JP2017513478A - 癌免疫療法のためのbcma(cd269)特異的キメラ抗原受容体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、免疫細胞の特異性および反応性をBCMA(ほとんどの骨髄細胞において見られ、患者における急性骨髄性白血病(AML)を診断するために使用される細胞表面糖タンパク質)に再指向させることができる組換えキメラタンパク質であるキメラ抗原受容体(CAR)に関する。本発明のCARは、T細胞またはNK細胞において発現される場合、BCMAの抗原を有する悪性細胞を処置するために特に有用である。得られた人工免疫細胞は、悪性細胞に対する高レベルの特異性を示し、免疫療法の安全性および効率性を付与する。
エクスビボで生成された自己の抗原特異的T細胞の移入を含む養子免疫療法は、ウイルス感染および癌を処置するための有望な戦略である。養子免疫療法のために使用されるT細胞は、抗原特異的T細胞の増大または遺伝子操作を通したT細胞の再指向のいずれかによって生成され得る(Park,Rosenberg et al.2011)。ウイルス抗原特異的T細胞の移入は、移植に関連するウイルス感染および稀なウイルス関連悪性疾患の処置のために使用されている、よく確立された手法である。同様に、腫瘍特異的T細胞の単離および移入は、黒色腫の処置において成功が示されている。
本発明者らは、異なる構造を有するBCMA特異的CARであって、異なるBCMA特異的抗体由来の異なるscFVを含むBCMA特異的CARを作製した。
(a)モノクローナル抗BCMA抗体由来のVHおよびVLを含む細胞外リガンド結合ドメイン、
(b)FcRIIIαヒンジ、CD8αヒンジおよびIgG1ヒンジから選択されるヒンジ、
(c)CD8α膜貫通ドメイン、ならびに
(d)CD3ゼータシグナリングドメインおよび4−1BB由来の共刺激ドメインを含む細胞質ドメイン
を含むBCMA(CD269)特異的キメラ抗原受容体(CAR)を提供する。
(a)モノクローナル抗BCMA抗体由来のVHおよびVLを含む細胞外リガンド結合ドメイン、
(b)FcRIIIαヒンジ、CD8αヒンジおよびIgG1ヒンジから選択されるヒンジ、
(c)CD8α膜貫通ドメイン、ならびに
(d)CD3ゼータシグナリングドメインおよび4−1BB由来の共刺激ドメインを含む細胞質ドメイン
を含むBCMA(CD269)特異的キメラ抗原受容体(CAR)を提供する。
ならびにKSSQSLVHSNGNTYLH(配列番号:64)、KVSNRFS(配列番号:65)およびAETSHVPWT(配列番号:66)またはSQSSIYPWT(配列番号:67)、
FcγRIIIαヒンジ、CD8αヒンジ、IgG1ヒンジから選択されるヒンジ、好ましくはCD8αヒンジまたはIgG1ヒンジ、CD8α由来の膜貫通ドメイン、ならびにCD3ゼータシグナリングドメインおよび4−1BB由来の共刺激ドメインを含む細胞質ドメインを含む上記に記載のBCMA(CD269)特異的キメラ抗原受容体(CAR)を提供する。
(式中、Xは、アミノ酸である)を含む上記に記載のBCMA特異的キメラ抗原受容体を提供する。
本発明は、病的症状の処置のための、上記に記載の治療用人工免疫細胞であって、前記病的症状が、BCMA発現細胞に関係する前悪性または悪性癌症状である、治療用人工免疫細胞を提供する。
本発明は、該血液癌症状が多発性骨髄腫(MM)である上記実施形態に記載の治療用人工免疫細胞を提供する。
(a)免疫細胞、場合により、少なくとも1つの抗癌化学療法に対してさらに耐性のTCR KO免疫細胞を提供すること、
(b)前記細胞の表面において、少なくとも1つの上記いずれか1つに記載のBCMA特異的キメラ抗原受容体を発現させること
を含む方法を提供する。
(a)免疫細胞、場合により、少なくとも1つの抗癌化学療法に対してさらに耐性のTCR KO免疫細胞を提供すること、
(b)前記BCMA特異的キメラ抗原受容体をコードする少なくとも1つのポリヌクレオチドを前記細胞に導入すること、
(c)前記ポリヌクレオチドを前記細胞に発現させること
を含む上記に記載の免疫細胞操作方法を提供する。
(a)免疫細胞、場合により、少なくとも1つの抗癌化学療法に対してさらに耐性のTCR KO免疫細胞を提供すること、
(b)前記BCMA特異的キメラ抗原受容体をコードする少なくとも1つのポリヌクレオチドを前記細胞に導入すること、
(c)BCMAに特異的ではない少なくとも1つの他のキメラ抗原受容体を導入すること
を含む上記に記載の免疫細胞操作方法を提供する。
(a)表面において、上記に記載のBCMA特異的キメラ抗原受容体を発現する免疫細胞;場合により、少なくとも1つの抗癌化学療法に対してさらに耐性のTCR KO免疫細胞を提供すること、
(b)前記免疫細胞を前記患者に投与すること
を含む方法を提供する。
本明細書において特に定義されない限り、使用される技術用語および科学用語はすべて、遺伝子治療、生化学、遺伝学および分子生物学の領域の当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を有する。
本発明は、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメインおよびシグナル伝達ドメインを含む抗BCMAキメラ抗原受容体(CAR)の新たな設計に関する。
−配列番号:1または2のポリペプチドと少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する任意のシグナルペプチド;好ましくは、任意のシグナルペプチドは、配列番号:1のポリペプチドと少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する。好ましくは、シグナルペプチドが存在する。
−リンカーによってVLドメインと隔てられたVHドメイン(前記VHおよびVLは、BCMAに対する結合に寄与する);好ましくは、前記リンカーは、配列番号:10のポリペプチドである。
−配列番号:3のポリペプチドと少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するFcガンマ(γ)RIIIアルファ(α)由来のヒンジ;
−配列番号:6のポリペプチドと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を有するCD8アルファ(α)由来の膜貫通ドメイン;
−配列番号:8のアミノ酸と少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する4−1BB由来の共刺激シグナル分子;
−配列番号:9のアミノ酸と少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するCD3ゼータシグナリングドメインを含む細胞内シグナリングドメイン
を含むBCMA特異的キメラ抗原受容体を提供する。
−配列番号:1または2のポリペプチドと少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する任意のシグナルペプチド;好ましくは、任意のシグナルペプチドは、配列番号:1のポリペプチドと少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する。好ましくは、シグナルペプチドが存在する。
−リンカーによってVLドメインと隔てられたVHドメイン(前記VHおよびVLは、BCMAに対する結合に寄与する);好ましくは、前記リンカーは、配列番号:10のポリペプチドである。
−配列番号:3のポリペプチドと少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%;99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するFcガンマ(γ)RIIIアルファ(α)由来のヒンジ;
−配列番号:7のポリペプチドと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を有する4−1BB由来の膜貫通ドメイン(TM);
−配列番号:8のアミノ酸配列と少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する4−1BB由来の共刺激シグナル分子;
−配列番号:9のアミノ酸配列と少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するCD3ゼータシグナリングドメインを含む細胞内シグナリングドメイン
を含むBCMA特異的キメラ抗原受容体を提供する。
−配列番号:1または2のポリペプチドと少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する任意のシグナルペプチド;好ましくは、任意のシグナルペプチドは、配列番号:1のポリペプチドと少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する。好ましくは、シグナルペプチドが存在する。
−リンカーによってVLドメインと隔てられたVHドメイン(前記VHおよびVLは、BCMAに対する結合に寄与する);好ましくは、前記リンカーは、配列番号:10のポリペプチドである。
−配列番号:4のポリペプチドと少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、98%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するヒトCD8アルファ鎖由来のヒンジ;
−配列番号:6のポリペプチドと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を有するCD8アルファ(α)由来の膜貫通ドメイン;
−配列番号:8のアミノ酸配列と少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する4−1BB由来の共刺激シグナル分子;
−配列番号:9のアミノ酸配列と少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するCD3ゼータシグナリングドメインを含む細胞内シグナリングドメイン
を含むBCMA特異的キメラ抗原受容体を提供する。
−配列番号:1または2のポリペプチドと少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する任意のシグナルペプチド;好ましくは、任意のシグナルペプチドは、配列番号:1のポリペプチドと少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する。好ましくは、シグナルペプチドが存在する。
−リンカーによってVLドメインと隔てられたVHドメイン(前記VHおよびVLは、BCMAに対する結合に寄与する);好ましくは、前記リンカーは、配列番号:10のポリペプチドである。
−配列番号:4のポリペプチドと少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するヒトCD8アルファ鎖由来のヒンジ;
−配列番号:7のポリペプチドと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を有する4−1BB由来の膜貫通ドメイン(TM);
−配列番号:8のアミノ酸配列と少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する4−1BB由来の共刺激シグナル分子;
−配列番号:9のアミノ酸配列と少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するCD3ゼータシグナリングドメインを含む細胞内シグナリングドメイン
を含むBCMA特異的キメラ抗原受容体を提供する。
−配列番号:1または2のポリペプチドと少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する任意のシグナルペプチド;好ましくは、任意のシグナルペプチドは、配列番号:1のポリペプチドと少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する。好ましくは、シグナルペプチドが存在する。
−リンカーによってVLドメインと隔てられたVHドメイン(前記VHおよびVLは、BCMAに対する結合に寄与する);好ましくは、前記リンカーは、配列番号:10のポリペプチドである。
−配列番号:5のポリペプチドと少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するIgG1由来のヒンジ;
−配列番号:6のポリペプチドと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を有するCD8アルファ(α)由来の膜貫通ドメイン;
−配列番号:8のアミノ酸配列と少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する4−1BB由来の共刺激シグナル分子;
−配列番号:9のアミノ酸配列と少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するCD3ゼータシグナリングドメインを含む細胞内シグナリングドメイン
を含むBCMA特異的キメラ抗原受容体を提供する。
−配列番号:1または2のポリペプチドと少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する任意のシグナルペプチド;好ましくは、任意のシグナルペプチドは、配列番号:1のポリペプチドと少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する。好ましくは、シグナルペプチドが存在する。
