.73min;ESI−MS(+)m/z 954.0(M+2H).
分析LCMS条件E:保持時間=1.67min;ESI−MS(+)m/z 954.2(M+2H).
分析LCMS条件D:保持時間=1.51min;ESI−MS(+)m/z 940.5(M+2H).
分析LCMS条件E:保持時間=1.44min;ESI−MS(+)m/z 940.3(M+2H).
分析LCMS条件D:保持時間=1.54min;ESI−MS(+)m/z 949.0(M+2H).
分析LCMS条件E:保持時間=1.50min;ESI−MS(+)m/z 949.3(M+2H).
分析LCMS条件D:保持時間=1.43min;ESI−MS(+)m/z 914.9(M+2H).
分析LCMS条件E:保持時間=1.43min;ESI−MS(+)m/z 914.9(M+2H).
分析LCMS条件D:保持時間=1.47min;ESI−MS(+)m/z 940.3(M+2H).
分析LCMS条件E:保持時間=1.42min;ESI−MS(+)m/z 940.6(M+2H).
粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:Waters XBridge C18, 19 x 250 mM,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:25分かけて10〜65%B、次いで5分間100%B保持する;流量:20mL/min。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。生成物の収量は、1.9mgであり、LCMS分析によるその算出純度は、95%であった。
分析LCMS条件D:保持時間=1.43min;ESI−MS(+)m/z 914.8(M+2H).
分析LCMS条件E:保持時間=1.44min;ESI−MS(+)m/z 915.2(M+2H).
分析LCMS条件D:保持時間=1.58min;ESI−MS(+)m/z 967.0(M+2H).
分析LCMS条件E:保持時間=1.52min;ESI−MS(+)m/z 966.8(M+2H).
分析LCMS条件E:保持時間=1.48min;ESI−MS(+)m/z 936.1(M+2H).
分析LCMS条件D:保持時間=1.44min;ESI−MS(+)m/z 929.0(M+2H).
分析LCMS条件E:保持時間=1.39min;ESI−MS(+)m/z 929.0(M+2H).
分析LCMS条件D:保持時間=1.50min;ESI−MS(+)m/z 907.4(M+2H).
分析LCMS条件E:保持時間=1.49min;ESI−MS(+)m/z 907.9(M+2H).
分析LCMS条件H:保持時間=1.41min.;ESI−MS(+)m/z 937.4(M+2H).
分析LCMS条件I:保持時間=2.03min.;ESI−MS(+)m/z 936.6(M+2H).
分析LCMS条件H:保持時間=1.68min.;ESI−MS(+)m/z 634.4(M+3H).
分析LCMS条件I:保持時間=2.35min.;ESI−MS(+)m/z 947.0(M+2H).
分析LCMS条件H:保持時間=1.81min.;ESI−MS(+)m/z 986.9(M+2H).
分析LCMS条件I:保持時間=2.50min.;ESI−MS(+)m/z 986.8(M+2H).
分析LCMS条件H:保持時間=1.61min.;ESI−MS(+)m/z 934.4(M+2H).
分析LCMS条件I:保持時間=3.01min.;ESI−MS(+)m/z 934.3(M+2H).
分析LCMS条件H:保持時間=1.52min.;ESI−MS(+)m/z 960.9(M+2H).
分析LCMS条件I:保持時間=2.81min.;ESI−MS(+)m/z 960.7(M+2H).
分析LCMS条件H:保持時間=1.54min.;ESI−MS(+)m/z 956.3 (M+2H).
分析LCMS条件I:保持時間=2.84min.;ESI−MS(+)m/z 956.8(M+2H).
分析LCMS条件D:保持時間=1.53min;ESI−MS(+)m/z 893.2(M+2H).
分析LCMS条件E:保持時間=1.51min;ESI−MS(+)m/z 893.3(M+2H).
分析LCMS条件H:保持時間=1.404min;ESI−MS(+)m/z 930.85(M+2H).
分析LCMS条件I:保持時間=2.715min;ESI−MS(+)m/z 930.90(M+2H).
分析LCMS条件H:保持時間=1.796min;ESI−MS(+)m/z 941.20(M+2H).
分析LCMS条件I:保持時間=2.389 min;ESI−MS(+)m/z 940.95(M+2H).
分析LCMS条件H:保持時間=1.60min;ESI−MS(+)m/z 932.1(M+2H).
分析LCMS条件I:保持時間=2.70min;ESI−MS(+)m/z 932.8(M+2H).
分析LCMS条件H:保持時間=1.537min;ESI−MS(+)m/z 961.65(M+2H).
分析LCMS条件I:保持時間=2.988min;ESI−MS(+)m/z 961.10(M+2H).
分析LCMS条件H:保持時間=1.622min;ESI−MS(+)m/z 935.80(M+2H).
分析LCMS条件I:保持時間=3.125min;ESI−MS(+)m/z 935.25(M+2H).
分析LCMS条件H:保持時間=1.419min;ESI−MS(+)m/z 964.80(M+2H).
分析LCMS条件I:保持時間=2.875min;ESI−MS(+)m/z 946.95(M+2H).
分析LCMS条件H:保持時間=1.624min;ESI−MS(+)m/z 939.80(M+2H).
分析LCMS条件I:保持時間=3.090min;ESI−MS(+)m/z 939.85(M+2H).
分析LCMS条件H:保持時間=1.702min;ESI−MS(+)m/z 942.90(M+2H).
