JP2017512765A5 - - Google Patents
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Claims (28)
- 第１免疫グロブリン抗原結合ドメイン及び第２免疫グロブリン抗原結合ドメインを含む二重特異性抗ＨＥＲ２抗体であって、（ｉ）前記第１及び第２免疫グロブリン抗原結合ドメインは、異なるＨＥＲ２抗体結合部位に特異的に結合し、（ｉｉ）前記第１免疫グロブリン抗原結合ドメインは、ＨＥＲ２のドメインＩＩ内にエピトープを含む第１ＨＥＲ２抗体結合部位に結合し、（ｉｉｉ）前記第１ＨＥＲ２抗体結合部位は、ペルツズマブの抗体結合部位とは異なる、二重特異性抗ＨＥＲ２抗体。
- 前記第１免疫グロブリン抗原結合ドメインが、重鎖（ＨＣ）可変領域（ＶＨ）と軽鎖（ＬＣ）可変領域（ＶＬ）を含み、これらは、以下：
（ｉ）配列番号１と同一か、又は最大１、２、３、若しくは４つのアミノ酸置換以外は配列番号１と同一である可変重鎖ＣＤＲ−１（ＶＨ−ＣＤＲ１）；
（ｉｉ）配列番号２と同一か、又は最大１、２、３、若しくは４つのアミノ酸置換以外は配列番号２と同一である可変重鎖ＣＤＲ−２（ＶＨ−ＣＤＲ２）；
（ｉｉｉ）配列番号３と同一か、又は最大１、２、３、若しくは４つのアミノ酸置換以外は配列番号３と同一である可変重鎖ＣＤＲ−３（ＶＨ−ＣＤＲ３）；
（ｉｖ）配列番号４と同一か、又は最大１、２、３、若しくは４つのアミノ酸置換以外は配列番号４と同一である可変軽鎖ＣＤＲ−１（ＶＬ−ＣＤＲ１）；
（ｖ）配列番号５と同一か、又は最大１、２、３、若しくは４つのアミノ酸置換以外は配列番号５と同一である可変軽鎖ＣＤＲ−２（ＶＬ−ＣＤＲ２）；及び
（ｖｉ）配列番号６と同一か、又は最大１、２、３、若しくは４つのアミノ酸置換以外は配列番号６と同一である可変軽鎖ＣＤＲ−３（ＶＬ−ＣＤＲ３）
を含む、請求項１に記載の二重特異性抗ＨＥＲ２抗体。 - 第１免疫グロブリン抗原結合ドメイン及び第２免疫グロブリン抗原結合ドメインを含む二重特異性抗ＨＥＲ２抗体であって、前記第１免疫グロブリン抗原結合ドメインが、ＶＨ及びＶＬを含み、
（ａ）前記ＶＨが、配列番号１５又は４３のアミノ酸を含み；
（ｂ）前記ＶＬが、配列番号１６又は４４のアミノ酸を含み；
且つ、前記第１及び第２免疫グロブリン抗原結合ドメインが、異なるＨＥＲ２エピトープに特異的に結合する、二重特異性抗ＨＥＲ２抗体。 - 前記第１免疫グロブリン抗原結合ドメイン及び／又は前記第２免疫グロブリン抗原結合ドメインが、以下：（ａ）重鎖定常領域若しくはその断片をさらに含むＶＨと、軽鎖定常領域（ＬＣ）若しくはその断片を含むＶＬ；（ｂ）一本鎖Ｆｖ（「ｓｃＦｖ」）；（ｃ）ダイアボディ；（ｄ）ミニボディ；（ｅ）Ｆ（ａｂ’）２；又は（ｆ）Ｆ（ａｂ）を含むか、あるいはこれらからなる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の二重特異性抗ＨＥＲ２抗体。
- （ａ）前記重鎖定常領域又はその断片が、ＩｇＧ定常領域であり；及び／又は（ｂ）前記ＬＣ定常領域が、κ定常領域若しくはλ定常領域である、請求項４に記載の二重特異性抗ＨＥＲ２抗体。
- 前記第１免疫グロブリン抗原結合ドメインが、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、キメラ抗体、又は親和性最適化抗体である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の二重特異性抗ＨＥＲ２抗体。
- （ａ）前記第２免疫グロブリン抗原結合ドメインが、トラスツズマブ抗体と同じＨＥＲ２エピトープに特異的に結合し；
（ｂ）前記第２免疫グロブリン抗原結合ドメインが、トラスツズマブ抗体によるＨＥＲ２との結合を競合的に阻害し；又は
