JP2020522252A - Flt3を標的にするキメラ抗原受容体 - Google Patents
Flt3を標的にするキメラ抗原受容体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020522252A JP2020522252A JP2019566197A JP2019566197A JP2020522252A JP 2020522252 A JP2020522252 A JP 2020522252A JP 2019566197 A JP2019566197 A JP 2019566197A JP 2019566197 A JP2019566197 A JP 2019566197A JP 2020522252 A JP2020522252 A JP 2020522252A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- flt3
- cell
- seq
- acid sequence
- lymphoma
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 334
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 title claims description 14
- 230000008685 targeting Effects 0.000 title description 5
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 title 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 362
- 102000004632 fms-Like Tyrosine Kinase 3 Human genes 0.000 claims abstract description 360
- 108010003374 fms-Like Tyrosine Kinase 3 Proteins 0.000 claims abstract description 360
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims abstract description 159
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 61
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 41
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 21
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 184
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 150
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 127
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 107
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 106
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 106
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 106
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 80
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 78
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 68
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 68
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 claims description 60
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 claims description 46
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 43
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 claims description 39
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 34
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 claims description 34
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 31
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 29
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 claims description 28
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 claims description 28
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 26
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 24
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 23
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 22
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 20
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 claims description 20
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 claims description 20
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 20
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims description 18
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 claims description 17
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 16
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 claims description 16
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 claims description 15
- 102100029588 Deoxycytidine kinase Human genes 0.000 claims description 15
- 108010033174 Deoxycytidine kinase Proteins 0.000 claims description 15
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 claims description 15
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 claims description 15
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 15
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 14
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 14
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 14
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 14
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 claims description 13
- 102000049850 human FLT3 Human genes 0.000 claims description 13
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 claims description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 12
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 12
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 claims description 12
- 102000009438 IgE Receptors Human genes 0.000 claims description 11
- 108010073816 IgE Receptors Proteins 0.000 claims description 11
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 11
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 claims description 10
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 10
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 claims description 10
- 208000019758 Hypergammaglobulinemia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims description 10
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 claims description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 10
- 208000026876 intravascular large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 10
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 claims description 10
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 claims description 10
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 9
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 9
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 9
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 8
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 7
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 claims description 7
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 claims description 7
- 208000010626 plasma cell neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 claims description 6
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 6
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 claims description 6
- 208000017726 ALK-positive large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010003908 B-cell small lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 241001502974 Human gammaherpesvirus 8 Species 0.000 claims description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- 102000012011 Isocitrate Dehydrogenase Human genes 0.000 claims description 5
- 108010075869 Isocitrate Dehydrogenase Proteins 0.000 claims description 5
- 201000003791 MALT lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010029461 Nodal marginal zone B-cell lymphomas Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019569 Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010036524 Precursor B-lymphoblastic lymphomas Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000013056 classic Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 claims description 5
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 claims description 5
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical group C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 claims description 5
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- 208000015325 multicentric Castleman disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000031223 plasma cell leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007525 plasmablastic lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 claims description 5
- 241000289669 Erinaceus europaeus Species 0.000 claims description 4
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 claims description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 4
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 claims description 4
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 claims description 4
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 claims description 4
- 230000004154 complement system Effects 0.000 claims description 4
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 claims description 4
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 claims description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 claims description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 4
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims description 4
- 229960003816 muromonab-cd3 Drugs 0.000 claims description 4
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 claims description 4
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 claims description 4
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 claims description 3
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 claims description 3
- 101710099301 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 claims description 3
- 102100036922 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13B Human genes 0.000 claims description 3
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 claims description 3
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 claims description 3
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 claims description 3
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000402 palivizumab Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 claims description 3
- 206010062113 splenic marginal zone lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 2
- 108010069112 Complement System Proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000000989 Complement System Proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 101710160621 Fusion glycoprotein F0 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001078143 Homo sapiens Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 claims description 2
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 claims description 2
- 108010041012 Integrin alpha4 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims description 2
- 102000010781 Interleukin-6 Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 claims description 2
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 claims description 2
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 claims description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 2
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 claims description 2