−リンカーによってVLドメインと隔てられたVHドメイン(前記VHおよびVLは、BCMAに対する結合に寄与する);好ましくは、前記リンカーは、配列番号:10のポリペプチドである。
−配列番号:5のポリペプチドと少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するIgG1由来のヒンジ;
−配列番号:7のポリペプチドと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を有する4−1BB由来の膜貫通ドメイン(TM);
−配列番号:8のアミノ酸配列と少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する4−1BB由来の共刺激シグナル分子;
−配列番号:9のアミノ酸配列と少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するCD3ゼータシグナリングドメインを含む細胞内シグナリングドメイン
を含むBCMA特異的キメラ抗原受容体を提供する。
−配列番号:1または2のポリペプチドと少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する任意のシグナルペプチド;好ましくは、任意のシグナルペプチドは、配列番号:1のポリペプチドと少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する。好ましくは、シグナルペプチドが存在する。
−リンカーによってVLドメインと隔てられたVHドメイン(前記VHおよびVLは、BCMAに対する結合に寄与する);好ましくは、前記リンカーは、配列番号:10のポリペプチドである。
−配列番号:3のポリペプチドと少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するFcガンマ(γ)RIIIアルファ(α)由来のヒンジ;
−配列番号:6のポリペプチドと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を有するCD8アルファ(α)由来の膜貫通ドメイン;
−配列番号:8のアミノ酸と少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する4−1BB由来の共刺激シグナル分子;
−配列番号:9のアミノ酸と少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するCD3ゼータシグナリングドメインを含む細胞内シグナリングドメイン
を含むBCMA特異的キメラ抗原受容体を提供する。
−配列番号:1または2のポリペプチドと少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する任意のシグナルペプチド;好ましくは、任意のシグナルペプチドは、配列番号:1のポリペプチドと少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する。好ましくは、シグナルペプチドが存在する。
−リンカーによってVLドメインと隔てられたVHドメイン(前記VHおよびVLは、BCMAに対する結合に寄与する);好ましくは、前記リンカーは、配列番号:10のポリペプチドである。
−配列番号:5のポリペプチドと少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するIgG1由来のヒンジ;
−配列番号:6のポリペプチドと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を有するCD8アルファ(α)由来の膜貫通ドメイン;
−配列番号:8のアミノ酸配列と少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する4−1BB由来の共刺激シグナル分子;
−配列番号:9のアミノ酸配列と少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するCD3ゼータシグナリングドメインを含む細胞内シグナリングドメイン
を含むBCMA特異的キメラ抗原受容体を提供する。
−配列番号:1または2のポリペプチドと少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する任意のシグナルペプチド;好ましくは、任意のシグナルペプチドは、配列番号:1のポリペプチドと少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する。好ましくは、シグナルペプチドが存在する。
−リンカーによってVLドメインと隔てられたVHドメイン(前記VHおよびVLは、BCMAに対する結合に寄与する);好ましくは、前記リンカーは、配列番号:10のポリペプチドである。
−配列番号:4のポリペプチドと少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、98%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するヒトCD8アルファ鎖由来のヒンジ;
−配列番号:6のポリペプチドと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を有するCD8アルファ(□)由来の膜貫通ドメイン;
−配列番号:8のアミノ酸配列と少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する4−1BB由来の共刺激シグナル分子;
−配列番号:9のアミノ酸配列と少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するCD3ゼータシグナリングドメインを含む細胞内シグナリングドメイン
を含むBCMA特異的キメラ抗原受容体を提供する。
−配列番号:1または2のポリペプチドと少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する任意のシグナルペプチド;好ましくは、任意のシグナルペプチドは、配列番号:1のポリペプチドと少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する。好ましくは、シグナルペプチドが存在する。
−リンカーによってVLドメインと隔てられたVHドメイン、好ましくは、前記リンカーは、配列番号:10のポリペプチドであり、前記VHおよびVLは、BCMAに対する結合に寄与する;前記VHは、配列番号:11のポリペプチドと少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有し、前記VLは、配列番号:12のポリペプチドと少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する。
−配列番号:4のポリペプチドと少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、98%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するヒトCD8アルファ鎖由来のヒンジ;
−配列番号:6のポリペプチドと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を有するCD8アルファ(α)由来の膜貫通ドメイン;
−配列番号:8のアミノ酸配列と少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する4−1BB由来の共刺激シグナル分子;
−配列番号:9のアミノ酸配列と少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するCD3ゼータシグナリングドメインを含む細胞内シグナリングドメイン
を含むBCMA特異的キメラ抗原受容体を提供する。
−配列番号:1または2のポリペプチドと少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する任意のシグナルペプチド;好ましくは、任意のシグナルペプチドは、配列番号:1のポリペプチドと少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する。好ましくは、シグナルペプチドが存在する。
−リンカーによってVLドメインと隔てられたVHドメイン、好ましくは、前記リンカーは、配列番号:10のポリペプチドであり、前記VHおよびVLは、BCMAに対する結合に寄与する;前記VHは、配列番号:13のポリペプチドと少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有し、前記VLは、配列番号:14のポリペプチドと少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する。
−配列番号:4のポリペプチドと少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、98%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するヒトCD8アルファ鎖由来のヒンジ;
−配列番号:6のポリペプチドと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を有するCD8アルファ(α)由来の膜貫通ドメイン。
−配列番号:8のアミノ酸配列と少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する4−1BB由来の共刺激シグナル分子;
−配列番号:9のアミノ酸配列と少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するCD3ゼータシグナリングドメインを含む細胞内シグナリングドメイン
を含むBCMA特異的キメラ抗原受容体を提供する。
本発明はまた、本発明の上記CARをコードするポリヌクレオチド、ベクターに関する。
本発明は、免疫療法のための免疫細胞を調製する方法であって、前記BCMA CARの1つをコードするポリヌクレオチドまたはベクターを前記免疫細胞にエクスビボで導入することを含む方法を包含する。
本発明のさらなる態様によれば、免疫細胞は、最も一般に使用される薬物または化学療法剤、例えばシクロホスファミド(Cytoxan、Neosar)、ドキソルビシン(Adriamycin)、ビンクリスチン(Vincasar、Oncovin)またはプレドニゾン(複数のブランド名)に対してそれらを耐性にするようにさらに操作され得る。
・シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))
・クロラムブシル
・ベンダムスチン(Treanda(登録商標))
・イホスファミド(Ifex(登録商標))、またはそれらの組み合わせ
から選択されるアルキル化剤
・プレドニゾンまたは
・デキサメタゾン(Decadron(登録商標))
などのコルチコステロイド
・シスプラチン
・カルボプラチン
・オキサリプラチンまたはそれらの組み合わせ
から選択されるプラチナ薬
・フルダラビン(Fludara(登録商標))
・ペントスタチン(Nipent(登録商標))
・クラドリビン(2−CdA、Leustatin(登録商標))またはそれらの組み合わせ
から選択されるプリン類似体
・シタラビン(ara−C)
・ゲムシタビン(Gemzar(登録商標))
・メトトレキサート
・プララトレキサート(Folotyn(登録商標))、またはそれらの組み合わせ
から選択される代謝拮抗物質
・ビンクリスチン(Oncovin(登録商標))
・ドキソルビシン(Adriamycin(登録商標))
・ミトキサントロン
・エトポシド(VP−16)
・ブレオマイシンまたはそれらの組み合わせ
から選択される他の薬物
であり得る。
(i)前記薬物または複数の薬物に対する耐性を付与する少なくとも遺伝子をBCMA CAR T細胞に導入すること、または
(ii)BCMA CAR T細胞において、(感受性または耐性を付与する)少なくとも1つの遺伝子の発現を阻害または増加すること
を含む方法を提供する。
別の特定の実施形態では、前記薬剤耐性は、薬物感受性遺伝子の不活性化によって、本発明の細胞、すなわち抗BCMA CAR発現免疫細胞に付与され得る。
別の特定の実施形態では、本発明者らは、患者を異なる薬物で処置する際に、人工T細胞の選択を媒介するために、多剤耐性の同種T細胞、特に同種抗BCMA CAR発現T細胞を使用する「既製の」免疫療法戦略を開発しようとした。治療効果は、多剤耐性同種T細胞を遺伝的に操作することによって有意に増強され得る。このような戦略は、相乗効果を示す薬物の組み合わせに応答する腫瘍の処置において特に有効であり得る。また、多剤耐性人工T細胞は、最小量の薬物物質を使用して増殖および選択され得る。
−一実施形態では、自殺ポリペプチドは、(TCRがノックアウト(KO)されており、少なくとも1つの(at least on)抗癌化学療法に対して耐性の)本発明のCAR−T細胞の表面において発現され得る;ポリペプチドのRエピトープに対するリツキシマブの結合は、細胞の溶解を引き起こす。したがって、自殺ポリペプチドは、アミノ末端においてシグナルペプチドを含み得る。細胞表面において発現されたポリペプチド当たり、複数のリツキシマブ分子が結合し得る。ポリペプチドの各Rエピトープは、別個のリツキシマブ分子に結合し得る。BCMA特異的CAR−T細胞の除去は、例えば、リツキシマブを患者に投与することによってインビボで起こり得る。移植細胞を除去する判断は、患者において検出される、移植細胞に起因する望ましくない効果(例えば、許容し得ないレベルの毒性が検出される場合など)から生じ得る。