分析LCMS条件I:保持時間=3.245min;ESI−MS(+)m/z 942.95(M+2H).
分析LCMS条件I:保持時間=2.73min;ESI−MS(−)m/z 913.6(M−2H).
分析LCMS条件H:保持時間=1.494min;ESI−MS(+)m/z 936.15(M+2H).
分析LCMS条件I:保持時間=2.966min;ESI−MS(+)m/z 935.80(M+2H).
分析LCMS条件H:保持時間=1.56min;ESI−MS(+)m/z 933.4(M+2H).
分析LCMS条件I:保持時間=2.71min;ESI−MS(+)m/z 933.4(M+2H).
分析LCMS条件H:保持時間=1.53min;ESI−MS(+)m/z 926.1(M+2H).
分析LCMS条件I:保持時間=2.61min;ESI−MS(+)m/z 925.8(M+2H).
分析LCMS条件H:保持時間=1.57min;ESI−MS(+)m/z 925.9(M+2H).
分析LCMS条件I:保持時間=2.65min;ESI−MS(+)m/z 925.8(M+2H).
分析LCMS条件H:保持時間=1.60min;ESI−MS(+)m/z 938.3(M−2H).
分析LCMS条件I:保持時間=2.80min;ESI−MS(+)m/z 940.3(M+2H).
質量スペクトル分析法:“ESI−MS(+)”とは、ポジティブイオンモードで実施したエレクトロスプレーイオン化質量スペクトル分析法を示す;“ESI−MS(−)”とは、ネガティブイオンモードで実施したエレクトロスプレーイオン化質量スペクトル分析法を示す;“ESI−HRMS(+)”とは、ポジティブイオンモードで実施した高分解エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル分析法を示す;“ESI−HRMS(−)”とは、ネガティブイオンモードで実施した高分解エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル分析法を示す。検出された質量は、“m/z”単位表記に従って報告された。1000より大きい精密質量を有する化合物は、二重電荷イオンまたは三重電荷イオンとして高頻度で検出された。
カラム:BEH C18, 2.1 x 50 mM,1.7μm粒子;移動相A:水(0.05%TFAを含む);移動相B:アセトニトリル(0.05%TFAを含む);温度:50℃;グラジエント:1分かけて2%B〜98%B、次いで0.5分間98%Bで保持;流量:0.8mL/min;検出:220nmのUV.
カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mM,1.7μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウムを含む);温度:50℃;グラジエント:3分かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流量:1.11mL/min;検出:220nmのUV.
カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mM,1.7μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);温度:50℃;グラジエント:3分かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流量:1.11mL/min;検出:220nmのUV.
CEM方法A:
全ての操作を、CEMリバティーマイクロウェーブ合成器(CEM Corporation)上でのオートメーション下において実施した。別段の記載が無ければ、全ての方法を、CEMディスカバリーマイクロウェーブ装置に底部フリットを取り付けた30または125mLのポリプロピレンチューブ内で実施した。このチューブは、チューブの底部と上部の双方を介してCEMリバティー合成器と連結している。DMFおよびDCMは、チューブの上部および底部から加えられることができ、チューブ側面を均等に洗い流すことができる。全ての溶液を、上部から樹脂を移すことを除いて、チューブの底部から除去した。“周期的バブリング”とは、底部フリットからのN2ガスの短時間のバブリングをいう。アミノ酸溶液を、一般的には、調整してから3週間を過渡しては使用しない。HATU溶液を、調製5日以内で使用した。DMF=ジメチルホルムアミド;HCTU=2−(6−クロロ−1−H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム;HATU=1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロリン酸塩;DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン;Sieber=Fmoc−アミノ−キサンテン−3−イルオキシ、この“3−イルオキシ”の場所は、ポリスチレン樹脂への結合性に関する位置およびタイプを示す。使用した樹脂は、Sieberリンカー(窒素でFmoc保護された)を有するMerrifieldポリマー(ポリスチレン);100〜200メッシュ、1%DVB、0.71mmol/gローディングである。使用した一般的なアミノ酸を、下記に挙げた(側鎖保護基は括弧内に示した)。
Fmoc−Ala−OH;Fmoc−Arg(Pbf)−OH;Fmoc−Asn(Trt)−OH;Fmoc−Asp(OtBu)−OH;Fmoc−Bzt−OH;Fmoc−Cys(Trt)−OH;Fmoc−Dab(Boc)−OH;Fmoc−Dap(Boc)−OH;Fmoc−Gln(Trt)−OH;Fmoc−Gly−OH;Fmoc−His(Trt)−OH;Fmoc−Hyp(tBu)−OH;Fmoc−Ile−OH;Fmoc−Leu−OH;Fmoc−Lys(Boc)−OH;Fmoc−Nle−OH;Fmoc−Met−OH;Fmoc−[N−Me]Ala−OH;Fmoc−[N−Me]Nle−OH;Fmoc−Phe−OH;Fmoc−Pro−OH;Fmoc−Sar−OH;Fmoc−Ser(tBu)−OH;Fmoc−Thr(tBu)−OH;Fmoc−Trp(Boc)−OH;Fmoc−Tyr(tBu)−OH;Fmoc−Val−OH.