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims description 2
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 claims description 2
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 claims description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 2
- 229960004914 vedolizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 108010028006 B-Cell Activating Factor Proteins 0.000 claims 2
- 208000032568 B-cell prolymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims 2
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 claims 2
- 208000033014 Plasma cell tumor Diseases 0.000 claims 2
- 208000035416 Prolymphocytic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 201000007919 lymphoplasmacytic lymphoma Diseases 0.000 claims 2
- 238000002826 magnetic-activated cell sorting Methods 0.000 claims 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 229960003270 belimumab Drugs 0.000 claims 1
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 claims 1
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 claims 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 claims 1
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 claims 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims 1
- 229940124617 receptor tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 68
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 45
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 45
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 43
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 43
- 102100024952 Protein CBFA2T1 Human genes 0.000 description 36
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 30
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 21
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 21
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 19
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 18
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 18
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 18
- -1 ICOS Proteins 0.000 description 17
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 17
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 16
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 16
- 102000013135 CD52 Antigen Human genes 0.000 description 15
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 15
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 15
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 13
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 13
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 13
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 12
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 12
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 11
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 11
- 108091007741 Chimeric antigen receptor T cells Proteins 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 10
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 10
- 230000006870 function Effects 0.000 description 10
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 10
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 10
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 10
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 10
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 9
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 9
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 9
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 9
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 9
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 9
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 8
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 8
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 8
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 8
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 8
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 8
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 7
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 7
- 230000007018 DNA scission Effects 0.000 description 7
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 7
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 7
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 7
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 7
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 7
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 7
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 7
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 7
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 7
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 7
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 7
- 102100024263 CD160 antigen Human genes 0.000 description 6
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 6
- 101000761938 Homo sapiens CD160 antigen Proteins 0.000 description 6
- 101001018097 Homo sapiens L-selectin Proteins 0.000 description 6
- 101001138062 Homo sapiens Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 Proteins 0.000 description 6
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 6
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 6
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 6
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 6
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 6
- 102100020943 Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 Human genes 0.000 description 6
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 6
- 108091081062 Repeated sequence (DNA) Proteins 0.000 description 6
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 6
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 6
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 6
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 6
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 6
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- 230000005782 double-strand break Effects 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 6
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 6
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 6
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 6
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 6
- 101150046249 Havcr2 gene Proteins 0.000 description 5
- 101000836954 Homo sapiens Sialic acid-binding Ig-like lectin 10 Proteins 0.000 description 5
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 5
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 5
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 5
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 5
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 5
- 102100027164 Sialic acid-binding Ig-like lectin 10 Human genes 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 5
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 5
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 5
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 4
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 108060002716 Exonuclease Proteins 0.000 description 4
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 4
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 4
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 4
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 4
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 4
- 229960000284 efalizumab Drugs 0.000 description 4
- 102000013165 exonuclease Human genes 0.000 description 4
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 4
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 4
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 4
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 4
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 4
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 4
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 4
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 4
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 4
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-1-[3-(2,4,5-trichlorophenoxy)propoxy]-1,6-dihydro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CC1(C)N=C(N)N=C(N)N1OCCCOC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 3
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 3
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 3
- 101710185679 CD276 antigen Proteins 0.000 description 3
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 3
- 102100035793 CD83 antigen Human genes 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 3
- 101000946856 Homo sapiens CD83 antigen Proteins 0.000 description 3
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 3
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 108700042076 T-Cell Receptor alpha Genes Proteins 0.000 description 3
- 108010027179 Tacrolimus Binding Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000018679 Tacrolimus Binding Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 3
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 3
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 3
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 3
- 108010017070 Zinc Finger Nucleases Proteins 0.000 description 3
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 3
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 3
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 3
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 3
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 108091005948 blue fluorescent proteins Proteins 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 3
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 3
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 3
- 210000003643 myeloid progenitor cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011426 transformation method Methods 0.000 description 3
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 3
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 3
- 229960003824 ustekinumab Drugs 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 2
- 102220470959 Amiloride-sensitive sodium channel subunit delta_D22A_mutation Human genes 0.000 description 2