本発明は、クロファラビンなどの薬物に対して耐性の治療用TCR欠損T細胞の製造を包含する。それらは、先に説明されているように、dCK遺伝子の不活性化によって得られ得る。好ましい実施形態によれば、T細胞は、上記のようにdCK遺伝子およびTCR遺伝子の不活性化を組み合わせることによって、化学療法耐性および低同種性にされている。
本発明はまた、CAR T細胞に特異的な表面受容体および耐性遺伝子の両方を発現する標的細胞を製造するための方法を包含する。これらの標的細胞は、CAR T細胞の細胞傷害性を試験するために特に有用である。これらの細胞は、臨床関連用量のクロファラビンに対して容易に耐性であり、ルシフェラーゼ活性を有する。この特徴の組み合わせは、マウスモデルにおいてそれらをインビボで追跡(traking)することを可能にし、または必要であればそれらを破壊する。
本発明は、本発明のCARを発現する単離された細胞であって、BCMAに結合する単離された細胞に関する。したがって、本発明は、単離された抗BCMA CAR発現細胞に関する。特定の実施形態では、前記抗BCMA CAR発現細胞は、少なくとも1つの薬物に対して耐性であり、自殺遺伝子を持ち、および/またはT細胞受容体成分をコードする少なくとも1つの破壊された遺伝子を含む。
特に、本発明は、同種TCR KO T細胞、特にTCR KO同種抗BCMA CAR発現T細胞、好ましくはBC30またはBC50由来のscfvと80%〜100%の同一性を有するペプチドを含むTCR KO同種抗BCMA CAR発現T細胞に関し、BC30またはBC50由来のscfvと80%〜100%の同一性を有するペプチドを含む前記同種抗BCMA CAR発現T細胞は、より具体的には薬剤耐性であり、免疫療法に特に適切である。
ボルテゾミブ(Velcade(登録商標))、カーフィルゾミブ(Kyprolis(登録商標))などのプロテアソーム阻害剤
パノビノスタット(Farydak(登録商標))などのヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤
本発明の抗BCMA CAR T細胞と共に使用される併用薬物の例は、以下のものであり得る:
−サリドマイドまたはボルテゾミブの有無にかかわらず、メルファランおよびプレドニゾン(MP)、
−ビンクリスチン、ドキソルビシン(Adriamycin)およびデキサメタゾン、
−サリドマイド(またはレナリドマイド)およびデキサメタゾン、
−ボルテゾミブ、ドキソルビシンおよびデキサメタゾン、
−ボルテゾミブ、デキサメタゾンおよびサリドマイド(またはレナリドマイド)、
−リポソームドキソルビシン、ビンクリスチン、デキサメタゾン、
−カーフィルゾミブ、レナリドマイドおよびデキサメタゾン、
−デキサメタゾン、シクロホスファミド、エトポシドおよびシスプラチン(DCEPと称される)、
−ボルテゾミブの有無にかかわらず、デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミドおよびエトポシド(DT−PACEと称される)、
−パノビノスタット、ボルテゾミブおよびデキサメタゾン。
上記異なる方法は、CARを細胞に導入することを含む。非限定的な例として、前記CARは、1つのプラスミドベクターによってコードされる導入遺伝子として導入され得る。前記プラスミドベクターはまた、前記ベクターを受容した細胞の同定および/または選択を提供する選択マーカーを含有し得る。
本発明は、免疫療法のための免疫細胞を調製する方法であって、本発明のBCMA CARをコードするポリヌクレオチドまたはベクターをエクスビボで前記免疫細胞に導入することを含む方法を包含する。免疫療法のための免疫細胞を調製する方法は、国際公開第2014/130635号、国際公開第2013176916号、国際公開第2013176915号(これらは、参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている。
本発明の遺伝子改変免疫細胞は、活性化されており、抗原結合機序と無関係に増殖するが、本発明の免疫細胞、特に、T細胞は、T細胞の遺伝子改変の前であっても後であっても、例えば、米国特許第6,352,694号;米国特許第6,534,055号;米国特許第6,905,680号;米国特許第6,692,964号;米国特許第5,858,358号;米国特許第6,887,466号;米国特許第6,905,681号;米国特許第7,144,575号;米国特許第7,067,318号;米国特許第7,172,869号;米国特許第7,232,566号;米国特許第7,175,843号;米国特許第5,883,223号;米国特許第6,905,874号;米国特許第6,797,514号;米国特許第6,867,041号および;米国特許出願公開第20060121005号に記載されている方法を一般に使用して、さらに活性化させ増大させることができる。T細胞は、インビトロまたはインビボで増大させることができる。
別の実施形態では、以前に記載されているような異なる方法によって得られる単離された細胞または前記単離された細胞に由来する細胞株は、医薬として使用され得る。別の実施形態では、前記医薬は、それを必要とする患者において、癌を処置するために、特に、B細胞リンパ腫およびB細胞白血病の処置のために使用され得る。別の実施形態では、本発明の前記単離された細胞または前記単離された細胞に由来する細胞株は、それを必要とする患者における癌の処置のための医薬の製造において使用され得る。
(a)以前に記載されている方法のいずれか1つによって入手可能な免疫細胞を提供すること;
(b)前記形質転換免疫細胞を前記患者に投与すること
の少なくとも1つを含む方法に依拠する。
したがって、一態様では、本発明は、医薬として使用するための本発明の人工免疫細胞であって、本発明の特異的BCMA CARを含む本発明の人工免疫細胞を提供する。
別の実施形態では、前記病的症状は、前悪性または悪性癌症状である。
白血病は、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病および骨髄異形成症候群であり得る。
−他に特記されない限り、「a」、「an」、「the」および「少なくとも1つ」は、交換可能に使用され、1つ以上を意味する。ポリペプチド配列内のアミノ酸残基は、1文字コードによって本明細書において表記され、例えば、QはGln、すなわちグルタミン残基を意味し、RはArg、すなわちアルギニン残基を意味し、DはAsp、すなわちアスパラギン酸残基を意味する。
−CD8アルファシグナルペプチド、
−リンカーによってVLドメインと隔てられたVHドメイン(前記VHおよびVLは、BCMAに対する結合に寄与する)、
−Fcガンマ(□)RIIIアルファ(□)由来のヒンジ
−CD8アルファ(□)由来の膜貫通ドメイン
−41BBおよびCD3ゼータ(□)由来の細胞質ドメイン
を併せ持つ分子を意図する。
V3構造は、
−CD8アルファシグナルペプチド、
−リンカーによってVLドメインと隔てられたVHドメイン(前記VHおよびVLは、BCMAに対する結合に寄与する)、
−CD8アルファ(□)由来のヒンジ
−CD8アルファ(□)由来の膜貫通ドメイン
−41BBおよびCD3ゼータ(□)由来の細胞質ドメイン
を併せ持つ分子を意図する。
−V5構造は、
−CD8アルファシグナルペプチド、
−リンカーによってVLドメインと隔てられたVHドメイン(前記VHおよびVLは、BCMAに対する結合に寄与する)、
−IgG1(□)由来のヒンジ
−CD8アルファ(□)由来の膜貫通ドメイン
−41BBおよびCD3ゼータ(□)由来の細胞質ドメイン
を併せ持つ分子を意図する。
本発明のCAR構造は、図2に示されている。
初代T細胞における特定の遺伝子の不活性化
初代T細胞における特定の遺伝子の不活性化は、T細胞へのCAR導入の前または後に実施され得る。
核酸−ベクター
本発明のCARをコードする酸核酸(mRNAまたはレンチウイルスベクター)が構築される。
−初代T細胞培養
フィコール密度勾配媒質を使用して、EFS(Etablissement Francais du Sang,Paris,France)によって提供されるバフィーコートサンプルから、T細胞を精製する。PBMC層を回収し、市販のT細胞濃縮キットを使用して、T細胞を精製する。ヒトIL−2およびDynabeadsヒトT活性化剤CD3/CD28を使用して、X−Vivo(商標)−15培地(Lonza)中で、精製T細胞を活性化する。
T細胞の精製および活性化後4日目または11日目に、異なるCAR構築物をコードするCAR mRNAのトランスフェクションを実施する。
組換えレンチウイルスベクターによるT細胞のCAR形質導入の発現を可能にする組換えレンチウイルスベクターによるT細胞の形質導入を、T細胞の精製/活性化の3日後に行う。様々な感染多重度(MOI)で、特に5のMOIで、形質導入を行い得る。本発明のCARが結合するタンパク質の細胞外ドメインがマウスIgG1 Fc断片(LakePharma製)と融合したものからなる組換えタンパク質を使用して、T細胞の表面におけるCAR検出を実施する。
T細胞を、本発明のCARによってターゲティングされる様々なレベルのタンパク質(BCMA)を発現する等量の細胞と共にインキュベートする。共培養物を少なくとも6時間維持する。細胞刺激の間、共培養の開始時に、蛍光抗CD107a抗体を追加することによって、CD107a染色を実施する。6時間のインキュベーション期間後に、細胞を、固定可能な生存色素および蛍光色素結合抗CD8で染色し、フローサイトメトリーによって分析する。CD8+細胞間のCD107a染色の平均蛍光強度シグナル(MFI)を決定することによって、CD8+/CD107a+細胞の%として、脱顆粒活性を決定する。
−IFNガンマ放出アッセイ
mRNAトランスフェクションの24時間後に、CAR発現T細胞を、様々なレベルのBCMAタンパク質を発現する細胞株と共に37℃で24時間インキュベートする。上清を回収し、細胞培養上清中のIFNガンマの検出をELISAアッセイによって行う。
同じウェルにおいて、CAR発現T細胞を、標的細胞または(対照)細胞と共にインキュベートする。37℃で4時間共培養する前に、標的細胞および対照細胞を蛍光細胞内色素(例えば、CFSEまたはCell Trace Violet)で標識する。このインキュベーション期間後に、細胞を、固定可能な生存色素で標識し、フローサイトメトリーによって分析する。各細胞集団(標的細胞または対照細胞)の生存を決定し、特異的細胞溶解の%を計算する。mRNAトランスフェクションの48時間後に、細胞傷害性アッセイを行う。
(CARによって認識される)標的タンパク質を発現するルシフェラーゼ細胞を免疫欠損NOGマウスに静脈内(iv)注射する。場合により、CAR T細胞の注射前に、様々な用量の抗癌処置をマウスに投与する。次いで、(腫瘍細胞株の注射の2日後または7日後のいずれかに)異なる用量の試験すべき本発明のCAR+T細胞を、またはCARレンチウイルスベクターで形質導入しなかったT細胞をマウスに静脈内(iv)注射する。異なる動物における腫瘍進行を追跡するために、T細胞の注射日(D0)に、T細胞の注射後7日目、14日目、21日目、28日目および40日目に、生物発光シグナルを決定する。次いで、生存していたマウスを誘導物質で処置して、CAR発現免疫細胞を選択的に破壊した。
BCMA CARを発現するTCRアルファ不活性化細胞の増殖
T細胞受容体アルファ定常鎖領域(TRAC)遺伝子内の15bpスペーサーによって隔てられた2つの17bp長配列(半標的と称する)をターゲティングするヘテロ二量体TALEヌクレアーゼを設計および生産した。半標的は各々、表10に記載されている半TALEヌクレアーゼのリピートによって認識される。
再活性化後に、細胞を週2回カウントすることによって、細胞増殖を最大30日間追跡した。非形質導入細胞と比較して、特に抗CD28で再活性化した場合、BCMA CARを発現するTCRアルファ不活性化細胞における増殖の増加が観察された。
C11D5.3、C13F12.1、BC30およびBC50抗体由来の4つの異なるscFvを構築および使用して、キメラ抗原受容体(CAR)を作製し、BCMA+細胞に対するそれらの脱顆粒活性をスクリーニングした。
フィコール密度勾配媒質(Ficoll Paque PLUS/GE Healthcare Life Sciences)を使用して、EFS(Etablissement Francais du Sang,Paris,France)によって提供されるバフィーコートサンプルから、T細胞を精製した。PBMC層を回収し、市販のT細胞濃縮キット(Stem Cell Technologies)を使用して、T細胞を精製した。20ng/mLヒトIL−2(Miltenyi Biotech)、5%ヒト血清(Sera Laboratories)およびDynabeadsヒトT活性化剤CD3/CD28を補充したX−Vivo(商標)−15培地(Lonza)中、1:1のビーズ:細胞比(Life Technologies)で、精製T細胞を活性化した。活性化後に、細胞を成長させ、20ng/mLヒトIL−2(Miltenyi Biotec)および5%ヒト血清(Sera Laboratories)を補充したX−Vivo(商標)−15培地(Lonza)中で維持した。
T細胞の精製および活性化後4日目または11日目に、トランスフェクションを行った。5百万個の細胞を、異なるCAR構築物をコードする15μgのmRNAでトランスフェクトした。mMESSAGE mMACHINE T7 Kit(Life Technologies)を使用して、CAR mRNAを生産し、RNeasy Mini Spin Columns(Qiagen)を使用して精製した。最終容量200μlの“Cytoporation buffer T”(BTX Harvard Apparatus)中、0.4cmギャップキュベットにおいて、Cytopulse技術を使用して、3000V/cmで0.1mSパルスを2回適用し、続いて、325V/cmで0.2mSパルスを4回適用することによって、トランスフェクションを行った。細胞をX−Vivo(商標)−15培地(Lonza)で直ぐに希釈し、5%CO2、37℃でインキュベートした。エレクトロポレーションの2時間後に、IL−2(Miltenyi Biotec製)を20ng/mLで追加した。