（ｃ）前記第２免疫グロブリン抗原結合ドメインが、配列番号５４〜５９のいずれか１つのアミノ酸を含む、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、又は少なくとも６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の二重特異性抗ＨＥＲ２抗体。 - 前記第２免疫グロブリン抗原結合ドメインが、以下：
（ｉ）配列番号５４のアミノ酸を含むＶＨ−ＣＤＲ１；
（ｉｉ）配列番号５５のアミノ酸を含むＶＨ−ＣＤＲ２；
（ｉｉｉ）配列番号５６のアミノ酸を含むＶＨ−ＣＤＲ３；
（ｉｖ）配列番号５７のアミノ酸を含むＶＬ−ＣＤＲ１；
（ｖ）配列番号５８のアミノ酸を含むＶＬ−ＣＤＲ２；及び
（ｖｉ）配列番号５９のアミノ酸を含むＶＬ−ＣＤＲ３
を含むｓｃＦｖである、請求項７に記載の二重特異性抗ＨＥＲ２抗体。 - （ａ）前記第２免疫グロブリン抗原結合ドメインが、前記第１免疫グロブリン抗原結合ドメインのＨＣのカルボキシ末端に共有結合しているか；
（ｂ）前記第２免疫グロブリン抗原結合ドメインが、前記第１免疫グロブリン抗原結合ドメインのＨＣのアミノ末端に共有結合しているか；又は
（ｃ）前記第２免疫グロブリン抗原結合ドメインが、前記第１免疫グロブリン抗原結合ドメインのＨＣのポリペプチド鎖内に共有結合によって挿入されている、請求項７又は８に記載の二重特異性抗ＨＥＲ２抗体。 - 前記重鎖が、Ｆｃドメインを含む定常領域を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の二重特異性抗ＨＥＲ２抗体。
- 前記Ｆｃドメインが、前記二重特異性抗体のＡＤＣＣ活性を低減又は増強することができる少なくとも１つの突然変異を含む、請求項１０に記載の二重特異性抗ＨＥＲ２抗体。
- 互いに結合した第１及び第２ポリペプチド鎖を含む二重特異性抗ＨＥＲ２抗体であって、前記第１ポリペプチド鎖が、以下：
（１）［ＴＺＳ］−［Ｌ１］−［ＢＶＨ］−［ＢＣＨ］−［ＦｃＸ］
（２）［ＢＶＨ］−［ＢＣＨ］−［ＦｃＸ］−［Ｌ２］−［ＴＺＳ］
（３）［ＢＶＨ］−［ＢＣＨ］−［Ｌ３］−［ＴＺＳ］−［Ｌ４］−［ＦｃＸ］
から選択され、
ここで、
ＴＺ Ｓ は、トラスツズマブと同じエピトープに結合するｓｃＦｖであり；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４は、ペプチドリンカーであり；
ＦｃＸは、Ｆｃドメインであり；
ＢＶＨ及びＢＣＨは、それぞれ、トラスツズマブ抗体により認識されるエピトープとは異なるＨＥＲ２エピトープに結合することができる抗体のＶＨ及びＣＨ１領域であり；且つ
前記第２鎖が、［ ＢＶＬ］−［ＣＬ］を含み、ここで、ＢＶＬは、トラスツズマブ抗体により認識されるエピトープとは異なるＨＥＲ２エピトープに結合することができる抗体のＶＬ領域であり、ＣＬは、ヒトκ定常領域及びヒトλ定常領域からなる群から選択されるＩｇＧ軽鎖定常領域である、二重特異性抗ＨＥＲ２抗体。 - ＢＶＬが、以下：
（ｉ）配列番号４と同一であるか、又は最大１、２、３、若しくは４つのアミノ酸置換以外は配列番号４と同一の可変軽鎖ＣＤＲ−１（ＶＬ−ＣＤＲ１）；
（ｉｉ）配列番号５と同一であるか、又は最大１、２、３、若しくは４つのアミノ酸置換以外は配列番号５と同一の可変軽鎖ＣＤＲ−２（ＶＬ−ＣＤＲ２）；及び
（ｉｉｉ）配列番号６と同一であるか、又は最大１、２、３、若しくは４つのアミノ酸置換以外は配列番号６と同一の可変軽鎖ＣＤＲ−３（ＶＬ−ＣＤＲ３）を含み；
［ＴＺＳ］が、以下：
（ｉ）配列番号５４のアミノ酸を含むＶＨ−ＣＤＲ１；
（ｉｉ）配列番号５５のアミノ酸を含むＶＨ−ＣＤＲ２；
（ｉｉｉ）配列番号５６のアミノ酸を含むＶＨ−ＣＤＲ３；
（ｉｖ）配列番号５７のアミノ酸を含むＶＬ−ＣＤＲ１；
（ｖ）配列番号５８のアミノ酸を含むＶＬ−ＣＤＲ２；及び
（ｖｉ）配列番号５９のアミノ酸を含むＶＬ−ＣＤＲ３を含み；
前記［Ｆｃｘ］が、以下：
（ｉ）誘導体化可能な基を導入する少なくとも１つのアミノ酸置換；及び／又は
（ｉｉ）前記二重特異性抗体のＡＤＣＣ活性を増強することができる少なくとも１つの突然変異を含み；
［ＢＶＨ］が、以下：
（ｉ）配列番号１と同一であるか、又は最大１、２、３、若しくは４つのアミノ酸置換以外は配列番号１と同一の可変重鎖ＣＤＲ−１（ＶＨ−ＣＤＲ１）；
（ｉｉ）配列番号２と同一であるか、又は最大１、２、３、若しくは４つのアミノ酸置換以外は配列番号２と同一の可変重鎖ＣＤＲ−２（ＶＨ−ＣＤＲ２）；及び
（ｉｉｉ）配列番号３と同一であるか、又は最大１、２、３、若しくは４つのアミノ酸置換以外は配列番号３と同一の可変重鎖ＣＤＲ−３（ＶＨ−ＣＤＲ３）を含む、
請求項１２に記載の二重特異性抗ＨＥＲ２抗体。 - 前記二重特異性抗ＨＥＲ２抗体が、以下：
（ａ）ＨＥＲ２標的と結合すると、内在化を誘導する；
（ｂ）内在化後に、有効なリソソーム輸送を促進する；
（ｃ）ＨＥＲ２標的分解を誘導する；
（ｄ）低ＨＥＲ２発現癌細胞において、リガンド誘導によるＡＫＴリン酸化を阻止する；
（ｅ）リガンド誘導のＨＥＲ２：ＨＥＲ３二量体化を妨害する；又は、
（ｆ）これらの組み合わせを実施する、
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の二重特異性抗ＨＥＲ２抗体。 - 請求項１〜１４のいずれか１項に記載の二重特異性抗ＨＥＲ２抗体と、少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つの治療部分とを含み、任意選択で少なくとも１つのスペーサを含む、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。
- 各々の治療部分が、前記二重特異性抗体のＦｃ領域内の特定の位置でアミノ酸の側鎖に化学的に結合している、請求項１５に記載のＡＤＣ。
- 前記特定の位置が、２３９、２４８、２５４、２５８、２７３、２７９、２８２、２８４、２８６、２８７、２８９、２９７、２９８、３１２、３２４、３２６、３３０、３３５、３３７、３３９、３５０、３５５、３５６、３５９、３６０、３６１、３７５、３８３、３８４、３８９、３９８、４００、４１３、４１５、４１８、４２２、４３５、４４０、４４１、４４２、４４３、４４６、２３９位と２４０位の間の挿入、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される（アミノ酸位置番号付けは、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスに従う）、請求項１６に記載のＡＤＣ。
- 前記特定の位置が、２３９、４４２、又はその両方である（アミノ酸位置番号付けは、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスに従う）、請求項１７に記載のＡＤＣ。
- 請求項１〜１４のいずれか１項に記載の二重特異性抗ＨＥＲ２抗体を含むＡＤＣであって、前記抗体が、以下：
（ｉ）配列番号３２Ａのアミノ酸を含む第１ポリペプチド鎖と、配列番号４２Ａのアミノ酸を含む第２ポリペプチド鎖（前記第１ポリペプチド鎖は、２３９位のシステインアミノ酸に共有結合した治療部分を含み、ここで、アミノ酸位置番号付けは、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスに従う）；
（ｉｉ）配列番号３３Ａのアミノ酸を含む第１ポリペプチド鎖と、配列番号４２Ａのアミノ酸を含む第２ポリペプチド鎖（前記第１ポリペプチド鎖は、２３９位及び４４２位にそれぞれ位置するシステインアミノ酸に共有結合した２つの治療部分を含み、ここで、アミノ酸位置番号付けは、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスに従う）；
（ｉｉｉ）配列番号３６Ａのアミノ酸を含む第１ポリペプチド鎖と、配列番号４２Ａのアミノ酸を含む第２ポリペプチド鎖（前記第１ポリペプチド鎖は、２３９位のシステインアミノ酸に共有結合した治療部分を含み、ここで、アミノ酸位置番号付けは、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスに従う）；
（ｉｖ）配列番号３７Ａのアミノ酸を含む第１ポリペプチド鎖と、配列番号４２Ａのアミノ酸を含む第２ポリペプチド鎖（前記第１ポリペプチド鎖は、２３９位及び４４２位にそれぞれ位置するシステインアミノ酸に共有結合した２つの治療部分を含み、ここで、アミノ酸位置番号付けは、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスに従う）；
（ｖ）配列番号４０Ａのアミノ酸を含む第１ポリペプチド鎖と、配列番号４２Ａのアミノ酸を含む第２ポリペプチド鎖（前記第１ポリペプチド鎖は、２３９位のシステインアミノ酸に共有結合した治療部分を含み、ここで、アミノ酸位置番号付けは、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスに従う）；又は
（ｖｉ）配列番号４１Ａのアミノ酸を含む第１ポリペプチド鎖と、配列番号４２Ａのアミノ酸を含む第２ポリペプチド鎖（前記第１ポリペプチド鎖は、２３９位及び４４２位にそれぞれ位置するシステインアミノ酸に共有結合した２つの治療部分を含み、ここで、アミノ酸位置番号付けは、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスに従う）；
（ｖｉｉ）配列番号３２Ａのアミノ酸を含むか、又はそれから構成される第１ポリペプチド鎖と、配列番号４２Ａのアミノ酸を含むか、又はそれから構成される第２ポリペプチド鎖（前記第１ポリペプチド鎖は、２３９位と２４０位の間に挿入されたシステインアミノ酸に共有結合した治療部分を含み、ここで、アミノ酸位置番号付けは、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスに従う）；
（ｖｉｉｉ）配列番号３３Ｃのアミノ酸を含むか、又はそれから構成される第１ポリペプチド鎖と、配列番号４２Ａのアミノ酸を含むか、又はそれから構成される第２ポリペプチド鎖（前記第１ポリペプチド鎖は、２３９位と２４０位の間に挿入されたシステインアミノ酸及び４４２位に位置するシステインアミノ酸に共有結合した２つの治療部分を含み、ここで、アミノ酸位置番号付けは、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスに従う）；
（ｉｘ）配列番号３６Ｃのアミノ酸を含むか、又はそれから構成される第１ポリペプチド鎖と、配列番号４２Ａのアミノ酸を含むか、又はそれから構成される第２ポリペプチド鎖（前記第１ポリペプチド鎖は、２３９位と２４０位の間に挿入されたシステインアミノ酸に共有結合した治療部分を含み、ここで、アミノ酸位置番号付けは、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスに従う）；
（ｘ）配列番号３７Ｃのアミノ酸を含むか、又はそれから構成される第１ポリペプチド鎖と、配列番号４２Ａのアミノ酸を含むか、又はそれから構成される第２ポリペプチド鎖（前記第１ポリペプチド鎖は、２３９位と２４０位の間に挿入されたシステインアミノ酸及び４４２位に位置するシステインアミノ酸に共有結合した２つの治療部分を含み、ここで、アミノ酸位置番号付けは、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスに従う）；
（ｘｉ）配列番号４０Ｃのアミノ酸を含むか、又はそれから構成される第１ポリペプチド鎖と、配列番号４２Ａのアミノ酸を含むか、又はそれから構成される第２ポリペプチド鎖（前記第１ポリペプチド鎖は、２３９位と２４０位の間に挿入されたシステインアミノ酸に共有結合した治療部分を含み、ここで、アミノ酸位置番号付けは、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスに従う）；又は
（ｘｉｉ）配列番号４１Ｃのアミノ酸を含むか、又はそれから構成される第１ポリペプチド鎖と、配列番号４２Ａのアミノ酸を含むか、又はそれから構成される第２ポリペプチド鎖（前記第１ポリペプチド鎖は、２３９位と２４０位の間に挿入されたシステインアミノ酸及び４４２位に位置するシステインアミノ酸に共有結合した２つの治療部分を含み、ここで、アミノ酸位置番号付けは、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスに従う）
を含む、ＡＤＣ。 - 前記治療部分が、細胞毒、放射性同位体、免疫調節薬、サイトカイン、リンホカイン、ケモカイン、増殖因子、腫瘍壊死因子、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、酵素、オリゴヌクレオチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ＲＮＡｉ、ミクロＲＮＡ、光活性治療薬、抗血管新生薬、アポトーシス促進薬、ペプチド、脂質、炭化水素、キレート剤、又はこれらの組み合わせを含む、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載のＡＤＣ。
- 前記細胞毒が、ツブリシン、オーリスタチン、メイタンシノイド又はピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）である、請求項２０に記載のＡＤＣ。
- 請求項１〜１４のいずれか１項に記載の二重特異性抗ＨＥＲ２抗体、又は請求項１５〜２１のいずれか１項に記載のＡＤＣ、並びに薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- ＨＥＲ２を発現する癌の治療に使用するための医薬の製造のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の二重特異性抗ＨＥＲ２抗体、請求項１５〜２１のいずれか１項に記載のＡＤＣ、又は請求項２２に記載の医薬組成物の使用。
- 前記癌が、低ＨＥＲ２発現癌である、請求項２３に記載の使用。
- ＨＥＲ２ターゲティング治療薬に対して耐性を有する癌の治療に使用するための医薬の製造のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の二重特異性抗ＨＥＲ２抗体、請求項１５〜２１のいずれか１項に記載のＡＤＣ、又は請求項２２に記載の医薬組成物の使用。
- ＨＥＲ２を発現する癌の治療のための、請求項２２に記載の医薬組成物。
- 前記癌が、低ＨＥＲ２発現癌である、請求項２６に記載の医薬組成物。
- ＨＥＲ２ターゲティング治療薬に対して耐性を有する癌の治療のための、請求項２２に記載の医薬組成物。
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