- 102220470179 Aryl hydrocarbon receptor repressor_R102A_mutation Human genes 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 108010075254 C-Peptide Proteins 0.000 description 2
- PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N Cocarcinogen A1 Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1C(C)C2(O)C3C=C(C)C(=O)C3(O)CC(CO)=CC2C2C1(OC(C)=O)C2(C)C PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001493 Cyclophilins Human genes 0.000 description 2
- 108010068682 Cyclophilins Proteins 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 2
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010007577 Exodeoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 2
- 102220510044 FAS-associated death domain protein_R117A_mutation Human genes 0.000 description 2
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000927313 Homo sapiens DNA replication ATP-dependent helicase DNA2 Proteins 0.000 description 2
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 2
- 101001109503 Homo sapiens NKG2-C type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 2
- 101000830950 Homo sapiens Three prime repair exonuclease 2 Proteins 0.000 description 2
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 2
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 2
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 2
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100508818 Mus musculus Inpp5k gene Proteins 0.000 description 2
- 102100022683 NKG2-C type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 2
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 2
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 208000033766 Prolymphocytic Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 101100366438 Rattus norvegicus Sphkap gene Proteins 0.000 description 2
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 108010041388 Ribonucleotide Reductases Proteins 0.000 description 2
- 102000000505 Ribonucleotide Reductases Human genes 0.000 description 2
- 108700042077 T-Cell Receptor beta Genes Proteins 0.000 description 2
- 208000011778 T-cell/histiocyte rich large B cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 102220467016 Tubulin monoglutamylase TTLL4_K24A_mutation Human genes 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 108020001778 catalytic domains Proteins 0.000 description 2
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 101150096852 dck gene Proteins 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 238000001208 nuclear magnetic resonance pulse sequence Methods 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 2
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 2
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 108010082091 pre-T cell receptor alpha Proteins 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 2
- ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N psoralen Chemical compound C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OC=C2 ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 102220294968 rs778300481 Human genes 0.000 description 2
- FGDZQCVHDSGLHJ-UHFFFAOYSA-M rubidium chloride Chemical compound [Cl-].[Rb+] FGDZQCVHDSGLHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012146 running buffer Substances 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZGKAASZIMOAMU-UHFFFAOYSA-N 124177-85-1 Chemical compound NP(=O)=O UZGKAASZIMOAMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 4',5'-Dihydropsoralen Natural products C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OCC2 VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010082808 4-1BB Ligand Proteins 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 5-(methylamino)-2-[[(2S,3R,5R,6S,8R,9R)-3,5,9-trimethyl-2-[(2S)-1-oxo-1-(1H-pyrrol-2-yl)propan-2-yl]-1,7-dioxaspiro[5.5]undecan-8-yl]methyl]-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H](C)[C@H]1O[C@@]2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@@H]([C@@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 0.000 description 1
- 108010013238 70-kDa Ribosomal Protein S6 Kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000035657 Abasia Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100370338 Bos taurus TREX1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 108091058539 C10orf54 Proteins 0.000 description 1
- 238000011357 CAR T-cell therapy Methods 0.000 description 1
- 102000013925 CD34 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108050003733 CD34 antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108091033409 CRISPR Proteins 0.000 description 1
- 102000004631 Calcineurin Human genes 0.000 description 1
- 108010042955 Calcineurin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 102100025466 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 108700010070 Codon Usage Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 108010034753 Complement Membrane Attack Complex Proteins 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108030004122 Cytidine kinases Proteins 0.000 description 1
- HAIWUXASLYEWLM-UHFFFAOYSA-N D-manno-Heptulose Natural products OCC1OC(O)(CO)C(O)C(O)C1O HAIWUXASLYEWLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033072 DNA replication ATP-dependent helicase DNA2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 1
- 208000016403 Epstein-Barr virus-positive diffuse large B-cell lymphoma of the elderly Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 102100029075 Exonuclease 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 1
- 108010021472 Fc gamma receptor IIB Proteins 0.000 description 1
- 108010008177 Fd immunoglobulins Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000652 Flap endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000004150 Flap endonucleases Human genes 0.000 description 1
- YPINZEGNLULHHT-UHFFFAOYSA-N Fujimycin Natural products COC1CC(CCC1O)C=C(/C)C2OC(=O)C3CCCCCN3C(=O)C(=O)C4(O)OC(C(CC4C)OC)C(OC)C(C)CC(=CC(CC=C)C(=O)CC(O)C2C)C YPINZEGNLULHHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 102100028967 HLA class I histocompatibility antigen, alpha chain G Human genes 0.000 description 1
- 108010024164 HLA-G Antigens Proteins 0.000 description 1
- 108010007707 Hepatitis A Virus Cellular Receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 1
- 101100273713 Homo sapiens CD2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000914337 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000746783 Homo sapiens Cytochrome b-c1 complex subunit 6, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000918264 Homo sapiens Exonuclease 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000984189 Homo sapiens Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000984186 Homo sapiens Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000946860 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Proteins 0.000 description 1
- 101000934341 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD5 Proteins 0.000 description 1
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 101100207070 Homo sapiens TNFSF8 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000830956 Homo sapiens Three-prime repair exonuclease 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000597785 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6B Proteins 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 1
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 1
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 1
- 108020003285 Isocitrate lyase Proteins 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- HSNZZMHEPUFJNZ-UHFFFAOYSA-N L-galacto-2-Heptulose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(=O)CO HSNZZMHEPUFJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025583 Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100025578 Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 4 Human genes 0.000 description 1
- 239000012097 Lipofectamine 2000 Substances 0.000 description 1
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 1
- 102100029205 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Human genes 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000018170 Lymphotoxin beta Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010091221 Lymphotoxin beta Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 1
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 1
- 102100030301 MHC class I polypeptide-related sequence A Human genes 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100370002 Mus musculus Tnfsf14 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100207071 Mus musculus Tnfsf8 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100370340 Mus musculus Trex1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100317036 Mus musculus Vsir gene Proteins 0.000 description 1
- 101100268066 Mus musculus Zap70 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005041 Mylar™ Substances 0.000 description 1
- 108091061960 Naked DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000004473 OX40 Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010042215 OX40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102100027913 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A Human genes 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- HAIWUXASLYEWLM-AZEWMMITSA-N Sedoheptulose Natural products OC[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@](O)(CO)O1 HAIWUXASLYEWLM-AZEWMMITSA-N 0.000 description 1
- 108091081021 Sense strand Proteins 0.000 description 1
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 102100035794 T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Human genes 0.000 description 1
- 102100025244 T-cell surface glycoprotein CD5 Human genes 0.000 description 1
- 210000000662 T-lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 1
- 108010006877 Tacrolimus Binding Protein 1A Proteins 0.000 description 1
- 102100024872 Three prime repair exonuclease 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100024855 Three-prime repair exonuclease 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 1