96ウェルプレート(細胞40,000個/ウェル)において、T細胞を、等量のBCMAタンパク質発現または非発現細胞と共にインキュベートした。最終容量100μlのX−Vivo(商標)−15培地(Lonza)中で、共培養物を5%CO2、37℃で6時間維持した。細胞刺激の間、共培養の開始時に、1μg/mlの抗CD49d(BD Pharmingen)、1μg/mlの抗CD28(Miltenyi Biotec)および1×Monensin溶液(eBioscience)と共に、蛍光抗CD107a抗体(APC結合、Miltenyi Biotec製)を追加することによって、CD107a染色を行った。6時間のインキュベーション期間後に、細胞を、固定可能な生存色素(eFluor780、eBioscience製)および蛍光色素結合抗CD8(PE結合、Miltenyi Biotec)で染色し、フローサイトメトリーによって分析した。CD8+細胞間のCD107a染色の平均蛍光強度シグナル(MFI)を決定することによって、CD8+/CD107a+細胞の%として、脱顆粒活性を決定した。mRNAトランスフェクションの24時間後に、脱顆粒アッセイを行った。
さらなる活性試験のために、作製したすべてのCAR分子のうち、6つの活性分子を選択した。
96ウェルプレート(細胞40,000個/ウェル)において、T細胞を、BCMAタンパク質発現または非発現細胞株と共にインキュベートした。最終容量100μlのX−Vivo(商標)−15培地(Lonza)中で、共培養物を5%CO2、37℃で24時間維持した。このインキュベーション期間後に、プレートを1500rpmで5分間遠心分離し、上清を新たなプレートに回収した。細胞培養上清中のIFNガンマの検出をELISAアッセイ(Human IFN−gamma Quantikine ELISA Kit、R&D Systems製)によって行った。mRNAトランスフェクションの24時間後に、細胞共培養を開始することによって、IFNガンマ放出アッセイを行った。
96ウェルプレート(細胞100,000個/ウェル)において、T細胞を、10,000個の標的BCMA発現細胞(NCI−H929またはRPMI−8226細胞)および10,000個の対照(BCMA neg K562)細胞と共に同じウェルにおいてインキュベートした。CAR+T細胞と共に共培養する前に、標的細胞および対照細胞を蛍光細胞内色素(CFSEまたはCell Trace Violet、Life Technologies製)で標識した。共培養物を5%CO2、37℃で4時間インキュベートした。このインキュベーション期間後に、細胞を、固定可能な生存色素(eFluor780、eBioscience製)で標識し、フローサイトメトリーによって分析した。各細胞集団(標的細胞またはBCMAneg対照細胞)の生存を決定し、特異的細胞溶解の%を計算した。mRNAトランスフェクションの48時間後に、細胞傷害性アッセイを行った。
枠内の配列は、好ましいVHおよびVL配列に対応する。CARの効率を改善するために、VHおよびVLを交換し得る。
図2に示されているV1〜V6から選択されるポリペプチド構造の1つを有するBCMA(CD269)特異的キメラ抗原受容体(CAR)であって、前記構造が、モノクローナル抗BCMA抗体由来のVHおよびVLを含む細胞外リガンド結合ドメイン、ヒンジ、膜貫通ドメイン、ならびにCD3ゼータシグナリングドメインおよび4−1BB由来の共刺激ドメインを含む細胞質ドメインを含む、BCMA(CD269)特異的キメラ抗原受容体(CAR)。
前記シグナルペプチドが、配列番号:1または配列番号:2と少なくとも80%の配列同一性を有する、上記に記載のBCMA特異的CAR。
上記に記載の核酸を含む、発現ベクター。
治療用の、上記に記載の人工細胞。
該症状が、BCMA発現細胞を特徴とする前悪性または悪性癌症状である、上記に記載の治療用人工細胞。
該血液癌症状が白血病である、上記いずれか1つに記載の治療用人工細胞。
前記血液癌が悪性リンパ増殖性障害である、上記いずれか1つに記載の治療用人工細胞。
(a)免疫細胞を提供すること、
(b)前記細胞の表面において、少なくとも1つの上記いずれか1つに記載のBCMA特異的キメラ抗原受容体を発現させること
を含む、方法。
(b)前記BCMA特異的キメラ抗原受容体をコードする少なくとも1つのポリヌクレオチドを前記細胞に導入すること、
(c)前記ポリヌクレオチドを前記細胞に発現させること
を含む、上記に記載の免疫細胞操作方法。
(b)前記BCMA特異的キメラ抗原受容体をコードする少なくとも1つのポリヌクレオチドを前記細胞に導入すること、
(c)BCMAに特異的ではない少なくとも1つの他のキメラ抗原受容体を導入すること
を含む、上記に記載の免疫細胞操作方法。
(a)表面において、上記いずれか1つに記載のBCMA特異的キメラ抗原受容体を発現する免疫細胞を提供すること;
(b)前記免疫細胞を前記患者に投与すること
を含む、方法。
前記免疫細胞が、患者自身から提供されるものである、上記に記載の方法。
Claims (45)
- V1〜V6から選択されるポリペプチド構造の1つと少なくとも80%の同一性を有し、好ましくはV1、V3またはV5から選択されるポリペプチド構造を有するBCMA(CD269)特異的キメラ抗原受容体(CAR)であって、前記構造が、
(a)モノクローナル抗BCMA抗体由来のVHおよびVLを含む細胞外リガンド結合ドメイン、
(b)FcRIIIαヒンジ、CD8αヒンジおよびIgG1ヒンジから選択されるヒンジ、
(c)CD8α膜貫通ドメイン、ならびに
(d)CD3ゼータシグナリングドメインおよび4−1BB由来の共刺激ドメインを含む細胞質ドメイン
を含む、BCMA(CD269)特異的キメラ抗原受容体(CAR)。 - モノクローナル抗BCMA抗体由来のVHおよびVLを含む細胞外リガンド結合ドメインを含む前記ポリペプチド構造が、以下のCDR配列:DYYIN(配列番号:61)、WIYFASGNSEYNQKFTG(配列番号:62)およびLYDYDWYFDV(配列番号:63)、
ならびにKSSQSLVHSNGNTYLH(配列番号:64)、KVSNRFS(配列番号:65)およびAETSHVPWT(配列番号:66)またはSQSSIYPWT(配列番号:67)、
FcγRIIIαヒンジ、CD8αヒンジ、IgG1ヒンジから選択されるヒンジ、好ましくはCD8αヒンジまたはIgG1ヒンジ、CD8α由来の膜貫通ドメイン、ならびにCD3ゼータシグナリングドメインおよび4−1BB由来の共刺激ドメインを含む細胞質ドメインを含む、請求項1に記載のBCMA(CD269)特異的(CAR)。 - モノクローナル抗BCMA抗体由来の前記細胞外リガンド結合ドメインVHおよびVLが、以下の配列:XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDYYINXXXXXXXXXXXXXXWIYFASGNSEYNQKFTGXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXLYDYDWYFDVXXXXXXXXXXX(配列番号:68)および/またはXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXKSSQSLVHSNGNTYLHXXXXXXXXXXXXXXXKVSNRFSXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXSQSSIYPWTXXXXXXXXXX(配列番号:69)
(式中、Xは、アミノ酸である)を含む、請求項1〜2のいずれか一項に記載のBCMA(CD269)特異的CAR。 - 前記VHおよびVLが、配列番号:11〜14から選択されるポリペプチド配列と少なくとも80%の同一性を有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載のBCMA(CD269)特異的CAR。
- モノクローナル抗BCMA抗体由来のVHを含む前記細胞外リガンド結合ドメインが、配列番号:11および配列番号:13と少なくとも80%の同一性を有する配列から選択され、モノクローナル抗BCMA抗体由来の前記VLが、配列番号:12および配列番号:14と少なくとも80%の同一性を有する配列から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載のBCMA(CD269)特異的(CAR)。
- モノクローナル抗BCMA抗体由来のVHおよびVLを含む前記細胞外リガンド結合ドメインがヒト化されている、請求項1〜5のいずれか一項に記載のBCMA特異的CAR。
- 前記構造V1が、FcγRIIIαヒンジおよびCD8α膜貫通ドメインを含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載のBCMA特異的CAR。
- 前記FcγRIIIαヒンジが、配列番号:3と少なくとも80%の同一性を有する、請求項1〜7のいずれか一項に記載のBCMA特異的CAR。
- 配列番号:19または配列番号:25と少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド配列を含む、請求項1〜8に記載の構造V1のBCMA特異的CAR。
- 前記構造V3が、CD8αヒンジおよびCD8α膜貫通ドメインを含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載のBCMA特異的CAR。
- 前記CD8αヒンジが、配列番号:4と少なくとも80%の同一性を有する、請求項1〜6、10のいずれか一項に記載のBCMA特異的CAR。
- 配列番号:21または配列番号:27と少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド配列を含む、請求項1〜6、10、11のいずれか一項に記載の構造V3のBCMA特異的CAR。
- 前記構造V5が、IgG1ヒンジおよびCD8α膜貫通ドメインを含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載のBCMA特異的CAR。
- 前記IgG1ヒンジが、配列番号:5と少なくとも80%の同一性を有する、請求項1〜6、13のいずれか一項に記載のBCMA特異的CAR。
- 配列番号:23または配列番号:35と少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド配列を含む、請求項1〜6、13、14のいずれか一項に記載の構造V5のBCMA特異的CAR。
- 4−1BB由来の共刺激ドメインが、配列番号:8と少なくとも80%の同一性を有する、請求項1〜15のいずれか一項に記載のBCMA特異的CAR。
- 前記CD3ゼータシグナリングドメインが、配列番号:9と少なくとも80%の同一性を有する、請求項1〜16のいずれか一項に記載のBCMA特異的CAR。
- 前記CD8α膜貫通ドメインが、配列番号:6と少なくとも80%の同一性を有する、請求項1〜17のいずれか一項に記載のBCMA特異的CAR。
- シグナルペプチドをさらに含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載のBCMA特異的CAR。
- 前記シグナルペプチドが、配列番号:1または配列番号:2と少なくとも80%の配列同一性を有する、請求項19に記載のBCMA特異的CAR。
- BCMAに特異的ではない別の細胞外リガンド結合ドメインをさらに含む、請求項1〜20のいずれか一項に記載のBCMA特異的CAR。
- ヒト化されている、請求項1〜21のいずれか一項に記載のBCMA特異的CAR。
- 請求項1〜22のいずれか一項に記載のBCMA特異的CARをコードする、ポリヌクレオチド。
- 請求項23に記載のBCMA特異的CARをコードするポリヌクレオチドを含む、発現ベクター。
- 細胞表面膜において、請求項1〜22のいずれか一項に記載のBCMA特異的キメラ抗原受容体を発現する、人工免疫細胞。
- 少なくとも1つのMHCタンパク質、好ましくはMHC関連β2mタンパク質の発現が抑制されている、請求項25に記載の人工免疫細胞。
- 少なくとも1つの免疫抑制薬または少なくとも1つの化学療法薬に対して耐性を有するように改変されており、好ましくは、少なくとも1つの免疫抑制薬または化学療法薬に対して耐性を有するように改変されており、自殺遺伝子をさらに含む、請求項25〜26のいずれか一項に記載の人工免疫細胞。
- 炎症性Tリンパ球、細胞傷害性Tリンパ球、調節性Tリンパ球またはヘルパーTリンパ球に由来する、請求項25〜27のいずれか一項に記載の人工免疫細胞。
- TCR KO人工免疫T細胞である、請求項25〜28のいずれか一項に記載の人工免疫細胞。
- 少なくとも1つの抗癌または抗炎症性疾患化学療法に対して耐性である、請求項25〜請求項29に記載の人工免疫細胞。
- 治療用の、請求項25〜30のいずれか一項に記載の人工免疫細胞。
- 病的症状の処置のための、請求項31に記載の治療用人工免疫細胞であって、前記病的症状が、BCMA発現細胞に関係する前悪性または悪性癌症状である、治療用人工免疫細胞。
- 該病的症状が、BCMA発現細胞の過剰を特徴とする症状である、請求項32に記載の治療用人工免疫細胞。
- 該病的症状が血液癌症状である、請求項31〜33のいずれか一項に記載の治療用人工免疫細胞。
- 該血液癌症状が白血病である、請求項31〜34のいずれか一項に記載の治療用人工免疫細胞。
- 該血液癌症状が多発性骨髄腫(MM)である、請求項31〜34のいずれか一項に記載の治療用人工免疫細胞。
