JP2017515836A - ピラゾロピリジンおよびピラゾロピリミジン - Google Patents
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Abstract
Description
RおよびR0は、独立に、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、フェニル(C1〜C6アルキル)、および−(CH2)n−Wからなる群から選択され、ここで、Wは、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、1〜3個のN、Sおよび/またはO原子を含有する5員または6員のヘテロアリールまたは複素環、−SO2−R’、−NHSO2−R’、−NR’’SO2−R’およびSR’であり、ここで、R’およびR’’は、独立に、C1〜C6アルキルもしくはC3〜C8シクロアルキル、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、フェニル、ヘテロアリール、または複素環であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であってよく、またはフェニル、ヘテロアリール、複素環、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、−SO2−R’、−CONR’R’’、NR’COR’’、−NR’CONR’R’’、−NR’CO2R’’、−(CH2)n−SO2−R’、−NHSO2−R’、−NR’’SO2−R’もしくはSR’によって置換されていてもよく、ここで、R’およびR’’は、独立に、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、アミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、複素環もしくは−(CH2)n−W’であり、ここで、W’は、ヒドロキシ、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、複素環、または1〜3個のN、Sおよび/もしくはO原子を含有する5員もしくは6員のヘテロアリールであり、
またはRおよびR0ならびにそれらに結合しているN原子は、一緒になって、単環式または二環式の複素環を形成し、その複素環は、非置換であってよく、または(a)ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルコキシ、アリール(C1〜C6アルコキシ)、アリールオキシ、アミノ、アミノアシル、C1〜C6アルキルアミノアシル、アリールアルキルアミノアシル、ジ(C1〜C6アルキル)アミノアシル、−SO2−R’、−SO2−NR’’−(CH2)n−W、−NHSO2−R’、−NR’’SO2−R’もしくはSR’(ここで、R’およびR’’は、独立に、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、C1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルである)、または(b)−(CH2)n−W(ここで、Wは、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、複素環、1〜3個のN原子を含有する5員または6員のヘテロアリール、−SO2−R’、−NHSO2−R’、−NR’’SO2−R’またはSR’であり、ここで、R’およびR’’は、独立に、アルキルまたはシクロアルキルである)によって置換されていてもよく、ここで、前記フェニル、アリール、またはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であってよく、またはハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、シアノもしくはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R1は、H、シアノまたはハロであり、R2およびR2’は、独立に、H、C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、またはC3〜C8シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキルは、1つまたは複数のフッ素原子によって置換されていてもよく、
Xは、結合、−CO−、−CONH−、−SO2−、−SONH−、または−(CH2)m−−であり、
R3は、H、C1〜C4アルキル、フェニル、ナフチル、1〜3個のN原子を含有する6員のヘテロアリールまたは複素環、(a)1〜4個のN原子、または(b)1個のOもしくはS原子および0〜3個のN原子のいずれかを含有する5員のヘテロアリールまたは複素環、1〜4個のN原子を含有する10員の二環式ヘテロアリールまたは複素環、(a)1〜4個のN原子、または(b)1個のOもしくはS原子および0〜3個のN原子のいずれかを含有する9員の二環式ヘテロアリールまたは複素環、または(a)1〜4個のN原子、または(b)1個のOもしくはS原子および1〜3個のN原子、または(c)2個のOもしくはS原子および0〜2個のN原子を含有する8員の二環式ヘテロアリールまたは複素環であり、ここで、前記フェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたは複素環のそれぞれは、アルキル、1個の置換基−Y−R4および/またはR5からそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、ただし、Xが、−CO−または−SO2−である場合、R3は、Hではなく、
Yは、結合、−(CH2)m−または−O−であり、
R4は、(a)H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、オキソ、−OR6、−NR7R8、−SR6、−SOR9、−SO2R9、−COR6、−OCOR6、−COOR6、−NR6COR6、−CONR7R8、−NR6SO2R9、−SO2NR7R8、−NR6CONR7R8、−NR6COOR9および−NR6SO2NR7R8、(b)フェニルもしくはナフチル(前記フェニルおよびナフチルは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、−CN、−OR6、−NR7R8、−SR6、−SOR9、−SO2R9、−COR6、−OCOR6、−COOR6、−NR6COR6、−CONR7R8、−NR6SO2R9、−SO2NR7R8、−NR6CONR7R8、−NR6COOR9および−NR6SO2NR7R8から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、または(c)OおよびNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、オキソ、−OR6、−NR7R8、−SR6、−SOR9、−SO2R9、−COR6、−OCOR6、−COOR6、−NR6COR6、−CONR7R8、−NR6SO2R9、−SO2NR7R8、−NR6CONR7R8、−NR6COOR9および−NR6SO2NR7R8から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよい)であり、
R5は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、シアノ、−OR6、−NR7R8、−SR6、−SOR9、−SO2R9、−COR6、−OCOR6、−COOR6、−NR6COR6、−CONR7R8、−NR6SO2R9、−SO2NR7R8、−NR6CONR7R8、−NR6COOR9または−NR6SO2NR7R8であり、
R6は、H、C1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルであり、前記C1〜C6アルキルは、−NR7R8によって、またはOおよびNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロアリールによって置換されていてもよく、前記ヘテロアリールは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびシアノから選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、
R7およびR8は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキルもしくはC3〜C8シクロアルキルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、1〜2個の窒素原子もしくは1個の窒素および1個の酸素原子を含有する4員、5員もしくは6員の飽和複素環を形成し、前記C1〜C6アルキルは、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C6アルキル)アミノまたはジ(C1〜C6アルキル)アミノによって置換されていてもよく、前記複素環は、1つまたは複数のC1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキル基によって置換されていてもよく、
R9は、C1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルであり、mおよびnは、独立に、0、1、2または3である]を提供する。
A、A’’およびA’’’は、独立に、CまたはNであり、ここで、Cは、非置換であってよく、またはハロもしくはC1〜C6アルキルによって置換されていてもよく、
R1は、H、シアノまたはハロであり、
R2およびR2’は、独立に、H、C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、またはC3〜C8シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキルは、1つまたは複数のフッ素原子によって置換されていてもよく、
R3は、H、C1〜C4アルキル、フェニル、ナフチル、1〜3個のN原子を含有する6員のヘテロアリールまたは複素環、(a)1〜4個のN原子、または(b)1個のOもしくはS原子および0〜3個のN原子のいずれかを含有する5員のヘテロアリールまたは複素環、1〜4個のN原子を含有する10員の二環式ヘテロアリールまたは複素環、(a)1〜4個のN原子、または(b)1個のOもしくはS原子および0〜3個のN原子のいずれかを含有する9員の二環式ヘテロアリールまたは複素環、または(a)1〜4個のN原子、または(b)1個のOまたはS原子および1〜3個のN原子、または(c)2個のOもしくはS原子および0〜2個のN原子を含有する8員の二環式ヘテロアリールまたは複素環であり、ここで、前記フェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたは複素環のそれぞれは、アルキル、1個の置換基−Y−R4および/またはR5からそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
Yは、結合、−(CH2)m−または−O−であり、
R4は、(a)H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、オキソ、−OR6、−NR7R8、−SR6、−SOR9、−SO2R9、−COR6、−OCOR6、−COOR6、−NR6COR6、−CONR7R8、−NR6SO2R9、−SO2NR7R8、−NR6CONR7R8、−NR6COOR9および−NR6SO2NR7R8、(b)フェニルもしくはナフチル(前記フェニルおよびナフチルは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、−CN、−OR6、−NR7R8、−SR6、−SOR9、−SO2R9、−COR6、−OCOR6、−COOR6、−NR6COR6、−CONR7R8、−NR6SO2R9、−SO2NR7R8、−NR6CONR7R8、−NR6COOR9および−NR6SO2NR7R8から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、または(c)OおよびNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、オキソ、−OR6、−NR7R8、−SR6、−SOR9、−SO2R9、−COR6、−OCOR6、−COOR6、−NR6COR6、−CONR7R8、−NR6SO2R9、−SO2NR7R8、−NR6CONR7R8、−NR6COOR9および−NR6SO2NR7R8から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよい)であり、
R5は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、シアノ、−OR6、−NR7R8、−SR6、−SOR9、−SO2R9、−COR6、−OCOR6、−COOR6、−NR6COR6、−CONR7R8、−NR6SO2R9、−SO2NR7R8、−NR6CONR7R8、−NR6COOR9または−NR6SO2NR7R8であり、
R6は、H、C1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルであり、前記C1〜C6アルキルは、−NR7R8によって、またはOおよびNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロアリールによって置換されていてもよく、前記ヘテロアリールは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびシアノから選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、
R7およびR8は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキルもしくはC3〜C8シクロアルキルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、1〜2個の窒素原子もしくは1個の窒素および1個の酸素原子を含有する4員、5員もしくは6員の飽和複素環を形成し、前記C1〜C6アルキルは、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C6アルキル)アミノまたはジ(C1〜C6アルキル)アミノによって置換されていてもよく、前記複素環は、1つまたは複数のC1〜C6アルキルもしくはC3〜C8シクロアルキル基によって置換されていてもよく、
R9は、C1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルであり、
R10は、−NHSO2−R’、−NR’’SO2−R’またはSR’であり、ここで、R’およびR’’は、独立に、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、複素環、−(CH2)n−W’であり、ここで、W’は、ヒドロキシ、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、複素環、1〜3個のNおよび/またはO原子を含有する5員または6員のヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であってよく、またはフェニル、ヘテロアリール、複素環、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、−SO2−R’、−NHSO2−R’、−NR’’SO2−R’もしくはSR’によって置換されていてもよく、ここで、R’およびR’’は、独立に、フェニル、C1〜C6アルキルもしくはC3〜C8シクロアルキルであり、
R11およびR12は、それぞれ独立に、H、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルであり、mおよびnは、独立に、0、1、2、または3である]を提供する。
A’’およびA’’’は、独立に、CまたはNであり、ここで、Cは、非置換であってよく、またはハロもしくはC1〜C6アルキルによって置換されていてもよく、
R1は、H、シアノまたはハロであり、
R2およびR2’は、独立に、H、C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、またはC3〜C8シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキルは、1つまたは複数のフッ素原子によって置換されていてもよく、
R3は、H、C1〜C4アルキル、フェニル、ナフチル、1〜3個のN原子を含有する6員のヘテロアリールまたは複素環、(a)1〜4個のN原子、または(b)1個のOもしくはS原子および0〜3個のN原子のいずれかを含有する5員のヘテロアリールまたは複素環、1〜4個のN原子を含有する10員の二環式ヘテロアリールまたは複素環、(a)1〜4個のN原子、または(b)1個のOもしくはS原子および0〜3個のN原子のいずれかを含有する9員の二環式ヘテロアリールまたは複素環、または(a)1〜4個のN原子、または(b)1個のOもしくはS原子および1〜3個のN原子、または(c)2個のOもしくはS原子および0〜2個のN原子を含有する8員の二環式ヘテロアリールまたは複素環であり、ここで、前記フェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたは複素環のそれぞれは、アルキル、1個の置換基−Y−R4および/またはR5からそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
Yは、結合、−(CH2)m−または−O−であり、
R4は、(a)H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、オキソ、−OR6、−NR7R8、−SR6、−SOR9、−SO2R9、−COR6、−OCOR6、−COOR6、−NR6COR6、−CONR7R8、−NR6SO2R9、−SO2NR7R8、−NR6CONR7R8、−NR6COOR9および−NR6SO2NR7R8、(b)フェニルもしくはナフチル(前記フェニルおよびナフチルは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、−CN、−OR6、−NR7R8、−SR6、−SOR9、−SO2R9、−COR6、−OCOR6、−COOR6、−NR6COR6、−CONR7R8、−NR6SO2R9、−SO2NR7R8、−NR6CONR7R8、−NR6COOR9および−NR6SO2NR7R8から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、または(c)OおよびNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、オキソ、−OR6、−NR7R8、−SR6、−SOR9、−SO2R9、−COR6、−OCOR6、−COOR6、−NR6COR6、−CONR7R8、−NR6SO2R9、−SO2NR7R8、−NR6CONR7R8、−NR6COOR9および−NR6SO2NR7R8から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよい)であり、
R5は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、シアノ、−OR6、−NR7R8、−SR6、−SOR9、−SO2R9、−COR6、−OCOR6、−COOR6、−NR6COR6、−CONR7R8、−NR6SO2R9、−SO2NR7R8、−NR6CONR7R8、−NR6COOR9または−NR6SO2NR7R8であり、
R6は、H、C1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルであり、前記C1〜C6アルキルは、−NR7R8によって、またはOおよびNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロアリールによって置換されていてもよく、前記ヘテロアリールは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびシアノから選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、
R7およびR8は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキルもしくはC3〜C8シクロアルキルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、1〜2個の窒素原子もしくは1個の窒素および1個の酸素原子を含有する4員、5員もしくは6員の飽和複素環を形成し、前記C1〜C6アルキルは、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C6アルキル)アミノまたはジ(C1〜C6アルキル)アミノによって置換されていてもよく、前記複素環は、1つまたは複数のC1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキル基によって置換されていてもよく、
R9は、C1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルであり、
R10は、−NHSO2−R’、−NR’’SO2−R’またはSR’であり、ここで、R’およびR’’は、独立に、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、複素環、−(CH2)n−W’であり、ここで、W’は、ヒドロキシ、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、複素環、1〜3個のNおよび/またはO原子を含有する5員または6員のヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であってよく、またはフェニル、ヘテロアリール、複素環、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、−SO2−R’、−NHSO2−R’、−NR’’SO2−R’もしくはSR’によって置換されていてもよく、ここで、R’およびR’’は、独立に、フェニル、C1〜C6アルキルもしくはC3〜C8シクロアルキルであり、
R11およびR12は、それぞれ独立に、H、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルであり、mおよびnは、独立に、0、1、2または3である]を提供する。別の実施形態では、本発明は、R10が、−NR’’SO2−R’であり、R’およびR’’が、共にC1〜C6アルキルである、式Ibの化合物を提供する。
R1は、H、シアノまたはハロであり、
R2およびR2’は、独立に、H、C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、またはC3〜C8シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキルは、1つまたは複数のフッ素原子によって置換されていてもよく、
R3は、H、C1〜C4アルキル、フェニル、ナフチル、1〜3個のN原子を含有する6員のヘテロアリールまたは複素環、(a)1〜4個のN原子、または(b)1個のOもしくはS原子および0〜3個のN原子のいずれかを含有する5員のヘテロアリールまたは複素環、1〜4個のN原子を含有する10員の二環式ヘテロアリールまたは複素環、(a)1〜4個のN原子、または(b)1個のOもしくはS原子および0〜3個のN原子のいずれかを含有する9員の二環式ヘテロアリールまたは複素環、または(a)1〜4個のN原子、または(b)1個のOもしくはS原子および1〜3個のN原子、または(c)2個のOもしくはS原子および0〜2個のN原子を含有する8員の二環式ヘテロアリールまたは複素環であり、ここで、前記フェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたは複素環のそれぞれは、アルキル、1個の置換基−Y−R4および/またはR5からそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
Yは、結合、−(CH2)m−または−O−であり、
R4は、(a)H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、オキソ、−OR6、−NR7R8、−SR6、−SOR9、−SO2R9、−COR6、−OCOR6、−COOR6、−NR6COR6、−CONR7R8、−NR6SO2R9、−SO2NR7R8、−NR6CONR7R8、−NR6COOR9および−NR6SO2NR7R8、(b)フェニルもしくはナフチル(前記フェニルおよびナフチルは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、−CN、−OR6、−NR7R8、−SR6、−SOR9、−SO2R9、−COR6、−OCOR6、−COOR6、−NR6COR6、−CONR7R8、−NR6SO2R9、−SO2NR7R8、−NR6CONR7R8、−NR6COOR9および−NR6SO2NR7R8から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、または(c)OおよびNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、オキソ、−OR6、−NR7R8、−SR6、−SOR9、−SO2R9、−COR6、−OCOR6、−COOR6、−NR6COR6、−CONR7R8、−NR6SO2R9、−SO2NR7R8、−NR6CONR7R8、−NR6COOR9および−NR6SO2NR7R8から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよい)であり、
R5は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、シアノ、−OR6、−NR7R8、−SR6、−SOR9、−SO2R9、−COR6、−OCOR6、−COOR6、−NR6COR6、−CONR7R8、−NR6SO2R9、−SO2NR7R8、−NR6CONR7R8、−NR6COOR9または−NR6SO2NR7R8であり、
R6は、H、C1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルであり、前記C1〜C6アルキルは、−NR7R8によって、またはOおよびNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロアリールによって置換されていてもよく、前記ヘテロアリールは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびシアノから選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、
R7およびR8は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキルもしくはC3〜C8シクロアルキルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、1〜2個の窒素原子もしくは1個の窒素および1個の酸素原子を含有する4員、5員もしくは6員の飽和複素環を形成し、前記C1〜C6アルキルは、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C6アルキル)アミノまたはジ(C1〜C6アルキル)アミノによって置換されていてもよく、前記複素環は、1つまたは複数のC1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキル基によって置換されていてもよく、
R9は、C1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルであり、
R10は、−NHSO2−R’、−NR’’SO2−R’またはSR’であり、ここで、R’およびR’’は、独立に、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、複素環、−(CH2)n−W’であり、ここで、W’は、ヒドロキシ、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、複素環、1〜3個のNおよび/またはO原子を含有する5員または6員のヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であってよく、またはフェニル、ヘテロアリール、複素環、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、−SO2−R’、−NHSO2−R’、−NR’’SO2−R’もしくはSR’によって置換されていてもよく、ここで、R’およびR’’は、独立に、フェニル、C1〜C6アルキルもしくはC3〜C8シクロアルキルであり、
R11およびR12は、それぞれ独立に、H、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルであり、mおよびnは、独立に、0、1、2または3である]を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、R10が、−NR’’SO2−R’であり、R’およびR’’が、共にC1〜C6アルキルである、式Icの化合物を提供する。
AおよびA’は、独立に、CまたはNであり、ここで、Cは、非置換であってよく、またはC1〜C6アルキルによって置換されていてもよく、
RおよびR0は、独立に、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、フェニル(C1〜C6アルキル)、および−(CH2)n−Wからなる群から選択され、ここで、Wは、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、1〜3個のN、Sおよび/またはO原子を含有する5員または6員のヘテロアリールまたは複素環、−SO2−R’、−NHSO2−R’、−NR’’SO2−R’およびSR’であり、ここで、R’およびR’’は、独立に、C1〜C6アルキルもしくはC3〜C8シクロアルキル、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、フェニル、ヘテロアリール、または複素環であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であってよく、またはフェニル、ヘテロアリール、複素環、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、−SO2−R’、−CONR’R’’、NR’COR’’、−NR’CONR’R’’、−NR’CO2R’’、−(CH2)n−SO2−R’、−NHSO2−R’、−NR’’SO2−R’もしくはSR’によって置換されていてもよく、ここで、R’およびR’’は、独立に、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、アミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、複素環もしくは−(CH2)n−W’であり、ここで、W’は、ヒドロキシ、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、複素環、または1〜3個のN、Sおよび/もしくはO原子を含有する5員もしくは6員のヘテロアリールであり、
またはRおよびR0ならびにそれらに結合しているN原子は、一緒になって、単環式または二環式の複素環を形成し、その複素環は、非置換であってよく、または(a)ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルコキシ、アリール(C1〜C6アルコキシ)、アリールオキシ、アミノ、アミノアシル、C1〜C6アルキルアミノアシル、アリールアルキルアミノアシル、ジ(C1〜C6アルキル)アミノアシル、−SO2−R’、−SO2−NR’’−(CH2)n−W、−NHSO2−R’、−NR’’SO2−R’もしくはSR’(ここで、R’およびR’’は、独立に、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、C1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルである)、または(b)−(CH2)n−W(ここで、Wは、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、複素環、1〜3個のN原子を含有する5員もしくは6員のヘテロアリール、−SO2−R’、−NHSO2−R’、−NR’’SO2−R’またはSR’であり、ここで、R’およびR’’は、独立に、アルキルまたはシクロアルキルである)によって置換されていてもよく、ここで、前記フェニル、アリール、またはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であってよく、またはハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、シアノもしくはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R1は、H、シアノまたはハロであり、R2およびR2’は、独立に、H、C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、またはC3〜C8シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキルは、1つまたは複数のフッ素原子によって置換されていてもよく、nは、0、1、2または3である]を提供する。
A、A’、A’’およびA’’’は、独立に、CまたはNであり、ここで、Cは、非置換であってよく、またはハロもしくはC1〜C6アルキルによって置換されていてもよく、
R1は、H、シアノまたはハロであり、
R2およびR2’は、独立に、H、C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、またはC3〜C8シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキルは、1つまたは複数のフッ素原子によって置換されていてもよく、
R10は、−NHSO2−R’、−NR’’SO2−R’またはSR’であり、ここで、R’およびR’’は、独立に、C1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルであり、
R11およびR12は、それぞれ独立に、H、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルである]を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、構造
A’’およびA’’’は、独立に、CまたはNであり、ここで、Cは、非置換であってよく、またはハロもしくはC1〜C6アルキルによって置換されていてもよく、
R1は、H、シアノまたはハロであり、
R2およびR2’は、独立に、H、C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、またはC3〜C8シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキルは、1つまたは複数のフッ素原子によって置換されていてもよく、
R10は、−NHSO2−R’、−NR’’SO2−R’またはSR’であり、ここで、R’およびR’’は、独立に、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、複素環、−(CH2)n−W’であり、ここで、W’は、ヒドロキシ、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、複素環、1〜3個のNおよび/またはO原子を含有する5員または6員のヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であってよく、またはフェニル、ヘテロアリール、複素環、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、−SO2−R’、−NHSO2−R’、−NR’’SO2−R’もしくはSR’によって置換されていてもよく、ここで、R’およびR’’は、独立に、フェニル、C1〜C6アルキルもしくはC3〜C8シクロアルキルであり、
R11およびR12は、それぞれ独立に、H、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルであり、mおよびnは、独立に、0、1、2または3である]を提供する。
R1は、H、シアノまたはハロであり、
R2およびR2’は、独立に、H、C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、またはC3〜C8シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキルは、1つまたは複数のフッ素原子によって置換されていてもよく、
R10は、−NHSO2−R’、−NR’’SO2−R’またはSR’であり、ここで、R’およびR’’は、独立に、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、複素環、−(CH2)n−W’であり、ここで、W’は、ヒドロキシ、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、複素環、1〜3個のNおよび/またはO原子を含有する5員または6員のヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であってよく、またはフェニル、ヘテロアリール、複素環、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、−SO2−R’、−NHSO2−R’、−NR’’SO2−R’もしくはSR’によって置換されていてもよく、ここで、R’およびR’’は、独立に、フェニル、C1〜C6アルキルもしくはC3〜C8シクロアルキルであり、nは、0、1、2または3である]を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、R10が、−NR’’SO2−R’であり、R’およびR’’が、共にC1〜C6アルキルである、式Igの化合物を提供する。
AおよびA’は、独立に、CまたはNであり、ここで、Cは、非置換であってよく、またはハロもしくはC1〜C6アルキルによって置換されていてもよく、
RおよびR0は、独立に、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、フェニル(C1〜C6アルキル)、および−(CH2)n−Wからなる群から選択され、ここで、Wは、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、1〜3個のN、Sおよび/またはO原子を含有する5員または6員のヘテロアリールまたは複素環、−SO2−R’、−NHSO2−R’、−NR’’SO2−R’およびSR’からなる群から選択され、ここで、R’およびR’’は、独立に、C1〜C6アルキルもしくはC3〜C8シクロアルキル、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、フェニル、ヘテロアリール、または複素環であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であってよく、またはフェニル、ヘテロアリール、複素環、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、−SO2−R’、−CONR’R’’、NR’COR’’、−NR’CONR’R’’、−NR’CO2R’’、−(CH2)n−SO2−R’、−NHSO2−R’、−NR’’SO2−R’もしくはSR’によって置換されていてもよく、ここで、R’およびR’’は、独立に、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、アミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、複素環もしくは−(CH2)n−W’であり、ここで、W’は、ヒドロキシ、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、複素環、または1〜3個のN、Sおよび/もしくはO原子を含有する5員もしくは6員のヘテロアリールであり、
またはRおよびR0ならびにそれらに結合しているN原子は、一緒になって、単環式または二環式の複素環を形成し、その複素環は、非置換であってよく、または(a)ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルコキシ、アリール(C1〜C6アルコキシ)、アリールオキシ、アミノ、アミノアシル、C1〜C6アルキルアミノアシル、アリールアルキルアミノアシル、ジ(C1〜C6アルキル)アミノアシル、−SO2−R’、−SO2−NR’’−(CH2)n−W、−NHSO2−R’、−NR’’SO2−R’もしくはSR’(ここで、R’およびR’’は、独立に、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、C1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルである)、または(b)−(CH2)n−W(ここで、Wは、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、複素環、1〜3個のN原子を含有する5員または6員のヘテロアリール、−SO2−R’、−NHSO2−R’、−NR’’SO2−R’またはSR’であり、ここで、R’およびR’’は、独立に、アルキルまたはシクロアルキルである)によって置換されていてもよく、ここで、前記フェニル、アリール、またはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であってよく、またはハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、シアノもしくはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R1は、H、シアノまたはハロであり、
R2およびR2’は、独立に、H、C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、またはC3〜C8シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキルは、1つまたは複数のフッ素原子によって置換されていてもよく、
R3は、H、C1〜C4アルキル、フェニル、ナフチル、1〜3個のN原子を含有する6員のヘテロアリールまたは複素環、(a)1〜4個のN原子、または(b)1個のOもしくはS原子および0〜3個のN原子のいずれかを含有する5員のヘテロアリールまたは複素環、1〜4個のN原子を含有する10員の二環式ヘテロアリールまたは複素環、(a)1〜4個のN原子、または(b)1個のOもしくはS原子および0〜3個のN原子のいずれかを含有する9員の二環式ヘテロアリールまたは複素環、または(a)1〜4個のN原子、または(b)1個のOもしくはS原子および1〜3個のN原子、または(c)2個のOもしくはS原子および0〜2個のN原子を含有する8員の二環式ヘテロアリールまたは複素環であり、ここで、前記フェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたは複素環のそれぞれは、アルキル、1個の置換基−Y−R4および/またはR5からそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、ただし、Xが、−CO−または−SO2−である場合、R3は、Hではなく、
Yは、結合、−(CH2)m−または−O−であり、
R4は、(a)H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、オキソ、−OR6、−NR7R8、−SR6、−SOR9、−SO2R9、−COR6、−OCOR6、−COOR6、−NR6COR6、−CONR7R8、−NR6SO2R9、−SO2NR7R8、−NR6CONR7R8、−NR6COOR9および−NR6SO2NR7R8、(b)フェニルもしくはナフチル(前記フェニルおよびナフチルは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、−CN、−OR6、−NR7R8、−SR6、−SOR9、−SO2R9、−COR6、−OCOR6、−COOR6、−NR6COR6、−CONR7R8、−NR6SO2R9、−SO2NR7R8、−NR6CONR7R8、−NR6COOR9および−NR6SO2NR7R8から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、または(c)OおよびNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、オキソ、−OR6、−NR7R8、−SR6、−SOR9、−SO2R9、−COR6、−OCOR6、−COOR6、−NR6COR6、−CONR7R8、−NR6SO2R9、−SO2NR7R8、−NR6CONR7R8、−NR6COOR9および−NR6SO2NR7R8から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよい)であり、
R5は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、−CN、−OR6、−NR7R8、−SR6、−SOR9、−SO2R9、−COR6、−OCOR6、−COOR6、−NR6COR6、−CONR7R8、−NR6SO2R9、−SO2NR7R8、−NR6CONR7R8、−NR6COOR9または−NR6SO2NR7R8であり、
R6は、H、C1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルであり、前記C1〜C6アルキルは、−NR7R8によって、またはOおよびNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロアリールによって置換されていてもよく、前記ヘテロアリールは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびシアノから選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、
R7およびR8は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキルもしくはC3〜C8シクロアルキルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、1〜2個の窒素原子または1個の窒素および1個の酸素原子を含有する4員、5員または6員の飽和複素環を形成し、前記C1〜C6アルキルは、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C6アルキル)アミノまたはジ(C1〜C6アルキル)アミノによって置換されていてもよく、前記複素環は、1つまたは複数のC1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキル基によって置換されていてもよく、
R9は、C1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルであり、mおよびnは、独立に、0、1、2または3である]を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、R10が、−NR’’SO2−R’であり、R’およびR’’が、共にC1〜C6アルキルである、式Ihの化合物を提供する。
R1は、H、シアノまたはハロであり、
R2およびR2’は、独立に、H、C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、またはC3〜C8シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキルは、1つまたは複数のフッ素原子によって置換されていてもよく、
R3は、H、C1〜C4アルキル、フェニル、ナフチル、1〜3個のN原子を含有する6員のヘテロアリールまたは複素環、(a)1〜4個のN原子、または(b)1個のOもしくはS原子および0〜3個のN原子のいずれかを含有する5員のヘテロアリールまたは複素環、1〜4個のN原子を含有する10員の二環式ヘテロアリールまたは複素環、(a)1〜4個のN原子、または(b)1個のOもしくはS原子および0〜3個のN原子のいずれかを含有する9員の二環式ヘテロアリールまたは複素環、または(a)1〜4個のN原子、または(b)1個のOもしくはS原子および1〜3個のN原子、または(c)2個のOもしくはS原子および0〜2個のN原子を含有する8員の二環式ヘテロアリールまたは複素環であり、ここで、前記フェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたは複素環のそれぞれは、アルキル、1個の置換基−Y−R4および/またはR5からそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
Yは、結合、−(CH2)m−または−O−であり、
R4は、(a)H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、オキソ、−OR6、−NR7R8、−SR6、−SOR9、−SO2R9、−COR6、−OCOR6、−COOR6、−NR6COR6、−CONR7R8、−NR6SO2R9、−SO2NR7R8、−NR6CONR7R8、−NR6COOR9および−NR6SO2NR7R8、(b)フェニルもしくはナフチル(前記フェニルおよびナフチルは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、シアノ、−OR6、−NR7R8、−SR6、−SOR9、−SO2R9、−COR6、−OCOR6、−COOR6、−NR6COR6、−CONR7R8、−NR6SO2R9、−SO2NR7R8、−NR6CONR7R8、−NR6COOR9および−NR6SO2NR7R8から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、または(c)OおよびNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、−OR6、−NR7R8、−SR6、−SOR9、−SO2R9、−COR6、−OCOR6、−COOR6、−NR6COR6、−CONR7R8、−NR6SO2R9、−SO2NR7R8、−NR6CONR7R8、−NR6COOR9および−NR6SO2NR7R8から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよい)であり、
R5は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、−CN、−OR6、−NR7R8、−SR6、−SOR9、−SO2R9、−COR6、−OCOR6、−COOR6、−NR6COR6、−CONR7R8、−NR6SO2R9、−SO2NR7R8、−NR6CONR7R8、−NR6COOR9または−NR6SO2NR7R8であり、
R6は、H、C1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルであり、前記C1〜C6アルキルは、−NR7R8によって、またはOおよびNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロアリールによって置換されていてもよく、前記ヘテロアリールは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびシアノから選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、
R7およびR8は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキルもしくはC3〜C8シクロアルキルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、1〜2個の窒素原子もしくは1個の窒素および1個の酸素原子を含有する4員、5員もしくは6員の飽和複素環を形成し、前記C1〜C6アルキルは、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C6アルキル)アミノまたはジ(C1〜C6アルキル)アミノによって置換されていてもよく、前記複素環は、1つまたは複数のC1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキル基によって置換されていてもよく、R9は、C1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルであり、
R10は、−NHSO2−R’、−NR’’SO2−R’またはSR’であり、ここで、R’およびR’’は、独立に、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、複素環、−(CH2)n−W’であり、ここで、W’は、ヒドロキシ、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、複素環、1〜3個のNおよび/またはO原子を含有する5員または6員のヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であってよく、またはフェニル、ヘテロアリール、複素環、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、−SO2−R’、−NHSO2−R’、−NR’’SO2−R’もしくはSR’によって置換されていてもよく、ここで、R’およびR’’は、独立に、フェニル、C1〜C6アルキルもしくはC3〜C8シクロアルキルであり、mおよびnは、独立に、0、1、2または3である]を提供する。