- 108700029229 Transcriptional Regulatory Elements Proteins 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 102100032100 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100032101 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 9 Human genes 0.000 description 1
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 1
- 102100035284 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6B Human genes 0.000 description 1
- 102000007410 Uridine kinase Human genes 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010317 ablation therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004504 adult stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N alpha-D-lyxopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940059260 amidate Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000009833 antibody interaction Effects 0.000 description 1
- 229940124691 antibody therapeutics Drugs 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000003969 blast cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- 230000000981 bystander Effects 0.000 description 1
- 229940046731 calcineurin inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003710 calcium ionophore Substances 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N calcium ionophore A23187 Natural products N=1C2=C(C(O)=O)C(NC)=CC=C2OC=1CC(C(CC1)C)OC1(C(CC1C)C)OC1C(C)C(=O)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 238000010370 cell cloning Methods 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002458 cell surface marker Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 208000011654 childhood malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012191 childhood neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000013611 chromosomal DNA Substances 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 description 1
- 239000013599 cloning vector Substances 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000012866 crystallographic experiment Methods 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003398 denaturant Substances 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K dioxido-sulfanylidene-sulfido-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])([S-])=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 1
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 108010030074 endodeoxyribonuclease MluI Proteins 0.000 description 1
- CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N ethyl 12-[[2-[(2r,3r)-3-[2-[(12-ethoxy-12-oxododecyl)-methylamino]-2-oxoethoxy]butan-2-yl]oxyacetyl]-methylamino]dodecanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCCCCCCN(C)C(=O)CO[C@H](C)[C@@H](C)OCC(=O)N(C)CCCCCCCCCCCC(=O)OCC CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N 0.000 description 1
- NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N etomidate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1[C@H](C)C1=CC=CC=C1 NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 238000002710 external beam radiation therapy Methods 0.000 description 1
- 230000005294 ferromagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 238000009459 flexible packaging Methods 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 108091006047 fluorescent proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034287 fluorescent proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000021550 forms of sugar Nutrition 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 108010027225 gag-pol Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 1
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 201000000284 histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 102000045960 human DNA2 Human genes 0.000 description 1
- 102000054586 human TREX2 Human genes 0.000 description 1
- 102000048638 human UQCRH Human genes 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005931 immune cell recruitment Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004263 induced pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002348 inosinate dehydrogenase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N isocitric acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-L methylphosphonate(2-) Chemical compound CP([O-])([O-])=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 1
- 229950010895 midostaurin Drugs 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000002625 monoclonal antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002213 purine nucleotide Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 229940102127 rubidium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- HSNZZMHEPUFJNZ-SHUUEZRQSA-N sedoheptulose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO HSNZZMHEPUFJNZ-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010036169 three prime repair exonuclease 1 Proteins 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003014 totipotent stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002264 triphosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
- A61K39/4631—Chimeric Antigen Receptors [CAR]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464454—Enzymes
- A61K39/464462—Kinases, e.g. Raf or Src
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/70517—CD8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70592—CD52
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/715—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
- C07K14/7151—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons for tumor necrosis factor [TNF], for lymphotoxin [LT]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6056—Antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/80—Vaccine for a specifically defined cancer
- A61K2039/804—Blood cells [leukemia, lymphoma]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/31—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterized by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/38—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
- A61K2239/48—Blood cells, e.g. leukemia or lymphoma
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/33—Fusion polypeptide fusions for targeting to specific cell types, e.g. tissue specific targeting, targeting of a bacterial subspecies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Virology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2017年6月2日に出願された米国仮特許出願第62/514,634号に対する優先権の利益を主張するものであり、その内容は参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、EFS−Webを介して電子的に出願されており、.txtフォーマットで電子的に提出された配列表を含む。.txtファイルは、2018年5月24日に作成され、238KBのサイズを有する「ALGN_010_01WO_SeqList_ST25.txt」という表題の配列表を含む。この.txtファイルに含まれる配列表は、本明細書の一部であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の実施は、別段の指示がない限り、当該技術分野の技術の範囲内である分子生物学(組換え技法を含む)、微生物学、細胞生物学、生化学、および免疫学の慣例的な技法を用いる。そのような技法は、文献、例えば、Molecular Cloning:A Laboratory Manual,second edition(Sambrook et al.,1989)Cold Spring Harbor Press;Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait,ed.,1984);Methods in Molecular Biology,Humana Press;Cell Biology:A Laboratory Notebook(J.E.Cellis,ed.,1998)Academic Press;Animal Cell Culture(R.I.Freshney,ed.,1987);Introduction to Cell and Tissue Culture(J.P.Mather and P.E.Roberts,1998)Plenum Press;Cell and Tissue Culture:Laboratory Procedures(A.Doyle,J.B.Griffiths,and D.G.Newell,eds.,1993−1998)J.Wiley and Sons;Methods in Enzymology(Academic Press,Inc.);Handbook of Experimental Immunology(D.M.Weir and C.C.Blackwell,eds.);Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M.Miller and M.P.Calos,eds.,1987);Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubel et al.,eds.,1987);PCR:The Polymerase Chain Reaction,(Mullis et al.,eds.,1994);Current Protocols in Immunology(J.E.Coligan et al.,eds.,1991);Short Protocols in Molecular Biology(Wiley and Sons,1999);Immunobiology(C.A.Janeway and P.Travers,1997);Antibodies(P.Finch,1997);Antibodies:a practical approach (D.Catty.,ed.,IRL Press,1988−1989);Monoclonal antibodies:a practical approach(P.Shepherd and C.Dean,eds.,Oxford University Press,2000);Using antibodies:a laboratory manual(E.Harlow and D.Lane(Cold Spring Harbor Laboratory Press,1999);The Antibodies(M.Zanetti and J.D.Capra,eds.,Harwood Academic Publishers,1995)に完全に説明されている。
本 明細書で使用される「細胞外リガンド結合ドメイン」という用語は、リガンドに結合することが可能であるか、または細胞表面分子と相互作用することが可能であるポリペプチドを指す。例えば、細胞外リガンド結合ドメインは、特定の病態に関連した標的細胞上の細胞表面マーカーとして作用するリガンドを認識するように選択され得る。
本開示は、FLT3[例えば、ヒトFLT3(例えば、受託番号:NP_004110または配列番号198)]に結合し、以下の特徴のうちのいずれか1つ以上を特徴とする抗体を提供する:(a)対象においてFLT3を発現する悪性細胞に関連する状態(例えば、AML等の癌)の1つ以上の症状を治療する、予防する、寛解させる、(b)対象(FLT3を発現する悪性腫瘍を有する)における腫瘍の増殖または進行を阻害する、(c)対象(FLT3を発現する1つ以上の悪性細胞を有する)においてFLT3を発現する癌(悪性)細胞の転移を阻害する、(d)FLT3を発現する腫瘍の退縮(例えば、長期退縮)を誘導する、(e)FLT3を発現する悪性細胞において細胞傷害活性を発揮する、(f)まだ同定されていない他の因子とのFLT3相互作用をブロックする、および/または(g)近傍でFLT3を発現していない悪性細胞を死滅させるもしくはその増殖を阻害するバイスタンダー効果を誘導する。
FLT3(例えば、ヒトFLT3(例えば、配列番号198)または受託番号:NP_004110)に結合するCARが本明細書に提供される。本明細書に提供されるFLT3特異的CARは、単鎖CARおよび多鎖CARを含む。CARは、モノクローナル抗体の抗原結合特性を利用して、T細胞の特異性および反応性をMHCに制限されない様式でFLT3にリダイレクトする能力を有する。MHCに制限されない抗原認識は、CARを発現するT細胞に、抗原プロセシングとは関係なく抗原を認識し、したがって腫瘍エスケープの主要な機構を回避する能力を与える。
別の態様において、細胞外リガンド結合ドメイン、第1の膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含むFLT3特異的キメラ抗原受容体(CAR)が提供され、細胞外ドメインは、重鎖可変(VH)領域および軽鎖可変(VL)領域を含む単鎖Fv断片(scFv)を含み、(a)VH領域は、(i)配列番号37、38、39、43、44、45、49、50、54、55、56、60、61、62、66、67、68、72、73、74、78、79、80、84、85、86、90、91、92、96、97、98、102、103、104、108、109、110、114、115、116、120、121、122、126、127、128、132、133、134、138、139、140、294、295、296、300、301、305、306、307、311、312、316、317、または318に示されるアミノ酸配列を有するVH相補性決定領域1(CDR1)、(ii)配列番号40、41、46、47、51、52、57、58、63、64、69、70、75、76、81、82、87、88、93、94、99、100、105、106、111、112、117、118、123、124、129、130、135、136、141、142、297、298、302、303、308、309、313、314、319、320、または322に示されるアミノ酸配列を有するVH相補性決定領域2(CDR2)、および(iii)配列番号42、48、53、59、65、71、77、83、89、95、101、107、113、119、125、131、137、143、299、304、310、315、または321に示されるアミノ酸配列を有するVH相補性決定領域3(CDR3)を含み、(b)VL領域は、(i)配列番号144、147、150、153、156、159、162、165、168、171、174、177、180、183、186、189、192、195、323、326、328、331、336、338、340、343、345、348、または350に示されるアミノ酸配列を有するVL相補性決定領域1(CDR1)、(ii)配列番号145、148、151、154、157、160、163、166、169、172、175、178、181、184、187、190、193、196、324、329、332、334、341、または346に示されるアミノ酸配列を有するVL相補性決定領域2(CDR2)、および(iii)配列番号146、149、152、155、158、161、164、167、170、173、176、179、182、185、188、191、194、197、325、327、330、333、335、337、339、342、344、347、または349に示されるアミノ酸配列を有するVL相補性決定領域3(CDR3)を含む。
表4:アミノ酸置換