50mLポリプロピレンコニカルチューブに、Merrifield:Sieber樹脂(140mg,0.100mmol)を加えた。次いで、DMF(7mL)をチューブに加えて、その後DCM(7mL)を加えた。次いで、樹脂を反応容器に容器の上部から移した。方法を、更に2回繰り返した。DMF(7mL)を加えて、その後DCM(7mL)を加えた。樹脂を、15分間反応容器の底部からN2バブリングにより膨潤させて、その後溶媒を、フリットを通して排出した。
先の工程からの樹脂を含有する反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,5.0mL)の溶液を加えた。混合物を、3分間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,5.0mL)の溶液を加えた。混合物を、3分間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに3回連続的に洗った:DMF(7mL)は、上部から洗い、次いでDMF(7mL)により底部から洗い、最後にDMF(7mL)を用いて上部から洗った。反応容器に、アミノ酸(DMF中で0.2M,2.5mL,5eq)、HATU(DMF中で0.5M,1.0mL,5eq)およびDIPEA(NMP中で2M,0.5mL,10eq)を加えた。混合物を、50℃でカップリングされるFmoc−Cys(Trt)−OHおよびFmoc−His(Trt)−OHを除いた全てのアミノ酸について、75℃で5分間、N2バブリングにより混合した。反応溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに3回連続的に洗った:DMF(7mL)は、上部から洗い、次いでDMF(7mL)により底部から洗い、最後にDMF(7mL)を用いて上部から洗った。反応容器に、無水酢酸:DIEA:DMF(10:1:89v/v/v,5.0mL)溶液を加えた。混合物を、65℃で2分間周期的にバブリングした。次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに3回連続的に洗った:DMF(7mL)は、上部から洗い、次いでDMF(7mL)により底部から洗い、最後にDMF(7mL)を用いて上部から洗った。得られる樹脂を、次工程において直接使用した。
先の工程からの樹脂を含有する反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,5.0mL)の溶液を加えた。混合物を、3分間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,5.0mL)溶液を加えた。混合物を、3分間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに3回連続的に洗った:DMF(7mL)は、上部から洗い、次いでDMF(7mL)により底部から洗い、最後にDMF(7mL)を用いて上部から洗った。反応容器に、アミノ酸(DMF中で0.2M,2.5mL,5eq)、HATU(DMF中で0.5M,1.0mL,5eq)およびDIPEA(NMP中で2M,0.5mL,10eq)を加えた。混合物を、50℃でカップリングされるFmoc−Cys(Trt)−OHおよびFmoc−His(Trt)−OHを除いた全てのアミノ酸について、75℃で5分間、N2バブリングにより混合した。反応溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに3回連続的に洗った:DMF(7mL)は上部から、次いでDMF(7mL)により底部から、最後にDMF(7mL)を用いて上部から洗った。反応容器に、アミノ酸(DMF中で0.2M,2.5mL,5eq)、HATU(DMF中で0.5M,1.0mL,5eq)およびDIPEA(NMP中で2M,0.5mL,10eq)を加えた。混合物を、50℃でカップリングされるFmoc−Cys(Trt)−OHおよびFmoc−His(Trt)−OHを除いた全てのアミノ酸について、75℃で5分間、N2バブリングにより混合して、反応溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに3回連続的に洗った:DMF(7mL)は、上部から洗い、次いでDMF(7mL)により底部から洗い、最後にDMF(7mL)を用いて上部から洗った。反応容器に、無水酢酸:DIEA:DMF(10:1:89v/v/v,5.0mL)溶液を加えた。混合物を、65℃で2分間周期的にバブリングした。次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに3回連続的に洗った:DMF(7mL)は、上部から洗い、次いでDMF(7mL)により底部から洗い、最後にDMF(7mL)を用いて上部から洗った。得られる樹脂を、次工程において直接使用した。
先の工程からの樹脂を含有する反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,5.0mL)の溶液を加えた。混合物を、3分間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,5.0mL)溶液を加えた。混合物を、3分間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに3回連続的に洗った:DMF(7mL)は、上部から洗い、次いでDMF(7mL)により底部から洗い、最後にDMF(7mL)を用いて上部から洗った。反応容器に、HATU(2.5eq〜10eq)を含有するアミノ酸溶液(1.25mL〜5mL,2.5eq〜10eq)を加えて、最後にDIPEA(NMP中で2M,0.5mL〜1mL,20eq)を加えた。混合物を、25℃〜75℃で5分間〜2時間N2バブリングにより混合して、次いで該反応溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに3回連続的に洗った:DMF(7mL)は、上部から洗い、次いでDMF(7mL)により底部から洗い、最後にDMF(7mL)を用いて上部から洗った。反応容器に、無水酢酸:DIEA:DMF(10:1:89v/v/v,5.0mL)溶液を加えた。混合物を、65℃で2分間周期的にバブリングして、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに3回連続的に洗った:DMF(7mL)は、上部から洗い、次いでDMF(7mL)により底部から洗い、最後にDMF(7mL)を用いて上部から洗った。得られる樹脂を、次工程において直接使用した。
先の工程からの樹脂を含有する反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,5.0mL)を加えた。混合物を、3分間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,5.0mL)を加えた。混合物を、3分間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記のように5回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部を通して加えて、得られる混合物を、30秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、DIPEA溶液(4.0mmol,0.699mL,40eq)(3.0mL)およびクロロ塩化アセチル(2.0mmol,0.160mL,20eq)/DMFを加えた。混合物を、12〜18時間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに3回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部に加えて、得られる混合物を、90秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに4回連続的に洗った:各洗いについて、CH2Cl2(2.0mL)を、容器の上部に加えて、得られる混合物を、90秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。