- 前記血液癌が悪性リンパ増殖性障害である、請求項31〜34のいずれか一項に記載の治療用人工細胞。
- 前記白血病が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病および髄異形成症候群からなる群より選択される、請求項31〜35のいずれか一項に記載の治療用人工細胞。
- 血液癌細胞を傷害する方法であって、前記細胞を、有効量の請求項25〜30のいずれか一項に記載の人工細胞と接触させて、前記癌細胞の傷害を引き起こすことを含む、方法。
- 免疫細胞を操作する方法であって、
−免疫細胞、場合により、少なくとも1つの抗癌化学療法に対してさらに耐性のTCR KO免疫細胞を提供すること
−前記細胞の表面において、少なくとも1つの請求項1〜22のいずれか一項に記載のBCMA特異的キメラ抗原受容体を発現させること
を含む、方法。 - −免疫細胞、場合により、少なくとも1つの抗癌化学療法に対してさらに耐性のTCR KO免疫細胞を提供すること、
−前記BCMA特異的キメラ抗原受容体をコードする少なくとも1つのポリヌクレオチドを前記細胞に導入すること、
−前記ポリヌクレオチドを前記細胞に発現させること
を含む、請求項39に記載の免疫細胞操作方法。 - −免疫細胞、場合により、少なくとも1つの抗癌化学療法に対してさらに耐性のTCR KO免疫細胞を提供すること、
−前記BCMA特異的キメラ抗原受容体をコードする少なくとも1つのポリヌクレオチドを前記細胞に導入すること、
−BCMAに特異的ではない少なくとも1つの他のキメラ抗原受容体を導入すること
を含む、請求項40または41に記載の免疫細胞操作方法。 - それを必要とする被験体を処置する方法であって、
−表面において、請求項1〜22のいずれか一項に記載のBCMA特異的キメラ抗原受容体を発現する免疫細胞;場合により、少なくとも1つの抗癌化学療法に対してさらに耐性のTCR KO免疫細胞を提供すること、
−前記免疫細胞を前記患者に投与すること
を含む、方法。 - 前記免疫細胞が、ドナーから提供されるものである、請求項40〜43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫細胞が、患者自身から提供されるものである、請求項44に記載の方法。
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Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018512153A (ja) * | 2015-04-13 | 2018-05-17 | ファイザー・インク | B細胞成熟抗原を標的にするキメラ抗原受容体 |
JP2020522252A (ja) * | 2017-06-02 | 2020-07-30 | ファイザー・インク | Flt3を標的にするキメラ抗原受容体 |
JP2021501606A (ja) * | 2017-11-01 | 2021-01-21 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | B細胞成熟抗原(bcma)に特異的なキメラ抗原受容体 |
JP2021503952A (ja) * | 2017-11-23 | 2021-02-15 | エタブリスマン フランセ デュ サン | Il−1rapを標的とするcar−t細胞及びその使用 |
JP2021520185A (ja) * | 2018-04-12 | 2021-08-19 | セルラー・バイオメディシン・グループ・エイチケー・リミテッドCellular Biomedicine Group HK Limited | Bcmaを標的とするキメラ抗原受容体およびその製造方法と使用 |
JP2023501871A (ja) * | 2019-09-20 | 2023-01-20 | 上海吉倍生物技術有限公司 | Bcma標的化抗体及びキメラ抗原受容体 |
Families Citing this family (143)
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US10689609B2 (en) | 2012-03-15 | 2020-06-23 | Flodesign Sonics, Inc. | Acoustic bioreactor processes |
US9745548B2 (en) | 2012-03-15 | 2017-08-29 | Flodesign Sonics, Inc. | Acoustic perfusion devices |
US9950282B2 (en) | 2012-03-15 | 2018-04-24 | Flodesign Sonics, Inc. | Electronic configuration and control for acoustic standing wave generation |
US9458450B2 (en) | 2012-03-15 | 2016-10-04 | Flodesign Sonics, Inc. | Acoustophoretic separation technology using multi-dimensional standing waves |
US10322949B2 (en) | 2012-03-15 | 2019-06-18 | Flodesign Sonics, Inc. | Transducer and reflector configurations for an acoustophoretic device |
US10967298B2 (en) | 2012-03-15 | 2021-04-06 | Flodesign Sonics, Inc. | Driver and control for variable impedence load |
US10704021B2 (en) | 2012-03-15 | 2020-07-07 | Flodesign Sonics, Inc. | Acoustic perfusion devices |
US9752113B2 (en) | 2012-03-15 | 2017-09-05 | Flodesign Sonics, Inc. | Acoustic perfusion devices |
US10737953B2 (en) | 2012-04-20 | 2020-08-11 | Flodesign Sonics, Inc. | Acoustophoretic method for use in bioreactors |
US9745569B2 (en) | 2013-09-13 | 2017-08-29 | Flodesign Sonics, Inc. | System for generating high concentration factors for low cell density suspensions |
CN105939767B (zh) | 2014-01-08 | 2018-04-06 | 弗洛设计声能学公司 | 具有双声电泳腔的声电泳装置 |
CA2945620C (en) * | 2014-04-14 | 2022-12-06 | Cellectis | Bcma (cd269) specific chimeric antigen receptors for cancer immunotherapy |
EP3998278A1 (en) | 2014-04-25 | 2022-05-18 | 2seventy bio, Inc. | Mnd promoter chimeric antigen receptors |
EP3828265A1 (en) | 2014-06-06 | 2021-06-02 | Bluebird Bio, Inc. | Improved t cell compositions |
US9744483B2 (en) | 2014-07-02 | 2017-08-29 | Flodesign Sonics, Inc. | Large scale acoustic separation device |
RU2747457C2 (ru) | 2014-07-24 | 2021-05-05 | Блубёрд Био, Инк. | Химерные антигенные рецепторы к bcma |
EP3872094A3 (en) | 2014-12-05 | 2021-12-08 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Antibodies targeting b-cell maturation antigen and methods of use |
AU2015357526B2 (en) | 2014-12-05 | 2022-03-17 | Eureka Therapeutics, Inc. | Chimeric antigen receptors targeting B-cell maturation antigen and uses thereof |
PT3628687T (pt) | 2014-12-12 | 2021-10-20 | Bluebird Bio Inc | Recetores do antigénio quimérico bcma |
US11014989B2 (en) * | 2015-01-26 | 2021-05-25 | Cellectis | Anti-CLL1 specific single-chain chimeric antigen receptors (scCARs) for cancer immunotherapy |
US11377651B2 (en) | 2016-10-19 | 2022-07-05 | Flodesign Sonics, Inc. | Cell therapy processes utilizing acoustophoresis |
US11708572B2 (en) | 2015-04-29 | 2023-07-25 | Flodesign Sonics, Inc. | Acoustic cell separation techniques and processes |
US11021699B2 (en) | 2015-04-29 | 2021-06-01 | FioDesign Sonics, Inc. | Separation using angled acoustic waves |
CA2986254A1 (en) | 2015-05-18 | 2016-11-24 | TCR2 Therapeutics Inc. | Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins |
WO2017019496A1 (en) | 2015-07-24 | 2017-02-02 | Berenson James Richard | Gamma secretase modulators for the treatment of immune system dysfunction |
US11474085B2 (en) | 2015-07-28 | 2022-10-18 | Flodesign Sonics, Inc. | Expanded bed affinity selection |
US11459540B2 (en) | 2015-07-28 | 2022-10-04 | Flodesign Sonics, Inc. | Expanded bed affinity selection |
WO2017099712A1 (en) | 2015-12-07 | 2017-06-15 | Bluebird Bio, Inc. | Improved t cell compositions |
WO2017130223A2 (en) * | 2016-01-29 | 2017-08-03 | Virocan Therapeutics Pvt. Ltd. | A chimeric antigen receptor specific to b-cell maturation antigen, a recombinant expression vector and a method thereof |
SG11201806261XA (en) * | 2016-02-17 | 2018-09-27 | Seattle Genetics Inc | Bcma antibodies and use of same to treat cancer and immunological disorders |
AU2017223964A1 (en) * | 2016-02-25 | 2018-09-06 | Agenovir Corporation | Viral and oncoviral nuclease treatment |
CN109328074A (zh) | 2016-04-01 | 2019-02-12 | 凯德药业股份有限公司 | 嵌合抗原和t细胞受体及使用的方法 |
CR20210084A (es) | 2016-04-01 | 2021-03-26 | Amgen Inc | Receptores quiméricos y métodos de uso de los mismos (divisional 2018-0480) |
CN117903307A (zh) | 2016-04-01 | 2024-04-19 | 凯德药业股份有限公司 | Bcma结合分子及其使用方法 |
US11085035B2 (en) | 2016-05-03 | 2021-08-10 | Flodesign Sonics, Inc. | Therapeutic cell washing, concentration, and separation utilizing acoustophoresis |
US11214789B2 (en) | 2016-05-03 | 2022-01-04 | Flodesign Sonics, Inc. | Concentration and washing of particles with acoustics |
CN111110867A (zh) * | 2016-06-03 | 2020-05-08 | 国家农艺研究院 | 编码促凋亡蛋白的核酸的膳食受控表达 |
US20190307797A1 (en) * | 2016-06-07 | 2019-10-10 | Maax-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft | Chimeric antigen receptor and car-t cells that bind bcma |
BR112019000683A2 (pt) * | 2016-07-15 | 2019-04-24 | Poseida Therapeutics Inc | receptores de antígeno quiméricos e métodos para uso |
JP7109789B2 (ja) * | 2016-08-02 | 2022-08-01 | ティーシーアール2 セラピューティクス インク. | 融合タンパク質を使用したtcrの再プログラム化のための組成物及び方法 |
AU2017321894A1 (en) | 2016-09-02 | 2019-03-14 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with duoCARs |
JP7217970B2 (ja) | 2016-10-07 | 2023-02-06 | ティーシーアール2 セラピューティクス インク. | 融合タンパク質を用いてt細胞受容体をリプログラミングするための組成物及び方法 |
EP3529347A1 (en) | 2016-10-19 | 2019-08-28 | Flodesign Sonics, Inc. | Affinity cell extraction by acoustics |
WO2018098365A2 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-31 | TCR2 Therapeutics Inc. | Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins |
WO2018106993A1 (en) * | 2016-12-09 | 2018-06-14 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute Inc. | Tlr9-binding chimeric antigen receptors |
JP2020506700A (ja) | 2017-01-31 | 2020-03-05 | ノバルティス アーゲー | 多重特異性を有するキメラt細胞受容体タンパク質を用いた癌の治療 |
CN110461335A (zh) | 2017-02-17 | 2019-11-15 | 弗雷德哈钦森癌症研究中心 | 用于治疗bcma相关癌症和自身免疫性失调的联合疗法 |
CA3058268A1 (en) * | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Cellectis Sa | Universal anti-cd22 chimeric antigen receptor engineered immune cells |
US20200055948A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-02-20 | Novartis Ag | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
EP3615068A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-03-04 | Novartis AG | Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
US11622977B2 (en) | 2017-05-12 | 2023-04-11 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for engineering cells and uses thereof in immuno-oncology |
US11166985B2 (en) | 2017-05-12 | 2021-11-09 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for engineering cells and uses thereof in immuno-oncology |
WO2018232195A1 (en) | 2017-06-14 | 2018-12-20 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods targeting complement component 3 for inhibiting tumor growth |
AU2018326805B2 (en) | 2017-09-01 | 2023-11-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Immunogenic peptides specific to BCMA and TACI antigens for treatment of cancer |
EP3692066A2 (en) | 2017-09-14 | 2020-08-12 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Combination treatment for cancer |
EP3694878A1 (en) | 2017-09-14 | 2020-08-19 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Combination treatment for cancer |
CN111107874A (zh) | 2017-09-14 | 2020-05-05 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 用于癌症的组合治疗 |
KR20200086278A (ko) | 2017-10-18 | 2020-07-16 | 노파르티스 아게 | 선택적 단백질 분해를 위한 조성물 및 방법 |
BR112020008323A2 (pt) | 2017-11-01 | 2020-11-03 | Juno Therapeutics Inc | anticorpos e receptores de antígenos quiméricos específicos para antígeno de maturação de células b |
US11851679B2 (en) | 2017-11-01 | 2023-12-26 | Juno Therapeutics, Inc. | Method of assessing activity of recombinant antigen receptors |
EP3710039A4 (en) | 2017-11-13 | 2021-08-04 | The Broad Institute, Inc. | METHODS AND COMPOSITIONS FOR CANCER TREATMENT BY TARGETING THE CLEC2D-KLRB1 PATH |
JP2021502979A (ja) | 2017-11-15 | 2021-02-04 | ノバルティス アーゲー | Bcmaターゲティングキメラ抗原受容体、cd19ターゲティングキメラ抗原受容体及び併用療法 |
TW201925782A (zh) | 2017-11-30 | 2019-07-01 | 瑞士商諾華公司 | 靶向bcma之嵌合抗原受體及其用途 |
CA3085784A1 (en) | 2017-12-14 | 2019-06-20 | Flodesign Sonics, Inc. | Acoustic transducer driver and controller |
EP3737408A1 (en) | 2018-01-08 | 2020-11-18 | Novartis AG | Immune-enhancing rnas for combination with chimeric antigen receptor therapy |
AU2019215031A1 (en) | 2018-01-31 | 2020-08-20 | Novartis Ag | Combination therapy using a chimeric antigen receptor |
CN111094358A (zh) | 2018-02-11 | 2020-05-01 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种分离的嵌合抗原受体以及包含其的修饰t细胞及用途 |
US20200399383A1 (en) | 2018-02-13 | 2020-12-24 | Novartis Ag | Chimeric antigen receptor therapy in combination with il-15r and il15 |
WO2019195017A1 (en) * | 2018-04-03 | 2019-10-10 | Promab Biotechnologies, Inc. | Bcma-car-t cells |
US11957695B2 (en) | 2018-04-26 | 2024-04-16 | The Broad Institute, Inc. | Methods and compositions targeting glucocorticoid signaling for modulating immune responses |
US20210060072A1 (en) | 2018-05-11 | 2021-03-04 | Crispr Therapeutics Ag | Methods and compositions for treating cancer |
US20210371932A1 (en) | 2018-06-01 | 2021-12-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and compositions for detecting and modulating microenvironment gene signatures from the csf of metastasis patients |
EP3802822A4 (en) * | 2018-06-01 | 2022-03-09 | University of Southern California | VARIOUS AREAS OF ANTIGEN BINDING, NEW PLATFORMS AND OTHER IMPROVEMENTS FOR CELLULAR THERAPY |
CN109021116B (zh) * | 2018-08-16 | 2022-03-22 | 重庆精准生物技术有限公司 | 抗bcma抗原的嵌合抗原受体及其应用 |
CN109134665B (zh) * | 2018-08-24 | 2021-06-11 | 上海先博生物科技有限公司 | 一种基于单域抗体的bcma嵌合抗原受体及应用 |
SG11202101825QA (en) | 2018-08-31 | 2021-03-30 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
EP3844265A2 (en) | 2018-08-31 | 2021-07-07 | Novartis AG | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
US20210382068A1 (en) | 2018-10-02 | 2021-12-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hla single allele lines |
US20210379057A1 (en) | 2018-10-16 | 2021-12-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Nutlin-3a for use in treating a mycobacterium tuberculosis infection |
WO2020092455A2 (en) | 2018-10-29 | 2020-05-07 | The Broad Institute, Inc. | Car t cell transcriptional atlas |
CA3118191A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Methods of treating cancer |
AU2019374103A1 (en) | 2018-11-01 | 2021-05-20 | Juno Therapeutics, Inc. | Chimeric antigen receptors specific for G Protein-Coupled Receptor Class C Group 5 Member D (GPRC5D) |
KR20210099574A (ko) * | 2018-12-01 | 2021-08-12 | 알로젠 테라퓨틱스 인코포레이티드 | B-세포 성숙화 항원을 표적화하는 키메라 항원 수용체 및 이의 사용 방법 |
WO2020131586A2 (en) | 2018-12-17 | 2020-06-25 | The Broad Institute, Inc. | Methods for identifying neoantigens |
US11739156B2 (en) | 2019-01-06 | 2023-08-29 | The Broad Institute, Inc. Massachusetts Institute of Technology | Methods and compositions for overcoming immunosuppression |
SG11202107825WA (en) | 2019-02-25 | 2021-09-29 | Novartis Ag | Mesoporous silica particles compositions for viral delivery |
US20220154282A1 (en) | 2019-03-12 | 2022-05-19 | The Broad Institute, Inc. | Detection means, compositions and methods for modulating synovial sarcoma cells |
EP3942023A1 (en) | 2019-03-18 | 2022-01-26 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for modulating metabolic regulators of t cell pathogenicity |
EP3942025A1 (en) | 2019-03-21 | 2022-01-26 | Novartis AG | Car-t cell therapies with enhanced efficacy |
US20220168389A1 (en) | 2019-04-12 | 2022-06-02 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
EP3959320A1 (en) | 2019-04-24 | 2022-03-02 | Novartis AG | Compositions and methods for selective protein degradation |
EP3733707A1 (en) | 2019-04-30 | 2020-11-04 | Celyad S.A. | Car t-cells targeting bcma and uses thereof |
EP3962535A1 (en) | 2019-04-30 | 2022-03-09 | CRISPR Therapeutics AG | Allogeneic cell therapy of b cell malignancies using genetically engineered t cells targeting cd19 |
WO2020236967A1 (en) | 2019-05-20 | 2020-11-26 | The Broad Institute, Inc. | Random crispr-cas deletion mutant |
CN114364801B (zh) * | 2019-05-30 | 2024-04-19 | 莱蒂恩技术公司 | 用于用抗bcma免疫治疗来治疗癌症的组合物和方法 |
KR20220041915A (ko) | 2019-08-06 | 2022-04-01 | 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 | 바이오제약 조성물 및 관련 방법 |
US20220282333A1 (en) | 2019-08-13 | 2022-09-08 | The General Hospital Corporation | Methods for predicting outcomes of checkpoint inhibition and treatment thereof |
WO2021041922A1 (en) | 2019-08-30 | 2021-03-04 | The Broad Institute, Inc. | Crispr-associated mu transposase systems |
WO2021061791A1 (en) * | 2019-09-24 | 2021-04-01 | The Regents Of The University Of California | Notch receptors with zinc finger-containing transcriptional effector |
US11981922B2 (en) | 2019-10-03 | 2024-05-14 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods and compositions for the modulation of cell interactions and signaling in the tumor microenvironment |
US11793787B2 (en) | 2019-10-07 | 2023-10-24 | The Broad Institute, Inc. | Methods and compositions for enhancing anti-tumor immunity by targeting steroidogenesis |
US11844800B2 (en) | 2019-10-30 | 2023-12-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and compositions for predicting and preventing relapse of acute lymphoblastic leukemia |
BR112022010206A2 (pt) | 2019-11-26 | 2022-11-29 | Novartis Ag | Receptores de antígeno quiméricos e usos dos mesmos |
CN114829405A (zh) * | 2019-12-10 | 2022-07-29 | 爱必乐生物公司 | 抗bcma/抗4-1bb双特异性抗体及其用途 |
CN113045657B (zh) * | 2019-12-26 | 2022-06-07 | 杭州济元基因科技有限公司 | 一种人源化抗人bcma单克隆抗体及其car-t细胞 |
AU2021207751A1 (en) * | 2020-01-17 | 2022-07-21 | Crispr Therapeutics Ag | Genetically engineered T cells expressing BCMA-specific chimeric antigen receptors and uses thereof in cancer therapy |
WO2021173985A2 (en) | 2020-02-27 | 2021-09-02 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
CN115397460A (zh) | 2020-02-27 | 2022-11-25 | 诺华股份有限公司 | 制备表达嵌合抗原受体的细胞的方法 |
CN112851815B (zh) * | 2020-03-17 | 2023-08-08 | 西安宇繁生物科技有限责任公司 | 抗bcma抗体或其抗原结合片段及其制备方法和应用 |
CN115916223A (zh) | 2020-04-10 | 2023-04-04 | 朱诺治疗学股份有限公司 | 与用靶向b细胞成熟抗原的嵌合抗原受体工程化的细胞疗法相关的方法和用途 |
EP4136111A1 (en) * | 2020-04-14 | 2023-02-22 | Julius-Maximilians-Universität Würzburg | Combination therapy of atra or other retinoids with immunotherapeutic agents binding to bcma |
KR20230015921A (ko) | 2020-04-28 | 2023-01-31 | 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 | Bcma-지시된 t 세포 요법 및 면역 조절 화합물의 조합 |
US20230332104A1 (en) | 2020-06-11 | 2023-10-19 | Novartis Ag | Zbtb32 inhibitors and uses thereof |
JP2023530919A (ja) | 2020-06-17 | 2023-07-20 | ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド | 多能性幹細胞の製造のための材料及び方法 |
AU2021329404A1 (en) | 2020-08-21 | 2023-04-20 | Novartis Ag | Compositions and methods for in vivo generation of car expressing cells |
CN112062864A (zh) * | 2020-09-18 | 2020-12-11 | 樊克兴 | 靶向bcma肿瘤抗原受体修饰t细胞的制备方法和应用 |
AR124414A1 (es) | 2020-12-18 | 2023-03-22 | Century Therapeutics Inc | Sistema de receptor de antígeno quimérico con especificidad de receptor adaptable |
IL307598A (en) | 2021-04-16 | 2023-12-01 | Juno Therapeutics Inc | T-cell therapy in patients who have had a previous stem cell transplant |
CA3214683A1 (en) | 2021-04-16 | 2022-10-20 | Julie Ann RYTLEWSKI | Combination therapies with bcma-directed t cell therapy |
AU2022267891A1 (en) | 2021-04-27 | 2023-11-09 | Novartis Ag | Viral vector production system |
CN117916256A (zh) | 2021-05-06 | 2024-04-19 | 朱诺治疗学有限公司 | 用于刺激和转导t细胞的方法 |
CA3220227A1 (en) | 2021-05-28 | 2022-12-01 | Matthew Bruce | Combination therapies for treating cancer |
WO2022266075A1 (en) | 2021-06-14 | 2022-12-22 | Caribou Biosciences, Inc. | Methods and materials for treating cancer using car constructs with an intracellular domain comprising a stap domain and a kinase domain or a stap domain and a phosphatase domain |
US20230174651A1 (en) | 2021-06-23 | 2023-06-08 | Janssen Biotech, Inc. | Materials and methods for hinge regions in functional exogenous receptors |
TW202323822A (zh) | 2021-08-03 | 2023-06-16 | 英商葛蘭素史密斯克藍智慧財產發展有限公司 | 生藥組合物及穩定同位素標記肽之圖譜定位方法 |
EP4388000A1 (en) | 2021-08-20 | 2024-06-26 | Novartis AG | Methods of making chimeric antigen receptor?expressing cells |
WO2023057893A1 (en) | 2021-10-05 | 2023-04-13 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination therapies for treating cancer |
WO2023081735A1 (en) | 2021-11-03 | 2023-05-11 | Celgene Corporation | Chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen for use in treating myeloma |
WO2023144702A1 (en) | 2022-01-25 | 2023-08-03 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination therapy for cancer |