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるFLT3特異的CARのいずれか1つの細胞外ドメインは、モノクローナル抗体に特異的な(すなわち、モノクローナル抗体によって特異的に認識される)1つ以上のエピトープを含み得る。これらのエピトープは、本明細書においてmAb特異的エピトープとも称される。これらの実施形態において、細胞外ドメインは、FLT3に特異的に結合するVHおよびVLポリペプチド、ならびに1つ以上のモノクローナル抗体(mAb)に結合する1つ以上のエピトープを含む。mAb特異的エピトープを含むCARは、単鎖または多鎖であり得る。
CPYSNPSLC(配列番号229)
V1−L1−V2−(L)x−エピトープ1−(L)x−;
V1−L1−V2−(L)x−エピトープ1−(L)x−エピトープ2−(L)x−;
V1−L1−V2−(L)x−エピトープ1−(L)x−エピトープ2−(L)x−エピトープ3−(L)x−;
(L)x−エピトープ1−(L)x−V1−L1−V2;
(L)x−エピトープ1−(L)x−エピトープ2−(L)x−V1−L1−V2;
エピトープ1−(L)x−エピトープ2−(L)x−エピトープ3−(L)x−V1−L1−V2;
(L)x−エピトープ1−(L)x−V1−L1−V2−(L)x−エピトープ2−(L)x;
(L)x−エピトープ1−(L)x−V1−L1−V2−(L)x−エピトープ2−(L)x−エピトープ3−(L)x−;
(L)x−エピトープ1−(L)x−V1−L1−V2−(L)x−エピトープ2−(L)x−エピトープ3−(L)x−エピトープ4−(L)x−;
(L)x−エピトープ1−(L)x−エピトープ2−(L)x−V1−L1−V2−(L)x−エピトープ3−(L)x−;
(L)x−エピトープ1−(L)x−エピトープ2−(L)x−V1−L1−V2−(L)x−エピトープ3−(L)x−エピトープ4−(L)x−;
V1−(L)x−エピトープ1−(L)x−V2;
V1−(L)x−エピトープ1−(L)x−V2−(L)x−エピトープ2−(L)x;
V1−(L)x−エピトープ1−(L)x−V2−(L)x−エピトープ2−(L)x−エピトープ3−(L)x;
V1−(L)x−エピトープ1−(L)x−V2−(L)x−エピトープ2−(L)x−エピトープ3−(L)x−エピトープ4−(L)x;
(L)x−エピトープ1−(L)x−V1−(L)x−エピトープ2−(L)x−V2;または
(L)x−エピトープ1−(L)x−V1−(L)x−エピトープ2−(L)x−V2−(L)x−エピトープ3−(L)x;
式中、
V1はVLであり、かつV2はVHであるか、またはV1はVHであり、かつV2はVLであり、
L1は、VH鎖をVL鎖に連結するのに適切なリンカーであり、
Lは、グリシン残基およびセリン残基を含むリンカーであり、細胞外結合ドメインにおける各Lの存在は、同じ細胞外結合ドメイン内の他のLの存在と同一であってもまたは異なってもよく(例えば、SGGGG、GGGGS、またはSGGGGS)、
xは、0または1であり、各xの存在は、他のものとは独立して選択され、
エピトープ1、エピトープ2、エピトープ3およびエピトープ4は、mAb特異的エピトープであり、同一であってもまたは異なってもよい。いくつかの実施形態において、エピトープ1、エピトープ2およびエピトープ4は、配列番号229のアミノ酸配列を有するmAb特異的エピトープであり、エピトープ3は、配列番号231のアミノ酸配列を有するmAb特異的エピトープである。
V1−L1−V2−(L)x−エピトープ1−(L)x−エピトープ2−(L)x−;または
(L)x−エピトープ1−(L)x−V1−L1−V2−(L)x−エピトープ2−(L)x−エピトープ3−(L)x−エピトープ4−(L)x−を含み、式中、V1、V2、L1、L、xおよびエピトープ1、エピトープ2、エピトープ3およびエピトープ4は、上で定義した通りである。
表5:本発明のFLT3特異的CARの細胞外結合ドメインにおいて使用することができるmAb特異的エピトープの例(例えば、ミモトープおよびエピトープならびに対応するmAb等)
表6:CAR成分の例示的な配列
P3E10重鎖可変領域
CAGGTGCAGCTGGTGCAGAGCGGAGCAGAGGTGAAGAAGCCAGGCAGCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCTGGCGGCACATTCTCTAGCTACGCCATCCAGTGGGTGCGGCAGGCACCAGGACAGGGCCTGGAGTGGATGGGAGGAATCGTGGGAAGCTGGGGCCTGGCAAACTACGCCCAGAAGTTTCAGGGCAGAGTGACCATCACCACCGATAAGTCTACAAGCACCGCCTATATGGAGCTGTCCTCTCTGAGGTCCGAGGACACAGCCGTGTACTATTGCGCCACCTCCGCCTTCGGCGAGCTGGCATCTTGGGGACAGGGCACACTGGTGACCGTGAGCTCC(配列番号245)
P3E10軽鎖可変領域
GAGATCGTGCTGACACAGAGCCCAGGCACCCTGTCCCTGTCTCCAGGAGAGAGGGCCACACTGTCCTGTAGGGCCAGCCAGTCCGTGCCTTCTAGCCAGCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGGCCCCCAGACTGCTGATCTATGACGCCTCCTCTAGAGCCACAGGCATCCCAGATAGGTTCTCTGGCAGCGGCTCCGGCACCGACTTTACACTGACCATCTCCAGGCTGGAGCCCGAGGATTTCGCCGTGTACTATTGCCAGCAGTACGGCAGCTCCCCTCTGACATTTGGCCAGGGCACCAAGGTGGAGATCAAGG(配列番号246)
P3A1重鎖可変領域
CAGGTGCAGCTGGTGCAGAGCGGAGCAGAGGTGAAGAAGCCCGGCAGCTCCGTGAAGGTGTCTTGCAAGGCCAGCGGCGGCACATTCTCTAGCTACGATATCTCTTGGGTGAGGCAGGCCCCAGGCCAGGGACTGGAGTGGATGGGAGGAATCATCCCCGTGAGCGGAAGGGCAAACTACGCACAGAAGTTTCAGGGCCGGGTGACCATCACCACAGACAAGTCCACATCTACCGCCTATATGGAGCTGTCCTCTCTGAGAAGCGAGGATACAGCCGTGTACTATTGCGCCAGAGTGAGGCCTACCTACTGGCCACTGGACTATTGGGGCCAGGGCACACTGGTGACCGTGAGCTCC(配列番号247)
P3A1軽鎖可変領域
GACATCCAGATGACCCAGTCCCCATCTAGCCTGAGCGCCTCCGTGGGCGATAGAGTGACAATCACCTGTAGGGCCTCTCAGAGCATCTCCTCTTACCTGAATTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCAGCAAGCTCCCTGCAGTCCGGAGTGCCATCTCGGTTCTCCGGCTCTGGCAGCGGCACAGACTTTACACTGACCATCTCTAGCCTGCAGCCTGAGGATTTCGCCACCTACTATTGCCAGCAGTCCTATTCTACACCACTGACCTTTGGCCAGGGCACAAAGGTGGAGATCAAG(配列番号248)
P9B5重鎖可変領域
GAGGTGCAGCTGCTGGAGAGCGGCGGCGGCCTGGTGCAGCCTGGCGGCTCTCTGAGACTGAGCTGCGCAGCATCCGGCTTCATCTTTGCCTCTTACGCAATGAGCTGGGTGAGGCAGGCCCCTGGCAAGGGACTGGAGTGGGTGAGCGAGATCAGCTCCTCTGGCGGCAGCACCACATATGCCGACTCCGTGAAGGGCCGCTTCACAATCAGCCGGGACAACTCTAAGAATACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGAGAGCCGAGGACACAGCCGTGTACTATTGCGCCAGAGATAGAGTGATGGCCGGCCTGGGCTATGACCCATTTGATTACTGGGGCCAGGGCACACTGGTGACCGTGAGCTCC(配列番号249)
P9B5軽鎖可変領域
CAGAGCGTGCTGACCCAGCCACCTTCCGCCTCTGGAACACCCGGCCAGAGGGTGACCATCAGCTGTTCCGGCTCTAGCTCCAACATCGGCTCCAATTACGTGTATTGGTACCAGCAGCTGCCCGGCACAGCCCCTAAGCTGCTGATCTACAGAAACAATCAGAGGCCATCTGGCGTGCCCGACCGCTTCTCTGGCAGCAAGTCCGGCACCTCTGCCAGCCTGGCAATCAGCGGACTGCGGTCCGAGGACGAGGCCGATTACTATTGCGCAGCATGGGACGATTCCCTGTCTGGAGTGGTGTTTGGCGGCGGCACAAAGCTGACCGTGCTG(配列番号250)
P4C7重鎖可変領域
CAGGTGCAGCTGGTGCAGAGCGGAGCAGAGGTGAAGAAGCCTGGCAGCTCCGTGAAGGTGTCTTGCAAGGCCAGCGGCGGCACATTCTCTAGCTACACCATCTCCTGGGTGCGGCAGGCCCCAGGCCAGGGACTGGAGTGGATGGGAGGAATCATCCCAGCCTTCGGCATCGCCAACTACGCCCAGAAGTTTCAGGGCCGCGTGACAATCACCGCCGACAAGTCCACATCTACCGCCTATATGGAGCTGTCCTCTCTGCGGAGCGAGGATACCGCCGTGTACTATTGCGCCAAGGGCGGCAGCTACTCCCTGGACTATTTTGATATCTGGGGCCAGGGCACACTGGTGACCGTGAGCTCC(配列番号251)
P4C7軽鎖可変領域
GAGATCGTGCTGACACAGTCCCCTGGCACCCTGTCTCTGAGCCCAGGCGAGAGGGCCACACTGTCCTGTAGGGCATCTCAGTACGTGTCCGCCTCTCTGCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCTGGCCAGGCCCCAAGACTGCTGATCTACGGAGCATCCACAAGAGCCACCGGCATCCCCGACAGGTTCAGCGGCTCCGGCTCTGGAACCGACTTCACCCTGACCATCTCTAGACTGGAGCCTGAGGACTTCGCCGTGTACTATTGCCAGCAGTATGCCAGGTCTAGCACATTTGGCCAGGGCACCAAGGTGGAGATCAAG(配列番号252)
免疫療法に使用するための免疫細胞を調製する方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、方法は、免疫細胞を得ること、本発明によるCARを免疫細胞に導入すること、および細胞を増殖させることを含む。いくつかの実施形態において、細胞を提供すること、および細胞の表面に少なくとも1つの上述のCARを発現させることを含む、免疫細胞を遺伝子操作する方法に関する。免疫細胞を遺伝子操作するための方法は、例えば、PCT特許出願公開第WO/2014/039523号、同第WO/2014/184741号、同第WO/2014/191128号、同第WO/2014/184744号、および同第WO/2014/184143号に記載されており、これらは各々、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、方法は、上述のCARをコードする少なくとも1つのポリヌクレオチドを細胞にトランスフェクトすること、および細胞においてポリヌクレオチドを発現させることを含む。
TALE−ヌクレアーゼのポリペプチド配列:
反復配列TRAC_T01−L
LTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASNIGGKQALETVQALLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASNIGGKQALETVQALLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASNIGGKQALETVQALLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASNIGGKQALETVQALLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGRPALE(配列番号219)
反復配列TRAC_T01−R
LTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASNIGGKQALETVQALLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASNIGGKQALETVQALLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASNIGGKQALETVQALLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGRPALE(配列番号220)
反復配列TRBC_T01−L
LTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASNIGGKQALETVQALLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASNIGGKQALETVQALLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASNIGGKQALETVQALLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGRPALE(配列番号221)
反復配列TRBC_T01−R
NPQRSTVWYLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGRPALE(配列番号222)
反復配列TRBC_T02−L
LTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASNIGGKQALETVQALLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASNIGGKQALETVQALLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGRPALE(配列番号223)
反復配列TRBC_T02−R
LTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASNIGGKQALETVQALLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASNIGGKQALETVQALLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGRPALE(配列番号224)
反復配列CD52_T02−L
LTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASNIGGKQALETVQALLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASNIGGKQALETVQALLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASNIGGKQALETVQALLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGRPALE(配列番号225)
反復配列CD52_T02−R
LTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASNIGGKQALETVQALLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASNIGGKQALETVQALLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGRPALE(配列番号226)
本発明はまた、本明細書に記載のCARポリヌクレオチドのいずれかを含む遺伝子操作された免疫細胞も提供する。いくつかの実施形態において、CARは、プラスミドベクターを介して導入遺伝子として免疫細胞に導入することができる。いくつかの実施形態において、プラスミドベクターは、例えば、ベクターを受容する細胞の同定および/または選択を提供する選択マーカーも含有し得る。
CPYSNPSLCSGGGGSELPTQGTFSNVSTNVSPAKPTTTACPYSNPSLCSGGGGSP APRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLS LVITLYCNHRNRRRVCKCPRPVV(配列番号227)
MGTSLLCWMALCLLGADHADACPYSNPSLCSGGGGSELPTQGTFSNVSTNVSPAKPTTTACPYSNPSLCSGGGGSPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCNHRNRRRVCKCPRPVV(配列番号228)
一態様において、免疫細胞集団のインビトロ選別のための方法が提供され、免疫細胞集団のサブセットは、本明細書に記載のモノクローナル抗体に特異的なエピトープを含むFLT3特異的CARのいずれか1つを発現する遺伝子操作された免疫細胞を含む。方法は、免疫細胞集団をエピトープに特異的なモノクローナル抗体と接触させることと、モノクローナル抗体に結合する免疫細胞を選択して、FLT3特異的CARを発現する遺伝子操作された免疫細胞が濃縮された細胞集団を得ることと、を含む。
FLT3特異的CARを発現する、上述の方法によって得られる単離された細胞、またはそのような単離された細胞に由来する細胞株は、薬物として使用することができる。同様に、本明細書に開示されるFLT3特異的抗体も、薬物として使用することができる。いくつかの実施形態において、そのような薬物は、FLT3関連疾患または障害を治療するために使用することができる。いくつかの実施形態において、FLT3関連疾患または障害は、FLT3を発現する悪性細胞、例えば、癌を含む。いくつかの実施形態において、癌は、リンパ腫または白血病等の造血系起源の癌である。いくつかの実施形態において、癌は、多発性骨髄腫 悪性形質細胞腫瘍、ホジキンリンパ腫、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、カーレル病および骨髄腫症、形質細胞性白血病、形質細胞腫、B細胞前リンパ球性白血病、ヘアリーセル白血病、B細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、大細胞型リンパ腫、前駆Bリンパ芽球性リンパ腫、骨髄性白血病、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、小細胞型リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、縦隔(胸腺)原発B細胞性大細胞型リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、結節性辺縁帯B細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性皮膚びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(脚型)、高齢者のEBV陽性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、炎症関連びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、ALK陽性大細胞型B細胞リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、HHV8関連多中心性キャッスルマン病に生ずる大細胞型B細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫とバーキットリンパ腫の中間型特徴を有する分類不能B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫の中間型特徴を有する分類不能B細胞リンパ腫、または他の造血細胞関連癌である。例示的な実施形態において、癌はAMLである。例示的な実施形態において、癌はALLである。
本発明はまた、本発明の方法に使用するためのキットも提供する。本発明のキットは、本明細書に記載されるFLT3特異的CARをコードするポリヌクレオチド、FLT3特異的CARをコードするポリヌクレオチドを含む遺伝子操作された免疫細胞、またはFLT特異的抗体を含む1つ以上の容器、および本明細書に記載の本発明の方法のいずれかに従って使用するための指示書を含む。一般に、これらの指示書は、上述の治療的処置のための遺伝子操作された免疫細胞の投与の説明を含む。
本実施例は、37℃での種々の抗FLT3抗体の動態および親和性を決定する。全ての実験は、Biacore T200表面プラズモン共鳴バイオセンサー(GE Lifesciences、Piscataway NJ)で行われた。
a)プラスミド
下の表8に列挙される以下のコドン最適化されたFLT3 CAR配列を合成し、EcoRI(5’)およびMluI(3’)制限部位を使用してpLVX−EF1a−IRES−Puro(Clontech)等のレンチウイルスベクターにサブクローニングした(したがってIRES−Puroカセットを除去した)。
表8:例示的FLT3特異的CAR