先の工程からの樹脂を含有する反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,5.0mL)を加えた。混合物を、3分間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v,5.0mL)を加えた。混合物を、3分間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記のように5回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部を通して加えて、得られる混合物を、30秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。反応容器に、DMF(2.0mL)、クロロ酢酸(1.2mmol,113mg,12eq)およびN,N'−ジイソプロピルカルボジイミド(1.2mmol,0.187mL,12eq)を加えた。混合物を、12〜18時間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに3回連続的に洗った:各洗いについて、DMF(4.0mL)を、容器の上部に加えて、得られる混合物を、90秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を、下記の通りに4回連続的に洗った:各洗いについて、CH2Cl2(2.0mL)を、容器の上部に加えて、得られる混合物を、90秒間周期的に混合して、次いで溶液をフリットから排出した。
全ての操作を、別段の記載が無ければ手動により実施した。“グローバル脱保護方法B”の方法は、0.100mmolスケールで行った実験を述べたものであり、このスケールは、樹脂に結合したSieberリンカーの量により決定される。この方法は、記戴した体積をスケールの倍数で調整することにより、0.100mmolのスケールを超えて拡大できる。“脱保護溶液”を、トリフルオロ酢酸:トリイソプロピルシラン:ジチオスレイトール(94:3:3, v:v:w)を用いて調整した。樹脂を、反応容器から除去して、フリットを備えた25mLシリンジに移した。このシリンジに、“脱保護溶液”(5.0mL)を加えた。混合物を、シェーカー内で5分間混合した。溶液を濾過して、ジエチルエーテル(30mL)で希釈した。沈殿した固体を、3分間遠心分離した。上清溶液をデキャンテーションして、固体をジエチルエーテル(25mL)に再懸濁した。懸濁液を、3分間遠心分離した。上清をデキャンテーションし、残存固体をジエチルエーテル(25mL)に懸濁した。懸濁液を、3分間遠心分離した。上清をデキャンテーションして、残存固体を高真空下で乾燥させた。粗製ペプチドを、白色〜オフホワイトの固体として得た。
全ての操作を、別段の記載が無ければ手動により実施した。“環化方法C”の方法は、0.100mmolスケールで行った実験を述べたものであり、このスケールは、ペプチドを生成するために使用した樹脂に結合したSieberリンカーの量により決定される。このスケールは、本方法において使用したペプチドの量の直接的な決定には基づくものではない。この方法は、記戴した体積をスケールの倍数で調整することにより、0.100mmolのスケールを超えて拡大できる。粗製ペプチド固体を、アセトニトリル:溶液:0.1M アンモニウム重炭酸塩緩衝水溶液(11mL:24mL)に溶解し、次いでこの溶液を、NaOH(1.0M)水溶液を用いて、pH=8.5〜9.0に注意深く調整した。次いで、溶液を、12〜18時間シェーカーを用いて混合した。反応溶液を濃縮して、次いで残留物を、アセトニトリル:水に溶解した。この溶液を、逆相HPLC精製に付して、目的とする環状ペプチドを得た。
スキーム:
L−フェニルアラニンベンジルエステル塩酸塩(2g,6.85mmol)、Z−Phe−OH(2.257g,7.54mmol)、DIPEA(2.99mL,17.14mmol)およびDCM(100mL)の溶液を、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(1.120g,8.23mmol)およびEDC(1.577g,8.23mmol)で処理して、室温で15時間攪拌した。混合物を、飽和NaHCO3(2x100mL)、1M HCl(2x50mL)および塩水(50mL)で洗い、乾燥させて(Na2SO4)、減圧濃縮して、(S)−ベンジル 2−((S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−フェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパノエート(3.2g,5.96mmol,87%収量)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 7.42−7.11(M,21H)、4.96(d,J=2.0Hz, 4H)、4.63−4.45(M,1H)、4.06−3.91(M,2H)、3.34−2.96(M,3H)、2.85(br.s., 4H).
圧力バイアルに、N2下において、THF(9.32mL)中の(S)−ベンジル 2−((S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−フェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパノエート(1.0g,1.864mmol)およびジフェニル−2−ピリジルホスフィン(3.17g,7.45mmol)を入れた。溶液を、N2でパージして、その後DIAD(1.449mL,7.45mmol)を滴加した。反応溶液を5分間攪拌した。次いで、ジフェニルホスホリルアジド(1.606mL,7.45mmol)を、30分かけて滴加した。添加が完了した後に、もはや窒素形成がなく、密封チューブを閉めて、反応溶液を55℃で4時間攪拌した。
反応溶液をRTに冷却して、酢酸エチル(200mL)に注ぎ入れて、冷1N HCl(100mL)、飽和NaHCO3(100mL)および塩水(100mL)で洗った。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、濃縮して、橙色の油状物を得た。溶離液として100%ヘキサンから60%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、低い純度にて(S)−ベンジル 2−(5−((S)−1−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−2−フェニルエチル)−1H−テトラゾール−1−イル)−3−フェニルプロパノエート(660mg)を得た。以下の条件を用いる分取HPLCによる第二の精製:カラム:Phenomenex Luna 5u C18(2)100A 250 x 21.2mm AXIA packed(10−100mg)#520551−2。移動相A:0.1TFA/水;移動相B:0.1%TFA/アセトニトリル;グラジエント:20分かけて50〜80%B、次いで10分間のグラジエント95%B;流量:15mL/min;検出:220nmのUV。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。(S)−ベンジル 2−(5−((S)−1−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−2−フェニルエチル)−1H−テトラゾール−1−イル)−3−フェニルプロパノエートを、肌色の吸湿性固体として、LC/MS分析により60.0mgの収量(70%純度)にて得た。分析条件A:保持時間=1.82分;ESI−MS(+)m/z 562.5(M+H).