4−({2−[エチル(エチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−フェニル]−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−({2−[エチル(エチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({2−[(エチルスルホニル)(メチル)アミノ]ベンジル}アミノ)−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]アミノ}−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−4−[(2−メチルプロピル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−({5−クロロ−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({5−フルオロ−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({2−フルオロ−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({2−[エチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−[(シクロペンチルメチル)アミノ]−6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−4−({5−メチル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−({2−[エチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−({2−[(エチルスルホニル)(メチル)アミノ]ベンジル}アミノ)−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({5−フルオロ−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−({5−クロロ−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−4−[(2−メチルプロピル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−[(シクロペンチルメチル)アミノ]−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({2−フルオロ−6−[メチル(メチルスルホニル)−アミノ]ベンジル}アミノ)−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−4−({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}−アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−4−({2−[メチル(メチルスルホニル)−アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−4−({5−メチル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−4−({2−[メチル(フェニルスルホニル)−アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−4−[(2−{4−[(フェニルスルホニル)アミノ]−フェニル}エチル)−アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({2−[(2−ヒドロキシエチル)(メチルスルホニル)−アミノ]ベンジル}アミノ)−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({2−[メチル(フェニルスルホニル)アミノ]ベンジル}−アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({2−[(2−ヒドロキシエチル)(メチルスルホニル)−アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({4−ヒドロキシ−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}−アミノ)−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({4−ヒドロキシ−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}−アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({5−ヒドロキシ−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}−アミノ)−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−[(2−{[(3−ヒドロキシフェニル)スルホニル](メチル)−アミノ}ベンジル)アミノ]−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({4−ヒドロキシ−2−[メチル(メチルスルホニル)−アミノ]ベンジル}アミノ)−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−({2−[エチル(メチルスルホニル)アミノ]−5−ヒドロキシベンジル}アミノ)−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({5−ヒドロキシ−2−[メチル(フェニルスルホニル)−アミノ]ベンジル}アミノ)−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−({2−[エチル(フェニルスルホニル)アミノ]−5−ヒドロキシベンジル}アミノ)−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(2−シクロプロピル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−4−({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−4−{[(1R)−1−{2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−フェニル}エチル]アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−4−{[(1S)−1−{2−[メチル(メチルスルホニル)−アミノ]フェニル}エチル]アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({2−[メチル(フェニルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({4−ヒドロキシ−2−[メチル(メチルスルホニル)−アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({5−ヒドロキシ−2−[メチル(フェニルスルホニル)−アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−({2−[エチル(フェニルスルホニル)アミノ]−5−ヒドロキシベンジル}アミノ)−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−4−[({3−[メチル(フェニルスルホニル)−アミノ]ピラジン−2−イル}メチル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−[({3−[エチル(メチルスルホニル)アミノ]ピラジン−2−イル}メチル)アミノ]−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−エチル−4−[({3−[エチル(メチルスルホニル)アミノ]ピラジン−2−イル}メチル)アミノ]−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(2−シクロプロピル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−4−[({4−[メチル(メチルスルホニル)−アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(2−シクロプロピル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−4−[({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({5−メトキシ−2−[メチル(メチルスルホニル)−アミノ]ベンジル}アミノ)−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−4−[({3−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピラジン−2−イル}メチル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−[({2−[エチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−4−[({2−[メチル(メチルスルホニル)−アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({5−ヒドロキシ−2−[メチル(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−4−[({3−[メチル(メチルスルホニル)−アミノ]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−N−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−N−メチル−4−((1,3,3−トリメチルウレイド)ベンジル)−アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−N−メチル−4−((2−(N−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド)ベンジル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−((2−N,1−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド)ベンジル)アミド)−6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−[(2−{[(2−メトキシエチル)スルホニル]−(メチル)アミノ}ベンジル)アミノ]−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({2−[メチル(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−[({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−[({2−[エチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−4−{[2−(スルファモイルメチル)ベンジル]−アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−{[2−(メチル{[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]スルホニル}アミノ)ベンジル]アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−{[2−(メチル{[3−(モルホリン−4−イル)プロピル]スルホニル}アミノ)ベンジル]アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−4−[({5−メチル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−4−({2−[メチル(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−4−[(2−{メチル[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]アミノ}ベンジル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−[(2−{メチル[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]アミノ}ベンジル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−[({5−クロロ−2−[エチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−[({5−クロロ−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−4−({2−[メチル(スルファモイル)アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−4−((N−(2−ヒドロキシエチル)スルファモイル)(メチル)−アミノベンジル)アミノ)−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−{6−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]ピリジン−3−イル}−4−({5−ヒドロキシ−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−N−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({2−[メチル(メチルスルホニル)−アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−[({5−フルオロ−2−[メチル(メチルスルホニル)−アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−[({2−[エチル(メチルスルホニル)アミノ]−5−フルオロピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−[({3−[エチル(メチルスルホニル)アミノ]ピラジン−2−イル}メチル)アミノ]−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({5−メチル−2−[メチル(メチルスルホニル)−アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−((2−(N−エチルエチルスルホンアミド)ベンジル)アミノ)−6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−((2−(N−エチルメチルスルホンアミド)−5−フルオロベンジル)アミノ)−6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−((5−クロロ−2−(N−エチルメチルスルホンアミド)ベンジル)アミノ)−6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−4−((2−(N−メチルエチルスルホンアミド)ベンジル)−アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−4−(((5−メチル−2−(N−メチルメチルスルホンアミド)ピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−[({2−[エチル(メチルスルホニル)アミノ]−5−メチルピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({5−フルオロ−2−[メチル(メチルスルホニル)−アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−({5−クロロ−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−({2−[エチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−フェニル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−({2−[エチル(メチルスルホニル)アミノ]−5−メチルベンジル}アミノ)−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({5−ヒドロキシ−2−[メチル(メチルスルホニル)−アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−4−((2−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンジル)−アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−N−メチル−4−((2−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンジル)アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((2−(N−メチルフェニルスルホンアミド)ベンジル)アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−4−((2−(N−メチルフェニルスルホンアミド)−ベンジル)アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−4−((5−ヒドロキシ−2−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンジル)アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−4−((2−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンジル)アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−4−((5−ヒドロキシ−2−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンジル)アミノ)−N−(6−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−N−メチル−4−(((3−(N−メチルメチルスルホンアミド)ピラジン−2−イル)メチル)アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−4−((2−(N−(2−ヒドロキシエチル)メチルスルホンアミド)ベンジル)アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−4−((2−(N−(2−ヒドロキシエチル)メチルスルホンアミド)ベンジル)アミノ)−N−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド;
4−((2−(N−エチルメチルスルホンアミド)ベンジル)アミノ)−6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−フェニル)−N−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド;
4−((5−フルオロ−2−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンジル)アミノ)−6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−N−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド;
4−((2−(N−エチルフェニルスルホンアミド)−5−ヒドロキシベンジル)アミノ)−6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−N−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド;
4−((2−(N−メチルフェニルスルホンアミド)−5−ヒドロキシベンジル)アミノ)−6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−N−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド;
4−((2−(N−エチルフェニルスルホンアミド)−5−ヒドロキシベンジル)アミノ)−6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド;
4−((2−(N−メチルフェニルスルホンアミド)−5−ヒドロキシベンジル)アミノ)−6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−N−メチル−4−((2−(メチル(スルファモイル)アミノ)−ベンジル)アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−N−メチル−4−((2−(メチル(N−メチルスルファモイル)アミノ)ベンジル)アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド;
4−[4−(7,8−ジメトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル]−3−エチルフェノールホルメート;
3−エチル−4−[4−(3−フェノキシアゼチジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル]フェノールホルメート;
3−エチル−4−{4−[6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル}フェノールホルメート;
3−エチル−4−{4−[6−(2−メトキシエトキシ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル}フェノールホルメート;
1−[6−(2−エチル−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]−3−メチルアゼチジン−3−オールホルメート;
2−[6−(2−エチル−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]−N−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドホルメート;
N−ベンジル−2−[6−(2−エチル−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−カルボキサミドホルメート;
4−{4−[7−(ベンジルオキシ)−6−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル}−3−エチルフェノールホルメート;
4−[4−(5−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル]−3−エチルフェノールホルメート;
4−クロロ−3−({1−[6−(2−エチル−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}オキシ)ベンゾニトリルホルメート;
3−エチル−4−[4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル]フェノールホルメート;
3−エチル−4−[4−(8−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル]フェノールホルメート;
N−{2−[6−(2−エチル−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル}メタンスルホンアミドホルメート;
4−(4−{[2−(ビフェニル−4−イル)エチル]アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−エチルフェノールホルメート;
N−[2−({[6−(2−エチル−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
1−[6−(2−エチル−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]−N,N−ジメチルピロリジン−3−スルホンアミド(ラセミ体);
N−[2−({[6−(2−エチル−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)−3−メチルフェニル]−N−メチルメタンスルホンアミドジエチルアミン塩;
3−エチル−4−[4−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル]フェノールジエチルアミン塩;
N−[2−({[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル][6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル](2−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)アミノ}メチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)−フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)−4−メチルフェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
N−[4−クロロ−2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)−3−フルオロフェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)−フェニル]−N−メチルエタンスルホンアミド塩酸塩
N−エチル−N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}−メチル)フェニル]エタンスルホンアミド塩酸塩
N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)フェニル]−N−プロピルメタンスルホンアミド;
N−エチル−N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}−メチル)フェニル]メタンスルホンアミド;
N−ブチル−N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}−メチル)フェニル]メタンスルホンアミド;
N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル][2−(モルホリン−4−イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル][2−(モルホリン−4−イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−エチル−N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル](メチル)−アミノ}メチル)−4−メチルフェニル]メタンスルホンアミド;
N−[2−({エチル[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)−4−メチルフェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル](プロピル)アミノ}−メチル)−4−メチルフェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−エチル−N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル](メチル)アミノ}メチル)フェニル]メタンスルホンアミド塩酸塩
N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル](メチル)アミノ}−メチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)フェニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)メタンスルホンアミド;
N−{2−[({6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル}アミノ)メチル]フェニル}−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−(2−{[{6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル}(メチル)アミノ]メチル}フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−{2−[({6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル}アミノ)メチル]−4−メチルフェニル}−N−メチルメタンスルホンアミド;
4−{4−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}−2−フルオロ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェノール;
4−{4−[(2−シクロプロピルエチル)アミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}−2−フルオロ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェノール;
2−フルオロ−4−{4−[(2−メチルプロピル)アミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェノール;
4−[4−(ブチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−2−フルオロ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェノール;
N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]アミノ}メチル)−フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
N−(2−(((6−(2−エチル−4−ヒドロキシ−6−メチルフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)アミノ)メチル)−フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−(1H−イミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−[2−({[3−(4,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド;
4−[3−(5−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−4−{[2−(メチルスルファニル)エチル]−アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル]−2−フルオロ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェノール;
N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−(1H−ピラゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−{2−[({6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−3−(1H−ピラゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル}アミノ)メチル]フェニル}−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−{2−[({6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−3−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル}アミノ)メチル]フェニル}−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−{2−[({6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−3−[5−(6−メチルピリジン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル}アミノ)メチル]フェニル}−N−メチルメタンスルホンアミド;
4−(5−{6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({5−ヒドロキシ−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル}−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
N−(2−{[(6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−3−{5−[1−(ピロリジン−1−イルアセチル)ピペリジン−4−イル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]メチル}フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−{2−[({6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)メチル]−4−ヒドロキシフェニル}−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−{2−[({3−(5−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)メチル]−4−ヒドロキシフェニル}−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−{6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({5−ヒドロキシ−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボキサミド;および
4−(3−(5−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−4−((3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−2−フルオロ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェノール
からなる群から選択される化合物を提供する。
4−({2−[(エチルスルホニル)(メチル)アミノ]ベンジル}アミノ)−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−({2−[エチル(エチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−({2−[エチル(メチルスルホニル)アミノ]−5−メチルベンジル}アミノ)−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−({2−[エチル(メチルスルホニル)アミノ]−5−フルオロベンジル}アミノ)−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−({2−[エチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−({5−クロロ−2−[エチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−4−({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({5−フルオロ−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({5−フルオロ−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;および
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
または薬学的に許容できるその塩が含まれる。
・このような構成成分が、単一剤形に一緒に製剤化され、その剤形が、前記構成成分を前記患者に実質的に同時に放出する、このような式(I)〜(Ii)の化合物とさらなる治療剤の組合せの、治療を必要としている患者への同時投与、
・このような構成成分が、互いに別々の剤形に製剤化され、それらの剤形が、前記患者によって実質的に同時に摂取され、その上で前記構成成分が前記患者に実質的に同時に放出される、このような式(I)〜(Ii)の化合物とさらなる治療剤の組合せの、治療を必要としている患者への実質的に同時の投与、
・このような構成成分が、互いに別々の剤形に製剤化され、それらの剤形が、各投与間に著しく時間を設けて前記患者によって連続的に摂取され、その上で前記構成成分が前記患者に実質的に異なる時間に放出される、このような式(I)〜(Ii)の化合物とさらなる治療剤の組合せの、治療を必要としている患者への逐次的投与、ならびに
・このような構成成分が、単一剤形に一緒に製剤化され、その剤形が、前記構成成分を制御された方式で放出する、このような式(I)〜(Ii)の化合物とさらなる治療剤の組合せの、治療を必要としている患者への逐次的投与。
(i)式(I)〜(Ii)の化合物が、カルボン酸官能基(−COOH)を含有するもの、そのエステル、例えば式(I)〜(Ii)の化合物のカルボン酸官能基の水素が、C1〜C8アルキル(例えば、エチル)または(C1〜C8アルキル)C(=O)OCH2−(例えば、tBuC(=O)OCH2−)によって置き換えられている化合物、
(ii)式(I)〜(Ii)の化合物が、アルコール官能基(−OH)を含有するもの、そのエステル、例えば式(I)〜(Ii)の化合物のアルコール官能基の水素が、−CO(C1〜C8アルキル)(例えば、メチルカルボニル)によって置き換えられているか、またはアルコールが、アミノ酸でエステル化されている化合物、
(iii)式(I)〜(Ii)の化合物が、アルコール官能基(−OH)を含有するもの、そのエステル、例えば式(I)〜(Ii)の化合物のアルコール官能基の水素が、(C1〜C8アルキル)C(=O)OCH2−または−CH2OP(=O)(OH)2によって置き換えられている化合物、
(iv)式(I)〜(Ii)の化合物が、アルコール官能基(−OH)を含有するもの、そのリン酸エステル、例えば式(I)〜(Ii)の化合物のアルコール官能基の水素が、−P(=O)(OH)2または−P(=O)(ONa)2または−P(=O)(O−)2Ca2+によって置き換えられている化合物、
(v)式(I)〜(Ii)の化合物が、第一級または第二級アミノ官能基(−NH2または−NHR、ここでR≠H)を含有するもの、そのアミド、例えば場合によっては、式(I)〜(Ii)の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が、(C1〜C10)アルカノイルによって置き換えられており、−COCH2NH2またはアミノ基が、アミノ酸で誘導体化されている化合物、
(vi)式(I)〜(Ii)の化合物が、第一級または第二級アミノ官能基(−NH2または−NHR、ここでR≠H)を含有するもの、そのアミン、例えば場合によっては、式(I)〜(Ii)の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が、−CH2OP(=O)(OH)2によって置き換えられている化合物。
(i)式(I)〜(Ii)の化合物を、所望の酸または塩基と反応させる方法、
(ii)式(I)〜(Ii)の化合物の適切な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去するか、または所望の酸もしくは塩基を使用して、適切な環式前駆体、例えばラクトンもしくはラクタムを開環する方法、または
(iii)適切な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムを用いることによって、式(I)〜(Ii)の化合物の1つの塩を別の塩に変換する方法。
(i)式(I)〜(Ii)の化合物がメチル基を含有するもの、そのヒドロキシメチル誘導体(−CH3→−CH2OH)、
(ii)式(I)〜(Ii)の化合物がアルコキシ基を含有するもの、そのヒドロキシ誘導体(−OR→−OH)、
(iii)式(I)〜(Ii)の化合物が第三級アミノ基を含有するもの、その第二級アミノ誘導体(−NRR’→−NHRまたは−NHR’)、
(iv)式(I)〜(Ii)の化合物が第二級アミノ基を含有するもの、その第一級誘導体(−NHR→−NH2)、
(v)式(I)〜(Ii)の化合物がフェニル部分を含有するもの、そのフェノール誘導体(−Ph→−PhOH)、および
(vi)式(I)〜(Ii)の化合物がアミド基を含有するもの、そのカルボン酸誘導体(−CONH2→COOH)。
RまたはR0が、ケトンまたはアルデヒド官能性を含有する場合、これらは、適切な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムを使用して還元することができる。
RまたはR0が、アミンを含有する場合、これらを、尿素、アミド、スルホンアミドまたはスルファミドに相互変換し、その後、必要に応じて適切な脱保護を行うことができる。
ACE−Clは1−クロロエチルクロロホルメートであり;
BBr3は三臭化ホウ素であり;
BINAPは2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’ビナフタレンであり;
BOPは(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり;
Cbzはベンジルオキシカルボニルであり;
Cs2CO3は炭酸セシウムであり;
DBUはジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンであり;
DCMはジクロロメタンであり;
DEADはジエチルアゾジカルボキシレートであり;
DIPEAはN−エチルジイソプロピルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンであり;
DMAPはジメチルアミノピリジンであり;
DMFはジメチルホルムアミドであり;
EDCI.HClは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩であり;
EtOAcは酢酸エチルであり;
HATUは1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェートであり;
HBTUはN,N,N’,N’−テトラメチル−O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり;
HClは塩酸であり;
HOBtは1−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり;
IPAはイソプロパノールであり;
KOAcは酢酸カリウムであり;
LiHMDSはリチウム(ビストリメチルシリル)アミドであり、
m−CPBAはメタクロロ過安息香酸であり、
MeCNはアセトニトリルであり;
MeOHはメタノールであり;
NaBH4は水素化ホウ素ナトリウムであり;
NaHCO3は炭酸水素ナトリウムであり;
NaHは水素化ナトリウムであり;
NaOHは水酸化ナトリウムであり;
NBSはN−ブロモスクシンイミドであり;
NiCl2.6H2Oは二塩化ニッケル水和物であり;
NMMはN−メチルモルホリンであり;
NMPはN−メチル−2−ピロリドンであり;
Peppsi(商標)−IPrは[1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン](3−クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリドであり;
Pd/Cはパラジウム炭素であり;
Pd2(dba)3はトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムであり;
Pd(dppf)2Cl2は1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドであり;
Pd(OAc)2は酢酸パラジウムであり;
Pd(PPh3)4はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)であり、
PEGはポリエチレングリコールであり;
POCl3はオキシ塩化リンであり;
PTSAはパラトルエンスルホン酸であり;
PyBropは(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり;
SEMはシリルエトキシメチルであり;
SPhosは2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニルであり;
TBDMSはtertブチルジメチルシリルであり;
TBMEはtert−ブチルジメチルエーテルであり;
t−BuOKはカリウムtert−ブトキシドであり;
TEAはトリエチルアミンであり;
TESはトリエチルシリルであり;
Tfはトリフルオロメタンスルホネートであるトリフレートであり;
TFAはトリフルオロ酢酸であり;
THFはテトラヒドロフランであり;
THPはテトラヒドロピランであり;
TLCは薄層クロマトグラフィーである。
IUPACまたはACD Labs命名パッケージのいずれかが使用されており、実施例および調製の全体を通して交換可能に用いられる。
単一の化合物を分取HPLCにより精製する場合、以下に示すこれらが使用される2つの方法である:
分析および分取両方のQCのための検出:
検出器:ELSD;Polymer Labs PL−ELS 2100、UV;225および255nmでのWaters 2487検出器
質量分析計;エレクトロスプレーイオン化を使用するWaters ZQ。
分取方法1 酸性条件
カラム:Gemini NX C18、5μm 21.2×100mm;温度:周囲温度;検出:ELSD−MS;移動相A:水中0.1%ギ酸;移動相B:アセトニトリル中0.1%ギ酸;勾配:初期0%B、1分−5%B;7分−95%B;9分−95%B;9.1分−5%B;10分−5%B;流速:18mL/分;注入容量:1000μL
分取方法2 塩基性条件
カラム:Gemini NX C18、5μm 21.2×100mm;温度:周囲温度;検出:ELSD−MS;移動相A:水中0.1%ジエチルアミン;移動相B:アセトニトリル中0.1%ジエチルアミン;勾配:初期0%B、1分−5%B;7分−95%B;9分−95%B;9.1分−5%B;10分−5%B;流速:18mL/分;注入容量:1000μL
カラム:Gemini C18 50×4.6mm、3ミクロン;5分間実行。
勾配 初期−95%A、5%B;3分−95%B;4分まで保持し、次いで4.1〜5分で5%Bに戻す。流速1.5mL/分
酸性条件:移動相A:水中0.1%ギ酸。移動相B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
塩基性条件:移動相A:水中0.1%アンモニア;移動相B:アセトニトリル中0.1%アンモニア。
4−({2−[エチル(エチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド
THF中2Mメチルアミン(2.6mL)中のN−エチル−N−(2−{[(6−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニル]−3−ヨード−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)アミノ]メチル}フェニル)エタンスルホンアミド(調製62、170mg、0.18mmol)の溶液に、モリブデンヘキサカルボニル(48.18mg、0.181mmol)、DBU(82.77ml、0.544mmol)および酢酸パラジウム(2.85mg、0.01mmol)を添加した。反応物をマイクロ波照射下100℃で10分間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、ヘキサン中30%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。残留物をTFA(3mL)に溶解し、室温で30分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、MeOHに溶解し、氷中で冷却し、エチレンジアミンで処理した。反応物を室温で2時間撹拌した後、真空中で濃縮した。残留物を、EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物(2ステップにわたって60mg、58%)を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.90 (t, 3H), 1.15
(t, 3H), 2.85 (d, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.44-3.63 (m, 4H), 4.72-4.74 (m, 1H),
4.86-4.88 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.40
(m, 2H), 8.85 (m, 1H), 9.77 (m, 1H), 10.07 (s, 1H), 13.71 (s, 1H).
MS m/z 609 [M+H]+
精製方法A:ヘキサン中40〜60%の間のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
精製方法B:DCM中4%MeOHで溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは分取TLC。
精製方法C:両方ともDCM中30%MeOHまでで溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取TLC。
精製方法D:EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
精製方法E:DCM中4%MeOHで溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは分取TLC。
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({4−ヒドロキシ−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド
DCM(10mL)中の6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({4−メトキシ−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド(実施例28、80mg、0.14mmol)の溶液に、三臭化ホウ素(0.09mL、1mmol)を0℃で添加した。反応物を室温で2時間撹拌した後、さらなる三臭化ホウ素(0.09mL、1mmol)を添加し、2時間さらに撹拌した。反応物をDCMと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配し、有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、分取HPLCを用いて精製して、表題化合物(32mg、41%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.94 (t, 3H), 2.59 (m, 2H), 2.81 (d, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.07
(s, 3H), 4.69 (br m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.79-6.83 (m, 2H), 7.05
(d, 1H), 7.23 (d, 1H), 8.76 (m, 1H), 9.49 (m, 1H), 9.60 (br s, 1H). MS m/z 543
[M+H]+
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({4−ヒドロキシ−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド
表題化合物は、6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({4−メトキシ−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド(実施例27)を使用し、実施例29について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.96 (t, 3H), 2.60 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 4.65
(br m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.80-6.83 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.25
(d, 1H), 7.77 (br s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 9.49 (m, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.76 (s,
1H), 13.56 (s, 1H). MS m/z 529 [M+H]+
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({5−ヒドロキシ−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド
THF中2Mメチルアミン(3mL)中のN−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−{[2−(トリメチルシリル)−エトキシ]メトキシ}フェニル)−3−ヨード−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]−ピリジン−4−イル]−アミノ}メチル)−4−メトキシフェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド(調製83、250mg、0.28mmol)の溶液に、DBU(0.13mL、0.85mmol)、酢酸パラジウム(4.43mg、0.02mmol)およびモリブデンヘキサカルボニル(75mg、0.28mmol)を添加し、反応物をマイクロ波照射下で100℃に10分間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、ヘキサン中45%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて直接精製した。得られた油状物をDCM(15mL)に溶解し、0℃に冷却した。BBr3(0.10mL、1.07mmol)を添加し、反応物を室温で6時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液とEtOAcとの間で分配した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、DCM中5%MeOHで溶出する分取TLCを用いて精製して、表題化合物を白色固体(2ステップにわたって43mg、27%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.88 (t, 3H), 2.84 (d, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.31
(m, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 6.66 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 7.05 (d, 1H),
7.26 (d, 1H), 8.80 (m, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.59 (m, 1H), 9.74 (s, 1H), 13.62 (s,
1H). MS m/z 543 [M+H]+
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−[(2−{[(3−ヒドロキシフェニル)スルホニル](メチル)アミノ}ベンジル)アミノ]−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド
THF中2Mメチルアミン(2mL)中のN−(2−{[(6−[5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−3−ヨード−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)アミノ]メチル}−フェニル)−3−メトキシ−N−メチルベンゼンスルホンアミド(調製106、330mg、0.37mmol)の溶液に、DBU(0.16mL、1.19mmol)、酢酸パラジウム(5.86mg、0.03mmol)およびモリブデンヘキサカルボニル(99mg、0.37mmol)を添加し、反応物をマイクロ波照射下で100℃に10分間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、ヘキサン中35%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。得られた油状物をTFA(0.5mL)で処理し、溶液を室温で30分間撹拌した後、真空中で濃縮した。エチレンジアミン(0.5mL)を添加し、反応物を室温で15分間撹拌した後、氷水上に注ぎ、DCM中20%IPA中に抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中45%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。残留物をDCM(10mL)に溶解し、三臭化ホウ素(0.18mL、1.89mmol)を0℃で滴下添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、DCM中20%IPA中に抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、両方ともヘキサン中57%EtOAcで溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取TLCを用いて精製して、表題化合物を黄色固体(3ステップにわたって25mg、10%)として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.85 (d, 3H), 3.01
(s, 3H), 3.59-3.65 (m, 2H), 4.71 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.71 (s,
1H), 6.96 (d, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.14-7.29 (m, 3H), 7.41 (m, 2H),
8.86 (m, 1H), 9.78 (m, 1H), 10.10 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 13.71 (s, 1H).