Pan T Cell単離キット(Miltenyi Biotec)を使用して、ヒト末梢血単核細胞(PBMC)から未処理のT細胞を単離し、ヒトCD2、CD3、およびCD28に対する抗体で3日間活性化した(T細胞活性化/増殖キット、Miltenyi Biotec)。レンチウイルスベクター(LV)は、6ウェルプレートにおいて、サブコンフルエントなHEK−293T/17(American Type Culture Collection(ATCC))細胞の一過性トランスフェクションによって産生された。端的に述べると、pLVX、psPAX2プラスミド、およびpMD2.Gプラスミドを、製造業者の説明に従ってLipofectamine 2000(Invitrogen)を用いて、それぞれ4:3:1の比でトランスフェクトした。翌日、培地をT細胞培養培地(X−vivo−15培地中の5%ヒトAB血清(Lonza))と交換し、トランスフェクションの48時間後にLV上清を採取し、0.45μmシリンジフィルター(Millipore)を通して濾過した。活性化されたT細胞を、40ng/ml IL−2を含有するT細胞培養培地において0.25×106細胞/mLで播種し、等しい量の新鮮なLV上清を加えることによって形質導入した。以下のCAR構築物を含むLVをこれらの実験に使用した:P1A5、P1B4、P3A1、P3E10、P4C7、P4H11、P7H3、P9B5、P12B6、およびP14G2。細胞を37℃および5%CO2で3日間培養し、フローサイトメトリー分析に使用するか、または20ng/ml IL−2を含有する新鮮なT細胞培養培地において増殖させた。
異なるFLT3 CARレンチウイルス構築物の形質導入効率を決定するために、形質導入の72時間後にT細胞のフローサイトメトリー分析を行った。端的に述べると、前方散乱および側方散乱パラメータを用いて単一細胞にゲートをかけ、形質導入効率をBFP陽性細胞の割合として算出した。他の場合には、CAR分子中のCD20エピトープに結合する抗CD20抗体リツキシマブで染色した後、FITCコンジュゲート抗ヒトIgGで染色することによりCARを発現する細胞を検出した。図1は、活性化T細胞が、様々な効率(30%〜70%)の異なるFLT3 CAR構築物で効率的に形質導入されたことを示す。
培養中のCAR−T細胞における活性化マーカーCD25および4−1BB(CD137)の発現は、T細胞の疲弊およびエフェクターメモリー表現型への分化の増加と関連付けられている(Long et al.,2015)。この実験では、P1A5、P1B4、P3A1、P3E10、P4C7、P4H11、P7H3、P9B5、P12B6、およびP14G2 CARで形質導入されたT細胞を、刺激後10日目にCD25およびCD137抗体で染色し、フローサイトメトリーにより分析した。CD25および4−1BBに陽性のCAR−T細胞の割合によってT細胞活性化の程度を決定した非形質導入(NT)T細胞集団は、比較のために含まれる(図2)。いくつかのFLT3FLT3 CAR(P1A5、P12B6およびP14G2)の発現は、「活性化された」状態と関連していたのに対し(図2)、P9B5、P3E10、P4C7、およびP3A1を含む他のFLT3FLT3 CARの発現は、非形質導入細胞に匹敵する活性化マーカーのレベルをもたらした。(図2)。より高いレベルの活性化マーカーの発現は、CAR−T細胞の分化の増加につながり、それは刺激後15日目にそれらの細胞表面上のCD62LおよびCD45ROの発現を測定することにより評価することができる。この実験では、CAR−T細胞を特異的抗体を用いてそのようなマーカーで染色し、増加する分化の程度により4つの異なるカテゴリーまたはサブセットに分類した:1)CD62LHIGH CD45ROLOW幹細胞メモリー(Tscm)細胞;2)CD62LHIGH CD45ROHIGH中枢メモリー(Tcm)細胞;CD62LLOW CD45ROHIGHエフェクターメモリー(Tem)細胞;およびCD62LLOW CD45ROLOWエフェクター(Teff)細胞。図3は、刺激後15日目のP9B5 CAR−T細胞(低分化)およびP14G2 CAR−T細胞(高分化)の代表的なFACSプロット、ならびに全ての異なるFLT3FLT3 CAR−T細胞のT細胞サブセット組成物を示す。培養が終了するまでには、「活性化された」表現型を呈するCAR−T細胞も、より分化した表現型(すなわち、より高い割合のTem細胞およびより低い割合のTscm細胞)を示した(図3)。具体的には、P9B5、P3A1、P7H3、およびP3E10 FLT3 CARの発現は、高い割合の幹細胞メモリーおよび中枢メモリー細胞と関連しており、それはALLおよびCLL対象における残留性および抗腫瘍効果の増加と相関されている(Xu et al.,Blood.2014;123(24):3750−3759)。
同族抗原を発現する標的細胞を増殖および溶解させるCAR−T細胞の能力は、それらのインビトロでの活性を評価するための有効な手段である。標的細胞の生存を発光によりモニタリングするために、ルシフェラーゼ遺伝子を発現するようFLT3発現Molm13細胞を安定に形質導入した。これらのLuc+標的細胞を、次いでFLT3 CAR−T細胞とともにインキュベートし、CAR−T細胞の死滅活性および増殖を、それぞれ、発光および生存細胞計数により測定した。エフェクター細胞(CAR−T細胞)にストレスをかけるように設計された、よりストリンジェントなアッセイでは、元の培養物に新しい標的細胞を定期的に加え、培養終了時に発光によりCAR−T細胞の長期死滅活性を決定した(図4)。幹細胞メモリーおよび中枢メモリーT細胞のより高い増殖能と一致して、P9B5、P3A1、P7H3、およびP3E10 CAR−T細胞集団は、インビトロでより高い標的依存性増殖および長期細胞傷害活性を示したのに対し、P12B6およびP14G2等の分化の程度がより高いCAR−T細胞は、標的細胞の存在下では十分に増殖せず、低い死滅活性を示した。
本実施例は、Eol1同所性モデルを用いて、FLT3 CAR−T細胞によるAMLの治療を示す。同所性モデルにおいて、ルシフェラーゼおよびGFPを発現するEol1細胞を用いてFLT3 CAR−T細胞のインビボ有効性試験を行った。30万個のEol1 Luc2AGFP細胞を、尾静脈を介して6〜8週齢の雌CB17/SCID動物に静脈内注射した。D−ルシフェリン(Regis Technologies、Morton Grove,IL)(15mg/mLで動物1匹当たり200uL)の腹腔内注射に続くイ ソフルランによる麻酔、およびその後の全身生物発光イメージング(BLI)により、腫瘍量のモニタリングが可能になる。腫瘍細胞によって発現されたルシフェラーゼとルシフェリンとの相互作用によって放出された生物発光シグナルを、IVIS Spectrum CT(Perkin Elmer、MA)を使用したイメージングにより取得し、Living Image 4.4(Caliper Life Sciences、Alameda,CA)を使用して全光束(光子/秒)として定量化した。
a)CD20エピトープを発現するFLT3特異的CAR T細胞は、リツキシマブの存在下において補体依存性細胞傷害性(CDC)に対して感受性である。
抗CD20抗体の存在下におけるFLT3特異的CAR T細胞の補体に対する感受性を、CDCアッセイを用いてインビトロで評価した。この実験のために、細胞外ドメインにCD20エピトープを含有するFLT3 CARの発現のためのレンチウイルス構築物で形質導入したT細胞を、リツキシマブ(100μg/mL)の存在下または非存在下で25%の補体(AbDセロテック)と混合し、37℃および5%CO2で4時間インキュベートした。ビオチン化FLT3タンパク質を用いたフローサイトメトリー分析によりFLT3 CAR−T細胞の枯渇を決定した。図6は、FLT3 CARおよびCD20エピトープを発現する細胞が、抗体および補体の存在下で効率的に枯渇されたこと、一方で、CD20エピトープを発現しない対照FLT3特異的CAR T細胞には最小限の影響しか見られなかったことを示す。
CD20エピトープを発現するFLT3特異的CAR T細胞の枯渇を媒介し、骨髄の回復を促進する抗CD20抗体リツキシマブの能力をマウスにおいて試験した。この実験では、骨髄前駆細胞(α−マウスFLT3 CAR T)の表面上のマウスFLT3タンパク質に結合することができ、かつリツキシマブによって認識されるCD20エピトープを含むFLT3 CAR、またはマウスFLT3タンパク質への結合は無視できるほど低い対照CARのいずれかを発現するT細胞でマウスを処理した。骨髄細胞のフローサイトメトリー分析を用いて、対照CAR T細胞を投与したマウスまたは未処理のマウスと比較して前駆細胞の減少として認められる、FLT3を発現する造血前駆細胞に対するCAR T細胞の細胞傷害活性を実証した(図7、パネルB)。CAR T細胞死滅活性が確認された後、連続4日間、マウスにリツキシマブを投与し、13日目にフローサイトメトリーによって循環する残存CAR T細胞を数えた。図7、パネルCは、これらのマウスの血液中のFLT3 CAR T細胞が、リツキシマブを投与されなかった対照群と比較して枯渇されたことを示す。最後に、骨髄細胞のフローサイトメトリー分析により、リツキシマブ(20日目)を投与したマウスのみが骨髄細胞の回復を示したことを実証した(図7、パネルD)。
Claims (87)
- 細胞外リガンド結合ドメイン、第1の膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含むFMS様チロシンキナーゼ3(FLT3)特異的キメラ抗原受容体(CAR)であって、前記細胞外リガンド結合ドメインは、重鎖可変(VH)領域および軽鎖可変(VL)領域を含む単鎖可変断片(scFv)を含み、前記scFvは、配列番号202(FLT3のドメイン4)または配列番号200(FLT3のドメイン2)に結合する、FMS様チロシンキナーゼ3(FLT3)特異的キメラ抗原受容体(CAR)。
- 細胞外リガンド結合ドメイン、第1の膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含むFMS様チロシンキナーゼ3(FLT3)特異的キメラ抗原受容体(CAR)であって、前記細胞外ドメインは、重鎖可変(VH)領域および軽鎖可変(VL)領域を含む単鎖可変断片(scFv)を含み、
(a)前記VH領域は、(i)配列番号37、38、39、43、44、45、49、50、54、55、56、60、61、62、66、67、68、72、73、74、78、79、80、84、85、86、90、91、92、96、97、98、102、103、104、108、109、110、114、115、116、120、121、122、126、127、128、132、133、134、138、139、140、294、295、296、300、301、305、306、307、311、312、316、317、もしくは318に示されるアミノ酸配列を有するVH相補性決定領域1(CDR1)、(ii)配列番号40、41、46、47、51、52、57、58、63、64、69、70、75、76、81、82、87、88、93、94、99、100、105、106、111、112、117、118、123、124、129、130、135、136、141、142、297、298、302、303、308、309、313、314、319、320、もしくは322に示されるアミノ酸配列を有するVH相補性決定領域2(CDR2)、および(iii)配列番号42、48、53、59、65、71、77、83、89、95、101、107、113、119、125、131、137、143、299、304、310、315、もしくは321に示されるアミノ酸配列を有するVH相補性決定領域3(CDR3)を含み、かつ/または
(b)前記VL領域は、(i)配列番号144、147、150、153、156、159、162、165、168、171、174、177、180、183、186、189、192、195、323、326、328、331、336、338、340、343、345、348、もしくは350に示されるアミノ酸配列を有するVL相補性決定領域1(CDR1)、(ii)配列番号145、148、151、154、157、160、163、166、169、172、175、178、181、184、187、190、193、196、324、329、332、334、341、もしくは346に示されるアミノ酸配列を有するVL相補性決定領域2(CDR2)、および(iii)配列番号146、149、152、155、158、161、164、167、170、173、176、179、182、185、188、191、194、197、325、327、330、333、335、337、339、342、344、347、もしくは349に示されるアミノ酸配列を有するVL相補性決定領域3(CDR3)を含む、FMS様チロシンキナーゼ3(FLT3)特異的キメラ抗原受容体(CAR)。 - 細胞外リガンド結合ドメイン、第1の膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含むFMS様チロシンキナーゼ3(FLT3)特異的キメラ抗原受容体(CAR)であって、前記細胞外ドメインは、配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、または293に示される配列を有する重鎖可変(VH)領域を含む単鎖可変断片(scFv)を含む、FMS様チロシンキナーゼ3(FLT3)特異的キメラ抗原受容体(CAR)。
- 細胞外リガンド結合ドメイン、第1の膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含むFMS様チロシンキナーゼ3(FLT3)特異的キメラ抗原受容体(CAR)であって、前記細胞外ドメインは、配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、264、266、268、270、272、274、276、278、280、282、284、286、288、290、または292に示される配列を有する軽鎖可変(VL)領域を含む単鎖可変断片(scFv)を含む、FMS様チロシンキナーゼ3(FLT3)特異的キメラ抗原受容体(CAR)。
- 細胞外リガンド結合ドメイン、第1の膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含むFMS様チロシンキナーゼ3(FLT3)特異的キメラ抗原受容体(CAR)であって、前記細胞外ドメインは、重鎖可変(VH)領域および軽鎖可変(VL)領域を含む単鎖可変断片(scFv)を含み、前記VH領域は、配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、または293に示される配列を含み、前記VL領域は、配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、264、266、268、270、272、274、276、278、280、282、284、286、288、290、または292に示される配列を含む、FMS様チロシンキナーゼ3(FLT3)特異的キメラ抗原受容体(CAR)。
- 細胞外リガンド結合ドメイン、第1の膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含むFMS様チロシンキナーゼ3(FLT3)特異的キメラ抗原受容体(CAR)であって、前記細胞外ドメインは、重鎖可変(VH)領域および軽鎖可変(VL)領域を含む単鎖可変断片(scFv)を含み、
(a)前記VH領域は、配列番号49、44、もしくは50に示されるアミノ酸配列を含むVH CDR1、配列番号51もしくは52に示されるアミノ酸配列を含むVH CDR2、および配列番号53に示されるアミノ酸配列を含むVH CDR3を含み、前記VL領域は、配列番号150に示されるアミノ酸配列を含むVL CDR1、配列番号151に示されるアミノ酸配列を含むVL CDR2、および配列番号152に示されるアミノ酸配列を含むVL CDR3を含むか、または
(b)前記VH領域は、配列番号90、91、もしくは92に示されるアミノ酸配列を含むVH CDR1、配列番号93もしくは94に示されるアミノ酸配列を含むVH CDR2、および配列番号95に示されるアミノ酸配列を含むVH CDR3を含み、前記VL領域は、配列番号171に示されるアミノ酸配列を含むVL CDR1、配列番号172に示されるアミノ酸配列を含むVL CDR2、および配列番号173に示されるアミノ酸配列を含むVL CDR3を含む、FMS様チロシンキナーゼ3(FLT3)特異的キメラ抗原受容体(CAR)。 - 前記VH領域は、配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、もしくは293に示される配列、またはCDR内にない残基に1個もしくは数個の保存的アミノ酸置換を有するそれらの変異体を含み、かつ/あるいは前記VL領域が、配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、264、266、268、270、272、274、276、278、280、282、284、286、288、290、もしくは292に示されるアミノ酸配列、またはCDR内にないアミノ酸に1個もしくは数個のアミノ酸置換を有するそれらの変異体を含む、請求項2〜5のいずれか一項に記載のFLT3特異的CAR。
- 前記VH領域は、配列番号49、44、または50に示されるアミノ酸配列を含むVH CDR1、配列番号51または52に示されるアミノ酸配列を含むVH CDR2、および配列番号53に示されるアミノ酸配列を含むVH CDR3を含み、前記VL領域は、配列番号150に示されるアミノ酸配列を含むVL CDR1、配列番号151に示されるアミノ酸配列を含むVL CDR2、および配列番号152に示されるアミノ酸配列を含むVL CDR3を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載のFLT3特異的CAR。
- 前記VH領域は、配列番号90、91、または92に示されるアミノ酸配列を含むVH CDR1、配列番号93または94に示されるアミノ酸配列を含むVH CDR2、および配列番号95に示されるアミノ酸配列を含むVH CDR3を含み、前記VL領域は、配列番号171に示されるアミノ酸配列を含むVL CDR1、配列番号172に示されるアミノ酸配列を含むVL CDR2、および配列番号173に示されるアミノ酸配列を含むVL CDR3を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載のFLT3特異的CAR。
- 前記VH領域は、配列番号6に示されるアミノ酸配列を含み、前記VL領域は、配列番号5に示されるアミノ酸配列を含む、請求項8に記載のFLT3特異的CAR。
- 前記VH領域は、配列番号20に示されるアミノ酸配列を含み、前記VL領域は、配列番号19に示されるアミノ酸配列を含む、請求項9に記載のFLT3特異的CAR。
- 前記VH領域は、配列番号43、44、または45に示されるアミノ酸配列を含むVH CDR1、配列番号46または47に示されるアミノ酸配列を含むVH CDR2、および配列番号48に示されるアミノ酸配列を含むVH CDR3を含み、前記VL領域は、配列番号147に示されるアミノ酸配列を含むVL CDR1、配列番号148に示されるアミノ酸配列を含むVL CDR2、および配列番号149に示されるアミノ酸配列を含むVL CDR3を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載のFLT3特異的CAR。
- 前記VH領域は、配列番号4に示されるアミノ酸配列を含み、前記VL領域は、配列番号3に示されるアミノ酸配列を含む、請求項12に記載のFLT3特異的CAR。
- 前記VH領域は、配列番号60、61、または62に示されるアミノ酸配列を含むVH CDR1、配列番号63または64に示されるアミノ酸配列を含むVH CDR2、および配列番号65に示されるアミノ酸配列を含むVH CDR3を含み、前記VL領域は、配列番号156に示されるアミノ酸配列を含むVL CDR1、配列番号157に示されるアミノ酸配列を含むVL CDR2、および配列番号158に示されるアミノ酸配列を含むVL CDR3を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載のFLT3特異的CAR。
- 前記VH領域は、配列番号10に示されるアミノ酸配列を含み、前記VL領域は、配列番号9に示されるアミノ酸配列を含む、請求項14に記載のFLT3特異的CAR。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ζシグナル伝達ドメインを含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載のFLT3特異的CAR。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインは、4−1BBドメインを含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載のFLT3特異的CAR。
- 第2の細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項1〜17のいずれか一項に記載のFLT3特異的CAR。
- 前記第2の細胞内シグナル伝達ドメインは、4−1BBドメインを含む、請求項18に記載のFLT3特異的CAR。
- 前記細胞外リガンド結合ドメインと前記第1の膜貫通ドメインとの間にストークドメインを含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載のFLT3特異的CAR。
- 前記ストークドメインは、CD8αヒンジ、IgG1ヒンジ、およびFcγRIIIαヒンジからなる群から選択される、請求項20に記載のFLT3特異的CAR。
- モノクローナル抗体に特異的な1つ以上のエピトープを含む、請求項1〜21のいずれか一項に記載のFLT3特異的CAR。
- 前記エピトープは、CD52エピトープ、CD20エピトープ、CD3エピトープ、CD41エピトープ、CD25エピトープ、CD30エピトープ、EGFRエピトープ、TNFαエピトープ、VEGFエピトープ、補体タンパク質C5エピトープ、CD11aエピトープ、CD33エピトープ、α4インテグリンエピトープ、IgE Fc領域エピトープ、RSVタンパク質Fエピトープ、IL−6受容体エピトープ、HER2受容体エピトープ、インテグリンα4β7エピトープ、BAFF(B細胞活性化因子)エピトープ、IL−1βエピトープ、RANKLエピトープ、CTLA4エピトープ、CD34エピトープ、IL−12エピトープ、IL−23エピトープ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項22に記載のFLT3特異的CAR。
- 前記エピトープは、アレムツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、ムロモナブ−CD3、トシツモマブ、アブシキシマブ、バシリキシマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、インフリキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ナタリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、ラニビズマブ、トシリズマブ、トラスツズマブ、ベドリズマブ、アダリムマブ、ベリムマブ、カナキヌマブ、デノスマブ、ゴリムマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、QBEND−10、またはウステキヌマブによって特異的に認識されるエピトープである、請求項22または23に記載のFLT3特異的CAR。