WO2023147515A1 (en) | 2022-01-28 | 2023-08-03 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods of manufacturing cellular compositions |
WO2023213969A1 (en) | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Juno Therapeutics Gmbh | Viral-binding protein and related reagents, articles, and methods of use |
WO2023220641A2 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods and uses related to t cell therapy and production of same |
WO2023220655A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Celgene Corporation | Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy |
WO2023230581A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Celgene Corporation | Methods of manufacturing t cell therapies |
WO2023230548A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Celgene Corporation | Method for predicting response to a t cell therapy |
WO2024018426A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | Janssen Biotech, Inc. | Enhanced transfer of genetic instructions to effector immune cells |
WO2024031091A2 (en) | 2022-08-05 | 2024-02-08 | Juno Therapeutics, Inc. | Chimeric antigen receptors specific for gprc5d and bcma |
WO2024077256A1 (en) | 2022-10-07 | 2024-04-11 | The General Hospital Corporation | Methods and compositions for high-throughput discovery ofpeptide-mhc targeting binding proteins |
WO2024089639A1 (en) | 2022-10-26 | 2024-05-02 | Novartis Ag | Lentiviral formulations |
WO2024097905A1 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Celgene Corporation | Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy |
WO2024100604A1 (en) | 2022-11-09 | 2024-05-16 | Juno Therapeutics Gmbh | Methods for manufacturing engineered immune cells |
WO2024121711A1 (en) | 2022-12-05 | 2024-06-13 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Methods of treatment using b-cell maturation antigen antagonists |
WO2024124044A1 (en) | 2022-12-07 | 2024-06-13 | The Brigham And Women’S Hospital, Inc. | Compositions and methods targeting sat1 for enhancing anti¬ tumor immunity during tumor progression |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012012667A2 (en) * | 2010-07-21 | 2012-01-26 | Sangamo Biosciences, Inc. | Methods and compositions for modification of a hla locus |
WO2013072406A1 (en) * | 2011-11-15 | 2013-05-23 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Binding molecules for bcma and cd3 |
WO2013154760A1 (en) * | 2012-04-11 | 2013-10-17 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Chimeric antigen receptors targeting b-cell maturation antigen |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7435596B2 (en) | 2004-11-04 | 2008-10-14 | St. Jude Children's Research Hospital, Inc. | Modified cell line and method for expansion of NK cell |
BR122021026169B1 (pt) | 2010-12-09 | 2023-12-12 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Uso de uma célula |
WO2013176916A1 (en) * | 2012-05-25 | 2013-11-28 | Roman Galetto | Use of pre t alpha or functional variant thereof for expanding tcr alpha deficient t cells |
ES2883131T3 (es) * | 2013-05-29 | 2021-12-07 | Cellectis | Métodos para la modificación de células T para inmunoterapia utilizando el sistema de nucleasa CAS guiado por ARN |
GB201317929D0 (en) * | 2013-10-10 | 2013-11-27 | Ucl Business Plc | Chimeric antigen receptor |
AU2014368383B2 (en) * | 2013-12-20 | 2020-01-16 | Cellectis | Method of engineering multi-input signal sensitive T cell for immunotherapy |
KR102170533B1 (ko) * | 2014-04-03 | 2020-10-27 | 셀렉티스 | 암 면역요법을 위한 cd33 특이적 키메라 항원 수용체들 |
CA2945620C (en) * | 2014-04-14 | 2022-12-06 | Cellectis | Bcma (cd269) specific chimeric antigen receptors for cancer immunotherapy |
MY181834A (en) * | 2014-07-21 | 2021-01-08 | Novartis Ag | Treatment of cancer using humanized anti-bcma chimeric antigen receptor |
BR112017019914A2 (pt) * | 2015-04-13 | 2018-06-19 | Pfizer | receptores de antígenos quiméricos direcionados para antígeno de amadurecimento de células b |
CN105777911B (zh) * | 2016-04-12 | 2019-07-02 | 上海优卡迪生物医药科技有限公司 | 抗bcma嵌合抗原受体、编码基因、重组表达载体及其构建方法和应用 |
EP3579876A4 (en) * | 2017-02-10 | 2020-11-18 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | PROTEINS THAT BIND BCMA, NKG2D AND CD16 |
-
2015
- 2015-04-13 CA CA2945620A patent/CA2945620C/en active Active
- 2015-04-13 EP EP15715285.1A patent/EP3131927B8/en active Active
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-
2019
- 2019-05-08 US US16/406,859 patent/US11498971B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012012667A2 (en) * | 2010-07-21 | 2012-01-26 | Sangamo Biosciences, Inc. | Methods and compositions for modification of a hla locus |
WO2013072406A1 (en) * | 2011-11-15 | 2013-05-23 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Binding molecules for bcma and cd3 |
WO2013154760A1 (en) * | 2012-04-11 | 2013-10-17 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Chimeric antigen receptors targeting b-cell maturation antigen |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
CLINICAL CANCER RESEARCH, vol. 19, no. 8, JPN6019007033, 2013, pages 1 - 13, ISSN: 0004173527 * |
DISCOVERY MEDICINE, vol. 17, no. 91, JPN6019007035, 2014, pages 37 - 46, ISSN: 0004173528 * |
Cited By (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018512153A (ja) * | 2015-04-13 | 2018-05-17 | ファイザー・インク | B細胞成熟抗原を標的にするキメラ抗原受容体 |
US11912776B2 (en) | 2015-04-13 | 2024-02-27 | Pfizer Inc. | Chimeric antigen receptors targeting B-cell maturation antigen |
US11312782B2 (en) | 2015-04-13 | 2022-04-26 | Pfizer Inc. | Chimeric antigen receptors targeting B-cell maturation antigen |
JP7317718B2 (ja) | 2017-06-02 | 2023-07-31 | ファイザー・インク | Flt3を標的にするキメラ抗原受容体 |
JP2020522252A (ja) * | 2017-06-02 | 2020-07-30 | ファイザー・インク | Flt3を標的にするキメラ抗原受容体 |
JP2021501606A (ja) * | 2017-11-01 | 2021-01-21 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | B細胞成熟抗原(bcma)に特異的なキメラ抗原受容体 |
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JP2021503952A (ja) * | 2017-11-23 | 2021-02-15 | エタブリスマン フランセ デュ サン | Il−1rapを標的とするcar−t細胞及びその使用 |
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