ステップ3:
(S)−ベンジル 2−(5−((S)−1−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−2−フェニルエチル)−1H−テトラゾール−1−イル)−3−フェニルプロパノエート(60mg,0.107mmol)/MeOH(534μL)の溶液を、ラテックスバルーンからの水素を2時間用いて、10%パラジウム炭素(22.74mg,0.021mmol)上で水素化した。触媒を濾去して、濾液を減圧濃縮して、白色ゴム状固体を得た。生成物を、MeCN(2mL)および水(2mL)およびEt3N(100μL)に溶解して、FMOC−OSu(36.0mg,0.107mmol)で処理した。混合物を、rtで15時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈して、1M HCl(2x20mL)および塩水(20mL)で洗い、乾燥させて(Na2SO4)、減圧濃縮して、Fmoc−PheΨ[CN4]−L−Phe−OH[(S)−2−(5−((S)−1−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−2−フェニルエチル)−1H−テトラゾール−1−イル)−3−フェニルプロパン酸](42mg,0.075mmol,70%収量)を黄色固体として得た。生成物の純度を、LC/MS分析により算出すると64%であった。
分析LCMS条件A:保持時間=1.70min;ESI−MS(+)m/z 560.5(M+H).
スキーム:
2−(5−(1−(ベンジルアミノ)シクロヘキシル)−1H−テトラゾール−1−イル)酢酸(Chembridge;CAS No. 915920-47-7)(0.500g,1.585mmol)/MeOH(7.48mL)の溶液を、ラテックスバルーンからの水素を16時間用いて10%パラジウム炭素(0.675g,0.634mmol)上で水素化した。触媒を、DCMで洗いながら、珪藻土(Celite(登録商標))上で濾去して、得られる溶液を減圧能濃縮した。
0℃に冷却したステップ1からの粗製アミノ酸/アセトニトリル:(3.74mL)、水(3.74mL)およびトリエチルアミン(0.221mL,1.585mmol)の溶液に、(9H−フルオレン−9−イル)メチル(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カーボネート(0.535g,1.585mmol)を加えて、反応混合物を0℃で4時間攪拌した。この溶液をEtOAcに希釈して、1N HClおよび塩水で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、減圧下において黄色の油状物に濃縮した。これを0〜100%EtOAc/ヘキサンのグラジエントを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。カラムを、30%MeOH/DCMを用いて洗い、生成物を完全に溶出した。目的とする生成物を含有する画分をプールして、減圧濃縮して、生成物を褐色固体として116mg(16%全収量)を得た。生成物の純度は、LC/MS分析によりほぼ100%であると算出された。
分析LCMS条件A:保持時間=1.45min;ESI−MS(+)m/z 448.0(M+H).
50mLポリプロピレンチューブに、Sieber樹脂(140mg,0.100mmol)を加えて、このチューブを、CEMリバティーマイクロウェーブペプチド合成器上に静置した。次いで、以下の方法を順に行なった:
“CEM方法A:樹脂膨潤方法”を行なった;
“CEM方法A:標準カップリング方法”を、Fmoc−Gly−OHを用いて行なった;
“CEM方法A:標準カップリング方法”を、Fmoc−Cys(Trt)−OHを用いて行なった;
“CEM方法A:標準カップリング方法”を、Fmoc−Leu−OHを用いて行なった;
“CEM方法A:標準カップリング方法”を、Fmoc−Tyr(tBu)−OHを用いて行なった;
“CEM方法A:標準カップリング方法”を、Fmoc−Tyr(tBu)−OHを用いて行なった;
“CEM方法A:標準カップリング方法”を、Fmoc−Sar−OHを用いて行なった;
“CEM方法A:標準カップリング方法”を、Fmoc−Tyr(tBu)−OHを用いて行なった;
“CEM方法A:標準カップリング方法”を、Fmoc−[N−Me]Phe−OHを用いて行なった;
“CEM方法A:カスタムアミノ酸−カップリング方法”を、75℃で2時間、10eqでFmoc−Val−OHを用いて行なった;
“CEM方法A:標準カップリング方法”を、Fmoc−Asp(OtBu)−OHを用いて行なった;
“CEM方法A:標準カップリング方法”を、Fmoc−Sar−OHを用いて行なった;
“CEM方法A:カスタムアミノ酸−カップリング方法”を、5eqを用いて10分間、Fmoc−[N−Me]Nle−OHを用いて行なった;
“CEM方法A:カスタムアミノ酸−カップリング方法”を、5eqで10分間Fmoc−PheΨ[CN4]−L−Phe−OHを用いて行なった;“クロロアセチルクロリドカップリング方法A”を行ない、“グローバル脱保護方法B”を行ない、“環化方法C”を行なった。
粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:Phenomenex Luna 5u C18(2)250 x 21.2 AXIA, 100A Ser. #520221-1;移動相A:0.1%TFA/水;移動相B:0.1%TFA/アセトニトリル;グラジエント:50分かけて35〜75%B、次いで5分間、95%Bまでのグラジエント;流量:15mL/min。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させて、凍結乾燥した。実施例3001,アイソマー1の収量は、1.5mgであり、以下の条件を用いるHPLC分析によるその算出する純度は82.0%であった:カラム:Phenom Kinetex 2.6u C18(2)2.1x50mm Ser.#515561-57;移動相A:0.025%酢酸アンモニウム/5%メタノール/水;移動相B:アセトニトリル:/水(4:1);グラジエント:60℃で、20分かけて30〜95%B;流量1mL/min。検出UV:217nm。
分析LCMS条件A:保持時間=1.50min;ESI−MS(+)m/z 904.5(M+2H).
分析LCMS条件A:保持時間=1.52min;ESI−MS(+)m/z 904.5(M+2H).
粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18 300, 19 x 250 mm,5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);グラジエント:25分かけて30〜70%B、次いで5分間100%Bで保持する;流量:20mL/min。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させた。生成物の収量は、0.37mgであり、“分析LCMS条件DおよびE”を用いるLCMS分析によるその算出純度は82%であった。
分析LCMS条件D:保持時間=1.66min;ESI−MS(+)m/z 885.5(M+2H).
分析LCMS条件E:保持時間=1.87min;ESI−MS(+)m/z 885.4(M+2H).
ESI−HRMS(+)m/z:
計算値:884.9371(M+2H)
実測値:884.9343(M+2H)
本発明の大環状ペプチドがPD−L1に結合する能力をPD−1/PD−L1均一時間分解蛍光(HTRF)結合アッセイを使用して試験した。
可溶性PD−1の可溶性PD−L1への結合の均一時間分解蛍光(HTRF)アッセイ。可溶性PD−1および可溶性PD−L1は、膜貫通領域が排除されたカルボキシル末端切除型のタンパク質であって、かつ異種性配列、特にヒト免疫グロブリンG配列(Ig)のFc部分またはヘキサヒスチジンエピトープタグ(His)と融合されているものを指す。全ての結合研究を、0.1%(w/v)ウシ血清アルブミンおよび0.05%(v/v)Tween−20を添加したdPBSからなるHTRFアッセイ緩衝液で行った。PD−1−Ig/PD−L1−His結合アッセイについて、阻害剤をPD−L1−His(10nM最終)と、4μlのアッセイ緩衝液と共に15分プレインキュベートし、続いて1μlのアッセイ緩衝液中のPD−1−Ig(20nM最終)を添加し、さらに15分インキュベートした。ヒト、カニクイザル、マウスまたはその他の種のいずれかからのPD−L1融合タンパク質を使用した。HTRF検出を、ユウロピウムクリプテート標識抗Igモノクローナル抗体(1nM最終)およびアロフィコシアニン(APC)標識抗Hisモノクローナル抗体(20nM最終)を使用して達成した。抗体をHTRF検出緩衝液で希釈し、5μlを結合反応の上部に分配した。反応を30分平衡化させ、EnVision蛍光光度計を使用してシグナル(665nm/620nm比)を得た。さらなる結合アッセイをPD−1−Ig/PD−L2−His(それぞれ20nMおよび5nM)、CD80−His/PD−L1−Ig(それぞれ100nMおよび10nM)およびCD80−His/CTLA4−Ig(それぞれ10nMおよび5nM)で確立した。ビオチニル化化合物番号71とヒトPD−L1−Hisの間の結合/競合研究を次のとおり行った。大環状ペプチド阻害剤をPD−L1−His(10nM最終)と60分、4μlのアッセイ緩衝液中でプレインキュベートし、1μlのアッセイ緩衝液中のビオチニル化化合物番号71(0.5nM最終)を添加した。結合を30分平衡化させ、5μlのHTRF緩衝液中のユウロピウムクリプテート標識ストレプトアビジン(2.5pM最終)およびAPC標識抗His(20nM最終)を添加した。反応を30分平衡化させ、シグナル(665nm/620nm比)をEnVision蛍光光度計を使用して得た。
組換えヒトPD−L1−TVMV−His(PD−L1−His)の配列
Claims (23)
- 式(I):
[式中、
Aは、結合、
ここで:
zは、0、1または2であり;
wは、1または2であり;
nは、0または1であり;
mは、1または2であり;
m’は、0または1であり;
pは、0、1または2であり;
Rxは、水素、アミノ、ヒドロキシおよびメチルから選択され;
R14およびR15は、水素およびメチルから独立して選択され;
Rzは、水素および−C(O)NHR16から選択され;ここでR16は、水素、−CHR17C(O)NH2、−CHR17C(O)NHCHR18C(O)NH2および−CHR17C(O)NHCHR18C(O)NHCH2C(O)NH2から選択される;ここでR17は、水素および−CH2OHから選択され、ここでR18は、水素およびメチルから選択され;
Rvは、水素または天然アミノ酸側鎖であり;
Qは、
から選択され、ここでRbは下記に規定されており、1、2または3つの二重結合を含有しており、かつ窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1、2または3つのヘテロ原子を所望により含有していてもよい5または6員環であって、ここで該環は、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C3アルキル、アミノ、C1−C3アルキルアミノ、カルボキシ、C1−C3ジアルキルアミノ、ハロおよびハロC1−C3アルキルから独立して選択される1、2、3または4つの置換基で所望により置換されていてもよい;
Uは、
から選択され、ここでRkは、下記に規定されており、1、2または3つの二重結合を含有しており、かつ窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1、2または3つのヘテロ原子を所望により含有していてもよい5または6員環であって、ここで該環は、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C3アルキル、アミノ、C1−C3アルキルアミノ、カルボキシ、C1−C3ジアルキルアミノ、ハロおよびハロC1−C3アルキルから独立して選択される1、2、3または4つの置換基で所望により置換されていてもよい;
但し、少なくとも1つのQおよびUは、1、2または3つの二重結合を含有しており、かつ窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1、2または3つのヘテロ原子を含有している5または6員環である;
Rc、Rf、Rh、Ri、RmおよびRnは、水素であり;
Ra、Re、RjおよびRkは、各々独立して水素およびメチルから選択され;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12およびR13は、天然アミノ酸側鎖または非天然アミノ酸側鎖から独立して選択されるか、あるいは以下に記載した対応する近接R基と共に環を形成しており;
ReおよびRkは、対応する隣接R基およびそれらが結合している原子と共に、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンおよびテトラヒドロチアゾールから選択される各環を形成でき;ここで各環は、アミノ、シアノ、メチル、ハロおよびヒドロキシから独立して選択される1〜4つの基で所望により置換されていてもよく;
Rbは、メチルであるか、あるいはRbおよびR2は、それらに結合している原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンおよびテトラヒドロチアゾールから選択される環を形成しており;ここで各環は、アミノ、シアノ、メチル、ハロおよびヒドロキシから独立して選択される1〜4つの基で所望により置換されていてもよく;
Rdは、水素またはメチルであるか、あるいはRdおよびR4は、それらが結合している原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンおよびテトラヒドロチアゾールから選択される環を形成することが可能であり;ここで各環は、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、ヒドロキシおよびフェニルから独立して選択される1〜4つの基で所望により置換されていてもよく;
Rgは、水素またはメチルであるか、あるいはRgおよびR7は、それらに結合している原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンおよびテトラヒドロチアゾールから選択される環を形成することが可能であり;ここで各環は、アミノ、ハロ基で所望により置換されていてもよいベンジル、ベンジルオキシ、シアノ、シクロヘキシル、メチル、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ基で所望により置換されていてもよいイソキノリニルオキシ、ハロ基で所望により置換されていてもよいキノリニルオキシおよびテトラゾリルから独立して選択される1〜4つの基で所望により置換されていてもよい;ならびに、ここで該ピロリジンおよびピペリジン環は、所望によりシクロヘキシル、フェニルまたはインドール基と縮合されていてもよく;ならびに
Rlは、メチルであるか、あるいはRlおよびR12は、それらが結合している原子と一緒になって、アゼチジンおよびピロリジンから選択される環を形成しており、ここで各環は、アミノ、シアノ、メチル、ハロおよびヒドロキシから独立して選択される1〜4つの基で所望により置換されていてもよい]
の化合物あるいはその医薬的に許容される塩。 - Qが、
Uが、
請求項1記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。 - Aが、
である、請求項2記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。 - zおよびwが、各々1であり;
R14およびR15が、水素であり;
Rzが、−C(O)NHR16であり;R16が、−CHR17C(O)NH2である、
請求項3記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。 - R1が、フェニルC1−C3アルキルであり、ここで前記フェニルは、ヒドロキシで所望により置換されていてもよく;
R2が、C1−C7アルキルであるか、あるいはRbおよびR2は、それらに結合している原子と一緒になって、モルホリンまたはピペリジン環を形成しており;
R3が、−CH2CO2Hおよび−CH2C(O)NH2から選択され;
R4およびRdが、それらが結合している原子と一緒になって、ピロリジン環を形成しており;
R5が、−CH2NH2および−CH2(イミダゾリル)から選択され;
R6が、C1−C7アルキル、−CH2CH2C(O)NH2、−CH2CH2CH2CH2NH2および−CH2CH2CO2Hから選択され;
R7が、水素であるか、あるいはR7およびRgは、それらが結合している原子と一緒になって、所望によりヒドロキシ基で置換されていてもよいピロリジン環を形成しており;
R8が、−(CH2)インドリルであり;
R9が、アミノメチル、ヒドロキシメチル、−CH2CH2NH2およびCH2CH2CH2CH2NH2から選択され;
R10が、−(CH2)インドリル、−(CH2)ナフチルおよび−(CH2)ベンゾチエニルから選択され、各々−CH2CO2Hで所望により置換されていてもよい;
R11が、C1−C7アルキルであり;
R12が、C1−C7アルキルである、
請求項4記載の化合物。 - 式(II):
Aは、結合、
nは、0または1であり;
R14およびR15は、水素およびメチルから独立して選択され;
R16は、水素、−CHR17C(O)NH2、−CHR17C(O)NHCHR18C(O)NH2および−CHR17C(O)NHCHR18C(O)NHCH2C(O)NH2から選択され;ここで、R17は、水素および−CH2OHから選択され、R18は、水素およびメチルから選択され;
Qは、1、2または3つの二重結合を含有しており、かつ窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1、2または3つのヘテロ原子を含有する所望により含有していてもよい5または6員環であって、ここで該環は、所望により、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C3アルキル、アミノ、C1−C3アルキルアミノ、カルボキシ、C1−C3ジアルキルアミノ、ハロおよびハロC1−C3アルキルから独立して選択される1、2、3または4つの置換基で所望により置換されていてもよい;
Ra、Rf、Rj、Rk、RlおよびRmは水素であり;
RbおよびRcは、メチルであり;
Rgは、水素およびメチルから選択され;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11およびR12は、天然アミノ酸側鎖または非天然アミノ酸側鎖から独立して選択されるか、あるいは以下に記載した対応する近接R基と共に環を形成しており;
R20は水素であり;
R8は、天然アミノ酸側鎖、非天然アミノ酸側鎖から選択されるか、または以下に記載した対応する近接R基と共に環を形成しているか、あるいはR8は、R20と共に3〜6員炭素環式環を形成できる;
Rdは、水素およびメチルから選択されるか、あるいはRdおよびR4は、それらが結合している原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンおよびテトラヒドロチアゾールから選択される環を形成しており;ここで各環は、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、ハロメチルおよびヒドロキシから独立して選択される1〜4つの基で所望により置換されていてもよい;
Reは、水素およびメチルから選択されるか、あるいはReおよびR5は、それらに結合している原子と共に、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンおよびテトラヒドロチアゾールから選択される環を形成しており;ここで各環は、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、ハロメチルおよびヒドロキシから独立して選択される1〜4つの基で所望により置換されていてもよく;および
Rhは、水素およびメチルから選択されるか、あるいはRhおよびR8は、それらが結合している原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンおよびテトラヒドロチアゾールから選択される環を形成しており;ここで各環は、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、ハロメチルおよびヒドロキシから独立して選択される1〜4つの基で所望により置換されていてもよい]
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。 - Qが、1または2つの二重結合を含有しており、かつ1、2、3または4個の窒素原子を含有している5員環である、請求項6記載の化合物あるいはその医薬的に許容される塩。
- Aが、
請求項7記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。 - R1およびR2が、フェニルC1−C3アルキルであり;
R3が、C1−C7アルキルであり;
R4が、水素であり;
R5が、カルボキシメチルであり;
R6が、C1−C7アルキルであり;
R7が、フェニルC1−C3アルキルであり;
R8が、フェニルC1−C3アルキルであり、ここで前記フェニルは、ヒドロキシで置換されるか、あるいはR8およびR20が6員炭素環式環を形成しており;
R9が、水素であり;
R10が、−(CH2)インドリルであり;
R11が、ヒドロキシで置換されたフェニルC1−C3アルキルであり;
R12が、C1−C7アルキルである、
請求項8記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。 - 実施例1001;実施例1002;実施例1003;実施例1004;実施例1005;実施例1006;実施例1007;実施例1010;実施例1012;実施例1013;実施例1014;実施例1050;実施例1051;実施例1052;実施例1053;実施例1054;実施例1055;実施例1056;実施例1057;実施例1058;実施例1059;実施例1060;実施例1061;実施例1100;実施例1101;実施例1102;実施例1103;実施例1104;実施例1105;実施例1106;実施例1107;実施例1108;実施例1109;実施例1110;実施例1111;実施例1113;実施例1114;実施例3001;実施例3002;実施例3003から選択される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。
- 実施例1115である、化合物。
- 治療上の有効量の請求項1記載の化合物またはその治療的に許容される塩を対象に投与することを特徴とする、その必要のある対象における免疫応答を増強、刺激および/または上昇させる方法。
- 別の薬剤を、請求項1記載の化合物またはその治療的に許容される塩を投与する前、後または同時に投与することをさらに特徴とする、請求項12記載の方法。
- 別の薬剤が、殺菌剤、抗ウイルス剤、細胞毒性剤および/または免疫応答修飾剤である、請求項13記載の方法。
- 別の薬剤が、HDAC阻害剤である、請求項13記載の方法。
- 別の薬剤が、TLR7および/またはTLR8アゴニストである、請求項13記載の方法。
- 治療上の有効量の請求項1記載の化合物またはその治療的に許容される塩を対象に投与することを特徴とする、その必要のある対象における癌細胞の成長、細胞増殖または転移を阻害する方法。
- 癌が、黒色腫、腎細胞癌、扁平非小細胞性肺癌(NSCLC)、非扁平NSCLC、結腸直腸癌、去勢抵抗性前立腺癌、卵巣癌、胃癌、肝細胞癌、膵臓癌、頭頸部の扁平上皮細胞癌、食道、消化管および乳房の癌ならびに造血器腫瘍から選択される、請求項17記載の方法。
- 治療上の有効量の請求項1記載の化合物またはその治療的に許容される塩を対象に投与することを特徴とする、その必要のある対象における感染性疾患の治療方法。
- 感染性疾患がウイルスを原因とする、請求項19記載の方法。
- ウイルスが、HIV、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、ヘルペスウイルスおよびインフルエンザから選択される、請求項20記載の方法。
- 治療上の有効量の請求項1記載の化合物またはその治療的に許容される塩を対象に投与することを特徴とする、その必要のある対象における敗血症性ショックの治療方法。
- 治療上の有効量の請求項1記載の化合物またはその治療的に許容される塩を対象に投与することを特徴とする、対象におけるPD−L1とPD−1および/またはCD80の相互作用を遮断する方法。
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