- 前記エピトープはCD20エピトープである、請求項22〜24のいずれか一項に記載のFLT3特異的CAR。
- 前記CD20エピトープは、配列番号229に示されるアミノ酸配列を含む、請求項25に記載のFLT3特異的CAR。
- 前記FLT3特異的CARは、配列番号235、236、237または242に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のFLT3特異的CAR。
- 前記FLT3特異的CARは、配列番号235に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のFLT3特異的CAR
- 前記FLT3特異的CARは、配列番号236に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のFLT3特異的CAR。
- 前記第1の膜貫通ドメインは、CD8α鎖膜貫通ドメインを含む、請求項1〜29のいずれか一項に記載のFLT3特異的CAR。
- FLT3に特異的ではない第2の細胞外リガンド結合ドメインを含む、請求項1〜30のいずれか一項に記載のFLT3特異的CAR。
- 前記細胞外リガンド結合ドメイン(複数可)、前記第1の膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメイン(複数可)は、単一のポリペプチド上にある、請求項1〜31のいずれか一項に記載のFLT3特異的CAR。
- 第2の膜貫通ドメインを含み、前記第1の膜貫通ドメインおよび前記細胞外リガンド結合ドメイン(複数可)は第1のポリペプチド上にあり、前記第2の膜貫通ドメインおよび前記細胞内シグナル伝達ドメイン(複数可)は第2のポリペプチド上にあり、前記第1の膜貫通ドメインは、高親和性IgE受容体(FcεRI)のα鎖由来の膜貫通ドメインを含み、前記第2の膜貫通ドメインは、FcεRIのγ鎖またはβ鎖由来の膜貫通ドメインを含む、請求項1〜32のいずれか一項に記載のFLT3特異的CAR。
- 共刺激分子由来の細胞内シグナル伝達ドメインに融合した第3の膜貫通ドメインを含む第3のポリペプチドを含み、前記第3の膜貫通ドメインは、FcεRIのγ鎖またはβ鎖由来の膜貫通ドメインを含む、請求項33に記載のFLT3特異的CAR。
- 請求項1〜34のいずれか一項に記載のFLT3特異的CARをコードする核酸配列を含む、ポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドは、ATCC受託番号PTA−124227を有するベクターの核酸配列を含む、請求項35に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドは、ATCC受託番号PTA−124228を有するベクターの核酸配列を含む、請求項35に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドは、配列番号253に示される核酸配列を含む、請求項35に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドは、配列番号248に示される核酸配列を含む、請求項35に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドは、配列番号247に示される核酸配列を含む、請求項35に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドは、配列番号246に示される核酸配列を含む、請求項35に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドは、配列番号245に示される核酸配列を含む、請求項35に記載のポリヌクレオチド。
- 請求項35〜42のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含む、発現ベクター。
- 請求項1〜34のいずれか一項に記載のFLT3特異的CARを発現する、遺伝子操作された免疫細胞。
- FLT3に特異的ではない別のCARを含む、請求項44に記載の遺伝子操作された免疫細胞。
- 自殺ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、請求項44または45に記載の遺伝子操作された免疫細胞。
- 前記自殺ポリペプチドはRQR8である、請求項46に記載の遺伝子操作された免疫細胞。
- 前記免疫細胞は、炎症性Tリンパ球、細胞傷害性Tリンパ球、調節性Tリンパ球、またはヘルパーTリンパ球に由来する、請求項44〜47のいずれか一項に記載の遺伝子操作された免疫細胞。
- 1つ以上の内在性遺伝子の破壊を含み、前記内在性遺伝子は、TCRα、TCRβ、CD52、グルココルチコイド受容体(GR)、デオキシシチジンキナーゼ(dCK)、または免疫チェックポイントタンパク質をコードする、請求項44〜48のいずれか一項に記載の遺伝子操作された免疫細胞。
- 前記免疫チェックポイントタンパク質はプログラム死−1(PD−1)である、請求項49に記載の遺伝子操作された免疫細胞。
- 前記免疫細胞は、健常なドナーから得られる、請求項44〜50のいずれか一項に記載の遺伝子操作された免疫細胞。
- 前記免疫細胞は、疾患または障害に罹患したドナーから得られる、請求項44〜50のいずれか一項に記載の遺伝子操作された免疫細胞。
- 薬物として使用するための、請求項44〜52のいずれか一項に記載の遺伝子操作された免疫細胞。
- 前記薬物は、多発性骨髄腫、悪性形質細胞腫瘍、ホジキンリンパ腫、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、カーレル病および骨髄腫症、形質細胞性白血病、形質細胞腫、B細胞前リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、B細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、大細胞型リンパ腫、前駆Bリンパ芽球性リンパ腫、骨髄性白血病、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、小細胞型リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、縦隔(胸腺)原発B細胞性大細胞型リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、結節性辺縁帯B細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性皮膚びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(脚型)、高齢者のEBV陽性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、炎症関連びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、ALK陽性大細胞型B細胞リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、HHV8関連多中心性キャッスルマン病に生ずる大細胞型B細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫とバーキットリンパ腫の中間型特徴を有する分類不能B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫の中間型特徴を有する分類不能B細胞リンパ腫、および他の造血細胞に関連する癌からなる群から選択される癌の治療において使用するための、請求項53に記載の遺伝子操作された免疫細胞。
- 請求項44〜54のいずれか一項に記載の遺伝子操作された免疫細胞であって、前記FLT3特異的CARは、ScFvを含む細胞外ドメインを含み、
−前記scFvは、10nM〜80nMを含むKDでヒトFLT3の前記細胞外ドメインに結合するか、または
−前記scFvは、1nM〜100nMを含むKDでヒトFLT3の前記細胞外ドメインのドメイン4に結合するか、または
−前記scFvは、5nM〜30nMを含むKDでヒトFLT3の前記細胞外ドメインのドメイン2〜3に結合する、遺伝子操作された免疫細胞。 - 請求項44〜55のいずれか一項に記載の遺伝子操作された免疫細胞を含む細胞集団であって、
(ii)前記細胞集団は、20%、30%もしくは40%を上回る幹細胞メモリーおよび中枢メモリー細胞のパーセンテージを含み、かつ/または
(iii)前記細胞集団は、10%、20%、30%もしくは40%を上回るFLT3発現する細胞の溶解のパーセンテージを達成する、遺伝子操作された免疫細胞を含む細胞集団。 - FLT3特異的CARを発現する免疫細胞を遺伝子操作する方法であって、
a.免疫細胞を提供することと、
b. 前記細胞に、請求項1〜34のいずれか一項に記載のFLT3特異的CARをコードする少なくとも1つのポリヌクレオチドを導入することと、を含み、
それによって前記免疫細胞が前記FLT3特異的CARを発現する、方法。 - 免疫細胞を遺伝子操作する方法であって、
a.免疫細胞を提供することと、
b.前記細胞に、請求項1〜34のいずれか一項に記載のFLT3特異的CARをコードする少なくとも1つのポリヌクレオチドを導入することと、
c.前記細胞に、FLT3に特異的ではないCARをコードする少なくとも1つのポリヌクレオチドを導入することと、を含む、方法。 - 治療を必要とする対象を治療する方法であって、
a.請求項1〜34のいずれか一項に記載のFLT3特異的CARを発現する免疫細胞集団を提供することと、
b.前記免疫細胞集団を前記対象に投与することと、を含む、方法。 - 請求項44〜52のいずれか一項に記載の遺伝子操作された免疫細胞を含む、薬学的組成物。
- 治療を必要とする対象におけるFLT3に関連した疾患または障害を治療する方法であって、有効量の請求項60に記載の薬学的組成物または請求項44〜52のいずれか一項に記載の遺伝子操作された免疫細胞を、前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記FLT3に関連した疾患または障害は癌である、請求項61に記載の方法。
- 前記癌は、多発性骨髄腫、悪性形質細胞腫瘍、ホジキンリンパ腫、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、カーレル病および骨髄腫症、形質細胞性白血病、形質細胞腫、B細胞前リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、B細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、大細胞型リンパ腫、前駆Bリンパ芽球性リンパ腫、骨髄性白血病、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、小細胞型リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、縦隔(胸腺)原発B細胞性大細胞型リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、結節性辺縁帯B細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性皮膚びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(脚型)、高齢者のEBV陽性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、炎症関連びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、ALK陽性大細胞型B細胞リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、HHV8関連多中心性キャッスルマン病に生ずる大細胞型B細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫とバーキットリンパ腫の中間型特徴を有する分類不能B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫の中間型特徴を有する分類不能B細胞リンパ腫、および他の造血細胞に関連する癌からなる群から選択される、請求項62に記載の方法。
- FLT3を発現する悪性細胞を有する対象における腫瘍増殖または進行を阻害する方法であって、有効量の請求項60に記載の薬学的組成物または請求項44〜52のいずれか一項に記載の遺伝子操作された免疫細胞を、前記対象に投与することを含む、方法。
- 阻害を必要とする対象におけるFLT3を発現する悪性細胞の転移を阻害する方法であって、有効量の請求項60に記載の薬学的組成物または請求項44〜52のいずれか一項に記載の遺伝子操作された免疫細胞を、前記対象に投与することを含む、方法。
- FLT3を発現する悪性細胞を有する対象における腫瘍退縮を誘導する方法であって、有効量の請求項60に記載の薬学的組成物または請求項44〜52のいずれか一項に記載の遺伝子操作された免疫細胞を、前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記方法は、ヌクレオシド類似体療法薬を前記対象に投与することを含む、請求項61〜66のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヌクレオシド類似体療法薬は、フルダラビンまたはクロファラビンである、請求項67に記載の方法。
- 前記方法は、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、mTOR阻害剤、エピジェネティック修飾因子、プロテアソーム阻害剤、免疫調節剤、ヘッジホッグ阻害剤もしくはイソクエン酸脱水素酵素(IDH)阻害剤、またはそれらの組み合わせを前記対象に投与することを含む、請求項61〜66のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法は、プロテアソーム阻害剤、免疫調節剤もしくはヘッジホッグ阻害剤、またはそれらの組み合わせを前記対象に投与することを含む、請求項61〜66のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法は、レナリドミドを前記対象に投与することを含む、請求項61〜66のいずれか一項に記載の方法。
- 免疫細胞集団のインビトロ選別のための方法であって、前記免疫細胞集団のサブセットは、請求項22〜26のいずれか一項に記載のFLT3特異的キメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作された免疫細胞を含み、前記方法は、
a.前記免疫細胞集団を前記エピトープに特異的なモノクローナル抗体と接触させることと、
b.前記モノクローナル抗体に結合する前記免疫細胞を選択して、遺伝子操作された免疫細胞に富む細胞集団を得ることと、を含む、方法。 - 前記エピトープに特異的な前記モノクローナル抗体はフルオロフォアにコンジュゲートされ、任意選択的に、前記モノクローナル抗体に結合する前記細胞を選別するステップは蛍光活性化細胞選別(FACS)によって行われる、請求項72に記載の方法。
- 前記エピトープに特異的な前記モノクローナル抗体は磁気粒子にコンジュゲートされ、任意選択的に、前記モノクローナル抗体に結合する前記細胞を選別するステップは磁気活性化細胞選別(MACS)によって行われる、請求項72に記載の方法。
- 前記エピトープはCD20エピトープである、請求項72〜74のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CD20エピトープは配列番号229に示されるアミノ酸配列を有し、任意選択的に、前記モノクローナル抗体はリツキシマブである、請求項75に記載の方法。
- 遺伝子操作された免疫細胞に富む前記細胞集団は、少なくとも70%のFLT3 CARを発現する免疫細胞を含む、請求項72〜76のいずれか一項に記載の方法。
- 対象から遺伝子操作された免疫細胞を枯渇させるための方法であって、前記対象は、請求項22〜26のいずれか一項に記載のFLT3特異的キメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作された免疫細胞を投与されており、前記方法は、前記エピトープに特異的なモノクローナル抗体を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記エピトープはCD20エピトープである、請求項76に記載の方法。
- 前記CD20エピトープは配列番号229に示されるアミノ酸配列を有し、任意選択的に、前記モノクローナル抗体はリツキシマブである、請求項79に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体は、補体系を活性化させることができる分子にコンジュゲートされている、請求項78〜80のいずれか一項に記載の方法。
- 細胞傷害性薬物が前記モノクローナル抗体に結合されている、請求項78〜80のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項22〜26のいずれか一項に記載のFLT3特異的キメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作された免疫細胞を投与された対象において、内在性FLT3を発現する骨髄前駆体細胞の回収を促進するための方法であって、前記エピトープに特異的なモノクローナル抗体を前記患者に投与することを含む、方法。
- 前記エピトープはCD20エピトープである、請求項83に記載の方法。
- 前記CD20エピトープは配列番号229に示されるアミノ酸配列を有し、任意選択的に、前記モノクローナル抗体はリツキシマブである、請求項84に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体は、補体系を活性化させることができる分子にコンジュゲートされている、請求項83〜85のいずれか一項に記載の方法。
- 細胞傷害性薬物は前記モノクローナル抗体に結合されている、請求項83〜85のいずれか一項に記載の方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023095976A JP2023134419A (ja) | 2017-06-02 | 2023-06-12 | Flt3を標的にするキメラ抗原受容体 |
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762514574P | 2017-06-02 | 2017-06-02 | |
US201762514634P | 2017-06-02 | 2017-06-02 | |
US62/514,574 | 2017-06-02 | ||
US62/514,634 | 2017-06-02 | ||
US201862660908P | 2018-04-20 | 2018-04-20 | |
US62/660,908 | 2018-04-20 | ||
PCT/US2018/035492 WO2018222935A1 (en) | 2017-06-02 | 2018-05-31 | Chimeric antigen receptors targeting flt3 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023095976A Division JP2023134419A (ja) | 2017-06-02 | 2023-06-12 | Flt3を標的にするキメラ抗原受容体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020522252A true JP2020522252A (ja) | 2020-07-30 |
JP7317718B2 JP7317718B2 (ja) | 2023-07-31 |
Family
ID=64456324
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019566197A Active JP7317718B2 (ja) | 2017-06-02 | 2018-05-31 | Flt3を標的にするキメラ抗原受容体 |
JP2023095976A Pending JP2023134419A (ja) | 2017-06-02 | 2023-06-12 | Flt3を標的にするキメラ抗原受容体 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023095976A Pending JP2023134419A (ja) | 2017-06-02 | 2023-06-12 | Flt3を標的にするキメラ抗原受容体 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230181634A1 (ja) |
EP (1) | EP3630837A1 (ja) |
JP (2) | JP7317718B2 (ja) |
KR (1) | KR20200014777A (ja) |
CN (1) | CN110831970A (ja) |
AU (1) | AU2018278321A1 (ja) |
BR (1) | BR112019024604A2 (ja) |
CA (1) | CA3062328A1 (ja) |
CO (1) | CO2019013654A2 (ja) |
IL (1) | IL270896A (ja) |
MX (1) | MX2019013923A (ja) |
PE (1) | PE20191847A1 (ja) |
PH (1) | PH12019502637A1 (ja) |
SG (1) | SG10202108528QA (ja) |
TW (2) | TW202323272A (ja) |
WO (1) | WO2018222935A1 (ja) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PE20191846A1 (es) | 2017-06-02 | 2019-12-31 | Pfizer | Anticuerpos especificos para flt3 y sus usos |