MS m/z 659 [M+H]+
精製方法F:DCM中4%MeOHで溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは分取TLC。
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−4−{[(1R)−1−{2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル]アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミドおよび6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−4−{[(1S)−1−{2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル]アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド
表題化合物は、ラセミN−[2−(1−{[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]−メトキシ}フェニル)−3−ヨード−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}エチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド(調製84)を使用し、実施例1について記載した方法に従って調製した。残留物を、DCM中6%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、続いてキラル分取HPLCを用いるキラル分離を行って、分離したエナンチオマーを得た。
画分1:44mg、100%ee、(R)−エナンチオマー、実施例38として登録
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.86 (t, 3H), 1.53
(d, 3H), 2.21 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.90 (d, 3H), 3.08 (s, 3H), 5.47 (m, 1H),
6.50 (s, 1H), 6.73 (m, 2H), 7.21-7.45 (m, 4H), 8.82 (m, 1H), 9.69 (br s, 1H),
9.86 (m, 1H), 13.57 (br s, 1H). MS m/z 541 [M+H]+
画分2:41mg、87.5%ee、(S)−エナンチオマー、実施例39として登録
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.86 (t, 3H), 1.53
(d, 3H), 2.21 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.90 (d, 3H), 3.08 (s, 3H), 5.47 (m, 1H),
6.50 (s, 1H), 6.73 (m, 2H), 7.21-7.45 (m, 4H), 8.82 (m, 1H), 9.69 (br s, 1H),
9.86 (m, 1H), 13.57 (br s, 1H). MS m/z 541 [M+H]+
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({2−[メチル(フェニルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド
MeOH(2mL)中のN−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]−メトキシ}フェニル)−3−ヨード−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)フェニル]−N−メチルベンゼンスルホンアミド(調製81、400mg、0.44mmol)の溶液に、DBU(0.20mL、1.31mmol)、酢酸パラジウム(6.85mg、0.03mmol)およびモリブデンヘキサカルボニル(115mg、0.44mmol)を添加し、反応物をマイクロ波照射下で125℃に20分間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、ヘキサン中70%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。残留物をTHF(4mL)に溶解し、−20℃に冷却した。NMM(0.021mL、0.19mmol)、続いてイソブチルクロロホルメート(0.03mL、0.19mmol)を添加し、反応物をこの温度で2時間撹拌した。次いで、アンモニア水溶液を添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を水の添加によりクエンチし、EtOAc中に抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中40%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。残留物をTFA(2mL)で処理し、2時間撹拌した後、真空中で濃縮した。エチレンジアミン(0.5mL)を添加し、反応物を室温で1時間撹拌した後、真空中で濃縮し、氷水上に注ぎ、EtOAc中に抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中60%EtOAcで溶出する分取TLCを用いて精製して、表題化合物(3ステップにわたって23mg、10%)を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.92 (t, 3H), 3.04
(s, 3H), 3.40 (m, 2H), 4.70 (br m, 1H), 5.00 (br m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.64 (s,
1H), 6.80 (d, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.59-7.67
(m, 4H), 7.73 (m, 1H), 7.83 (br s, 1H), 8.18 (br s, 1H), 9.65 (m, 1H), 9.77 (s,
1H), 13.60 (br s, 1H). MS m/z 575 [M+H]+
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({4−ヒドロキシ−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド
TFA(5mL)中の6−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニル]−4−({4−メトキシ−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−ベンジル}−アミノ)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]−メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド(調製21、102mg、0.15mmol)の溶液を室温で30分間撹拌した後、真空中で濃縮した。エチレンジアミン(0.5mL)を添加し、反応物を室温で15分間撹拌した後、真空中で濃縮し、氷水上に注ぎ、EtOAc中に抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、分取TLCを用いて精製して、白色固体を得た。固体をDCM(5mL)に溶解し、三臭化ホウ素(0.108mL、1.14mmol)を0℃で滴下添加し、室温で2時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、DCM中5%MeOHで溶出する分取TLCを用いて精製して、表題化合物(37mg、54%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.02 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.79 (m, 2H), 4.65 (br m, 2H),
6.69-6.73 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.81 (s, 1H),
8.17 (s, 1H), 9.59 (m, 2H), 10.10 (br s, 1H), 13.70 (br s, 1H). MS m/z
583 [M+H]+
精製方法G:DCM中5〜7%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取HPLC。
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−4−[({3−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド
TFA(5mL)中の6−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニル]−N−メチル−4−[({3−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]−1−{[2−(トリメチルシリル)−エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド(調製43、110mg、0.13mmol)の溶液を、室温で30分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、MeOHに溶解し、氷水中で冷却した。エチレンジアミンを滴下添加し、1時間撹拌した。反応物を水の添加によりクエンチし、EtOAc中に抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、分取HPLCを用いて精製して、表題化合物(18mg、26%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.84 (d, 3H), 3.07 (s, 6H), 3.61 (m, 2H), 4.70-5.20 (br m, 2H),
6.66 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.47 (m,
1H), 9.77 (m, 1H), 10.08 (br s, 1H), 13.63 (br s, 1H). MS m/z 582 [M+H]+
精製方法H:分取TLC。
精製方法I:分取HPLC。
6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−4−((N−(2−ヒドロキシエチル)−スルファモイル)(メチル)アミノベンジル)アミノ)−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド
表題化合物は、6−(5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)−メトキシ)フェニル)−N−メチル−4−((2−(N−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−スルホンアミド)ベンジル)−アミノ)−1−((2−(トリメチルシリル)−エトキシ)−メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド(調製58)を使用し、実施例55について記載した方法に従って調製した。残留物を0℃にて6M NaOH(0.5mL)で処理し、室温で18時間撹拌した。反応物を0℃にてHClで酸性化し、得られた沈殿物を濾過し、EtOAc中に抽出し、真空中で濃縮した。残留物を、分取TLCを用いて精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.07 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 3.69
(m, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.90 (br m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.20-7.46
(m, 5H), 8.82 (m, 1H), 9.71 (m, 1H), 10.10 (br s, 1H), 13.70 (s, 1H). MS
m/z 626 [M+H]+
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−{6−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]ピリジン−3−イル}−4−({5−ヒドロキシ−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド
DCM(3mL)中の6−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]−メトキシ}フェニル]−4−({5−メトキシ−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(調製11、100mg、0.12mmol)の溶液に、三臭化ホウ素(0.08mL、0.82mmol)を添加し、反応物を室温で30分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、エーテル/ペンタンとすり混ぜた。得られた固体をDMF(2mL)に溶解し、2−[(5−アミノピリジン−2−イル)アミノ]エタノール(51mg、0.33mmol)、続いてDIPEA(0.07mL、0.17mmol)を添加した。HATU(159mg、0.42mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物をEtOAcと水との間で分配し、有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、分取TLCを用いて精製して、表題化合物(15mg、13%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.98 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.64
(m, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.53 (d, 1H),
6.63 (dd, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H),
7.78 (dd, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.46 (m, 2H), 10.10 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 13.86
(s, 1H). MS m/z 719 [M+H]+
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−ベンジル}アミノ)−N−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド
DMF(3mL)中の6−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}−フェニル]−4−({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]−メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(調製12、100mg、0.12mmol)の溶液に、6−メチルピリジン−3−アミン(65mg、0.60mmol)、DIPEA(0.13mL、0.73mmol)およびBOP(267mg、0.60mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した後、真空中で濃縮した。残留物を氷水とEtOAcとの間で分配し、有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、DCM中5%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。残留物をTFA(3mL)で処理し、室温で30分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、MeOHに溶解し、氷水中で冷却した。15分間撹拌しながら、溶液が塩基性になるまでエチレンジアミンを添加した。溶液を真空中で濃縮し、分取HPLCを用いて精製して、表題化合物(35mg、29%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.45 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 4.80
(m, 1H), 4.95 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.20-7.33 (m, 4H), 7.41 (m,
1H), 7.49 (m, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.87 (d, 1H), 9.33 (t, 1H), 10.85 (br s,
1H). MS m/z 658 [M+H]+
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド
6−(4−(ベンジルオキシ)−5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−N−(tert−ブチル)−4−((2−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンジル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド(調製27、60mg、0.07mmol)をTFA(8mL)で処理し、18時間加熱還流した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、EtOAc中に抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物を、分取TLCを用いて精製して、表題化合物(21mg、51%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.04 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 4.70 (br m, 1H), 4.90
(m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.40 (m,
1H), 7.49 (m, 1H), 7.85 (br s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 9.75 (m, 1H), 10.09 (s,
1H), 13.70 (s, 1H). MS m/z 567 [M+H]+
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−[({5−フルオロ−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド
6−(4−ベンジルオキシ)−5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−N−(tert−ブチル)−4−(((5−フルオロ−2−(N−メチルメチルスルホンアミド)ピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ−[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド(調製55、80mg、0.10mmol)をTFA(10mL)で処理し、18時間加熱還流した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液とEtOAcとの間で分配した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、分取TLCを用いて精製して、表題化合物(20mg、35%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.07 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.57 (q, 2H), 4.80 (m, 2H), 6.75
(s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.89 (br s, 1H), 8.24 (br
s, 1H), 8.42 (m, 1H), 9.85 (m, 1H), 10.11 (br s, 1H), 13.73 (br s, 1H).
MS m/z 586 [M+H]+
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({5−ヒドロキシ−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド
6−(4−(ベンジルオキシ)−5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−N−(tert−ブチル)−4−((5−メトキシ−2−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンジル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド(調製29、100mg、0.12mmol)を、ニートのTFA(15mL)中で100℃に18時間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液とEtOAcとの間で分配した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中55%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。残留物をニートの三臭化ホウ素(8当量)とともに0℃で4時間撹拌した。反応物をDCMと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配し、有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、DCM中5%MeOHで溶出する分取TLCを用いて精製して、表題化合物(30mg、51%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.98 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.66 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.79
(m, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.19-7.26 (m,
2H), 7.85 (br s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.70 (m, 1H), 10.08 (s,
1H), 13.67 (s, 1H). MS m/z 583 [M+H]+
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−4−((2−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンジル)アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−(2−(((6−(4−(ベンジルオキシ)−2−エチル−5−フルオロフェニル)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド(調製272、249mg、0.36mmol)およびTHF中メチルアミン(3mL、2M)の溶液に、モリブデンヘキサカルボニル(96mg、0.36mmol)および酢酸パラジウム(5.7mg、0.025mmol)、続いてDBU(165mg、1.09mmol)を添加し、反応物をマイクロ波照射下で100℃に10分間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、EtOAcで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取TLCを用いて精製した。残留物をエタノール(7mL)に溶解し、Pd(OH)2(15mg)を用いて40psiで16時間水素化した。反応物をセライトに通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物をペンタンおよびエーテルとすり混ぜて、表題化合物をオフホワイトの固体(42mg、65%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.98 (t, 3H), 2.83 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.39
(m, 1H), 4.90 (br m, 1H), 5.05 (br m, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.35-7.56 (m, 5H),
8.86 (m, 1H), 9.81 (t, 1H), 10.02 (br s, 1H), 13.97 (br s, 1H). MS m/z
528 [M+H]+
6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−N−メチル−4−((2−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンジル)アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド
表題化合物は、N−(2−(((6−(4−(ベンジルオキシ)−5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド(調製276)を使用し、調製93について記載した方法に従って調製した。残留物を、ヘキサン中60%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.82 (d, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 4.27 (m, 2H),
4.91-5.01 (br m, 2H), 6.97 (m, 1H), 7.32-7.41 (m, 3H), 7.54 (m, 1H), 7.67 (m,
1H), 8.87 (t, 1H), 9.91 (t, 1H), 10.37 (br s, 1H), 14.03 (br s, 1H). MS m/z 582
[M+H]+
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((2−(N−メチルフェニルスルホンアミド)ベンジル)アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド
無水THF(10mL)中の6−(2−エチル−5−フルオロ−4−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)−4−((2−(N−メチルフェニルスルホンアミド)ベンジル)アミノ)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ−[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸(調製258、300mg、837.14mmol)の溶液に、NMM(0.06mL、0.57mmol)およびイソブチルクロロホルメート(0.07mL、0.57mmol)を−20℃で添加し、反応混合物をこの温度で2時間撹拌した。アンモニア水溶液(0.6mL)を添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を水およびEtOAcの添加によりクエンチした。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中66%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。残留物をTFAに溶解し、室温で30分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、0℃に冷却しながらMeOH(5mL)に溶解した。溶液が塩基性pHを示すまで、エチレンジアミンを滴下添加した。反応物をDCM中20%IPA中に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、分取TLCを用いて精製して、表題化合物(30mg、27%)を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.96 (t, 3H), 2.89
(q, 2H), 3.10 (s, 3H), 4.90 (br m, 1H), 5.08 (br m, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.81 (m,
1H), 7.19 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.55-7.67 (m, 5H), 7.73 (m, 1H),
7.91 (br s, 1H), 8.26 (br s, 1H), 9.86 (t, 1H), 10.05 (br s, 1H), 13.96 (br s,
1H). MS m/z 575 [M+H]+
6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−4−((2−(N−メチルフェニルスルホンアミド)ベンジル)アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド
表題化合物は、6−(5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)−4−((2−(N−メチルフェニルスルホンアミド)ベンジル)アミノ)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸(調製261)を使用し、実施例95について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.10 (s, 3H), 4.32 (m, 2H), 4.92 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 6.56
(m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.61-7.67 (m,
6H), 7.93 (br s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 9.93 (t, 1H), 10.41 (br s, 1H), 14.04
(br s, 1H). MS m/z 630 [M+H]+
6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−4−((5−ヒドロキシ−2−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンジル)アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド
0℃のジクロロメタン(6mL)中の6−(5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−4−((5−メトキシ−2−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンジル)アミノ)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ−[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸(調製269、0.1g、0.13mmol)、HOBT(36mg、0.27mmol)およびEDCI(51mg、0.27mmol)の溶液に、塩化アンモニウム(36mg、0.67mmol)およびDIPEA(0.12mL、0.67mmol)を添加し、反応物を室温で14時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈した。有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中52%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。残留物(62mg、0.084mmol)をDCM(5mL)に0℃で溶解し、三臭化ホウ素(0.08mL、0.83mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、メタノール(5ml)で希釈し、1時間撹拌しながら、pHが塩基性になるまでエチレンジアミンで処理した。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、分取TLCにより精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(25mg、51%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.01 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 4.30 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.91
(m, 1H), 6.68-6.71 (m, 1H), 6.76-6.77 (m, 1H), 6.97-7.00 (m, 1H), 7.31-7.33 (m,
1H), 7.69-7.72 (m, 1H), 7.93 (br s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 9.61 (br s, 1H), 9.87
(t, 1H), 10.40 (br s, 1H). MS m/z 584 [M+H]+
6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−4−((2−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンジル)アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド
表題化合物は、6−(5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−4−((2−(N−メチルメチルスルホンアミド)−ベンジル)アミノ)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸(調製270)を使用し、実施例97に記載した方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.07 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 4.29 (m, 2H), 4.88-5.00 (br m, 2H),
6.98 (m, 1H), 7.32-7.43 (m, 3H), 7.54 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.92 (br s, 1H),
8.27 (br s, 1H), 9.92 (t, 1H), 10.39 (br s, 1H), 14.02 (br s, 1H). MS m/z 568
[M+H]+
6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−4−((5−ヒドロキシ−2−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンジル)アミノ)−N−(6−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド
DMF(5mL)中の6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−4−((5−ヒドロキシ−2−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンジル)アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸(実施例174、160mg、0.27mmol)および2−[(5−アミノピリジン−2−イル)アミノ]エタノール(84mg、0.54mmol)の溶液に、HATU(312mg、0.82mmol)およびDIPEA(0.12mL、0.68mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を分取HPLCにより直接精製して、表題化合物(48mg、24%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.02 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 4.30
(m, 2H), 4.81-4.93 (m, 2H), 6.44-6.52 (m, 2H), 6.68 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.97
(m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.69-7.77 (m, 2H), 8.31 (d, 1H), 9.63 (t, 1H), 10.53 (br
s, 1H). MS m/z 720 [M+H]+
6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−N−メチル−4−(((3−(N−メチルメチルスルホンアミド)ピラジン−2−イル)メチル)アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド
THF中メチルアミン(3mL)中のN−(3−(((6−(5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)ピラジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド(調製277、220mg、0.33mmol)の溶液に、モリブデンヘキサカルボニル(87.77mg、0.33mmol)、Pd(OAc)2(5.18mg、0.07mmol)およびDBU(0.15mL、0.99mmol)を添加し、反応物をマイクロ波照射下で100℃に10分間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取TLCを用いて精製した。残留物をDCM(5mL)に溶解し、0℃にて三臭化ホウ素(0.11mL、1.17mmol)で処理し、室温で18時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、DCMと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、DCM中5%MeOHで溶出する分取TLCを用いて精製して、表題化合物を白色固体(23mg、47%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.84 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 4.21 (m, 2H), 5.13
(m, 2H), 6.97 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.86 (m, 1H),
10.06 (m, 1H), 10.37 (br s, 1H), 14.04 (br s, 1H). MS m/z 584 [M+H]+
4−((2−(N−エチルフェニルスルホンアミド)−5−ヒドロキシベンジル)アミノ)−6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−N−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド
表題化合物は、N−エチル−N−(2−(((6−(5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−3−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−メチル)−4−メトキシフェニル)−ベンゼンスルホンアミド(調製266)を使用し、実施例32について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.93 (t, 3H), 2.85 (d, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 4.29
(m, 2H), 4.85-4.93 (m, 2H), 6.36 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.98 (m,
1H), 7.58-7.72 (m, 5H), 8.89 (m, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.85 (br s, 1H), 10.10 (br
s, 1H), 14.10 (br s, 1H). MS m/z 672 [M-H]-
4−((2−(N−メチルフェニルスルホンアミド)−5−ヒドロキシベンジル)アミノ)−6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−N−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド
表題化合物は、N−メチル−N−(2−(((6−(5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−3−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ)メチル)−4−メトキシフェニル)−ベンゼンスルホンアミド(調製267)を使用し、実施例32について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.85 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 4.34 (m, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.97
(m, 1H), 6.32 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.60-7.74 (m,
6H), 8.91 (m, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.89 (t, 1H), 10.40 (br s, 1H), 14.10 (br s,
1H). MS m/z 660 [M+H]+
6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−N−メチル−4−((2−(メチル(スルファモイル)アミノ)ベンジル)アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド
無水THF(5mL)中のtert−ブチル6−(5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−4−((2−(メチルアミノ)ベンジル)アミノ)−3−(メチルカルバモイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−カルボキシレート(調製256、50mg、0.08mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(3mg、0.08mmol)を0℃で添加した。反応物を10分間撹拌した後、スルファモイルクロリド(7mg、0.06mmol)を添加し、0℃で2.5時間さらに撹拌した。反応物を氷水の添加によりクエンチし、EtOAc中に抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取TLCにより精製し、DCM(5mL)に溶解した。溶液を三臭化ホウ素(0.08mL、0.8mmol)で処理し、室温で18時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、DCMと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取TLCにより精製して、表題化合物を白色固体(11mg、32%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.86 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 4.29 (m, 2H), 4.86-5.05 (m, 2H),
6.97 (m, 1H), 7.09 (s, 2H), 7.25-7.35 (m, 3H), 7.46 (m, 1H), 7.69-7.72 (m, 1H),
8.88 (t, 1H), 9.88 (t, 1H), 10.37 (s, 1H), 14.02 (s, 1H). MS m/z 583
[M+H]+
6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−N−メチル−4−((2−(メチル(N−メチルスルファモイル)アミノ)ベンジル)アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド
THF(3mL)中のtert−ブチル6−(4−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−4−((2−(メチルアミノ)ベンジル)アミノ)−3−(メチルカルバモイル)−1H−ピラゾロ−[3,4−d]ピリミジン−1−カルボキシレート(調製255、56mg、0.08mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(2mg、0.08mmol)を0℃で添加した。反応物を室温で2分間撹拌した後、メタンスルホニルクロリド(10mg、0.08mmol)を添加し、18時間さらに撹拌した。反応物を氷水の添加によりクエンチし、EtOAc中に抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取TLCにより精製し、ジオキサン中4M HCl(0.3mL)で処理した。反応物を室温で3時間撹拌した後、真空中で濃縮し、ペンタン−エーテルとすり混ぜて、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.62 (d, 3H), 2.86 (d, 3H), 3.05 (s, 3H), 4.33 (m, 2H), 4.95
(m, 2H), 6.98 (m, 1H), 7.28-7.49 (m, 4H), 7.73 (m, 1H), 8.89 (t, 1H), 9.92 (t,
1H), 10.38 (s, 1H), 14.03 (s, 1H). MS m/z 595 [M-H]-
分取HPLC
方法A:Agella Venusil ASB C18、150×21.2mm×5μm;アセトニトリル−水(0.225%ギ酸);流速:35mL/分;勾配時間8分。
方法B:Boston Symmetrix ODS−H、150×30mm×5μm;アセトニトリル−水(0.225%ギ酸);流速:30mL/分;勾配時間10分。
方法C:DIKMA Diamonsil(2)C18、200×20mm×5μm;アセトニトリル−水(0.225%ギ酸);流速:30mL/分;勾配時間10分。
LCMS:
方法1
A:水中0.0375%TFA;B:MeCN中0.01875%TFA;カラム:XBridge C18、2.1×50mm×5μm;勾配:0.6分で99%[A]および1%[B]から95%[A]および5%[B]にし、4.0分でさらに100%[B]にし、最後に4.3分で初期条件に戻す、流速0.8mL/分。
方法2
A:水中0.0375%TFA;B:MeCN中0.01875%TFA;カラム:XBridge C18、2.1×50mm×5μm;勾配:4分で90%[A]および10%[B]から100%[B]にし、最後に4.3分で初期条件に戻す、流速0.8mL/分。
方法3
A:水中0.0375%TFA;B:MeCN中0.01875%TFA;カラム:XBridge C18、2.1×50mm×5μm;勾配:3.5分で75%[A]および25%[B]から100%[B]にし、最後に4.0分で初期条件に戻す、流速0.8mL/分。
ライブラリープロトコール1に従って、6−(2−エチル−4−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート(調製328)および適切なアミンから、以下の表の実施例(実施例111〜124)の化合物を調製し、精製した。化合物はそのギ酸塩として単離した。
N−[2−({[6−(2−エチル−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
トルエン(0.5mL)中の6−(2−エチル−4−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート(調製328、14mg、0.02mmol)の溶液に、N−[2−アミノメチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド(PCT国際出願第2010058846号、9mg、0.03mmol)、炭酸セシウム(14mg、0.04mmol)、Pd(OAc)2(0.9mg、0.004mmol)およびBINAP(3.7mg、0.006mmol)を添加した。反応物を窒素で脱気し、続いてマイクロ波照射下で150℃に15分間加熱した。反応物を濾過し、DCMでよく洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、DCM中1〜5%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。残留物をMeOH(1mL)に溶解し、cHCl(0.2mL)を添加し、反応物を80℃に3時間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、DCMとすり混ぜて、表題化合物を塩酸塩(10mg、50%)として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.75 (t, 3H), 2.40 (q, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 4.55
(br m, 1H), 4.95 (br m, 1H), 6.50 (m, 3H), 7.00 (m, 1H), 7.25 (m, 2H),
7.40-7.50 (m, 2H), 7.80 (t, 1H), 8.20 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 12.95 (s, 1H). MS
m/z 452 [M+H]+
精製方法J:残留物をDMSO(0.9mL)およびトリエチルアミン(0.1mL)に溶解し、分取HPLCを用いて精製した。
N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド
無水DMF(20mL)中の4−ニトロフェニル{2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}カルバメート(調製166、2.02g、5.32mmol)およびトリエチルアミン(2.12mL、15.33mmol)の撹拌溶液に、6−(2−エチル−5−フルオロ−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン5−オキシド(調製332、1.5g、3.07mmol)を添加し、反応物を80℃に15時間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、DCM中1%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。残留物をMeOH(10mL)に溶解し、cHCl(8mL)を添加した。反応物を65〜80℃で6時間加熱した後、冷却し、真空中で濃縮した。残留物をMeCN/エーテルとすり混ぜて、表題化合物を塩酸塩(400mg、42%)として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.98 (m, 3H), 2.32-2.41 (m, 2H), 3.09-3.18 (m, 6H), 5.11 (m,
2H), 6.98 (s, 2H), 7.09-7.21 (m, 2H), 7.21 (s, 2H), 7.27 (br s, 21H), 7.34-7.36
(m, 1H), 7.42-7.48 (m, 3H), 7.63 (br s, 1H), 8.70 (br s, 1H), 10.04 (br s, 1H),
10.35 (br s, 1H), 12.20 (br s, 1H), 14.17 (br s, 1H). MS m/z 470 [M+H]+
精製方法K:ペンタン−エーテルとすり混ぜた。
N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)フェニル]−N−プロピルメタンスルホンアミド
DMF(5mL)中の6−(2−エチル−5−フルオロ−4−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート(調製331、200mg、0.30mmol)およびN−(2−(アミノメチル)フェニル)−N−プロピルメタンスルホンアミドトリフルオロアセテート(調製349、172mg、0.71mmol)に、トリエチルアミン(0.19mL、1.4mmol)を添加し、反応物を110℃に2時間加熱した。反応物を冷却し、EtOAcと水との間で分配した。有機層を収集し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、1:1 EtOAc:ヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。残留物をMeOH(5mL)に溶解し、cHCl(1.5mL)を添加し、反応物を60℃に18時間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、分取HPLCを用いて精製して、表題化合物を遊離親として得た。Rt=2.85分;MS m/z 498[M+H]+
精製方法L:反応混合物を飽和NaHCO3水溶液の添加によりクエンチし、DCM中に抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、分取HPLCを用いて精製した。
N−エチル−N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル](メチル)アミノ}メチル)フェニル]メタンスルホンアミド塩酸塩
トルエン(8mL)中の6−(2−エチル−5−フルオロ−4−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート(調製330、400mg、0.64mmol)およびN−エチル−N−(2−((メチルアミノ)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド(調製358、234mg、0.96mmol)の溶液に、炭酸セシウム(420mg、1.29mmol)を添加し、混合物を窒素で5分間脱気した。Pd(OAc)2(16mg、0.064mmol)およびBINAP(60mg、0.096mmol)を添加し、反応物をマイクロ波照射下で140℃に30分間加熱した。反応物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中36%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。残留物(147mg、0.22mmol)をMeOH(10mL)に溶解し、65℃に4時間加熱しながらcHCl(10mL)を添加した。反応物を真空中で濃縮し、ペンタン−エーテルとすり混ぜて、表題化合物を塩酸塩(125mg、34%)として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.00-1.13 (m, 6H), 2.56 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.43 (s, 3H),
3.66 (m, 2H), 5.19 (br s, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.23
(t, 3H), 7.33 (t, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 10.31 (br s,
1H), 11.95 (br s, 1H), 14.16 (br s, 1H). MS m/z 496 [M-H]-
N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル](メチル)アミノ}メチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
表題化合物は、6−(2−エチル−5−フルオロ−4−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート(調製330)、N−メチル−N−(2−((メチルアミノ)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド(調製359)を使用し、実施例145について記載した方法に従って調製した。残留物をペンタン−エーテルとすり混ぜ、分取TLCによりさらに精製して、表題化合物を塩酸塩(60mg、59%)として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.91 (m, 3H), 2.54 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.37
(s, 3H), 5.10 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.09 (d, 1H),
7.28 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 13.08 (s,
1H). MS m/z 482 [M-H]-
N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)フェニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)メタンスルホンアミド
1:1 MeOH:EtOH(10mL)中のN−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−N−(2−(((6−(2−エチル−5−フルオロ−4−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)アミノ)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド(調製327、79mg、0.09mmol)の溶液に、ギ酸アンモニウム(1mg、0.09mmol)、続いて水酸化パラジウム(4mg)を添加した。反応物を70℃に18時間加熱した後、冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、EtOAcと水との間で分配した。有機層を収集し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をDCM(3mL)に溶解し、TFA(141μL、1.84mmol)、続いてトリエチルシラン(21.5μL、0.18mmol)を添加した。反応物を70℃に72時間加熱した後、冷却し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。反応物をEtOAc中に抽出し、有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をDCMとすり混ぜて、表題化合物(16mg、43%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 0.90 (t, 3H), 2.25-2.40 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.25 (m, 2H),
3.75-3.80 (m, 1H), 3.83-3.95 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 6.70 (s, 1H),
6.80 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.28 (s,
1H). MS m/z 500 [M+H]+
N−{2−[({6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル}アミノ)メチル]フェニル}−N−メチルメタンスルホンアミド
DCM(1mL)中の6−(5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン5−オキシド(調製334、100mg、0.21mmol)の溶液に、N−[2−(アミノメチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド(PCT国際出願第2010058846号、60mg、0.28mmol)、続いてPyBrop(130mg、0.28mmol)およびDIPEA(0.14mL、0.81mmol)を添加した。反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ入れ、DCMで3回抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、1:1のヘキサン中EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。残留物をDCM(0.6mL)に溶解し、TFA(0.2mL)、続いてTES(0.05mL)を0℃で添加した。反応物を室温で18時間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。混合物をDCM中に抽出し、有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中60%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。残留物をDCM(1mL)に溶解し、BBr3(0.72mL)を0℃で添加した。反応物を室温で18時間撹拌した後、真空中で濃縮し、分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。MS m/z 524[M+H]+Rt=2.39分。
N−(2−{[{6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル}(メチル)アミノ]メチル}フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド
表題化合物は、N−メチル−N−(2−((メチルアミノ)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド(調製359)を使用し、実施例148について記載した方法に従って調製した。MSm/z 538[M+H]+Rt=2.52分。
N−{2−[({6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル}アミノ)メチル]−4−メチルフェニル}−N−メチルメタンスルホンアミド
表題化合物は、N−[2−(アミノメチル)−4−メチルフェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩(調製189)の遊離塩基を使用し、実施例148について記載した方法に従って調製した。MS m/z 538[M+H]+Rt=2.47分。
LCMS:
A:水中0.05%ギ酸;B:MeCN;カラム:RESTEK C18、30×2.1mm×3μm;勾配:1分で98%[A]および2%[B]から90%[A]および10%[B]にし、2分でさらに98%[B]にし、最後に2.90分で初期条件に戻す、流速1.5mL/分。
分取HPLC:
方法A:Gemini NXC18(100×20mm×5μ);アセトニトリル−水(20mM NH4CO3);流速20mL/分;勾配時間、10〜75%有機溶出に10分。
方法B:reprosil Gold C18(250×20mm×5μ);アセトニトリル−水(20mM NH4CO3);流速20mL/分;勾配時間、10〜70%有機溶出に18分。
ライブラリープロトコール2に従って、4,6−ジクロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(PCT国際出願第2013014567号)、(2−{[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェノキシ]メトキシ}エチル)(トリメチル)シラン(調製150)および適切なアミンから、以下の表の実施例(実施例151〜154)の化合物を調製し、精製した。
N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]アミノ}メチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
表題化合物は、N−(2−(((6−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド(調製312)および(2−{[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−エチルフェノキシ]メトキシ}エチル)(トリメチル)シラン(PCT国際出願第WO2013014567A1号)を使用し、実施例125について記載した方法に従って調製した。SPhosをリガンドとして使用し、最終残留物をペンタン/エーテルとすり混ぜて、塩酸塩を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.91 (t, 3H), 2.66 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 4.82
(br s, 1H), 5.06 (br s, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.33-7.46 (m, 4H), 7.55 (d, 1H),
8.55 (br s, 1H), 10.33 (br s, 1H), 14.56 (br s, 1H). MS m/z 471 [M+H]+
N−(2−(((6−(2−エチル−4−ヒドロキシ−6−メチルフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)アミノ)メチル)フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド
表題化合物は、2−(4−(ベンジルオキシ)−2−エチル−6−メチルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(調製342)を使用し、続いて残留物を還流下にてTFAで処理し、調製299ピリミジンについて記載した方法に従って調製した。反応物を真空中で濃縮し、EtOAcと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.63-0.82 (m, 3H), 1.86 (m, 5H), 2.91 (s, 3H), 2.94 (s, 3H),
4.37 (br m, 1H), 4.85 (br m, 1H), 6.36 (br m, 3H), 7.20 (m, 2H), 7.33 (m, 2H),
8.17 (m, 1H), 9.03 (m, 1H), 12.88 (br s, 1H). MS m/z 466 [M+H]+
N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−(1H−イミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド
トルエン(2mL)中のN−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニル)−3−ヨード−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド(調製79、200mg、0.22mmol)および2−ブロモ−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−イミダゾール(J.Org.Chem.(2010)75(15)4911〜4920、62.102mg、0.22mmol)の溶液を、窒素で5分間脱気した。ビス(トリブチルスズ)(0.27mL、0.54mmol)およびヨウ化銅(I)(8.53mg、0.045mmol)、続いてPd(PPh3)4(25.88mg、0.022mmol)を添加し、反応物を100℃に6.5時間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、ヘキサン中15%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。残留物(80mg、0.086mmol)をTFA(2mL)で処理し、溶液を室温で30分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、MeOH(5mL)に溶解し、氷水中で冷却した。15分間撹拌しながら、溶液が塩基性になるまでエチレンジアミンを滴下添加した。溶液を真空中で濃縮し、ヘキサン中60%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物(25mg、54%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.91 (t, 3H), 2.43 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 4.70
(br m, 1H), 5.00 (br m, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.10 (s,
1H), 7.26-7.31 (m, 3H), 7.47 (m, 2H), 9.74 (s, 1H), 10.89 (t, 1H), 12.93 (s,
1H), 13.29 (s, 1H). MS m/z 536 [M+H]+
N−[2−({[3−(4,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド
表題化合物は、N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]−メトキシ}フェニル)−3−ヨード−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド(調製79)および2−ブロモ−4,5−ジメチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール(調製386)をマイクロ波照射下115℃で30分間使用し、実施例157に記載した方法に従って調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.97 (t, 3H), 2.56 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 4.60
(br m, 1H), 5.00 (br m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.79 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.35 (m,
2H), 7.49 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 9.74 (s, 1H), 10.95 (t, 1H), 12.40 (s, 1H),
13/15 (s, 1H). MS m/z 564 [M+H]+
N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド
表題化合物は、N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]−メトキシ}フェニル)−3−ヨード−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド(調製79)および2−ヨード−5−メチル−1H−イミダゾールをマイクロ波照射下115℃で30分間使用し、実施例157に記載した方法に従って調製した。脱保護に続いて、残留物を、分取HPLCを用いて精製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.95 (t, 1.5H), 0.99 (t, 1.5H), 1.99 (s, 1.5H), 2.32 (s, 1.5H),
3.05 (m, 3H), 3.10 (m, 3H), 4.66 (br m, 1H), 4.99 (br m, 1H), 6.56 (m, 1H),
6.77-6.90 (m, 2H), 7.01-7.09 (m, 1H), 7.27-7.36 (m, 2H), 7.46-7.61 (m, 2H),
9.74 (br s, 1H), 10.95 (m, 1H), 12.55 (s, 0.5H), 12.69 (s, 0.5H), 13.22 (br s,
1H). MS m/z 550 [M+H]+
2−フルオロ−4−(4−((2−(メチルチオ)エチル)アミノ)−3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェノール
表題化合物は、6−(5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)−メトキシ)フェニル)−3−ヨード−N−(2−(メチルチオ)エチル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン(調製379)およびtert−ブチル2−ヨード−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレート(WO2013014567)を使用し、実施例157に記載した方法に従って調製した。MS m/z 522[M+H]+
4−[3−(5−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−4−{[2−(メチルスルファニル)−エチル]アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル]−2−フルオロ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェノール
メタノール(2.5mL)中の無水硫酸マグネシウム(40mg、0.33mmol)および2−フルオロ−4−(4−((2−(メチルチオ)エチル)アミノ)−3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェノール(実施例161、44mg、0.08mmol)の懸濁液に、メタノール(2.5mL)中のベンズアルデヒド(0.017mL、0.17mmol)の溶液を添加した。反応物を55℃で1時間撹拌した後、室温に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(10.6mg、0.17mmol)を添加した。反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を濾過し、真空中で濃縮した。残留物をDCM中20%IPAと水との間で分配した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取TLCにより精製して、表題化合物(20mg、39%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.90 (s, 1.5H), 1.98 (s, 1.5H), 2.66-2.88 (m, 6H), 3.47 (m,
2H), 3.64-3.72 (m, 4H), 4.03-4.11 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.01 (m, 1H),
7.27-7.38 (m, 6H), 10.11 (s, 1H), 10.68 (t, 0.5H), 10.75 (t, 0.5H), 12.46 (s,
0.5H), 12.58 (s, 0.5H), 13.23 (s, 1H). MS m/z 612 [M+H]+
N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−(1H−ピラゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド
DMSO(0.5mL)中のN−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]−メトキシ}フェニル)−3−ヨード−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド(調製79、250mg、0.29mmol)の溶液に、ピラゾール(19.88mg、0.29mmol)、PEG(500mg)、炭酸セシウム(133mg、0.41mmol)、酸化第一銅(1.25mg、0.01mmol)および4,7−ジメトキシ−1,10−フェナントロリン(5.61mg、0.023mmol)を添加し、反応物を110℃に18時間加熱した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中27%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。残留物(77mg、0.097mmol)をTFA(2.5mL)で処理し、室温で30分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、MeOH(5mL)に溶解し、氷水中で冷却した。15分間撹拌しながら、溶液が塩基性になるまでエチレンジアミンを滴下添加した。溶液を真空中で濃縮し、DCM中6%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物(32mg、62%)を得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.93 (t, 3H), 2.49
(m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 4.67 (br m, 1H), 5.00 (br m, 1H), 6.60 (s,
1H), 6.66 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.91
(s, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.61 (t, 1H), 9.76 (s, 1H), 13.11 (s, 1H). MS m/z
536 [M+H]+
N−{2−[({6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−3−(1H−ピラゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル}アミノ)メチル]フェニル}−N−メチルメタンスルホンアミド
表題化合物は、N−メチル−N−(2−{[(6−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニル]−3−ヨード−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)アミノ]−メチル}フェニル)メタンスルホンアミド(調製105)およびピラゾールを使用し、実施例162について記載した方法に従って調製した。脱保護に続いて、残留物を、ヘキサン中45%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.06 (m, 6H), 3.40 (m, 2H), 4.64 (br m, 1H), 4.93 (br m, 1H),
6.66 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.41-7.50 (m,
2H), 7.93 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.71 (t, 1H), 10.11 (br s, 1H), 13.21 (br s,
1H). MS m/z 590 [M+H]+
N−{2−[({6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−3−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル}アミノ)メチル]フェニル}−N−メチルメタンスルホンアミド
2−メトキシエタノール(3mL)中のアセトイミドアミド塩酸塩(33mg、0.35mmol)の溶液に、DIPEA(0.087mL、0.50mmol)、続いてN−(2−(((6−(5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)−3−(ヒドラジンカルボニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)アミノ)−メチル)フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド(調製374、120mg、0.143mmol)を添加した。反応物を85℃で18時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、DCMで抽出した。有機抽出物を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、DCM中27%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。残留物(100mg、0.12mmol)をTFA(2mL)で処理し、室温で30分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、MeOH(5mL)に溶解し、氷水中で冷却した。15分間撹拌しながら、溶液が塩基性になるまでエチレンジアミンを滴下添加した。溶液を真空中で濃縮し、分取TLCを用いて精製して、表題化合物(40mg、54%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.75 (s, 3H), 3.04 -3.12 (m, 6H), 3.68 (m, 2H), 4.70 (br m,
1H), 5.00 (br m, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.25-7.29
(m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 10.08-10.25 (m, 1H), 13.36 (s, 0.5H),
13.71 (s, 0.5H), 14.02 (s, 0.5H), 14.52 (s, 0.5H). MS m/z 605 [M+H]+
N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド
THF(12mL)中の6−[5−フルオロ−2−エチル−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニル]−4−({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(調製373、180mg、0.23mmol)の溶液に、ヒドラジン塩酸塩(39.82mg、0.58mmol)、BOP(257mg、0.58mmol)およびDIPEA(0.122mL、0.70mmol)を添加した。反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、DCM中に抽出し、有機抽出物を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、DCM中8%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。残留物を、2−メトキシエタノール(3mL)中のアセトイミドアミド塩酸塩(30mg、0.32mmol)およびDIPEA(0.08mL、0.44mmol)の溶液に添加し、反応物を85℃に18時間加熱した。反応物を冷却し、水の添加によりクエンチし、DCM中に抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取TLCにより精製した。残留物をTFA(2mL)で処理し、室温で30分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、MeOH(5mL)に溶解し、氷水中で冷却した。15分間撹拌しながら、溶液が塩基性になるまでエチレンジアミンを滴下添加した。溶液を真空中で濃縮し、分取TLCを用いて精製して、表題化合物(30mg、88%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.97 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.56 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.12
(s, 3H), 4.65 (br m, 1H), 5.00 (br m, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 7.02 (m,
1H), 7.33 (m, 2H), 7.51-7.57 (m, 2H), 9.78 (m, 1H), 10.13 (m, 1H), 13.27 (s,
0.5H), 13.62 (s, 0.5H), 13.99 (s, 0.5H), 14.49 (s, 0.5H). MS m/z 549
[M-H]-
N−{2−[({6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−3−[5−(6−メチルピリジン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル}アミノ)メチル]フェニル}−N−メチルメタンスルホンアミド
n−ブタノール(2mL)中のN−(2−(((6−(5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−3−(ヒドラジンカルボニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)アミノ)メチル)フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド(調製376、160mg、0.22mmol)の溶液に、5−シアノ−2−メチルピリジン(65mg、0.55mmol)および炭酸カリウム(16mg、0.12mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下で150℃に50分間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮した。残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、DCM中15%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取TLCにより精製した。残留物を三臭化ホウ素(0.047mL、0.47mmol)で処理し、反応物を室温で30分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、飽和NaHCO3水溶液とEtOAcとの間で分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、分取TLCにより精製して、表題化合物(19mg、41%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.22 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 4.75
(br m, 1H), 5.05 (br m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.22-7.38 (m, 4H),
7.40 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 8.93 (m, 1H), 10.01 (br m, 1H), 13.80 (br m,
1H). MS m/z 682 [M+H]+
4−(5−{6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({5−ヒドロキシ−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル}−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド
DCM(12mL)中のN−(2−(((6−(5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−3−(5−(ピペリジン−4−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−4−メトキシフェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド(調製371、70mg、0.097mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.02mL、0.146mmol)およびトリメチルシリルイソシアネート(0.013mL、0.097mmol)を添加した。反応物を水でクエンチし、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をDCM(10mL)に溶解し、三臭化ホウ素(0.041mL、0.41mmol)を0℃で添加し、3時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、続いてDCM中20%IPAで抽出した。有機抽出物を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、DCM中10%MeOHで溶出する分取TLCにより精製して、表題化合物(34mg、78%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.42 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.67-2.75 (m, 2H), 3.01 (s, 3H),
3.08 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 4.69 (m, 1H), 4.99 (m,
1H), 5.93 (br s, 2H), 6.76 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.36 (m, 1H),
7.75 (m, 1H), 9.66 (br s, 1H), 10.38-10.50 (m, 2H), 13.72 (br s, 0.5H), 14.05
(br s, 0.5H), 14.20 (br s, 0.5H), 14.72 (br s, 0.5H). MS m/z 734 [M+H]+
N−(2−{[(6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−3−{5−[1−(ピロリジン−1−イルアセチル)ピペリジン−4−イル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]メチル}フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド
DCM(10mL)中のN−(2−(((6−(5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−3−(5−(ピペリジン−4−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド(調製372、90mg、0.13mmol)および2−(ピロリジン−1−イル)酢酸(21mg、0.13mmol)の溶液に、DIPEA(0.065mL、0.39mmol)、続いてBOP(58mg、0.13mmol)を添加した。反応物を室温でそのまま18時間撹拌させた。反応物を真空中で濃縮し、DCM中20%IPAと水との間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、DCM中12%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。残留物をDCMに溶解し、0℃にて三臭化ホウ素(0.083mL、0.87mmol)で処理した。反応物を室温で18時間撹拌した後、三臭化ホウ素のさらなるアリコート(0.25mL)を添加し、3時間さらに撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、DCM中20%IPAで抽出した。有機抽出物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、DCM中15%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(41mg、42%)を得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.33 (m, 1H), 1.48
(m, 1H), 1.71-1.90 (m, 6H), 2.59-2.70 (m, 3H), 2.97 (m, 1H), 3.06 (m, 4H), 3.13
(s, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.31 (m, 2H),
4.79 (br m, 1H), 5.12 (br m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.35-7.59 (m, 4H), 7.73 (m,
1H), 10.44 (m, 2H), 13.93 (br s, 1H), 14.55 (br s, 1H). MS m/z 786 [M+H]+
N−{2−[({6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)メチル]−4−ヒドロキシフェニル}−N−メチルメタンスルホンアミド
表題化合物は、N−(2−(((6−(5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−4−メトキシフェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド(調製370)を使用し、実施例29について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.32 -2.67 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.10 (s, 3H),
3.32 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.74 (m,
1H), 6.98 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 9.65 (m, 1H), 11.26-11.33 (m,
1H), 12.62 (m, 1H), 13.59 (m, 1H). MS m/z 662 [M+H]+
N−{2−[({3−(5−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)メチル]−4−ヒドロキシフェニル}−N−メチルメタンスルホンアミド
0℃のDCM(35mL)中のN−(2−(((6−(5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−4−メトキシフェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド(調製370、200mg、0.29mmol)およびDIPEA(0.096ml、0.58mmol)の溶液に、塩化アセチル(0.021mL、0.29mmol)を添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、EtOAcと水との間で分配した。有機相を乾燥させ、真空中で濃縮し、DCM中5%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。残留物をDCM(10mL)に溶解し、0℃にて三臭化ホウ素(0.083mL、0.87mmol)で処理した。反応物を室温で18時間撹拌した後、3時間さらに撹拌しながら、三臭化ホウ素のさらなるアリコート(0.25mL)を添加した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、DCM中20%IPAで抽出した。有機抽出物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、DCM中10%MeOHで溶出する分取TLCにより精製して、表題化合物(25mg、38%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm (互変異性体?) 2.50 (m, 3H), 2.62 (m, 2H),
3.02 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.70 (m, 3H), 4.35 (m, 4H), 4.54 (m, 1H), 5.00 (m,
1H), 6.71-7.00 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 9.60 (m, 1H), 10.37 (m,
1H), 11.54-11.67 (m, 1H), 13.65 (s, 1H). MS m/z 704 [M+H]+
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−{6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({5−ヒドロキシ−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボキサミド
DCM(5mL)中のN−(2−(((6−(5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ)メチル)−4−メトキシフェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド(調製370、80mg、0.116mmol)の溶液に、三臭化ホウ素(0.077mL、0.81mmol)を0℃で添加し、2時間撹拌した。三臭化ホウ素のさらなるアリコート(7当量)を添加し、反応混合物を室温でさらに2時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、DCM中20%IPAで抽出した。有機抽出物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取TLCにより精製した。残留物をTHF(1mL)に溶解し、0℃で10分間撹拌したTHF(1.5mL)およびブロモエチルイソシアネート(0.02mL、0.18mmol)中のN,N−ジメチルアミン(6mL)の溶液に添加した。反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、分取TLCを用いて精製して、表題化合物(15mg、21%)を得た。25分HPLC QC(Sunfire C18(150×4.6mm×5u)、移動相A=MeCN、移動相B=水中10mM酢酸アンモニウム。Rt=2.59分。MS m/z 776[M+H]+
ラセミ2−フルオロ−4−(4−((3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)−3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェノール
表題化合物は、tert−ブチル2−ヨード−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレート(WO2013014567)およびラセミ3−((6−(5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)−メトキシ)フェニル)−3−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルプロパン−1−オール(調製380)を使用し、実施例157について記載した方法に従って調製した。MS m/z 521[M+H]+
4−(3−(5−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−4−((3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−2−フルオロ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェノール
表題化合物は、ラセミ2−フルオロ−4−(4−((3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)−3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェノール(実施例172)を使用し、実施例161について記載した方法に従って調製した。残留物を分取HPLCにより精製した。10分HPLC QC(Gemini NX−C18(50×4.6mm×3u)、移動相A=水中0.05%ギ酸、移動相B=MeCN。Rt=4.20分 MS m/z 611[M+H]+
6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−4−((5−ヒドロキシ−2−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンジル)アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸
表題化合物は、N−(2−(((6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−4−ヒドロキシフェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド(調製271)を使用し、調製11について記載した方法に従って調製した。MS m/z 585[M+H]+
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニル)−N−メチル−4−({2−[メチル(スルファモイル)アミノ]ベンジル}アミノ)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド
THF(2mL)中の6−(2−エチル−5−フルオロ−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニル)−N−メチル−4−{[2−(メチルアミノ)ベンジル]アミノ}−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド(調製14、500mg、0.705mmol)の溶液に、NaH(28.2mg、0.70mmol)を0℃で添加し、続いてスルファモイルクロリド(97mg、0.84mmol)を滴下添加した。反応物をそのまま1時間室温に温めた。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中40%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(350mg、62%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.11 (s, 9H), -0.02 (s, 9H), 0.80 (t, 2H), 0.84-0.91 (m, 5H),
2.59 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 4.75 (br
s, 1H), 5.00 (br s, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.72 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.04 (s,
1H), 7.13 (m, 1H), 7.22-7.43 (m, 4H), 8.85 (m, 1H), 9.68 (m, 1H). MS m/z
788 [M+H]+
6−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニル]−4−{[2−(メチル{[3−(モルホリン−4−イル)プロピル]スルホニル}アミノ)ベンジル]アミノ}−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド
EtOH(2mL)中の4−[(2−{[(3−クロロプロピル)スルホニル](メチル)アミノ}ベンジル)アミノ]−6−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニル]−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]−メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド(調製4、290mg、0.32mmol)の溶液に、モルホリン(0.5mL)を添加し、反応物をマイクロ波照射下で110℃に75分間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、EtOAcと水との間で分配した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、分取TLCを用いて精製して、表題化合物(70mg、80%)を得た。MS m/z 940[M+H]+
6−(5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−((2−トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)−N−メチル−4−((2−(N−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド)ベンジル)アミノ)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド
THF(10mL)中の6−(5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−フルオロ−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]−メトキシ}フェニル)−N−メチル−4−{[2−(メチルアミノ)ベンジル]アミノ}−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]−メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド(調製17、150mg、0.19mmol)の溶液に、1H−ピラゾール−4−スルホニルクロリド(0.03mL、0.19mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温でそのまま18時間撹拌させた。反応物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物(76mg、43%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.11 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.79-0.89 (m, 4H), 2.86 (d, 3H),
2.99 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 3.76 (m, 4H), 4.80 (br m,1H), 4.97 (br m, 1H), 5.30
(s, 2H), 5.73 (s, 2H), 6.70 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.18-7.71 (m, 5H), 7.71 (s,
1H), 8.29 (s, 1H), 8.90 (m, 1H), 9.84 (m, 1H), 13.75 (s, 1H). MS m/z 893 [M+H]+
6−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニル]−4−({5−メトキシ−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
MeOH(4mL)中のN−(2−{[(6−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]−メトキシ}フェニル]−3−ヨード−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)−アミノ]メチル}−4−メトキシフェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド(調製85、250mg、0.26mmol)の溶液に、モリブデンヘキサカルボニル(84.91mg、0.32mmol)、DBU(0.119mL、0.80mmol)およびPd(OAc)2(4mg、0.02mmol)を添加した。反応物をマイクロ波照射下で125℃に15分間加熱した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、DCM中10%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物(100mg、51%)を得た。MS m/z 858[M+H]+
6−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニル]−4−({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
表題化合物は、N−メチル−N−(2−{[(6−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニル]−3−ヨード−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)アミノ]−メチル}フェニル)メタンスルホンアミド(調製105)を使用し、調製11について記載した方法に従って調製した。MS m/z 829[M+H]+
6−(5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)−N−メチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−4−((2−(1,3,3−トリメチルウレイド)ベンジル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド
THF(5mL)中の6−(5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−フルオロ−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]−メトキシ}フェニル)−N−メチル−4−{[2−(メチルアミノ)ベンジル]アミノ}−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド(調製17、50mg、0.06mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(1.88mg、0.08mmol)を0℃で添加した。2分間撹拌した後、ジメチルスルファモイルクロリド(15mg、0.11mmol)を添加し、反応物を1時間撹拌した。反応物をEtOAcと水との間で分配し、有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をDMF(1mL)に溶解し、炭酸セシウム(64mg、0.19mmol)、続いてヨウ化メチル(27mg、0.19mmol)で処理した。反応物を室温で18時間撹拌した後、塩化アンモニウムでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を収集し、分取TLCを用いて精製して、表題化合物(45mg、78%)を得た。MS m/z 870[M+H]+
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニル)−N−メチル−4−{[2−(メチルアミノ)ベンジル]アミノ}−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド
EtOH(25mL)中のベンジル[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−{[2−(トリメチルシリル)−エトキシ]メトキシ}フェニル)−3−(メチルカルバモイル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}−メチル)フェニル]メチルカルバメート(調製18、775mg、0.91mmol)の溶液に、10%Pd/C(100mg)を添加し、反応物を30psiで室温にて1時間水素化した。反応物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘキサン中15%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(530mg、81%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ
ppm -0.11 (s, 9H), -0.01 (s, 9H), 0.81 (t, 2H), 0.88 (t, 2H),
1.00 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.69 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 3.77 (t,
2H), 4.59 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.71 (s, 2H), 6.02 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.55
(m, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.04-7.19 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 8.84 (m, 1H), 9.69 (m,
1H). MS m/z 709 [M+H]+
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−[({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド
表題化合物は、6−[4−(ベンジルオキシ)−5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−[({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド(調製22)を使用し、調製14について記載した方法に従って調製した。残留物を、DCM中25%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.58 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.93-2.10 (m, 3H), 3.10 (s, 1H),
3.12 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 4.82 (m, 2H), 5.88 (m,
1H), 6.95 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.97
(br s, 1H), 8.19 (br s, 1H), 8.41 (m, 1H), 9.82 (t, 1H), 10.15 (s, 1H).
MS m/z 652 [M+H]+
6−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニル]−4−{[2−(メチルアミノ)ベンジル]アミノ}−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド
表題化合物は、ベンジル(2−{[(3−カルバモイル−6−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−{[2−(トリメチルシリル)−エトキシ]メトキシ}フェニル]−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)−アミノ]メチル}フェニル)メチルカルバメート(調製23)を使用し、調製14について記載した方法に従って調製した。残留物を、ヘキサン中30%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。MS m/z 749[M+H]+
6−(5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−フルオロ−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニル)−N−メチル−4−{[2−(メチルアミノ)ベンジル]アミノ}−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド
表題化合物は、ベンジル[2−({[6−(5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}−フェニル)−3−(メチルカルバモイル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)フェニル]メチルカルバメート(調製19)を使用し、調製14について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.11 (s, 9H), -0.01 (s, 9H), 0.81 (t, 2H), 0.89 (t, 2H), 2.50
(s, 3H), 2.84 (d, 3H), 3.58 (t, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.95 (q, 2H), 4.58 (d, 2H),
5.33 (s, 2H), 5.73 (s, 2H), 5,74 (br s, 1H), 6.45-6.54 (m, 2H), 7.05-7.11 (m,
3H), 7.35-7.39 (m, 2H), 8.87 (m, 1H), 9.73 (m, 1H). MS m/z 763 [M+H]+
ベンジル[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニル)−3−(メチルカルバモイル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)フェニル]メチルカルバメート
メチルアミン/THF(10mL)中のベンジル[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニル)−3−ヨード−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)フェニル]メチルカルバメート(調製91、1g、1mmol)の溶液に、DBU(0.49mL、3.23mmol)、Pd(OAc)2(17mg、0.08mmol)、続いてモリブデンヘキサカルボニル(0.29mg、1.09mmol)を添加した。反応物をマイクロ波照射下で100℃に10分間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、EtOAcで希釈した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、ヘキサン中47%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物(775mg、84%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.10 (s, 9H),-0.01 (s, 9H), 0.79 (t, 2H), 0.90 (m, 5H), 2.57
(m, 2H), 2.83 (d, 3H), 3.08 (s, 1H), 3.59 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 4.53 (m, 1H),
4.71 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 6.98 (s,
1H), 7.08-7.42 (m, 11H), 8.83 (m, 1H), 9.67 (m, 1H). MS m/z 843 [M+H]+
ベンジル[2−({[6−(5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニル)−3−(メチルカルバモイル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)フェニル]メチルカルバメート
DMF(100mL)中の6−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−{[2−(トリメチルシリル)−エトキシ]メトキシ}フェニル]−N−メチル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド−5−オキシド(調製117、3.2g、4.96mmol)の溶液を、ベンジルメチル[2−({[(4−ニトロフェノキシ)カルボニル]アミノ}−メチル)フェニル]カルバメート(調製178、2.68g、6.16mmol)およびトリエチルアミン(0.68mL、4.96mmol)で処理し、80℃で16時間加熱した。さらなるベンジルメチル[2−({[(4−ニトロフェノキシ)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]カルバメート(1.24当量)およびトリエチルアミン(1当量)を添加し、反応をそのまま6時間続けた。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を油状物(4.2g、94%)として得た。MS m/z 897[M+H]+
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニル)−4−({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−N−(6−メチルピリジン−3−イル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド
表題化合物は、N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]−メトキシ}フェニル)−3−ヨード−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド(調製79)および6−メチルピリジン−3−アミンをDBUとともにマイクロ波照射下100℃で10分間使用し、調製18について記載した方法に従って調製した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、EtOAc中7%ヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。MS m/z 864[M+H]+
6−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニル]−4−({4−メトキシ−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド
MeOH(2mL)中のN−(2−{[(6−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−{[2−(トリメチルシリル)−エトキシ]−メトキシ}フェニル]−3−ヨード−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)−アミノ]メチル}−5−メトキシフェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド(調製89、350mg、0.37mmol)の溶液に、DBU(0.16mL、1.19mmol)、酢酸パラジウム(5.86mg、0.03mmol)およびモリブデンヘキサカルボニル(99mg、0.37mmol)を添加し、反応物をマイクロ波照射下で100℃に10分間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、DCM中12%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて直接精製した。得られた残留物を無水THF(5mL)に溶解し、NMM(0.033mL、0.30mmol)、続いてイソブチルクロロホルメート(0.04mL、0.30mmol)を−20℃で添加した。反応物をこの温度で2時間撹拌した後、1時間さらに撹拌しながら、アンモニア水溶液(0.5mL)を添加した。反応物をEtOAcと水との間で分配し、有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中42%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物(2ステップにわたって102mg、32%)を得た。MS m/z 857[M+H]+
6−(4−(ベンジルオキシ)−5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−N−(tert−ブチル)−4−((2−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンジル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド
THF(15mL)中のN−(2−(((6−(4−(ベンジルオキシ)−5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−3−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)アミノ)メチル)フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド(調製60、5.8g、7.04mmol)の溶液に、モリブデンヘキサカルボニル(1.872g、7.04mmol)、DBU(3.15mL)およびPd(OAc)2(111mg、0.15mmol)およびt−ブチルアミン(6mL)を添加した。反応物を密封管内で100℃に45分間加熱した。反応物を冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中29%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物(4g、71%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.45 (s, 9H), 1.67-1.73 (m, 2H), 1.91-2.02 (m, 2H), 2.44 (m,
2H), 3.05 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.66-3.95 (m, 4H), 4.78-4.86 (m, 2H), 5.21 (s,
2H), 5.86 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.27-7.50 (m, 11H), 7.73 (s, 1H), 9.66 (t,
1H). MS m/z 797 [M+H]+
6−[5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−4−[({3−[メチル(フェニルスルホニル)アミノ]ピラジン−2−イル}メチル)アミノ]−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド
n−ブタノール(4mL)中の4−クロロ−6−[5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド(調製118、150mg、0.27mmol)の溶液に、N−[3−(アミノメチル)ピラジン−2−イル]−N−メチルベンゼンスルホンアミド(調製219、114mg、0.41mmol)およびDIPEA(0.17mL、0.96mmol)を添加した。反応物を密封管内で90℃に18時間加熱した。反応物を水の添加によりクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中30〜50%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体(110mg、51%)として得た。MS m/z 789[M+H]+
N−(2−(((6−(4−(ベンジルオキシ)−5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−3−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)アミノ)メチル)フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド
DMF(5mL)中の6−[4−(ベンジルオキシ)−5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−3−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン5−オキシド(調製112、110mg、0.18mmol)の溶液に、4−ニトロフェニル{2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}カルバメート(調製166、82mg、0.22mmol)、続いてトリエチルアミン(0.06mL、0.438mmol)を添加した。反応物を100℃に16時間加熱した。さらなる4−ニトロフェニル{2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}カルバメート(1.2当量)およびトリエチルアミン(2.5当量)を添加し、100℃で18時間反応を続けた。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、氷水とEtOAcとの間で分配した。有機層を収集し、飽和炭酸カリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中49%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物(120mg、83%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.50-1.75 (m, 3H), 1.89 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 3.05 (s, 3H),
3.06 (s, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.70-3.73 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.92
(m, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.78 (m, 1H), 6.82 (t, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.27-7.50 (m,
11H). MS m/z 824 [M+H]+
N−(4−クロロ−2−{[(6−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニル]−3−ヨード−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)アミノ]メチル}フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド
DMF中の6−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]−メトキシ}フェニル]−3−ヨード−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン5−オキシド(調製114、650mg、0.91mmol)の溶液を、4−ニトロフェニル{5−クロロ−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}カルバメート(調製156、564.76mg、1.36mmol)およびトリエチルアミン(0.31mL、2.27mmol)で処理し、反応物を90℃に16時間加熱した。さらなる4−ニトロフェニル{5−クロロ−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}カルバメート(1.5当量)およびTEA(1.5当量)を添加し、反応物を90℃にさらに4時間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中30%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(365mg、42%)を得た。MS m/z 944[M35Cl+H]+
6−(2−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メトキシフェニル)−N−メチル−4−[({2−[メチル(メチルスルホニル)−アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド
表題化合物は、6−(2−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メトキシフェニル)−N−メチル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]−メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド5−オキシド(調製116)および4−ニトロフェニル({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)カルバメート(調製177)を使用し、調製61について記載した方法に従って調製した。MS m/z 684[M+H]+
6−[5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−3−ヨード−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン5−オキシド
0℃の乾燥DCM(550mL)中の6−[5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−3−ヨード−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(調製131、5.50g、9.45mmol)の撹拌溶液に、mCPBA(1.79g、10.40mmol)を少量ずつ添加し、続いて室温で16時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、有機抽出物を分離し、乾燥させ、EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(3.40g、50%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.12 (s, 9H), 0.783 (m, 2H), 3.46-3.75 (m, 4H), 3.92 (s, 3H),
5.77 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.63 (s, 1H). MS m/z
598 [M+H]+
6−[4−(ベンジルオキシ)−5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−3−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン5−オキシド
0℃の無水DCM(900mL)中の6−[4−(ベンジルオキシ)−5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−3−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(調製132、17.7g、29mmol)の撹拌溶液に、mCPBA(7.51g、43.5mmol)を添加し、反応物を18時間撹拌して室温に温めた。反応物を、飽和亜硫酸ナトリウム溶液(600mL)、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液(600mL)の添加によりクエンチした。有機層を収集し、水(3×50mL)、ブライン(2×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中56〜80%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物(13g、71%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.55-1.67 (m, 3H), 1.98 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 3.51 (m, 1H),
3.68 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.90 (m, 1H), 7.30-7.51 (m, 7H), 8.60
(s, 1H), 8.80 (s, 1H).
4−クロロ−6−[5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド
ステップ1
無水DCM(30mL)中の6−[5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド(調製125、2g、3.90mmol)の溶液に、mCPBA(1.2g、4.29mmol)を0℃で添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を重亜硫酸ナトリウムおよび飽和重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の添加によりクエンチし、DCM中に抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、DCM中15%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、中間体N−オキシドを得た。
ステップ2
この中間体をDMF(20mL)に溶解し、1時間撹拌しながら、塩化オキサリル(2.43mL、28.38mmol)を0℃で添加した。反応物を水の添加によりクエンチし、EtOAc中に抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、DCM中17%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物(400mg、26%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.11 (s, 9H), 0.82 (m, 2H), 2.85 (d, 3H), 3.57 (t, 2H), 3.92
(s, 3H), 4.10 (q, 2H), 5.85 (s, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.11 (s, 1H),
8.69 (m, 1H). MS m/z 547 [M35Cl+H]+
4−クロロ−6−[5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−エチル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド
表題化合物は、N−エチル−6−[5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド(調製129)を使用し、調製118について記載した方法に従って調製した。
MS m/z 561[M+H]+
N−tert−ブチル−4−クロロ−6−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]−メトキシ}フェニル]−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド
表題化合物は、N−tert−ブチル−6−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニル]−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド(調製127)を使用し、調製118、ステップ1について記載した方法に従って調製することができる。N−オキシド中間体(1.3g、1.94mmol)をトリエチルアミン(0.35mL、2.52mmol)とともにDCM(150mL)に溶解し、POCl3(0.23mL、2.52mmol)を0℃で添加した。反応物を10℃で1時間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、DCM中15%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、黄色油状物(530mg、39%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.08 (s, 9H), -0.01 (s, 9H), 0.84 (t, 2H), 0.90 (t, 2H), 1.41
(s, 9H), 3.58 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 4.07 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.84 (s, 2H),
7.46 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.33 (s, 1H). MS m/z 705 [M+H]+
4−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−[5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−フェニル]−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド
表題化合物は、N−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−[5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−1−{[2−(トリメチルシリル)−エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド(調製126)を使用し、調製118について記載した方法に従って調製することができる。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.10 (s, 9H), 0.85 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.81
(s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.09 (q, 2H), 4.43 (m, 2H), 5.85 (s, 2H), 6.50 (m, 1H),
6.58 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.97 (m,
1H). MS m/z 683 [M+H]+
4−クロロ−6−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニル]−N−メチル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド
表題化合物は、6−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニル]−N−メチル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド(調製130)を使用し、調製118について記載した方法に従って調製することができる。N−オキシド中間体(800mg、1.24mmol)をDCM(7mL)に溶解し、DCM(3mL)中のPOCl3(0.148mL、1.6mmol)の溶液を0℃で滴下添加した。反応物を30分間撹拌した後、水を添加し、DCM中に抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、DCM中14%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を黄色固体(600mg、73%)として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.11 (s, 9H),
-0.01 (s, 9H), 0.82 (t, 2H), 0.90 (t, 3H), 2.85 (d, 3H), 3.57 (t, 2H), 3.77 (t,
2H), 5.37 (s, 2H), 5.85 (s, 2H), 7.43-7.51 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.67 (m, 1H).
MS m/z 629 [M+H]+
6−(4−(ベンジルオキシ)−5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−N−(tert−ブチル)−4−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド
無水DCM(250mL)中の6−(4−(ベンジルオキシ)−5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−N−(tert−ブチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド(調製124、3.80g、6.5mmol)の溶液に、mCPBA(1.68g、9.75mol)を0℃で添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液および飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、EtOAc中に抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、中間体N−オキシドを得、これをDCM(300mL)に溶解した。溶液に、トリエチルアミン(1.07mL、7.74mmol)、続いてPOCl3(0.62mL、6.71mmol)を0℃で添加した。反応物を10℃で1時間撹拌した後、氷水を添加した。反応物をDCM中に抽出し、有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を、残っているピリジルプロトンのnOe照射で確認される所望のクロロ異性体として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.41 (s, 9H),
1.56-1.80 (m, 3H), 1.95-2.04 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.91-4.18 (m,
3H), 5.27 (s, 2H), 6.01 (m, 1H), 7.34-7.55 (m, 7H), 8.03 (s, 1H), 8.38 (br s,
1H). MS m/z 619 [M+H]+
6−(4−(ベンジルオキシ)−5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−N−(tert−ブチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド
THF(30mL)およびtert−ブチルアミン(16mL)中の6−[4−(ベンジルオキシ)−5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−3−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(調製132、8g、13mmol)の溶液に、モリブデンヘキサカルボニル(3.48g、13mmol)、DBU(5.86mL、39.25mmol)およびPd(OAc)2(180mg、1.3mmol)を添加した。反応物を密封管内100℃で1時間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.46 (s, 9H), 1.60-1.74 (m, 4H), 1.97-2.01 (m, 2H), 3.76-3.82
(m, 1H), 3.94-4.22 (m, 3H), 5.27 (s, 2H), 6.03 (m, 1H), 7.36-7.52 (m, 7H), 7.60
(m, 1H), 8.01 (m, 1H), 9.41 (s, 1H). MS m/z 585 [M+H]+
6−[5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド
6−[5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−3−ヨード−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(調製131、3.4g、5.85mmol)およびTHF中2Mメチルアミン(30mL)の溶液に、酢酸パラジウム(92mg、0.41mmol)、DBU(2.62mL、17.54mmol)およびモリブデンヘキサカルボニル(1.55g、5.85mmol)を添加した。反応物を密封管内100℃で60分間加熱した後、真空中で濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、セライトに通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中30%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を黄色固体(2g、67%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.15 (s, 9H), 0.80 (t, 2H), 2.85 (d, 3H), 3.56 (t, 2H), 3.92
(s, 3H), 4.18 (q, 2H), 5.87 (s, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 8.07 (s, 1H),
8.66 (m, 1H), 9.45 (s, 1H). MS m/z 513 [M+H]+
6−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニル]−N−メチル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド
表題化合物は、6−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]−メトキシ}フェニル]−3−ヨード−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(調製135)をメチルアミンとともに使用し、調製18について記載した方法に従って調製することができる。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.15 (s, 9H), -0.01 (s, 9H), 0.80 (t, 2H), 0.91 (t, 2H), 2.85
(d, 3H), 3.58 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 4.10 (q, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.87 (s, 2H),
7.43 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.64 (m, 1H), 9.46 (s, 1H). MS m/z 629 [M+H]+
6−[5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−3−ヨード−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
0℃の乾燥DMF(100mL)中のNaH(0.59g、24.93mmol)の懸濁液に、DMF(100mL)中の6−[5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−3−ヨード−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(調製137、7.50g、16.62mmol)の溶液を添加した。反応物を30分間撹拌した後、SEM−クロリド(4.42mL、24.93mmol)を滴下添加した。反応物を1時間撹拌した後、氷水でクエンチし、EtOAc中に抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を黄色液体(5.50g、47%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.15 (s, 9H), 0.76 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.11
(q, 2H), 5.81 (s, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.85 (s, 1H).
MS m/z 582 [M+H]+
6−[4−(ベンジルオキシ)−5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−3−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
アセトン(200mL)中の2−フルオロ−4−[3−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェノール(調製133、21.8g、41.8mmol)の溶液を、臭化ベンジル(7.5mL、62.7mmol)および炭酸カリウム(14.4g、104mmol)で処理し、反応物を加熱還流した。反応物を冷却し、濾過し、濾液を収集し、真空中で濃縮した。残留物をEtOAcに溶解させ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中18%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物(23g、90%)を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.57-1.71 (m, 3H),
2.01 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.16 (m,
1H), 5.27 (s, 2H), 5.97 (m, 1H), 7.34-7.51 (m, 7H), 7.95 (s, 1H), 8.83 (s,
1H). MS m/z 612 [M+H]+
2−フルオロ−4−[3−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェノール
DMF(500mL)中の2−フルオロ−4−(3−ヨード−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェノール(調製134、40.8g、93mmol)の溶液に、ジヒドロピラン(17mL、187mmol)およびPTSA(7.10g、37mmol)を添加し、反応物を80℃に18時間加熱した。追加のジヒドロピラン(2当量)およびPTSA(0.4当量)を添加し、この温度でさらに2時間反応を続け、続いて室温に18時間冷却した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の滴下添加によりクエンチし、真空中で濃縮した。水性残留物をEtOAc中に抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中17〜20%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を黄色固体(22g、45%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.44-1.70 (m, 3H), 2.02 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 3.75 (m, 1H),
3.88-4.06 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 5.97 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.91
(s, 1H), 8.81 (s, 1H), 10.31 (s, 1H). MS m/z 522 [M+H]+
2−フルオロ−4−(3−ヨード−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェノール
DCM(350mL)中の6−[5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−3−ヨード−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(調製137、44g、97mmol)の溶液を、0℃にて三臭化ホウ素(46mL、488mmol)で処理し、反応物を5時間にわたってそのまま撹拌して室温に温めた。反応物を真空中で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体(41g、97%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 4.00 (q, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.81
(s, 1H), 10.26 (s, 1H), 13.95 (s, 1H). MS m/z 438 [M+H]+
6−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニル]−3−ヨード−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
表題化合物は、6−[4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−3−ヨード−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(調製138)を使用し、調製131について記載した方法に従って調製した。反応条件により、TBDMSエーテルの脱保護およびその後のSEM−クロリドでの再保護が引き起こされる。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.14 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.78 (t, 2H), 0.90 (t, 2H), 3.56
(t, 2H), 3.77 (t, 2H), 4.09 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 7.42 (m, 2H),
8.01 (s, 1H), 8.86 (s, 1H). MS m/z 698 [M+H]+
6−(2−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−ヨード−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
表題化合物は、6−(2−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(調製139)を使用し、調製131について記載した方法に従って調製した。さらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。
6−[5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−3−ヨード−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
0℃のDMF(200mL)中の6−[5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(調製140、11.20g、34.43mmol)の溶液に、N−ヨードスクシンイミド(9.29g、41.32mmol)を添加した。反応物を室温で16時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中22%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体(7.50g、48%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.91 (s, 3H), 4.11 (q, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.62
(s, 1H), 8.83 (s, 1H), 13.90 (br s, 1H). MS m/z 452 [M+H]+
6−[4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−3−ヨード−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
表題化合物は、6−[4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−1H−ピラゾロ−[4,3−c]ピリジン(調製141)を使用し、調製137について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.24 (s, 6H), 0.99 (s, 9H), 4.08 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.46
(d, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 13.99 (br s, 1H). MS m/z 552 [M+H]+
6−(2−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
表題化合物は、6−(2−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(調製143)を使用し、調製137について記載した方法に従って調製した。残留物をペンタンおよびエーテルとすり混ぜた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.69 (m, 2H), 0.80 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.73
(d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 13.88 (s, 1H).
6−[5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
ジオキサン(150mL)中の6−[5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(調製145、14.50g、35.41mmol)の溶液に、ジオキサン中4M HCl(60mL)を添加した。反応物を室温で16時間撹拌した後、真空中で濃縮した。残留物をEtOAcと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を得、これを次の反応において直接使用した(11.20g、97%)。MS m/z 326[M+H]+
6−[4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
0℃の無水THF(500mL)中の2−フルオロ−4−(1H−ピラゾロ[4,3−c]サルフェート−6−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェノール(調製142、13g、41.76mmol)および2,6ルチジン(7.29mL、62.65mmol)の溶液に、TBDMS−トリフレート(11.52mL、50.12mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中20%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体(11g、62%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.24 (s, 6H), 0.99 (s, 9H), 4.09 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.45
(d, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 13.57 (br s, 1H).
2−フルオロ−4−(1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェノール
6−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(調製146、24g、45.66mmol)を0℃でTFA(48mL)に溶解し、1時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、MeOHに溶解した。エチレンジアミン(2.4mL)を0℃で添加し、反応物を20分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、IPA:DCM(1:9)と水との間で分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(13g、91%)として得た。1H NMR (400 M3Hz, DMSO-d6):
δ ppm 3.98 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.57
(s, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 10.21 (br s, 1H), 13.52 (br s, 1H).
6−(2−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
MeOH(25mL)中の6−(2−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(調製148、5g、13.61mmol)の溶液に、濃HCl(3.5mL)を0℃で添加し、反応物を16時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、飽和NaHCO3水溶液とDCM中25%IPAとの間で分配した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を白色固体(3.3g、85%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.71 (m, 2H), 0.81 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.71 (d,
1H), 7.30 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 13.46 (s, 1H). MS
m/z 284 [M+H]+
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニル)−3−ヨード−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
表題化合物は、6−[2−エチル−5−フルオロ−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(調製147)を使用し、調製142、141、137および131に記載した方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.13 (s, 9H), -0.01 (s, 9H), 0.79 (t, 2H), 0.91 (t, 2H),
0.99 (t, 2H), 2.66 (q, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.80 (s,
2H), 7.22 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.84 (s, 1H).
6−[5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
エタノール(75mL)中の酢酸パラジウム(0.47g、2.10mmol)およびS−Phos(0.86g、2.10mmol)の溶液を、窒素でパージした後50℃で45分間加熱した(溶液A)。一方、エタノール(75mL)中の6−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(調製149、10g、42.07mmol)の溶液を、2−[5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(PCT国際出願第2013014567号、21.08g、63.10mmol)、および水(50mL)中のリン酸カリウム(17.86g、84.14mmol)の水溶液で処理し、続いて窒素で10分間パージした(溶液B)。溶液Aを溶液Bに添加し、反応物を80℃に18時間加熱した後、冷却し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機抽出物を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中15%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を黄色液体(14.10g、82%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.58 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 3.78
(m, 1H), 3.92 (m, 4H), 4.09 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 5.98 (d, 1H), 7.33 (d, 1H),
7.48 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.15 (s, 1H). MS m/z 410 [M+H]+
6−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
表題化合物は、6−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(調製149)および(2−{[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェノキシ]メトキシ}エチル)(トリメチル)シラン(調製150)を使用し、調製145について記載した方法に従って調製した。残留物を、ヘキサン中9%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した(19g、86%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.02 (s, 9H), 0.91 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 2.05
(m, 2H), 2.41 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.92-4.21 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.98 (m,
1H), 7.40 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.16 (s, 1H).
6−[2−エチル−5−フルオロ−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
表題化合物は、(2−{[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−エチルフェノキシ]メトキシ}エチル)(トリメチル)シラン(PCT国際出願第WO2013014567A1号)および6−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(調製149)を使用し、調製145について記載した方法に従って調製した。残留物を、ヘキサン中30%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した(34g、85%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.01 (s, 9H), 0.92 (m, 2H), 1.05 (m, 3H), 1.58 (m, 2H),
1.73 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 3.72-3.92 (m, 4H), 5.34
(s, 2H), 5.93 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.14 (s,
1H). MS m/z 526 [M+H]+
6−(2−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
表題化合物は、2−(2−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(調製151)および6−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(調製149)を使用し、調製145について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.65-0.85 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 2.01 (m,
2H), 2.11 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 5.94
(m, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.15 (s,
1H). MS m/z 368 [M+H]+
6−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
DCM(2L)中の6−クロロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(75g、488.37mmol)の溶液に、ジヒドロピラン(66.98mL、732.56mmol)、続いてパラトルエンスルホン酸(18.58g、97.67mmol)を添加し、反応物を18時間加熱還流した。さらなるパラトルエンスルホン酸(0.1当量)およびジヒドロピラン(0.75当量)を添加し、加熱還流しながら6時間反応を続けた。反応物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中17%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、続いてエーテルとすり混ぜて、表題化合物を淡黄色固体(83g、72%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.59 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 3.74 (m,
1H), 3.89 (m, 1H), 5.91 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.94 (s, 1H).
(2−{[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェノキシ]メトキシ}エチル)(トリメチル)シラン
乾燥1,4−ジオキサン(1L)中の(2−{[4−ブロモ−2−フルオロ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェノキシ]メトキシ}エチル)−(トリメチル)シラン(調製152、34g、84.31mmol)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(21.41g、84.31mmol)、続いてKOAc(24.82g、252.95mmol)を添加した。反応混合物を窒素で20分間パージした後、Pd(dppf)2Cl2(6.886g、8.432mmol)を添加し、続いて20分間さらに脱気した。反応物を18時間加熱還流した後、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をEtOAc中に懸濁させ、セライトのベッドに通して濾過した。濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中10%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を油状物(31g、82%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.05 (s, 9H), 0.87 (m, 2H), 1.32 (s, 12H), 3.74 (m, 2H), 3.92
(m, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.42 (d, 1H).
2−(2−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
表題化合物は、1−ブロモ−2−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メトキシベンゼン(調製154)を使用し、調製150について記載した方法に従って調製した。次のステップにそのまま持ち込んだ。
(2−{[4−ブロモ−2−フルオロ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェノキシ]メトキシ}エチル)(トリメチル)シラン
DCM(200mL)中の4−ブロモ−2−フルオロ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェノール(調製153、25g、91.57mmol)の溶液に、DIPEA(17.54mL、100.73mmol)を室温で添加し、続いてSEM−Cl(17.86mL、100mmol)を0℃で滴下添加し、反応物を室温で4時間撹拌した。反応物をDCMと水との間で分配し、有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を油状物(34g、92%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.03 (s, 9H), 0.87 (m, 2H), 3.70-3.79 (m, 4H), 5.29 (s, 2H),
7.42 (d, 1H), 7.70 (d, 1H).
4−ブロモ−2−フルオロ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェノール
0℃のDCM(800mL)中の1−ブロモ−5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼン(PCT国際出願第2013014567号、30g、104.51mmol)の溶液に、三臭化ホウ素(130.91g、522mmol)を滴下添加し、反応物を室温で16時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液の添加によりクエンチし、DCM中に抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を白色固体として得、これを次のステップに直接持ち込んだ(22g、77%)。
1−ブロモ−2−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メトキシベンゼン
0℃のDMF(250mL)中の4−シクロプロピル−1−フルオロ−2−メトキシベンゼン(調製155、8.7g、41mmol)の溶液に、NBS(7.40g、41mmol)を添加し、反応物を室温で3時間撹拌した。反応物をEtOAcとブラインとの間で分配し、有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を無色油状物(9.5g、92%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.73 (m, 2H), 0.96 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 6.72
(d, 1H), 7.50 (d, 1H).
4−シクロプロピル−1−フルオロ−2−メトキシベンゼン
トルエン(100mL)中の5−ブロモ−2−フルオロアニソール(10g、48.77mmol)の溶液に、水(10mL)、シクロプロピルボロン酸(5.44g、63mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(1.37g、4.87mmol)およびリン酸カリウム(36.3g、170mmol)を添加した。反応物を窒素で脱気した後、Pd(OAc)2(547mg、2.44mmol)を添加し、続いて100℃に3時間加熱した。反応物を冷却し、EtOAcとブラインとの間で分配した。有機層を収集し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を無色油状物(9.7g、定量的)として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.65 (m, 2H), 0.92
(m, 2H), 1.88 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 6.61 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.06 (m, 1H).
4−ニトロフェニル{5−クロロ−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}カルバメート
0℃のDCM(50mL)中のN−[2−(アミノメチル)−4−クロロフェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩(調製211、3.20g、11.39mmol)および炭酸ナトリウム(3.62g、34.18mmol)の溶液に、4−ニトロフェニルクロロホルメート(2.52g、12.53mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残留物を、ヘキサン中55〜100%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色固体(2.20g、46%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.08 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 4.32 (br m, 1H), 4.52 (br m, 1H),
7.40-7.61 (m, 5H), 8.25 (m, 2H).
1)調製236
2)調製213
3)調製211
に記載した方法に従って、以下の調製(調製184〜207)を調製した:
tert−ブチル2−(N−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−スルホンアミド)ベンジルカルバメート塩酸塩
アセトン(300mL)中のtert−ブチル(2−((2−オキソオキサゾリジン)−3−スルホンアミド)ベンジル)カルバメート(調製251、2.5g、6.73mmol)および無水炭酸カリウム(2.32g、16.82mmol)の懸濁液に、ヨウ化メチル(2.39g、16.83mmol)を添加し、反応物を18時間加熱還流した。反応物を冷却し、真空中で濃縮した。残留物を水とDCMとの間で分配し、有機層を収集し、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中35%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した後、ジオキサン中4M HCl(7mL)で処理し、室温で18時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、エーテル/ペンタンとすり混ぜて、表題化合物を塩酸塩(2ステップにわたって1.60g、68%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.36 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.19
(m, 1H), 4.44 (m, 2H), 7.52-7.68 (m, 4H), 8.36 (br s, 3H). MS m/z 285
[M+H]+
ラセミN−[2−(1−アミノエチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド
EtOH(150mL)中のN−(2−アセチルフェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド(調製246、10g、43.99mmol)の溶液に、トリエチルアミン(7.93mL、57mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(3.98g、57mmol)を添加し、反応物を80℃に18時間加熱した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をMeOH(50mL)に溶解し、ギ酸アンモニウム(2.15g、34mmol)および活性化亜鉛末(2.25g、34mmol)を添加した。反応物を18時間加熱還流した。反応物をセライトに通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、DCM中12%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を無色油状物(1.2g、77%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.48 (d, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 4.76 (m, 1H),
7.40-7.80 (m, 4H), 8.32 (s, 1H). MS m/z 229 [M+H]+
N−[4−(2−アミノエチル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド
0℃のDCM(700mL)中の2−(2−アミノエチル)アニリン(30g、220mmol)の溶液に、トリエチルアミン(36.8mL、264mmol)、続いてtert−ブチルジカルボネート(52.9g、242mmol)を添加し、反応物を撹拌しながらそのまま2時間室温に温めた。反応物を水(500mL)に添加し、有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色油状物を得た。油状物をDCM(400mL)およびピリジン(20mL)に溶解し、ベンゼンスルホニルクロリド(26.1mL、203mmol)を添加した。反応物を室温で48時間撹拌した。さらなるベンゼンスルホニルクロリド(6.51mL、0.3当量)を添加し、24時間反応を続けた。反応物を1M HCl水溶液(500mL)、濃アンモニア水溶液(400mL)、ブライン(500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をEtOAc/エーテルから再結晶して、白色固体を得た。固体をジオキサン(200mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(282mL)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残留物を熱MeOH(150mL)中に懸濁させた。MeOH中7Mアンモニア(150mL)を添加し、溶液を冷却した。得られた沈殿物を収集し、DCM中10〜15%MeOH中0.4%NH3で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてさらに精製して、表題化合物を黄色固体(3ステップにわたって16.8g、26%)として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.64 (t, 2H), 2.82
(t, 2H), 6.95-7.05 (m, 4H), 7.50-7.60 (m, 3H), 7.53 (m, 2H). MS m/z 275 [M-H]-
N−[2−(アミノメチル)−4−クロロフェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
MeOH(100mL)中のtert−ブチル{5−クロロ−2−[メチル(メチルスルホニル)−アミノ]ベンジル}カルバメート(調製213、8.2g、23mmol)の溶液に、ジオキサン中4M HCl(100mL)を0℃で添加し、反応物を室温で5時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、MeCN:エーテルの1:1混合物とすり混ぜて、表題化合物を塩酸塩(8.00g、100%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.07 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 4.05 (br m, 1H), 4.20 (br m, 1H),
7.58 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 8.32 (br s, 3H). MS m/z 249 [M+H]
N−[2−(アミノメチル)−4−メトキシフェニル]−N−メチルピリジン−3−スルホンアミド二塩酸塩
表題化合物は、tert−ブチル{5−メトキシ−2−[メチル(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノ]ベンジル}カルバメート(調製214)を使用し、調製211について記載した方法に従って調製した。MS m/z 308[M+H]+
tert−ブチル{5−クロロ−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}カルバメート
MeOH(150mL)中のN−(4−クロロ−2−シアノフェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド(調製236、6.20g、25.40mmol)の溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボネート(11.71mL、50.82mmol)およびNiCl2.6H2O(1.20g、5.08mmol)を添加した。反応物を0℃に冷却し、NaBH4(9.61g、254mmol)を少量ずつ添加した。反応物を室温で6時間撹拌した後、撹拌しながらジエチレントリアミンの添加により30分間クエンチした。反応物を真空中で濃縮し、EtOAcと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(8.20g、93%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.06(s, 3H), 3.21(s, 3H),
4.01-4.19 (m, 2H), 7.54-7.57 (q, 1H), 7.65-7.68 (d, 1H), 7.82-7.83 (d,
1H) MS m/z 349 [M+H]+および249 [M-Boc+H]+
tert−ブチル{5−メトキシ−2−[メチル(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノ]ベンジル}カルバメート
THF(20mL)中のtert−ブチル[5−メトキシ−2−(メチルアミノ)ベンジル]カルバメート(調製215、3.8g、10mmol)の溶液に、NaH(373mg、15mmol)を0℃で添加し、反応物を15分間撹拌した後、ピリジン−3−スルホニルクロリド(1.36mL、11mmol)を滴下添加した。反応物を室温で18時間撹拌した後、水でクエンチし、EtOAc中に抽出した。有機層を収集し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中55%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物(3.3g、78%)を得た。MS m/z 407[M−H]−
tert−ブチル[5−メトキシ−2−(メチルアミノ)ベンジル]カルバメート
表題化合物は、5−メトキシ−2−(メチルアミノ)ベンゾニトリル(調製250)を使用し、調製213について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.37 (s, 9H), 2.66 (d, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 4.77
(br s, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.63 (br s, 1H), 6.69 (dd, 1H), 7.23 (br t,
1H). MS m/z 267 [M+H]+
N−[2−(アミノメチル)フェニル]−N−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]メタンスルホンアミド
MeOH(100mL)中のN−(2−シアノフェニル)−N−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]メタンスルホンアミド(調製222、8g、25mmol)の溶液に、NiCl2.6H2O(1.17g、5mmol)、続いて水素化ホウ素ナトリウム(6.53g、172mmol)を0℃で添加した。反応物を室温で4時間撹拌した後、ジエチレンテトラミンの添加によりクエンチした。反応物を真空中で濃縮し、DCM中10%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物(4.9g、60%)を得た。次のステップに直接持ち込んだ。
N−[3−(アミノメチル)ピリジン−2−イル]−N−メチルメタンスルホンアミド
メタノール性アンモニア(100mL)中のN−(3−シアノピリジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド(調製230、10g、47mmol)の溶液に、ラネーニッケル(2g)を添加し、反応物を40psiで室温にて18時間水素化した。反応物をセライトに通して濾過し、真空中で濃縮し、DCM中10%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物(7.5g、74%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.13 (s, 6H), 3.82 (br s, 2H), 7.44 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.37
(m, 1H).
N−[3−(アミノメチル)ピリジン−2−イル]−N−エチルメタンスルホンアミド
表題化合物は、N−(3−シアノピリジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド(調製234)を使用し、調製217について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.94 (t, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.63 (q, 2H), 3.86 (br s, 2H), 7.46
(m, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.41 (m, 1H). MS m/z 230 [M+H]
N−[3−(アミノメチル)ピラジン−2−イル]−N−メチルベンゼンスルホンアミド
AcOH(100mL)中のN−(3−シアノピラジン−2−イル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド(調製228、7.2g、32mmol)の溶液を窒素下で15分間パージし、続いて10%Pd−C(1.4g)を添加し、Parr−シェーカー内、40psiの水素下で18時間水素化した。反応物をセライトに通して濾過し、真空中で濃縮し、1N NaOHで中和し、DCMで抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、DCM中10%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体(4.1g、46%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.06 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 7.17 (m, 4H), 7.33 (m, 1H), 8.34
(d, 1H), 8.64 (d, 1H). MS m/z 279 [M+H]+
N−[2−(アミノメチル)フェニル]−N−メチルピリジン−3−スルホンアミド塩酸塩
アセトン(100mL)中のtert−ブチル{2−[(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノ]ベンジル}カルバメート(調製227、4.57g、12mmol)の溶液に、炭酸カリウム(5.20g、38mmol)、続いてヨウ化メチル(1.56mL、25mmol)を添加した。反応物を2時間加熱還流した。反応物を蒸発乾固させ、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、ヘキサン中52%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。残留物をMeOH(25mL)に溶解し、室温で4時間撹拌しながら、ジオキサン中4M HCl(25mL)を添加した。反応物を真空中で濃縮し、MeCN−エーテルとすり混ぜて、表題化合物を塩酸塩(4.2g、100%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.19 (s, 3H), 4.14 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.31
(t, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 8.36 (br s, 3H), 8.71
(m, 1H), 8.95 (m, 1H),
N−[3−(アミノメチル)ピラジン−2−イル]−N−エチルメタンスルホンアミド
表題化合物は、N−(3−シアノピラジン−2−イル)−N−エチルメタンスルホンアミド(調製229)を使用し、調製219について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.00 (t, 3H), 1.86 (br s, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.68 (q, 2H), 3.95
(s, 2H). MS m/z 231 [M+H]+
N−(2−シアノフェニル)−N−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]メタンスルホンアミド
無水THF(100mL)中のN−(2−シアノフェニル)メタンスルホンアミド(調製223、7g、25mmol)およびポリマー結合トリフェニルホスフィン(14g、53mmol)の懸濁液に、DEAD(8.42mL、53mmol)、続いて2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)エタノール(7.82g、146mmol)を0℃で滴下添加した。反応物を室温で5時間撹拌した後、セライトに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、ヘキサン中30〜35%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物(8g、69%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ ppm 1.42-1.62 (m, 6H), 3.14 (s, 3H), 3.40-3.55 (m, 2H), 3.70-4.00
(m, 5H), 7.53 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.72-7.81 (m, 2H).
N−(2−シアノフェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド
THF(2L)中のN−(2−シアノフェニル)−N−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド(調製238、300g、1.09mol)の溶液に、40%水酸化ナトリウム水溶液(2L)、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(24.91g、0.100mol)およびヨードメタン(81.68mL、1.31mol)を添加した。反応物を室温で18時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、ブラインで分配した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をペンタン−エーテル中ですり混ぜて、表題化合物(208g、90%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.11 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 7.43-7.47 (t, 1H), 7.52-7.55 (m,
1H), 7.63-7.71 (m, 2H); MS m/z 211[M-H]-
N−(2−シアノ−5−メトキシフェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド
−78℃のTHF中の4−メトキシ−2−(メチルアミノ)ベンゾニトリル(調製226、11g、68mmol)の撹拌溶液に、THF中1M LiHMDS(108.5mL)を滴下添加した。溶液を30分間撹拌し、続いてメタンスルホニルクロリド(7.92mL、102mmol)を添加した。反応物を1時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAc中に抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中40%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体(12g、73%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.13 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 7.11 (dd, 1H), 7.28
(d, 1H), 7.83 (d, 1H).
N−(2−シアノフェニル)−3−メトキシ−N−メチルベンゼンスルホンアミド
表題化合物は、2−(メチルアミノ)ベンゾニトリルおよび3−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを使用し、調製224について記載した方法に従って調製した。次のステップに直接持ち込んだ。MS m/z 303[M+H]+
4−メトキシ−2−(メチルアミノ)ベンゾニトリル
MeCN(10mL)中の2−フルオロ−4−メトキシベンゾニトリル(1g、6.61mmol)の溶液に、40%メチルアミン水溶液(20mL)を添加し、反応物を密封管内で60℃に加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、ヘキサン中60%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を白色固体(600mg、56%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.76 (d, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.12 (m, 2H), 6.22 (m, 1H), 7.37
(m, 1H). MS m/z 163 [M+H]+
tert−ブチル{2−[(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノ]ベンジル}カルバメート
ピリジン(25mL)中の(2−アミノベンジル)−カルバミン酸tertブチルエステル(3.2g、14mmol)の溶液に、ピリジン−3−スルホニルクロリド(1.75mL、14mmol)を0℃で添加した。反応物を室温で4時間撹拌した後、真空中で濃縮した。残留物をEtOAcと水との間で分配し、有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中65%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物(4.5g、87%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.38 (s, 9H), 4.07 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.21
(m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.78-8.83 (m, 2H), 9.92 (s,
1H). MS m/z 364 [M+H]+
N−(3−シアノピラジン−2−イル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド
アセトニトリル(75mL)中の2−クロロ−3−シアノピラジン(5g、35.94mmol)およびCs2CO3(16.27g、50mmol)の溶液に、N−メチルベンゼンスルホンアミド(7.37g、43mmol)を添加し、反応物を80℃に3時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水とEtOAcとの間で分配した。有機層を収集し、乾燥させ、真空中で濃縮し、ヘキサン中50%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(7.2g、73%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.12 (s, 3H), 7.64 (m, 4H), 7.76 (m, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.85
(d, 1H).
N−(3−シアノピラジン−2−イル)−N−エチルメタンスルホンアミド
表題化合物は、N−エチルメタンスルホンアミドを使用し、調製228について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.09 (t, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.83 (q, 2H), 8.89 (d, 1H), 8.97
(d, 1H).
N−(3−シアノピリジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド
MeCN(200mL)中の2−クロロニコチノニトリル(10g、71.9mmol)の溶液に、炭酸セシウム(32.5g、99mmol)、続いてN−メチルメタンスルホンアミド(9.42g、86mmol)を添加し、反応物を80℃に3時間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、EtOAcと水との間で分配した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中50%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物(12.9g、85%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.21 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 7.62 (m, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.77
(d, 1H). MS m/z 212 [M+H]+
N−(4−クロロ−2−シアノフェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド
THF(100mL)および40%NaOH水溶液(100mL)中のN−(4−クロロ−2−シアノフェニル)−N−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド(調製237、8.00g、25.91mmol)の溶液を、0℃に冷却した。ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(0.59g、2.591mmol)およびMeI(5.64mL、90.68mmol)を添加し、反応物を18時間撹拌した。反応物をEtOAcと水との間で分配し、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中30%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体(6.20g、97%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.14 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 7.78 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.13
(d, 1H).
N−(4−クロロ−2−シアノフェニル)−N−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド
0℃のピリジン(100mL)中の2−アミノ−5−クロロベンゾニトリル(5.00g、32.77mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(10.21mL、131.07mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、2N HClとEtOAcとの間で分配した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を1:1 アセトニトリル:エーテルとすり混ぜて、表題化合物(8.00g、79%)を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.61 (s, 6H), 7.90
(d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H).
N−(2−アセチルフェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド
アセトン(250mL)中のN−[2−(アミノメチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド(調製252、10.5g、49mmol)の溶液に、炭酸カリウム(13.59g、98.47mmol)およびヨウ化メチル(6.13mL、98.47mmol)を0℃で添加し、続いて60℃に4時間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮した。残留物をEtOAcと水との間で分配し、有機層を収集し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中40%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物(10g、89%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.54 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 7.46 (m, 1H),
7.60-7.64 (m, 3H). MS m/z 228 [M+H]+
N−[3−(アミノメチル)ピリジン−4−イル]メタンスルホンアミド
表題化合物は、3−シアノ−4−アミノピリジンを使用し、調製247について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.92 (s, 3H), 7.31 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 13.14
(br s, 1H). MS m/z 198 [M+H]+
ベンジル[2−(アミノメチル)フェニル]メチルカルバメート塩酸塩
0℃のTHF(25mL)中のtert−ブチル[2−(メチルアミノ)ベンジル]カルバメート(PCT国際出願第2004046107号、1.7g、7.2mmol)の溶液に、NaH(0.25g、10.8mmol)、続いてCbz−クロリド(1.22g、7.2mmol)および触媒DMAP(9mg、0.72mmol)を添加した。反応物を2時間加熱還流した後、冷却し、水でクエンチし、EtOAc中に抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。残留物をMeOH(10mL)に溶解し、室温で18時間撹拌しながら、ジオキサン中20%HCl(10mL)を添加した。反応物を真空中で濃縮し、ペンタンおよびエーテルとすり混ぜて、表題化合物を塩酸塩(1.2g、91%)として得た。MS m/z 271[M+H]+
5−メトキシ−2−(メチルアミノ)ベンゾニトリル
DMF(100mL)中の2−アミノ−5−メトキシベンゾニトリル(10g、67mmol)の溶液に、tBuOK(9.46g、84mmol)、続いてシュウ酸ジメチル(11.95g、101mmol)を0℃で添加し、反応物を120℃に4時間加熱した。反応物を冷却し、氷水の添加によりクエンチし、EtOAc中に抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物(2.9g、27%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.72 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 5.77 (br s, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.06
(d, 1H), 7.11 (dd, 1H).
tert−ブチル2−(2−オキソオキサゾリジン−3−スルホンアミド)ベンジルカルバメート
0℃の乾燥DCM(20mL)中のクロロスルホニルイソシアネート(2g、8.99mmol)の溶液に、ブロモエタノール(0.60mL、8.19mmol)を添加し、反応物を室温で10分間撹拌した。DCM中のトリエチルアミン(2.74mL、19.79mmol)、続いて(2−アミノベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.9g、8.19mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、DCM中に抽出し、有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中20%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物(2.5g、75%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.43 (s, 9H), 3.81 (t, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.36 (t, 2H),
7.23-7.37 (m, 5H), 10.42 (br s, 1H).
N−[2−(アミノメチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド
0℃のピリジン(20mL)中の1−(2−アミノフェニル)エタノン(2g、14.8mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(4.6mL、59mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、2N HClとEtOAcとの間で分配した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を褐色固体(1.6g、51%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.65 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 7.23 (t, 1H), 7.58-7.67 (m, 2H),
8.07 (d, 1H). MS m/z 212 [M-H]-
4−((2−(N−エチルフェニルスルホンアミド)−5−メトキシベンジル)アミノ)−6−(5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド
無水THF(4mL)中の4−((2−(N−エチルフェニルスルホンアミド)−5−ヒドロキシベンジル)アミノ)−6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸(調製259、300mg、0.36mmol)の溶液に、NMM(0.06mL、0.58mmol)およびイソブチルクロロホルメート(0.07mL、0.58mmol)を−20℃で添加し、反応物をこの温度で30分間撹拌した。アンモニア水溶液(0.2mL)を添加し、反応物を室温で30分間撹拌した。反応物を水で希釈し、EtOAc中に抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中40%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物(180mg、60%)を得た。MS m/z 818[M+H]+
4−((2−(N−メチルフェニルスルホンアミド)−5−メトキシベンジル)アミノ)−6−(5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド
表題化合物は、4−((2−(N−メチルフェニルスルホンアミド)−5−ヒドロキシベンジル)アミノ)−6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸(調製260)を使用し、調製253について記載した方法に従って調製した。MS m/z 804[M+H]+
tert−ブチル6−(4−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−4−((2−(メチルアミノ)ベンジル)アミノ)−3−(メチルカルバモイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−カルボキシレート
無水THF中の(2−(((6−(5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−3−(メチルカルバモイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)フェニル)(メチル)カルバメート(調製256、80mg、0.13mmol)の溶液に、三臭化ホウ素(0.08mL、0.9mmol)を0℃で添加し、反応物をこの温度で2時間撹拌した。三臭化ホウ素のさらなるアリコートを添加し(7当量)、撹拌しながらさらに2時間反応を続けた。反応物を真空中で濃縮し、DCMに溶解した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、分取TLCを用いて精製した。残留物を無水THF(5mL)に溶解した。0℃のこの溶液に、トリエチルアミン(0.04mL、0.3mmol)、続いてジtertブチルジカルボネート(0.05mL、0.21mmol)および触媒DMAP(1mg、0.008mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した後、真空中で濃縮した。残留物を分取TLCにより精製して、表題化合物を得た。MS m/z 704[M+H]+
tert−ブチル6−(5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−4−((2−(メチルアミノ)ベンジル)アミノ)−3−(メチルカルバモイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−カルボキシレート
0℃の無水THF(5mL)中のベンジル(2−(((6−(5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−3−(メチルカルバモイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)フェニル)(メチル)カルバメート(調製257、150mg、0.23mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.08mL、0.575mmol)、続いてジtertブチルジカルボネート(60mg、0.27mmol)および触媒量のDMAPを添加した。反応物を室温で18時間撹拌した。反応物をEtOAcとブラインとの間で分配し、有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中32%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。残留物をエタノール(15mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(10mg)で30psiにて1時間水素化した。反応物をセライトに通して濾過し、真空中で濃縮し、ヘキサン中32%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を白色固体(50mg、80%)として得た。MS m/z 618[M+H]+
ベンジル(2−(((6−(5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−3−(メチルカルバモイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)フェニル)(メチル)カルバメート
表題化合物は、ベンジル(2−(((6−(5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)フェニル)(メチル)カルバメート(調製284)を使用し、調製18について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.82 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.26-4.39 (m, 2H),
4.65 (m, 1H), 4.79-4.90 (m, 2H), 5.03 (m, 1H), 7.09-7.42 (m, 10H), 7.70 (m,
1H), 8.83 (t, 1H), 9.90 (t,1H), 14.07 (s, 1H).
N−(2−(((6−(2−エチル−5−フルオロ−4−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)−3−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)フェニル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド
乾燥DMF(50mL)中のNaH(0.163g、6.79mmol)の懸濁液に、N−(2−(((6−(4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−エチル−5−フルオロフェニル)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)フェニル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド(調製274、2.1g、2.71mmol)を0℃で添加し、反応物を15分間撹拌した。次いで、SEMClを添加し(1.06mL、5.97mmol)、反応物を室温に温めた。反応物を水でクエンチし、EtOAcとブラインとの間で分配し、有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物(760mg、43%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.10 (s, 9H), -0.05 (s, 9H), 0.89 (m, 4H), 1.03 (t, 3H), 2.88
(m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 4.93 (m, 1H), 5.16 (m, 1H),
5.31 (s, 2H), 5.61 (s, 2H), 6.54 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.30 (t, 1H),
7.42 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.62-7.67 (m, 4H), 7.76 (m, 1H), 7.95 (s,
1H). MS m/z 919 [M+H]+
6−(5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−4−((5−メトキシ−2−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンジル)アミノ)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸
表題化合物は、N−(2−(((6−(5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−4−メトキシフェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド(調製273)を使用し、調製262および258について記載した方法に従って調製した。MS m/z 743[M+H]+
6−(5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−4−((2−(N−メチルメチルスルホンアミド)−ベンジル)アミノ)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸
表題化合物は、N−(2−(((6−(5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド(調製275)を使用し、調製262および258について記載した方法に従って調製した。MS m/z 713[M+H]+
N−(2−(((6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−4−ヒドロキシフェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド
0℃のDCM(10mL)中のN−(2−(((6−(5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−4−メトキシフェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド(調製273、300mg、0.43mmol)の溶液に、三臭化ホウ素(0.28mL、3.02mmol)を添加した。反応物を室温で30分間撹拌した後、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を収集し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、DCM中10%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を白色固体(250mg、87%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.02 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 4.11-4.21 (m, 2H), 4.80 (m, 1H),
4.94 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.57
(m, 1H), 9.58 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 13.88 (s, 1H). MS m/z 667 [M+H]+
N−(2−(((6−(4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−エチル−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)フェニル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド
N−(2−(((6−(2−エチル−5−フルオロ−4−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)フェニル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド(調製301、2.6g、3.48mmol)をTFA(5mL)で処理し、反応物を室温で30分間撹拌した後、真空中で濃縮した。残留物をメタノール(20mL)で希釈し、氷水中で冷却し、溶液が塩基性になるまでエチレンジアミンの滴下添加で処理した。溶液を真空中で濃縮し、EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。残留物(1.7g、3.19mmol)を無水THF(10mL)に溶解し、2,6ルチジン(0.55mL、4.78mmol)、続いてTBDMS−トリフレート(0.88mL、3.83mmol)を0℃で添加した。反応物を18時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、ヘキサン中20%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体(1.9g、92%)として得た。MS m/z 647[M+H]+
4−クロロ−6−(5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
THF(100mL)中の4−(ベンジルオキシ)−6−(5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(調製306、12.5g、19.75mmol)の溶液に、10%パラジウム炭素(1.5g)を添加し、反応物を50psiで18時間水素化した。反応物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、白色固体を得た。5g(9.22mmol)をDMF(50mL)に溶解し、0℃に冷却した。塩化オキサリル(7.96mL、92mmol)を添加し、反応物を室温で6時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、EtOAc中に抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物(1.2g、23%)を得た。MS m/z 561[M+H]+
N−(2−(((6−(4−(ベンジルオキシ)−2−エチル−5−フルオロフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド
エタノール(10mL)中の酢酸パラジウム(42mg、0.19mmol)およびS−Phos(77mg、0.19mmol)の溶液を、窒素でパージした後50℃で45分間加熱した(溶液A)。一方、エタノール(30mL)中のN−(2−(((6−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド(調製312、1.7g、3.77mmol)の溶液を、2−(4−(ベンジルオキシ)−2−エチル−5−フルオロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(調製323、1.83g、5.13mmol)、および水(12mL)中のリン酸カリウム(1.6g、7.54mmol)の水溶液で処理した。この溶液を窒素で10分間パージした(溶液B)。溶液Aを溶液Bに添加し、混合物を80℃で18時間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮した。得られた黒色固体を酢酸エチル中に懸濁させ、セライトに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をEtOAcに溶解させ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中40%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を綿毛状白色固体(1.58g、65%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.02 (m, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.00
(m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.63 (m, 1H),
3.93 (m, 1H), 4.75 (br m, 1H), 5.00 (br m, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.85 (m, 1H),
7.10 (m, 1H), 7.30-7.54 (m, 10H), 8.22 (s, 1H), MS m/z 645 [M+H]+
N−(2−(((6−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド
DIPEA(6.69mL、38.45mmol)を含有する、無水n−ブタノール(12mL)中の4,6−ジクロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(PCT国際出願第2013014567号、3g、10.99mmol)の撹拌溶液に、N−[2−(アミノメチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩(PCT国際出願第2010058846号、2.76g、10.98mmol)を添加し、反応物を密封管内90℃で16時間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、ペンタン−エーテルとすり混ぜて、表題化合物をオフホワイトの固体(3.5g、71%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.17 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.36
(m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.60 (br m,
1H), 4.90 (br m, 1H), 5.72 (m, 1H), 7.33-7.42 (m, 3H), 7.56 (m, 1H), 8.22 (s,
1H), 9.26 (m, 1H).
4−(ベンジルオキシ)−6−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
0℃のTHF(50mL)中のNaH(0.48g、20.13mmol)の懸濁液に、ベンジルアルコール(1.98g、18.30mol)をゆっくりと添加した。混合物を0℃で45分間撹拌し、続いて4,6−ジクロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(PCT国際出願第2013014567号、5g、18.30mmol)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌した後、ブラインでクエンチした。溶液をEtOAc中に抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(3.4g、54%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.56 (m, 2H), 1.74-1.78 (m, 1H), 1.87-1.91 (m, 1H), 1.98-2.02
(m, 1H), 2.33-2.43 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.86 (m,
1H), 7.38 (m, 3H), 7.55 (m, 2H), 8.37 (s, 1H). MS m/z 345 [M+H]+
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−エチル−5−フルオロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
表題化合物は、1−(ベンジルオキシ)−4−ブロモ−5−エチル−2−フルオロベンゼン(調製324)を使用し、調製150について記載した方法に従って調製した。次のステップに直接持ち込んだ。
1−(ベンジルオキシ)−4−ブロモ−5−エチル−2−フルオロベンゼン
アセトン(30mL)中の4−ブロモ−5−エチル−2−フルオロフェノール(PCT国際出願第2013014567号、3g、13.69mmol)の溶液に、臭化ベンジル(2.57g、15.06mmol)を添加し、反応物を炭酸カリウム(2.83g、20.54mmol)とともに18時間加熱還流した。反応物を濾過し、真空中で濃縮し、ヘキサン中5%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を無色油状物(3.20g、76%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.13 (t, 3H), 2.62 (q, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.26-7.51 (m, 7H).
2−(4−(ベンジルオキシ)−5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
表題化合物は、4−ブロモ−2−フルオロ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェノール(調製326)を使用し、調製323および324について記載した方法に従って調製した。次のステップに直接持ち込んだ。
4−ブロモ−2−フルオロ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェノール
DCM(2000mL)中の0℃の1−ブロモ−5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼン(WO2013014567、88.5g、308.31mmol)の溶液に、三臭化ホウ素(204.56mL、2158.17mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を0℃での冷水の滴下添加によりクエンチした。有機層を分離し、水性抽出物をDCMで2回洗浄し、有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮し、ペンタンとすり混ぜて、表題化合物を白色固体(78g、93%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.66-3.74 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 10.50 (br s,
1H).
N−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−N−(2−(((6−(2−エチル−5−フルオロ−4−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)−メトキシ)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)アミノ)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド
DMF(2mL)中の6−(2−エチル−5−フルオロ−4−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート(調製331、100mg、0.15mmol)、N−(2−(アミノメチル)フェニル)−N−(2−(ベンジルオキシ)エチル)メタンスルホンアミド塩酸塩(調製366、64mg、0.225mmol)およびトリエチルアミン(62μL、0.45mmol)の溶液を、80〜90℃の間に36時間加熱した。反応物を冷却し、EtOAc(50mL)と水(50mL)との間で分配した。有機層を収集し、水およびブラインでさらに洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物(51mg、40%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 0.00 (s, 9H), 0.50 (s, 9H), 0.95 (m, 3H), 1.05 (m, 3H), 1.15
(m, 3H), 2.80 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.80 (m, 1H),
3.90 (m, 2H), 4.05-4.20 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.60
(s, 2H), 6.15 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.10-7.40 (m, 10H), 7.70 (m, 1H), 7.90 (s,
1H). MS m/z 851 [M+H]+
6−(2−エチル−4−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート
トリフル酸無水物(0.21mL、1.25mmol)を、DCM(5mL)中の6−(2−エチル−4−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−オール(調製329、495mg、0.96mmol)およびピリジン(0.34mL、4.2mmol)の溶液に0℃で滴下添加した。反応物を室温で4時間撹拌した。反応物を水(45mL)で希釈し、クエン酸でpH=3に酸性化し、EtOAc(2×45mL)で抽出した。有機層を合わせ、pH=3のクエン酸の希釈溶液(45mL)、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を得、これを次の反応において直接使用した。
6−(2−エチル−4−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−オール
THF(160mL)中の6−(2−エチル−4−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン5−オキシド(調製333、8g、15.5mmol)の溶液に、TEA(3.13g、31mmol)を滴下添加し、続いて無水酢酸(23.7g、232.5mmol)を室温で滴下添加した。反応物を65℃に18時間加熱した。反応物を冷却し、飽和NaHCO3水溶液(60mL)の添加によりクエンチし、10時間撹拌した。反応物を水で希釈し、EtOAc中に抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を油状物(5g、63%)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm -0.06 (s, 9H), 0.0 (s, 9H), 0.84-0.88 (m, 2H), 0.94-0.98 (m,
2H), 1.12-1.16 (m, 3H), 2.62-2.64 (m, 2H), 3.55-3.59 (m, 2H), 3.75-3.79 (m,
2H), 5.26 (s, 2H), 5.57 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.92-6.96 (m, 1H), 6.99 (s, 1H),
7.21-7.25 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 9.15 (s, 1H). MS m/z 516 [M+H]+
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート
表題化合物は、6−(2−エチル−5−フルオロ−4−{[2−(トリメチルシリル)−エトキシ]メトキシ}フェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン5−オキシド(調製332)を使用し、調製328および329について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.01 (s, 9H), 0.91 (t, 2H), 1.04 (t, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.71
(m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 3.78 (t, 3H), 3.90 (d, 1H),
5.36 (s, 2H), 6.05 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 8.10 (s, 1H),
8.52 (s, 1H).
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート
表題化合物は、6−(2−エチル−5−フルオロ−4−((2−(トリメチルシリル)−エトキシ)メトキシ)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン5−オキシド(調製335)を使用し、調製328および329について記載した方法に従って調製した。次の反応において直接使用した。
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン5−オキシド
無水DCM(300mL)中の6−[2−エチル−5−フルオロ−4−{[2−(トリメチルシリル)−エトキシ]−メトキシ}フェニル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(調製147、24g、50.88mmol)の撹拌溶液に、mCPBA(33.52g、117mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、DCM中に抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、EtOAc中10%ヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を黄色固体(14.5g、58%)として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.01 (s, 9H), 0.91-0.95 (t, 2H), 1.00-1.01 (t, 3H), 1.56 (s,
2H), 1.66-1.69 (m, 1H), 1.95.1.98 (m, 2H), 2.28-2.36 (m, 3H), 3.69-3.80 (m,
3H), 3.71-3.80 (m, 3H), 3.86 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.94 (d, 1H), 7.16-7.23 (m,
2H), 7.94 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.91 (s, 1H). MS m/z 488 [M+H]+
6−(2−エチル−4−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン5−オキシド
DCM(100mL)中の6−(2−エチル−4−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)−エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(調製336、7g、14mmol)の溶液に、m−CPBA(5.6g、28mmol)を室温で添加し、反応物を5時間撹拌した。反応物を10%NaHSO3水溶液および飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物(7g、97%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 0.01 (s, 9H), 0.09 (s, 9H), 0.92-0.96 (m, 2H), 1.03-1.07 (m,
2H), 1.17-1.21 (m, 3H), 2.41-2.56 (m, 1H), 2.68-2.81 (m, 1H), 3.62-3.66 (m,
2H), 3.82-3.87 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 6.99-7.08 (m, 1H), 7.12 (m,
1H), 7.24 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.12 (s, 1H). MS m/z 516
[M+H]+
6−(5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン5−オキシド
表題化合物は、6−(5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)−メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(調製337)を使用し、調製111について記載した方法に従って調製した。MS m/z 472[M+H]+
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン5−オキシド
表題化合物は、6−(2−エチル−5−フルオロ−4−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)−エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(調製338)を使用し、調製111について記載した方法に従って調製した。MS m/z 534[M+H]+
6−(2−エチル−4−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
DMSO(120mL)中の6−クロロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(調製340、6.7g、23.67mmol)の溶液に、(2−((3−エチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)メトキシ)エチル)トリメチルシラン(調製343、9.8g、26.03mmol)、リン酸カリウム(18.88g、71.01mmol)および水(12mL)を室温で添加した。Pd(PPh3)4(2.7g、2.3mmol)を添加し、反応物を真空下で脱気し、窒素で再充填し、100℃に18時間加熱した。反応物を氷水(200mL)に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物(6g、51%)として得た。次のステップに直接持ち込んだ。
6−(5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
表題化合物は、2−[5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(PCT国際出願第2013014567号)および6−クロロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(調製340)を使用し、調製336について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 0.00 (s, 9H), 0.95 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.82 (q, 2H), 4.02
(s, 3H), 5.80 (s, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.25 (s, 1H),
9.12 (s, 1H).
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
表題化合物は、(2−{[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−エチルフェノキシ]メトキシ}エチル)(トリメチル)−シラン(PCT国際出願第WO2013014567A1号)および6−クロロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(調製340)を使用し、調製336について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 0.10 (s, 9H), 0.10 (s, 9H), 0.93-1.00 (m, 2H), 1.04-1.08 (m,
2H), 1.13-1.22 (m, 3H), 2.76 (q, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 5.38 (s, 2H),
5.82 (s, 2H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.21 (s, 1H). MS
m/z 518 [M+H]+
N−(2−(((6−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)アミノ)メチル)フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド
表題化合物は、4,6−ジクロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(調製341)およびN−[2−(アミノメチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド(PCT国際出願第2010058846号)を使用し、調製312について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.55 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.88-2.00 (m, 2H), 2.29 (m, 1H),
3.04 (s, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.55 (br m, 1H), 4.91
(br m, 1H), 5.67 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.32-7.52 (m, 4H), 8.24 (s, 1H), 8.29
(t, 1H). MS m/z 449 [M+H]+
6−クロロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
無水THF(200mL)中の6−クロロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(8.5g、55mmol)の溶液に、NaH(油中60%分散、2.3g、58mmol)を0℃で添加した。室温で20分間撹拌した後、SEMCl(9.67g、58.06mmol)を0℃で滴下添加した。反応物を室温で2時間撹拌した後、水でクエンチし、EtOAc中に抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物(14g、90%)として得た。次のステップに直接持ち込んだ。
4,6−ジクロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
表題化合物は、4,6−ジクロロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンを使用し、調製149について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.58-1.61 (m, 3H), 1.97-2.03 (m, 2H), 2.31-2.34 (m, 1H),
3.76-3.80 (s, 1H), 3.84-3.91 (m, 1H), 5.92-5.95 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.46 (s,
1H). MS m/z 272 [M+H]+
2−((4−ベンジルオキシ)−2−エチル−6−メチルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
アセトン(20mL)中の3−エチル−4−ヨード−5−メチルフェノール(J.Med.Chem.(2005)、48(2)、586〜592、500mg、1.90mmol)の溶液に、臭化ベンジル(1.43mL、2.86mmol)および炭酸カリウム(658mg、4.77mol)を添加した。反応物を70℃に18時間加熱した。反応物を冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。残留物を無水DMSO(1.6mL)に溶解し、ビス(ピナコラト)ジボロン(1032mg、4.06mmol)およびKOAc(543mg、5.54mmol)を添加した。反応物をアルゴン下で10分間パージした後、Pd(dppf)2Cl2(135mg、0.18mmol)を添加し、続いてさらに10分間脱気し、次いで80℃に18時間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、EtOAc中に懸濁させた。懸濁液をセライトに通して濾過し、濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中5%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.10 (t, 3H), 1.30 (s, 12H), 2.28 (s, 3H), 2.60 (q, 2H), 5.06
(s, 2H), 6.63 (m, 2H), 7.31-7.44 (m, 5H).
(2−((3−エチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)メトキシ)エチル)トリメチルシラン
ジオキサン(5mL)中の(2−((4−ブロモ−3−エチルフェノキシ)メトキシ)エチル)トリメチルシラン(調製344、300mg、0.9mmol)の溶液に、ビスピナコラトジボロン(276mg、1.09mmol)、Pd(PPh3)4(105mg、0.09mmol)およびリン酸カリウム(384mg、1.81mmol)を添加し、反応物を80℃に18時間加熱した。反応物を冷却し、水とEtOAcとの間で分配し、相分離カートリッジに通して溶出し、真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中0〜50%DCMで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。次のステップに直接持ち込んだ。
(2−((4−ブロモ−3−エチルフェノキシ)メトキシ)エチル)トリメチルシラン
DCM(100mL)中の4−ブロモ−3−エチルフェノール(9g、44.8mmol)の溶液に、DIPEA(8.6mL、49.3mmol)、続いてSEMCl(8.73mL、49.3mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を水、1N HCl水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中3%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 0.00 (s, 9H), 0.90 (m, 2H), 1.25 (m, 3H), 2.75 (m, 2H), 3.75
(m, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.80 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.40 (d, 1H).
6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
DMSO(150mL)中の6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン(13g、79mmol)の溶液に、4−メチルイミダゾール(7.8g、95mmol)、続いて炭酸セシウム(38g、118.5mmol)を添加し、反応物を125℃に18時間加熱した。反応物を冷却し、クロロホルム/イソプロパノール(v:v 3:1、500mL)中に3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物の一部(9g、39.6mmol)をTHFに溶解し、0℃に冷却した。LiAlH4(3g、79.2mmol)を少量ずつ添加し、反応物を60℃に18時間加熱した。反応物を冷却し、10%NaOH溶液(6mL)の添加によりクエンチした後、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、石油エーテル中30〜100%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてEtOAc中2N HClを添加した。得られた沈殿物を濾過して、表題化合物を塩酸塩(11.6g、42%)として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.34 (s, 3H), 3.08 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 7.48
(m, 1H), 7.62-7.68 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.91 (br s, 2H).
N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド
MeOH(5mL)中の1,2,3,4−テトラヒドロ−2−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−7−イソキノリンスルホニルクロリド(400mg、1.2mmol)の溶液に、2−(ピロリジン−1−イル)エタンアミンを過剰に添加し、反応物を室温で30分間撹拌した。水(1mL)、続いて炭酸カリウム(150mg、1.4mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残留物をDCMに溶解した。懸濁液を濾過し、濾液を、DCM中10〜100%(90:10:1 DCM:MeOH:NH3)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(130mg、35%)を得た。MS m/z 310[M+H]+
N−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−カルボキサミド塩酸塩
DCM(10mL)中の2−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−カルボン酸(200mg、0.721mmol)およびDIPEA(87μL、0.793mmol)の溶液に、HBTU(301mg、0.793mmol)、続いてDCM(5mL)中のベンジルアミン(151μL、0.865mmol)の溶液を添加し、反応物を室温で72時間撹拌した。反応物を水(1mL)、1N HCl(水溶液)(1mL)および1N NaOH(水溶液)(1mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をMeOH(5mL)に溶解し、ジオキサン中4N HCl(3mL)を添加した。反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、ジエチルエーテルとすり混ぜて、表題化合物を塩酸塩(200mg、定量的)として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.09 (t, 2H), 3.33
(m, 2H), 4.28 (t, 2H), 4.44 (d, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.95 (d, 1H), 7.23-7.42 (m,
8H), 8.93 (t, 1H), 9.49 (br s, 2H).
3−(アゼチジン−3−イルオキシ)−4−クロロベンゾニトリル塩酸塩
MeCN(600mL)中の1−ベンズヒドリル−3−アゼチジニルメタンスルホネート(44.6g、0.147mol)および2−クロロ−5−シアノフェノール(22.6g、0.147mol)の溶液に、Cs2CO3(62.3g、0.19mol)を添加した。反応物を80℃で24時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、石油エーテル中5〜20%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。残留物をジクロロエタン(550mL)に溶解し、炭酸カリウム(66.4g、0.48mmol)、続いてACE−Cl(20.5g、0.14mmol)を添加した。反応物を2時間加熱還流した。反応物を真空中で濃縮し、残留物をMeOHで再結晶して、表題化合物を塩酸塩(13.8g、59%)として得た。1H NMR (400MHz, MeOD): δ ppm 4.21-4.25 (m, 2H), 4.61-4.66 (m, 2H), 5.25-5.31 (m, 1H), 7.30
(s, 1H), 7.40-7.43 (d, 1H), 7.63-7.65 (d, 1H).
N−(2−(アミノメチル)フェニル)−N−プロピルメタンスルホンアミドトリフルオロアセテート
DCM(2mL)中のtert−ブチル2−(N−プロピルメチルスルホンアミド)ベンジルカルバメート(調製351、265mg、0.77mmol)の溶液に、TFA(0.5mL)を添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、水中880NH3の1:1混合物(20mL)で洗浄した。有機層を収集し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩(172mg、92%)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 0.89 (t, 3H), 1.41-1.55 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.39-3.46 (m,
1H), 3.62-3.69 (m, 1H), 3.83-3.87 (m, 1H), 4.10-4.20 (m, 1H), 7.19-7.22 (m,
1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.57 (d, 1H).
N−(2−(アミノメチル)フェニル)−N−ブチルメタンスルホンアミドトリフルオロアセテート
表題化合物は、tert−ブチル2−(N−ブチルメチルスルホンアミド)ベンジルカルバメート(調製354)を使用し、調製349に記載した方法に従って調製し、トリフルオロ酢酸塩として単離した。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 0.87 (t, 3H), 1.26-1.52 (m,4H), 2.95 (s, 3H), 3.41-3.48 (m,
1H), 3.67-3.75 (m, 1H), 3.83-3.86 (m, 1H), 4.10-4.14 (m, 1H), 7.19-7.21 (m,
1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.58 (d, 1H).
tert−ブチル2−(N−プロピルメチルスルホンアミド)ベンジルカルバメート
表題化合物は、N−(2−シアノフェニル)−N−プロピルメタンスルホンアミド(調製352)を使用し、調製213に記載した方法に従って調製した。次のステップに直接持ち込んだ。
N−(2−シアノフェニル)−N−プロピルメタンスルホンアミド
NMP(10mL)中のN−(2−シアノフェニル)メタンスルホンアミド(調製223、500mg、2.55mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(148mg、3.83mmol)を添加し、反応物を室温で30分間撹拌した。ヨウ化プロピル(1.74mL、3.83mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を水の添加によりクエンチし、EtOAc中に抽出した。有機層を収集し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中30%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物(505mg、83%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 0.94 (t, 3H), 1.48-1.60 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.71 (t, 2H),
7.46-7.54 (m, 2H), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.72-7.74 (m, 1H).
N−メチル−N−(2−(((2−モルホリノエチル)アミノ)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド
水素化ナトリウム(76mg、1.92mmol)を、NMP中のtert−ブチル2−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンジルカルバメート(WO2010058846、200mg、0.64mmol)の溶液に添加し、反応物を0℃で30分間撹拌した。2−モルホリノエタンアミン(226mg、0.96mL)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を水の添加によりクエンチし、EtOAc中に抽出した。有機層を収集し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、100:10:1 DCM:MeOH:TEAで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。残留物をDCM(2mL)に溶解し、TFA(1mL)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。MS m/z 328[M+H]+
N−(2−シアノ−4−メチルフェニル)メタンスルホンアミド
表題化合物は、ヨウ化メチルおよびN−(4−メチル−2−シアノフェニル)−N−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド(調製242)を使用し、調製223について記載した方法に従って調製した。次のステップに直接持ち込んだ。
N−(2−(アミノメチル)フェニル)−N−(2−(ベンジルオキシ)エチル)メタンスルホンアミド塩酸塩
表題化合物は、2−(ベンジルオキシ)エタノールおよびN−(2−シアノフェニル)メタンスルホンアミドを使用し、調製222、213および211について記載した方法に従って調製した。MS m/z 335[M+H]+
N−(2−(((3,4−ジメトキシフェネチル)アミノ)メチル)フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド
THF(15mL)中の2−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−(2−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンジル)アセトアミド(調製368、800mg、2.03mmol)の溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド(THF中2M、2.55mL、5.10mmol)を添加し、反応物を2.5時間加熱還流した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、残留物をメタノール(12mL)に溶解した。溶液を6N HCl(8mL)で処理し、2時間加熱還流した。反応物を真空中で濃縮し、残留物を3N NaOH溶液で塩基性化した。水層を10%MeOH/DCM中に抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、DCM中7%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物(390mg、51%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.63-2.71 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.71 (s, 6H),
3.80 (br s, 2H), 6.68-6.83 (m, 3H), 7.28-7.51 (m, 4H). MS m/z 379 [M+H]+
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−(2−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンジル)アセトアミド
THF(20mL)中のN−[2−(アミノメチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド(PCT国際出願第2010058846号、1g、3.64mmol)および2−(3,4−ジメトキシフェニル)酢酸(786mg、4.00mmol)の溶液に、プロピルホスホン酸無水物(2.9g、9.11mmol)、続いてDIPEA(2.21mL、12.68mmol)を添加し、反応物を室温で14時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残留物をEtOAcと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮し、DCM中4%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を白色固体(540mg、38%)として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.05 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 3.71 (s, 6H), 4.26
(br s, 1H), 4.46 (br s, 1H), 6.77-6.88 (m, 3H), 7.26-7.34 (m, 3H), 7.45-7.47
(m, 1H), 8.34 (t, 1H). MS m/z 393 [M+H]+
N−メチル−N−(2−(((4−(メチルスルホンアミド)フェネチル)アミノ)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド
表題化合物は、2−(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)酢酸を使用し、調製368および367について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.66-2.73 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.13 (s, 3H),
3.80 (br s, 2H), 7.09-7.17 (m, 4H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.42-7.49 (m, 2H), 9.52
(br s, 1H). MS m/z 412 [M+H]+
N−(2−(((6−(5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−4−メトキシフェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド
表題化合物は、N−(2−(((6−(5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−4−メトキシフェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド(調製273)およびtert−ブチル2−ヨード−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレート(WO2013014567)を使用し、脱保護ステップにジオキサン中HClを使用し、実施例157について記載した方法に従って調製した。MS m/z 690[M+H]+
N−(2−(((6−(5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−3−(5−(ピペリジン−4−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−4−メトキシフェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド
ブタノール(2mL)中のN−(2−(((6−(5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−3−(ヒドラジンカルボニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−4−メトキシフェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド(調製375、450mg、0.59mol)の溶液に、tert−ブチル4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート(624mg、2.97mmol)を添加し、反応物をマイクロ波照射下で150℃に50分間加熱した。反応物を冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、分取HPLCを用いて精製した。残留物をTFA(2mL)で処理し、室温で30分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、MeOH(5mL)に溶解し、氷水中で冷却した。1時間撹拌しながら、溶液が塩基性になるまでエチレンジアミンを滴下添加した。溶液を真空中で濃縮し、DCM中20%IPA中に抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を得、これを次の反応において直接使用した。MS m/z 719[M+H]+
N−(2−(((6−(5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−3−(5−(ピペリジン−4−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド
表題化合物は、炭酸カリウムの存在下でN−(2−(((3−シアノ−6−(5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド(調製377)およびtert−ブチル4−(ヒドラジンカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレートを使用し、調製371に記載した方法に従って調製した。MS m/z 689[M+H]+
6−[5−フルオロ−2−エチル−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニル]−4−({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
表題化合物は、N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニル)−3−ヨード−1−{[2−(トリメチルシリル)−エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]−アミノ}メチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド(調製79)を使用し、調製11について記載した方法に従って調製することができる。次のステップに直接持ち込んだ。
N−(2−(((6−(5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)−3−(ヒドラジンカルボニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)アミノ)メチル)フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド
MeOH/トルエン(15mL)中の6−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニル]−4−({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(調製12、0.55g、0.66mmol)の溶液に、THF中2Mトリメチルシリルジアゾメタン(0.997mL、1.99mmol)を0℃で滴下添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残留物を、DCM中8%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。残留物をMeOH(5mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(40.12mg、0.80mmol)を添加した。反応物を18時間加熱還流した。反応物を真空中で濃縮し、残留物を、ヘキサン中50%EtOAcで溶出する中性アルミナカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物(297mg、66%)を得た。MS m/z 842[M+H]+
N−(2−(((6−(5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−3−(ヒドラジンカルボニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−4−メトキシフェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド
表題化合物は、6−(5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−4−((5−メトキシ−2−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンジル)アミノ)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)−メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸(調製269)を使用し、調製374に記載した方法に従って調製した。MS m/z 757[M+H]+
N−(2−(((6−(5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−3−(ヒドラジンカルボニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)アミノ)メチル)フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド
表題化合物は、N−(2−(((6−(5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−3−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)アミノ)メチル)フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド(調製378)を使用し、調製11および374について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.11 (s, 9H), 0.83 (m, 2H), 1.23 (br s, 2H), 3.05 (s, 3H),
3.11 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.68 (m, 2H), 4.80 (br
m, 1H), 4.90 (br m, 1H), 5.72 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.20 -7.51 (m, 6H), 9.68
(t, 1H), 10.17 (m, 1H). MS m/z 726 [M+H]+
N−(2−(((3−シアノ−6−(5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド
DMF(10mL)中のN−(2−(((6−(5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−3−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)アミノ)メチル)−フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド(調製378、1.2g、1.51mmol)の溶液に、シアン化亜鉛(0.19g、1.66mmol)およびPd(PPh3)4(0.05mg、0.04mmol)を添加した。反応物を窒素で脱気し、マイクロ波照射下で120℃に20分間加熱した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル中に抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中48%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(610mg、58%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.07 (s, 9H), 0.86 (t, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.65
(t, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.22 (m, 2H), 4.89 (br m, 1H), 5.00 (br m, 1H), 5.75 (s,
2H), 7.24-7.41 (m, 4H), 7.55-7.59 (m, 2H), 8.29 (t, 1H). MS m/z 694 [M+H]+
N−(2−(((6−(5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−3−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)アミノ)メチル)フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド
表題化合物は、6−[5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−3−ヨード−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]−メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(調製111)および4−ニトロフェニル{2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}カルバメート(調製166)を使用し、調製61について記載した方法に従って調製した。MS m/z 794[M+H]+
6−(5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)−3−ヨード−N−(2−(メチルチオ)エチル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン
表題化合物は、6−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニル]−3−ヨード−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン5−オキシド(調製114)および4−ニトロフェニル(2−(メチルチオ)エチル)カルバメート(調製385)を使用し、調製61について記載した方法に従って調製した。MS m/z 787[M+H]+
ラセミ3−((6−(5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)−3−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルプロパン−1−オール
表題化合物は、ラセミN−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−メチルプロピル)−6−(4−((tert−ブチルジメチルシリル)−オキシ)−5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(調製381)を使用し、調製131について記載した方法に従って調製した。MS m/z 786[M+H]+
ラセミN−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−メチルプロピル)−6−(4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
表題化合物は、ラセミN−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−メチルプロピル)−6−(4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(調製382)を使用し、調製137について記載した方法に従って調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.01 (s, 6H), 0.22 (s, 6H), 0.79 (m, 9H), 0.98 (m, 12H), 2.04
(m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 6.71 (m, 1H),
7.13 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 13.88 (s, 1H). MS m/z 754 [M+H]+
ラセミN−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−メチルプロピル)−6−(4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
表題化合物は、ラセミ3−((6−(5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−((2−(トリメチルシリル)−エトキシ)メトキシ)フェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルプロパン−1−オール(調製383)を使用し、調製142および141に記載した方法に従って調製した。MS m/z 626[M−H]−
ラセミ3−((6−(5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルプロパン−1−オール
表題化合物は、ラセミ3−((6−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルプロパン−1−オール(調製384)および(2−{[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェノキシ]−メトキシ}エチル)(トリメチル)シラン(調製150)を使用し、調製299について記載した方法に従って調製した。MS m/z 614[M+H]+
ラセミ3−((6−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルプロパン−1−オール
表題化合物は、ラセミ3−アミノ−2−メチルプロパン−1−オールを使用し、調製299に記載した方法に従って調製した。MS m/z 326[M+H]+
4−ニトロフェニル(2−(メチルチオ)エチル)カルバメート
表題化合物は、2−(メチルチオ)エタンアミンを使用し、調製156について記載した方法に従って調製した。次のステップに直接持ち込んだ。
2−ブロモ−4,5−ジメチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール
−78℃の無水THF(3mL)中の4,5−ジメチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール(調製387、270mg、1.19mmol)の溶液に、ブチルリチウム(0.54mL、1.31mmol)を滴下添加した。反応物を−78℃に15分間保った後、THF(2mL)中の四臭化炭素(474mg、1.43mmol)を添加した。反応物を室温に温めた後、塩化アンモニウムでクエンチし、EtOAc中に抽出した。有機層を収集し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、DCM中3%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物(220mg、60%)として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.01 (s, 9H), 0.87 (t, 2H), 2.01 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 3.51
(t, 2H), 5.18 (s, 2H).
4,5−ジメチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール
DMF(3mL)中のNaH(124mg、3.12mmol)の懸濁液に、DMF(2mL)中の4,5−ジメチル−1H−イミダゾール(200mg、2.08mmol)の溶液を0℃で添加した。懸濁液を15分間撹拌した後、SEMクロリド(0.44mL、2.49mmol)を滴下添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、次いで酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、DCM中5%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物(270mg、57%)として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.01 (s, 9H), 0.82 (t, 2H), 2.01 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 3.43
(t, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.52 (s, 1H).
1mMのATPにおけるJAK Caliper酵素アッセイ
試験物質を、ジメチルスルホキシド(DMSO)に可溶化して、原液濃度30mMにした。11点のハーフログ希釈系列を、DMSOで作製し、最大濃度600μMにした。また試験化合物プレートは、100%阻害を定義付けるために、公知の阻害剤を含有する正の対照ウェルと、阻害なしを定義付けるために、DMSOを含有する負の対照ウェルを含有していた。化合物プレートを1対60に希釈して、アッセイ化合物の最大最終濃度10μMおよび2%DMSO濃度を得た。
A549ヒト上皮細胞株における組換え型ヒトインターフェロンγ(rhIFNγ)によって刺激したSTAT−3リン酸化の機能的応答に対するJAK阻害剤の有効性を測定するアッセイ
方法
A549細胞(ATCC#CCL−185)を、96ウェルの平底組織培養プレート(BD#353072)中、増殖培地200μL(DMEM、Pfizer media prepと10%ウシ胎児血清、Sigma#F4135、2mMのL−グルタミン、Pfizer media prep、100U/mLのペニシリン、Pfizer media prep、および200μg/mlのストレプトマイシン、Pfizer media prep)に、細胞30,000個/ウェルで蒔き、37℃、5%CO2のインキュベーターで18時間培養した。増殖培地を、真空吸引(V&P Scientific#vp187bp−60)によって除去し、予め温めたアッセイ培地90μL(DMEMと0.2%BSA、Miltenyi#130−091−376)を各ウェルに添加し、37℃で15分間インキュベートした。ビヒクル対照または試験化合物10μL(最終濃度範囲0.3nM〜10μM、0.1%DMSOを含む)を、細胞に添加した。プレートを37℃で1時間インキュベートした。化合物をインキュベートした後、220ng/mLの組換え型ヒトIFNγ10μL(R&D Systems#285−IF、最終rhIFNγ濃度20ng/mL)を細胞に添加し、プレートを37℃で30分間インキュベートした。A549細胞、0.1%DMSOを含む培地を含有し、rhIFNγを含有していないウェルを、バックグラウンド対照として使用した。rhIFNγの刺激後、培地を各ウェルから吸引し、Phospho−STAT3 Tyr705アッセイキット(Meso−Scale Discovery#K150DID)の、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含有する35μL/ウェルの氷冷MSD溶解緩衝液を、各ウェルに添加した。プレートを、4℃で振とうしながら30分間インキュベートした。細胞溶菌液を、MSD Phospho−STAT3 Tyr705アッセイキットプロトコルに従ってアッセイして、pSTAT3を検出した。
単離ヒトT細胞における組換え型ヒトインターロイキン−2(rhIL−2)によって刺激したSTAT5リン酸化の機能的応答に対するJAK阻害剤の有効性を測定するアッセイ
方法
個々のドナーに由来するヒト全血を、現場で静脈切開ユニットから収集した。両方の性別の健康なボランティアに由来する末梢静脈血(30〜60mL)を、T細胞源として使用した。静脈全血からのT細胞の単離は、クラスIIの微生物学的安全キャビネットで、日常的に実施される。各試料を、3〜6本の10mLのナトリウムヘパリンバキュテナーチューブ(BD#367874)に収集した。血液を、50mLの無菌コニカル(Corning#430828)に注ぎ、50μL/mLの抗体/血液比で20分間、T細胞Rosette Sepカクテル(Stemcell Technologies#15061)と共に、室温で振とうしながらインキュベートした。次に、血液/抗体混合物を、PBS(Pfizer media prep)/2%FBS(Sigma#F4135)で1:2希釈し、混合物30mLを、50mLのコニカルチューブ中、15mLのFicoll−Hypaque(GE Healthcare#17−1440−03)上に層状にした。次にチューブを、室温において1200×gで休みなく20分間遠心分離処理した。遠心分離処理の後、T細胞は、Ficoll−Hypaqueと血漿層の間に軟膜を形成した。軟膜の上の血漿を、無菌パスツールピペットを使用して、軟膜5mm以内まで除去した。次に、軟膜を、25mLのPBS/2%FBSを含有する新しい50mLの無菌コニカルチューブに収集した(50mLのコニカル1つ当たり軟膜2つ)。チューブ内の最終体積が50mLになるように、PBS/2%FBSを軟膜細胞に添加した。次にチューブを、室温において200×gで15分間遠心分離処理した。上清を廃棄し、ペレットをDMEM10〜20mL(Pfizer media prep)アッセイ培地/0.2%BSA(Miltenyi#130−091−376)に再懸濁させた。血球分画算定法を、血球計を使用して実施し、細胞を、DMEM/0.2%BSA培地中、1.1×106個のT細胞/mlまで希釈した。化合物(10mM〜0.3μM)を、ハンクス平衡塩溶液(HBSS)(Sigma#H6648)を用いて1:100希釈で希釈した。細胞を単離し、化合物を希釈した直後、アッセイ培地(DMEM+0.2%BSA)中90μl/ウェルのT細胞(約1×106/ml)を、VWRディープウェルV字底プレート(#3906−520−300)に添加した。10μl/ウェルの化合物(最終濃度範囲10μM〜0.3nM、0.1%DMSOを含む)または対照としてのHBSS中0.1%DMSOを、適切なウェルに添加した。プレートを、37℃、5%CO2のインキュベーターで1時間インキュベートした。3.3μg/mLのrhIL−2(R&D Systems#202−IL)10μlを、細胞(最終アッセイ濃度300ng/ml)に添加した。T細胞、0.1%DMSOを含む培地を含有し、rhIL−2を含有していないウェルを、バックグラウンド対照として使用した。プレートを、37℃で15分間インキュベートした。rhIL−2の刺激後、冷却PBS/0.1%BSA800μLを添加し、プレートを、4℃において1400rpmで5分間遠心分離処理した。上清を吸引し、Phospho−STAT5a/b Tyr694アッセイキット(Meso−Scale Discovery#K150IGD)の、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含有する氷冷MSD溶解緩衝液100μLを、細胞ペレットに添加した。プレートを、4℃で30分間振とうし、次に終夜凍結させた。翌日、細胞溶菌液を、pSTAT5を検出するために、MSD ELISAキットプロトコルを使用してアッセイした。
Claims (15)
- 構造
AおよびA’は、独立に、CまたはNであり、ここで、Cは、非置換であってよく、またはハロもしくはC1〜C6アルキルによって置換されていてもよく、
RおよびR0は、独立に、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、フェニル(C1〜C6アルキル)、および−(CH2)n−Wからなる群から選択され、ここで、Wは、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、1〜3個のN、Sおよび/またはO原子を含有する5員または6員のヘテロアリールまたは複素環、−SO2−R’、−NHSO2−R’、−NR’’SO2−R’およびSR’であり、ここで、R’およびR’’は、独立に、C1〜C6アルキルもしくはC3〜C8シクロアルキル、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、フェニル、ヘテロアリール、または複素環であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であってよく、またはフェニル、ヘテロアリール、複素環、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、−SO2−R’、−CONR’R’’、NR’COR’’、−NR’CONR’R’’、−NR’CO2R’’、−(CH2)n−SO2−R’、−NHSO2−R’、−NR’’SO2−R’もしくはSR’によって置換されていてもよく、ここで、R’およびR’’は、独立に、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、アミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、複素環もしくは−(CH2)n−W’であり、ここで、W’は、ヒドロキシ、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、複素環、または1〜3個のN、Sおよび/もしくはO原子を含有する5員もしくは6員のヘテロアリールであり、
またはRおよびR0ならびにそれらに結合しているN原子は、一緒になって、単環式または二環式の複素環を形成し、その複素環は、非置換であってよく、または(a)ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルコキシ、アリール(C1〜C6アルコキシ)、アリールオキシ、アミノ、アミノアシル、C1〜C6アルキルアミノアシル、アリールアルキルアミノアシル、ジ(C1〜C6アルキル)アミノアシル、−SO2−R’、−SO2−NR’’−(CH2)n−W、−NHSO2−R’、−NR’’SO2−R’もしくはSR’(ここで、R’およびR’’は、独立に、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、C1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルである)、または(b)−(CH2)n−W(ここで、Wは、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、複素環、1〜3個のN原子を含有する5員または6員のヘテロアリール、−SO2−R’、−NHSO2−R’、−NR’’SO2−R’またはSR’であり、R’およびR’’は、独立に、アルキルまたはシクロアルキルである)によって置換されていてもよく、ここで、前記フェニル、アリールもしくはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であってよく、またはハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、シアノもしくはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R1は、H、ハロまたはシアノであり、
R2およびR2’は、独立に、H、C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、またはC3〜C8シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキルは、1つまたは複数のフッ素原子によって置換されていてもよく、
Xは、結合、−CO−、−CONH−、−SO2−、−SONH−、または−(CH2)m−−であり、
R3は、H、C1〜C4アルキル、フェニル、ナフチル、1〜3個のN原子を含有する6員のヘテロアリールまたは複素環、(a)1〜4個のN原子、または(b)1個のOもしくはS原子および0〜3個のN原子のいずれかを含有する5員のヘテロアリールまたは複素環、1〜4個のN原子を含有する10員の二環式ヘテロアリールまたは複素環、(a)1〜4個のN原子、または(b)1個のOもしくはS原子および0〜3個のN原子のいずれかを含有する9員の二環式ヘテロアリールまたは複素環、または(a)1〜4個のN原子、または(b)1個のOもしくはS原子および1〜3個のN原子、または(c)2個のOもしくはS原子および0〜2個のN原子を含有する8員の二環式ヘテロアリールまたは複素環であり、ここで、前記フェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたは複素環のそれぞれは、アルキル、1個の置換基−Y−R4および/またはR5からそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、ただし、Xが、−CO−または−SO2−である場合、R3は、Hではなく、
Yは、結合、−(CH2)m−または−O−であり、
R4は、(a)H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、オキソ、−OR6、−NR7R8、−SR6、−SOR9、−SO2R9、−COR6、−OCOR6、−COOR6、−NR6COR6、−CONR7R8、−NR6SO2R9、−SO2NR7R8、−NR6CONR7R8、−NR6COOR9および−NR6SO2NR7R8、(b)フェニルもしくはナフチル(前記フェニルおよびナフチルは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、シアノ、−OR6、−NR7R8、−SR6、−SOR9、−SO2R9、−COR6、−OCOR6、−COOR6、−NR6COR6、−CONR7R8、−NR6SO2R9、−SO2NR7R8、−NR6CONR7R8、−NR6COOR9および−NR6SO2NR7R8から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、または(c)OおよびNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、−OR6、−NR7R8、−SR6、−SOR9、−SO2R9、−COR6、−OCOR6、−COOR6、−NR6COR6、−CONR7R8、−NR6SO2R9、−SO2NR7R8、−NR6CONR7R8、−NR6COOR9および−NR6SO2NR7R8から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよい)であり、
R5は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、シアノ、−OR6、−NR7R8、−SR6、−SOR9、−SO2R9、−COR6、−OCOR6、−COOR6、−NR6COR6、−CONR7R8、−NR6SO2R9、−SO2NR7R8、−NR6CONR7R8、−NR6COOR9または−NR6SO2NR7R8であり、
R6は、H、C1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルであり、前記C1〜C6アルキルは、−NR7R8によって、またはOおよびNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロアリールによって置換されていてもよく、前記ヘテロアリールは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびシアノから選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、
R7およびR8は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキルもしくはC3〜C8シクロアルキルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、1〜2個の窒素原子もしくは1個の窒素および1個の酸素原子を含有する4員、5員もしくは6員の飽和複素環を形成し、前記C1〜C6アルキルは、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C6アルキル)アミノまたはジ(C1〜C6アルキル)アミノによって置換されていてもよく、前記複素環は、1つまたは複数のC1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキル基によって置換されていてもよく、
R9は、C1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルであり、mおよびnは、独立に、0、1、2または3である]。 - 構造
A、A’’およびA’’’は、独立に、CまたはNであり、ここで、Cは、非置換であってよく、またはハロもしくはC1〜C6アルキルによって置換されていてもよく、
R1は、H、シアノまたはハロであり、
R2およびR2’は、独立に、H、C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、またはC3〜C8シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキルは、1つまたは複数のフッ素原子によって置換されていてもよく、
R3は、H、C1〜C4アルキル、フェニル、ナフチル、1〜3個のN原子を含有する6員のヘテロアリールまたは複素環、(a)1〜4個のN原子、または(b)1個のOもしくはS原子および0〜3個のN原子のいずれかを含有する5員のヘテロアリールまたは複素環、1〜4個のN原子を含有する10員の二環式ヘテロアリールまたは複素環、(a)1〜4個のN原子、または(b)1個のOもしくはS原子および0〜3個のN原子のいずれかを含有する9員の二環式ヘテロアリールまたは複素環、または(a)1〜4個のN原子、または(b)1個のOもしくはS原子および1〜3個のN原子、または(c)2個のOもしくはS原子および0〜2個のN原子を含有する8員の二環式ヘテロアリールまたは複素環であり、ここで、前記フェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたは複素環のそれぞれは、アルキル、1個の置換基−Y−R4および/またはR5からそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
Yは、結合、−(CH2)m−または−O−であり、
R4は、(a)H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、オキソ、−OR6、−NR7R8、−SR6、−SOR9、−SO2R9、−COR6、−OCOR6、−COOR6、−NR6COR6、−CONR7R8、−NR6SO2R9、−SO2NR7R8、−NR6CONR7R8、−NR6COOR9および−NR6SO2NR7R8、(b)フェニルもしくはナフチル(前記フェニルおよびナフチルは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、−CN、−OR6、−NR7R8、−SR6、−SOR9、−SO2R9、−COR6、−OCOR6、−COOR6、−NR6COR6、−CONR7R8、−NR6SO2R9、−SO2NR7R8、−NR6CONR7R8、−NR6COOR9および−NR6SO2NR7R8から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、または(c)OおよびNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、オキソ、−OR6、−NR7R8、−SR6、−SOR9、−SO2R9、−COR6、−OCOR6、−COOR6、−NR6COR6、−CONR7R8、−NR6SO2R9、−SO2NR7R8、−NR6CONR7R8、−NR6COOR9および−NR6SO2NR7R8から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよい)であり、
R5は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、−CN、−OR6、−NR7R8、−SR6、−SOR9、−SO2R9、−COR6、−OCOR6、−COOR6、−NR6COR6、−CONR7R8、−NR6SO2R9、−SO2NR7R8、−NR6CONR7R8、−NR6COOR9または−NR6SO2NR7R8であり、
R6は、H、C1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルであり、前記C1〜C6アルキルは、−NR7R8によって、またはOおよびNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロアリールによって置換されていてもよく、前記ヘテロアリールは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびシアノから選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、
R7およびR8は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキルもしくはC3〜C8シクロアルキルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、1〜2個の窒素原子もしくは1個の窒素および1個の酸素原子を含有する4員、5員もしくは6員の飽和複素環を形成し、前記C1〜C6アルキルは、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C6アルキル)アミノまたはジ(C1〜C6アルキル)アミノによって置換されていてもよく、前記複素環は、1つまたは複数のC1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキル基によって置換されていてもよく、
R9は、C1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルであり、
R10は、−NHSO2−R’、−NR’’SO2−R’またはSR’であり、ここで、R’およびR’’は、独立に、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、複素環、−(CH2)n−W’であり、ここで、W’は、ヒドロキシ、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、複素環、1〜3個のNおよび/またはO原子を含有する5員または6員のヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であってよく、またはフェニル、ヘテロアリール、複素環、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、−SO2−R’、−NHSO2−R’、−NR’’SO2−R’もしくはSR’によって置換されていてもよく、ここで、R’およびR’’は、独立に、フェニル、C1〜C6アルキルもしくはC3〜C8シクロアルキルであり、
R11およびR12は、それぞれ独立に、H、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルであり、mおよびnは、独立に、0、1、2、または3である]。 - 構造
A’’およびA’’’は、独立に、CまたはNであり、ここで、Cは、非置換であってよく、またはハロもしくはC1〜C6アルキルによって置換されていてもよく、
R1は、H、シアノまたはハロであり、
R2およびR2’は、独立に、H、C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、またはC3〜C8シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキルは、1つまたは複数のフッ素原子によって置換されていてもよく、
R3は、H、C1〜C4アルキル、フェニル、ナフチル、1〜3個のN原子を含有する6員のヘテロアリールまたは複素環、(a)1〜4個のN原子、または(b)1個のOもしくはS原子および0〜3個のN原子のいずれかを含有する5員のヘテロアリールまたは複素環、1〜4個のN原子を含有する10員の二環式ヘテロアリールまたは複素環、(a)1〜4個のN原子、または(b)1個のOもしくはS原子および0〜3個のN原子のいずれかを含有する9員の二環式ヘテロアリールまたは複素環、または(a)1〜4個のN原子、または(b)1個のOもしくはS原子および1〜3個のN原子、または(c)2個のOもしくはS原子および0〜2個のN原子を含有する8員の二環式ヘテロアリールまたは複素環であり、ここで、前記フェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたは複素環のそれぞれは、アルキル、1個の置換基−Y−R4および/またはR5からそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
Yは、結合、−(CH2)m−または−O−であり、
R4は、(a)H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、オキソ、−OR6、−NR7R8、−SR6、−SOR9、−SO2R9、−COR6、−OCOR6、−COOR6、−NR6COR6、−CONR7R8、−NR6SO2R9、−SO2NR7R8、−NR6CONR7R8、−NR6COOR9および−NR6SO2NR7R8、(b)フェニルもしくはナフチル(前記フェニルおよびナフチルは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、−CN、−OR6、−NR7R8、−SR6、−SOR9、−SO2R9、−COR6、−OCOR6、−COOR6、−NR6COR6、−CONR7R8、−NR6SO2R9、−SO2NR7R8、−NR6CONR7R8、−NR6COOR9および−NR6SO2NR7R8から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、または(c)OおよびNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、オキソ、−OR6、−NR7R8、−SR6、−SOR9、−SO2R9、−COR6、−OCOR6、−COOR6、−NR6COR6、−CONR7R8、−NR6SO2R9、−SO2NR7R8、−NR6CONR7R8、−NR6COOR9および−NR6SO2NR7R8から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよい)であり、
R5は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、−CN、−OR6、−NR7R8、−SR6、−SOR9、−SO2R9、−COR6、−OCOR6、−COOR6、−NR6COR6、−CONR7R8、−NR6SO2R9、−SO2NR7R8、−NR6CONR7R8、−NR6COOR9または−NR6SO2NR7R8であり、
R6は、H、C1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルであり、前記C1〜C6アルキルは、−NR7R8によって、またはOおよびNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロアリールによって置換されていてもよく、前記ヘテロアリールは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびシアノから選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、
R7およびR8は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキルもしくはC3〜C8シクロアルキルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、1〜2個の窒素原子もしくは1個の窒素および1個の酸素原子を含有する4員、5員もしくは6員の飽和複素環を形成し、前記C1〜C6アルキルは、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C6アルキル)アミノまたはジ(C1〜C6アルキル)アミノによって置換されていてもよく、前記複素環は、1つまたは複数のC1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキル基によって置換されていてもよく、
R9は、C1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルであり、
R10は、−NHSO2−R’、−NR’’SO2−R’またはSR’であり、ここで、R’およびR’’は、独立に、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、複素環、−(CH2)n−W’であり、ここで、W’は、ヒドロキシ、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、複素環、1〜3個のNおよび/またはO原子を含有する5員または6員のヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であってよく、またはフェニル、ヘテロアリール、複素環、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、−SO2−R’、−NHSO2−R’、−NR’’SO2−R’もしくはSR’によって置換されていてもよく、ここで、R’およびR’’は、独立に、フェニル、C1〜C6アルキルもしくはC3〜C8シクロアルキルであり、
R11およびR12は、それぞれ独立に、H、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルであり、mおよびnは、独立に、0、1、2または3である]。 - R10が、−NR’’SO2−R’であり、R’およびR’’が、共にC1〜C6アルキルである、請求項3に記載の化合物。
- 構造
R1は、H、シアノまたはハロであり、
R2およびR2’は、独立に、H、C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、またはC3〜C8シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキルは、1つまたは複数のフッ素原子によって置換されていてもよく、
R3は、H、C1〜C4アルキル、フェニル、ナフチル、1〜3個のN原子を含有する6員のヘテロアリールまたは複素環、(a)1〜4個のN原子、または(b)1個のOもしくはS原子および0〜3個のN原子のいずれかを含有する5員のヘテロアリールまたは複素環、1〜4個のN原子を含有する10員の二環式ヘテロアリールまたは複素環、(a)1〜4個のN原子、または(b)1個のOもしくはS原子および0〜3個のN原子のいずれかを含有する9員の二環式ヘテロアリールまたは複素環、または(a)1〜4個のN原子、または(b)1個のOもしくはS原子および1〜3個のN原子、または(c)2個のOもしくはS原子および0〜2個のN原子を含有する8員の二環式ヘテロアリールまたは複素環であり、ここで、前記フェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたは複素環のそれぞれは、アルキル、1個の置換基−Y−R4および/またはR5からそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
Yは、結合、−(CH2)m−または−O−であり、
R4は、(a)H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、オキソ、−OR6、−NR7R8、−SR6、−SOR9、−SO2R9、−COR6、−OCOR6、−COOR6、−NR6COR6、−CONR7R8、−NR6SO2R9、−SO2NR7R8、−NR6CONR7R8、−NR6COOR9および−NR6SO2NR7R8、(b)フェニルもしくはナフチル(前記フェニルおよびナフチルは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、−CN、−OR6、−NR7R8、−SR6、−SOR9、−SO2R9、−COR6、−OCOR6、−COOR6、−NR6COR6、−CONR7R8、−NR6SO2R9、−SO2NR7R8、−NR6CONR7R8、−NR6COOR9および−NR6SO2NR7R8から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、または(c)OおよびNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、オキソ、−OR6、−NR7R8、−SR6、−SOR9、−SO2R9、−COR6、−OCOR6、−COOR6、−NR6COR6、−CONR7R8、−NR6SO2R9、−SO2NR7R8、−NR6CONR7R8、−NR6COOR9および−NR6SO2NR7R8から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよい)であり、
R5は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、−CN、−OR6、−NR7R8、−SR6、−SOR9、−SO2R9、−COR6、−OCOR6、−COOR6、−NR6COR6、−CONR7R8、−NR6SO2R9、−SO2NR7R8、−NR6CONR7R8、−NR6COOR9または−NR6SO2NR7R8であり、
R6は、H、C1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルであり、前記C1〜C6アルキルは、−NR7R8によって、またはOおよびNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロアリールによって置換されていてもよく、前記ヘテロアリールは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびシアノから選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、
R7およびR8は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキルもしくはC3〜C8シクロアルキルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、1〜2個の窒素原子もしくは1個の窒素および1個の酸素原子を含有する4員、5員もしくは6員の飽和複素環を形成し、前記C1〜C6アルキルは、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C6アルキル)アミノまたはジ(C1〜C6アルキル)アミノによって置換されていてもよく、前記複素環は、1つまたは複数のC1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキル基によって置換されていてもよく、
R9は、C1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルであり、
R10は、−NHSO2−R’、−NR’’SO2−R’またはSR’であり、ここで、R’およびR’’は、独立に、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、複素環、−(CH2)n−W’であり、ここで、W’は、ヒドロキシ、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、複素環、1〜3個のNおよび/またはO原子を含有する5員または6員のヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であってよく、またはフェニル、ヘテロアリール、複素環、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、−SO2−R’、−NHSO2−R’、−NR’’SO2−R’もしくはSR’によって置換されていてもよく、ここで、R’およびR’’は、独立に、フェニル、C1〜C6アルキルもしくはC3〜C8シクロアルキルであり、
R11およびR12は、それぞれ独立に、H、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルであり、mおよびnは、独立に、0、1、2または3である]。 - R10が、−NR’’SO2−R’であり、R’およびR’’が、共にC1〜C6アルキルである、請求項5に記載の化合物。
- 構造
AおよびA’は、独立に、CまたはNであり、ここで、Cは、非置換であってよく、またはC1〜C6アルキルによって置換されていてもよく、
RおよびR0は、独立に、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、フェニル(C1〜C6アルキル)、および−(CH2)n−Wからなる群から選択され、ここで、Wは、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、1〜3個のN、Sおよび/またはO原子を含有する5員または6員のヘテロアリールまたは複素環、−SO2−R’、−NHSO2−R’、−NR’’SO2−R’およびSR’であり、ここで、R’およびR’’は、独立に、C1〜C6アルキルもしくはC3〜C8シクロアルキル、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、フェニル、ヘテロアリール、または複素環であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であってよく、またはフェニル、ヘテロアリール、複素環、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、−SO2−R’、−CONR’R’’、NR’COR’’、−NR’CONR’R’’、−NR’CO2R’’、−(CH2)n−SO2−R’、−NHSO2−R’、−NR’’SO2−R’もしくはSR’によって置換されていてもよく、ここで、R’およびR’’は、独立に、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、アミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、複素環もしくは−(CH2)n−W’であり、ここで、W’は、ヒドロキシ、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、複素環、または1〜3個のN、Sおよび/もしくはO原子を含有する5員もしくは6員のヘテロアリールであり、
またはRおよびR0ならびにそれらに結合しているN原子は、一緒になって、単環式または二環式の複素環を形成し、その複素環は、非置換であってよく、または(a)ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルコキシ、アリール(C1〜C6アルコキシ)、アリールオキシ、アミノ、アミノアシル、C1〜C6アルキルアミノアシル、アリールアルキルアミノアシル、ジ(C1〜C6アルキル)アミノアシル、−SO2−R’、−SO2−NR’’−(CH2)n−W、−NHSO2−R’、−NR’’SO2−R’もしくはSR’(ここで、R’およびR’’は、独立に、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、C1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルである)、または(b)−(CH2)n−W(ここで、Wは、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、複素環、1〜3個のN原子を含有する5員または6員のヘテロアリール、−SO2−R’、−NHSO2−R’、−NR’’SO2−R’またはSR’であり、ここで、R’およびR’’は、独立に、アルキルまたはシクロアルキルである)によって置換されていてもよく、ここで、前記フェニル、アリール、またはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であってよく、またはハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、シアノもしくはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R1は、H、シアノまたはハロであり、
R2およびR2’は、独立に、H、C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、またはC3〜C8シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキルは、1つまたは複数のフッ素原子によって置換されていてもよく、nは、0、1、2または3である]。 - 構造
A、A’、A’’およびA’’’は、独立に、CまたはNであり、ここで、Cは、非置換であってよく、またはハロもしくはC1〜C6アルキルによって置換されていてもよく、
R1は、H、シアノまたはハロであり、
R2およびR2’は、独立に、H、C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、またはC3〜C8シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキルは、1つまたは複数のフッ素原子によって置換されていてもよく、
R10は、−NHSO2−R’、−NR’’SO2−R’またはSR’であり、ここで、R’およびR’’は、独立に、C1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルであり、
R11およびR12は、それぞれ独立に、H、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルである]。 - 構造
A’’およびA’’’は、独立に、CまたはNであり、ここで、Cは、非置換であってよく、またはハロもしくはC1〜C6アルキルによって置換されていてもよく、
R1は、H、シアノまたはハロであり、
R2およびR2’は、独立に、H、C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、またはC3〜C8シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキルは、1つまたは複数のフッ素原子によって置換されていてもよく、
R10は、−NHSO2−R’、−NR’’SO2−R’またはSR’であり、ここで、R’およびR’’は、独立に、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、複素環、−(CH2)n−W’であり、ここで、W’は、ヒドロキシ、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、複素環、1〜3個のNおよび/またはO原子を含有する5員または6員のヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であってよく、またはフェニル、ヘテロアリール、複素環、ハロ、シアノヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、−SO2−R’、−NHSO2−R’、−NR’’SO2−R’もしくはSR’によって置換されていてもよく、ここで、R’およびR’’は、独立に、フェニル、C1〜C6アルキルもしくはC3〜C8シクロアルキルであり、
R11およびR12は、それぞれ独立に、H、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルであり、mおよびnは、独立に、0、1、2または3である]。 - 構造
R1は、H、シアノまたはハロであり、
R2およびR2’は、独立に、H、C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、またはC3〜C8シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキルは、1つまたは複数のフッ素原子によって置換されていてもよく、
R10は、−NHSO2−R’、−NR’’SO2−R’またはSR’であり、ここで、R’およびR’’は、独立に、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、複素環、−(CH2)n−W’であり、ここで、W’は、ヒドロキシ、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、複素環、1〜3個のNおよび/またはO原子を含有する5員または6員のヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であってよく、またはフェニル、ヘテロアリール、複素環、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、−SO2−R’、−NHSO2−R’、−NR’’SO2−R’もしくはSR’によって置換されていてもよく、ここで、R’およびR’’は、独立に、フェニル、C1〜C6アルキルもしくはC3〜C8シクロアルキルであり、nは、0、1、2または3である]。 - R10が、−NR’’SO2−R’であり、R’およびR’’が、共にC1〜C6アルキルである、請求項10に記載の化合物。
- 4−({2−[エチル(エチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−フェニル]−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−({2−[エチル(エチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({2−[(エチルスルホニル)(メチル)アミノ]ベンジル}アミノ)−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]アミノ}−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−4−[(2−メチルプロピル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−({5−クロロ−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({5−フルオロ−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({2−フルオロ−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({2−[エチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−[(シクロペンチルメチル)アミノ]−6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−4−({5−メチル−2−[メチル(メチルスル−ホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−({2−[エチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−({2−[(エチルスルホニル)(メチル)アミノ]ベンジル}アミノ)−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({5−フルオロ−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−({5−クロロ−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−4−[(2−メチルプロピル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−[(シクロペンチルメチル)アミノ]−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({2−フルオロ−6−[メチル(メチルスルホニル)−アミノ]ベンジル}アミノ)−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−4−({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}−アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−4−({2−[メチル(メチルスルホニル)−アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−4−({5−メチル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−4−({2−[メチル(フェニルスルホニル)−アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−4−[(2−{4−[(フェニルスルホニル)アミノ]−フェニル}エチル)−アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({2−[(2−ヒドロキシエチル)(メチルスルホニル)−アミノ]ベンジル}アミノ)−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({2−[メチル(フェニルスルホニル)アミノ]ベンジル}−アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({2−[(2−ヒドロキシエチル)(メチルスルホニル)−アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({4−ヒドロキシ−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}−アミノ)−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({4−ヒドロキシ−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}−アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({5−ヒドロキシ−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}−アミノ)−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−[(2−{[(3−ヒドロキシフェニル)スルホニル](メチル)−アミノ}ベンジル)アミノ]−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({4−ヒドロキシ−2−[メチル(メチルスルホニル)−アミノ]ベンジル}アミノ)−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−({2−[エチル(メチルスルホニル)アミノ]−5−ヒドロキシベンジル}アミノ)−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({5−ヒドロキシ−2−[メチル(フェニルスルホニル)−アミノ]ベンジル}アミノ)−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−({2−[エチル(フェニルスルホニル)アミノ]−5−ヒドロキシベンジル}アミノ)−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(2−シクロプロピル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−4−({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−4−{[(1R)−1−{2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−フェニル}エチル]アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−4−{[(1S)−1−{2−[メチル(メチルスルホニル)−アミノ]フェニル}エチル]アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({2−[メチル(フェニルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({4−ヒドロキシ−2−[メチル(メチルスルホニル)−アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({5−ヒドロキシ−2−[メチル(フェニルスルホニル)−アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−({2−[エチル(フェニルスルホニル)アミノ]−5−ヒドロキシベンジル}アミノ)−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−4−[({3−[メチル(フェニルスルホニル)−アミノ]ピラジン−2−イル}メチル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−[({3−[エチル(メチルスルホニル)アミノ]ピラジン−2−イル}メチル)アミノ]−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−エチル−4−[({3−[エチル(メチルスルホニル)アミノ]ピラジン−2−イル}メチル)アミノ]−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(2−シクロプロピル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−4−[({4−[メチル(メチルスルホニル)−アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(2−シクロプロピル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−4−[({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({5−メトキシ−2−[メチル(メチルスルホニル)−アミノ]ベンジル}アミノ)−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−4−[({3−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピラジン−2−イル}メチル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−[({2−[エチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−4−[({2−[メチル(メチルスルホニル)−アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({5−ヒドロキシ−2−[メチル(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−4−[({3−[メチル(メチルスルホニル)−アミノ]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−N−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−N−メチル−4−((1,3,3−トリメチルウレイド)ベンジル)−アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−N−メチル−4−((2−(N−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド)ベンジル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−((2−N,1−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド)ベンジル)アミド)−6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−[(2−{[(2−メトキシエチル)スルホニル]−(メチル)アミノ}ベンジル)アミノ]−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({2−[メチル(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−[({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−[({2−[エチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−4−{[2−(スルファモイルメチル)ベンジル]−アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−{[2−(メチル{[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]スルホニル}アミノ)ベンジル]アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−{[2−(メチル{[3−(モルホリン−4−イル)プロピル]スルホニル}アミノ)ベンジル]アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−4−[({5−メチル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−4−({2−[メチル(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−メチル−4−[(2−{メチル[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]アミノ}ベンジル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−[(2−{メチル[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]アミノ}ベンジル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−[({5−クロロ−2−[エチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−[({5−クロロ−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−4−({2−[メチル(スルファモイル)アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−4−((N−(2−ヒドロキシエチル)スルファモイル)(メチル)−アミノベンジル)アミノ)−N−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−N−{6−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]ピリジン−3−イル}−4−({5−ヒドロキシ−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−N−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({2−[メチル(メチルスルホニル)−アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−[({5−フルオロ−2−[メチル(メチルスルホニル)−アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−[({2−[エチル(メチルスルホニル)アミノ]−5−フルオロピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−[({3−[エチル(メチルスルホニル)アミノ]ピラジン−2−イル}メチル)アミノ]−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({5−メチル−2−[メチル(メチルスルホニル)−アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−((2−(N−エチルエチルスルホンアミド)ベンジル)アミノ)−6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−((2−(N−エチルメチルスルホンアミド)−5−フルオロベンジル)アミノ)−6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−((5−クロロ−2−(N−エチルメチルスルホンアミド)ベンジル)アミノ)−6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−4−((2−(N−メチルエチルスルホンアミド)ベンジル)−アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−4−(((5−メチル−2−(N−メチルメチルスルホンアミド)ピリジン−3−イル)メチル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−[({2−[エチル(メチルスルホニル)アミノ]−5−メチルピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({5−フルオロ−2−[メチル(メチルスルホニル)−アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−({5−クロロ−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−({2−[エチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−フェニル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−({2−[エチル(メチルスルホニル)アミノ]−5−メチルベンジル}アミノ)−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({5−ヒドロキシ−2−[メチル(メチルスルホニル)−アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−4−((2−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンジル)−アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−N−メチル−4−((2−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンジル)アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((2−(N−メチルフェニルスルホンアミド)ベンジル)アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−4−((2−(N−メチルフェニルスルホンアミド)−ベンジル)アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−4−((5−ヒドロキシ−2−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンジル)アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−4−((2−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンジル)アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−4−((5−ヒドロキシ−2−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンジル)アミノ)−N−(6−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−N−メチル−4−(((3−(N−メチルメチルスルホンアミド)ピラジン−2−イル)メチル)アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−4−((2−(N−(2−ヒドロキシエチル)メチルスルホンアミド)ベンジル)アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−4−((2−(N−(2−ヒドロキシエチル)メチルスルホンアミド)ベンジル)アミノ)−N−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド;
4−((2−(N−エチルメチルスルホンアミド)ベンジル)アミノ)−6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−フェニル)−N−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド;
4−((5−フルオロ−2−(N−メチルメチルスルホンアミド)ベンジル)アミノ)−6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−N−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド;
4−((2−(N−エチルフェニルスルホンアミド)−5−ヒドロキシベンジル)アミノ)−6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−N−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド;
4−((2−(N−メチルフェニルスルホンアミド)−5−ヒドロキシベンジル)アミノ)−6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−N−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド;
4−((2−(N−エチルフェニルスルホンアミド)−5−ヒドロキシベンジル)アミノ)−6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド;
4−((2−(N−メチルフェニルスルホンアミド)−5−ヒドロキシベンジル)アミノ)−6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−N−メチル−4−((2−(メチル(スルファモイル)アミノ)−ベンジル)アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド;
6−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−N−メチル−4−((2−(メチル(N−メチルスルファモイル)アミノ)ベンジル)アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド;
4−[4−(7,8−ジメトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル]−3−エチルフェノールホルメート;
3−エチル−4−[4−(3−フェノキシアゼチジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル]フェノールホルメート;
3−エチル−4−{4−[6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル}フェノールホルメート;
3−エチル−4−{4−[6−(2−メトキシエトキシ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル}フェノールホルメート;
1−[6−(2−エチル−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]−3−メチルアゼチジン−3−オールホルメート;
2−[6−(2−エチル−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]−N−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドホルメート;
N−ベンジル−2−[6−(2−エチル−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−カルボキサミドホルメート;
4−{4−[7−(ベンジルオキシ)−6−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル}−3−エチルフェノールホルメート;
4−[4−(5−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル]−3−エチルフェノールホルメート;
4−クロロ−3−({1−[6−(2−エチル−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}オキシ)ベンゾニトリルホルメート;
3−エチル−4−[4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル]フェノールホルメート;
3−エチル−4−[4−(8−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル]フェノールホルメート;
N−{2−[6−(2−エチル−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル}メタンスルホンアミドホルメート;
4−(4−{[2−(ビフェニル−4−イル)エチル]アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−エチルフェノールホルメート;
N−[2−({[6−(2−エチル−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
1−[6−(2−エチル−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]−N,N−ジメチルピロリジン−3−スルホンアミド(ラセミ体);
N−[2−({[6−(2−エチル−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)−3−メチルフェニル]−N−メチルメタンスルホンアミドジエチルアミン塩;
3−エチル−4−[4−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル]フェノールジエチルアミン塩;
N−[2−({[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル][6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル](2−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)アミノ}メチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)−フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)−4−メチルフェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
N−[4−クロロ−2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)−3−フルオロフェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)−フェニル]−N−メチルエタンスルホンアミド塩酸塩
N−エチル−N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}−メチル)フェニル]エタンスルホンアミド塩酸塩
N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)フェニル]−N−プロピルメタンスルホンアミド;
N−エチル−N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}−メチル)フェニル]メタンスルホンアミド;
N−ブチル−N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}−メチル)フェニル]メタンスルホンアミド;
N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル][2−(モルホリン−4−イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル][2−(モルホリン−4−イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−エチル−N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル](メチル)−アミノ}メチル)−4−メチルフェニル]メタンスルホンアミド;
N−[2−({エチル[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)−4−メチルフェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル](プロピル)アミノ}−メチル)−4−メチルフェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−エチル−N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル](メチル)アミノ}メチル)フェニル]メタンスルホンアミド塩酸塩
N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル](メチル)アミノ}−メチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)フェニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)メタンスルホンアミド;
N−{2−[({6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル}アミノ)メチル]フェニル}−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−(2−{[{6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル}(メチル)アミノ]メチル}フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−{2−[({6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル}アミノ)メチル]−4−メチルフェニル}−N−メチルメタンスルホンアミド;
4−{4−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}−2−フルオロ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェノール;
4−{4−[(2−シクロプロピルエチル)アミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}−2−フルオロ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェノール;
2−フルオロ−4−{4−[(2−メチルプロピル)アミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェノール;
4−[4−(ブチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−2−フルオロ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェノール;
N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]アミノ}メチル)−フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
N−(2−(((6−(2−エチル−4−ヒドロキシ−6−メチルフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)アミノ)メチル)−フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−(1H−イミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−[2−({[3−(4,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド;
4−[3−(5−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−4−{[2−(メチルスルファニル)エチル]−アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル]−2−フルオロ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェノール;
N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−(1H−ピラゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−{2−[({6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−3−(1H−ピラゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル}アミノ)メチル]フェニル}−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−{2−[({6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−3−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル}アミノ)メチル]フェニル}−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−[2−({[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル]アミノ}メチル)フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−{2−[({6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−3−[5−(6−メチルピリジン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル}アミノ)メチル]フェニル}−N−メチルメタンスルホンアミド;
4−(5−{6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({5−ヒドロキシ−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル}−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
N−(2−{[(6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−3−{5−[1−(ピロリジン−1−イルアセチル)ピペリジン−4−イル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]メチル}フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−{2−[({6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)メチル]−4−ヒドロキシフェニル}−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−{2−[({3−(5−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)メチル]−4−ヒドロキシフェニル}−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−{6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]−4−({5−ヒドロキシ−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボキサミド;および
4−(3−(5−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−4−((3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−2−フルオロ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェノール
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物、および薬学的に許容できる添加剤を含む、医薬組成物。
- 対象に、治療有効量の請求項1に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物を投与することを含む、アレルギー性鼻炎、鼻閉、鼻漏、通年性鼻炎、鼻炎、あらゆるタイプの喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性もしくは急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞症、肺気腫、慢性好酸球性肺炎、成人呼吸窮迫症候群、他の薬物療法に続発する気道過敏性の増悪、肺血管疾患、肺動脈高血圧、急性肺傷害、気管支拡張症、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、特発性肺線維症またはアトピー性皮膚炎から選択される疾患または状態を治療するための方法。
- 対象に、治療有効量の請求項1に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物を投与することを含む、炎症、神経炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、関節炎、変形性関節症、痛風性関節炎、疼痛、発熱、肺サルコイドーシス、珪肺症、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、血栓症、うっ血性心不全および心臓再かん流傷害、心筋症、脳卒中、虚血、再かん流傷害、脳浮腫、脳外傷、神経変性、肝疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、網膜炎、網膜症、黄斑変性症、緑内障、糖尿病(1型および2型)、糖尿病性ニューロパチー、ウイルスおよび細菌感染症、筋肉痛、内毒素ショック、毒素ショック症候群、自己免疫疾患、骨粗鬆症、多発性硬化症、子宮内膜症、月経痛、腟炎、カンジダ症、がん、線維症、肥満、筋ジストロフィー、多発性筋炎、アルツハイマー病、皮膚潮紅、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎および日焼けから選択される疾患または状態を治療するための方法。
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Cited By (3)
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JP2020529987A (ja) * | 2017-08-01 | 2020-10-15 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | Jakキナーゼ阻害剤としてのピラゾロおよびトリアゾロ二環式化合物 |
JP2023508772A (ja) * | 2019-12-30 | 2023-03-03 | 路良 | Jak阻害剤化合物及びその使用 |
JP7514025B2 (ja) | 2019-02-25 | 2024-07-10 | ホーナン メディノ ファーマシューティカル テクノロジー カンパニー リミテッド | Jak阻害剤化合物及びその使用 |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW201946921A (zh) | 2014-05-14 | 2019-12-16 | 瑞士商諾華公司 | 甲醯胺衍生物 |
AU2015260905A1 (en) | 2014-05-14 | 2016-12-01 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyridines and pyrazolopyrimidines |
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CA3001542C (en) | 2015-11-03 | 2021-02-16 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Jak kinase inhibitor compounds for treatment of respiratory disease |
PT3592742T (pt) | 2017-03-09 | 2021-07-30 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Inibidores de jak contendo uma amida heterocíclica com 4 membros |
BR112019022665A2 (pt) | 2017-05-01 | 2020-05-19 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | métodos de tratamento usando um composto inibidor de jak |
SG11201909376TA (en) | 2017-05-01 | 2019-11-28 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Crystalline forms of a jak inhibitor compound |
AR111495A1 (es) | 2017-05-01 | 2019-07-17 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Compuestos de imidazo-piperidina fusionada como inhibidores de jak |
CA3081751A1 (en) | 2017-11-03 | 2019-05-09 | Aclaris Therapeutics, Inc. | Substituted pyrrolopyrimidine jak inhibitors and methods of making and using the same |
BR112021002479A2 (pt) | 2018-08-10 | 2021-07-27 | Aclaris Therapeutics, Inc. | composto, composição farmacêutica, método para inibir a atividade de itk ou jak3 em uma população de células, método para tratar um distúrbio mediado por itk ou jak3 em um indivíduo necessitando do mesmo e uso de um composto |
CN110833555B (zh) * | 2018-08-15 | 2023-03-24 | 广西梧州制药(集团)股份有限公司 | 吡唑并嘧啶衍生物在治疗溃疡性结肠炎的用途 |
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US20220235043A1 (en) * | 2019-07-31 | 2022-07-28 | Aclaris Therapeutics, Inc. | Substituted sulfonamide pyrrolopyridines as jak inhibitors |
CN113101975B (zh) * | 2020-01-13 | 2022-04-22 | 万华化学集团股份有限公司 | 一种多膦配体催化剂体系及其在乙烯齐聚反应的应用 |
TW202144343A (zh) | 2020-03-02 | 2021-12-01 | 美商施萬生物製藥研發 Ip有限責任公司 | Jak抑制劑化合物之結晶水合物 |
CN111548269B (zh) * | 2020-04-29 | 2023-10-27 | 兰州大学 | 一种二芳基甲烷结构化合物的制备方法 |
GB202010408D0 (en) * | 2020-07-07 | 2020-08-19 | Reviral Ltd | Pharmaceutical compounds |
KR20230093251A (ko) | 2020-09-10 | 2023-06-27 | 프리시릭스 엔.브이. | Fap에 대한 항체 단편 |
CN115557947B (zh) * | 2021-07-02 | 2024-04-02 | 成都百裕制药股份有限公司 | 吡唑并[4,3-c]吡啶衍生物及其在医药上的应用 |
CN113480543B (zh) * | 2021-07-07 | 2022-05-17 | 无锡市第二人民医院 | 2,6,8-多取代咪唑并[1,2-a]吡嗪及其合成方法和应用 |
WO2023203135A1 (en) | 2022-04-22 | 2023-10-26 | Precirix N.V. | Improved radiolabelled antibody |
WO2023213801A1 (en) | 2022-05-02 | 2023-11-09 | Precirix N.V. | Pre-targeting |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010522195A (ja) * | 2007-03-21 | 2010-07-01 | ワイス エルエルシー | mTORキナーゼ阻害剤およびPI3K阻害剤としてのピラゾロピリミジンアナログおよびそれらの使用 |
JP2011503103A (ja) * | 2007-11-07 | 2011-01-27 | フォールドアールエックス ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド | タンパク質輸送の調節方法 |
WO2013014567A1 (en) * | 2011-07-27 | 2013-01-31 | Pfizer Limited | Indazoles |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
GB9518953D0 (en) | 1995-09-15 | 1995-11-15 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
WO2000035296A1 (en) | 1996-11-27 | 2000-06-22 | Wm. Wrigley Jr. Company | Improved release of medicament active agents from a chewing gum coating |
GB9711643D0 (en) | 1997-06-05 | 1997-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Glass thermoplastic systems |
US20030139427A1 (en) * | 2002-08-23 | 2003-07-24 | Osi Pharmaceuticals Inc. | Bicyclic pyrimidinyl derivatives and methods of use thereof |
AU2003280838A1 (en) | 2002-11-19 | 2004-06-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Indole derivatives as somatostatin agonists or antagonists |
UA97834C2 (ru) | 2007-04-18 | 2012-03-26 | Пфайзер Продактс Инк. | Производные сульфониламида для лечения анормального роста клеток |
US8129371B2 (en) * | 2007-10-16 | 2012-03-06 | Wyeth Llc | Thienopyrimidine and pyrazolopyrimidine compounds and their use as mTOR kinase and PI3 kinase inhibitors |
US20090149458A1 (en) * | 2007-11-27 | 2009-06-11 | Wyeth | PYRROLO[3,2-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE AS PI3 KINASE AND mTOR KINASE INHIBITORS |
JP2011510010A (ja) * | 2008-01-15 | 2011-03-31 | ワイス・エルエルシー | 3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン化合物、mTORキナーゼおよびPI3キナーゼ阻害剤としてのそれらの使用、ならびにそれらの合成 |
ES2494365T3 (es) * | 2008-01-30 | 2014-09-15 | Genentech, Inc. | Compuestos de pirazolopirimidina que inhiben PI3K y métodos de uso |
WO2009147187A1 (en) * | 2008-06-05 | 2009-12-10 | Glaxo Group Limited | 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of p13-kinases |
WO2009153261A1 (en) * | 2008-06-18 | 2009-12-23 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | HYDROXYPHENYL-SUBSTITUTED PYRROLO[2,3d]PYRIMIDINE DERIVATIVES, PROCESSES AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THEIR PREPARATION AND MEDICAMENTS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
WO2010058846A1 (ja) | 2008-11-21 | 2010-05-27 | アステラス製薬株式会社 | 4,6-ジアミノニコチンアミド化合物 |
CA2754605C (en) * | 2009-03-19 | 2018-04-17 | Medical Research Council Technology | Pyrazolopyridine compounds and their use as lrrk2 inhibitors |
WO2012045195A1 (en) | 2010-10-09 | 2012-04-12 | Abbott Laboratories | Pyrrolopyrimidines as fak and alk inhibiters for treatment of cancers and other diseases |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010522195A (ja) * | 2007-03-21 | 2010-07-01 | ワイス エルエルシー | mTORキナーゼ阻害剤およびPI3K阻害剤としてのピラゾロピリミジンアナログおよびそれらの使用 |
JP2011503103A (ja) * | 2007-11-07 | 2011-01-27 | フォールドアールエックス ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド | タンパク質輸送の調節方法 |
WO2013014567A1 (en) * | 2011-07-27 | 2013-01-31 | Pfizer Limited | Indazoles |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
BAKER B R; KOZMA J A: "IRREVERSIBLE ENZYME INHIBITORS. CXXV. ACTIVE-SITE-DIRECTED IRREVERSIBLE INHIBITORS OF XANTHINE OXIDA", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 11, JPN5017003600, July 1968 (1968-07-01), US, pages 656 - 661, XP002963445, ISSN: 0004076030, DOI: 10.1021/jm00310a005 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020529987A (ja) * | 2017-08-01 | 2020-10-15 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | Jakキナーゼ阻害剤としてのピラゾロおよびトリアゾロ二環式化合物 |
JP7098716B2 (ja) | 2017-08-01 | 2022-07-11 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | Jakキナーゼ阻害剤としてのピラゾロおよびトリアゾロ二環式化合物 |
JP7514025B2 (ja) | 2019-02-25 | 2024-07-10 | ホーナン メディノ ファーマシューティカル テクノロジー カンパニー リミテッド | Jak阻害剤化合物及びその使用 |
JP2023508772A (ja) * | 2019-12-30 | 2023-03-03 | 路良 | Jak阻害剤化合物及びその使用 |
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