CN113544152A (zh) * | 2018-12-18 | 2021-10-22 | 勃林格殷格翰国际加拿大公司 | Flt3激动剂抗体及其用途 |
CN109694875B (zh) * | 2018-12-27 | 2022-04-29 | 山东兴瑞生物科技有限公司 | 抗CII嵌合抗原受体编码基因、慢病毒质粒、Treg免疫细胞及其应用 |
EP3952886A1 (en) * | 2019-04-10 | 2022-02-16 | Elevatebio Technologies, Inc | Flt3-specific chimeric antigen receptors and methods of using the same |
CN114007642A (zh) | 2019-04-30 | 2022-02-01 | 森迪生物科学公司 | 嵌合受体及其使用方法 |
KR102371151B1 (ko) * | 2020-03-13 | 2022-03-07 | 주식회사 큐로셀 | 항-bcma 결합 영역, 이를 포함하는 융합단백질, 및 이를 포함하는 조성물 |
WO2021212069A1 (en) * | 2020-04-17 | 2021-10-21 | City Of Hope | Flt3-targeted chimeric antigen receptor modified cells for treatment of flt3-positive malignancies |
IL303270A (en) | 2020-12-21 | 2023-07-01 | Allogene Therapeutics Inc | The CD45–GATE vehicle activates a protease |
US20220251505A1 (en) | 2021-01-29 | 2022-08-11 | Allogene Therapeutics, Inc. | KNOCKDOWN OR KNOCKOUT OF ONE OR MORE OF TAP2, NLRC5, B2m, TRAC, RFX5, RFXAP and RFXANK TO MITIGATE T CELL RECOGNITION OF ALLOGENEIC CELL PRODUCTS |
WO2023044498A2 (en) * | 2021-09-20 | 2023-03-23 | The Regents Of The University Of California | Novel wnt agonist antibodies and therapeutic uses thereof |
CN116410315A (zh) * | 2021-12-31 | 2023-07-11 | 博生吉医药科技(苏州)有限公司 | 一种新型靶向人flt3的嵌合抗原受体修饰的t细胞的构建及应用 |
TW202342549A (zh) * | 2022-03-01 | 2023-11-01 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 特異性結合flt3和cd3的抗原結合分子及其醫藥用途 |
US20240042030A1 (en) | 2022-07-29 | 2024-02-08 | Allogene Therapeutics, Inc. | Engineered cells with reduced gene expression to mitigate immune cell recognition |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20160297884A1 (en) * | 2015-04-13 | 2016-10-13 | Pfizer Inc. | Chimeric antigen receptors targeting b-cell maturation antigen |
WO2017053889A2 (en) * | 2015-09-23 | 2017-03-30 | Precision Immunotherapy, Inc. | Flt3 directed car cells for immunotherapy |
JP2017513478A (ja) * | 2014-04-14 | 2017-06-01 | セレクティスCellectis | 癌免疫療法のためのbcma(cd269)特異的キメラ抗原受容体 |
Family Cites Families (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4754065A (en) | 1984-12-18 | 1988-06-28 | Cetus Corporation | Precursor to nucleic acid probe |
US4683195A (en) | 1986-01-30 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences |
US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
GB8601597D0 (en) | 1986-01-23 | 1986-02-26 | Wilson R H | Nucleotide sequences |
US4800159A (en) | 1986-02-07 | 1989-01-24 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences |
GB8611832D0 (en) | 1986-05-15 | 1986-06-25 | Holland I B | Polypeptide |
US4975278A (en) | 1988-02-26 | 1990-12-04 | Bristol-Myers Company | Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells |
US5037743A (en) | 1988-08-05 | 1991-08-06 | Zymogenetics, Inc. | BAR1 secretion signal |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
US6534055B1 (en) | 1988-11-23 | 2003-03-18 | Genetics Institute, Inc. | Methods for selectively stimulating proliferation of T cells |
US6352694B1 (en) | 1994-06-03 | 2002-03-05 | Genetics Institute, Inc. | Methods for inducing a population of T cells to proliferate using agents which recognize TCR/CD3 and ligands which stimulate an accessory molecule on the surface of the T cells |
US5858358A (en) | 1992-04-07 | 1999-01-12 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Methods for selectively stimulating proliferation of T cells |
US6905680B2 (en) | 1988-11-23 | 2005-06-14 | Genetics Institute, Inc. | Methods of treating HIV infected subjects |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
KR100272077B1 (ko) | 1990-08-29 | 2000-11-15 | 젠팜인터내셔날,인코포레이티드 | 이종 항체를 생산할 수 있는 전이유전자를 가진 인간이외의 동물 |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
CA2405246A1 (en) | 1990-12-03 | 1992-06-11 | Genentech, Inc. | Enrichment method for variant proteins with alterred binding properties |
US7175843B2 (en) | 1994-06-03 | 2007-02-13 | Genetics Institute, Llc | Methods for selectively stimulating proliferation of T cells |
US6692964B1 (en) | 1995-05-04 | 2004-02-17 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Methods for transfecting T cells |
US7067318B2 (en) | 1995-06-07 | 2006-06-27 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods for transfecting T cells |
GB9809951D0 (en) | 1998-05-08 | 1998-07-08 | Univ Cambridge Tech | Binding molecules |
US7572631B2 (en) | 2000-02-24 | 2009-08-11 | Invitrogen Corporation | Activation and expansion of T cells |
DK1257632T3 (da) | 2000-02-24 | 2008-01-28 | Xcyte Therapies Inc | Samtidig stimulering og opkoncentrering af celler |
US6797514B2 (en) | 2000-02-24 | 2004-09-28 | Xcyte Therapies, Inc. | Simultaneous stimulation and concentration of cells |
US6867041B2 (en) | 2000-02-24 | 2005-03-15 | Xcyte Therapies, Inc. | Simultaneous stimulation and concentration of cells |
AR071891A1 (es) * | 2008-05-30 | 2010-07-21 | Imclone Llc | Anticuerpos humanos anti-flt3 (receptor tirosina cinasa 3 tipo fms humano) |
US9023996B2 (en) * | 2009-12-23 | 2015-05-05 | Synimmune Gmbh | Anti-FLT3 antibodies |
JP2013544082A (ja) | 2010-10-27 | 2013-12-12 | セレクティス | 二本鎖破断−誘導変異誘発の効率を増大させる方法 |
CN104203981A (zh) * | 2011-12-19 | 2014-12-10 | 合成免疫股份有限公司 | 双特异性抗体分子 |
GB201206559D0 (en) | 2012-04-13 | 2012-05-30 | Ucl Business Plc | Polypeptide |
US20150017136A1 (en) | 2013-07-15 | 2015-01-15 | Cellectis | Methods for engineering allogeneic and highly active t cell for immunotherapy |
KR20150029714A (ko) * | 2012-07-13 | 2015-03-18 | 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 | 이중특이적 항체의 공-도입에 의한 car 세포의 활성 증강 |
KR102141259B1 (ko) | 2012-09-04 | 2020-08-05 | 셀렉티스 | 멀티―체인 키메라 항원 수용체 및 그것의 용도들 |
KR102220382B1 (ko) | 2013-05-13 | 2021-02-25 | 셀렉티스 | 면역요법을 위한 매우 활성인 t 세포를 조작하는 방법 |
CN105431532B (zh) | 2013-05-13 | 2021-04-06 | 瑟勒提斯公司 | Cd19特异性嵌合抗原受体及其用途 |
WO2014191128A1 (en) | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Cellectis | Methods for engineering t cells for immunotherapy by using rna-guided cas nuclease system |
US11014989B2 (en) * | 2015-01-26 | 2021-05-25 | Cellectis | Anti-CLL1 specific single-chain chimeric antigen receptors (scCARs) for cancer immunotherapy |
BR112018006360A2 (pt) * | 2015-09-30 | 2018-10-09 | Janssen Biotech Inc | anticorpos agonísticos que se ligam especificamente ao cd40 humano e métodos de uso |
MY201207A (en) * | 2016-04-01 | 2024-02-09 | Amgen Inc | Chimeric receptors to flt3 and methods of use thereof |
CA3045902A1 (en) * | 2016-12-21 | 2018-06-28 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human monoclonal antibodies specific for flt3 and uses thereof |
PE20191846A1 (es) * | 2017-06-02 | 2019-12-31 | Pfizer | Anticuerpos especificos para flt3 y sus usos |
-
2018
- 2018-05-31 CN CN201880036069.6A patent/CN110831970A/zh active Pending
- 2018-05-31 TW TW111131383A patent/TW202323272A/zh unknown
- 2018-05-31 KR KR1020197036314A patent/KR20200014777A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-05-31 MX MX2019013923A patent/MX2019013923A/es unknown
- 2018-05-31 BR BR112019024604-5A patent/BR112019024604A2/pt unknown
- 2018-05-31 AU AU2018278321A patent/AU2018278321A1/en active Pending
- 2018-05-31 CA CA3062328A patent/CA3062328A1/en active Pending
- 2018-05-31 SG SG10202108528QA patent/SG10202108528QA/en unknown
- 2018-05-31 TW TW107118815A patent/TWI778068B/zh active
- 2018-05-31 EP EP18732621.0A patent/EP3630837A1/en active Pending
- 2018-05-31 US US16/617,487 patent/US20230181634A1/en active Pending
- 2018-05-31 PE PE2019002489A patent/PE20191847A1/es unknown
- 2018-05-31 WO PCT/US2018/035492 patent/WO2018222935A1/en active Application Filing
- 2018-05-31 JP JP2019566197A patent/JP7317718B2/ja active Active
-
2019
- 2019-11-22 PH PH12019502637A patent/PH12019502637A1/en unknown
- 2019-11-25 IL IL270896A patent/IL270896A/en unknown
- 2019-12-03 CO CONC2019/0013654A patent/CO2019013654A2/es unknown
-
2023
- 2023-06-12 JP JP2023095976A patent/JP2023134419A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017513478A (ja) * | 2014-04-14 | 2017-06-01 | セレクティスCellectis | 癌免疫療法のためのbcma(cd269)特異的キメラ抗原受容体 |
US20160297884A1 (en) * | 2015-04-13 | 2016-10-13 | Pfizer Inc. | Chimeric antigen receptors targeting b-cell maturation antigen |
WO2017053889A2 (en) * | 2015-09-23 | 2017-03-30 | Precision Immunotherapy, Inc. | Flt3 directed car cells for immunotherapy |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR112019024604A2 (pt) | 2020-06-23 |
CO2019013654A2 (es) | 2020-01-17 |
TW201902919A (zh) | 2019-01-16 |
TW202323272A (zh) | 2023-06-16 |
CA3062328A1 (en) | 2018-12-06 |
US20230181634A1 (en) | 2023-06-15 |
RU2019143419A3 (ja) | 2021-11-09 |
IL270896A (en) | 2020-01-30 |
PE20191847A1 (es) | 2019-12-31 |
EP3630837A1 (en) | 2020-04-08 |
JP7317718B2 (ja) | 2023-07-31 |
SG10202108528QA (en) | 2021-09-29 |
KR20200014777A (ko) | 2020-02-11 |
MX2019013923A (es) | 2020-01-21 |
NZ759042A (en) | 2024-01-26 |
JP2023134419A (ja) | 2023-09-27 |
WO2018222935A1 (en) | 2018-12-06 |
PH12019502637A1 (en) | 2020-07-13 |
AU2018278321A1 (en) | 2019-11-21 |
RU2019143419A (ru) | 2021-07-09 |
CN110831970A (zh) | 2020-02-21 |
TWI778068B (zh) | 2022-09-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7301915B2 (ja) | B細胞成熟抗原を標的にするキメラ抗原受容体 | |
JP7317718B2 (ja) | Flt3を標的にするキメラ抗原受容体 | |
JP7404247B2 (ja) | Cd70を標的とするキメラ抗原受容体 | |
US20220227874A1 (en) | Chimeric antigen receptors targeting epidermal growth factor receptor variant iii | |
RU2820859C2 (ru) | Химерные антигенные рецепторы, нацеленные на flt3 | |
US20220023346A1 (en) | Chimeric antigen receptors with enhanced signaling and activities and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210507 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220607 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220902 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20221014 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221206 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230314 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230612 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230704 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230719 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7317718 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |